JP2940836B2 - 3位に脱離基を有する6−置換−4β−メチルー1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプター2−エン−7−オン−2−カルボキシレート - Google Patents
3位に脱離基を有する6−置換−4β−メチルー1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプター2−エン−7−オン−2−カルボキシレートInfo
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Description
【0001】本発明は、6−,1−及び2−置換カルバ
ペネム抗生物質(II)
ペネム抗生物質(II)
【化2】
【化3】
【0002】の調製に有用な或る種の6−及び4−置換
−1−アザビシクロ〔3・2・0〕ヘプタン−3,7−
ジオン−2−カルボキシレート(I)に関するものであ
る。式中、R5 はナトリウム、カリウムのような塩陽イ
オン、又は除去し得るカルボキシ保護基、又は薬学的に
許容されるエステル基である。R1 、R2 、R3 、R
4 及びR8 は、水素、置換及び非置換の以下の化合
物:1−10の炭素原子を有するアルキル、アルケニル
及びアルキニル:シクロアルキル環部分に3−6の炭素
原子、アルキル部分に1−6の炭素原子を有するシクロ
アルキル、スピロシクロアルキル、シクロアルキルアル
キル及びアルキルシクロアルキル:フェニルなどのアリ
ール:アリール部分がフェニルであり、アルキルが1−
6の炭素原子を有するアルアルキル、アルアルケニル及
びアルアルキニル:ヘテロアリール、ヘテロアルアルキ
ル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル:上述
の基に対する単数又は複数の置換基が、アミノ、モノ
−、ジ−及びトリアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコ
オキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオなど
のアリールチオ、スルフアモイル、アミジノ、グアニジ
ノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ及びカ
ルボキシから成る群から選ばれる場合:上述のヘテロ環
部分の単数又は複数のヘテロ原子が、1−4の酸素、窒
素又は硫黄原子から成る群から選ばれる場合:上述の置
換基のアルキル部分が1−6の炭素原子を有する場合:
から成る群から独立して選択される。
−1−アザビシクロ〔3・2・0〕ヘプタン−3,7−
ジオン−2−カルボキシレート(I)に関するものであ
る。式中、R5 はナトリウム、カリウムのような塩陽イ
オン、又は除去し得るカルボキシ保護基、又は薬学的に
許容されるエステル基である。R1 、R2 、R3 、R
4 及びR8 は、水素、置換及び非置換の以下の化合
物:1−10の炭素原子を有するアルキル、アルケニル
及びアルキニル:シクロアルキル環部分に3−6の炭素
原子、アルキル部分に1−6の炭素原子を有するシクロ
アルキル、スピロシクロアルキル、シクロアルキルアル
キル及びアルキルシクロアルキル:フェニルなどのアリ
ール:アリール部分がフェニルであり、アルキルが1−
6の炭素原子を有するアルアルキル、アルアルケニル及
びアルアルキニル:ヘテロアリール、ヘテロアルアルキ
ル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル:上述
の基に対する単数又は複数の置換基が、アミノ、モノ
−、ジ−及びトリアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコ
オキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオなど
のアリールチオ、スルフアモイル、アミジノ、グアニジ
ノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ及びカ
ルボキシから成る群から選ばれる場合:上述のヘテロ環
部分の単数又は複数のヘテロ原子が、1−4の酸素、窒
素又は硫黄原子から成る群から選ばれる場合:上述の置
換基のアルキル部分が1−6の炭素原子を有する場合:
から成る群から独立して選択される。
【0003】本発明は、抗生物質であり、以下の一般式
(I)
(I)
【化4】
で表示されるIのカルボキシル誘導体に関するものであ
る。式中、X′は酸素、硫黄、又はNR′(R′=H又
は1−6の炭素原子を有する低級アルキル)であり:R
3 ′はなかんずく水素、トリアルキルシリル等の常法の
保護基、アシル、ビシクロβ−ラクタム抗生物質業界に
於て知られている薬学的に許容される塩、エステル及び
アミドから成る群から代表的には選択される。R3 ′の
定義は以下に詳細に示されている。
る。式中、X′は酸素、硫黄、又はNR′(R′=H又
は1−6の炭素原子を有する低級アルキル)であり:R
3 ′はなかんずく水素、トリアルキルシリル等の常法の
保護基、アシル、ビシクロβ−ラクタム抗生物質業界に
於て知られている薬学的に許容される塩、エステル及び
アミドから成る群から代表的には選択される。R3 ′の
定義は以下に詳細に示されている。
【0004】本発明は、このような化合物I及びIIの調
製方法に関するものである。新規抗生物質に対する必要
性は、絶えることなく存在している。残念なことに、既
存の抗生物質を継続して広範囲に使用すると、それに対
する抵抗性の病原菌が生ずるが故に、抗生物質の有効性
が次第に失われていく。更に、既知抗生物質は、ある種
の微生物にしか有効でないという欠点がある。従って、
新規抗生物質の検索は絶えることなく行われるのであ
る。
製方法に関するものである。新規抗生物質に対する必要
性は、絶えることなく存在している。残念なことに、既
存の抗生物質を継続して広範囲に使用すると、それに対
する抵抗性の病原菌が生ずるが故に、抗生物質の有効性
が次第に失われていく。更に、既知抗生物質は、ある種
の微生物にしか有効でないという欠点がある。従って、
新規抗生物質の検索は絶えることなく行われるのであ
る。
【0005】従って、動物及び人間の治療及び非生物系
に対して有用な抗生物質IIを、中間体Iを経由して供給
することが本発明の目的である。これらの抗生物質はエ
ス・アウレウス(S. aureus)、ストレプ・ピオゲネス
(Strep. pyogenes)及びビー・ズブチリス(B. subtili
s)のようなグラム陽性細菌及びイー・コリ(E. coli)、
シュードモナス(Pseudomonas)、プロテウス モルガニ
イ(Proteus morganii)、セラチア(Serratia) 及びク
レブシエラ(Klebsiella) のようなグラム陰性細菌の両
者によって代表される広範囲の病原菌に対して活性であ
る。
に対して有用な抗生物質IIを、中間体Iを経由して供給
することが本発明の目的である。これらの抗生物質はエ
ス・アウレウス(S. aureus)、ストレプ・ピオゲネス
(Strep. pyogenes)及びビー・ズブチリス(B. subtili
s)のようなグラム陽性細菌及びイー・コリ(E. coli)、
シュードモナス(Pseudomonas)、プロテウス モルガニ
イ(Proteus morganii)、セラチア(Serratia) 及びク
レブシエラ(Klebsiella) のようなグラム陰性細菌の両
者によって代表される広範囲の病原菌に対して活性であ
る。
【0006】このような最終生産物IIは、以下の係属中
の米国特許及び米国特許出願中で開示及び特許請求され
ている。 1) 米国特許第4,232,036 号 2) 米国特許出願・出願番号第99,275号(1979年
12月3日出願) 3) 米国特許出願・出願番号第99,288号(1979年
12月3日出願) 4) 米国特許第4,218,462 号 前述の係属中の特許出願及び発行された特許が、置換基
R1 、R2 、R3 、R4 及びR5 を定義している範囲、
R8 及びこれらの最終生成物IIの有用性を定義している
範囲を本特許中に引用文献として取り入れている。
の米国特許及び米国特許出願中で開示及び特許請求され
ている。 1) 米国特許第4,232,036 号 2) 米国特許出願・出願番号第99,275号(1979年
12月3日出願) 3) 米国特許出願・出願番号第99,288号(1979年
12月3日出願) 4) 米国特許第4,218,462 号 前述の係属中の特許出願及び発行された特許が、置換基
R1 、R2 、R3 、R4 及びR5 を定義している範囲、
R8 及びこれらの最終生成物IIの有用性を定義している
範囲を本特許中に引用文献として取り入れている。
【0007】本発明の工程は以下の反応式に便宜的に集
約される。
約される。
【化5】
【化6】
【化7】
【化8】
【0008】図式に関して説明すると、2→3の酸化
は、塩化メチレン、メタノール、クロロホルム等の溶媒
中、オゾン等の酸化剤を用い、−100°から0℃の温
度で0.1から4時間2を処理し、次いで粗生成物をm−
クロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸等の酸化剤によ
り、0℃から100℃の温度に於て1ないし100時間
処理することにより遂行される。R°は容易に除去され
る保護基であり、以下に定義する通りである。
は、塩化メチレン、メタノール、クロロホルム等の溶媒
中、オゾン等の酸化剤を用い、−100°から0℃の温
度で0.1から4時間2を処理し、次いで粗生成物をm−
クロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸等の酸化剤によ
り、0℃から100℃の温度に於て1ないし100時間
処理することにより遂行される。R°は容易に除去され
る保護基であり、以下に定義する通りである。
【0009】3→4の付加は、1,1′−カルボニルジ
イミダゾール等を用い、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン、アセトニトリル等の溶媒中、0から70℃の
温度で3を処理し、次いで0から70℃の温度に於て1.
1ないし3.0当量の(R7O2CCH2CO2)2 Mgを添加して1な
いし48時間処理することにより実行される。R7 は薬
学的に許容されるエステル部分又はp−ニトロベンジ
ル、ベンジル等の容易に除去されるカルボキシル基の保
護基である。
イミダゾール等を用い、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン、アセトニトリル等の溶媒中、0から70℃の
温度で3を処理し、次いで0から70℃の温度に於て1.
1ないし3.0当量の(R7O2CCH2CO2)2 Mgを添加して1な
いし48時間処理することにより実行される。R7 は薬
学的に許容されるエステル部分又はp−ニトロベンジ
ル、ベンジル等の容易に除去されるカルボキシル基の保
護基である。
【0010】保護基R°の除去(4→5)は(R°=t
−ブチルジメチルシリルの場合)、メタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶触中、塩
酸、硫酸、酢酸等の酸の存在下、0から100℃の温度
に於て2ないし18時間4を酸加水分解することによっ
て実行される。ジアゾ化合物6は、5を CH3CN、CH2C
l2、THF等の溶媒中、p−カルボキシベンゼンスルホ
ニルアジド、トルエンスルホニルアジド、メタンスルホ
ニルアジド等のアジドを用い、トリエチルアミン、ピリ
ジン、ジエチルアミン等の塩基の存在下、1−50時
間、0−50℃で処理することにより5から調製され
る。環化(6→7)は、ベンゼン、トルエン、THF、
シクロヘキサン、酢酸エチル等の溶媒中、25から11
0℃の温度に於て、6を1−5時間、ビス(アセチルア
セトナート)Cu(II)〔Cu(acac)2 〕、CuSO4 、Cu粉
末、 Rh(OAc)2 又は Pd(OAc)2 等の触媒の存在下処理す
ることによって実行される。別法として、環化は6をパ
イレックスフィルター(300nm以上の波長)を通し
て、ベンゼン CCl4 、ジエチルエーテル等の溶媒中、0
−25℃の温度で0.5から2時間照射することによって
実行される。〔“OAc"=アセテート〕
−ブチルジメチルシリルの場合)、メタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶触中、塩
酸、硫酸、酢酸等の酸の存在下、0から100℃の温度
に於て2ないし18時間4を酸加水分解することによっ
て実行される。ジアゾ化合物6は、5を CH3CN、CH2C
l2、THF等の溶媒中、p−カルボキシベンゼンスルホ
ニルアジド、トルエンスルホニルアジド、メタンスルホ
ニルアジド等のアジドを用い、トリエチルアミン、ピリ
ジン、ジエチルアミン等の塩基の存在下、1−50時
間、0−50℃で処理することにより5から調製され
る。環化(6→7)は、ベンゼン、トルエン、THF、
シクロヘキサン、酢酸エチル等の溶媒中、25から11
0℃の温度に於て、6を1−5時間、ビス(アセチルア
セトナート)Cu(II)〔Cu(acac)2 〕、CuSO4 、Cu粉
末、 Rh(OAc)2 又は Pd(OAc)2 等の触媒の存在下処理す
ることによって実行される。別法として、環化は6をパ
イレックスフィルター(300nm以上の波長)を通し
て、ベンゼン CCl4 、ジエチルエーテル等の溶媒中、0
−25℃の温度で0.5から2時間照射することによって
実行される。〔“OAc"=アセテート〕
【0011】脱離基Xの導入(7→8)は、無水p−ト
ルエンスルホン酸、無水p−ニトロフェニルスルホン
酸、無水2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホ
ン酸、無水メタンスルホン酸、トルエンスルホニルクロ
リド、p−ブロモフェニルスルホニルクロリド、ジフェ
ニルクロロホスフェート等のアシル化剤PXによってケ
トエステル7をアシル化することによって行われる。式
中、Xはトルエンスルホニルオキシ、p−ニトロフェニ
ルスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、p−ブ
ロモフェニルスルホニルオキシ等の相当する脱離基、及
び常法によって導入され、当業界に於て周知の他の脱離
基である。そのような脱離Xの代表的な例は、前述した
ものも含めて以下に示すものがある。
ルエンスルホン酸、無水p−ニトロフェニルスルホン
酸、無水2,4,6−トリイソプロピルフェニルスルホ
ン酸、無水メタンスルホン酸、トルエンスルホニルクロ
リド、p−ブロモフェニルスルホニルクロリド、ジフェ
ニルクロロホスフェート等のアシル化剤PXによってケ
トエステル7をアシル化することによって行われる。式
中、Xはトルエンスルホニルオキシ、p−ニトロフェニ
ルスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、p−ブ
ロモフェニルスルホニルオキシ等の相当する脱離基、及
び常法によって導入され、当業界に於て周知の他の脱離
基である。そのような脱離Xの代表的な例は、前述した
ものも含めて以下に示すものがある。
【化9】
【化10】
典型的には、脱離基Xを導入する上述のアシル化反応
は、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエ
チルアミン、4−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存
在下、−20から40℃の温度に於て、0.5から5時間
実行する。中間体8の脱離基Xはハロゲンであることも
可能である。ハロゲン脱離基は、φ3PCl2 、φ3PBr2 、
(φO)3PBr2 、塩化オキザリル、 PBr3 等のハロゲン化
剤を用いて、CH2Cl2、 CH3CN、THF等の溶媒中、ジイ
ソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又は4−ジ
メチルアミノピリジン等の塩基の存在下7を処理するこ
とにより導入される。〔φ=フェニル〕
は、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエ
チルアミン、4−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存
在下、−20から40℃の温度に於て、0.5から5時間
実行する。中間体8の脱離基Xはハロゲンであることも
可能である。ハロゲン脱離基は、φ3PCl2 、φ3PBr2 、
(φO)3PBr2 、塩化オキザリル、 PBr3 等のハロゲン化
剤を用いて、CH2Cl2、 CH3CN、THF等の溶媒中、ジイ
ソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又は4−ジ
メチルアミノピリジン等の塩基の存在下7を処理するこ
とにより導入される。〔φ=フェニル〕
【0012】反応8→9は、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘ
キサメチルホスホラミド等の溶媒中、ほぼ当量ないし過
剰量のメルカプタン試薬 HSR8 (R8 は上で定義した通
りである)の存在下8を処理することによって実行され
る。代表的なメルカプタン試薬は、HSCH2CH2NHR8′であ
る。R8′は水素、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンな
どの塩基の存在下、−40℃から25℃の温度で、1な
いし72時間処理することによって容易に除去し得るp
−ニトロベンジルオキシカルボニル、o−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル等のN−保護基である。メルカプタ
ン試薬HSCH2CH2NHR8′は、典型的には、所望する酸クロ
リドの存在下、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム
等の塩基の存在下、水性ジエチルエーテル、水性ジオキ
サン、水性アセトン等の溶媒中、0から25℃の温度に
於て0.5から4時間アミノエチルメルカプタンを処理す
ることによて調製される。
ムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘ
キサメチルホスホラミド等の溶媒中、ほぼ当量ないし過
剰量のメルカプタン試薬 HSR8 (R8 は上で定義した通
りである)の存在下8を処理することによって実行され
る。代表的なメルカプタン試薬は、HSCH2CH2NHR8′であ
る。R8′は水素、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンな
どの塩基の存在下、−40℃から25℃の温度で、1な
いし72時間処理することによって容易に除去し得るp
−ニトロベンジルオキシカルボニル、o−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル等のN−保護基である。メルカプタ
ン試薬HSCH2CH2NHR8′は、典型的には、所望する酸クロ
リドの存在下、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム
等の塩基の存在下、水性ジエチルエーテル、水性ジオキ
サン、水性アセトン等の溶媒中、0から25℃の温度に
於て0.5から4時間アミノエチルメルカプタンを処理す
ることによて調製される。
【0013】最終脱保護段階9→IIは、加水分解又は水
素添加等の常法の手段によって遂行される。典型的に
は、ジオキサン−水−エタノール、テトラヒドロフラン
−水性リン酸2カリウム−イソプロパノール等の溶媒
中、9を1ないし4気圧の水素圧のもとで、パラジウム
炭素、水酸化パラジウム等の水素添加触媒の存在下、0
から50℃の温度で、0.5から4時間処理するとIIが得
られる。図式Iに関連して、モノ置換中間体物質3(R
2 =H)の調製に以下の反応図式もまた採用される。
素添加等の常法の手段によって遂行される。典型的に
は、ジオキサン−水−エタノール、テトラヒドロフラン
−水性リン酸2カリウム−イソプロパノール等の溶媒
中、9を1ないし4気圧の水素圧のもとで、パラジウム
炭素、水酸化パラジウム等の水素添加触媒の存在下、0
から50℃の温度で、0.5から4時間処理するとIIが得
られる。図式Iに関連して、モノ置換中間体物質3(R
2 =H)の調製に以下の反応図式もまた採用される。
【化11】
【化12】
【化13】
【0014】3(式中、R2 =H)を調製するための上
述の図式に関して云えば、4−(1−置換−2−アセト
キシビニル)アゼチジノン−2−オン(3′)は、例え
ば(R1 = CH3):クロロスルホニルイソシアネート及
び1−アセトキシ−2−メチルブタジエンのようなアシ
ルオキシブタジエン(1′)を無水ジエチルエーテル等
の溶媒中、約−30°から0℃の温度に於て窒素雰囲気
下に反応させることによって調製される。反応中間体
2′は、加水分解によって3′に変換される。3′を還
元して4−(1−メチル−2−アセトキシエチル)−2
−アゼチジノン(4′)を供給するための反応は、白
金、パラジウム又はそれらの酸化物等の触媒の存在下、
1ないし20気圧の水素圧のもとで、エタノール、酢酸
エチル等の溶媒中、0°から25℃の温度で、5分ない
し1時間水素添加するといった常法の手段によって実行
される。4−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)
−2−アゼチジノン化合物5は、4′の加水分解によっ
て入手される。8−オキソ−2,2,5−トリメチル−
3−オキサ−1−アザビシクロ〔4・2・0〕オクタン
化合物6′は、3弗化ボロンエーテレートなどの触媒の
存在下、塩化メチレン等の溶媒中、0℃から40℃の温
度に於て1ないし40分間、5′を2,2−ジメトキシ
プロパンで処理することによって得られる。6′のアル
キル化によって7′が得られる。典型的には、6′はリ
チウムイソプロピルアミド、ナトリウムヒドリド、フェ
ニルリチウム、ブチルリチウム等の強塩基を用いて、テ
トラヒドロフラン(THF)、エーテル、ジメトキシエ
タン等の溶媒中、−80°から0℃の温度で処理され
る。この際適当なアルキル化剤R6X(R6 は上述した通
りであり、Xは塩素、又は臭素である。別法としてアル
キル化剤はR6 トシレート、R6 −メシレート又はアセ
トアルデヒド等のアルデヒド又はケトンであっても良
い)を加えて、モノアルキル化物7′を得る。所望する
時は、アルキル化工程6′→7′を繰り返すことによっ
て、7′からジアルキル化物を得ることが可能である。
述の図式に関して云えば、4−(1−置換−2−アセト
キシビニル)アゼチジノン−2−オン(3′)は、例え
ば(R1 = CH3):クロロスルホニルイソシアネート及
び1−アセトキシ−2−メチルブタジエンのようなアシ
ルオキシブタジエン(1′)を無水ジエチルエーテル等
の溶媒中、約−30°から0℃の温度に於て窒素雰囲気
下に反応させることによって調製される。反応中間体
2′は、加水分解によって3′に変換される。3′を還
元して4−(1−メチル−2−アセトキシエチル)−2
−アゼチジノン(4′)を供給するための反応は、白
金、パラジウム又はそれらの酸化物等の触媒の存在下、
1ないし20気圧の水素圧のもとで、エタノール、酢酸
エチル等の溶媒中、0°から25℃の温度で、5分ない
し1時間水素添加するといった常法の手段によって実行
される。4−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)
−2−アゼチジノン化合物5は、4′の加水分解によっ
て入手される。8−オキソ−2,2,5−トリメチル−
3−オキサ−1−アザビシクロ〔4・2・0〕オクタン
化合物6′は、3弗化ボロンエーテレートなどの触媒の
存在下、塩化メチレン等の溶媒中、0℃から40℃の温
度に於て1ないし40分間、5′を2,2−ジメトキシ
プロパンで処理することによって得られる。6′のアル
キル化によって7′が得られる。典型的には、6′はリ
チウムイソプロピルアミド、ナトリウムヒドリド、フェ
ニルリチウム、ブチルリチウム等の強塩基を用いて、テ
トラヒドロフラン(THF)、エーテル、ジメトキシエ
タン等の溶媒中、−80°から0℃の温度で処理され
る。この際適当なアルキル化剤R6X(R6 は上述した通
りであり、Xは塩素、又は臭素である。別法としてアル
キル化剤はR6 トシレート、R6 −メシレート又はアセ
トアルデヒド等のアルデヒド又はケトンであっても良
い)を加えて、モノアルキル化物7′を得る。所望する
時は、アルキル化工程6′→7′を繰り返すことによっ
て、7′からジアルキル化物を得ることが可能である。
【0015】8′→3の変換は酸化によって行う。最も
好ましい酸化は、8′をアセトン、ベンゼン、ヘキサン
等の溶媒中に、0℃から50℃の温度に於て懸濁し、ジ
ョーンズ試薬等の酸化剤によって処理することによって
遂行される。別法として、8′を50%トリクロロ酢酸
/水を用いて、0°から50℃に於て10分から1時間
処理して中間体アルコールを与え、次いでこれをジョー
ンズ試薬によって3に酸化することによって、化合物3
は8′から調製可能である。N−保護基R°は、最初に
図式Iに示したようにして、次いで16→17の工程を
行うことによって導入することが可能である。R°もま
た定義してある。
好ましい酸化は、8′をアセトン、ベンゼン、ヘキサン
等の溶媒中に、0℃から50℃の温度に於て懸濁し、ジ
ョーンズ試薬等の酸化剤によって処理することによって
遂行される。別法として、8′を50%トリクロロ酢酸
/水を用いて、0°から50℃に於て10分から1時間
処理して中間体アルコールを与え、次いでこれをジョー
ンズ試薬によって3に酸化することによって、化合物3
は8′から調製可能である。N−保護基R°は、最初に
図式Iに示したようにして、次いで16→17の工程を
行うことによって導入することが可能である。R°もま
た定義してある。
【0016】
出発物質1及び2の調製
───────────
出発試薬1に関しては、その調製は一般的には J. Ame
r. Chem. Soc. 74,661(1952)中 E. B. Reid
及び T. E. Gompfによって、 J. Org.Chem.23, 106
3(1958)中 R. Ciola 及び K. L. Burwell, Jr.
によって、及びベルギー特許 632,193(1963)中
R. Polster 及び E. Schorfによって記載されている。
以下の図式は1の調製を要約したものである。
r. Chem. Soc. 74,661(1952)中 E. B. Reid
及び T. E. Gompfによって、 J. Org.Chem.23, 106
3(1958)中 R. Ciola 及び K. L. Burwell, Jr.
によって、及びベルギー特許 632,193(1963)中
R. Polster 及び E. Schorfによって記載されている。
以下の図式は1の調製を要約したものである。
【化14】
【0017】上の図式に関して云えば、ジエステル12
は2塩基酸11を塩化チオニルによって2時間還流処理
し、次いでエタノールと80℃で4時間反応させること
によって調製される。エーテル中、リチウムアルミニウ
ムヒドリドを用いて4時間還流することにより、ジエス
テル12を還元し、次いで10% NaOH を用いて加水分
解することによりジオール13が得られる。これを更に
塩化チオニルと反応させると2塩化物14が得られる。
2塩化物14は、別法として15は塩化アルミニウムの
存在下エチレンで処理することにより調製可能である。
2塩化物14をポリエチレングリコール中2−メチルキ
ノリン、DBU又は水酸化ナトリウム等の塩基によって
処理すると、期待した3−置換1,4−ペンタジエン1
が得られる。2の調製は以下の図式に要約してある。
は2塩基酸11を塩化チオニルによって2時間還流処理
し、次いでエタノールと80℃で4時間反応させること
によって調製される。エーテル中、リチウムアルミニウ
ムヒドリドを用いて4時間還流することにより、ジエス
テル12を還元し、次いで10% NaOH を用いて加水分
解することによりジオール13が得られる。これを更に
塩化チオニルと反応させると2塩化物14が得られる。
2塩化物14は、別法として15は塩化アルミニウムの
存在下エチレンで処理することにより調製可能である。
2塩化物14をポリエチレングリコール中2−メチルキ
ノリン、DBU又は水酸化ナトリウム等の塩基によって
処理すると、期待した3−置換1,4−ペンタジエン1
が得られる。2の調製は以下の図式に要約してある。
【化15】
【0018】上の図式に関して云えば、置換アゼチジノ
ン16は、3−置換1,4−ペンタジエン1とクロロス
ルホニルイソシアネートを25℃から60℃に於て加圧
容器中、3−12日間反応させ、次いで生成した混合物
を、pH6.5−7.5の亜硫酸ナトリウム水溶液により0℃
から25℃、5分から60分間加水分解することによっ
て調製される。アゼチジノン16を変換して(16→1
7)保護基R°を導入する。この保護基は、例えばt−
ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、
トリフェニルシリル、イソプロピルジメチルシリル等の
3有機シリル基、又は例えば3,4−ジメトキシベンジ
ル等であることが可能である。シリル化保護が好まし
く、典型的には、R°は16をジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミド、テトラヒ
ドロフラン等の溶媒中、t−ブチルメチルクロロシラ
ン、t−ブチルジフェニルクロロシラン、トリフェニル
クロロシラン等のシリル化剤を用い、−20°から25
℃の温度に於て、0.5から24時間、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン又はイミダゾール等の
塩基の存在下処理することにより導入される。
ン16は、3−置換1,4−ペンタジエン1とクロロス
ルホニルイソシアネートを25℃から60℃に於て加圧
容器中、3−12日間反応させ、次いで生成した混合物
を、pH6.5−7.5の亜硫酸ナトリウム水溶液により0℃
から25℃、5分から60分間加水分解することによっ
て調製される。アゼチジノン16を変換して(16→1
7)保護基R°を導入する。この保護基は、例えばt−
ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、
トリフェニルシリル、イソプロピルジメチルシリル等の
3有機シリル基、又は例えば3,4−ジメトキシベンジ
ル等であることが可能である。シリル化保護が好まし
く、典型的には、R°は16をジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミド、テトラヒ
ドロフラン等の溶媒中、t−ブチルメチルクロロシラ
ン、t−ブチルジフェニルクロロシラン、トリフェニル
クロロシラン等のシリル化剤を用い、−20°から25
℃の温度に於て、0.5から24時間、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン又はイミダゾール等の
塩基の存在下処理することにより導入される。
【0019】17のアルキル化は、18を与える。典型
的には、17をリチウムジイソプロピルアミド、ナトリ
ウムヒドリド、フェニルリチウム又はブチルリチウム等
の強塩基を用いて、テトラヒドロフラン(THF)、エ
ーテル、ジメトキシエタン等の溶媒中、−80℃から0
℃の温度で処理する。この際適当なアルキル化剤、R6 X
(R6 は上で定義した通りであり、Xは沃素、塩素、又
は臭素である。別法として、アルキル化剤はR6 −トシ
レート、R6 −メシレート又はアセトアルデヒド等のア
ルデヒド又はケトンであることが可能である。)を加
え、モノ−アルキル化物18を供給する。所望する時
は、アルキル化工程17→18を繰り返すことによりジ
アルキル化物2を、18から得ることが可能である。
的には、17をリチウムジイソプロピルアミド、ナトリ
ウムヒドリド、フェニルリチウム又はブチルリチウム等
の強塩基を用いて、テトラヒドロフラン(THF)、エ
ーテル、ジメトキシエタン等の溶媒中、−80℃から0
℃の温度で処理する。この際適当なアルキル化剤、R6 X
(R6 は上で定義した通りであり、Xは沃素、塩素、又
は臭素である。別法として、アルキル化剤はR6 −トシ
レート、R6 −メシレート又はアセトアルデヒド等のア
ルデヒド又はケトンであることが可能である。)を加
え、モノ−アルキル化物18を供給する。所望する時
は、アルキル化工程17→18を繰り返すことによりジ
アルキル化物2を、18から得ることが可能である。
【0020】本発明の前述の記述に於て、適当な試薬 H
SR8 (8→9)は、代表的なものが以下の表に示してあ
る。 HSCH2CH2CH2NHCO2PNB 、 PNBO2CNHCH2CH2CH2SX 、
SR8 (8→9)は、代表的なものが以下の表に示してあ
る。 HSCH2CH2CH2NHCO2PNB 、 PNBO2CNHCH2CH2CH2SX 、
【化16】
【0021】HSCH2CH2NHCO2PNB、
HSC(CH3)2CH2NHCO2PNB、
HSφ、
HSCH2 φ、
HSC(CH3)3 、
HSC φ3 、
【化17】
【0022】及び類似物(φ=フェニル:及びPBN=
p−ニトロベンジル)、 CH3SH 、 CH3CH2SH、 CH3(CH2)2SH 、 (CH3)2CHSH、 CH3(CH2)3SH 、 (CH3)2CH(CH2)2SH、 CH2 ≡ CHCH2SH、 CH≡CCH2SH、
p−ニトロベンジル)、 CH3SH 、 CH3CH2SH、 CH3(CH2)2SH 、 (CH3)2CHSH、 CH3(CH2)3SH 、 (CH3)2CH(CH2)2SH、 CH2 ≡ CHCH2SH、 CH≡CCH2SH、
【化18】
【0023】φ(CH2)3SH(φ=フェニル)、
φ(CH2)2SH 、
HO(CH2)2SH、
H2N(CH2)2SH 、
H2N(CH2)3SH 、
CH3(CH2)2NH(CH2)2SH 、
【化19】
【0024】(CH3)2N(CH2)2SH 、
(CH3CH2)2N(CH2)2SH、
HO2C(CH2)2SH、
φCH2SH 、
【化20】
【0025】同様に最終的な環の位置6位にR6 及び/
或はR7 を導入する(17→18→2)ための適当なア
ルキル化剤は: φCH2CHO、 φCH2CH2CHO 、 CH2O CH3I、 φCH2B、 CH3COCH3、 である。本発明の化合物Iに関しては
或はR7 を導入する(17→18→2)ための適当なア
ルキル化剤は: φCH2CHO、 φCH2CH2CHO 、 CH2O CH3I、 φCH2B、 CH3COCH3、 である。本発明の化合物Iに関しては
【化21】
【0026】R1 及びR2 に対して最も好ましいものに
は次のものが含まれる。 エチル、 プロピル、 イソプロピル、 シクロプロピル、 フェニル、 ベンジル、 スピローシクロプロピル R6 及びR7 に対する最も好ましい基は次の通りであ
る。R6 =Hであり、R7 はヒドロキシメチル、1−ヒ
ドロキシエチル、1−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロ
キシプロピル、2−ヒドロキシエチルから選ばれる。R8
の最も好ましいものは、アミノエチルチオ、アミノプロ
ピルチオ、アミノシクロプロピルチオ、アミノイソプロ
ピルチオ、アミジノイソプロピルチオ及びグアニジノエ
チルチオである。
は次のものが含まれる。 エチル、 プロピル、 イソプロピル、 シクロプロピル、 フェニル、 ベンジル、 スピローシクロプロピル R6 及びR7 に対する最も好ましい基は次の通りであ
る。R6 =Hであり、R7 はヒドロキシメチル、1−ヒ
ドロキシエチル、1−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロ
キシプロピル、2−ヒドロキシエチルから選ばれる。R8
の最も好ましいものは、アミノエチルチオ、アミノプロ
ピルチオ、アミノシクロプロピルチオ、アミノイソプロ
ピルチオ、アミジノイソプロピルチオ及びグアニジノエ
チルチオである。
【0027】保護基として使用される好ましいエステル
は、R3′がベンジル、p−ニトロベンジル、o−ニトロ
ベンジル、t−ブチル、ブロモ−t−ブチル、t−ブチ
ルジメチルシリル、トリメチルシリル、トリクロロエチ
ルであるもの、或はR3′がピバロイルオキシメチル、ア
リル、メタアリル、(2−メチルチオ)−エチル、3−
メチル−2−ブテニル、p−t−ブチルベンジル、5−
インダニル、3−フタリジル等の薬学的に許容されるエ
ステルであるものである。本発明において、「容易に除
去しうるカルボキシル遮蔽基」とは、カルボキシル基の
酸性水素に代わる通常の置換基を意味し、それによりそ
のカルボキシル基が、全合成の種々の工程中で使用され
るどの試薬とも反応することを防ぐものである。このよ
うなカルボキシル基の遮蔽は、カルボキシル基を含む、
好ましくない競争反応が生ずるのを防ぐ。従って、これ
らの化合物は、すべて中間体である。通常の遮蔽置換基
もまた、容易に除去しうるものである。このことは、そ
れが選択的に除去可能であり、即ち、カルバペネム核及
び側鎖上で行われる普通の反応操作の間は除去されない
ものであり、一方、カルバペネム核の基本骨格及びその
上にある未保護状態の置換基を不安定にするまでには過
酷ではない反応操作により、除去しうるものである。本
発明の新規なカルバペネム化合物の薬学的に許容しうる
エステル類は、薬学化学者にとっては極めて明かなもの
である。例えば米国特許第 4,309,438号の第9欄61行
乃至12欄51行に詳しく記載されているものがある。
この米国特許をここに挿入する。このような薬学的に許
容しうるエステルには、生理的条件下で、加水分解され
るもの、例えばピバロイルオキシメチル、アセトキシメ
チル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチルな
どが含まれる。また、米国特許第 4,479,947号に、詳細
に記載されているものも含む。この米国特許もここに挿
入する。本発明の新規なカルバペネム化合物は、YがC
OOR5(式中、R5は容易に除去しうるカルボキシル遮
蔽基である)で表わされる構造をとることができる。こ
のような通常の遮蔽基は、以下に示される合成操作の
間、カルボキシル基を保護的に遮蔽するために用いられ
る既知のエステル基である。これらの通常の遮蔽基は、
容易に除去可能である。即ち、それらは、必要に応じ
て、切断あるいは分子中の他の部分の分裂を生じない操
作により除去できるのである。このような操作には、化
学的な加水分解や酵素的な加水分解、温和な条件下での
化学的な還元剤との処理、そして接触水素添加などが含
まれる。このようなエステル保護基には、ベンズヒドリ
ル、p−ニトロベンジル、トリクロロエチル、トリメチ
ルシリルのようなシリル、o−ニトロベンジル、4−ピ
リジルメチル、そしてメチル、エチル、またはt−ブチ
ルのようなC1−C6アルキルなどが含まれる。本発明に
よって入手し得る最終化合物IIは、種々のグラム陽性及
びグラム陰性細菌に有効な価値ある抗生物質であり、従
って人間及び家畜薬として有用である。そのような感受
性の細菌の代表的なものとして、スタフイロコツカス
アウレウス(Staphylococcus aureus)、エシエリシア
コリ(Escherichia coli) 、クレブシエラ ニューモニ
ア(Klebsiella pneumonia) 、セラチア(Serratia) 、
サルモネラ チホーサ(Salmonella typhosa) 、シュー
ドモナス(Pseudomonas)及びバクテリウム プロテウス
(Bacterium proteus)があげられる。生成した化合物
は、更に動物飼料の添加剤として、食品の保存剤とし
て、及び殺菌剤として使用することが可能である。例え
ば、これら化合物を水溶液組成物中0.1から100ppm
の範囲の濃度て使用し、医学及び歯科用の器具上での有
害な細菌の生育を阻止し、殺菌し、工業的応用面、例え
ば水性塗料及び製紙の白水中での有害な細菌の生育を阻
止するための殺菌剤として使用することが可能である。
は、R3′がベンジル、p−ニトロベンジル、o−ニトロ
ベンジル、t−ブチル、ブロモ−t−ブチル、t−ブチ
ルジメチルシリル、トリメチルシリル、トリクロロエチ
ルであるもの、或はR3′がピバロイルオキシメチル、ア
リル、メタアリル、(2−メチルチオ)−エチル、3−
メチル−2−ブテニル、p−t−ブチルベンジル、5−
インダニル、3−フタリジル等の薬学的に許容されるエ
ステルであるものである。本発明において、「容易に除
去しうるカルボキシル遮蔽基」とは、カルボキシル基の
酸性水素に代わる通常の置換基を意味し、それによりそ
のカルボキシル基が、全合成の種々の工程中で使用され
るどの試薬とも反応することを防ぐものである。このよ
うなカルボキシル基の遮蔽は、カルボキシル基を含む、
好ましくない競争反応が生ずるのを防ぐ。従って、これ
らの化合物は、すべて中間体である。通常の遮蔽置換基
もまた、容易に除去しうるものである。このことは、そ
れが選択的に除去可能であり、即ち、カルバペネム核及
び側鎖上で行われる普通の反応操作の間は除去されない
ものであり、一方、カルバペネム核の基本骨格及びその
上にある未保護状態の置換基を不安定にするまでには過
酷ではない反応操作により、除去しうるものである。本
発明の新規なカルバペネム化合物の薬学的に許容しうる
エステル類は、薬学化学者にとっては極めて明かなもの
である。例えば米国特許第 4,309,438号の第9欄61行
乃至12欄51行に詳しく記載されているものがある。
この米国特許をここに挿入する。このような薬学的に許
容しうるエステルには、生理的条件下で、加水分解され
るもの、例えばピバロイルオキシメチル、アセトキシメ
チル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチルな
どが含まれる。また、米国特許第 4,479,947号に、詳細
に記載されているものも含む。この米国特許もここに挿
入する。本発明の新規なカルバペネム化合物は、YがC
OOR5(式中、R5は容易に除去しうるカルボキシル遮
蔽基である)で表わされる構造をとることができる。こ
のような通常の遮蔽基は、以下に示される合成操作の
間、カルボキシル基を保護的に遮蔽するために用いられ
る既知のエステル基である。これらの通常の遮蔽基は、
容易に除去可能である。即ち、それらは、必要に応じ
て、切断あるいは分子中の他の部分の分裂を生じない操
作により除去できるのである。このような操作には、化
学的な加水分解や酵素的な加水分解、温和な条件下での
化学的な還元剤との処理、そして接触水素添加などが含
まれる。このようなエステル保護基には、ベンズヒドリ
ル、p−ニトロベンジル、トリクロロエチル、トリメチ
ルシリルのようなシリル、o−ニトロベンジル、4−ピ
リジルメチル、そしてメチル、エチル、またはt−ブチ
ルのようなC1−C6アルキルなどが含まれる。本発明に
よって入手し得る最終化合物IIは、種々のグラム陽性及
びグラム陰性細菌に有効な価値ある抗生物質であり、従
って人間及び家畜薬として有用である。そのような感受
性の細菌の代表的なものとして、スタフイロコツカス
アウレウス(Staphylococcus aureus)、エシエリシア
コリ(Escherichia coli) 、クレブシエラ ニューモニ
ア(Klebsiella pneumonia) 、セラチア(Serratia) 、
サルモネラ チホーサ(Salmonella typhosa) 、シュー
ドモナス(Pseudomonas)及びバクテリウム プロテウス
(Bacterium proteus)があげられる。生成した化合物
は、更に動物飼料の添加剤として、食品の保存剤とし
て、及び殺菌剤として使用することが可能である。例え
ば、これら化合物を水溶液組成物中0.1から100ppm
の範囲の濃度て使用し、医学及び歯科用の器具上での有
害な細菌の生育を阻止し、殺菌し、工業的応用面、例え
ば水性塗料及び製紙の白水中での有害な細菌の生育を阻
止するための殺菌剤として使用することが可能である。
【0028】これらの抗生物質は単独、或は種々の薬学
的調製物中の一活性成分として使用することが可能であ
る。これら抗生物質及び相当する塩は、カプセル形とし
て、或は、錠剤、粉剤、溶液又は懸濁液又はエリキシル
として使用することが可能である。これら抗生物質は経
口的、静脈又は筋肉内投与が可能である。経口投与用の
錠剤及びカプセルは、単位投薬形にすることが可能であ
り、結合剤(例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチ
ン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリ
ドン等)、充填剤(例えば、乳糖、砂糖、とうもろこし
澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシ
ン)、潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ)、分散剤(例え
ば、ジャガイモ澱粉)又は許容される湿潤剤(ラウリル
硫酸ナトリウム等)などの常法の補形薬を含有すること
が可能である。錠剤は当業界周知の方法に従って被覆す
ることが可能である。経口用液状組成物は、水性又は油
性懸濁液、溶液、乳化液又はシロップの形をとることが
可能であり、或は使用前に水又は他の適当な媒体によっ
て再構成するための乾燥製品とすることも可能である。
そのような液状調製物は、懸濁剤〔例えば、ソルビトー
ル、シロップ、メチルセルロース、グルコース/糖シロ
ップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲ
ル、又は水素付加した食用油(アーモンド油、分画した
ココナッツ油など)、油状エステル、プロピレングリコ
ール又はエチルアルコールなど〕又は保存剤(例えば、
メチル又はプロピルp−ヒドロキシベンゾエート又はソ
ルビン酸など)を含有することが可能である。
的調製物中の一活性成分として使用することが可能であ
る。これら抗生物質及び相当する塩は、カプセル形とし
て、或は、錠剤、粉剤、溶液又は懸濁液又はエリキシル
として使用することが可能である。これら抗生物質は経
口的、静脈又は筋肉内投与が可能である。経口投与用の
錠剤及びカプセルは、単位投薬形にすることが可能であ
り、結合剤(例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチ
ン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリ
ドン等)、充填剤(例えば、乳糖、砂糖、とうもろこし
澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシ
ン)、潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ)、分散剤(例え
ば、ジャガイモ澱粉)又は許容される湿潤剤(ラウリル
硫酸ナトリウム等)などの常法の補形薬を含有すること
が可能である。錠剤は当業界周知の方法に従って被覆す
ることが可能である。経口用液状組成物は、水性又は油
性懸濁液、溶液、乳化液又はシロップの形をとることが
可能であり、或は使用前に水又は他の適当な媒体によっ
て再構成するための乾燥製品とすることも可能である。
そのような液状調製物は、懸濁剤〔例えば、ソルビトー
ル、シロップ、メチルセルロース、グルコース/糖シロ
ップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲ
ル、又は水素付加した食用油(アーモンド油、分画した
ココナッツ油など)、油状エステル、プロピレングリコ
ール又はエチルアルコールなど〕又は保存剤(例えば、
メチル又はプロピルp−ヒドロキシベンゾエート又はソ
ルビン酸など)を含有することが可能である。
【0029】注射用の組成物は、単位投薬形のアンプル
として、或は多重投与用の容器に入れて供給することが
可能である。組成物は油性又は水性媒体中の懸濁液、溶
液又は乳化液の形をとることが可能であり、懸濁剤、安
定剤及び/或は分散剤等の組成剤を含有することが可能
である。別法として、活性成分は、例えばピローゲンを
含まぬ滅菌した水等の適当な媒体を用いて再構成し得る
粉末の形とすることも可能である。
として、或は多重投与用の容器に入れて供給することが
可能である。組成物は油性又は水性媒体中の懸濁液、溶
液又は乳化液の形をとることが可能であり、懸濁剤、安
定剤及び/或は分散剤等の組成剤を含有することが可能
である。別法として、活性成分は、例えばピローゲンを
含まぬ滅菌した水等の適当な媒体を用いて再構成し得る
粉末の形とすることも可能である。
【0030】組成物は鼻及び喉の粘膜、又は気管支組織
を通して吸収させるのに適した形として調製することも
可能であり、便宜的に粉末、液体スプレー、吸入剤、舐
剤、喉ペイント等の形にすることも可能である。眼又は
耳に投薬するために、調製物を個々のカプセルとして、
液体又は半固体の形として提供することが可能であり、
或はドロップ等として使用することが可能である。局所
投与物は、軟こう、クリーム、ローション等の疎水性又
は親水性の組成物とすることが可能である。更に担体に
加えて、本組成物は安定剤、結合剤、抗酸化剤、保存
剤、潤滑剤、懸濁剤、粘性剤又は芳香剤等の他の成分を
含有することが可能である。これに加えて、他の活性成
分をこの組成物中に添加し、抗生物質活性をより広範囲
のものとすることも可能である。家畜用薬品として、本
組成物は、例えば永続性の、或は速効性の乳腺内組成物
用に調製することが可能である。
を通して吸収させるのに適した形として調製することも
可能であり、便宜的に粉末、液体スプレー、吸入剤、舐
剤、喉ペイント等の形にすることも可能である。眼又は
耳に投薬するために、調製物を個々のカプセルとして、
液体又は半固体の形として提供することが可能であり、
或はドロップ等として使用することが可能である。局所
投与物は、軟こう、クリーム、ローション等の疎水性又
は親水性の組成物とすることが可能である。更に担体に
加えて、本組成物は安定剤、結合剤、抗酸化剤、保存
剤、潤滑剤、懸濁剤、粘性剤又は芳香剤等の他の成分を
含有することが可能である。これに加えて、他の活性成
分をこの組成物中に添加し、抗生物質活性をより広範囲
のものとすることも可能である。家畜用薬品として、本
組成物は、例えば永続性の、或は速効性の乳腺内組成物
用に調製することが可能である。
【0031】投薬量は、主として治療すべき対象の一般
的な健康状態及び体重、投与経路、及び投与回数に依存
する。一般的感染には非経口的経路が好ましく、腸管感
染には経口投与が好ましい。一般に、1日の経口投与量
は対象の体重1kg当り約2ないし約600mgの活性成分
から成り、これを1日に1回又は複数回投与する。成人
1日当りの好ましい投薬用は、体重1kg当り活性成分が
約15ないし150mgの範囲内である。本組成物は、例
えば固体又は液体の経口的に摂取し得る形のような、い
くつかの単位投薬形とすることが可能である。単位投薬
物当りの組成物は、液体或は固体にかかわらず0.1%か
ら99%の活性物質を含有することが可能であるが、好
ましい範囲は約10−60%である。組成物は一般に約
15mgから約1500mgの活性成分を含有するが、しか
し一般的には約100mgから1000mgの範囲内の投薬
量を採用するのが好ましい。非経口投与の場合、単位投
薬物は通常やや酸性の滅菌水溶液中の、又は溶液とする
ことを意図した可溶性の粉末を形をした純粋な化合物で
ある。
的な健康状態及び体重、投与経路、及び投与回数に依存
する。一般的感染には非経口的経路が好ましく、腸管感
染には経口投与が好ましい。一般に、1日の経口投与量
は対象の体重1kg当り約2ないし約600mgの活性成分
から成り、これを1日に1回又は複数回投与する。成人
1日当りの好ましい投薬用は、体重1kg当り活性成分が
約15ないし150mgの範囲内である。本組成物は、例
えば固体又は液体の経口的に摂取し得る形のような、い
くつかの単位投薬形とすることが可能である。単位投薬
物当りの組成物は、液体或は固体にかかわらず0.1%か
ら99%の活性物質を含有することが可能であるが、好
ましい範囲は約10−60%である。組成物は一般に約
15mgから約1500mgの活性成分を含有するが、しか
し一般的には約100mgから1000mgの範囲内の投薬
量を採用するのが好ましい。非経口投与の場合、単位投
薬物は通常やや酸性の滅菌水溶液中の、又は溶液とする
ことを意図した可溶性の粉末を形をした純粋な化合物で
ある。
【0032】本発明の化合物(I)のカルボキシル基を
含めた特に好ましい薬学的に許容される塩及びエステル
は、係属中の米国特許出願番号第 861,314号(1977
年12月16日出願)中で開示及び特許請求されてい
る。この特許出願は、なかんずく、チエナマイシンのカ
ルボキシル基の薬学的に許容される塩及びエステルを意
図している。本発明で好ましいものは、正にこれらの塩
及びエステル類であり、これらのものは本特許中に引用
文献として取り入れている。米国特許出願・出願番号第
861,314号中で開示されているのと同様の方法によって
調製される。例えば、特に好ましい塩にはナトリウム、
カリウム、アンモニウム等が含まれ、特に好ましいエス
テルにはピバロイルメチル、p−t−ブチルベンジル、
5−インダニル、3−フタリジル、3−メチル−2−ブ
テニル等が含まれる。上で概要を説明した全合成に於
て、R3′が薬学的に許容されるエステル部分であった場
合、もし最終生成物Iを薬学的に許容されるエステルと
して調製することが望ましければ、最終の脱保護段階は
不要であるということに注目すべきである。
含めた特に好ましい薬学的に許容される塩及びエステル
は、係属中の米国特許出願番号第 861,314号(1977
年12月16日出願)中で開示及び特許請求されてい
る。この特許出願は、なかんずく、チエナマイシンのカ
ルボキシル基の薬学的に許容される塩及びエステルを意
図している。本発明で好ましいものは、正にこれらの塩
及びエステル類であり、これらのものは本特許中に引用
文献として取り入れている。米国特許出願・出願番号第
861,314号中で開示されているのと同様の方法によって
調製される。例えば、特に好ましい塩にはナトリウム、
カリウム、アンモニウム等が含まれ、特に好ましいエス
テルにはピバロイルメチル、p−t−ブチルベンジル、
5−インダニル、3−フタリジル、3−メチル−2−ブ
テニル等が含まれる。上で概要を説明した全合成に於
て、R3′が薬学的に許容されるエステル部分であった場
合、もし最終生成物Iを薬学的に許容されるエステルと
して調製することが望ましければ、最終の脱保護段階は
不要であるということに注目すべきである。
【0033】本発明の特に好ましい具体例は構造Iの置
換基R8 上のいずれの未置換アミノ基もベルギー特許第
848,545号(1977年5月20日発行)の技術を使用
して誘導体化してある、という点を除けば上述したもの
と同じである。従ってこのアミノ基は
換基R8 上のいずれの未置換アミノ基もベルギー特許第
848,545号(1977年5月20日発行)の技術を使用
して誘導体化してある、という点を除けば上述したもの
と同じである。従ってこのアミノ基は
【化22】
(部分構造)で表示される。式中、X及びYは出版物に
よって定義されている。XがH又は低級アルキルであ
り、Yが NH2である化合物が特に好ましい。以下の実施
例は、本発明の製品、工程、組成、治療法を例示したも
のであり、それらに限定することを意図したものではな
い。反応温度は、すべて℃である。
よって定義されている。XがH又は低級アルキルであ
り、Yが NH2である化合物が特に好ましい。以下の実施
例は、本発明の製品、工程、組成、治療法を例示したも
のであり、それらに限定することを意図したものではな
い。反応温度は、すべて℃である。
【0034】実施例1 3,3−ジメチル−1,4−ペンタジエンの調製
【化23】
【0035】操作a
β,β−ジメチルグルタール酸(アルドリッチ ケミカ
ル社から入手)を塩化チオニル(68%過剰)と共に2
時間還流する。過剰の塩化チオニルを除去した後、無水
エタノール(109%過剰)を徐々に加える。この混合
物を3時間還流し、次いで蒸溜して生成物、ジエチル
β,β−ジメチルグルタレートを集める(98%収
率)。エーテル(860ml)中のリチウムアルミニウム
ヒドリド(24g)懸濁液に、速かに撹拌しながらジエ
チルβ,β−ジメチルグルタレートの溶液(124g、
250mlエーテル中)を滴加する。この混合物を6時間
還流し、次いで室温にまで冷やす。水(25ml)をゆっ
くりと加える。次いで透明な有機層が得られるまで、こ
の混合物を10% NaOH で処理する。有機層を分離し、
無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、次いで真空中で蒸発
させると、ジオールが油(90%収率)、1.0mmに於け
る沸点95°、として得られる。この3,3−ジメチル
−1,5−ペンタンジオール(0.5モル)を塩化チオニ
ル(1.05モル)と共に3時間還流処置する。真空中で
過剰の塩化チオニルを除去した後、3,3−ジメチル−
1,5−ジクロロペンタンが得られる(90%収率)。
ル社から入手)を塩化チオニル(68%過剰)と共に2
時間還流する。過剰の塩化チオニルを除去した後、無水
エタノール(109%過剰)を徐々に加える。この混合
物を3時間還流し、次いで蒸溜して生成物、ジエチル
β,β−ジメチルグルタレートを集める(98%収
率)。エーテル(860ml)中のリチウムアルミニウム
ヒドリド(24g)懸濁液に、速かに撹拌しながらジエ
チルβ,β−ジメチルグルタレートの溶液(124g、
250mlエーテル中)を滴加する。この混合物を6時間
還流し、次いで室温にまで冷やす。水(25ml)をゆっ
くりと加える。次いで透明な有機層が得られるまで、こ
の混合物を10% NaOH で処理する。有機層を分離し、
無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、次いで真空中で蒸発
させると、ジオールが油(90%収率)、1.0mmに於け
る沸点95°、として得られる。この3,3−ジメチル
−1,5−ペンタンジオール(0.5モル)を塩化チオニ
ル(1.05モル)と共に3時間還流処置する。真空中で
過剰の塩化チオニルを除去した後、3,3−ジメチル−
1,5−ジクロロペンタンが得られる(90%収率)。
【0036】3,3−ジメチル−1,5−ジクロロペン
タン(41g)を、170℃に於て48gの水酸化ナト
リウム及び40gのポリエチレングリコールテトラマー
混合物に滴加し、この混合物を蒸留すると3,3−ジメ
チル−1,4−ペンタジエンが得られる(66%)。操作b −40℃に於て、1,3−ジクロロ−3−メチルブタン
(50g)を塩化アルミニウム(5g)と混合する。こ
の混合物にエチレンを4時間吹き込む。混合物を室温に
もどし、水で加水分解する。この混合物を酢酸エチルで
抽出すると、3,3−ジメチル−1,5−ジクロロペン
タンが得られる。0.5モルの3,3−ジメチル−1,5
−ジクロロペンタン、2−メチルキノリン(2モル)及
び沃化ナトリウム(0.1モル)の混合物を、ビグレー
(Vigreux)カラムを備えつけたフラスコ中で還流する。
このカラムの頂部は凝縮器及び取りだし口になってい
る。ジオレフィン1を8時間の反応期間中に集める。生
成物を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
タン(41g)を、170℃に於て48gの水酸化ナト
リウム及び40gのポリエチレングリコールテトラマー
混合物に滴加し、この混合物を蒸留すると3,3−ジメ
チル−1,4−ペンタジエンが得られる(66%)。操作b −40℃に於て、1,3−ジクロロ−3−メチルブタン
(50g)を塩化アルミニウム(5g)と混合する。こ
の混合物にエチレンを4時間吹き込む。混合物を室温に
もどし、水で加水分解する。この混合物を酢酸エチルで
抽出すると、3,3−ジメチル−1,5−ジクロロペン
タンが得られる。0.5モルの3,3−ジメチル−1,5
−ジクロロペンタン、2−メチルキノリン(2モル)及
び沃化ナトリウム(0.1モル)の混合物を、ビグレー
(Vigreux)カラムを備えつけたフラスコ中で還流する。
このカラムの頂部は凝縮器及び取りだし口になってい
る。ジオレフィン1を8時間の反応期間中に集める。生
成物を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
【0037】実施例2 3−メチル−1,4−ペンタジエンの調製
【化24】
【0038】実施例1(a) の方法に従い、β,β−ジメ
チルグルタール酸の代りに等量のβ−メチルグルタール
酸を使用すると、3−メチル−1,4−ペンタジエンが
得られる。
チルグルタール酸の代りに等量のβ−メチルグルタール
酸を使用すると、3−メチル−1,4−ペンタジエンが
得られる。
【0039】実施例3 4−(1,1−ジメチル−プロ−2−エニル)アゼチジ
ン−2−オンの調製
ン−2−オンの調製
【化25】
【0040】3,3−ジメチル−1,4−ペンタジエン
(9.6g)及びクロロスルホニルイソシアネート(14.
2g)を、封管中室温で6日間放置する。生成した混合
物を塩化メチレンでうすめ、20gのNa2SO3及び50g
の K2HPO4 を含有する水溶液で撹拌しながら0−5℃に
於て30分間ゆっくりと添加する。有機層を分離し、Mg
SO4 で乾燥する。蒸発後、粗生成物をシリカゲルG下の
クロマトグラフィー(溶出液は EtOAc)で精製すると3
が得られる。
(9.6g)及びクロロスルホニルイソシアネート(14.
2g)を、封管中室温で6日間放置する。生成した混合
物を塩化メチレンでうすめ、20gのNa2SO3及び50g
の K2HPO4 を含有する水溶液で撹拌しながら0−5℃に
於て30分間ゆっくりと添加する。有機層を分離し、Mg
SO4 で乾燥する。蒸発後、粗生成物をシリカゲルG下の
クロマトグラフィー(溶出液は EtOAc)で精製すると3
が得られる。
【0041】実施例4 4−(1−メチル−プロ−2−エニル)アゼチジン−2
−オンの調製
−オンの調製
【化26】
【0042】実施例3の方法に従い、3,3−ジメチル
−1,4−ペンタジエンの代りに3−メチル−1,4−
ペンタジエンを使用すると表記化合物4が得られる。
−1,4−ペンタジエンの代りに3−メチル−1,4−
ペンタジエンを使用すると表記化合物4が得られる。
【0043】実施例5 5
の調製
─────
【化27】
【0044】t−ブチルジメチルクロロシラン(7.51
g)を、無水ジメチルホルムアミド(100ml)中の4
−(1,1−ジメチル−プロプ−2−エン)−アゼチジ
ン−2−オン(6.54g)とトリエチルアミン(12m
l)の氷冷し、撹拌している溶液に1度に加える。この
反応混合物を0−5℃で1時間撹拌し、次いで室温にも
どす。真空中で大部分の溶媒を除去すると残渣が得ら
れ、これをジエチルエーテル(250ml)と水で分配す
る。エーテル層を2.5Nの塩酸(5ml)、水(3×50
ml)及び食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過して、真空中で蒸発させると粗生成物が得られる。こ
れをシリカゲル(石油エーテル中に20%のエーテルを
含有するもの)のクロマトグラフィーにより精製する
と、5が得られる。
g)を、無水ジメチルホルムアミド(100ml)中の4
−(1,1−ジメチル−プロプ−2−エン)−アゼチジ
ン−2−オン(6.54g)とトリエチルアミン(12m
l)の氷冷し、撹拌している溶液に1度に加える。この
反応混合物を0−5℃で1時間撹拌し、次いで室温にも
どす。真空中で大部分の溶媒を除去すると残渣が得ら
れ、これをジエチルエーテル(250ml)と水で分配す
る。エーテル層を2.5Nの塩酸(5ml)、水(3×50
ml)及び食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過して、真空中で蒸発させると粗生成物が得られる。こ
れをシリカゲル(石油エーテル中に20%のエーテルを
含有するもの)のクロマトグラフィーにより精製する
と、5が得られる。
【0045】実施例6 6
の調製
─────
【化28】
【0046】無水テトラヒドロフラン(100ml)中の
ジイソプロピルアミン(26.25ミリモル)の溶液に、
−78℃でヘキサン中のn−ブチルリチウム(26.25
ミリモル)を注射器によってゆっくりと添加する。生成
した溶液を15分間撹拌し、次いで無水テトラヒドロフ
ラン(25ml)中の5(25.0ミリモル)の溶液を添加
する。−78℃で15分間撹拌した後、注射器によって
アセトアルデヒド(75ミリモル)を加え、生成した溶
液を78℃で5分間撹拌する。注射器によって飽和塩化
アンモニウム溶液を加え、反応混合物を室温にもどし、
次いでエーテル(250ml)でうすめ、2.5N塩酸溶液
(2×50ml)、水(100ml)及び食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥する。真空中で溶媒を除去し、残
渣をシリカゲル(1:1、エーテル:石油エーテル)の
クロマトグラフィーに付すと期待した生成物6が得られ
る。
ジイソプロピルアミン(26.25ミリモル)の溶液に、
−78℃でヘキサン中のn−ブチルリチウム(26.25
ミリモル)を注射器によってゆっくりと添加する。生成
した溶液を15分間撹拌し、次いで無水テトラヒドロフ
ラン(25ml)中の5(25.0ミリモル)の溶液を添加
する。−78℃で15分間撹拌した後、注射器によって
アセトアルデヒド(75ミリモル)を加え、生成した溶
液を78℃で5分間撹拌する。注射器によって飽和塩化
アンモニウム溶液を加え、反応混合物を室温にもどし、
次いでエーテル(250ml)でうすめ、2.5N塩酸溶液
(2×50ml)、水(100ml)及び食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥する。真空中で溶媒を除去し、残
渣をシリカゲル(1:1、エーテル:石油エーテル)の
クロマトグラフィーに付すと期待した生成物6が得られ
る。
【0047】実施例7 7
の調製
─────
【化29】
【0048】A.無水塩化メチレン(15ml)中のジメ
チルスルホキシド(10ミリモル)溶液に、−78℃に
於て注射器により、無水トリクロロ酢酸(7.5ミリモ
ル)を滴加する。生成した混合物を−78℃で20分間
撹拌する。塩化メチレン(15ml)中の6(5.0ミリモ
ル)の溶液を注射器によって添加し、冷却浴を取り除
く。更に1時間経過した後、反応混合物を塩化メチレン
(100ml)でうすめ、水(50ml)及び食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空中で溶媒を除去
すると粗生成物が得られ、これをシリカゲル(2:1、
石油エーテル:エーテル)のクロマトグラフィーに付す
と7が得られる。
チルスルホキシド(10ミリモル)溶液に、−78℃に
於て注射器により、無水トリクロロ酢酸(7.5ミリモ
ル)を滴加する。生成した混合物を−78℃で20分間
撹拌する。塩化メチレン(15ml)中の6(5.0ミリモ
ル)の溶液を注射器によって添加し、冷却浴を取り除
く。更に1時間経過した後、反応混合物を塩化メチレン
(100ml)でうすめ、水(50ml)及び食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空中で溶媒を除去
すると粗生成物が得られ、これをシリカゲル(2:1、
石油エーテル:エーテル)のクロマトグラフィーに付す
と7が得られる。
【化30】
【0049】B.無水テトラヒドロフラン(16ml)中
のジイソプロピルアミン(4.10ミリモル)の溶液に、
−78℃に於て注射器によってヘキサン(4.10ミリモ
ル)中のn−ブチルリチウムを添加する。生成した溶液
を−78℃で15分間撹拌し、次いで無水テトラヒドロ
フラン(2ml)中の1−(t−ブチルジメチルシリル)
−4−(1,1−ジメチル−プロプ−2−エニル)−ア
ゼチジン−2−オン5(2.0ミリモル)の溶液を加え
る。−78℃で更に15分経過した後、反応混合物をテ
フロンチューブを通して、無水テトラヒドロフラン(1
6ml)中のN−アセチルイミダゾール(4.1ミリモル)
の混合物に−78℃で添加する。生成した黄色の反応混
合物を−78℃で15分間撹拌し、次いで飽和塩化アン
モニウム溶液(10ml)を添加することによって反応を
中止する。この反応混合物をエーテルでうすめ、2.5N
の塩酸水(20ml)、水(25ml)及び食塩水で洗う。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮する
と粗生成物が得られる。この物質をシリカゲル(2:
1、石油エーテル:エーテル)のクロマトグラフィーに
付すと7が得られる。
のジイソプロピルアミン(4.10ミリモル)の溶液に、
−78℃に於て注射器によってヘキサン(4.10ミリモ
ル)中のn−ブチルリチウムを添加する。生成した溶液
を−78℃で15分間撹拌し、次いで無水テトラヒドロ
フラン(2ml)中の1−(t−ブチルジメチルシリル)
−4−(1,1−ジメチル−プロプ−2−エニル)−ア
ゼチジン−2−オン5(2.0ミリモル)の溶液を加え
る。−78℃で更に15分経過した後、反応混合物をテ
フロンチューブを通して、無水テトラヒドロフラン(1
6ml)中のN−アセチルイミダゾール(4.1ミリモル)
の混合物に−78℃で添加する。生成した黄色の反応混
合物を−78℃で15分間撹拌し、次いで飽和塩化アン
モニウム溶液(10ml)を添加することによって反応を
中止する。この反応混合物をエーテルでうすめ、2.5N
の塩酸水(20ml)、水(25ml)及び食塩水で洗う。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮する
と粗生成物が得られる。この物質をシリカゲル(2:
1、石油エーテル:エーテル)のクロマトグラフィーに
付すと7が得られる。
【0050】実施例8 6
の調製
─────
【化31】
【0051】無水エーテル(20ml)中の沃化カリウム
(2.0ミリモル)及び7(2.0ミリモル)の混合物に、
室温でテトラヒドロフラン(4.8ミリモル)中のK−セ
レクトライド(カリウム トリ−(2級)−ブチルボロ
ヒドリド)を注射器によって添加する。生成した混合物
を室温で2.5時間撹拌し、次いで氷酢酸(9.6ミリモ
ル)を添加して反応を止める。生成した混合物を酢酸エ
チル(100ml)でうすめ、セライトで濾過する。真空
中で溶媒を除去すると、粗生成物が得られ、これをシリ
カゲル(1:1、エーテル:石油エーテル)のクロマト
グラフィーに付すと1.90g(95%)の6が得られ
る。
(2.0ミリモル)及び7(2.0ミリモル)の混合物に、
室温でテトラヒドロフラン(4.8ミリモル)中のK−セ
レクトライド(カリウム トリ−(2級)−ブチルボロ
ヒドリド)を注射器によって添加する。生成した混合物
を室温で2.5時間撹拌し、次いで氷酢酸(9.6ミリモ
ル)を添加して反応を止める。生成した混合物を酢酸エ
チル(100ml)でうすめ、セライトで濾過する。真空
中で溶媒を除去すると、粗生成物が得られ、これをシリ
カゲル(1:1、エーテル:石油エーテル)のクロマト
グラフィーに付すと1.90g(95%)の6が得られ
る。
【0052】実施例9
【化32】
【0053】無水条件下、0℃に於て60mlの塩化メチ
レン中の6(3.50g)の溶液を、4−ジメチルアミノ
ピリジン(3.32g)及びO−ニトロベンジルクロロホ
ルメート(5.88g)で処理する。この混合物を室温に
もどし、1時間撹拌する。生成した混合物を0.1N HC
l、水、食塩水及び水で洗う。有機層を分離し、Na2SO4
で乾燥し、真空中で蒸発させると粗生成物が得られる。
この粗生成物を20mlのエーテルに溶かし、−5℃に冷
却するとO−ニトロベンジルアルコール(0.5g)が得
られるので、濾過により分離する。40%酢酸エチル/
シクロヘキサンで溶出するHPLC(シリカゲル)によ
って精製すると、7aが得られる。
レン中の6(3.50g)の溶液を、4−ジメチルアミノ
ピリジン(3.32g)及びO−ニトロベンジルクロロホ
ルメート(5.88g)で処理する。この混合物を室温に
もどし、1時間撹拌する。生成した混合物を0.1N HC
l、水、食塩水及び水で洗う。有機層を分離し、Na2SO4
で乾燥し、真空中で蒸発させると粗生成物が得られる。
この粗生成物を20mlのエーテルに溶かし、−5℃に冷
却するとO−ニトロベンジルアルコール(0.5g)が得
られるので、濾過により分離する。40%酢酸エチル/
シクロヘキサンで溶出するHPLC(シリカゲル)によ
って精製すると、7aが得られる。
【0054】実施例10 8
の調製
─────
【化33】
【0055】乾燥した塩化メチレン(30ml)中の7
(3.0ミリモル)の溶液を−78℃に冷却し、反応混合
物が青色になるまで、オゾン気流を通ずる。次いでオゾ
ンの通気を止め、青色が消失するまで窒素を吹き込んで
反応を止める。固体のm−クロロ過安息香酸(3.0ミリ
モル)を加え、冷却浴を取り除く。反応混合物が室温に
なったら、フラスコに還流凝縮器を取り付け、この混合
物を3日間加熱還流する。真空中で溶媒を除去すると粗
生成物が得られ、これをシリカゲル(2%の氷酢酸を含
有する塩化メチレン)のクロマトグラフィーに付すと8
が得られる。
(3.0ミリモル)の溶液を−78℃に冷却し、反応混合
物が青色になるまで、オゾン気流を通ずる。次いでオゾ
ンの通気を止め、青色が消失するまで窒素を吹き込んで
反応を止める。固体のm−クロロ過安息香酸(3.0ミリ
モル)を加え、冷却浴を取り除く。反応混合物が室温に
なったら、フラスコに還流凝縮器を取り付け、この混合
物を3日間加熱還流する。真空中で溶媒を除去すると粗
生成物が得られ、これをシリカゲル(2%の氷酢酸を含
有する塩化メチレン)のクロマトグラフィーに付すと8
が得られる。
【0056】実施例10a 8a
の調製
─────
【化34】
【0057】酸8(1.0ミリモル)を30mlの酢酸エチ
ル中、1気圧のH2 のもとで、0.1ミリモルの10%Pd
/Cの存在下、室温で30分間水素添加する。混合物を
触媒から濾過する。濾液を真空中で蒸発させると8aが
得られる。
ル中、1気圧のH2 のもとで、0.1ミリモルの10%Pd
/Cの存在下、室温で30分間水素添加する。混合物を
触媒から濾過する。濾液を真空中で蒸発させると8aが
得られる。
【0058】実施例11 9
の調製
─────
【化35】
【0059】無水テトラヒドロフラン(5ml)中の8
(1.0ミリモル)の溶液に、室温で1,1′−カルボニ
ルジイミダゾール(1.10ミリモル)を1度に加える。
生成した溶液を室温で6時間撹拌する。第2のフラスコ
に於て、無水テトラヒドロフラン(25ml)中のマロン
酸モノ−p−ニトロベンジルエステル溶液に、マグネシ
ウムエトキシド(5ミリモル)を1度に加える。生成し
た混合物を室温で1時間撹拌し、次いでポンプ吸引によ
ってテトラヒドロフランを除去し、残渣をエーテルで処
理するとマグネシウム塩が得られる。次いでこのマグネ
シウム塩を第1の反応フラスコに加え、生成した溶液を
室温で18時間撹拌する。次いで反応混合物を50mlの
エーテル中に注ぎ、0.5Nの塩酸溶液(20ml)、水
(20ml)、飽和重曹水(20ml)、食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥する。真空中で溶媒を除去すると
粗生成物が得られ、これをシリカゲル(エーテル)のク
ロマトグラフィーに付すと9が得られる。
(1.0ミリモル)の溶液に、室温で1,1′−カルボニ
ルジイミダゾール(1.10ミリモル)を1度に加える。
生成した溶液を室温で6時間撹拌する。第2のフラスコ
に於て、無水テトラヒドロフラン(25ml)中のマロン
酸モノ−p−ニトロベンジルエステル溶液に、マグネシ
ウムエトキシド(5ミリモル)を1度に加える。生成し
た混合物を室温で1時間撹拌し、次いでポンプ吸引によ
ってテトラヒドロフランを除去し、残渣をエーテルで処
理するとマグネシウム塩が得られる。次いでこのマグネ
シウム塩を第1の反応フラスコに加え、生成した溶液を
室温で18時間撹拌する。次いで反応混合物を50mlの
エーテル中に注ぎ、0.5Nの塩酸溶液(20ml)、水
(20ml)、飽和重曹水(20ml)、食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥する。真空中で溶媒を除去すると
粗生成物が得られ、これをシリカゲル(エーテル)のク
ロマトグラフィーに付すと9が得られる。
【0060】実施例12 10
の調製
──────
【化36】
【0061】20mlの9:1(V/V)メタノール−水
中の9の溶液を0℃に冷却する。濃塩酸(0.34ml)を
加え、生成した溶液を0℃で15分間撹拌し、次いで室
温にもどす。2.5時間後、室温に於て反応混合物を酢酸
エチル(25ml)でうすめ、水(10ml)及び食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると
10が得られる。
中の9の溶液を0℃に冷却する。濃塩酸(0.34ml)を
加え、生成した溶液を0℃で15分間撹拌し、次いで室
温にもどす。2.5時間後、室温に於て反応混合物を酢酸
エチル(25ml)でうすめ、水(10ml)及び食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると
10が得られる。
【0062】実施例13 11
の調製
──────
【化37】
【0063】乾燥アセトニトリル(6ml)中の10(2
53mg)及びp−トルエンスルホニルアジド(196m
g)の混合物に、0℃に於てトリエチルアミン(263m
g)を注射器によって添加する。添加が完了したら、冷
却浴を取り除き、反応混合物を室温で1時間撹拌する。
次いでこの混合物を酢酸エチル(50ml)でうすめ、濾
過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル(酢
酸エチル)の短いカラムを用いたクロマトグラフィーに
付すと11が得られる。
53mg)及びp−トルエンスルホニルアジド(196m
g)の混合物に、0℃に於てトリエチルアミン(263m
g)を注射器によって添加する。添加が完了したら、冷
却浴を取り除き、反応混合物を室温で1時間撹拌する。
次いでこの混合物を酢酸エチル(50ml)でうすめ、濾
過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル(酢
酸エチル)の短いカラムを用いたクロマトグラフィーに
付すと11が得られる。
【0064】実施例14 12
の調製
──────
【化38】
【0065】シクロヘキサン(3ml)中の11(56.4
mg)及び酢酸ロジウム(II)(0.1mg)の懸濁液に、窒
素を10分間吹き込むことにより酸素を除く。次いでこ
の混合物を78℃に1時間加熱する。加熱中に、固体の
出発物質は徐々に溶液に変る。次いでこの混合物を冷却
し、濾過して触媒を除き、濾液を真空中で濃縮すると1
2が得られる。
mg)及び酢酸ロジウム(II)(0.1mg)の懸濁液に、窒
素を10分間吹き込むことにより酸素を除く。次いでこ
の混合物を78℃に1時間加熱する。加熱中に、固体の
出発物質は徐々に溶液に変る。次いでこの混合物を冷却
し、濾過して触媒を除き、濾液を真空中で濃縮すると1
2が得られる。
【0066】実施例15 p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエタンチオ
ールの調製
ールの調製
【化39】
【0067】600mlのジエチルエーテル(Et2O)−7
5mlの H2Oを氷浴で冷却し、撹拌しながら、これに3.2
gのシステアミン塩酸塩(分子量=114:28.1ミリ
モル)を加える。75mlの H2O中の7.14gのNaHCO
3(分子量=84、85ミリモル)溶液を加える。氷浴
を取り除き、室温に於て270mlの Et2O 中の6.75g
のp−ニトロベンジルクロロホルメート(分子量=21
6:31.3ミリモル)を1時間にわたって滴加する。更
に10分経過した後、層を分離する。エーテル層を15
0mlの0.25N HClで抽出し、次いで200mlの食塩水
で抽出する。次いで各々の水層を引き続いて100mlの
Et2O により逆洗する。 Et2O 層を合せ、無水MgSO4 で
乾燥し、濾過し、N2 気流下で濃縮する。結晶性残渣を
少量のエーテルでスラリー化し、濾過し、うす黄色の結
晶を高真空下で乾燥すると、4.7gのp−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノエタンチオールが得られる
(65%収率)。NMR(CDCl3):8.18(d,J=8
Hz、ニトロのオルト位の芳香性プロトン)、7.47
(d,J=8Hz、ニトロのメタ位の芳香性プロト
ン)、5.27(−NH−)、5.20(s,−CH2 −N
H−)、2.67(m,−CH2 −SH)、1.35(t,
J=8.5Hz、−SH)値はTMSからの低磁場側への
ppm 。IR(CHCl3 溶液):カルボニル−1725c
m-1。M.S.:分子イオン−256、(M−47)2
09、(M−136)120、+ CH2φpNO2 136。
5mlの H2Oを氷浴で冷却し、撹拌しながら、これに3.2
gのシステアミン塩酸塩(分子量=114:28.1ミリ
モル)を加える。75mlの H2O中の7.14gのNaHCO
3(分子量=84、85ミリモル)溶液を加える。氷浴
を取り除き、室温に於て270mlの Et2O 中の6.75g
のp−ニトロベンジルクロロホルメート(分子量=21
6:31.3ミリモル)を1時間にわたって滴加する。更
に10分経過した後、層を分離する。エーテル層を15
0mlの0.25N HClで抽出し、次いで200mlの食塩水
で抽出する。次いで各々の水層を引き続いて100mlの
Et2O により逆洗する。 Et2O 層を合せ、無水MgSO4 で
乾燥し、濾過し、N2 気流下で濃縮する。結晶性残渣を
少量のエーテルでスラリー化し、濾過し、うす黄色の結
晶を高真空下で乾燥すると、4.7gのp−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノエタンチオールが得られる
(65%収率)。NMR(CDCl3):8.18(d,J=8
Hz、ニトロのオルト位の芳香性プロトン)、7.47
(d,J=8Hz、ニトロのメタ位の芳香性プロト
ン)、5.27(−NH−)、5.20(s,−CH2 −N
H−)、2.67(m,−CH2 −SH)、1.35(t,
J=8.5Hz、−SH)値はTMSからの低磁場側への
ppm 。IR(CHCl3 溶液):カルボニル−1725c
m-1。M.S.:分子イオン−256、(M−47)2
09、(M−136)120、+ CH2φpNO2 136。
【0068】実施例15a
【化40】
【0069】実施例15の方法に従い、実施例15のシ
ステアミン塩酸塩の代りに等量のアミノシクロプロピル
チオール塩酸塩を使用するとN−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノシクロプロピルチオが得られる。実施例16 13 の調製 ──────
ステアミン塩酸塩の代りに等量のアミノシクロプロピル
チオール塩酸塩を使用するとN−p−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノシクロプロピルチオが得られる。実施例16 13 の調製 ──────
【化41】
【0070】出発物質12(51mg)をアセトニトリル
(3ml)に溶かし、生成した溶液を0℃に冷却する。注
射器によりジイソプロピルエチルアミン(22mg)を加
え、生成した溶液を0℃で1時間撹拌し、次いで乾燥ア
セトニトリル(1ml)中のジフェニルクロロホスフエー
ト(51mg)を加える。生成した溶液を0℃で1時間撹
拌し、中間体12を得、次いで−25℃に冷却する。注
射器によりジイソプロピルエチルアミン(80.5mg)を
加え、その後すぐに1mlの乾燥アセトニトリル中のN−
p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロ
ピルチオール(40mg)溶液を加える。次いでこの反応
混合物を冷蔵庫に70時間保存する。この混合物を25
mlの酢酸エチルでうすめ、食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。真空中で溶媒を除去すると、粗生成物
が得られ、これをシリカゲルプレート上のクロマトグラ
フィーで精製すると13が得られる。
(3ml)に溶かし、生成した溶液を0℃に冷却する。注
射器によりジイソプロピルエチルアミン(22mg)を加
え、生成した溶液を0℃で1時間撹拌し、次いで乾燥ア
セトニトリル(1ml)中のジフェニルクロロホスフエー
ト(51mg)を加える。生成した溶液を0℃で1時間撹
拌し、中間体12を得、次いで−25℃に冷却する。注
射器によりジイソプロピルエチルアミン(80.5mg)を
加え、その後すぐに1mlの乾燥アセトニトリル中のN−
p−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロ
ピルチオール(40mg)溶液を加える。次いでこの反応
混合物を冷蔵庫に70時間保存する。この混合物を25
mlの酢酸エチルでうすめ、食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。真空中で溶媒を除去すると、粗生成物
が得られ、これをシリカゲルプレート上のクロマトグラ
フィーで精製すると13が得られる。
【0071】実施例17
【化42】
【0072】テトラヒドロフラン(2ml)、0.1Mリン
酸2カリウム溶液(1.4ml)及び2−プロパノール(0.
2ml)中の13(10mg)及び10%Pd/C−ボルホ
−フアー型の混合物をパールシエーカー上、40psi に
於て30分間水素添加する。次いでこの混合物を濾過
し、触媒を水で洗う。濾液及び洗液を合せ、酢酸エチル
−エチルエーテルで抽出し、次いで〜3mlに濃縮し、凍
結乾燥すると14が得られる。
酸2カリウム溶液(1.4ml)及び2−プロパノール(0.
2ml)中の13(10mg)及び10%Pd/C−ボルホ
−フアー型の混合物をパールシエーカー上、40psi に
於て30分間水素添加する。次いでこの混合物を濾過
し、触媒を水で洗う。濾液及び洗液を合せ、酢酸エチル
−エチルエーテルで抽出し、次いで〜3mlに濃縮し、凍
結乾燥すると14が得られる。
【0073】実施例18
【化43】
【0074】THF、20mlをN2 雰囲気下に入れ、1.
54mlのジイソプロピルアミンで処理し、−78℃に冷
却する。ヘキサン(5.6ml)中の1.97Mのn−ブチル
リチウム溶液を5分間にわたって滴加する。この反応混
合物を−78℃で10分間撹拌し、次いで15mlのTH
F中の5(2.14g)を5分間にわたって滴加すること
によって処理する。更に10分経過後、ヘキサメチルホ
スホラミド(1.97ml)を添加する。この混合物を更に
10分間撹拌し、次いで2mlの沃化メチルで処理する。
この反応混合物を−78℃で15分間撹拌し、25℃に
暖め、15分間撹拌する。この反応混合物を EtOAcでう
すめ、pH7のリン酸緩衝液で1度洗い、次いで乾燥、蒸
発させる。残渣を EtOAc/C6H6を溶出液とするシリカゲ
ルのクロマトグラフィーに付すと15が得られる。
54mlのジイソプロピルアミンで処理し、−78℃に冷
却する。ヘキサン(5.6ml)中の1.97Mのn−ブチル
リチウム溶液を5分間にわたって滴加する。この反応混
合物を−78℃で10分間撹拌し、次いで15mlのTH
F中の5(2.14g)を5分間にわたって滴加すること
によって処理する。更に10分経過後、ヘキサメチルホ
スホラミド(1.97ml)を添加する。この混合物を更に
10分間撹拌し、次いで2mlの沃化メチルで処理する。
この反応混合物を−78℃で15分間撹拌し、25℃に
暖め、15分間撹拌する。この反応混合物を EtOAcでう
すめ、pH7のリン酸緩衝液で1度洗い、次いで乾燥、蒸
発させる。残渣を EtOAc/C6H6を溶出液とするシリカゲ
ルのクロマトグラフィーに付すと15が得られる。
【0075】実施例19
【化44】
【0076】無水テトラヒドロフラン中の新しく調製し
た1.1当量のリチウムイソプロピルアミドの溶液に、−
78℃、窒素雰囲気下で、予め−78℃に冷却しておい
た無水テトラヒドロフラン中の15の溶液を添加する。
2分後、生成したリチウムエノレートを3当量のアセト
アルデヒドで処理する。この溶液を−78℃で30分間
撹拌し、次いで水に注ぐ。水層を食塩で飽和し、酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル溶液を合せ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過する。濾液を減圧下濃縮すると粗生
成物が得られる。酢酸エチル/ベンゼンを用いたシリカ
ゲルのクロマトグラフィーによって精製すると16が得
られる。
た1.1当量のリチウムイソプロピルアミドの溶液に、−
78℃、窒素雰囲気下で、予め−78℃に冷却しておい
た無水テトラヒドロフラン中の15の溶液を添加する。
2分後、生成したリチウムエノレートを3当量のアセト
アルデヒドで処理する。この溶液を−78℃で30分間
撹拌し、次いで水に注ぐ。水層を食塩で飽和し、酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル溶液を合せ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過する。濾液を減圧下濃縮すると粗生
成物が得られる。酢酸エチル/ベンゼンを用いたシリカ
ゲルのクロマトグラフィーによって精製すると16が得
られる。
【0077】実施例20 18
の調製
──────
【化45】
【0078】アセトン(60ml)中に懸濁したビシクロ
アゼチジノン(6.0g)を0℃に於て4Nのジョーンズ
試薬(9.4ml)で処理する。ジョーンズ試薬で処理する
と混合物は均一になる。0℃で30分間撹拌した後、い
くらかの白色沈澱が生ずる。50分後、イソプロパノー
ル(1.0ml)により10分間で反応を止める。この白色
沈澱を濾過して集め、水及びアセトンで洗うと3.2gの
生成物が得られる。濾液を EtOAc(200ml)で抽出す
ると、更に1.2gの生成物が得られる。
アゼチジノン(6.0g)を0℃に於て4Nのジョーンズ
試薬(9.4ml)で処理する。ジョーンズ試薬で処理する
と混合物は均一になる。0℃で30分間撹拌した後、い
くらかの白色沈澱が生ずる。50分後、イソプロパノー
ル(1.0ml)により10分間で反応を止める。この白色
沈澱を濾過して集め、水及びアセトンで洗うと3.2gの
生成物が得られる。濾液を EtOAc(200ml)で抽出す
ると、更に1.2gの生成物が得られる。
【0079】実施例21 19
の調製:
【化46】
【0080】アゼチジンカルボン酸(0.37g)を5ml
の水に懸濁する。2.5N NaOH によりこの混合物のpHを
12.0に調節し、撹拌しながら室温で30分間このpHに
保つ。次いでこの混合物を2.5N HClによりpH7.5に中
和し、5mlの EtOAcで抽出する。水層を分離し、濃縮
し、凍結乾燥すると白色固型物19が得られる。NMR
(60M Hz 、D2O):δ 1.06(d)、1.25
(d)、2.40(m)、3.02(q)、3.56(q)、
4.05(m)。
の水に懸濁する。2.5N NaOH によりこの混合物のpHを
12.0に調節し、撹拌しながら室温で30分間このpHに
保つ。次いでこの混合物を2.5N HClによりpH7.5に中
和し、5mlの EtOAcで抽出する。水層を分離し、濃縮
し、凍結乾燥すると白色固型物19が得られる。NMR
(60M Hz 、D2O):δ 1.06(d)、1.25
(d)、2.40(m)、3.02(q)、3.56(q)、
4.05(m)。
【0081】実施例22 20
の調製:
【化47】
【0082】DMF(6ml)中のアゼチジノンカルボン
酸のナトリウム塩19(0.45g)とp−ニトロトロベ
ンジルブロミド(0.43g)を窒素雰囲気下、室温で2
時間撹拌する。生成した均一な溶液を真空中で蒸発させ
ると、粗生成物が得られ、これを最初に10% EtOAc/
シクロヘキサンで溶出するシリカゲルカラムによって精
製する。所望する分画を合せ、濃縮し、真空中で蒸発さ
せると生成物20(0.37g)が得られる。IR(ニー
ト):1760cm-1、NMR(60M Hz 、CDCl3):1.
30(d)、2.63(m)、3.03(q)、3.75
(q)、4.03(m)、5.21(s)、6.41(幅広い
一重線)、7.48(d)及び8.20(d)。
酸のナトリウム塩19(0.45g)とp−ニトロトロベ
ンジルブロミド(0.43g)を窒素雰囲気下、室温で2
時間撹拌する。生成した均一な溶液を真空中で蒸発させ
ると、粗生成物が得られ、これを最初に10% EtOAc/
シクロヘキサンで溶出するシリカゲルカラムによって精
製する。所望する分画を合せ、濃縮し、真空中で蒸発さ
せると生成物20(0.37g)が得られる。IR(ニー
ト):1760cm-1、NMR(60M Hz 、CDCl3):1.
30(d)、2.63(m)、3.03(q)、3.75
(q)、4.03(m)、5.21(s)、6.41(幅広い
一重線)、7.48(d)及び8.20(d)。
【0083】実施例23 21
の調製:
【化48】
【0084】アゼチジノンp−ニトロベンジルエステル
20(2.83g)をDMF(26ml)中t−ブチルジ
メチルクロロシラン(3.98g)及びトリエチルアミ
ン(7.35ml)と共に、窒素雰囲気下、室温で5時間撹
拌する。この混合物を沈澱から濾過し、濾液を真空中で
蒸発させると粗生成物が得られる。生成物のHPLC
(ポラシル、30%酢酸エチル/シクロヘキサン溶媒
系)精製により、溶媒を蒸発させた後に21(4.2g)
が得られる。NMR(60M Hz 、CDCl3):δ 0.01
(s)、0.10(s)、0.85(s)、0.90(s)、
1.09(d)、1.21(d)、2.98(m)、3.42
(q)、3.64(q)、4.08(m)、5.20(s)、
7.50(d)、及び8.23(d)。
20(2.83g)をDMF(26ml)中t−ブチルジ
メチルクロロシラン(3.98g)及びトリエチルアミ
ン(7.35ml)と共に、窒素雰囲気下、室温で5時間撹
拌する。この混合物を沈澱から濾過し、濾液を真空中で
蒸発させると粗生成物が得られる。生成物のHPLC
(ポラシル、30%酢酸エチル/シクロヘキサン溶媒
系)精製により、溶媒を蒸発させた後に21(4.2g)
が得られる。NMR(60M Hz 、CDCl3):δ 0.01
(s)、0.10(s)、0.85(s)、0.90(s)、
1.09(d)、1.21(d)、2.98(m)、3.42
(q)、3.64(q)、4.08(m)、5.20(s)、
7.50(d)、及び8.23(d)。
【0085】実施例24 22
の調製:
【化49】
【0086】アゼチジノン21(2.1g)を酢酸エチル
(40ml)に溶かし、10%Pd/C(0.4g)の存在
下、50psi の水素圧のもとで30分間水素添加する。
スーパーセルによってこの混合物を濾過し、濾液を10
0mlの EtOAcでうすめ、0.1N HCl(100ml)及び食
塩水で洗う。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空中で蒸発されると生成物22(1.45g)が
得られる。NMR(CDCl3):δ 0.01(s)、0.16
(s)、0.82(s)、0.90(s)、1.11(d)、
1.22(d)、2.90〜3.05(m)、3.40(q)、
3.62(q)及び3.80−4.40(m)。
(40ml)に溶かし、10%Pd/C(0.4g)の存在
下、50psi の水素圧のもとで30分間水素添加する。
スーパーセルによってこの混合物を濾過し、濾液を10
0mlの EtOAcでうすめ、0.1N HCl(100ml)及び食
塩水で洗う。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空中で蒸発されると生成物22(1.45g)が
得られる。NMR(CDCl3):δ 0.01(s)、0.16
(s)、0.82(s)、0.90(s)、1.11(d)、
1.22(d)、2.90〜3.05(m)、3.40(q)、
3.62(q)及び3.80−4.40(m)。
【0087】実施例25 23
の調製:
【化50】
【0088】窒素雰囲気下、アセトニトリル(20ml)
中の2ケ所を保護したアゼチジノン22(1.04g)の
懸濁液を、カルボニルジイミダゾール(0.51g)によ
り、室温で2時間処理する。生成した均一な溶液をp−
ニトロベンジルマロネートマグネシウム塩(1.57g)
と混合し、60℃で5時間撹拌する。この混合物を濾過
し、蒸発させ、40% EtOAc/シクロヘキサンを溶出液
とするシリカゲルプレートによって精製すると生成物2
2(0.83g)が得られる。IR(ニート):1748
-1:NMR(60M Hz 、CDCl3):0.02(s)、0.2
0(s)、0.85(s)、0.95(s)、1.19
(d)、1.22(d)、2.80−3.20(m)、3.58
(s)、3.50−4.20(m)、5.23(s)、7.45
(d)及び8.17(d)。
中の2ケ所を保護したアゼチジノン22(1.04g)の
懸濁液を、カルボニルジイミダゾール(0.51g)によ
り、室温で2時間処理する。生成した均一な溶液をp−
ニトロベンジルマロネートマグネシウム塩(1.57g)
と混合し、60℃で5時間撹拌する。この混合物を濾過
し、蒸発させ、40% EtOAc/シクロヘキサンを溶出液
とするシリカゲルプレートによって精製すると生成物2
2(0.83g)が得られる。IR(ニート):1748
-1:NMR(60M Hz 、CDCl3):0.02(s)、0.2
0(s)、0.85(s)、0.95(s)、1.19
(d)、1.22(d)、2.80−3.20(m)、3.58
(s)、3.50−4.20(m)、5.23(s)、7.45
(d)及び8.17(d)。
【0089】実施例26 24
の調製:
【化51】
【0090】メタノール(1ml)に溶かしたジシリルア
ゼチジノン23(55mg)を室温で0.1N HCl(0.2m
l)により3時間処理する。この混合物を真空中で蒸発
させると油状残渣が得られるので、これを酢酸エチルに
溶かす。この混合物を食塩水で洗った後、有機層を分離
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。粗生成物をシリカ
ゲルプレートのクロマトグラフィー(酢酸エチルで溶
出)により精製すると生成物24(11.8mg)が得られ
る。IR(ニート):1748-1、NMR(CDCl3):δ
1.23(d)、1.50(d)、2.50−3.30
(m)、3.72(s)、3.60−4.40(m)、5.30
(s)、6.35(幅広い一重線)、7.50(d)及び8.
26(d)。
ゼチジノン23(55mg)を室温で0.1N HCl(0.2m
l)により3時間処理する。この混合物を真空中で蒸発
させると油状残渣が得られるので、これを酢酸エチルに
溶かす。この混合物を食塩水で洗った後、有機層を分離
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。粗生成物をシリカ
ゲルプレートのクロマトグラフィー(酢酸エチルで溶
出)により精製すると生成物24(11.8mg)が得られ
る。IR(ニート):1748-1、NMR(CDCl3):δ
1.23(d)、1.50(d)、2.50−3.30
(m)、3.72(s)、3.60−4.40(m)、5.30
(s)、6.35(幅広い一重線)、7.50(d)及び8.
26(d)。
【0091】実施例27 25
の調製:
【化52】
【0092】実施例13に従うと(但し、置換基は図示
したものに代えてある)、生成物25が得られる。IR
(ニート):2150(N3)、1754及び171
5-1:NMR(CDCl3):δ 1.20(d)、1.31
(d)、2.60−3.20(m)、3.60−4.40
(m)、5.35(s)、7.50(d)及び8.20
(d)。
したものに代えてある)、生成物25が得られる。IR
(ニート):2150(N3)、1754及び171
5-1:NMR(CDCl3):δ 1.20(d)、1.31
(d)、2.60−3.20(m)、3.60−4.40
(m)、5.35(s)、7.50(d)及び8.20
(d)。
【0093】実施例28 26
の調製:
【化53】
【0094】10mlの2つ首丸底フラスコに還流凝縮器
及び窒素導入管を取りつける。このフラスコにジアゾア
ゼチジノン1(110mg)、酢酸ロジウム(0.2mg)及
び酢酸エチル(3ml)を加える。この混合物を10分間
還流し、次いで室温に冷却し、0.5mlの水で洗う。有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真
空中で蒸発させると生成物26が得られる。IR(ニー
ト):1764cm-1(β−ラクタム):NMR(60M
Hz 、CDCl3):δ 1.18(d)、1.35(d)、2.7
7(クインテット)、3.30(q、J=3.0及び6.0 H
z)、4.17(m)、4.70(s)、5.29(s)、7.5
3(d)及び8.24(d)ppm 。
及び窒素導入管を取りつける。このフラスコにジアゾア
ゼチジノン1(110mg)、酢酸ロジウム(0.2mg)及
び酢酸エチル(3ml)を加える。この混合物を10分間
還流し、次いで室温に冷却し、0.5mlの水で洗う。有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真
空中で蒸発させると生成物26が得られる。IR(ニー
ト):1764cm-1(β−ラクタム):NMR(60M
Hz 、CDCl3):δ 1.18(d)、1.35(d)、2.7
7(クインテット)、3.30(q、J=3.0及び6.0 H
z)、4.17(m)、4.70(s)、5.29(s)、7.5
3(d)及び8.24(d)ppm 。
【0095】実施例29
前述の実施例に従い、試薬の置換様式を指示したように
変化させると、本発明の化合物の調製に有用な以下の置
換様式を有するアゼチジノンが得られる。
変化させると、本発明の化合物の調製に有用な以下の置
換様式を有するアゼチジノンが得られる。
【化54】
【化55】
【化56】
【0096】実施例30
前述した本文及び実施例に従うと、以下の化合物(I)
が得られる。この場合実施例20のβ−ラクタムは、標
準的操作法(実施例10−14)によって相当するビシ
クロエステルに変換され、次いで選択すべきチオ側鎖を
導入、脱保護化する(実施例16及び17)。
が得られる。この場合実施例20のβ−ラクタムは、標
準的操作法(実施例10−14)によって相当するビシ
クロエステルに変換され、次いで選択すべきチオ側鎖を
導入、脱保護化する(実施例16及び17)。
【化57】
【化58】
【化59】
【化60】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ディヴィッド エッチ.シイー
アメリカ合衆国.07726 ニュージャー
シィ.マナラパン.コルビイ コート
2
(56)参考文献 特開 昭55−69586(JP,A)
特開 昭55−27169(JP,A)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 1.構造: 【化1】 (式中、Xは脱離基であり、P 1 及びP 2 はそれぞれ独
立に保護基又はHである)で表される化合物。 2.P 1 及びP 2 の両方がHである請求項1に記載の化
合物。 3.Xがジフェニルホスホニルオキシ基、p−トルエン
スルホニルオキシ基、p−ニトロフェニルスルホニルオ
キシ基、メタンスルホニルオキシ基、p−ブロモフェニ
ルスルホニルオキシ基及び2、4、6−トリイソプロピ
ルフェニルスルホニルオキシ基から選ばれる基である請
求項1又は2に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US21793180A | 1980-12-18 | 1980-12-18 | |
US217931 | 1980-12-18 | ||
US245005 | 1981-03-18 | ||
US06/245,005 US4350631A (en) | 1980-12-18 | 1981-03-18 | 6- and 4-Substituted-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-3,7-dione-2-carboxylates |
Related Parent Applications (1)
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---|---|
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EP (1) | EP0054917B1 (ja) |
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US4732977A (en) * | 1982-09-28 | 1988-03-22 | Bristol Myers Company | Carbapenem antibiotics |
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EP0229384B1 (en) * | 1985-12-28 | 1994-08-10 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Beta-lactam compounds and their production |
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US5068232A (en) * | 1990-04-10 | 1991-11-26 | American Cyanamid Company | Novel 2-substituted alkyl-3-carboxy carbapenems as antibiotics and a method of producing them |
EP0464900A3 (en) | 1990-06-26 | 1992-07-22 | Merck & Co. Inc. | 2-biphenyl-carbapenems |
CA2052730A1 (en) | 1990-10-11 | 1992-04-12 | Frank P. Dininno | 2-(substituted-dibenzofuranyl and dibenzothienyl) carbapenem antibacterial agents |
US5371215A (en) * | 1991-03-20 | 1994-12-06 | American Cyanamid Company | 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them |
US5189158A (en) * | 1991-03-20 | 1993-02-23 | American Cyanamid Company | 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them |
US5382575A (en) * | 1991-10-17 | 1995-01-17 | Merck & Co., Inc. | (N-pyridiniumphenyl)-carbapenems |
US5442055A (en) * | 1992-11-13 | 1995-08-15 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azetidinone compound and process for preparation thereof |
US6011150A (en) * | 1992-11-13 | 2000-01-04 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azetidinone compound and process for preparation thereof |
US5631363A (en) * | 1992-11-13 | 1997-05-20 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azetidinone compound and process for preparation thereof |
US5350746A (en) * | 1993-04-14 | 1994-09-27 | Merck & Co., Inc. | Triazolyl and tetrazolyl phenyl substituted carbapenems, compositions containing such compounds and methods of use |
US5496816A (en) * | 1994-03-14 | 1996-03-05 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
US5578722A (en) * | 1994-03-29 | 1996-11-26 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Process for preparing carbapenem compounds |
US6504027B1 (en) | 1998-03-02 | 2003-01-07 | Merck & Co., Inc. | Decarboxylation process for synthesizing carbapenem antibiotics |
US6194568B1 (en) * | 1998-07-13 | 2001-02-27 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing carbapenem intermediates |
JP4463520B2 (ja) * | 2003-10-02 | 2010-05-19 | 高砂香料工業株式会社 | カルバペネム誘導体の製造方法 |
US7919616B2 (en) | 2005-11-02 | 2011-04-05 | Nippon Soda Co., Ltd. | Carbapenem compound |
CN102137865A (zh) * | 2008-07-30 | 2011-07-27 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 制备碳青霉烯化合物的方法 |
CA2732619A1 (en) * | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
WO2011048583A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
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US4260627A (en) * | 1978-10-24 | 1981-04-07 | Merck & Co., Inc. | 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids |
US4232036A (en) * | 1978-10-24 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | 6-, 1- and 2-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
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US4262010A (en) * | 1979-12-03 | 1981-04-14 | Merck & Co., Inc. | 6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-aminoethylthio)-1,1-disubstituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
GR72296B (ja) * | 1979-12-03 | 1983-10-18 | Merck & Co Inc | |
US4312871A (en) * | 1979-12-03 | 1982-01-26 | Merck & Co., Inc. | 6-, 1- And 2-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
US4269772A (en) * | 1980-01-14 | 1981-05-26 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of thienamycin via trans-3-carboxymethylene-4-carboxy-5-methyl-Δ2 -isoxazoline |
US4282148A (en) * | 1980-01-14 | 1981-08-04 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of thienamycin via esters of (3SR, 4RS)-3-[(SR)-1-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid |
-
1981
- 1981-03-18 US US06/245,005 patent/US4350631A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-12-17 DE DE8181110531T patent/DE3176681D1/de not_active Expired
- 1981-12-17 EP EP81110531A patent/EP0054917B1/en not_active Expired
-
1991
- 1991-04-16 JP JP3084274A patent/JP2940836B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0054917A2 (en) | 1982-06-30 |
US4350631A (en) | 1982-09-21 |
EP0054917A3 (en) | 1982-09-01 |
EP0054917B1 (en) | 1988-03-09 |
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DE3176681D1 (en) | 1988-04-14 |
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