JPH04217985A - ３位に脱離基を有する６−置換−４β−メチル−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、６−，１−及び２−置換カルバ
ペネム抗生物質（ＩＩ）

【化２】

【化３】

【０００２】の調製に有用な或る種の６−及び４−置換
−１−アザビシクロ〔３・２・０〕ヘプタン−３，７−
ジオン−２−カルボキシレート（Ｉ）に関するものであ
る。式中、Ｒ５　はナトリウム、カリウムのような塩陽
イオン、又は除去し得るカルボキシ保護基、又は薬学的
に許容されるエステル基である。Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３
　、Ｒ４　　及びＲ８　　は、水素、置換及び非置換の
以下の化合物：１−１０の炭素原子を有するアルキル、
アルケニル及びアルキニル：シクロアルキル環部分に３
−６の炭素原子、アルキル部分に１−６の炭素原子を有
するシクロアルキル、スピロシクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル及びアルキルシクロアルキル：フェニル
などのアリール：アリール部分がフェニルであり、アル
キルが１−６の炭素原子を有するアルアルキル、アルア
ルケニル及びアルアルキニル：ヘテロアリール、ヘテロ
アルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアル
キル：上述の基に対する単数又は複数の置換基が、アミ
ノ、モノ−、ジ−及びトリアルキルアミノ、ヒドロキシ
、アルコオキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニル
チオなどのアリールチオ、スルフアモイル、アミジノ、
グアニジノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、シア
ノ及びカルボキシから成る群から選ばれる場合：上述の
ヘテロ環部分の単数又は複数のヘテロ原子が、１−４の
酸素、窒素又は硫黄原子から成る群から選ばれる場合：
上述の置換基のアルキル部分が１−６の炭素原子を有す
る場合：から成る群から独立して選択される。

【０００３】本発明は、抗生物質であり、以下の一般式
（Ｉ）

【化４】 で表示されるＩのカルボキシル誘導体に関するものであ
る。式中、Ｘ′は酸素、硫黄、又はＮＲ′（Ｒ′＝Ｈ又
は１−６の炭素原子を有する低級アルキル）であり：Ｒ
３　′はなかんずく水素、トリアルキルシリル等の常法
の保護基、アシル、ビシクロβ−ラクタム抗生物質業界
に於て知られている薬学的に許容される塩、エステル及
びアミドから成る群から代表的には選択される。Ｒ３　
′の定義は以下に詳細に示されている。

【０００４】本発明は、このような化合物Ｉ及びＩＩの
調製方法に関するものである。新規抗生物質に対する必
要性は、絶えることなく存在している。残念なことに、
既存の抗生物質を継続して広範囲に使用すると、それに
対する抵抗性の病原菌が生ずるが故に、抗生物質の有効
性が次第に失われていく。更に、既知抗生物質は、ある
種の微生物にしか有効でないという欠点がある。従って
、新規抗生物質の検索は絶えることなく行われるのであ
る。

【０００５】従って、動物及び人間の治療及び非生物系
に対して有用な抗生物質ＩＩを、中間体Ｉを経由して供
給することが本発明の目的である。これらの抗生物質は
エス・アウレウス（Ｓ．　ａｕｒｅｕｓ）、ストレプ・
ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐ．　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）及びビ
ー・ズブチリス（Ｂ．　ｓｕｂｔｉｌｉｓ）のようなグ
ラム陽性細菌及びイー・コリ（Ｅ．　ｃｏｌｉ）、シュ
ードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、プロテウス　
　モルガニイ（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍｏｒｇａｎｉｉ）、
セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）　及びクレブシエラ（Ｋ
ｌｅｂｓｉｅｌｌａ）　のようなグラム陰性細菌の両者
によって代表される広範囲の病原菌に対して活性である
。

【０００６】このような最終生産物ＩＩは、以下の係属
中の米国特許及び米国特許出願中で開示及び特許請求さ
れている。 １）　　米国特許第４，２３２，０３６　号２）　　米
国特許出願・出願番号第９９，２７５号（１９７９年１
２月３日出願） ３）　　米国特許出願・出願番号第９９，２８８号（１
９７９年１２月３日出願） ４）　　米国特許第４，２１８，４６２　号前述の係属
中の特許出願及び発行された特許が、置換基Ｒ１　、Ｒ
２　、Ｒ３　、Ｒ４　及びＲ５　を定義している範囲、
Ｒ８　及びこれらの最終生成物ＩＩの有用性を定義して
いる範囲を本特許中に引用文献として取り入れている。

【０００７】本発明の工程は以下の反応式に便宜的に集
約される。

【化５】

【化６】

【化７】

【化８】

【０００８】図式に関して説明すると、２→３の酸化は
、塩化メチレン、メタノール、クロロホルム等の溶媒中
、オゾン等の酸化剤を用い、−１００°から０℃の温度
で０．１から４時間２を処理し、次いで粗生成物をｍ−
クロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸等の酸化剤によ
り、０℃から１００℃の温度に於て１ないし１００時間
処理することにより遂行される。Ｒ°は容易に除去され
る保護基であり、以下に定義する通りである。

【０００９】３→４の付加は、１，１′−カルボニルジ
イミダゾール等を用い、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン、アセトニトリル等の溶媒中、０から７０℃の
温度で３を処理し、次いで０から７０℃の温度に於て１
．１ないし３．０当量の（Ｒ７Ｏ２ＣＣＨ２ＣＯ２）２
　Ｍｇを添加して１ないし４８時間処理することにより
実行される。Ｒ７　は薬学的に許容されるエステル部分
又はｐ−ニトロベンジル、ベンジル等の容易に除去され
るカルボキシル基の保護基である。

【００１０】保護基Ｒ°の除去（４→５）は（Ｒ°＝ｔ
−ブチルジメチルシリルの場合）、メタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶触中、塩
酸、硫酸、酢酸等の酸の存在下、０から１００℃の温度
に於て２ないし１８時間４を酸加水分解することによっ
て実行される。ジアゾ化合物６は、５を　ＣＨ３ＣＮ、
ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ等の溶媒中、ｐ−カルボキシベン
ゼンスルホニルアジド、トルエンスルホニルアジド、メ
タンスルホニルアジド等のアジドを用い、トリエチルア
ミン、ピリジン、ジエチルアミン等の塩基の存在下、１
−５０時間、０−５０℃で処理することにより５から調
製される。環化（６→７）は、ベンゼン、トルエン、Ｔ
ＨＦ、シクロヘキサン、酢酸エチル等の溶媒中、２５か
ら１１０℃の温度に於て、６を１−５時間、ビス（アセ
チルアセトナート）Ｃｕ（ＩＩ）〔Ｃｕ（ａｃａｃ）２
　〕、ＣｕＳＯ４　、Ｃｕ粉末、　Ｒｈ（ＯＡｃ）２　
又は　Ｐｄ（ＯＡｃ）２　等の触媒の存在下処理するこ
とによって実行される。別法として、環化は６をパイレ
ックスフィルター（３００ｎｍ以上の波長）を通して、
ベンゼン　ＣＣｌ４　、ジエチルエーテル等の溶媒中、
０−２５℃の温度で０．５から２時間照射することによ
って実行される。〔“ＯＡｃ”＝アセテート〕

【００１
１】脱離基Ｘの導入（７→８）は、無水ｐ−トルエンス
ルホン酸、無水ｐ−ニトロフェニルスルホン酸、無水２
，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホン酸、無水
メタンスルホン酸、トルエンスルホニルクロリド、ｐ−
ブロモフェニルスルホニルクロリド、ジフェニルクロロ
ホスフェート等のアシル化剤ＰＸによってケトエステル
７をアシル化することによって行われる。式中、Ｘはト
ルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロフェニルスルホニ
ルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモフェニ
ルスルホニルオキシ等の相当する脱離基、及び常法によ
って導入され、当業界に於て周知の他の脱離基である。 そのような脱離Ｘの代表的な例は、前述したものも含め
て以下に示すものがある。

【化９】

【化１０】 典型的には、脱離基Ｘを導入する上述のアシル化反応は
、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチ
ルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在
下、−２０から４０℃の温度に於て、０．５から５時間
実行する。中間体８の脱離基Ｘはハロゲンであることも
可能である。ハロゲン脱離基は、φ３ＰＣｌ２　、φ３
ＰＢｒ２　、　（φＯ）３ＰＢｒ２　、塩化オキザリル
、　ＰＢｒ３　等のハロゲン化剤を用いて、ＣＨ２Ｃｌ
２、　ＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦ等の溶媒中、ジイソプロピル
エチルアミン、トリエチルアミン又は４−ジメチルアミ
ノピリジン等の塩基の存在下７を処理することにより導
入される。〔φ＝フェニル〕

【００１２】反応８→９は
、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミド等
の溶媒中、ほぼ当量ないし過剰量のメルカプタン試薬　
ＨＳＲ８　（Ｒ８　は上で定義した通りである）の存在
下８を処理することによって実行される。代表的なメル
カプタン試薬は、ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ８′である。 Ｒ８′は水素、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム
、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど
の塩基の存在下、−４０℃から２５℃の温度で、１ない
し７２時間処理することによって容易に除去し得るｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジル
オキシカルボニル等のＮ−保護基である。メルカプタン
試薬ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ８′は、典型的には、所望
する酸クロリドの存在下、炭酸水素ナトリウム、水酸化
ナトリウム等の塩基の存在下、水性ジエチルエーテル、
水性ジオキサン、水性アセトン等の溶媒中、０から２５
℃の温度に於て０．５から４時間アミノエチルメルカプ
タンを処理することによて調製される。

【００１３】最終脱保護段階９→ＩＩは、加水分解又は
水素添加等の常法の手段によって遂行される。典型的に
は、ジオキサン−水−エタノール、テトラヒドロフラン
−水性リン酸２カリウム−イソプロパノール等の溶媒中
、９を１ないし４気圧の水素圧のもとで、パラジウム炭
素、水酸化パラジウム等の水素添加触媒の存在下、０か
ら５０℃の温度で、０．５から４時間処理するとＩＩが
得られる。図式Ｉに関連して、モノ置換中間体物質３（
Ｒ２　＝Ｈ）の調製に以下の反応図式もまた採用される
。

【化１１】

【化１２】

【化１３】

【００１４】３（式中、Ｒ２　＝Ｈ）を調製するための
上述の図式に関して云えば、４−（１−置換−２−アセ
トキシビニル）アゼチジノン−２−オン（３′）は、例
えば（Ｒ１　＝　ＣＨ３）：クロロスルホニルイソシア
ネート及び１−アセトキシ−２−メチルブタジエンのよ
うなアシルオキシブタジエン（１′）を無水ジエチルエ
ーテル等の溶媒中、約−３０°から０℃の温度に於て窒
素雰囲気下に反応させることによって調製される。反応
中間体２′は、加水分解によって３′に変換される。３
′を還元して４−（１−メチル−２−アセトキシエチル
）−２−アゼチジノン（４′）を供給するための反応は
、白金、パラジウム又はそれらの酸化物等の触媒の存在
下、１ないし２０気圧の水素圧のもとで、エタノール、
酢酸エチル等の溶媒中、０°から２５℃の温度で、５分
ないし１時間水素添加するといった常法の手段によって
実行される。４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチ
ル）−２−アゼチジノン化合物５は、４′の加水分解に
よって入手される。８−オキソ−２，２，５−トリメチ
ル−３−オキサ−１−アザビシクロ〔４・２・０〕オク
タン化合物６′は、３弗化ボロンエーテレートなどの触
媒の存在下、塩化メチレン等の溶媒中、０℃から４０℃
の温度に於て１ないし４０分間、５′を２，２−ジメト
キシプロパンで処理することによって得られる。６′の
アルキル化によって７′が得られる。典型的には、６′
はリチウムイソプロピルアミド、ナトリウムヒドリド、
フェニルリチウム、ブチルリチウム等の強塩基を用いて
、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エーテル、ジメトキ
シエタン等の溶媒中、−８０°から０℃の温度で処理さ
れる。この際適当なアルキル化剤Ｒ６Ｘ（Ｒ６　は上述
した通りであり、Ｘは塩素、又は臭素である。別法とし
てアルキル化剤はＲ６　トシレート、Ｒ６　−メシレー
ト又はアセトアルデヒド等のアルデヒド又はケトンであ
っても良い）を加えて、モノアルキル化物７′を得る。 所望する時は、アルキル化工程６′→７′を繰り返すこ
とによって、７′からジアルキル化物を得ることが可能
である。

【００１５】８′→３の変換は酸化によって行う。最も
好ましい酸化は、８′をアセトン、ベンゼン、ヘキサン
等の溶媒中に、０℃から５０℃の温度に於て懸濁し、ジ
ョーンズ試薬等の酸化剤によって処理することによって
遂行される。別法として、８′を５０％トリクロロ酢酸
／水を用いて、０°から５０℃に於て１０分から１時間
処理して中間体アルコールを与え、次いでこれをジョー
ンズ試薬によって３に酸化することによって、化合物３
は８′から調製可能である。Ｎ−保護基Ｒ°は、最初に
図式Ｉに示したようにして、次いで１６→１７の工程を
行うことによって導入することが可能である。Ｒ°もま
た定義してある。

【００１６】 出発物質１及び２の調製 ─────────── 出発試薬１に関しては、その調製は一般的には　Ｊ．　
Ａｍｅｒ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　　７４，６６１（
１９５２）中　Ｅ．　Ｂ．　Ｒｅｉｄ　及び　Ｔ．　Ｅ
．　Ｇｏｍｐｆによって、　Ｊ．　Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
２３，　１０６３（１９５８）中　Ｒ．　Ｃｉｏｌａ　
及び　Ｋ．　Ｌ．　Ｂｕｒｗｅｌｌ，　Ｊｒ．　によっ
て、及びベルギー特許　６３２，１９３（１９６３）中
　Ｒ．　Ｐｏｌｓｔｅｒ　及び　Ｅ．　Ｓｃｈｏｒｆに
よって記載されている。 以下の図式は１の調製を要約したものである。

【化１４】

【００１７】上の図式に関して云えば、ジエステル１２
は２塩基酸１１を塩化チオニルによって２時間還流処理
し、次いでエタノールと８０℃で４時間反応させること
によって調製される。エーテル中、リチウムアルミニウ
ムヒドリドを用いて４時間還流することにより、ジエス
テル１２を還元し、次いで１０％　ＮａＯＨ　を用いて
加水分解することによりジオール１３が得られる。これ
を更に塩化チオニルと反応させると２塩化物１４が得ら
れる。 ２塩化物１４は、別法として１５は塩化アルミニウムの
存在下エチレンで処理することにより調製可能である。 ２塩化物１４をポリエチレングリコール中２−メチルキ
ノリン、ＤＢＵ又は水酸化ナトリウム等の塩基によって
処理すると、期待した３−置換１，４−ペンタジエン１
が得られる。２の調製は以下の図式に要約してある。

【化１５】

【００１８】上の図式に関して云えば、置換アゼチジノ
ン１６は、３−置換１，４−ペンタジエン１とクロロス
ルホニルイソシアネートを２５℃から６０℃に於て加圧
容器中、３−１２日間反応させ、次いで生成した混合物
を、ｐＨ６．５−７．５の亜硫酸ナトリウム水溶液によ
り０℃から２５℃、５分から６０分間加水分解すること
によって調製される。アゼチジノン１６を変換して（１
６→１７）保護基Ｒ°を導入する。この保護基は、例え
ばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシ
リル、トリフェニルシリル、イソプロピルジメチルシリ
ル等の３有機シリル基、又は例えば３，４−ジメトキシ
ベンジル等であることが可能である。シリル化保護が好
ましく、典型的には、Ｒ°は１６をジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミド、テト
ラヒドロフラン等の溶媒中、ｔ−ブチルメチルクロロシ
ラン、ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン、トリフェニ
ルクロロシラン等のシリル化剤を用い、−２０°から２
５℃の温度に於て、０．５から２４時間、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン又はイミダゾール等
の塩基の存在下処理することにより導入される。

【００１９】１７のアルキル化は、１８を与える。典型
的には、１７をリチウムジイソプロピルアミド、ナトリ
ウムヒドリド、フェニルリチウム又はブチルリチウム等
の強塩基を用いて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エ
ーテル、ジメトキシエタン等の溶媒中、−８０℃から０
℃の温度で処理する。この際適当なアルキル化剤、Ｒ６
Ｘ　（Ｒ６　は上で定義した通りであり、Ｘは沃素、塩
素、又は臭素である。別法として、アルキル化剤はＲ６
　−トシレート、Ｒ６　−メシレート又はアセトアルデ
ヒド等のアルデヒド又はケトンであることが可能である
。）を加え、モノ−アルキル化物１８を供給する。所望
する時は、アルキル化工程１７→１８を繰り返すことに
よりジアルキル化物２を、１８から得ることが可能であ
る。

【００２０】本発明の前述の記述に於て、適当な試薬　
ＨＳＲ８　（８→９）は、代表的なものが以下の表に示
してある。 ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＰＮＢ　、ＰＮＢＯ
２ＣＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＸ　、

【化１６】

【００２１】ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＰＮＢ、ＨＳ
Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＰＮＢ、ＨＳφ、 ＨＳＣＨ２　φ、 ＨＳＣ（ＣＨ３）３　、 ＨＳＣ　φ３　、

【化１７】

【００２２】及び類似物（φ＝フェニル：及びＰＢＮ＝
ｐ−ニトロベンジル）、 ＣＨ３ＳＨ　、 ＣＨ３ＣＨ２ＳＨ、 ＣＨ３（ＣＨ２）２ＳＨ　、 （ＣＨ３）２ＣＨＳＨ、 ＣＨ３（ＣＨ２）３ＳＨ　、 （ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ２）２ＳＨ、 ＣＨ２　≡　ＣＨＣＨ２ＳＨ、 ＣＨ≡ＣＣＨ２ＳＨ、

【化１８】

【００２３】φ（ＣＨ２）３ＳＨ（φ＝フェニル）、φ
（ＣＨ２）２ＳＨ　、 ＨＯ（ＣＨ２）２ＳＨ、 Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２ＳＨ　、 Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）３ＳＨ　、 ＣＨ３（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＳＨ　、

【化１９
】

【００２４】（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ２）２ＳＨ　、（Ｃ
Ｈ３ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）２ＳＨ、ＨＯ２Ｃ（ＣＨ２
）２ＳＨ、 φＣＨ２ＳＨ　、

【化２０】

【００２５】同様に最終的な環の位置６位にＲ６　及び
／或はＲ７　を導入する（１７→１８→２）ための適当
なアルキル化剤は： φＣＨ２ＣＨＯ、 φＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯ　、 ＣＨ２Ｏ ＣＨ３Ｉ、 φＣＨ２Ｂ、 ＣＨ３ＣＯＣＨ３、 である。本発明の化合物Ｉに関しては

【化２１】

【００２６】Ｒ１　及びＲ２　に対して最も好ましいも
のには次のものが含まれる。 エチル、 プロピル、 イソプロピル、 シクロプロピル、 フェニル、 ベンジル、 スピローシクロプロピル Ｒ６　及びＲ７　に対する最も好ましい基は次の通りで
ある。Ｒ６　＝Ｈであり、Ｒ７　はヒドロキシメチル、
１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−
ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチルから選ばれ
る。Ｒ８の最も好ましいものは、アミノエチルチオ、ア
ミノプロピルチオ、アミノシクロプロピルチオ、アミノ
イソプロピルチオ、アミジノイソプロピルチオ及びグア
ニジノエチルチオである。

【００２７】保護基として使用される好ましいエステル
は、Ｒ３′がベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニト
ロベンジル、ｔ−ブチル、ブロモ−ｔ−ブチル、ｔ−ブ
チルジメチルシリル、トリメチルシリル、トリクロロエ
チルであるもの、或はＲ３′がピバロイルオキシメチル
、アリル、メタアリル、（２−メチルチオ）−エチル、
３−メチル−２−ブテニル、ｐ−ｔ−ブチルベンジル、
５−インダニル、３−フタリジル等の薬学的に許容され
るエステルであるものである。本発明において、「容易
に除去しうるカルボキシル遮蔽基」とは、カルボキシル
基の酸性水素に代わる通常の置換基を意味し、それによ
りそのカルボキシル基が、全合成の種々の工程中で使用
されるどの試薬とも反応することを防ぐものである。こ
のようなカルボキシル基の遮蔽は、カルボキシル基を含
む、好ましくない競争反応が生ずるのを防ぐ。従って、
これらの化合物は、すべて中間体である。通常の遮蔽置
換基もまた、容易に除去しうるものである。このことは
、それが選択的に除去可能であり、即ち、カルバペネム
核及び側鎖上で行われる普通の反応操作の間は除去され
ないものであり、一方、カルバペネム核の基本骨格及び
その上にある未保護状態の置換基を不安定にするまでに
は過酷ではない反応操作により、除去しうるものである
。本発明の新規なカルバペネム化合物の薬学的に許容し
うるエステル類は、薬学化学者にとっては極めて明かな
ものである。例えば米国特許第　４，３０９，４３８号
の第９欄６１行乃至１２欄５１行に詳しく記載されてい
るものがある。 この米国特許をここに挿入する。このような薬学的に許
容しうるエステルには、生理的条件下で、加水分解され
るもの、例えばピバロイルオキシメチル、アセトキシメ
チル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチルな
どが含まれる。また、米国特許第　４，４７９，９４７
号に、詳細に記載されているものも含む。この米国特許
もここに挿入する。本発明の新規なカルバペネム化合物
は、ＹがＣＯＯＲ５（式中、Ｒ５は容易に除去しうるカ
ルボキシル遮蔽基である）で表わされる構造をとること
ができる。このような通常の遮蔽基は、以下に示される
合成操作の間、カルボキシル基を保護的に遮蔽するため
に用いられる既知のエステル基である。これらの通常の
遮蔽基は、容易に除去可能である。即ち、それらは、必
要に応じて、切断あるいは分子中の他の部分の分裂を生
じない操作により除去できるのである。このような操作
には、化学的な加水分解や酵素的な加水分解、温和な条
件下での化学的な還元剤との処理、そして接触水素添加
などが含まれる。このようなエステル保護基には、ベン
ズヒドリル、ｐ−ニトロベンジル、トリクロロエチル、
トリメチルシリルのようなシリル、ｏ−ニトロベンジル
、４−ピリジルメチル、そしてメチル、エチル、または
ｔ−ブチルのようなＣ１−Ｃ６アルキルなどが含まれる
。本発明によって入手し得る最終化合物ＩＩは、種々の
グラム陽性及びグラム陰性細菌に有効な価値ある抗生物
質であり、従って人間及び家畜薬として有用である。そ
のような感受性の細菌の代表的なものとして、スタフイ
ロコツカス　　アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃ
ｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）、エシエリシア　　コリ（Ｅｓｃ
ｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）　、クレブシエラ　　ニ
ューモニア（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉ
ａ）　、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）　、サルモネラ
　　チホーサ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｏｓａ
）　、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）及び
バクテリウム　　プロテウス（Ｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｐ
ｒｏｔｅｕｓ）があげられる。生成した化合物は、更に
動物飼料の添加剤として、食品の保存剤として、及び殺
菌剤として使用することが可能である。例えば、これら
化合物を水溶液組成物中０．１から１００ｐｐｍ　の範
囲の濃度て使用し、医学及び歯科用の器具上での有害な
細菌の生育を阻止し、殺菌し、工業的応用面、例えば水
性塗料及び製紙の白水中での有害な細菌の生育を阻止す
るための殺菌剤として使用することが可能である。

【００２８】これらの抗生物質は単独、或は種々の薬学
的調製物中の一活性成分として使用することが可能であ
る。これら抗生物質及び相当する塩は、カプセル形とし
て、或は、錠剤、粉剤、溶液又は懸濁液又はエリキシル
として使用することが可能である。これら抗生物質は経
口的、静脈又は筋肉内投与が可能である。経口投与用の
錠剤及びカプセルは、単位投薬形にすることが可能であ
り、結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチ
ン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリ
ドン等）、充填剤（例えば、乳糖、砂糖、とうもろこし
澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン）
、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、
ポリエチレングリコール、シリカ）、分散剤（例えば、
ジャガイモ澱粉）又は許容される湿潤剤（ラウリル硫酸
ナトリウム等）などの常法の補形薬を含有することが可
能である。錠剤は当業界周知の方法に従って被覆するこ
とが可能である。経口用液状組成物は、水性又は油性懸
濁液、溶液、乳化液又はシロップの形をとることが可能
であり、或は使用前に水又は他の適当な媒体によって再
構成するための乾燥製品とすることも可能である。 そのような液状調製物は、懸濁剤〔例えば、ソルビトー
ル、シロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロ
ップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル
、又は水素付加した食用油（アーモンド油、分画したコ
コナッツ油など）、油状エステル、プロピレングリコー
ル又はエチルアルコールなど〕又は保存剤（例えば、メ
チル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソル
ビン酸など）を含有することが可能である。

【００２９】注射用の組成物は、単位投薬形のアンプル
として、或は多重投与用の容器に入れて供給することが
可能である。組成物は油性又は水性媒体中の懸濁液、溶
液又は乳化液の形をとることが可能であり、懸濁剤、安
定剤及び／或は分散剤等の組成剤を含有することが可能
である。別法として、活性成分は、例えばピローゲンを
含まぬ滅菌した水等の適当な媒体を用いて再構成し得る
粉末の形とすることも可能である。

【００３０】組成物は鼻及び喉の粘膜、又は気管支組織
を通して吸収させるのに適した形として調製することも
可能であり、便宜的に粉末、液体スプレー、吸入剤、舐
剤、喉ペイント等の形にすることも可能である。眼又は
耳に投薬するために、調製物を個々のカプセルとして、
液体又は半固体の形として提供することが可能であり、
或はドロップ等として使用することが可能である。局所
投与物は、軟こう、クリーム、ローション等の疎水性又
は親水性の組成物とすることが可能である。更に担体に
加えて、本組成物は安定剤、結合剤、抗酸化剤、保存剤
、潤滑剤、懸濁剤、粘性剤又は芳香剤等の他の成分を含
有することが可能である。これに加えて、他の活性成分
をこの組成物中に添加し、抗生物質活性をより広範囲の
ものとすることも可能である。家畜用薬品として、本組
成物は、例えば永続性の、或は速効性の乳腺内組成物用
に調製することが可能である。

【００３１】投薬量は、主として治療すべき対象の一般
的な健康状態及び体重、投与経路、及び投与回数に依存
する。一般的感染には非経口的経路が好ましく、腸管感
染には経口投与が好ましい。一般に、１日の経口投与量
は対象の体重１ｋｇ当り約２ないし約６００ｍｇの活性
成分から成り、これを１日に１回又は複数回投与する。 成人１日当りの好ましい投薬用は、体重１ｋｇ当り活性
成分が約１５ないし１５０ｍｇの範囲内である。本組成
物は、例えば固体又は液体の経口的に摂取し得る形のよ
うな、いくつかの単位投薬形とすることが可能である。 単位投薬物当りの組成物は、液体或は固体にかかわらず
０．１％から９９％の活性物質を含有することが可能で
あるが、好ましい範囲は約１０−６０％である。組成物
は一般に約１５ｍｇから約１５００ｍｇの活性成分を含
有するが、しかし一般的には約１００ｍｇから１０００
ｍｇの範囲内の投薬量を採用するのが好ましい。非経口
投与の場合、単位投薬物は通常やや酸性の滅菌水溶液中
の、又は溶液とすることを意図した可溶性の粉末を形を
した純粋な化合物である。

【００３２】本発明の化合物（Ｉ）のカルボキシル基を
含めた特に好ましい薬学的に許容される塩及びエステル
は、係属中の米国特許出願番号第　８６１，３１４号（
１９７７年１２月１６日出願）中で開示及び特許請求さ
れている。この特許出願は、なかんずく、チエナマイシ
ンのカルボキシル基の薬学的に許容される塩及びエステ
ルを意図している。本発明で好ましいものは、正にこれ
らの塩及びエステル類であり、これらのものは本特許中
に引用文献として取り入れている。米国特許出願・出願
番号第　８６１，３１４号中で開示されているのと同様
の方法によって調製される。例えば、特に好ましい塩に
はナトリウム、カリウム、アンモニウム等が含まれ、特
に好ましいエステルにはピバロイルメチル、ｐ−ｔ−ブ
チルベンジル、５−インダニル、３−フタリジル、３−
メチル−２−ブテニル等が含まれる。上で概要を説明し
た全合成に於て、Ｒ３′が薬学的に許容されるエステル
部分であった場合、もし最終生成物Ｉを薬学的に許容さ
れるエステルとして調製することが望ましければ、最終
の脱保護段階は不要であるということに注目すべきであ
る。

【００３３】本発明の特に好ましい具体例は構造Ｉの置
換基Ｒ８　上のいずれの未置換アミノ基もベルギー特許
第　８４８，５４５号（１９７７年５月２０日発行）の
技術を使用して誘導体化してある、という点を除けば上
述したものと同じである。従ってこのアミノ基は

【化２２】 （部分構造）で表示される。式中、Ｘ及びＹは出版物に
よって定義されている。ＸがＨ又は低級アルキルであり
、Ｙが　ＮＨ２である化合物が特に好ましい。以下の実
施例は、本発明の製品、工程、組成、治療法を例示した
ものであり、それらに限定することを意図したものでは
ない。反応温度は、すべて℃である。

【００３４】実施例１ ３，３−ジメチル−１，４−ペンタジエンの調製

【化２
３】

【００３５】操作ａ β，β−ジメチルグルタール酸（アルドリッチ　　ケミ
カル社から入手）を塩化チオニル（６８％過剰）と共に
２時間還流する。過剰の塩化チオニルを除去した後、無
水エタノール（１０９％過剰）を徐々に加える。この混
合物を３時間還流し、次いで蒸溜して生成物、ジエチル
β，β−ジメチルグルタレートを集める（９８％収率）
。エーテル（８６０ｍｌ）中のリチウムアルミニウムヒ
ドリド（２４ｇ）懸濁液に、速かに撹拌しながらジエチ
ルβ，β−ジメチルグルタレートの溶液（１２４ｇ、２
５０ｍｌエーテル中）を滴加する。この混合物を６時間
還流し、次いで室温にまで冷やす。水（２５ｍｌ）をゆ
っくりと加える。次いで透明な有機層が得られるまで、
この混合物を１０％　ＮａＯＨ　で処理する。有機層を
分離し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、次いで真空
中で蒸発させると、ジオールが油（９０％収率）、１．
０ｍｍに於ける沸点９５°、として得られる。この３，
３−ジメチル−１，５−ペンタンジオール（０．５モル
）を塩化チオニル（１．０５モル）と共に３時間還流処
置する。真空中で過剰の塩化チオニルを除去した後、３
，３−ジメチル−１，５−ジクロロペンタンが得られる
（９０％収率）。

【００３６】３，３−ジメチル−１，５−ジクロロペン
タン（４１ｇ）を、１７０℃に於て４８ｇの水酸化ナト
リウム及び４０ｇのポリエチレングリコールテトラマー
混合物に滴加し、この混合物を蒸留すると３，３−ジメ
チル−１，４−ペンタジエンが得られる（６６％）。 操作ｂ −４０℃に於て、１，３−ジクロロ−３−メチルブタン
（５０ｇ）を塩化アルミニウム（５ｇ）と混合する。こ
の混合物にエチレンを４時間吹き込む。混合物を室温に
もどし、水で加水分解する。この混合物を酢酸エチルで
抽出すると、３，３−ジメチル−１，５−ジクロロペン
タンが得られる。０．５モルの３，３−ジメチル−１，
５−ジクロロペンタン、２−メチルキノリン（２モル）
及び沃化ナトリウム（０．１モル）の混合物を、ビグレ
ー（Ｖｉｇｒｅｕｘ）カラムを備えつけたフラスコ中で
還流する。 このカラムの頂部は凝縮器及び取りだし口になっている
。ジオレフィン１を８時間の反応期間中に集める。生成
物を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。

【００３７】実施例２ ３−メチル−１，４−ペンタジエンの調製

【化２４】

【００３８】実施例１（ａ）　の方法に従い、β，β−
ジメチルグルタール酸の代りに等量のβ−メチルグルタ
ール酸を使用すると、３−メチル−１，４−ペンタジエ
ンが得られる。

【００３９】実施例３ ４−（１，１−ジメチル−プロ−２−エニル）アゼチジ
ン−２−オンの調製

【化２５】

【００４０】３，３−ジメチル−１，４−ペンタジエン
（９．６ｇ）及びクロロスルホニルイソシアネート（１
４．２ｇ）を、封管中室温で６日間放置する。生成した
混合物を塩化メチレンでうすめ、２０ｇのＮａ２ＳＯ３
及び５０ｇの　Ｋ２ＨＰＯ４　を含有する水溶液で撹拌
しながら０−５℃に於て３０分間ゆっくりと添加する。 有機層を分離し、ＭｇＳＯ４　で乾燥する。蒸発後、粗
生成物をシリカゲルＧ下のクロマトグラフィー（溶出液
は　ＥｔＯＡｃ）で精製すると３が得られる。

【００４１】実施例４ ４−（１−メチル−プロ−２−エニル）アゼチジン−２
−オンの調製

【化２６】

【００４２】実施例３の方法に従い、３，３−ジメチル
−１，４−ペンタジエンの代りに３−メチル−１，４−
ペンタジエンを使用すると表記化合物４が得られる。

【００４３】実施例５ ５の調製 ─────

【化２７】

【００４４】ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（７．５
１ｇ）を、無水ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中
の４−（１，１−ジメチル−プロプ−２−エン）−アゼ
チジン−２−オン（６．５４ｇ）とトリエチルアミン（
１２ｍｌ）の氷冷し、撹拌している溶液に１度に加える
。この反応混合物を０−５℃で１時間撹拌し、次いで室
温にもどす。真空中で大部分の溶媒を除去すると残渣が
得られ、これをジエチルエーテル（２５０ｍｌ）と水で
分配する。エーテル層を２．５Ｎの塩酸（５ｍｌ）、水
（３×５０ｍｌ）及び食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過して、真空中で蒸発させると粗生成物が
得られる。これをシリカゲル（石油エーテル中に２０％
のエーテルを含有するもの）のクロマトグラフィーによ
り精製すると、５が得られる。

【００４５】実施例６ ６の調製 ─────

【化２８】

【００４６】無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中
のジイソプロピルアミン（２６．２５ミリモル）の溶液
に、−７８℃でヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２６
．２５ミリモル）を注射器によってゆっくりと添加する
。生成した溶液を１５分間撹拌し、次いで無水テトラヒ
ドロフラン（２５ｍｌ）中の５（２５．０ミリモル）の
溶液を添加する。−７８℃で１５分間撹拌した後、注射
器によってアセトアルデヒド（７５ミリモル）を加え、
生成した溶液を７８℃で５分間撹拌する。注射器によっ
て飽和塩化アンモニウム溶液を加え、反応混合物を室温
にもどし、次いでエーテル（２５０ｍｌ）でうすめ、２
．５Ｎ塩酸溶液（２×５０ｍｌ）、水（１００ｍｌ）及
び食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空中
で溶媒を除去し、残渣をシリカゲル（１：１、エーテル
：石油エーテル）のクロマトグラフィーに付すと期待し
た生成物６が得られる。

【００４７】実施例７ ７の調製 ─────

【化２９】

【００４８】Ａ．無水塩化メチレン（１５ｍｌ）中のジ
メチルスルホキシド（１０ミリモル）溶液に、−７８℃
に於て注射器により、無水トリクロロ酢酸（７．５ミリ
モル）を滴加する。生成した混合物を−７８℃で２０分
間撹拌する。塩化メチレン（１５ｍｌ）中の６（５．０
ミリモル）の溶液を注射器によって添加し、冷却浴を取
り除く。更に１時間経過した後、反応混合物を塩化メチ
レン（１００ｍｌ）でうすめ、水（５０ｍｌ）及び食塩
水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空中で溶媒
を除去すると粗生成物が得られ、これをシリカゲル（２
：１、石油エーテル：エーテル）のクロマトグラフィー
に付すと７が得られる。

【化３０】

【００４９】Ｂ．無水テトラヒドロフラン（１６ｍｌ）
中のジイソプロピルアミン（４．１０ミリモル）の溶液
に、−７８℃に於て注射器によってヘキサン（４．１０
ミリモル）中のｎ−ブチルリチウムを添加する。生成し
た溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで無水テトラ
ヒドロフラン（２ｍｌ）中の１−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−４−（１，１−ジメチル−プロプ−２−エニ
ル）−アゼチジン−２−オン５（２．０ミリモル）の溶
液を加える。−７８℃で更に１５分経過した後、反応混
合物をテフロンチューブを通して、無水テトラヒドロフ
ラン（１６ｍｌ）中のＮ−アセチルイミダゾール（４．
１ミリモル）の混合物に−７８℃で添加する。生成した
黄色の反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで
飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）を添加すること
によって反応を中止する。この反応混合物をエーテルで
うすめ、２．５Ｎの塩酸水（２０ｍｌ）、水（２５ｍｌ
）及び食塩水で洗う。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮する
と粗生成物が得られる。この物質をシリカゲル（２：１
、石油エーテル：エーテル）のクロマトグラフィーに付
すと７が得られる。

【００５０】実施例８ ６の調製 ─────

【化３１】

【００５１】無水エーテル（２０ｍｌ）中の沃化カリウ
ム（２．０ミリモル）及び７（２．０ミリモル）の混合
物に、室温でテトラヒドロフラン（４．８ミリモル）中
のＫ−セレクトライド（カリウム　　トリ−（２級）−
ブチルボロヒドリド）を注射器によって添加する。生成
した混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで氷酢酸（
９．６ミリモル）を添加して反応を止める。生成した混
合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）でうすめ、セライトで
濾過する。真空中で溶媒を除去すると、粗生成物が得ら
れ、これをシリカゲル（１：１、エーテル：石油エーテ
ル）のクロマトグラフィーに付すと１．９０ｇ（９５％
）の６が得られる。

【００５２】実施例９

【化３２】

【００５３】無水条件下、０℃に於て６０ｍｌの塩化メ
チレン中の６（３．５０ｇ）の溶液を、４−ジメチルア
ミノピリジン（３．３２ｇ）及びＯ−ニトロベンジルク
ロロホルメート（５．８８ｇ）で処理する。この混合物
を室温にもどし、１時間撹拌する。生成した混合物を０
．１Ｎ　ＨＣｌ、水、食塩水及び水で洗う。有機層を分
離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させると粗
生成物が得られる。 この粗生成物を２０ｍｌのエーテルに溶かし、−５℃に
冷却するとＯ−ニトロベンジルアルコール（０．５ｇ）
が得られるので、濾過により分離する。４０％酢酸エチ
ル／シクロヘキサンで溶出するＨＰＬＣ（シリカゲル）
によって精製すると、７ａが得られる。

【００５４】実施例１０ ８の調製 ─────

【化３３】

【００５５】乾燥した塩化メチレン（３０ｍｌ）中の７
（３．０ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却し、反応混
合物が青色になるまで、オゾン気流を通ずる。次いでオ
ゾンの通気を止め、青色が消失するまで窒素を吹き込ん
で反応を止める。固体のｍ−クロロ過安息香酸（３．０
ミリモル）を加え、冷却浴を取り除く。反応混合物が室
温になったら、フラスコに還流凝縮器を取り付け、この
混合物を３日間加熱還流する。真空中で溶媒を除去する
と粗生成物が得られ、これをシリカゲル（２％の氷酢酸
を含有する塩化メチレン）のクロマトグラフィーに付す
と８が得られる。

【００５６】実施例１０ａ ８ａの調製 ─────

【化３４】

【００５７】酸８（１．０ミリモル）を３０ｍｌの酢酸
エチル中、１気圧のＨ２　のもとで、０．１ミリモルの
１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、室温で３０分間水素添加する
。混合物を触媒から濾過する。濾液を真空中で蒸発させ
ると８ａが得られる。

【００５８】実施例１１ ９の調製 ─────

【化３５】

【００５９】無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の８
（１．０ミリモル）の溶液に、室温で１，１′−カルボ
ニルジイミダゾール（１．１０ミリモル）を１度に加え
る。 生成した溶液を室温で６時間撹拌する。第２のフラスコ
に於て、無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中のマロ
ン酸モノ−ｐ−ニトロベンジルエステル溶液に、マグネ
シウムエトキシド（５ミリモル）を１度に加える。生成
した混合物を室温で１時間撹拌し、次いでポンプ吸引に
よってテトラヒドロフランを除去し、残渣をエーテルで
処理するとマグネシウム塩が得られる。次いでこのマグ
ネシウム塩を第１の反応フラスコに加え、生成した溶液
を室温で１８時間撹拌する。次いで反応混合物を５０ｍ
ｌのエーテル中に注ぎ、０．５Ｎの塩酸溶液（２０ｍｌ
）、水（２０ｍｌ）、飽和重曹水（２０ｍｌ）、食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空中で溶媒を
除去すると粗生成物が得られ、これをシリカゲル（エー
テル）のクロマトグラフィーに付すと９が得られる。

【００６０】実施例１２ １０の調製 ──────

【化３６】

【００６１】２０ｍｌの９：１（Ｖ／Ｖ）メタノール−
水中の９の溶液を０℃に冷却する。濃塩酸（０．３４ｍ
ｌ）を加え、生成した溶液を０℃で１５分間撹拌し、次
いで室温にもどす。２．５時間後、室温に於て反応混合
物を酢酸エチル（２５ｍｌ）でうすめ、水（１０ｍｌ）
及び食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中
で濃縮すると１０が得られる。

【００６２】実施例１３ １１の調製 ──────

【化３７】

【００６３】乾燥アセトニトリル（６ｍｌ）中の１０（
２５３ｍｇ）及びｐ−トルエンスルホニルアジド（１９
６ｍｇ）の混合物に、０℃に於てトリエチルアミン（２
６３ｍｇ）を注射器によって添加する。添加が完了した
ら、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で１時間撹拌
する。 次いでこの混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）でうすめ、
濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル（
酢酸エチル）の短いカラムを用いたクロマトグラフィー
に付すと１１が得られる。

【００６４】実施例１４ １２の調製 ──────

【化３８】

【００６５】シクロヘキサン（３ｍｌ）中の１１（５６
．４ｍｇ）及び酢酸ロジウム（ＩＩ）（０．１ｍｇ）の
懸濁液に、窒素を１０分間吹き込むことにより酸素を除
く。次いでこの混合物を７８℃に１時間加熱する。加熱
中に、固体の出発物質は徐々に溶液に変る。次いでこの
混合物を冷却し、濾過して触媒を除き、濾液を真空中で
濃縮すると１２が得られる。

【００６６】実施例１５ ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエタンチオ
ールの調製

【化３９】

【００６７】６００ｍｌのジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ
）−７５ｍｌの　Ｈ２Ｏを氷浴で冷却し、撹拌しながら
、これに３．２ｇのシステアミン塩酸塩（分子量＝１１
４：２８．１ミリモル）を加える。７５ｍｌの　Ｈ２Ｏ
中の７．１４ｇのＮａＨＣＯ３（分子量＝８４、８５ミ
リモル）溶液を加える。氷浴を取り除き、室温に於て２
７０ｍｌの　Ｅｔ２Ｏ　中の６．７５ｇのｐ−ニトロベ
ンジルクロロホルメート（分子量＝２１６：３１．３ミ
リモル）を１時間にわたって滴加する。更に１０分経過
した後、層を分離する。エーテル層を１５０ｍｌの０．
２５Ｎ　ＨＣｌで抽出し、次いで２００ｍｌの食塩水で
抽出する。次いで各々の水層を引き続いて１００ｍｌの
　Ｅｔ２Ｏ　により逆洗する。　Ｅｔ２Ｏ　層を合せ、
無水ＭｇＳＯ４　で乾燥し、濾過し、Ｎ２　気流下で濃
縮する。結晶性残渣を少量のエーテルでスラリー化し、
濾過し、うす黄色の結晶を高真空下で乾燥すると、４．
７ｇのｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエタ
ンチオールが得られる（６５％収率）。ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）：８．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、ニトロのオルト位
の芳香性プロトン）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、ニト
ロのメタ位の芳香性プロトン）、５．２７（−ＮＨ−）
、５．２０（ｓ，−ＣＨ２　−ＮＨ−）、２．６７（ｍ
，−ＣＨ２　−ＳＨ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ
、−ＳＨ）値はＴＭＳからの低磁場側へのｐｐｍ　。Ｉ
Ｒ（ＣＨＣｌ３　溶液）：カルボニル−１７２５ｃｍ−
１。Ｍ．Ｓ．：分子イオン−２５６、（Ｍ−４７）２０
９、（Ｍ−１３６）１２０、＋　ＣＨ２φｐＮＯ２　　
１３６。

【００６８】実施例１５ａ

【化４０】

【００６９】実施例１５の方法に従い、実施例１５のシ
ステアミン塩酸塩の代りに等量のアミノシクロプロピル
チオール塩酸塩を使用するとＮ−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノシクロプロピルチオが得られる。 実施例１６ １３の調製 ──────

【化４１】

【００７０】出発物質１２（５１ｍｇ）をアセトニトリ
ル（３ｍｌ）に溶かし、生成した溶液を０℃に冷却する
。注射器によりジイソプロピルエチルアミン（２２ｍｇ
）を加え、生成した溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで
乾燥アセトニトリル（１ｍｌ）中のジフェニルクロロホ
スフエート（５１ｍｇ）を加える。生成した溶液を０℃
で１時間撹拌し、中間体１２を得、次いで−２５℃に冷
却する。注射器によりジイソプロピルエチルアミン（８
０．５ｍｇ）を加え、その後すぐに１ｍｌの乾燥アセト
ニトリル中のＮ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノシクロプロピルチオール（４０ｍｇ）溶液を加え
る。次いでこの反応混合物を冷蔵庫に７０時間保存する
。この混合物を２５ｍｌの酢酸エチルでうすめ、食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空中で溶媒を
除去すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルプレ
ート上のクロマトグラフィーで精製すると１３が得られ
る。

【００７１】実施例１７

【化４２】

【００７２】テトラヒドロフラン（２ｍｌ）、０．１Ｍ
リン酸２カリウム溶液（１．４ｍｌ）及び２−プロパノ
ール（０．２ｍｌ）中の１３（１０ｍｇ）及び１０％Ｐ
ｄ／Ｃ−ボルホ−フアー型の混合物をパールシエーカー
上、４０ｐｓｉ　に於て３０分間水素添加する。次いで
この混合物を濾過し、触媒を水で洗う。濾液及び洗液を
合せ、酢酸エチル−エチルエーテルで抽出し、次いで〜
３ｍｌに濃縮し、凍結乾燥すると１４が得られる。

【００７３】実施例１８

【化４３】

【００７４】ＴＨＦ、２０ｍｌをＮ２　雰囲気下に入れ
、１．５４ｍｌのジイソプロピルアミンで処理し、−７
８℃に冷却する。ヘキサン（５．６ｍｌ）中の１．９７
Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液を５分間にわたって滴加す
る。この反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次い
で１５ｍｌのＴＨＦ中の５（２．１４ｇ）を５分間にわ
たって滴加することによって処理する。更に１０分経過
後、ヘキサメチルホスホラミド（１．９７ｍｌ）を添加
する。この混合物を更に１０分間撹拌し、次いで２ｍｌ
の沃化メチルで処理する。 この反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、２５℃に
暖め、１５分間撹拌する。この反応混合物を　ＥｔＯＡ
ｃでうすめ、ｐＨ７のリン酸緩衝液で１度洗い、次いで
乾燥、蒸発させる。残渣を　ＥｔＯＡｃ／Ｃ６Ｈ６を溶
出液とするシリカゲルのクロマトグラフィーに付すと１
５が得られる。

【００７５】実施例１９

【化４４】

【００７６】無水テトラヒドロフラン中の新しく調製し
た１．１当量のリチウムイソプロピルアミドの溶液に、
−７８℃、窒素雰囲気下で、予め−７８℃に冷却してお
いた無水テトラヒドロフラン中の１５の溶液を添加する
。 ２分後、生成したリチウムエノレートを３当量のアセト
アルデヒドで処理する。この溶液を−７８℃で３０分間
撹拌し、次いで水に注ぐ。水層を食塩で飽和し、酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル溶液を合せ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過する。濾液を減圧下濃縮すると粗生
成物が得られる。酢酸エチル／ベンゼンを用いたシリカ
ゲルのクロマトグラフィーによって精製すると１６が得
られる。

【００７７】実施例２０ １８の調製 ──────

【化４５】

【００７８】アセトン（６０ｍｌ）中に懸濁したビシク
ロアゼチジノン（６．０ｇ）を０℃に於て４Ｎのジョー
ンズ試薬（９．４ｍｌ）で処理する。ジョーンズ試薬で
処理すると混合物は均一になる。０℃で３０分間撹拌し
た後、いくらかの白色沈澱が生ずる。５０分後、イソプ
ロパノール（１．０ｍｌ）により１０分間で反応を止め
る。この白色沈澱を濾過して集め、水及びアセトンで洗
うと３．２ｇの生成物が得られる。濾液を　ＥｔＯＡｃ
（２００ｍｌ）で抽出すると、更に１．２ｇの生成物が
得られる。

【００７９】実施例２１ １９の調製：

【化４６】

【００８０】アゼチジンカルボン酸（０．３７ｇ）を５
ｍｌの水に懸濁する。２．５Ｎ　ＮａＯＨ　によりこの
混合物のｐＨを１２．０に調節し、撹拌しながら室温で
３０分間このｐＨに保つ。次いでこの混合物を２．５Ｎ
　ＨＣｌによりｐＨ７．５に中和し、５ｍｌの　ＥｔＯ
Ａｃで抽出する。水層を分離し、濃縮し、凍結乾燥する
と白色固型物１９が得られる。ＮＭＲ（６０Ｍ　Ｈｚ　
、Ｄ２Ｏ）：δ　　１．０６（ｄ）、１．２５（ｄ）、
２．４０（ｍ）、３．０２（ｑ）、３．５６（ｑ）、４
．０５（ｍ）。

【００８１】実施例２２ ２０の調製：

【化４７】

【００８２】ＤＭＦ（６ｍｌ）中のアゼチジノンカルボ
ン酸のナトリウム塩１９（０．４５ｇ）とｐ−ニトロト
ロベンジルブロミド（０．４３ｇ）を窒素雰囲気下、室
温で２時間撹拌する。生成した均一な溶液を真空中で蒸
発させると、粗生成物が得られ、これを最初に１０％　
ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するシリカゲルカラ
ムによって精製する。所望する分画を合せ、濃縮し、真
空中で蒸発させると生成物２０（０．３７ｇ）が得られ
る。ＩＲ（ニート）：１７６０ｃｍ−１、ＮＭＲ（６０
Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤＣｌ３）：１．３０（ｄ）、２．６３
（ｍ）、３．０３（ｑ）、３．７５（ｑ）、４．０３（
ｍ）、５．２１（ｓ）、６．４１（幅広い一重線）、７
．４８（ｄ）及び８．２０（ｄ）。

【００８３】実施例２３ ２１の調製：

【化４８】

【００８４】アゼチジノンｐ−ニトロベンジルエステル
２０（２．８３ｇ）をＤＭＦ（２６ｍｌ）中ｔ−ブチル
ジメチルクロロシラン（３．９８ｇ）及びトリエチルア
ミン（７．３５ｍｌ）と共に、窒素雰囲気下、室温で５
時間撹拌する。この混合物を沈澱から濾過し、濾液を真
空中で蒸発させると粗生成物が得られる。生成物のＨＰ
ＬＣ（ポラシル、３０％酢酸エチル／シクロヘキサン溶
媒系）精製により、溶媒を蒸発させた後に２１（４．２
ｇ）が得られる。ＮＭＲ（６０Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤＣｌ３
）：δ　　０．０１（ｓ）、０．１０（ｓ）、０．８５
（ｓ）、０．９０（ｓ）、１．０９（ｄ）、１．２１（
ｄ）、２．９８（ｍ）、３．４２（ｑ）、３．６４（ｑ
）、４．０８（ｍ）、５．２０（ｓ）、７．５０（ｄ）
、及び８．２３（ｄ）。

【００８５】実施例２４ ２２の調製：

【化４９】

【００８６】アゼチジノン２１（２．１ｇ）を酢酸エチ
ル（４０ｍｌ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）
の存在下、５０ｐｓｉ　の水素圧のもとで３０分間水素
添加する。 スーパーセルによってこの混合物を濾過し、濾液を１０
０ｍｌの　ＥｔＯＡｃでうすめ、０．１Ｎ　ＨＣｌ（１
００ｍｌ）及び食塩水で洗う。有機層を分離し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発されると生成物２
２（１．４５ｇ）が得られる。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ　　０．０１（ｓ）、０．１６（ｓ）、０．８２（ｓ
）、０．９０（ｓ）、１．１１（ｄ）、１．２２（ｄ）
、２．９０〜３．０５（ｍ）、３．４０（ｑ）、３．６
２（ｑ）及び３．８０−４．４０（ｍ）。

【００８７】実施例２５ ２３の調製：

【化５０】

【００８８】窒素雰囲気下、アセトニトリル（２０ｍｌ
）中の２ケ所を保護したアゼチジノン２２（１．０４ｇ
）の懸濁液を、カルボニルジイミダゾール（０．５１ｇ
）により、室温で２時間処理する。生成した均一な溶液
をｐ−ニトロベンジルマロネートマグネシウム塩（１．
５７ｇ）と混合し、６０℃で５時間撹拌する。この混合
物を濾過し、蒸発させ、４０％　ＥｔＯＡｃ／シクロヘ
キサンを溶出液とするシリカゲルプレートによって精製
すると生成物２２（０．８３ｇ）が得られる。ＩＲ（ニ
ート）：１７４８−１：ＮＭＲ（６０Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ
Ｃｌ３）：０．０２（ｓ）、０．２０（ｓ）、０．８５
（ｓ）、０．９５（ｓ）、１．１９（ｄ）、１．２２（
ｄ）、２．８０−３．２０（ｍ）、３．５８（ｓ）、３
．５０−４．２０（ｍ）、５．２３（ｓ）、７．４５（
ｄ）及び８．１７（ｄ）。

【００８９】実施例２６ ２４の調製：

【化５１】

【００９０】メタノール（１ｍｌ）に溶かしたジシリル
アゼチジノン２３（５５ｍｇ）を室温で０．１Ｎ　ＨＣ
ｌ（０．２ｍｌ）により３時間処理する。この混合物を
真空中で蒸発させると油状残渣が得られるので、これを
酢酸エチルに溶かす。この混合物を食塩水で洗った後、
有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。粗生
成物をシリカゲルプレートのクロマトグラフィー（酢酸
エチルで溶出）により精製すると生成物２４（１１．８
ｍｇ）が得られる。ＩＲ（ニート）：１７４８−１、Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　　１．２３（ｄ）、１．５０
（ｄ）、２．５０−３．３０（ｍ）、３．７２（ｓ）、
３．６０−４．４０（ｍ）、５．３０（ｓ）、６．３５
（幅広い一重線）、７．５０（ｄ）及び８．２６（ｄ）
。

【００９１】実施例２７ ２５の調製：

【化５２】

【００９２】実施例１３に従うと（但し、置換基は図示
したものに代えてある）、生成物２５が得られる。ＩＲ
（ニート）：２１５０（Ｎ３）、１７５４及び１７１５
−１：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　　１．２０（ｄ）、
１．３１（ｄ）、２．６０−３．２０（ｍ）、３．６０
−４．４０（ｍ）、５．３５（ｓ）、７．５０（ｄ）及
び８．２０（ｄ）。

【００９３】実施例２８ ２６の調製：

【化５３】

【００９４】１０ｍｌの２つ首丸底フラスコに還流凝縮
器及び窒素導入管を取りつける。このフラスコにジアゾ
アゼチジノン１（１１０ｍｇ）、酢酸ロジウム（０．２
ｍｇ）及び酢酸エチル（３ｍｌ）を加える。この混合物
を１０分間還流し、次いで室温に冷却し、０．５ｍｌの
水で洗う。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、次いで真空中で蒸発させると生成物２６が得られ
る。ＩＲ（ニート）：１７６４ｃｍ−１（β−ラクタム
）：ＮＭＲ（６０Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤＣｌ３）：δ　　１
．１８（ｄ）、１．３５（ｄ）、２．７７（クインテッ
ト）、３．３０（ｑ、Ｊ＝３．０及び６．０　Ｈｚ）、
４．１７（ｍ）、４．７０（ｓ）、５．２９（ｓ）、７
．５３（ｄ）及び８．２４（ｄ）ｐｐｍ　。

【００９５】実施例２９ 前述の実施例に従い、試薬の置換様式を指示したように
変化させると、本発明の化合物の調製に有用な以下の置
換様式を有するアゼチジノンが得られる。

【化５４】

【化５５】

【化５６】

【００９６】実施例３０ 前述した本文及び実施例に従うと、以下の化合物（Ｉ）
が得られる。この場合実施例２０のβ−ラクタムは、標
準的操作法（実施例１０−１４）によって相当するビシ
クロエステルに変換され、次いで選択すべきチオ側鎖を
導入、脱保護化する（実施例１６及び１７）。

【化５７】

【化５８】

【化５９】

【化６０】

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】構造： 【化１】 〔式中、Ｒ１　はＨ又はＣＨ３　−であり、Ｒ３　とＲ
   ４　は独立的にＨ、ＣＨ３　−、ＣＨ３　ＣＨ２　−、
   ＝Ｃ（ＣＨ３　）ＣＨ２　ＯＨ、ＨＯＣＨ２　−、ＣＨ
   ３　ＣＨ（ＯＨ）−、（ＣＨ３　）２　Ｃ（ＯＨ）−、
   ＦＣＨ２　−及びＣＨ３　ＣＨ（Ｆ）−から選択され、
   Ｙは（ｉ）ＣＯＯＨ又はその薬学的に許容されるエステ
   ル又は塩、（ｉｉ）　ＣＯＯＲ５　（Ｒ５　は容易に除
   去可能なカルボキシル遮蔽基である）、（ｉｉｉ）　Ｃ
   ＯＯＭ（Ｍはアルカリ金属である）又は（ｉｖ）ＣＯＯ
   −（但し、付加的な補償カチオン又はカチオン性基が存
   在することを条件とする）から選択され、そしてＸは脱
   離基である〕で表される化合物。
2. 【請求項２】Ｒ３　がＨ又はＣＨ３　−であり、Ｒ４　
   がＣＨ３　−、ＣＨ３　ＣＨ２　−、ＨＯＣＨ２−、Ｃ
   Ｈ３　ＣＨ（ＯＨ）−又は（ＣＨ３　）２　Ｃ（ＯＨ）
   −から選択される請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒ４　がＣＨ３　−、ＨＯＣＨ２　−又は
   ＣＨ３　ＣＨ（ＯＨ）−である請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ３　がＨであり、そしてＲ４　がＣＨ３
   　ＣＨ（ＯＨ）−である請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒ１　がＣＨ３　−である請求項３記載の
   化合物。
6. 【請求項６】Ｒ１　がＣＨ３　−である請求項４記載の
   化合物。