JPH0656836A - カルバペネム誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式〔ＩＩ〕で示される化合物を、分
子内閉環させると共に基：−ＳＲ⁴ を脱離させ、次いで
一旦脱離した基：−ＳＲ⁴ を当該分子内閉環体に再付加
させることにより、一般式〔Ｉ〕で示されるカルバペネ
ム誘導体を製造する方法。 【化８】 （式中、Ｒ¹ はヒドロキシ置換低級アルキル基等、Ｒ²
はエステル残基等、Ｒ³は低級アルキル基等、ＳＲ⁴ は
カルバペネム系抗菌剤の２位置換基として使用し得る基
を表す。） 【効果】 カルバペネム系抗菌剤及びその中間体を、工
業的に有利に製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗菌作用を有するカル
バペネム誘導体及びその合成中間体の新規製法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】カルバペネム誘導体は、グラム陽性、グ
ラム陰性菌を含む広範囲の病原菌に対して優れた抗菌作
用を示し、特にセフェム耐性菌に対しても強い抗菌力を
示し、かつ生体内での安定性等にも優れていることから
抗菌剤として注目されており、従来より種々の合成法が
知られている。例えば、特開昭６２−１０３０８４号公
報には、４−（フェニルチオカルボニルエチル）−２−
アゼチジノン誘導体を水素化ナトリウムで処理した後、
副生チオールをアルキル化剤であるヨードメタンで捕捉
し、次いでジフェニルクロロホスフェートと反応させて
２−オキシカルバペネム誘導体としたのち、チオール化
合物と反応させてカルバペネム系抗菌剤とする方法が開
示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、カルバペネ
ム系抗菌剤及びその合成中間体を、工業的に有利に製造
することができる新規製法を提供するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、一般式
〔Ｉ〕

【０００５】

【化３】

【０００６】(式中、Ｒ¹ は保護されていてもよいヒド
ロキシ置換低級アルキル基、Ｒ² は水素原子又はエステ
ル残基、Ｒ³ は水素原子又は低級アルキル基、ＳＲ⁴ は
カルバペネム系抗菌剤の２位置換基として使用し得る基
を表す。）で示されるカルバペネム誘導体は、一般式
〔ＩＩ〕

【０００７】

【化４】

【０００８】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示されるアゼチジノン化合物又はその塩を、分子内閉
環させると共に基：−ＳＲ⁴ を脱離させ、次いで一旦脱
離した基：−ＳＲ⁴ を当該分子内閉環体に再付加させる
ことにより製造することができる。

【０００９】本発明において、Ｒ¹ で示される基として
は、保護されていてもよい１−ヒドロキシエチル基が好
適にあげられ、ヒドロキシル基の保護基としては、常法
により容易に除去しうる基をいずれも用いることができ
る。かかるヒドロキシル基の保護基の具体例としては、
例えば、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノ低級ア
ルコキシカルボニル基、置換もしくは非置換フェニル低
級アルキル基（例えば、ニトロ基または低級アルコキシ
基で置換されていてもよいベンジル基）、トリ低級アル
キルシリル基、置換もしくは非置換フェニル低級アルコ
キシカルボニル基（例えば、ニトロ基または低級アルコ
キシ基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニ
ル基）等があげらる。

【００１０】また、Ｒ² で示されるエステル残基の例と
しては、生体内で代謝を受け加水分解されるエステル残
基か、あるいはカルボキシル基の保護基となりうるエス
テル残基があげられる。

【００１１】生体内で代謝を受け加水分解されるエステ
ル残基としては、例えば、式−Ｘ−ＯＣＯＲ⁵ 、−Ｘ−
ＯＣＯ₂ Ｒ⁵ または−Ｘ−Ｏ−Ｒ⁵ （式中、Ｘは低級ア
ルキレン基、Ｒ⁵ は低級アルキル基、シクロアルキル
基、低級アルケノイル基、低級アルコキシ低級アルキル
基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基を表す。）
で示される基があげられる。

【００１２】かかる基の具体例としては、例えば、低級
アルカノイルオキシ低級アルキル基、シクロアルカノイ
ルオキシ低級アルキル基、低級アルケノイルオキシ低級
アルキル基、低級アルコキシ低級アルカノイルオキシ低
級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルコキシ
低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級
アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコ
キシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ
低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基があげ
られる。

【００１３】一方、カルボキシル基の保護基となりうる
エステル残基としては、例えば、低級アルキル基、低級
アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ニトロベンジ
ル基、低級アルコキシベンズヒドリル基があげられる。

【００１４】Ｒ³ で示される基としては、水素原子又は
メチル基の如き低級アルキル基があげられる。

【００１５】ＳＲ⁴ で示される基としては、例えば特開
昭６１−１８７７９号、同６０−２０２８８６号、同６
１−５０８１号、特開平２−４９７８３号、米国特許第
４１９４０４７号等に記載のカルバペネム系抗菌剤の２
位置換基として使用し得る基をいずれも用いることがで
き、かかるＲ⁴ で示される基の例としては、例えば、置
換もしくは非置換低級アルキル基；置換もしくは非置換
シクロアルキル基；置換もしくは非置換６〜８員アリー
ル基；置換もしくは非置換の窒素原子、酸素原子及び／
又は硫黄原子を含有する４〜８員脂環式複素環式基又は
その縮合環式基；置換もしくは非置換の窒素原子、酸素
原子及び／又は硫黄原子を含有する４〜８員芳香族複素
環式基又はその縮合環式基等があげられる。またこれら
の基の置換基としては、例えば、低級アルキル基；水酸
基；低級アルコキシ基；モノ−もしくはジ−低級アルキ
ルアミノ基；低級アルケノイルオキシカルボニルアミノ
基；メルカプト基；低級アルキルチオ基；イミノ低級ア
ルキルアミノ基；アミジノ基；グアニジノ基；カルバモ
イル基；チオカルバモイル基；スルファモイル基；シア
ノ基；カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；
アラルキルオキシカルボニル基；オキソ基；チオキソ
基；ハロゲノ基；シクロアルキル基；６〜８員アリール
基；窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を含有する
４〜８員脂環式複素環式基又はその縮合環式基；窒素原
子、酸素原子及び／又は硫黄原子を含有する４〜８員芳
香族複素環式基又はその縮合環式基等があげられる。

【００１６】Ｒ⁴ で示される基としては具体的には、２
−（Ｎ−アリルオキシカルボニルアミノ）エチル基、
１，３−チアゾール−４−イルメチル基、チオキソピロ
リジニル基、ピリジル基等があげられる。

【００１７】本発明方法において、一般式〔ＩＩ〕で示
される化合物の分子内閉環反応及び基：−ＳＲ⁴ の脱離
反応は、適当な溶媒中、化合物〔ＩＩ〕を塩基及びシリ
ル化剤で処理することにより好適に実施することができ
る。塩基としては、例えば、ソジウムビス（トリメチル
シリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド等のアミン類の金属塩；第三級ブトキシカリウム等
のアルコールの金属塩；水素化ナトリウム等のアルカリ
金属水素化物等があげられる。塩基の使用量は通常原料
化合物に対し、１〜４当量、とりわけ２〜３当量である
のが好ましい。

【００１８】またシリル化剤としては、例えば、トリメ
チルクロロシラン、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン等
のトリ低級アルキルハロゲノシラン；テトラクロロシラ
ン等のテトラハロゲノシラン等があげられる。シリル化
剤の使用量は、通常原料化合物に対し、０．１〜３当
量、とりわけ１〜２当量であるのが好ましい。

【００１９】これら塩基及びシリル化剤による処理は、
化合物〔ＩＩ〕を塩基で処理した後にシリル化剤で処理
しても、シリル化剤で処理した後に塩基で処理しても、
あるいは塩基とシリル化剤で同時に処理しても、いずれ
の順序ででも好適に実施できる。

【００２０】溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラ
ン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサ
ン、トルエン、ジエチルエーテル、ベンゼン等があげら
れる。

【００２１】本反応は、冷却〜室温下、例えば−７５℃
〜３０℃、とりわけ−６０℃〜５℃で好適に実施でき
る。

【００２２】ひきつづく一旦脱離した基：−ＳＲ⁴ の当
該分子内閉環体への再付加反応は、上記処理により得ら
れる反応液を、水酸基の活性エステル化剤で処理するこ
とにより好適に実施することができる。水酸基の活性エ
ステル化剤としては、例えば、リン酸ジフェニル等の如
きリン酸ジアリール；リン酸ジエチル等の如きリン酸ジ
低級アルキル；メタンスルホン酸、トリフルオロメタン
スルホン酸等の如き非置換もしくは置換低級アルカンス
ルホン酸；ベンゼンスルホン酸、ｐ−メトキシベンゼン
スルホン酸等の如き非置換もしくは置換ベンゼンスルホ
ン酸；等のリン酸又はスルホン酸化合物の反応性誘導体
（例えば、対応酸ハライド、対応酸無水物等）があげら
れる。水酸基の活性エステル化剤の使用量は、通常原料
化合物に対し、１〜３当量、とりわけ１〜１．５当量で
あるのが好ましい。

【００２３】本再付加反応は、上記の化合物〔ＩＩ〕の
分子内閉環反応及び基：−ＳＲ⁴ の脱離反応と同様の温
度条件下で好適に実施できる。

【００２４】また一旦脱離した基：−ＳＲ⁴ の当該分子
内閉環体への再付加反応の際、水酸基の活性エステル化
剤で処理後、所望により更にフッ化物で処理することに
より目的物〔Ｉ〕の収率を向上させることができる。

【００２５】フッ化物としては、例えば、フッ化カリウ
ム、フッ化ナトリウム、フッ化セシウム等のフッ化アル
カリ金属；フッ化カルシウム等のフッ化アルカリ土類金
属；フッ化アンモニウム、トリ低級アルキルアンモニウ
ムフルオライド、ベンジルジ低級アルキルアンモニウム
フルオライド、ピリジニウムフルオライド等の無機もし
くは有機アミンのフッ化水素塩；テトラ低級アルキルア
ンモニウムフルオライド等の無機もしくは有機アミンの
フッ化塩があげられる。フッ化物の使用量は、通常原料
化合物に対し、０．１〜３当量、とりわけ０．５〜１．
５当量であるのが好ましい。

【００２６】本発明の原料化合物〔ＩＩ〕は、その塩の
形ででも反応に用いることができる。この化合物〔Ｉ
Ｉ〕の塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、
メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等があ
げられる。

【００２７】本発明方法において、原料化合物〔ＩＩ〕
にはその不斉炭素に基づく光学異性体が存在しうるが、
原料として光学活性な化合物〔ＩＩ〕を用いた場合、反
応は立体構造を保持したまま進行し、エピマー化するこ
となく化合物〔Ｉ〕へと変換することもできる。

【００２８】本発明において、低級アルキル基、低級ア
ルキレン基、低級アルコキシ基及び低級アルカンスルホ
ン酸としては、炭素数１〜６、とりわけ炭素数１〜４の
ものがあげられ、低級アルカノイル基及び低級アルケニ
ル基としては、炭素数２〜８、とりわけ炭素数２〜６の
ものがあげられ、低級アルケノイル基及びシクロアルキ
ル基としては、炭素数３〜８、とりわけ炭素数３〜６の
ものがあげられ、さらにシクロアルカノイル基として
は、炭素数４〜９、とりわけ炭素数４〜７のものがあげ
られる。

【００２９】本発明方法の原料化合物〔ＩＩ〕は、常法
に準じて、容易に製造することができる。例えば、一般
式〔ＩＩＩ〕

【００３０】

【化５】

【００３１】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物と一般式〔ＩＶ〕

【００３２】

【化６】

【００３３】（式中、Ｙはハロゲン原子を表し、Ｒ² は
前記と同一意味を表す。）で示される化合物を、塩基の
存在下反応させた後、一般式〔Ｖ〕

【００３４】

【化７】

【００３５】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物を、脱水剤の存在下反応させて得るこ
とができる。

【００３６】

【実施例】

実施例１ （３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−｛（１Ｒ）−１−
〔（（４Ｒ）−ピロリジン−２−チオン−４−イルチ
オ）カルボニル〕エチル｝−１−（アリルオキシカルボ
ニルメチル）−２−アゼチジノン１．０２８ｇのテトラ
ヒドロフラン６ｍｌ溶液を１Ｍソジウムビス（トリメチ
ルシリル）アミド６．６ｍｌ（テトラヒドロフラン溶
液）に−６０〜−５０℃で５分間かけて滴下する。−５
０℃で１０分間攪拌後、トリメチルクロロシラン０．５
８ｍｌを−６０℃で加える。同温度で１５分間攪拌後、
ジフェニルクロロホスフェート０．４４ｍｌを−６０℃
で加え、０℃で１．５時間攪拌する。反応液にジメチル
ホルムアミド１０ｍｌを０℃で加え、さらに１Ｍテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（テトラヒドロ
フラン溶液）１．６ｍｌを−６０℃で滴下する。−５０
℃で３０分間攪拌後、１時間かけて−２０℃まで昇温す
る。反応終了後、反応液をリン酸バッファー（ｐＨ７．
０）２０ｍｌ中に注入し、生成物を酢酸エチルで抽出す
る。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、先に得た酢酸エ
チル層と合わせて、２回水洗後、硫酸マグネシウムで乾
燥、減圧下濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：クロロホルム：酢酸エ
チル＝５：５：４）で精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−〔（４Ｒ）−ピロリジン−２−チオン−４−イル
チオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボン酸アリルエステル５７５ｍｇを得る。

【００３７】Ｍ．Ｐ．：１３０〜１３３℃ 実施例２〜４ 第１表記載の原料化合物〔ＩＩ−ａ〕を実施例１と同様
に処理することにより対応目的物〔Ｉ−ａ〕を得る。

【００３８】

【表１】

【００３９】参考例１ （１）（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１
−カルボキシエチル〕−２−アゼチジノン６ｇをテトラ
ヒドロフラン２５０ｍｌに溶解し、１０℃で６０％水素
化ナトリウム０．７９６ｇを加えた後、２０℃で２０分
間攪拌する。さらに１０℃でｔ−ブチルジメチルシリル
クロリド３ｇを加え、１０分間攪拌後、反応液の液量が
４分の１になるまで減圧下濃縮する。濃縮液を２０℃で
２０分間攪拌し、その中にブロモ酢酸アリルエステル
３．５６ｇ及びテトラヒドロフラン１９０ｍｌの混合物
を加え、さらに１Ｍソジウムビス（トリメチルシリル）
アミド２０ｍｌ（テトラヒドロフラン溶液）を−５０℃
で滴下し、３０分間かけて２０℃まで昇温する。反応液
の液量が４分の１になるまで減圧下濃縮した後、濃縮液
を２０℃で２時間攪拌する。反応液にテトラヒドロフラ
ン１９０ｍｌを加え、さらに炭酸カリウム２．８ｇの水
４０ｍｌ溶液を１０℃で滴下後、２０℃で１５分間攪拌
する。濃塩酸４．２ｇを水８ｍｌで希釈後、反応液に１
０℃で加え、次に１Ｎ塩酸１８ｍｌを氷冷下加える。静
置後分液した有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽
出し、先に得た有機層と合わせ、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下濃縮する。濃縮残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／クロロホル
ム：メタノール＝９８：２）で精製して、（３Ｓ，４
Ｓ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１−カルボキシエチ
ル〕−１−（アリルオキシカルボニルメチル）−２−ア
ゼチジノン５．７ｇを油状物として得る。

【００４０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０〜０．０
５（６Ｈ，ｍ），０．７８（９Ｈ，ｓ），１．１〜１．
２５（６Ｈ，ｍ），２．７５〜２．９０（１Ｈ，ｍ），
２．９５〜３．０２（１Ｈ，ｍ），４．０〜４．１２
（２Ｈ，ｍ），３．８３ａｎｄ４．１４（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．５２〜４．５８（２Ｈ，
ｍ），５．１５〜５．８５（２Ｈ，ｍ），５．７０〜
５．９３（１Ｈ，ｍ） （２）上記（１）で得た化合物１ｇのアセトニトリル５
ｍｌ溶液に、４−ジメチルアミノピリジン３０ｍｇ、
（４Ｒ）−４−メルカプトピロリジン−２−チオン３３
６ｍｇ及びジシクロヘキシルカルボジイミド６３２ｍｇ
の混合物を１０℃で加え、同温度で２０時間攪拌後、不
溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮する。残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：ク
ロロホルム：酢酸エチル＝５：５：４）で精製して、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−｛（１Ｒ）−１−
〔（（４Ｒ）−ピロリジン−２−チオン−４−イルチ
オ）カルボニル〕エチル｝−１−（アリルオキシカルボ
ニルメチル）−２−アゼチジノン１．０７３ｇを油状物
として得る。

【００４１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０〜０．０
５（６Ｈ，ｍ），０．７９（９Ｈ，ｓ），１．１〜１．
２５（６Ｈ，ｍ），２．７〜２．８５（１Ｈ，ｍ），
２．９０〜３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１５〜３．３５
（１Ｈ，ｍ），３．４０〜３．５０（１Ｈ，ｍ），３．
９６〜４．２０（４Ｈ，ｍ），４．１８ａｎｄ３．７６
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．５〜４．６（２
Ｈ，ｍ），５．１５〜５．３５（２Ｈ，ｍ），５．７５
〜５．９５（１Ｈ，ｍ），８．０〜８．１２（１Ｈ，ｂ
ｒ）

【００４２】

【発明の効果】本発明によれば、カルバペネム系抗菌剤
及びその合成中間体であるカルバペネム誘導体〔Ｉ〕
を、工業的に有利に製造することができる。

【００４３】さらに詳しく述べると、従来、カルバペネ
ム誘導体を得るためには、一般式〔ＩＩ〕で示される化
合物のＲ⁴ として、あらかじめ通常の脱離基を導入して
おき、閉環後に脱離基を捕捉した後、カルバペネム系抗
菌剤の２位置換基として慣用の置換基と改めて反応さ
せ、その後捕捉した脱離基を除去する方法がとられてい
た。一方本発明方法では、脱離基と導入する２位置換基
とが同一であるため、脱離基を捕捉、除去する必要がな
く直接目的物が得られる。従って、従来法と比較して、
簡便にカルバペネム系抗菌剤が製造出来るという利点を
持つ。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔ＩＩ〕 【化１】 (式中、Ｒ¹ は保護されていてもよいヒドロキシ置換低
   級アルキル基、Ｒ² は水素原子又はエステル残基、Ｒ³
   は水素原子又は低級アルキル基、ＳＲ⁴ はカルバペネム
   系抗菌剤の２位置換基として使用し得る基を表す。）で
   示されるアゼチジノン化合物又はその塩を、分子内閉環
   させると共に基：−ＳＲ⁴ を脱離させ、次いで一旦脱離
   した基：−ＳＲ⁴ を当該分子内閉環体に再付加させるこ
   とを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化２】 （式中、記号は前記と同一意味を表す。）で示されるカ
   ルバペネム誘導体の製法。
2. 【請求項２】 アゼチジノン化合物〔ＩＩ〕又はその塩
   を、塩基及びシリル化剤で処理して分子内閉環させると
   共に基：−ＳＲ⁴ を脱離させ、次いで水酸基の活性エス
   テル化剤で処理して一旦脱離した基：−ＳＲ⁴ を当該分
   子内閉環体に再付加させる請求項１記載の製法。
3. 【請求項３】 水酸基の活性エステル化剤で処理後、更
   にフッ化物で処理する請求項２記載の製法。
4. 【請求項４】 Ｒ¹ が保護されていてもよい１−ヒドロ
   キシエチル基であり、Ｒ³ がメチル基であり、Ｒ⁴ が２
   −チオキソピロリジン−４−イル基である請求項１〜３
   記載の製法。