JPH06211703A - 保護基の除去方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 トリ置換シリル基で保護された水酸基を有す
るβ−ラクタム化合物を、ａ）フッ化アルカリ金属、
ｂ）フッ化アルカリ土類金属及びｃ）無機もしくは有機
アミンのフッ化水素塩から選ばれるフッ化物と酸で処理
することによりトリ置換シリル基を除去する方法。 【効果】 トリ置換シリル基を緩和な条件下で効率よく
除去できるため、目的化合物を高収率でかつ安価に得る
ことができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、水酸基の保護基の新規
除去方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】分子内に水酸基を有するβ−ラクタム化
合物は、優れた抗菌作用を有する抗菌剤またはその中間
体として有用な化合物である。このような抗菌剤として
は、例えばペネム系抗菌剤（特公平３−３９６号、特開
昭５５−１０５６８６号、特公平４−１４６７９号）、
カルバペネム系抗菌剤（特開昭６０−２０２８８６号、
特開昭６１−５０８１号、特開昭６０−２３３０７７
号、特開昭６４−７９１４７号、特開昭５５−６９５８
６号、欧州公開特許第４７４２４３Ａ号）、オキサペネ
ム系抗菌剤（特開昭５８−１０３３５８号）、カルバセ
フェム系抗菌剤（米国特許第４１７４３１６号）等の各
種β−ラクタム系抗菌剤が知られている。

【０００３】これらβ−ラクタム系抗菌剤の合成に際し
ては、水酸基が保護された中間体を用いて反応を進行さ
せる場合が多く、このような目的で用いる水酸基の保護
基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニ
ルシリル基等のトリ置換シリル基が知られている。一
方、上記の如きトリ置換シリル基の除去方法として、従
来、例えば、酢酸存在下テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムフルオライドで処理する方法〔ジャーナル・オブ・
オルガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９９０年、
第５５巻、第３０９８〜３１０３頁〕、アセトニトリ
ル中三フッ化ホウ素エーテル錯体で処理する方法（特公
昭６２−５４４２７号）、メタノール中塩酸で処理す
る方法（特開昭５７−１２３１８２号）、テトラヒド
ロフラン中テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライ
ドで処理する方法〔ジャーナル・オブ・オルガニック・
ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９９０年、第５５巻、第５
１１０〜５１１７頁〕、アニソール中塩化アルミニウ
ムで処理する方法〔ケミカル・アンド・ファーマシュー
ティカル・ブレティン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）、１９９１
年、第３９巻、第３号、第６６３−６７１頁〕、テト
ラヒドロフラン中リン酸緩衝液（ｐＨ３）で処理する方
法（特開昭６２−１０３０８４号）等が知られており、
とくに、、の方法はｔ−ブチルジメチルシリル基
の除去方法として、の方法はｔ−ブチルジフェニルシ
リル基の除去方法として、の方法はトリエチルシリル
基の除去方法として、の方法はトリメチルシリル基の
除去方法として用いられている。しかしながら、β−ラ
クタム化合物等の不安定な構造を有する化合物から上記
の如きトリ置換シリル基を除去する場合、従来法では、
目的物が分解したりあるいは除去が不完全であったりす
るため収率が低く、また試薬が高価である等の難点があ
った。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、水酸基の保
護基の新規除去方法を提供するものである。さらに詳し
くは、トリ置換シリル基で保護された水酸基を有する化
合物が、例えば、β−ラクタム化合物等の不安定な構造
を有する化合物である場合でも、目的物の分解を伴うこ
となく、保護基の除去を効率よく行うことができる新規
方法を提供するものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、トリ置
換シリル基で保護された水酸基を有するβ−ラクタム化
合物からの保護基の除去は、ａ）フッ化アルカリ金属、
ｂ）フッ化アルカリ土類金属及びｃ）無機もしくは有機
アミンのフッ化水素塩から選ばれるフッ化物と酸で処理
することにより、実施することができる。

【０００６】本発明で用いるフッ化物としては、例え
ば、ａ）フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化セ
シウム等のフッ化アルカリ金属、ｂ）フッ化カルシウム
等のフッ化アルカリ土類金属、ｃ）フッ化アンモニウ
ム、トリ低級アルキルアンモニウムフルオライド、ベン
ジルジ低級アルキルアンモニウムフルオライド、ピリジ
ニウムフルオライド等の無機もしくは有機アミンのフッ
化水素塩があげられる。

【０００７】また、酸としては、強酸性または弱酸性の
有機酸または無機酸をいずれも使用することができ、こ
のような酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪
酸等の低級アルカン酸、クエン酸等のヒドロキシ基置換
低級アルカン酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロゲノ低
級アルカン酸、メタンスルホン酸等の低級アルカンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
等の低級アルキル基またはハロゲン原子で置換されてい
てもよいフェニルスルホン酸、フッ化水素酸、臭化水素
酸、硫酸、塩酸等の鉱酸等があげられる。

【０００８】上記の如きフッ化物と酸は、いかなる形態
でも使用できる。例えば、フッ化物と酸を混合物として
使用しても良く、あるいは、塩、複塩、錯体、付加物等
を含むこれら両成分で構成される化合物の形態で用いて
もよい。また、いかなる形態で使用する場合であって
も、フッ化物はトリ置換シリル基を除去しうるに足る量
を使用すればよく、通常原料化合物に対し１〜１０当
量、とりわけ４〜８当量であるのが好ましい。一方、酸
の使用量は、使用する酸の酸性度に応じて変動するが、
一般的に反応系をｐＨ２〜７、とりわけｐＨ４〜７に保
ちうる量を使用すれば良く、通常原料化合物に対し０．
０１〜１０当量、とりわけ０．０１〜８当量であるのが
好ましい。

【０００９】より具体的に説明すれば、フッ化物と酸を
混合物の形で用いる場合、フッ化物としては、前記の如
きフッ化物をいずれも使用することができ、とりわけフ
ッ化アルカリ金属、フッ化アルカリ土類金属、フッ化ア
ンモニウムを用いるのが好ましい。また、酸としては、
前述の如き酸をいずれも使用することができ、とりわけ
低級アルカン酸、鉱酸が好適に使用することができる。
フッ化物と酸の混合物の例としては、例えば、フッ化ア
ルカリ金属と低級アルカン酸の混合物、フッ化アルカリ
土類金属と低級アルカン酸の混合物またはフッ化アンモ
ニウムと鉱酸の混合物が好適に用いることができる。

【００１０】また、フッ化物と酸で構成される化合物を
用いる場合、当該化合物はその構成成分としてフッ化物
と酸を含むものなら、反応系中で両成分が独立に挙動せ
ず、あるいは酸が反応系中で酸としての存在形態をとら
ないものであってもよい。このようなフッ化物と酸で構
成される化合物としては、ａ）フッ化アルカリ金属、
ｂ）フッ化アルカリ土類金属及びｃ）無機もしくは有機
アミンのフッ化水素塩から選ばれるフッ化物とフッ化水
素とで構成される化合物があげられ、具体例としては、
例えば、フッ化水素アンモニウム（ＮＨ₄ Ｆ・ＨＦ）、
またはフッ化水素カリウム（ＫＦ・ＨＦ）、フッ化水素
ナトリウム（ＮａＦ・ＨＦ）等のフッ化水素アルカリ金
属等があげられる。その使用量は、両構成成分であるフ
ッ化物及び酸に換算して、前記基準を満たす範囲となる
量であればよく、とくに原料化合物に対し１〜１０当
量、とりわけ４〜８当量であるのが好ましい。

【００１１】本発明の反応は、溶媒の存在下、冷却〜加
熱下、例えば０℃〜５０℃、とりわけ１５℃〜２５℃で
好適に実施できる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒
であればいずれも使用することができ、とりわけ、極性
溶媒が好ましい。極性溶媒としては、例えば、ジメチル
ホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセ
トアミド等の有機溶媒か、またはこれらと水との混合溶
媒があげられる。なお、フッ化アルカリ金属またはフッ
化アルカリ土類金属と、低級アルカン酸との混合物を用
いる場合、当該フッ化アルカリ金属またはフッ化アルカ
リ土類金属は無水物の形であってもよく、また水和物
（例えば、フッ化カリウム・２水和物）の形であっても
よい。またこれらを無水物の形で用いる場合は、溶媒と
して前記の如き有機溶媒と水との混合溶媒を用いるのが
好ましく、この時の水の使用量は、フッ化アルカリ金属
またはフッ化アルカリ土類金属に対し１〜１０当量、と
りわけ２〜８当量であるのが好ましい。

【００１２】本発明において、トリ置換シリル基で保護
された水酸基を有するβ−ラクタム化合物としては、例
えば、従来公知のβ−ラクタム化合物等であればいずれ
も用いることができる。このようなβ−ラクタム化合物
としては、例えば一般式〔Ｉ〕

【００１３】

【化３】

【００１４】〔式中、Ｒはトリ置換シリル基を表し、Ａ
ｌｋは直鎖又は分枝鎖低級アルキレン基を表す。〕で示
される部分構造を有する化合物があげられ、とりわけ一
般式〔Ｉ−ａ〕

【００１５】

【化４】

【００１６】〔式中、Ｒ¹ は有機基を表し、−ＣＯＯＲ
² は保護されていてもよいカルボキシル基を表し、Ｘは
式：−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −、−Ｓ−ＣＨ₂ −、−Ｏ−ＣＨ₂
−、−ＣＨ₂ −、−ＣＨ（Ｒ³ ）−、−Ｓ−または−Ｏ
−で示される基を表し、Ｒ³ は低級アルキル基を表し、
Ｙは硫黄原子、酸素原子または単結合手を表し、他の記
号は前記と同一意味を表す。〕で示される化合物があげ
られる。

【００１７】上記の如きβ−ラクタム化合物は、例え
ば、抗菌剤またはそのプロドラッグあるいはその合成中
間体として有用な化合物である。一般式〔Ｉ−ａ〕にお
いて、Ｒ¹ で示される有機基としては、既知β−ラクタ
ム系抗菌剤で使用されている基をいずれも用いることが
できる。かかる基の例としては、例えば、低級アルキル
基、シクロアルキル基、アリール基（例えば、フェニル
基等）、異項原子として窒素、酸素または硫黄原子を少
なくとも１個含有する複素環式基（例えば、ピロリジニ
ル基、ピペリジル基、フリル基、チエニル基、イミダゾ
リニル基、ピリジル基等）等があげられる。さらにこれ
らの基は１以上の置換基を有していてもよく、このよう
な置換基としては、例えば、水酸基、低級アルキル基、
アミノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、
低級アルキルアミノ基、メルカプト基、低級アルキルチ
オ基、アミジノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、チ
オカルバモイル基、スルファモイル基、カルバモイルオ
キシ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカ
ルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、オキソ
基、チオキソ基、ハロゲノ基、シクロアルキル基、アリ
ール基（例えば、フェニル基等）、複素環式基（例え
ば、ピロリジニル基、ピペリジル基、フリル基、チエニ
ル基、イミダゾリニル基、ピリジル基等）等があげられ
る。

【００１８】また、−ＣＯＯＲ² が保護されたカルボキ
シル基である場合、当該カルボキシル基の保護基として
は、従来公知のもの等であればいずれも用いることがで
き、例えば、β−ラクタム系抗菌剤のプロドラッグに使
用しうる基かまたは合成工程で除去しうる基等があげら
れる。

【００１９】プロドラッグに使用しうる基としては、例
えば生体内で代謝を受け加水分解されるエステル残基等
があげられ、このような基としては、例えば、式−Ｚ−
ＯＣＯＲ⁴ 、−Ｚ−ＯＣＯ₂ Ｒ⁴ または−Ｚ−Ｏ−Ｒ⁴
（式中、Ｚは低級アルキレン基、Ｒ⁴ は低級アルキル
基、シクロアルキル基、低級アルケノイル基、低級アル
コキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級ア
ルキル基を表す。）で示される基があげられる。かかる
基の具体例としては、例えば、低級アルカノイルオキシ
低級アルキル基、シクロアルキルカルボニルオキシ低級
アルキル基、低級アルケノイルオキシ低級アルキル基、
低級アルコキシ低級アルカノイルオキシ低級アルキル
基、低級アルカノイルオキシ低級アルコキシ低級アルキ
ル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ
低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボ
ニルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコ
キシカルボニルオキシ低級アルキル基があげられる。一
方、合成工程で除去しうる基としては、従来公知のもの
をいずれも使用することができ、このような基として
は、例えば、低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロ
ゲノ低級アルキル基、ニトロベンジル基、低級アルコキ
シベンズヒドリル基があげられる。

【００２０】また、本発明において、水酸基の保護基と
して用いるトリ置換シリル基としては、直鎖または分岐
鎖低級アルキル基及びフェニル基から選ばれる３個の置
換基で置換されたシリル基があげられる。このようなト
リ置換シリル基としては、例えば、トリメチルシリル
基、トリエチルシリル基等のトリ低級アルキルシリル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等の分岐鎖低級アルキ
ル基置換ジ低級アルキルシリル基、メチルジイソプロピ
ルシリル基等の低級アルキル基置換ジ分岐鎖低級アルキ
ルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等の分岐鎖
低級アルキル基置換ジフェニルシリル基、トリフェニル
シリル基等があげられる。これらのうち、炭素数６〜１
８のトリ置換シリル基、とくに分岐鎖低級アルキル基置
換ジ低級アルキルシリル基、低級アルキル基置換ジ分岐
鎖低級アルキルシリル基、分岐鎖低級アルキル基置換ジ
フェニルシリル基、トリフェニルシリル基を好適に用い
ることができ、とりわけ分岐鎖低級アルキル基置換ジ低
級アルキルシリル基を好適に用いることができる。

【００２１】本発明において、低級アルキル基、低級ア
ルキレン基及び低級アルコキシ基としては、炭素数１〜
６、とりわけ炭素数１〜４のものがあげられ、低級アル
カノイル基及び低級アルケニル基としては、炭素数２〜
７、とりわけ炭素数２〜５のものがあげられ、低級アル
ケノイル基及びシクロアルキル基としては、炭素数３〜
８、とりわけ炭素数３〜６のものがあげられ、低級アル
カン酸としては炭素数２〜７、とりわけ炭素数２〜５の
ものがあげられ、低級アルカンスルホン酸としては、炭
素数１〜６、とりわけ炭素数１〜４のものがあげられ
る。

【００２２】

【実施例】

実施例１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−ピロリジン−
２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸イソブチリルオキ
シメチルエステル１００ｍｇ、ジメチルホルムアミド２
ｍｌ、酢酸０．２６ｍｌ及びフッ化カリウム・２水和物
７０ｍｇの混合物を、室温にて３日間攪拌する。溶媒を
減圧留去後、酢酸エチル１０ｍｌを加え、洗浄後、溶媒
を減圧留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶媒；酢酸エチル）で精製することにより、（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−ピロリジン−２−
チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボン酸イソブチリルオキシメチルエステル５４ｍｇ
をシロップ状粗生成物として得る。 収率：７６％ さらに、上記粗生成物に酢酸エチルを加え、さらにジイ
ソプロピルエーテルを加えることにより、（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−ピロリジン−２−チオン
−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸イソブチリルオキシメチルエステル５０ｍｇを結晶
として得る。

【００２３】ｍ．ｐ．１５８−１５９℃ 実施例２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−ピロリジン−
２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリルエステル
１．００ｇ、ジメチルホルムアミド１０ｍｌ、フッ化水
素アンモニウム４５９ｍｇの混合物を、室温で３日間攪
拌する。反応液にリン酸バッファー（ｐＨ＝７．０）を
加え、酢酸エチルで抽出する。有機層をさらにリン酸バ
ッファーで洗浄し、リン酸バッファー層をあわせて酢酸
エチルでさらに抽出する。有機層をあわせて、洗浄、乾
燥後、減圧濃縮し、残査に酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
２：１の混合溶媒を加えて結晶化させることにより、
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−ピロリジン−
２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボン酸アリルエステル６５７ｍｇを得る。さら
に、ろ液を減圧濃縮し、残査をシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：エタノ
ール＝３０：１）で精製し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝２：１の混合溶媒を加えて結晶化させることにより、
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−ピロリジン−
２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボン酸アリルエステル２４ｍｇを得る。

【００２４】収率：８８．４％ ｍ．ｐ．１４４−１４５℃ 実施例３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−ピロリジン−
２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸イソブチリルオキ
シメチルエステル３ｇ、ジメチルホルムアミド２０ｍ
ｌ、Ｎ−メチルピロリドン７ｍｌ及びフッ化水素アンモ
ニウム１．２１ｇの混合物を、２０℃で３日間攪拌す
る。反応液をリン酸バッファー（ｐＨ＝７．０）中に注
入し、生成物を酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチ
ルで抽出後、有機層を合わせて、水洗、乾燥後、減圧濃
縮する。残査に酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの
混合溶媒を加えて結晶化させ、さらにジイソプロピルエ
ーテルを加えた後、ろ取、洗浄することにより、（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−ピロリジン−２−
チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボン酸イソブチリルオキシメチルエステル２．１７
ｇを結晶として得る。

【００２５】収率：９１．０％ ｍ．ｐ．１５８−１５９℃ 実施例４ フッ化カリウムに代えてフッ化カルシウムを用いる以外
は、実施例１と同様に処理することによって、（１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−ピロリジン−２−チオ
ン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸イソブチリルオキシメチルエステルを得る。

【００２６】実施例５ 酢酸とフッ化カリウムに代えて臭化水素酸とフッ化アン
モニウムを用いる以外は、実施例１と同様に処理するこ
とによって、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−
ピロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボン酸イソブチリルオキシメチル
エステルを得る。

【００２７】実施例６ 酢酸とフッ化カリウムに代えて硫酸とフッ化アンモニウ
ムを用いる以外は、実施例１と同様に処理することによ
って、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−ピロリ
ジン−２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボン酸イソブチリルオキシメチルエステ
ルを得る。

【００２８】実施例７ フッ化水素アンモニウムに代えてフッ化水素カリウムを
用いる以外は、実施例２と同様に処理することによっ
て、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−ピロリジ
ン−２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸アリルエステルを得る。

【００２９】実施例８ （３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｓ）−１−フェ
ニルチオカルボニルエチル〕−１−（１−メトキシカル
ボニルメチル）−２−アゼチジノンを実施例１、２また
は３と同様に処理することによって、（３Ｓ，４Ｓ）−
３−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔（１
Ｓ）−１−フェニルチオカルボニルエチル〕−１−（１
−メトキシカルボニルメチル）−２−アゼチジノンを得
る。

【００３０】実施例９−１７ 第１表記載化合物を実施例１、２または３と同様に処理
することにより、ｔ−ブチルジメチルシリルが除去され
た対応化合物を得る。

【００３１】

【表１】

【００３２】実施例１８−２１ 第２表記載化合物を実施例１、２または３と同様に処理
することにより、トリ置換シリル基（Ｒ）が除去された
対応化合物を得る。

【００３３】

【表２】

【００３４】参考例１ （１）（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１−
カルボキシエチル〕−２−アゼチジノン２６．７ｇをア
セトニトリル５００ｍｌにけん濁し、カルボニルジイミ
ダゾール１４．６ｇを加え、室温で３０分間かく拌す
る。反応液にメルカプトメチルマロン酸ジエチルエステ
ル２０．３ｇを加えて室温で２０分間かく拌し、反応液
から溶媒を減圧下に留去する。残査にジエチルエーテル
５００ｍｌを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去す
る。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製することにより、（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４
−〔（１Ｒ）−１−｛２，２−ビス（エトキシカルボニ
ル）エチルチオカルボニル｝エチル〕−２−アゼチジノ
ン３３ｇを得る。

【００３５】（２）本品１．４ｇ及びシュウ酸クロリド
イソブチリルオキシメチルエステル０．６４ｇをジクロ
ロメタンに溶解し、該溶液に氷冷下２，６−ルチジン
０．３４ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１０
ｍｇを加えて同温度で３０分間かく拌する。反応液にシ
ュウ酸クロリドイソブチリルオキシメチルエステル０．
６４ｇ及び２，６−ルチジン０．３４ｍｌを更に添加
し、３０分間かく拌する。反応液を0.１Ｍリン酸緩衝液
（ｐＨ７）１００ｍｌに注ぎ、ジクロロメタンで抽出す
る。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去する。残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すること
により、（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１
−｛２，２−ビス（エトキシカルボニル）エチルチオカ
ルボニル｝エチル〕−１−イソブチリルオキシメチルオ
キシオキサリル−２−アゼチジノン１．７ｇを得る。

【００３６】（３）本品１．７ｇを酢酸１０ｍｌ及びジ
クロロメタン１０ｍｌの混液に溶解し、該溶液に氷冷下
亜鉛５ｇを加え３０分間かく拌する。不溶物をセライト
を用いてろ去し、ろ液を減圧留去する。残さをジクロロ
メタンで抽出し、抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留
去する。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製することにより、（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−
１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−
〔（１Ｒ）−１−｛２，２−ビス（エトキシカルボニ
ル）エチルチオカルボニル｝エチル〕−１−〔１−ヒド
ロキシ−１−（イソブチリルオキシメチルオキシカルボ
ニル）メチル〕−２−アゼチジノン１．５ｇを得る。

【００３７】（４）本品１．５ｇのテトラヒドロフラン
１０ｍｌ溶液に−５０℃でピリジン０．２１ｍｌ及びチ
オニルクロリド０．２４ｍｌを滴下し、該混合物を−５
０〜−４０℃で３０分間かく拌する。反応液を酢酸エチ
ルで希釈し、洗浄後、有機層を分取する。該有機層を乾
燥後、溶媒を留去する。残さ〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−
〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕−４−〔（１Ｒ）−１−｛２，２−ビス（エト
キシカルボニル）エチルチオカルボニル｝エチル〕−１
−（１−クロロ−１−エトキシカルボニルメチル）−２
−アゼチジノン〕（０．８ｇ）をジメチルホルムアミド
に溶解し、該溶液に−２０℃でトリエチルアミン０．３
４ｍｌを加え、−２０〜０℃で１時間かく拌する。反応
液に酢酸エチル５０ｍｌを加えた後、洗浄し、有機層を
分取する。該有機層を乾燥後、溶媒を留去し、残さをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによ
り、（５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−７−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル〕−５−メチル−４，
８−ジオキソ−１−アザ−３−チア−ビシクロ〔４．
２．０〕オクタン−２−カルボン酸イソブチリルオキシ
メチルエステル０．６２ｇを得る。

【００３８】（５）本品５００ｍｇ及びトリフェニルホ
スフィン２７７ｍｇをトルエン１０ｍｌに溶解し、窒素
気流下−４０℃でかく拌しつつｔ−ブトキシカリウム１
３０ｍｇを加え、該混合物を同温にて５０分間攪かく拌
する。該反応液にクロロリン酸ジフェニル３１２ｍｇの
アセトニトリル１０ｍｌ溶液を−４０℃で滴下し、４０
分間かく拌する。反応液に（４Ｓ）−４−メルカプトピ
ロリジン−２−チオン１５５ｍｇ及びジイソプロピルエ
チルアミン１４８ｍｇを加え、−２０℃で８０分間、−
５℃で９０分間かく拌する。反応液を０．１Ｍリン酸緩
衝液（ｐＨ７．０）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出
液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去する。

【００３９】残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製することにより、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
〔（４Ｒ）−ピロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕
−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸イソブチリルオキシメチルエステル２４８ｍｇを
得る。

【００４０】参考例２ （１）（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１
−カルボキシエチル〕−２−アゼチジノン１０ｇ及びア
セトニトリル５０ｍｌの混合物に、４−ジメチルアミノ
ピリジン４００ｍｇ、ｔ−ブチルメルカプタン５．９８
ｇ、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２２
ｇを−５℃で加える。室温で１７時間攪拌後、不溶物を
ろ去し、ろ液を減圧濃縮する。残査に酢酸エチルを加
え、洗浄、乾燥後、減圧濃縮する。

【００４１】残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製することにより、（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
４−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルチオカルボニルエチ
ル〕−２−アゼチジノン１１．７ｇを得る。

【００４２】（２）上記（１）で得た化合物３２０ｍ
ｇ、ブロモ酢酸アリルエステル１６９ｍｇ及びテトラヒ
ドロフラン１ｍｌの混合物に、１Ｍソジウムビス（トリ
メチルシリル）アミド０．９４ｍｌ（テトラヒドロフラ
ン溶液）を−６５℃〜−６０℃で滴下し、−３０℃まで
昇温する。反応液を水中に注入し、生成物をジエチルエ
ーテルで抽出し、有機層を洗浄、乾燥後、減圧濃縮す
る。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
することにより、（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（１Ｒ）−１
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−
〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルチオカルボニルエチル〕−
１−（アリルオキシカルボニルメチル）−２−アゼチジ
ノン５３８ｍｇを得る。

【００４３】（３）上記（２）で得た化合物１ｇ及びテ
トラヒドロフラン６ｍｌの混合物に、１Ｍソジウムビス
（トリメチルシリル）アミド４．２４ｍｌ（テトラヒド
ロフラン溶液）を−４０℃〜−３０℃で加える。−３０
℃で５分間攪拌後、トリメチルクロロシラン２３０ｍｇ
を−６０℃で加える。５分間攪拌後、ジフェニルホスホ
リルクロリド５９８ｍｇを加える。０℃で１時間攪拌
後、反応液をリン酸バッファー（ｐＨ７．０）中に注入
し、生成物を酢酸エチルで抽出する。得られた有機層を
洗浄、乾燥後、減圧濃縮し、残査を逆相ローバーカラム
（ＲＰ−８、Ｅ．メルク社製）（溶媒；アセトニトリ
ル：水＝３：１）で精製することにより、（１Ｒ，５
Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−１−メチル−２−ジフェニルホ
スホリルオキシ−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸アリルエステル１．１ｇを油状物として得る。

【００４４】（４）上記（３）で得た化合物１００ｍｇ
及びアセトニトリル０．５ｍｌの混合物に、（４Ｒ）−
４−メルカプトピロリジン−２−チオン２２ｍｇ及びジ
イソプロピルエチルアミン２１ｍｇを０℃で加える。０
℃で１時間攪拌後、反応液をリン酸バッファー（ｐＨ
７．０）中に注入し、生成物を酢酸エチルで抽出する。

【００４５】得られた有機層を洗浄、乾燥し、減圧濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−
ヘキサン：クロロホルム：酢酸エチル＝５：５：４）で
精製することにより、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
〔（４Ｒ）−ピロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕
−６−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸アリルエステル５７ｍｇを得る。

【００４６】

【発明の効果】本発明によれば、トリ置換シリル基で保
護された水酸基を有する化合物が、例えば、β−ラクタ
ム化合物等の不安定な構造を有する化合物である場合で
も、トリ置換シリル基を緩和な条件下で効率よく除去で
きるため、当該化合物を分解することなく目的物を高収
率でかつ容易に得ることができる。従って、本発明方法
は、水酸基の保護基の除去法として、工業的に有利な方
法である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 499/04 499/88 501/04 7602−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/545 ＡＤＺ 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 7/08 Ａ 8018−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 499/00 Ｂ Ｃ Ｚ

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 トリ置換シリル基で保護された水酸基を
   有するβ−ラクタム化合物を、ａ）フッ化アルカリ金
   属、ｂ）フッ化アルカリ土類金属及びｃ）無機もしくは
   有機アミンのフッ化水素塩から選ばれるフッ化物と酸で
   処理してトリ置換シリル基を除去することを特徴とする
   保護基の除去方法。
2. 【請求項２】 トリ置換シリル基で保護された水酸基を
   有するβ−ラクタム化合物が、一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｒはトリ置換シリル基を表し、Ａｌｋは直鎖又
   は分枝鎖低級アルキレン基を表す。〕で示される部分構
   造を有する化合物である請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 トリ置換シリル基で保護された水酸基を
   有するβ−ラクタム化合物が、一般式〔Ｉ−ａ〕 【化２】 〔式中、Ｒはトリ置換シリル基を表し、Ｒ¹ は有機基を
   表し、−ＣＯＯＲ² は保護されていてもよいカルボキシ
   ル基を表し、Ａｌｋは直鎖又は分枝鎖低級アルキレン基
   を表し、Ｘは式：−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −、−Ｓ−ＣＨ₂ −、
   −Ｏ−ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ −、−ＣＨ（Ｒ³ ）−、−Ｓ
   −または−Ｏ−で示される基を表し、Ｒ³は低級アルキ
   ル基を表し、Ｙは硫黄原子、酸素原子または単結合手を
   表す。〕で示される化合物である請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 ａ）フッ化アルカリ金属、ｂ）フッ化ア
   ルカリ土類金属及びｃ）無機もしくは有機アミンのフッ
   化水素塩から選ばれるフッ化物と酸との混合物で処理す
   ることを特徴とする請求項１、２または３記載の方法。
5. 【請求項５】 ａ）フッ化アルカリ金属、ｂ）フッ化ア
   ルカリ土類金属及びｃ）無機もしくは有機アミンのフッ
   化水素塩から選ばれるフッ化物とフッ化水素とで構成さ
   れる化合物で処理することを特徴とする請求項１、２ま
   たは３記載の方法。
6. 【請求項６】 フッ化物と酸との混合物が、フッ化アル
   カリ金属と低級アルカン酸の混合物、フッ化アルカリ土
   類金属と低級アルカン酸の混合物またはフッ化アンモニ
   ウムと鉱酸の混合物である請求項４記載の方法。
7. 【請求項７】 フッ化物とフッ化水素とで構成される化
   合物が、フッ化水素アルカリ金属またはフッ化水素アン
   モニウムである請求項５記載の方法。
8. 【請求項８】 トリ置換シリル基で保護された水酸基を
   有するβ−ラクタム化合物を、極性溶媒中、フッ化カリ
   ウムと酢酸で処理してトリ置換シリル基を除去すること
   を特徴とする保護基の除去方法。
9. 【請求項９】 トリ置換シリル基で保護された水酸基を
   有するβ−ラクタム化合物を、極性溶媒中、フッ化水素
   アンモニウムで処理してトリ置換シリル基を除去するこ
   とを特徴とする保護基の除去方法。
10. 【請求項１０】 トリ置換シリル基が、直鎖または分岐
    鎖低級アルキル基及びフェニル基から選ばれる３個の置
    換基で置換されたシリル基である請求項１〜９記載の方
    法。
11. 【請求項１１】 トリ置換シリル基がトリ低級アルキル
    シリル基、分岐鎖低級アルキル基置換ジ低級アルキルシ
    リル基、低級アルキル基置換ジ分岐鎖低級アルキルシリ
    ル基、分岐鎖低級アルキル基置換ジフェニルシリル基ま
    たはトリフェニルシリル基である請求項１〜９記載の方
    法。
12. 【請求項１２】 トリ置換シリル基が分岐鎖低級アルキ
    ル基置換ジ低級アルキルシリル基である請求項１〜９記
    載の方法。
13. 【請求項１３】 分岐鎖低級アルキル基置換ジ低級アル
    キルシリル基がｔ−ブチルジメチルシリル基である請求
    項１２記載の方法。