JP4463520B2 - カルバペネム誘導体の製造方法 - Google Patents

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Description

本発明はカルバペネム誘導体の新規の製造方法に関する。
天然から発見されたチエナマイシン（非特許文献１）が、幅広い抗菌スペクトルと強力な抗菌活性を有することが報告されて以来、抗菌剤として有用な種々のカルバペネム化合物が報告されてきた。カルバペネム骨格の１位（慣用的な番号付け（下記式Ａ参照）によるもの；本発明の記載の番号付けでいう４位に相当する。）メチレン基がアルキル基で置換された化合物、特に１β−メチルカルバペネム誘導体 （非特許文献２）は腎の酵素、デヒドロペプチダーゼ−Ｉに対する安定性に優れていることから、抗菌剤として極めて有用であることが報告され、それにともない１β−アルキルカルバペネム化合物の有効な製造方法の開発に多くの関心がもたれてきた。
Figure 0004463520
 カルバペネム系化合物合成中間体として、一般式（Ｂ）
Figure 0004463520
 （式中、ｒ１は、水素原子または水酸基の保護基であり；Ｒ１は、水素原子またはアルキル基であり；Ｒ２は、カルボキシ基の保護基であり；ｒ２は、脱離基である。）
で表されるカルバペネム化合物の重要性は広く認識されている。
このカルバペネム化合物の製造方法としては、下記のものが知られている。
特許文献１に記載の下記反応スキーム１：
Figure 0004463520
 で示される製造法、特許文献２に記載の下記反応スキーム２：
Figure 0004463520
 で示される製造法、および特許文献３に記載の下記反応スキーム３：
Figure 0004463520
 で示される製造法などが知られている。
しかしながら、これらの製造方法は、何れも、それぞれ以下のような問題点を有しており、十分に満足の行くものとは言えなかった。
即ち、反応スキーム１および反応スキーム２の方法では、効果な出発原料を用い、且つ工程数が多いため操作が煩雑になり、収率の面のみならず価格の面でも決して望ましいものではない。
また、反応スキーム３の方法は、比較的短工程で製造しているが、ＮａＨのような発火性を伴う試薬を大量に使用しる必要があるか、もしくはＬＤＡのように−５０℃と極低温で操作をする必要があり、工業的な方法とは言い難い。
特開昭５７−１２３１８２号 特開平６−３２１９４６号 特開昭６２−１０３０８４号 Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１００，３１３ （１９７８） Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ．，２１，２９ （１９８４）
このような状況のなかで、安全でさらに大量合成に適した方法が望まれていた。
本発明者らは、カルバペネム系化合物合成中間体として有用な一般式（Ｂ）のカルバペネム化合物の工業的に有利な製造法について鋭意研究した結果、本発明を完成した。
すなわち、本発明は次の通りである。
１．下記一般式（３）：
Figure 0004463520
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、同一でも異なっていてもよく、水素原子および低級アルキル基であり；Ｒ３は、水素原子および低級アルキル基であり；Ｒ４は、水素原子および水酸基の保護基であり；Ｒ５は、カルボキシル基の保護基であり；Ｙは、活性エステル基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールチオ基、置換基を有していてもよいアラアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基、又はＮ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ６ 基（Ｒ５は、アルキル基、アルケニル基、オルガノシリル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラアルキル基、または置換基を有していてもよい脂環式基であり；Ｒ６は、アルキル基または置換基を有していてもよいアリール基である。）である。）
で表されるアゼチジノン誘導体を、下記一般式（７）：
ＭｇＲ８Ｒ９ （７）
（式中、Ｒ８ は、(1) 炭素数１乃至１２のアルキル基、(2) 炭素数２乃至５のアルケニル基、(3) 炭素数１乃至４の低級アルキル基が置換していてもよい５乃至８員環の脂環式基、(4) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいフェニル基、(5) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいベンジル基、(6) 炭素数１乃至１２のアルキル基が置換したジアルキルアミノ基であり；Ｒ９ は、(1) 炭素数１乃至１２のアルキル基、(2) 炭素数２乃至５のアルケニル基、(3) 炭素数１乃至４の低級アルキル基が置換していてもよい５乃至８員環の脂環式基、(4) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいフェニル基、(5) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいベンジル基、(6) 炭素数１乃至１２のアルキル基が置換したジアルキルアミノ基、(7) ハロゲン原子、(8) メタンスルホニルオキシ基、(9) ベンゼンスルホニルオキシ基、(10) ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、(11) トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、(12) ハロゲン原子、シアノ基が置換していてもよいアセトキシ基、又は(13) ＯＲ１０ 基（Ｒ１０は炭素数１乃至４の低級アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、又は置換基を有していてもよいベンジル基である。）である。）
で表されるマグネシウム化合物の存在下で反応させた後、水酸基の活性エステル剤で処理することを特徴とする下記一般式（５）：
Figure 0004463520
 （式中、Ｒ１乃至Ｒ５は、前記と同義であり；Lは、水酸基の活性エステル基である。）
で表されるカルバペネム化合物を製造方法。
２．一般式（４）：
Figure 0004463520
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一でも異なっていてもよく、水素原子および低級アルキル基であり；Ｒ３は、水素原子および低級アルキル基であり；Ｒ４は、水素原子および水酸基の保護基であり；Ｒ５は、カルボキシル基の保護基であり；Ｒ８ は、(1) 炭素数１乃至１２のアルキル基、(2) 炭素数２乃至５のアルケニル基、(3) 炭素数１乃至４の低級アルキル基が置換していてもよい５乃至８員環の脂環式基、(4) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいフェニル基、(5) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいベンジル基、(6) 炭素数１乃至１２のアルキル基が置換したジアルキルアミノ基であり；Ｒ９ は、(1) 炭素数１乃至１２のアルキル基、(2) 炭素数２乃至５のアルケニル基、(3) 炭素数１乃至４の低級アルキル基が置換していてもよい５乃至８員環の脂環式基、(4) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいフェニル基、(5) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいベンジル基、(6) 炭素数１乃至１２のアルキル基が置換したジアルキルアミノ基、(7) ハロゲン原子、(8) メタンスルホニルオキシ基、(9) ベンゼンスルホニルオキシ基、(10) ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、(11) トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、(12) ハロゲン原子、シアノ基が置換していてもよいアセトキシ基、又は(13) ＯＲ１０ 基（Ｒ１０は炭素数１乃至４の低級アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、又は置換基を有していてもよいベンジル基（置換基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）である。）であり；ｍ及びｎは、０〜１であり、ｍとｎは同時に１ではない。）
で表されるカルバペネム誘導体。

３．下記一般式（３）：
Figure 0004463520
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、同一でも異なっていてもよく、水素原子および低級アルキル基であり；Ｒ３は、水素原子および低級アルキル基であり；Ｒ４は、水素原子および水酸基の保護基であり；Ｒ５は、カルボキシル基の保護基であり；Ｙは、活性エステル基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールチオ基、置換基を有していてもよいアラアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基、又はＮ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ６ 基（Ｒ５は、アルキル基、アルケニル基、オルガノシリル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラアルキル基、または置換基を有していてもよい脂環式基であり；Ｒ６は、アルキル基または置換基を有していてもよいアリール基である。）である）
で表されるアゼチジノン誘導体を、下記一般式（７）：
ＭｇＲ８Ｒ９ （７）
（式中、Ｒ８ は、(1) 炭素数１乃至１２のアルキル基、(2) 炭素数２乃至５のアルケニル基、(3) 炭素数１乃至４の低級アルキル基が置換していてもよい５乃至８員環の脂環式基、(4) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいフェニル基、(5) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいベンジル基、(6) 炭素数１乃至１２のアルキル基が置換したジアルキルアミノ基であり；Ｒ９ は、(1) 炭素数１乃至１２のアルキル基、(2) 炭素数２乃至５のアルケニル基、(3) 炭素数１乃至４の低級アルキル基が置換していてもよい５乃至８員環の脂環式基、(4) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいフェニル基、(5) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいベンジル基、(6) 炭素数１乃至１２のアルキル基が置換したジアルキルアミノ基、(7) ハロゲン原子、(8) メタンスルホニルオキシ基、(9) ベンゼンスルホニルオキシ基、(10) ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、(11) トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、(12) ハロゲン原子、シアノ基が置換していてもよいアセトキシ基、又は(13) ＯＲ１０ 基（Ｒ１０は炭素数１乃至４の低級アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、又は置換基を有していてもよいベンジル基である。）である。）
で表されるマグネシウム化合物の存在下で反応させることを特徴とする一般式（４）：
Figure 0004463520
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、同一でも異なっていてもよく、水素原子および低級アルキル基であり；Ｒ３は、水素原子および低級アルキル基であり；Ｒ４は、水酸基の保護基であり；Ｒ５は、カルボキシル基の保護基であり；Ｒ８ は、(1) 炭素数１乃至１２のアルキル基、(2) 炭素数２乃至５のアルケニル基、(3) 炭素数１乃至４の低級アルキル基が置換していてもよい５乃至８員環の脂環式基、(4) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいフェニル基、(5) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいベンジル基、(6) 炭素数１乃至１２のアルキル基が置換したジアルキルアミノ基であり；Ｒ９ は、(1) 炭素数１乃至１２のアルキル基、(2) 炭素数２乃至５のアルケニル基、(3) 炭素数１乃至４の低級アルキル基が置換していてもよい５乃至８員環の脂環式基、(4) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいフェニル基、(5) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいベンジル基、(6) 炭素数１乃至１２のアルキル基が置換したジアルキルアミノ基、(7) ハロゲン原子、(8) メタンスルホニルオキシ基、(9) ベンゼンスルホニルオキシ基、(10) ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、(11) トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、(12) ハロゲン原子、シアノ基が置換していてもよいアセトキシ基、又は(13) ＯＲ１０ 基（Ｒ１０は炭素数１乃至４の低級アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、又は置換基を有していてもよいベンジル基である。）であり；ｍ及びｎは、０〜１であり、ｍとｎは同時に１ではない。）
で表されるカルバペネム誘導体の製造方法。
４．前記一般式（３）で表されるアゼチジノン誘導体において、Ｙが、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ６ 基（Ｒ５およびＲ６は、前記と同義である。）である第１項または第３項に記載の製造方法。
５．前記一般式（７）で合わされるマグネシウム化合物が、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、メチルマグネシウムメタンスルホナート、メチルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムメタンスルホナート、エチルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、プロピルマグネシウムクロリド、プロピルマグネシウムブロミド、プロピルマグネシウムヨージド、プロピルマグネシウムメタンスルホナート、プロピルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｉｓｏ−プロピルマグネシウムクロリド、ｉｓｏ−プロピルマグネシウムブロミド、ｉｓｏ−プロピルマグネシウムヨージド、ｉｓｏ−プロピルマグネシウムメタンスルホナート、ｉｓｏ−プロピルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルマグネシウムヨージド、ｎ−ブチルマグネシウムメタンスルホナート、ｎ−ブチルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムブロミド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムヨージド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムメタンスルホナート、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムクロリド、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムブロミド、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムヨージド、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムメタンスルホナート、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムブロミド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムヨージド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムメタンスルホナート、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムヨージド、フェニルマグネシウムメタンスルホナート、フェニルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｐ−トリルマグネシウムクロリド、ｐ−トリルマグネシウムブロミド、ｐ−トリルマグネシウムヨージド、ｐ−トリルマグネシウムメタンスルホナート、ｐ−トリルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ベンジルマグネシウムクロリド、ベンジルマグネシウムブロミド、ベンジルマグネシウムヨージド、ベンジルマグネシウムメタンスルホナート、ベンジルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される一つである第１項、第３項または第４項に記載の製造方法。
本発明は、抗菌物質として有用なカルパペネム系抗生物質の製造に好適に用いられる１β−カルバペネム誘導体を工業的に製造するための重要な合成中間体であるカルバペネム化合物を、温和な条件で、短工程で収率良く製造する方法を提供するものである点に顕著な効果を奏する。
以下に本発明について詳細に説明する。
カルバペネム化合物を製造するための本発明の方法は、以下に示される反応にしたがって行われる。
Figure 0004463520
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、同一でも異なっていてもよく、水素原子および低級アルキル基であり；Ｒ３は、水素原子および低級アルキル基であり；Ｒ４は、水素原子および水酸基の保護基であり；Ｒ５は、カルボキシル基の保護基であり；Ｒ８ は、(1) 炭素数１乃至１２のアルキル基、(2) 炭素数２乃至５のアルケニル基、(3) 炭素数１乃至４の低級アルキル基が置換していてもよい５乃至８員環の脂環式基、(4) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいフェニル基、(5) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいベンジル基、(6) 炭素数１乃至１２のアルキル基が置換したジアルキルアミノ基であり；Ｒ９ は、(1) 炭素数１乃至１２のアルキル基、(2) 炭素数２乃至５のアルケニル基、(3) 炭素数１乃至４の低級アルキル基が置換していてもよい５乃至８員環の脂環式基、(4) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいフェニル基、(5) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいベンジル基、(6) 炭素数１乃至１２のアルキル基が置換したジアルキルアミノ基、(7) ハロゲン原子、(8) メタンスルホニルオキシ基、(9) ベンゼンスルホニルオキシ基、(10) ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、(11) トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、(12) ハロゲン原子、シアノ基が置換していてもよいアセトキシ基、又は(13) ＯＲ１０ 基（Ｒ１０は炭素数１乃至４の低級アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、又は置換基を有していてもよいベンジル基である。）であり；Xは、ハロゲン原子および水酸基の活性エステル基であり；Ｙは、活性エステル基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールチオ基、置換基を有していてもよいアラアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基、又はＮ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ６ 基（Ｒ５は、アルキル基、アルケニル基、オルガノシリル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラアルキル基、または置換基を有していてもよい脂環式基であり；Ｒ６は、アルキル基または置換基を有していてもよいアリール基である。）であり；Ｌは、水酸基の活性エステル基であり；ｍ及びｎは、０〜１であり、ｍとｎは同時に１ではない。）
すなわち、アゼチジノン化合物（１）と酢酸エステル誘導体（２）とを反応させて得られるアゼチジノン誘導体（３）を、マグネシウム化合物（７）によって環化して、カルバペネム誘導体（４）を製造し、それに活性エステル化剤と処理することによってカルバペネム化合物（５）が得られる。
本発明の製造方法において、Ｒ１およびＲ２としては、同一であっても異なっていてもよく、水素原子および低級アルキル基であり、低級アルキル基の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。
好ましいＲ１およびＲ２としては、水素原子またはメチル基が挙げられる。
Ｒ３としては、水素原子および低級アルキル基であり、低級アルキル基の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。
好ましいＲ３としては、水素原子またはメチル基が挙げられる。
Ｒ４としては、水素原子又は水酸基の保護基であり、このような水酸基の保護基としては、たとえばペプチド化学、β−ラクタム化合物の分野で用いられるもの等を用いることができる。
例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチル（２，３−ジメチル−２−ブチル）シリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ジメチルヘキシルシリル基などのトリ−炭素数１〜６アルキルシリル基、ジメチルクミルシリル基などのジ−炭素数１〜６アルキル−炭素数６〜１８アリールシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基などのジ−炭素数６〜１８アリール−炭素数１〜６アルキルシリル基、トリフェニルシリル基などのトリ−炭素数６〜１８アリールシリル基、トリベンジルシリル基、トリ−ｐ−キシリルシリル基などのトリ−炭素数７〜１９アラルキルシリル基等のトリ置換シリル基；例えば、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基等の炭素数１〜４アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、等）またはニトロ基で１〜３個置換されていてもよい炭素数７〜１９アラルキル基；例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基等の炭素数１〜４アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、等）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、等）またはトリ−炭素数１〜４アルキルシリル（例えば、トリメチルシリル基、等）等で１〜３個置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニル基；例えば、ベンジルオキシカルボニル基、２−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基等の炭素数１〜４アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、等）またはニトロ基で１〜３個置換されていてもよい炭素数７〜１０アラルキルオキシカルボニル基；例えば、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等の炭素数２〜６アルケニルオキシカルボニル基；例えば、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ベンゾイル基、４−トルオイル基、４−アニソイル基、４−ニトロベンゾイル基等のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、等）またはニトロ等で１〜３個置換されていてもよいアシル基；例えば、テトラヒドロピラニル基などが用いられる。
好ましいＲ４としては、炭素数７〜１９アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、等）、炭素数２〜６アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル基、等）、トリ−炭素数１〜６アルキルシリル基等が用いられ、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等が用いられる。
Ｒ５としては、カルボキシル基の保護基であり、カルボキシ機の保護基としては一般的に用いられるもので可能であるが、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基などの炭素数１〜４の低級アルキル基；２−ヨウ化エチル基、２，２，２−トリクロロエチル基などの炭素数１〜４のハロゲノ低級アルキル基；メトキシメチル基、エトキシメチル基、イソブトキシメチル基などの（炭素数１〜４の低級アルコキシ）メチル基；アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ブチリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基などの（炭素数１〜５の低級脂肪族アシル）オキシメチル基；アリル基、２−メチルアリル基、３−メチルアリル基、３−フェニルアリル基などの炭素数３〜１０の置換または無置換の低級アルケニル基；ベンジル基、ｐ−またはｏ−ニトロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基などの置換または無置換のモノアリールアルキル基が挙げられる。
Ｘとしては、ハロゲン原子および水酸基の活性エステル基であり、ハロゲン原子としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素などを挙げることができ；また、水酸基の活性エステル基としては、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ基などの置換もしくは無置換アリールスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基などの炭素数１〜４の低級アルカンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの炭素数１〜４のハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基などを挙げることができる。
好ましいＸとしては、ハロゲン原子を挙げることができる。
Yとしては、活性エステル基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールチオ基、置換基を有していてもよいアラアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基、又はＮ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ６ 基（Ｒ５は、アルキル基、アルケニル基、オルガノシリル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラアルキル基、または置換基を有していてもよい脂環式基であり；Ｒ６は、アルキル基または置換基を有していてもよいアリール基である。）である。
ここで、Ｙが活性エステル基である場合、例えば、イミダゾール基、トリアゾール基のようなヘテロアリール基；Ｎ−サクシイミドオキシ基、Ｎ−フタルイミドオキシ基、ベンズトリアゾリルオキシ基のような環状イミドオキシ基；３−（２−チオキソ）チアゾリジニル基のようなヘテロシクロアルキル基などを挙げることができる。
置換基を有していてもよいアリールチオ基である場合、例えば、フェニル基、１〜３個の塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子で置換されたハロゲノフェニル基、ｐ−またはｏ−ニトロフェニル、ｐ−メトキシフェニル基等が挙げられる。置換基を有していてもよいヘテロアリールチオ基である場合、例えば、２−、３−または４−ピリジル基、２−ピリミジル基、２−（４，６−ジメチル）ピリミジル基等が挙げられる。
置換基を有していてもよいアラアルキルチオ基である場合、例えば、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ｐ−またはｏ−ニトロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基のような置換または無置換のモノアリールアルキル基を挙げることができる。置換基を有していてもよいアリールオキシ基である場合、例えば、ｐ−またはｏ−ニトロフェニルオキシ基、２，４−ジニトロフェニルオキシ基、１〜３個の塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子で置換されたハロゲノフェニルオキシ基等が挙げられる。置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシカルボニル基である場合、例えば、２−、３−または４−ピリジルオキシ基などが挙げられる。
ＹがＮ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ６ 基である場合、Ｒ５は、アルキル基、アルケニル基、オルガノシリル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラアルキル基、または置換基を有していてもよい脂環式基であり；Ｒ６は、アルキル基または置換基を有していてもよいアリール基である。
ここで、Ｒ５がアルキル基の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、等の炭素数１〜１２のアルキル基が挙げられる。
アルケニル基の具体例としては、例えば、ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−メチルアリル、等の炭素数２乃至５のアルケニル基が挙げられる。
オルガノシリル基の具体例としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチル（２，３−ジメチル−２−ブチル）シリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ジメチルヘキシルシリル基などのトリ−炭素数１〜６アルキルシリル基；ジメチルクミルシリル基などのジ−炭素数１〜６アルキル−炭素数６〜１８アリールシリル基；ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基などのジ−炭素数６〜１８アリール−炭素数１〜６アルキルシリル基；トリフェニルシリル基などのトリ−炭素数６〜１８アリールシリル基；トリベンジルシリル基、トリ−ｐ−キシリルシリル基などのトリ−炭素数７〜１９アラルキルシリル基等のトリ置換シリル基が挙げられる。
置換基を有していてもよいアリール基において、アリール基の具体例としては、フェニル基、α−ナフチル基、β−ナフチル基、ファネンスリル基などを例示することができる。ここで置換基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの炭素数１乃至４の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などの炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、ニトロ基などを例示することができる。
置換基を有していてもよいアラアルキル基において、アラアルキル基の具体例としては、ベンジル基、α-フェニルエチル基、β-フェニルエチル基、α-フェニルプロピル基、β-フェニルプロピル基、γ-フェニルプロピル基、ナフチルメチル基などの炭素数６乃至１３のアラアルキル基が例示することができる。ここで置換基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの炭素数１乃至４の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などの炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、ニトロ基などを例示することができる。
置換基を有していてもよい脂環式基において脂環式基の具体例としては、シクロペンチツ基、シクロヘキシル基、シクトヘプチル基、シクロオクチル基などの５乃至８員環の脂環式基が例示することができ、ここで置換基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの炭素数１乃至４の低級アルキル基を例示することができる。
好ましいＲ５としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの炭素数１乃至４の低級アルキル基；ベンジル基、α−フェニルエチル、α−ナフチルエチル基などの置換基を有していてもよい炭素数６〜１３のアラアルキル基；ビニル基、アリル基などの炭素数２〜５のアルケニル基等を例示することができる。
Ｒ６がアルキル基の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、等の炭素数１〜１２のアルキル基が挙げられる。
置換基を有していてもよいアリール基において、アリール基の具体例としては、フェニル基、α−ナフチル基、β−ナフチル基、ファネンスリル基などを例示することができる。ここで置換基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの炭素数１乃至４の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などの炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、ニトロ基などを例示することができる。
好ましいＲ６としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの炭素数１乃至４の低級アルキル基；フェニル基、トリル基、ナフチル基などの置換基を有していてもよい炭素数５〜１０のアリール基等を例示することができる。
好適なＹとしては、活性エステル、置換基を有していてもよいアリールチオカルボニル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールチオカルボニル基、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ６ 基、などを挙げることができる。
本発明においてＬとは、水酸基と活性エステル化剤との反応によって誘導されるエステル基であり、Ｌにおける置換もしくは無置換アリールスルホン酸エステル基（置換もしくは無置換アリールスルホニルオキシ基）としては、例えばベンゼンスルホン酸エステル基、ｐ−トルエンスルホン酸エステル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸エステル基、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル基などを、低級アルカンスルホン酸エステル基（低級アルカンスルホニルオキシ基）としては、例えばメタンスルホン酸エステル基、エタンスルホン酸エステル基などを、ハロゲノ低級アルカンスルホン酸エステル基（ハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基）としては、例えばトリフルオロメタンスルホン酸エステル基などを、ジ−低級アルキルホスホリックアシッドエステル基（ジ低級アルキルホスホリルオキシ基）としては、例えばジメチルホスホリックアシッドエステル基、ジエチルホスホリックアシッドエステル基などを、ジ−ハロゲノ低級アルキルホスホリックアシッドエステル基（ジ（ハロゲノ低級アルキル）ホスホリルオキシ基）としては、例えばジ（トリクロロエチル）ホスホリックアシッドエステル基などを、ジ（置換もしくは無置換アリール）ホスホリックアシッドエステル基（ジ（置換または無置換アリール）ホスホリルオキシ基）としては、例えばジフェニルホスホリックアシッドエステル基、ジ−ｐ−クロロフェニルホスホリックアシッドエステル基、ジトリルホスホリックアシッドエステル基などを挙げることができる。
このようなアルコールの活性エステル基の中で好適なものとしては、ｐ−トルエンスルホン酸エステル基、メタンスルホン酸エステル基、ジフェニルホスホリックアシッドエステル基を挙げることができる。従って、水酸基の活性エステル化剤とはカルバペネム誘導体（４）と反応して上述のような活性エステルを生成する試剤である。具体的に使用されうる活性エステル化試剤は、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、無水−ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、ジメチルクロロホスフェート、ジエチルクロロホスフェート、ジ（トリクロロエチル）クロロホスフェート、ジフェニルクロロホスフェート、ジ−ｐ−クロロフェニルクロロホスフェート、ジトリルクロロホスフェートなどを挙げることができる。
本発明の一般式（７）のマグネシウム化合物および一般式（４）のカルバペネム誘導体において、Ｒ８ は、(1) 炭素数１乃至１２のアルキル基、(2) 炭素数２乃至５のアルケニル基、(3) 炭素数１乃至４の低級アルキル基が置換していてもよい５乃至８員環の脂環式基、(4) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいフェニル基、(5) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいベンジル基、(6) 炭素数１乃至１２のアルキル基が置換したジアルキルアミノ基であり；Ｒ９ は、(1) 炭素数１乃至１２のアルキル基、(2) 炭素数２乃至５のアルケニル基、(3) 炭素数１乃至４の低級アルキル基が置換していてもよい５乃至８員環の脂環式基、(4) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいフェニル基、(5) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいベンジル基、(6) 炭素数１乃至１２のアルキル基が置換したジアルキルアミノ基、(7) ハロゲン原子、(8) メタンスルホニルオキシ基、(9) ベンゼンスルホニルオキシ基、(10) ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、(11) トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、(12) ハロゲン原子、シアノ基が置換していてもよいアセトキシ基、又は(13) ＯＲ１０ 基（Ｒ１０は炭素数１乃至４の低級アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、又は置換基を有していてもよいベンジル基である。）である。
ここで、Ｒ８の具体例としては、(1) メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどの炭素数１乃至１２のアルキル基、(2) ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、2-メチルアリルなどの炭素数２乃至４のアルケニル基、(3) シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどの置換基を有していてもよい５乃至８員環の脂環式基（ここで置換基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの炭素数１乃至４の低級アルキル基である。）、(4),(5) 置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいベンジル基（ここで置換基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの炭素数１乃至４の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子である。）、(6) ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ピペリジル、ピロリジルなどの炭素数１乃至１２のアルキル基が置換したジアルキルアミノ基を例示することができる。
Ｒ９の具体例としては、(1) メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどの炭素数１乃至１２のアルキル基、(2) ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、2-メチルアリルなどの炭素数２乃至４のアルケニル基、(3) シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどの置換基を有していてもよい５乃至８員環の脂環式基（ここで置換基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの炭素数１乃至４の低級アルキル基である。）、(4),(5) 置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいベンジル基（ここで置換基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの炭素数１乃至４の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子である。）(6) ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ピペリジル、ピロリジルなどの炭素数１乃至１２のアルキル基が置換したジアルキルアミノ基、(7) フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、(8) メタンスルホニルオキシ基、(9) ベンゼンスルホニルオキシ基、(10) ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、(11) トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、(12) ハロゲン原子、シアノ基が置換していてもよいアセトキシ基（ここで、具体例としてはα−フルオロアセトキシ、α−クロロアセトキシ、α−ブロモアセトキシ、α−ヨードアセトキシ、α, α−ジフルオロアセトキシ、α, α−ジクロロアセトキシ、α−シアノアセトキシなどのハロゲン原子、シアノ基が置換していてもよいアセトキシ基である。）、(13) ＯＲ１０ 基（ここで、Ｒ１０ の具体例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの炭素数１乃至４の低級アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいベンジル基（ここで置換基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの炭素数１乃至４の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子である。）が例示される。）などを例示することができる。
具体的な一般式（７）のマグネシウム化合物としては、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、メチルマグネシウムメタンスルホナート、メチルマグネシウムｐ−トルエンスルホナート、メチルマグネシウムメトキシド、メチルマグネシウムエトキシド、メチルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、メチルマグネシウムフェノキシド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムメタンスルホナート、エチルマグネシウムｐ−トルエンスルホナート、エチルマグネシウムメトキシド、エチルマグネシウムエトキシド、エチルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、エチルマグネシウムフェノキシド、プロピルマグネシウムクロリド、プロピルマグネシウムブロミド、プロピルマグネシウムヨージド、プロピルマグネシウムメタンスルホナート、プロピルマグネシウムｐ−トルエンスルホナート、プロピルマグネシウムメトキシド、プロピルマグネシウムエトキシド、プロピルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、プロピルマグネシウムフェノキシド、ｉｓｏ−プロピルマグネシウムクロリド、ｉｓｏ−プロピルマグネシウムブロミド、ｉｓｏ−プロピルマグネシウムヨージド、ｉｓｏ−プロピルマグネシウムメタンスルホナート、ｉｓｏ−プロピルマグネシウムｐ−トルエンスルホナート、ｉｓｏ−プロピルマグネシウムメトキシド、ｉｓｏ−プロピルマグネシウムエトキシド、ｉｓｏ−プロピルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｉｓｏ−プロピルマグネシウムフェノキシド、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルマグネシウムヨージド、ｎ−ブチルマグネシウムメタンスルホナート、ｎ−ブチルマグネシウムｐ−トルエンスルホナート、ｎ−ブチルマグネシウムメトキシド、ｎ−ブチルマグネシウムエトキシド、ｎ−ブチルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルマグネシウムフェノキシド、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムクロリド、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムブロミド、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムヨージド、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムメタンスルホナート、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムｐ−トルエンスルホナート、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムメトキシド、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムエトキシド、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムフェノキシド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムブロミド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムヨージド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムメタンスルホナート、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムｐ−トルエンスルホナート、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムメトキシド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムエトキシド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムフェノキシド、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムクロリド、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムブロミド、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムメタンスルホナート、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムｐ−トルエンスルホナート、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムメトキシド、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムエトキシド、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムフェノキシド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムブロミド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムヨージド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムメタンスルホナート、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムｐ−トルエンスルホナート、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムメトキシド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムフェノキシド、シクロペンチルマグネシウムクロリド、シクロペンチルマグネシウムブロミド、シクロペンチルマグネシウムヨージド、シクロペンチルマグネシウムメタンスルホナート、シクロペンチルマグネシウムｐ−トルエンスルホナート、シクロペンチルマグネシウムメトキシド、シクロペンチルマグネシウムエトキシド、シクロペンチルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、シクロペンチルマグネシウムフェノキシド、シクロヘキシルマグネシウムクロリド、シクロヘキシルマグネシウムブロミド、シクロヘキシルマグネシウムヨージド、シクロヘキシルマグネシウムメタンスルホナート、シクロヘキシルマグネシウムｐ−トルエンスルホナート、シクロヘキシルマグネシウムメトキシド、シクロヘキシルマグネシウムエトキシド、シクロヘキシルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、シクロヘキシルマグネシウムフェノキシド、フェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムヨージド、フェニルマグネシウムメタンスルホナート、フェニルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｐ−トリルマグネシウムクロリド、ｐ−トリルマグネシウムブロミド、ｐ−トリルマグネシウムヨージド、ｐ−トリルマグネシウムメタンスルホナート、ｐ−トリルマグネシウムｐ−トルエンスルホナート、ｐ−トリルマグネシウムメトキシド、ｐ−トリルマグネシウムエトキシド、ｐ−トリルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｐ−トリルマグネシウムフェノキシドを例示することができる。
好ましい一般式（７）で表されるマグネシウム化合物の具体例としては、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、メチルマグネシウムメタンスルホナート、メチルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムメタンスルホナート、エチルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、プロピルマグネシウムクロリド、プロピルマグネシウムブロミド、プロピルマグネシウムヨージド、プロピルマグネシウムメタンスルホナート、プロピルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｉｓｏ−プロピルマグネシウムクロリド、ｉｓｏ−プロピルマグネシウムブロミド、ｉｓｏ−プロピルマグネシウムヨージド、ｉｓｏ−プロピルマグネシウムメタンスルホナート、ｉｓｏ−プロピルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルマグネシウムヨージド、ｎ−ブチルマグネシウムメタンスルホナート、ｎ−ブチルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムブロミド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムヨージド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムメタンスルホナート、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムクロリド、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムブロミド、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムヨージド、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムメタンスルホナート、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムブロミド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムヨージド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムメタンスルホナート、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムヨージド、フェニルマグネシウムメタンスルホナート、フェニルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｐ−トリルマグネシウムクロリド、ｐ−トリルマグネシウムブロミド、ｐ−トリルマグネシウムヨージド、ｐ−トリルマグネシウムメタンスルホナート、ｐ−トリルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ベンジルマグネシウムクロリド、ベンジルマグネシウムブロミド、ベンジルマグネシウムヨージド、ベンジルマグネシウムメタンスルホナート、ベンジルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられる。
マグネシウム化合物（７）の製造方法としては特に制限されないが、例えば、D.A.Shirley ；Org. React., Vol. 8, pp. 28 〜58 (1954) に記載の方法あるいはこれは準ずる方法により合成することができる。また、市販品を使用してもよい。
これらのマグネシウム化合物は、単独用いても、また二種以上を適宜組合わせて用いてもよい。
一般式（３）のアゼチジノン誘導体の製造方法としては特に制限されないが、特開平９−３１０５５号公報に記載の方法あるいはこれに順ずる方法により製造することができる。例えば、下記反応式に従って製造することができる。
Figure 0004463520
 （式中、Ｒ１乃至Ｒ５、ＸおよびＹは、前記と同義である。）
アゼチジノン化合物（１）と酢酸エステル誘導体（２）との反応は、アルゴンや窒素のような不活性ガスの雰囲気下、有機溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。
溶媒としては、反応に関与しない不活性な溶媒であればよく、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等の塩素系溶媒、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、1,3-ジオキソラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒の有機溶媒或いはそれら混合溶媒を好適に用いることができる。
塩基としては、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデシ−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、ソジウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等のアミン類の金属塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド等の各種の塩基を挙げることができる。
反応温度は、塩基を−５０〜８０℃好ましくは−２０〜６０℃で滴下し、反応時間は、６０分〜１８０分で行なう。反応のモル比は、一般式（１）で表わされるアゼチジノン化合物１モルに対し、一般式（２）で表わされる酢酸エステル誘導体を約１〜２モル程度、好ましく約１．２〜１．５倍程度、塩基を酢酸エステル誘導体と等モルである。反応終了後は通常の後処理を行なうことにより、目的物を単離することができる。
また、原料の一般式（１）で表されるアゼチジノン誘導体の製造方法としては特に制限されないが、特開２０００−４４５３８号公報に記載の方法あるいはこれに順ずる方法により製造することができる。
以下に、本発明の製造方法について具体的に説明する。
本発明の製造方法を実施するには、アルゴンや窒素のような不活性ガス雰囲気下、有機溶媒中、一般式（３）のアゼチジノン誘導体と一般式（７）のマグネシウム化合物とを反応させ環化し、マグネシウム塩であるカルバペネム誘導体（４）を生成させた後、次いで水酸基の活性エステル化剤で処理することにより、一般式（５）のカルバペネム化合物を製造することができる。
アゼチジノン誘導体（３）のマグネシウム化合物（７）による環化反応に当たっては、マグネシウム化合物を有機溶媒に溶解または懸濁させた溶液に、ここにアゼチジノン誘導体（３）を有機溶媒に溶解した溶液を滴下して反応させる方法が好ましく採用される。
アゼチジノン誘導体（３）とマグネシウム化合物（７）との使用割合は、アゼチジノン誘導体（３）の１モルに対し、マグネシウム化合物（７）が約１〜８モルであるのが好ましく、約２〜５モルであるのがより好ましい。
マグネシウム化合物（７）の具体例としては、前述した化合物などを挙げることができ、これらの１種または２種以上を用いることができる。
有機溶媒としては、アゼチジノン誘導体（３）のマグネシウム化合物（７）による環化反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒が用いられ、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等の塩素系溶媒、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，３−ジオキソラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒などを挙げることができ、それらの１種または２種以上を用いることができる。それらのうちでも、テトラヒドロフランおよび／またはトルエンが操作性が良好で且つ経済的に安価である点から好ましく用いられる。有機溶媒の使用量は、通常、アゼチジノン化合物（３）の１質量部に対して、約０．５〜２０倍容量部であることが好ましく、約１〜１０倍容量部であることがより好ましい。
マグネシウム化合物を有機溶媒に溶解または懸濁させた溶液に、ここにアゼチジノン誘導体（３）を有機溶媒に溶解した溶液を滴下して環化反応を行うに当たっては、アゼチジノン誘導体（３）を有機溶媒に溶解した溶液の滴下時間は、通常約１〜１８0分間とすることが好ましく、約５〜６０分間とすることがより好ましい。環化反応の温度としては、好ましくは約−５０〜１５０℃、より好ましくは約−２０〜８０℃の温度が採用され、前記温度を保ちながらアゼチジノン誘導体（３）を有機溶媒に溶解した溶液の滴下終了後に約０．５〜１５時間、好ましくは約１〜５時間反応させることによってカルバペネム誘導体（４）を円滑に製造することができる。
前記した環化反応により得られるマグネシウム塩であるカルバペネム誘導体（４）は、従来にない新規の化合物であり、前記環化反応の混合溶液中において数時間の間は安定に存在する。しかしながら長期の保存においては、水等の影響を受け、エノール体からケトン体へと変換する。そのため、前記環化反応によって得られるカルバペネム誘導体（４）を、必要に応じて冷却した後、精製などの後処理を施すことなく、そのまま次の水酸基の活性エステル化剤による処理工程に直接使用してもよい（工程Ａ）。或いは、前記環化反応によって得られるカルバペネム誘導体（４）を、低温（氷冷下）で速やかに後処理を行い、次の水酸基の活性エステル化剤による処理工程に使用してもよい（工程Ｂ）。
工程Ａについては、前記した環化反応により得られるマグネシウム塩であるカルバペネム誘導体（４）に、ひきつづき水酸基の活性エステル剤と処理することにより、一般式（５）で表されるカルバペネム化合物（５）へ誘導することができる。
水酸基の活性エステル化反応における活性エステル化剤は反応が十分に進行するだけの量が必要であり、一般式（３）で表わされる化合物に対して１〜２．５当量用いて行うことができる。反応は適宜冷却または加熱することにより抑制または促進することができる。通常、反応温度は−５０℃〜５０℃の範囲で行われるが、−２０℃〜２０℃の範囲が好適である。なお、反応終了後は通常の有機化学的手段によって成績体を取り出すことができる。一般式（３）で表わされる化合物を不活性溶媒中、マグネシム化合物（７）の存在下で反応させて得られるカルバペネム誘導体（４）は生成条件下において原料化合物（３）の不斉炭素（Ｃ５位）に基づく立体をそのまま保持しており、カルバペネム化合物（５）に誘導後も原料化合物のＲ３ のアルキル基の立体を保持したものが得られる。すなわち、本反応によってエピマー化することなく、カルバペネム化合物（５）が得られる。
また、工程Ｂについては、前記した環化反応により得られるマグネシウム塩であるカルバペネム誘導体（４）を低温（氷冷下）で速やかに後処理を行い、次いで有機溶媒中、塩基を用いて水酸基の活性エステル化剤による処理を行うことにより、一般式（５）で表されるカルバペネム化合物へ誘導することができる。
環化反応により得られるマグネシウム塩であるカルバペネム誘導体（４）の後処理は、公知の後処置方法が採用され、但し、生成物の安定性を考慮して比較的低温下（約−５〜２０℃）において短時間（１時間以内）で行うことが望ましい。また、生成物は精製することなく次工程に用いることが望ましい。
次工程の塩基を用いて水酸基の活性エステル化剤による処理に当たっては、アルゴンや窒素のような不活性ガス雰囲気下、前記後処理により得られた生成物を有機溶媒に溶解または懸濁させた溶液に、ここに水酸基の活性エステル化剤および塩基を滴下して反応させる方法が好ましく採用される。
本反応で用いられる塩基としては、第３級アミンまたはピリジン類などである。
塩基が、第３級アミンの場合、具体的には、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリn-ブチルアミン、トリベンジルアミン，N-メチルピペリジン，N-エチルピペリジン，N-メチルモルフォリン，N-エチルモルフォリン，１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]−５−ノネン，１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]−７−ウンデセン，１，４-ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン，N,N,N,N-テトラメチルエチレンジアミン，N,N,N,N-テトラメチル1,3-プロパンジアミン，ジメチルアニリン、ジエチルアニリンなどを挙げることができる。
塩基が、ピリジン類の場合、具体的には、ピリジン、α−ピコリン、β−ピコリン、γ−ピコリン、２，６−ルチジン、２−エチルピリジン、３−エチルピリジン、４−エチルピリジン、N,N-ジメチルアミノピリジン，キノリン、イソキノリンなどを挙げることができる。
好ましくは、トリエチルアミン、トリn-ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルピペリジン，N-エチルピペリジン，N-メチルモルフォリン，N-エチルモルフォリン，１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]−５−ノネン，１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]−７−ウンデセン，１，４-ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン，N,N-ジメチルアミノピリジン，などが、汎用性があり、反応の選択性及び収率が高いことからより好ましい。
これらは単独で用いても、また二種以上を混合して用いてもよい。
本発明で用いられる塩基は市販品をそのまま用いることもできるし、精製して用いることもできる。
塩基の使用割合は、アゼチジノン誘導体（３）の１モルに対し、塩基が約１〜８モルであるのが好ましく、約１〜２モルであるのがより好ましい。
有機溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒が用いられ、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等の塩素系溶媒、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，３−ジオキソラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒などを挙げることができ、それらの１種または２種以上を用いることができる。それらのうちでも、テトラヒドロフランおよび／またはトルエンが操作性が良好で且つ経済的に安価である点から好ましく用いられる。有機溶媒の使用量は、通常、アゼチジノン化合物（３）の１質量部に対して、約０．５〜２０倍容量部であることが好ましく、約１〜１０倍容量部であることがより好ましい。
水酸基の活性エステル化反応における活性エステル化剤は反応が十分に進行するだけの量が必要であり、一般式（３）で表わされる化合物に対して１〜５当量用いて行うことができる。
前記環化反応生成物を有機溶媒に溶解または懸濁させた溶液に、ここに活性エステル化剤および塩基を滴下して反応を行うに当たっては、活性エステル化剤および塩基の滴下時間は、通常約１〜１８０分間とすることが好ましく、約５〜６０分間とすることがより好ましい。環化反応の温度としては、好ましくは約−５０〜５０℃、より好ましくは約−２０〜３０℃の温度が採用され、前記温度を保ちながら性エステル化剤および塩基の滴下終了後に約０．５〜１５時間、好ましくは約１〜５時間反応させることによってカルバペネム誘導体（５）を円滑に製造することができる。
反応終了後は通常の後処理を行なうことにより、目的物を単離することができる。
また、本発明により得られるカルバペネム化合物（５）は、下記スキーム：
Figure 0004463520
 （式中、Ｒ１乃至Ｒ５は、前記と同義であり；Ｒは、有機基を示す。）
に示される製造方法により、各種のカルバペネム系化合物（６）に導くことが可能である。
以下に実施例を挙げ、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによってなんら限定されるものでなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
なお、各実施例における物性の測定に用いた装置は次の通りである。
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）：AM-400型（400MHz、ブルッカー社製）、
Gemini-2000 （200MHz、Varian社製）
また、各実施例中の略号は以下の通りである。
ＴＢＳＯ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル基
［合成例１］ ３−｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル−Ｎ−（Ｒ）−フェニルエチル−ｐ−トルエンスルホンアミドの製造
Figure 0004463520
窒素気流下において、３−｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル−Ｎ−（Ｒ）−フェニルエチル−ｐ−トルエンスルホンアミド（化合物１）（５５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、１．０ｍｏｌ／Ｌ塩化ｔ−ブチルマグネシウムテトラヒドロフラン溶液（１．１ｍｏｌ）を滴下した。３０分撹拌した後、ブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル（２１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴下した。氷浴をはずし、室温で２時間、さらに５０℃で２時間撹拌した。５％塩酸水で反応を停止し、トルエンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮を行って粗生物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフ（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製を行って、表記化合物（化合物２）を３５０ｍｇ得た。収率５２％。
［実施例１］ （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−３−ジフェニルホスホリルオキシ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製法
Figure 0004463520
窒素気流下において、１．０ｍｏｌ／Ｌの塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）を氷冷し、合成例１で得た３−｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル−Ｎ−（Ｒ）−フェニルエチル−ｐ−トルエンスルホンアミド（化合物２）（６７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物をそのまま３時間撹拌した。原料の消失を確認した後、トルエン−水に撹拌しながら注いだ。有機層を分液し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。粗生成物をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かし、氷冷した。ジフェニルホスホリルクロライド（５３７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をそのまま２時間撹拌した。トルエン−塩酸水に撹拌しながら注いだ。有機層を分液し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、表記化合物（化合物３）を３２７ｍｇ得た。収率５２％。
［比較例１］比較例１として、実施例１で塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムに代えて、水素化カルシウムを用い、他は実施例１と同様に処理した。
その結果、反応は全く進行せずに原料を回収するのみであった。
実施例１および比較例１から明らかなようにマグネシウム化合物を用いた実施例１においては、好ましい収率で目的物を得ることができたが、アルカリ土類金属の水素化物である水素化カルシウムも用いた比較例１では原料を回収するのみで目的物を得ることはできなかった。
［実施例２］ （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−３−オキソ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・ｔｅｒｔ−ブチルエステル 塩化マグネシム塩の製法
Figure 0004463520
窒素気流下において、１．０ｍｏｌ／Ｌの塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムの重テトラヒドロフラン溶液（０．３ｍＬ）を氷冷し、合成例１で得た３−｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル−Ｎ−（Ｒ）−フェニルエチル−ｐ−トルエンスルホンアミド（化合物２）（６７．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の重テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物をそのまま３時間撹拌した。原料の消失を確認した後、反応混合物をそのままＮＭＲ測定した。
１Ｈ−ＮＭＲ δ［ＴＨＦｄ８］：1.00 (3H, d, J=7.2Hz), 1.13 (3H, d, 6Hz), 2.87 (1H, dm, J=5.4Hz, 1-H)。
この反応液を３時間室温放置後の１Ｈ−ＮＭＲのスペクトルはβ−メチル体のままであることを示した。

Claims (5)

  1. 下記一般式（３）：
    Figure 0004463520
    （式中、Ｒ１およびＲ２は、同一でも異なっていてもよく、水素原子および低級アルキル基であり；Ｒ３は、水素原子および低級アルキル基であり；Ｒ４は、水素原子および水酸基の保護基であり；Ｒ５は、カルボキシル基の保護基であり；Ｙは、活性エステル基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールチオ基、置換基を有していてもよいアラアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基、又はＮ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ６ 基（Ｒ５は、アルキル基、アルケニル基、オルガノシリル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラアルキル基、または置換基を有していてもよい脂環式基であり；Ｒ６は、アルキル基または置換基を有していてもよいアリール基である。）である。）
    で表されるアゼチジノン誘導体を、下記一般式（７）：
    ＭｇＲ８Ｒ９ （７）
    （式中、Ｒ８ は、(1) 炭素数１乃至１２のアルキル基、(2) 炭素数２乃至５のアルケニル基、(3) 炭素数１乃至４の低級アルキル基が置換していてもよい５乃至８員環の脂環式基、(4) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいフェニル基、(5) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいベンジル基、(6) 炭素数１乃至１２のアルキル基が置換したジアルキルアミノ基であり；Ｒ９ は、(1) 炭素数１乃至１２のアルキル基、(2) 炭素数２乃至５のアルケニル基、(3) 炭素数１乃至４の低級アルキル基が置換していてもよい５乃至８員環の脂環式基、(4) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいフェニル基、(5) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいベンジル基、(6) 炭素数１乃至１２のアルキル基が置換したジアルキルアミノ基、(7) ハロゲン原子、(8) メタンスルホニルオキシ基、(9) ベンゼンスルホニルオキシ基、(10) ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、(11) トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、(12) ハロゲン原子、シアノ基が置換していてもよいアセトキシ基、又は(13) ＯＲ１０ 基（Ｒ１０は炭素数１乃至４の低級アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、又は置換基を有していてもよいベンジル基である。）である。）
    で表されるマグネシウム化合物の存在下で反応させた後、水酸基の活性エステル剤で処理することを特徴とする下記一般式（５）：
    Figure 0004463520
     （式中、Ｒ１乃至Ｒ５は、前記と同義であり；Lは、水酸基の活性エステル基である。）
    で表されるカルバペネム化合物を製造方法。
  2. 一般式（４）：
    Figure 0004463520
    （式中、Ｒ１およびＲ２は、同一でも異なっていてもよく、水素原子および低級アルキル基であり；Ｒ３は、水素原子および低級アルキル基であり；Ｒ４は、水素原子および水酸基の保護基であり；Ｒ５は、カルボキシル基の保護基であり；Ｒ８ は、(1) 炭素数１乃至１２のアルキル基、(2) 炭素数２乃至５のアルケニル基、(3) 炭素数１乃至４の低級アルキル基が置換していてもよい５乃至８員環の脂環式基、(4) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいフェニル基、(5) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいベンジル基、(6) 炭素数１乃至１２のアルキル基が置換したジアルキルアミノ基であり；Ｒ９ は、(1) 炭素数１乃至１２のアルキル基、(2) 炭素数２乃至５のアルケニル基、(3) 炭素数１乃至４の低級アルキル基が置換していてもよい５乃至８員環の脂環式基、(4) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいフェニル基、(5) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいベンジル基、(6) 炭素数１乃至１２のアルキル基が置換したジアルキルアミノ基、(7) ハロゲン原子、(8) メタンスルホニルオキシ基、(9) ベンゼンスルホニルオキシ基、(10) ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、(11) トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、(12) ハロゲン原子、シアノ基が置換していてもよいアセトキシ基、又は(13) ＯＲ１０ 基（Ｒ１０は炭素数１乃至４の低級アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、又は置換基を有していてもよいベンジル基（置換基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）である。）であり；ｍ及びｎは、０〜１であり、ｍとｎは同時に１ではない。）
    で表されるカルバペネム誘導体。
  3. 下記一般式（３）：
    Figure 0004463520
    （式中、Ｒ１およびＲ２は、同一でも異なっていてもよく、水素原子および低級アルキル基であり；Ｒ３は、水素原子および低級アルキル基であり；Ｒ４は、水素原子および水酸基の保護基であり；Ｒ５は、カルボキシル基の保護基であり；Ｙは、活性エステル基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールチオ基、置換基を有していてもよいアラアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基、又はＮ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ６ 基（Ｒ５は、アルキル基、アルケニル基、オルガノシリル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラアルキル基、または置換基を有していてもよい脂環式基であり；Ｒ６は、アルキル基または置換基を有していてもよいアリール基である。）である）
    で表されるアゼチジノン誘導体を、下記一般式（７）：
    ＭｇＲ８Ｒ９ （７）
    （式中、Ｒ８ は、(1) 炭素数１乃至１２のアルキル基、(2) 炭素数２乃至５のアルケニル基、(3) 炭素数１乃至４の低級アルキル基が置換していてもよい５乃至８員環の脂環式基、(4) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいフェニル基、(5) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいベンジル基、(6) 炭素数１乃至１２のアルキル基が置換したジアルキルアミノ基であり；Ｒ９ は、(1) 炭素数１乃至１２のアルキル基、(2) 炭素数２乃至５のアルケニル基、(3) 炭素数１乃至４の低級アルキル基が置換していてもよい５乃至８員環の脂環式基、(4) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいフェニル基、(5) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいベンジル基、(6) 炭素数１乃至１２のアルキル基が置換したジアルキルアミノ基、(7) ハロゲン原子、(8) メタンスルホニルオキシ基、(9) ベンゼンスルホニルオキシ基、(10) ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、(11) トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、(12) ハロゲン原子、シアノ基が置換していてもよいアセトキシ基、又は(13) ＯＲ１０ 基（Ｒ１０は炭素数１乃至４の低級アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、又は置換基を有していてもよいベンジル基である。）である。）
    で表されるマグネシウム化合物の存在下で反応させることを特徴とする一般式（４）：
    Figure 0004463520
    式中、Ｒ１およびＲ２は、同一でも異なっていてもよく、水素原子および低級アルキル基であり；Ｒ３は、水素原子および低級アルキル基であり；Ｒ４は、水酸基の保護基であり；Ｒ５は、カルボキシル基の保護基であり；Ｒ８ は、(1) 炭素数１乃至１２のアルキル基、(2) 炭素数２乃至５のアルケニル基、(3) 炭素数１乃至４の低級アルキル基が置換していてもよい５乃至８員環の脂環式基、(4) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいフェニル基、(5) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいベンジル基、(6) 炭素数１乃至１２のアルキル基が置換したジアルキルアミノ基であり；Ｒ９ は、(1) 炭素数１乃至１２のアルキル基、(2) 炭素数２乃至５のアルケニル基、(3) 炭素数１乃至４の低級アルキル基が置換していてもよい５乃至８員環の脂環式基、(4) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいフェニル基、(5) 炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよいベンジル基、(6) 炭素数１乃至１２のアルキル基が置換したジアルキルアミノ基、(7) ハロゲン原子、(8) メタンスルホニルオキシ基、(9) ベンゼンスルホニルオキシ基、(10) ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、(11) トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、(12) ハロゲン原子、シアノ基が置換していてもよいアセトキシ基、又は(13) ＯＲ１０ 基（Ｒ１０は炭素数１乃至４の低級アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、又は置換基を有していてもよいベンジル基である。）であり；ｍ及びｎは、０〜１であり、ｍとｎは同時に１ではない。）
    で表されるカルバペネム誘導体の製造方法。
  4. 前記一般式（３）で表されるアゼチジノン誘導体において、Ｙが、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ６ 基（Ｒ５およびＲ６は、前記と同義である。）である請求項１または３に記載の製造方法。
  5. 前記一般式（７）で合わされるマグネシウム化合物が、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、メチルマグネシウムメタンスルホナート、メチルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムメタンスルホナート、エチルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、プロピルマグネシウムクロリド、プロピルマグネシウムブロミド、プロピルマグネシウムヨージド、プロピルマグネシウムメタンスルホナート、プロピルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｉｓｏ−プロピルマグネシウムクロリド、ｉｓｏ−プロピルマグネシウムブロミド、ｉｓｏ−プロピルマグネシウムヨージド、ｉｓｏ−プロピルマグネシウムメタンスルホナート、ｉｓｏ−プロピルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルマグネシウムヨージド、ｎ−ブチルマグネシウムメタンスルホナート、ｎ−ブチルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムブロミド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムヨージド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムメタンスルホナート、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムクロリド、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムブロミド、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムヨージド、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムメタンスルホナート、ｉｓｏ−ブチルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムブロミド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムヨージド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムメタンスルホナート、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムヨージド、フェニルマグネシウムメタンスルホナート、フェニルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｐ−トリルマグネシウムクロリド、ｐ−トリルマグネシウムブロミド、ｐ−トリルマグネシウムヨージド、ｐ−トリルマグネシウムメタンスルホナート、ｐ−トリルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ベンジルマグネシウムクロリド、ベンジルマグネシウムブロミド、ベンジルマグネシウムヨージド、ベンジルマグネシウムメタンスルホナート、ベンジルマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される一つである請求項１、３または４記載に製造方法。
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