JP2940836B2 - ３位に脱離基を有する６−置換−４β−メチルー１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプター２−エン−７−オン−２−カルボキシレート - Google Patents
３位に脱離基を有する６−置換−４β−メチルー１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプター２−エン−７−オン−２−カルボキシレートInfo
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Description
【０００１】本発明は、６−，１−及び２−置換カルバ
ペネム抗生物質（II)
ペネム抗生物質（II)
【化２】
【化３】
【０００２】の調製に有用な或る種の６−及び４−置換
−１−アザビシクロ〔３・２・０〕ヘプタン−３，７−
ジオン−２−カルボキシレート（Ｉ）に関するものであ
る。式中、Ｒ5 はナトリウム、カリウムのような塩陽イ
オン、又は除去し得るカルボキシ保護基、又は薬学的に
許容されるエステル基である。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
４ 及びＲ８ は、水素、置換及び非置換の以下の化合
物：１−１０の炭素原子を有するアルキル、アルケニル
及びアルキニル：シクロアルキル環部分に３−６の炭素
原子、アルキル部分に１−６の炭素原子を有するシクロ
アルキル、スピロシクロアルキル、シクロアルキルアル
キル及びアルキルシクロアルキル：フェニルなどのアリ
ール：アリール部分がフェニルであり、アルキルが１−
６の炭素原子を有するアルアルキル、アルアルケニル及
びアルアルキニル：ヘテロアリール、ヘテロアルアルキ
ル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル：上述
の基に対する単数又は複数の置換基が、アミノ、モノ
−、ジ−及びトリアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコ
オキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオなど
のアリールチオ、スルフアモイル、アミジノ、グアニジ
ノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ及びカ
ルボキシから成る群から選ばれる場合：上述のヘテロ環
部分の単数又は複数のヘテロ原子が、１−４の酸素、窒
素又は硫黄原子から成る群から選ばれる場合：上述の置
換基のアルキル部分が１−６の炭素原子を有する場合：
から成る群から独立して選択される。
−１−アザビシクロ〔３・２・０〕ヘプタン−３，７−
ジオン−２−カルボキシレート（Ｉ）に関するものであ
る。式中、Ｒ5 はナトリウム、カリウムのような塩陽イ
オン、又は除去し得るカルボキシ保護基、又は薬学的に
許容されるエステル基である。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
４ 及びＲ８ は、水素、置換及び非置換の以下の化合
物：１−１０の炭素原子を有するアルキル、アルケニル
及びアルキニル：シクロアルキル環部分に３−６の炭素
原子、アルキル部分に１−６の炭素原子を有するシクロ
アルキル、スピロシクロアルキル、シクロアルキルアル
キル及びアルキルシクロアルキル：フェニルなどのアリ
ール：アリール部分がフェニルであり、アルキルが１−
６の炭素原子を有するアルアルキル、アルアルケニル及
びアルアルキニル：ヘテロアリール、ヘテロアルアルキ
ル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル：上述
の基に対する単数又は複数の置換基が、アミノ、モノ
−、ジ−及びトリアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコ
オキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオなど
のアリールチオ、スルフアモイル、アミジノ、グアニジ
ノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ及びカ
ルボキシから成る群から選ばれる場合：上述のヘテロ環
部分の単数又は複数のヘテロ原子が、１−４の酸素、窒
素又は硫黄原子から成る群から選ばれる場合：上述の置
換基のアルキル部分が１−６の炭素原子を有する場合：
から成る群から独立して選択される。
【０００３】本発明は、抗生物質であり、以下の一般式
（Ｉ）
（Ｉ）
【化４】
で表示されるＩのカルボキシル誘導体に関するものであ
る。式中、Ｘ′は酸素、硫黄、又はＮＲ′（Ｒ′＝Ｈ又
は１−６の炭素原子を有する低級アルキル）であり：Ｒ
3 ′はなかんずく水素、トリアルキルシリル等の常法の
保護基、アシル、ビシクロβ−ラクタム抗生物質業界に
於て知られている薬学的に許容される塩、エステル及び
アミドから成る群から代表的には選択される。Ｒ3 ′の
定義は以下に詳細に示されている。
る。式中、Ｘ′は酸素、硫黄、又はＮＲ′（Ｒ′＝Ｈ又
は１−６の炭素原子を有する低級アルキル）であり：Ｒ
3 ′はなかんずく水素、トリアルキルシリル等の常法の
保護基、アシル、ビシクロβ−ラクタム抗生物質業界に
於て知られている薬学的に許容される塩、エステル及び
アミドから成る群から代表的には選択される。Ｒ3 ′の
定義は以下に詳細に示されている。
【０００４】本発明は、このような化合物Ｉ及びIIの調
製方法に関するものである。新規抗生物質に対する必要
性は、絶えることなく存在している。残念なことに、既
存の抗生物質を継続して広範囲に使用すると、それに対
する抵抗性の病原菌が生ずるが故に、抗生物質の有効性
が次第に失われていく。更に、既知抗生物質は、ある種
の微生物にしか有効でないという欠点がある。従って、
新規抗生物質の検索は絶えることなく行われるのであ
る。
製方法に関するものである。新規抗生物質に対する必要
性は、絶えることなく存在している。残念なことに、既
存の抗生物質を継続して広範囲に使用すると、それに対
する抵抗性の病原菌が生ずるが故に、抗生物質の有効性
が次第に失われていく。更に、既知抗生物質は、ある種
の微生物にしか有効でないという欠点がある。従って、
新規抗生物質の検索は絶えることなく行われるのであ
る。
【０００５】従って、動物及び人間の治療及び非生物系
に対して有用な抗生物質IIを、中間体Ｉを経由して供給
することが本発明の目的である。これらの抗生物質はエ
ス・アウレウス（S. aureus)、ストレプ・ピオゲネス
（Strep. pyogenes)及びビー・ズブチリス（B. subtili
s)のようなグラム陽性細菌及びイー・コリ（E. coli)、
シュードモナス（Pseudomonas)、プロテウス モルガニ
イ（Proteus morganii)、セラチア（Serratia) 及びク
レブシエラ（Klebsiella) のようなグラム陰性細菌の両
者によって代表される広範囲の病原菌に対して活性であ
る。
に対して有用な抗生物質IIを、中間体Ｉを経由して供給
することが本発明の目的である。これらの抗生物質はエ
ス・アウレウス（S. aureus)、ストレプ・ピオゲネス
（Strep. pyogenes)及びビー・ズブチリス（B. subtili
s)のようなグラム陽性細菌及びイー・コリ（E. coli)、
シュードモナス（Pseudomonas)、プロテウス モルガニ
イ（Proteus morganii)、セラチア（Serratia) 及びク
レブシエラ（Klebsiella) のようなグラム陰性細菌の両
者によって代表される広範囲の病原菌に対して活性であ
る。
【０００６】このような最終生産物IIは、以下の係属中
の米国特許及び米国特許出願中で開示及び特許請求され
ている。 １） 米国特許第4,232,036 号 ２） 米国特許出願・出願番号第99,275号（１９７９年
１２月３日出願） ３） 米国特許出願・出願番号第99,288号（１９７９年
１２月３日出願） ４） 米国特許第4,218,462 号 前述の係属中の特許出願及び発行された特許が、置換基
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 を定義している範囲、
Ｒ8 及びこれらの最終生成物IIの有用性を定義している
範囲を本特許中に引用文献として取り入れている。
の米国特許及び米国特許出願中で開示及び特許請求され
ている。 １） 米国特許第4,232,036 号 ２） 米国特許出願・出願番号第99,275号（１９７９年
１２月３日出願） ３） 米国特許出願・出願番号第99,288号（１９７９年
１２月３日出願） ４） 米国特許第4,218,462 号 前述の係属中の特許出願及び発行された特許が、置換基
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 を定義している範囲、
Ｒ8 及びこれらの最終生成物IIの有用性を定義している
範囲を本特許中に引用文献として取り入れている。
【０００７】本発明の工程は以下の反応式に便宜的に集
約される。
約される。
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【０００８】図式に関して説明すると、２→３の酸化
は、塩化メチレン、メタノール、クロロホルム等の溶媒
中、オゾン等の酸化剤を用い、−１００°から０℃の温
度で0.１から４時間２を処理し、次いで粗生成物をｍ−
クロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸等の酸化剤によ
り、０℃から１００℃の温度に於て１ないし１００時間
処理することにより遂行される。Ｒ°は容易に除去され
る保護基であり、以下に定義する通りである。
は、塩化メチレン、メタノール、クロロホルム等の溶媒
中、オゾン等の酸化剤を用い、−１００°から０℃の温
度で0.１から４時間２を処理し、次いで粗生成物をｍ−
クロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸等の酸化剤によ
り、０℃から１００℃の温度に於て１ないし１００時間
処理することにより遂行される。Ｒ°は容易に除去され
る保護基であり、以下に定義する通りである。
【０００９】３→４の付加は、１，１′−カルボニルジ
イミダゾール等を用い、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン、アセトニトリル等の溶媒中、０から７０℃の
温度で３を処理し、次いで０から７０℃の温度に於て1.
１ないし3.０当量の（R7O2CCH2CO2)2 Mgを添加して１な
いし４８時間処理することにより実行される。Ｒ7 は薬
学的に許容されるエステル部分又はｐ−ニトロベンジ
ル、ベンジル等の容易に除去されるカルボキシル基の保
護基である。
イミダゾール等を用い、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン、アセトニトリル等の溶媒中、０から７０℃の
温度で３を処理し、次いで０から７０℃の温度に於て1.
１ないし3.０当量の（R7O2CCH2CO2)2 Mgを添加して１な
いし４８時間処理することにより実行される。Ｒ7 は薬
学的に許容されるエステル部分又はｐ−ニトロベンジ
ル、ベンジル等の容易に除去されるカルボキシル基の保
護基である。
【００１０】保護基Ｒ°の除去（４→５）は（Ｒ°＝ｔ
−ブチルジメチルシリルの場合）、メタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶触中、塩
酸、硫酸、酢酸等の酸の存在下、０から１００℃の温度
に於て２ないし１８時間４を酸加水分解することによっ
て実行される。ジアゾ化合物６は、５を CH3CN、CH2C
l2、ＴＨＦ等の溶媒中、ｐ−カルボキシベンゼンスルホ
ニルアジド、トルエンスルホニルアジド、メタンスルホ
ニルアジド等のアジドを用い、トリエチルアミン、ピリ
ジン、ジエチルアミン等の塩基の存在下、１−５０時
間、０−５０℃で処理することにより５から調製され
る。環化（６→７）は、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、
シクロヘキサン、酢酸エチル等の溶媒中、２５から１１
０℃の温度に於て、６を１−５時間、ビス（アセチルア
セトナート）Cu（II）〔Cu(acac)2 〕、CuSO4 、Cu粉
末、 Rh(OAc)2 又は Pd(OAc)2 等の触媒の存在下処理す
ることによって実行される。別法として、環化は６をパ
イレックスフィルター（３００nm以上の波長）を通し
て、ベンゼン CCl4 、ジエチルエーテル等の溶媒中、０
−２５℃の温度で0.５から２時間照射することによって
実行される。〔“OAc"＝アセテート〕
−ブチルジメチルシリルの場合）、メタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶触中、塩
酸、硫酸、酢酸等の酸の存在下、０から１００℃の温度
に於て２ないし１８時間４を酸加水分解することによっ
て実行される。ジアゾ化合物６は、５を CH3CN、CH2C
l2、ＴＨＦ等の溶媒中、ｐ−カルボキシベンゼンスルホ
ニルアジド、トルエンスルホニルアジド、メタンスルホ
ニルアジド等のアジドを用い、トリエチルアミン、ピリ
ジン、ジエチルアミン等の塩基の存在下、１−５０時
間、０−５０℃で処理することにより５から調製され
る。環化（６→７）は、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、
シクロヘキサン、酢酸エチル等の溶媒中、２５から１１
０℃の温度に於て、６を１−５時間、ビス（アセチルア
セトナート）Cu（II）〔Cu(acac)2 〕、CuSO4 、Cu粉
末、 Rh(OAc)2 又は Pd(OAc)2 等の触媒の存在下処理す
ることによって実行される。別法として、環化は６をパ
イレックスフィルター（３００nm以上の波長）を通し
て、ベンゼン CCl4 、ジエチルエーテル等の溶媒中、０
−２５℃の温度で0.５から２時間照射することによって
実行される。〔“OAc"＝アセテート〕
【００１１】脱離基Ｘの導入（７→８）は、無水ｐ−ト
ルエンスルホン酸、無水ｐ−ニトロフェニルスルホン
酸、無水２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホ
ン酸、無水メタンスルホン酸、トルエンスルホニルクロ
リド、ｐ−ブロモフェニルスルホニルクロリド、ジフェ
ニルクロロホスフェート等のアシル化剤ＰＸによってケ
トエステル７をアシル化することによって行われる。式
中、Ｘはトルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロフェニ
ルスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−ブ
ロモフェニルスルホニルオキシ等の相当する脱離基、及
び常法によって導入され、当業界に於て周知の他の脱離
基である。そのような脱離Ｘの代表的な例は、前述した
ものも含めて以下に示すものがある。
ルエンスルホン酸、無水ｐ−ニトロフェニルスルホン
酸、無水２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホ
ン酸、無水メタンスルホン酸、トルエンスルホニルクロ
リド、ｐ−ブロモフェニルスルホニルクロリド、ジフェ
ニルクロロホスフェート等のアシル化剤ＰＸによってケ
トエステル７をアシル化することによって行われる。式
中、Ｘはトルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロフェニ
ルスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−ブ
ロモフェニルスルホニルオキシ等の相当する脱離基、及
び常法によって導入され、当業界に於て周知の他の脱離
基である。そのような脱離Ｘの代表的な例は、前述した
ものも含めて以下に示すものがある。
【化９】
【化１０】
典型的には、脱離基Ｘを導入する上述のアシル化反応
は、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエ
チルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存
在下、−２０から４０℃の温度に於て、0.５から５時間
実行する。中間体８の脱離基Ｘはハロゲンであることも
可能である。ハロゲン脱離基は、φ3PCl2 、φ3PBr2 、
(φO)3PBr2 、塩化オキザリル、 PBr3 等のハロゲン化
剤を用いて、CH2Cl2、 CH3CN、ＴＨＦ等の溶媒中、ジイ
ソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又は４−ジ
メチルアミノピリジン等の塩基の存在下７を処理するこ
とにより導入される。〔φ＝フェニル〕
は、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエ
チルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存
在下、−２０から４０℃の温度に於て、0.５から５時間
実行する。中間体８の脱離基Ｘはハロゲンであることも
可能である。ハロゲン脱離基は、φ3PCl2 、φ3PBr2 、
(φO)3PBr2 、塩化オキザリル、 PBr3 等のハロゲン化
剤を用いて、CH2Cl2、 CH3CN、ＴＨＦ等の溶媒中、ジイ
ソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又は４−ジ
メチルアミノピリジン等の塩基の存在下７を処理するこ
とにより導入される。〔φ＝フェニル〕
【００１２】反応８→９は、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘ
キサメチルホスホラミド等の溶媒中、ほぼ当量ないし過
剰量のメルカプタン試薬 HSR8 （Ｒ8 は上で定義した通
りである）の存在下８を処理することによって実行され
る。代表的なメルカプタン試薬は、HSCH2CH2NHR8′であ
る。R8′は水素、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンな
どの塩基の存在下、−４０℃から２５℃の温度で、１な
いし７２時間処理することによって容易に除去し得るｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル等のＮ−保護基である。メルカプタ
ン試薬HSCH2CH2NHR8′は、典型的には、所望する酸クロ
リドの存在下、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム
等の塩基の存在下、水性ジエチルエーテル、水性ジオキ
サン、水性アセトン等の溶媒中、０から２５℃の温度に
於て0.５から４時間アミノエチルメルカプタンを処理す
ることによて調製される。
ムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘ
キサメチルホスホラミド等の溶媒中、ほぼ当量ないし過
剰量のメルカプタン試薬 HSR8 （Ｒ8 は上で定義した通
りである）の存在下８を処理することによって実行され
る。代表的なメルカプタン試薬は、HSCH2CH2NHR8′であ
る。R8′は水素、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンな
どの塩基の存在下、−４０℃から２５℃の温度で、１な
いし７２時間処理することによって容易に除去し得るｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル等のＮ−保護基である。メルカプタ
ン試薬HSCH2CH2NHR8′は、典型的には、所望する酸クロ
リドの存在下、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム
等の塩基の存在下、水性ジエチルエーテル、水性ジオキ
サン、水性アセトン等の溶媒中、０から２５℃の温度に
於て0.５から４時間アミノエチルメルカプタンを処理す
ることによて調製される。
【００１３】最終脱保護段階９→IIは、加水分解又は水
素添加等の常法の手段によって遂行される。典型的に
は、ジオキサン−水−エタノール、テトラヒドロフラン
−水性リン酸２カリウム−イソプロパノール等の溶媒
中、９を１ないし４気圧の水素圧のもとで、パラジウム
炭素、水酸化パラジウム等の水素添加触媒の存在下、０
から５０℃の温度で、0.５から４時間処理するとIIが得
られる。図式Ｉに関連して、モノ置換中間体物質３（Ｒ
2 ＝Ｈ）の調製に以下の反応図式もまた採用される。
素添加等の常法の手段によって遂行される。典型的に
は、ジオキサン−水−エタノール、テトラヒドロフラン
−水性リン酸２カリウム−イソプロパノール等の溶媒
中、９を１ないし４気圧の水素圧のもとで、パラジウム
炭素、水酸化パラジウム等の水素添加触媒の存在下、０
から５０℃の温度で、0.５から４時間処理するとIIが得
られる。図式Ｉに関連して、モノ置換中間体物質３（Ｒ
2 ＝Ｈ）の調製に以下の反応図式もまた採用される。
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【００１４】３（式中、Ｒ2 ＝Ｈ）を調製するための上
述の図式に関して云えば、４−（１−置換−２−アセト
キシビニル）アゼチジノン−２−オン（３′）は、例え
ば（Ｒ1 ＝ CH3）：クロロスルホニルイソシアネート及
び１−アセトキシ−２−メチルブタジエンのようなアシ
ルオキシブタジエン（１′）を無水ジエチルエーテル等
の溶媒中、約−３０°から０℃の温度に於て窒素雰囲気
下に反応させることによって調製される。反応中間体
２′は、加水分解によって３′に変換される。３′を還
元して４−（１−メチル−２−アセトキシエチル）−２
−アゼチジノン（４′）を供給するための反応は、白
金、パラジウム又はそれらの酸化物等の触媒の存在下、
１ないし２０気圧の水素圧のもとで、エタノール、酢酸
エチル等の溶媒中、０°から２５℃の温度で、５分ない
し１時間水素添加するといった常法の手段によって実行
される。４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）
−２−アゼチジノン化合物５は、４′の加水分解によっ
て入手される。８−オキソ−２，２，５−トリメチル−
３−オキサ−１−アザビシクロ〔４・２・０〕オクタン
化合物６′は、３弗化ボロンエーテレートなどの触媒の
存在下、塩化メチレン等の溶媒中、０℃から４０℃の温
度に於て１ないし４０分間、５′を２，２−ジメトキシ
プロパンで処理することによって得られる。６′のアル
キル化によって７′が得られる。典型的には、６′はリ
チウムイソプロピルアミド、ナトリウムヒドリド、フェ
ニルリチウム、ブチルリチウム等の強塩基を用いて、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エーテル、ジメトキシエ
タン等の溶媒中、−８０°から０℃の温度で処理され
る。この際適当なアルキル化剤R6X（Ｒ6 は上述した通
りであり、Ｘは塩素、又は臭素である。別法としてアル
キル化剤はＲ6 トシレート、Ｒ6 −メシレート又はアセ
トアルデヒド等のアルデヒド又はケトンであっても良
い）を加えて、モノアルキル化物７′を得る。所望する
時は、アルキル化工程６′→７′を繰り返すことによっ
て、７′からジアルキル化物を得ることが可能である。
述の図式に関して云えば、４−（１−置換−２−アセト
キシビニル）アゼチジノン−２−オン（３′）は、例え
ば（Ｒ1 ＝ CH3）：クロロスルホニルイソシアネート及
び１−アセトキシ−２−メチルブタジエンのようなアシ
ルオキシブタジエン（１′）を無水ジエチルエーテル等
の溶媒中、約−３０°から０℃の温度に於て窒素雰囲気
下に反応させることによって調製される。反応中間体
２′は、加水分解によって３′に変換される。３′を還
元して４−（１−メチル−２−アセトキシエチル）−２
−アゼチジノン（４′）を供給するための反応は、白
金、パラジウム又はそれらの酸化物等の触媒の存在下、
１ないし２０気圧の水素圧のもとで、エタノール、酢酸
エチル等の溶媒中、０°から２５℃の温度で、５分ない
し１時間水素添加するといった常法の手段によって実行
される。４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）
−２−アゼチジノン化合物５は、４′の加水分解によっ
て入手される。８−オキソ−２，２，５−トリメチル−
３−オキサ−１−アザビシクロ〔４・２・０〕オクタン
化合物６′は、３弗化ボロンエーテレートなどの触媒の
存在下、塩化メチレン等の溶媒中、０℃から４０℃の温
度に於て１ないし４０分間、５′を２，２−ジメトキシ
プロパンで処理することによって得られる。６′のアル
キル化によって７′が得られる。典型的には、６′はリ
チウムイソプロピルアミド、ナトリウムヒドリド、フェ
ニルリチウム、ブチルリチウム等の強塩基を用いて、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エーテル、ジメトキシエ
タン等の溶媒中、−８０°から０℃の温度で処理され
る。この際適当なアルキル化剤R6X（Ｒ6 は上述した通
りであり、Ｘは塩素、又は臭素である。別法としてアル
キル化剤はＲ6 トシレート、Ｒ6 −メシレート又はアセ
トアルデヒド等のアルデヒド又はケトンであっても良
い）を加えて、モノアルキル化物７′を得る。所望する
時は、アルキル化工程６′→７′を繰り返すことによっ
て、７′からジアルキル化物を得ることが可能である。
【００１５】８′→３の変換は酸化によって行う。最も
好ましい酸化は、８′をアセトン、ベンゼン、ヘキサン
等の溶媒中に、０℃から５０℃の温度に於て懸濁し、ジ
ョーンズ試薬等の酸化剤によって処理することによって
遂行される。別法として、８′を５０％トリクロロ酢酸
／水を用いて、０°から５０℃に於て１０分から１時間
処理して中間体アルコールを与え、次いでこれをジョー
ンズ試薬によって３に酸化することによって、化合物３
は８′から調製可能である。Ｎ−保護基Ｒ°は、最初に
図式Ｉに示したようにして、次いで１６→１７の工程を
行うことによって導入することが可能である。Ｒ°もま
た定義してある。
好ましい酸化は、８′をアセトン、ベンゼン、ヘキサン
等の溶媒中に、０℃から５０℃の温度に於て懸濁し、ジ
ョーンズ試薬等の酸化剤によって処理することによって
遂行される。別法として、８′を５０％トリクロロ酢酸
／水を用いて、０°から５０℃に於て１０分から１時間
処理して中間体アルコールを与え、次いでこれをジョー
ンズ試薬によって３に酸化することによって、化合物３
は８′から調製可能である。Ｎ−保護基Ｒ°は、最初に
図式Ｉに示したようにして、次いで１６→１７の工程を
行うことによって導入することが可能である。Ｒ°もま
た定義してある。
【００１６】
出発物質１及び２の調製
───────────
出発試薬１に関しては、その調製は一般的には J. Ame
r. Chem. Soc. 74，６６１（１９５２）中 E. B. Reid
及び T. E. Gompfによって、 J. Org.Chem.23, １０６
３（１９５８）中 R. Ciola 及び K. L. Burwell, Jr.
によって、及びベルギー特許 632,193（１９６３）中
R. Polster 及び E. Schorfによって記載されている。
以下の図式は１の調製を要約したものである。
r. Chem. Soc. 74，６６１（１９５２）中 E. B. Reid
及び T. E. Gompfによって、 J. Org.Chem.23, １０６
３（１９５８）中 R. Ciola 及び K. L. Burwell, Jr.
によって、及びベルギー特許 632,193（１９６３）中
R. Polster 及び E. Schorfによって記載されている。
以下の図式は１の調製を要約したものである。
【化１４】
【００１７】上の図式に関して云えば、ジエステル１２
は２塩基酸１１を塩化チオニルによって２時間還流処理
し、次いでエタノールと８０℃で４時間反応させること
によって調製される。エーテル中、リチウムアルミニウ
ムヒドリドを用いて４時間還流することにより、ジエス
テル１２を還元し、次いで１０％ NaOH を用いて加水分
解することによりジオール１３が得られる。これを更に
塩化チオニルと反応させると２塩化物１４が得られる。
２塩化物１４は、別法として１５は塩化アルミニウムの
存在下エチレンで処理することにより調製可能である。
２塩化物１４をポリエチレングリコール中２−メチルキ
ノリン、ＤＢＵ又は水酸化ナトリウム等の塩基によって
処理すると、期待した３−置換１，４−ペンタジエン１
が得られる。２の調製は以下の図式に要約してある。
は２塩基酸１１を塩化チオニルによって２時間還流処理
し、次いでエタノールと８０℃で４時間反応させること
によって調製される。エーテル中、リチウムアルミニウ
ムヒドリドを用いて４時間還流することにより、ジエス
テル１２を還元し、次いで１０％ NaOH を用いて加水分
解することによりジオール１３が得られる。これを更に
塩化チオニルと反応させると２塩化物１４が得られる。
２塩化物１４は、別法として１５は塩化アルミニウムの
存在下エチレンで処理することにより調製可能である。
２塩化物１４をポリエチレングリコール中２−メチルキ
ノリン、ＤＢＵ又は水酸化ナトリウム等の塩基によって
処理すると、期待した３−置換１，４−ペンタジエン１
が得られる。２の調製は以下の図式に要約してある。
【化１５】
【００１８】上の図式に関して云えば、置換アゼチジノ
ン１６は、３−置換１，４−ペンタジエン１とクロロス
ルホニルイソシアネートを２５℃から６０℃に於て加圧
容器中、３−１２日間反応させ、次いで生成した混合物
を、pH6.５−7.５の亜硫酸ナトリウム水溶液により０℃
から２５℃、５分から６０分間加水分解することによっ
て調製される。アゼチジノン１６を変換して（１６→１
７）保護基Ｒ°を導入する。この保護基は、例えばｔ−
ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、
トリフェニルシリル、イソプロピルジメチルシリル等の
３有機シリル基、又は例えば３，４−ジメトキシベンジ
ル等であることが可能である。シリル化保護が好まし
く、典型的には、Ｒ°は１６をジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミド、テトラヒ
ドロフラン等の溶媒中、ｔ−ブチルメチルクロロシラ
ン、ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン、トリフェニル
クロロシラン等のシリル化剤を用い、−２０°から２５
℃の温度に於て、0.５から２４時間、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン又はイミダゾール等の
塩基の存在下処理することにより導入される。
ン１６は、３−置換１，４−ペンタジエン１とクロロス
ルホニルイソシアネートを２５℃から６０℃に於て加圧
容器中、３−１２日間反応させ、次いで生成した混合物
を、pH6.５−7.５の亜硫酸ナトリウム水溶液により０℃
から２５℃、５分から６０分間加水分解することによっ
て調製される。アゼチジノン１６を変換して（１６→１
７）保護基Ｒ°を導入する。この保護基は、例えばｔ−
ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、
トリフェニルシリル、イソプロピルジメチルシリル等の
３有機シリル基、又は例えば３，４−ジメトキシベンジ
ル等であることが可能である。シリル化保護が好まし
く、典型的には、Ｒ°は１６をジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミド、テトラヒ
ドロフラン等の溶媒中、ｔ−ブチルメチルクロロシラ
ン、ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン、トリフェニル
クロロシラン等のシリル化剤を用い、−２０°から２５
℃の温度に於て、0.５から２４時間、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン又はイミダゾール等の
塩基の存在下処理することにより導入される。
【００１９】１７のアルキル化は、１８を与える。典型
的には、１７をリチウムジイソプロピルアミド、ナトリ
ウムヒドリド、フェニルリチウム又はブチルリチウム等
の強塩基を用いて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エ
ーテル、ジメトキシエタン等の溶媒中、−８０℃から０
℃の温度で処理する。この際適当なアルキル化剤、R6 X
（Ｒ6 は上で定義した通りであり、Ｘは沃素、塩素、又
は臭素である。別法として、アルキル化剤はＲ6 −トシ
レート、Ｒ6 −メシレート又はアセトアルデヒド等のア
ルデヒド又はケトンであることが可能である。）を加
え、モノ−アルキル化物１８を供給する。所望する時
は、アルキル化工程１７→１８を繰り返すことによりジ
アルキル化物２を、１８から得ることが可能である。
的には、１７をリチウムジイソプロピルアミド、ナトリ
ウムヒドリド、フェニルリチウム又はブチルリチウム等
の強塩基を用いて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エ
ーテル、ジメトキシエタン等の溶媒中、−８０℃から０
℃の温度で処理する。この際適当なアルキル化剤、R6 X
（Ｒ6 は上で定義した通りであり、Ｘは沃素、塩素、又
は臭素である。別法として、アルキル化剤はＲ6 −トシ
レート、Ｒ6 −メシレート又はアセトアルデヒド等のア
ルデヒド又はケトンであることが可能である。）を加
え、モノ−アルキル化物１８を供給する。所望する時
は、アルキル化工程１７→１８を繰り返すことによりジ
アルキル化物２を、１８から得ることが可能である。
【００２０】本発明の前述の記述に於て、適当な試薬 H
SR8 （８→９）は、代表的なものが以下の表に示してあ
る。 HSCH2CH2CH2NHCO2PNB 、 PNBO2CNHCH2CH2CH2SX 、
SR8 （８→９）は、代表的なものが以下の表に示してあ
る。 HSCH2CH2CH2NHCO2PNB 、 PNBO2CNHCH2CH2CH2SX 、
【化１６】
【００２１】HSCH2CH2NHCO2PNB、
HSC(CH3)2CH2NHCO2PNB、
HSφ、
HSCH2 φ、
HSC(CH3)3 、
HSC φ3 、
【化１７】
【００２２】及び類似物（φ＝フェニル：及びＰＢＮ＝
ｐ−ニトロベンジル）、 CH3SH 、 CH3CH2SH、 CH3(CH2)2SH 、 (CH3)2CHSH、 CH3(CH2)3SH 、 (CH3)2CH(CH2)2SH、 CH2 ≡ CHCH2SH、 CH≡CCH2SH、
ｐ−ニトロベンジル）、 CH3SH 、 CH3CH2SH、 CH3(CH2)2SH 、 (CH3)2CHSH、 CH3(CH2)3SH 、 (CH3)2CH(CH2)2SH、 CH2 ≡ CHCH2SH、 CH≡CCH2SH、
【化１８】
【００２３】φ（CH2)3SH(φ＝フェニル）、
φ（CH2)2SH 、
HO(CH2)2SH、
H2N(CH2)2SH 、
H2N(CH2)3SH 、
CH3(CH2)2NH(CH2)2SH 、
【化１９】
【００２４】(CH3)2N(CH2)2SH 、
(CH3CH2)2N(CH2)2SH、
HO2C(CH2)2SH、
φCH2SH 、
【化２０】
【００２５】同様に最終的な環の位置６位にＲ6 及び／
或はＲ7 を導入する（１７→１８→２）ための適当なア
ルキル化剤は： φCH2CHO、 φCH2CH2CHO 、 CH2O CH3I、 φCH2B、 CH3COCH3、 である。本発明の化合物Ｉに関しては
或はＲ7 を導入する（１７→１８→２）ための適当なア
ルキル化剤は： φCH2CHO、 φCH2CH2CHO 、 CH2O CH3I、 φCH2B、 CH3COCH3、 である。本発明の化合物Ｉに関しては
【化２１】
【００２６】Ｒ1 及びＲ2 に対して最も好ましいものに
は次のものが含まれる。 エチル、 プロピル、 イソプロピル、 シクロプロピル、 フェニル、 ベンジル、 スピローシクロプロピル Ｒ6 及びＲ7 に対する最も好ましい基は次の通りであ
る。Ｒ6 ＝Ｈであり、Ｒ7 はヒドロキシメチル、１−ヒ
ドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロ
キシプロピル、２−ヒドロキシエチルから選ばれる。R8
の最も好ましいものは、アミノエチルチオ、アミノプロ
ピルチオ、アミノシクロプロピルチオ、アミノイソプロ
ピルチオ、アミジノイソプロピルチオ及びグアニジノエ
チルチオである。
は次のものが含まれる。 エチル、 プロピル、 イソプロピル、 シクロプロピル、 フェニル、 ベンジル、 スピローシクロプロピル Ｒ6 及びＲ7 に対する最も好ましい基は次の通りであ
る。Ｒ6 ＝Ｈであり、Ｒ7 はヒドロキシメチル、１−ヒ
ドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロ
キシプロピル、２−ヒドロキシエチルから選ばれる。R8
の最も好ましいものは、アミノエチルチオ、アミノプロ
ピルチオ、アミノシクロプロピルチオ、アミノイソプロ
ピルチオ、アミジノイソプロピルチオ及びグアニジノエ
チルチオである。
【００２７】保護基として使用される好ましいエステル
は、R3′がベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロ
ベンジル、ｔ−ブチル、ブロモ−ｔ−ブチル、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル、トリメチルシリル、トリクロロエチ
ルであるもの、或はR3′がピバロイルオキシメチル、ア
リル、メタアリル、（２−メチルチオ）−エチル、３−
メチル−２−ブテニル、ｐ−ｔ−ブチルベンジル、５−
インダニル、３−フタリジル等の薬学的に許容されるエ
ステルであるものである。本発明において、「容易に除
去しうるカルボキシル遮蔽基」とは、カルボキシル基の
酸性水素に代わる通常の置換基を意味し、それによりそ
のカルボキシル基が、全合成の種々の工程中で使用され
るどの試薬とも反応することを防ぐものである。このよ
うなカルボキシル基の遮蔽は、カルボキシル基を含む、
好ましくない競争反応が生ずるのを防ぐ。従って、これ
らの化合物は、すべて中間体である。通常の遮蔽置換基
もまた、容易に除去しうるものである。このことは、そ
れが選択的に除去可能であり、即ち、カルバペネム核及
び側鎖上で行われる普通の反応操作の間は除去されない
ものであり、一方、カルバペネム核の基本骨格及びその
上にある未保護状態の置換基を不安定にするまでには過
酷ではない反応操作により、除去しうるものである。本
発明の新規なカルバペネム化合物の薬学的に許容しうる
エステル類は、薬学化学者にとっては極めて明かなもの
である。例えば米国特許第 4,309,438号の第９欄６１行
乃至１２欄５１行に詳しく記載されているものがある。
この米国特許をここに挿入する。このような薬学的に許
容しうるエステルには、生理的条件下で、加水分解され
るもの、例えばピバロイルオキシメチル、アセトキシメ
チル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチルな
どが含まれる。また、米国特許第 4,479,947号に、詳細
に記載されているものも含む。この米国特許もここに挿
入する。本発明の新規なカルバペネム化合物は、ＹがＣ
ＯＯＲ5（式中、Ｒ5は容易に除去しうるカルボキシル遮
蔽基である）で表わされる構造をとることができる。こ
のような通常の遮蔽基は、以下に示される合成操作の
間、カルボキシル基を保護的に遮蔽するために用いられ
る既知のエステル基である。これらの通常の遮蔽基は、
容易に除去可能である。即ち、それらは、必要に応じ
て、切断あるいは分子中の他の部分の分裂を生じない操
作により除去できるのである。このような操作には、化
学的な加水分解や酵素的な加水分解、温和な条件下での
化学的な還元剤との処理、そして接触水素添加などが含
まれる。このようなエステル保護基には、ベンズヒドリ
ル、ｐ−ニトロベンジル、トリクロロエチル、トリメチ
ルシリルのようなシリル、ｏ−ニトロベンジル、４−ピ
リジルメチル、そしてメチル、エチル、またはｔ−ブチ
ルのようなＣ1−Ｃ6アルキルなどが含まれる。本発明に
よって入手し得る最終化合物IIは、種々のグラム陽性及
びグラム陰性細菌に有効な価値ある抗生物質であり、従
って人間及び家畜薬として有用である。そのような感受
性の細菌の代表的なものとして、スタフイロコツカス
アウレウス（Staphylococcus aureus)、エシエリシア
コリ（Escherichia coli) 、クレブシエラ ニューモニ
ア（Klebsiella pneumonia) 、セラチア（Serratia) 、
サルモネラ チホーサ（Salmonella typhosa) 、シュー
ドモナス（Pseudomonas)及びバクテリウム プロテウス
（Bacterium proteus)があげられる。生成した化合物
は、更に動物飼料の添加剤として、食品の保存剤とし
て、及び殺菌剤として使用することが可能である。例え
ば、これら化合物を水溶液組成物中0.１から１００ppm
の範囲の濃度て使用し、医学及び歯科用の器具上での有
害な細菌の生育を阻止し、殺菌し、工業的応用面、例え
ば水性塗料及び製紙の白水中での有害な細菌の生育を阻
止するための殺菌剤として使用することが可能である。
は、R3′がベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロ
ベンジル、ｔ−ブチル、ブロモ−ｔ−ブチル、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル、トリメチルシリル、トリクロロエチ
ルであるもの、或はR3′がピバロイルオキシメチル、ア
リル、メタアリル、（２−メチルチオ）−エチル、３−
メチル−２−ブテニル、ｐ−ｔ−ブチルベンジル、５−
インダニル、３−フタリジル等の薬学的に許容されるエ
ステルであるものである。本発明において、「容易に除
去しうるカルボキシル遮蔽基」とは、カルボキシル基の
酸性水素に代わる通常の置換基を意味し、それによりそ
のカルボキシル基が、全合成の種々の工程中で使用され
るどの試薬とも反応することを防ぐものである。このよ
うなカルボキシル基の遮蔽は、カルボキシル基を含む、
好ましくない競争反応が生ずるのを防ぐ。従って、これ
らの化合物は、すべて中間体である。通常の遮蔽置換基
もまた、容易に除去しうるものである。このことは、そ
れが選択的に除去可能であり、即ち、カルバペネム核及
び側鎖上で行われる普通の反応操作の間は除去されない
ものであり、一方、カルバペネム核の基本骨格及びその
上にある未保護状態の置換基を不安定にするまでには過
酷ではない反応操作により、除去しうるものである。本
発明の新規なカルバペネム化合物の薬学的に許容しうる
エステル類は、薬学化学者にとっては極めて明かなもの
である。例えば米国特許第 4,309,438号の第９欄６１行
乃至１２欄５１行に詳しく記載されているものがある。
この米国特許をここに挿入する。このような薬学的に許
容しうるエステルには、生理的条件下で、加水分解され
るもの、例えばピバロイルオキシメチル、アセトキシメ
チル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチルな
どが含まれる。また、米国特許第 4,479,947号に、詳細
に記載されているものも含む。この米国特許もここに挿
入する。本発明の新規なカルバペネム化合物は、ＹがＣ
ＯＯＲ5（式中、Ｒ5は容易に除去しうるカルボキシル遮
蔽基である）で表わされる構造をとることができる。こ
のような通常の遮蔽基は、以下に示される合成操作の
間、カルボキシル基を保護的に遮蔽するために用いられ
る既知のエステル基である。これらの通常の遮蔽基は、
容易に除去可能である。即ち、それらは、必要に応じ
て、切断あるいは分子中の他の部分の分裂を生じない操
作により除去できるのである。このような操作には、化
学的な加水分解や酵素的な加水分解、温和な条件下での
化学的な還元剤との処理、そして接触水素添加などが含
まれる。このようなエステル保護基には、ベンズヒドリ
ル、ｐ−ニトロベンジル、トリクロロエチル、トリメチ
ルシリルのようなシリル、ｏ−ニトロベンジル、４−ピ
リジルメチル、そしてメチル、エチル、またはｔ−ブチ
ルのようなＣ1−Ｃ6アルキルなどが含まれる。本発明に
よって入手し得る最終化合物IIは、種々のグラム陽性及
びグラム陰性細菌に有効な価値ある抗生物質であり、従
って人間及び家畜薬として有用である。そのような感受
性の細菌の代表的なものとして、スタフイロコツカス
アウレウス（Staphylococcus aureus)、エシエリシア
コリ（Escherichia coli) 、クレブシエラ ニューモニ
ア（Klebsiella pneumonia) 、セラチア（Serratia) 、
サルモネラ チホーサ（Salmonella typhosa) 、シュー
ドモナス（Pseudomonas)及びバクテリウム プロテウス
（Bacterium proteus)があげられる。生成した化合物
は、更に動物飼料の添加剤として、食品の保存剤とし
て、及び殺菌剤として使用することが可能である。例え
ば、これら化合物を水溶液組成物中0.１から１００ppm
の範囲の濃度て使用し、医学及び歯科用の器具上での有
害な細菌の生育を阻止し、殺菌し、工業的応用面、例え
ば水性塗料及び製紙の白水中での有害な細菌の生育を阻
止するための殺菌剤として使用することが可能である。
【００２８】これらの抗生物質は単独、或は種々の薬学
的調製物中の一活性成分として使用することが可能であ
る。これら抗生物質及び相当する塩は、カプセル形とし
て、或は、錠剤、粉剤、溶液又は懸濁液又はエリキシル
として使用することが可能である。これら抗生物質は経
口的、静脈又は筋肉内投与が可能である。経口投与用の
錠剤及びカプセルは、単位投薬形にすることが可能であ
り、結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチ
ン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリ
ドン等）、充填剤（例えば、乳糖、砂糖、とうもろこし
澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシ
ン）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ）、分散剤（例え
ば、ジャガイモ澱粉）又は許容される湿潤剤（ラウリル
硫酸ナトリウム等）などの常法の補形薬を含有すること
が可能である。錠剤は当業界周知の方法に従って被覆す
ることが可能である。経口用液状組成物は、水性又は油
性懸濁液、溶液、乳化液又はシロップの形をとることが
可能であり、或は使用前に水又は他の適当な媒体によっ
て再構成するための乾燥製品とすることも可能である。
そのような液状調製物は、懸濁剤〔例えば、ソルビトー
ル、シロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロ
ップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲ
ル、又は水素付加した食用油（アーモンド油、分画した
ココナッツ油など）、油状エステル、プロピレングリコ
ール又はエチルアルコールなど〕又は保存剤（例えば、
メチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソ
ルビン酸など）を含有することが可能である。
的調製物中の一活性成分として使用することが可能であ
る。これら抗生物質及び相当する塩は、カプセル形とし
て、或は、錠剤、粉剤、溶液又は懸濁液又はエリキシル
として使用することが可能である。これら抗生物質は経
口的、静脈又は筋肉内投与が可能である。経口投与用の
錠剤及びカプセルは、単位投薬形にすることが可能であ
り、結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチ
ン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリ
ドン等）、充填剤（例えば、乳糖、砂糖、とうもろこし
澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシ
ン）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ）、分散剤（例え
ば、ジャガイモ澱粉）又は許容される湿潤剤（ラウリル
硫酸ナトリウム等）などの常法の補形薬を含有すること
が可能である。錠剤は当業界周知の方法に従って被覆す
ることが可能である。経口用液状組成物は、水性又は油
性懸濁液、溶液、乳化液又はシロップの形をとることが
可能であり、或は使用前に水又は他の適当な媒体によっ
て再構成するための乾燥製品とすることも可能である。
そのような液状調製物は、懸濁剤〔例えば、ソルビトー
ル、シロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロ
ップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲ
ル、又は水素付加した食用油（アーモンド油、分画した
ココナッツ油など）、油状エステル、プロピレングリコ
ール又はエチルアルコールなど〕又は保存剤（例えば、
メチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソ
ルビン酸など）を含有することが可能である。
【００２９】注射用の組成物は、単位投薬形のアンプル
として、或は多重投与用の容器に入れて供給することが
可能である。組成物は油性又は水性媒体中の懸濁液、溶
液又は乳化液の形をとることが可能であり、懸濁剤、安
定剤及び／或は分散剤等の組成剤を含有することが可能
である。別法として、活性成分は、例えばピローゲンを
含まぬ滅菌した水等の適当な媒体を用いて再構成し得る
粉末の形とすることも可能である。
として、或は多重投与用の容器に入れて供給することが
可能である。組成物は油性又は水性媒体中の懸濁液、溶
液又は乳化液の形をとることが可能であり、懸濁剤、安
定剤及び／或は分散剤等の組成剤を含有することが可能
である。別法として、活性成分は、例えばピローゲンを
含まぬ滅菌した水等の適当な媒体を用いて再構成し得る
粉末の形とすることも可能である。
【００３０】組成物は鼻及び喉の粘膜、又は気管支組織
を通して吸収させるのに適した形として調製することも
可能であり、便宜的に粉末、液体スプレー、吸入剤、舐
剤、喉ペイント等の形にすることも可能である。眼又は
耳に投薬するために、調製物を個々のカプセルとして、
液体又は半固体の形として提供することが可能であり、
或はドロップ等として使用することが可能である。局所
投与物は、軟こう、クリーム、ローション等の疎水性又
は親水性の組成物とすることが可能である。更に担体に
加えて、本組成物は安定剤、結合剤、抗酸化剤、保存
剤、潤滑剤、懸濁剤、粘性剤又は芳香剤等の他の成分を
含有することが可能である。これに加えて、他の活性成
分をこの組成物中に添加し、抗生物質活性をより広範囲
のものとすることも可能である。家畜用薬品として、本
組成物は、例えば永続性の、或は速効性の乳腺内組成物
用に調製することが可能である。
を通して吸収させるのに適した形として調製することも
可能であり、便宜的に粉末、液体スプレー、吸入剤、舐
剤、喉ペイント等の形にすることも可能である。眼又は
耳に投薬するために、調製物を個々のカプセルとして、
液体又は半固体の形として提供することが可能であり、
或はドロップ等として使用することが可能である。局所
投与物は、軟こう、クリーム、ローション等の疎水性又
は親水性の組成物とすることが可能である。更に担体に
加えて、本組成物は安定剤、結合剤、抗酸化剤、保存
剤、潤滑剤、懸濁剤、粘性剤又は芳香剤等の他の成分を
含有することが可能である。これに加えて、他の活性成
分をこの組成物中に添加し、抗生物質活性をより広範囲
のものとすることも可能である。家畜用薬品として、本
組成物は、例えば永続性の、或は速効性の乳腺内組成物
用に調製することが可能である。
【００３１】投薬量は、主として治療すべき対象の一般
的な健康状態及び体重、投与経路、及び投与回数に依存
する。一般的感染には非経口的経路が好ましく、腸管感
染には経口投与が好ましい。一般に、１日の経口投与量
は対象の体重１kg当り約２ないし約６００mgの活性成分
から成り、これを１日に１回又は複数回投与する。成人
１日当りの好ましい投薬用は、体重１kg当り活性成分が
約１５ないし１５０mgの範囲内である。本組成物は、例
えば固体又は液体の経口的に摂取し得る形のような、い
くつかの単位投薬形とすることが可能である。単位投薬
物当りの組成物は、液体或は固体にかかわらず0.１％か
ら９９％の活性物質を含有することが可能であるが、好
ましい範囲は約１０−６０％である。組成物は一般に約
１５mgから約１５００mgの活性成分を含有するが、しか
し一般的には約１００mgから１０００mgの範囲内の投薬
量を採用するのが好ましい。非経口投与の場合、単位投
薬物は通常やや酸性の滅菌水溶液中の、又は溶液とする
ことを意図した可溶性の粉末を形をした純粋な化合物で
ある。
的な健康状態及び体重、投与経路、及び投与回数に依存
する。一般的感染には非経口的経路が好ましく、腸管感
染には経口投与が好ましい。一般に、１日の経口投与量
は対象の体重１kg当り約２ないし約６００mgの活性成分
から成り、これを１日に１回又は複数回投与する。成人
１日当りの好ましい投薬用は、体重１kg当り活性成分が
約１５ないし１５０mgの範囲内である。本組成物は、例
えば固体又は液体の経口的に摂取し得る形のような、い
くつかの単位投薬形とすることが可能である。単位投薬
物当りの組成物は、液体或は固体にかかわらず0.１％か
ら９９％の活性物質を含有することが可能であるが、好
ましい範囲は約１０−６０％である。組成物は一般に約
１５mgから約１５００mgの活性成分を含有するが、しか
し一般的には約１００mgから１０００mgの範囲内の投薬
量を採用するのが好ましい。非経口投与の場合、単位投
薬物は通常やや酸性の滅菌水溶液中の、又は溶液とする
ことを意図した可溶性の粉末を形をした純粋な化合物で
ある。
【００３２】本発明の化合物（Ｉ）のカルボキシル基を
含めた特に好ましい薬学的に許容される塩及びエステル
は、係属中の米国特許出願番号第 861,314号（１９７７
年１２月１６日出願）中で開示及び特許請求されてい
る。この特許出願は、なかんずく、チエナマイシンのカ
ルボキシル基の薬学的に許容される塩及びエステルを意
図している。本発明で好ましいものは、正にこれらの塩
及びエステル類であり、これらのものは本特許中に引用
文献として取り入れている。米国特許出願・出願番号第
861,314号中で開示されているのと同様の方法によって
調製される。例えば、特に好ましい塩にはナトリウム、
カリウム、アンモニウム等が含まれ、特に好ましいエス
テルにはピバロイルメチル、ｐ−ｔ−ブチルベンジル、
５−インダニル、３−フタリジル、３−メチル−２−ブ
テニル等が含まれる。上で概要を説明した全合成に於
て、R3′が薬学的に許容されるエステル部分であった場
合、もし最終生成物Ｉを薬学的に許容されるエステルと
して調製することが望ましければ、最終の脱保護段階は
不要であるということに注目すべきである。
含めた特に好ましい薬学的に許容される塩及びエステル
は、係属中の米国特許出願番号第 861,314号（１９７７
年１２月１６日出願）中で開示及び特許請求されてい
る。この特許出願は、なかんずく、チエナマイシンのカ
ルボキシル基の薬学的に許容される塩及びエステルを意
図している。本発明で好ましいものは、正にこれらの塩
及びエステル類であり、これらのものは本特許中に引用
文献として取り入れている。米国特許出願・出願番号第
861,314号中で開示されているのと同様の方法によって
調製される。例えば、特に好ましい塩にはナトリウム、
カリウム、アンモニウム等が含まれ、特に好ましいエス
テルにはピバロイルメチル、ｐ−ｔ−ブチルベンジル、
５−インダニル、３−フタリジル、３−メチル−２−ブ
テニル等が含まれる。上で概要を説明した全合成に於
て、R3′が薬学的に許容されるエステル部分であった場
合、もし最終生成物Ｉを薬学的に許容されるエステルと
して調製することが望ましければ、最終の脱保護段階は
不要であるということに注目すべきである。
【００３３】本発明の特に好ましい具体例は構造Ｉの置
換基Ｒ8 上のいずれの未置換アミノ基もベルギー特許第
848,545号（１９７７年５月２０日発行）の技術を使用
して誘導体化してある、という点を除けば上述したもの
と同じである。従ってこのアミノ基は
換基Ｒ8 上のいずれの未置換アミノ基もベルギー特許第
848,545号（１９７７年５月２０日発行）の技術を使用
して誘導体化してある、という点を除けば上述したもの
と同じである。従ってこのアミノ基は
【化２２】
（部分構造）で表示される。式中、Ｘ及びＹは出版物に
よって定義されている。ＸがＨ又は低級アルキルであ
り、Ｙが NH2である化合物が特に好ましい。以下の実施
例は、本発明の製品、工程、組成、治療法を例示したも
のであり、それらに限定することを意図したものではな
い。反応温度は、すべて℃である。
よって定義されている。ＸがＨ又は低級アルキルであ
り、Ｙが NH2である化合物が特に好ましい。以下の実施
例は、本発明の製品、工程、組成、治療法を例示したも
のであり、それらに限定することを意図したものではな
い。反応温度は、すべて℃である。
【００３４】実施例１ ３，３−ジメチル−１，４−ペンタジエンの調製
【化２３】
【００３５】操作ａ
β，β−ジメチルグルタール酸（アルドリッチ ケミカ
ル社から入手）を塩化チオニル（６８％過剰）と共に２
時間還流する。過剰の塩化チオニルを除去した後、無水
エタノール（１０９％過剰）を徐々に加える。この混合
物を３時間還流し、次いで蒸溜して生成物、ジエチル
β，β−ジメチルグルタレートを集める（９８％収
率）。エーテル（８６０ml）中のリチウムアルミニウム
ヒドリド（２４ｇ）懸濁液に、速かに撹拌しながらジエ
チルβ，β−ジメチルグルタレートの溶液（１２４ｇ、
２５０mlエーテル中）を滴加する。この混合物を６時間
還流し、次いで室温にまで冷やす。水（２５ml）をゆっ
くりと加える。次いで透明な有機層が得られるまで、こ
の混合物を１０％ NaOH で処理する。有機層を分離し、
無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、次いで真空中で蒸発
させると、ジオールが油（９０％収率）、1.０mmに於け
る沸点９５°、として得られる。この３，３−ジメチル
−１，５−ペンタンジオール（0.５モル）を塩化チオニ
ル（1.０５モル）と共に３時間還流処置する。真空中で
過剰の塩化チオニルを除去した後、３，３−ジメチル−
１，５−ジクロロペンタンが得られる（９０％収率）。
ル社から入手）を塩化チオニル（６８％過剰）と共に２
時間還流する。過剰の塩化チオニルを除去した後、無水
エタノール（１０９％過剰）を徐々に加える。この混合
物を３時間還流し、次いで蒸溜して生成物、ジエチル
β，β−ジメチルグルタレートを集める（９８％収
率）。エーテル（８６０ml）中のリチウムアルミニウム
ヒドリド（２４ｇ）懸濁液に、速かに撹拌しながらジエ
チルβ，β−ジメチルグルタレートの溶液（１２４ｇ、
２５０mlエーテル中）を滴加する。この混合物を６時間
還流し、次いで室温にまで冷やす。水（２５ml）をゆっ
くりと加える。次いで透明な有機層が得られるまで、こ
の混合物を１０％ NaOH で処理する。有機層を分離し、
無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、次いで真空中で蒸発
させると、ジオールが油（９０％収率）、1.０mmに於け
る沸点９５°、として得られる。この３，３−ジメチル
−１，５−ペンタンジオール（0.５モル）を塩化チオニ
ル（1.０５モル）と共に３時間還流処置する。真空中で
過剰の塩化チオニルを除去した後、３，３−ジメチル−
１，５−ジクロロペンタンが得られる（９０％収率）。
【００３６】３，３−ジメチル−１，５−ジクロロペン
タン（４１ｇ）を、１７０℃に於て４８ｇの水酸化ナト
リウム及び４０ｇのポリエチレングリコールテトラマー
混合物に滴加し、この混合物を蒸留すると３，３−ジメ
チル−１，４−ペンタジエンが得られる（６６％）。操作ｂ −４０℃に於て、１，３−ジクロロ−３−メチルブタン
（５０ｇ）を塩化アルミニウム（５ｇ）と混合する。こ
の混合物にエチレンを４時間吹き込む。混合物を室温に
もどし、水で加水分解する。この混合物を酢酸エチルで
抽出すると、３，３−ジメチル−１，５−ジクロロペン
タンが得られる。0.５モルの３，３−ジメチル−１，５
−ジクロロペンタン、２−メチルキノリン（２モル）及
び沃化ナトリウム（0.１モル）の混合物を、ビグレー
（Vigreux)カラムを備えつけたフラスコ中で還流する。
このカラムの頂部は凝縮器及び取りだし口になってい
る。ジオレフィン１を８時間の反応期間中に集める。生
成物を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
タン（４１ｇ）を、１７０℃に於て４８ｇの水酸化ナト
リウム及び４０ｇのポリエチレングリコールテトラマー
混合物に滴加し、この混合物を蒸留すると３，３−ジメ
チル−１，４−ペンタジエンが得られる（６６％）。操作ｂ −４０℃に於て、１，３−ジクロロ−３−メチルブタン
（５０ｇ）を塩化アルミニウム（５ｇ）と混合する。こ
の混合物にエチレンを４時間吹き込む。混合物を室温に
もどし、水で加水分解する。この混合物を酢酸エチルで
抽出すると、３，３−ジメチル−１，５−ジクロロペン
タンが得られる。0.５モルの３，３−ジメチル−１，５
−ジクロロペンタン、２−メチルキノリン（２モル）及
び沃化ナトリウム（0.１モル）の混合物を、ビグレー
（Vigreux)カラムを備えつけたフラスコ中で還流する。
このカラムの頂部は凝縮器及び取りだし口になってい
る。ジオレフィン１を８時間の反応期間中に集める。生
成物を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
【００３７】実施例２ ３−メチル−１，４−ペンタジエンの調製
【化２４】
【００３８】実施例１(a) の方法に従い、β，β−ジメ
チルグルタール酸の代りに等量のβ−メチルグルタール
酸を使用すると、３−メチル−１，４−ペンタジエンが
得られる。
チルグルタール酸の代りに等量のβ−メチルグルタール
酸を使用すると、３−メチル−１，４−ペンタジエンが
得られる。
【００３９】実施例３ ４−（１，１−ジメチル−プロ−２−エニル）アゼチジ
ン−２−オンの調製
ン−２−オンの調製
【化２５】
【００４０】３，３−ジメチル−１，４−ペンタジエン
（9.６ｇ）及びクロロスルホニルイソシアネート（１4.
２ｇ）を、封管中室温で６日間放置する。生成した混合
物を塩化メチレンでうすめ、２０ｇのNa2SO3及び５０ｇ
の K2HPO4 を含有する水溶液で撹拌しながら０−５℃に
於て３０分間ゆっくりと添加する。有機層を分離し、Mg
SO4 で乾燥する。蒸発後、粗生成物をシリカゲルＧ下の
クロマトグラフィー（溶出液は EtOAc）で精製すると３
が得られる。
（9.６ｇ）及びクロロスルホニルイソシアネート（１4.
２ｇ）を、封管中室温で６日間放置する。生成した混合
物を塩化メチレンでうすめ、２０ｇのNa2SO3及び５０ｇ
の K2HPO4 を含有する水溶液で撹拌しながら０−５℃に
於て３０分間ゆっくりと添加する。有機層を分離し、Mg
SO4 で乾燥する。蒸発後、粗生成物をシリカゲルＧ下の
クロマトグラフィー（溶出液は EtOAc）で精製すると３
が得られる。
【００４１】実施例４ ４−（１−メチル−プロ−２−エニル）アゼチジン−２
−オンの調製
−オンの調製
【化２６】
【００４２】実施例３の方法に従い、３，３−ジメチル
−１，４−ペンタジエンの代りに３−メチル−１，４−
ペンタジエンを使用すると表記化合物４が得られる。
−１，４−ペンタジエンの代りに３−メチル−１，４−
ペンタジエンを使用すると表記化合物４が得られる。
【００４３】実施例５ ５
の調製
─────
【化２７】
【００４４】ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（7.５１
ｇ）を、無水ジメチルホルムアミド（１００ml）中の４
−（１，１−ジメチル−プロプ−２−エン）−アゼチジ
ン−２−オン（6.５４ｇ）とトリエチルアミン（１２m
l）の氷冷し、撹拌している溶液に１度に加える。この
反応混合物を０−５℃で１時間撹拌し、次いで室温にも
どす。真空中で大部分の溶媒を除去すると残渣が得ら
れ、これをジエチルエーテル（２５０ml）と水で分配す
る。エーテル層を2.５Ｎの塩酸（５ml）、水（３×５０
ml）及び食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過して、真空中で蒸発させると粗生成物が得られる。こ
れをシリカゲル（石油エーテル中に２０％のエーテルを
含有するもの）のクロマトグラフィーにより精製する
と、５が得られる。
ｇ）を、無水ジメチルホルムアミド（１００ml）中の４
−（１，１−ジメチル−プロプ−２−エン）−アゼチジ
ン−２−オン（6.５４ｇ）とトリエチルアミン（１２m
l）の氷冷し、撹拌している溶液に１度に加える。この
反応混合物を０−５℃で１時間撹拌し、次いで室温にも
どす。真空中で大部分の溶媒を除去すると残渣が得ら
れ、これをジエチルエーテル（２５０ml）と水で分配す
る。エーテル層を2.５Ｎの塩酸（５ml）、水（３×５０
ml）及び食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過して、真空中で蒸発させると粗生成物が得られる。こ
れをシリカゲル（石油エーテル中に２０％のエーテルを
含有するもの）のクロマトグラフィーにより精製する
と、５が得られる。
【００４５】実施例６ ６
の調製
─────
【化２８】
【００４６】無水テトラヒドロフラン（１００ml）中の
ジイソプロピルアミン（２6.２５ミリモル）の溶液に、
−７８℃でヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２6.２５
ミリモル）を注射器によってゆっくりと添加する。生成
した溶液を１５分間撹拌し、次いで無水テトラヒドロフ
ラン（２５ml）中の５（２5.０ミリモル）の溶液を添加
する。−７８℃で１５分間撹拌した後、注射器によって
アセトアルデヒド（７５ミリモル）を加え、生成した溶
液を７８℃で５分間撹拌する。注射器によって飽和塩化
アンモニウム溶液を加え、反応混合物を室温にもどし、
次いでエーテル（２５０ml）でうすめ、2.５Ｎ塩酸溶液
（２×５０ml）、水（１００ml）及び食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥する。真空中で溶媒を除去し、残
渣をシリカゲル（１：１、エーテル：石油エーテル）の
クロマトグラフィーに付すと期待した生成物６が得られ
る。
ジイソプロピルアミン（２6.２５ミリモル）の溶液に、
−７８℃でヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２6.２５
ミリモル）を注射器によってゆっくりと添加する。生成
した溶液を１５分間撹拌し、次いで無水テトラヒドロフ
ラン（２５ml）中の５（２5.０ミリモル）の溶液を添加
する。−７８℃で１５分間撹拌した後、注射器によって
アセトアルデヒド（７５ミリモル）を加え、生成した溶
液を７８℃で５分間撹拌する。注射器によって飽和塩化
アンモニウム溶液を加え、反応混合物を室温にもどし、
次いでエーテル（２５０ml）でうすめ、2.５Ｎ塩酸溶液
（２×５０ml）、水（１００ml）及び食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥する。真空中で溶媒を除去し、残
渣をシリカゲル（１：１、エーテル：石油エーテル）の
クロマトグラフィーに付すと期待した生成物６が得られ
る。
【００４７】実施例７ ７
の調製
─────
【化２９】
【００４８】Ａ．無水塩化メチレン（１５ml）中のジメ
チルスルホキシド（１０ミリモル）溶液に、−７８℃に
於て注射器により、無水トリクロロ酢酸（7.５ミリモ
ル）を滴加する。生成した混合物を−７８℃で２０分間
撹拌する。塩化メチレン（１５ml）中の６（5.０ミリモ
ル）の溶液を注射器によって添加し、冷却浴を取り除
く。更に１時間経過した後、反応混合物を塩化メチレン
（１００ml）でうすめ、水（５０ml）及び食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空中で溶媒を除去
すると粗生成物が得られ、これをシリカゲル（２：１、
石油エーテル：エーテル）のクロマトグラフィーに付す
と７が得られる。
チルスルホキシド（１０ミリモル）溶液に、−７８℃に
於て注射器により、無水トリクロロ酢酸（7.５ミリモ
ル）を滴加する。生成した混合物を−７８℃で２０分間
撹拌する。塩化メチレン（１５ml）中の６（5.０ミリモ
ル）の溶液を注射器によって添加し、冷却浴を取り除
く。更に１時間経過した後、反応混合物を塩化メチレン
（１００ml）でうすめ、水（５０ml）及び食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空中で溶媒を除去
すると粗生成物が得られ、これをシリカゲル（２：１、
石油エーテル：エーテル）のクロマトグラフィーに付す
と７が得られる。
【化３０】
【００４９】Ｂ．無水テトラヒドロフラン（１６ml）中
のジイソプロピルアミン（4.１０ミリモル）の溶液に、
−７８℃に於て注射器によってヘキサン（4.１０ミリモ
ル）中のｎ−ブチルリチウムを添加する。生成した溶液
を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで無水テトラヒドロ
フラン（２ml）中の１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−４−（１，１−ジメチル−プロプ−２−エニル）−ア
ゼチジン−２−オン５（2.０ミリモル）の溶液を加え
る。−７８℃で更に１５分経過した後、反応混合物をテ
フロンチューブを通して、無水テトラヒドロフラン（１
６ml）中のＮ−アセチルイミダゾール（4.１ミリモル）
の混合物に−７８℃で添加する。生成した黄色の反応混
合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで飽和塩化アン
モニウム溶液（１０ml）を添加することによって反応を
中止する。この反応混合物をエーテルでうすめ、2.５Ｎ
の塩酸水（２０ml）、水（２５ml）及び食塩水で洗う。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮する
と粗生成物が得られる。この物質をシリカゲル（２：
１、石油エーテル：エーテル）のクロマトグラフィーに
付すと７が得られる。
のジイソプロピルアミン（4.１０ミリモル）の溶液に、
−７８℃に於て注射器によってヘキサン（4.１０ミリモ
ル）中のｎ−ブチルリチウムを添加する。生成した溶液
を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで無水テトラヒドロ
フラン（２ml）中の１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−４−（１，１−ジメチル−プロプ−２−エニル）−ア
ゼチジン−２−オン５（2.０ミリモル）の溶液を加え
る。−７８℃で更に１５分経過した後、反応混合物をテ
フロンチューブを通して、無水テトラヒドロフラン（１
６ml）中のＮ−アセチルイミダゾール（4.１ミリモル）
の混合物に−７８℃で添加する。生成した黄色の反応混
合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで飽和塩化アン
モニウム溶液（１０ml）を添加することによって反応を
中止する。この反応混合物をエーテルでうすめ、2.５Ｎ
の塩酸水（２０ml）、水（２５ml）及び食塩水で洗う。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮する
と粗生成物が得られる。この物質をシリカゲル（２：
１、石油エーテル：エーテル）のクロマトグラフィーに
付すと７が得られる。
【００５０】実施例８ ６
の調製
─────
【化３１】
【００５１】無水エーテル（２０ml）中の沃化カリウム
（2.０ミリモル）及び７（2.０ミリモル）の混合物に、
室温でテトラヒドロフラン（4.８ミリモル）中のＫ−セ
レクトライド（カリウム トリ−（２級）−ブチルボロ
ヒドリド）を注射器によって添加する。生成した混合物
を室温で2.５時間撹拌し、次いで氷酢酸（9.６ミリモ
ル）を添加して反応を止める。生成した混合物を酢酸エ
チル（１００ml）でうすめ、セライトで濾過する。真空
中で溶媒を除去すると、粗生成物が得られ、これをシリ
カゲル（１：１、エーテル：石油エーテル）のクロマト
グラフィーに付すと1.９０ｇ（９５％）の６が得られ
る。
（2.０ミリモル）及び７（2.０ミリモル）の混合物に、
室温でテトラヒドロフラン（4.８ミリモル）中のＫ−セ
レクトライド（カリウム トリ−（２級）−ブチルボロ
ヒドリド）を注射器によって添加する。生成した混合物
を室温で2.５時間撹拌し、次いで氷酢酸（9.６ミリモ
ル）を添加して反応を止める。生成した混合物を酢酸エ
チル（１００ml）でうすめ、セライトで濾過する。真空
中で溶媒を除去すると、粗生成物が得られ、これをシリ
カゲル（１：１、エーテル：石油エーテル）のクロマト
グラフィーに付すと1.９０ｇ（９５％）の６が得られ
る。
【００５２】実施例９
【化３２】
【００５３】無水条件下、０℃に於て６０mlの塩化メチ
レン中の６（3.５０ｇ）の溶液を、４−ジメチルアミノ
ピリジン（3.３２ｇ）及びＯ−ニトロベンジルクロロホ
ルメート（5.８８ｇ）で処理する。この混合物を室温に
もどし、１時間撹拌する。生成した混合物を0.１Ｎ HC
l、水、食塩水及び水で洗う。有機層を分離し、Na2SO4
で乾燥し、真空中で蒸発させると粗生成物が得られる。
この粗生成物を２０mlのエーテルに溶かし、−５℃に冷
却するとＯ−ニトロベンジルアルコール（0.５ｇ）が得
られるので、濾過により分離する。４０％酢酸エチル／
シクロヘキサンで溶出するＨＰＬＣ（シリカゲル）によ
って精製すると、７ａが得られる。
レン中の６（3.５０ｇ）の溶液を、４−ジメチルアミノ
ピリジン（3.３２ｇ）及びＯ−ニトロベンジルクロロホ
ルメート（5.８８ｇ）で処理する。この混合物を室温に
もどし、１時間撹拌する。生成した混合物を0.１Ｎ HC
l、水、食塩水及び水で洗う。有機層を分離し、Na2SO4
で乾燥し、真空中で蒸発させると粗生成物が得られる。
この粗生成物を２０mlのエーテルに溶かし、−５℃に冷
却するとＯ−ニトロベンジルアルコール（0.５ｇ）が得
られるので、濾過により分離する。４０％酢酸エチル／
シクロヘキサンで溶出するＨＰＬＣ（シリカゲル）によ
って精製すると、７ａが得られる。
【００５４】実施例１０ ８
の調製
─────
【化３３】
【００５５】乾燥した塩化メチレン（３０ml）中の７
（3.０ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却し、反応混合
物が青色になるまで、オゾン気流を通ずる。次いでオゾ
ンの通気を止め、青色が消失するまで窒素を吹き込んで
反応を止める。固体のｍ−クロロ過安息香酸（3.０ミリ
モル）を加え、冷却浴を取り除く。反応混合物が室温に
なったら、フラスコに還流凝縮器を取り付け、この混合
物を３日間加熱還流する。真空中で溶媒を除去すると粗
生成物が得られ、これをシリカゲル（２％の氷酢酸を含
有する塩化メチレン）のクロマトグラフィーに付すと８
が得られる。
（3.０ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却し、反応混合
物が青色になるまで、オゾン気流を通ずる。次いでオゾ
ンの通気を止め、青色が消失するまで窒素を吹き込んで
反応を止める。固体のｍ−クロロ過安息香酸（3.０ミリ
モル）を加え、冷却浴を取り除く。反応混合物が室温に
なったら、フラスコに還流凝縮器を取り付け、この混合
物を３日間加熱還流する。真空中で溶媒を除去すると粗
生成物が得られ、これをシリカゲル（２％の氷酢酸を含
有する塩化メチレン）のクロマトグラフィーに付すと８
が得られる。
【００５６】実施例１０ａ ８ａ
の調製
─────
【化３４】
【００５７】酸８（1.０ミリモル）を３０mlの酢酸エチ
ル中、１気圧のＨ2 のもとで、0.１ミリモルの１０％Pd
／Cの存在下、室温で３０分間水素添加する。混合物を
触媒から濾過する。濾液を真空中で蒸発させると８ａが
得られる。
ル中、１気圧のＨ2 のもとで、0.１ミリモルの１０％Pd
／Cの存在下、室温で３０分間水素添加する。混合物を
触媒から濾過する。濾液を真空中で蒸発させると８ａが
得られる。
【００５８】実施例１１ ９
の調製
─────
【化３５】
【００５９】無水テトラヒドロフラン（５ml）中の８
（1.０ミリモル）の溶液に、室温で１，１′−カルボニ
ルジイミダゾール（1.１０ミリモル）を１度に加える。
生成した溶液を室温で６時間撹拌する。第２のフラスコ
に於て、無水テトラヒドロフラン（２５ml）中のマロン
酸モノ−ｐ−ニトロベンジルエステル溶液に、マグネシ
ウムエトキシド（５ミリモル）を１度に加える。生成し
た混合物を室温で１時間撹拌し、次いでポンプ吸引によ
ってテトラヒドロフランを除去し、残渣をエーテルで処
理するとマグネシウム塩が得られる。次いでこのマグネ
シウム塩を第１の反応フラスコに加え、生成した溶液を
室温で１８時間撹拌する。次いで反応混合物を５０mlの
エーテル中に注ぎ、0.５Ｎの塩酸溶液（２０ml）、水
（２０ml）、飽和重曹水（２０ml）、食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥する。真空中で溶媒を除去すると
粗生成物が得られ、これをシリカゲル（エーテル）のク
ロマトグラフィーに付すと９が得られる。
（1.０ミリモル）の溶液に、室温で１，１′−カルボニ
ルジイミダゾール（1.１０ミリモル）を１度に加える。
生成した溶液を室温で６時間撹拌する。第２のフラスコ
に於て、無水テトラヒドロフラン（２５ml）中のマロン
酸モノ−ｐ−ニトロベンジルエステル溶液に、マグネシ
ウムエトキシド（５ミリモル）を１度に加える。生成し
た混合物を室温で１時間撹拌し、次いでポンプ吸引によ
ってテトラヒドロフランを除去し、残渣をエーテルで処
理するとマグネシウム塩が得られる。次いでこのマグネ
シウム塩を第１の反応フラスコに加え、生成した溶液を
室温で１８時間撹拌する。次いで反応混合物を５０mlの
エーテル中に注ぎ、0.５Ｎの塩酸溶液（２０ml）、水
（２０ml）、飽和重曹水（２０ml）、食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥する。真空中で溶媒を除去すると
粗生成物が得られ、これをシリカゲル（エーテル）のク
ロマトグラフィーに付すと９が得られる。
【００６０】実施例１２ １０
の調製
──────
【化３６】
【００６１】２０mlの９：１（Ｖ／Ｖ）メタノール−水
中の９の溶液を０℃に冷却する。濃塩酸（0.３４ml）を
加え、生成した溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで室
温にもどす。2.５時間後、室温に於て反応混合物を酢酸
エチル（２５ml）でうすめ、水（１０ml）及び食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると
１０が得られる。
中の９の溶液を０℃に冷却する。濃塩酸（0.３４ml）を
加え、生成した溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで室
温にもどす。2.５時間後、室温に於て反応混合物を酢酸
エチル（２５ml）でうすめ、水（１０ml）及び食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると
１０が得られる。
【００６２】実施例１３ １１
の調製
──────
【化３７】
【００６３】乾燥アセトニトリル（６ml）中の１０（２
５３mg）及びｐ−トルエンスルホニルアジド（１９６m
g）の混合物に、０℃に於てトリエチルアミン（２６３m
g）を注射器によって添加する。添加が完了したら、冷
却浴を取り除き、反応混合物を室温で１時間撹拌する。
次いでこの混合物を酢酸エチル（５０ml）でうすめ、濾
過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル（酢
酸エチル）の短いカラムを用いたクロマトグラフィーに
付すと１１が得られる。
５３mg）及びｐ−トルエンスルホニルアジド（１９６m
g）の混合物に、０℃に於てトリエチルアミン（２６３m
g）を注射器によって添加する。添加が完了したら、冷
却浴を取り除き、反応混合物を室温で１時間撹拌する。
次いでこの混合物を酢酸エチル（５０ml）でうすめ、濾
過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル（酢
酸エチル）の短いカラムを用いたクロマトグラフィーに
付すと１１が得られる。
【００６４】実施例１４ １２
の調製
──────
【化３８】
【００６５】シクロヘキサン（３ml）中の１１（５6.４
mg）及び酢酸ロジウム（II）（0.１mg）の懸濁液に、窒
素を１０分間吹き込むことにより酸素を除く。次いでこ
の混合物を７８℃に１時間加熱する。加熱中に、固体の
出発物質は徐々に溶液に変る。次いでこの混合物を冷却
し、濾過して触媒を除き、濾液を真空中で濃縮すると１
２が得られる。
mg）及び酢酸ロジウム（II）（0.１mg）の懸濁液に、窒
素を１０分間吹き込むことにより酸素を除く。次いでこ
の混合物を７８℃に１時間加熱する。加熱中に、固体の
出発物質は徐々に溶液に変る。次いでこの混合物を冷却
し、濾過して触媒を除き、濾液を真空中で濃縮すると１
２が得られる。
【００６６】実施例１５ ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエタンチオ
ールの調製
ールの調製
【化３９】
【００６７】６００mlのジエチルエーテル（Et2O）−７
５mlの H2Oを氷浴で冷却し、撹拌しながら、これに3.２
ｇのシステアミン塩酸塩（分子量＝１１４：２8.１ミリ
モル）を加える。７５mlの H2O中の7.１４ｇのNaHCO
3（分子量＝８４、８５ミリモル）溶液を加える。氷浴
を取り除き、室温に於て２７０mlの Et2O 中の6.７５ｇ
のｐ−ニトロベンジルクロロホルメート（分子量＝２１
６：３1.３ミリモル）を１時間にわたって滴加する。更
に１０分経過した後、層を分離する。エーテル層を１５
０mlの0.２５Ｎ HClで抽出し、次いで２００mlの食塩水
で抽出する。次いで各々の水層を引き続いて１００mlの
Et2O により逆洗する。 Et2O 層を合せ、無水MgSO4 で
乾燥し、濾過し、Ｎ2 気流下で濃縮する。結晶性残渣を
少量のエーテルでスラリー化し、濾過し、うす黄色の結
晶を高真空下で乾燥すると、4.７ｇのｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノエタンチオールが得られる
（６５％収率）。ＮＭＲ（CDCl3)：8.１８（ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ、ニトロのオルト位の芳香性プロトン）、7.４７
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、ニトロのメタ位の芳香性プロト
ン）、5.２７（−ＮＨ−）、5.２０（ｓ，−ＣＨ2 −Ｎ
Ｈ−）、2.６７（ｍ，−ＣＨ2 −ＳＨ）、1.３５（ｔ，
Ｊ＝8.５Ｈｚ、−ＳＨ）値はＴＭＳからの低磁場側への
ppm 。ＩＲ（CHCl3 溶液）：カルボニル−１７２５c
m-1。Ｍ．Ｓ．：分子イオン−２５６、（Ｍ−４７）２
０９、（Ｍ−１３６）１２０、+ CH2φpNO2 １３６。
５mlの H2Oを氷浴で冷却し、撹拌しながら、これに3.２
ｇのシステアミン塩酸塩（分子量＝１１４：２8.１ミリ
モル）を加える。７５mlの H2O中の7.１４ｇのNaHCO
3（分子量＝８４、８５ミリモル）溶液を加える。氷浴
を取り除き、室温に於て２７０mlの Et2O 中の6.７５ｇ
のｐ−ニトロベンジルクロロホルメート（分子量＝２１
６：３1.３ミリモル）を１時間にわたって滴加する。更
に１０分経過した後、層を分離する。エーテル層を１５
０mlの0.２５Ｎ HClで抽出し、次いで２００mlの食塩水
で抽出する。次いで各々の水層を引き続いて１００mlの
Et2O により逆洗する。 Et2O 層を合せ、無水MgSO4 で
乾燥し、濾過し、Ｎ2 気流下で濃縮する。結晶性残渣を
少量のエーテルでスラリー化し、濾過し、うす黄色の結
晶を高真空下で乾燥すると、4.７ｇのｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノエタンチオールが得られる
（６５％収率）。ＮＭＲ（CDCl3)：8.１８（ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ、ニトロのオルト位の芳香性プロトン）、7.４７
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、ニトロのメタ位の芳香性プロト
ン）、5.２７（−ＮＨ−）、5.２０（ｓ，−ＣＨ2 −Ｎ
Ｈ−）、2.６７（ｍ，−ＣＨ2 −ＳＨ）、1.３５（ｔ，
Ｊ＝8.５Ｈｚ、−ＳＨ）値はＴＭＳからの低磁場側への
ppm 。ＩＲ（CHCl3 溶液）：カルボニル−１７２５c
m-1。Ｍ．Ｓ．：分子イオン−２５６、（Ｍ−４７）２
０９、（Ｍ−１３６）１２０、+ CH2φpNO2 １３６。
【００６８】実施例１５ａ
【化４０】
【００６９】実施例１５の方法に従い、実施例１５のシ
ステアミン塩酸塩の代りに等量のアミノシクロプロピル
チオール塩酸塩を使用するとＮ−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノシクロプロピルチオが得られる。実施例１６ １３ の調製 ──────
ステアミン塩酸塩の代りに等量のアミノシクロプロピル
チオール塩酸塩を使用するとＮ−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノシクロプロピルチオが得られる。実施例１６ １３ の調製 ──────
【化４１】
【００７０】出発物質１２（５１mg）をアセトニトリル
（３ml）に溶かし、生成した溶液を０℃に冷却する。注
射器によりジイソプロピルエチルアミン（２２mg）を加
え、生成した溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで乾燥ア
セトニトリル（１ml）中のジフェニルクロロホスフエー
ト（５１mg）を加える。生成した溶液を０℃で１時間撹
拌し、中間体１２を得、次いで−２５℃に冷却する。注
射器によりジイソプロピルエチルアミン（８0.５mg）を
加え、その後すぐに１mlの乾燥アセトニトリル中のＮ−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロ
ピルチオール（４０mg）溶液を加える。次いでこの反応
混合物を冷蔵庫に７０時間保存する。この混合物を２５
mlの酢酸エチルでうすめ、食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。真空中で溶媒を除去すると、粗生成物
が得られ、これをシリカゲルプレート上のクロマトグラ
フィーで精製すると１３が得られる。
（３ml）に溶かし、生成した溶液を０℃に冷却する。注
射器によりジイソプロピルエチルアミン（２２mg）を加
え、生成した溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで乾燥ア
セトニトリル（１ml）中のジフェニルクロロホスフエー
ト（５１mg）を加える。生成した溶液を０℃で１時間撹
拌し、中間体１２を得、次いで−２５℃に冷却する。注
射器によりジイソプロピルエチルアミン（８0.５mg）を
加え、その後すぐに１mlの乾燥アセトニトリル中のＮ−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロ
ピルチオール（４０mg）溶液を加える。次いでこの反応
混合物を冷蔵庫に７０時間保存する。この混合物を２５
mlの酢酸エチルでうすめ、食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。真空中で溶媒を除去すると、粗生成物
が得られ、これをシリカゲルプレート上のクロマトグラ
フィーで精製すると１３が得られる。
【００７１】実施例１７
【化４２】
【００７２】テトラヒドロフラン（２ml）、0.１Ｍリン
酸２カリウム溶液（1.４ml）及び２−プロパノール（0.
２ml）中の１３（１０mg）及び１０％Ｐｄ／Ｃ−ボルホ
−フアー型の混合物をパールシエーカー上、４０psi に
於て３０分間水素添加する。次いでこの混合物を濾過
し、触媒を水で洗う。濾液及び洗液を合せ、酢酸エチル
−エチルエーテルで抽出し、次いで〜３mlに濃縮し、凍
結乾燥すると１４が得られる。
酸２カリウム溶液（1.４ml）及び２−プロパノール（0.
２ml）中の１３（１０mg）及び１０％Ｐｄ／Ｃ−ボルホ
−フアー型の混合物をパールシエーカー上、４０psi に
於て３０分間水素添加する。次いでこの混合物を濾過
し、触媒を水で洗う。濾液及び洗液を合せ、酢酸エチル
−エチルエーテルで抽出し、次いで〜３mlに濃縮し、凍
結乾燥すると１４が得られる。
【００７３】実施例１８
【化４３】
【００７４】ＴＨＦ、２０mlをＮ2 雰囲気下に入れ、1.
５４mlのジイソプロピルアミンで処理し、−７８℃に冷
却する。ヘキサン（5.６ml）中の1.９７Ｍのｎ−ブチル
リチウム溶液を５分間にわたって滴加する。この反応混
合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで１５mlのＴＨ
Ｆ中の５（2.１４ｇ）を５分間にわたって滴加すること
によって処理する。更に１０分経過後、ヘキサメチルホ
スホラミド（1.９７ml）を添加する。この混合物を更に
１０分間撹拌し、次いで２mlの沃化メチルで処理する。
この反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、２５℃に
暖め、１５分間撹拌する。この反応混合物を EtOAcでう
すめ、pH７のリン酸緩衝液で１度洗い、次いで乾燥、蒸
発させる。残渣を EtOAc／C6H6を溶出液とするシリカゲ
ルのクロマトグラフィーに付すと１５が得られる。
５４mlのジイソプロピルアミンで処理し、−７８℃に冷
却する。ヘキサン（5.６ml）中の1.９７Ｍのｎ−ブチル
リチウム溶液を５分間にわたって滴加する。この反応混
合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで１５mlのＴＨ
Ｆ中の５（2.１４ｇ）を５分間にわたって滴加すること
によって処理する。更に１０分経過後、ヘキサメチルホ
スホラミド（1.９７ml）を添加する。この混合物を更に
１０分間撹拌し、次いで２mlの沃化メチルで処理する。
この反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、２５℃に
暖め、１５分間撹拌する。この反応混合物を EtOAcでう
すめ、pH７のリン酸緩衝液で１度洗い、次いで乾燥、蒸
発させる。残渣を EtOAc／C6H6を溶出液とするシリカゲ
ルのクロマトグラフィーに付すと１５が得られる。
【００７５】実施例１９
【化４４】
【００７６】無水テトラヒドロフラン中の新しく調製し
た1.１当量のリチウムイソプロピルアミドの溶液に、−
７８℃、窒素雰囲気下で、予め−７８℃に冷却しておい
た無水テトラヒドロフラン中の１５の溶液を添加する。
２分後、生成したリチウムエノレートを３当量のアセト
アルデヒドで処理する。この溶液を−７８℃で３０分間
撹拌し、次いで水に注ぐ。水層を食塩で飽和し、酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル溶液を合せ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過する。濾液を減圧下濃縮すると粗生
成物が得られる。酢酸エチル／ベンゼンを用いたシリカ
ゲルのクロマトグラフィーによって精製すると１６が得
られる。
た1.１当量のリチウムイソプロピルアミドの溶液に、−
７８℃、窒素雰囲気下で、予め−７８℃に冷却しておい
た無水テトラヒドロフラン中の１５の溶液を添加する。
２分後、生成したリチウムエノレートを３当量のアセト
アルデヒドで処理する。この溶液を−７８℃で３０分間
撹拌し、次いで水に注ぐ。水層を食塩で飽和し、酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル溶液を合せ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過する。濾液を減圧下濃縮すると粗生
成物が得られる。酢酸エチル／ベンゼンを用いたシリカ
ゲルのクロマトグラフィーによって精製すると１６が得
られる。
【００７７】実施例２０ １８
の調製
──────
【化４５】
【００７８】アセトン（６０ml）中に懸濁したビシクロ
アゼチジノン（6.０ｇ）を０℃に於て４Ｎのジョーンズ
試薬（9.４ml）で処理する。ジョーンズ試薬で処理する
と混合物は均一になる。０℃で３０分間撹拌した後、い
くらかの白色沈澱が生ずる。５０分後、イソプロパノー
ル（1.０ml）により１０分間で反応を止める。この白色
沈澱を濾過して集め、水及びアセトンで洗うと3.２ｇの
生成物が得られる。濾液を EtOAc（２００ml）で抽出す
ると、更に1.２ｇの生成物が得られる。
アゼチジノン（6.０ｇ）を０℃に於て４Ｎのジョーンズ
試薬（9.４ml）で処理する。ジョーンズ試薬で処理する
と混合物は均一になる。０℃で３０分間撹拌した後、い
くらかの白色沈澱が生ずる。５０分後、イソプロパノー
ル（1.０ml）により１０分間で反応を止める。この白色
沈澱を濾過して集め、水及びアセトンで洗うと3.２ｇの
生成物が得られる。濾液を EtOAc（２００ml）で抽出す
ると、更に1.２ｇの生成物が得られる。
【００７９】実施例２１ １９
の調製：
【化４６】
【００８０】アゼチジンカルボン酸（0.３７ｇ）を５ml
の水に懸濁する。2.５Ｎ NaOH によりこの混合物のpHを
１2.０に調節し、撹拌しながら室温で３０分間このpHに
保つ。次いでこの混合物を2.５Ｎ HClによりpH7.５に中
和し、５mlの EtOAcで抽出する。水層を分離し、濃縮
し、凍結乾燥すると白色固型物１９が得られる。ＮＭＲ
（６０Ｍ Hz 、D2O)：δ 1.０６（ｄ）、1.２５
（ｄ）、2.４０（ｍ）、3.０２（ｑ）、3.５６（ｑ）、
4.０５（ｍ）。
の水に懸濁する。2.５Ｎ NaOH によりこの混合物のpHを
１2.０に調節し、撹拌しながら室温で３０分間このpHに
保つ。次いでこの混合物を2.５Ｎ HClによりpH7.５に中
和し、５mlの EtOAcで抽出する。水層を分離し、濃縮
し、凍結乾燥すると白色固型物１９が得られる。ＮＭＲ
（６０Ｍ Hz 、D2O)：δ 1.０６（ｄ）、1.２５
（ｄ）、2.４０（ｍ）、3.０２（ｑ）、3.５６（ｑ）、
4.０５（ｍ）。
【００８１】実施例２２ ２０
の調製：
【化４７】
【００８２】ＤＭＦ（６ml）中のアゼチジノンカルボン
酸のナトリウム塩１９（0.４５ｇ）とｐ−ニトロトロベ
ンジルブロミド（0.４３ｇ）を窒素雰囲気下、室温で２
時間撹拌する。生成した均一な溶液を真空中で蒸発させ
ると、粗生成物が得られ、これを最初に１０％ EtOAc／
シクロヘキサンで溶出するシリカゲルカラムによって精
製する。所望する分画を合せ、濃縮し、真空中で蒸発さ
せると生成物２０（0.３７ｇ）が得られる。ＩＲ（ニー
ト）：１７６０cm-1、ＮＭＲ（６０Ｍ Hz 、CDCl3)：1.
３０（ｄ）、2.６３（ｍ）、3.０３（ｑ）、3.７５
（ｑ）、4.０３（ｍ）、5.２１（ｓ）、6.４１（幅広い
一重線）、7.４８（ｄ）及び8.２０（ｄ）。
酸のナトリウム塩１９（0.４５ｇ）とｐ−ニトロトロベ
ンジルブロミド（0.４３ｇ）を窒素雰囲気下、室温で２
時間撹拌する。生成した均一な溶液を真空中で蒸発させ
ると、粗生成物が得られ、これを最初に１０％ EtOAc／
シクロヘキサンで溶出するシリカゲルカラムによって精
製する。所望する分画を合せ、濃縮し、真空中で蒸発さ
せると生成物２０（0.３７ｇ）が得られる。ＩＲ（ニー
ト）：１７６０cm-1、ＮＭＲ（６０Ｍ Hz 、CDCl3)：1.
３０（ｄ）、2.６３（ｍ）、3.０３（ｑ）、3.７５
（ｑ）、4.０３（ｍ）、5.２１（ｓ）、6.４１（幅広い
一重線）、7.４８（ｄ）及び8.２０（ｄ）。
【００８３】実施例２３ ２１
の調製：
【化４８】
【００８４】アゼチジノンｐ−ニトロベンジルエステル
２０（2.８３ｇ）をＤＭＦ（２６ｍｌ）中ｔ−ブチルジ
メチルクロロシラン（３．９８ｇ）及びトリエチルアミ
ン（7.３５ml）と共に、窒素雰囲気下、室温で５時間撹
拌する。この混合物を沈澱から濾過し、濾液を真空中で
蒸発させると粗生成物が得られる。生成物のＨＰＬＣ
（ポラシル、３０％酢酸エチル／シクロヘキサン溶媒
系）精製により、溶媒を蒸発させた後に２１（4.２ｇ）
が得られる。ＮＭＲ（６０Ｍ Hz 、CDCl3)：δ 0.０１
（ｓ）、0.１０（ｓ）、0.８５（ｓ）、0.９０（ｓ）、
1.０９（ｄ）、1.２１（ｄ）、2.９８（ｍ）、3.４２
（ｑ）、3.６４（ｑ）、4.０８（ｍ）、5.２０（ｓ）、
7.５０（ｄ）、及び8.２３（ｄ）。
２０（2.８３ｇ）をＤＭＦ（２６ｍｌ）中ｔ−ブチルジ
メチルクロロシラン（３．９８ｇ）及びトリエチルアミ
ン（7.３５ml）と共に、窒素雰囲気下、室温で５時間撹
拌する。この混合物を沈澱から濾過し、濾液を真空中で
蒸発させると粗生成物が得られる。生成物のＨＰＬＣ
（ポラシル、３０％酢酸エチル／シクロヘキサン溶媒
系）精製により、溶媒を蒸発させた後に２１（4.２ｇ）
が得られる。ＮＭＲ（６０Ｍ Hz 、CDCl3)：δ 0.０１
（ｓ）、0.１０（ｓ）、0.８５（ｓ）、0.９０（ｓ）、
1.０９（ｄ）、1.２１（ｄ）、2.９８（ｍ）、3.４２
（ｑ）、3.６４（ｑ）、4.０８（ｍ）、5.２０（ｓ）、
7.５０（ｄ）、及び8.２３（ｄ）。
【００８５】実施例２４ ２２
の調製：
【化４９】
【００８６】アゼチジノン２１（2.１ｇ）を酢酸エチル
（４０ml）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（0.４ｇ）の存在
下、５０psi の水素圧のもとで３０分間水素添加する。
スーパーセルによってこの混合物を濾過し、濾液を１０
０mlの EtOAcでうすめ、0.１Ｎ HCl（１００ml）及び食
塩水で洗う。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空中で蒸発されると生成物２２（1.４５ｇ）が
得られる。ＮＭＲ（CDCl3)：δ 0.０１（ｓ）、0.１６
（ｓ）、0.８２（ｓ）、0.９０（ｓ）、1.１１（ｄ）、
1.２２（ｄ）、2.９０〜3.０５（ｍ）、3.４０（ｑ）、
3.６２（ｑ）及び3.８０−4.４０（ｍ）。
（４０ml）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（0.４ｇ）の存在
下、５０psi の水素圧のもとで３０分間水素添加する。
スーパーセルによってこの混合物を濾過し、濾液を１０
０mlの EtOAcでうすめ、0.１Ｎ HCl（１００ml）及び食
塩水で洗う。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空中で蒸発されると生成物２２（1.４５ｇ）が
得られる。ＮＭＲ（CDCl3)：δ 0.０１（ｓ）、0.１６
（ｓ）、0.８２（ｓ）、0.９０（ｓ）、1.１１（ｄ）、
1.２２（ｄ）、2.９０〜3.０５（ｍ）、3.４０（ｑ）、
3.６２（ｑ）及び3.８０−4.４０（ｍ）。
【００８７】実施例２５ ２３
の調製：
【化５０】
【００８８】窒素雰囲気下、アセトニトリル（２０ml）
中の２ケ所を保護したアゼチジノン２２（1.０４ｇ）の
懸濁液を、カルボニルジイミダゾール（0.５１ｇ）によ
り、室温で２時間処理する。生成した均一な溶液をｐ−
ニトロベンジルマロネートマグネシウム塩（1.５７ｇ）
と混合し、６０℃で５時間撹拌する。この混合物を濾過
し、蒸発させ、４０％ EtOAc／シクロヘキサンを溶出液
とするシリカゲルプレートによって精製すると生成物２
２（0.８３ｇ）が得られる。ＩＲ（ニート）：１７４８
-1：ＮＭＲ（６０Ｍ Hz 、CDCl3)：0.０２（ｓ）、0.２
０（ｓ）、0.８５（ｓ）、0.９５（ｓ）、1.１９
（ｄ）、1.２２（ｄ）、2.８０−3.２０（ｍ）、3.５８
（ｓ）、3.５０−4.２０（ｍ）、5.２３（ｓ）、7.４５
（ｄ）及び8.１７（ｄ）。
中の２ケ所を保護したアゼチジノン２２（1.０４ｇ）の
懸濁液を、カルボニルジイミダゾール（0.５１ｇ）によ
り、室温で２時間処理する。生成した均一な溶液をｐ−
ニトロベンジルマロネートマグネシウム塩（1.５７ｇ）
と混合し、６０℃で５時間撹拌する。この混合物を濾過
し、蒸発させ、４０％ EtOAc／シクロヘキサンを溶出液
とするシリカゲルプレートによって精製すると生成物２
２（0.８３ｇ）が得られる。ＩＲ（ニート）：１７４８
-1：ＮＭＲ（６０Ｍ Hz 、CDCl3)：0.０２（ｓ）、0.２
０（ｓ）、0.８５（ｓ）、0.９５（ｓ）、1.１９
（ｄ）、1.２２（ｄ）、2.８０−3.２０（ｍ）、3.５８
（ｓ）、3.５０−4.２０（ｍ）、5.２３（ｓ）、7.４５
（ｄ）及び8.１７（ｄ）。
【００８９】実施例２６ ２４
の調製：
【化５１】
【００９０】メタノール（１ml）に溶かしたジシリルア
ゼチジノン２３（５５mg）を室温で0.１Ｎ HCl（0.２m
l）により３時間処理する。この混合物を真空中で蒸発
させると油状残渣が得られるので、これを酢酸エチルに
溶かす。この混合物を食塩水で洗った後、有機層を分離
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。粗生成物をシリカ
ゲルプレートのクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶
出）により精製すると生成物２４（１1.８mg）が得られ
る。ＩＲ（ニート）：１７４８-1、ＮＭＲ（CDCl3)：δ
1.２３（ｄ）、1.５０（ｄ）、2.５０−3.３０
（ｍ）、3.７２（ｓ）、3.６０−4.４０（ｍ）、5.３０
（ｓ）、6.３５（幅広い一重線）、7.５０（ｄ）及び8.
２６（ｄ）。
ゼチジノン２３（５５mg）を室温で0.１Ｎ HCl（0.２m
l）により３時間処理する。この混合物を真空中で蒸発
させると油状残渣が得られるので、これを酢酸エチルに
溶かす。この混合物を食塩水で洗った後、有機層を分離
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。粗生成物をシリカ
ゲルプレートのクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶
出）により精製すると生成物２４（１1.８mg）が得られ
る。ＩＲ（ニート）：１７４８-1、ＮＭＲ（CDCl3)：δ
1.２３（ｄ）、1.５０（ｄ）、2.５０−3.３０
（ｍ）、3.７２（ｓ）、3.６０−4.４０（ｍ）、5.３０
（ｓ）、6.３５（幅広い一重線）、7.５０（ｄ）及び8.
２６（ｄ）。
【００９１】実施例２７ ２５
の調製：
【化５２】
【００９２】実施例１３に従うと（但し、置換基は図示
したものに代えてある）、生成物２５が得られる。ＩＲ
（ニート）：２１５０（Ｎ3)、１７５４及び１７１
５-1：ＮＭＲ（CDCl3)：δ 1.２０（ｄ）、1.３１
（ｄ）、2.６０−3.２０（ｍ）、3.６０−4.４０
（ｍ）、5.３５（ｓ）、7.５０（ｄ）及び8.２０
（ｄ）。
したものに代えてある）、生成物２５が得られる。ＩＲ
（ニート）：２１５０（Ｎ3)、１７５４及び１７１
５-1：ＮＭＲ（CDCl3)：δ 1.２０（ｄ）、1.３１
（ｄ）、2.６０−3.２０（ｍ）、3.６０−4.４０
（ｍ）、5.３５（ｓ）、7.５０（ｄ）及び8.２０
（ｄ）。
【００９３】実施例２８ ２６
の調製：
【化５３】
【００９４】１０mlの２つ首丸底フラスコに還流凝縮器
及び窒素導入管を取りつける。このフラスコにジアゾア
ゼチジノン１（１１０mg）、酢酸ロジウム（0.２mg）及
び酢酸エチル（３ml）を加える。この混合物を１０分間
還流し、次いで室温に冷却し、0.５mlの水で洗う。有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真
空中で蒸発させると生成物２６が得られる。ＩＲ（ニー
ト）：１７６４cm-1（β−ラクタム）：ＮＭＲ（６０Ｍ
Hz 、CDCl3)：δ 1.１８（ｄ）、1.３５（ｄ）、2.７
７（クインテット）、3.３０（ｑ、Ｊ＝3.０及び6.０ H
z)、4.１７（ｍ）、4.７０（ｓ）、5.２９（ｓ）、7.５
３（ｄ）及び8.２４（ｄ）ppm 。
及び窒素導入管を取りつける。このフラスコにジアゾア
ゼチジノン１（１１０mg）、酢酸ロジウム（0.２mg）及
び酢酸エチル（３ml）を加える。この混合物を１０分間
還流し、次いで室温に冷却し、0.５mlの水で洗う。有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真
空中で蒸発させると生成物２６が得られる。ＩＲ（ニー
ト）：１７６４cm-1（β−ラクタム）：ＮＭＲ（６０Ｍ
Hz 、CDCl3)：δ 1.１８（ｄ）、1.３５（ｄ）、2.７
７（クインテット）、3.３０（ｑ、Ｊ＝3.０及び6.０ H
z)、4.１７（ｍ）、4.７０（ｓ）、5.２９（ｓ）、7.５
３（ｄ）及び8.２４（ｄ）ppm 。
【００９５】実施例２９
前述の実施例に従い、試薬の置換様式を指示したように
変化させると、本発明の化合物の調製に有用な以下の置
換様式を有するアゼチジノンが得られる。
変化させると、本発明の化合物の調製に有用な以下の置
換様式を有するアゼチジノンが得られる。
【化５４】
【化５５】
【化５６】
【００９６】実施例３０
前述した本文及び実施例に従うと、以下の化合物（Ｉ）
が得られる。この場合実施例２０のβ−ラクタムは、標
準的操作法（実施例１０−１４）によって相当するビシ
クロエステルに変換され、次いで選択すべきチオ側鎖を
導入、脱保護化する（実施例１６及び１７）。
が得られる。この場合実施例２０のβ−ラクタムは、標
準的操作法（実施例１０−１４）によって相当するビシ
クロエステルに変換され、次いで選択すべきチオ側鎖を
導入、脱保護化する（実施例１６及び１７）。
【化５７】
【化５８】
【化５９】
【化６０】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ディヴィッド エッチ．シイー
アメリカ合衆国．07726 ニュージャー
シィ．マナラパン．コルビイ コート
２
(56)参考文献 特開 昭55−69586（ＪＰ，Ａ)
特開 昭55−27169（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．構造： 【化１】 （式中、Ｘは脱離基であり、Ｐ 1 及びＰ 2 はそれぞれ独
立に保護基又はＨである）で表される化合物。 ２．Ｐ 1 及びＰ 2 の両方がＨである請求項１に記載の化
合物。 ３．Ｘがジフェニルホスホニルオキシ基、ｐ−トルエン
スルホニルオキシ基、ｐ−ニトロフェニルスルホニルオ
キシ基、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−ブロモフェニ
ルスルホニルオキシ基及び２、４、６−トリイソプロピ
ルフェニルスルホニルオキシ基から選ばれる基である請
求項１又は２に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21793180A | 1980-12-18 | 1980-12-18 | |
| US217931 | 1980-12-18 | ||
| US245005 | 1981-03-18 | ||
| US06/245,005 US4350631A (en) | 1980-12-18 | 1981-03-18 | 6- and 4-Substituted-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-3,7-dione-2-carboxylates |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56203765A Division JPS57123182A (en) | 1980-12-18 | 1981-12-18 | 6- and 4-substituted-1-azabicyclo(3,1,2,0)heptane- 3,7-dione-2-carboxylate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04217985A JPH04217985A (ja) | 1992-08-07 |
| JP2940836B2 true JP2940836B2 (ja) | 1999-08-25 |
Family
ID=26912399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3084274A Expired - Lifetime JP2940836B2 (ja) | 1980-12-18 | 1991-04-16 | ３位に脱離基を有する６−置換−４β−メチルー１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプター２−エン−７−オン−２−カルボキシレート |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4350631A (ja) |
| EP (1) | EP0054917B1 (ja) |
| JP (1) | JP2940836B2 (ja) |
| DE (1) | DE3176681D1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4414155A (en) * | 1980-01-14 | 1983-11-08 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of thienamycin via esters of (3SR, 4RS)-3-[(SR)-1-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid |
| US4683301A (en) * | 1982-04-08 | 1987-07-28 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4746736A (en) * | 1982-09-28 | 1988-05-24 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4732977A (en) * | 1982-09-28 | 1988-03-22 | Bristol Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US5310897A (en) * | 1984-12-27 | 1994-05-10 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Beta-lactams and their production |
| EP0229384B1 (en) * | 1985-12-28 | 1994-08-10 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Beta-lactam compounds and their production |
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| US5068232A (en) * | 1990-04-10 | 1991-11-26 | American Cyanamid Company | Novel 2-substituted alkyl-3-carboxy carbapenems as antibiotics and a method of producing them |
| EP0464900A3 (en) | 1990-06-26 | 1992-07-22 | Merck & Co. Inc. | 2-biphenyl-carbapenems |
| CA2052730A1 (en) | 1990-10-11 | 1992-04-12 | Frank P. Dininno | 2-(substituted-dibenzofuranyl and dibenzothienyl) carbapenem antibacterial agents |
| US5371215A (en) * | 1991-03-20 | 1994-12-06 | American Cyanamid Company | 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them |
| US5189158A (en) * | 1991-03-20 | 1993-02-23 | American Cyanamid Company | 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them |
| US5382575A (en) * | 1991-10-17 | 1995-01-17 | Merck & Co., Inc. | (N-pyridiniumphenyl)-carbapenems |
| US5442055A (en) * | 1992-11-13 | 1995-08-15 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azetidinone compound and process for preparation thereof |
| US6011150A (en) * | 1992-11-13 | 2000-01-04 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azetidinone compound and process for preparation thereof |
| US5631363A (en) * | 1992-11-13 | 1997-05-20 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azetidinone compound and process for preparation thereof |
| US5350746A (en) * | 1993-04-14 | 1994-09-27 | Merck & Co., Inc. | Triazolyl and tetrazolyl phenyl substituted carbapenems, compositions containing such compounds and methods of use |
| US5496816A (en) * | 1994-03-14 | 1996-03-05 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| US5578722A (en) * | 1994-03-29 | 1996-11-26 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Process for preparing carbapenem compounds |
| US6504027B1 (en) | 1998-03-02 | 2003-01-07 | Merck & Co., Inc. | Decarboxylation process for synthesizing carbapenem antibiotics |
| US6194568B1 (en) * | 1998-07-13 | 2001-02-27 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing carbapenem intermediates |
| JP4463520B2 (ja) * | 2003-10-02 | 2010-05-19 | 高砂香料工業株式会社 | カルバペネム誘導体の製造方法 |
| US7919616B2 (en) | 2005-11-02 | 2011-04-05 | Nippon Soda Co., Ltd. | Carbapenem compound |
| CN102137865A (zh) * | 2008-07-30 | 2011-07-27 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 制备碳青霉烯化合物的方法 |
| CA2732619A1 (en) * | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
| WO2011048583A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
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| US4260627A (en) * | 1978-10-24 | 1981-04-07 | Merck & Co., Inc. | 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids |
| US4232036A (en) * | 1978-10-24 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | 6-, 1- and 2-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
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| US4262010A (en) * | 1979-12-03 | 1981-04-14 | Merck & Co., Inc. | 6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-aminoethylthio)-1,1-disubstituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| GR72296B (ja) * | 1979-12-03 | 1983-10-18 | Merck & Co Inc | |
| US4312871A (en) * | 1979-12-03 | 1982-01-26 | Merck & Co., Inc. | 6-, 1- And 2-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| US4269772A (en) * | 1980-01-14 | 1981-05-26 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of thienamycin via trans-3-carboxymethylene-4-carboxy-5-methyl-Δ2 -isoxazoline |
| US4282148A (en) * | 1980-01-14 | 1981-08-04 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of thienamycin via esters of (3SR, 4RS)-3-[(SR)-1-hydroxyethyl]-β,2-dioxo-4-azetidinebutanoic acid |
-
1981
- 1981-03-18 US US06/245,005 patent/US4350631A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-12-17 DE DE8181110531T patent/DE3176681D1/de not_active Expired
- 1981-12-17 EP EP81110531A patent/EP0054917B1/en not_active Expired
-
1991
- 1991-04-16 JP JP3084274A patent/JP2940836B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0054917A2 (en) | 1982-06-30 |
| US4350631A (en) | 1982-09-21 |
| EP0054917A3 (en) | 1982-09-01 |
| EP0054917B1 (en) | 1988-03-09 |
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| DE3176681D1 (en) | 1988-04-14 |
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