NL8105470A - 1-sulfo 2-oxoazetidinederivaten, alsmede bereiding en toepassing daarvan. - Google Patents

1-sulfo 2-oxoazetidinederivaten, alsmede bereiding en toepassing daarvan. Download PDF

Info

Publication number
NL8105470A
NL8105470A NL8105470A NL8105470A NL8105470A NL 8105470 A NL8105470 A NL 8105470A NL 8105470 A NL8105470 A NL 8105470A NL 8105470 A NL8105470 A NL 8105470A NL 8105470 A NL8105470 A NL 8105470A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
amino
compound according
groups
oxoazetidine
Prior art date
Application number
NL8105470A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of NL8105470A publication Critical patent/NL8105470A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

S 4001-234 *
P & C
1-Sulfo 2-oxoazetidinederivaten, alsmede bereiding en toepassing daarvan
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 1-sulfo 2-oxoazetidinederivaten met uitmuntende antimikrobiele en β-lactamase remmende werkzaamheid, benevens op een werkwijze ter bereiding daarvan en op de toepassing ervan.
Tot dusver zijn verschillende 2-oxoazetidinederivaten bereid en be-5 schreven in bijvoorbeeld Tetrahedron, _34 (1978), 1731-1767; Chemical Reviews, 76_ (1976), 113-346; Synthesis (1973), 327-346, enz. Tot dusver zijn echter geen 2-oxoazetidinen bekend geworden, die een sulfogroep op de plaats 1 en een substituent op de plaats 4 bezitten.
De uitvinding heeft betrekking op een nieuw 1-sulfo 2-oxoazetidine-10 derivaat met de formule (1), waarin R een organische rest is, die via een koolstofatoom aan de azetidinering gebonden is; een aminogroep voorstelt, die eventueel geacyleerd of beschermd kan zijn; en X waterstof of een methoxygroep voorstelt, benevens farmaceutisch aanvaardbare zouten of esters daarvan, alsmede op een werkwijze ter bereiding daarvan en op de 15 toepassing daarvan.
Gevonden werd, dat een 1-sulfo 2-oxoazetidinederivaat met de formule (1) verkregen kan worden door sulfonering van een verbinding met de formule (2) , waarin R, R^ en X de bovengegeven betekenissen hebben, of een zout of ester daarvan; ofwel door acylering van een verbinding met de formule 20 (3), waarin R en X de bovengegeven betekenissen hebben, of een zout of ester daarvan; tevens werd gevonden, dat de verkregen verbinding (1) uitmuntende antimikrobiele en β-lactamase remmende werkzaamheid bezit. De uitvinding berust op deze vondsten.
In de bovengenoemde formules (1), (2) en (3) stelt het symbool R een 25 organische rest voor, die aan de plaats 4 van de 2-oxoazetidinekern gebonden is via een koolstofatoom van de organische rest, d.w.z. dat de rest is afgeleid van een organische verbinding door verwijdering van een waterstofatoom, dat aan een koolstofatoom daarvan gebonden is. Voorbeelden van dergelijke organische resten zijn alkylgroepen, cycloalkylgroepen, 30 alkenylgroepen, alkynylgroepen, cycloalkenylgroepen, arylgroepen, heterocyclische groepen e.d., die eventueel één of meer substituenten kunnen dragen. Iedere groep, die eventueel gesubstitueerd kan zijn, wordt hier verder aangegeven met daarboven een gradenteken, "°". Zo wordt bijvoorbeeld een alkylgroep, die eventueel gesubstitueerd is, weergegeven met 35 "alkyl0". In dergelijke gevallen is het aantal substituenten niet beperkt tot één en sommige gesubstitueerde groepen kunnen twee tot enkele substituenten bezitten, die gelijk of verschillende kunnen zijn. De alkylgroep is bij voorkeur een lage, rechte of vertakte alkylgroep met 1-6 koolstof-atomen, bijvoorbeeld methyl, ethyl, n.propyl, isopropyl, n.butyl, isobutyl, 8103470 i' Γ - 2 - sec.butyl, tert.butyl, η.pentyl,isopentyl, η.hexyl, isohexyl of dergelijke. De cycloalkylgroep bevat bij voorkeur 3-8 koolstofatomen; voorbeelden hiervan zijn cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, adamantyl, enz. De alkenylgroep is bij voorkeur een lage, rechte of ver-5 takte alkenylgroep met 2-6 koolstofatomen, bijvoorbeeld vinyl, allyl, isopropenyl, 2-methallyl, 2-butenyl, 3-butenyl of dergelijke. De alkynyl-groep is bij voorkeur een lage, rechte of vertakte alkynylgroep met 2-6 koolstofatomen, bijvoorbeeld ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl of dergelijke. Voorbeelden van de cycloalkenylgroepen zijn die met 3-8 kool stof atomen, 10 zoals 1-cyclopropenyl, 1-cyclobutenyl, 1-cyclopentenyl, 2-cyclopentenyl, 3-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 2-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, 1-cyclo-heptenyl, 1.4-cyclohexadienyl enz. Onder anderen wordt de voorkeur gegeven aan een cycloalkenylgroep met 4-6 koolstofatomen. Voorbeelden van aryl-groepen zijn fenyl, α-naftyl, 8-naftyl, bifenyl, antryl en dergelijke.
15 Hieronder zijn gewoonlijk de fenyl- en naftylgroep voordelig. Als heterocyclische groepen zijn bijvoorbeeld te noemen heterocyclische ringen met 5 tot 8 ringatomen en met één tot enkele hetero-atomen, zoals stikstof (met inbegrip van N-oxide), zuurstof en zwavel, benevens daarmee overeenkomstige geanelleerde ringsysternen, die een beschikbare bindingsplaats op 20 een koolstofatoom daarvan bezitten. Voorbeelden van dergelijke heterocyclische groepen, die gewoonlijk van voordeel zijn, zijn: 2- of 3-pyrrolyl, 2- of 3-furyl, 2- of 3-thienyl, 2- of 3-pyrrolidinyl, 2-, 3- of 4-pyrridyl, N-oxido 2-, 3- of 4-pyrridyl, 2-, 3- of 4-piperidinyl, 2-, 3, of 4-pyranyl, 2-, 3- of 4-thiopyranyl, pyrazinyl, 2-, 4- of 5-thiazolyl, 2-, 4- of 5-25 oxazolyl, 3-, 4- of 5-isothiazolyl, 3-, 4- of 5-isoxazolyl, 2-, 4- of 5-imidazolyl, 3-, 4- of 5-pyrazolyl, 3- of 4-pyridazinyl, N-oxido 3- of 4-pyridazinyl, 2-, 4- of 5-pyrimidinyl, N-oxido 2-, 4- of 5-pyrimidinyl, piperazinyl, 4- of 5-(1.2.3-thiadiazolyl), 3- of 5-(1.2.4-thiadiazolyl), 1.3.4-thiadiazolyl, 1.2.5-thiadiazolyl, 4- of 5-(1.2.3-oxadiazolyl), 30 3- of 5-(1.2.4-oxadiazolyl), 1.3.4-oxadiazolyl, 1.2.5-oxadiazolyl, 1.2.3-of 1.2.4-triazolyl, 1H- of 2H-tetrazolyl, pyrido[2.3-d]pyrimidyl, benzo-pyranyl, 1.8-1.5-, 1.6-, 1.7-, 2.7- of 2.6-naftyridyl, chinolyl, thieno-[2.3-b]pyridyl e.d. Onder anderen wordt de voorkeur gegeven aan een heterocyclische ring met 5 of 6 ringatomen en 1-4 hetero-atomen, gekozen uit 35 stikstof en zwavel, bijvoorbeeld thienyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl of dergelijke.
Van deze groepen kunnen de alkyl-, alkenyl- en alkynylgroepen gesubstitueerd zijn door 1-3 substituenten, bijvoorbeeld cycloalkyl0, cycloalkenyl0, aryl°, een heterocyclische groep0, alkoxycarbonyl, acyl, oxo, a 1 0 4 7 o ï τ' - 3 - halogeen, cyano, hydroxyl, alkoxy, aryl°-oxy, acyloxy, carbamoyloxy, hydroxysulfonyloxy, alkylsulfonyloxy, aryl°-sulfonyloxy, nitro, amino, carboxy, aminocarbonyl, alkylthiocarbonyl, mercapto, alkylthio, arnino- alkylthio, acylaminoalkylthio, aralkyl0-thio, aryl°-thio, heterocyclisch°- 5 thio, kwatemair ammonium0 of dergelijke. De gesubstitueerde alkylgroep kan bijvoorbeeld een groep zijn met de formule (A), waarin n één van de getal- 2 3 len 0-3 voorstelt; R en R gelijk of verschillend kunnen zijn en elk waterstof, een alkylgroep, een cycloalkylgroep0, een aralkylgroep0, een aryl- groep°, een heterocyclische groep®, een alkoxycarbonylgroep of acylgroep 4 10 voorstellen of samen een oxogroep betekenen; en R waterstof, een alkyl-, cycloalkyl0- of aryl°-groep, een heterocyclische groep,0 een halogeenatoom, of cyano, hydroxyl, alkQxy,aryl°-oxy, aralkyl°-oxy, acyloxy, carbamoyloxy, hydroxysulfonyloxy, alkylsulfonyloxy, aryl°-sulfonyloxy, sulfoxy, nitro, amino, azido, carboxyl, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylalkoxy, aminocarbonyl, 15 alkylthiocarbonyl, acyl, mercapto, alkylthio, aminoalkylthio, acylaminoalkylthio aralkyl0-thio, aryl°-thio, heterocyclisch°-thio of kwaternair ammonium0 voorstelt. In de substituent aan de alkyl-, alkenyl- en alkynylgroep en de 2 3 4 door R , R of R voorgestelde groep is de alkoxygroep bij voorkeur een lage, rechte of vertakte alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen, bijvoorbeeld 20 methoxy, ethoxy, n.propoxy, isopropoxy,n.butoxy, isobutoxy, sec.butoxy, tert.butoxy, n.pentoxy, isopentoxy, n-hexyloxy, isohexyloxy of dergelijke. Voorbeelden van aralkylgroepen zijn; benzyl, fenethyl, fenylpropyl, naftyl-methyl, enz. Als halogeen zijn fluor, chloor, broom en jodium te noemen.
De kwatemaire ammoniumgroep kan bijvoorbeeld een groep zijn met de 25 formule (4), waarin Z waterstof of een alkyl-, carbamoyl-, carboxyl-, sulfo- of alkoxygroep kan voorstellen en die afgeleid kan zijn van pyridine-derivaten, zoals pyridine, door een carbamoylgroep gesubstitueerd pyridine (b.v. nicotinamide, isonicotinamide, enz.), door een carboxylgroep gesubstitueerd pyridine (b.v. nicotinezuur, isonicotinezuur enz.), door een 30sulfogroep gesubstitueerd pyridine (b.v. pyridine sulfonzuur enz.), chino-linium enz. Deze quaternaire ammoniumgroepen kunnen een inwendig zout vormen met de sulfogroep op de plaats 1 van de 2-oxoazetidinekem. Voorbeelden van de acylgroep zijn: formyl, alkylcarbonyl, aryl°-carbonyl, aralkyl°-carbonyl, heterocyclisch°-acetyl enz. , benevens de hieronder 35genoemde acylgroepen in R^. Hieronder wordt de voorkeur gegeven aan bijvoorbeeld C alkylcarbonyl (b.v. acetyl, propionyl, n.butyryl, isobutyryl, n.pentanoyl, n.hexanoyl, enz.), eventueel gesubstitueerd benzoyl (b.v. benzoyl, 4-hydroxybenzoyl, 4-methoxybenzoyl, enz.), eventueel gesubstitueerd C_ aralkylcarbonyl (b.v. fenylacetyl, 4-hydroxyfenylacetyl, 4-methoxy- vcarbonvl- of -acetyl 40fenylacetyl, enz.), een eventueel gesubstitueerde hëterocycliscfPi' groep 8 1 ö w 'f l - 4 - met 5 ringatomen, die tenminste één van de elementen zuurstof, stikstof en Zwavel bevat (b.v. 2-thienylcarbonyl, 2-furylcarbonyl, 2-, 4- of 5-thia-zolylacetyl, 2- of 3-thienylacety1, 2- of 3-furylacetyl, 2-amino(4- of 5-thiazolylacetyl enz.). Verder hebben het alkylgedeelte van alkylsulfonyloxy, 5 alkylthiocarbonyl, alkylthio, aminoalkylthio, acylaminoalkylthio en alkoxycarbonylalkoxy; het alkoxygedeelte van alkoxycarbonyl en alkoxy-carbonylakoxy; en het acylgedeelte van acyloxy en acylaminoalkylthio dezelfde betekenissen als hierboven vermeld.
Voorbeelden van substituenten, die aanwezig kunnen zijn aan de cyclo-10 alkyl-, cycloalkenyl-, aralkyl-, aryl-, heterocyclische en kwaternaire ammoniumgroepen, zijn: alkyl, alkoxy, alkenyl, aryl, aralkyl, mercapto, alkylthio, arylthio, aralkylthio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkyl-sulfonyl, trihalogeenalkyl, hydroxyl, oxo, thioxo, halogeen, nitro, amino, cyano, carbamoyl, carboxy, acyl, acyloxy, acylamino, hydroxyalkyl, carboxy-15 alkyl, halogeenalky1, mono- of dialkylaminoalkyl e.d. (waarin de alkyl-, alkoxy-, alkenyl-, aryl-, aralkyl-, acyl- en halogeensubstituenten dezelfde zijn als waarvan hierboven voorbeelden gegeven zijn).
Als de organische rest R, die via een koolstofatoom aan de azetidine- ring gebonden is, een aminogroep bevat, kan deze aminogroep gesubstitueerd 20 of beschermd zijn en evenzo kunnen eventueel aanwezige carboxyl- en hydroxylgroepen beschermd zijn. Als substituenten, die aan de aminogroep aanwezig kunnen zijn, zijn te noemen: de acylgroep in R , die hieronder genoemd wordt, benevens alkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, aralkyl0, aryl0, een heterocyclische groep0, sulfo, alkylsulfonyl, aralkyl°-sulfonyl, aryl°- 25 sulfonyl, alkoxycarbonyl, aralkyl°-oxycarbonyl, aryl°-oxycarbonyl e.d., waarin de alkyl-, alkoxy-, aralkyl0-, aryl0- en heterocyclische0 groepen die zijn, waarvan hierboven voorbeelden zijn gegeven). Eventueel kan de aminogroep samen met een dergelijke substituent een cyclische aminogroep vormen, bijvoorbeeld pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino of 30 dergelijke. Als voorbeelden van de beschermende groep voor de aminogroep zijn te noemen die, waarvan hieronder voorbeelden worden gegeven als "be- schermende groep voor de aminogroep" voor R . De beschermende groep voor de carboxylgroep kan iedere groep zijn, die gewoonlijk wordt toegepast als beschermende groep voor de carboxylgroep op het gebied van 8-lactamen 35 en andere gebieden van de organische chemie, zoals esterresten (b.v. methyl, ethyl, n.propyl, isopropyl, tert.butyl, tert,pentyl, benzyl, p.nitrobenzyl, p.methoxybenzyl, benzhydryl, fenacyl, fenyl, p.nitrofenyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, benzyloxymethyl, acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, β-methyl-sulfonylethyl, β-trimethylsilylethyl, methylthiomethyl, trityl, β.β.β-40 trichloorethyl, β-jodoethyl, trimethylsilyl, dimethylsilyl, acetylmethyl, 810 5 ;· ; ^ * j: - 5 - p.nitrobenzoylmethyl, p.mesylbenzoylmethyl,ftaalimidomethyl, propionyloxy- methyl, 1.1-dimethylpropyl, 3-methyl 3-butenyl, succinimidomethyl, 3.5- di-tert.butyl 4-hydroxybenzy1, mesylmethyl, benzeensulfonylmethyl, fenyl- thiomethyl, dimethylaminoethyl, pyridine-1-oxido 2-methyl, methylsulfonyl- 5 methyl, bis(p.methoxyfenyl)methyl, 2.cyano 1.1-dimethylethyl enz.), silyl- groepen en dergelijke. De beschermende groep voor de hydroxylgroep kan iedere groep zijn, die gewoonlijk wordt toegepast als beschermende groep voor de hydroxylgroep op het gebied van 8-lactamen en andere gebieden van de organische chemie, zoals esterresten, b.v. acetyl, chlooracetyl enz.; 10 veresterde carboxylgroepen, b.v. β.β.δ-trichloorethoxycarbonyl, β-trimethyl- silylethoxycarbonyl enz.; eterresten, b.v. tert.butyl, benzyl, p.nitro- benzyl, trityl, methylthiomethyl, 6-methoxyethoxymethyl enz.; silyleter- resten, b.v. trimethylsilyl, tert.butyldimethylsilyl enz.; acetaalresten, b.v.,2-tetrahydropyranyl, 4-methoxy 4-tetrahydropyranyl enz. e.d. De keuze 15 van de bovengenoemde beschermende groep voor de hydroxylgroep is niet kritisch voor de uitvinding, evenals het geval is met de beschermende groep voor de aminogroep en de carboxylgroep.
Voorbeelden van de voorkeur verdienende organische resten R zijn groepen met de formule (A), waaraan de voorwaarde kan worden toegevoegd, 2 3 4 20 dat als R en R beide waterstof zijn, R een andere betekenis heeft dan alkylgroep, in het bijzonder een 2 3
waterstof of een/rechte alkylgroep; of dat als één van de symbolen R en R
in het bijzonder een alkylgroep waterstof voorstelt en het andere een alkylgroep/met rechte keten is en n=0, 4 R een andere betekenis moet hebben dan waterstof. Als groepen (A) kan men geschikt een groep gebruiken met de formule (B), waarin n de bovengegeven on 2 * 3' 25 betekenis heeft, R en R gelijk of verschillend zijn en elk waterstof 4' of een alkylgroep voorstellen of samen een oxogroep vormen en R waterstof, alkyl, aryl0, halogeen, cyano, hydroxyl, alkoxy, aralkyl°-oxy, acyloxy, carbamoyloxy, alkylsulfonyloxy, sulfo-oxy, amino, azido, carboxyl, alkoxy-carbonyl, alkoxycarbonylalkoxy, alkylthio, heterocyclisch°-thio of een 3° kwaternaire ammonium°-groep voorstelt, waarbij van deze groepen de aminogroep eventueel gesubstitueerd of beschermd kan zijn en de carboxylgroep 2 3 4 eventueel beschermd is, met de hierboven voor R , R en R gegeven voorwaarde. Nog gunstiger mogelijkheden onder de groepen (A) en (B) zijn: 2 3 21 31 (1) het geval dat R en R , respectievelijk R en R samen een oxogroep ,r 4 4' voorstellen en R of R een eventueel gesubstitueerde of beschermende 3 4 aminogroep is, d.w.z. een groep met de formule (C), waarin Q en Q gelijk of verschillend zijn en elk waterstof of een alkyl0-, alkoxy-, aralkyl0-, aryl0-, heterocyclische°groep ofwel een sulfo-, alkylsulfonyl-,amino-,aralkyl°-sulfonyl-, aryl°-sulfonyl-, alkoxycarbonyl-, aralkyl°-oxycarbonyl-, aryl°-40 oxycarbonylgroep voorstellen, waarbij de acylgroep of beschermende groep «105470
J
- 6 - is zoals hierboven vermeld wordt bij het symbool R , en wel bij voorkeur 3' 4' een groep met de formule (C), waarin Q en Q gelijk of verschillend kunnen zijn en elk waterstof, een C^_g alkylgroep, een C^^alkoxygroep, een aminogroep, een carboxy-C^ ^alkylgroep, een eventueel door halogeen 5 gesubstitueerde C^galkylcarbonylgroep; een sulfogroep, een fenylgroep, een benzoylgroep, een carbamoyl-C^ ^alkylgroep, een p.nitrobenzyloxycarbonyl-groep of een β-C^ galkylsulfonyl-C^ galkoxycarbonylgroep en in het bijzonder een carbamoyl-, mono- of di-C^_g-alkylcarbamoyl-, fenylcarbamoyl-, sulfocarbamoyl-, C -alkoxycarbamoyl-, carboxy-C -alkylcarbamoylgroep 1 b 2-5 1 b 2' 3'
10 enz. voorstelt; (2) het geval dat R en R·3 respectievelijk R en R
4 4' samen een oxogroep vormen en R respectievelijk R een hydroxylgroep, een alkoxygroep, een aryl°-oxygroep, een aralkyl“-oxygroep of een alkoxycarbo- 5 nylalkoxygroep voorstelt, d.w.z. een groep met de formule (D) waarin Q een eventueel beschermde hydroxylgroep, een alkoxygroep, een eventueel gesub- 15 stitueerde aryloxygroep, een eventueel gesubstitueerde aralkyloxygroep of een alkoxycarbonylalkoxygroep voorstelt, bij voorkeur een groep met de 5' formule (D') waarin Q een ^alkoxygroep, een p.nitrobenzyloxy-- groep of een C. .alkoxycarbonyl-C, -alkoxygroep voorstelt; (3) het geval 2 3 2' 1-b 3' dat R en R respectievelijk R en R beide waterstof zijn, bijvoorbeeld 20 een groep met de formule (E) waarin m één van de getallen 1-4 is, X^ -NH-, -S-, -O-, of een direkte binding voorstelt en waterstof, een carbamoyl-groep, een eventueel gesubstitueerde acylgroep, een alkylgroep, een eventueel gesubstitueerde heterocyclische groep of een eventueel beschermde carboxylgroep voorstelt; hieronder valt ook een groep met de formule (E'), 1 6' 25 waarin m en X de bovengegeven betekenissen hebben en Q een eventueel door halogeen gesubstitueerde C^_galkylcarbonylgroep, een ^alkylgroep, een benzoylgroep, een stikstof houdende heterocyclische groep met 5 of 6 ringatomen (bijvoorbeeld pyrrolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, diazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, enz.), die door een C^_g-30 alkylgroep gesubstitueerd kan zijn of een heterocyclisch-thioacetylgroep waarvan de heterocyclische ring 5 of 6 atomen heeft en stikstof bevat en gesubstitueerd kan zijn door een C^_galkylgroep voorstelt. Concrete voorbeelden van de groep (C) zijn: carbamoyl, N.methylcarbamoyl, N.ethylcarba-moyl, N.propylcarbamoyl, N.isopropylcarbamoyl, N.butylcarbamoyl, N.N-35 dimethylcarbamoyl, N.N-diethylcarbamoyl, N-sulfocarbamoyl, N-methoxycarbamoyl, N-ethoxycarbamoyl,N-propoxycarbamoyl, N-isopropoxycarbamoyl, N-hydroxy-carbamoyl, N-aminocarbamoyl, [1-(L)-benzyloxycarbonylethyl)]aminocarbonyl, [1-(L)-carboxyethyl]aminocarbonyl, N-fenylcarbamoyl, N.N-difenylcarbamoyl, N-(p.chloorfenyl)carbamoyl, N-benzylcarbamoyl, N.N-dibenzylcarbamoyl, 40 N-hydroxymethylcarbamoyl, N-hydroxyethylcarbamoyl, N-chloormethylcarbamoyl, 81 o;; - , .· _ t ƒ.
- 7 - N-acetylcarbamoyl, N-propionylcarbamoyl, N-carboxycarbamoyl, N-methoxy-carbonylcarbamoyl, N-ethoxycarbonylcarbamoyl, N-fenoxycarbonylcarbamoyl e.d. Concrete voorbeelden van de groep (D) zijn carboxyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbony1, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n.butoxycarbonyl, iso-5 butoxycarbonyl, sec.butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, fenethoxycarbony1, methoxycarbonyImethoxycarbonyl, ethoxycarbonylmethoxy-carbonyl, fenoxycarbonyl, p.chloorfenoxycarbony1, hydroxymethoxycarbonyl, sulfomethoxycarbonyl e.d. Concrete voorbeelden van de groep (E) zijn acylaminoalkyl (b.v. acetlaminomethyl, propionylaminomethyl, n.butyryΙ-ΙΟ aminomethyl, isobutyrylaminomethyl, acetlaminoethyl, propionylaminoethyl, acetylaminopropyl, acetylaminobutyl, benzoylaminomethyl, benzoylamino-ethyl, benzoylaminopropyl, formylaminomethyl, fenylacetlaminomethyl, 4-hydroxyfenylacetylaminomethyl, 2-thienylcarbonylaminomethyl, 2-furyl-carbonylaminoraethyl, thienylacetylaminomethyl, 2-amino 4-thiazolylacetyl-15 aminomethyl enz.), een carbomoylaminoalkylgroep (b.v. carbamoylaminomethyl, carbamoylaminoethyl, carbamoylaminopropyl enz.), een acyloxyalkylgroep (b.v. acetoxymethyl, propionoxymethyl, isopropionoxymethyl, acetoxyethyl, 2-(2-chlooracetamido 4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetoxymethyl, 2- (2-amino 4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetoxymethyl, 2-thienylacetoxy,ethyl, 20 2-furylacetoxymethyl, thazolylacetoxymethyl, 2-amino 4-thiazolylacetoxy-methyl, benzoyloxymethyl, benzoyloxyethyl, 4-hydroxybenzoyloxymethyl, 4- methoxybenzoyloxymethy1, monochlooracetoxymethy1, trichloorethoxycarbo-nyloxj^methyl, acetoacetoxymethyl, (1-methyl lH-tetrazol-5-yl)thioacetoxy-methyl, (1-M.N-dimethylaminoethyl 1H tetrazol-5-yl)thioacetoxymethyl, 25 (1-carboxymethyl 1H tetrazol-5-yl)thioacetoxymethyl, (2-methylthiadiazol- 5- yl)thioacetoxymethyl, (2-methyloxadiazol-5-yl) thioacetoxymethyl, (1-methyl 1Ξ triazol-5-yl)thioacetoxymethyl, enz.), een carbamoyloxyalkylgroep (b.v. carbamoyloxymethyl, carbamoyloxyethyl, carbamoyloxypropyl, carbamoyloxyiso-propyl enz.), een heterocyclisch-thioalkylgroep (b.v. thienylthiomethy1, 30 thienyIthioethyl, thienylthiopropyl,furyIthiomethyl,furylthioethyl, thiazolyl-thiomethyl, thiazolylthioethyl, 2-aminothiazolyIthiomethyl, 2-aminothiazolyl-thioethyl, 2-aminothiazolylthioisopropyl (2-methylthiadiazol-5-yl) thiomethyl, (2-methyloxadiazol-5-yl)thiomethyl, oxazolylthionethyl, (1-methyl 1H triazol- 5-yl) thiomethyl, (1-methyl 1H tetrazol-5-yl)thiomethyl, (1-N.N-dimethyl-35 aminoethyl 1H tetrazol-5-yl)thiomethyl (1-carboxymethyl 1H tetrazol-5-yl)thiomethyl, (1-methyl 1H tetrazol-5-yl)thioethyl (1-ethyl 1H tetrazol-5-yl)thio-propyl enz.), een alkylthioalkylgroep (b.v. methyIthiomethyl, methylthioethyl, methylthippropvl, methylisopropyl, ethylthiomethy1, ethylthioethyl, propyl-thiomethyl, propylthioethyl, isopropyIthiomethyl, n.butylthiomethy1, iso-40 butyIthiomethyl, sec.butyIthiomethyl enz.), een carboxy- of veresterde 810 3 4 7 3 - 8 - » s carboxyalkylgroep (b.v. carboxymethyl, carboxyethy1, carboxypropyl, carboxyisopropyl, carboxy-n.butyl, carboxy-isobutyl, carboxy-sec.butyl, methoxycarbonylmethy1, ethoxycarbonylmethy1, methoxycarbonylethy1, propoxy-carbonylmethyl, isopropoxycarbonylmethyl, fenoxycarbonylmethyl, fenoxy-5 carbonylethyl, benzyloxycarbonylmethy1, benzyloxycarbonylethyl, p.hydroxy-benzoyloxycarbonylmethy1, p.methoxybenzyloxycarbonylmethy1, carboxymethoxy-carbonylethyl enz.) e.d,
In de bovengenoemde formules (1), (2) en (3) is er één een aminogroep, die eventueel geacyleerd of beschermd kan zijn en de acylgroep in de ge-10 acyleerde aminogroep kan elk van de gebruikelijke acylgroepen zijn, die aanwezig kunnen zijn aan de 6- resp. 7-aminogroep van bekende peniciline-en cefalosporinederivaten. Voorbeelden van de acylgroep zijn: (i) een groep met de formule (F), waarin R^ een lage alkylgroep of een heterocyclische0 groep is; (ii) een groep met de formule (G), waarin water- 15 stof, de rest van een aminozuur, een beschermende groep voor de aminogroep δ 8 of een groep R -(CH9) en 1-CO- voorstelt, waarbij R een heterocyclische0 1 7 groep en nl één van de getallen 0-2 betekent, en R een lage alkylgroep, een fenylgroep0, een heterocyclisch°-carbonylaminogroep of een hetero- 9
cyclische groep voorstelt; (iii) een groep met de formule (H), waarin R
20 een groep met de formule (5) voorstelt, waarin R^ alkyl°, een heterocycli- 12 sche0 groep of fenyl0 betekent en R waterstof, een lage alkylgroep, een 13 14 13 lage alkenylgroep of een groep -R -R betekent, waarin R een lage alky- 14 leen- of alkenyleengroep en R een fenylgroep , een carboxylgroep of een
IQ
ester daarvan of een mono- of di-(laag alkyl)aminogroep is, en R een 15 25 direkte binding of een groep met de formule (6) voorstelt, waarin R een lage alkylgroep, fenyl0 of thiazolyl0 betekent; (iv) een groep met de for-16 mule (I), waarin R een hydroxylgroep, een hydroxysulfonyloxygroep, een carboxylgroep, een ureido°groep, een sulfamoyl°groep, een sulfogroep, een 17 fenoxy°carbonylgroep of een formyloxygroep en R waterstof, een lage alkyl- 30 groep, een lage alkoxygroep, een halogeenatoom, een nitrogroep of een 18 hydroxylgroep voorstelt; (v) een groep met de formule (J), waarin R een cyanogroep, een fenylgroep0, een fenoxygroep0, een lage alkylgroep0, een 19 alkenyleengroep0 of een heterocyclische°groep en R een direkte binding of -S- voorstelt, e.d.
5 19 35 Bij de symbolen R tot en met R omvatten de alkylgroepn, hetero cyclische groepen, alkoxygroepen en halogeenatomen die, waarvan hierboven voorbeelden zijn gegeven voor R. Voorbeelden van de aminozuurrest zijn: glycyl, alanyl, valyl, leueyl, isoleucyl, seryl, treonyl, cysteinyl, cystyl, methionyl, cc- en 8-aspartyl, cc- en -glutamyl, lysyl, arinyl, fenylalanyl, 40 fenylglycyl, tyrosyl, histidyl, tryptofanyl, prolyl e.d. De beschermende 8 1 0 5 4 7 0 ί ί - 9 - groep voor de aminogroep omvat die, waarvan hieronder voorbeelden zijn gegeven als "beschermende groep voor de aminogroep" voor R*’. De alkyleengroep is bij voorkeur een lage, rechte of vertakte alkyleengroep met 1-3 koolstof-atomen, bijvoorbeeld methyleen, ethyleen, propyleen, isopropyleen enz.
5 De alkenyleengroep is bij voorkeur een lage, rechte of vertakte alkenyleen-groep met 2-4 koolstofatomen, bijvoorbeeld vinyleen, propenyleen of dergelijke. Voorbeelden van de carbonzurenester zijn lage alkylesters met 1-6 koolstofatomen in het alkylgedeelte, bijvoorbeeld de methylester, ethylester, propylester, n.butylester, isobutylester, tert.butylester, enz. De substitu-10 enten aan de heterocyclische“groep, fenyl0, thiazolyl0, fenoxy“-carbonyl en fenoxy0 omvatten dezelfde substituenten als hierboven beschreven zijn voor R aan de heterocyclische“groep en de aryl“groep. Bovendien kan de substituent aan de thiazolyl0 ook bijvoorbeeld een acylamino met 2-4 koolstofatomen, die gesubstitueerd is door alkyl, alkoxy, halogeen, hydroxyl, amino 15 of dergelijke zijn, en de substituent aan de heterocyclische“groep kan bijvoorbeeld fenyl zijn, dat gesubstitueerd is door alkyl, alkoxy, halogeen, nitro, amino enz. De substituent aan de ureido° kan bijvoorbeeld sulfo zijn in de vorm van een zout met een geschikt kation, zoals natrium of kalium en voorts carbamoyl, sulfamoyl, amidino, alkyl met 1-3 koolstofatomen e.d.
20 De substituent aan de sulfamoyl0 kan bijvoorbeeld een lage alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, amidino e.d. zijn. De substituent aan de lage alkyl“-groep kan bijvoorbeeld halogeen, hydroxyl, cyano, trifluormethyl e.d. zijn.
De substituent aan de alkenyleen“groep kan bijvoorbeeld carboxyl, cyano e.d. zijn.
9 25 In formule (5) voor R kan het syn-isomeer met de formule (5a) of het anti-isomeer met de formule (5b) of een mengsel daarvan voorstellen.
Van de verschillende groepen is bij voorkeur één van de groepen (G) 6' een groep met de formule (G1), waarin R een beschermende groep voor de 8 8 aminogroep of een groep R -(CH„) ,-CO- voorstelt, waarbij R een heterocycli- l ni γ, 30 sche“groep en n^ één van de getallen 0-2 betekent, terwijl R een fenyl“- groep of een heterocyclische“groep voorstelt; bij voorkeur is één van de 111 groepen (H) een groep met de formule (H'), waarin R een heterocyclische 12' groep of fenyl“groep voorstelt en R waterstof, een lage alkylgroep of 13 14' 13 een groep -R -R voorstelt, waarbij R de bovengegeven betekenissen heeft 14' 35 en R een carboxyl- of veresterde carboxylgroep voorstelt; verder is bij 181
voorkeur één van de groepen (J) een groep met de formule (J1), waarin R
19 een heterocyclische“groep voorstelt en R de bovengegeven betekenis heeft, e.d.
In het bijzonder in verband met de antibiotische werkzaamheid is een 7 40 groep met de formule (7), waarin Q een eventueel beschermde aminogroep 810“ ' 7 0 ί ϊ 0 - 10 - voorstelt en Q een lage alkylgroep, een lage alkenylgroep, een groep 9 9 -CH^COOQ of een groep met de formule (8) voorstelt en COOQ een eventueel veresterde caboxylgroep betekent, bijzonder geschikt als acylgedeelte van de geacyleerde aminogroep R .
5 In de bovengenoemde acylgroepen zijn voorbeelden van de acylgroep 5 R -C0-: 3-(2.6-dichloorfenyl)5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl, 4-ethyl 2.3-dioxo 1-piperazinocarbonyl e.d.
ct
Voorbeelden van de acylgroep (G) zijn: D-alanyl, benzyl-N -carbobenzoxy-j^-D-glutamyl-D-alanyl, D-fenylglycyl-D-alanyl, N-carbobenzoxy-D-alanyl, 10 N-carbobenzoxy-D-fenylglycyl, D-alanyl-D-fenylglycyl, j^-D-glutamyl-D- alanyl, 2-(4-ethyl 2.3-dioxo 1-piperazinocarboxamido) 2-fenylacetyl, 2—(4— ethyl 2.3-dioxo 1-piperazinocarboxamido) 2-,(4-sulfoxyfenyl) acetyl, N-(4-ethyl 2.3-dioxo 1-piperazinocarbonyl) D-alanyl, N-(4-ethyl 2.3-dithio-oxo 1- piperazinocarbonyl) D-fenylglycyl, 2.2-bis(4-ethyl 2.3-dioxo 1-piperazino-15 carboxamido)acetyl, 2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(4-ethyl 2.3-dioxo 1-pipera- zinocarboxamido)acetyl, 2-(4-hydroxy 6-methylnicotinamido) 2-fenylacetyl, 2- (4-hydroxy 6-methylnicotinamido) 2-(4-hydroxyfenyl)acetyl, 2-15.8-di-hydro 2-(4-formyl 1-piperazinyl) 5-oxopyrido[2.3-d]pyrimidine 6-carboxa-mido]2-fenylacetyl, 2-(3.5-dioxo 1.2.4-trazine-6-carboxamido) 2-(4-hydroxy- 20 fenyl)acetyl, 2-(3-furfurilideenamino 2-oxoimidoazolidine 1-carboxamido) 2-fenylacetyl, 2-(cumarin-3-carboxamido) 2-fenylacetyl, 2-(4-hydroxy 7-methyl 1.8-naftyridine 3-carboxamido) 2-fenylacetyl, 2-(4-hydroxy 7-trifluormethyl-chinoline 3-carboxamido) 2-fenylacetyl, N-[2-(2-amino 4-thiazolyl)acetyl] D-fenylglycyl, 2-(6-broom-l-ethyl 1.4-dihydro 4-oxothieno[2.3-b]pyridine 25 3-carboxamido) 2-fenylacetyl, 2-(4-ethyl 2.3-dioxo 1-piperazinocarboxamido) 2-thienylacetyl, 2-(4-n.pentyl 2.3-dioxo 1-piperazinocarboxamido) 2-thienyl-acetyl, 2-(4-n.octyl 2.3-dioxo 1-piperazinocarboxamido) 2-thienylacetyl, 2-(4-cyclohexyl 2.3-dioxo 1-piperazinocarboxamido) 2-thienylacetyl, 2-[4-(2-fenylethyl) 2.3-dioxo 1-piperazinocarboxamido] 2-thienylacetyl, 2-(3-30 methylsulfonyl 2-oxoimidazolidine 1-carboxamido) 2-fenylacetyl, 2-(3-furfurilideenamino 2-oxoimidazolidine 1-carboxamide) 2-(4-hydroxyfenyl)-acetyl, 2-(4-ethyl 2.3-dioxo 1-piperazinocarboxamido) 2-(4-benzyloxyfenyl)-acetyl, 2-(4-ethyl 2.3-dioxo 1-piperazinocarboxamido) 2-(4-methoxyfenyl)-acetyl, 2-(8-hydroxy 1.5-naftyridine 7-carboxamido) 2-fenylacetyl, 2-(2-amino-35 4-thiazolyl) 2-formamidoacetyl, 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-acetamidoacetyl e.d.
Voorbeelden van de acylgroep (H) zijn: N-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoacetyl] D-alanyl, N-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino-acetyl] D- fenylglycyl, 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 40 2-methoxyiminoacetamido]acetyl, 2-(2-chlooracetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoacetyl, 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoacetyl, 2-(2-amino 4- 8 1 0 5 4 7 0 I 'f - 11 - thiazolyl) 2-ethoxyiminoacetyl, 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-propoxyimino-acetyl, 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-butoxyiminoacetyl, 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-benzyloxyiminoacetyl, 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-allyloxyiminoacetyl, 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-[(1-methyl 1-carboxyethyl)oxyimino]acetyl, 2-(2-5 amino 4-thiazolyl) 2-[(1-methyl 1-methoxycarbonylethyl)oxyimincjacetyl, 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-carboxymethoxyiminoacetyl, 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-carboxyvinyloxyiminoacetyl, 2-(2-amino 5-chloor 4-thiazolyl) 2-methoxy-iminoacetyl, 2-(2-amino 5-broom 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoacetyl, 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-oxyiminoacetyl, 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-carboxy-10 ethoxyiminoacetyl, 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxycarbonylethoxyimino-acetyl, 2-thienyl 2-methoxyiminoacetyl, 2-furyl 2-methoxyiminoacetyl, 2-(1.2.4-thiadiazol-3-yl) 2-methoxyiminoacetyl, 2-(1.2.4-thiadiazol-5-yl) 2-methoxyiminoacetyl, 2-(1.3.4-thiadiazolyl) 2-methoxyiminoacetyl, 2-(4-hydroxyfenyl) 2-methoxyiminoacetyl, 2-fenyl 2-methoxyiminoacetyl, 2-fenyl 15 2-oxyiminoacetyl, 2-[4-(^-D-glutamyloxy)fenyl] 2-oxyiminoacetyl, 2-[4-(31amino 3-carboxypropoxy)fenyl] 2-oxyiminoacetyl e.d.
Voorbeelden van de acylgroep (I) zijn: α-sulfofenylacetyl, a-hydroxy-fenylacetyl, α-ureidefenylacetyl, α-sulfo-ureidofenylacetyl, a-sulfamoyl-fenylacetyl, α-fenoxycarbonyIfenylacetyl, a-(p.tolyloxycarbonyl)fenyl-20 acetyl, a-formyloxyfenylacetyl e.d.
Voorbeelden van de acylgroep (J) zijn: cyanoacetyl, fenylacetyl, fenoxyacetyl, trifluormethylthioacetyl, cyanomethylthioacetyl, lH-tetra-zolyl 1-acetyl, thienylacdtyl, 2-(2-amino 4-thiazolyl)acetyl, 4-pyridyl-thioacetyl, 2-thienylthioacetyl, 3.5-dichloor 1.4-dihydro 4-oxopyridine 25 1-acetyl, Q-carboxyvinylthioacetyl, 2-)2-aminomethylfenyl)acetyl e.d.
De amino-, carboxyl- en/of hydroxyIgroepen in de hierboven als voorbeelden gegeven acylgroepen kunnen door een beschermende groep beschermd zijn.
De beschermende groep voor de aminogroep omvat die, welke hieronder 30 beschreven zijn als de "beschermende groep voor de aminogroep".
De beschermende groepen voor de carboxylgroep of hydroxylgroep omvatten dezelfde als hierboven beschreven voor R.
Als de beschermende groep voor de aminogroep voor de eventueel beschermde groep R*, kan men geschikt elke groep gebruiken, die voor dit doel ge-35 bruikt wordt op het gebied van de 6-lactam- of peptidesynthese. Voorbeelden van dergelijke beschermende groepen voor de aminogroep zijn: aromatische acylgroepen, zoals ftalolyl, p.nitrobenzoyl, p.tert.butylbenzoyl, p.tert.-butylbenzeensulfonyl, benzeenfulfonyl, tolueensulfonyl, enz., alifatische acylgroepen, zoals formyl, acetyl, propionyl, monochlooracetyl, dichloor-40 acetyl, trichlooracetyl, methaansulfonyl, ethaansulfonyl, trifluoracetyl, maleyl, succinyl, enz, en veresterde carboxylgroepen, zoals methoxycarbonyl,
Pt 1 n s * 7 n __ t % - 12 - ethoxycarbonyl, t.butoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, 2-cyanoethoxycarbonyl, β.β.β-trichloorethoxycarbonyl, β-trimethylsilylethoxycarbonyl, β-methyl-sulfonylethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p.nitrobenzyloxycarbonyl, p.methoxybenzyloxycarbonyl, difenylmethoxycarbonyl, methoxymethoxycarbonyl, 5 acetylmethoxycarbonyl, isobornyloxycarbonyl, fenoxycarbonyl enz., benevens beschermende groepen voor de aminogroep, die geen acylgroepen zijn, bijvoorbeeld trityl, 2-nitrofenylthio, benzylideen, 4-nitrobenzylideen, tri-alkylsilyl, benzyl, p.nitrobenzyl, een proton enz. De keuze van de beschermende groep voor de aminogroep is niet kritisch voor de doeleinden 10 van de uitvinding.
In de verbinding (1) van de uitvinding kunnen de 1-sulfogroep en de carboxylgroep of carboxylgroepen in R en/of R* in vrije vorm aanwezig zijn.
In plaats daarvan kunnen deze groepen ook in de vorm zijn van een zout, dat gevormd is met bij voorkeur niet-toxisch kation, bijvoorbeeld natrium, 15 kalium enz., een basisch aminozuur, bijvoorbeeld arginine, ornithine, lysine, histidine enz., polyhydroxyalkylamine, bijvoorbeeld N-methylglucamine, diethanolamine, triethanolamine, trishydroxymethylaminomethaan enz. of dergelijke. Als R en/of R een basische groep bevat, kan de verbinding (1) ook aanwezig zijn in de vorm van een zout, dat gevormd is met een organisch 20 zuur, bijvoorbeeld azijnzuur, wijnsteenzuur, methaansulfonzuur enz. een anorganisch zuur, bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur, fosforzuur enz., een zuur reagerend aminozuur, bijvoorbeeld . aspartinezuur, glutaminezuur enz. of der gelijke. Als voorts R en/of R een carboxylgroep bevat, kan de verbinding (1) omgezet worden in 25 een biologisch aktief esterderivaat, wat leidt tot eeii verhoogde bloedspiegel en een langere werkzaamheid in vivo. Als werkzame estergroepen voor dergelijke gevallen zijn bijvoorbeeld te noemen: α-alkoxy «-gesubstitueerde methylgroepen (bijvoorbeeld alkoxymethyl of a-alkoxyethyl, zoals methoxymethy1, ethoxymethyl, isopropoxymethyl, α-methoxyethyl, a-ethoxy-30 ethyl, enz.), alkylthiomethylgroepen, zoals methylthiomethyl, ethylthiomethy1, isopropylthiomethyl, enz., acyloxymethyl of a-acyloxy a-gesubstitueerde methylgroepen, zoals pivaloyloxymethyl, cc-acetoxybutyl, enz., cc-alkoxy-carbonyloxy α-gesubstitueerde methylgroepen, zoals ethoxycarbonyloxymethyl, a-ethoxycarbonylethoxyethyl enz. en dergelijke.
35 De verbinding (1) van de uitvindin g kan aanwezig zijn in de vorm van verschillende sterische isomeren (bijvoorbeeld cis, trans, syn, anti en optisch aktieve isomeren), evenals het geval is met de uitgangsverbinding (2), zoals hieronder vermeld wordt, en er wordt op gewezen, dat de uitvinding deze afzonderlijke isomeren, zowel als hun mengsels omvat. Deze 8105470 ( < - 13 - isomeren kunnen afzonderlijk of gemengd als geneesmiddel toegepast worden.
Derhalve kan een type van het sterisch isomeer van de verbinding (1) van de uitvinding bijvoorbeeld weergegeven worden met de formule (11) , waarin R, R*(β-configuratie) en X (α-configuratie) de bovengegeven betekenissen 5 hebben en de golflijn een trans- of cisconfiguratie van de groep T ten opzichte van de zich op de plaats 3 bevindende groep R* betekent.
Voorbeelden van de vèrbinding (1) van de uitvinding zijn de onderstaande verbindingen:
RltVs
*—N
0 \ s°3h
. Verbinding *1 X R
C1CH2C0NH s 1 IUL/CONH- H “C00CH3 i
N
\>CH3
==. E2llS
2 N-X /C0NH“. H -COOCH3 11 och3 cich2conh s.
3 N-X /CONH- H -CH2OCOCH3 c
II
°ch3 H2Vi! 4 N~^C/C0NH H -CH2OCOCH3
II
N
\)CH3 5 0-ch2oconh- H J-“, V-n CH3 8103470
Verbinding _^^ _5_ v i - 14 - C1CH-C0NH q 2 6 n'JL-^CONH- H -COOCH3 V-» ii
N
CH3o' h2n^s 7 n Jl^ / CONH- H -COOCH3 -
G
II
N
CH30" 8 <^)_CH2CONH- H -COOCH3 9 ' CH2CONH- h -ch2nhcoch3 10 CoHc-N NCONHCHCONH- H -COOCHq A è 11 n-CgH]_7“N NCONHCHCONH- H -COOCH3 M 1 o o ij 12 n-C^Hg-N NCONHCHCONH- H -COOCH3
Γ\ I
O 0 Q
13 <H)-N NCONHCHCONH- H -COOCH.
l 8105470 t ' -15 -
Verbinding _^1__ X _R_ 14 c2h5-n~Xnconhchconh -och3 -cooch3 Γ\ 1
0 0 O
15 C 2 H5—N NCONHCHCONH— H -COOC2H5
Ai 16 C2H5-N NCONHCHCONH- H -COOC4Hg(n)
A I
0 0 O
17 CoHc-n"^NCONHCHCONH- H -COOH
Ai
' N—N
18 C2H5-N NCONHCHCONH- Η -CH2S
ί~\ ch3 o o φ 3 H2N. s.
19 m ]) H -COOCËU
N—^c^ONH- 3
II
N
N°c2h5
20 N-\ /CONH . H -COOCH
C ^ if
N
\OC3Hy(i) 8105470 - 16 - τ !
Verbinding __ X R
Η2ΝΎ S'11 21 N_11^ /CONH- H -COOCH3 Ï ?H3 ''OC-CO-H I 2 CH3
H2N^S
22 . I» || ^CONH- H -COOC2H5 .
N C
H
N
'•OCHj H2N V s 23 CONH- H -COOC4H9(n) c ^
II
N
: * X°CH3 24 CONH- H J_N»
N I
noch3 ch3 H-N ^ s ..
25 2 ]f Tl H -COOCHo N —U.
^ ch2conh- h2n s 26 V Ί] CONH- H -COOCH,
x CH
NHCONH2 h2n s.
27 Ύ H H -COOCHo N —Li CONH- s CR' m2
.......J
8105470
Verbinding _^_ X _5_ i r - 17 - H9N ^ o + ,_k
28 TAc_CONH- H "^O
H
N
. voch3 H2N yS^Cl 29 N—/CONH- H -COOCH3 Ü
N
VOCH3 H2Nsii 30 N-\ ^CONH- H -CONH-^ 1/
N
N°CH3 h2n-^s.
|i Π 31 N-CONH- · H -CH3
It noch3
H2N
32 N_\ /CONH- H
O
l!
N
N°ch3 h2n s
33 nJLc/CONH- H
II
N\ 0CH3 810 U 7 0
Verbinding ____________ X__R_ / - 18 - ¥ *
H2N\ S
34 O CONH- H -CH2CH2-^Q
'C'' I! 0CH3
H2«VS
35 !J COSS- H · -COCHj ..
c il
Nv °ch3
H2NvS
36 „CONH- H -CH2COOCH3 c I! 0CHo -c- 37 NH2~ H “COOCH3
H2NyS
38 | _„ CONH- H -COOH
l(
N
, noch3 H2NVS^ 39 |AcyCONH- H ~CH2NH2
II
N
N°CH3
h2n S
40 N -Λ. /CONH- H -CH2OH
c ii OCH3 8105470
Verbinding___ X _R_ j 4 - 19 -
H2NYS
41 n-J^/Conh- h -ch2och3 11 Νχ och3
h2N v S
42 N—ί yCONH— H -CONH2
O
il
N
n°ch3 ¥γδν 43 N Jsc^CONH- H -COOCH3 n
N
xoch2cooh h2N. S.
44 CONH- H -CONH2
N—*- C
Ir ch3 N 1 J OC-COOH i ch3 45 S CONH- “0CH3 -CONH2 N-^i-C CHo 11 1 ó
N-O-C-COOH
ch3 H2N Y S1] CONH-N —ü_ 46 if CHg H -CHoN.
vO-C-COOH
ch3 8105470 _ v *
Verbinding _%_ X _R_ - 20 - 47 ^ 1 cx C0NH~ H -CH2OCH3 ' » ch3 N , 3
O-C-COOH
CH3
h2n S
48 J Ij c XC0NH~ H -CH2 (CH2)3OCONH2 no-c-cooh ch3-
h2N S
49 ^JLC^C0NH“ H -CH2OH
H “3 no-c-cgoh ! CH3
H2* S
"I ^CONH- 50 n _il— c H -CH(CHo}9 !i 3 2
N
noch2cooh H,NvSn 51 2 11 1 /CONH- H -CH2OCOCHq N_a-c 2 3
Nn 9h3 o 1
^C-COOH
ch3 8105470
1 J
•Verbinding _ ___ X__R_ - 21 - 52 H2NYS'ïi .conh- h -ch2nhcoch3
N JL C
j| ch3
N 1 XHOCOOH
ch3 53 H2VjL /CONH- h -ch2conhch3
N ch3 Nvn I
°~C-COOH
' CH3 kun. s 54 Y j] ^CONH- H -COOCH3 7 N—IL c °"C—COOCHo I -3 ch3
HnN c 55 Y 7| ^CONH- H -COOCH3
N—LC
N CH3
% I
''C-COOC2H5 CII3 ¥Ys 56 N_LcH^C0NH" H "C0NH2 NHCOCH3 k2nys N-L c _ CONH - H -CONH2
57 H
N"°-C
8105470
'Verbinding · ___, X __R
f J- - 22 - K2N s 58 N J- C ^0NH“ H -CH0CONH0 5 II CH0 1 *
N I 3 ',0‘C*-C00H
_ 10 ' Eén van de verbindingen (I) van de uitvinding, die de voorkeur ver- 3» 4« dient, is onder andere een verbinding met de formule (9), waarin Q , Q , 7 8 Q , Q en de golflijn de bovengegeven betekenissen hebben, of zouten of 7 esters daarvan. Wanneer Q in formule (9) een aminogroep is, kan de be- 7 treffende verbinding een inwendig zout vormen tussen de aminogroep Q en 15 de sulfogroep op de plaats 1.
De onderhavige verbindingen (1) en zouten of esters daarvan zijn waardevolle antibiotica, die aktief zijn tegen verschillende gram-positieve en gram-negatieve bacteriën; zij kunnen als geneesmiddelen worden toegediend aan mensen of huisdieren en kunnen veilig als antimicrobiële middelen 20 worden toegepast voor de behandeling van infekties, die door gram-positieve of gram-negatieve bacteriën veroorzaakt worden. Bovendien kunnen de antimicrobiële middelen van de uitvinding als desinfecteermiddelen worden toegevoegd aan voederrantsoenen voor dieren voor conserveringsdoeleinden.
De antibiotica kunnen ook toegepast worden in de vorm van een waterig prepa-25 raat met een concentratie,van 0,1-100 ppm (d.w.z. 0,1-100 gew.delen vant het antibioticum per miljoen, gew.delen van de oplossing), waarbij de antimicrobiële preparaten kunnen dienen voor het vernietigen of de groei te remmen van schadelijk bacteriën bijvoorbeeld op medische en tandheel- · kundige apparatuur, of teneinde de groei te remmen van schadelijke levende · 30 bacteriën in een industrieel waterig 'milieu bijvoorbeeld verven op waterbasis, of het zogenaamde witte water van een papierfabriek.
De onderhavige verbindingen (1) en hun zouten en esters kunnen afzonderlijk of in kombinatie met één of meer andere aktieve componenten worden toegepast in diverse farmaceutische preparaten, zoals kapsules, tabletten 35 en poeders, benevens oplossingen, suspensies en elixers. Deze preparaten kunnen oraal, intraveneus of intramusculair worden toegediend.
Tabletten voor orale toediening kunnen een gebruikelijke drager bevatten, bijvoorbeeld een bindmiddel, zoals stroop, arabisch gom, gelatine, sorbitol, tragacantgom of polyvinylpyrrolidon; een vulmiddel, bijvoorbeeld 8105470 - 23 - lactose en andere suikers, maïszetmeel, calciumfosfaat, sorbitol of glycine; een smeermiddel, bijvoorbeeld magnesiumstearaat, talk, polyethyleenglycol of siliciumdioxide, een desintegratbr,- bijvoorbeeld aardappelzetmeel; of een beschikbaar bevochtigingsmiddel,'- zoals natriumlaurylsulfaat. De 5 tabletten kunnen op een op zichzelf bekende wijze bekleed worden. Vloeibare preparaten voor orale toediening kunnen doseervormen hebben als suspensies in water of olie, oplossingen, emulsies, stropen, elixers enz. of de vorm hebben van lyofilisaten voor opnieuw oplossen in water of een geschikt oplosmiddel. Deze vloeibare preparaten kunnen een suspendeermiddel 10 bevatten, bijvoorbeeld sorbitolstroop, - methylcellulose, glucose/suikerstroop, gelatine, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose of aluminium-stearaatgel; een gehydrogeneerde eetbare olie, bijvoorbeeld amandelolie, fracties van cocosolie, olieachtige esters, propyleenglycol of ethanol; of een conserveermiddel, bijvoorbeeld methyl- of propyl-p.hydroxybenzoaat 15 of sorbienzuur. Zetpillen kunnen een gebruikelijke zetpilbasis bevatten, bijvoorbeeld theobromineolie of andere glyceriden.
Preparaten voor injektie kunnen beschikbaar gemaakt worden in ampullen of andere houders voor doseereenheden onder toevoeging van een conserveermiddel. Deze preparaten kunnen in die doseervormen aanwezig zijn als 20 suspensies, oplossingen of emulsies in een olieachtige of waterige drager en zij kunnen één of meer geschikte hulpmiddelen bevatten, zoals een suspendeermiddel, stabiliseermiddel en/of dispergeermiddel. In plaats daarvan kan de aktieve component in poedervorm verkeren die vóór het gebruik weer kan worden aangemaakt met een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld gesteri-25 liseerd, pyrogeenvrij water.
De aktieve component kan ook verwerkt worden tot geschikte doseervormen, die geabsorbeerd kunnen worden via de slijmvliezen van neus en keel of de bronchiënweefsels, bijvoorbeeld poeders, vloeibare sproeivloeistoffen of inhaleermiddelen, tabletjes, aanstrijkmiddelen voor de keel enz. Voor 30 ofthalmologische of otologische toepassing kan de verbinding worden toegediend als vloeibare of half vaste kapsules of als druppels voor indruppelen. Bovendien kan de verbinding met hydrofobe of hydrofiele farmaceutische bases verwerkt worden tot doseervormen als zalven, cremes,lotions, be-strijkingsmiddelen, poeders enz. onder vorming van farmaceutische prepa-35 raten voor uitwendige toepassing.
Behalve de dragers kunnen deze preparaten ook andere componenten bevatten, zoals stabiliseermiddelen, bindmiddelen, anti-oxidantia, conserveermiddelen, smeermiddelen, suspendeermiddelen, middelen voor het wijzigen van de reologische eigenschappen of smaakmiddelen. Bovendien kan men ook 8105470 - 24 - V' 4 één of meer andere aktieve componenten in een preparaat opnemen om een breder antimicrobieel spectrum te verschaffen.
Voor toediening aan huisdieren kan de aktieve component van de uitvinding met middelen voor vertraagde afgifte geformuleerd worden ter ver-5 krijging van intramammaire preparaten.
De verbindingen (1) van de uitvinding kunnen aan zoogdieren worden toegediend als therapeutische middelen voor microbiële infecties bij de behandeling van bijvoorbeeld infecties van de ademhalingswegen, infecties van de urinewegen, met ettervorming gepaard gaande infecties, infecties van de 10 galwegen, darminfecties, gynecologische infecties, chirurgische infecties enz. De dagelijke dosis loopt uiteen met de toestand van de te behandelen patiënt, het gewicht van de gastheer, de wijze en frekwentie van toediening en de gekozen parenterale werkwijze geschikt voor algemene infecties of orale werkwijze toegepast voor ingewandsinfecties. In het algemeen bevat 15 bij orale toediening de dagelijke dosis de aktieve component in een hoeveelheid van ca. 15-600 mg per kg lichaamsgewicht van de patiënt, wat wordt toegediend in één of meer doses. De dagelijkse dosis, die geschikt is voor toediening aan volwassen mensen, bedraagt ca. 10-200 mg per kg lichaamsgewicht, berekend als aktieve ingredient, en deze hoeveelheid kan geschikt 20 dagelijks in 2 tot 4 doses van elk ca. 2,5-100 mg/kg worden toegediend langs een andere dan de orale weg.
Een farmaceutisch preparaat, dat de verbinding (1) bevat, kan bijvoorbeeld worden toegediend in verschillende vaste of vloeibare, oraal in te nemen vormen van doseereenheden. Het vloeibare of vaste preparaat kan 0,5-25 99% van de aktieve component bevatten. Bij voorkeur bedraagt de concentratie van de aktieve component ca. 10-60%. Het preparaat bevat in het algemeen ca. 15-1500 mg van de aktieve component in iedere doseereenheid en in het algemeen verdient het de voorkeur een doseereenheid van ca. 250-1000 mg, berekend als aktieve component, toe te passen.
30 Behalve de bovengenoemde toepassingen kunnen de verbindingen (1) van de uitvinding en hun zouten en esters ook gebruikt worden in kombinatie met een een β-lactam-antibioticum, aangezien zijn remmende werkzaamheid voor 6-lactamase bezitten. Voorbeelden van dergelijke β-lactam-antibiotica zijn penicilline-antibiotica,zoals benzylpenicilline, fenoxymethylpenicilline, 35 carbenicilline, ampicilline, amoxycilline, sulbenicilline enz. en cefalo-sporine-antibiotica, zoals cefaloridine, cefalothine, cefazoline, cefalexine, cefoxitine, cefacetrile, cefamandool, cefmemoxime, cefsulodine, cefotiam, cefotaxime, cefapirin, ceftizoxime, cefradin, cefaloglycine enz. en dergelijke.
De 1-sulfo 2-oxoazetidinederivaten (1), dat wil zeggen de verbindingen 8105470 - 25 - van de uitvinding, kunnen bijvoorbeeld bereid worden door sulfonering van een verbinding (2).
De verbinding (2) kan als uitgangsmateriaal bij de werkwijze volgens de uitvinding toegepast worden in de vorm van zouten met verschillende 5 zuren of basen of in de vorm van esters of silylderivaten. De verbinding (2) omvat de cis- en trans-isomeren, omdat hij substituenten bezit op de plaatsen 3 en 4. Aangezien bovendien de 3- en 4-koolstofatomen asymmetrisch zijn, bestaan er theoretisch tenminste vier stereoisomeren in totaal.
Deze stereoisomeren kunnen afzonderlijk of gemengd gebruikt worden. Dit is 10 ook het geval, als de groep E of R een asymmetrisch koolstofatoom bevat en ook dan kunnen de daardoor verkregen stereoisomeren afzonderlijk of gemengd worden toegepast.
Als zouten en esters van verbinding (2) kan men bijvoorbeeld die gebruiken, waarvan hierboven voor verbinding (1) voorbeelden zijn gegeven 15 enz. De verbinding (2) kan ook gesilyleerd worden met een silyleringsmiddel.
Het silyleringsmiddel kan een verbinding zijn met de formule (10), waarin 12 3 elk van de symbolen Z , Z en Z een koolwaterstofrest voorstelt, zoals een lage alkylgroep met 1-4 koolstofatomen (bijvoorbeeld methyl, ethyl, n.propyl, isopropyl, n.butyl, enz.), een arylgroep (bijvoorbeeld fenyl, tolyl, enz.) 20 of dergelijke, en Hal een halogeenatoom voorstelt, bij voorkeur chloor of 12 3 broom, terwijl één of twee van de symbolen Z , Z en Z ook halogeen kan 12 3
zijn, bij voorkeur chloor of broom en één van de symbolen Z , Z en Z
waterstof kan zijn. Voorts kan men hexa-alkyl(C^-C )cyclotrisilazanen, octaalkyl(C^-C^)cyclotetrasilazanen, trialkyl(C^-C^)silylaceetamiden, bis- 25 trialkyl(Cj-C^)silylaceetamiden als silyleringsmiddel gebruiken. Het bij voorkeur toegepaste silyleringsmiddel is een groep met de formule (11), waarin Y een reaktieve groep voorstelt, die uit de silylverbinding moet 1 2 worden vrijgemaakt, Y en Y elk een lage (C.- ) alkylgroep, een fenylgroep, 14 3 een benzylgroep of een lage (C^_^) alkoxygroep voorstellen en Y een t.butyl-30 of isopropylgroep voorstelt.
1 2
Als lage alkylgroepen, die door Y en Y kunnen worden voorgesteld, zijn te noemen methyl, ethyl, n.propyl, isopropyl, n.butyl, t.butyl en 1 2 dergelijke en als lage alkoxygroepen, die door Y en Y kunnen worden voorgesteld, zijn te noemen methoxy, ethoxy, n.propoxy, isopropoxy, n.butoxy, 35 t.butoxy en dergelijke.
Als voorbeelden van reaktieve groepen, die uit de silylverbinding kunnen worden vrijgemaakt, zijn te noemen: halogeen (bijvoorbeeld chloor, broom); N- (trialkylsilyl)trifluoraceetimidoyloxygroepen; N-(trialkylsilyl)-aceetimidoyloxygroepen; een acylaminogroep, zoals formylamino, acetylamino, 8103470 ϊ -ί - 26 - propionylamino, butyrylamino of trifluoracetylamino; een (trialkylsilyl)-aminogroep, zoals (tri-t.butyldimethylsilyl)amino, isopropyldimethylsilyl-amino of (chloormethyldimethylsilyl)amino; amino; een alkylaminogroep, zoals methylamino, ethylamino of propylamino; een N.N-dialkylaminogroep, 5 zoals N.N-dimethylamino, N-chloormethyl N-methylamino, N.N-diethylamino, N.N-dipropylamino, N-methyl N-ethylamino, N-methyl N-propylamino of N-ethyl N-propylamino; of een heterocyclische groep, zoals imidazolyl.
Als alkylgedeelte in deze reaktieve groep verdienen groepen met 1-4 koolstof atomen de voorkeur; voorbeelden hiervan zijn methyl, ethyl, n.propyl, 10 isopropyl, n.butyl en t.butyl. Als specifieke voorbeelden van de bovenbeschreven silylverbindingen zijn te noemen; N.O-bis(t-butyldimethylsilyl)-trifluoraceetamide, N.O-bis(isopropyldimethylsilyl)aceetamide, bis(dimethyl-isopropylsilyl)aceetamide, isopropyldimethylsilylaceetamide, bis(dimethyl-tert. butylsily 1,.aceetamide, N-methyl N-t. butylmethylsilylaceetamide, 15 N-methyl N-isopropyldimethylsilyltrifluoraceetamide, N-t.butyldimethylsilyl-diethylamine , 1.3-bis(chloormethyl)1.1.3.3-tetra-t.butyldimethyldisilazan, N-isopropyldimethylsilylimidazool, t.butyldifenylchloorsilaan, isopropyl-diethylchloorsilaan, isopropylmethyldichloorsilaan, tert.butyldimethyl-chloorsilaan, isopropyldimethylchloorsilaan of t.butyldiethylchloorsilaan.
20 Hieronder verdient tert.butyldimethylchloorsilaan of isopropyldimethylchloorsilaan de voorkeur. De onderhavige silyleringsreaktie wordt volgens een op zichzelf gebruikelijke methode uitgevoerd. De reaktietemperatuur bij de silylering bedraagt ca. 0°-50°C en bij voorkeur ten hoogste 38°C, terwijl gewoonlijk kamertemperatuur (ca. 20°C) wordt toegepast en de 25 reaktietijd kan enige minuten (ca. 10 minuten) tot ca. 24 uren bedragen. De reaktie wordt geschikt uitgevoerd in bijvoorbeeld ethylacetaat, dioxan, tetrahydrofuran, N.N-dimethylaceetamide, N.N-dimethylformamide, dichloor-methaan, chloroform, benzeen, tolueen, aceton, methylethylketon of acetonitrile of desgewenst een mengsel daarvan of in ieder ander oplosmiddel, 30 dat inert is voor de reaktie. De reaktie kan ook worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een anorganische base, bijvoorbeeld natriumhydroxide, caliumhydroxide, natriumbicarbonaat, natriumcarbonaat of caliumcarbonaat of een trialkylamine, zoals triethylamine, tributylamine; een triaralkyl-amine, zoals tribenzylamine; een organisch teriair amine, zoals N-methyl-35 morfoline, N-methylpiperidine, N.N-dialkylaniline, N.N-dialkylbenzylamine, pyridine, picoline of lutidine; of een organische base, zoals 1.5-diaza-bicyclo[2.2.2]octaan of 1.8-diazabicyclo[5.4.4]undeceen-7 en wanneer de base vloeibaar is, kan deze tevens als oplosmiddel gebruikt worden. Zo verkregen silylderivaten van verbinding (2) kunnen als uitgangsmateriaal 8105470 - 27 - bij de onderhavige sulfoneringsreaktie toegepast worden en wel in de verkregen vorm, d.w.z. in de vorm van een reaktiemengsel of na isoleren of zuiveren volgens de gebruikelijke methode, zoals hieronder vermeld.
De sulfoneringsreaktie betekent, dat een sulfogroep op de plaats 1 5 in verbinding (2) wordt ingevoerd en de reaktie wordt uitgevoerd door de verbinding (2) om te zetten met bijvoorbeeld zwaveltrioxide of een reaktief derivaat daarvan. Voorbeelden van reaktieve derivaten van zwaveltrioxide zijn addukten daarvan, zoals zwaveltrioxide-base (bijvoorbeeld zwaveltroxide-pyridine, zwaveltrioxide-trimethylamine, zwaveltrioxide-picoline, zwavel-10 trioxide-lutidine enz.), zwaveltrioxide-N.N-dimethylformamide, zwavel-trioxide-dioxan, zwaveltrioxide-chloorsulfonzuur e.d.
Voor deze reaktie past men ca. 1-10 mol, bij voorkeur ca. 1-5 mol zwaveltrioxide of reaktief derivaat daarvan toe per mol van de verbinding (2). De reaktietemperatuur bedraagt ca.-“Z8-_tot,+80 jev bij ,voorkeur -2β^ tot +6( 15 De reaktie kan worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een oplosmiddel.
In dergelijke gevallen kan men gebruikelijke oplosmiddelen, zoals water, ethers, bijvoorbeeld dioxan, tetrahydrofuran, diethylether enz., esters, bijvoorbeeld ethylacetaat, ethylformiaat enz., gehalogeneerde koolwaterstoffen, bijvoorbeeld chloroform, dichloormethaan enz., koolwaterstoffen, 20 bijvoorbeeld benzeen, tolueen, n-hexaan enz., amiden,bijvoorbeeld N.N-dimethylformamide, N.N-dimethylaceetamide enz., e.d. afzonderlijk of gemengd gebruiken. De reaktie is gewoonlijk in enige minuten tot verscheidene uren voltooid, afhankelijk van de keuze van de uitgangsverbinding (2), het sulfoneringsmiddel, de reaktietemperatuur en het oplosmiddel, maar in 25 sommige gevallen vergt het enige dagen om de reaktie te voltooien. Na voltooiing van de reaktie kan het reaktiemengsel aan een geschikte zuivering en afscheiding onderworpen worden volgens op zichzelf bekende methoden, zoals extraktie met oplosmiddel, herkristallisatie, chromatografie of dergelijke, waarbij men de gewenste verbinding (1) in iedere gewenste zuiver-30 heidsgraad kan verkrijgen.
In plaats daarvan kan men de verbinding (1) van de uitvinding bereiden door acylering van een verbinding met de formule (3), waarin R en X de bovengegeven betekenissen hebben.
De acylering volgens deze werkwijze wordt uitgevoerd door de verbinding 35 (3) (met inbegrip van de verschillende zouten, esters en silylderivaten) om te zetten met een acyleringsmiddel in een hoeveelheid van tenminste 1 mol en bij voorkeur 1,2-4 mol, per mol van de verbinding (3). Het bij deze reaktie toegepaste acyleringsmiddel kan een organisch carbonzuur zijn, dat de acyl-groep in R bevat [R°COOH, waarbij R°CO een acylgroep voorstelt, die hier- 40 boven gedefinieerd is als de acylgroep van de geacyleerde aminogroep voor R ] 8103470 - 28 - I i of een reaktief derivaat daarvan aan de carboxylgroep.
Als voorbeelden van reaktieve derivaten van het organische carbonzuur zijn te noemen zuuranhydriden, aktieve amiden, aktieve esters enz., waarvan hieronder voorbeelden worden gegeven.
5 1) Zuuranhydriden:
Voorbeelden van zuuranhydriden zijn: gemengde zuuranhydriden met een halogeenwaterstofzuur (bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur, broomwaterstof-zuur enz.), een monoalkylcarbonzuur, een alifatisch carbonzuur (bijvoorbeeld azijnzuur, pivalienzuur, valeriaanzuur, isovaleriaanzuur, trichloor-10 azijnzuur enz.) en een aromatisch carbonzuur (bijvoorbeeld benzoeenzuur enz.), benevens symmetrische zuuranhydriden.
2) Aktieve amiden:
Voorbeelden van aktieve amiden zijn amiden met pyrazool, imidazool, een 4-gesubstitueerd imidazool, dimethylpyrazool, benzotriazool enz.
15 3) Aktieve esters:
Voorbeelden van aktieve esters zijn esters als methyl-, ethyl-, methoxymethyl-, propargyl-, 4-nitrofenyl-, 2.4-dinitrofenyl-, trichloor-fenyl-, pentachloorfenyl- en mesylfenylester, benevens de esters van de bovengenoemde carbonzuren met 1-hydroxy lH-2-pyridon, N-hydroxysuccinimide, 20 N-hydroxyftaalimide of dergelijke.
De keuze van een reaktief derivaat van een organisch carbonzuur hangt af van de aard van het gekozen zuur. Wanneer het gebruikte acyleringsmiddel een verrijkt carbonzuur is, wordt de reaktie bij voorkeur uitgevoerd bij aanwezigheid van een condensatiemiddel. Voorbeelden van dergelijke conden-25 satiemiddelen zijn: N.N'-dicyclohexylcarbodiimide, N-cyclohexyl N'-morfo-linoethylcarbodiimide, N-cyclohexyl Ν'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodi-imide, N-ethyl N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide e.d.
De acylering wordt gewoonlijk uitgevoerd in een oplosmiddel. Als oplosmiddelen zijn te noemen: water, aceton, dioxan, acetonitrile, λ..
30 dichloormethaan, chloroform, dichloorethaan, tetrahydrofuran, ethylacetaat, N.N-dimethylformamide, N.N-dimethylaceetamide, pyridine en andere gebruikelijke organische oplosmiddelen, die de reaktie niet nadelig beïnvloeden. Hieronder kan men hydrofiele oplosmiddelen in kombinatie met water gebruiken .
35 De acylering kan ook worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een base, bijvoorbeeld een alkalimetaalcarbonaat, een trialkylamine (bijvoorbeeld trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N-methylmorfoline en N-methylpiperidine enz.), een N.N-dialkylaniline, een N.N-dialkylbenzylamine, pyridine, picoline, lutidine, 1.5-diazabicyclo[4.3.0]nonan-5-een, 1.4-40 diazabicyclo[2.2.2]octaan, 1.8-diazabicyclo[5.4.4]undeceen-7 en dergelijke.
8103470 - 29 - 1 *
Onder de basen en bovengenoemde condensatiemiddelen kunnen vloeibare verbindingen tevens als oplosmiddel dienen. De reaktietemperatuur is niet kritisch en de reaktie wordt gewoonlijk uitgevoerd onder koelen tot kamertemperatuur en is in enkele minuten tot enige tientallen uren voltooid.
5 De verkregen verbinding (1) kan geïsoleerd en gezuiverd worden volgens op zichzelf bekende methoden, zoals concentreren, omzetting van vloeibaar produkt van zuur tot basisch of omgekeerd, wijziging van oplosmiddel, extraktie met oplosmiddel, kristallisatie, herkristallisatie, gefraktio-neerde destillatie, chromatografie e.d.
10 Als de uitgangsverbinding (3) of zijn zout en/of het voor de acylering gebruikte acyleringsmiddel een asymmetrisch koolstofatoom in het molecuul bevat, kunnen de stereoisomeren afzonderlijk of gemengd gebruikt worden.
Als de acylering de vorming van twee of meer stereoisomere produkten veroorzaakt, kunnen de afzonderlijke stereoisomeren zonodig geïsoleerd worden 15 op een gebruikelijke wijze, bijvoorbeeld kolomchromatografie, herkristalli-satie of dergelijke.
De groep R in de verbinding (1) kan in een andere groep worden omgezet, terwijl de verbinding (1) de 1-sulfogroep behoudt; dit leidt tot de vorming van een andere verbinding van de uitvinding. Wanneer bijvoorbeeld 20 R acetoxymethyl, methaansulfonyloxymethyl, jodomethyl of dergelijke is, kan hij in een andere gewenste groep worden opgezet door een reaktie met een nucleofiel reagens. Als voorbeelden van geschikte nucleofiele middelen zijn te noemen: alkyl°-thiolen, aryl°-thiolen, heterocyclische°-thiolen, pyridinen0 e.d. en hiermee kan men de onderhavige verbindingen (1) ver-25 krijgen, waarin R een gesubstitueerde thiomethylgroep, een kwaternaire ammonium°-methylgroep of dergelijke is. De alkylgroep0, arylgroep0, heterocyclische“-groep en kwaternaire ammoniumgroep0 in deze nucleofiele middelen zijn als hierboven gedefinieerd. De reaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een waterige oplossing of in een met water mengbaar oplos-30 middel, zoals aceton, acetonitrile, N.N-dimethylformamide of dergelijke of in een mengsel van water en een dergelijk met water mengbaar oplosmiddel. Er zijn gevallen, waarbij de toevoeging van een base, zoals een alkalimetaal-carbonaat, een alkalimetaalfosfaat of dergelijke, gunstig is. De reaktie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur in het trajekt van 20°-100°C. 35 De verkregen verbinding (1) kan geïsoleerd en gezuiverd worden volgens een op zichzelf bekende methode, evenals het geval is met de produkten verkregen door sulfonering of acylering.
Als de zo verkregen verbinding (1) een beschermende groep bevat, kan deze beschermende groep zonodig verwijderd worden. De verwijdering van een 40 dergelijke beschermende groep kan worden uitgevoerd volgens de gebruikelijke 8 1 0 L: Λ 7 0 * ' * - 30 - methoden,bijvoorbeeld die, waarbij men een zuur, een base of hydrazine toepast, reduktie, benevens de methode, waarbij men een iminohalogenerings-middel en daarna een iminoether vormend middel toepast, zonodig gevolgd door hydrolyze. De keuze van één van deze methoden hangt af van de aard 5 van de te verwijderen beschermende groep. Als de beschermende groep verwijderd wordt met een zuur, kan men als zuren bijvoorbeeld anorganische zuren gebruiken, zoals chloorwaterstofzuur, zwavelzuur, fosforzuur enz. en organische zuren, zoals mierezuur, azijnzuur trifluorazijnzuur, propion-zuur, benzeensulfonzuur, p.tolueensulfonzuur enz., benevens zure ionen-10 uitwisselende harsen en de keuze van het zuur hangt af van de aard van de beschermende groep en andere omstandigheden. In het geval, dat de beschermende groep verwijderd wordt met een base, zijn als geschikte basen te noemen: anorganische basen, zoals alkalimetaal- (bijvoorbeeld natrium, calium enz.) of aardalkalimetaal- (bijvoorbeeld calcium, magnesium enz.) 15 hydroxiden, -carbonaten enz. en organische basen, zoals metaalalkoxiden, organische aminen, kwaternaire ammoniumzouten enz., benevens basische ionen-uitwisselende harsen en de keuze van de base hangt af van de aard van de beschermende groep en andere omstandigheden.
Wanneer men de verwijdering van een beschermende groep met een zuur of 20 base uitvoert in een oplosmiddel, past men in het algemeen een hydrofiel organisch oplosmiddel, water of een gemengd oplosmiddel toe.
Als de beschermende groep verwijderd wordt door reduktie, kan men de reduktie bijvoorbeeld uitvoeren met een kombinatie van een metaal, bijvoorbeeld tin of zink of een metaalverbinding, zoals chroomdichloride of 25 chroomacetaat, en een organisch of anorganisch zuur, zoals azijnzuur, propionzuur of chloorwaterstofzuur( katalytische reduktie bij aanwezigheid van een metaal als hydrogeneringskatalysator of dergelijke kan ook worden toegepast, afhankelijk van de aard van de beschermende groep en andere omstandigheden. Als voorbeelden van katalysatoren, die bij de katalytische 30 reduktie gebruikt kunnen worden, zijn te noemen: platinakatalysatoren, zoals platinadraad, platinaspons, platinazwart, platina-oxide, colloidaal platina enz.; palladium katalysatoren, zoals palladiumspons, palladiumzwart, palladiumoxide, palladium op bariumsulfaat, palladium op bariumcarbonaat, palladium op houtskool, palladium op silicagel, colloidaal palladium, enz.; 35 nikkelkatalysatoren, zoals gereduceerd nikkel, nikkeloxide, Raney-nikkel, Urushihara-nikkel enz. en dergelijke.
Ingeval van reduktie van een metaal en een zuur kan men een metaalverbinding van een dergelijk metaal, zoals ijzer, chroom of dergelijke en een anorganisch zuur, zoals chloorwaterstofzuur of een organisch zuur, zoals 40 mierezuur, azijnzuur of propionzuur gebruiken. De verwijdering van een 8105470 - 31 - j 7 beschermende groep door reduktie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een oplosmiddel en voorbeelden van gewoonlijk toegepast oplosmiddelen bij katalytische reduktie zijn; alcoholen, zoals methanol, ethanol, propanol, iso-propanol enz.; ethylacetaat e.d. De reduktie met een metaal en een zuur 5 wordt gewoonlijk uitgevoerd in water, aceton of dergelijke, maar als het zuur vloeibaar is, kan dit tevens als oplosmiddel dienen.
Bij elk van de methoden, waarbij een zuur of een base of reduktie wordt toegepast, wordt de reaktie gewoonlijk onder afkoelen tot onderverwarming 10 uitgevoerd.
Als de beschermende groep verwijderd wordt door omzetting met een iminonalogeneringsmiddel, gevolgd door een iminoveretheidngsmiddel, zonodig gevolgd door hydrolyse, zijn voorbeelden van geschikte iminohalogenerings-middelen: fosfortrichloride, fosforpentachloride, fosfortribromide, fosfor-15 oxychloride, thionylchloride, fosgeen enz. De reaktietemperatuur is niet kritisch, maar de reaktie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij kamertemperatuur of onder koelen. Het verkregen reaktieprodukt wordt daarna omgezet met een imino-veretheringsmiddel, zoals alcoholen en metaalalkoxiden. Als alcoholen zijn te noemen alkanolen, bijvoorbeeld methanol, ethanol, propanol, iso-20 propanol, n.butanol, tert.butanol enz., benevens verbindingen, waarin de alkylgedeelten van de bovengenoemde alcoholen gesubstitueerd zijn door een alkoxygroep, bijvoorbeeld methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy of dergelijke. Als metaalalkoxiden zijn te noemen alkalimetaalalkoXideii," bijvoorbeeld natriumalkoxiden, caliumalkoxiden enz., benevens aardalkali-25 metaalalkoxiden, zoals calciumalkoxiden, bariumalkoxiden enz., die afgeleid zijn van dergelijke alcoholen als hierboven genoemd.
In het geval,dat de beschermende groep bijvoorbeeld een rest is van een organisch carbonzuur en een substituent, zoals een vrije aminogroep, een hydroxyigroep, een mercaptogroep, een carboxylgroep of een sulfogroep, 30 gebonden is aan het koolstofatoom grenzend aan de carbonyl- of carboxylrest, is het van voordeel een voorbehandeling uit te voeren om het effekt van de aangrenzende groep van een dergelijke substituent te verhogen, teneinde de reaktiviteit van de carbonyIgroep te vergroten alvorens de reaktie ter verwijdering van de beschermende groep uit te voeren. Dit kan bijvoorbeeld 35 worden toegelicht aan de hand van het geval, dat de substituent aan het koolstofatoom grenzend aan de carbonyIgroep een vrije aminogroep is. In een dergelijk geval kan de beschermende groep verwijderd worden door de aminogroep om te zetten in een thioureidogroep, gevolgd door deacylering of door toevoeging van een willekeurige andere bekende methode voor het 40 splitsen van een peptidebinding. De temperatuur, waarbij de reaktie wordt uitgevoerd is niet kritisch en wordt gekozen in afhankelijkheid van de aard 8 i C j 4 7 0 Γ A.
- 32 - van de beschermende groep en van de methode ter verwijdering van de beschermende groep, hoewel het de voorkeur verdient de reaktie uit te voeren onder milde omstandigheden, Zoals onder koelen tot onder "verwarmen.
Wanneer bij de bovengenoemde reakties R en/of R een carboxylrest be-5 vattende groep is, kan een derivaat aan de carboxylrest omgezet worden in de overeenkomstige vrije carboxylverbinding en de uitvinding omvat uiteraard ook een dergelijk geval.
De zo verkregen, van beschermende groepen bevrijde verbinding (1) kan zoals vermeld op gebruikelijke wijze in een gewenst zout worden omgezet.
10 Verbinding (1) die een sulfogroep bevat, kan in het algemeen met een base reageren onder vorming van zouten. Zo kan verbinding (1) verkregen worden als een zout en het zo verkregen zout kan verder worden omgezet in de vrije zuurvorm of in een ander zout. Een in de vrije vorm verkregen verbinding (1) kan worden omgezet in een zout daarvan. Verbinding (1) in 15 de vorm van een zout kan worden omgezet in de vrije vorm, bijvoorbeeld onder toepassing van een zuur. Als zuur kan men met voordeel bijvoorbeeld een anorganisch zuur, zoals chloorwaterstofzuur, zwavelzuur of fosforzuur of een organisch zuur, zoals mierezuur, azijnzuur of p.tolueensulfonzuur gebruiken, afhankelijk van de aard van het zout en' andere omstandigheden.
20 In plaats daarvan kan men ook een zure ionen uitwisselende hars of dergelijke gebruiken. Als oplosmiddel past men in het algemeen een hydrofiel organisch oplosmiddel, zoals aceton, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, dioxan of dergelijke, water of een gemengd oplosmiddel toe. De reaktie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij kamertemperatuur, maar kan ook onder af-25 koelen of verwarming worden uitgevoerd. De reaktietijd hangt af van de aard van het zuur en het oplosmiddel en de gekozen reaktietemperatuur en in het algemeen verdient het de voorkeur de reaktie in korte tijd te voltooien. De verkregen verbinding (1) in de vrije vorm kan op een bekende wijze, zoals boven beschreven, geïsoleerd worden.
30 De volgens de uitvinding gebruikte uitgangsverbinding (2) kan bijvoorbeeld bereid worden volgens de hieronder , ... met werkwijzen 1-17 weer gegeven werkwijzen of volgens analoge werkwijzen.
8 ‘i ü j 4 7 ö . .................
Werkwijze 1) - 33 - H2nJ f CO.CH-, ArCHaOCOC^ ArCHaOCCHiH Jr_JLc02CH3
J I I
er CHr-Q-OCHa O N'CHrp-OCa 00 OCH3 och3
Η H
KïSsOs Ar C&OCONH-»_i^CChCHs & * J Γ Pd-C? 00 ^ .
ΗςΝ^; g^COiCHa Acylering of'_^ =r^CO 2CK3 j invoering van ' j
Cr ^ beschermende groep
Oi) (®) *-'Werkwijze 2)
ArCHjOCONHvï S^CChOi NaBH» ArCH.OCONH.? l^CHjOH
—f -^ · T~f
Cr N\ cy— CEj-^OOh tH2f>C] oÓï3 W öéft
Η H
O&COC-* ArCHiOCONH =_^CHjOCQCHs K2S20a * iT ’ .
CH^0-OCH3 ook
ArCHzOCONH j IxHaOCOCHs & HaN Js ^.CHaOCOCHi jx ^ rx (2) (a) 010:470 X i.
- 34 - .
Η Η . Λ , .
Acylering óf t. ^ R ^ px-CHzOCOCHa invoering van 1[ beschermende groep ^ (Ia)
Werkwijze 3) P - CHïNHNH; HaN-J i-COCHa ;0ANf icccm-* & NbH2-^-OCH3 tmooci (m) / OO oCHï OCHj
Η H
Acylering of ^ R1^! f-^COzCHs NaBH1*^ invoering van j **
beschermende groep 1_M
°oo ^Ha-p-ocrn o6h3 ^R*'f LcH20H CHaSOaCl rJ?_? CHaOSOaCH, K,Sa08
J-Jj JU
m)bW>CH, (HI)^P-0CH·
0^H3 OCH3 N N
H ^ R1'? ? CHaOSOaCHs Nai R1'? ? CHsl NaS/^L · CF-Nfl CF-;H ^ (m) '· (m)
*1_I chAJ
J, CHa
<y—NH
(Π)
Werkwijze 4)
Na.® ?ir H2 HaN ? Ü.Ar Rl H. ? Ar I -^Q ^ 1 -invoering van 1
Njj beschermende groep (XXI) (XXII) (xxnü 8 *ί u J 4 7 0 S t
Werkwijze 5) - 35 -
NjJMpCHiCHCOCHOi Η» ΗΛΝ5 LcaCH(OCHa)j I Pd-C> I Γ
J-N J-N
ca-fYoca 0 'ta-fVoca (ar) (nr) r OCHj OCHi
Η H
· i—4cHiCH(OCa)! KiSiO.
beschermende groep ^ ’ " ' CHï-fyoCHs (XXVI) /
OCE
TT TT H H
R6 ^^CH2CH(OCH3)2 acOH R1^J L^CHiCHO Jones oxidatie | -> p -:- J Kt J—% IXS2) (IM)
Rl'? ? CH2CO2H CEN2 R1'? ? CECO2CE
^—γ -> —γ è NH σ— (m) (m)
Werkwijze 6) A rOCHiCONH . Ar ïOSiO» ArOCHïCONH ?? Ar J—^ J—·Ή aM^H’-q-0CH (in)
OCH
Werkwijze - 7) R>'? ? COiCa KiSiO» R>' ? rcOiCHi ^_Ϋ « " I 8^
J v è H
mhup-oau om) OCH; 810^·' y -j
Werkwijze 8) * - 36 -
ΐ X
Η Η ^ Η Η ET!_pCHïOH CHa-^-SO.C^? R1^; |^CHa OSO2-fyCEz J-N JTn XCH2-Oh3CH3 bH:^OCH3 (in) Τ (miY) Γ och3 och3
Na 1 R»'ï 5 CH*I Na Ns R1'? ? CH2N2
—> TT - —* TT
J—n L—k bH 2-Ö- och3 ht.-T^-ocHa (inv) αππ) or
Hs R1'? 3 CHaiVHi CHsCüCi R1'? ? CHzNHCOCHs'
Ίττ TT —* TT
bHs-Q-ocHs \:Hs^.ochs (χχχβ) (£ ' (roi) £
Η H
KsSaOa RT ξ CH2NHCOCH3 -> T— cr— dra) 810^470
JL
- 37 -
Werkwijze 9) 1 9 ΠτΥϊ l CO,CH, DBU _ nrSj. . CO,CH, CH3NHNH2 vyVt -* l~f -»
O J—w O j— N
0 ch2~O~0CH3 O "CH2-Q.OCH3 ^3 OCH3 (XIV) (XL) 3/ 4-cis · om 3,4-trans v orm -r" C02CH3 · acylering .of R1* m. CO2CH3 I ' invoering van 'j—γ" r? -beschermende cnroep J * 0 ch2-0-och3 , /-i yj ch2 v_/~och3 och3 r* (XLI) - (XLII) 0CH3 ·- 3/-4-trans vorm 3*-4-trans v orm rr ς n R1' ..C02CH3
K2S2°8 'j-jv 2 J
J—N
σ H (XLIH) 3>-4-trans vorm Werkwijze 10)
τι Η H -j ιΗ H
R1 = z CH,I R1 - f γ 2 NaBH3CN Λ v_y CH3 0 ^2-^3-0013 O^- NnCH2-O“0CH3 0CH3 , OCH3
(XXXV) (XLIV) J
_ _ _ Rl' Η H CHo K2S2°8 ^ R vs_γ 3 J-Ntt
O H
(XLV) 810 2 4 70 - 38 -
Werkwijze ' H) * i
O O
R1,H H CH2OH Rl n? LCK2N^)0
Ni—X A I—T #
. ---> J_N O
o^“^CH2-p_OCH3 °" "ch2^_och3 (XVI) Óch3 (XLVI) 0CH3
pi' Η H
NH2NH2 · H20 N—V CH2NH2
* J—N
O sCH2_^-OCH3 OCH o
(XXXVII) J
/Werkwijze 12)
' Ar £ 1) Et3N
ΟηΛη3 + 9 -* !1"Η3 ~Γ* OCH3 n 2) ^fKCH2COCl Ó ° (XLVII) (XLVUE) i och3 (XLIX) P Ar _ i! - 1) CH3NHNH2 ArCH2OCONH Η H r£Ar ^f^c^-=> Nf-V^cH3 o _T 2)' ArCH90C0Cl 1 0 χα 0 n ^ och3 ^οοη3 (L) (LI)
1) °3 O
----ArCH2OCONH H H ll Ce(N03)4·2NH4N03 2) Me2S N=—=ACH _— -> °^N Ok OCH, (LII) 3 8105470 f * - 39 - Η Η Ρ 1} Hn/Pd~C Η Η ir
ArCH2OCONH. J?A_H ._?_j. Nj_JA~CH, I Γ 3 2) Acylering of | ύ \invoering van · )/—Njj ® beschermende ® groeo (Lm) (LIV)
Werkwijze 13)
Η H
ArCH2OCONH - . CO2CH3 K2C03
Ti --> ch2-O-0CH3 (V) och3
ArCH^OCONH ? ? .CO?H D (C0C1)2 -* » 2) Eton
J—N
^ ch2-^- och3 (LV) ÓCH3
ArCH2OCONH ? f C02Et 1) K2S2°8 2) H2,Pd-C> ^0^-^-0013 (LVI) OCH3 H9N H H co Et Acylering of r1 Η H cO-Et ^ V V 2 invoering van · beschermende groep ' τ
o<^-% - cf NH
(LVII) (LVm) 8103470
Werkwijze 14) -40- 1. 1
ArCHjOCOtraJ? co2ch3 K2C03 .
J—NH
o (VI)
HH (CHo)oNH
ArCH^OCONH _ ^ CO^H J z 2 '"f—2 *-— >
1 DCC
cf"NH (LIX)
ArCH2OCONH ?? C0N (CIj3j ^ (LX) 1) H2/ Pd-C ^ R1' ?! CON('CH3)2 2) Acylering óf | J invoering van beschermende groep (LXI) ··. Werkwijze 15) ^Ar CH2NH2 ƒ υ Et ƒ'* X0CH3-, * --, °HC OCH, ch2 -O-OCHj iJi^NCHjCOCl
CH30 O
(LXXX) (LXmï (LXIV) 8105470 r \ - 41 - o o Η H rt-Ar ,αΛ h η ϋγΝ - J H2/Pd-C ^ 0CN 'AA^H2CH2Ar
0 JÖ ^ ^ O j-N
CH2-p-0CH3 0 - VCHïfy0CH3 och3 OCH3 (LXV) (LXVI) 1) CH-jNHNEL· w rr
3 3 H2N H_ ? CHoCHoAr Acyler^g. of. 1» Η H
^ 2 invoering -van \=j^CH2CH2Ar 2) ArCH2OCOCl i . -beschermende Π
3) K2S20g C) NH - ' groep ' (ƒ NH
4} H2, Pd-C
(LXVII) (LXVm) : Werkwi'jze 16)
- Η Η Η H
ArCEUOCONH i : COoCH·, NH„OH ArCH2OCONH r r CONH2 2 ''Mf' 2 3 _4- Ύ"Τ \—Νττ y nh 0 H .0 (VI) (LXIX) 1) Ho/Pd-C 1« . . 2_x. R ^/c°nh2
2) Acylering of >-N
invoering van O " beschermende greep · (LXX) 810; '(7 0
Werkwijze 17) - 42 -
< X
1) LiN (isoPr) 2 Ν3\__γ^, 5 P*>£ 2) ch3-Q^So2n3 Jr~N^<p trans- 'vorm (LXXI) (LXXII) 1) Jones oxidatie _^CH2C02CH3 10 .2) CH2N2 * oJliH - _ ..
trans v.orm • (LXXIE) 15 1) H2,Pd-C Rl* CH co rw 2-——» ...CH2C02CH3 ' Acylèring of . | > invoering van . . <j n —Λ—· "beschermende groep trans1 vorm (LXXIV) C ‘.....
20
In de formules van deze werkwijzen betekent Ac acetyl, Et ethyl, Me 11 methyl, iso-Pr isopropyl, Ar aryl, R een geacyleerde of beschermde aminogroep, DBU 1.3-diazabicyclo[5.4.0] 7-undeceen en DCC dicyclohexyl-carbodiimide.
25 Als uitgangsmaterialen, die bij de werkwijzen 1) tot en met 17) gebruikt worden, zijn bijvoorbeeld te noemen: cis-3-amino 1-(2.4-dimethoxy-benzyl) 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester (IV) beschreven in J.Am.Chem.Soc., 99, 2352 (1977), cis-1-(2.4-dimethoxybenzyl) 3-ftaalimido 2- oxoazetidine 4-carbonzure methylester (XIV) beschreven in de Japanse ter 30inzage gelegde octrooiaanvrage 136594/1976, cis-3-azido 4-fenyl 2-oxoazetidine (XXI) beschreven in J.Org.Chem., _3£, 1477 (1969), cis-3-azido 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 4-(2,2-dimethoxyethyl) 2-oxoazetidine (XXIV) beschreven in J.Am.Chem.Soc., 101, 4730 (1979), cis-1-(3.4-dimethoxybenzyl) 3- fenoxyaceetamido 4-fenyl 2-oxoazetidine (XXXI) beschreven in Synthesis 35(1979), 543 en 2.2-dimethyl 1-aza 3-oxabicyclo[4.2.0]octaan 8-on (LXXI) beschreven in J.Am.Chem.Soc., 100, 313 (1978. Deze voorbeelden beogen niet 8103470 - 43 - ». > de uitgangsmaterialen daartoe te beperken en men kan iedere verbinding gebruiken, die voldoet aan de doeleinden van de uitvinding. Voorbeelden van dergelijke uitgangsmaterialen worden hieronder in de bereidingsvoor-beelden gegeven.
5 De uitvinding wordt hieronder nader toegelicht aan de hand van voor beelden en bereidingen, maar deze dienen uitsluitend ter toelichting en beperken de uitvinding geenszins, aangezien het duidelijk is, dat binnen het raam van de uitvinding vele variaties mogelijk zijn.
In de onderstaande bereidingen en voorbeelden werd de elutie bij 10 kolomchromatografie uitgevoerd onder waarneming met behulp van DLC (dunne laag chromatografie) . Bij de DLC gebruikte men een door Merck in de handel gebrachte vooraf beklede DLC-plaat 60F2^, een ontwikkelingsoplosmiddel, dat hetzelfde was als het elueermiddel dat bij de kolomchromatografie gebruikt werd en een UV-detector. Men verzamelde fracties, die de gewenste ver-15 binding bevatten, doordat zij een vlek bevatten, die met ninhydrien rood purper wordt, wanneer het besproeid wordt met 48% HBr en daarna verwarmd wordt om te hydrolyseren.
In het geval dat twee soorten oplosmiddel als ontwikkelingsoplosmiddel worden gebruikt, wordt het eerst beschreven oplosmiddel toegepast 20 voor het elueren en verwijderen van een nevenprodukt uit een kolom en het tweede genoemde oplosmiddel wordt toegepast voor het elueren van het gewenste produkt, tenzij anders vermeld is. Het drogen van een verbinding wordt uitgevoerd boven watervrij natriumsulfaat, behalve als anders beschreven is. Als elueermiddel voor zuivering door kolomchromatografie onder 25 toepassing van de harsen "Amberlite" of "Sephadex" wordt, tenzij uitdrukkelijk in de voorbeelden en bereidingen anders vermeld is, eerst gebruik gemaakt van water en daarna van waterige ethanol met geleidelijk toenemende concentratie.
De "Amberlite" genaamde hars is een produkt bereid door Rohm & Haas Co.
30 in CJ.S.A. "Dowex" is een produkt van The Dow Chemical Co. en "Sephadex" is een produkt van Pharmacia Fine Chemicals. Alle temperaturen zijn ongekorri-geerd en de percentages zijn alle op gewichtsbasis, behalve in het geval van oplosmiddelen. In die gevallen zijn de percentages alle op volumebasis.
De hier gegeven NMR spectra werden gemeten met behulp van een Varian spectro-35 meter, model EM 390 (90 MHz) of T60 (60MHz) met tetramethylsilaan als in- r wendige of uitwendige referentie; alle ^ -waarden zijn gegeven in ppm.
Het symbool s betekent singulet, d een doublet, q een quartet, ABq een quartet van het AB-type, t een triplet, dd een dubbel doublet, m een multi-plet, sch een schouder, br breed en j een koppelingskonstante. Voorts hebben 40 in de bereidingen en voorbeelden de gebruikte symbolen de volgende betekenissen O \ U -i V -
< J
- 44 - ontl : ontleding ppm : gewichtsdelen per miljoen mmol : millimol M : molair (concentratie) 5 f : fenyl
Me : methyl
Et : ethyl ber : berekend max : maximum 10 NMR : Kernmagnetische Resonantie Absorptie IR : Infra-rood absorptie DMSO : dimethylsulfoxide D^O : zwaar water
Experiment 15 De onderstaande tabellen geven de minimale remmende concentraties (MIC) van sommige representatieve verbindingen (1) van de uitvinding, zoals zij bij de uitvoeringsvoorbeelden verkregen werden.
Methode:
De minimale remmende concentraties van de onderzochte verbindingen 20 worden bepaald volgens de agar-verdiinhingsmethode. Men giet telkens 1,0 ml van een waterige oplossing van de onderzochte verbindingen, verdunt volgens een verdunningsreeks, in een proef-petrischaal, giet vervolgens 9,0 ml Trypticase-soja-agar in de schaal en mengt. Op het agarmengsel van de g plaat strijkt men een draadlusje met bacterie suspensie (ca. 10 CFU/ml) 25 van het proef-micro-organisme uit. Gedurende een nacht incuberen bij 37°C wordt de laagste concentratie van de onderzochte verbindingen, die blijkbaar een volledige remming van de groei van het onderzochte micro-organisme veroorzaakt, als minimale remmende concentratie genomen. Onderzochte micro-organismen: 30 (1) Enterohacter cloacae IFO 12937 (2) Klebsiella pneumoniae TN 1711
Resultaten: __ _ yig/ml
Verbinding van voorbeeld Micro-organisme __(1) (2) 35 _LXV__6,25__0,2 _L XVIII__3,13__0,78 _LXXII__1,56__- _CXXXIII__1,56__0,39 _CXXXVI__-__1,56 40 CXXXVIII - 6,25 8105470 -Ï. > - 45 - __pg/ml
Verbinding van voorbeeld Micro-organisme_ __(1) I (2) _CXLIV__6,25__3,13 5 _C XL VII__3,13__0,39 _CLVIII_3,13_6,25
VOORBEELD I
Bij een oplossing van 201,9 mg cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazo-lyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester 10 (syn-isomeer) in 3,5 ml N.N-dimethylformamide voegt men 159,2 mg van een pyridine-zwaveltrioxide complex en roert het mengsel 5 dagen bij kamertemperatuur. Daarna voegt men nog 80 mg van het pyridine-zwaveltrioxide complex toe en zet het roeren nog 2 dagen voort. Bij het reaktiemengsel voegt men 50 ml ether, waardoor de onoplosbare materialen vast worden.
15 De bovendrijvende etherlaag wordt gedecanteerd en er wordt opnieuw ether toegevoegd om de onoplosbare materialen te wassen. De etherlaag wordt weer gedecanteerd en de resterende onoplosbare vaste stoffen worden in 5 ml water opgelost. De verkregen oplossing wordt gefiltreerd en het filtraat wordt door een kolom Dowex 50W hars (Na-vorm) gevoerd. H-et effluent wordt 20 gelyofiligeerd en het lyofilisaat wordt opgelost in een minimale hoeveelheid water en daarna gezuiverd door kolomchromatografie over Amberlite XAD-II-hars en opnieuw gelyofiliseerd. Men verkrijgt zo natrium cis-3-[2-(chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-methoxy-carbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
25 IR:*V KBrcm~1: 3400, 3225, 1780, 1735, 1670, 1055.
HlcLX
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,6(s,-C00CH3), 3,84(s, =N-0CH2), 4,29(s,Cl-CH2-), 4,45(d,J=6Hz,C4-H), 5,38(d.d,J=6e§Hz,C3-H], 7,23 (s, Sy), 9,41 (d,J=8Hz.
.A Ó
30 VOORBEELD II
Onder koeling met ijs en roeren voegt men 23,85 mg natrium-monomethyl-dithiocarbamaat toe aan 2 ml van een waterige oplossing, die 85 mg natrium cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer) bevat. Men zet 35 het roeren 40 minuten bij kamertemperatuur voort en voegt nog 7 mg natrium-monomethyldithiocarbamaat toe. Het roeren wordt nog 30 minuten voortgezet. Daarna filtreert men het reaktiemengsel en was het filtraat met ether. De waterlaag wordt gezuiverd door kolomchromatografie over Amberlite XAD-II en daarna gelyofiliseerd. Men verkrijgt natrium cis-3-[2-(2-amino 40 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 0 *1 p. T f 7 o ' y 1 i/ w Ί / ^
t JL
- 46 - 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IR V KBrcm_1: 3350, 1775, 1055. max NMR(d -DMSO, ppm): 3,61(s,-COOCH ), 3,81(s=N-OCH ), 4,45(d,J=6Hz,C -H), ® erT S H ^ 5,35(d.d,J=6 8Hz,C -H), 6,56(s,v ,7,1(br.s,-NH„), C _3 y > l 9,33 (d, J=8Hz,
VOORBEELD III
Bij een oplossing van 418 mg cis-4-acetoxymethyl 3-[2-(2-chloor-aceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 2-oxoazetidine (syn-^ isomeer) in 3 ml N.N-dimethylformamide voegt men 318 mg van een pyridine-zwaveltrioxide complex en roert het mengsel 24 uren bij kamertemperatuur.
Men voegt nog 159 mg van het pyridine-zwaveltrioxide complex toe en zet het roeren nog 48 uren voort, waarna men opnieuw 159 mg van het complex toevoegt en het roeren nog 70 uren voortzet. Daarna voegt men ether aan ^ het reaktiemengsel toe, waardoor de onoplosbare materialen vast worden.
De ether wordt gedecanteerd en men voegt opnieuw ether toe om de onoplosbare materialen te wassen, die daarna door filtratie verzameld worden.
De verzamelde kristallen worden in 5 ml water opgelost en de oplossing wordt gefiltreerd. Men voert het filtraat door een kolom Dowex 50W-hars 2q (Na-vorm). Het lyofilisaat van het effluent van de kolom wordt opgelost in 5 ml water en daarna gezuiverd door kolomchromatografie over een Amberlite XAD-II en gelyofiliseerd. Men verkrijgt natrium cis-4-acetoxy-methyl 3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IR ν' KBrcm~1: 3400, 3250, 1760, 1665, 1045.
m* *3 ÏÏlclX
NMR(d -DMSO, ppm): 1,95(s,-OCOCH ), 3,83(s,=N-0CH ), 3,8 - 4,4(m,C^-H -CH OCO), 4,3(s,C1CH -), 5,15(d.d,J=4,5 en 8Hz,C3-H), 7,3(s, V1), 9,3(d,J=8Hz,111¾) -
30 VOORBEELD IV
Onder koelen met ijs en roeren voegt men 41 mg natrium monomethyl-dithiocarbamaat toe aan 4 ml van een waterige oplossing, die 150 mg natrium cis-4-acetoxymethyl 3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (synrisomeer) bevat. Men roert het 35 mengsel 30 minuten bij kamertemperatuur en voegt nog 10 ml natrium mono-methyldithiocarbamaat toe. Men zet het roeren nog 30 minuten voort en filtreert het reaktiemengsel. Daarna wast men het filtraat met ether en zuivert de waterlaag door kolomchromatografie over Amberlite XAD-II, waarna men lyofiliseert. Men verkrijgt natrium cis-4-acetoxymethyl 3 — [2— 40 (2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer) . q -j y _ i * - 47 - IRV 3425, 3300, 1760, 1660, 1050.
max NMR(cL-DMSO, ppm): l,94(s,-OCOCH,), 3,78(s,=N-OCH_), b 3 3 3,9-4,4(m,C-H -CHOCO), 5,15(d.d,J=4,5 en
^ S H
8Hz,C.-H), 6,66(s, v ) r 7,1(br.s,-NH„), 5 3 NH_ Λ 2 9,2(drJ=8Hz, UN).
o’
VOORBEELD V
Bij een oplossing van 150 ml cis-3-benzyloxycarboxamido 4-(l-methyl 5-tetrazolylthiomethyl) 2-oxoazetidine in 2 ml N.N-dimethylformamide 10 voegt men 137 mg van een pyridine-zwaveltrioxide complex en roert het mengsel 24 uren bij kamertemperatuur. Men voegt nog 70 mg van het pyridine-zwaveltrioxide complex toe en zet het roeren nog 2 uren voort. Daarna voegt men ether aan het reaktiemengsel toe, waardoor de onoplosbare materialen vast worden. De ether wordt gedecanteerd en er wordt opnieuw ether 15 toegevoegd om de onoplosbare materialen te wassen, die daarna door filtratie verzameld worden. De verzamelde kristallen worden daarna opgelost in 15 ml water en gefiltreerd. Het filtraat wordt over een kolom Dowex 50W-hars (Na-vorm) gevoerd. Het effluent wordt gelyofiliseerd en het lyofilisaat wordt in 5 ml water opgelost en gezuiverd door kolomchromatografie over 20 Amberlite XAD-II en daarna gelyofiliseerd. Men verkrijgt natrium cis-3-benzyloxycarboxamido 4-(l-methyl 5-tetrazolylthiomethyl) 2-oxoazetidine 1-sulfonaat.
IRY^cm"1: 3300, 1775, 1690, 1055.
max NMR(d -DMSO, ppm): 8,87(s,-NCH_), 3,8-4,3(m,C -Ξ en CH„S-), 25 4,96 (d.d, J=5 en 10Hz,C3~H) , 5,1 (s ,-CH 0-) , 7,35 (s,-CgH,_) , 8,16 (d,J=10Hz,-NH).
voorbeeld vi
Bij een oplossing van 202 mg cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) ^ 2-methoxyiminoaceetamido] 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester (anti-
isomeer) in 3,5 ml N.N-dimethylformamide voegt men 159 mg van een pyridine-zwaveltrioxide complex en men roert het mengsel 4 dagen bij kamertemperatuur. Men voegt nog 80 mg van het pyridine-zwaveltrioxide complex toe en zet het roeren nog een dag voort. Daarna voegt men 50 ml ether toe, waar-^ door stroopachtige onoplosbare materialen gevormd worden. De bovendrijvende etherlaag wordt gedecanteerd en er wordt opnieuw ether toegevoegd om de onoplosbare materialen te wassen. De etherlaag wordt weer gedecanteerd en de resterende stroopachtige onoplosbare materialen worden in 5 ml water opgelost. Na filtratie wordt het filtraat door een kolom Dowex 50W
hars (Na-vorm) gevoerd. Het lyofilisaat van het effluent uit de kolom wordt 40 in een minimale hoeveelheid water opgelost en daarna gezuiverd door kolomchromatografie over Amberlite XAD-II en gelyofiliseerd. Men verkrijgt θ λ n 7 7 0 ____
t _ X
- 48 - natrium cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoacetidine 1-sulfonaat (anti-isomeer).
IR'V^cnf1: 1760, 1670, 1040. max NMR(dgDMSO, ppm): 3,69(s,-COOCH3), 3,98(s,NOCH3), 4,35(s,C1-CH2~), 5 4,49(d,J=6Hz,C4-H), 5,41(d.d,J=6 en 9Hz,C3-H), 7,99 (s, ^), 9,14 (d, J=8Hz, NHJL) .
6'
VOORBEELD VII
Onder koelen met ijs en roeren voegt men 21 mg natrium monomethyΙ-ΙΟ dithiocarbamaat toe aan 2 ml van een waterige oplossing, die 85 ml natrium cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-methoxycarbonyl 4-oxoazetidine 1-sulfonaat (anti-isomeer) bevat. Men roert het mengsel 1 uur bij kamertemperatuur en voegt nog 7 mg natrium monomethy ldithiocarbamaat toe. Het roeren wordt nog een uur voortgezet en het 15 reaktiemengsel wordt gefiltreerd en het filtraat met ether gewassen. De waterlaag wordt gezuiverd door kolomchromatografie over Amberlite XAD-1I en gelyofiliseerd. Men verkrijgt natrium cis-3[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoacetidine 1-sulfonaat (anti-isomeer).
20 IR V £cm : 1760, 1050.
max NMR(dg-DMSO, ppm): 3,68(s,-C00CH3), 3,92(s,=NOCH3), 4,46(d,J=6Hz, C4-H), 5,36(d.d,J=6 en 8Hz, C3~H), 7,03(br.s,-NH2), 7,38 (s,5^) . 9,04 (d, J=8Hz ,^^ϋΝ) .
VOORBEELD VIII 25
Bij een oplossing van 112 mg cis-3-fenylaceetamido 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester en 3,5 ml N.N-dimethylformamide voegt men 159 mg van een pyridine-zwaveltrioxide complex en men roert het mengsel 5 dagen bij kamertemperatuur. Men voegt, nog 80 mg van het pyridine-zwaveltrioxide complex toe en zet het roeren nog 1 dag voort. Daarna voegt men 50 ml 30 ether aan het reaktiemengsel toe, waardoor zich stroopachtige neerslagen vormen. De ether wordt gedecanteerd en men voegt opnieuw ether toe om het stroopachtige neerslag te wassen. De ether wordt weer gedecanteerd en het stroopachtige neerslag wordt in 5 ml water opgelost. Na filtreren van de oplossing voert men het filtraat door een kolom Dowex 50W-hars 35 (Na-vorm) . Het lyofilisaat van het effluent uit de kolom wordt opgelost in een minimale hoeveelheid water en daarna gezuiverd door kolomchromatografie over Amberlite XAD-II en gelyofiliseerd. Men verkrijgt natrium cis-4-methoxycarbonyl 3-fenylaceetamido 2-oxoazetidine 1-sulfonaat.
T7*T5v- _ A
IRV cm : 1770, 1740, 1650, 1255, 1055.
40 maX
8103470 - 49 - I > NMR (dg-DMSO, ppm): 3,46 (CH^O + OCH^ , 4,39(d,J=6Hz) , 5,25(d.d,J=6 en 8Hz), 7,24(s,C H ), 8,82(d,CONH). b 5
VOORBEELD IX
Bij een oplossing van 30 mg cis-4-aceetamidomethyl 3-fenylaceetamido 2-oxoazetidine in 0,7 ml N.N-dimethylaceetamide voegt men 52 ml pyridine-zwaveltrioxide complex en men roert het mengsel 69 uren bij kamertemperatuur. Daarna voegt men 35 ml ether aan het reaktiemengsel toe, waardoor zich een stroopachtige neerslag vormt. De ether wordt gedecanteerd en een nieuwe hoeveelheid ether wordt toegevoegd om het neerslag te wassen. De ether wordt weer gedecanteerd en het resterende stroopachtige neerslag wordt in 1 ml water opgelost. Na filtreren van de oplossing wordt het filtraat door een kolom Dowex 50W-hars (Na-vorm) gevoerd. Het lyofilisaat van het effluent van de kolom wordt in een minimale hoeveelheid water opgelost en daarna gezuiverd door kolomchromatografie over Amberlite XAD-II en gelyofiliseerd.
15
Men verkrijgt natrium cis-4-aceetamidomethyl 3-fenylaceetamido 2-oxoazetidine 1- sulfonaat.
IRV^cm"1: 3400(br), 1760, 1640, 1515, 1255, 1050.
max NMR(D20, ppm: 1,91 (SfOOCttj) , 3,52(d,J=6Hz,CH2N), 3,68(s,CH2CO), 2Q 4,37(d.d,J=5,5 en 6Hz, C4~H), 5,19(d,J=5,5Hz,C3-H, 7,38(m,CcH_).
6 5
VOORBEELD X
Bij een oplossing van 250 mg cis-3-[2-(chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2- ethoxyiminoaceetamido] 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester (syn- 25 isomeer) in 2 ml N.N-dimethylformamide voegt men 190,4 mg zwaveltrioxide-pyridine complex en men roert het mengsel 24 uren bij kamertemperatuur. Vervolgens voegt men nog 95 mg zwaveltrioxide-pyridine complex aan het mengsel toe en roert nog 24 uren. Na toevoeging van 20 ml ether aan het mengsel worden de onoplosbare materialen vast. De bovendrijvende etherlaag 30 wordt verwijderd. Bij de rest voegt men 20 ml verse ether om het vaste materiaal te wassen. Men herhaalt deze werkwijze en verwijdert de etherlaag en suspendeert het onoplosbare vaste materiaal in 20 ml water. Bij de suspensie voegt men 12 ml Dowex 50W (Na-type)hars en roert het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur. De hars wordt door filtratie verwijderd en het fil-35 traat wordt gelyofiliseerd. Het verkregen poeder wordt opgelost in 20 ml water, gevolgd door zuiveren met behulp van kolomchromatografie over Amberlite XAD-II. Het zo gezuiverde produkt wordt gelyofiliseerd. Men verkrijgt natrium cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-ethoxyiminoaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
8102470 i k - 50 - IR 'V ^cnf1: 3600-3200, 1790-1750, 1700-1670, 1055.
max . ..
NMR(dg-DMSO, ppm): 1,23(3H,t,J=6Hz,CH2CH3), 3,62(3H,s,COOCH3), 4,12(2H,q,J*6Hz,CH2CH^), 4,34(2H,s,ClCH ), 4,49(lH,d,J=6Hz,C^-H), 5,43(lH,d.d,J=6 en 5 9Hz,C3-H), 7,29(lHs,s,S-^) , 9,40 (lH,d,J=9Hz,C3-NH) , 12,92(lH,br.s,ClCH2CONH).
Elementairanalyse: C^H^ClN3NaOgS2 C(%) H(%) N(%) jq Berekend: 30,25 3,45 12,60 30,01 3,46 12,46
VOORBEELD XI
Bij een oplossing van 110 mg natrium cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-ethoxyiminoaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1- sulfonaat (syn-isomeer) in 8 ml water voegt men onder koelen met ijs 30 ml natrium-monomethylsithiocarbamaat en roert het mengsel 1 uur bij kamertemperatuur en voegt daarna nog 10 mg natrium-monomethyldithiocarba-maat toe. Nadat het mengsel nog een uur geroerd is wordt het verkregen reaktiemengsel gefiltreerd en het filtraat wordt met ether gewassen. De
2q waterlaag wordt gezuiverd door kolomchromatografie over Amberlite XAD-II
en daarna gelyofiliseerd. Men verkrijgt natrium cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2- ethoxyinimoaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IR V ^BrCm~1: 3500-3300, 1790-1750, 1680, 1625, 1055. max 25 NMR(dg-DMSO, ppm): 1,21(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 3,61(3H,s,COOCH3), 4,07(2H,q, J=7Hz,CH„CEL), 4,47(lH,d,J=6Hz,C.-H), Z o 4 5,39 (lH,d.d, J=6 en 9Hz, C -H) , 6,56(1^8,^), ^ Λ 7,15(2H,br.s,NH2), 9,30(lH,d,J=9Hz,C3~NH).
Elementairanalyse: C.0H..NtNa0oS„.2ELO
1Z 14 D o Z Z
30 C(%) H(%) N(%)
Gevonden: 30,06 3,78 14,61 30,33 3,53 14,76
VOORBEELD XII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld X verkreeg men natrium cis-3-35 [2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-(n.propoxyimino)aceetamido] 4-methoxy- carbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IR') ^Brcm~1: 3250, 2970, 1780, 1750, 1680, 1055. max i NMR(dg-DMSO, ppm): 0,89(3H,t,J=7Hz,CH7C52CH^), 1,65(2H,sextet,J= 40 _ 7Hz,CH2CH2CH3), 3,60(3H,s,COOCH3>, 4,01(2H,t,J= 8 I 0 J 7 t 7Hz,CH2CH2CH3)t 4,32(2H,s,C1CH2), 4,48(lH,d,J= ι * - 51 - 6Hz,C4-H), 5,43(lH,d.d,J=6 en 9Hz, C3-H), 7,25(1H,s,\-H) , 9,4(lH,s,J=9Hz,C -NH), 12,9(1H, y\ 3 br.s,ClCH CONH).
J i
Elementairanalyse: Cl5H17C^N5Na°9S2* /gE^O
5 C(%) H(%) N(%)
Eerekend: 33,18 3,34 12,90
Gevonden: 33,19 3,51 12,93
VOORBEELD XIII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XI verkreeg men natrium cis-3- ^ [2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(n.propoxyiraino)aceetaraido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IRV ^Brcm”1: 3425, 1780, 1750, 1680, 1620, 1055. max NMR(d -DMSO, ppm) ; 0,88(3H,t,J=7Hz,CH„CH„CH_),1,62(2H,sextet,J=7Hz, O Δ Δ 6 15 CH2CH2CH3), 3,61(3H,s,CÖÖCH3), 3,98(2H,t,J=7Hz, CH-c5jCHJ, 4,48(lH,d,J=6Hz,C -H), 5,4(lH,d.d, ΔJ g4ri J=6 en 9Hz,C,-H), 6,52(lH,s, v ), 7,14(2H,br.s, 3 Λ NH2), 9,31(lH,d,J=9Hz,C3-NH) .
Elementairanalyse: C^3H^gN3NaOgS2.2H20 20 C(%) H (%) N(%)
Berekend: 31,64 4,09 14,19
Gevonden: 31,70 3,81 14,43
VOORBEELD XIV
Op dezelfde wijze als in voorbeeld X verkreeg men natrium cis-3-25 [2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2ri sopropoxyimidoaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
VDy _ 1 IRV cm : 3600-3300, 1780-1750, 1700-1670, 1055.
max NMR(d_—DMSO, ppm): l,23[6H,d,J=6Hz,CH(CH_)„], 3,62(3H,s,COOCH.J , b " 5 Δ 3 4,31[lH,m,CH(CH ) ], 4,33(2H,s,ClCH ), 4,50(lH,d, 30 3 ι i J=6Hz,C4-H), 5,45(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C3-H), 7,24 (1H,s,Sy), 9,32(lH,d,J=9Hz,C -NH) , 12,90(lH,br.
S,C1CH2C0NH) .
Elementairanalyse: C^3H^ClN,_NaOgS2.2H20 35 C(%) H (%) N(%)
Berekend: 31,61 3,71 12,29
Gevonden: 31,58 3,65 12,28
VOORBEELD XV
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XI verkreeg men natrium cis-3-4g [2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-isopropoxyiminoaceetamido] 4-methoxycarbonyl 8105470
<· A
- 52 - 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IRV KBrCm""1: 3600-3200, 1780-1750, 1680, 1620, 1055. max NMR(dg-DMSO, ppm): l,20[6H,d,J=6Hz,CH(CH3), 3,62(3H,s,COOCH3> 4,27[lH,septet,CH(CH )„], 4,47(lH,d,J=6Hz,C -H), c 4 1 S H4 5,41 (lH,d.d,J=6 en 9Hz,C,-H) , 6,53(lH,s, γ), 7,12(2H,br.s,NH2), 9,18(lH,d,J-9Hz,C3~NH).
Elementairanalyse: C _H.-N Na0oS„.2EL0
Ij lb o o z z C(%) H (%) N(%) 1(3 Berekend: 31,64 4,09 14,19
Gevonden: 31,92 3,85 14,37
VOORBEELD XVI
Op dezélfde wijze als in voorbeeld X verkreeg men natrium cis-3- [2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-(n.butoxyimino)aceetamido] 4-methoxy- .carbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IRV ^cm : 2960, 1780, 1750, 1680, 1055. max NMR(dg-DMSO, ppm): 0,89(3H,t,J=6Hz,CH2CH2CH2CH3), 1,1-1,8(4H,m,CH0CH2CH2 CH3), 3,60(3H,s,COOCH3) , 4704 (2H,t, J=6Hz, CiyCiycïy CEL), 4,30(2H,s,C1CH ) , 4,49.(lH,d,J=6Hz,cT^H) 4 4 _4 20 5,42(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C.-H), 7,20(lH,s, V),
4 A
9,37(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementairanalyse: C^H^gClN5NaOgS2.2H20 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 32,91 3,97 11,99 25
Gevonden: 32,58 3,80 11,83
VOORBEELD XVII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XI verkreeg men natrium cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(n.butoxyimino)aceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
30 IRV ^Brcm_1: 3450-3350, 1790-1750, 1680, 1620, 1050.
max NMR (dg-DMSO, ppm): 0,89 (3H, t, J=6Hz,CH2CH2CH-2CH ) , 1,1-1,8 (4H,m,CH2CH2 CH2CH3), 3,61(3H,s,COOCH3Tr~4,01(2H,t,J=6Hz,CH27 CH^CH2CH3), 4,47(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5,39(lH,d7d7j= 35 6 en 9Hz,C3-H), 6,54(lH,s,Sy , 7,13(2H,br.s,NH2), 9,3(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementairanalyse: C]_4HigN5Na0gS2,2H20 C(%) H(%) N(%)
Berekend: 33,13 4,37 13,80 4Q Gevonden: 33,01 4,10 13,85 8105470 * > - 53 -
VOORBEELD XVIII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld X verkreeg men natrium cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-benzyloxyiminoaceetainido] 4-methoxy-carbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
5 IRV' ^cm"1: 3550-3250, 1780, 1750, 1680, 1055.
max NMR(dg-DMSO, ppm) : 3,52(3H,s,COOCH3), 4,33(2H,s,C1CH2), 4,51(iH,d,J= 6Hz,C -H), 5,16(2H,s,fenyl CH ), 5,49(lH,d.d,J=
C U
6 en 9Hz,C_-H), 7,27(lH,s, V), 7,38(5H,s,fenyl~), 9,59(lH,d,J=9Hz,C -NH), 12,9 ÜH,br.s,ClCH CONH).
10 J Z
Elementairanalyse: C^gH^^ClN3NaOgS2.H20 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 38,03 3,19 11,67
Gevonden: 38,07 3,27 11,72
VOORBEELD XIX
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XI verkreeg men natrium cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-benzyloxyiminoaceetamido] 4-methoxycarbonvl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer) IR V ^cnf1: 3450-3325, 1780, 1750, 1675, 1620, 1055. max 20 NMR(d -DMSO, ppm): 3,54(3H,s,COOCH_), 4,49(lH,d,J=6Hz,C.-H), 5,12 b 3 4 (2H,s,fenylCH2i· 5,42(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C3-H) , 6,57 (lH,s,Sv^}, 7,16(2H,br.s,NH ), 7,37(5H,s,fenyl-), A ^ 9,48(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementairanalyse: C(%) H(%) N(%) 25 Berekend: 37,70 3,72 12,93
Gevonden; 37,26 3,37 12,93
VOORBEELD XX
Op dezelfde wijze als in voorbeeld X verkreeg men natrium cis-3-[2-(5-chloor 2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-methoxy-30 carbonyl 2-oxoazetidine l-.sulfonaat (syn-isomeer) IR^ mrasTli 1790, 1740, 1680, 1550, 1060.
Π15Χ NMR(dg-DMSO, ppm): 3,63(3H,s,COOCH3), 3,89(3H,s,NOCH3), 4,37(2H,S, C1CH2), 4,46(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5,40(lH,d.d,J=6 en9Hz,C-H), 9,48(lH,d,J=9Hz,C -NH), 13,1(1H, 35 3 3 br.s,CICH^CONH).
Elementairanalyse: Cj3H^2Cl2N30gS2Na.2H20 C(%) H (%) N(%)
Berekend: 27,09 2,80 12,15 4q Gevonden: 27,42 2,80 12,39
8 1 ö ? 4 7 G
J J
- 54 -
VOORBEELD XXI
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XX verkreeg men natrium cis-3-[2- (2-amino 5-chloor 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
5 Ir 'V cm : 3400, 1780, 1750, 1680, 1620, 1540, 1060.
max NMR(dg-DMSO, ppm): 3,64(3H,s,COOCH3), 3,83(3H,s,N0CH3), 4,44(lH,d,J= 6Hz,C4-H), 5,36(lH,d.d,J=6 en 9Ηζ,03~Η), 7,30(2H,s, NH2), 9,32(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementairanalyse: C,.H..ClNcNa0oSo.2H-0 1111 b o 2 c C(%) H(%) N(%)
Berekend: 26,43 3,02 14,01
Gevonden: 26,11 3,15 14,13
VOORBEELD XXII
^ Op dezelfde wijze als in voorbeeld X verkreeg men natrium cis-3-[2- (2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-(n.butoxy- carbonyl) 2-ozoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
Ir^ ^BrCm_1: 3250, 1780, 1740, 1680, 1060. max NMR(dg-DMS0, ppm): 0,73-1,73(7H,m,CH2CH2CH2CH3), 3,86(3H,s,NOCH3), 20 4,43(2H,s,ClCH ), 4,46(lH,d,J=5Hz,C -H), 5,40
^ ^ S H
(1H, d.d,J=5 en 9Hz,C -H), 7,30(lH,s, γ), 9,41 (lH,d,J=9Hz,C3-NH), 11,93(lH,br.s,ClCH2CONH).
Elementairanalyse: cigHigclN5Na0gS2.H20 C(%) H (%) N(%) 25
Berekend: 33,95 3,74 12,37
Gevonden: 33,79 3,79 12,39
VOORBEELD XXIII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XI verkreeg men natriun cis-3-[2- 2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-(n.butoxycarbonyl) 2-oxo-30 azetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer) m'i ^cm-1: 3450, 3320, 1790, 1750, 1670, 1050. max NMR(dg—DMSO, ppm): 0,7-1,76(7H,m,CH2CH2CH2CH3>, 3,80(3H,s,NOCH3), 4,00 (2H,t,CH0CH„CH CH,), 4,43(lH,d,J=5Hz,C.-H), 5,33 _£ z 1 4 s g 35 (lH,d.d,J=5 en 9Hz,C3~H), 6,56(lH,s, y ), 7,13(2H, br.s,NH2), 9,41(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementairanalyse: C H N_Na0oS„.H„0
14 lo O O Δ Z
C(%) H (%) N (%)
Berekend: 34,35 4,11 14,30 40 Gevonden: 34,51 4,07 14,42 8105470 > - 55 -
VOORBEELD XXIV
Bij een oplossing van 180 mg trans-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thia-zolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester (syn-isomeer) in 1,8 ml N.N-dimethylformamide voegt men 142 mg van een 5 pyridine-zwaveltrioxide complex en roert het mengsel bij kamertemperatuur. Na 2 dagen en na 4 dagen voegt men telkens een portie van 142 mg pyridine-zwaveltrioxide complex toe en men roert het mengsel in totaal 6 dagen.
Bij het reaktiemengsel voegt men 50ml ether. De etherlaag wordt door decanteren verwijderd. Deze werkwijze wordt driemaal herhaald. De ver-10 kregen stroopachtige stof, die onoplosbaar in ether is, wordt opgelost in een kleine hoeveelheid water en men laat de oplossing door Dowex 50W hars (Na-vorm) stromen. Het lyofilisaat van het effluent wordt opgelost in een klein volume water en daarna gezuiverd door kolomchromatografie over Amberlite XAD-II en gelyofiliseerd. Men verkrijgt natrium trans-3-15 [2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-methoxy-carbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IRV ^cm-1: 1780, 1670, 1550. max NMR(dg,DMSO, ppm) : 3,7(3H,s,COOCH3), 3,9(3H,s,NOCH3), 4,l(lH,d,J= 2Hz, C -H), 4,35(2H,s,C1CH ), 4,8(lH,d.d,J= 20 ^ s Η 2 en 9Hz,C -H), 7,4(lH,s, γ), 9,6(lH,d,J=9Hz, J v c3-nh) . 'x
VOORBEELD XXV
Bij een oplossing van 320 mg cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2^ aceetamido] 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester in 2 ml N.N-dimethyl-forraamide voegt men 282,3 mg van een pyridine-zwaveltrioxide complex en men roert het mengsel 48 uren bij kamertemperatuur. Men voegt nog 141 mg pyridine-zwaveltrioxide complex toe en zet het roeren nog 24 uren voort. Daarna voegt men 30 ml ether toe en verwijdert de etherlaag door decanteren. 3q Deze werkwijze wordt tweemaal uitgevoerd. De verkregen stroopachtige stof, die onoplosbaar in ether is, wordt opgelost in 10 ml water, het onoplosbare materiaal wordt door filtratie verwijderd en men laat het filtraat door een kolom Dowex 50W-hars (Na-vorm) stromen. Het effluent wordt onder verlaagde druk geconcentreerd tot een volume van 10 ml en gezuiverd door kolom-33 chromatografie over Amberlite XAD-II en gelyofiliseerd. Men verkrijgt natrium cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl)aceetamido] 4-methoxy-carbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat.
IR cm : 3600-3200, 1790-1760, 1680, 1060.
max NMR(dg-DMSO, ppm): 3,26(2H,s,SfCH2) 3,56(3H,s,C00CH3)4,32(2H,s,C1CH2), 8106470 40 X * -56- 4,43(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5,29(lH,d.d,J=6 en 9fiz ,CL-B), 6,92(lB,s,^y^), 8,70(lH,d,J=9Hz, j /\ C_-NH), 12,56(lH,br.s,ClCH„CONH).
3 2 -
Elementairanalyse: C H.0C1N.Na0oS„.HO
12 12 4 o 2 2 5 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 29,97 2,93 11,65
Gevonden: 30,13 3,29 12,01
VOORBEELD XXVI
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XI verkreeg men natrium cis-3-J2- 10 (2-amino 4-thiazolyl)aceetamido] 4-methoxycarbonyl 5-oxoazetidine 1-sulfo-naat.
IR V ^cnf1: 3330, 1790-1750, 1680, 1625, 1060. max NMR(dg-DMSO, ppm): 3,32(2H,s,CH2), 3,59(3H,s,COOCH3), 4,42(lH,d,J= 6Hz,C -H) , 5,29(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C -H), 6,28(lB,s, S H 4 ^ V), 7,20(2H,br.s,NH ), 8,59(lB,d,J-9Bz,C -NB).
/ % ^ ^
Elementairanalyse: C^H^ iN4Na07S2 "H2° C(%) B (%) N (%)
Berekend: 29,70 3,24 13,85 20 Gevonden: 29,98 3,49 13,53
VOORBEELD XXVII
Bij een oplossing van 169 mg β-vorm van cis-3-[D-2-[4-(n.butyl) 2.3-dioxo -1-piperazinecarboxamido] 2-fenylaceetamido] 2-oxoazetidine 4-car-bonzure methylester (zie bereiding 39) in 1 ml N.N-dimethylformamide voegt 25 men 114 mg van een pyridine-zwaveltrioxide complex en roert het mengsel bij kamertemperatuur. Na 10 dagen en verder nog 1 dag later voegt men telkens nog 57 mg pyridine-zwaveltrioxide complex toe en men roert het mengsel in totaal 12 dagen. Daarna voegt men 20 ml ether aan het mengsel toe. De etherlaag wordt door decanteren verwijderd. Deze werkwijze wordt tweemaal 30 uitgevoerd. De resterende onoplosbare materialen worden in 25 ml water gesuspendeerd. Bij de suspensie voegt men Dowex 5OW(Na-vorm)-hars en men roert het mengsel 1.5 uur bij kamertemperatuur. De hars wordt door filtratie verwijderd en het filtraat wordt gelyofiliseerd, waarbij men een poedervormig produkt verkrijgt, dat in een klein volume water wordt opgelost.
35 De waterige oplossing wordt gezuiverd door kolomchromatografie over Amber-lite XAD-II, gevolgd door lyofiliseren. Men verkrijgt natrium cis-3-[D-2-[4-(n.butyl) 2.3-dioxo 1-piperazinecarboxamido] 2-fenylaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine l-.sulfonaat (6-vorm) .
TCRt“ — 1
Ir'Y cm : 3410, 1775, 1720, 1685, 1290, 1055. max * 8105470 Λ. jt - 57 - NMR(dg-DMSO, ppm)s 3,09(3H,s,COOCH3), 4,37(lH,d, J=6Hz,C4-H) , 5,20(1H, d.d,J=6 en 9Hz,C3-H), 5,54(lH,d,J=7,5Hz,fenylCH). Elementairanalyse; 2H26N5Na°10S *^H2° C(%) H (%) N(%) ^ Berekend: 43,21 4,94 11,45
Gevonden: 43,10 5,08 11,41 [a]J2°=-12,9° (c=0,155, H20).
De overeenkomstige verbinding van de cc-vorm werd op dezelfde wijze als boven verkregen.
10 IR 3450, 1780, 1720, 1680, 1270, 1055.
max NMR(dg-DMSO, ppm) : 3,60(3H,s,COOCH3), 4,47(lH,d,J+6Hz,C4~H), 5,13 (lH,d.d,J=6 en 9Hz,C3-H), 5,48(lH,d,J=7,5Hz, fenylCH).
Elementairanalyse: C22H26N5NaO10S'2¾°.
C(%) H(%) N (%)
Berekend: 43,21 4,94 11,45
Gevonden: 43,66 4,85 11,54 [a]22°= -43,7° (c=0,135, ^O) .
20
VOORBEELD XXVIII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XXVII verkreeg men de β- en a-vorm van natrium cis-3-[D-2-[4-(n.butyl) 2.3-dioxo-l-piperazinecarboxamido] 2-(2-thienylaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat. β-vorm 25 Ir ^cm"1: 3300, 1775, 1710, 1675, 1520, 1370 max NMR(d -DMSO, ppm): 3,26(3H,s,C00CH_), 4,40(lH,d,J=6Hz,C.-H), 5,31 6 8 4 (lH,d.d,J=6 en 9Hz,C -H), 5,82(lH,d,J=7,5Hz, α*>· 30 Elementairanalyse: ^20H24N5NaCl10S2 *^H2° C(%) H (%) N (%)
Berekend: 38,89 4,56 11,34
Gevonden: 38,50 4,56 11,30 ct-vorm 5C ITRr* —1
Ir cm : 3300, 1780, 1720, 1680, 1520, 1370, 1185 max NMR(dg-DMSO, ppm): 3,61(3H,s,COOCH3), 4,46(lH,d,J=6Hz,C4~H), 5,17 (lH,d.d, J=6 en 9Ηζ,03~Η) , 5,73 (lH,d, J=7,5Hz, ^^) . Elementairanalyse: C2oH24N5Na°10S2‘H2° 8 1 0 5 4 7 0 X * -sect») Η (%) N (%)
Berekend: 40,06 4,37 11,68
Gevonden: 39,64 4,53 11,54
VOORBEELD XXIX
5 Bij een oplossing van 261 mg van de β-vorm van cis~3-[D-2-[4-(n.octyl) 2.3- dioxo 1-piperazinecarboxamido] 2-(2-thienyl)aceetamido] 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester (bereiding 39) in 2 ml N.N-dimethylforraamide voegt men 155 mg van een pyridine-zwaveltrioxide complex en men roert het mengsel 5 dagen bij kamertemperatuur. Men voegt 20 ml ether aan het reaktie- 10 mengsel toe en verwijdert de etherlaag door decanteren. Deze behandeling wordt driemaal uitgevoerd. De in ether onoplosbare vaste stoffen worden gesuspendeerd in 50 ml water. Bij de suspensie voegt men Dowex 50W(Na-vorm)-hars en roert het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur. De hars wordt door filtratie verwijderd en het filtraat gelyofiliseerd. Het verkregen poeder-15 vormige produkt wordt in een klein volume water opgelost en de oplossing wordt gezuiverd door kolomchromatografie over Amberlite XAD-II en gelyofiliseerd. Men verkrijgt natrium cis-3-[D-2-[4-n.octyl) 2.3-dioxo 1-piperazinecarboxamido] 2-(2-thienyl)aceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (β-vorm) yt>v _ 1 20 IrV cm : 3400, 1760, 1670 max NMR(dr-DMSO, ppm): 3,62(3H,s,COOCH_), 4,48(lH,d,J=6Hz,C -H), 5,77 o i 4 (iH'a' yw·
Elementairanalyse: C24H32Na°ioS2^ 2H2° 25 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 42,79 5,39 10,40
Gevonden: 42,98 5,64 10,64
Op dezelfde wijze als boven verkreeg men de overeenkomstige a-vorm.
VDy _ Λ IRV cm : 3400, 1765, 1675 max 30 NMR(d^-DMSO, ppm): 3,22(3H,s,COOCH3), 4,42(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5,35 (lH,d.d,J=6 en 9Hz,C3-H), 5,88(lH,s, ·
Elementairanalyse: C24H32N^NaO^QS2.2H20 C(%) H(%) N(%) 32 Berekend: 42,79 5,39 10,40
Gevonden: 42,64 5,51 10,62
VOORBEELD XXX
Bij een oplossing van 330 mg β-vorm van trans-3-[D-2-[4-(n.octyl) 2.3- dioxo 1-piperazinecarboxamido] 2-(2-thienyl)aceetamido] 2-oxoazetidine 3Q 4-carbonzure methylester (bereiding 39) in 2 ml N.N-dimethylformamide voegt men 196 mg van een pyridine-zwaveltrioxiQÖe complex en roert het 8105470 « ƒ - 59 - mengsel bij kamertemperatuur. Op de derde en de vierde dag voegt men telkens 98 mg pyridine-zwaveltrioxide complex aan het reaktiemengsel toe, dat gedurende in totaal 4 dagen geroerd wordt. Daarna voegt men 20 ml ether aan het reaktiemengsel toe en verwijdert de etherlaag door decanteren. Deze be-5 handeling wordt tweemaal uitgevoerd. Bij de verkregen gomachtige stof, die onoplosbaar in ether is, voegt men 15 ml water en 15 ml Dowex 50W(Na-vorm)-hars en men roert het mengsel .1½ uur bij kamertemperatuur. De hars wordt door filtratie verwijderd en het filtraat wordt gelyofiliseerd, waarbij men een poedervormig produkt verkrijgt, dat in een klein volume water wordt 10 opgelost. De waterige oplossing wordt gezuiverd door kolomchromatografie over Amberlite XAD-II, gevolgd door lyofilisatie. Men verkrijgt natrium trans-3-[D-2-[4-(n.octyl) 2.3-dioxo 1-piperazinecarboxamido] 2-(2-thenyl) aceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (8-vorm).
KRt —1 IR v cm : 3420, 2930, 1780, 1720, 1680, 1515, 1255, 1050. max ' 15 NMR(d--DMSO, pran): 3,68(3H,s,COOCH_), 3,98 (iH,d, J=3Hz,C .-H) , 4,70 o 3 4 _ (lH,d.d,J= 3 en 9Hz,C3-H) , 5,69 (lH,d,J=8Hzjy^H) .
Op dezelfde wijze als boven verkreeg men de overeenkomstige a-vorm.
IR V^cm-1: 3450, 2925, 1780, 1710, 1680, 1510, 1470, 1365, 1260, max 1050.
20 NMR(d--DSMO, ppm): 3,66(3H,s,COOCH_), 4,02(lH,d,J=3Hz,C -H), 4,72 o 3 4 t
(lH,d.d,J=3 en 9Hz,C3-H) , 5,71 (lH,d,J=7Hz,\^CH). VOORBEELD XXXI
Bij een oplossing van 625 mg cis-4-aceetamidomethyl 3-[2-(2-chloor- aceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 2-oxoazetidine (syn-25 isomeer) in 6 ml N.N-dimethylformamide voegt men 477 mg van een pyridine-zwaveltrioxide complex en men roert het mengsel 28 uren bij 27°-28°C.
Men voegt 90 ml ether aan het reaktiemengsel toe en verwijdert de etherlaag door decanteren. Deze behandeling wordt tweemaal uitgevoerd. De resterende stroopachtige stof wordt in 90 ml water opgelost. Bij de oplos-30 sing voegt men 70 ml Dowex 50W(Na-vorm)-hars en men roert het mengsel 3 uren bij kamertemperatuur. De hars wordt door filtratie verwijderd en het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd, en het concentraat wordt gezuiverd door kolomchromatografie over Amberlite XAD-II, gevolgd door lyofilisatie. Men verkrijgt natrium cis-4-aceetamidomethyl 3— £2—(2— chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
VDv· _ Λ IR v cm : 3340, 1770, 1660, 1650, 1275, 1050. max ' NMR(d^-DMSO, ppm): 1,84(3H,s,COCH.J , 3,1-3,4(2H,m,CH„NH), 3,84(3H, b ó z 40 s,NOCH3), 3,9-4,2(lH,m,C4-H), 474Ö(2H,s,ClCH2), 8105470 5,19 (lH,d.d, J=5 en 9HZ,C3-H), 7,51 (ΐΗ,ε,^1) , X κ - 60 - 9,40(lH,d,J=9Hz,C -NH), 12,65(1H,br.s,CICH^CONH).
*1 ^
Elementairanalyse: C14H16ClNgNaOgS2.2 /2H20 C(%) H (%) N (%) 5
Berekend: · 29,82 3,75 14,90
Gevonden: 29,83 3,69 15,01
VOORBEELD XXXII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XI verkreeg men natrium cis-4-aceetamidomethyl 3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido 2- 10 oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
T_ KBR -1 IK V* cm : 3400, 1765, 1660, 1540, 1280, 1250, 1050.
ΪΠαΧ NMR(d -DMSO, ppm): 1,77 (3H,s ,COCHj , 3,20-3,60(2H,m,0HoNH),3,86
b Z Z
(3h,s,NOCH3), 3,8-4,1(lH,m,C4-H), 5,12(lH,d.d,J= !5 5 en 9 Hz,C -H), 6,81(lH,s, vH), 7,15(2H,br.s,NH ), J Λ 1 9,33 (U,d, J=9Hz,C3~NH) .
Elementairanalyse: C,„H,_N^NaO„S„.2hoO
12 15 6 /2 2 C(%) H(%) N (%)
Berekend: 30,13 4,00 17,56 20 Gevonden: 30,43 4,12 17,34
VOORBEELD XXXIII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XXXI verkreeg men natrium cis-4-benzamidomethyl 3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
25 IRV^cnf1: 1770, 1645, 1550, 1280, 1050.
max ' ' ' ' NMR(dg-DMSO, ppm) : 3,3-3.,6(2H,m,CH2NH), 3,92(3H,s,NOCH3), 4,0-4,3 (lH,m,C4-H), 4745(2H,s,C1CH2), 5,28(lH,d.d,J=5 en 9Hz,C -H5, 7,54(lH,s,SyHi, 7,4-7,9(5H,m,fenyl-J,
J A
9,49(lH,d,J=9Hz,C_-NH).
30
Elementairanalyse: C.0H.oClNrNa0oS„.2H„0
iy lo b O Z Z
C(%) . H (%) N(%)
Berekend: 36,99. 3,59 13,62
Gevonden: 36,94 3,49 13,29
35 VOORBEELD XXXIV
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XI verkreeg men natrium cis-3- [2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-benzamidomethyl 2- oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IR>/ ^cnf1: 1765, 1645, 1280, 1050. max 40 NMR(d -DMSO, ppm): 3,3-3,7(2H,m,CELNH), 3,86(3H,s,NOCH_), 3,9-4,3 b Z o 6105470 i r - 61 - (lH,m#C4-H)f 5,23(lH,d.d,J=5 en 9Hz,C3-H), 6,82
ClH,s,Vï, 7,17 (2H,br.s,NH0) , 7,4-7,9(5H,m,fenyl-), Λ 2 9,36(lH,d,J=9Hz,C3-NH) .
Elementairanalyse: C._H.„NcNaO„S_.2H„0 1/1/b / z z 5 C(%) H (%) N(%)
Berekend 37,78 3,92 15,55
Gevonden: 37,51 3,73 15,67
VOORBEELD XXXV
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XXXI verkreeg men natrium cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) (Z)-2-methoxyiminoaceetamido] 4-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl-(Z)-2-methoxyiminoacetoxymethyl] 2-oxoazetidine 1-sulfonaat.
IR V cm : 1770, 1765, 1670, 1560, 1275, 1050. max NMR(d^-DMSO, ppm) : 3,83, 3,89(2 x 3H, 2x s, 2 x N0CH_), 4,31(4H,s, 15 b 3 2 x C1CH2), 4,l-4,4(2H,m,CH20C0), 4,80-5,10(1H, m,C4-H), 5,31(lH,d.d,J=5 en 9Hz,C3-Hj, 7,19, 7,53 (2 x 1H, 2 x s, 2 x y1) , 9,34(lH,s,J=9Hz,C3-NH) .
Elementairanalyse: C20H^gCl2NgNaO44S3.4H20 20 C(%) H(%) N(%)
Berekend: 29,67 3,36 13,83
Gevonden: 29,53 3,11 13,83
VOORBEELD XXXVI
Bij een oplossing van 221 mg natrium cis-3-£2-(2-chlooraceetamido 25 4-thiazolyl) (Z)-2-methoxyiminoaceetamido] 4-[2-(2-chlooraceetamido 4- thiazolyl) (Z)-2-methoxyiminoacetoxymethyl] 2-oxoazetidine 1-sulfonaat in 10 ml water voegt men onder koelen met ijs en roeren 85 ml natrium-mono-methyldithiocarbamaat. Men roert het mengsel één uur bij kamertemperatuur en voegt daarna 40 mg natrium-monomethyldithiocarbamaat toe. Het mengsel 30 wordt nog één uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reaktiemengsel wordt achtereenvolgens met ethylacetaat en ether gewassen en daarna onder verlaagde druk geconcentreerd. Het concentraat wordt gezuiverd door kolom-chromatografie over Amberlite XAD-II, gevolgd door lyofilisatie. Men verkrijgt natrium cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) (Z)-2-methoxyiminoaceetamido] 35 4-[2-(2-amino 4-thiazolyl) (Z)-2-methoxyiminoacetoxymethyl] 2-oxoazetidine 1-sulfonaat.
IR^ ^BrCm~1: 1760, 1670, 1540, 1275, 1050, max NMR(dg—DMSO,ppm): 3,80, 386(2 x 3H, 2 x s, 2 x NOCH^, 4,l-4,4(2H,m, CH2OCO), 4,8-5,05(lH,m,C4~H), 5,25(lH,d.d,J=5 en 8 1 ü 5 4 7 0 ' k - 62 - 9Hz,C3-H), 6,63,6,94(2 x 1H, 2 x s, 2 x 7,10(2H,br.s,NH2) , 9,22 (lH,d, J=9Hz, C^NH)'.
Elementairanalyse: C.rE. _N NaO S,,3II O
lb Ι/o y o z C(%) H(%) N(%) 5 Berekend: 30,09 3,63 17,55
Gevonden: 30,18 3,51 17,68
VOORBEELD XXXVII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XXX verkreeg men natriun cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-(2-thienyl- 10 acetoxymethyl) 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
VDr _ Λ IR "\l cm : 3410, 1765, 1670, 1550, 1270, 1050. max \ NMR(dc-DMSO,ppm): 3,72(2H,br.s, \X ), 3,95-4,52(lH,m,C.~H), Ό o uti2 4 4,30(2H,s,ClCH2)7~5,25(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C3~H) , 15 7,41 (ΐΗ,ε,^Π) .
Λ
VOORBEELD XXXVIII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XI verkreeg men natrium cis-3- [2-(2-amino 4-tiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-(2-thienylazetoxymethyl) 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
20 IR v cm : 3400, 1770, 1740, 1670, 1615, 1535, 1270, 1250, 1050.
max NMR(dg-DMSO, ppm) : 3,75(3H,s,NOCH3), 5,20(lE,d.d,J=6 en 9Hz,Ο^-Η), 6,71 (lH,s, V), 7,14(2H,br.s,NH0), 9,22(lH,d,C.-NH).
Λ 3 3
Elementairanalyse: ^gH^NgNaOgSg.2H20 25 C(%) H (%) N(%)
Berekend: 34,22 3,59 12,47
Gevonden: 34,42 3,23 12,30
VOORBEELD XXXIX
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XXX verkreeg men natrium cis-3- 3g [2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminiaceetamido] 4-(l-methyl lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IRyJ 3420, 1765, 1660, 1560, 1050.
max NMR(d -DMSO, ppm): 3,91 (3H,s,NCH )', 3,94 (3H,s,OCH.) , 4,34 (2H,s,ClCH ) , Ö 3 O R 2 5,29(l,H,d.d,J=6 en 9Hz,C3~H), 7,48(lH,s, V , 9,46 35 (lH,d,J=9HzjCg-NH).
VOORBEELD XL
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XI verkreeg men natrium cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4- (l-methyl 1H tetrazol- 5-ylthiomethyl) 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
8103470 * '·* - 63 - VOv. _ 1 IRV cm : 3410, 1770, 1660, 1610, 1535, 1280, 1050. max ,,, NMR(dg,DMSO, ppm): 3,88(3H,s,NCH3), 3,92(3H,s,OCH3), 5,22(lH,d.d,J= 6 en 9Hz,C -H), 6,75(lH,s,Sv®), 7,13(2H,br.s,NH0), 3 ^ ^ 9,31(lH,d,J=9Hz,C -NH).
5 Γ
Elementairanalyse: C _H..N.NaOS_.2 /2H-0 * 12 14 9 63 2 C(%) H(%) N(%)
Berekend 26,46 3,52 23,15
Gevonden: 26,46 3,59 22,70
10 VOORBEELD XLI
Op dezelfde wijze als in voorbeeld X verkreeg men natrium cis-3-£2- (2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-methylthio- methyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IrV^V1; 3420, 1760, 1660, 1550, 1270, 1240, 1050. max 15 NMR(d--DMS0, Dpm): 2,08(3H,s,SCH_), 2,68-3,06(2H,m,CH„S), 3,89(3H,
6 ó 1 c H
s,NOCH ), 4,32(2H,s,ClCH ), 7,42(1H,S, y ). ó 1 Λ
VOORBEELD XLII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XI verkreeg men natrium cis-3-£2- (2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-methylthiomethyl 2-oxo- 20 azetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IRV KBrcm_1: 3400, 1760, 1660, 1605, 1535, 1380, 1245, 1050. max NMR(d -DMSO, pom): 2,08(3H,s,SCH_), 2,70-3,12(2H,m,CH„S), 3,71(3H,s, 6 J S H 1 N0CH_), 6,74(lH,s, y), 7,14(2H, br.s,NH.).
J A 2 VOORBEELD XLIII 25
Op dezelfde wijze als in voorbeeld X verkreeg men natrium cis-3-£2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-methyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IRV ^cm"1: 3420, 1760, 1670, 1560, 1275, 1055. max 30 NMR(dg-DMSO, ppm): 1,25(3H,d,J=6Hz,C4~CH3), 3,98(3H,s,NOCH3), 4,32 (2H,s,ClCH ), 5,10(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C,-H), 7,38
q TT 2 J
(lH,s, v), 9,33 (lH,d,J=9Hz,C_-NH) 4 «3
VOORBEELD XLIV
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XI verkreeg men natrium cis-3-£2- 33 (2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-methyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IR"V ^cm"1: 3410, 1760, 1660, 1535, 1245, 1060.
max , , , , , NMR(d -DMSO, ppm): 1,22(3H,d,C -CH ), 3,82(3H,s,NOCH,)3,08(lH,d.d,J= ° 4 g H ^ 6 en 9Hz,C -H) , 6,72 (lH,s, y), 7,16 (2H,br.s,NH_) , . JA 2 40 9,24(lH,d,J=9Hz,C -NH).
8105470 r -t - 64 -
VOORBEELD XLV
Bij een oplossing van 500 mg cis-3- [2- (2-chlooraceetamido .4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-(4-chloorfenyl) 2-oxoazetidine (syn-isomeer) in 12 ml N.N-dimethylformamide voegt men 353 mg van een pyridine-zwavel-5 trioxide complex en men laat het mengsel 18 dagen bij kamertemperatuur staan. Men voegt 150 ml ether aan het reaktiemengsel toe en verwijdert de bovendrijvende etherlaag. Bij de rest voegt men 30 ml water, 30 ml ethyl-acetaat en 10 ml tetrahydrofuran en schudt het mengsel. De organische laag wordt weer geëxtraheerd met 30 ml water. De waterlagen worden gekombineerd 10 en men voegt 20 ml Dowex 50W-hars (Na-vorm) toe en roert vervolgens 30 minuten bij kamertemperatuur. De hars wordt door filtratie verwijderd en het filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd op een bad, waarvan de temperatuur niet boven 30°C komt. Het concentraat wordt gezuiverd door kolom-chromatografie over Amberlite XAD-II, gevolgd door lyofilisatie. Men ver-15 krijgt natrium cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyimino-aceetamido] 4-(4-chloorfenyl) 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IR"V ^Brcm~1: 3450, 1760, 1665, 1550, 1270, 1045. max NMR(dg-DMSO, pprn): 3,73(3H,s,NOCH3), 4,30(2H,s,C1CH2), 5,ll(lH,d, J=5Hz,C.-H), 5,32(lH,d.d,J=5 en 8Hz,C3-H), 5,75 2 0 C! TT ^ (lH,s, y'), 9,23(lH,d,J=8Hz,C3-NH) .
^ X VOORBEELD XLVI
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XI verkreeg men natrium cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4- (4-ö.hloorfenyl) 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
25 IRV KBrcm*"1: 3420, 1758, 1660, 1525, 1270, 1050.
max
NMR(d -DMSO + D O, ppm) : 3,88 (3H,s, NOCH ) , 5,11 (ΙΗ,Β,3'^) , 5,33(1H, b z J A
d,J=5Hz,C4-H), 5,45(lH,d,J=5Hz,C3-H).
Elementairanalyse : C. ,_H. ^ClN^NaO^S .. 3H„0 15135622 30 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 33,61 3,57 13,07
Gevonden: 33,57 3,28 12,77
VOORBEELD XLVII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld X verkreeg men natrium cis-3-[2-35 (2-chlooraceetamido 4-t-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4- (N.N-dimethyl-carbamoyl) 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IR V ^Brcm~ 1: 1770, 1660, 1550. max NMR(dg-DMSO, ppm): 2,8, 3,0 [2 x 3H, 2 x s, NCCH^], 3,86 (3H,s,NOCH3) , 4,2(2H,s,ClCH2), 5,0(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5,53(lH,d.
8105470 i τ - 65 - d,J=6 en 9Hz,C3-H).
VOORBEELD XLVIII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XI verkreeg men natrium cis-3-I2-(2-amino 4- thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-(N.N-dimethylcarbamoyl) ^ 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IRV ^cm"1: 3350, 1780, 1660. max NMRCdg-DMSO, ppm): 2,8, 3,0[2 x 3H, 2 x s, NiCH.^], 3,83(3H,s,NOCH3), 4,93(lH,d,J=6Hz,C4~H), 5,3(lH,d.d,J=6 en 9Hz, ,n C_-H), 6,6(lH,S,SVH), 8,96(lH,d,J=9Hz,C -NH).
lu J Λ J
VOORBEELD XLIX
Bij een oplossing van 278 mg cis-3-benzyloxycarboxamido 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester in 2,8 ml N.N-dimethylformamide voegt men 320 mg van een pyridine-zwaveltrioxide complex en men roert het mengsel 2 dagen bij kamertemperatuur. Men voegt nog 120 mg pyridine-zwaveltrioxide complex aan het reaktiemengsel toe en roert nog een dag. Men voegt 50 ml ether aan het reaktiemengsel toe en verzamelt het ontstane poedervormige neerslag door filtratie en wast met ether. Het poedervormige produkt wordt in 5 ml water opgelost en de oplossing wordt door een kolom Dowex 50W-hars 2Q (Na-vorm) gevoerd. Het lyofilisaat van het effluent wordt in een klein volume water opgelost, gevolgd door zuiveren door kolomchromatografie over Amberlite XAD-ïï. Door lyofilisatie van het zo gezuiverde produkt verkrijgt men natrium cis-3-benzyloxycarboxamido 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine llsulfonaat.
IR>) Nujolcm_1: 3300, 1750.
25 max NMR(dg-DMSO, ppm) : 3,56(3H,s,CH3), 4,43(lH,d,J=5Hz,C4~H), 7,36(5H, s,fenyl-), 8,13(lH,d,J=9Hz,NH).
Elementairanalyse: C,_.H. N„Na0oS.HO
IJ IJ 2 o 2 C(%) H (%) N(%)
Berekend: 39,19 3,79 7,03
Gevonden: 39,04 3,99 7,26
VOORBEELD L
Bij een oplossing van 190 mg natrium cis-3-benzyloxycarboxamido 4- methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (monohydraat) in 10 ml water 35 voegt men 190 mg 10% palladium op kool, gevolgd door katalytische reduktie gedurende één uur bij kamertemperatuur en onder normale druk. Men laat het reaktiemengsel door een laag celiet stromen om de katalysator af te filtreren. Het filtraat wordt gelyofiliseerd en men verkrijgt zo natrium cis- 3-amino 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat.
8103470 ί - 66 - KBr* — 1 IR "V cm : 3450, 1770, 1740, 1060.
max NMR(dg-DMSO, ppm): 2,7-3,5(2H,br.s,NH2), 3,67(3H,s,CH3>, 4,33(2H,s, C3-H en C4-H).
Elementairanalyse: C_H_.N„NaO,S. 1^/211 O 2 b / 2 o z C(%) H (%) N (%)
Berekend: 21,98 3,68 10,25
Gevonden: 22,10 3,69 10,48
VOORBEELD LI
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XXX verkrijgt men natrium cis-3- (2-thienylaceetamido) 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat.
IRV ^cm-1: 3350, 1770, 1680, 1540, 1440, 1260, 1060. max NMR(dg—DMSO, ppm): 3,53(3H,s,CH3), 3,68(2H,s,CH2), 4,43(lH,d,J=6Hz, C4-H), 5,26(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C3~H), 8,85(lH,d,J= 15 9Hz,NH).
VOORBEELD Lil
Bij een oplossing van 380 mg cis-3-(lH-tetrazol-l-ylaceetamido) 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester in 3 ml N.N-dimethylaceetamide voegt men 807 mg van een pyridine-zwaveltrioxide complex. Men roert het mengsel 20 4 uren bij 70°C en voegt vervolgens 50 ml ether toe. De etherlaag wordt verwijderd. Bij de rest voegt men opnieuw 50 ml ether. Deze zelfde behandeling wordt tweemaal uitgevoerd. Men lost het onoplosbare materiaal op in 5 ml water en laat de waterige oplossing door een met 40 ml Amberlite IR-120-hars (SC>3Na-vorm) gevulde kolom stromen, waarna men zuivert door kolom-25 chromatografie over Amberlite XAD-II. De gewenste frakties worden gelyo-filiseerd en vervolgens gezuiverd door kolomchromatografie over Sephadex LH-20, waarna opnieuw gelyofiliseerd wordt. Men verkrijgt natrium-cis- 3-(lH tetrazol-1-yl-aceetamido) 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat.
IR\! KBrcm"1: 3400, 1770, 1700, 1630, 1550, 1440, 1280, 1260, 1180, max 30 1100, 1060.
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,68(3H,s,CH3), 4,48(lH,d,J=6Hz,C -H), 5,26(2H,s, CH2), 5,29(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C3-H), 9,30(lH,s, tetrazolyl-), 9,31(lH,d,J=9Hz,NHj,
Elementairanalyse: CgH^NgNaO^S.1^/2H20 35 C(%) H (%) N(%)
Berekend: 26,01 3,28 22,76
Gevonden: 25,89 3,25 22,72
VOORBEELD LUI
Op dezelfde wijze als in voorbeeld Lil verkreeg men natrium cis-3- 8105470 J κ - 67 - (1-ethyl 1.4-dihydro 7-methyl 4-oxo 1.8-naftyridin-3-ylcarbonylamino) 4- methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat, echter met dit verschil, dat de reaktietijd tot één uur verkort werd.
*-1 IR V cm : 3450, 1770, 1660, 1615, 1540, 1500, 1450, 1370, 1260, max ' 5 1060.
NMR(d -DMSO, ppm): 1,40(3H,t, J=7Hz,CH_CH_), 2,63(3H,s. ^ „ ),
o Z_UÜ3 N
3,66(3H,s,COOCH3) , 4,57 (lH,d, J=6Hz,C^H) , 4,58 (2H,q,J=7Hz,CH2r CH3), 5,68(lH,d.d,J=6 en 9Hz, C -H), 7,49, 8,58(2 x 1H, 2 x d, J=8Hz,
10 H O
VY
CH 8'97(lH's' 10/45(lH,d,J=9Hz,NH) -
Et
Elementairanalyse: C^H^N^NaOgS. H^O
15 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 42,68 4,00 11,71
Gevonden: 42,62 4,28 11,57
VOORBEELD LTV
Bij een oplossing van 409 mg cis-3-(2-chlooracetoxy 2-fenylaceetamido) 20 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester in 2 ml N.N-dimethylaceetamide voegt men 549 mg van een pyridine-zwaveltrioxide complex en men roert het mengsel één uur bij 70 °C. Men voegt 50 ml ether aan het mengsel toe, roert en verwijdert daarna de etherlaag. Deze behandeling wordt nog tweemaal uitgevoerd. Bij het resterende onoplosbare materiaal voegt men 15 ml 1M 25 waterige oplossing van natriumbicarbonaat onder vorming van een oplossing.
Men roert de oplossing één uur bij kamertemperatuur en laat de reaktie- oplossing door een kolom van 40 ml Amberlite IR-120-hars (SOgNa-vorm) stromen. De gewenste frakties worden tweemaal gezuiverd door kolomchromato- grafie over Amberlite XAD-II, gevolgd door verdere zuivering met kolomchro-30 matografie over Sephadex LH-20. Het zo gezuiverde produkt wordt gelyofili- seerd. Men verkrijgt natrium cis-3-(2-hydroxy-2-fenylaceetamido) 4-methoxy- carbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat als een mengsel van diastereoisomeren.
IR y^cnf1: 3400, 1770, 1680, 1520, 1445, 1380, 1260, 1100, 1060. max 35 NMR(dg-DMSO, ppm): 3,44, 3,56(3H, 2 x s, COOCH3), 4,43, 4,44(1H, 2 x d,J=6Hz,C4-H), 4,98, 5,01(1H, 2 x s, fenylCH), 5,31(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C3-H), 7,32(5H,s,fenyl-), 8,00, 8,33(1H,2 x d,NH).
Elementairanalyse: C H N Na0oS. /2H O
z o z 8102473
t X
- 68 - C(%).. , . . H(%) '"N(%)
Berekend: 40,11 3,62 7,02
Gevonden: 39,93 3,94 7,19
VOORBEELD LV
5 Bij een oplossing van 109 mg natriumzout van cis-3-(D-2-sulfo 2-fenyl- aceetamido) 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester in 1,5 ml N.N-dimethyl-formamide voegt men onder koelen met ijs en onder roeren 1,2 ml van een zwaveltrioxide-N.N-dimethylformamide complex (1,2M) en men laat het mengsel 24 uren bij 5°C staan. Men voegt 0,5 ml pyridine aan het reaktiemengsel 10 toe, roert het mengsel 5 minuten en voegt vervolgens 30 ml ether toe.
De etherlaag wordt verwijderd en men voegt opnieuw 30 ml ether toe, waarna men de etherlaag.verwijdert. Het resterende onoplosbare materiaal wordt opgelost in 2 ml 1M waterige oplossing van natriumbicarbonaat en men laat de oplossing door een kolom Amberlite IR-120-hars (SO^Na-vorm) stromen en 15 zuivert daarna door kolomchrornatografie over Amberlite XAD-II en Sephadex LH-20, gevolgd door lyofiliseren. Men verkrijgt het dinatriumzout van cis- 3-(D-2-sulfo 2-fenylaceetamido) 4-methoxycarbonyl l-sulfo 2-oxoazetidine· als een mengsel van diastereomerenv VDy.
IR V cm : 3450, 1770, 1680, 1535, 1440, 1290, 1250, 1100, 1055. max 20 NMR(dg-DMSO, ppm): 3,42, 3,66(3H, 2 x s, COOCH^, 4,39, 4,42(1H,2 x d, J=6Hz,C4-H), 4,50, 4,54(1H, 2 x s, fenyl-CH), 5,2-5,5(lH,m,C^-H), 7,1-7,6(5H,m,fenyl-j, 8,87, 8,96(1H,2 x d,J=9Hz,NH).
Elementairanalyse: c-|jHj^N2Na2O10S2’^ /^HjO 25 C(%) H(%) N (%)
Berekend: 28,52 3,87 5,12
Gevonden: 28,64 3,61 5,00
VOORBEELD LVI
Op dezelfde wijze als in voorbeeld VIII verkreeg men natrium cis-3-(2-benzyloxycarbonyl 2-fenylaceetamido) 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat als een mengsel van diastereomeren.
IR V'^crrf1: 3400, 1780, 1750, 1535, 1450, 1260, 106Ó. max NMR(dg-DMSO, ppm): 3,02, 3,42(3H,2 x s,C00CH3), 4,36, 4,45(lH,2 x d, 35 J=6Hz,C4-H), 4,86, 4,89(1H,2 x s, fenyl-CH), 5,12, 5,15(2H,2 x s,fenylCH2), 5,1-5,4(lH,m,C3-H), 7,34 (10H,s,2 X fenyl-),~97ll(lH,d,J=9Hz,NH).
Elementairanalyse: ^H^gN2NaOgS.H20 C(%) H(%) N(%) 810.2470 Λ '« -69-
Berekend: 48,84 4,10 5,42
Gevonden: 48,60 4,25 5,63
VOORBEELD LVII
Bij 6 ml 80-%'s ethanol voegt men 106 mg natrium cis-3-(2-benzyloxy-5 carbonyl 2-fenylaceetamido) 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat, 106 mg 5% palladium op kool en 16,8 mg natriumbicarbonaat en men roert het mengsel 3½ uur intensief onder een waterstofatmosfeer bij kamertemperatuur en onder atmosferische druk. Men filtreert het reaktiemengsel en concentreert het filtraat onder verlaagde druk. Het concentraat wordt gezuiverd 10 door kolomchromatografie over Amberlite XAD-IÏ, gevolgd door lyofilisering. Men verkrijgt het dinatriumzout van cis-3-(2-carboxy 3-fenylaceetamido) 4-methoxycarbonyl 1-sulfo 2-oxoazetidine als een mengsel van diastereomeren.
IR /^cm'1: 3420, 1770, 1670, 1620, 1530, 1380, 1290, 1250, 1060. max NMR(d_-DMSO, ppm): 3,45, 3,46(3H, 2 x s, C00CH.J , 4,40, 4,48(lH, 15 6 3 2 x d,J=6Hz,C4-H), 5,l-5,4(lH,m,C3-H), 5,59, 5,62 (1H,2 x s,fenyl-CH), 7,23(5H,s,fenyl-), 8,83(lH,d, J=9Hz,NH).
Elementairanalyse: C^ ^S. 3 /2^0 20 C(%) H(%) N (%)
Berekend: 34,08 3,88 5,68
Gevonden: 34,40 4,13 5,97
VOORBEELD LVIII
Bij een oplossing van 360 mg cis-3-cyanomethylcarboxamido 2-oxoaze-2^ tidine 4-carbonzure methylester in 3 ml N.N-dimethylformamide voegt men 480 mg pyridine-zwaveltrioxide complex en men roert het mengsel, waarna men het 6 dagen bij kamertemperatuur laat staan. Bij het reaktiemengsel voegt men 20 ml ether, roert en verwijdert de etherlaag. Bij de rest voegt men weer 10 ml ether, roert en verwijdert de etherlaag. Het resterende 3q olieachtige produkt wordt in 10 ml water opgelost. Bij de waterige oplossing voegt men 10 ml Dowex 50W-hars (Na-vorm) en roert het mengsel 30 minuten bij kamertemperatuur. De hars wordt door filtratie verwijderd en het filtraat wordt viermaal met telkens 10 ml water gewassen. Het filtraat en de wasvloeistoffen worden gekombineerd en gelyofiliseerd. Men lost het 33 zo gelyofiliseerde produkt op in een klein volume water en zuivert het door kolomchromatografie over Amberlite XAD-II en daarna over Sephadex LH-20, gevolgd door lyofilisering. Men verkrijgt natrium cis-3-cyanomethyl-carboxamido 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat.
ΖζΤ>γ- _ 1 IR/ cm : 2250, 1780, 1740, 1675, 1570, 1048.
max 81ÖÜ47Ö NMR(dg-DMSO, ppm): 3,64(2H,s,CH2>, 3,67(3H,s,CH3), 4,48(lH,d,J=6Hz, 1 Jt - 70 - C4-H), 5,27(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C3-H), 9,12(lH,d,J= 9Hz,NH).
VOORBEELD LIX
5 Bij een oplossing van 341 mg cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 2-oxoazetidine 4-carbonzure n.nitrobenzylester in 3ml N.N-dimethylformamide voegt men 258 mg van een pyridine-zwavel-trioxide complex en men roert het mengsel 63 uren bij kamertemperatuur.
Men voegt nog 103 mg pyridine-zwaveltrioxide complex aan het mengsel toe 10 en roert nog 38 uur. Vervolgens voegt men 45 ml ether uit het reaktie-mengsel toe en verwijdert de etherlaag door decanteren. Deze behandeling wordt tweemaal uitgevoerd. De resterende stroopachtige stof wordt in 45 ml water gesuspendeerd. Bij de suspensie voegt men 20 ml Dowex 50W-hars (Navorm) en men roert het mengsel 1½ uur bij kamertemperatuur. De hars wordt 15 door filtratie verwijderd en het filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd. Het concentraat wordt gezuiverd door kolomchromatografie over Amberlite XAD-II, gevolgd door lyofilisatie, waarbij men een kleurloos poeder verkrijgt. Men lost dit poeder op in 16 ml water en voegt onder koelen met ijs en roeren 68 ml natrium-monomethyldithiocarbamaat toe.
20 Men roert het mengsel nog één uur bij kamertemperatuur en voegt nog 68 ml natrium-monomethylcarbamaat toe. Men roert het mengsel nog een uur en wast het met ethylacetaat. De waterlaag wordt gezuiverd door kolomchromatografie over Amberlite XAD-II, gevolgd door lyofilisatie. Men verkrijgt natrium cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-(4-25 nitrobenzyloxycarbonyl) 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeerj.
_ ί IR f cm : 1770, 1750, 1670, 1610, 1280, 1050. max ' NMR(dr-DMS0, ppm): 3,81(3H,s,N0CH,), 4,60(lH,d,6Hz,C -H), 5,26(2H, b o 4 ABq,J=14Hz,OCH2Ar),5,44(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C3~H), 6,60(1H,s,SyH), 7,13(2H,br.s,NH ), 7,73(2H,d,J= ™ A 2 9Hz,ArH), 8,17(2H,d,J=9Hz,ArH), 9,48(lH,d,J=9Hz, c3~nh).
Elementair analyse: C^^H^^gNaO^ qS2,2H20 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 34,82 3,27 14,33 35
Gevonden: 34,74 3,26 14,28
VOORBEELD LX
In een mengsel van 10 ml tetrahydrofuran en 10 ml water lost men 155 mg natrium cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyinimöaceetamido] 4-(4-nitrobenzyloxycarbonyl) 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer) op.
40 8105470 L » - 71 -
Bij deze oplossing voegt men 145 mg 10% palladium op kool en men onderwerpt het mengsel aan katalytische reduktie bij de temperatuur van de omgeving, onder roeren en onder normale druk. Na 3 uren voegt men 10 ml van een waterige oplossing van 25 mg natriumbicarbonaat aan het reaktie-5 mengsel toe. De katalysator wordt door filtratie verwijderd en het filtraat wordt met ethylacetaat gewassen en onder verlaagde druk geconcentreerd.
Het concentraat wordt gezuiverd door kolomchromatografie over Amberlite XAD-II, gevolgd door lyofilisatie. Men verkrijgt het dinatriumzout van cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-carboxy 1-sulfo 10 2-oxoazetidine (syn-isomeer).
KBr* —1 IR y cm : 1760, 1660, 1605, 1270, .1050.
max ' ' ' NMR(d--DMSO, ppm): 3,82(3H,s,NOCH_), 4,17(lH,d,J=6Hz,C -HJ, 5,12
6 3 4S H
(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C3~H), 7,10(lH,s, y ), 7,13
(2H,br.S,NH ), 8,62(lH,d,C -NH). A
15 1 1 3
Elementairanalyse: C.-H^N-Na-O-S^.3 /2H„0 1U y D 2 O Δ Δ C(%) H (%) N (%)
Berekend: 24,00 3,22 14,00
Gevonden: 24,00 3,14 13,86
VOORBEELD LXI
In 7 ml N.N-dimethylformamide lost men 462 mg methyl cis-[2-(2-chloor-aceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxycarbonylmethoxyiminoaceetamido] 2-oxoazetidine 4-carboxylaat (syn-isomeer) op en voegt onder koelen tot -78°C een oplossing van zwaveltrioxide-N.N-dimethylformamide complex (3 mmol) toe Men roert het mengsel 18 uren bij 4°C en voegt daarna pyridine (3 mmol) toe en roert het mengsel nog een uur. Na toevoeging van 100 ml ether kristalliseert het onoplosbare materiaal uit. De moederloog wordt verwijderd en de kristallen worden tweemaal met telkens 30 ml ether gewassen. Men lost de kristallen op in 10 ml water, voegt 23 ml Dowex 50W-hars (Na-vorm) toe en 3φ roert het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur. Men filtreert de hars af en voegt 300 ml water aan het filtraat toe. De verkregen suspensie wordt als zodanig gechromatografeerd over een kolom Amberlite XAD-II en nadat de kolom met 350 ml water gewassen is, voert men de elutie uit met 15% ethanol.
Het eluaat (200 ml) wordt onder verlaagde druk geconcentreerd en gelyofili- seerd, waarbij men 420 mg kleurloos poeder verkrijgt. Dit poedervormige 35 produkt wordt opnieuw gechromatografeerd over een Amberlite XAD-II kolom.
De kolom wordt met 1 1 water gewassen en het elueren wordt uitgevoerd met 100 ml 15% ethanol. Het eluaat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd en gelyofiliseerd. In de vorm van een kleurloos poeder verkrijgt men natrium cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxycarbonylmethoxyimino- 8105470 __ i - 72 - aceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IRV 1790-1730, 1680, 1550, 1055.
max NMR(dg-DMSO, ppm): 3,6(3H,s,COOCH3), 3,7(3H,s,COOCH3), 4,4(2H,s, C1CH2), 4,5(lH,d,J=6Hz,C4-), 4,68(2H,s,NOCH2), 5 5,45(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C3~H), 7,3(lH,s,SyP), 9,37(lH,d,J=9Hz,C -NH).
J 1
Elementairanalyse: C^H^3ClN3NaO^S2.2 /2H20 C(%) H(%) N(%)
Berekend: 29,58 3,31 11,50
Gevonden: 29,49 3,30 11,56
VOORBEELD LXII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XI verkreeg men natrium cis-3-[2- (2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxycarbonylmethoxyiminoaceetamido] 4-methoxy- carbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IR^^cm”1: 3300, 1790-1730, 1670, 1610, 1530, 1055. max NMR(d6-DMSO, ppm): 3,60(3H,s,COOCH3), 3,69(3H,s,COOCH3), 4,49(1H, d,J=6Hz,C -H), 4,64(2H,s,NOCH ), 5,41(lH,d.d,J=
S H
6 en 9Hz,C3-H), 6,64(1H,s, ^ ) , 7,18(2H,br.s, 20 nh2), 9,29(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementairanalyse: C^ 3H ^N^NaO^S2.2H20 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 29,83 3,47 13,38
Gevonden: 30,14 3,52 13,48
25 VOORBEELD LXIII
In 20 ml watervrij N.N-dimethylformamide lost men 1,35 g cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-(p.nitrobenzyloxycarbonylmethoxyimino) aceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine (syn-isomeer) op en onder koelen tot -78°C voegt men 4,11 ml oplossing van zwaveltrioxide-N.N-di-. methylformamide complex (1,69 M) toe. Men roert het mengsel 72 uren bij 4°C, waarna men 0,57 ml pyridine toevoegt en het mengsel nog een uur roert.
Na toevoeging van 500 ml ether laat men het mengsel een nacht in een koelkast staan. De bovenste etherlaag wordt verwijderd en het residu wordt tweemaal met telkens 5Q ml ether gewassen. Na toevoeging van 50 ml water 35 lost de stroopachtige onoplosbare fraktie gedeeltelijk op onder vorming van een gomachtig produkt. Bij dit produkt voegt men 50 ml Dowex 50W-hars (Na-vorm) en roert het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur. Na verwijdering van de hars wordt de moedersuspensie (ca. 200 ml) gechromatografeerd over een kolom Amberlite XAD-II en nadat de kolom met 1 1 water gewassen is 40 voert men het elueren uit met 200 ml 30% ethanol. Het eluaat wordt onder 8 1 0 5 4 7 0 __ •f '* - 73 - verlaagde druk geconcentreerd en gelyofiliseerd. Men verkrijgt natrium CÏS- 3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-(p.nitrobenzyloxycarbonylmethoxy- imino)aceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IRV^cm"1: 3250, 1790-1730, 1670, 1520, i050. max 5 NMR(d -DMSO, ppm): 3,61(3H,s,COOCHJ, 4,36(2H,s,ClCHj, 4,53(lH,d,J=6Hz, b 5 λ C -H), 4,82(2H,s,NOCH ), 5,37(2H,s,CO CH ), 5,48 4 4 ς2 1 (lH,d.d,J=6 en 9Hz,C,-H), 7,36(lH,s, γ ), 9,49
3 A
(lH,d,J=9Hz,C3~NH), 12,95(lH,s,br.s,C1CH2CONH).
Elementairanalyse: C„.H.„ClN^NaO._S 0.3H„0 jq 21 18 6 13 2 2 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 35,22 3,38 11,74
Gevonden: 34,86 3,22 11,48
VOORBEELD LXIV
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XI verkreeg, men natrium cis-3- [2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(p.nitrobenzyloxycarbonylmethoxyimino)aceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IRV KBrcm~1: 3450, 3330, 1790-1730,1680, 1610, 1050. max NMR(d -DMSO, ppm): 3,6(3H,S,COOCHJ, 4,5(lH,d,J=6Hz,C.-H), 4,77(2H, o 3 4 20 s,NOCH ), 5,35(2H,s,COOCH ), 5,43(lH,d.d,J=6 en ^ c H 3 9Hz,C -H), 6,66(lH,s, y ), 7,2(2H,br.s,NH ), 9,39 J Ji * (1H,d,J=9Hz,C^-NH).
Elementairanalyse: C^gH^^NgNa0^2S2 *^2® C(%) H (%) N(%) 25 Berekend: 35,40 3,28 13,04
Gevonden: 35,45 3,22 12,83
VOORBEELD LXV
In een mengsel van 25 ml water en 25 ml tetrahydrofuran lost men 500 mg natrium cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-p.nitrobenzyloxycarbonyl-30 methoxyimino)aceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer) op en voegt vervolgens 500 ml 10% palladium op kool toe.
Men roert het mengsel een uur in een waterstofatmosfeer. Na toevoeging van 25 ml van een waterige oplossing van natriumbicarbonaat (66 ml) wordt de katalysator door filtratie verwijderd. Het filtraat wordt met 30 ml 35 ethylacetaat gewassen en onder verlaagde druk tot 10 ml geconcentreerd.
Het concentraat wordt gechromatografeerd over een Amber1ite XAD-ll-kolom en de elutie wordt uitgevoerd met water. De eerste fraktie van 130 ml wordt verwijderd en de direkt daarop volgende fraktie van 40 ml wordt gelyofili-seerd. Men verkrijgt cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-carboxymethoxyimino- 810 5)7 v -Γ Λ - 74 - aceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine l-sulfönzuur-dinatriumzout (syn-isomeer).
IrV ^cm"1: 3350, 1780, 1750, 1670, 1600, 1055. max NMR(d -DMSO, ppm): 3,58(3H,s,C00CH ), 4,27(2H,s,NOCH ), 4,5(lH,d,J= g O o z 6Hz,C -H), 5,37(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C -H), 6,72 4c TT ^ (lH,s, y), 7,11 (2H,br.s,NH ) , 11,3 (lH,d, J=9Hz, Λ 1 C -NH).
J 1
Elementairanalyse: ιΝ5Ν&2°ιο32 *2 /2h20 10 C(%) H(%) N (%)
Berekend: 26,67 2,98 12,96
Gevonden: 26,63 3,02 12,93
VOORBEELD LXVI
In een mengsel van 20 ml water en 20 ml tetrahydrofuran lost men 950 mg volgens voorbeeld XLIX verkregen natrium cis-3-benzyloxycarboxamido 4-methoxy-carbonyl 2-oxoazetidine ltsulfonaat op en voegt vervolgens 250 ml 10% palladium op kool toe. Men roert het mengsel een uur bij kamertemperatuur in een waterstofatmosfeer, waarna men de katalysator affiltreert en met 40 ml water-tetrahydrofuran (1:1) wast. Het filtraat en de wasvloeistoffen worden ge- 2q kombineerd en onder koelen met ijs en roeren voegt men 504 mg natriumbicarbonaat en 1,55 g 2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) (Z)-2-[l-methyl l-(p. nitrobenzyloxycarbonyl)ethoxyimino]acetylchloride.HCl toe. Men roert het mengsel 40 minuten onder koelen met ijs en concentreert daarna onder verlaagde druk. Het residu wordt gechromatografeerd over een kolom Amberlite 2£ XAD-II en gelyofiliseerd. Men verkrijgt natrium cis-3-[[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-[l-methyl 1-(p.nitrobenzyloxycarbonyl)ethoxyimino] aceetamido]]4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer) als een kleurloos poeder.
IRV^cm"1: 1775, 1740, 1680, 1550, 1525, 1280, 1055. max 30 NMR(dg-DMSO, ppm): 1,50(6H,S,2 x CH ), 3,62(3H,s,COOCH3), 4,33(2H, s.,C1CH2), 4,51 (lH,d,J=6Hz,C4-H) , 5,31. (2H,s,C00CH ) , 5,52 (lH,d.d, J=6 en 9Hz,C -H) , 7,25 (lH,s,^/) , -1 /, 1,62, 8,07(2 x 2H, 2 x d, aromatische protonen).
Elementairanalyse: ^3^22^^(/^13^2.3H20 35 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 36,01 3,68 10,96
Gevonden: 36,09 3,3.6 11,06
VOORBEELD LXVII
In 30 ml water lost men 1,158 g natrium cis-3-[£2—(2-chlooraceetamido 8105470 Γ ' - IS - 4-thiazolyl) 2-[l-methyl 1-(p.nitrobenzyloxycarbony1)ethoxyimino]aceetamido]] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer) op en onder koelen met ijs en roeren voegt men 241 mg natrium-monomethyldithiocarbamaat toe. Men roert het mengsel een uur bij kamertemperatuur en voegt daarna nog 5 241 mg natrium-monomethyldithiocarbamaat toe. Het mengsel wordt nog een uur geroerd. Het reaktiemengsel wordt daarna met ether gewassen en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu wordt gechromatografeerd over een Amberlite XAD-II-kolom en gelyofiliseerd. Men verkrijgt natrium cis-3-[[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-[l-methyl 1-(p.nitrobenzyloxycarbonyl)ethoxy 10 imino]aceetamido]] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer) als een kleurloos poeder.
IR V KBrcm~1:1775, 1740, 1680, 1615, 1520, 1280, 1055. max NMR(d —DMSO, ppm) : l,48(6H,s,2 x CH_), 3,63(3H,s,COOCH_), 4,50(lH, 6 3 3 d,J=6Hz,C4~H), 5,33(2H,s,COOCH2), 5,47(lH,d.d,J= 15 6 en 9Hz,C -H) , 6,59 (1H,s,\H) , 7,24(2H,br.s,NH ), J 2 7,65, 8,14(2 x 2H, 2 x d, aromatische protonen, 9,18(lH,d,J=9Hz,C -ΝΗ).
j
Elementairanalyse: C21H2^ /2H2° 20 C(%) H (%) N(%)
Berekend: 37,01 3,84 12,33
Gevonden: 36,99 3,87 12,34
VOORBEELD LXVIII
In een mengsel van 25 ml water en 25 ml tetrahydrofuran lost men 500 mg 22 natrium cis-3-[[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-[l-methyl 1-(p.nitrobenzyloxycarbonyl) ethoxyimino]aceetamido]] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer) op, waarna men 500 ml 10% palladium op kool toevoegt. Men roert het mengsel een uur bij kamertemperatuur in een waterstofatmosfeer.
Na toevoeging van 25 ml van een waterige oplossing van natriumbicarbonaat 2Q (62 mg) filtreert men de katalysator af en wast het filtraat met ethylace-taat en concentreert het onder verlaagde druk. Het residu wordt gechromatografeerd over een Amberlite XAD-II-kolom en gelyofiliseerd. Men verkrijgt cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(l-methyl 1-carboxyethoxyimino)aceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonzuur als dinatriumzout (syn-iso-meer) .
IR x cm : 1775, 1740, 1660, 1630, 1580, 1280, 1055. max NMR(d.-DMS0, ppm) : l,36(3H,s,CH_), l,45(3H,s,CHj, 3,61(s,COOCH_), b ó 6 _ σ 3 4,53(lH,d,J=6Hz,C -H), 6,60 (lH,s,\/), 7,13(2H, 4 / br.s,NH2).
40 Elementairanalyse: ci4Hi5N5Na20ioS2'4H2° 8102470
X A
.-76- C(%) H (%) N(%)
Berekend: 28,24 3,89 11,76
Gevonden: 28,26 3,68 11,62
VOORBEELD LXIX
5 In 4 ml koud water lost men 85 mg dinatriumzout van cis-3—£2-(2- amino 4-thiazolyl) 2-(1-methyl 1-carboxyethoxyimino)aceetamido] 4-methoxy-carbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonzuur (syn-isomeer) op en chromatografeert de oplossing over een kolom Dowex 50W-hars (H-vorm) (10 ml), waarbij men elueert met water. De in het ultraviolet absorberende frakties worden 10 samengevoegd en onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu wordt gechromatografeerd over een Sephadex LH-20 kolom en gelyofiliseerd. Men verkrijgt cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(l-methyl 1-carboxyethoxyimino) aceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonzuur (syn-isomeer) als een kleurloos poeder.
15 IR-V ^Brcm_1: 1775, 1730, 1670, 1630, 1280, 1050.
max NMR(dg-DMSO, ppm) : l,50(6H,s,2 xCH^, 3,63 PHjSjCOOCH ) , 4,53(1H, d, J=6Hz,C4-H) , 5,45 (lH,d.d,J=6 en θΗζ,^-Η) , 6,87(lH,s,SVH) , 9,29(lH,d,J=9Hz,.C -NH) .
A 3
Elementairanalyse: C H,JcO.„S,.2.3iï.O
14 17 5 10 2 ' 2 20 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 32,28 4,18 13,45
Gevonden: 32,38 4,11 13,20
VOORBEELD LXX
^ In 3 ml N.N-dimethylformamide lost men 550 mg cis-3-[[2-(2-chloor- aceetamido 4-thiazolyl) 2-[l-methyl 1-(p.nitrobenzyloxycarbonyl)ethoxy-imino]aceetamido]] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine (syn-isomeer) op en onder koelen tot -78°C voegt men 1,6 ml oplossing van zwaveltrioxide-N.N-dimethylformamide complex (169 M) toe. Men roert het mengsel 24 uren bij 3-5°C en voegt daarna 0,22 ml pyridine toe. Na toevoeging van 75 ml ether scheidt zich een stroopachtig produkt af. De etherlaag wordt verwijderd en de in ether onoplosbare stroop wordt tweemaal met telkens 50 ml ether gewassen en in 25 ml water gesuspendeerd. Na toevoeging van 20 ml Dowex 50W-hars (Na-vorm) wordt het mengsel lh uur bij kamertemperatuur geroerd.
^ De hars wordt afgefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu wordt gechromatografeerd overeen Amberlite XAD-II-kölom en gelyofiliseerd. Men verkrijgt zo als kleurloos poeder natrium cis-3-[[2-(2-chlooraceetamido 41thiazolyl) 2-[l-methyl 1-(p.nitrobenzyloxycarbonyl) ethoxyimino] aceetamido ] ] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer.In zijn IR- en NMR-spectra komt dit produkt overeen met de volgens voorbeeld LXVI verkregen verbinding.
8103470 40
T
- 77 -
ElementairanalyseC„_H„oClN..Na0. _Sn .H„0 23 22 o Ij 2 2 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 37,79 3,31 11,50
Gevonden: 37,50 3,42 11,69 ^ De beschermende groepen voor de amino-carboxylgroep van dit produkt kunnen verwijderd worden volgens de werkwijzen beschreven in respectievelijk voorbeeld LXVII en LXVIII.
VOORBEELD LXXI
Op dezelfde wijze als in voorbeeld X verkreeg men natrium cis-3-[2-^ (2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-allyloxyiminoaceetamido] 4-methoxy-carbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
KRt* —1 IR V’ cm : 3250, 1780, 1750, 1680, 1055. max rgfr NMR(dg-DMSO, ppm) : 3,60(3H,s,COOCH3), 4,32(2H,S,C1CH2), 4,49(1H, drJ=6Hz,C -H) , 7,27 (lH,s,^y^) , 9,49(lH,d,J= 15 4 Λ 9Hz,C3-NH).
Elementairanalyse: C^3Hj^ClN^NaOgS2-IhH^O
C(%) H(%) N(%)
Berekend: 32,23 3,25 12,53 20 Gevonden: 32,42 3,30 12,59
VOORBEELD LXXII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XI verkreeg men natrium cis-3- [2-(2-amino 4-thiazolyl)2-allyloxyiminoaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2- oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
25 IR>/ “cm"1: 3325, 1790-1740, 1670, 1050.
max NMR(d -DMSO, ppm): 3,60 (3H,s,COOCH_.) , 4,4-4,7(3H,m,CH„CH=CH„ + C -H), o 2 2 2 4 5,0-5,5(3H,m,CH2CH=CH + C^-H) , 5,7-6,2(lH,m,CH2 CH=CH ), 6,56TÏH,s, y ), 7,12(2H,br.s,NH ), 9,39 - 2 /, 2 (lH,d,J=9Hz,C -NH).
30 J
Elementairanalyse: ci3Hi4N5Na08S2 * C(%) H(%) N(%)
Berekend: 32,36 3,55 14,52
Gevonden: 32,47 3,75 14,46
„ VOORBEELD LXXIII
3 D . -------- —
In 2 ml water lost men 50 mg volgens voorbeeld XXIV verkregen natrium trans-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyaminoaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer) op, waarnaSonder koelen met ijswater en roeren 15 ml natrium-monomethyldithiocarbamaat toe- 8105470 -r- Λ - 78 - voegt. Men roert het mengsel 30 minuten bij kamertemperatuur, voegt nog 15 mg natriun-monomethyldithiocarbamaat toe en roert het mengsel 30 minuten. Het reaktiemengsel wordt gefiltreerd en het filtraat met ether gewassen. De waterlaag wordt gechromatografeerd over een Amberlite XAD-II-5 kolom en gelyofiliseerd. Men verkrijgt natrium trans- 3—[2—(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1- sulfonaat (syn-isomeer).
VQy. _ 4 IRV cm : 3400, 1780. max NMR(d -DMSO, ppm): 3,70(3H,s,C00CH ), 3,85(3H,s,NOCH*), 4,10(1H, 10 b J - s,d,J=2Hz,C4-H), 4,77(lH,d.d,J=2 en 9 Hz,C3-H), 6,70 (lH,s,^\^) , 7,20(2H,br.s,NH2) , 9,47(lH,d, J=9Hz,C3-NH).
VOORBEELD LXXIV
Op dezelfde wijze als in voorbeeld X verkreeg men natrium cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-chloormethyl 2- oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IRV KBrcm~1: 1770, 1670, 1550, 1270, 1055. max NMR(d*-DMSO, ppm): 3,89 (3H,s,NOCH.,) , 4,34 (2H,s,ClCH0) , 5,28(lH,d.
20 ® ^ s H
d,J=6 en 9Hz,C3-H), 7,38(lH,s, ^ ), 9,37(lH,d,J= 9Hz,C3-NH), 12,90(lH,br.s,ClCH2CONH).
VOORBEELD LXXV
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XI verkreeg men natrium cis-3- [2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-chloormethyl 2-oxo- 25 aztidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IR V KBrcm_1: 1770, 1660, 1610, 1530, 1270, 1050. max
Elementairanalyse: C,_H..ClN-NaO^S*.2H.0 10 11 5 62 2 C(%) H(%) N(%) 30 Berekend: 26,35 3,32 15,36
Gevonden: 26,31 3,18 15,33
VOORBEELD LXXVI
Op dezelfde wijze als in voorbeeld X verkreeg men natrium cis- 3- [2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-methyl- 35 sulfonyloxymethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IRV KBrcm~1: 1770, 1670, 1560, 1350, 1275, 1175, 1050. max NMR(d -DMSO, ppm): 3,10(3H,s,S0*CH,), 3,90(3H,s,N0CH,), 4,35(2H, 6 Zo o s,ClCH ), 5,33(lH,d.d,J=5 en 9Hz,C3~H), 7,41 (lH,s, y), 9,42 (lH,d, J=9Hz,C -NH) , 12,91 (lH,br. s,
40 A J
810 3 4 7 0 C1CH2C0NH).
r * - 79 -
Elementairanalvse: C..H,pClN^NaO,nS_,2H.0 13 15 5 10 3 2 C(%) H(%) N(%)
Berekend: 26,28 3,24 11,83
Gevonden: 26,54 3,26 11,72
5 VOORBEELD LXXVII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XI verkreeg men natrium cis-3-[2- (2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-methylsulfonyloxymethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
Ir^j ^cnf1: 1770, 1670, 1620, 1535, 1350, 1280, 1175, 1055. io max NMR(d 1DMSO, ppm) : 3,10(3H,s,S0oCH_), 3,86(3H,s,NOCH.), 5,28(lH,d.d, b Z 6 j J=5 en 9Hz,C3~H), 6,74(lH,s, ;ζ) , 9,30(lH,d,J= 9Hz,C3~NH).
Elementairanalyse: ^^H^NgNaOgSg.2^0 15 C(%) H(%) N(%)
Berekend: 25,63 3,52 13,59
Gevonden: 25,64 3,41 13,56
VOORBEELD LXXVIII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld X verkreeg men natrium cis-3-[2-20 (2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-azidomethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IRV ^cm-1: 2110, 1765, 1650, 1550, 1260, 1045.
ÏQctX
NMR(d^-DMSO, ppm): 3,65-3,80(2H,m,CH_N.), 3,92 (3H,s,NOCH.,) , 4,25(2H,s,
b Z j J
C1CH2), 5,24(lH,d.d,J=5 en 9Hz,C3-H), 7,44(lH,s, 25 SvH), 9,33(lH,d,J=9Hz,C -NH).
Λ 3
Elementairanalyse: C.„H.„ClNoNa0_S„.2H„0
Iz 1Z o / z z C(%) H (%) N(%)
Berekend: 26,75 2,99 20,79 3g Gevonden: 26,59 2,90 20,80
VOORBEELD LXXIX
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XI verkreeg men natrium cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-azidomethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IRV ^aa-1: 2110, 1765, 1660, 1530, 1270, 1050.
35 max f NMR(dg-DMSO, ppm): 3,60-3,85(2H,m,CH2N3), 3,87(3H,s,NOCH3), 5,20(lH, d.d,J=5 en 9Hz,C3~H),6,75(lH,s,SyH), 7,16(2H,br.s, NH2), 9,22(lH,d,J=9Hz,C3-NH). J"
Elementairanalyse: C^qH^^NgNaOgS2.2H20 8102470 * -1 - 80 - C(%) Η (%) N(%)
Berekend: 25,98 3,27 24,23
Gevonden: 26,11 3,41 24,34
VOORBEELD LXXX
5 Op dezelfde wijze als in voorbeeld III verkreeg men natrium cis-3- [2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-benzoyloxy- methyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IRV ^cm"1: 3250, 1770, 1270-1660, 1545, 1050. max NMR(d -DMSO, ppm): 3,69(3H,s,NOCH ), 4,35(2H,s,ClCH„), 5,32(lH,d.d, 10 ° J ς ττ 1 J=6 en 9Hz,C -H), 7,35 (lH,s, V'} .
J h
Elementairanalvse: C,„ClNcNaOnSn.3H„0 iy 1/ 5 o 2 2 C(%) H (%) N(%)
Berekend: 36,81 3,74 11,50
Gevonden: 36,92 3,63 11,38 15
VOORBEELD LXXXI
Op dezelfde wijze als in voorbeeld IV verkreeg men natrium cis-3-[2- (2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-benzoyloxymethyl 2- oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IR^ KBrcm~'L: 3300, 1770, 1710, 1665, 1050.
20 max NMR(dg-DMSO, ppm): 3,67(3H,s,NOCH3}, 5,28(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C3-H), 6,62(1H,s,SyS), 7,12(2H,br.s,NH ), 9,38(lH,d,J= Λ 1 9Hz,C3-NH) .
Elementairanalyse: cj. 7Hi6N5Na0gS2.ihïï^O
25 C(%) H (%) N(%)
Berekend: 38,34 3,60 13,15
Gevonden: 38,23 3,53 13,15
VOORBEELD LXXXII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld I verkreeg men natrium cis-3-[2-30 (2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-acetyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IR v cm : 3420, 1760, 1650, 1540, 1265 max ' NMR(dg-DMSO, ppm): 2,30(3H,s,COCH3), 3,85(3H,s,NOCH3), 4,34(2H,s,ClCH2), 35 4,40(lH,d,J=^Hz,C4-H), 5,18(Iff,d.d,J=5 en 10 Hz, C.-H), 7,40 (lH,s, VS.
3 Λ
VOORBEELD LXXXIII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XI verkreeg men natrium cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-acetyl 2-oxoazetidine 4g 1-sulfonaat (syn-isomeer).
8 4 ,Λ. T # "=7 Λ 1 u ‘j Li· /0 - 81 - r *· IR ^ mrasT1i 3400, 1760, 1660, 1535, 1260, 1050. max NMR(d.—DMSO, ppm) : 2,30(3H,s,C0CH ), 3,81(3H,s,NOCH }4,40(lH,d,J=5Hz,
6 J J S H
C4-H), 5,26(lH,t,C^-H), 6,64(lH,s, γ).
VOORBEELD LXXXIV
^ In 2 ml N.N-dimethylformamide lost men 172 mg cis-3-[2-(2-chlooraceeta- mido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-hydroxymethyl 2-oxoazetidine (syn-isomeer) op en voegt vervolgens 318 mg zwaveltrioxide-pyridine complex toe. Men roert het mengsel 24 uren bij kamertemperatuur en voegt daarna 159 mg zwaveltrioxide-pyridine complex toe en roert het mengsel nog 106 10 uren. Na toevoeging van ether aan het reaktiemengsel scheidt zich een stroopachtig produkt af. De etherlaag wordt verwijderd en het onoplosbare materiaal met ether gewassen. Deze behandeling wordt nog eenmaal herhaald en na verwijdering van de etherlaag wordt het onoplosbare materiaal in 20 ml water opgelost. Na toevoeging van 40 ml Dowex 50W-hars (Na-vorm) roert men het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur en filtreert de hars af. Het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu gechromstografeerd over een kolom Amberlite XAD-II en gelyofiliseerd. Men verkrijgt dinatrium cis- 3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-sulfo-nato-oxymethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
20 f T2T5-V- IR v cm : 1765, 1665, 1545, 1275, 1240, 1055, 1030.
max NMR(dg,DMSO, ppm): 3,90(3H,s,NOCH3), 4,35(2H,s,ClCH2), 5,34(lH,d.d,J= 4,5 en 9Hz,C -H), 7,66(lH,s,SvP), 9,38(lH,d,J=9Hz,
, A
C3-NH).
Elementairanalyse: C.„H.oClNcNa„0..S.4H„0 ΔΟ 1Z U 3 Z 11 Δ C(%) H (%) N(%)
Berekend: 22,11 3,09 10,74
Gevonden: 22,25 2,92 10,47
VOORBEELD LXXXV
30 Op dezelfde wijze als in voorbeeld I verkreeg men natrium cis-3-£2- (2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-chlooracetoxy-methyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
TTDy.
IR "v cm : 3400, 1760, 1670, 1050.
max NMR(d^-DMSO, ppm): 3,80(3H,s,NOCH.), 5,23(lH,d.d,J=5 en Hz,C,-H, 35 0 q tl 3 3 7,43(1H,S, Y ), 9,34(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
/'
Elementairanalyse: C^H^ci^N^NaOgS2.2^0 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 28,48 2,73 11,86
Gevonden: 28,49 2,77 11,84 8 1 0 ë 4 7 0 - Λ - 82 -
VOORBEELD LXXXVI
In 2 ml water lost men 70 mg natrium cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-chlooracetoxymethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer) op en onder koelen met ijs en roeren voegt men 5 39 mg natrium-monomethyldithiocarbamaat toe. Men roert het mengsel een uur bij kamertemperatuur. Na toevoeging van 10 mg natrium-monomethyldithio- carbamaat roert men het mengsel nog 30 minuten. Daarna filtreert men het reaktiemengsel en wasthet filtraat met ether. De waterlaag wordt gechro- matografeerd over een kolom Amberlite X&D-II en gelyofiliseerd. Men ver- 10 krijgt natrium cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-hydroxymethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
KRy — 1 IR>) cm : 3400, 1760, 1660, 1050. max NMR(d--DMSO, ppm): 5,15(lH,d.d,J=5 en 9Hz,C,-H), 6,90(lH,s,®vH), 7,60 O 3 (2H,br.s,NH2), 9,07(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
^ Elementairanalyse: C10H12N5NaO7S22H2O
C(%) H (%) N(%)
Berekend: 27,33 3,21 15,94
Gevonden: 27,16 3,44 15,70
VOORBEELD LXXXVII
20 —-—-
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XXXI verkreeg men natrium cis-3- [2- (2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-(2-methyl- sulfonylethoxycarbonylmethyl) 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IRV ^cm"1: 1770, 1690, 1550, 1275, 1050. max 25 NMR(dg-DMSO, ppm): 3,97(3S,s,S02CH3), 3,44(2H,t,J=6Hz,CH2S02), 3,93 (3H,s,N0CH3), 4,34(2H,t,J=6Hz,COOCH2), 4,37{2H,s, C1CH ), 5,21(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C -H), 7,51(lH,s, 5 H ^ ^ ~^ ) , 9,48(lH,d,J=9Hz,C3-NH) .
Elementairanalyse: C ^gH2QClNgNaO^S3.3H20 30 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 28,22 3,85 12,34
Gevonden: 28,34 3,63 12,10
VOORBEELD LXXXVIII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld X verkreeg men natrim cis-3-[2-
C
(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-trifluoracetyl- aminomethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IRΛ' ^cm"1: 1770, 1710, 1670, 1550, 1270, 1050. max NMR(dg-DMSO, ppm): 3,91 (3H,s,NOCH3), 4,36(2H,s,ClCH2), 5,28(lH,d.d,J= 6 en 9Hz,C -H) ,7,49 (lH,s,\f) , 9,46 (lH,d,J=9Hz,C -NH) .
8103470 4 y < - 83 -
Elementairanalyse: C^^H^^ClF^NgNaOgS^ · 311^0 C(%) H(%) N(%)
Berekend: 26,82 3,05 13,41
Gevonden: 26,63 2,85 13,22
5 VOORBEELD LXXXIX
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XI verkreeg men natrium cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-trifluoracetylamino- methyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
KRt — 1 IRV cm -- 1770, 1720, 1670, 1530, 1050.
max 10 NMR(d,_-DMSO, pprn) : 3,85(3H,s,N0CH_), 5,17(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C_-H), O J o 6,80(lH,s,SvH), 7,12(2H,br.s,NH ), 9,35(lH,d,J= % λ 1 9Hz,C3-NH).
Elementairanalyse: ci2Hi2F3NgNa07S2.3H20 15 C(%) H(%) N (%)
Berekend: 26,19 3,30 15,27
Gevonden: 26,30 3,07 15,05
VOORBEELD
In 3,5 ml N.N-dimethylformamide lost men 416 mg cis-3-[2-(2-chloor-20 aceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-(p.nitrobenzyloxycar-bonylaminomethyl) 2-oxoazetidine (syn-isomeer) op waarna men 239 mg zwavel-trioxide-pyridine complex toevoegt. Men roert het mengsel 48 uren bij kamertemperatuur. Na toevoeging van 119 mg zwaveltrioxide-pyridine complex roert men het mengsel nog 72 uren. Na toevoeging van 55 ml ether aan het 25 reaktiemengsel scheidt zich een stroopachtig produkt af. De bovenste ether-laag wordt verwijderd en het onoplosbare materiaal met ether gewassen. Deze werkwijze wordt nog eenmaal herhaald, waarna de etherlaag verwijderd wordt. Het stroopachtige onoplosbare materiaal wordt in 50 ml water gesuspendeerd en na toevoeging van 25 ml Dowex 50W-hars (Na-vorm) wordt het mengsel 2 uren 30 bij kamertemperatuur geroerd. Men verwijdert de hars door filtratie en concentreert het filtraat onder verlaagde druk. Het residu wordt gechroma-tografeerd over een Amberlite XAD-lI-kolom en gelyofiliseerd, waarbij men 404 mg kleurloos poeder verkrijgt. Men lost het poeder op 15 ml water en voegt onder koelen met ijs en roeren 87 mg natrium-monomethylditnio-35 carbamaat toe. Men roert het mengsel een uur bij kamertemperatuur en voegt daarna 5 ml water, 5 ml tetrahydrofuran en 87 mg natrium-monomethyldithio-carbamaat toe. Men roert het mengsel nog een uur. Het reaktiemengsel wordt met ethylacetaat gewassen, over een kolom Amberlite XAD-II gechromatografeerd en gelyofiliseerd. Men verkrijgt natrium cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 40 2-methoxyiminoaceetamido] 4-(p.nitrobenzyloxycarbonylaminomethyl) 2-oxo 8105470 '· " Λ azetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
- 84 - IRV KBrcan""1: 1765, 1710, 1660, 1615, 1260, 1050. max NMR(dr-DMS0, ppm): 3,87(3H,S,NOCH), 5,20(2H,s,C00CHo), 6,83(ΐΗ,3,5γΗ)· b J _£ )\
Elementairanalyse: C^gH^gN^NaO^QS2«2 /2^0 C(%) H(%) N(%)
Berekend: 34,62 3,72 15,70
Gevonden: 34,53 3,52 15,70
VOORBEELD XOI
10 In een mengsel van 15 ml water en 15 ml tetrahydrofuran lost men 203 mg natrium cis-3-[2-(2-amino 4-thazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-(p.nitrobenzyloxycarbonylaminomethyl) 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer) op en voegt 190 mg 10% palladium op kool toe. Men roert het mengsel 3 uren bij kamertemperatuur in een waterstofatmosfeer. De katalysa-15 tor wordt afgefiltreerd en het filtraat met ethylacetaat gewassen en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu wordt gechromatografeerd over een Amberlite XAD-II en gelyofiliseerd, waarbij men een kleurloos poeder verkrijgt. Het poeder wordt opnieuw gechromatografeerd over een kolom Sepha-dex LH-20 en gelyofiliseerd. Men verkrijgt cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 20 2-methoxyiminiaceetamido] 4-aminomethyl 2-oxoazetine 1-sulfonzuur (syn-isomeer) .
IR'/ KBrcm”1: 1770, 1660, 1620, 1530, 1275, 1050. max NMR(d -DMSO, ppm): 3,88(3H,s,NOCH ), 6,84(lH,s,SyH).
O 3 /%
Elementairanalyse: C^qH^4N6°gS2.2H20 25 C(%) H (%) N(%)
Berekend: 28,98 4,38 20,28
Gevonden: 29,29 4,31 20,19
VOORBEELD XC.IT
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XXVII verkreeg men de 6- en de cc-vorm van natrium cis-3-[D-2-(4-ethyl 2.3-dioxo 1 -piperazinecarboxamido) 2-fenylaceetamido] 4-methoxyarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat.
Beta-vorm IR ") ^cm"1: 1770, 1710, 1675, 1510, 1280, 1055. max 35 NMR(dg-DMSO, ppm): 1,10(3H,t,J=7Hz,N-CH2CH3), 3,10(3H,s,COOCH3), 4,37 (lH,d,J=6Hz,C4-H), 5,3TTlH,d.d,J=6 en 9H«,C3-H), 5,55(lH,d,J=7Hz,fenylCH), 7,38(5H,s,fenyl-), 9,28 (lH,d,J=9Hz,C3-NH), 9,82(1H,d,J=7Hz,fenylCHNH).
Elementairanalyse: C^H^Nj-NaO^S.3H20 8 1 0 r ' " " » < - 85 - C(%) H(%) N(%)
Berekend: 39,94 4,69 11,74
Gevonden: 40,08 4,53 11,53 a-vorm KR}* —1 5 lr\i cm : 1780, 1710, 1675, 1270, 1055.
max NMR(d -DMSO, ppm): 1,10(3H,t,J=6Hz,N-CH.CH_),3,59(3H,s,C00CH ), 4,47 o Zoo (lH,d,J=6Hz,C4-H), 5,15(1H,d.d,J=6 en 9Hz,C3~H), 5,48(1H,d,J=7Hz,fenylCH), 7,40(5H,br.s,fenyl-), 9,38(lH,d,J=9Hz,C -NH), 9,74(1H,d,J=7Hz,fenylCHNH).
10 3 Elementairanalyse: C2gH^NgNaO^S.3H20 C(%) H (%) N(%)
Berekend: 39,94 4,69 11,74
Gevonden: 40,21 4,42 11,61
15 VOORBEELD XCIII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XXVII verkreeg men de 8- en a-vorm van natrium cis-3-[D-2-(4-ethyl 2.3-diozo 1-piperazinecarboxamido) 2-fenylaceetamido] 4-acetoxymethyl 2-oxoaxetidine 1-sulfonaat. β-vorm KRt* — 1 _ IR\> cm : 1770, 1705, 1665, 1500, 1240, 1045.
Z u max NMR(d 1DMSO, ppm): 1,10 (3H,t,J==8Hz,CH0CH_) , l,58(3H,s,COCH_), 5,14
O Zo O
(lH,d.d,J=5 en 9Hz,C^H) , 5,50(lH,d,J=7Hz,fenylCH) , 9,28(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
g-vorm 25 IR "SJ : 1770, 1710, 1670, 1505, 1240, 1050.
max NMR(dg—DMSO, ppm) : 1,11(3H,t,J+7Hz,CH2CH3), l,86(3H,s,COCH3), 4,98 (lH,d.d, J=5 en 9Hz,CpH), 5,40 (1H, d, J=7Hz, f enylCH), 9,22(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
VOORBEELD XC1V 30
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XXVII verkreeg men de β- en ot-vorm van natrium cis-3-[[D-2-[3-(furan-2-aldoimino) 2-oxo 1-imidazolidine-carboxamido] 2-fenylaceetamido]] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat.
8-vorm 35 IRV 1770, 1725, 1665, 1415, 1275, 1240.
max NMR(d DMSO, ppm): 3,10(3H,s,C00CEL), 3,76(4H,s,NCH.CH„N), 4,35(1H, 6 3 2 2 d,J=6Hz,C4-H), 5,32(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C3~H), 5,55 (1H,d,J=6Hz,fenylCH), 9,05(1H,d,J=6Hz,fenylCHNH), 9,25(lH,d,J=9Hz,C —NH).
40 3 8105470 T p - 86 -
VOORBEELD XCV
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XXVII verkreeg men de β- en a-vorm van natrium cis-3-[[D-2-[3-(thiofeen-2-aldimino) 2-oxo 1-imidazolidine-carboxamido] 2-fenylaceetamido]] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfo-5 naat. β-vorm IR"s) KBrcm_*: 1770, 1735, 1660, 1530, 1405, 1270, 1235. max ' ' ' NMR^-DMSO, ppm): 3,11(3H,s,COOCH3), 3,80(4H,s,NCH2CH2N), 4,33(lH, d,J=6Hz,C -H), 5,30(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C -H),
10 4 J
5,55(lH,d,J=7Hz,fenylCH), 8,11(lH,s,N=CH), 9,07 (1H,d,J=7Hz,fenylCHNH), 9,22(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
g-vorm KRy — 1 IR λ) cm : 1765, 1740, 1680, 1535, 1405, 1270, 1240. max NMR(dr-DMSO, ppm): 3,62 (3H,s,COOCH_) , 3,80 (4H, S^CH^CH^N) , 4,45(1H, lb b 3 2 2 d,J=6Hz,C4-H), 5,11(lH,d.d,J=6· en 9Hz,C3-H), 5,47 (lH,d,J=7Hz,fenylCH), 8,10(lH,s,N=CH).
VOORBEELD XCVI
In 10 ml dichloormethaan lost men de 3-aminoverbinding op, die op 2q dezelfde wijze als in later nog volgende Bereiding 3 bereid is uit 0,8 g methyl cis-3-benzyloxycarboxamido 2-oxoazetidine 4-carboxylaat, en onder koelen met ijs en roeren voegt men 0,4 ml triethylamine toe, waarna men druppelsgewijs een oplossing toevoegt van 0,6 g 2-(2-methyl 4-thia-zolyl) 2-methoxyiminoacetylchloride in dichloormethaan. Men roert het 23 mengsel 20 minuten onder koelen met ijs en 1½ uur bij kamertemperatuur.
Bij het reaktiemengsel voegt men water en scheidt de dichloormethaanlaag af. Deze laag wordt boven waterig magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel wordt afgedestilleerd. Het residu wordt tot -10°C afgekoeld en men voegt 1,75 ml oplossing van zwaveltrioxide-N.N-dimethylformamide complex 3q (1,58 M) toe. Men laat het mengsel 3 dagen bij 5°C in een afgesloten kolf staan. Bij het reaktiemengsel voegt men 0,29 ml pyridine en men giet het mengsel in 100 ml ether, waarna men roert. De bovendrijvende vloeistof wordt verwijderd en het residu opgelost in 2 ml water. Na toevoeging van 30 ml Dowex 50W-hars (Na-vorm) roert men het mengsel 30 minuten bij kamertempe-33 ratuur. Daarna filtreert men de hars af en concentreert het filtraat tot_ 20 ml. Het concentraat wordt gechromatografeerd over een Amberlite XAD-II-kolom en gelyofiliseerd. Men verkrijgt natrium cis-3-[2-(2-methyl 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IR ''J ^cm"1: 3425, 1770, 1750, 1275, 1050.
40 max 8 1 0 3 4 7 ü NMR(D20, ppm) : 2,72 (3H,s, 3jf_) , 3,81 (3H,s,COOCH3) , 4,05 (3H,s,NOCH3) , - 87 -
CH n^#S
5,04(lH,d,J=6Hz,C -H), 5,75(lH,d,J=6Hz,C -H), 7,68 S H, (lH,s, V ) .
Λ
Elementairanalyse: <-i2H13N4Na°8S2 * ^H2° 5 C(%) H (%) N(%)
Berekend: 31,03 3,69 12,06
Gevonden: 31,10 3,48 11,94
VOORBEELD XCVII
Bij 499 mg methyl cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-diethyl- 10 fosfonoaceetamido] 2-oxoazetidine 4-carboxylaat voegt men bij 10°C 1,9 ml oplossing van zwaveltrioxide-N.N-dimethylformamide complex (1,58 M) en men laat het mengsel 3 dagen in een gesloten kolf bij 5°C staan. Bij dit reaktie- mengsel voegt men 0,32 ml pyridine en men giet het mengsel in 100 ml ether waarna men roert. De bovenstaande vloeistof wordt verwijderd en het residu 15 opgèlost in 20 ml water. Na toevoeging van 15 ml Dowex 50W-hars (Na-vorm) roert men het mengsel 30 minuten bij kamertemperatuur. De hars wordt afgefiltreerd en het filtraat tot 20 ml geconcentreerd. Het concentraat wordt gechromatografeerd over een Amberlite XAD-II-kolom en gelyofiliseerd. Men verkrijgt natrium cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-diethylfos- 20 fonaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat.
IR» ^cm-1: 3450, 1770, 1750, 1670, 1540, 1260, 1230, 1050.
max
Elementairanalyse: C. ,.H_ ClN .NaO. .PSn.2H.0
Ib dl 4 11 d 2 C(%) H(%) N (%) 25 Berekend: 30,26 3,34 8,82
Gevonden: 30,19 3,64 8,72
VOORBEELD XCVIII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XI verkreeg men natrium cis-3-£2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-thietylfosfonaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-30 oxoazetidine 1-sulfonaat.
IR» KBrcm~1: 3400, 1775, 1750, 1670, 1510, 1270, 1230, 1045. max
Elementairanalyse: 4H20N4NaOl0PS2 * 2H2° C(%) H (%) N (%) 3j- Berekend: 30,11 4,33 10,03
Gevonden: 30,39 4,14 10,20
VOORBEELD XCIX
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XCVII verkreeg men natrium cis-3-(2-triethylsilylethylcarboxamido) 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfo- 40 naat· 810Π70
r _J
- 88 - IR-\) ^cm"1: 3450, 1775, 1745, 1660, 1540, 1260, 1250, 1055. max NMR(d6-DMSO, pprn): 3,61<3H,s,COOCH3), 4,41(lH,d,J=6Hz,C4~H), 5,24 (lH,d.d, J=6 en 9Hz,C3-H) , 8,59 (lH,d, J=9Hz-,C -NH).
Elementairanalyse: C. .HocN-NaO_SSi.H„0 g 14 2 D 2 / 2 C(%) H(%) N(%)
Berekend: 38,69 6,26 6,45
Gevonden: 38,71 6,18 6,36
VOORBEELD C
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XCVII verkreeg men natrium cis-3-]2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamidoJ 4-(2~fenylethyl) 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
KB>* — 1 IR>/ cm : 3450, 1750, 1660, 1540, 1260, 1045. max ///#/ NMR (dgDMS0+D20, ppm): 3,82(1H,s,NOCH3), 4,38 (2H,s,C1CH2), 5,32 15 (lH,d,J=6Hz,C -H), 7,34 (5H,s,f-) ,7,42 (lH,s,SyH):.
A A
Elementairanalyse: C^gHigClN5Na07S2.3 /2H20 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 37,10 4,26 11,39
Gevonden: 37,00 3,97 11,64 20 VOORBEELD Cl
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XI verkreeg men natrium cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-(2-fenylethyl 2-oxoaze-tidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
KBüf — 1 IR n cm : 3425, 1750, 1660, 1610, 1520, 1240, 1050.
_ _ max 25 NMR (dg-DMSO, ppm): 3,64(3H,s,NOCH3), 5,15(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C -H), 6,66(lH>s,SyH), 7,lQ(2H,br.s,NH2), 9,34(lH,d,J= 9Hz,C -NH).
^ l
Elementairanalyse: C._H.oNcNa0,3„.2 /2EL0 I/ lo o b 2 2 30 C (%) H(%) N(%)
Berekend: 39,22 4,45 13,46
Gevonden: 39,55 4,21 13,47
VOORBEELD CII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XCVII verkreeg men natrium cis-3- 35 [2-(2-hydroxy 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer). i TCRr 1 IR v cm“ : 3450, 1770, 1750, 1660, 1530, 1440, 1250, 1050. max /////// NMR (dg-DMSO, ppm): 3,61 (3H,s,COOCH3) , 3,87 (3H,s,NOCH3) , 4,50(.lH,d, C4-H), 5,38(lH,C3-H), 6,33(lH,s,SyH), 9,60(1H, 8105470 r - 89 - C3~NH).
Elementairanalyse: ^N^NaOgS^ - 2H^0 C(%) H (%) N(%)
Berekend: 28,32 3,24 12,01 3 Gevonden: 28,55 3,25 12,40
VOORBEELD CIII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld X verkreeg men de volgende verbindingen : syn- en anti-isomeer van natrium cis-3-£2-(2-chlooraceetamido 4-thia- 10 zolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-ethoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat. Syn-isomeer IR^^cm-1: 3350, 1770, 1670, 1610, 1050. max NMR (dg-DMSO, ppm): 1,19(3H,t,J=7Hz,CH2CH^, 3,86(3H,S,NOCH3), 4,07 (2H,q,J=7Hz,CH2CH3)7”4,36(2H,s,ClCH2) , 4,46{lH,d, J=5Hz,C4-H), 5,40(lH,d.d,J=5 en 9Hz, C3-H), 7,28 (ΐΗ,ε,Λζ1) , 9,44(lH,d,J=9Hz,C3-NH) .
Elementairanalyse: C^^H^^ClN^NaOg^.2H2Q
C(%) H (%) N (%) 20 Berekend: 30,24 3,44 12,59
Gevonden: 30,40 3,49 12,42
Anti-isomeer IRNl KBrean"1: 3300, 1760, 1660, 1050. max NMR (d-DMSO, ppm) : 1,20(3K,t,J=7Hz,Cff_CH^), 3,96(3E,s,NOCH_}, 4,16(2H, 25 6 3—— 3 q,J=7Hz,CH2CH3), 4,33(2H,s,ClCH2), 4,47(lH,d,J= 5Hz,C -H), 5,42(lH,d.d,J=5 en 9Hz,C -H), 8,00(1H, g h * 3 s, y), 9,12 (lH,d,J=9Hz,C_-NH).
A 3
Elementairanalyse: ^ClN5NaOgS2.3H20 30 C(%) H (%} N(%)
Berekend: 29,29 3,68 12,20
Gevonden: 29,06 3,48 11,87
VOORBEELD CIV
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XI verkreeg men de volgende verbindingen: 35 syn- en anti-isomeer van natrium cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2— methoxyiminoaceetamido] 4-ethoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat. Syn-isomeer IR V ^cm-1: 3450, 3250, 1780, 1730, 1670. max ' ' 40 NMR (d^-DMSO, ppm): 1,18(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 3,80(3H,s,NOCH3), 4,04 S.4 c — I i v v ƒ v r. } -90- (2H,q,J=7Hz,CH2CH3), 4,43(lH,d,J=5Hz,C4-H),5,36 (lH,d.d,J=5 ërT"9Hz,C -H), 6,57(lH,s,Sy^), 7,12
J A
(2H,br.s,NH ), 9,32(lH,d,J=9Hz,C -NH).
1 i J
Elementairanalyse: .C^^H^^N^NaO^S^.2 /^H^O
C(%) H(%) N(%) ^ Berekend: 29,50 3,92 14,33
Gevonden: 29,39 3,71 14,09
Anti-isomeer
IrsJ^cnf1: 3300, 1770, 1720, 1660. max NMR (dg-DMSO, ppm): 1,18(3H,t,J=7HZ,CH2CH3), 3,90(3H,s,N0CH3), 4,15 (2H,q,J=7Hz,CH2CH3)7~4,43(lH,d,J=5Hz,C4-H), 5,36 (lH,d.d,J=5 ën~”9Hz,C3-H),7,06(2H,br.s,NH2), 7,36 (ΐΗ,ε,^ν3), 9,02(lH,d,J=9Hz,C -NH).
Λ 1 J
Elementairanalyse: ci2Hi4N5Na08S2'^ /2H20 15 C(%) H (%) N {%)
Berekend: 29,50 3,92 14,33
Gevonden: 29,84 3,88 14,17
VOORBEELD CV
Op dezelfde wijze als in voorbeeld I verkreeg men natrium cis-3-[2- 2g (2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-fenylcarba- moyl 2-oxoazetidine llsulfonaat (syn-isomeer).
IRV^cm"1: 3450, 3250, 1770, 1680, 1050. max NMR (dg-DMSO, ppm): 3,67(3H,s,NOCH3), 4,30(2H,s,ClCH2), 4,60(lH,d, J=5Hz,C-H), 5,4(lH,d.d,J=5 en 9Hz,C3~H).
25 VOORBEELD CVI
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XI verkreeg men natrium cis-3- ]2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-fenylcarbamoyl 2- oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IRN/^cm-1: 3300, 1770, 1680, 1050. max 30 NMR (dg-DMSO, ppm) : 3,66 (3H,S,NOCH3) , 4,55 (l'H,d, J=5Hz,C4-H) , 5,36(1H, d.d,J=5 en 9Hz,C -H), 6,64(1H,S,5γΗ), 6,9-7,7(5H, J Λ
m,f~), 9,23(lH,d,J=9Hz,C3-NH), 9,95(lH,br.s,CONHf). VOORBEELD CVII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld X verkreeg men natrium cis-3-[2- .! 35 (2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-ethoxycarbonyl methoxycarbonyl 2-oxoazetidin;e 1-sulfonaat (syn-isomeer) .
VDy. _ Λ IR 'J cm : 1780, 1765, 1740, 1670, 1550, 1280, 1055. max ' . . ' NMR (dg-DMSO, ppm): 1,19(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 3,85(3H,s,NOCH3), 4,11 8105470 -91- A 'ï.
(2H,q,J=7Hz,CH2CH3)r 4,36(2H,S,C1CH2), 4,63 (lH,d,J=6Hz,C -H), 4,64(2H,q,J=15Hz,0CH?C0), 5,52(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C3-H), 7,31(lH,s, v }, 9,23(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
5 Elementair analyse: C^H^ClN^NaO^S2.2H20 C(%) H(%) N(%)
Berekend: 31,30 3,45 11,41
Gevonden: 31,18 3,22 11,44 VOORBEELD CVIII 1 Π
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XI verkreeg men natrium cis-3-[2~ (2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-ethoxycarbonylmethoxy- carbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IRy ^BrCm_1: 1770, 1750, 1670, 1535, 1285, 1055. max NMR (d.-DMSO, ppm): 1,20(3ff,t,J=7Hz, CH-CH-.), 3,80(3H,s,NOCH ), 4,12 15 6 2 j o (2H,q,J=7Hz,CH2CH3), 4,60(lH,d,J=6Hz,C4~H), 4,64 (2H,q,J=15Hz,ÖCH2CO), 5,48(lH,d.d,J=6 en 9Hz, C3-H), 6,59(ΙΗ,ξ,®^2), 7,12(2H,br.s,NH2). Elementairanalyse: ciAHi6N5Na°10S2'2iC° 20 C(%) H (%) N(%)
Berekend: 31,29 3,75 13,03
Gevonden: 31,38 3,65 12,95
VOORBEELD CIX
In 3 ml watervrij N.N-diraethylformamide lost men 630 mg trans-3-25 [2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-acetoxy-methyl 2-oxoazetidine (syn-isomeer) op. Men koelt de oplossing tot -78°C af en voegt 2,68 ml oplossing van zwaveltrioxide-N.N-dimethylformamide complex (1,69 M) toe. Men laat het mengsel 12 uren bij 4°C staan en voegt onder koelen tot 0°C 358 mg pyridine en daarna 40 ml ether toe. De boven-30 drijvende vloeistof wordt verwijderd en het neerslag wordt driemaal gewassen met telkens 40 ml ether. Na verwijdering van de ether voegt men 10 ml water en 20 ml Dowex 50W-hars (Na-vorm) toe en roert het mengsel 2 uren.
De hars wordt afgefiltreerd en het filtraat wordt geconcentreerd en gechroma-tografeerd over een kolom Amberlite XAD-II. Men verkrijgt natrium trans-3-35 [2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-acetoxymethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
KBf — 1 IR-n/ cm : 3450, 1765, 1730, 1640, 1540, 1250, 1040.
Ü13X
NMR(dg-DMSO, ppm) :2,04(3H,s,COCH3), 3,90(3H,s,NOCH3), 4,35(2H,S,ClCH2) 4,77(lH,d.d, J=3 en 8Hz,C,-H) , 7,39 (lH,s,S/) , 9,45
40 J A
(lH,d,J=8Hz,C_-NH).
8100470 ·· 'i i - 92 -
Elementairanalyse: C^^H^^ClN^NaOgS^ C(%) H(%) N(%)
Berekend: 31,26 3,19 13,02
Gevonden: 31,60 3,41 12,91
5 VOORBEELD CX
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XI verkreeg men natrium trans-3- [2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-acetoxymethyl 2-oxo- azetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer). ïCRt" — 1 IRN cm : 3420, 1765, 1730, 1660, 1530, 1245, 1050. ïo max NMR(d -DMSO, ppm): 2,01(3H,s,COCH ), 3,83(3H,S,NOCH ), 4,76 (lH,d.d, J=
Ό ^ S H J
3 en 8Hz,C3-H), 6,70(1H,s, \p , 7,16 (lH,br.s,NH2) , 9,30(lH,d,J=8Hz,C -NH). /
Elementairanalyse: C.„H N Na0oSo.1 /2Ho0
ÏZ 14 b o Z Z
15 C(%) H(%) N(%)
Berekend: 30,64 3,64 14,89
Gevonden: 30,66 3,65 14,94
VOORBEELD CXI
Volgens dezelfde werkwijze als in voorbeeld CIX verkreeg men natrium 20 trans-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4- methyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer].
IR-n} ^cm-1: 3420, 1760, 1660, 1560, 1270, 1050, 1030. max NMR(dg-DMSO, ppm): 1,44(3H,d,J=6Hz,C4-CH3), 3,90(3H,s,NOCH3), 4,33 (2H,s,C1CHJ, 4,41 (lH,d.d,J=3 en 8Hz,C -H) , 7,40(1H, 25 3 H ^ ^ s, ^), 9,38(lH,d,J=8Hz,C3-NH].
Elementairanalyse: C^2H^3ClNgNaS20^.2^0 C(%) H(%) N(%)
Berekend: 28,94 3,44 14,07 3q Gevonden: '29,11 3,48 14,06
VOORBEELD CXII
In 3 ml water lost men 300 mg volgens voorbeeld II verkregen, gelyofili-seerd natrium cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminiaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer) op en roert het 33 mengsel enige tijd waarbij zich een witte troebeling ontwikkelt, die kristallen gaat vormen. Men laat het mengsel een nacht onder koelen staan en na toevoeging van 10 ml ethanol koelt men het mengsel verder gedurende 3 uren. Het verkregen kristallijne neerslag wordt door filtratie gewonnen en gedroogd. Men verkrijgt 241 mg van het monohydraat van de bovengenoemde verbinding in de vorm van kleurloze kristallen met smeltpunt 235°-245°C (ontl.).
8105470
C T
- 93 - ICRt" _ i IRV cm : 1785, 1750, 1690. max
Elementairanalyse: C^^H^N^NaOgS^ .H20 C(%) H (%) N (%) 5 Berekend: 29,53 3,15 15,66
Gevonden: 29,48 3,13 15,54
VOORBEELD CXIII
In 3 ml 1 n HCl lost men 86 mg natrium cis-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-azetidinon 1-sulfonaat (syn-jq isomeer) op en men roert de oplossing onder koelen met ijs. Daarna voegt men in één keer 500 mg zinkstof toe. Men roert het mengsel 5 minuten en filtreert daarna het reaktiemengsel. Het filtraat wordt gechromatografeerd over een kolom Amberlite XAD-II en met water ontwikkeld. De frakties, die het gewenste produkt bevatten, worden samengevoegd en gelyofiliseerd. Men 15 verkrijgt cis-3-[DL-2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-ammonioaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-azetidinon 1-sulfonaat.
IRN ^cm-1: 3400, 1775, 1750, 1690 max NMR(d -DMSO, ppm) : 3,44 + 3,66(3H,s, elk, C00CH_), 4,44 + 4,47(1H, elk 6 3 d, J=5Hz,C4~H), 4,67 + 4,77(elk. s, -CHCO), 5,40 20 + 5,26(1H,elk dd,J=5 en 9Hz,C3-H), 6,54 + 6,60(1H, elk s,SyH), 7,10 + 7,15(2h,elk br.s,NH }, 8,7-9,4 Λ 1 (lH,br.,CONH).
VOORBEELD CXIV
Men gaat te werk volgens voorbeeld CXIII tot de reduktie met zinkstof 25 en de filtratiestap, waarbij men een filtraat verkrijgt. Bij dit filtraat voegt men 50 mg natriumcyanaat en men roert het mengsel 30 minuten bij 45°C. Het reaktiemengsel wordt met ijs afgekoeld, met 1 n HCl op pH 1 gebracht en daarna met 1 n natriumbicarbonaat op pH 7. Het mengsel wordt achtereenvolgens gechromatografeerd over een kolom Amberlite XAD-II en een kolom Sepha-20 dex LH-20, waarbij water als ontwikkelingsmiddel wordt gebruikt. De frakties, die de gewenste verbinding bevatten worden samengevoegd en gelyofiliseerd. Men verkrijgt natrium cis-3-[DL-2-(2-aminothiazol 4-yl) 2-carbamoylamino-aceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-azetidinon 1-sulfonaat.
IR-vJ^cm : 3350, 1770, 1670, 1620. max 35 NMR(d -DMSO, ppm): 3,48 + 3,62(3H,elk s,C00CHj, 4,36 + 4,40(lH, elk 6 3 d,J=5Hz,C -H), 5,0-5,5(2H,m,-CHC0N + C-H), 5,66
’ a H
(2H,br.s,C0NHj, 6,32 + 6,34(lH, elk s, v ), 6,86 2 Λ (2H, br.s,NH2).
VOORBEELD CXV
40 -
Een mengsel van 60 mg cis-3-[DL-2-(2-aminothiazol 4-y-) 2-ammonio-
810 2 4 7 J
aceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-azetidinon 1-sulfonaat, 45 mS diisopropyl- K J.
- 94 - ethylamine, 1 ml dichloormethaan en 3 ml aceton wordt onder koelen met ijs geroerd en men voegt 77 pl 1-chloroformyl 2.3-dioxo 4-ethyl 1.4-piperazine en daarna 1 ml water toe. Nadat het mengsel 30 minuten intensief geroerd is 5 wordt het organische oplosmiddel onder verlaagde drukafgedestilleerd.
Het residu wordt achtereenvolgens gechromatografeerd over een kolom Amber- lite IR-120 (Na-vorm), Amberlite XAD-II en Sephadex LH-20, waarbij water als elueermiddel wordt gebruikt. De frakties, die het gewenste produkt bevatten, worden samengevoegd en gelyofiliseerd. Men verkrijgt natrium cis- 10 3-[DL-2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(2.3-dioxo 4-ethyl 1.4-piperazm-l-ylJcarbo- nylaminoaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-azetidinon 1-sulfonaat.
IR \j ^Brcm_1: 3400, 1780, 1720, 1680, 1620. v max ' NMR(d_-DMSO, ppm): 1,10(3H,t,J=7Hz,CH_CH -), 3,45 + 3,62(3H, elk s, O -J 2 COOCH ), 3,2-4,2(4H,m,-CH CH -}, 4,37 + 4,43(1H, 15 2 2 elk d,J=5Hz,4-H), 5,0-5,5(lH,m,3-H), 5,38(lH,d,J= 8Hz,-CHC0N) , 6,50 + 6,52 (1H,elk. s, V*) * 8,72 + ï\ 8,92 (lH,elk d,J=8Hz,-CONH-C3), 9,52 + 9,56(1H, elk d,J=8Hz, NCONH).
VOORBEELD CXVI
20 -
In 2 ml acetonitrile suspendeert men 40 mg cis-3-£DL-2-(2-aminothiazol- 4-yl) 2-ammonioaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-azetidinon 1-sulfonaat en nadat men de suspensie onder koelen met ijs geroerd heeft voegt men 150 jil azijnzuur-mierezuur-anhydride toe. Men roert het mengsel 5 minuten en voegt daarna een oplossing van 20 ml natriumbicarbonaat in 2 ml water toe. Men 25 roert het mengsel 30 minuten en concentreert het tot een derde van het oorspronkelijke volume. Bij het residu voegt men 1 ml water in bicarbonaatop-lossing (1M) en men chromatografeert het verkregen mengsel achtereenvolgens op kolommen Amberlite XAD-II en Sephadex LH-20, waarbij water als elueer-^ middel wordt gebruikt. De. frakties, die het gewenste produkt bevatten, worden samengevoegd en gelyofiliseerd. Men verkrijgt natrium cis-3-[DL-2-(2-amino-thiazol-4-yl) 2-formamidoaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-azetidinon 1-sulfo-naat.
TCRv — 1 IR >J cm : 3400, 1780, 1670, 1620. max 35 NMR (D20,ppm): 3,63 + 3,74(3H, elk s,C00CH3), 4,89 + 4,93(1H, elk d, J=6Hz,C -H), 5,38 + 5,56(1H,elk d,J=6Hz,C -H), 5,44(1H, ^ CU ^ s,-CH)= 6,70 + 6,72(lH,elk s, vp), 8,17 + 8,19(1H, elk s, NCHO) . 'x
VOORBEELD CXVII
40 In een mengsel van 1 ml acetonitrile en 0,5 ml dimethylaceetamide sus pendeert men 40 mg ci.s-3-[DL-2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-ammonioaceetamido] 8103470 __ c t - 95 - 4-methoxycarbonyl 2-azetidinon 1-sulfonaat en onder roeren bij -20°C voegt men 50 jil methaansulfonylchloride en 100 jal diisopropylethylamine toe.
Men roert het mengsel 10 minuten bij die temperatuur en daarna 20 minuten bij 0°C. Men koelt het reaktiemengsel tot -50°C af, voegt ether toe en 5 schudt (3 x 30 ml). Men scheidt het verkregen stroopachtige onoplosbare materiaal af en voegt 5 ml water toe. De oplossing wordt achtereenvolgens gechromatografeerd over een kolom Amberlite IR-120 (Na-vorm) en Amberlite XAD-II, waarbij water als elueermiddel wordt gebruikt. De frakties, die het gewenste produkt bevatten, worden samengevoegd en gelyofiliseerd.
10 Men verkrijgt natrium cis-3-[DL-2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-methaansulfonyl-aminoaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-azetidinon 1-sulfonaat.
KBi* —1 IR-'J cm : 3400, 1780, 1690, 1630. max NMR(D20,ppm): 3,03 + 3,06(3H, elk , 3,76 + 3,65(3J, elk s, COOCH3), 4,91 + 4,94(1H,elk d,J=6Hz,C4-H), 5,12(1H, 15 br.s,CHC0N), 5,41 + 5,56(lH,elk d,J=6Hz,C -H), 6,80 (lH,br.s, v ) .
VOORBEELD CXVIII
In 3 ml acetonitrile suspendeert men 80 ml cis-3-]DL-2-(2-aminothia-zol-4-yl) 2-ammonioaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-azetidinon 1-sulfonaat 20 en onder koelen met ijs en roeren voegt men 38 jil benzoylchloride en vervolgens 1 ml 1 n natriumbicarbonaat toe. Men roert het mengsel 30 minuten en voegt vervolgens 10 ml water en 50 ml methylacetaat toe. Na schudden wordt de waterlaag geïsoleerd en gechromatografeerd over een kolom Amberlite XAD-II, waarbij men water als elueermiddel gebruikt. De frakties, die het 25 gewenste produkt bevatten, worden samengevoegd en gelyofiliseerd. Men verkrijgt natrium cis-3-[DL-2-(2-aminothiazol-4-yl)2-benzoylaminoaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-azetidinon 1-sulfonaat.
ΤΓΙ5>- —1 IRn/ cm : 3300, 1770, 1750 (sch) , 1640.
' max 30 NMR(D20,ppm): 3,60 + 3,73(3H,elk s, COOCE^), 4,89 + 4,93(lH,elk d, J=6Hz,C4-H), 5,43 + 5,58(1H, elk d,J=6Hz,C3-H), 5,58 (lH,s,CHCON), 6,73 + 6,74(1H, elk s, S\?) , 7,4-8,0 (5H,m,aromatische protonen).
VOORBEELD CXIX
33 In 1 ml dimethylaceetamide suspendeert men 80 mg cis-3-[DL-2-(2-amino- thiazol-4-yl) 2-ammonioaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-azetidinon 1-sulfonaat en onder koelen met ijs en roeren voegt men 50 mg p.tolueensulfonyl-chloride en daarna 120 ul diisopropylethylamine toe. Men roert het mengsel 30 minuten. Men roert het reaktiemengsel daarna nog 2 uren bij kamer-4(3 temperatuur en voegt vervolgens ether toe en schudt (3 x 30 ml) . Het ont- 810 r -. j.
- 96 -
Stane stroopachtige onoplosbare materiaal wordt achtereenvolgens gechromatografeerd over kolommen Amberlite IR-120(Na-vorm), Amberlite XAD-II en Sephadex LH-20, waarbij water als elueermiddel wordt gebruikt. De frakties, die het gewenste produkt bevatten, worden samengevoegd en gelyofiliseerd.
5 Men verkrijgt natrium cis-3-[DL~2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-p.tolueensulfo-nylaminoaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-azetidinon 1-sulfonaat.
IR'V KBrcm_1: 3400, 1770, 1690, 1620. max NMR(D20, ppm): 2,40(3H,s,CH3), 3,56 + 3,72{2H,elk s,COOCH3) 4,82 + 4,88 (1H, elk d,J=6Hz,C4-H), 4,92(lH,s,NCHCON), 5,30 + 5,35 10 (lH,elk d,J=6Hz,C_-H), 6,40 + 6,42 (1H,elk s,Sv/H) , 7,36 + 3 Λ 7,62(4H,elk d,J=8Hz,aromatische protonen).
VOORBEELD CXX
In 1 ml dimethylaceetamide suspendeert men 80 mg cis-3-[DL-2-(2-amino- thiazol-4-yl) 2-ammonioaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-azetidinon 1-sulfo-15 naat en onder koelen met ijs en roeren voegt men 20 -pi 2-methoxyacetyl-chloride toe. Men roert het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur, koelt het daarna af met ijs en voegt 300 mg 1 n natriumbicarbonaatoplossing toe.
Men roert het mengsel nog 20 minuten en voegt vervolgens ethylether toe en schudt (3 x 30 ml). Het verkregen onoplosbare, stroopachtige materiaal 20 -wordt achtereenvolgens gechromatografeerd over kolommen Amberlite XAD-i.1 en Sephadex LH-20, waarbij water als elueermiddel wordt gebruikt. De frakties, die het gewenste produkt bevatten, werden samengevoegd en gelyofiliseerd. Men verkrijgt natrium cis-3-[DL-2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(2-methoxyaceetamido)aceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-azetidinon 1-sulfonaat.
25 IR>J KBrcm""1: 340Q, 1770, 1670, 1630.
max ' NMR(D20, ppm): 3,46(3H,s,CH O), 3,66 + 3,76(3H,elk s,COOCH3), 4,10 (2H,s,OCH2C), 4,91 + 4,94(1H, elk d,J=6Hz,C4~H), 5,41 + 5,55(1H, elk d,J=6Hz,C -H), '5,49(lH,s,CHCO), 6,76 30 (1H'S'Y>·
' VOORBEELD CXXI
In 2 ml acetonitrile suspendeert men 80 mg cis-3-[DL-2— (2-aminothiazol-4-yl) 2-ammonioaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-azetidinon 1-sulfonaat en men koelt de suspensie met ijs af en roert. Bij deze suspensie voegt men 200 pl azijnzuuranhydride, 60 mg natriumacetaat en 2 ml water en men roert het mengsel 10 minuten. Het mengsel wordt nog een uur bij kamertemperatuur geroerd, waarna men 3,6 ml natriumbicarbonaatoplossing (1 M) toevoegt.
Het verkregen mengsel wordt gechromatografeerd over een kolom Amberlite XAD-II en daarna over Sephadex LH-20, waarbij men water als elueermiddel gebruikt. De frakties, die het gewenste produkt bevatten, worden samenge- 2105470
4' T
- 97 - voegd en gelyofiliseerd. Men verkrijgt natrium cis-3-.[DL-2- (2-aminothiazol- 4-yl) 2-aceetamidoaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-azetidinon 1-sulfonaat.
IR^^cnf1: 3400, 1770, 1660, 1520. max NMR(D20, ppm): 1,93 + 2,08(3H, elk s, COCH ), 3,63 + 3,74(3H,elk s, 5 COOCH3), 4,89 + 4,92(lH,elk d, J=6Hz,C4~H), 5,34(1H, s,-CHCON), 5,40 + 5,56(1H,elk d,J=6Hz,C3~H), 6,67 + 6,69(1H, elk s,SyH).
VOORBEELD CXXII
In 20 ml watervrij N.N-dimethy1 formamide suspendeert men 402 mg cis-^ 3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaccetamido] 4-methyl- carbamoyl 2-oxoazetidine (syn-isomeer) en voegt vervolgens 320 mg zwavel-trioxide-pyridine complex toe. Men roert het mengsel 24 uren en na toevoeging van 40 ml watervrij N.N-dimethylformamide en 320 mg zwaveltrioxide- pyridine complex roert men het mengsel 72 uren. Men giet het reaktiemengsel 15 in 500 ml ether en verzamelt het onoplosbare materiaal door filtratie, wast met ether en suspendeert het in 500 ml water. Na toevoeging van 30 ml Dowex 50 W-hars (Na-vorm) roert men de suspensie 3 uren. De hars wordt afgefiltreerd en het filtraat gelyofiliseerd, waarbij men een kleurloos poeder verkrijgt. Men lost dit poeder op in water en chromatografeert 20 de waterige oplossing over een Amberlite XAD-II-kolom en lyofiliseert.
Men verkrijgt natrium cis-3-£2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxy-iminoaceetamido] 4-methylcarbamoyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
ITDv. _ Λ IR‘\> cm : 3250, 1770, 1650, 1050. max NMR(d -DMSO, ppm): 2,68(3H,d,J=5Hz,NHCH,), 3,85(3H,s,NOCEL), 5,35(lH, 2 j o 3 3 d.d,J=5 en 9Hz, C.^hT, 7,50(lH,s, v ) .
3 A
VOORBEELD CXXIII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XI verkreeg men natrium cis-3-[2- (2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-methylcarbamoyl 2-oxo- 3q azetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IR KBrcm"1: 3350, 1770, 1670, 1050. max NMR(d -DMSO, pDm): 2,60(3H,d,J=5Hz,NHCH_), 3,80(3H,s,NOCH.), 4,35(lH, o ^ _3 3 d,J=5Hz,C4-H) , 5,28~(TH,d.d, J=5 en 9Ηζ,03~Η) , 6,86 (1H,s,S^), 7,13 (2H,br.s,NH2) , 7,65 (lH,d,J=5Hz, 35 NHCH3), 9,01(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
VOORBEELD CXXIV
Op dezelfde wijze als in voorbeeld LXX verkreeg men natrium trans-3-[[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-[1-methyl 1-(p.nitrobenzyloxycarbo-nyl)ethoxyimino]aceetamido]] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat.
8103470 - 98 - IR-'v ^cm-1: 3400-3200, 2980, 1780, 1740, 1680, 1050.
max
Elementairanalyse: C23H22C^N6Na°13S2‘^H2° C(%) H (%) N(%)
Berekend: 36,88 3,50 11,22 5
Gevonden: 37,02 3,41 11,54
VOORBEELD CXXV
Op dezelfde wijze als in voorbeeld LXVII verkreeg men natrium trans- 3-[ [2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-[1-methyl 1-(p.nitrobenzyloxycarbonyl)ethoxy- imino]aceetamido]] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IR V KBrcm-1: 3325, 1780, 1740, 1670, 1600, 1520, 1050. max NMR(dg-DMSO, ppm): 1,5(6H,s,2xCH3}, 3,69(3H,s,COOCH3), 4,15(lH,d,J= 3Hz,C -H), 4,82(lH,d.d,J=3 en 9Hz,C -H), 5,33(2E, 4 j s,COOCH ), 6,7(1H,s,SvH), 7,25(2H,br.s,NH ), 7,65 L· /\ 2 15 8,15(2x2h,2xd, aromatische protonen), 9,37(lH,d, J=9Hz,C -NH).
Elementairanalyse: C2iH21N6Na°12S2‘2 ^^^2° C(%) H (%) N (%)
Berekend: 37,01 3,84 12,33 2(^ Gevonden: 36,90 3,78 12,30
VOORBEELD CXXVI
Op dezelfde wijze als in voorbeeld LXVIII verkreeg men trans-3-[2-(2- amino 4-thiazolyl) 2-(l-carboxy 1-methylethoxyimino)aceetamido] 4-methoxy- carbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonzuur-dinatriumzout (syn-isomeer).
25 IR 'J KBrcm~1: 3375, 1780, 1745, 1580, 1050.
max NMR (d -DMSO, ppm): 1,40, 1,43(2x3H, 2xs, 2xCH J , 3,7(3H,s,COOCHj, o 3 3 4,17(lH,d,J=3Hz,C4-H), 4,85(lH,d.d,J=3 en 9Hz, C^-H), 6,73(1H, s,S'f), 7,12(2H,s,NH2), 11,7 30 (lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementairanalyse: C. .H. J Na.0 S..5H„0 14 15 5 2 10 2 2 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 27,41 4,11 11,42
Gevonden: 27,10 3,90 11,46
35 ' VOORBEELD CXXVII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld LXI verkreeg men natrium cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-(1-methoxycarbonyl 1-methylethoxyimino) aceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer) .
40 IR 'J ^Brcm_1; 3250, 2950, 1780, 1740, 1680.
max 8105)70 - 99 - C ; NMR(d -DMSO, ppm): l,46(6H,s,NOCMe„) , 3,63, 3,66(2x3H,2xs,2xCOOCH_), 6 2 3 4,33(2Hfs/ClCH2)/ 4,5(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5,49 (lH,d.d,J=6 en 9 Hz,(C -H), 7,27 (lH,s,S«^) , 9,22 (lH,d,J=9Hz,C -NH), 12,93(lH,br.s,ClCH CONH).
J 1 1 5 Elementairanalyse: C H QClN NaO S0.1 /2H_0 1/19 5 112 2 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 32,99 3,58 11,32
Gevonden: 33,26 3,64 11,14
VOORBEELD CXXVIII
10
Op dezelfde wijze als in voorbeeld LXII verkreeg men natrium cis-3- [2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(1-methoxycarbonyl 1-methylethoxyimino)aceeta- mido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IR λ) ^cm"1: 3400, 1780, 1735, 1670. max NMR(d -DMSO, ppm): 1,43 (6H,s,N0CMe_) , 3,62, 3,64(2x3H,2xs,2xCOOCH_), 15 6 2 3 4,48(lH,d,J=6Hz,C -H) , 5,43 (lH,d.d,J=6 en 9Hz, C -H), 6,58(lH,s, Λ, 7,2(2H,s,NH ), 9,05(1H, 3 /· 2 d.J=9Hz,C3-NH).
Elementairanalyse: C. H 0ÏÏ NaO.AS..2Ho0 15 1 o 5 1U2 2 20 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 32,67 4,02 12,70
Gevonden: 32,63 3,96 12,43
VOORBEELD CXXIX
Op dezelfde wijze als in voorbeeld LXI verkreeg men natrium cis-3- 25 [[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-[l-methyl 1-(2-trimethylsilylethoxy- carbonyl)ethoxyiminojaceetamido]] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sul- fonaat (syn-isomeer).
IR',} ^cnf1: 3400, 1775, 1740. max NMR(dc-DMSO, ppm): 0,92(2H,CH„Si), l,45(6H,S,NOCMe_), 3,64 (3H,s,COOCH_), 3Q ^ 2 2 3 4,16(2H,COOCH2), 4,35(2H,s,ClCH2), 4,50(lH,d,J=6Hz, C4-H), 5,50(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C3~NH), 7,24(lH,s, S/), 9,11(lH,d,J=9Hz,C -NH), 12,89(lH,br.s,ClCH CONH).
VOORBEELD CXXX 35
Op dezelfde wijze als in voorbeeld LXII verkreeg men natrium cis-3-[[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-[1-methyl 1-2-trimethyIsilylethoxycarbony1) ethoxyimino]aceetamido]] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IR^^cm"1: 3410, 1780, 1740, 1675.
40 max 8 1 0 c ' 7 0 ί - 2 - 100 - NMR (dg-DMSO, ppm): 0,95(2H,CH2Si), 1,48 (6H,s,NOCMe2) , 3,66(3H,s, COOCH ), 4,18(2H,COOCH ), 4,50(lH,d,J=6Hz,C-H),
^ S H
5,47(lH,d.d,J-6 en 9Hz,C -H), 6,60(lH,s, γ ), J Λ 7,19(2H,br.s,NH2) , 8,98(lH,d,J=9Hz,C3NH).
5 VOORBEELD CXXXI
In 2 ml watervrij N.N-dimethylformamide lost men 630 mg volgens Bereiding 166 verkregen cis-3-[[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-[l-methyl 1- (p.nitrobenzyloxycarbonyl) ethoxyimino]aceetamido]] 4-carbamoyl 2-oxo- . azetidine (syn-isomeer) op. Daarna voegt men bij -78°C 1,69 ml oplossing 10 van zwaveltrioxide-N.N-dimethylformamide complex (1,56 Mj toe. Men laat het mengsel een nacht bij 4°C in de koelkast staan. Bij dit reaktiemengsel voegt men onder koelen met ijs 208 mg pyridine endaarna 30 ml ether en het verkregen stroopachtige neerslag wordt volgens de decantatiemethode met ether gewassen (3x20 ml). Men lost het neerslag op in 50 ml water en 15 na toevoeging van 15 ml Dowex 50w-hars (Na-vorm) roert men het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur. De hars wordt afgefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu wordt gechromatografeerd over een kolom Amberlite XAD-II en men voert elutie volgens een reeks uit met water en 10-20% ethanol, waarbij men de disulfo verbinding (voorbeeld 20 CXXXIV) verkrijgt, wat gevolgd wordt door verdere elutie met 40% ethanol.
De fraktie van 40% ethanol, die de gewenste verbinding bevat, wordt gelyo-filiseerd. Men verkrijgt natrium cis-3-[[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2- [1-methyl 1-(p.nitrobenzyloxycarbonyl)ethoxyimino]aceetamido]] 4-carbamoyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer)·..
25 IR \J KBrcm""1: 3420, 1770, 1730, 1690, 1520, 1350, 1280, 1055.
max NMR (dg-DMSO, ppm) : 1,50 (6H,s,.2xCH3),4,34 (2H,s,C1CH2) , 4,38(lH,d,J- 6Hz,C^-H), 5,31(2H,s,COOCH2), 5,34(lH,d.d,J=6 en 9Hz, C3~H) , 7,54(lH,s,^\^), 7,62, 8,07(2x2H, 2xd, aromatische protonen).
30
VOORBEELD CXXXII
In 20 ml water lost men 280 mg volgens voorbeeld CXXXI verkregen natrium cis-3-[[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-[l-methyl l-(p.nitrobenzyloxycarbonyl) ethoxyimino]aceetamido]] 4-carbamoyl 2-oxoazetidine 1- sulfonaat (syn-isomeer) op en onder koelen met ijs en roeren voegt men 35 104 ml natrium-monodithiocarbamaat toe. Men roert het mengsel 1½ uur bij kamertemperatuur. Het reaktiemengsel wordt tweemaal met ether gewassen en daarna gezuiverd door kolomchromatografie over Amberlite XAD-II (40 g) waarbij geelueerd wordt met water en daarna met 20% ethanol. De frakties, die het gewenste produkt bevatten, worden gekombineerd en gelyofiliseerd.
8105470 - 101 - <r. v
Men verkrijgt natrium cis-3-[ [2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-£1-methyl l-(p.nitro-benzyloxycarbonyl)ethoxyimino]aceetamido]] 4-carbamoyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat(syn-isomeer).
IR ^cm"1: 3410, 1770, 1730, 1685, 1525, 1350, 1280, 1055. max 5 NMR(d_-DMSO,pDm): 1,48(6H,s,2xCH_), 4,37(lH,d,J=6Hz,C.-H), 5,33(2H,s, 6 3 q TI 4 COOCH ), 6,92(lH,s, γ ), 7,21(2H,br.s,NH ), 7,40 (2H,br.s,NH2), 7,68,8,16(elk 2H,d,J=9Hz,aromatische protonen),8,82(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
VOORBEELD CXXXIII lö
In 10 ml water lost men 200 mg volgens voorbeeld CXXXII verkregen natrium cis-3-[[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-[l-methyl 1-(p.nitrobenzyloxy- carbonyl)ethoxyimino]aceetamido]] 4-carbamoyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer) op, waarna men 200 mg 10% palladium op kool toevoegt. Men roert het mengsel een uur bij kamertemperatuur in een waterstofatmosfeer.
15
De katalysator wordt afgefiltreerd en onder koelen met ijs voegt men 27 mg natriumbicarbonaat toe. Het mengsel wordt 5 minuten geroerd en met ethyl-acetaat gewassen. Bij de waterlaag voegt men 30 ml Dowex 50W-hars (H-vorm) en roert het mengsel lh uur. De hars wordt afgefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk tot ongeveer het halve volume geconcentreerd. Het 20 residu wordt gechromatografeerd over een kolom Amberlite XAD-II (40 g), waarbij geëlueerd wordt met water en daarna met 15% ethanol. De frakties, die het gewenste produkt bevatten, worden gekombineerd en gelyofiliseerd.
Men verkrijgt cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(l-methyl i-carboxyethoxy- imini)aceetamido]4-carbamoyl 2-oxoazetidine 1-sulfonzuur (syn-isomeer).
25 IRKBrcm_1: 3250, 1770, 1690, 1625, 1280, 1230, 1045.
max NMR(dc-DMSO,ppm): 1,51(6H,s,2xCH,), 4,36(lH,d,J=6Hz,C -H), 5,33(lH,d.
6 3 S H 4 d,J=6 en 9Hz,C3~H), 7,18(lH,s, γ ), 9,18(lJ,d,J= 9Hz,C -NH). Λ 3 1 2Q Elementairanalyse: C^3HjgNgOgS2·1 /2E^0 C(%) H (%) N(%)
Berekend: 31,77 3,90 17,10
Gevonden: 31,69 3,90 17,00
VOORBEELD CXXXIV
35 De eluaatfrakties met 10-20% ethanol, die verkregen werden bij de kolomchromatografie over Amberlite XAD-II in voorbeeld CXXXI worden gelyofiliseerd, waarbij men 174 mg dinatriumzout van cis-3-[£2-(2-chlooraceeta-mido 4-thiazolyl) 2-[l-methyl 1-(p.nitrobenzyloxycarbonyl)ethoxyimino] aceetamido]] 4-sulfoaminocarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonzuur (syn-isomeer) 40 in de vorm van een kleurloos poeder verkrijgt, Van dit produkt verwijdert 7105470 - 102 - K " 3 men op dezelfde wijze als in voorbeeld CXXXIï, respectievelijk CXXXIII de beschermende groep van de aminogroep en daarna de beschermende groep van de carboxylgroep. Men verkrijgt het trinatriumzout van cis-3-12-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(l-methyl 1-carboxyethoxyimino)aceetamido] 4-sulfo-5 aminocarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonzuur (syn-isomeer).
IR V ^cm-1: 3400, 1770, 1630.
max NMR(dgDMSO + D20, ppm): 1,34(3H,s,CH3), l,50(3H,s,CH ), 4,49(lH,d,J= 6Hz,C4-H), 5,45(lH,d,J=6Hz,C3-H),6,77(lH,s, S H.
10 X’·
VOORBEELD CXXXV
Men zet volgens Bereiding 7 verkregen cis-4-acetoxymethyl 3-benzyloxy-carboxamido 2-oxoazetidine op dezelfde wijze als in Bereiding 91 om tot cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-£l-methyl 1-(p.nitrobenzyloxy-^ carbonyl)ethoxyimino]aceetamido] 4-acetoxymethyl 2-oxoazetidine (syn-iso-meer), dat verkregen wordt als kleurloze kristallen met smeltpunt tot 120 °-123 °C.
Ir λ) Nujol cm-l. 3250 1740 1670_ max
Het bovenstaande produkt wordt op dezelfde wijze gesulfoneerd als in 20 voorbeeld LXX. Daarna volgt men de werkwijze van voorbeeld LXVII om de beschermende groep van de aminogroep te verwijderen. Men verkrijgt natrium cis-3-[[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-[1-methyl(p.nitrobenzyloxycarbonyl) ethoxyimino]aceetamido]] 4-azetoxymethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer) .
25 Ir-N)^ cm_1: 3400, 1770, 1740, 1670.
max NMR (d -DMSO, ppm) : 1,47 (6H,s,2xCH ) , 1,95(3H,s,COCH ), 6,66(lH,s,S\,£) , ^ Λ 7,13(2H,br.s,NE2).
Elementairanalyse: C22H23^6°1232^a’ ^2^ 30 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 38,48 3,96 12,24
Gevonden: 38,46 4,09 12,18
VOORBEELD CXXXVI
Op dezelfde wijze als in voorbeeld LXVIII verkreeg men het dinatrium-33 zout van cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(1-methyl 1-carboxyethoxyimino) aceetamido]4-acetoxymethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonzuur (syn-isomeer).
ΤΤΒγ. _ Λ IRV cm : 3350, 1760, 1650 v max NMR (dg-DMSO, ppm) .- 1,36 (3H,s,CH3) , 1,43 (3H,s,CH3> , 1,93 (3H, s,COCH3) ,
5,25(lH,d.d,J=5 en 9Hz,C3-H) , 6,70(ΐΗ,β,3^) , 7,10 40 (2H,br.s,NH2). /N
8105470
VOORBEELD CXXXVII
- 103 - c v *
Men gaat te werk volgens Bereiding 3 ter verwijdering van de beschermende groep van de 3-aminogroep uit cis-3-benzyloxycarboxamido 4-carbamoyloxymethyl 2-oxoazetidine, verkregen volgens Bereiding 167, en 5 verkrijgt zo de overeenkomstige 3-aminoverbinding als kleurloze kristallen.
Ir V Nujolcm-1: 3430, 1740, 1695. max '
Het bovenstaande produkt wordt op dezelfde wijze als in Bereiding 4 geacyleerd en men verkrijgt cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 10 2-methoxyiminoaceetamido] 4-carbamoyloxymethyl 2-oxoazetidine(syn-isomeer) als kleurloze kristallen.
IW Nu3olcm_1: 3250, 1750, 1680, 1660. max
Het bovenstaande produkt wordt op dezelfde wijze als in voorbeeld I ^ gesulfoneerd tot natrium cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-carbamoyloxymethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
Ir"\> ^cm-1: 1770, 1700, 1690, 1650. max NMR(dg-DMSO, ppm) : 3,87(3H,s,NOCH3), 4,33(2H,S,C1CH2), 5,27(lH, 20 d.d,J=5 en 9Hz, C3~H), 6,38(2H,br.s,NH2), 7,39 (1H,s,SvH), 9,16(lH,d,J=9Hz,C -NH).
3
Elementairanalyse: C^3H14ClNgOgS2Na.2,5H20 C(%) H (%} N(%)
Berekend: 27,59 3,38 14,85 33 Gevonden: 27,86 3,32 14,73
VOORBEELD CXXXVIII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld II verkreeg men natrium cis-3-[2- (2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-carbamoyloxymethyl 2- oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
30 IR') ^cm"1: 3400, 1780, 1690, 1645.
max NMR(dg-DMSO, ppm): 3,83(3H,s,N0CH3), 5,24(lH,d.d,J=5 en 9Hz,C3-H), 6,36(2H,br.s,NH ), 6,70(lH,s,SvH), 7,10(2H,br.s, λ j\ NH2), 9,10(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
33 Elementairanalyse: C^^H^NgOgS^Na.3H20 C(%) H(%) N(%)
Berekend: 26,50 3,84 16,86
Gevonden: 26,51 3,49 16,42 810 2-570
Jtf - 1
VOORBEELD CXXXIX
- 104 -
In 3 ml watervrij N.N-dimethylformami.de lost men 1,08 g volgens Bereiding 12 verkregen cis-3-benzyloxycarboxamido 4-jSodmethyl 2-oxo-azetidine op en bij -78°C voegt men 5,8 ml (1,56 M-concentratie) van een 5 oplossing van zwaveltrioxide-N.N-dimethylformamide conplex toe. Men roert het mengsel 17 uren bij 3°-5°C en voegt daarna 0,73 ml pyridine toe en vervolgens 95 ml ether. Het vaste neerslag wordt door filtratie verzameld, met ether gewassen en in 50 ml water gesuspendeerd. Na toevoeging van 30 ml Dowex 50W-hars (Na-vorm) roert men de suspensie 2 uren bij kamer-10temperatuur. De hars wordt afgefiltreerd en met filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu wordt gezuiverd door chromatografie onder toepassing van een kolom Amberlite XAD-II, waarbij de elutie wordt uitger-voerd met 10-20% ethanol. Dit eluaat wordt geconcentreerd en gelyofiliseerd. Men verkrijgt natrium cis-3-benzyloxycarboxamido4-joodmethyl 2-oxoazetidine 151-sulfonaat als een kleurloos poeder.
IR "\/ KBrcm”1: 1770, 1690. max NMR(dg-DMSO, ppm): 3,2-3,7(2H,m,CH2D, 4,0-4,3(lH,m,C4-H), 4,94(lH, d.d,J=5 en ΙΟΗζ,^-Η) , 5,08(2H,s,COOCH2), 8,13(1H, d,J=10Hz,C -NH).
20 J
Elementairanalyse: C^2H^2lN2Na0gS.H20 C(%) H(%) N(%)
Berekend: 30,01 2,94 5,83
Gevonden: 30,08 2,73 6,06
25 VOORBEELD CXL
In 30 ml pyridine suspendeert men 320 ml natrium cis-3-benzyloxycarboxa-mido 4-joodmethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat en men verwarmt de suspensie 9 uren onder terugvloeikoeling. Men destilleert de pyridine onder verlaagde druk af en voegt 50 ml ether aan het residu toe, waarbij een stroopachtige 2QStof wordt afgescheiden. De etherlaag wordt verwijderd en het onoplosbare materiaal wordt tweemaal met ether gewassen. Na toevoeging van 50 ml water filtreert men het onoplosbare materiaal af en concentreert het filtraat onder verlaagde druk. Het residu wordt gezuiverd door chromatografie onder toepassing van een kolom Amberlite XAD-II, waarbij de elutie wordt uitgevoerd ^^met 20% ethanol. Dit eluaat wordt geconcentreerd en gelyofiliseerd. Men verkrijgt cis-3-benzyloxycarboxamido 4-pyridiniomethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat als een kleurloos poeder.
IR\J KBrcm”1: 1770, 1710. max NMR(dg-DMSO, ppm): 4,5-4,7(ΐΗ,ιη,Ο^-Η),4,87(2H,d,J=6Hz,C4-CH2), 5,06 40 (2H,s,C00CH ), 5,08(lH,d.d,J=6 en ΙΟΗζ,Ο,-Η), 8105470 C 5 3' - 105 - 7,37(5H,s,C J3_), 7,96-8,26, 8,4-8,7, 8,9-9,2 (m, b o cy-NH, pyridineringprotonen).
Elementairanalyse: cy^H^iyOgS
C(%) H (%) N (%) ^ Berekend: 49,87 4,67 10,26
Gevonden: 49,66 4,50 10,20
VOORBEELD CXLI
In 12 ml watervrij N.N-dimethylformamide suspendeert men 1,537 g volgens Bereiding 165 verkregen cis-3-benzyloxycarboxamido 4-carbamoyl 10 2-oxoazetidine en onder koelen tot -78°C voegt men een oplossing van zwaveltrioxide-N.N-dimethylformamide complex (10,51 mmol) toe. Men laat het mengsel 3 uren in een koelkast staan en voegt onder koelen met ijs 0,85 ml pyridine en daarna 40 ml ether toe. Het onoplosbare materiaal wordt driemaal met telkens 50 ml ether gewassen en de ether wordt onder verlaagde 15 druk af gedestilleerd. Bij het residu voegt men 10 ml water en 40 ml Dowex 50W-hars (Na-vorm) en men roert het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur.
De hars wordt afgefiltreerd en het filtraat gezuiverd door chromatografie onder toepassing van een kolom Amberlite XAD-II (eluaat:water) en gelyo-filiseerd. Men verkrijgt natrium cis-3-benzyloxycaboxamido 4-carbamoyl 2- 20 oxoazetidine 1-sulfonaat.
. voy IR V cm : 3410, 3250, 1780, 1680. max ' NMR(d^-DMSO, ppm) : 4,26(iH,d,J=6Hz,C -H), 4,98 (lH,d.d, J=6 en 9Hz, b 4
Cy-H), 5,02(2H,s,C6H5CH2) , 7,32 (5H,β,Ο^), 7,67 25 (lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Volgens Bereiding 168 verkregen trans-3~benzyloxycarboxamido 4-carbamoyl 2- oxoazetidine werd op dezelfde wijze als bovenbeschreven omgezet tot natrium trans-3-benzyloxycarboxido 4-carbamoyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat. Dit produkt was een hygroscopisch poeder en werd daarom direkt voor de volgende 3q reaktie gebruikt.
VOORBEELD CXLII
Natrium cis-3-benzyloxycarboxamido 4-carbamoyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat werd op dezelfde wijze als in voorbeeld LXVI omgezet tot natrium cis- 3- [[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-[l-methyl 1-(p.nitrobenzyloxycarbo-33 nyl)ethoxyimino]aceetamido]] 4-carbamoyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn- isomeer). De elutie van het produkt door een Amberlite XAD-II-kolom werd uitgevoerd met behulp van 40% ethanol. Het IR- en NMR-spectrum van dit produkt zijn identiek aan die van het volgens voorbeeld CXXXI verkregen produkt.
810 2 m fv > - 106 -
VOORBEELD CXLIII
Natrium trans-3-benzyloxycarboxamido 4-carbamoyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat wordt eerst gereduceerd en geacyleerd als in voorbeeld LXVI.
Daarna wordt als in voorbeeld LXVII de chlooracetylgroep verwijderd en 5 men verkrijgt zo natrium trans-3-[[2-(2-amino 4-thiazolyl)2-[1-methyl 1-(p.nitrobenzyloxycarbonyl)ethoxyimino]aceetamido]] 4-carbamoyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
KBt — 1 IR-v) cm : 3400, 1765, 1730, 1690, 1670. max NMR (d -DMSO, ppm): 1,50(6H,s,2xCH ), 5,32(2H,s,CO CH ), 6,85(lH,
10 S H
e')(>·
VOORBEELD CXLIV
Op dezelfde wijze als in voorbeeld CXXXIII verkreeg men trans-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(1-methyl 1-carboxyethoxyimino)aceetamido] 4-carbamoyl 2-oxoazetidine 1-sulfonzuur (syn-isomeer).
15 IR'V ^cm"1: 3280, 1760, 1660.
max NMR(dg-DMS0+D20, ppm): 1,61 (6H, s, 2x0^) , 4,17 (lH,d, J=3Hz,C4~H) , 4,84(lH,d,J=3Hz,C -H), 7,11(lH,s, SyH).
J Λ
VOORBEELD CXLV
2q Men zette volgens Bereiding 50 verkregen cis-4-acetamidomethyl 3- benzyloxycarboxamido 2-oxoazetidine op dezelfde wijze als in Bereiding 91 om tot cis-3-[[2-(2-chlooraccetamido 4-thiazolyl) 2-[l-methyl l-(p.nitro-benzyloxycarbonyl)ethoxyimino]aceetamido]] 4-aceetamidomethyl 2-oxoazetidine) (syn-isomeer).
iasj^cm"1: 3300, 1780-1730, 1650.
25 max NMR(dg-DMS0, ppm): l,49(3H,s,CH3), 1,51(3H,s,CH ), 1,81(3ïï,s,COCH3), 4,35.(2H,s,ClCH2) , 5,20 (lH,d.d, J=6 en 9Hz,C3-H) , 5,32 (2H,s,C02CH2), 7,39(1H,s,SvH).
Het bovenstaande produkt werd op dezelfde wijze als in voorbeeld LXX
30 gesulfoneerd en men verkreeg zo natrium cis-3-[[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-[1-methyl 1-(p.nitrobenzyloxycarbonyl)ethoxyiminoJaceetamido]] 4-aceetamidomethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IR\) KBrcm~1: 3350, 1780-1730, 1690-1630. max NMR (d,-DMS0, ppm) : 1,52 (6H,s,2xCH,) , 1,81 (3H,s.,C0CH ) , 4,35 (2H,s,
35 b J J
C1CH2), 5,2(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C-H>, 5,31(2H,s, C02CH2), 7,37(.1H,s,S^H) .
Elementairanalyse: C2^H23C1N NaO^gSg.2H20: C(%) H(%) N(%)
Berekend: 37,82 3,84 12,87 40 Gevonden: 38,04 3,71 12,87 8105470 - 107 - < c
VOORBEELD CXLVI
Op dezelfde wijze als in voorbeeld LXVII verkreeg men natrium cis- 3-[[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-[l-methyl 1-(p.nitrobenzyloxycarbonyl)ethoxyimino] aceetamido ] ] 4-aceetamidomethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
5 IR-') ^cm'1: 3350, 1780-1730, 1680-1600.
max NMR (dg-DMSO, ppm) : 1,5(6H,s,2xCH3), 1,74(3H,s,COCH3)5,13(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C3-H), 5,31(2H,s,C02CH2), 6,67(lHrs,Sv), 9,29 (lH,d,J=9Hz,C3-NH). ^
Elementairanalyse: C22H24N7°11S2'^H2°' 10 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 37,55 4,29 13,94
Gevonden: 37,56 4,12 14,03
VOORBEELD CXLVII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld CXXXIII verkreeg men cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl 2-(l-methyl 1-carboxyethoxyimino)aceetamido] 4-aceetamidomethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonzuur (syn-isomeer).
IR'\! KBrcm~1: 3325, 1770, 1720, 1670, 1635. max NMR (dc-DMSO, ppm): l,49(3H,s,CH,), 1,51 (3H,s,CH_), 1,8(3H,s,C0CH_),
O J O J
20 5,17 (lH,d.d,J=6 en 9Hz,C3~H) ,7,0 (lH,s, γ ) , 9,35(lH,d,J=9Hz,C -NH). /'
1 J
Elementairanalyse: Ci5H2oN6°gS2*2 ^2H2° C(%) H (%) N (%)
Berekend: 33,51 4,69 15,64 25 Gevonden: 33,70 4,75 15,33
VOORBEELD CXLVIII
In een mengsel van 15 ml tetrahydrofuran en 15 ml water lost men 216 mg cis-3-amino 4-isopropyl 2-oxoazetidine op en onder koelen met ijs en roeren voegt men 438 mg natriumbicarbonaat en 1,0 g 2-(2-chlooraceetamido 4-thia-30 zolyl) 2-(Z)-[1-methyl 1-(p.nitrobenzyloxycarbonyl)ethoxyimino]acetylchloride-hydrochloride toe. Men roert het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur en concentreert het reaktiemengsel onder verlaagde druk. Het residu wordt met 30 ml water en 50 ml ethylacetaat geschud,. De ethylacetaat wordt geïsoleerd achtereenvolgens met waterige natriumbicarbonaatoplossing en water ge-35 wassen en boven watervrij natriumsulfaat gedroogd. Daarna destilleert men het oplosmiddel onder verlaagde druk af. Men lost het residu op in 2 ml N.N-di-methylformamide en sulfoneert als in voorbeeld LXX. Men verkrijgt natrium cis-3-[[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-[l-methyl 1-(p.nitrobenzyloxycarbonyl) ethoxyimino] aceetamido] ] 4-isopropyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat 8103470 * ► - 108 - (syn-isomeer).
iCBï" — 1 IR v' cm : 3400-3250, 1770-1730, 1680, 1050. max NMR(dg-DMSO, ppm): 0,93(3H,d,J=6Hz,CH3), 1,04(3H,d,J=6Hz,CH3), 1,49
(3H,s,CH ), 1,52(3H,s,CH_), 3,73(lH,d.d,J=6 en 5 J J
7Hz,C -H), 4,33(2H,s,ClCH ), 5,15(lH,d.d,J=6 en 4 S H ^ 9Hz,C -H), 7,32 (lH,s, J ).
Λ
Elementairanalyse: C. .Ho/.ClN^.Na0. . .2H„0 24 2b b 11 2 2 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 39,32 4,12 11,46
Gevonden: 39,57 3,82 11,54
VOORBEELD CXLIX
Op dezelfde wijze als in voorbeeld LXVII verkreeg men natrium cis-3-[[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-[l-methyl 1-(p.nitrobenzyloxycarbonyljethoxy-is imino]aceetamido]] 4-isopropyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
ïCRt* — 1 IR·,’ cm : 3300, 1770-1730, 1670.
max NMR(d -DMSO, ppm): 0,89(3H,d,CH ), 1,03(3H,d,CH ), 1,49(3H,s,CH ),
° 3 3 - - H
l,52(3H,s,CH3), 5,31(2H,s,C02CH2), 6,64(lH,s, γ).
Elementairanalvse: C„oH„_N.Na0.rtS..2H„0 J
22 25 6 10 2 2 20 C(%) H(%) N{%)
Berekend: 40,24 4,45 12,80
Gevonden: 40,10 4,22 12,69
VOORBEELD CL
Op dezelfde wijze als in voorbeeld CXXXIII verkreeg men cis-3-[2-25 (2-amino 4-thiazolyl) 2-(l-methyl 1-carboxyethoxyimino)aceetamido] 4-isopropyl 2-oxoazetidine 1-sulfonzuur (syn-isomeer).
NMR (d -DMSO, ppm): 3,71(lH,d.d,J= 6 en 9Hz, C -H), 5,13(lH,d.d,J=
® S H
6 en 9Hz,C3-H), 6,90(lH,s, ^ ), 9,27(lH,d,J= 9Hz,C -NH).
30 3
Elementairanalyse: CiCH J 0oS .3H„0
lb Z1 b o Z Z
C(%) H (%) N(%)
Berekend: 34,81 5,26 13,53
Gevonden: 34,51 4,96 13,25
35 VOORBEELD CLI
Op dezelfde wijze als in voorbeeld CXLVIII verkreeg men natrium cis- 3—[[2—(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl)2-[l-methyl 1-(p.nitrobenzyloxy-carbonyl)ethoxyimino]aceetamido]]4-methylcarbamoyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer) .
TCRy* — 1 40 IR ·.· cm : 3350, 1780, 1670.
4U max 8103470 < e ?f' - 109 -
NMR (d -DMSO,ppm) : 1,52 (6H,s,2xCH J , 2,63(3H,d,J=5Hz,NHCH_), 4,33 o J _J
(2H,s,C1CH2), 4,43(lH,d,J=5Hz,C4-H), 5,33(2H,s, C02CH2), 7,53(1H,s,S^H).
Elementairanalyse: ^3^23^^^^1^2 ‘ ^H2° 5 C(%) H (%) N(%)
Berekend: 36,92 3,64 13,10
Gevonden: 36,80 3,53 13,15
VOORBEELD CLII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld LXVII verkreeg men natrium cis-3- 10 [[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-[l-methyl 1-(p.nitrobenzyloxycarbonyl)ethoxy-imino]aceetamido]] 4-methylcarbamoyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
VTOv- _ 1 IR\J cm : 3330, 1770, 1760. max NMR (dc-DMSO, ppm): 1,49(6H,s,2xCH_), 2,60(3H,d,J=4Hz,NHCHj, 4,38(1H, b J S H _- 15 d, J=5Hz,C4-H) , 6,86 (1H, s, y), 7,21 (2H,br.s,NH2) .
y'<
Elementairanalyse: *^H2° C(%) H (%) N(%)
Berekend: 37,55 3,90 14,59
Gevonden: 37,54 3,80 14,63
20 VOORBEELD CLIII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld CXXXIII verkreeg men cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(l-methyl 1-carrboxyethoxyimino)aceetamido]4-methylcarbamoyl 2-oxoazetidine 1-sulfonzuur (syn-isomeer).
IKV 1800, 1650.
max 25 NMR (dg-DMSO, ppm): 1,50(6H,s,2xCH3), 2,62(3H,d,J=4Hz,NHCH3), 4,40 (lH,d,J=5Hz,C4-H), 5,33(lH,d.d,J=5 en 9Hz,C3~H), 7.16(lH,s,SyH), 7,83(lH,q,J=4Hz,NHCH0).
Λ 1 3
Elementairanalyse: gN5°gS2 /2H20 3Q C(%) H (%) N (%)
Berekend: 32,11 4,42 16,05
Gevonden: 32,39 4,30 15,87
VOORBEELD CLIV
In 2 ml N.N-dimethylformamide lost men 240 mg cis-3-[2-(2-chlooracce- , tamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-(E)-stvryl -1-(tert.butyl-bb dimethylsilyl) 2-oxoazetidine (syn-isomeer) op en bij -10°C voegt men 0,83 ml (concentratie 1,58 M) van een oplossing van zwaveltrioxide-N.N-dimethylformamide complex toe. Men laat het reaktiemengsel 2 dagen in een gesloten vat bij 5°C staan. Bij deze oplossing voegt men 0,136 ml pyridine en daarna 100 ml ether. De etherlaag wordt verwijderd en het onoplosbare 8102:70
·· J
- 110 - materiaal wordt opgelost in een mengsel van 20 ml water en 10 ml ethanol en bij deze oplossing voegt men 10 ml Dowex 50W-hars (Na-vorm), waarna men 20 minuten roert. De hars wordt afgefiltreerd en het filtraat tot ca. 20 ml geconcentreerd en vervolgens gezuiverd door chromatografie onder toepas-5 sing van een kolom Amberlite XAD-II (elueermiddel:10% EtOH). Daarna wordt gelyofiliseerd. Men verkrijgt natrium cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thia-zolyl) 2-methoxyiminoaccetamido] 4-(E)-styryl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IR\J ^Brcm~1: 3450, 1760, 1660. max 10 NMR (dg-DMSO, ppm): 3,64(3H,s,OCH3), 4,27(2H,s,C1CH2), 4,65(lH,d.d,J= 6 en 7Hz,C -H), 5,30(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C3~H), 7,ii(iH,sr'yE) ·
Elementair analyse: .'C,oH,_ClNrNa0„So.3^/2Hn0 iy 1/ D /2 2 ,c c(%) H (%) N (%) 15
Berekend: 37,22 3,95 11,43
Gevonden: 37,09 3,82 11,44
VOORBEELD CLV
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XI verkreeg men natrium cis-3-2q [2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-(E)-styryl 2-oxo-azetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
TCRt* — 1 IRV cm : 3400, 1755, 1660. max NMR (dg-DMSO, ppm): 3,62(3H,s,OCH3), 4,62(lH,d.d,J=6 en 7Hz,C4-H), 5,25(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C_-H), 6,43(lH,s,SY)· 1 3 ^ 25 Elementairanalyse: gNgNaOgS2.2 /2H20 C(%) H(%] N(%)
Berekend: 39,38 4,08 13,51
Gevonden: 39,29 4,03 13,54
VOORBEELD CLVI
In 10 ml methanol suspendeert men 145 mg van een cis-trans-mengsel (1:4) van 3-azido 4-methoxycarbonylmethyl 2-oxoazetidine, waarna men 100 mg 10% palladium op kool toevoegt. Men roert de suspensie 30 minuten bij kamertemperatuur in een waterstofatmosfeer. Daarna filtreert men de katalysator af en concentreert het filtraat onder verlaagde druk. Men lost 35 het residu op in 20 ml tetrahydrofuran en na toevoeging van 0,35 ml triethyl-amine voegt men onder koelen met ijs en roeren 332 mg 2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxviminoacetylchloride-hydrochloride toe. Men roert het mengsel 15 minuten onder koelen met ijs en daarna Ih uur bij kamertemperatuur. Het tetrahydrofuran wordt onder verlaagde druk afgedestilleerd en 8103470 ν' = ^ - Ill - het residu wordt met ethylacetaat en water geschud. De ethvlacetaatlaag wordt geïsoleerd, met water gewassen en boven watervrij natriumsulfaat gedroogd. Daarna wordt onder verlaagde druk droogdampt, waarbij men een cis- en trans-mengsel (1:4) verkrijgt van 3-[2-(2-chlooraceetamido 4- 5 thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-methoxycarbonylmethyl 2-oxoazetidine (syn-isomeer) in de vorm van een poeder.
IR Ό cm : 3350, 1750, 1730, 1670. max
Het bovenstaande produkt werd op dezelfde wijze als in voorbeeld CIX gesulfoneerd en men verkreeg zo een cis- en trans-mengsel (1:4) van natrium 10 3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-methoxycarbonylmethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
Γη* _1 IR V cm : 3455, 1760, 1730, 1660. max NMR (dg-DMSO+D^O, ppm) : 4,88(d,J=2Hz,trans-C^-H),5,35(d,J=5Hz,cis-C^-H).
Men behandelde het bovenstaande produkt op dezelfde wijze als in voorbeeld XI om de beschermende groep van de aminogroep te verwijderen. Men verkreeg hierdoor een cis- en trans-mengsel (1:4) van natrium 3-[2-(2- amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-methoxycarbonylmethyl 2-oxo- azetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
on IR\J ^cm-1: 3400, 1762, 1730, 1665.
40 max NMR (dg-DMSOH^O, ppm): 4,84(d,J=2Hz,trans-C^-H), 5,32(d,J=5Hz,cis- C -H), 6,88(lH,s,SvH).
J l%
Elementairanalyse: c^2H14^5Na08S2 * ^H2° C(%) H (%) N (%) 25
Berekend: 30,06 3,78 14,61
Gevonden: 30,13 3,71 14,43
VOORBEELD CLVI
Men ging te werk volgens voorbeeld CXLI om volgens Bereiding 177 verkregen trans-3-azido 4-methoxycarbonylmethyl 2-oxoazetidine te sulfo-30 neren. Men verkreeg zo natrium trans-3-azido 4-methoxycarbonylmethyl 2- oxoazetidinë 1-sulfonaat.
IR \/ cm : 3425, 2125, 1762, 1730. max
VOORBEELD CLVIII
In 5 ml N.N-dimethylformamide lost men 266 mg natrium trans-3-azido 35 4-methoxycarbonylmethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat op, waarna men 150 mg 10% palladium op kool toevoegt. Men roert het mengsel 45 minuten bij kamertemperatuur in een waterstofatmosfeer. Daarna wordt de katalysator door filtratie afgescheiden en met 5 ml N.N-dimethylformamide gewassen. Het filtraat en de wasvloeistof worden gekombineerd en hieraan voegt men 284 mg 40 2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-[l-methyl 1-(tert.butoxycarbonyl)- 8 1 0 3 4 7 Ö _ "Ir 'j - 112 - ethoxyimino]azijnzuur, 110 mg N-hydroxybenzotriazool-monohydraat en 150 mg dicyclohexylcarbodiimide toe. Men roert het mengsel 4 uren bij kamertemperatuur en laat het daarna een nacht bij 5°C staan. Na toevoeging van 20 ml water wordt het onoplosbare materiaal door filtratie afgescheiden en met 5 5 ml water gewassen. Het filtraat en de wasvloeistof worden gekombineerd en men voegt natrium-monomethyldithiocarbamaat toe. Men zet dit mengsel op dezelfde wijze om als in voorbeeld XI en verkrijgt zo natrium trans-3-[[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-[l-methyl 1-(tert.buthoxycarbonyl)ethoxyimino]-aceetamido]] 4-methoxycarbonylmethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat(syn-isomeer).
10 IR'^^cm-1: 3425, 1760, 1725, 1660.
max
Onder koelen met ijs en roeren voegt men 84 mg van het bovenstaande produkt toe aan 2 ml trifluorazijnzuur en men roert het mengsel 3 uren.
Het reaktiemengsel wordt onder verlaagde druk drooggedampt. Het residu wordt opgelost in 5 ml water en gezuiverd door chromatografie over een kolom 15 Amberlite XAD-II (elueermiddel:water en daarna 10% ethanol) en vervolgens over een kolom Sephadex LH-20 (elueermiddel:water). Het verkregen lyofili-saat wordt opgelost in 5 ml water en gedurende 10 minuten met 2 g Dowex-50W-hars (H-vorm) geroerd. De hars wordt afgefiltreerd en het filtraat ge-lyofiliseerd. Men verkrijgt trans-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(l-methyl 20 1-carboxyethoxyimino)aceetamido] 4-methoxycarbonylmethyl 2-oxoazetidine 1- sulfonzuur (syn-isomeer).
TR\j ^cm'1: 3375, 1760, 1725. max NMR (D20, ppm): 1,72(6H,s,2xCH3), 3,24(2H,m,C4-CH2), 3,86(3H,s,C02 CH ), 4,60(lH,m,C -H), 5,08(lH,d,J=2Hz,C -H), 7,30 25 3 S JL 4 3 (1H, s, Y ) .
/'
VOORBEELD CLIX
Men ging te werk als in voorbeeld CXLI voor het sulfoneren van volgens Bereiding 178 verkregen cis-3-benzyloxycarboxamido 4-methoxyaminocarbonyl 2- oxoaztidine 1-sulfonaat.
30 IrV ^cm"1: 3270, 1760, 1680.
max
Elementairanalyse: C. _H. J Na0oS.1^2H o lo 14 o o Δ (%) H(%) N(%)
Berekend: 36,97 4,06 9,95 35 Gevonden: 36,99 4,06 9,97
VOORBEELD CLX
Op dezelfde wijze als in voorbeeld CXLIII verkreeg men natrium cis-3-[[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-[l-methyl 1-(p.nitrobenzyloxycarbonyl)ethoxyimino] aceetamido]] 4-methoxyiminocarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer) .
8105470 <" ΐ - 113 - IR>/ KBrcm”1: 3400, 1775, 1730, 1680.
max NMR (d,-DMSO, ppm): 1,51(6H,s, 2 xXH,),3,57(3H,s,OCH_), 4,33(lH,d, b 3 5 J=6Hz,C4-H), 5,36(2H,s,C02CH2), 6,83(lH,s,SyH).
Elementairanalyse: C H.J_NaO,„Sv2H.O /
cj Z1 ZZ / 1Z Z Z
C(%) H (%) N (%)
Berekend: 36,68 3,81 14,26
Gevonden: 36,68 4,11 14,28
VOORBEELD CLXI
10 Op dezelfde wijze als in voorbeeld CXXXIII verkreeg men cis-3-[2-(2- amino 4-thiazolyl) 2-(l-methyl 1-carboxyethoxyimino)aceetamido]4-methoxy-aminocarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonzuur (syn-isomeer).
7Dr _ 1 IR \l cm : 3280, 1770, 1730, 1670. max NMR (d -DMSO, ppm) : 1,52(6H,s,2xCH_), 3,60(3H,s,OCH.), 4,34(lH,d,J= o 3 3 15 6Hz,C -H), 5,38(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C -H),7,14(1H, o h s, ) , 9,02 (lH,d,J=9Hz,C3-NH) .
Elementairanalyse: ci4Hi7Ng0iQS2-2^/2^0 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 31,23 4,12 15,61 20
Gevonden: 31,06 3,96 15,40
VOORBEELD CLXII
Volgens de werkwijze van voorbeeld LXX sulfoneerde men cis-3-[[2-(2- chlooraceetamido 41thiazolyl)2-[1-methyl 1-(p.nitrobenzyloxycarbonyl)ethoxy- imino]aceetamido]] 4-cyanomethyl 2-oxoazetidine (syn-isomeer), dat volgens 25
Bereiding 181 verkregen was. Op dezelfde wijze als in voorbeeld LXVII verwijderde men de beschermende groep voor de aminogroep van het op deze wijze verkregen produkt en verkreeg zo natrium cis-3-[[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-[1-methyl 1-(p.nitrobenzyloxycarbonyl)ethoxyimino]aceetamido]]4-cyanomethyl 4-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IR^/^cm-1: 3420, 2250, 1765, 1670, 1620, 1520, 1345, 1280, 1050. max
VOORBEELD CLXIII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld CXXXIII verkreeg men cis-3-[2-(2- amino 4-thiazolyl) 2-(1-methyl 1-carboxyethoxyimino)aceetamido]4-cyanomethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonzuur (syn-isomeer).
IR\iKBrcm_1: 3290, 2250, 1775, 1635. max NMR (d_—DMSO, ppm): 1,56(6H,s,2xCH.), 5,29(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C -H), 6 S H ^ Ó 7,07(lH,s, v), 9,42(lH,d,J=9Hz,C -NH).
/ 1 3 Elementairanalyse: ^ /2H20.
40 C(%) H (%) N (%) 8103470
“*ί < J
- 114 -
Berekend: 33,27 4,18 16,63
Gevonden: 33,57 4,01 16,28
VOORBEELD CLXIV
In 20 ml dichloormethaan lost men 708 mg 1-methyl 1H tetrazol-5-yl-5 thioazijnzuur op, dat volgens Bereiding 183 verkregen is. Onder koelen met ijs voegt men 806 mg thionylchloride toe en men verwarmt het mengsel een uur onder terugvloeikoeling. Daarna concentreert men het reaktiemengsel onder verlaagde druk en lost het residu op in 10 ml dichloormethaan.
In een mengsel van 50 ml tetrahydrofuran, 50 ml dichloormethaan en 10 0,5 ml pyridine lost men 1 g volgens Bereiding 182 verkregen cis-3-(p.nitrobenzyloxycarboxamido) 4-hydroxymethyl 2-oxoazetidine op. Daarna voegt men de op de bovenstaande wijze bereide, zuurchloride bevattende oplossing druppelsgewijs bij kamertemperatuur toe. Men roert het mengsel 4 uren en extraheert met ethylacetaat-tetrahydrofuran (3:1). Het extract wordt 15 achtereenvolgens met 3 n zoutzuur, verzadigde waterige natriumbicarbonaat— oplossing en waterige natriumchlorideoplossing gewassen, boven water-vrij magnesiumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd.
Het residu wordt gezuiverd door chromatografie over een kolom silicagel [silicagel:140 g; elueermiddel: ethylacetaat en daarna ethylacetaat-methanol 20 (8:1 en vervolgens 4:1)]. Men verkrijgt zo 1,52 g cis-3-(p.nitrobenzyloxy-carboxamido)4-(1-methyl 1H tetrazol-5-yl)thioacetoxymethyl 2-oxoazetidine. Dit produkt wordt op dezelfde wijze als in voorbeeld CXLI gesulfoneerd en men verkrijgt zo natrium cis-3-(p.nitrobenzyloxycarboxamido)4-(1-methyl 1H tetrazol-5-yl)thioacetoxymethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat.
TCRt" 1 25 IRsj cm : 3400, 3320, 1760, 1730, 1685.
max NMR (dr-DMSO, ppm): 3,98(3H,s,N-CHJ, 4,90(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C -H). o 3 3
Elementairanalyse: C^gH^gN^NaO^QS^. ^0 C(%) H (%) N (%.)
Berekend: 33,63 3,17 17,16
Gevonden: 33,42 3,05 17,17
VOORBEELD CLXV
In een mengsel van 20 ml tetrahydrofuran en 20 ml water lost men 1,02 g natrium cis-3-(p.nitrobenzyloxycarboxamido)4-(1-methyl 1H tetrazol- 5-yl)thioacetoxymethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat op, waarna men 1 g 10% palladium op kool toevoegt. Men roert het mengsel 5 uren in een waterstof-atmosfeer. De katalysator- wordt afgefiltreerd en het filtraat geneutrali-zeerd met waterige natriumbicarbonaatoplossing en tweemaal met ethylacetaat gewassen. Bij de waterlaag voegt men 30 ml tetrahydrofuran en onder koelen met ijs voegt men 356 mg natriumbicarbonaat en vervolgens 1,16 g 2-(2- 810 5 7 0
It ^ - 115 - chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-(1-methyl 1-benzhydryloxycarbonylethoxy-imino)acetylchloride-hydrochloride toe. Men roert het mengsel een uur onder koelen met ijs en na toevoeging van 476 mg natrium-monomethyldithio-carbamaat roert men het mengsel een uur bij kamertemperatuur. Men wast 5 het reaktiemengsel tweemaal met ether en concentreert. Het residu wordt gezuiverd door chromatografie onder toepassing van een kolom Amberlite XAD-II (elueermiddel:water, 20% ethanol en daarna 30% ethanol) en vervolgens gelyofiliseerd. Men verkrijgt natrium cis-3-12-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(1-methyl 1-benzhydryloxycarbonylethoxyimino)aceetamido]4-(1-methyl X0 1H tetrazol-5-yl)thioacetoxymethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
IR\J ^cnf1: 3420, 1760, 1740, 1670. max
In 2,5 ml anisool suspendeert men 545 mg van het bovenstaande produkt en onder koelen tot -12°C voegt men 12 ml trifluorazijnzuur toe. Men roert het mengsel 30 minuten bij -10°C tot -12°C en voegt vervolgens 40 ml 15 ether en 20 ml hexaan toe. Het ontstane vaste neerslag wordt driemaal met telkens 60 ml ether gewassen en daarna opgelost in 40 ml water. Na toevoeging van natriumbicarbonaat wordt het mengsel gefiltreerd. Het filtraat wordt geconcentreerd en gezuiverd door chromatografie onder toepassing van een kolom Amberlite XAD-II (elueermiddel:water) en gelyofiliseerd.
20
Men verkrijgt cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(1-methyl 1-carboxyethoxy-imino)aceetamido]4-(1-methyl 1H tetrazol-5-yl)thioacetoxymethyl 2-oxoaze-tidine 1-sulfonzuur als dinatriumzout (syn-isomeer).
IR ^cnf1: 3400, 1760, 1680. max 25 NMR (dg-DMSO, ppm): 1,38(3H,s,CH3), 1,43(3H,s,CH3), 3,97(3H,s,N-CH3), 5,27(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C -H), 6,77(1H,s,SVH).
VOORBEELD CLXVI '
In een mengsel van 30 ml tetrahydrofuran en 15 ml water lost men 2,56 g volgens Bereiding 68 verkregen cis-3-benzyloxycarboxamido 2-oxoazetidine ^ 4-carbonzuur op en voegt vervolgens 895 mg natriumbicarbonaat, 2,23 g 1-ethyl 3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide-hydrochloride en 3,62 g p.tolueensulfonaat van alanine-benzylester toe. Men roert het mengsel 12 uren bij kamertemperatuur. Men extraheert het reaktiemengsel met ethyl-acetaat-tetrahydrofuran (2:1) en wast het extract achtereenvolgens met water, 3 n zoutzuur (tweemaal), verzadigde waterige natriumbicarbonaatop-lossing en waterige natriumchlorideoplossing en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat. Daarna wordt het oplosmiddel afgedëstillserd'en-'het residu gechromatografeerd over een kolom silicagel [silicagel:450 g; elueermiddel:chloroform-ethylacetaat(1:1) en daarna chloroform-ethylace-taat-methanol(20:20:1 en vervolgens 10:10:1). Men verkrijgt de diastereo- 8103470 - 116 - meren (8- en α-vorm, zie Bereiding 39} van cis-3-benzyloxycarboxamido 4-[1-(L)-benzyloxycarbonylethyl]aminocarbonyl 2-oxoazetidine.
Deze produkten worden op dezelfde wijze als in voorbeeld CXLI gesul-foneerd en men verkrijgt zo de 8- en α-vorm van natrium cis-3-benzyloxy-5 carboxamido 4-[1-(L)-benzyloxycarbonylethyl]aminocarbonyl 2-oxoazetidine 1- sulfonaat.
6-vorm . ΤΓΏν* _ 1 IR'0 cm : 3300, 1770, 1735, 1690, 1660. max
Elementairanalyse: C22H22N3Na°9S*^ /2^0 10 C(%) H (%) N(%)
Berekend: 47,65 4,54 7,58
Gevonden: 47,55 4,53 7,44 g-vorm IR Ό ^cm"1: 3300, 1770, 1695, 1660.
15 mSX
Elementairanalyse: C22H22N3Na09S*^ /2^0 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 47,65 4,54 7,58
Gevonden: 47,51 4,45 7,47
20 VOORBEELD CLXVII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld LXVI reduceert men de 8- en g-vorm van natrium cis-3-benzyloxycarboxamido 4-[l-(L)-benzyloxycarbonylethyl] aminocarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat. Men verkrijgt zo de 8- en g-vorm van natrium cis-3-amino 4-[1-(L)-carboxyethyl]aminocarbonyl 2-oxoazetidine 25 1-sulfonaat. Deze produkten worden op de wijze van voorbeeld LXVI geacyleerd en daarna wordt de chlooracetylgroep verwijderd als in voorbeeld LXVII.
Men verkrijgt zo de 8- en g-vorm van natrium cis-3-[[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2- [1-methyl 1-(p.nitrobenzyloxycarbonyl)ethoxyimino]aceetamido]]4—[1- (L) -carbocyethylaminocarbonyl]2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
30 6-vorm IR ·) ^cm”1: 3400, 1775, 1730, 1665. max g-vorm IR ^cm"1: 3400, 1780, 1730, 1670. max
35 VOORBEELD CLXVIII
Op dezelfde wijze als in voorbeeld CXXXIII verkreeg men de 8- en g-vorm van cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(1-methyl 1-carbocyethoxyimino) aceetamido]4-[1-(L)-carboxyethyl]aminocarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonzuur (syn-isomeer).
8105470 * 'i - 117 - β-vorm IR >J KBrcm_1: 3300, 1770, 1720, 1665 max NMR (dg-DMSO, ppm): 1,27(3H,d,J=7Hz,CH3), 1,51(6H,s,2xCH ),4,48(1H, d,J=6Hz,C4-H), 5,45(lH,d.d,J=6 en 10Hz,C3-H), 5 7,14(111,3,5^).
g-vorm 1 IR\) ^cm"1: 3300, 1775, 1720, 1670. max NMR (dg-DMSO, ppm): l,25(3H,d,J=7Hz,CH3), 1,51(6H,s,2xCH3), 4,48 1Q (lH,d,J=6Hz,C4-H), 5,34(lH,d.d,J=6 en 9Hz, C-H), 7,23(lH,s,SVfl).
J /'
VOORBEELDEN CLXIX - CLXXII
Men zet de cis-3-[DL-2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-amnonioaceetaraido] 4-methoxycarbonyl 2-azetidinon 1-sulfonaat met de in de onderstaande tabel opgegeven acyleermiddelen om tot de overeenkomstige natrium cis-3-]DL- 2-acylamido 2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-aze-tidinon 1-sulfonaatverbindingen, die eveneens in de tabel zijn aangegeven.
8103470 - 118 - V % % aïw - ή ,* a m ji cü O' E 0 ·—I ^ JT ’ CO* HO 0 OJ'-'CNLn ς-
wis a Η N *· ros sJU
Η n O ül - «5 - (0 ® w ffi m «! ς. I
c*o ^ LO LH N -P CO M “ ffiin n KOI σι E Λ ‘-,
Lf> - K CO s s O' lO -P ^ 5 „ ΐπ ^ Γ wi S wH HS Γ~ ^ O' ^ * II s [S fO 03 £Q S u o § soiirsKinnai rr _ i jn * °
ri «-ιΓ)Ηγ*^ο3Ι *» n CM O NN
-p s ücm* - o< - sju r- σ> u ^ a <c o ft «IK tfn'-iüc· tï r* 03 m H 9 ΐ ώ
r, Π m « o ^ CO OP N Z II -P
I ft α Cl co* 00 s N Q ,* co JO W o Hi -p zw4— η KH op a a _ >p r" cossvoysw.
Z ~ s U 10) in vd O-Z Φ s r- — --* II ® Ό ra ,-ι s ~ io - II i svfl co CO mb U * N a - ^ a ffi π η irï >. P ïï ·· ffi Cv] rn rn *» *» t—f ·“ *· y U Ό w ΓΓ; ^ KOtn — λ i ^-wOO ra ai'-' o ii -<-i - u - cv a ^ o o o *· * CMI-D OP — O X ffi m I a CNU O X a ®
Ω ·- s o O <P ^-1 - COI ö " ï d H
«4JNUCJ O'-- lil Ü ra ^ ® 3 (!) w V® w s
in O
ps w S CO S w.
Sth r- O O O 1> o O
17 U! ™ op in 4J q o ^ ^ 2^^ o S ^ooo 3; ° g g » “ üT ..52 2 ..22 2 s ^ '--"* ** w ** porno P o o o m Co ,-. co m co in in g > m cm i*['~opc''j —- Η H <-t __
CO
K cd u s
o ro O O
u a Η Τί ,* '•ΐ I Λ £ g «£ Sr 2 8 y" v igo^ & « U-Z-U-#
_I
oT1
v~Z
z' nj a________ . k p> a> 5 s φ ra
PC ft H g ö M
jJCÖC -Η I >0 H 0 > O -P
^ 4J ¢) p r-I H p -P · -P P S
am-d tnora>cdraftra-P ra <u g <u rioixmü - ϋ·Η 'd
Soa: (<>aios<ö-piöö -p -1 1 ~ cn o , C -p ri τι h 8 § 0) CU O ><
1-1 Ό m O
>1 'Ö ® J0 0 -p Ft < S u o 1 Oi ^ I jv.
P Η H |Q
o ra >< j 3
o ω o ^ I H
> xi a_cj_- S 1u j-i / 0 1 ί - 119 - 1 CM Ti -
v u ~ - - Ai - ω IT
- cn ro < t! en <—i jxj u 1 - is S3 SN <D v-1 ffi ' cm b ή o u « a; Ai — ή n ® *—s ·» ro ^ I Q b - ro a en o «Olim·· (i) w m o cm n (H *-h ·. <3* N U b “· M ·. «-c ·. ^ H S3·· U - — in * - a * * S3 * SS'-'in-ll cm cn — mcn men in οι Ό S3 ro ro mb *-< CJ03o3 v II ^ σ> »8 *· II Ai i Ai - -S3 b Λϋο- ld- - Ti b h
fl sH 'J CO · rl rl 5f (Jl t" 'd1 CO -^ *· *· CD
3 en cd ro S3 -- +j ui m «cc 'nas b) m « ·» oa « i cm » * . m - n « ' m ^ - +J MS ΙΛ S3 S3 S3 vo · m co— a S3 · ng co m co o ' - ro ^-c =a ^ « o u o <-c ^ amo, "'Όο * ίο s --- .. a 0--0 — — S3
§0,0, H'tf-.-.N | "ί ie Μ1 Ό'' I ΓΟ - CM - MfM I
geοι r- M1 S3 S3 - m m r-- σι *-c S3 m cd ·ί K K ^ "ff r- m >. .. | CD *. - >· · I v Ivo ·. ··
η o ' ^fll & H cm η Mf in ro-ι ro · "ffll - co co H
CJ b O 0 O 0 ^ O b O
.. o3 CO * > O 0 .. 03 C3 ^ 0 ·· CO - ' 3 - =3 O
S3 N Ti S3 N *-, - N N ^ S N T O — N
O co CJ S3 - O cd O "i1 -i S3 S3 fÖ O U S3 CJ 110(3 CMSO o CD W I -rl CM CD co I CD -H CNQ CO Ai S3 U Γ- ·Η p - o ii ·^ - s3 p - - omi S3 poiihu - S3
'•ei U b^ » +i — co cj b -P — CJ b <D I S3 O -P
s ' o .o - r- t-· o r- o «· ^h*'·· S^h t-c o o <-c cm m ·=#οο 3l r—( co mm ro cm co
MS - LD CM .«•'MO ' m CM
jJO ΟΉΉ O - Ή ο·^ή ü O ·· - oo- o - - · ei) x cf o o en 'cfr^o M1 o o in piöj cd ro cm m m ro m co ro co "ff m hc/3cS cono cm m n o
pr 4« .«Η Η H ·· T-i I· rl Η H
S *.*>**. S *» *· *·**»· M O O LD HOW I Minoo (0 D O lil s CO O lil P cO "ff m
Scones 3 MO -ff Ή W t- Mf CM
Η Η H ‘w’ Η H CO >w'' H tH rH
CO
S3 (Ö o s
O CM
o o 0 w V.ay p !—K w 0 a ° co co \u /
Ti g . S3 S3 cm 0 o o-u-ü S3 II.
Po o u a i o om cj ÖSOw o S3 / \
C) '2 {) Di Co CJ
U ή -U -w I O S3 /5=) II o u W 1 S3 o o N-3 O <0 / Λ cö 3 3 S II,
cm II P
S3 ____&_____ i ~
Cn
1 -Η I
CD Ti Hl •H Ö CD ro S3 a _ •P cd S3 CD O 3 Hl T)
Ai-PCÜ S > Tl CJ Ti Ti P H S
cdCOT) CD (DHffiM'-lcnOCDX! <D
CD s CD Ti OCDcdCÜCDHOCDX Ti _3 0 S3__H_Si S3 3 >S3 flj>PU__H_— ro
H- S3 H
I I H O O O
CD CO CD OIO
H Cn Tl O O CJ
i>c d Ti i
ü -Η Η CO
«C U S S3
H
| Tl Η H
Μ Η Η Η H
O CD · X X X
O <D O X X X!
_Ö__§ : u___J
8 1 O j 4 / ö i - 120 -
VOORBEELD CLXXIV
Op dezelfde wijze als in voorbeeld CXLV verkreeg men natrium cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-(l-methyl 1-benzhydryloxycarbonyl-ethoxyimino)aceetamido]4-carbamoyloxymethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
5 IR^I^V1: 3400, 1750, 1720.
max
VOORBEELD CLXXV
Op dezelfde wijze als in voorbeeld _EXVII verkreeg men natrium cis- 3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(l-methyl 1-benzhydryloxycarbonylethoxyimino) aceetamido] 4-carbamoyloxymethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer).
» TCRt —1 10 XRV cm : 1760, 1720, 1670.
max
VOORBEELD CLXXVI
Bij 1 ml anisool voegt men 250 mg natrium cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(1-methyl 1-benzhydryloxycarbonylethoxyimino)aceetamido] 4-carbamoyloxymethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonaat (syn-isomeer) en onder roeren voegt men 15 bij -20°C druppelsgewijs 5 ml trifluorazijnzuur toe. Men roert het mengsel 30 minuten bij -15°C, waarna men 10 ml ether en 10 ml petroleumether toevoegt. Het verkregen poeder wordt door centrifugeren gewonnen en in water opgelost. Bij de oplossing voegt men Dowex 50W-hars (H-vorm), gevolgd door roeren. De hars wordt afgefiltreerd en het filtraat geconcentreerd en ge-20 zuiverd door chromatografie onder toepassing van een kolom Amberlite XAD-II (elueermiddel:water, 100 ml; 10%ethanol, 100 ml; 30% ethanol, 100 ml en daarna 40% ethanol, 50 ml). De frakties van 30% ethanol en 40% ethanol worden gelyofiliseerd. Men verkrijgt cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(1-methyl 1-carboxyethoxyimino)aceetamido]4-carbamoyloxymethyl 2-oxoazetidine 25 1-sulfonzuur (syn-isomeer).
lR\,KBrcm_1.- 1760, 1710, 1630. max NMR(d -DMSO, ppm); 1,51(6H,s,2xCH_), 7,01(lH,s,SyH), 9,23(lH,d,J= 6 3 j\ 9Hz,C3-NH).
Op dezelfde wijze als in de bovenstaande voorbeelden kan men de volgende verbindingen verkrijgen:
Dinatriumzout van cis-3-T2-(2-amino 4-thiazolyl)2-carboxymethoxyimino-aceetamido] 4-acetoxymethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonzuur (syn-isomeer).
Dinatriumzout van cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(1-methyl 1-carboxy- ethoxyimino)aceetamido] 4-aceetamidomethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonzuur (svn-35 isomeer).
Dinatriumzout van cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-carboxymethoxyimino-aceetamido] 4-aceetamidomethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonzuur (syn-isomeer).
Dinatriumzout van cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(1-methyl 1-carboxy-ethoxyimino)aceetamido] 4-isopropyl 2-oxoazetidine 1-sulfonzuur (syn-isomeer).
0 4 Λ " Λ 7 Π _ i i - 121 -
Dinatriurazout van cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(1-methyl l-carboxy~ ethoxyimino)aceetamido]4-methoxycarbonylmethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonzuur (syn-isomeer).
Dinatriumzout van cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(1-methyl 1-carboxy-5 ethoxyimino)aceetamido] 4-methylcarbamoyl 2-oxoazetidine 1-sulfonzuur (syn-isomeer).
Bereiding 1
Onder koelen met ijs en roeren voegt men achtereenvolgens 6,7 ml epoxypropaan en 3,24 g carbobenzoxychloride toe aan een oplossing van 2,94 g 10 cis-3-amino 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 2-oxoazetidine 4-carbonzure methyl-ester in 12 ml dichloormethaan. Men roert het reaktiemengsel 30 minuten bij kamertemperatuur. Men destilleert het oplosmiddel onder verlaagde druk af, voegt daarna ether toe aan het residu en verzamelt de neergeslagen kristallen door filtratie. Men verkrijgt cis-3-benzyloxycarboxamido l-(2.4-di-15 methoxybenzyl) 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester met smeltpunt 115-116°C.
Elementairanalyse: C H_.N O
C(%) H (%) N (%)
Berekend: 61,67 5,65 6,54 20 Gevonden: 61,64 5,67 6,49
Bereiding 2
Een oplossing van 2,7 g cis-3-benzyloxycarboxamido l-(2.4-dimethoxy-benzyl) 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester in 150 ml acetonitrile wordt onder roeren in een stroom stikstof tot 90-95°C verwarmd, en men voegt 25 druppelsgewijs 55 ml van een waterige oplossing van 2,73 g kaliumpersulfaat en 1,65 g dikaliumfosfaat toe. Na afloop van de druppelsgewijze toevoeging roert men het mengsel nog 3 uren bij die temperatuur. Na afkoeling stelt men de pH __ door toevoeging van dikaliumfosfaat op 6-7 in en destilleert daarna het acetonitrile en water onder verlaagde druk af. Men lost het residu 50 op in chloroform en wast de oplossing achtereenvolgens met water en een waterige natriumchlorideoplossing. De chloroformoplossing wordt boven watervrij natriumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel wordt daarna onder verlaagde druk afgedestilleerd. Men onderwerpt het residu aan kolomchromato-grafie over silicagel. Door elutie met ethylacetaat verkrijgt men cis-3-35 benzyloxycarboxamido 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester met smeltpunt -127-128 °C.
Elementairanalyse: C (%) H (%) N (%)
Berekend: 56,11 5,07 10,07 40 Gevonden: 56,03 5,01 9,99 8 1 0 ü'ï 7 0 i - 122 -Bereiding 3
Bij een suspensie van 0,8 g cis-3-benzyloxycarboxamido 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester in 20 ml ethanol voegt men 0,8 g 5% palladium op houtskool en men voert de katalytische reduktie onder roeren bij atmos-5 ferische druk uit. Nadat de waterstofopname is opgehouden verwijdert men de katalysator door filtratie. Het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd en men laat de resterende olie onder koelen staan. De neergeslagen kristallen worden door filtratie verzameld. Men verkrijgt 0,38 g (92%) cis-3-amino 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester met smeltpunt 10 59-61°C.
Elementairanalyse: C HJ O.
5 8 2 3 C(%) H(%) N (%)
Berekend: 41,66 5,59 19,44
Gevonden: 41,54 5,59 19,67 15 Bereiding 4
Onder koelen met ijs en roeren voegt men 6 ml van een waterige oplossing, die 288 mg cis-3-amino 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester en 561 mg natriumbicarbonaat bevat, toe aan een suspensie van 1,18 g 2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-ethoxyiminoacetylchloride (syn-isomeer) 20 in 10 ml tetrahydrofuran. Nadat men het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur geroerd heeft, destilleert men het oplosmiddel onder verlaagde druk af, waarbij een residu achterblijft, dat vast wordt. Men voegt water bij de vaste stof en filtreert en wast de verzamelde kristallen achtereenvolgens met water en ethanol. Men verkrijgt cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 25 2-methoxyiminoaceetamido] 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester (syn-isomeer) met smeltpunt 270-275°C (ontl.).
Elementairanalyse: C,_H,.ClN-O.S
13 14 5 o C(%) H(%) N(%)
Berekend: 38,66 3,49 17,35 30 Gevonden: 38,50 3,78 17,25
Bereiding 5 ΘΘΙ1
Onder koelen met ijs en roeren voegt men 250 ml van waterige oplossing van 2,65 g natriumboorhydride toe aan een oplossing van 12 g cis-3-benzy-loxycarboxamido 1-(2.4-dimethoxybenzyl)2-oxoazetidine 4-carbonzure methy1-35 ester in 500 ml tetrahydrofuran. Men roert het reaktiemengsel 5 uren bij kamertemperatuur. Het tetrahydrofuran wordt onder verlaagde druk afgedestilleerd en daarna wordt water aan het residu toegevoegd. De neergeslagen kristallen worden door filtratie verzameld en gedroogd. Men verkrijgt 9,8 g (87%) cis- 3-benzyloxycarboxamido 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 4-hydroxymethyl 2-oxoazetidine 40 met smeltpunt 129-131°C.
« A A 7 *. 7 f | J- i - 123 -
Elementair analyse:. C2iH24.N2°6 C(%) H(%) N(%)
Berekend: 62,99 6,04 7,00
Gevonden: 62,78 5,91 7,05 5 Bereiding 6
Bij een oplossing van 5,1 g cis-3-benzyloxycarboxamido l-(2.4-di-methoxybenzyl 4-hydroxymethyl 2-oxoazetidine in 50 ml dichloormethaan voegt men onder roeren bij 0°C 3,8 ml pyridine en daarna druppelsgewijs 2,04 ml acetylchloride. Nadat men het reaktiemengsel 30 minuten geroerd 10 heeft destilleert men het oplosmiddel onder verlaagde druk af. Het residu wordt onderworpen aan kolomchromatografie over silicagel, waarbij geëlu-eerd wordt met ethylacetaat. Men verkrijgt 5,45 g (96%) cis-4-acetoxymethyl 3-benzyloxycarboxamido 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 2-oxoazetidine met smeltpunt 110-1 11 °C.
15 Elementairanalyse: C23H26N2°7 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 62,43 5,92 6,33
Gevonden: 62,26 5,68 6,07
Bereiding 7 20 Een oplossing van 4,862 g cis-4-acetoxymethyl 3-benzyloxycarboxamido 1- (2.4-dimethoxybenzyl) 2-oxoazetidine in 275 ml acetonitrile wordt onder roeren in een stroom stikstof op 80-83°C verwarmd. Bij de oplossing voegt men druppelsgewijs 110 ml van een waterige oplossing, die 4,752 g kalium-persulfaat en 2,871 g dikaliumfosfaat bevat. Na afloop van de druppelsge- 25 wijze toevoeging roert men het mengsel 2½ uur bij 90°C. Na afkoeling stelt men de pH op 6-7 in door toevoeging van dikaliumfosfaat en destilleert het acetonitrile en water onder verlaagde druk af.. Bij het residu voegt men chloroform en men verzamelt het onoplosbare materiaal door filtratie, wast het achtereenvolgens met water en chloroform en droogt. Men verkrijgt cis- 30 4-acetoxymethyl 3-benzyloxycarboxamido 3-oxoazetidine met smeltpunt 137-138°C. Elementairanalyse: C(%) H (%) N (%)
Berekend: 57,53 5,52 9,59
Gevonden: 57,38 5,43 9,58 .35 Bereiding 8
Bij een suspensie van 1,46 g cis-4-acetoxymethyl 3-benzyloxycarboxamido 2- oxoazetidine en 50 ml ethanol voegt men 1,5 g 5% palladium op houtskool en men onderwerpt het mengsel aan katalytische reduktie bij atmosferische druk en onder roeren. De reaktie is in 30 minuten voltooid. De katalysator 40 wordt door filtratie verwijderd en het filtraat wordt onder verlaagde druk 8105470 j - 124 - geconcentreerd. Men verkrijgt 750 mg (35%) cis-4-acetoxymethyl 3-amino 2-oxoazetidine als een kleurloze olie.
IR^.ZU1Ver cm_1: 3300, 1770-1710. max NMR(CDCl3,ppm): 1,83(br.Ξ,-ΝΗ^, 2,l(s,-CH3), 3,6-4,1(m,-CH2~), 5 4,l-4,8(m,C3~H en C4-H), 6,0-6,3(br.s,NH).
Bereiding 9
Onder koelen met ijs en roeren voegt men 12 ml van een waterige oplossing die 632 mg cis-4-acetoxymethyl 3-amino 2-oxoazetidine en 1,122 g natriumbicarbonaat bevat, toe aan een suspensie van 2,36 g 2-(2-chloor-^ aceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoacetylchloride (syn-isomeer) in 20 ml tetrahydrofuran. Men roert het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur en destilleert daarna het oplosmiddel onder verlaagde druk af, waarbij een residu achterblijft, dat vast wordt. Aan het vastgeworden residu voegt men water toe en filtreert. De verzamelde kristallen worden achtereenvolgens 15 met een waterige natriumbicarbonaatoplossing, water en ether gewassen en gedroogd. Men verkrijgt cis-4-acetoxymethyl 3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 2-oxoazetidine (syn-isomeer) met smeltpunt 180-190°C (ontl.).
Elementairanalyse: C^H^ClNj-OgS 20 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 40,24 3,86 16,76
Gevonden: 39,89 3,67 16,60
Bereiding 10
Onder koelen met ijs en roeren voegt men 1,94 g methaansulfonylchloride 25 toe aan een oplossing van 4,5gcis-3-benzyloxycarboxamido 1-(2.4-dimethoxy- benzyl) 4-hydroxymethyl 2-oxoazetidine in 30 ml pyridine. Men roert het mengsel 30 minuten bij kamertemperatuur en voegt 100 ml ethylacetaat en 50 ml water aan het reaktiemengsel toe, dat daarna aangezuurd wordt met verdund zoutzuur. De neergeslagen kristallen worden door filtratie ver-30 zameld en het filtraat wordt in een waterige en organische laag gescheiden.
De organische laag wordt onder verlaagde druk geconcentreerd. Aan het residu voegt men water toe en de verkregen kristallen worden door filtratie verzameld en gekombineerd met de op de bovenstaande wijze verkregen kristallen.
De gekombineerde kristallen worden achtereenvolgens met een waterige natrium-35 bicarbonaatoplossing, water en ether gewassen en gedroogd. Men verkrijgt 5,0 g (93%) cis-3-benzyloxycarboxamido l-(2.4-dimethoxybenzyl) 4-methaan-sulfonyloxymethyl 2-oxoazetidine met smeltpunt 140-141°C.
Elementairanalyse: C22H26N2^8S
C(%) H(%) N(%) 8102470 ί i - 125 -
Berekend: 55,22 5,48 5,85
Gevonden: 55,16 5,40 5,61
Bereiding 11
Een oplossing van 3,83 g cis-3-benzyloxycarboxamido 1-(2.4-dimethoxy-5 benzyl) 4-methaansulfonyloxymethyl 2-oxoazetidine in 200 ml acetonitrile wordt onder roeren in een stroom stikstof op 80-83°C verwarmd. Bij de oplossing voegt men druppelsgewijs 80 ml van een waterige oplossing, die 3,46 g kaliumpersulfaat en 2,09 dikaliumfosfaat bevat. Na afloop van de druppelsgewijze toevoeging roert men het mengsel 3 uren bij 85-90°C. Daarna 10 wordt het oplosmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerd en 200 ml water aan het residu toegevoegd. De verkregen kristallen worden door filtratie verzameld, daarna achtereenvolgens met water en ether gewassen en gedroogd. Men verkrijgt cis-3-benzyloxycarboxamido 4-methaansulfonyloxymethyl 2-oxoazetidine met smeltpunt 132-133°C.
15 IR'/ Kbrcm-1: 3325, 1770, 1690.
max
Bereiding 12
Bij 55 ml methylethylketon voegt men 1,4 g cis-3-benzyloxycarboxamido 4-methaansulfonyloxymethyl 2-oxoazetidine en 4,2 g natriumjodide en men roert het mengsel 2 uren bij 90°C en na 12 uren bij 60°C. Het oplosmiddel 20 wordt daarna onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het residu wordt grondig geschud met 100 ml water en 50 ml chloroform en het onoplosbare materiaal wordt door filtratie verzameld, achtereenvolgens met water en chloroform gewassen en gedroogd. Men verkrijgt cis-3-benzyloxycarboxamido 4-joodmethyl 2-oxoazetidine,...smeltptnt 160-162°C.
25
Elementairanalyse: C(%) H (%) N (%)
Berekend: 40,02 3,64 7,78
Gevonden: 40,26 3,64 7,93
Bereiding 13 30
Bij een oplossing van 103,5 mg natrium in 9 ml methanol voegt men 522 mg 1-methyl 5-tetrazolylmercaptan en men roert het mengsel 15 minuten bij kamertemperatuur. De methanol wordt onder verlaagde druk afgedestilleerd en aan het residu voegt men 12 ml N.N-dimethylformamide toe om het op te lossen. Bij de verkregen oplossing voegt men 990 mg cis-3-benzyloxy-^ carboxamido 4-joodmethyl 2-oxoazetidine en men roert het mengsel 19 uren bij kamertemperatuur. Men voegt 100 ml water aan het reaktiemengsel toe en verzamelt de neergeslagen kristallen door filtratie en wast ze achtereenvolgens met water en ether. Daarna lost men de kristallen op in ethylacetaat en voert de oplossing door een kleine kolom silicagel. Het effluent wordt 40 verzameld en het oplosmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerd. Men
« _ ____ ,A
- 126 - verkrijgt 780 mg (90%) cis-3-benzyloxycarboxaroi do 4-(l-methyl 5-tetrazolyl-thiomethyl 2-oxoazetidine als kleurloze kristallen met smeltpunt 151-152°C.
Elementairanalyse: C..H.Jsr 0_S
14 16 6 3 C(%) H(%) N (%) 5 Berekend: 48,26 4,63 24,13
Gevonden: 48,38 4,65 23,89
Bereiding 14
Onder koelen met ijs en roeren voegt men 6 ml van een waterige oplossing, die 288 mg cis-3-amino 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester en 10 561 mg natriumbicarbonaat bevat, toe aan een suspensie van 1,18 g 2-(2- chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoacetylchloride (anti-isomeer in 10 ml tetrahydrofuran). Men roert het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur en destilleert het oplosmiddel daarna onder verlaagde druk af, waarbij een residu achterblijft, dat vast wordt. Bij het vastgeworden residu voegt 15 men water, waarna men filtreert. Het filtraat wordt met een waterige natriumbicarbonaatoplossing geneutralizeerd en daarna geëxtraheerd met chloroform. De chloroformlaag wordt boven watervrij natriumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk afgedestilleerd.
Men verkrijgt cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyimino-20 aceetamido] 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester (anti-isomeer) met smeltpunt 119-129°C.
Elementairanalyse: C^H^^ClN^OgS
C(%) H(%) N (%)
Berekend: 38,66 3,49 17,34 25 Gevonden: 38,56 3,60 17,05
Bereiding 15
Onder koelen met ijs en roeren voegt men 2,10 ml triethylamine toe aan een oplossing van 2,94 g cis-3-amino 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 2-oxo-azetidine 4-carbonzure methylester en 40 ml dichloormethaan en daarna 30 voegt men druppelsgewijs in verloop van één uur een oplossing van 2,31 g fenylacetylchloride in 15 ml dichloormethaan toe. Het roeren wordt nog een uur onder koelen met ijs voortgezet en daarna wordt het reaktiemengsel achtereenvolgens met verdund zoutzuur, 5-%'s waterige natriumbicarbonaat-oplossing en een waterige natriumchlorideoplossing gewassen en boven 35 magnesiumsulfaat gedroogd, waarna het oplosmiddel onder verlaagde druk wordt afgedestilleerd. Aan het residu voegt men ether toe en de neergeslagen kristallen worden door filtratie verzameld. Men verkrijgt cis- 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 3-fenylaceetamido 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester met smeltpunt 124-127°C.
8103-70 S ί - 127 -
Elementairanalyse: C22H24N2°6 C(%) H (%) N(%)
Berekend: 64,07 5,86 6,79
Gevonden: 63,98 5,98 6,70 5
Bereiding 16
Een mengsel van 412 mg cis-1-(2.4-dimethoxybenzyl) 3-fenylaceetamido 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester, 810 g kaliumpersulfaat en 261 mg dikaliumfosfaat in 20 ml acetonitrile en 20 ml water wordt een uur onder terugvloeikoeling verwarmd. Men concentreert het reaktiemengsel onder 10 verlaagde druk en lost het residu op in ethylacetaat en wast de oplossing achtereenvolgens met een waterige 5%'s natriumbicarbonaatoplossing en een waterige natriumchlorideoplossing, waarna men boven magnesium-sulfaat droogt en het oplosmiddel vervolgens onder verlaagde druk afdestilleert. Bij het residu voegt men ethylacetaat en de neergeslagen kristallen 15 worden door filtratie verzameld. Men verkrijgt cis-3-fenylaceetamido 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester met smeltpunt 176-180°C.
IR ^cm"1: 1790, 1740, 1655. max NMR(dg-DMSO, ppm ) : 3,47(s,CH2CO & 0CH3), 4,20(d,J=6Hz,C4-H), 20 5,35 (d.d, J=6 en8Hz,C3-H), 7,32(3,0^), 8,44 (s,NH), 8,62(d,J=8Hz, CONH).
Bereiding 17
Onder koelen met ijs en roeren voegt men 12 ml van een waterige oplossing, die 570 mg natriumboorhydride bevat, toe aan een oplossing van 23 2,06 g cis-1-(2.4-dimethoxybenzyl 3-fenylaceetamido 2-oxoazetidine 4- carbonzure methylester in 24 ml tetrahydrofuran. Men roert het reaktiemengsel 30 minuten onder koelen met ijs en daarna 1½ uur bij kamertemperatuur. Men destilleert het tetrahydrofuran onder verlaagde druk af en voegt een waterige natriumchlorideoplossing en ethylacetaat aan'het residu 3q toe. De verkregen ethylacetaatlaag wordt afgescheiden en achtereenvolgens met een waterige natriumbicarbonaatoplossing en een waterige natriumchlorideoplossing gewassen. Daarna wordt hij boven magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk gedestilleerd. Bij het residu voegt men ether en verzamelt de neergeslagen kristallen door fil-33 tratie. Men verkrijgt 1,75 g (91%) cis-1-(2.4-dimethoxybenzyl) 4-hydroxy-methyl 3-fenylaceetamido 2-oxoazetidine met smeltpunt 152-154°C.
Elementairanalyse: ^-21^4^2^^5 C(%) H(%) N(%)
Berekend: 65,61 6,29 7,29 40 Gevonden: 65,37 6,47 7,55 8 4 Λ ~ ƒ "7 J\
1 V -j ~ï / V
ί τ - 128 -Bereiding 18
Onder roeren voegt men bij 0°C 1,73 g cis-1-(2.4-dimethoxybenzyl) 4-hydroxymethyl 3-fenylaceetamido 2-oxoazetidine bij een oplossing van 1,12 g p.tolueensulfonylchloride en 6 ml pyridine. Men roert het reaktie-5 mengsel 2 uren en laat het daarna een nacht in een koelkast staan. Bij het reaktiemengsel voegt men 0,68 ml melkzuur en men roert het mengsel een uur. Het reaktiemengsel wordt met 45 ml ethylacetaat en 15 ml tetra-hydrofuran verdund en daarna achtereenvolgens met verdund zoutzuur, een waterige natriumchlorideoplossing, waterige natriumbicarbonaatoplossing 10 en een waterige natriumchlorideoplossing gewassen. De organische oplossing wordt boven magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk afgedestilleerd. Bij het residu voegt men een mengsel van ether en ethylacetaat (5:1) en verzamelt de ontstane kristallen door filtratie. Men verkrijgt 2,21 g (91%) cis-1-(2.4-dimethoxybenzyl) 3-fenyl-15 aceetamido 4-(p.tolueensulfonyloxymethyl) 2-oxoazetidine met smeltpunt 109-110°C.
Elementairanalyse: C H_nN 0 S
Ao JU A / C(%) H (%) N(%)
Berekend: 62,43 5,63 5,20 20 Gevonden: 62,18 5,72 5,07
Bereiding 19
Bij 70 ml aceton voegt men 2,27 g cis-1-(2.4-dimethoxybenzyl) 3- fenylaceetamido 4-(p.tolueensulfonyloxymethyl) 2-oxoazetidine en 4,95 g natriumjodide en men verwarmt het mengsel 6 uren onder roeren en terug-25 vloeikoelen, waarna men het onder verlaagde druk concentreert. Bij het residu voegt men dichloormethaan en water om het op te lossen en men scheidt de dichloormethaanlaag af en wast deze achtereenvolgens met een waterige oplossing van natriumthiosulfaat en een waterige natriumchlorideoplossing.
Daarna wordt de dichloormethaanlaag boven magnesiumsulfaat gedroogd en 30 het oplosmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerd. Bij het residu voegt men ethylacetaat en men verzamelt de neergeslagen kristallen door filtratie. Men verkrijgt cis-1-(2.4-dimethoxybenzyl) 4-joodmethyl 3-fenylaceetamido 2-oxoazetidine met smeltpunt 181-182°C.
Elementairanalyse: C2 j_H23IN2°4 35 C(%) H (%) N(%)
Berekend: 51,03 4,69 5,67
Gevonden: 51,14 4,64 5,81
Bereiding 20
Bij 6 ml N.N-dimethylformamide voegt men 740 mg cis-l-(2.4-dimethoxv- 8i0c; τ ü } l - 129 - benzyl) 4-joodmethyl 3-fenylaceetamido 2-oxoazetidine en 146 mg natrium-azide en men roert het mengsel 4 dagen bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk afgedestilleerd en bij het residu worden ethylacetaat en water gevoegd. De ethylacetaatlaag wordt afgescheiden, met 5 waterige natriumchlorideoplossing gewassen en boven magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk afgedestilleerd. Bij het residu voegt men ether en men verzamelt de neergeslagen kristallen door filtratie. Men verkrijgt cis-4-azidomethyl 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 3-fenylaceetamido 2-oxoazetidine met smeltpunt 110-111°C.
K"Rr* — 1 10 IR nJ cm : 3270, 2210, 1755, 1650.
max NMR (CDCl3,ppm): 3,32 (πι,-αΐ^) , 3,63(s,CH2C0), 3,83(s,0CH3 x 2), 4,36(d.d,J=14Hz,CH2Ar), 5,28(q,J=5Hz,C3-H) , 6,40-6,80(m,ArH & CONH), 7,16(m,ArH), 7,15(s,C.H_).
6 5
Bereiding 21 15
Bij een oplossing van 449 mg cis-4-azidomethyl 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 3-fenylaceetamido 2-oxoazetidine en 80 ml ethanol voegt men 200 mg 10% palladium op houtskool en men onderwerpt het mengsel gedurende lh uur bij kamertemperatuur en atmosferische druk aan hydrogenering. Het reaktie-mengsel wordt gefiltreerd om de katalysator te verwijderen en het filtraat 20 wordt onder verlaagde druk drooggedampt. Men neemt het residu op in 30 ml dichloormethaan. Onder roeren voegt men bij 0°C 0,20 ml triethylamine aan de verkregen dichloormethaanoplossing toe en vervolgens voegt men druppelsgewijs in verloop van 10 minuten een oplossing van 0,10 ml acetylchloride in dichloormethaan toe. Het reaktiemengsel wordt 40 minuten geroerd en 25 daarna achtereenvolgens met verdund zoutzuur, water, een waterige natrium- bicarbonaatoplossing en een waterige natriumchlorideoplossing gewassen en boven magnesiumsulfaat gedroogd, waarna het oplosmiddel onder verlaagde druk af gedestilleerd wordt. Bij het residu voegt men ethylacetaat en men verzamelt de verkregen kristallen door filtratie. Men verkrijgt cis-4-30 aceetamidomethyl 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 3-fenylaceetamido 2-oxoazetidine met smeltpunt 205-207°C.
IR ^cm-1: 3270, 1750, 1640. max
Bereiding 22
Een mengsel van 298 mg cis-4-aceetamidomethyl 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 35 3-fenylaceetamido 2-oxoazetidine, 576 mg kaliumpersulfaat en 183 mg dikalium-fosfaat in 15 ml water en 15 ml acetonitrile wordt lh uur onder terugvloei-koeling verwarmd. Het reaktiemengsel wordt onder verlaagde druk geconcentreerd. Men neemt het residu op in ethylacetaat en wast de oplossing achtereenvolgens met een waterige natriumbicarbonaatoplossing en een waterige natrium- 8103470 - 130 - chlorideoplossing. De ethylacetaatoplossing wordt boven magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel wordt ..daarna onder verlaagde druk afgedestilleerd. Bij het residu voegt men ethylacetaat en men verzamelt de neergeslagen kristallen door filtratie. Men verkrijgt cis-4-aceetamidomethyl 5 3-fenylaceetamido 2-oxoazetidine met smeltpunt 200-202°C.
IR ^cm-1: 3250, 1750, 1640, 1520. max NMR(dg-DMSO,ppm) : 1,77(8,000^), 3,ll(m,CH N), 3,69(d,t,J=5 en 6Hz, C.-H), 5,00(d,d,J=5 en 8Hz), 7,26(s,C H_), 7,59 4 ij 6 5 (m,NH) , 8,20 (br^N^.) , 8,75 (d,CONH, J=8Hz) .
10 OH
Bereiding 23
Bij 200 ml benzeen voegt men 8,5 g cis-l-(2.4-dimethoxybenzyl) 3-ftaalimido 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester en 3,1 g 1.8-diazabi-cyclo[5.4.0] 7-undeceen en men verwarmt het mengsel 72 uren onder terug-vloeikoelen. Na afkoeling voegt men 100 ml ethylacetaat aan het reaktie-^ mengsel toe en wast het daarna achtereenvolgens met 100 ml en 50 ml 1 n zoutzuur en 100 ml water. Bij het verkregen mengsel voegt men 100 ml chloroform en droogt boven watervrij natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verdampt. Bij het residu voegt men 50 ml ethylacetaat.
De verkregen onoplosbare materialen worden door filtratie verzameld en 20 met 30 ml ethylacetaat gewassen. Men verkrijgt zo 6,4 g ruw produkt, dat her-kristalliseerd wordt uit 220 ml ethylacetaat. Men verkrijgt trans-i-(2.4-dimethoxybenzyl) 3-ftaaliraido 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester met smeltpunt 186-188°C.
Elementairanalyse: C22H20N2^7 25 C(%) H(%) N(%)
Berekend: 62,26 4,75 6,60
Gevonden: 62,13 4,64 6,43
Bereiding 24
Bij 83 ml dichloormethaan voegt men 8,3 g 2.4-dimethoxybenzylamine en 6,0 g watervrij magnesiumsulfaat en aan dit mengsel voegt men druppelsgewijs onder koelen met ijswater en roeren een oplossing toe van 6,5 g glyoxyl-zure n.butylester in 65 ml dichloormethaan, waarna men nog 2 uren roert.
Men filtreert het reaktiemengsel. Bij het filtraat voegt men 5 g triethyl- amine en vervolgens voegt men een oplossing toe van 11 g ftaSlimido-acetyl-35 chloride in 110 ml dichloormethaan. Men roert het mengsel een nacht, wast het daarna achtereenvolgens met verdund zoutzuur, een waterige oplossing van natriumchloride, een waterige oplossing van natriumbicarbonaat en een waterige oplossing van natriumchloride en droogt boven watervrij natriumsulf aat. Men filtreert het mengsel en concentreert het filtraat. Bij het 8103*70 _ 1 ί - 131 - residu voegt men ether en verwijdert het onoplosbare materiaal door filtratie. Het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd. Men verkrijgt 20,1 g (86%) cis-1-(2.4-dimethoxybenzyl) 3-ftaalimido 2-oxoazetidine 4-carbonzure n.butylester in de vorm van een oranjekleurig olieachtig 5 produkt. Een deel van dit produkt wordt gezuiverd door chromatografie over silicagel, waarbij men een kleurloos schuimachtig produkt verkrijgt. Voor de hieronder beschreven reakties wordt het bovenstaande produkt echter in de ruwe toestand gebruikt.
IR n) Nuj0lcm-1: 1770, 1720. max 10 NMR(CDCl3,ppm): 4,26(lH,d,J=5Hz,C4~H), 5,63(lH,d,J=5ffz,C3-H).
Bereiding 25
Bij een oplossing van 19 g cis-1-(2.4-dimethoxybenzyl) 3-ftaalimido 2-oxoazetidine 4-carbonzure n.butylester in 190 ml dichloormethaan voegt men 3,7 g methyIhydrazine. Men roert het mengsel een nacht bij kamer-15 temperatuur. Men filtreert het reaktiemengsel en concentreert het filtraat onder verlaagde druk. Bij het residu voegt men ethylacetaat en verwijdert het onoplosbare materiaal door filtratie. Het filtraat wordt tweemaal geëxtraheerd met telkens 100 ml 1 n zoutzuur. De extracten worden met natriumbicarbonaat geneutraliseerd en met ethylacetaat geëxtraheerd.
20
Het extract wordt met een waterige oplossing van natriumchloride gewassen en boven watervrij natriumsulfaat gedroogd, waarna men het oplosmiddel onder verlaagde druk verdampt. Men verkrijgt 12 g (87,5%) cis-3-amino 1— (2.4-dimethoxybenyl) 2-oxoazetidine 4-carbonzure n.butylester als een olieachtig produkt.
25 . zuiver -1 IR V cm : 3400, 1750.
max NMR(CDCl3,ppm): 3,83, 3,93(2 x 3H, 2 x s, 2 x OCH ).
Op overeenkomstige, wijze werd bereid:
Trans-3-amino 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 2-oxoazetidine 4-carbonzure 3q methylester in de vorm van een olieachtig produkt.
IRV ZU1Vecm_1: 3400, 3330, 1760. max NMR(CDCl3,ppm): 3,70(lH,d,J=2Hz,C3-H), 3,79, 3,80, 3,81(3 x 3H, 3 x s, 3 x CH3), 4,21(lH,d,J=2Hz,C -H), 4,45(2H,q,J= 14Hz,CH2),.
35 Bereiding 26
Bij een oplossing van 10 g cis-3-amino 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 2-oxoazetidine 4-carbonzure n.butylester in 40 ml dichloormethaan voegt men onder koelen met ijs en roeren 1,8 g epoxypropaan en daarna 5,5 g carbo-benzoxychloride. Men laat het mengsel op kamertemperatuur komen en roert 8 1 0 5 4 7 Ü t » - 132 - het een uur. Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk verdampt. Bij het residu voegt men isopropylether en verzamelt de verkregen kristallen door filtratie. Men verkrijgt 11,7 g (83,5%) cis-3-benzyloxycarboxamido 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 2-oxoazetidine 4-carbonzure n.butylester als kleurloze 5 kristallen met smeltpunt 97-98°C.
Elementairanalyse: C25H30N2°7 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 63,81 6,42 5,95
Gevonden: 63,51 6,26 6,09 10 Op overeenkomstige wijze werd bereid:
Trans-3-benzyloxycarboxamido l-(2.4-dimethoxybenzyl) 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester.
Aangezien dit produkt bij een overeenkomstige behandeling als boven niet kristallizeerde, werd het gezuiverd door kolomchromatografie (silica-15 gel, elueermiddel:hexaan-ethylacetaat, 1:1), waarbij een kleurloos olieachtig produkt verkreeg. De opbrengst bedraagt 89%.
m ζα2·νβΓαα~1ζ 3340, 1770, 1740-1720. max NMR(CDC13,ppm): 3,93(lH,d,J=3Hz,C4-H),5,07(2H,s,CH2-f).
Bereiding 27 20
Bij een mengsel van 60 ml acetonitrile en 60 ml water voegt men 2,35 g cis-3-benzyloxycarboxamido 1-(2,4.-dimethoxybenzyl) 2-oxoazetidine 4-carbonzure n.butylester, 4,05 g kaliumpersulfaat en 1,74 g dikalium-hydrogeen-fosfaat en men verwarmt het verkregen mengsel één uur onder terugvloeikoeling onder een argonatmosfeer. Men verdampt acetonitrile onder verlaagde druk.
25
Bij het residu voegt men ethylacetaat en water en schudt het mengsel. De ethylacetaatlaag wordt afgescheiden, daarna achtereenvolgens met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat en een waterige oplossing van natrium-chloride gewassen en boven watervrij natriumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk verdampt en het residu wordt onderworpen aan 30 kolomchromatografie over silicagel, 810---)70 i i - 133 - waarbij geëlueerd wordt met een mengsel van ethylacetaat en hexaan (1:1).
Men verkrijgt kristallen van cis-3-benzyloxycarboxamido 2-oxoazetidine 4-carbonzure n.butylester met smeltpunt 112-113° C.
Elementair analyse: C.,.Η^^Ν^.0,.
16 20 2 5 5 C(%) H (%) N(%)
Berekend: 59,98 6,29 8,74
Gevonden: 60,25 6,33 8,53
Op overeenkomstige wijze werd gesynthetiseerd:
Trans-3-benzyloxycarboxamido 2-oxoazetidine 4-carbonzure.''. methylester, 10 smeltpunt 139140° C.
Bereiding 28
Bij een suspensie van 640 mg cis-3-benzyloxyxarboxamido 2-oxoazetidine 4-carbonzur.e ’ n.butyl ester in 23 ml ethanol voegt men 640 mg 10% palladium op kool en men onderwerpt het mengsel onder roeren onder 15 atmosferische druk aan katalytische reduktie. Nadat de waterstofopname is opgehouden filtreert men het reaktiemengsel om de katalysator te verwijderen. Het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu gekristalliseerd. Men verkrijgt 330 mg (87,1 %) cis-3-amino 2-oxoazetidine 4-carbonzur.e n.butyl ester. Een deel van het produkt wordt 20 herkristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en hexaan. Men verkrijgt zo oranjekleurige schubachtigde kristallen met smeltpunt 87-89° C.
Elementair analyse: C„H.,N„0_ 1 8 14 2 3 C(%) H(%) N(%)
Berekend: 51,60 7,57 15,04 25 Gevonden: 51,35 7,58 14,80
Op overeenkomstige wijze werd gesynthetiseerd:
Trans-3-amino 2-oxoazetidine 4-carbonzure methyl ester, smeltpunt 135-136°C.
Bereiding 29
Bij een oplossing van 13,6 g 2-hydroxyiminoacetyl azijnzure methyl 30 ester in 70 ml aceton voegt men onder koelen met ijs 20,8 g kaliumcarbonaat. Bij het mengsel voegt men druppelsgewijs in verloop van 30 minuten 17,0 g n.propyljodide. Na afloop van de druppelsgewijze toevoeging roert men het mengsel 2 uren bij kampertemperatuur. Men verdampt aceton onder verlaagde druk. Bij het residu voegt men 150 ml water en extraheert het mengsel 35 met dichloormethaan. Het extract wordt twee maal met water gewassen en vervolgens boven watervrij natriumsulfaat gedroogd, waarna het oplosmiddel onder verlaagde verdampt wordt. Men verkrijgt zo 2-(n.propoxyimono) acetyl azijnzure methyl ester als een bleekgeel olieachtig produkt.
IRV ZU1Vercnf1: 2975, 1750, 1795, 1600. v max 8 1 ü T; 4 7 0 - 134 - NMR(CDC13, ppm): 0f95(3H,t,J+7Hz,CH2CH2CH3), 1,75 (2H , sextet, J=7Hz, CH2CH2CH3) , 27¾ (3H, s, CH3CO), 3,86(3H,s,COOCH3).
Op overeenkomstige wijze werden gesynsthetiseerd: 5 2-(n.butoxyimino)acetyl azijnzure methylester, bleekgeel olieachtig pro- dukt, opbrengst 80%.
IR V zuiver cm-1. 2975, 1755, 1700, 1600. max NMR(CDC13, ppm) : 0,94(3H,t,J=6Hz, CH2CH2CH2CH3), 10 l,2-2,0(4H,m,CH2CH2CH2CH3), 2,36T3H,s, CH3CO), 3,85(3H,s,COOCH3), 4,29(2H,t, J=6Hz,CH2CH2CH2CH3).
2-Benzyloxyiminoacetyl azijnzure methylester, bleekgeel olieachtig produkt, opbrengst 98%.
15 lRVZUlver cm"1: 1750, 1690. max NMR(CDC13, ppm): 2,36(3H,s,CH3CO), 3,83(3H,s, COOCH3), 5,28(2H,s,CH2), 7,27(5H,s,-f).
Bereiding 30
Bij een oplossing van 7,4 g 2-(n.propoxyimino)acetyl azijnzure 20 methylester in 7,4 ml azijnzuur voegt men 5,5 g sulfurylchloride en men roert het mengsel 10 minuten bij 40° C en daarna 6 uren bij kamertemperatuur. Men giet de reaktie-oplossing in 100 ml ijswater en extraheert 2 maal met chloroform. Het extract wordt achtereenvolgens met een waterige oplossing van natriumchloride en een waterige oplossing van natriumbicarbonaat gewas-25 sen en boven watervrij natriumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk verdampt. Men verkrijgt 8,2 g (94%) 4-chloor 2-n.propoxy-imino)acetyl azijnzure methylester als een bleekgeel olieachtig produkt.
IRVZU1Ver cm"1: 2980, 1750, 1720, 1595.
max NMR(CDC13, ppm): 0,97(3H,t,J= 7Hz,CH2CH2CH3), 1,77 30 (2H, sextet,J=7Hz,CH2CH2CH^) , 3,89(3H,s,COOCH3), 4,30(2H,t,J=7Hz,CH2CH^CH3), 4,56(2H,S,C1CH2).
Op overeenkomstige wijze werden gesynthetiseerd: 4-Chloor 2-(n.butoxyimino)acetyl azijnzure methylester, bleekgeel olieachtig produkt, opbrengst 92%.
35 lRVzulver cm"1: 29,75, 1750, 1720, 1595. max NMR(CDC13, ppm): 0,97 (3H, t, J=6Hz , 1,2-2,0 (4H,m,CH2CH2CH2CH3) , 3,88(3H,sCOOCH3), 4,33(2H7t7j=6Hz,CH2CH2CH2CH3, 4,56(2H,s,C1CH2).
3 1 0 : 4 7 0 - 135 - 1 ί 4-Chloor 2-benyloxyiminoacetyl azijnzure methylester, bleekgeel olieachtig produkt, opbrengst 97%.
/zuiver -1 IR V cm : 1755, 1720.
* max NMR(CDC13, ppm): 3,87(3H,3,COOCH3), 4,50(2H,s,C1CH2), 5 5,29(2H,s,CH2~f), 7,28(5H,s,-f).
Bereiding 31
Bij een mengsel van 20 ml water en 25 ml ethanol voegt men 7,0 g 4-chloor 2-(n.propoxyimino)acetyl azijnzure methylester, 2,4 g thioureum en 4,3 g natriumacetaat(trihydraat). Men roert het mengsel 10 een uur bij 40° C. Onder koelen brengt men het reaktiemengsel op pH 6,5 met een verzadigde waterige oplossing van kaliumcarbonaat en roert vervolgens 30 minuten. De verkregen kristallen worden door filtratie verzameld, achtereenvolgens met water en isopropylether gewassen en gedroogd.
Men verkrijgt 2-(2-amino-4-thiazolyl) (Z)-2-(n.propoxyimino) azijnzure 15 methylester als kristallen met smeltpunt 115-116° C.
Elementair analyse: C_H. _,N_0_S 1 9 13 3 3 C(%) H(%) N(%)
Berekend: 44,43 5,39 17,27
Gevonden: 44,20 5,38 17,11 20 Op overeenkomstige wijze werden gesynthetiseerd: 2-(2-Amino 4-thiazolyl) (Z)-2-(n.butoxyimino)azijnzure methylester, smeltpunt 118°C.
2-(2-Amino 4-thiazolyl) (Z)-2-benzyloxyiminio azijnzure methylester, smeltpunt 148-149° C.
25 Bereiding 32
Bij een oplossing van 5,0 g 2-(2-amino 4-thiazolyl) (Z)—2— • (n.propoxyimino) azijnzure methylester in 35 ml. N.N-dimethylacee.tamide voegt men druppelsgewijs in verloop van 10 minuten onder koelen met ijs en roeren 3,25 g chlooracetylchloride. Men roert het mengsel een uur bij 30 kamertemperatuur en giet het daarna in 200 ml ijswater, waarbij zich een olieachtig produkt afscheidt, dat men laat staan om te kristalliseren.
De kristallen worden door filtratie verzameld, met water gewassen en gedroogd. Men verkrijgt 6,35 g ( 6,7%) 2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) (Z)-2-(n.propoxyimino)azijnzure methylester met smeltpunt 100° C.
35 Elementairanalyse: C^H^C1N30^S
C(%) H (%) N(%)
Berekend: 41,31 4,41 13,14
Gevonden: 41,35 4,34 13,14
Op overeenkomstige wijze werden gesynthetiseerd:
8 1 0 5 4 7 C
- 136 - 2-(2-Chlooraceetamido 4-thiazolyl) (Z)-2-(n.butoxyimino)azijnzure methyl-ester, smeltpunt 86-87° C. Opbrengst 85%.
2-(2-Chlooraceetamido 4-thiazolyl) (Z)-2-benzyloxyimino-azijnzure methyl-ester, smeltpunt 110-115° C. Opbrengst 96%.
5 Bereiding 33
Bij een oplossing van 3,2 g 2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) (Z)-2-(n.propoxyimino)azijnzure methylester in 50 ml ethanol voegt men onder koelen met ijs en roeren een oplossing van 2,23 g kaliumhydroxide (85%) in 20 ml water en men roert het mengsel 5 uren bij kamertemperatuur, waarna 10 men het onder verlaagde druk concentreert. Men lost het concentraat op in 30 ml water, wast 2 maal met telkens 30 ml ethylacetaat en voegt vervolgens geaktiveerde houtskool toe. De houtskool wordt afgefiltreerd en het filtraat wordt daarna met In HCl op pH 2 gesteld, waarna de verkregen kristallen door filtratie verzameld worden en achtereenvolgens met water, hexaan en 15 ether gewassen worden. Men verkrijgt 2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl)
(Z) 2-(n.propoxyimino)azijnzuur met smeltpunt 170-171° C (ontl.). Elementairanalyse: C^H^CIN^O^S
C(%) H(%) N(%)
Berekend: 39,28 3,96 13,74 20 Gevonden: 39,34 3,84 13,41
Op de overeenkomstige wijze werden gesynthetiseerd: 2-(2-Chlooraceetamido 4-thiazolyl) (Z)-2-(n.butoxyimino)azijnzuur, smeltpunt 167-168° C (ontl.).
2-(2-Chlooraceetamido 4-thiazolyl) (Z)-2-benzyloxyiminoazijnzuur, smelt-25 punt 160-161° C (ontl.).
Bereiding 34
Bij een suspensie van 583 mg 2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) (Z)-2-ethoxyiminoazijnzuur in 5 ml dichloormethaan voegt men onder koelen met ijs 243 mg triethylamine. Bij dit mengsel voegt men 415,5 mg fosfor-30 pentachloride, waarna men 30 minuten bij kamertemperatuur roert. Men verdampt dichloormethaan onder verlaagde druk. Het residu wordt 3 maal met hexaan gewassen en in 7 ml tetrahydrofuran gesuspendeerd. Bij de suspensie voegt men druppelsgewijs een oplossing van 216 mg cis-3-amino-oxoazetidine 4-carbonzure methylester en 308 mg natriumbicarbonaat in 4,2 ml water.
35 Men roert het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur en verdampt het oplosmiddel. Bij het residu voegt men 20 ml water en vervolgens voegt men natriumbicarbonaat toe om het mengsel zwak alkalisch te maken. Daarna verzamelt men het onoplosbare materiaal door filtratie, wast het achtereenvolgens met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat, water, hexaan en ether en droogt.
8103479 - 137 - .1 1
Men verkrijgt cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-ethoxyiminoaceeta-mido] 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester (syn-isomeer) met smeltpunt 270-280° C (ontl.).
Elementair analyse: C. .H, ,.C1N_0..S
14 16 5 6 5 C (%)' H (%) N(%)
Berekend: 40,24 3,86 16,76
Gevonden: 39,98 3,80 16,91
Op overeenkomstige wijze werden gesynthetiseerd:
Cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-(n.propoxyimino)aceetamido] 10 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester (syn-isomeer), smeltpunt 260-270° C (ontl.)
Cis-3-[2-^chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-isopropoxyiminoaceetamido] 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester (syn-isomeer), sneltpunt 215-225° C (ontl.). Cis-3-[2-( 2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-(n.propoxyimino)aceetamido] 15 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester (syn-isomeer), smeltpunt 275-280° C (ontl.) Cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 41thiazolyl) 2-benzyloxyiminoaceetamido] 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester (syn-isomeer), smeltpunt 275-285° G (ontl.). Cis-3-[2-(5-chloor-2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester (syn-isomeer), smeltpunt 215-220° C 20 (ontl.).
Cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyimonoaceetamido] 2-oxo-azetidine 4-carbonzure n.butylester (syn-isomeer), smeltpunt 235-239° C (ontl.). Trans-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester (syn-isomeer), smeltpunt 137-139° C.
25 Elementair analyse: C,„H ClK OrS.CH.OH
IJ 14 b b J
C(%) H (%) N (%)
Berekend: 38,57 4,16 16,07
Gevonden: 38,93 4,15 16,04
Bereiding 35 30 Bij een oplossing van 9,3 g 2-amino 4-thiazolylazijnzure ethyl- ester in 50 ml N.N-dimethylaceetamide voegt men onder koelen met ijs en roeren 7,91 g chlooracetylchloride. Men roert het mengsel een uur bij kamertemperatuur en voegt vervolgens 300 ml water toe. De verkregen kristallen worden daarna door filtratie verzameld. De kristallen worden achtereenvol-35 gens met water en ether gewassen en boven fosforpentachloride gedroogd.
Men verkrijgt 12,1 g (92%) 2-chlooraceetamido 4-thiazolylazijnzure ethyl-ester, smeltpunt 145-146° C.
8 1 0 5 4 7 0 j - 138 -
Elementair analyse: C9HllC^N2°3S
C(%) H(%) N (%)
Berekend: 41,14 4,22 10,66
Gevonden: 41,16 4,14 10,86 5 Bereiding 36
Bij een oplossing van 2,5 g kaliumhydroxide in een mengsel van 10 ml water en 100 ml ethanol voegt men 3,0 g 2-chlooraceetamido 4-thiazolyl-azijnzure ethylester en men roert het mengsel een uur bij kampertemperatuur. Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk verdampt. Bij het residu voegt 10 men 10 ml water. De verkregen waterige oplossing wordt met ethylacetaat gewassen en daarna met 10 %'s zoutzuur op pH 2 gebracht, waarbij kristallen worden afgescheiden. De kristallen worden door filtratie verzameld, met water gewassen en gedroogd. Men verkrijgt 2,2 g (84%) 2-chlooraceetamido 4-thiazolylazijnzuur, smeltpunt 193-195° C.
15 Elementair analyse: C^H^ClN^O^S
(C(%) H(%) N(%)
Berekend: 35,83 3,01 11,94
Gevonden: 36,00 3,15 12,24
Bereiding 37 20 Bij een suspensie van 1,41 g 2-chlooraceetamido 4-thiazolylazijn zuur in 30 ml dichloormethaan voegt men onder koelen met ijs en roeren 1,5 g fosforpentachloride. Daarna roert men het mengsel 40 minuten bij kamertemperatuur en filtreert vervolgens, waarbij men 1,7 g (98%) van het overeenkomstige zuurchloride-hydrochloride verkrijgt in de vorm van kleurloze 25 kristallen met smeltpunt 123-125° C (ontl.) mV ^ cm-1: 1780, 1712. v max
Vervolgens voegt men bij een oplossing van cis-3-amino 2-oxo-azetidine 4-carbonzure ethylester in een mengsel van 4 ml water en 4 ml tetrahydrofuran onder roeren en koelen met ijs 840 mg natriumbicarbonaat 30 en 864 mg van het bovengenoemde zuurchloride-hydrochloride. Men roert het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur en dampt het daarna onder verlaagde druk droog. Bij het residu voegt men 5 ml water en de onoplosbare materialen worden door filtratie verzameld en achtereenvolgens met een waterig oplossing van natriumbicarbonaat, water, hexaan en ether gewassen en gedroogd.
35 Men verkrijgt cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl)aceetamido] 2-oxo-azetidine 4-carbonzure methylester, smeltpunt 120-122° C.
Elementair analyse: ci2H13C1N4°5S* ^2¾0 C(%) H (%) N(%)
Berekend: 38,97 3,82 15,15 40 Gevonden: 39,01 4,23 15,40 8105470 . - 139 -
* J
Bereiding 38
Bij een oplossing van 1 g l-(n.butyl) 2.3-dioxopiperazine in 10 ml watervrij dichloormethaan voegt men 0,766 g trimethylchloorsilaan.
Bij dit mengsel voegt men onder een stikstofstroom bij kamertemperatuur 0,712 g triethylamine en roert vervolgens een uur. Het reaktiemengsel wordt 5 tot -30° C afgekoeld, waarna men druppelsgewijs 0,39 ml trichloormethyl-chloorformiaat toevoegt. De temperatuur van het mengsel wordt geleidelijk verhoogd en het mengsel wordt 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, waarna men het onder verlaagde druk droogdampt.
Anderzijds voegt men bij een suspensie van 0,924 g D-(2-thienyl)-10 glycine in 20 ml watervrij dichloormethaan 1,28 g trimethylchloorsilaan, waarna men bij kamertemperatuur 1,19 g triethylamine toevoegt en het mengsel een uur roert. Het reaktiemengsel wordt tot 0° C afgekoeld en men voegt er het na het bovengenoemde concentreren verkregen vaste materiaal aan toe. Het mengsel wordt 2 uren bij kamertemperatuur geroerd en opgelost in ethyl-15 acetaat. De oplossing wordt achtereenvolgens met water en een waterige oplossing van natriumchloride gewassen, boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Men verkrijgt D-2-[4-(n.butyl) 2.3-dioxo 1- piperazinecarboxamido] 2-(thienyl)azijnzuur als een vaste verbinding en in kwantitatieve opbrengst.
20 iW ^ cm-1: 1715, 1510, 1180.
max NMR(CDC13, ppm): 5,72(lH,d,J=6Hz, CHCOOH),' 9,70 (lH,d,NH).
Op overeenkomstige wijze werden gesynthetiseerd: D-2-[4-(n.octyl) 2.3-dioxo 1-piperazinecarboxamido] 2-(2-thienyl)azijnzuur.
25 IR V Nujo1 md”1: 3250, 1720.
max NMR(CDC13, ppm): 5,72(lH,d,J=6Hz,CHCOOH), 9,75(lH,d,J=6Hz,NH).
D-2-[4-(n.butyl) 2.3-dioxo 1-piperazinecarboxamido] 2-fenylazijnzuur.
IR Y cm"1: 1715 ( max 30 NMR(CDC13, ppm): 5,40(lH,d,J=7Hz,CHCOOH), 7,22(5H,s,-f), 9,73(lH,d,NH).
Bereiding 39
Bij een oplossing van 362 mg D-2-[4-(n.butyl) 2.3-dioxo 1-pipe-razinecarboxamido] 2-fenylazijnzuur en 150 mg cis-3-amino 2-oxoazettidine 4-carbonzure methylester in 3 ml watervrij N.N-dimethylformamide voegt men 35 onder koelen met ijs 236 mg dicyclohexylcarbodiimide. Men roert het mengsel 5 uren bij kamertemperatuur onder een stroom stikstof, waarna men tetrahydro-furan toevoegt en het onoplosbare materiaal door filtratie verwijderd. Het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu wordt ge- 8105470 i - 140 - zuiverd door kolomchromatografie (200 g silicagel, elueermiddel: ethylace-taat-chloroform, 1:1 en daarna ethylacetaat-chloroform-methanol, 15:15:1), waardoor men de beoogde cis-3-[[D-2-[4-(n.butyl) 2.3-dioxo 1-piperazine-carboxamido] 2-fenylaceetamido]] 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester 5 verkrijgt als een mengsel van diastereomeren. De eerst geëlueerde verbinding bij de bovengenoemde kolomchromatografie wordt voorlopig de β-vorm genoemd en de daarna geëlueerde verbinding wordt voorlopig de u-vonn genoemd. g-Vorm IR\/ ^ cm_1: 3280, 1780, 1715, 1680.
• max 10NMR(CDC13, ppm) : 3,12 (3H,s,COOCH3) , 7,24(5H,br.s,-f).
g-Vorm KBv* —1 IR V cm : 3295, 1780, 1720, 1680.
v max NMR(CDC13, ppm) : 3,44(3H,br.s,COOCH3) 7,27(5H,br.s,-f).
Op overeenkomstige wijze werden gesynthetiseerd: 15 Cis-3-[LD-2-[4-(n.butyl) 2.3-dioxo 1-piperazinecarboxamido] 2-(2-thienyl)-aceetamido]J 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester. g-Vorm Τ/Όγ. _ Λ
IrY cm .- 3300, 1775, 1775, 1710, 1675.
max NMR(CDC13, ppm): 3,30(3H,s,COOCh3).
20 q-Vorm TRV ^ cm"1: 3300, 1780, 1720, 1680.
v max '
Cis-3-[[D-2-C4-(n.octyl) 2.3-dioxo 1-piperazinecarboxamido] 2-(thienyl)- aceetamido]] 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester.
g-Vorm 25 NMR(CDC13, ppm): 3,31(3H,s,COOCH3), 4,42(lH,d,J=5Hz,C4-H). q-Vorm NMR(CDC13, ppm): 3,45(3H,s,COOCH3), 4,40(lH,d,J=5Hz,C4-H).
Trans-3-[[D-2-[4-(n.octyl) 2.3-dioxo 1-piperazinecarboxamido] 2-(2-thienyl)-aceetamido]] 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester.
30 g-Vorm IRY^ cm"1: 3280, 2920, 1780, 1710, 1670. max NMR(CDC13, ppm): 3,68(3H,s,COOCH3), 4,15(lH,d,J=2Hz,C -H). q-Vorm IR en MMR gegevens zijn dezelfde als die voor de g-vorm.
35 Bereiding 40
Bij een oplossing van 1,18 g cis-3-amino l-(2.4-dimethoxybenzyl) 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester in 5 ml dichloormethaan voegt men onder roeren en koelen met ijs 2,7 ml epoxypropaan, waarna men druppelsgewijs in verloop van 10 minuten een oplossing toevoegt van 0,83 ml 2.2.2-trichloorethylchloorformiaat in 1 ml dichloormethaan.
8 1 0 5 4-7 0 ' \ - 141 -
Men roert het mengsel 30 minuten bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk verdampt, waarna het residu kristalliseert. De kristallen worden met ether gewassen en gedroogd. Men verkrijgt 1,67 g (89%) cis-1-(2.4-dimethoxybenzyl) 3-(2.2.2-trichloorethoxycarboxamido) 2-oxo-5 azetidine 4-carbonzure methylester, smeltpunt 135-136° C.
< 8105470 t 1 - 142 -
Elementairanalyse: C^H^gCl^N^O
C(%) H (%) N (%)
Berekend: 43,51 4,34 6,34
Gevonden: 43,64 4,42 6,16 5 Bereiding 41
Bij een oplossing van 939 mg cis-1-(2.4-dimethoxybenzyl) 3-(2.2.2-trichloorethoxycarboxaraido) 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester in 10 ml tetrahydrofuran voegt men onder roeren en koelen met ijs een oplossing van 228 mg natriumboorhydride in 10 ml water. Men roert het mengsel 10 10 minuten onder koelen met ijs en daarna 4½ uur bij kamertemperatuur.
De overmaat natriumboorhydride wordt onder koelen met ijs met azijnzuur ontleed en het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk verdampt. Bij het residu voegt men een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, waarna men met ethylacetaat extraheert. Het extract wordt achtereenvolgens 15 met een 5% waterige oplossing van natriumbicarbonaat, verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, verdund zoutzuur en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen en boven water en magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk verdampt en het residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie (30 g silicagel, elueermiddel: 20 ethylacetaat-chloroform, 2:1). Het voor de elutie gebruikte oplosmiddel wordt verdampt en aan het residu wordt ether toegevoegd. De verkregen kristallen worden door filtratie verzameld. Men verkrijgt cis-1-(2.4-dimethoxybenzyl) 4-hydroxymethyl 3-(2,2.2-trichloorethoxycarboxamido) 2-oxoazetidine met smeltpunt 112-114°C.
25 Elementairanalyse: C^gH^gCl^N^Og C(%) H(%) N(%)
Berekend: 43,51 4,34 6,34
Gevonden: 43,64 4,42 6,16
Bereiding 42 30 Bij een oplossing van 340 mg cis-1-(2.4-dimethoxybenzyl) 4-hydroxymethyl 3-(2,2.2-trichloorethoxycarboxamido) 2-oxoazetidine in 3 ml pyridine voegt men onder koelen met ijs en roeren 132 mg methaansulfonylchloride. Men roert het mengsel 50 minuten bij kamertemperatuur, voegt vervolgens water en ethylacetaat toe en stelt de pH met verdund zoutzuur op 2 in. De ethylacetaat-35 laag wordt afgescheiden, achtereenvolgens met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, een waterige oplossing van natriumbicarbonaat en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen en boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk verdampt, waarna het residu kristalliseert. Bij de kristallen voegt 8105470 -> * - 143 - men ether en verzamelt de kristallen door filtratie. Men verkrijgt 375 mg (94%) cis-1-(2.4-dimethoxybenzyl) 4-methaansulfonyloxymethyl 3-(2.2.2-trichloorethoxycarboxamido) 2-oxoazetidine als kleurloze kristallen met smeltpunt 139-140°C.
5 Elementairanalyse: C. H Cl N O S
1/ 21 j 2 o C(%) H(%) N(%)
Berekend: 39,28 4,07 5,39
Gevonden: 39,21 4,16 5,48
Bereiding 43 10 Bij een oplossing van 8,32 g cis-1-(2.4-dimethoxybenzyl) 4-methaan- sulfonyloxymethyl 3-(2.2.2-trichloorethoxycarboxamido) 2-oxoazetidine in 450 ml acetonitrile voegt men onder roeren en onder een stroom stikstof bij 85-90°C druppelsgewijs in verloop van 20 minuten een oplossing van 7,79 g kaliumpersulfaat en 4,70 g dikalium-hydrogeenfosfaat in 180 ml 15 water. Men roert het mengsel 2h uur bij dezelfde temperatuur en stelt na afkoelen de pH op 6-7 in met dikalium hydrogeenfosfaat, gevolgd door concentreren onder verlaagde druk. Men extraheert het residu met ethyl-acetaat en wast het extract met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, waarna men het droogt boven magnesiumsulfaat. Het oplos- 20 middel wordt onder verlaagde druk verdampt en het residu gezuiverd door kolomchromatografie (270 g silicagel, elueermiddel: ethylacetaat-hexaan, 2:1 en ethylacetaat). Men verkrijgt cis-4-methaansulfonyloxymethyl 3-(2.
2.2-trichloorethoxycarboxamido) 2-oxoazetidine als kleurloze kristallen met smeltpunt 85-86°C.
25 Elementairanalyse: CgH^Cl^N^OgS
C(%) H(%) N(%)
Berekend: 26,00 3,00 7,58
Gevonden: 26,153,04 7,62
Bereiding 44 30 Bij 130 ml methylethylketon voegt men 3,7 g cis-4-methaansulfonyloxy- methyl 3-(2.2.2-trichloorethoxycarboxamido) 2-oxoazetidine en 8,85 g natriumjodide en men verwarmt het mengsel 3 uren in een stroom stikstof en onder terugvloeikoeling. Men verdampt het oplosmiddel onder verlaagde druk. Bij het residu voegt men water en ethylacetaat en schudt het mengsel.
35 De ethylacetaatlaag wordt afgescheiden, achtereenvolgens met een waterige oplossing van natriumsulfiet en een waterige oplossing van natriumchloride gewassen en vervolgens boven watervrij natriumsulfaat gedroogd. Na verdamping van het oplosmiddel onder verlaagde druk kristallizeert het residu. Aan de kristallen voegt men ether toe en men verzamelt de kristallen door 40 filtratie. Men verkrijgt 3,56 g (88,6%) cis-3-(2.2.2-trichloorethoxycarboxamido) 4-joodmethyl 2-oxoazetidine als kleurloze kristallen met smeltpunt 8105470 X ί - 144 - 152-154°C.
Εlementairanalyse: C_H0C1„IN„0_ / o J Zó C(%) H (%) N (%) • Berekend: 20,95 2,01 6,98 5 Gevonden: 21,19 2,06 7,21
Bereiding 45
Bij een oplossing van 3,21 g cis-3-(2.2.2-trichloorethoxycarboxamido) 4-joodmethyl 2-oxoazetidine in 40 ml N.N-dimethylformamide voegt men 0,78 g natriumazide en men roert het mengsel 43 uren bij kamertemperatuur, waarna 10 men nog 260 mg natriumazide toevoegt. Men roert het mengsel nog 12 uren bij 35°C. Men verdampt N.N-dimethylformamide onder verlaagde druk. Bij het residu voegt men water en ethylacetaat en schudt het mengsel. De ethyl-acetaatlaag wordt afgescheiden, met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen en vervolgens boven watervrij magnesiumsulfaat 15 gedroogd. Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk verdampt en het residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie (150 g silicagel, elueermiddel: ethylacetaat-hexaan, 1:1). Men verkrijgt cis-4-azidomethyl 3-(2.2.2-tri-chloorethoxycarboxamido) 2-oxoazetidine als kleurloze kristallen met smeltpunt 93-95°C.
20 Bereiding 46
Bij een oplossing van 1,12 g cis-4-azidomethyl 3-(2.2.2-trichloor-ethoxycarboxamido) 2-oxoazetidine in 35 ml ethanol voegt men 560 mg 5% palladium op kool en men roert het mengsel 2 uren onder een stroom waterstof bij temperatuur en druk van de omgeving. De katalysator wordt door 25 filtratie verwijderd en het filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd.
Het residu wordt opgelost in een mengsel van 10 ml dichloormethaan en 10 ml N.N-dimethylaceetamide. Bij de oplossing voegt men onder roeren en koelen met ijs achtereenvolgens 2,45 ml epoxypropaan en 0,50 ml acetylchloride.
Men roert het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur en verdampt vervolgens 30 de oplosmiddelen onder verlaagde druk. Bij het residu voegt men 50 ml van een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride en men extraheert het mengsel met een mengsel van ethylacetaat en tetrahydrofuran (4:1). Het extract wordt achtereenvolgens met verdund zoutzuur, een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, een waterige oplossing van natriumbicarbonaat 35 en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen en vervolgens boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk verdampt. Bij het residu voegt men 40 ml hexaan en men laat het mengsel een nacht onder koelen staan. De verkregen kristallen worden door filtratie verzameld en met ether gewassen. Men verkrijgt cis-4- 8105470 * y - 145 - aceetaraidomethyl 3-(2.2.2-trichloorethoxycarboxamido) 2-oxoazetidine met smeltpunt 178-180°C.
Elementairanalyse: CgH^Cl^N^0^ C(%) H (%) N (%) 5 Berekend: 32,50 3,64 12,63
Gevonden: 32,83 3,60 12,79
Bereiding 47
Bij een oplossing van 372 mg cis-4-aceetamidomethyl 3-(2.2.2-trichloorethoxycarboxamido) 2-oxoazetidine in 30 ml tetrahydrofuran voegt men 3,0 g 10 geaktiveerd zink. Bij dit mengsel voegt men 6 ml van een waterige oplossing van fosforzuur-monokaliumfosfaat (1 mol concentratie), waarna men 8 uren bij kamertemperatuur roert. Men voegt 30 ml tetrahydrofuran aan het reaktie-mengsel toe en verwijdert daarna het zink door filtratie. Het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd. Bij het residu voegt men 15 ml 15 water en 20 ml ethylacetaat en schudt het mengsel. De water laag wordt afgescheiden en onder verlaagde druk geconcentreerd tot een volume verminderd is tot 11 ml. Bij het concentraat voegt men 11 ml tetrahydrofuran en onder koeling met ijs voegt men onder roeren aan dit mengsel achtereenvolgens 282 mg natriumbicarbonaat en 559 mg 2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 20 (Z)-2-methoxyiminoacetylchloride toe. Men roert het mengsel onder koelen met ijs gedurende 1 uur en voegt daarna 2 g natriumbicarbonaat en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride toe en extraheert met een mengsel van ethylacetaat en tetrahydrofuran. Het extract wordt met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen en boven water-25 vrij magnesiumsulfaat gedroogd. Na verdamping van de oplosmiddelen onder verlaagde druk kristalliseert het residu. Bij de kristallen voegt men een mengsel van ethylacetaat en ether en men verzamelt de kristallen door filtratie. Men verkrijgt cis-4-aceetamidomethyl 3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetaraido] 2-oxoazetidine (syn-isomeer) in de 30 vorm van kleurloze kristallen, die geen specifiek smeltpunt vertonen, maar geleidelijk ontleed worden onder verkleuring bij een temperatuurstrajekt van 140-165°C.
v^a-v- _ I
IR V cm : 3380, 3250, 1760, 1660. max NMR(dg-DMSO,ppm): 1,73(3H,s,COCH3), 3,6-4,0(lH,m,C4-H), 3,90(3H,s,OCH3), 35 . 4,33(2H,s,C1CH2), 5,16(lH,q,J=5 en 9Ηζ,03~Η), 7,46 (lH,s ^).
Bereiding 48 ;
In 20 ml tetrahydrofuran lost men 1,0 g cis-3-benzyloxycarboxamido 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 4-hydroxymethyl 2-oxoazetidine, 787 mg trifenyl- 8105470 ί * - 146 - fosfien en 441 mg ftaalimide op. Bij de oplossing voegt men 0,471 ml azodicarbonzure diethylester en men roert het mengsel 1 uur bij kamertemperatuur. Na verdamping van de oplosmiddelen onder verlaagde druk wordt het residu vast. Bij het vaste residu voegt men 30 ml ethylacetaat 5 en men verzamelt de onoplosbare materialen door filtratie, waarna men wast met ethylacetaat. Men verkrijgt zo 882 mg cis-3-benzyloxycarboxamido 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 4-ftaalimidomethyl 2-oxoazetidine als kleurloze kristallen. De moederloog en wasvloeistof worden gekombineerd en gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel. Hierbij verkrijgt men nog 280 mg 10 kleurloze kristallen. De totale opbrengst bedraagt 1,16 g (87,8%), smeltpunt 182-184°C.
Elementairanalyse: ConHo„N_0„
Zró 2.! ó I
C(%) H(%) N(%)
Berekend: 65,11 5,20 7,85 15 Gevonden: 65,05 5,17 7,80
Bereiding 49
Bij een suspensie van 1,059 g cis-3-benzyloxycarboxamido 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 4-ftaalimidomethyl 2-oxoazetidine in 80 ml ethanol voegt men 0,39 ml hydrazine-hydraat, waarna men het mengsel 3½ uur onder terug-20 vloeikoeling verwarmt. Het reaktiemengsel wordt afgekoeld en de verkregen kristallen worden door filtratie verwijderd. Het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd en vervolgens voegt men 30 ml dichloormethaan toe, waarna men het onoplosbare materiaal door filtratie verwijdert. Het filtraat wordt met water gewassen en boven watervrij magnesiumsulfaat ge-25 droogd. Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk verdampt en het residu opgelost in een mengsel van 10 ml dichloormethaan en 5 ml N.N-dimethyl-aceetamide. Bij deze oplossing voegt men onder koelen met ijs achtereenvolgens 1,4 ml epoxypropaan en 0,28 ml acetylchloride. Het mengsel wordt 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Bij het mengsel voegt men 10 ml 30 dichloormethaan en 50 ml van een waterige oplossing van natriumbicarbonaat. Het mengsel wordt geschud en de dichloormethaanlaag wordt afgescheiden, achtereenvolgens met water, verdund zoutzuur en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen en daarna boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk verdampt en 35 het residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie (100 g silicagel, elueermiddel: chloroform-acetonitrile, 4:1 en 3:2). Het voor het elueren gebruikte oplosmiddel wordt onder verlaagde druk verdampt en bij het residu voegt men een mengsel van ethylacetaat en ether (1:3) . De verkregen kristallen worden door filtratie verzameld. Men verkrijgt zo cis-4-aceetamido-40 methyl 3-benzyloxycarboxamido 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 2-oxoazetidine met 8103470 * k - 147 - smeltpunt 195-196°C.
Elementairanalyse: ^23^271^ °6 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 62,57 6,16 9,52 5 Gevonden: 62,20 6,08 9,41
Op overeenkomstige wijze werd gesynthetiseerd:
Cis-3-benzyloxycarboxamido 4-benzamidomethyl 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 2-oxoazetidine, smeltpunt 112-115°C.
Bereiding 50
Bij een suspensie van 1,104 g cis-4-aceetamidomethyl 3-benzyloxy-carboxamido 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 2-oxoazetidine in 65 ml acetonitrile voegt men in verloop van 15 minuten druppelsgewijs onder een stroom stikstof en onder verwarming onder terugvloeikoeling een oplossing van 1,081 g kaliumpersulfaat en 653 mg dikalium-hydrogeenfosfaat in 25 ml water. Na 13 lh uur verwarming onder terugvloeikoeling neutraliseert men het reaktie-mengsel met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat en concentreert vervolgens onder verlaagde druk. Het residu wordt geëxtraheerd met een mengsel van ethylacetaat en tetrahydrofuran (1:1) en het extract wordt achtereenvolgens met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat en een 20 verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen en boven mag-nesiumsulfaat gedroogd. Men verdampt het oplosmiddel en voegt ethylacetaat aan het residu toe. De verkregen kristallen worden door filtratie verzameld. Men verkrijgt cis-4-aceetamidomethyl 3-benzyloxycarboxamido 2-oxoazetidine met smeltpunt 226-228°C.
25 op dezelfde wijze werd gesynthetiseerd:
Cis-3-benzyloxycarboxamido 4-benzamidomethyl 2-oxoazetidine, smeltpunt 209-211°C.
Bereiding 51
Bij een suspensie van 364 mg cis-4-aceetamidomethyl 3-benzyloxycarboxa-30 mido 2-oxoazetidine in een mengsel van 80 ml ethanol en 20 ml methanol voegt men 364 mg 5% palladium op kool. Men onderwerpt het mengsel onder roeren aan katalytische reduktie bij omgevingstemperatuur en onder normale druk. Men verwijdert de katalysator door filtratie en concentreert het fil-traat onder verlaagde druk. Het residu wordt opgelost in een mengsel van 33 12 ml tetrahydrofuran en 12 ml water. Bij deze oplossing voegt men onder roeren en koelen met ijs 315 mg natriumbicarbonaat en daarna 624 mg 2—(2— chlooraceetamido 4-thiazolyl) (Z)-2-methoxyiminoacetylchloride-hydrochloride. Men roert het mengsel 1 uur onder koelen met ijs en voegt daarna een waterige oplossing van natriumbicarbonaat, een verzadigde waterige oplossing van 40 natriumchloride en een mengsel van ethylacetaat en tetrahydrofuran (2:1) toe; 8105470 , 4 - 148 - men schudt en scheidt de organische laag af. De waterlaag wordt viermaal geëxtraheerd met een mengsel van ethylacetaat en tetrahydrofuran (2:1).
De organische lagen worden gekombineerd, met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen en vervolgens boven magnesiumsulfaat 5 gedroogd. Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk verdampt, waardoor het residu tot kritallisatie wordt gebracht; vervolgens voegt men een mengsel van ethylacetaat en ether (1:2) toe. De kristallen worden door filtratie verzameld en men verkrijgt cis-4-aceetamidomethyl 3-[2-(2-chloor-aceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 2-oxoazetidine (syn-10 isomeer) als kleurloze kristallen, die geen duidelijk smeltpunt vertonen, maar geleidelijk onder verkleuring ontleden in een trajekt van 140°C tot 165°C. Het IR-en NMR-spectrum van dit produkt zijn volledig identiek aan die van het volgens Bereiding 47 verkregen produkt.
Op dezelfde wijze werd gesynthetiseerd: 15 Cis-4-benzamidomethyl 3-£2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxy iminoaceetamido] 2-oxoazetidine (syn-isomeer). Dit produkt vertoont geen specifiek smeltpunt, maar ontleedt geleidelijk onder verkleuring in een trajekt van 130°C tot 150°C.
TCRr· —1 IR Y cm : 3420, 3260, 1755, 1660. max 20
Elementairanalyse: C^gH^ClNgO^S
C(%) H (%) N(%)
Berekend: 47,65 4,00 17,55
Gevonden: 47,48 3,86 17,26
Bereiding 52 25
Bij een oplossing van 557 mg cis-3-benzyloxycarboxamido 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester in 2,6 ml tetrahydrofuran voegt men onder roeren en koelen met ijs 1,3 ml van een waterige oplossing van 189 mg natrium- boorhydride. Het mengsel wordt 80 minuten onder koelen met ijs geroerd en de overmaat natriumboorhydride wordt met azijnzuur ontleed. Men verdampt 30 tetrahydrofuran onder verlaagde druk. Bij het residu voegt men een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride en extraheert vervolgens met ethylacetaat. Het extract wordt met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen en boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd, waarna het oplosmiddel onder verlaagde druk verdampt wordt. Men zuivert 35 het residu door kolomchromatografie (30 g silicagel, elueermiddel: ethylacetaat- acetonitrile 4:1). Men verkrijgt zo cis-3-benzyloxycarboxamido 4-hydroxymethyl 2-oxoazetidine als kleurloze kristallen met smeltpunt 103-104°C.
Elementairanalyse: ci2H14N2°4 C(%) H(%) N(%) 8105470 > ί.
- 149 -
Berekend: 57,59 5,64 11,19
Gevonden: 57,32 5,41 11,12
Bereiding 53
Bij een oplossing van 250 mg cis-3-benzyloxycarboxamido 4-hydroxy-5 methyl 2-oxoazetidine in 5 ml ethanol voegt men 250 mg 5% palladium op kool en men onderwerpt het mengsel onder roeren aan katalytische reductie bij kamertemperatuur en onder normale druk. De katalysator wordt door filtratie verwijderd en het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd, waarna men het onder koelen laat staan, waardoor kristallisatie van het residu 10 veroorzaakt wordt. De kristallen worden door filtratie gewonnen. Men verkrijgt 108 mg (93%) cis-3-amino 4-hydroxymethyl 2roxoazetidine, smeltpunt 105-107°C.
Elementairanalyse: C^HgN^C^ C(%) H(%) N (%)
Berekend: 41,37 6,94 24,12 15 Gevonden: 41,40 6,84 23,85
Bereiding 54
Bij een oplossing van 58 mg cis-3-amino 4-hydroxymethyl 2-oxoazetidine in een mengsel van 5 ml dichloormethaan en 1 ml N.N-dimethylaceetamide voegt men onder koelen met ijs en roeren 0,4 ml triethylamine en vervolgens 20498 mg 2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) (Z)-2-methoxyiminoacetylchloride-hydrochloride. Men roert het mengsel 1 uur onder koelen met ijs, voegt vervolgens 20 ml water toe en stelt de pH met natriumbicarbonaat op 7-8 in.
Het reaktiemengsel wordt onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu wordt geëxtraheerd met een mengsel van ethylacetaat en tetrahydrofuran (2:1). 25 Het extract wordt met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen en boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk verdampt, waarna het residu kristalliseert. Hieraan voegt men een mengsel van ethylacetaat en ether (1:2) toe, waarna men de kristallen door filtratie verzamelt. Men verkrijgt zo cis-3-[2-(2-chloor-30aceetamido 4-thiazolyl) (Z)-2-methoxyiminoaceetamido] 4-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) (Z)-2-methoxyiminoacetoxymethyl] 2-oxoazetidine als gele kristallen met smeltpunt 157-159°C.
Elementairanalyse: C2oH20C12N8°8S2 C(%) H (%) N(%) 35 Berekend: 37,80 3,17 17,63
Gevonden: 37,85 3,27 17,22
Bereiding 55
Bij een oplossing van cis-l-(2.4-dimethoxybenzyl) 3-(2.2.2-trichloor-ethoxycarboxamido) 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester in 20 ml ace-40tonitrile voegt men in verloop van 10 minuten druppelsgewijs met verwarming onder terugvloeikoeling een oplossing van 1,0$ g kaliumpersulfaat en 8105470 f ί - 150 - 716 mg kristallijn dinatriumhydrogeenfosfaat in 20 ml water. Het verwarmen onder terugvloeikoeling wordt nog 30 minuten voortgezet. Na afkoeling van het reaktiemengsel verdampt men acetonitrile onder verlaagde druk. Het residu wordt met ethylacetaat geëxtraheerd, achtereenvolgens met een 5% 5 waterige oplossing van natriumbicarbonaat en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen en boven watervrij magnesiumsulfaar gedroogd. Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk verdampt en het residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie (20 g silicagel, elueermiddel: chloroform-ethylacetaat, 1:2). Men verkrijgt zo cis-3-(2.2.2-trichloor-10 ethoxycarboxamido) 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester als kleurloze kristallen met smeltpunt 140-141°C.
Elementairanalyse: C Η 01,Ν„0Κ o y j z d C(%) H(%) N(%)
Berekend: 30,07 2,84 8,77 15 Gevonden: 30,30 2,82 8,87
Bereiding 56
Bij een oplossing van 1,41 g cis-3-(2.2.2-trichloorethoxycarboxamido) 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester in 40 ml tetrahydrofuran voegt men onder roeren en koelen met ijs een oplossing van 417 mg natriumboorhydride 20 in 20 ml water. Men roert het mengsel 30 minuten onder koelen met ijs en 1 uur bij kamertemperatuur, waarna men onder verlaagde druk tetrahydrofuran verdampt. Het residu wordt opgelost in ethylacetaat en de oplossing wordt tweemaal met een waterige oplossing van natriumchloride gewassen en vervolgens boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Bij concentreren onder 25 verlaagde druk kristalliseert het residu. Men voegt ether toe en verzamelt de kristallen door filtratie. Men verkrijgt cis-4-hydroxymethyl 3-(2.2.2-trichloorethoxycarboxamido) 2-oxoazetidine, smeltpunt 162-164°C.
VDy _ Λ IR'J cm : 3450, 3300, 1720, 1700. max
Bereiding 57 ^ Bij een oplossing van 468 mg 2-thienylazijnzuur en 7 ml watervrij dichlooxmethaan voegt men 424 mg thionylchloride en men verwarmt het mengsel 2 uren onder terugvloeikoeling. Het reaktiemengsel wordt onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu wordt in 5 ml watervrij dichloormethaan opgelost.
Anderzijds voegt men bij een oplossing van cis-4-hydroxymethyl 3-(2.
2.2-trichloorethoxycarboxamido) 2-oxoazetidine in 30 ml watervrij di-chloormethaan 416 mg triethylamine. Bij dit mengsel voegt men onder roeren en koelen met ijs druppelsgewijs de op de bovenstaande wijze bereide oplossing van 2-thienylacetylchloride in dichloormethaan. Het verkregen meng- 8105470 - 151 - 1 J- sel wordt 20 minuten onder koelen met ijs en een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Bij het reaktiemengsel voegt men ethylacetaat en men was het mengsel achtereenvolgens met 3 n BCl, een waterige oplossing van natriumbicarbonaat en een waterige oplossing van natriumchloride, droogt boven 5 watervrij magnesiumsulfaat en concentreert daarna onder verlaagde druk. Tenslotte wordt het residu gezuiverd door kolomchromatografie (60 g silica-gel, elueermiddel: hexaan-ethylacetaat, 1:1 en 2:3). Men verkrijgt cis-4-(2-thienylacetocymethyl) 3-(2.2.2-trichloorethoxycarboxamido) 2-oxoazeti-dine.
10 NMR(CDC13, ppm) : 3,92 (2H, s,OCO-CH2) 4,71 (2H, s^CC^C^) , 5,14(lH,d.d, J=5 en 9Hz,C3~H), 6,10(lH,d,J=9Hz, OCO-NH).
8105470 < ï - 152 -Bereiding 58
Bij een oplossing van 600 mg cis-4-(2-thienylacetoxymethyl) 3-(2.2.2-trichloorethoxycarboxamido) 2-oxoazetidine in een mengsel van 25 ml tetrahydrofuran en 5 ml In waterige oplossing van ammoniumacetaat voegt men 5 2,16 g geaktiveerd zink en men roert het mengsel 5 uren bij kamertemperatuur.
Men filtreert het mengsel door celiet. Bij het filtraat voegt men dichloor-methaan en droogt vervolgens boven watervrij magnesiumsulfaat. Het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu wordt opgelost in een mengsel van 2 ml tetrahydrofuran en 2 ml water, waarna men onder koelen 10 met ijs 850 mg natriumbicarbonaat toevoegt. Bij het mengsel voegt men 720 mg 2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) (Z)-2-methoxyiminoacetylchloride-hydro-chloride, waarna men 15 minuten onder koelen met ijs intensief roert. Het reaktiemengsel wordt nog 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarna het oplosmiddel onder verlaagde druk verdampt wordt. Bij het residu voegt men 15 water en de onstane kristallen worden door filtratie verzameld en achtereenvolgens met water, een waterige oplossing van natriumbicarbonaat, ether en hexaan gewassen. Men verkrijgt zo cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazo-lyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-(2-thienylacetoxymethyl) 2-oxoazetidine (syn-isomeer), smeltpunt 201-204° C (ontl.).
20 IRV ^ cm”1: 3280, 1760, 1660 max NMR(dg-DMSO, ppm) : 3,86(3H,s,OCH3), 3,90(2H,s,OCO-CH2), 4,32(2H,s,C1CH2), 7,48(lH,s, γΗ).
^ Bereiding 59
Bij een oplossing van 314 mg 1-methyl lH tetrazol-5-yl mercaptan 25 in 2 ml watervrij N.N-dimethylformamide voegt men onder koelen met ijs 65 mg natriumhydride. Men roert het mengsel 10 minuten onder koelen met ijs en 10 minuten bij kamertemperatuur en voegt vervolgens een oplossing van 724 mg cis-3-(2.2.2-trichloorethoxycarboxamido) 4-joodmethyl 2-oxoazetidine in 3 ml N.N-dimethylformamide toe, waarna men het mengsel 2 dagen bij kamer- 30 temperatuur roert. Men lost het reaktiemengsel in ethylacetaat, wast 5 maal met water en daarna met een waterige oplossing van natriumchloride en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat. Daarna concentreert men onder verlaagde druk en zuivert het residu door kolomchromatografie (60 g silicagel, elueer- middel: hexaan-ethylacetaat, 1:2 en daarna 1:4). Men vrijgt 610 mg (86,8 %) 35 cis-4-(l-methyl 1H tetrazol-5-ylthiomethyl) 3-(2.2.2-trichloorethoxycarboxa- mido) 2-oxoazetidine in vorm van kristallen met smeltpunt 67-69° C.
IR \f rar cm-1: 3300, 1740. max
Bereiding 60
Bij 10 ml tetrahydrofuran voegt men 1,49 ml van een oplossing 8105470 » + - 153 - van methylmercaptan in 4n tetrahydrofuran, waarna men druppelsgewijs onder koelen met ijs 1,37 ml van een oplossing van n.butyllithium in 1,6 n.hexaan toevoegt. Men roert het mengsel 10 minuten in een stroom stikstof onder koelen met ijs, koelt het daarna tot -45° C af en voegt druppelsgewijs een 5 oplossing toe van 800 mg cis-3-(2.2.2-trichloorethoxycarboxamido) 4-jood-methyl 2-oxoazetidine in 5 ml tetrahydrofuran. De temperatuur van de het reaktiemengsel wordt geleidelijk verhoogd tot een waarde van -20° C tot circa -30° C, bij welke temperatuur men het reaktiemengsel 4 uren roert.
Het reaktiemengsel wordt opgelost in ethylacetaat en na toevoeging van 10 een verzadigde waterige oplossing van ammoniumchloride wordt het mengsel geroerd. De organische laag wordt afgescheiden, met een waterige oplossing van natriumchloride gewassen, boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en daarna onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie (100 g silicagel, elüeermiddel: hexaan-ethylacetaat, 15 2:1 en 1:1). Men verkrijgt cis-4-methylthiomethyl 3-(2.2.2-trichloorethoxy-carboxamido) 2-oxoazetidine als kristallen met smeltpunt 114-115° C.
KSv —1 IRV cm : 3350, 1780, 1715.
max , ..............
Bereiding 61
Bij een oplossing van 674 mg cis-4-(1-methyl 1H tetrazol-5-yl-20 thiomethyl) 3-(2.2.2-trichloorethoxycarboxamido) 2-oxoazetidine in 10 ml tetrahydrofuran voegt men 2 ml van een ln waterige oplossing van ammonium-acetaat. Bij het mengsel voegt men 1 g geaktiveerd zink, waarna men 3 uren bij kamertemperatuur roert. Het reaktiemengsel wordt gefiltreerd. Bij het filtraat voegt men dichloormethaan en men droogt het mengsel boven water-25 vrij magnesiumsulfaat en concentreert onder verlaagde druk. Het residu wordt opgelost in een mengsel van 3 ml tetrahydrofuran en 3 ml water, waarna men onder koelen met ijs 1,02 g natriumbicarbonaat toevoegt. Daarna veegt men 863 mg 2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) (Z) 2-methoxyiminoacetylchloride-hydrochloride aan het mengsel toe, waarna men 15 minuten onder koelen met 30 ijs en daarna bij kamertemperatuur roert. Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk verdampt. Bij het residu voegt men water en de verkregen kristallen worden door filtratie verzameld en achtereenvolgens met water, een waterige oplossing van natriumbicarbonaat, ether en hexaan gewassen. Men verkrijgt zo cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl] 2-methoxyiminoaceeta-35 mido] 4-(l-methyl 1H tetrazol-5-ylthiomethyl) 2-oxoazetidine (syn-isomeer) als kristallen met smeltpunt 195-198° C (ontl.).
IR ν' YBr cm-1: 3270, 1760, 1660. max
Op overeenkomstige wijze werd gesynthetiseerd: 8105470
j I
- 154 -
Cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-methyl-thiomethyl 2-oxoazetidine (syn-isomeer), smeltpunt 172-176°C Conti.)
Bereiding 62
Bij een suspensie van 1,0 g cis-3-benzyloxycarboxamido 1-(2.4- 5 dimethoxybenzyl) 4-methaansulfonyloxymethyl 2-oxoazetidine in 50 ml methyl-ethylketon voegt men 1,88 g natriumjodide. Men verwarmt het mengsel 6 uren onder roeren op 90° C en verdampt het oplosmiddel onder verlaagde druk.
Bij het residu voegt men 150 ml ethylacetaat en 100 ml water en schudt het mengsel. De ethylacetaatlaag werd afgescheiden en met water gewassen en ver- 10 volgens boven watervrij natriumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk verdampt en het ontstane vaste residu wordt herkristalliseerd uit 50 ml van een mengsel van hexaan en ethylacetaat (1:1) . Men verkrijgt 850 mg (80%) cis-3-benzyloxycarboxamido 1-2(2.4-dimethoxybenzyl) 4-joodmethyl 2-oxoazetidine als kleurloze naalden met smeltpunt 165-166° C.
15 Elementair analyse: C„lH„3lNn0,_ 2 2 2 5 C(%) H(%) N(%)
Berekend: 49,43 4,54 5,49
Gevonden: 49,55 4,56 5,67
Bereiding 63 20 Bij een oplossing van 3,29 g cis-3-benzyloxycarboxamido 1-(2.4- dimethoxybenzyl) 4-joodmethyl 2-oxoazetidine in 10 ml hexamethylfosforzuur-triamide voegt men 1,62 g natriumcyanoboorhydride. Men roert het mengsel 5 uren bij 90-100° C onder een stroom stikstof. Men voegt het reaktiemengsel toe aan 250 ml ether, wast 6 maal met telkens 20 ml water en 1 maal met een 25 waterige oplossing van natriumchloride, droogt vervolgens boven watervrij magnesiumsulfaat en concentreert onder verlaagde druk. Bij het verkregen vaste:residu voegt men ether en hexaan, waarna men filtreert. Men verkrijgt 2,15 g (86,7 %) cis-3-benzyloxycarboxamido 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 4-methyl 2-oxoazetidine, smeltpunt 130-132° C.
30 Elementair analyse: C21S24N2°5 C(%) H(%) N(%)
Berekend: 65,61 6,29 7,29
Gevonden: 65,23 6,49 7,53
Bereiding 64 35 Bij een waterige oplossing van kaliumcarbonaat voegt men 5,10 g 2.4-dimethoxybenzylamine-hydrochloride en men extraheert het verkregen olieachtige deel met 120 ml benzeen. Het extract wordt met water gewassen en boven watervrij natriumsulfaat gedroogd, waarna men 3,50 g p.chloorben-zaldehyde toevoegt. Men verwarmt het mengsel 1 uur onder terugvloeikoeling 8 1 0 5 4 7 0 * > - 155 - onder toepassing van een waterafscheider. Na verdamping van het oplosmiddel kristalliseert het residu. Men lost de kristallen on 68 ml dichloormethaan.
Bij deze oplossing voegt men onder roeren bij -5° C tot circa -10 °C een oplossing van 3,8 ml triethylamine in 20 ml dichloormethaan en daarna voegt 5 men druppelsgewijs een oplossing toe van 6,15 g ftaalimidoacetylchloride in 25 ml dichloormethaan. Na 20 minuten voegt men aan het mengsel achtereenvolgens een oplossing toe van 1,9 ml triethylamine in 10 ml dichloormethaan en een oplossing van 3,1 g ftaalimidoacetylchloride in 13 ml dichloormethaan. Men roert het verkregen mengsel 7 uren onder koelen met ijs, laat 10 het een nacht onder koelen staan en wast het achtereenvolgens met water, een waterige oplossing van natriumbicarbonaat, 5 % zoutzuur en water, waarna men boven watervrij natriumsulfaat droogt en het oplosmiddel onder verlaagde druk verdampt. Het residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie (60 g silicagel, elumeermiddel: chloroform-methanol, 20:1). Men verkrijgt 9,4 15 g (84%) cis-4-(4-chloorfenyl) 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 3-ftaalimido 2-oxo-azetidine als kleurloze kristallen. Na herkristallisatie uit aceton-hexaan verkrijgt men kleurloze prisma's met smeltpunt 178-180° C.
Elementair analyse: - ^26^21^^2^5 C(%) H (%) N(%) 20 Berekend: 65,46 4,44 5,87
Gevonden: 65,42 4,42 5,90
Bereiding 65
Bij een oplossing van 4 g cis-4-(4-chloorfenyl) 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 3-ftaalimido 2-oxoazetidine in 50 ml dichloormethaan voegt men 0,89 ml methyl-25 hydrazine. Men roert het mengsel 17 uren bij 35-40° C, filtreert het vervolgens en concentreert het filtraat onder verlaagde druk. Bij het residu voegt men ethylacetaat en men verwijdert de verkregen onoplosbare stoffen door filtratie. Het filtraat (circa 100 ml) wordt geëxtraheerd met een mengsel van 30 ml water en 10 ml 10% zoutzuur. Het extract wordt geneutra-30 liseerd met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat, 2 maal geëxtraheerd met dichloormethaan en daarna met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride. Het gewassen extract wordt boven watervrij natriumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk verdampt. Het residu (2,6 g) wordt opgelost in 30 ml dichloormethaan en aan deze oplossing voegt 35 men onder roeren en koelen met ijs 5,5 ml epoxypropaan en daarna druppelsgewijs 2,3 g carbobenzoxychloride toe. Men roert het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur en verdampt het oplosmiddel onder verlaagde druk. Bij het residu voegt men hexaan en men verzamelt de verkregen kristallen door filtratie. De kristallen worden met isopropylether gewassen. Men verkrijgt 8105470 - 156 - x' * 3,31 g (81%) cis-3-benzyloxycarboxamido 4-(4-chloorfenyl) 1-(2.4-dimethoxy- benzyl) 2-oxoazetidine.
IR si 027 cm"1: 3325, 1759, 1688.
max NMR(CDC13, ppm): 3,59 3,77(2x3H, 2xs, 2xOCH3), 5 4,70(lH,d,J=5Hz,C^-H), 5,20(lH,d.d,J=5 en 9Kz,C -H) 5,82 (lH,d,J=9Hz,NH) .
Bereiding 66
Bij een oplossing van 2,15 g cis-3-benzyloxycarboxamido 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 4-methyl 2-oxoazetidine in 150 ml aceetonitrile voegt men 10 druppelsgewijs bij 90-100° C een oplossing van 2,42 g kaliumpersulfaat en 1,46 g dikaliumfosfaat in 75 ml water. Men verwarmt het mengsel 1 h uur onder terugvloeikoeling op dezezelfde temperatuur en verdampt aceetonitrile onder verlaagde druk. Bij het residu voegt men ethylacetaat en water en schudt. De ethylacetaatlaag wordt afgescheiden, met een waterige oplossing 15 van natriumchloride gewassen en daarna boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk verdampt en het residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie (200 g silicagel, elueermiddel: hexaanlethylacetaat, 1:2). Men verkrijgt cis-3-benzyloxycarboxamido 4-methyl 2-oxoazetidine als kristallen met smeltpunt 168-169° C.
20 Elementair analyse: C12H14N2°3 C(%) H(%) N(%)
Berekend: 61,53 6,02 11,96
Gevonden: 61,36 6,05 11,65
Op dezelfde wijze werd gesynthetiseerd: 25 Cis-3-benzyloxycarboxamido 4-(4-chloorfenyl) 2-oxoazetidine.
IR ν' cm-1: 3310, 3225, 1772, 1722, 1684.
max NMR(d,-DMS0, ppm): 4,85(2H,s,CH„), 7,74(lH,d,J=9Hz,
o Z
OCO-NH), 8,55(lH,br,s,N -H), 6,90-7,50(9H, aromatische protonen).
30 Bereiding 67
Bij een suspensie van 210 mg cis-3-benzyloxycarboxamido 4-methyl 2-oxoazetidine in 10 ml ethanol voegt men 210 mg 5% palladium op kool, waarna men een uur onder een stroom waterstof roert. Het mengsel wordt gefiltreerd en het filtraat geconcentreerd. Het residu kristalliseert 35 (smeltpung 111-112°C. Bij de kristallen voegt men 1 ml water en 1 ml tetra-hydrofuran, waarna men onder koelen met ijs 282 mg natriumbicarbonaat toevoegt. Bij het mengsel voegt men onder intensief roeren 453 mg 2-(chloor-aceetamido 4-thiazolyl) (Z)-2-methoxyiminoacetylchloride. Het verkregen mengsel wordt 15 minuten onder koelen met ijs en een uur bij kamertempera-40 tuur geroerd en daarna onder verlaagde druk geconcentreerd. Bij het residu 8105470 > * - 157 - voegt men water. De verkregen onoplosbare materialen worden door filtratie verzameld en achtereenvolgens met water, een waterige oplossing van natriumbicarbonaat, ether en hexaan gewassen. Men verkrijgt 275 mg (84%) cis-3—[2—(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-methyl 5 2-oxoazetidine (syn-isomeer) als kristallen met smeltpunt 212-215° C (ontl.) / KBr — 1 IR V cm s 3260, 1745, 1670. max NMR(dg-DMSO, ppm): 1,16(3H,d,J=6Hz,C4-CH3), 3,90(3H, s,OCH3) 4,36(2H,s,ClCH2) , 5,15 (lH,d.d, J=5n9Hz,^-Η) , 7,40(111,3,^1) .
10 Op overeenkomstige wijze werd gesynthetiseerd: cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-(4-chloorfenyl) 2 oxoazetidine (syn-isomeer).
IR V*KBr cm"1: 3250, 1740, 1652.
max · -· NMR(d--DMS0, ppm): 3,66(3H,s,0CH_), 4,30(2H,2, b 3 - 15 C1CH2), 4,96(lH,d,J=5Hz, C4~H), 5,39(lH, d.d,J=5 en'r'Hz)· ,5,82 (lH,s,^H) , 9,24(lH, d,J=9Hz,C3-NH).
Bereiding 68
Bij een oplossing van 1,4 g cis-3-benzyloxycarboxamido 2-oxo-20 azetidine 4-carbonzure methylester in 14 ml methanol voegt men druppelsgewijs onder koelen met ijs een oplossing van 0,9 g kaliumcarbonaat in 9 ml water. Men roert het mengsel een uur bij kamertemperatuur en verdampt methanol. De resterende waterige oplossing wordt met ethylacetaat gewassen en vervolgens geneutraliseerd met verdund zoutzuur. De zo geneutraliseerde 25 oplossing wordt met ethylacetaat geëxtraheerd en het extract wordt met een waterige oplossing van natriumchloride gewassen en daarna boven watervrij natriumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk verdampt, waarna het residu kristalliseert. Bij de kristallen voegt men ethylacetaat en men filtreert. Men verkrijgt zo 1,1 g (84,6%) cis-3-benzyloxycarboxamido 30 2-oxoazetidine 4-carbonzuur, dat na herkristallisatie uit .•acetonitrile kristallen geeft met smeltpunt 156-157° C.
Elementair analyse: 2N2°5 C (*) H (%) N(%)
Berekend: 54,54 4,57 10,60 35 Gevonden: 54,55 4,45 10,77
Bereiding 69
Bij een oplossing van 1,32 g cis-3-benzyloxycarboxamido 2-oxoazetidine 4-carbonzuur in watervrij tetrahydrofuran voegt men 4 g dicyclo-hexylcarbodiimide. Tien minuten later voegt men 0,5 ml van een 40-%’s waterige 8105470 * J' -158- oplossing van dimethylamine toe aan het mengsel en roert 2 uren bij kamertemperatuur. Men verwijdert het onoplosbare materiaal door filtratie en concentreert het filtraat onder verlaagde druk. Bij het residu voegt men ethylacetaat en een waterige oplossing van natriumbicarbonaat, waarna men 5 schudt. De ethylacetaatlaag wordt afgescheiden, met een waterige oplossing van natriumchloride gewassen en boven watervrij natriumsulfaat gedroogd, waarna het oplosmiddel onder verlaagde druk verdampt wordt. Het residu wordt gezuiverd door kolomchromatógrafie (silicagel). Men verkrijgt cis-3-benzyloxycarboxamido 4-(N.N.-dimethylcarbamoyl) 2-oxoazetidine in de 10 vorm van kristallen.
IRV Nu3o1 cjh-1 3280, 1785, 1770, 1730, 1690, 1640. max ' ' NMR(d -DMSO, ppm): 2,77, 2,80(2,3H, 2xs, 2xCHj, 6 j 4,53(lH,d,J=5Hz, C4-H), 5,36(lH,d.d,J=5 en 9Hz, C^-H), Bereiding 70 15 Bij een oplossing van 291 mg cis-3-benzyloxycarboxamido 4-(N.N- dimethylcarbamoyl) 2-oxoazetidine in 10 ml methanol voegt men 291 mg 5% palladium op kool, waarna bij kamertemperatuur en onder normale druk een katalytische reduktie uitvoert. Het reaktiemengsel wordt na 2 uur gefiltreerd en het filtraat wordt geconcentreerd. Men verkrijgt 141 mg (90%) cis-3-amino 20 4-(N.N-dimethylcarbamoyl) 2-oxoazetidine als kleurloze kristallen. Men laat dit produkt op dezelfde wijze als in bereiding 34 reageren met 2-(2-chloor- aceetamido 4-thiazolyl) (Z)-2-methoxyiminoacetylchloride en verkrijgt zo cis-3-L2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-(N.N- dimethylcarbamoyl) 2-oxoazetidine als kristallen met smeltpunt 160-165° C.
25 IRNr^01 cm-.1: 3200, 1760, 1640.
max ............
Bereiding 71
Bij een mengsel van 288 mg cis-3-amino 2-oxoazetidine 4-carbon-zure methylester, 10 ml tetrahydrofuran en 5 ml In natriumbicarbonaat, dat vooraf onder koelen met ijs is geroerd, voegt men druppelsgewijs een oplossing 30 van 0,32 ml 2-thienylacetylchloride in 10 ml tetrahydrofuran. Na 10 minuten roeren voegt men aan het mengsel 100 ml ethylacetaat en 20 ml van een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride toe, waarna men roert en de organische laag afscheidt. De waterlaag wordt met 30 ml ethylacetaat geëxtraheerd en het extract wordt gekombineerd met de organische laag. De 35 gehele organische laag wordt met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen (3 maal 20 ml), gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Bij het residu voegt men 4 ml van een oplosmiddelmengsel (ethylacetaat: hexaan =1:2) en men verzamelt de verkregen kristallen door filtratie en droogt ze. Men verkrijgt 430 mg (80%) cis-3-(2-thienylaceetamido) 8105470 # Jl' ....
- 159 - 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester met smeltpunt 133-136° C.
Elementair analyse: cnHi2N2°4S
C(%) H(%) N(%)
Berekend: 49,43 4,15 10,48 5 Gevonden: 49,00 4,37 10,20
Bereiding 72
Bij een mengsel van 288 mg cis-3-amino 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester, 4 ml epoxypropaan en 3 ml N.N-dimethylaceetamide, dat vooraf onder koelen met ijs geroerd is, voegt men druppelsgewijs 400 mg 1H-10 tetrazol-l-yl acetylchloride, waarna men 30 minuten roert. Bij het mengsel voegt men 50 ml ethylether, waarna men onder koelen tot -30 °C roert. Vervolgens wordt de bovenste laag door decanteren verwijderd. De onderste laag wordt nog 2 maal aan dezelfde behandeling onderworpen, waarna men 10 ml aceton toevoegt. De verkregen oplossing wordt ontwikkeld en gezuiverd door 15 kolomchromatografie over silicagel (40 g, 3 maal 10 cm), waarbij men een mengsel van aceton: dichloormethaan (1:1)als elueermiddel gebruikt; daarna wordt gedroogd. Men verkrijgt 403 mg (84%) cis-3-(lH-tetrazol-l-ylaceeta-mido) 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester.
Elementair analyse: CnH,-N.0 .. 2/3CH_COCB_.
8106433 20 C(%) H(%) N (%)
Berekend: 41,00 4,82 28,69
Gevonden: 41,16 5,08 28,65
Bereiding 73
Bij een mengsel van 696,7 mg nalidixinezuur en 10 ml dichloor-25 methaan, dat vooraf bij kamertemperatuur geroerd is, voegt men 2 ml thio-nylchloride, waarna men een uur roert. Men dampt het reaktiemengsel onder verlaagde druk droog en lost het residu op in 5 ml N.N-dimethylaceetamide. Anderzijds wordt een mengsel van 288 mg cis-3-amino 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester, 6 ml epoxypropaan en 3 ml N.N-dimethylaceetamide eerst 30 onder koelen met ijs geroerd, waarna men en:5mL van de op de bovenstaande wijze verkregen N.N-dimethylaceetamide oplossing aan toevoegt, waarna men het geheel 2 uren bij kamertemperatuur roert. Men verwijdert het onoplosbare materiaal door afzuigfiltratie en schudt het filtraat met een mengsel van 100 ml ethylacetaat en 200 ml water. De organische laag wordt afgescheiden, 35 met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen (3 maal 50 ml) en onder verlaagde druk droog gedampt. Het residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel. Men verkrijgt cis-3-(1-ethyl 1.4-dihydro 7-methyl 4-oxo 1.8-naftyridin-3-ylcarbonylamino) 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester, smeltpunt 223-224° C.
8105470 * - 160 - IRsƒ rar cm-1; 3400, 1780, 1765, 1745.
max
Bereiding 74
Bij een oplossing van 288 mg cis-3-amino 2-oxoazetidine 4-carbon-zure methylester in 2 ml N.N-dimethylaceetamide, die vooraf onder koelen 5 met ijs geroerd is, voegt men 534 mg gemengd anhydride van amandelzuur en koolzuur, waarna men het mengsel 30 minuten bij kamertemperatuur roert.
Het mengsel wordt nu eerst onder koelen met ijs geroerd, waarna men druppelsgewijs 1,05 ml chlooracetylchloride toevoegt, en vervolgens drie uren bij kamertemperatuur roert. Het reaktiemengsel wordt met 100 ml ethylacetaat 10 en 20 ml In zoutzuur geschud, waarna de organische laag wordt afgescheiden.
De organische laag wordt achtereenvolgens met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride (3 x 30 ml), 20 ml van een ln waterige oplossing van NaHO^ en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride (3 x 30 ml) gewassen en gedroogd, waarna het oplosmiddel onder verlaagde druk verdampt 15 wordt. Het residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel.
Men verkrijgt cis-3-(2-chlooracetoxy 2-fenylaceetamido) 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester.
IR \f ^ cm_1: 3300, 1760, 1695, 1530, 1220, 1160, 740, 700.
max 8105470 » r - 161 -Bereiding 75
Bij een mengsel van 288 mg cis-3-amino 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester, 1 ml tetrahydrofuran, 2 ml water en 15 ml waterige 1 n NaHCO^ oplossing, die vooraf onder koelen met ijs geroerd is, voegt men druppels-5 gewijs 469 mg D-a-sulfofenylacetylchloride, waarna men het mengsel 10 minuten onder koelen met ijs en daarna een uur bij kamertemperatuur roert. Het reaktiemengsel wordt onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu wordt opgelost in 5 ml water. De waterige oplossing wordt gezuiverd door hem te onderwerpen aan kolomchormatografie over Amberlite XAD-II en daar-10 na over een kolom Sephadex LH-20, waarna gelyofiliseerd wordt. Men verkrijgt cis-3-(D-2-sulfo 2-fenylaceetamido) 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester als natriumzout.
Elementairanalyse: ^311^ 3N2Na°7S· 3/2H20 C(%) H(%) N(%) 15 Berekend: 39,90 4,12 7,16
Gevonden: 39,78 4,48 7,29
Bereiding 76
Een mengsel van 2,7 g fenylmalonzure monobenzylester en 5 ml thionyl-chloride wordt 16 uren bij kamertemperatuur geroerd, waarna men onder ver-20 laagde druk concentreert. Bij het residu voegt men dichloormethaan tot het totale volume 10 ml bedraagt. Anderzijds wordt een mengsel van 288 mg cis- 3-amino 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester, 0,42 ml triethylamine en 10 ml dichloormethaan onder koelen met ijs geroerd en hieraan wordt druppelsgewijs 3 ml van het op de bovenstaande wijze verkregen dichloormethaan-25 mengsel toegevoegd, waarna men 3 uren roert. Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk verdampt. Bij het residu voegt men 200 ml ethylacetaat en 30 ml water, waarna men schudt en de organische laag afscheidt. De organische laag wordt met een verzadigde waterige natriumchlorideoplossing (3x30 ml) , 20 ml 1 n zoutzuur en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride 30 (2x20 ml) gewassen en daarna gedroogd, waarna men het oplosmiddel onder verlaagde druk verdampt. Het residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel onder toepassing van ethylacetaat:dichloormethaan (1:1) als elueermiddel. Men verkrijgt cis-3-(2-benzyloxycarbonyl 2-fenylaceetamido) 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester.
KR?* — 1 35 cm : 3300, 1780, 1740, 1690, 1530, 1270, 1210, 1160.
max
Bereiding 77
Men lost de 3-aminoverbinding, die uit 400 mg cis-3-benzyloxycarboxy-amido 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester bereid is op overeenkomstige wijze als in Bereiding 3, op in 15 ml tetrahydrofuran. Bij de oplossing 8105470
, I
- 162 - voegt men 120 mg cyanoazijnzuur, waarna men onder koelen met ijs roert.
Men voegt 290 mg dicyclohexylcarbodiimide aan het mengsel toe en roert 2 uren bij kamertemperatuur. Men filtreert het reaktiemengsel en concentreert het filtraat. Bij het residu voegt men 30 ml ethylacetaat, waarna men filtreert 5 en het filtraat concentreert. Het concentraat wordt gezuiverd door kolom-chromatografie (20 g silicagel, elueermiddel:ethylacetaat). Men verkrijgt cis-3-(2-cyanoaceetamido) 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester.
TTPr* —1 IR cm : 3300, 2250, 1758, 1680 max NMR(d,--DMSO,ppm) : 3,60 (2H,s,CH,J , 3,67(3H,s,CH_) , 4,39 (lH,d, J=6Hz, 10 ° 2 3 C4~H), 5,28(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C3-H).
Bereiding 78
Bij een suspensie van 808 mg cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 2-oxoazetidine 4-carbonzure methylester (syn- isomeer) in 40 ml methanol voegt men druppelsgewijs onder koelen met ijs 15 een oplossing van 552 mg kaliumcarbonaat in 12 ml water. Men roert het mengsel een uur bij kamertemperatuur. Men voegt 6 ml 1 n zoutzuur aan het reaktiemengsel toe en vervolgens verdampt men methanol. Het resterende waterige mengsel wordt met ethylacetaat gewassen en met verdund zoutzuur op dH 2 gebracht, waarna men extraheert met een mengsel van ethylacetaat en 20 tetrahydrofuran (1:2). Het extract wordt met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen en boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk verdampt en het residu wordt gesuspendeerd in een mengsel van 40 ml dichloormethaan en 10 ml tetrahydrofuran. Bij deze suspensie voegt men onder roeren bij kamertemperatuur 1,0 ml pyridine en daarna voegt men druppelsgewijs in verloop van 30 minuten een oplossing toe van 864 mg p.nitrobenzylchloorformiaat in 4 ml dichloormethaan. Het mengsel wordt 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, achtereenvolgens met water, verdund zoutzuur, water, een waterige oplos-^ sing van natriumbicarbonaat en een waterige oplossing van natriumchloride gewassen en daarna boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Daarna wordt het oplosmiddel onder verlaagde druk verdampt. Het residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie (100 g silicagel, elueermiddel:ethylacetaat). Men verkrijgt cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 2-oxoazetidine 4-carbonzure p.nitrobenzylester (syn-isomeer) als kristallen met smeltpunt 231-236°C (ontl.).
IR>J KBrcm"’1: 3250, 1760, 1750, 1670, 1550, 1510. max NMR(d^-DMS0, ppm): 3,83(3H,s,N0CH_), 4,33(2H,s,C1CH„), 4,58(lH,d,J= b j 2 6Hz,C4-H), 5,25(2H,s,OCH2Ar), 5,48(lH,d.d,J=6 en 40 9Hz,C3-H), 7,31(lH,s,SyH), 7,66(2H,d,J=9Bz,ArH), 8105470 I « - 163 - 8,17 (2H,d,J=9Hz,ArH) , 8-,77 (lH,br.s,N -H) , 9,56(lH,d,J=9Hz,C3~NH), 12,87(lH,br.s,ClCH2 CONH).
Bereiding 79 5 In een mengsel van 510 ml dioxan en 42,6 ml azijnzuur lost men 53,2 g ethyl 2-chlooraceetamido 4-thiazolylacetaat op, waarna men 28,3 g selenium-dioxide toevoegt en het mengsel 4 uren onder roeren op 110-115°C verhit.
Na afkoeling wordt het ontstane zwarte neerslag verwijderd en de verkregen oplossing wordt onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu wordt 10 opgelost in 3 1 ethylacetaat en tweemaal met waterige natriumbicarbonaat-oplossing en daarna tweemaal met water gewassen. De oplossing wordt boven watervrij natriumsulfaat gedroogd en tot 1 1 geconcentreerd. Het concentraat wordt onder terugvloeikoeling verwarmd om het neerslag op te lossen en na toevoeging van 800 ml hexaan wordt de oplossing afgekoeld, waarbij men gele 15 naalden verkrijgt van ethyl 2-chlooraceetamido 4-thiazolylglyoxylaat. Na herkristallisatie uit ethylacetaat-hexaan smelt het produkt bij 178-180°C.
IR-\J KBrcm"1: 3220, 3000, 1740, 1710, 1680, 1550.
max NMR(dg-DMSO, ppm): 1,31(3H,t,CH2CH3), 4,35 (2H,q,CH2CH ), 4,40(2H,s, C1CH2), 8,49(1h7s,S^H).
^ Elementairanalyse: C9H9C1N2°4S
C(%) H (%) N (%)
Berekend: 39,07 3,28 10,12
Gevonden: 39,16 3,21 10,13
Bereiding 80 25
In 646 ml ethanol suspendeert men 35 g ethyl 2-chlooraceetamido 4-thiazolylglyoxylaat en onder koelen met ijs en roeren voegt men druppelsgewijs 250 ml 1 n natronloog toe. Men roert het mengsel een uur bij kamertemperatuur en concentreert het daarna onder verlaagde druk tot 200 ml.
Na toevoeging van 200 ml water wast men het concentraat met 400 ml ethyl-^ acetaat. Na ontkleuring met aktieve kool wordt het concentraat met 10% zoutzuur op pH 1,5 gebracht, waarna lichtgele kristallen neerslaan. De kristallen worden door filtratie gewonnen, achtereenvolgens met water en hexaan gewassen en gedroogd. Men verkrijgt 2-chlooraceetamido 4-thiazolyl- glyoxylzuur. Na herkristallisatie uit ethylacetaat-hexaan verkrijgt men 35 lichtgele prisma's met smeltpunt 205-210°C (ontl.).
IRV ^cm"1: 3450, 3200, 1730-1690, 1680, 1560.
max
S H
NMR(dg-DMSO, ppm): 4,29(2H,s,C1CH2), 8,30(lH,s, γ ).
Elementairanalyse: C^H^Clt^O^S
8105470 . * - 164 - C(%) Η (%) N(%)
Berekend: 33,81 2,03 11,27
Gevonden: 33,94 2,04 11,23
Bereiding 81 5 Bij 50 ml watervrij N. N-dimethyIformamide voegt men 10 g N-hydroxy- ftaalimide en 9,38 g methyIbroomacetaat, waarna men 8,5 g kaliumcarbonaat toevoegt. Men roert het mengsel 2 dagen bij kamertemperatuur en giet het daarna in 400 ml water. Het ontstane kristallijne neerslag wordt afgefiltreerd en achtereenvolgens met water, hexaan en ether gewassen. Men ver- 10 krijgt N-methoxycarbonylmethoxyf taalimide als kleurloze naalden met smeltpunt 137-142°C.
IR%J ^cm"1: 1790, 1760, 1730. max NMR(dg-DMSO, ppm) : 3,71(3H,s,COOCH3), 4,8(2H,s,NOCH2), 7,77(4H, s,aromatische protonen).
15
Op dezelfde wijze als boven synthetiseerde men de volgende verbinding: N-(p.nitrobenzyloxycarbonylmethoxy)ftaalimide, smeltpunt 158-160 °C.
VQv. _ 1 IRV cm : 1785, 1760, 1730. max NMR(d.-DMSO, ppm): 4,94(2H,s,NOCH.), 5,32(2H,s,COOCH_). o 2 2 2Q Elementairanalyse: ^7^2^2^7 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 57,31 3,40 7,86
Gevonden: SI,22 3,32 7,93
Bereiding 82 25 In 60 ml dichloormethaan lost men 3,5 g N-methoxycarbonylmethoxy- ftaalimide op en onder koelen met ijs en roeren voegt men 745 mg hydrane-hydraat toe. Men roert het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur en voegt daarna nog 149 mg hydrazinehydraat toe. Het mengsel wordt 2 uren geroerd en het ontstane kristallijne neerslag wordt afgefiltreerd. Het filtraat 2q wordt met 15 ml verdunde ammonia en daarna met 15 ml water gewassen. De oplossing wordt boven watervrij natriumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel wordt afgedestilleerd. Bij het residu voegt men 10 ml ether en filtreert het onoplosbare materiaal af. Na concentratie van het filtraat verkrijgt men O-methoxycarbonylmethylhydroxylamine als een lichtgele olie.
oc IR nJ Zulvecm_1: 3320,2950,1740
Jb max NMR(CDCl_+d,-DMSO, ppm): 3,73(3H,S,CH.), 4,2(2H,s,CHj, 6,07 3 b 3 2 (2H,br.s,NH2).
Op dezelfde wijze als boven synthetiseert men de volgende verbinding: 0-(p.nitrobenzyloxycarbonylmethyl)hydroxylamine.
40 IRS; ZU1Vercm_1: 3325, 1760, 1720, 1600.
max 8105470 * κ - 165 - NMR(CDC13, ppm): 4,33(2H7s,NOCH2).
Bereiding 83
In een mengsel van 20 ml water en 12 ml tetrahydrofuran lost men 1,0 g volgens Bereiding 80 verkregen 2-chlooraceetamido 4-thiazolylglyoxylzuur 5 op en onder koelen met ijs voegt men 465 mg O-methoxycarbonylmethylhydroxyl-amine toe. Men brengt het mengsel op pH 5 door toevoeging van 1 n natronloog en roert het 20 uren bij kamertemperatuur. Men brengt het mengsel op pH 7 met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat en wast het tweemaal met telkens 15 ml ethylacetaat. De waterlaag wordt afgescheiden en met 2 n zout-10 zuur op pH 2 gebracht en het ontstane kristallijne neerslag wordt door filtratie gewonnen en achtereenvolgens met water, hexaan en ether gewassen.
Men verkrijgt zo kleurloze kristallen van 2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) (Z)-2-methoxycarbonylmethoxyiminoazijnzuur, smeltpunt 177-179°C (ontl.).
pCRy* _ i m\J cm : 3200, 1750, 1725, 1690. max 15 NMR(dg-DMSO, ppm): 3,69(3H,s,C00CH3), 4,39(2H,s,C1CH2), 4,71(2H,s,NOCH2), 7,41(lH,s,SV^), 12,7(lH,br.s,NH).
A
Op dezelfde wijze als boven synthetiseerde men de volgende verbinding: 2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) (Z)-2-(p.nitrobenzyloxycarbonyl-methoxyimino)azijnzuur, smeltpunt 168-170°C (ontl.).
on TCRv* — 1 IR\> cm : 3200, 1760, 1710-1680, 1520. max NMR(dg-DMSO, ppm): 4,34(2H,s,C1CH2), 4,84(2H,s,NOCH2), 5,33(2H,s, COOCH2), 7,48(lH,s,SyH).
Elementairanalyse: C^H^ClN^OgS ' 25 C(%) H(%) N(%)
Berekend: 42,06 2,87 12,27
Gevonden: 41,95 2,86 12,30
Bereiding 84
In 20 ml dichloormethaan suspendeert men 810 mg 2-(2-chlooraceetamido 3q 4-thiazolyl) (Z)-2-methoxycarbonylmethoxyiminöazijnzuur en onder koelen met ijs en roeren voegt men 602 mg fosforpentachloride toe. Men roert het mengsel 1 uur onder koelen met ijs en 30 minuten bij kamertemperatuur en voegt daarna 30 ml hexaan onder koelen met ijs toe. De verkregen kristallen worden door filtratie gewonnen en met hexaan gewassen. Men verkrijgt 33 910 mg 2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) (Z)-2-methoxycarbonylmethoxyimino-acetylchloride-hydrochloride met smeltpunt 77-80°C.
TCRy* — 1 IR\J cm : 3000, 1775, 1740, 1695.
max
Elementairanalyse: C^HgCl.^NgOj-S .HC1 C(%) H(%) N(%) 8105470 - 166 -
Berekend.· 30,74 2,58 10,76
Gevonden: 30,69 2,46 10,89
Op dezelfde wijze als boven synthetiseerde men de volgende verbinding: 2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) (Z)-2-(p.nitrobenzyloxycarbonyl-5 methoxyimino)acetylchloride-hydrochloride, smeltpunt 158-161°C.
I KBr — 1 IR>J cm : 2940, 1780, 1740, 1680. max ' '
Elementairanalyse: ci6Hj2C12N4°7S.HC1 C(%) H(%) N (%)
Berekend: 37,55 2,56 10,59 10
Gevonden: 37,61 2,65 10,87
Bereiding 85
In een mengsel van 5 ml tetrahydrofuran en 5 ml water lost men 280 mg methyl cis-3-amino 2-oxoazetidine 4-carboxylaat op en men voegt 773 mg natriumbicarbonaat toe. Daarna voegt men onder koelen met ijs en roeren 15 910 mg 2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl (Z)-2-methoxycarbonylmethoxy-iminoacetylchloride-hydrochloride toe. Men roert het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur. Men voegt water aan het reaktiemengsel toe en de verkregen kristallen worden door filtratie gewonnen en achtereenvolgens met water, hexaan en ether gewassen. Men verkrijgt methyl cis-3-[2-(2-chloor- 20 aceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxycarbonylmethoxyiminoaceetamido] 2-oxoazetidine 4-carboxylaat (syn-isomeer), smeltpunt 260-265°C (ontl.).
IR V cm : 3290, 2950, 1780-1730, 1685, 1660.
max
Elementairanalyse: C^^H^gClN^OgS
: C(%) H(%) N (%) 25 Berekend: 39,01 3,49 15,17
Gevonden: 39,00 3,58 15,06
Op dezelfde wijze als boven synthetiseerde men de volgende verbinding: cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-(p.nitrobenzyloxycarbo- nyImethoxyimino)aceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine (syn-isomeer), 30 smeltpunt 270-275°C (ontl.).
IR 'v ^cm"1: 3250, 1760, 1740, 1700, 1675. max '
Elementairanalyse: C21H19C^N6°10S
C(%) H (%) N (%) 35 Berekend: 43,27 3,29 14,42
Gevonden: 42,85 3,38 14,27
Bereiding 86
In 250 ml watervrije ether lost men 15,3 g p.nitrobenzy1 alcohol op, waarna men onder koelen met ijs en roeren 8,90 ml pyridine toevoegt.
Daarna voegt men in verloop van 50 minuten druppelsgewijs 25,3 g a-broom-isobutylbromide toe. Men roert het mengsel 5 uren bij kamertemperatuur 8103470 V j.
- 167 - en scheidt het verkregen kristallijne neerslag door filtratie af en wast het met ether. Het filtraat en de wasvloeistoffen worden gekombineerd en men voegt 150 ml ethylacetaat toe. Men wast het mengsel achtereenvolgens met verdund zoutzuur, water, waterige natriumbicarbonaatoplossing en waterige 5 natriumchlorideoplossing en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat. Daarna wordt het oplosmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu gechromatografeerd over een kolom silicagel [600 g silicagel;elueermiddel: chloroform-hexaan (1:1)]. Men verkrijgt 29,6 g p.nitrobenzyl a-broomiso-butyraat als een gele olie. Dit produkt wordt bij staan onder koelen vast.
10 IR'sJ liqcm"1: 1735, 1520, 1345, 1150.
max NMR(CDC13), ppm): l,96(6H,s,2 x CH3), 5,27(2H,s,COOCH2), 7,49, 8,13 (2 x 2H, 2 x d, aromatische protonen).
Bereiding 87
In 75 ml watervrij N.N-dimethylformamide lost men 14,7 g N-hydroxy-15 ftaalimide en 27,2 g p.nitrobenzyl obroomtsobutyraat op, waarna men 12,4 g kaliumcarbonaat toevoegt. Men roert het mengsel 1 uur bij kamertemperatuur. Het roeren wordt moeilijk wegens het neerslaan van een oranjekleurige vaste stof en daarom voegt men 75 ml watervrij N.N-dimethylformamide toe. Na 24 uren roeren bij kamertemperatuur wordt het reaktiemengsel onder verlaagde 20 druk tot ongeveer de helft van het oorspronkelijke volume geconcentreerd en het concentraat wordt onder koelen met ijs en roeren in 700 ml water gegoten. Men roert het mengsel nog 30 minuten, waarna het ontstane kristal- line neerslag door filtratie gewonnen en met water gewassen wordt. Men lost de kristallen op in 500 ml dichloormethaan, wast de oplossing met water en 25 droogt boven watervrij magnesiumsulfaat. Daarna wordt het oplosmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het vaste residu wordt achtereenvolgens met ether-petroleumether (1:1) en een kleine hoeveelheid ether gewassen.
Men verkrijgt 27,0 g N-[l-methyl 1-(p.nitrobenzyloxycarbonyl)ethoxy]ftaalimide als kleurloze kristallen met smeltpunt 145-146°C.
*3A TCRr* —1 IRn) cm : 1790, 1740, 1725, 1520, 1345. max ' ' NMR(dg-DMSO, ppm): l,61(6H,s,2 x CH3), 5,28(2H,s,NOCH2), 7,59, 8,10 (2 x 2H, 2 x d, p.nitro-f), 7,75(4H,s,ftaalimide). Elementairanalyse: (-:igHigN207 35 C(%) H(%) N (S)
Berekend: 59,38 4,20 7,29
Gevonden: 59,14 4,27 7,26
Bereiding 88 .
In 80 ml dichloormethaan lost men 7,68 g N-[l-methyl 1-(p.nitrobenzyloxy-^ carbonyl)ethoxy]ftaalimide op en onder koelen met ijs en roeren voegt men 0,79 ml hydrazinehydraat toe. Men roert het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur 8105470 y * i f' - 168 - en voegt daarna nog 0,97 ml hydrazinehydraat toe. Men roert het mengsel 3 uren. Het ontstane kristallijne neerslag wordt door filtratie afgescheiden en met dichloormethaan gewassen. Het filtraat en de wasvloeistof worden gekombineerd en achtereenvolgens verder gewassen met verdunde ammonia en 5 water en daarna boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel wordt daarna afgedestilleerd onder verlaagde druk en het residu wordt ge-chromatografeerd over een kolom silicagel [300 g silicagel; elueermiddel: ethylacetaat-hexaan (1:1)]. Men verkrijgt 4,58 g 0-[l-methyl l-(p.nitro-benzyloxycarbonyl)ethyl]hydroxylamine als een gele olie. Dit produkt wordt 10 bij afkoelen vast.
IRV^cm"1: 3310, 3250, 2980, 2930, 1740, 1535, 1350. max NMR(CDC13), ppm) : l,46(6H,s,2 x CHj), 5,26(2H,s,COOCH2), 5,33(2H, br.s,!!^) 7,48, 8,17(2 x 2H, 2 x d, aromatische protonen).
15 Bereiding 89
In een mengsel van 30 ml water en 18 ml tetrahydrofuran lost men 1,49 g 2-chlooraceetamido 4-thiazolylglyoxylzuur op en onder koelen met ijs en roeren voegt men 1,83 g 0-[l-methyl 1-(p.nitrobenzyloxycarbonyl)methyl-hydroxylamine toe. Men brengt het mengsel met 1 n natronloog op pH 5,0 en 20 roert het 12 uren bij kamertemperatuur. Daarna brengt men het reaktie-mengsel met waterige natriumbicarbonaatoplossing op pH 7,0 en destilleert het tetrahydrofuran onder verlaagde druk af. De resterende waterige oplossing wordt met ether gewassen, met verdund zoutzuur op pH 2 gebracht en met ethylacetaat geëxtraheerd. Het extract wordt met waterige natriumchloride 25 oplossing gewassen en boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Daarna destilleert men het oplosmiddel onder verlaagde druk af en lost het residu op in ether en giet de oplossing in het dubbele volume petroleumether. Het ontstane poedervormige neerslag wordt door filtratie gewonnen. Men verkrijgt 2-{2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) (Z)-2-[1-methyl 1-p.nitrobenzyloxycarbonyl) 30 ethoxyimino]azijnzuur.
i KBiT —1 IR v cm : 1740, 1695, 1540, 1520, 1345. max itit NMR(CDCl,,ppm): 1,61(6H,s,2 x CH_), 4,29(2H,S,C1CH ), 5,23(2H,s,NOCH ), J S H J ^ ^ 7,26(lH,s, Y ), 7,43, 8,05(2 x 2H, 2 x d, aromatische /' v protonen).
Bereiding 90
In 15 ml dichloormethaan lost men 1,445 g 2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) (Z)-2-[l-methyl 1-(p.nitrobenzyloxycarbonyl)ethoxyimino]azijnzuur op en onder koelen met ijs en roeren voegt men 686 mg fosforpentachloride toe.
Men roert het mengsel 30 minuten onder koelen met ijs en voegt daarna 4,5 ml' 8105470 - 169 - k » hexaan toe. Het ontstane kristallijne neerslag wordt door filtratie ver- i zameld en met hexaan gewassen. Men verkrijgt 2-(2-chlooraceetamido 4- thiazolyl) (Z)-2-[1-methyl 1- (p.nitrobenzyloxycarbony1)ethoxyimino]acetyl- chloride-hydrochloride, smeltpunt 79-82°C.
5 IR v KBrcm_1: 2998, 1775, 1735, 1715, 1565, 1520, 1340, 1140.
max
Elementairanalyse: C H,.Clj o.S
1 o 1 / j 4 / C(%) H(%) N(%)
Berekend: 40,05 3,17 10,38
Gevonden: 39,80 3,31 10,30 10
Bereiding 91
In 20 ml ethanol suspendeert men 417 mg volgens Bereiding 2 verkregen methyl cis-3-benzyloxycarboxamido 2-oxoazetidine 4-carboxylaat en voegt 200 mg 5% palladium op kool toe. Men roert het mengsel 30 minuten bij kamertemperatuur in een waterstofatmosfeer en filtreert daarna de katalysator af.
15
Het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu opgelost in een mengsel van 15 ml water en 15 ml tetrahydrofuran. Daarna voegt men onder koelen met ijs en roeren 336 mg natriumbicarbonaat en 972 mg 2— (2— chlooraceetamido 4-thiazolyl) (Z)-2-[1-methyl 1-p.nitrobenzyloxy-carbonyl)ethoxyimino]acetylchloride-hydrochloride toe. Na 30 minuten 20 roeren extraheert men het reaktiemengsel met ethylacetaat-tetrahydrofuran.
Het extract wordt achtereenvolgens met waterige natriumbicarbonaatoplossing en waterige natriumchlorideoplossing gewassen en boven watervrij magnesium- sulfaat gedroogd. Daarna destilleert men. het oplosmiddel onder verlaagde druk af en wast het vaste residu achtereenvolgens met ether-ethylacetaat 25 (5:1) en ether. Men verkrijgt kleurloze.kristallen van cis-3-[[2-(2-chlooraceeta-mido 4-thiazolyl) 2-]l-methyl 1-(p.nitrobenzyloxycarbonyl)ethoxyimino]acee-tamido]] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine (syn-isomeer), smeltpunt 198-202°C (ontl.).
IR \} ^ cm"1: 3360, 1770, 1745, 1690, 1525, 1350.
3 0 ID3X
NMR(dg-DMSO, ppm): 1,52(6H,s,2 x CH^, 3,63(3H,s,C00CH3), 4,34(2H,S, C1CH0), 4,47(lH,d,J=6Hz,C.-H), 5,29(2H,s,C00CHo),
^ S H
5,48(lH,d.d,J=6 en 9hz,C3~H), 7,23(lH,s, ^ ).
Bereiding 92
In 50 ml dichloormethaan lost men 19 g methyl 2-hydroxyiminoacetyl-35 acetaat op en onder koelen met ijs en roeren voegt men druppelsgewijs 19,6 g sulfurylchloride toe. Men roert het mengsel 3 dagen bij kamertemperatuur, waarna men het dichloormethaan onder verlaagde druk afdestilleert. Het residu wordt opgelost in 200 ml ether en zevenmaal met telkens 100 ml water gewassen. De etherlaag wordt boven watervrij natriumsulfaat 40 gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Men verkrijgt 20,2 g 8105470 « 4! - 170 - methyl 4-chloor 2-hydroxyiminoacetylacetaat als een lichtgele olie.
NMR(CDC13), ppm): 2,65(lH,br.s,N-OH), 3,90(3Hrs,COOCH3), 4,57 (2H,s,C1CH2).
Men lost dit produkt op in 200 ml van een mengsel van water en tetra-5 hydrofuran (1:1) en onder koelen met ijs voegt men 16,96 g thioureum en 49,27 g CH^COONa.311^0 toe. Men roert het mengsel een nacht bij kamertemperatuur. Daarna brengt men de pH van het reaktiemengsel met natriumbicarbonaat op 7,0 en verzadigt het mengsel met natriumchloride, waarna de organische laag zich afscheidt. De waterlaag wordt met tetrahydrofuran geëxtraheerd en 10 dit tetrahydrofuranextract en de bovengenoemde organische laag worden ge-kombineerd, tweemaal met verzadigde waterige natriumchlorideoplossing gewassen en boven watervrij natriumsulfaat gedroogd. Daarna destilleert men het oplosmiddel af en kristalliseert het olieachtige residu uit 100 ml ether. Na een nacht staan worden de kristallen door filtratie verzameld en 15 grondig met water gewassen. Men lost de verkregen kristallen op in een 5:1-mengsel van ethylacetaat en methanol en concentreert tot zich een kristallijn neerslag begint te vormen. Men laat het concentraat een nacht staan en verzamelt het verkregen kristallijne neerslag door filtratie en droogt het. Men verkrijgt lichtgele korrels van methyl 2-(2-amino 4-thiazolyl) 20 (Z)-2-hydroxyiminoacetaat, smeltpunt 191-192°C (ontl.).
IR nJ ^Brcm~1: 3430, 3300, 3220, 3130, 1730, 1620. max NMR(d^-DMSO, ppm): 3,80(3H,S,C00CH,), 6,87(lH,s,SYH), 7,17(2H,br.s,
6 A
NH2), 11,67(1H,s,N-OH). f
Elementairanalyse: C^H_N_0_S 25 6733 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 35,81 3,51 20,89
Gevonden: 36,05 3,52 20,96
Bereiding 93
In 10 ml N.N-dimethylformamide lost men 4,62 g methyl 2-(2-amino 30 4-thiazolyl) (Z)-2-hydroxyiminoacetaat op, waarna men 3 ml triethylamine
toevoegt. Daarna voegt men in verloop van een uur onder roeren bij -30°C
6,42 g tritylchloride toe. Men roert het mengsel nog een uur bij die temperatuur en daarna nog 2 uren bij 15°C. Bij dit reaktiemengsel voegt men 200 ml water en extraheert met 200 ml ethylacetaat. Het ethylacetaat 35 extract wordt tweemaal met telkens 200 ml water gewassen en boven watervrij natriumsulfaat gedroogd. Daarna wordt het oplosmiddel afgedestilleerd.
Het residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie [100 g silicagel; elueermiddel: hexaan-ethylacetaat (1:1)] en de verkregen kristallen worden herkristalliseerd uit ethylacetaat. Men verkrijgt methyl 2-(2-tritylamino 8103470 - 171 - 4-thiazolyl) (Ζ)-2-hydroxyiminoacetaat als kleurloze korrels met smeltpunt 204“205°C.
IR V ^cnf1: 3375, 1740. max NMR (d -DMSO, ppm) : 3,45 (3H,s,COOCH ) , 6,70 (lH, s ,S'/H) , 7,18(15H, c ö J Λ s,3 x f), 8,47(lH,br.s,NH), 11,27(1H,s,N-OH).
Elementairanalyse: C„cH„,N 0_S
ώ J Cm J. «J O
C(%) H (%) M (%)
Berekend: 67,70 4,77 9,48
Gevonden: 67,55 4,67 9,14 10
Bereiding 94
Bij 70,5 ml N.N-dimethylformamide voegt men 7,05 g methyl 2-(2-trityl-amino 4-thiazolyl) (Z)-2-hydroxyiminoacetaat en 3,3 g kaliumcarbonaat.
Daarna voegt men onder koelen met ijs en roeren 2,12 g allylbromide in verloop van 5 minuten druppelsgewijs toe. Men roert het mengsel nog 15 4 uren onder koelen met ijs. Bij dit reaktiemengsel voegt men 1,65 g kaliumcarbonaat en 1,06 allylbromide en men roert het mengsel nog 4 uren.
Het reaktiemengsel wordt met 150 ml water verdund en driemaal met telkens 100 ml ether geëxtraheerd. Het etherextract wordt tweemaal met telkens 100 ml waterige natriumchlorideoplossing gewassen en boven watervrij 20 natriumsulfaat gedroogd. Daarna destilleert men het oplosmiddel af en zuivert het residu door kolomchromatografie [3®Θ g silicagel; elueermiddel: hexaan-ethylacetaat (1:1)] en kristalliseert uit ether-hexaan. Men verkrijgt 7,0 g methyl 2-(2-tritylamine 4-thiazolyl) (Z)-2-allyloxyiminoace-taat, smeltpunt 115-116°C.
25 IR \) KBrcnf1: 3360, 1740.
max
NMR(CDC13, ppm): 3,88 (3H, s,COOCH3) , 6,53(13,3,^), 6,93 (lH,br. s,NB) , 7,30(15H,s,3 x f). A
Elementairanalyse: C2gH2gN303S 30 C(%) H(%) N(%)
Berekend: 69,54 5,21 8,69
Gevonden: 69,57 5,18 8,51
Bereiding 95
In 32 ml tetrahydrofuran lost men 6,45 g methyl 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) (Z)-2-allyloxyiminoacetaat op, waarna men 32 ml 50-%'s mierezuur 35 toevoegt. Men roert het mengsel 40 minuten bij 60°C. Men concentreert het reaktiemengsel onder verlaagde druk en lost het vaste residu op in ethyl-acetaat, wast het achtereenvolgens met een waterige natriumbicarbonaatoplos-sing en een waterige natriumchlorideoplossing en droogt boven watervrij natriumsulfaat. Daarna destilleert men het oplosmiddel onder verlaagde druk 8105470
A
- 172 - af en zuivert het residu door kolomchromatografie [150 g silicagel; elueer-middel: hexaan-ethylacetaat (1:1)]. Men destilleert het oplosmiddel af en wast het vaste residu achtereenvolgens met hexaan en een kleine hoeveelheid ether en droogt vervolgens. Men verkrijgt methyl 2-(2-amino 4-thiazolyl) 5 (Z)-2-allyloxyiminoacetaat, smeltpunt 133-134°C.
KRr* — 1 IR'**} cm : 3430, 3230, 1720, 1610, 1540. max NMR(CDC1 , ppm): 3,90(3H,s,COOCH ), 5,98(2H,br.s,NH ), 6,67(1H, 5, H. 2 s, v ) .
Λ
Bereiding 96
Op dezelfde wijze als in Bereiding 32 synthetiseerde men methyl 2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) (Z)-2-allyloxyiminoacetaat, smeltpunt 114-115 °C.
IR j ^cm"1: 3150, 3060, 2950, 1740, 1710, 1680, 1565. max .. NMR(CDC13, ppm): 3,93 (3H,s,COOCH3) , 4,28 (2H,s,C1CH2) , 7,25(lH,s,SyH) , 10,12(lH,br.s,CONH).
Bereiding 97
Op dezelfde wijze als in Bereiding 33 synthetiseerde men 2-(2-chloor- aceetamido 4-thiazolyl) (Z)-2-allyloxyiminoazijnzuur, smeltpunt 162 °C(ontl.).
IR'ƒ ^BrCm~1; 3180, 2950, 1715-1680.
20 max NMR(dg-DMS0, ppm): 4,33(2H,s,ClCH2), 7,42(lH,s,?yH).
Elementairanalyse: c^qH^^cIN^o^ /v C(%) H(%) N (%)
Berekend: 39,54 3,32 13,84 25 Gevonden: 39,41 3,55 13,71
Bereiding 98
In 13 ml dichloormethaan suspendeert men 610 mg 2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) (Z)-2-allyloxyiminoazijnzuur en onder koelen met ijs en roeren voegt men 502,4 mg fosforpentachloride toe. Men roert het mengsel 30 minu-30 ten bij kamertemperatuur en voegt daarna 100 ml hexaan aan het reaktie-mengsel toe. De verkregen kristallen worden door filtratie gewonnen en met hexaan gewassen. Men verkrijgt 2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) (Z)-2-allyloxyiminoacetylchloride-hydrochloride, smeltpunt 67-70 °C. Elementairanalyse: C^HgC^N^O^S-HCl 35 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 33,49 2,81 11,72
Gevonden: 33,87 2,76 11,79
Bereiding 99
In een mengsel van 2 ml tetrahydrofuran en 2 ml water lost men 185,5 mg 40 methyl cis-3-amino 2-oxoazetidine 4-carboxylaat op en onder koelen met ijs 8102470 * > - 173 - en roeren voegt men achtereenvolgens 469,6 mg natriumbicarbonaat en 600 mg 2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) (Z)-allyloxyiminoacetylchloride-hydro-chloride toe. Men roert het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur en concentreert onder verlaagde druk. Bij het residu voegt men 20 ml Water en men 5 verzamelt het onoplosbare materiaal door filtratie, wast achtereenvolgens met waterige natriumbicarbonaatoplossing, water, hexaan en ether en droogt. Men verkrijgt methyl cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-allyloxy-iminoaceetamido] 2-oxoazetidine 4-carboxylaat (syn-isomeer) als lichtgele korrels met smeltpunt 270-280°C (ontl.).
10 IR Λ/ ^cuf1; 3260, 1770, 1745, 1720, 1680.
max NMR(dg-DMSO, ppm): 3,60(3H,S,COOCH3), 4,33(2H,s,C1CH2), 4,45 (lH,d,'
J=6Hz,C4-H), 7,29 (1H,s,^H) , 9,49(lH,d,J=9Hz,C3-NH). Elementairanalyse: C^H^gClNgOgS
C(%) H(%) N(%) 15 Berekend: 41,91 3,75 16,29
Gevonden: 41,83 3,85 16,37
Bereiding 100
In 7,8 ml N.N-dimethylformamide lost men 657 mg volgens Bereiding 11 verkregen cis-3-benzyloxycarboxamido 4-methylsulfonyloxymethyl 2-oxoazeti- 20 dine op en men giet deze oplossing in een oplossing van 861 mg lithium-chloride in 7,8 ml N.N-dimethylformamide. Men roert het mengsel 3 uren bij 73°C in een argonatmosfeer. Het reaktiemengsel wordt afgekoeld, in 60 ml waterige natriumchlorideoplossing gegoten en met ethylacetaat geëxtraheerd. Het extract wordt met waterige natriumchlorideoplossing ge-25 wassen en boven watervrije magnesiumsulfaat gedroogd. Daarna destilleert men het oplosmiddel onder verlaagde druk af en zuivert het residu door kolomchromatografie [50 g silicagel; elueermiddel: hexaan-ethylacetaat (1:2)]. De verkregen kristallen worden met ether gewassen. Men verkrijgt cis-3-benzyloxycarboxamido 4-chloormethyl 2-oxoazetidine met smeltpunt 30 147-149 °C.
- Elementairanalyse: C^2H13C"''N2^3 C(%) H(%) N(%)
Berekend: 53,64 4,88 10,43
Gevonden: 53,49 4,81 10,35 35
Bereiding 101
In 20 ml methanol suspendeert men 376 mg cis-3-benzyloxycarboxamido 4-chloormethyl 2-oxoazetidine en voegt vervolgens 376 mg 5% palladium op kool toe. Men roert het mengsel 20 minuten bij kamertemperatuur in een waterstofatmosfeer. De katalysator wordt afgefiltreerd en het filtraat ge-40 concentreerd. Het vaste residu wordt opgelost in 28 ml van een l:l-mengsel 8103470 ϊ Λ - 174 - van tetrahydrofuran en water en onder koelen met ijs en roeren voegt men eerst 470 mg natriumbicarbonaat toe en daarna 698 mg 2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoacetylchloride-hydrochloride (syn-isomeer).
Men roert het mengsel 30 minuten onder koelen met ijs en extraheert met 5 ethylacetaat. De waterlaag wordt weer geëxtraheerd met een mengsel van ethylacetaat en tetrahydrofuran. De extracten worden gekombineerd, achtereenvolgens met waterige natriumbicarbonaatoplossing en waterige natrium-chlorideoplossing gewassen, boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het vaste residu wordt met ethylacetaat-10 ether (1:3) gewassen. Men verkrijgt cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-chloormethyl 2-oxoazetidine (syn-isomeer) als kleurloze kristallen met smeltpunt 212-217°C (ontl.).
ÏCRy* —1 IR'/ cm : 3420, 3260, 1755, 1660, 1560. max NMR(dg-DMSO, ppm) : 3,90(3H,s,NOCH3), 4,34(2H,s,C1CH2), 5,28(lH,d.d, 15 J=5 en 9Hz,C3-H), 7,46(ΙΗ,β^γ] , 8,72 (lH,br.s, N^-H), 9,33(lH,d,J=9Hz,C3~NH)C 12,57(lH,br.s, CICH^CONH).
Bereiding 102
Cis-3-benzyloxycarboxamido 4-methylsulfonyloxymethyl 2-oxoazetidine, 20 dat verkregen was volgens Bereiding 11, werd op dezelfde wijze als in Bereiding 88 omgezet. Men synthetiseerde zo cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-methylsulfonyloxymethyl 2-oxoazetidine (syn-isomeer), smeltpunt 186-189°C (ontl.).
Elementairanalyse: C^H^CIN^O^S^ 25 C(%) H (%) N(%)
Berekend: 34,40 3,55 15,43
Gevonden: 34,27 3,63 15,28
Bereiding 103
In 100 ml ethanol suspendeert men 3,28 g volgens Bereiding 11 ver-30 kregen cis-3-benzyloxycarboxamido 4-methylsulfonyloxymethyl 2-oxoazetidine waarna men 3,28 g 5% palladium op kool toevoegt. Men roert het mengsel 50 minuten bij kamertemperatuur in een waterstofatmosfeer. Daarna filtreert men de katalysator af en concentreert het filtraat onder verlaagde druk.
Het residu wordt opgelost in een mengsel van 100 ml dichloormethaan en 35 15 ml N.N-dimethylacetamide en onder koelen met ijs en roeren voegt men achtereenvolgens 6',99 ml epoxypropaan en een oplossing van 2,79 g 2-methyl- sulfonylethylchloroformiaat in 25 ml dichloormethaan toe. Men roert het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur en destilleert het dichloormethaan af.
Bij het residu voegt men water en een l:l-mengsel van ethylacetaat en tetra-40 hydrofuran en men schudt het mengsel „De organische laag wordt afgescheiden 8 1 0 S 4 7 0 $ 3*· - 175 - en de waterlaag wordt onder verlaagde druk drooggedampt. Het residu wordt opgelost in tetrahydrofuran en de oplossing wordt boven watervrij magnesium-sulfaat gedroogd en gekombineerd met de bovengenoemde organische laag. Het gekombineerde mengsel wordt weer gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat 5 en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie [150 g silicagel; elueermiddel; ethylacetaat en daarna ethylacetaat-ethanol (9:1)] en de verkregen kristallen worden met ethyl-acetaat-ether (1:1) gewassen. Men verkrijgt cis-3-(2-methylsulfonylethoxy-carboxamido) 4-methylsulfonyloxymethyl 2-oxoazetidine als kleurloze kris-10 tallen met smeltpunt 141-142°C.
Elementairanalyse: CgH^gN20gS2 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 31,39 4,68 8,14
Gevonden: 31,34 4,76 8,34 15 Bereiding 104
In 75 ml methylethylketon suspendeert men 1,894 g cis-3-(2-methyl-sulfonylethoxycarboxamido) 4-methylsulfonyloxymethyl 2-oxoazetidine en 4,864 g natriumjodide en men verwarmt de suspensie 3 uren onder terugvloei-koeling in een stikstofatmosfeer. Het reaktiemengsel wordt onder verlaagde ; 20 druk geconcentreerd en aan het residu voegt men water, ethylacetaat en waterige natriumthiosulfaatoplossing toe. Het ontstane kristallijne neerslag wordt door filtratie gewonnen en achtereenvolgens met water, ethylacetaat en ether gewassen. Men verkrijgt 382 mg cis-3-(2-methylsulfonylethoxycarboxa-mido) 4-joodmethyl 2-oxoazetidine als kleurloze kristallen. Het filtraat 25 en de wasvloeistoffen worden gekombineerd en de organische laag wordt afgescheiden. De waterlaag wordt met natriumchloride verzadigd en met tetra-hydrofuran-ethylacetaat (4:1) geëxtraheerd. Het extract en de organische laag worden gekombineerd en boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd.
Het oplosmiddel wordt daarna onder verlaagde druk afgedestilleerd en het 30 kristallijne residu wordt met ethylacetaat gewassen. Men verkrijgt 1,367 g van de bovengenoemde 4-joodmethylverbinding met smeltpunt 186-190°C (ontl.).
Elementairanalyse: CnH._IN„0_S
o lo Zo G(%) H(%) N(%)
Berekend: 25,54 3,48 7,45 35 Gevonden: 25,64 3,53 7,34
Bereiding 105
Bij 20 ml N.N-dimethylformamide voegt men 1,504 g cis-3-(2-methylsul-fonylethoxycarboxamido) 4-joodmethyl 2-oxoazetidine en 390 mg natriumazide en men roert het mengsel 66 uren bij kamertemperatuur en daarna 24 uren 8105470 , ί - 176 - bij 40°C. Men concentreert het reaktiemengsel onder verlaagde druk en zuivert het residu door kolomchromatografie [100 g silicagel; elueer-middel:ethylacetaat en daarna ethylacetaat-ethanol (9:1)]. Daarna destilleert men het oplosmiddel af en kristalliseert het residu uit ethylacetaat 5 en filtreert. Men verkrijgt kleurloze kristallen van cis-3-(2-methylsulfo- nylethoxycarboxaraido) 4-azidomethyl 2-oxoazetidine met smeltpunt 158-160°C. i KBr —1 IR'l cm : 3200, 2110, 1780, 1700, 1550. max
Bereiding 106
Bij een mengsel van 60 ml ethanol en 6 ml N.N-dimethylformamide voegt ^ men 757 mg cis-3-(2-methylsulfonylethoxycarboxamido) 4-azidomethyl 2-oxoazetidine en onder koelen met ijs en roeren voegt men 11,4 ml 0,5 n ethano-lisch natriumhydroxide toe. Na 40 minuten voegt men 5,7 ml 1 n HC1 toe en concentreert het mengsel onder verlaagde druk. Bij het residu voegt men 15 ml water en 15 ml tetrahydrofuran en daarna voegt men onder koelen met *** ijs en roeren 874 mg natriumbicarbonaat toe. Na toevoeging van 1,297 g 2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoacetylchloride-hydro-chloride (syn-isomeer) wordt het mengsel 40 minuten geroerd. Het reaktiemengsel wordt met water verdund en met ethylacetaat geëxtraheerd. Het extract wordt met water en waterige natriumchlorideoplossing gewassen en 20 boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Daarna destilleert men het oplosmiddel af onder verlaagde druk en wast het kristallijne residu achtereenvolgens met ethylacetaat en ether. Men verkrijgt kleurloze kristallen van cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-azidomethyl 2-oxoazetidine (syn-isomeer) met smeltpunt 223-230°C (ontl.).
25 IR^cnf1: 3420, 3250, 2110, 1760, 1660, 1550.
max NMR(d_-DMS0, ppm) : 3,4-3,6(2H,m,CH„N,), 3,90(3H,s,N0CH_), 4,34(2H, o 2. J -3 s,C1CH2), 5,22(lH,d.d,J=5 en 9Hz,C3-H), 7,37(1H, s,SyH), 8,49(lH,br.s,Hj-H), 9,20 (1H,(J, J=9Hz, 30 C3-™> ·
Bereiding 107
In 50 ml dichloormethaan lost men 5,0 g volgens Bereiding 5 verkregen cis-3-benzyloxycarboxaraido 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 4-hydroxymethyl 2-oxoazetidine op, waarna men onder roeren bij 0°C 3,75 ml pyridine toevoegt.
33 Na druppelsgewijze toevoeging van 3,94 g benzoylchloride roert men het mengsel 1½ uur bij kamertemperatuur. Men voegt 100 ml ijswater aan het reaktiemengsel toe en wast de afgescheiden organische laag met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat en droogt boven watervrij natriumsulfaat. Daarna destilleert men het oplosmiddel af en zuivert het residu door kolom-chromaLografie [325 g silicagel; elueermiddel: hexaan-ethylacetaat (1:2)].
8100470 •V U.
- 177 -
Men destilleert het oplosmiddel af en na toevoeging van hexaan wint men het kristallijne residu door filtratie. Men verkrijgt kleurloze kristallen van cis-3-benzyloxycarboxamido 4-benzoyloxymethyl 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 2- oxoazetidine, smeltpunt 133-134°C.
5 Elementairanalyse: C oH„oN„0_
Zo Zo Z I
C(%) H (%) N(%)
Berekend: 66,65 5,59 5,55
Gevonden: 66,48 5,49 5,36
Bereiding 108 10 Op dezelfde wijze als in Bereiding 7 synthetiseerde men cis-3-benzy- loxycarboxamido 4-benzoyloxymethyl 2-oxoazetidine, smeltpunt 188-189°C.
VDw __ Λ IR 0 cm : 3300, 1770, 1725, 1690. max
Elementairanalyse: C,oH,oNo0c ±y io z o C(%) H(%) N(%) ^ Berekend: 64,40 5,12 7,91
Gevonden: 64,42 4,96 7,86
Bereiding 109
In 20 ml ethanol suspendeert men 550 mg cis-3-benzyloxycarboxamido 4-benzoyloxymethyl 2-oxoazetidine en voegt vervolgens 550 mg 5% palladium 20 op kool toe. Men roert de suspensie 2½ uur in een waterstofatmosfeer.
De katalysator wordt afgefiltreerd en het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd. Men verkrijgt kleurloze kristallen van cis-3-amino 4-benzoyloxymethyl 2-oxoazetidine, smeltpunt 150-151°C.
IR\! KBrcm~^: 3200, 1735, 1710.
25 max
Elementairanalyse: i'iiHi2N203 C(%) H(%) N (%)
Berekend: 59,99 5,49 12,72
Gevonden: 60,06 5,66 12,84 30 Bereiding 110
Op dezelfde wijze als volgens Bereiding 9 synthetiseerde men cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-benzoyloxymethyl 2-oxoazetidine (syn-isomeer)/ smeltpunt 210-220°C (ontl.).
IR \< KBrcm_ 1: 3250, 1760, 1715, 1660 max
35 Elementairanalyse: C^gH^gClNgOgS
C(%) H (%) N (%)
Berekend: 47,55 3,78 14,59
Gevonden: 47,06 3,63 14,53 8105470 K i - Π8 -
Bereiding 111
Bij 250 ml benzeen voegt men 35 g α-methylkaneelaldehyde en 29,5 g p.anisidine en men verwarmt het mengsel een uur onder terugvloeikoeling, waarbij water azeotropisch verwijderd wordt. Het oplosmiddel wordt onder 5 verlaagde druk afgedestilleerd en het residu opgelost in 1 1 dichloormethaan. Onder koelen met ijs en roeren voegt men 29 g triethylamine toe en daarna voegt men in verloop van 45 minuten druppeslgewijs een oplossing toe van 53,5 g ftaalimidoacetylchloride in 250 ml dichloormethaan. Men roert het mengsel 24 uren bij kamertemperatuur, wast het daarna met water, droogt 10 boven watervrij magnesiumsulfaat en concentreert. Het vaste residu wordt herkristalliseerd uit ethylacetaat-hexaan. Men verkrijgt cis-3-ftaalimido 4-(cc-methylstyryl) 1-(4-methoxyfenyl)2-oxoazetidine, smeltpunt 105-107°C.
IR^j KBrcm~^': 1760, 1725, 1515, 1385, 1250. max NMR(CDCl,,ppm): 1,70(3H,br.s,=C-CH }, 3,74(3H,s,NOCH ), 4,77(1H, 15 ^ 3 3 d,J=6Hz,C4~H), 5,52(lH,d,J=6Hz,C3-H>, 6,50(lH,br.s,= CH-f).
Bereiding 112
In 200 ml dimethoxyethaan lost men 28 g cis-3-ftaalimido 4-(a-methyl-styryl 1-(4-methoxyfenyl) 2-oxoazetidine op, waarna men 10,2 g methyl- 20 hydrazine toevoegt. Men roert het mengsel 12 uren bij kamertemperatuur.
Het ontstane kristallijne neerslag wordt afgefiltreerd en het filtraat geconcentreerd. Men lost het residu op in 200 ml dichloormethaan, waarna men achtereenvolgens 14,8 g epoxypropaan en 10,62 g carbobenzoxychloride toevoegt.
8105470 - 179 - * *
Men roert het mengsel een uur en concentreert het onder verlaagde druk.
Het residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie [300 g silicagel; elueermiddel: hexaan-ethylacetaat (1:1 en daarna 1:2)]. Men verkrijgt cis-3-benzyloxycarboxamido 4-(α-methylstyryl) 1-(4-methoxyfenyl) 2-oxoaze-5 tidine.
I VO mm 1 IRV' cm : 1750, 1720, 1680 max NMR(CDC13, ppm): 1,85(3H,br.s,=C-CH3), 3,75(3H,s,OCH3), 5,08(2H,s,f-CH2), 5,50(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C -H), 6,43(lH,br.s,=CH-f), 7,84(lH,drJ=9Hz7c3-NH).
Bereiding 113 10 In 750 ml dichloormethaan lost men 75 g cis-3-benzyloxycarboxamido 4-(α-methylstyryl) 1-(4-methoxyfenyl) 2-oxoazetidine op en bij -78°C leidt men een overmaat ozon door de oplossing. Vervolgens- leidt men stikstofgas door om de overmaat ozon weg te spoelen, waarna men 11,6 g dimethylsulfiet toevoegt. Hierna roert men het mengsel 30 minuten bij kamertemperatuur en 15 concentreert het vervolgens onder verlaagde druk.' Het residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie [400 g silicagel; elueermiddel: hexaan-ethylacetaat (1:2 en daarna 1:4)]. Men verkrijgt cis-3-benzyloxycarboxamido 4-acetyl 1-(4-methoxyfenyl) 2-oxoazetidine, smeltpunt 188 - 191°C.
IRvl^cm”1: 1760, 1720, 1700, 1655 max 20 NMR(dg-DMSO, ppm): 2,20(3H,s,COCH3), 3,74(3H,s,OCH3), 5,15(2H,s,f-CH2), 5,20(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5,64(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C3-H), 9,48(lH,d,J=9Hz, c3~nh).
Bereiding 114
In een mengsel van 50 ini acetonitrile en 25 ml water lost men 1 g 25 cis-3-benzyloxycarboamido 4-acetyl 1-(4-methoxyfenyl) 2-oxoazetidine op.
Onder koelen tot -15°C voegt men 3 g ammoniumcerium(IV)nitraat toe en men roert het mengsel 10 minuten. Na toevoeging van een verzadigde waterige oplossing van natriumsulfiet om de reactie te beëindigen stelt men de pH met natriumbicarbonaat op 5-6 in. Daarna destilleert men het acetonitrile 30 onder verlaagde druk af en zuurt het residu aan met 3n zoutzuur en extraheert met chloroform. De waterlaag wordt tweemaal met chloroform-ethanol (4:1) geëxtraheerd. De extracten worden gecombineerd, boven watervrij mag-nesiumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu wordt onderworpen aan kolomchromatografie [80 g silicagel; elueermiddel: 35 hexaan-ethylacetaat (1:2), ethylacetaat en daarna ethylacetaat-methanol (9:1)]. 'Men verkrijgt cis-3-benzyloxycarboxamido 4-acetyl 2-oxoazetidine.
IRV^cm-1: 3240, 1770, 1705, 1635, 1540, 1450, 1380, 1305, 1180 max NMR(CDC13, ppm): 2,20(3H,s,COCH3) , 4,58 (lH,d., J=6Hz ,C4-H) , 5,20 (2H,s,f-CH2) , 8,18(lH,d,J**9Hz,C -NH) .
8105470 *. * - 180 -Bereiding 115
Op dezelfde wijze als in Bereiding 67 synthetiseerde men cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-acetyl 2-oxoaze-tidine (syn-isomeer).
5 IRJ^cnf1: 3350, 1760, 1650, 1545.
max NMR(d_-DMSO, ppm): 2,12(3H,s,COCH_), 3,73(3H,br.s,NOCH_), 4,35(2H,s,C1CH„), 6 S H 3 3 2 7,90(lH,s, -χ ).
Bereiding 116
In een mengsel van 2 ml tetrahydrofuran en 2 ml water lost men 75 mg 10 volgens Bereiding 53 verkregen cis-3-amino 4-hydroxymethyl 2-oxoazetidine op en onder koelen met ijs en roeren voegt men achtereenvolgens 168 mg natriumbicarbonaat en 332 mg 2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) (Z)-2-me-thoxyiminoacetylchloride-hydrochloride toe. Men roert het mengsel een uur onder koelen met ijs en neutraliseert het reactiemengsel met waterige 15 natriumbicarbonaatoplossing en extraheert met ethylacetaat-tetrahydrofuran (2:1). Het extract wordt met verzadigde waterige natriumchloride-oplossing gewassen en boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Daarna destilleert men het oplosmiddel onder verlaagde druk af en na toevoeging van ethyl-acetaat-ether (1:2) wordt het kristallijne residu door filtratie gewonnen.
20 Men verkrijgt cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-hydroxymethyl 2-oxoazetidine (syn-isomeer) als kleurloze kristallen met smeltpunt 238 - 241°C (ontl.).
IRV^cm-1: 3400 (br) , 1750, 1660, 1045 max NMR(dg-DMSO, ppm): 2,07(lH,s,OH), 3,89(3H,S,NOCH3), 4,34(2H,s,ClCH2), 25 5,20(lH,d.d,J=5 en 9Hz,C3~H), 7,50(lH,s, Y>- 9,15(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Bereiding 117
In een mengsel van 17 ml dichloormethaan en 6 ml N.N-dimethylformamide lost men 172 mg cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-hydroxymethyl 2-oxoazetidine (syn-isomeer) op, waarna men 30 0,2 ml pyridine toevoegt. Onder roeren en koelen met een mengsel van ijs en natriumchloride voegt men druppelsgewijs 0,12 ml chlooracetylchloride aan het mengsel toe. Het mengsel wordt 30 minuten onder koelen geroerd en het oplosmiddel wordt afgedestilleerd. Bij het residu voegt men waterige natriumchloride-oplossing en ethylacetaat en schudt het mengsel grondig.
35 De organische laag wordt afgescheiden, met waterige natriumchloride-oplossing gewassen en boven watervrij natriumsulfaat gedroogd. Daarna destilleert men het oplosmiddel af en kristalliseert het residu uit ether. Na herkristallisatie uit chloroform-methanol verkrijgt men kleurloze kristallen van cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 8105470 » * - 181 - 4-chlooracetoxymethyl 2-oxoazetidine (syn-isomeer), smeltpunt 225 - 227°C (ontl.).
Elementairanalyse: C(%) H(%) N (%) 5 Berekend: 37,17 3,34 15,48
Gevonden: 36,79 3,37 15,44
Bereiding 118
In 320 ml ethanol suspendeert men 4,45 g volgens Bereiding 48 verkregen cis-3-benzyloxycarboxamido 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 4-ftaalimido-10 methyl 2-oxoazetidine en voegt 2,03 ml hydrazinehydraat toe. Men verwarmt het mengsel 2 uren onder terugvloeikoeling en koelt af. Het reactiemengsel wordt gefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd. Bij het residu voegt men 200 ml dichloormethaan en men filtreert het onoplosbare materiaal af. Het filtraat wordt met water gewassen, boven watervrij 15 magnesiumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu wordt opgelost in een mengsel van 84 ml dichloormethaan en. 11 ml N.N-di-methylaceetamide en onder roeren en koelen met ijs voegt men 5,88 ml epoxy-propaan en daarna druppelsgewijs een oplossing van 2,35 g β-methylsulfonyl- ...... ethylchloorformiaat in 20 ml dichloormethaan toe. Men roert het mengsel 20 een uur bij kamertemperatuur, wast het achtereenvolgens met water, waterige natriumbicarbonaatoplossing, water, verdund zoutzuur en verzadigde waterige natriumchloride-oplossing en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat. Daarna destilleert men het oplosmiddel af onder verlaagde druk en wast het kristallijne residu met ethylacetaat. Men verkrijgt 2,94 g cis-3-benzyloxy-25 carboxamido 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 4-(2-methylsulfonylethoxycarbonylamino-methyl) 2-oxoazetidine, smeltpunt 172 - 174°C.
tTDr __ 1 IR\) cm : 3400, 17500, 1690, 1610, 1535, 1125. max . .
NMR(dg-DMSO, ppm) : 2,97 (3H,s,SC>2CH3) , 3,38(2H,t,J=6Hz,CH2SC>2) , 3,75, 3,77 (2 x CH3, 2 x s, 2 x OCH3), 4,24(2H,q,J=15Hz,N1-CH2), 4,28(2H,t,J=6Hz, 30 COOCH2), 4,82(lH,d.d,J=5 en 9Hz,C3-H), 5,05(2H,s,f-CH2), 7,37(5H,s, f-), 8,05(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Bereiding 119
Op dezelfde wijze als in Bereiding 50 synthetiseerde men cis-3-benzy-loxycarboxamido 4-(2-methylsulfonylethoxycarbonylaminomethyl) 2-oxoazeti-35 dine, smeltpunt 149 - 150°C.
Elementairanalyse: C^H^IS^O^S
C(%) H(%) N(%)
Berekend: 48,11 5,30 10,52
Gevonden: 47,99 5,22 10,37 8103470 ^ Γ - 182 -Bereiding 120
Op dezelfde wijze als in Bereiding 51 synthetiseerde men cis-3-[-2- (2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-(2-methylsul- fonylethoxycarbonylaminomethyl) 2-oxoazetidine (syn-isomeer). Dit produkt 5 verkleurt geleidelijk bij 150 - 170°C en ontleedt bij 195 - 199°C.
IR ^ean"1: 3250, 1760, 1690, 1650, 1550 max
Elementairanalyse: ci6H2iclN608S2 C(%) H(%) N (%)
Berekend: 36,61 4,03 16,01 10 Gevonden: 36,48 4,08 15,92
Bereiding 121
In 3 ml N.N-dimethylformamide lost men 1,197 g volgens Bereiding 119 verkregen cis-3-benzyloxycarboxamido 4-(2-methylsulfonylethoxycarbonylamino-methyl) 2-oxoazetidine en 475 mg dimethyl-tert.butylsilylchloride op en 15 onder koelen tot 0°C voegt men druppelsgewijs 0,46 ml triethylamine toe.
Men roert het mengsel 30 minuten onder koelen met ijs en voegt daarna water en ethylacetaat toe. De ethylacetaatlaag wordt geïsoleerd, achtereenvolgens met verdund zoutzuur en waterige natriumchloride-oplossing gewassen en boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Daarna destilleert men het 20 oplosmiddel af onder verlaagde druk en onderwerpt het residu aan kolom-chromatografie (100 g silicagel; elueermiddel: hexaan-ethylacetaat (1:2 en daarna 1:3)]. Men verkrijgt cis-3-benzyloxycarboxamido 4-(2-methylsulfo-nylethoxycarbonylaminomethyl) 1-dimethyl-tert.butylsilyl 2-oxoazetidine in de vorm van een schuimachtig produkt.
25 IR ^cm"1: 3330, 1750, 1720, 1695. max NMRfCDClg, ppm): 0,26(3H,s,SiCH3), 0,28(3H,s,SiCH3), 0,96(9H,s,tert.Bu), 2,93(3H,s,S02CH3), 3,28(2H,t,J=6Hz,CH2SC>2), 4,50(2H,t,J=6Hz,COOCH2), 5,03(lH,d.d,J-5 en 9Hz,C3~H), 5,15(2H,s,f-CH2), 6,18(lH,d,J=9Hz,
Cg-NH), 7,39(5H,s,f-).
30 Bereiding 122
In 20 ml ethanol lost men 514 mg cis-3-benzyloxycarboxamido 4-(2-me-thylsulfonylethoxycarbonylaminomethy1) 1-dimethy1-tert.butylsilyl 2-oxoazetidine op en onder roeren en koelen met ijs voegt men 4,4 ml ethanolisch natriumhydroxide (0,5n) toe. Men roert het mengsel 15 minuten onder koelen 35 met ijs en voegt vervolgens 2,2 ml In zoutzuur aan het reactiemengsel toe.
Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu geëxtraheerd met dichloormethaan-tetrahydrofuran. Het extract wordt met waterige natriumchloride-oplossing gewassen en boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Daarna destilleert men het oplosmiddel onder verlaagde 8105470 t Jb - 183 - druk af en voegt onder koelen met ijs 4 ml watervrij trifluorazijnzuur en 2 ml trifluorazijnzuur toe. Men roert het mengsel 30 minuten en concentreert onder verlaagde druk. Het residu wordt gezuiverd door kolomchroma-tografie [40 g silicagel; elueermiddel: hexaan-ethylacetaat (1:1 en daarna 5 1:2)]. Men verkrijgt cis-3-benzyloxycarboxajnido 4-trifluoracetylamino- methyl 2-oxoazetidine, smeltpunt 197-201°C.
tTDy· _ 1 IRv cm ; 3280, 1760, 1705, 1690 max
Elementairanalyse: c^4Hi4F3N3°4 C(%) H(%) N(%) 10 Berekend: 48,70 4,09 12,17
Gevonden: 48,31 4,00 12,01
Bij de bovenstaande reactie verkrijgt men tevens gele kristallen (smeltpunt 130 - 135°C) van cis-3-benzyloxycarboxamido 4-trifluoracetyl-aminomethyl 1-dimethyl-tert.butylsilyl 2-oxoazetidine als nevenprodukt.
i VRt" —1 15 IRV cm : 3300, 1765, 1700, 1685 max · ·
Bereiding 123
Op dezelfde wijze als in Bereiding 67 synthetiseerde men cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-trifluoracetyl-aminomethyl 2-oxoazetidine (syn-isomeer), smeltpunt 220 - 225°C (ontl.).
VDy. «.1 20 IRV cm : 3270, 1760, 1705, 1660.
max . .
NMR(Dg-DMS0, ppm): 3,89(3H,s,NOCH3), 4,21(2H,s,C1CH2), 5,22(lH,d.d,J=5 en 9Hz,C3-H), 7,43 (ΐΗ,β,^'^Π) .
Bereiding 124
In een mengsel van 25 ml ethanol en 5 ml N.N-dimethylformamide suspen-25 deert men 525 mg cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-(2-methylsulfonylethoxycarbonylaminomethyl) 2-oxoazetidine (syn-isomeer) dat volgens Bereiding 119 verkregen is. Vervolgens voegt men 5 ml ethanolisch natriumhydroxide (0,5n) toe. Men roert het mengsel 20 minuten bij kamertemperatuur en voegt daarna 2,5 ml In HC1 toe. Men destil-30 leert de ethanol onder verlaagde druk af en lost het residu op in een mengsel van 8 ml water en 10 ml tetrahydrofuran. Onder koelen met ijs en roeren voegt men 185 mg natriumbicarbonaat toe en daarna druppelsgewijs in yer-loop van 50 minuten een oplossing van 432 mg p.nitrobenzylchloorformiaat in 10 ml tetrahydrofuran. Men roert het mengsel 20 minuten onder koelen met 35 ijs en voegt vervolgens aan het reactiemengsel 10 ml water en 2Q ml ethyl-acetaat toe. Het mengsel wordt grondig geschud, waarhij de organische laag zich afscheidt. De waterlaag wordt met ethylacetaat geëxtraheerd en dit ethylacetaatextract en de bovengenoemde organische laag worden gecombineerd, met waterige natriumchloride-oplossing gewassen en boven watervrij 8 4 ’’ f. 1 t\ I VI V / V1 - 184 - * * magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel wordt daarna onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu wordt gekristalliseerd uit ethylacetaat en door filtratie gewonnen. Men verkrijgt cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4- thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-(p.nitrobenzyloxycarbonylaminomethyl) 5 2-oxoazetidine (syn-isomeer), smeltpunt 235-245°C (ontl.).
IRO^cm"1: 3380, 3230, 1760, 1690, 1660, 1550, 1520. max
Bereiding 125
Op dezelfde wijze als volgens Bereiding 39 synthetiseerde men de volgende verbindingen: 10 Methyl cis-3-[ü-2-(4-ethyl 2.3-dioxo 1-piperazinecarboxamido) 2-fenyl- aceetamido] 2-oxoazetidine 4-carboxylaat.
S-vorm IRs/^cnf1: 1770, 1740, 1710, 1675. max NMR(dg-DMSO, ppm): 1,11(3H,t,J=7Hz,N-CH2CH3), 3,08(3H,s,C00CH3), 15 4,30(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5,38(lH,d.d,J^6~en 9Hz,C3~H), 5,52(lH,d,J=7Hz, f-CH-), 8,68(1H,S,N1-H), 9,26(lH,d,J=9Hz,C3-NH), 9,86(lH,d,J-7Hz, f-CHNH). ct-vorm IRÓ^cm''1: 1770, 1740, 1710, 1670. max 20 NMR(dg-DMSO, ppm): 1,10(3H,t,J=7Hz,N-CH2CH3), 3,55(3H,s,COOCH3), 4,40 (lH,d,J=6Hz,C4-H), 5,20(lH,d.d,J=6 θπΊΓηζ,^-Η) , 5,47(lH,d,J=7Hz, f-CH), 8,70(lH,s,H1-H), 9,25(lH,d,J=9Hz,C3~NH), 9,80(lH,d,J=7Hz, f-ÓHNH).
cis-3-[D-2-(4-ethyl 2.3-dioxo 1-piperazinecarboxamido) 2-fenylaceetamido] 25 4-methyl 2-oxoazetidine.
B-vorm IRV^cm'1: 1750, 1710, 1670. max NMR(CDC13, ppm): 1,15(3H,d,J=4Hz,C4-CH3). g-vorm
TfPy. _ 1 30 IRy cm : 1760, 1715, 1690 max NMR(CDCl3, ppm): 1,39(3H,d,J=4Hz,C4~CH3).
cis-3-[-D-2-(4-ethyl 2.3-dioxo 1-piperazinecarboxamido) 2-fenylaceetamido] 4-acetoxymethyl 2-oxoazetidine.
3-vorm 35 IRW^cm"1: 1770, 1710, 1670. max NMR(CDC13, ppm): l,85(3H,S,OCOCH3). g-vorm IRW^cnf1: 1770, 1720, 1670 max NMR(CDC13, ppm): l,90(3H,s,OCOCH3).
8 1 0 : ; 7 0 1 i' - 185 -Bereiding 126
Op dezelfde wijze als in Bereiding 39 zette men 300 mg D-2-[3-(furan-2-aldimino) 2-oxo l-imidazolidinecarboxamido] 2-fenylazijnzuur om met 110 mg methyl cis-3-amino 2-oxoazetidine 4-carboxylaat. Men synthetiseerde 5 zo methyl cis-3-[[d-2-[3-(furan-2-aldimino) 2-oxo 1-imidazolidinecarboxa-mido] 2-fenylaceetamido]] 2-oxoazetidine 4-carboxylaat. g-vorm IR ^BrCm""1: 1760, 1720, 1660. max q-vorm 10 IR ^Brcm~1: 1770 , 1720, 1660. max
Op dezelfde wijze als boven synthetiseerde men de volgende verbinding: Methyl cis-3-[[D-2-[3-(thiofeen-2-aldimino 2-oxo l-imidazolidinecarboxamido] 2-fenylaceetamido]] 2-oxoazetidine 4-carboxylaat. g-vorm VDy _1 - 15 IR cm : 1765, 1725, 1660. max q-vorm IR KBrcm~1: 1770, 1720, 1660. max
Bereiding 127
De 3-aminoverbinding (die op dezelfde wijze als in Bereiding 3 bereid 20 is uit 0,8 g methyl cis-3-benzyloxycarboxamido 2-oxoazetidine 4-carboxylaat) wordt in 10 ml tetrahydrofuran opgelost en onder koelen met ijs en roeren voegt men 1,2 ml triethylamine toe, gevolgd door druppelsgewijze toevoeging van een oplossing van 1,2 g 2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-di-ethylfosfonoacetylchloride in 10 ml tetrahydrofuran. Men roert het mengsel 25 2h uur bij kamertemperatuur en destilleert de tetrahydrofuran af. Bij het residu voegt men ethylacetaat en water en schudt het mengsel grondig. De organische laag wordt geïsoleerd, met verzadigde waterige natriumchloride-oplossing gewassen en boven watervrij natriumsulfaat gedroogd. Daarna destilleert men het oplosmiddel af en zuivert het residu door kolomchromato-30 grafie over silicagel [elueermiddel: chloroform-methandL(95:5)]. Men verkrijgt methyl cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-diethylfosfono-aceetamido] 2-oxoazetidine 4-carboxylaat.
VDv. 1 IR cm : 3250, 1770, 1750, 1685, 1540, 1230, 1050, 1025.
max ·
Bereiding 128 35 De 3-aminoverbinding (die volgens Bereiding 3 bereid is uit 0,8 g methyl cis-3-benzyloxycarboxamido 2-oxoazetïdine 4-carboxylaat) wordt in 20 ml tetrahydrofuran opgelost.Hierna voegt men achtereenvolgens 0,42 ml triethylamine en 0,56 3-triethylsilylpropionylchloride onder roeren en koelen met ijs toe. Het mengsel wordt 3 uren bij kamertemperatuur geroerd 8105470 c e - 186 - en de tetrahydrofuran wordt afgedestilleerd. Bij het residu voegt men water en ethylacetaat. Na fasescheiding wordt de organische laag met water en verzadigde waterige natriumchloride-oplossing gewassen, boven watervrij natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu 5 wordt gekristalliseerd uit chloroform-ether en door filtratie gewonnen.
Men verkrijgt methyl cis-3-(2-triethylsilylethylcarboxamido) 2-oxoazetidine 4-carboxylaat, smeltpunt 143 - 145°C.
IRv'^cm"1: 3260, 1790, 1750, 1640, 1540. max
Elementairanalyse: C^H^N^O^Si 10 C(%) H(%) N(%)
Berekend: 53,47 8,33 8,91
Gevonden: 53,54 8,40 8,73
Bereiding 129
In 100 ml dichloormethaan lost men 5,01 g 2-4-dimethoxybenzylamine op, 15 waarna men 4,2 g trans-kaneelaldehyde en 30 g watervrij magnesiumsulfaat toevoegt. Men roert het mengsel 3½ uur bij kamertemperatuur en filtreert.
Bij het filtraat voegt men onder roeren en koelen met ijs 8,4 ml triethyl- amine en daarna in verloop van 30 minuten druppelsgewijs een oplossing van 7,0 g ftaalimidoacetylchloride in 50 ml dichloormethaan. Men roert het 20 mengsel 2½ uur bij kamertemperatuur, wast met water, droogt boven watervrij natriumsulfaat en concentreert onder verlaagde druk. Bij het concentraat voegt men 50 ml chloroform en men filtreert het neerslag af. Het filtraat wordt geconcentreerd en het residu wordt over een kolom silicagel (30 g) gevoerd. Het eluaat wordt geconcentreerd en het vaste residu wordt herkris- 25 talliseerd uit ethylacetaat. Men verkrijgt cis-3-ftaalimido 4-(E)-styryl 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 2-oxoazetidine, smeltpunt 173 - 177°C.
IRv'^cnf1: 1750, 1720, 1390. max
Elementairanalyse: C2qH24N2°5 C(%) H(%) N(%) 30 Berekend: 71,78 5,16 5,98
Gevonden: 72,14 5,01 5,85
Bereiding 130
In 150 ml tetrahydrofuran lost men 5 g cis-3-ftaalimido 4-(E)-styryl 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 2-oxoazetidine op, waarna men 2,5 g 10 % palladium 35 op kool toevoegt. Men roert het mengsel 30 minuten in een waterstofatmosfeer.
8103470 ' * - 187 - Dé katalysator wordt afgefiltreerd en het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu wordt uit ether gekristalliseerd en door filtratie gewonnen. Men verkrijgt 4,8 g cis-3-ftaalimido 4-fenylethyl) l-(2,4-dimethoxybenzyl) 2-oxoazetidine, smeltpunt 148-150° C.
5 IR-v/1337 cm"1: 1750, 1720, 1390.
N max
Elementair analyse: C„oH_rNn0,.
28 5b Z o C(%) H(%) N(%)
Berekend: 71,47 5,57 5,96
Gevonden: 71,55 5,45 5,75 10 Bereiding 131
In 35 ml dimethoxyethaan suspendeert men 4,lgcis-3-ftaalimido 4-(2-fenylethyl) 1-(2,4-dimethoxybenzyl) 2-oxoazetidine, waarna men 1,4 ml methylhydrazine toevoegd. Men laat het mengsel 3 dagen bij kamertemperatuur staan. Het ontstane neerslag wordt afgefiltreerd en het filtraat geconcen-15 treerd. Men lost het residu in ethylacetaat op en extraheert het 3 maal met verdund zoutzuur. Het extract wordt met natriumbicarbonaat op pH 7-8 gebracht en 3 maal met chloroform geëxtraheerd. Dit extract wordt met verzadigde waterige natriumchloride oplossing gewassen, boven watervrij natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Men lost het residu op 20 in 50 ml dichloormethaan en voegt ml epoxypropaan en daarna druppelsgewijs 3 ml carbobenzoxychloride toe. Men roert het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur en concentreert onder verlaagde druk. Het residu wordt onderworpen aan kolomchromatografie over silicagel, waarbij de elutie wordt uitgevoerd met chloroform-ethylacetaat (1:1) . Het oplosmiddel wordt daarna afgedestilleerd 25 en het residu uit ether gekristalliseerd en door filtratie gewonnen. Men verkrijgt cis-3-benzyloxycarboxmido 4-(2-fenylethyl) 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 2-oxoazetidine, smeltpunt 150-152° C.
IRN/rar cm"1: 3300, 1760, 1680, 1535, 1265. max
Elementair analyse: C28H30N2°5 30 C(%) H(%) N(%)
Berekend: 70,86 6,37 5,90
Gevonden: 70,68 6,44 6,09
Bereiding 132
Op dezelfde wijze als in bereiding 2 synthetiseerde men cis-3- 35 benzyloxycarboxamido 4-(2-fenylethyl) 2-oxoazetidine, smeltpunt 173-175° C.
IR ν'”* cm-1: 3300, 1770, 1685, 1540, 1260.
max
Elementair analyse: C19H20N2^3 C(%) H(%) N(%)
Berekend: 70,35 6,22 8,64
Gevonden: 70,13 6,05 8,48 8105470 i. ? - 188 -Bereiding 133 OP dezelfde wijze als in bereiding 67 synthetiseerd men cis-3- [2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-(2-fenylethyl) 2-oxoazetidine (syn-isomeer).
IRv/ ^ cm"1: 3260, 1740, 1700, 1650, 1540.
max 5 Bereiding 134
In 40 ml chloroform lost men 9,6 g methyl 2-methoxyiminoacetyl-acetaat op en bij 40° C voegt men druppelsgewijs onder roeren een oplossing van 9,1 g broom in 10 ml chloroform toe. Men roert het mengsel 20 minuten en giet het in ijswater. De organische laag wordt geïsoleerd, achtereenvolgens 10 met verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing en water gewassen en boven watervrij natriumsulfaat gedroogd. Daarna wordt het oplosmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerd. Men verkrijgt 13,12 g methyl 4-broom 2-methoxyiminoacetylacetaat in de vorm van een olie. Bij 40 ml ethanol voegt men 10,74 g van de olie en 4,4 g methylthiocabamaat en men verwarmt het 15 mengsel 1½ uur onder terugvioeikoeling. Daarna wordt de ethanol afgedestilleerd en het residu in chloroform opgelost, met water gewassen en boven watervrij natriumsulfaat gedroogd. Vervolgens wordt het oplosmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerd. Men verkrijgt zo kristallen van methyl 2-(2-hydroxy 4-thiazolyl) (Z)-2-methoxyiminoacetaat, smeltpunt 97-98° C.
20 IRV 017 cm"1: 1720, 1670, 1440, 1260, 1150, 1040.
maX S H
NMR(CDC13, ppm) : 3,93, 4,03(2x3H, 2xs, COOCH3, NOCH3) , 6,35 (1H,S,^ ) .
Bereiding 135
In 3 ml ethanol lost men 1,0 g methyl 2-(2-hydroxy 4-thiazolyl) (Z)-2-methoxyiminoacetaat op en onder koelen met ijs voegt men druppelsge- 25 wijs 5 ml van een waterige oplossing van kaliumhydroxide (1,3 g) toe. Men laat het mengsel 4 uren staan, brengt het met ln zoutzuur op pH 2-3 en extraheert 3 maal met n.butanol. De extracten worden gekombineerd, boven watervrij natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd.
Men verkrijgt zo een lichtbruin poeder van 2-(2-hydroxy 4-thiazolyl) (Z) - 30 2-methoxyiminoazijnzuur, smeltpunt 143-144° C (ontl.) TCRr* —1 IRV cm 1740, 1690, 1620, 1450, 1170, 1040. max NMR (dg -DMSO , ppm): 4,02 (3H,s,NOCH3) , 6,79 (lH,s, Vj , 11,76(lH,s,COOH).
Bereiding 136 35 Op dezelfde wijze als in bereiding 34 synthetiseerde men cis-3- [2-(2-hydroxy-4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine (syn-isomeer), smetlpunt 202-204° c (ontl.).
fKRr —1 IRV cm : 3260, 1775, 1735, 1685, 1660, 1520, 1440, 1220, 1040. max ' 8103470 * «t - 189 - NMR(dg-DMSO, ppm): 3,50(3H,s,COOCH3), 3,86(3H,S,ΝΟΟΕ^), 4i33(lH,d,J=5Hz,C4-H), 5,25(lH,d.d,J=5 en 8Hz) , 6,23(lH,s,S^) , 8,53(lH,br.s,N1-H) , 9,33 (lH,d,J=8Hz,C3-NH) .
Bereiding 137 5 In 150 ml methanol lost men 2,14 g methyl cis-3-benzyloxycarboxa- mido 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 2-oxoazetidine 4-carboxylaat op, dat volgens bereiding 1 verkregen is, en onder koelen met ijs en roeren voegt men 25 ml van een waterige oplossing van kaliumcarbonaat (0,83 g) toe. Men roert het mengsel 6h uur bij kamertemperatuur en destilleert de methanol onder verlaagde jq druk af. Bij het residu voegt men water en men wast het mengsel met ethyl- acetaat-ether en zuurt aan met In zoutzuur. Het ontstane neerslag wordt door filtratie verzameld, met water gewassen en gedroogd. Men verkrijgt 1,95 g cis-3-benzyloxycarboxamido 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 2-oxoazetidine 4-carbonzuur, smeltpunt 189-192° C.
««- IrV1^01 cm"1: 3300, 1760, 1705, 1690.
J--3 max ·· -·-........ ··
Bereiding 138
In 80 ml watervrij tetrahydrofuran lost men 4,1 g cis-3-benzy-loxycarboxamido 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 2-oxoazetidine 4-carbonzuur op, waarna men 4 ml oxalylchloride toevoegt. Men verwarmt het mengsel 30 minuten 20 onder terugvloeikoeling en destilleert het oplosmiddel af. Het residu wordt hexaan gewassen en opgelost in 80 ml dichloormethaan. Onder koelen met ijswater voegt men 4 ml ethanol toe en men roert het mengsel 20 minuten. Het oplosmiddel wordt daarna afgedestilleerd. Het residu wordt uit ether gekristalliseerd en gefiltreerd. Men verkrijgt kleurloze kristallen van ethyl 25 cis-3-benzyloxycarboxamido 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 2-oxoazetidine 4-carboxylaat, dat na herkristallisatie uit ethanol bij 177-118° C smelt.
IR-Y1®1 cm'1: 3250, 1770, 1735, 1680.
ÏILcLX
Elementair analyse: C„-.Hn,N„0_ 23 Zb 2 7 C(%) H(%) N(%) 30 Berekend: 62,43 5,92 6,33
Gevonden: 62,43 5,91 6,05
Bereiding 139
Op dezelfde wijze als in bereiding 2 synthetiseerde men ethyl
cis-3-benzyloxycarboxamido 2-oxoazetidine 4-carboxylaat, smeltpunt 134-135° C
35 IRY NU301 cm"1: 3300, 1800, 1740, 1720. max
Elementair analyse: C..H.^No0,_ -2 14 16 2 5 C(%) H(%) N (%)
Berekend: 57,52 5,51 ... 9,58
Gevonden: 57,58 5,44 9,60 8105470 f- * - 190 -Bereiding 140 OP dezelfde wijze als in bereiding 3 synthetiseerde men ethyl cis-3-amino-oxoazetidine 4-carboxylaat, smeltpunt 105-106° C (ontl.).
IR'/^01 cm_1: 3400, 3200, 1745, 1720, 1700.
max
Elementair analyse: C^H N 0_ o 1U Z 3 5 C(%) H(%) N(%)
Berekend: 45,56 6,37 17,71
Gevonden: 45,66 6,20 17,70
Bereiding 141 OP dezelfde wijze als in bereiding 4 synthetiseerde men de vol-10 gende verbindingen:
Ethyl cis-3-£2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 2-oxoazetidine 4-carboxylaat.
Syn-Isomeer, smeltpunt 280-283° C (ontl.).
IrY Nujo1 cm"1: 3230, 1750, 1730, 1670. max 15 NMR(d.-DMSO, ppm): 1,20(3H,d,J=7Hz,CH_CH0), 5,73(lH,d.d,J=5 en 9Hz,C,-H),
6 O TT 1_± J
7,42(lH,s,y ).
Anti-isomeer, smeltpunt 108-110° C
IR YNuj°l cm-ls 3250 1760 172Q 165Q> max NMR(dg-DMSO, ppm): 1,20(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 5,50(lH, 20 d.d, J=5 en 9Hz,C3-H) , 8,00 (1H,s,^/H).
Bereiding 142
In 60 ml water vrij tetrahydrofuran lost men 2 g volgens bereiding 137 verkregen cis-3-benzyloxycarboxamido l-(2.4-dimethoxybenzyl) 2-oxoazetidine 4-carbonzuur op, waarna men 2 ml oxalylchloride toevoegt.
25 Men verwarmt het mengsel 30 minuten onder terugvloeikoeling. Daarna wordt het oplosmiddel afgedestilleerd en het residu met hexaan gewassen en opgelost in 40ml watervrij tetrahydrofuran. Na toevoeging van 1 ml aniline onder koelen met ijswater wordt het mengsel 30 minuten geroerd. Het ontstane kristallijneneerslag wordt door filtratie gewonnen en achtereenvol-30 gens met ether en methanol gewassen. Men verkrijgt cis-3-benzyloxycarboxa-mido l-(2.4-dimethoxybenzyl) 4-fenylcarbamoyl 2-oxoazetidine, dat na her-kristallisatie uit chloroform-methanol bij 255-257° C smelt.
IRY*Nujo1 cm'1: 3250, 1760, 1690, 1670. max
Elementair analyse: C^H^N^Og 35 C(%) H(%) N (%)
Berekend: 66,24 5,55 8,58
Gevonden: 65,80 5,34 8,43
Bereiding 143
Op dezelfde wijze als in bereiding 2 synthetiseerde men cis-3- 8105470 * st - 191 - benzyloxycarboxamido 4-fenylcarbamoyl 2-oxoazetidine, smeltpunt 235-238° C (ontl.).
ΙΗλΓ rar cm"1: 3270, 1760, 1690, 1670. max NMR(dg-DMSO, ppm): 4,4(lH,d,J=5Hz,C4-H), 5,0(2H,s,fCH ), 5 5,15(lH,d.d,J=5 en 9Hz,C3~H).
Bereiding 144
Op dezelfde wijze als in bereiding 3 synthetiseerde men cis- 3-amino 4-fenylcarbamoyl 2-oxoazetidine, smeltpunt 152-154° (ontl.), IRY NUjo1 cm"1: 3300, 1740, 1690.
max 10 Bereiding 145
Op dezelfde wijze als in bereiding 4 synthetiseerde men cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido]4-fenylcarbamoyl 2-oxoazetidine (synlisomeer).
NMR(dg-DMSO,ppm): 3,53(3H,s,NOCH3), 4,3(2H,s,C1CH2), 15 4,48(lH,d,J=5Hz,C4-H), 5,57(lH,d.d,J=5 en 9Hz,C3-H).
Bereiding 146
In 160 ml methanol lost men 2,502 g volgens bereiding 2 verkregen methyl cis-3-benzyloxycarboxamido 2-oxoazetidine 4-carboxylaat op en onder roeren en koelen met ijs voegt men 50 ml van een waterige oplossing van 2o kaliumcarbonaat (1,242 g) toe. Men roert het mengsel 70 minuten bij kamertemperatuur en voegt daarna onder koelen met ijs en roeren 9 ml In zoutzuur toe. Daarna wordt de methanol onder verlaagde druk afgedestilleerd en de resterende waterige oplossing wordt met ethylacetaat gewassen en onder verlaagde druk verder geconcentreerd. Het residu wordt gechromatografeerd over 25 een kolom Amberlite XAD-II en gelyofiliseerd. Men- verkrijgt een kleurloos poeder van kalium cis-3-benzyloxycarboxamido 2-oxoazetidine 4-carboxylaat.
tro y» — 1 IRV cm : 1770, 1755, 1705, 1675, 1590, 1410, 1320. max NMR(dg-DMSO, ppm): 3,82(lH,d,J-Hz,C4-H) 4,78(lH,d.d,J=5 en 9Hz,C3-H), 5,01(2H,s,CH2) 7,29(5H,s,f-), 7,31(lH,d,J=9Hz,C3-NH), 30 8,26(lH,br.S,N -H).
Bereiding 147
In 5 ml N.N-dimethylformamide lost men 717 mg kalium cis-3-benzyloxycarboxamido 2-oxoazetidine 4-carboxylaat en onder roeren en koelen met ijs voegt men 0,25 ml ethylbroomacetaat toe. Men roert het mengsel een 35 uur bij kamertemperatuur, voegt vervolgens 50 ml water toe en extraheert met ethylacetaat. Het extract wordt met water en natriumchlorideoplossing gewassen en boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk afgedestilleerd en na toevoeging van ether wordt het vaste residu door filtratie verzameld. Men verkrijgt kleurloze kristallen 8105470 κ * - 192 - van cis-3-benzyloxycarboxamido 4-ethoxycarbonylmethoxycarbonyl 2-oxoazeti-dine, smeltpunt 109-111° C.
IR'/'1®27 cm-1: 3350, 3260,1775, 1765, 1750, 1710, 1675. max
Elementair analyse: C^gH^gN,^ 5 C(%) H (%) N(%)
Berekend: 54,86 5,18 8,00
Gevonden: 54,90 5,24 7,79
Bereiding 148
Op dezelfde wijze als in bereiding 67 synthetiseerde men cis-10 3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido3 4-ethoxy-carbonylmethoxycarbonyl 2-oxoazetidine (syn-isomeer), smeltpunt 226-231° C (ontl.).
IrV®1 cm-1: 3270, 1765, 1750, 1690, 1670. max
Elementair analyse: C^gH^gClNgOgS
15 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 40,38 3,81 14,72
Gevonden: 40,08 3,97 14,51
Bereiding 149
Bij volgens bereiding 26 verkregen methyl trans-3-benzyloxycar-20 boxamido 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 2-oxoazetidine 4-carboxylaat voegt men ether en men laat het mengsel afkoelen. Bij staan slaan geleidelijk kristallen neer. De kristallen worden door filtratie verzameld en met ether gewassen. Men verkrijgt zo kleurloze kristallen met smeltpunt 65-68° C. Elementair analyse: C22K24N2°7 25 C(%) H(%) N(%)
Berekend: 61,67 5,65 6,54
Gevonden: 61,84 5,48 6,36
Men reduceert het bovenstaande produkt op dezelfde wijze als in bereiding 5 met natriumboorhydride en zuivert daarna door kolomchromato-30 grafie over silicagel [elueermiddel: hexaan-ethylacetaat (1:4)]. Men verkrijgt zo als kleurloze olie trans-3-benzyloxycarboxamido 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 4-hydroxymethyl 2-oxoazetidine.
IR \f zulver cm"1: 3400, 3325, 1740 (br.), 1030 max
Bereiding 150 35 In 50 ml dichloormethaan lost men 5,8 g trans-3-benzyloxycarboxa- mido 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 4- hydroxymethyl 2-oxoazetidine op en onder koelen met ijs en roeren voegt men 2,29 g pyridine en daarna 1,54 ml acetyl-chloride toe. Men roert het mengsel een uur bij kamertemperatuur en destilleer het oplosmiddel onder verlaagde druk af. Men lost het residu op in ethyl- 8105470 -* < - 193 - acetaat, wast achtereenvolgens met 3n zoutzuur, waterige natriumcarbonaat”-oplossing en waterige natriumchlorideoplossing, droogt boven watervrij magnesiumsulfaat en concentreert onder verlaagde druk. Men lost het residu op in 300 ml acetonitrile en voegt onder verwannen en onder terugvloei-5 koeling druppelsgewijs een waterige oplossing toe, die 5,87 g kaliumpersul-faat en 3,78 g^icaliumfosfaat bevat. Na voltooiing van da druppelsgewijze toevoeging verwarmt men het mengsel nog een 1 uur onder terugvloeikoeling.
Het acetonitrile wordt onder verlaagde druk afgedestilleerd en de resterende waterige oplossing wordt met ethylacetaat geëxtraheerd. Het extract wordt 10 achtereenvolgens met verzadigde waterige natriumb.icarbonaatoplossing en waterige natriumchlorideoplossing gewassen, boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie [140 g silicagel; elueermiddel: hexaan-ethylacetaat (1:2)]. Men verkrijgt trans-3-benzyloxycarboxamido 4-acetoxy-15 methyl 2-oxoazetidine, smeltpunt 119-121° C.
IRV^ cm"1: 3245, 1750, 1725, 1705, 1550, 1270, 1250, 1035.
max · ..........
Bereiding 151
Op dezelfde wijze als in bereiding 67 synthetiseerde men trans- 3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-acetoxy-20 methyl 2-oxoazetidine (syn-isomeer), smeltpunt 177-190° C (ontl.).
IKV cm : 3180, 1760, 1735, 1710, 1640, 1565, 1040.
max ............. i
Bereiding 152
In 50 ml pyridine lost men 18,3 g trans-3-benzyloxycarboxamido 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 4-hydroxymethyl 2-oxoazetidine op en onder koelen 25 met ijs voegt men 5,76gmethaansulfonylchloride toe. Men roert het mengsel een uur bij kamertemperatuur. Men voegt het reaktiemengsel h.tj. ethylacetaat en wast het mengsel achtereenvolgens met 6n zoutzuur, waterige natriumbi-carbonaatoplossing en waterig natriumchlorideoplossing, droogt boven watervrij magnesiumsulfaat en concentreert onder verlaagde druk. Men lost het 30 residu op in 400 ml methylethylketon en voegt vervolgens 34,25 g natrium-jodide toe. Men verwarmt het mengsel 2h uur onder terugvloeikoeling en concentreert onder verlaagde druk. Het residu wordt opgelost in ethylacetaat en de oplossing wordt achtereenvolgens met verzadigde waterige natrium-bisulfietoplossing en waterig natriumchlorideoplossing gewassen, boven 35 watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd.
Men verkrijgt zo als olie trans-3-benzyloxycarboxamido 4-joodmethyl 1-(2.4-dimethoxybenzy1) 2-oxoazetidine.
I^zuxver ^-1. 3300 176Q mo 1605 1510 1285, 1260, 1210.
max NMR(CDC1 , ppm) : 3,78(6H,s, 2x00^.)/ 5,00 (2H,s ,f-CH.2) ,. 7,28 (5Ή, s, f-) .
8105470 ~ » * - 194 -
Bereiding 153
Op dezelfde wijze als in bereiding 63 synthetiseerde men trans-3-benzyloxycarboxamido 1-(2.4-dimethoxybenzy1) 4-methy1 2-oxoazetidine.
Deze verbinding kristalliseert niet. Daarom wordt er gezuiverd door kolom-chromatografie. [350 g silicagel; elueermiddel: hexaan-ethylacetaat (2:1 5 en daarna 1:2)].
y/ zuiver ^-1: 3280, 2950, 1750, 1710, 1605,1505,1260, 1210. max NMR(CDC13, ppm) : l,20(3H,d,J«6Hz,C -CH3) , 3,75(6H,s, 2acOCH3) ,. 5,02 (2H,s, f-CH2), 5,55(lH,d.d,J=6 en 8Hz,C3), 7,21(5H,s,f-).
Bereiding 154 10 Op dezelfde wijze als in voorbeeld 66 synthetiseerde men trans- 3-benzyloxycarboxamido 4-methyl 2-oxoazetidine, smeltpunt 109-111° C.
IR cm-1: 3320, 3220, 1780, 1690, 1535, 1450, 1265, 1045, 730.
max
Bereiding 155
Op dezelfde wijze als in bereiding 67 synthetiseerde men trans- 15 3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-methyl 2-oxoazetidine (syn-isomeer), smeltpunt 240-248° C (ontl.).
IR\fmx cm-1: 3330, 1740, 1680, 1665, 1575, 1540, 1355, 1045. max
Bereiding 156
In 1,4 ml watervrij tetrahydrofuran lost men 140 mg cis-3-benzy- 20 loxycarboxamido 4-methoxycarboxycarbonyl 2-oxoazetidine op, waarna men 0,1 ml 40 % methylamine oplossing en een druppel azijnzuur toevoegt. Men laat het mengsel 4 uren in de koude (5° C) staan en winti het ontstane kristallijne neerslag door filtratie en wast het met ether. Men verkrijgt cis-3-benzy- loxycaboxamido 4-methylcarbamoyl 2-oxoazetidine, dat bij herkristallisatie 25 uit ethylacetaatmethanol bij 207-208° C smelt.
IRV"^01 cm"1: 3270, 1770, 1700, 1600. max NMR(dg-DMSO, ppm): 2,56(3H,d,J=5Hz,NHCH3), 4,13(lH,d,J=5Hz,C4~H), 7,33(5H,s,f-), 8,33TTH,d,J=5Hz,NHCH3).
Elementair analyse: 30 C(%) H (%) N(%)
Berekend: 56,30 5,45 15,15
Gevonden: 56,17 5,31 15,23
Bereiding 157
In een mengsel van 50 ml tetrahydrofuran en 50 ml methanol lost 35 men 831 mg cis-3-benzyloxycarboxamido 4-methylcarbamoyl 2-oxoazetidine op, waarna men 830 mg 5 % palladium op kool toevoegt. Men roert het mengsel een uur in een waterstof atmosfeer. Daarna filtreert men de katalysator af en concentreert het filtraat onder verlaagde druk. Men verkrijgt 410 mg 8105470 * Λ - 195- cis-3-amino 4-methylcarbarnoyl 2-oxoazetidine als een kleurloos poeder.
_ / Nujol -1: 3300, 1750, 1650.
IR V cm max NMR(dg-DMSO, ppm): 2,70(3H,d,J=5Hz,NHCH3), 3,96, 4,23(2xlH, 2,d,J=5Hz,C3-H, c4-h).
5 Men lost dit produkt (320 mg) op in een mengsel van 6ml water en 6 ml tetrahydrofuran, waarna men 500 mg natriumbicarbonaat toevoegt. Onder koelen met ijs en roeren voegt men 960 mg 2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2- (Z)-methoxyiminoacetylchloride-hydrochloride toe en roert het mengsel een uur. Men destilleert het tetrahydrofuran af en filtreert het resterende 10 mengsel. Het verkregen poeder wordt achtereenvolgens met waterig natrium-bicarbonaatoplossing, water, ethanol en ether gewassen. Men verkrijgt cis- 3- [2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-methylcarbamoyl 2-oxoazetidine (syn-isomeer).
IR V Nujo1 cm_1: 3220, 1750, 1700, 1660. max 15 NMR(Dr-DMS0, ppm): 2,50(3H,d,J=5Hz,NHCH,), 3,76 (3H,s ,N0CH.J , 5,3(lH,d.d,J=5
b J o H J
en 9Hz,C3-H), 7,28(lH,s,y ), 7,8 (lH,d, J=5Hz,NHCH3) , δ^αΗ^.ε,^-Η) .
8105470 ». * - 196 -Bereiding 158
Men gaat te werk volgens Bereiding 91, echter met dit verschil, dat men methyl trans-3-benzyloxycarboxamido 2-oxoazetidine 4-carboxylaat gebruikt in plaats van de overeenkomstige cis-verbinding. Men verkrijgt zo 5 trans-3-[[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-[l-methyl l-(p.nitro- benzyloxycarbonyl)ethoxyimino]aceetamido]] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine (syn-isomeer) als kristallen met smeltpunt 110-120°C (ontl.)· IR^^cm-1: 3280, 2980, 1790-1740, 1680, 1525. max
Elementairanalyse: C__H _C1N O.nS λ ^ b 1U
C(%) H (%) N (%)
Berekend: 45,21 3,79 13,76
Gevonden: 45,60 4,14 13,14
Bereiding 159
Op dezelfde wijze als in Bereiding 81 synthetiseerde men de volgende verbindingen: N-(1-methoxycarbonyl 1-methylethoxy)ftaalimide, smeltpunt 106-107 °C i fir'Rv — 1 IR V cm : 2990, 2960, 1790, 1740. max
Elementairanalyse: C^ ^NO,.
20 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 59,31 4,98 5,32
Gevonden: 59,60 4,98 5,22 N-[1—methyl 1-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)ethoxyftaalimide.
IR V 2U1Vercm_1: 2940, 1790, 1735. max 25 NMR(CDC13, ppm): 0,10(9H,s,SiMe3), 0,92(2H,t,J=9Hz,CH2Si), 1,62(6H,s, NOCMe2), 4,31(2H,t,J=9Hz,COOCH2), 7,73(4H,s,aromatische protonen).
Bereiding 160
Op dezelfde wijze als in Bereiding 82 synthetiseerde men de volgende 30 verbindingen: 0-(1-methoxycarbonyl 1-methylethyl)hydroxylamine.
IR \- ZU1Vercm~1: 3325, 2980, 2950, 1735. max NMR(CDCl3, ppm): l,43(6H,s,CMe2), 3,75(3H,S,C00CH3), 5,33(2H,br.s, NEL).
35 Δ 0-[l-methyl 1-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)ethyl]hydroxylamine.
IR N/ ZUlvercm_1: 3320, 2950, 1730. max NMR(CDC13, ppm): 0,10(9H,s,SiMe3), 1,12(2H,t,CH2Si), 1,45(6H,s,NOCMe2), 4,25(2H,t,J=9Hz,COOCH2), 5,12-5,43(2H,br.,NH2).
8105479 'A' ·* - 197 -Bereiding 161 Öp dezelfde wijze als in Bereiding 83 synthetiseerde men de volgende verbindingen: 2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-(1-methoxycarbonyl 1-methyl-5 ethoxyimino)azijnzuur.
v"Rv _ i IR v’ cm : 3200, 2980, 1750-1680. max NMR(CDC13, ppm): l,58(6H,s,CMe2), 3,72(3H,s,COOCH3), 4,3(2H,s,C1CH2), 7,33(lH,s,thiazool-5-H).
2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-[1-methyl 1-(2-trimethylsilyl- 10 ethoxycarbonyl)ethoxyimino]azijnzuur.
TC"Rt — 1 IR V cm : 3420, 3200, 2960, 1740, 1730. max ' ' ' '
Bereiding 162
Op dezelfde wijze als in Bereiding 84 synthetiseerde men 2-(2-chloor- aceetamido 4-thiazolyl) 2-(1-methoxycarbonyl 1-methylethoxyimino)acetyl- chloride-hydrochloride, smeltpunt 105-115°C.
IR V KBran-1: 2980, 1790, 1745, 1700 max
Elementairanalyse: C. „H, -Cl„N*0,.S .HC1
1Z Ιο Z 3 O
C(%) H(%) N(%) 20 Berekend: 34,42 3,37 10,03
Gevonden: 34,94 3,46 10,21
Bereiding 163
Op dezelfde wijze als in Bereiding 85 synthetiseerde men cis-3-[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-(1-methoxycarbonyl 1-methylethoxyimino.) 25 aceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine (syn-isomeer), smeltpunt 212-214 °C (ontl.).
IRV^cm-1: 3300, 3080, 2975, 1780-1750, 1720, 1660.
Elementairanalyse: C^H^ClN^OgS
3Q C(%) H (%) N (%)
Berekend: 41,68 4,12 14,30
Gevonden: 41,47 4,14 14,06
Bereiding 164
In 25ml dichloormethaan lost men 820 mg 2-(2-chlooraceetamido 4-thia-33 zolyl) 2-[l-methyl 1-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)ethoxyiminoazijnzuur op en onder koelen met ijs voegt men 221 mg triethylamine en daarna 380 mg fosforpentachloride toe. Men roert het mengsel 15 minuten onder koelen met ijs en daarna 2 uren bij kamertemperatuur. Het reaktiemengsel wordt onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu wordt opgelost in 5 ml q tetrahydrofuran, waarbij men een oplossing verkrijgt, die het zuurchloride bevat. Anderzijds lost men 219 mg cis-3-amino 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 8105470 κ * - 198 - op in een mengsel van 5 ml tetrahydrofuran en 10 ml water, waarna men onder koelen met ijs 638 mg natriumbicarbonaat toevoegt. Bij deze oplossing voegt men druppelsgewijs onder roeren de bovengenoemde oplossing van het zuurchloride. Men roert het mengsel 15 minuten onder koeling met ijs en 5 daarna 1 uur bij kamertemperatuur en extraheert met ethylacetaat. Het extract wordt boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerd. Men verkrijgt cis-3-[[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-[l-methyl 1-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl) ethoxyimino]aceetamido]] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine (syn-isomeer).
10 IR-V KBr cm-1: 3280, 2950, 1760, 1730, 1685.
max NMR(CDC1 +d-DMSO, ppm) : 1,18(2H,CH.Si), 1,81(6H,N0CMe_), 4,40 3 6 2 2 (2H,COOCH2), 4,44(2H,S,C1CH2), 4,67(lH,d,J=6Hz, C4-H), 5,88(lH,d.d,J=6 en 9Hz,C3~H), 7,57 (ΐΗ,ε,ν1), 8,03 (lH,br.s,N. -H) , 8,29(lH,d,J= 15 1 9Hz,C3~NH).
Bereiding 165
In 20 ml tetrahydrofuran lost men 1,5 g volgens Bereiding 2 verkregen methyl cis-3-benzyloxycarboxamido 2-oxoazetidine 4-carboxylaat op, waarna men 10 ml 1 M waterige oplossing van ammoniumchloride toevoegt. Onder roeren 20 voegt men bij kamertemperatuur 0,5 ml ammonia (25-28%) toe en roert het mengsel 3 uren, waarna men nog 2 ml ammonia toevoegt. Men roert het mengsel 16 uren. Het tetrahydrofuran wordt onder verlaagde druk afgedestilleerd en het ontstane kristallijne neerslag wordt door filtratie verzameld, achtereenvolgens met water en ether gewassen en gedroogd. Men verkrijgt cis-25 3-benzyloxycarboxamido 4-carbamoyl 2-oxoazetidine, smeltpunt 236-237°C (ontl.).
TTRv — 1 IR \' cm : 3400, 3300, 3200, 1760, 1670. max NMR(d_-DMSO, ppm): 4,14(lH,d,J=6Hz,C.-H), 5,05(2H,s,fCH_), 5,08 b 4 2 3q (lH,d.d,J=6 en 10Hz,C3-H), 7,36(5H,s,aromatische protonen).
Elementairanalyse: C^2H13N3°4 C(%) H (%) N (%)
Berekend: 54,75 4,98 15,96 33 Gevonden: 54,93 4,90 15,65
Op dezelfde wijze als boven verkrijgt men de overeenkomstige transverbinding.
Bereiding 166
In 15 ml ethanol suspendeert men 304 mg cis-3-benzyloxycarboxamido 4g 4-carbamoyl 2-oxoazetidine, waarna men 304 mg 5% palladium op kool toevoegt.
8105470 - 7* - 199 -
Men roert het mengsel 1½ uur bij kamertemperatuur in een waterstofatmosfeer. Daarna filtreert men de katalysator af en concentreert het filtraat onder verlaagde druk. Het residu wordt opgelost in een mengsel van 6 ml tetrahydro-furan en 6 ml water en onder koelen met ijs voegt men 534 mg natriumbicarbo-5 naat toe. Bij deze oplossing voegt men 686 mg volgens Bereiding 90 bereid 2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) (Z)-2-[l-methyl 1-(p.nitrobenzyloxy-carbonyl) ethoxyimino] acetylchloride-hydrochloride. Men roert het mengsel 15 minuten onder koelen met ijs en een uur bij kamertemperatuur. Daarna voegt men 200 ml ethylacetaat toe en extraheert. De organische laag wordt 10 achtereenvolgens tweemaal met 0,1 n natronloog en eenmaal met waterige natriumchlorideoplossing gewassen, boven watervrij magnesiumS'ulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Men verkrijgt cis-3-[[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-[1-methyl 1-(p.nitrobenzyloxycarbonyl) ethoxyimino]aceetamido]] 4-carbamoyl 2-oxoazetidine (syn-isomeer) als een 15 schuimachtig produkt, smeltpunt 144-147°C.
. VO _ 4 IR V cm : 3380, 1760, 1750, 1680. max NMR(dg-DMSO, ppm) : l,52(6H,s,2 x C^), 4,27 (lH,d, J=6Hz,C4-H) , 4,34 (2H,s,ClCH ), 5,32(2H,s,COOCH2), 5,46(lH,d.d,J= 6 en 9Hz,C -H) , 7,41 (lH,s,S'/) .
20 ó /'
Op dezelfde wijze als boven verkrijgt men de overeenkomstige transverbinding.
Bereiding 167
In 80 ml dichloormethaan lost men 4 g volgens Bereiding 5 verkregen cis-3-benzyloxycarboxamido 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 4-hydroxymethyl 2-25 oxoazetidine op en onder koelen met ijswater voegt men 0,9 ml chloorsulfo-nylisocyanaat toe, waarna men het mengsel 30 minuten roert. Hierna voegt men nog eens dezelfde hoeveelheid chloorsulfonyl isocyanaat toe en roert het mengsel nog 10 minuten. Het reaktiemengsel wordt druppelsgewijs onder koelen met ijswater en roeren toegevoegd aan 60 ml van een waterige op-^ lossing van natriumsulfiet (2,8 g). Men roert het mengsel een uur bij kamertemperatuur, waarbij kristallen neerslaan. De kristallen worden opgelost door toevoeging van dichloormethaan en daarna wordt de dichloormethaanlaag geïsoleerd, met waterige natriumchlorideoplossing gewassen en boven watervrij natriumsulfaat gedroogd. Vervolgens wordt het oplosmiddel afgedestil-35 leerd en voegt men ether aan het residu toe. De ontstane kristallen worden door filtratie verzameld. Men verkrijgt 3,3 g cis-3-benzyloxycarboxamido 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 4-carbamoyloxymethyl 2-oxoazetidine.
IE\) Nujolcm_1: 3400, 3300, 3200, 1760, 1690. max 8103470 - 200 -
Men voegt het bovenstaande produkt toe aan een mengsel van 75 ml acetonitrile en 37,5 ml water, waarna men 6,5 g kaliumpersulfaat en 3,9 g dikaliumfosfaat toevoegt- Men verwarmt het mengsel een uur onder roeren in een stroom argon op 95°C. Na afkoeling voegt men ethylacetaat toe, 5 isoleert de organische laag, wast deze met waterige natriumchlorideoplos-sing en droogt boven watervrij natriumsulfaat. Daarna wordt het oplosmiddel afgedestilleerd en voegt men ether aan het residu toe. Het onoplosbare materiaal wordt door filtratie verzameld en gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel [90 g silicagel; elueermiddel: chloroform-methanol-ethyΙ-ΙΟ acetaat (85:10:5)]. Men verkrijgt cis-3-benzyloxycarboxamido 4-carbamoyloxy-methyl 2-oxoazetidine als kleurloze kristallen met smeltpunt 205-207°C.
IR Nujolcm-1: 3430, 3300, 1760, 1700 max NMR(d -DMSO, ppm): 6,33(2H,br.s,NH„), 7,30(5H,s,CrH_), 7,8(lH,d,J= b 2 b b 9Hz,C -NH), 8,16(lH,br.s,N -H).
15 j 1
Elementairanalyse: C._H._N_0_ IJ lD j 5 C(%) H(%) N (%)
Berekend: 53,23 5,15 14,32
Gevonden: 53,33 4,90 14,09
Bereiding 168 20
In een mengsel van 30 ml tetrahydrofuran en 30 ml water lost men 3 g . volgens Bereiding 27 verkregen methyl trans-3-benzyloxycarboxamido 2-oxoazetidine 4-carboxylaat op en onder koelen met ijs voegt men achtereenvolgens 6 ml (1M) van een waterige oplossing van ammoniumchloride en 4 ml 25-28% ammonia toe. Men roert het mengsel 3 uren bij kamertemperatuur.
25
Daarna destillert men het tetrahydrofuran onder verlaagde druk af en voegt aan de resterende waterige oplossing natriumchloride toe, waarna men tweemaal extraheert met chloroform-ethanol (3:1). De extracten worden gekombi-neerd, boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie over 30 silicagel [180 g silicagel; elueermiddel: ethylacetaat en daarna ethyl- acetaat-ethanol (8:1)]. Men verkrijgt trans-3-benzyloxycarboxamido 4- carbamoyl 2-oxoazetidine, smeltpunt 179-184°C.
IR n] ^cnf1: 3280, 1760, 1695, 1660. max 35 NMR(dg-DMSO, ppm): 3,90(lH,d,J=3Hz,C4-H), 4,42(lH,d.d,J=3 en 9Hz,C3~H) 8,04(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Bereiding 169
In 300 ml dichloormethaan lost men 31,0 g vers gedestilleerd metha-crolien op, waarna men 36,9 g 2.4-dimethoxybenzylamine toevoegt. Bij deze oplossing voegt men 100 g watervrij natriumsulfaat en 440 mg p.tolueen-sulfonzuur-monohydraat en men roert het mengsel 3 uren bij kamertemperatuur.
8103470 <*·. " - 201 -
Het reaktiemengsel wordt gefiltreerd en het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd. Men lost het residu op in 300 ml dichloormethaan en voegt onder koelen met ijs en roeren druppelsgewijs een oplossing toe van 24,5 g triethylamine en 100 ml dichloormethaan. Daarna voegt men in verloop 5 van ca. een uur druppelsgewijs een oplossing toe van 49,4 g ftaalimido-acetylchloride in 300 ml dichloormethaan. Men roert het mengsel een nacht bij kamertemperatuur. Men filtreert het reaktiemengsel en wast het onoplosbare materiaal met dichloormethaan. Het filtraat en de wasvloeistof worden gekombineerd en onder verlaagde druk tot 0,5 1 geconcentreerd.
10 Men wast het concentraat achtereenvolgens met 200 ml 1 n zoutzuur, 200. ml water, 300 ml 2% waterige oplossing van natriumbicarbonaat (tweemaal) en 200 ml water en droogt boven watervrij natriumsulfaat. Daarna destilleert men het oplosmiddel onder verlaagde druk af en chromatografeert het residu over een kolom silicagel [400 g silicagel; elueermiddel: hexaan-methyl-15 acetaat (1:1)]. Men verkrijgt 55,8 g cis-3-ftaaliraido 4-isopropenyl 1- (2.4-dimethoxybenzyl) 2-oxoazetidine als ruw produkt. Men lost dit produkt op in 500 ml methanol en voegt 25 g 5% palladium op kool toe. Men roert 3 de oplossing 7 uren in een waterstofatmosfeer, waardoor S70cm waterstof wordt opgenomen. De katalysator wordt afgefiltreerd en het filtraat onder 20 verlaagde druk geconcentreerd. Het residu wordt in ethylacetaat opgelost, achtereenvolgens driemaal met telkens 100 ml 1 n zoutzuur en eenmaal met waterige natriumchlorideoplossing gewassen en boven watervrij natriumsulfaat gedroogd. Daarna destilleert men het oplosmiddel onder verlaagde druk af, waarbij men 47 g residu verkrijgt. Men lost dit residu op in 25 700 ml ethanol en voegt 47 g 5% palladium op kool toe. Men roert het mengsel 3 24 uren in een waterstofatmosfeer, waardoor 1900 cm waterstof wordt opgenomen. Het reaktiemengsel wordt gefiltreerd en het filtraat geconcentreerd, Het residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie [400 g silicagel?elueermiddel: hexaan-ethylacetaat (1:1] en het oplosmiddel wordt afgedestilleerd, 30 waarna men ethanol toevoegt. Het verkregen kristallijne neerslag wordt door filtratie verzameld. Men verkrijgt 8,6 g cis-3-ftaalimido 4-isopropyl 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 2-oxoazetidine. Men concentreert de moederloog en lost het residu op in 450 ml ethanol. Men voert opnieuw katalytische reductie uit onder toepassing van 15 g 5% palladium op kool, waardoor 3 35 700 cm waterstof wordt opgenomen. De katalysator wordt afgefiltreerd en het filtraat geconcentreerd, waarbij men een kristallijn neerslag verkrijgt.
Dit wordt door filtratie verzameld en met ethanol" gewassen. Men verkrijgt zo nog 5,3 g van het bovengenoemde 4-isopropylderivaat. Door herkristallisatie uit ethanol verkrijgt men kleurloze kristallen met smeltpunt 151-152QC.
8105470 *- ,- Λ - 202 -
Massaspectrura m/e 408 (Μ ) IR 'j NUjo1 cm_1: 1760, 1715. max
Elementairanalyse: C H_.N 0_ 26 2*± 2 5 C(%) H(%) N (%) ^ Berekend: 67,63 5,92 6,86
Gevonden: 67,53 5,89 6,79
Bereiding 170
In 170 ml dimethoxyethaan lost men 8,5 g cis-3-ftaalimido 4-isopropyl 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 2-oxoazetidine op en onder roeren en koelen met 10 ijs voegt men druppelsgewijs 2,1 ml methylhydrazine toe. Men roert het mengsel 4 uren bij kamertemperatuur en daarna 2 uren bij 35-40°C. Men filtreert het reaktiemengsel en concentreert het filtraat onder verlaagde druk. De vooraf door filtratie verzamelde kristallen worden aan het residu toegevoegd, waarna men 120 ml dichloorethaan toevoegt en het mengsel 3 uren bij 15 60-70°C roert. Na afkoeling wordt het reaktiemengsel gefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu wordt opgelost in ethylacetaat en achtereenvolgens met 50 ml en 20 ml 1 n zoutzuur geëxtraheerd, en het extract wordt met ether gewassen. Na toevoeging van 8,4 g natriumbicarbonaat scheidt zich een olie af. Deze olie wordt met chloro- 20 form geëxtraheerd, met waterige natriumchlorideoplossing gewassen en boven watervrij natriumsulfaat gedroogd. Daarna destillert men het oplosmiddel onder verlaagde druk af en lost het residu op in 10 ml dichloormethaan, waarna men 30 ml epoxypropaan toevoegt. Daarna voegt men onder koelen met ijs en roeren druppelsgewijs een oplossing toe van 3,55 g carbobenzoxy-25 chloride in 10 ml dichloormethaan, waarbij kristallen neerslaan. Na toevoeging van 70 ml epoxypropaan en 30 ml dichloormethaan roert men het mengsel bij kamertemperatuur, waarop de bovengenoemde kristallen geleidelijk oplossen zodat men tenslotte in 4 uren een heldere oplossing verkrijgt.
Daarna destilleert men het oplosmiddel af en zuivert het residu door kolom-30 chromatografie [250 g silicagel;elueermiddel: hexaan-ethylacetaat (1:1)] en kristalliseert uit ether. Men verkrijgt 4,7 g cis-3-benzyloxycarboxamido 4-isopropyl 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 2-oxoazetidine, dat bij 123-125°C smelt.
IR',/Nu:io1 cm"1: 3300, 1760, 1690.
' max
Elementairanalyse: C23H28N2°5 C(%) H(%) N (%)
Berekend: 66,97 6,84 6,79
Gevonden: 66,96 6,83 6,81 8 1 0 3 4 7 0 CV - _* - 203 -Bereiding 171
Bij een mengsel van 50 ml acetonitrile en 25 ml water voegt men 2,06 g cis-3-benzyloxycarboxamido 4-isopropyl 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 2-oxoazetidine, 1,89 g kaliumpersulfaat en 1,13 g dikaliumfosfaat en men verwarmt dit mengsel 5 2 uren onder roeren en terugvloeikoeling op 95°C. Na afkoeling destilleert men het acetonitrile onder verlaagde druk af en na toevoeging van 50 ml water wordt de resterende waterige oplossing geëxtraheerd met 200 ml ethyl-acetaat. Het extract wordt achtereenvolgens tweemaal met telkens 100 ml 2% waterige natriumbicarbonaatoplossing en eenmaal met waterige natrium-10 chlorideoplossing gewassen en boven watervrij natriumsulfaat gedroogd.
Daarna destilleert men het oplosmiddel onder verlaagde druk af en verwarmt het residu enigzins met 50 ml benzeen, waarna men het laat af koelen.
Het onoplosbare materiaal wordt door filtratie verzameld en achtereenvolgens met benzeen en een kleine hoeveelheid ether gewassen. Men verkrijgt 1,1 g 15 cis-3-benzyloxycarboxamido 4-isopropyl 2-oxoazetidine, dat bij 184-185°C smelt.
IR NU^0lcm_1: 3340, 1760, 1690. max
Elementairanalyse: C,.H, N O
14 lo 2. o C(%) H (%) N(%) ^ Berekend: 64,10 6,92 10,68
Gevonden: 63,85 6,75 10,47
Bereiding 172
In 30 ml ethanol suspendeert men 1,0 g cis-3-benzyloxycarboxamido 4-isopropyl 2-oxoazetidine en na toevoeging van 1,0 g 5% palladium op kool 25 roert men de suspensie 30 minuten in een waterstofatmosfeer. De katalysator wordt afgefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd.
Men verkrijgt 430 mg cis-3-amino 4-isopropyl 2-oxoazetidine als kristallen, die bij 91-93°C smelten.
KB*r — 1 IR 'sj cm : 3350-3150, 1735. max 30 NMR(CDC13, ppm): 0,95(6H,d,J=6Hz, 3 x CH), 1,59(2H,br.s,NH2), 3,2 (lH,d.d,J=5 en 9Hz,C4-H), 4,17(lH,d,J=5Hz,C3-H).
Elementairanalys e: ^2° C(%) H(%) N(%)
Berekend: 56,22 9,44 21,86 35
Gevonden: 56,35 9,45 21,38
Bereiding 173
In 100 ml dichloormethaan lost 3,7 g p.anisidine op en na toevoeging van 4,2 g trans-kaneelaldehyde en 30 mg watervrij magnesiumsulfaat roert men het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur. Men filtreert het reaktie- 8105470 - 204 - mengsel en wast met 60 ml dlchloormethaan. Het filtraat en de wasvloeistof worden gekombineerd en onder koelen met ijs en roeren voegt men 8,4 ml triethylamine toe en daarna druppelsgewijs een oplossing van 7 g ftaal-imidoacetylchloride in 50 ml dichloormethaan. Men roert het mengsel lh uur 5 bij kamertemperatuur en wast het reaktiemengsel achtereenvolgens met water en verzadigde natriumchlorideoplossing. Daarna destilleert men het dichloormethaan onder verlaagde druk af en voegt 50 ml chloroform aan het residu toe. Het onoplosbare materiaal wordt afgefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu wordt gekristalliseerd uit 25 ml 10 ethylacetaat en gefiltreerd. Men verkrijgt cis-3-ftaalimido 4-(E)styryl 1-(p.methoxyfenyl) 2-oxoazetidine, dat bij 202-203°C smelt.
V-Dy* _ *1 IR^I cm : 1740, 1720. max NMR(CDC13, ppm) : 3,74(3H,s,OCH3), 5,00(lH,d.d,J=5 en 7Hz,C4~H), 5,65(lH,d,J=5Hz,C3-H), 6,24(lH,d.d,J=7 en 16Hz, 13 H>=), 6,78 (lH,d, J=16Hz, .
Elementairanalyse: C.
lo ZU £. 4 C(%) H(%) N (%)
Berekend: 73,57 4,75 6,60
Gevonden: 73,56 4,58 6,87 20
Bereiding 174
In 25 ml tetrahydrofuran lost men 1 g cis-3-ftaalimido 4-(E)-styryl 1-(p.methoxyfenyl) 2-oxoazetidine op en onder roeren voegt men druppelsgewijs in verloop van 5 minuten bij -5°C tot -10°C een oplossing van ammonium- cerium (IV)nitraat (3g) in 10 ml water toe. Daarna roert men het mengsel 25 20 minuten bij -5°C tot 0°C. Het tetrahydrofuran wordt onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu wordt met ethylacetaat en water geschud. De ethylacetaatlaag wordt geïsoleerd, achtereenvolgens met waterige natrium- sulfideoplossing en waterige natriumchlorideoplossing gewassen en boven watervrij natriumsulfaat gedroogd. Daarna destilleert men het oplosmiddel 30 af en zuivert het residu door kolomchromatografie over silicagel [elueer-middel: chloroform-ethylacetaat (7:3)] en kristalliseert uit ethylacetaat-ether. Men verkrijgt cis-3-ftaalimido 4-(E)-styryl-2-oxoazetidine met smeltpunt 168-170°C.
8103470 O' -> ::f - 205 - ΤΓΤΪγ* — 1 IRv> cm : 3250, 1750, 1720. max NMR(CDC13, ppm) : 4,68 (lH,d.d, J=5 en 8Hz,C4-H) , 5,57 (lH,d, J=5Hz,C3.-H) , β,δδίΐΗ,Ξ,Ν^Η) .
Elementairanalyse: CigHi4N2^3 5 C(%) H (%) N(%)
Berekend: 71,69 4,43 8,80
Gevonden: 71,61 4,37 8,55
Bereiding 175
In 6 ml N.N-dimethylformamide lost men 546 mg cis-3-ftaalimido 4-(E)- 10 styryl 2-oxoazetidine op en onder koelen met ijs en roeren voegt men 0,36 ml triethylamine en 323 mg tert.butyldimethylsilylchloride toe. Men roert het mengsel 30 minuten en roert het daarna nog 4 uren bij kamertemperatuur, waarna men het reactiemengsel met ethylacetaat en water schudt.
De ethylacetaatlaag wordt geïsoleerd, achtereenvolgens tweemaal met water 15 en eenmaal met verzadigde waterige natriumchloride-oplossing gewassen en boven watervrij natriumsulfaat gedroogd. Men concentreert onder verlaagde druk en zuivert het residu door kolomchromatografie over silicagel (elueer-middel: chloroform) en kristalliseert uit ether. Men verkrijgt cis-3-ftaal-imido 4-(E)-styryl 1-(tert.butyldimethylsilyl) 2-oxoazetidine, smeltpunt 20 167 - 168°C.
IRV^cm"1: 1750, 1715. max NMR(CDC13, ppm): 4,58(lH,m,C4-H), 5,62(lH,d,J=6Hz,C3-H).
Elementairanalyse: C._HooN-0_Si ZD Zo Zó C(%) H(%) N(%) 25 Berekend: 69,41 6,52 6,48
Gevonden: 69,22 6,46 6,48
Bereiding 176
In 5 ml dimethoxyethaan suspendeert men 440 mg cis-3-ftaalimido 4-(E).-styryl 1-(tert.butyldimethylsilyl) 2-oxoazetidine en na toevoeging van .30 0,26 ml methylhydrazine roert men het mengsel 30 minuten bij kamertempera tuur. Daarna destilleert men het oplosmiddel onder verlaagde druk af en lost het residu op door toevoeging van 5 ml dichloormethaan, waarna men het een nacht laat staan. Het neerslag wordt afgefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd. Men zuivert het residu door kolomchro-35 matografie over silicagel [elueermiddel: chloroform-ethylacetaat (6:4)] en verkrijgt zo in de vorm van een olie cis-3-amino 4-(E)-styryl 1-(tert.butyldimethylsilyl) 2-oxoazetidine. Men lost deze olie op in 10 ml tetrahydro-furan en voegt onder koelen met ijs en roeren 0,2 ml triethylamine en daarna 0,212 g 2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoacetylchloride- !v;; 8 1 0 5 4 7 0 - 206 - hydrochloride toe. Men roert het mengsel 10 minuten onder koelen met ijs en daarna 30 minuten bij kamertemperatuur, waarna men het reactiemengsel met ethylacetaat en water schudt. De ethylacetaatlaag wordt geïsoleerd, met verzadigde waterige natriumchloride gewassen en boven watervrij natrium- 5 sulfaat gedroogd. Daarna destilleert men het oplosmiddel onder verlaagde druk af en zuivert het residu door kolomchromatografie over silicagel [elueermiddel: chloroform-ethylacetaat (7:3)] en kristalliseert uit ether.
Men verkrijgt cis-[2-(2-chlooraceeqamido 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceet- amido] 4-((E)-styryl 1-(tert.butyldimethylsilyl) 2-oxoazetidine (syn-isomeer) 10 met smeltpunt 228 - 231°C (ontl.).
IR^^cnf1: 1725, 1670. max NMR(CDC13, ppm) : 3,15(3H,s,0CH3), 4,20(2H,s,C1CH2), 4,63(lH,mfC4-H), 5,50(lH,d.d,J=6 en 6Hz,C -H) , 7,20(ΐΗ,β,®·γ*Η) , 8,50(lH,d,J=6Hz,C -NH). Elementairanalyse: C2^H32ClN^O^SSi 15 C(%) H(%) N(%)
Berekend: 53,41 5,74 12,46
Gevonden: 53,09 5,71 12,47
Bereiding 177
In een stikstofstroom koelt men onder roeren 50 ml watervrij tetra-20 hydrofuran tot -78°C af en voegt vervolgens 20 ml van een oplossing van 15 % n.butyllithium in n.hexaan toe. Na druppelsgewijze toevoeging van 3,66 ml diisopropylamine roert men het mengsel 15 minuten bij -78°C. Men voegt druppelsgewijs een oplossing toe van 3,1 g 2.2-dimethyl 1-aza 3-oxa-bicyclo[4.2.0]octan-8-on in 15 ml watezrvrij tetrahydrofuran en roert het 25 mengsel een uur bij -78°C. Daarna voegt men druppelsgewijs een oplossing toe van 4,34 g p.tolueensulfonylazide in 15 ml watervrije tetrahydrofuran en roert het mengsel \h uur bij -50°C tot -60°C. Bij dit mengsel voegt men druppelsgewijs 5,1 ml trimethylsilylchloride en men verwarmt het mengsel 5 uren onder terugvloeikoeling. Na afkoeling filtreert men het onoplosbare 30 materiaal af en concentreert het filtraat onder verlaagde druk. Men schudt het residu met water en ethylacetaat en de ethylacetaatlaag wordt afgescheiden, met water gewassen, boven watervrij natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Daarna destilleert men het oplosmiddel af en zuivert het residu door kolomchromatografie over silicagel. Men verkrijgt 35 2.2-dimethyl 7-azido 1-aza 3-oxabicyclo[4.2.0]octan-8-on als een l:4-meng- sel van het cis- en trans-isomeer.
VOy. 1 IR** cm : 2100, 1750. max NMR(CDCl3, ppm): 4,20(d,J=l,5Hz,trans-C3-H), 4,68(d,J=5Hz,cis-C3-H).
Door kristallisatie van het bovengenoemde mengsel uit diisopropylether 8103470 - 207 - verkrijgt men selectief de trans-verbinding als kristallen met smeltpunt 78 - 80°C.
Bereiding 178
In 30 ml aceton lost men 330 mg trans-2.2-dimethyl 7-azido 1-aza 3-oxa-5 bicyclo[4·2.0]octan-8-on op en onder koelen met ijs en roeren voegt men 3,3 ml (8n oplossing) Jones-reagens toe. Men roert het mengsel 2h uur en voegt daarna 5 ml isopropanol toe en roert het mengsel nog 10 minuten. Het onoplosbare materiaal wordt met behulp van Celite afgefiltreerd en het fil-traat onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu wordt met tetrahydro-10 furan en een kleine hoeveelheid verzadigde waterige natriumchloride-oplos-sing geschud. De waterlaag wordt geïsoleerd en driemaal met tetrahydrofuran geëxtraheerd. De tetrahydrofuranlagen worden gecombineerd en boven water-vrij natriumsulfaat gedroogd. Na toevoeging van een oplossing van diazo-methaan in ether laat men het mengsel staan. Daarna destilleert men het 15 oplosmiddel af en schudt het residu met water en ethylacetaat. De ethyl-acetaatlaag wordt geïsoleerd, achtereenvolgens met waterige natriumbicar-bonaatoplossing en water gewassen en boven watervrij natriumsulfaat gedroogd. Men concentreert onder verlaagde druk en zuivert het residu door kolomchromatografie over silicagel. Men verkrijgt trans-3-azido 4-methoxy-20 carbonylmethyl 2-oxoazetidine.
NMR(CDC13, ppm) : 2,76 (2H,d,J=6Hz, 3,70 (3H,s,CC>2CH3) , 3,92(lH,m,C4-H) , 4,36 (1H,C3~H) , 6,75 (1H,s,Ν^-Η) .
Op dezelfde wijze tewerkgaande, maar uitgaande van een 1:4-cis-trans-mengsel verkreeg men de 2-oxoazetidineverbinding in de vorm van een 1:4-25 cis-trans-mengsel.
NMR(CDC13, ppm): 4,83(cis-C^-H).
Bereiding 179
In een mengsel van 20 ml tetrahydrofuran en 10 ml water lost men 800 mg cis-3-benzyloxycarboxamido 2-oxoazetidine 4-carbonzuur op, dat vol-30 gens Bereiding 68 verkregen is. Onder koelen met ijs voegt men 280 mg natriumbicarbonaat toe en na toevoeging van 303 mg o.methylhydroxylamine-hydrochloride en 638 mg 1-ethyl 3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide-hydrochloride roert men het mengsel bij kamertemperatuur. Na 3 uren voegt men natriumchloride toe en men extraheert het reactiemengsel met ethylace-35 taat-ethanol (10:1). Het extract wordt achtereenvolgens met 3n zoutzuur, verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing en waterige natriumchloride-oplossing gewassen en boven watervrij natriumsulfaat gedroogd. Daarna destilleert men het oplosmiddel onder verlaagde druk af. Men verkrijgt cis-3-benzyloxycarboxamido 4-methoxyaminocarbonyl 2-oxoazetidine, dat bij 212 - . ....
810Ö470 r Λ - 208 - 216°C smelt (ontl.).
IRvlKBrcm_1: 3290, 1760, 1680. max
Bereiding 180
Bij 8 ml watervrij dimethylsulfoxide voegt men 5,1 g cis-3-benzyloxy-5 carboxamido l-(2.4-dimethoxybenzyl) 4-joodmethyl 2-oxoazetidine, dat volgens Bereiding 62 verkregen is, alsmede 2,6 g kaliumcyanide en 50 mg 18-kroon-6. Men roert het mengsel 2 dagen bij kamertemperatuur en daarna 3 uren bij 50°C en giet het vervolgens in 250 ml ethylacetaat. Men wast het reac-tiemengsel achtereenvolgens driemaal met water en eenmaal met waterige 10 natriumchloride-oplossing, droogt boven magnesiumsulfaat en concentreert.
Het residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie boven silicagel [400 g silicagel; elueermiddel: ethylacetaat-hexaan (1:2 en daarna 2:1)].
Men verkrijgt cis-3-benzyloxycarboxamido 4-cyanomethyl 1-(2.4-dimethoxy-benzyl) 2-oxoazetidine.
15 IRV^^cm"1: 3290, 2920, 2240, 1770, 1690. max NMR(CDC13, ppm) : 2,48(2H,d,J=6Hz,CH2CN), 3,78(3H,s,OCH3), 3,80(3H,s,OCH3), 4,82(lH,d.d,J=5 en 8Hz,C3~H).
Bereiding 181
In een mengsel van 210 ml acetonitrile en 70 ml water lost men 1,7 g 20 cis-3-benzyloxycarboxamido 4-cyanomethyl 1-(2.4-dimethoxybenzyl) 2-oxoazetidine op en na toevoeging van 1,68 g kaliumpersulfaat en 1,085 g dikalium-fosfaat verwarmt men het mengsel 2½ uur onder terugvloeikoeling op 85 - 90°C. Daarna destilleert men het acetonitrile onder verlaagde druk af en extraheert het residu met ethylacetaat. Het extract wordt achtereenvolgens met 25 verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing en waterige natriumchloride-oplossing gewassen, boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel [140 g silicagel; elueermiddel: ethylacetaat-hexaan (1:2 en daarna 3:1)]. Men verkrijgt cis-3-benzyloxycarboxamido 4-cyanomethyl 30 2-oxoazetidine, smeltpunt 113 - 115°C.
IR^^cm-1: 3300, 2250, 1760, 1685. max
Bereiding 182
Op dezelfde wijze als in Bereiding 166 synthetiseerde men cis-3-[[2-(2-chlooraceetamido 4-thiazolyl) 2-[l-methyl 1-(p.nitrobenzyloxycarbonyl)-35 ethoxyimino]aceetamido]] 4-cyanomethyl 2-oxoazetidine (syn-isomeer).
VBy. _ 1 IRY>'cm : 3360, 2980, 2250, 1740, 1680, 1600, 1520, 1345, 1140. max
Bereiding 183
In een mengsel van 100 ml tetrahydrofuran en 100 ml water lost men 4 g volgens Bereiding 2 verkregen methyl cis-3-benzyloxycarboxamido 2-oxo- 8 1 0 ü 4 7 0 ^ τ - 209 - azetidine 4-carboxylaat op en onder koelen met ijs voegt men 1,359 g na-triumboorhydride toe. Men roert het mengsel 1 uur onder koelen met ijs en daarna 2 uren bij kamertemperatuur. Daarna destilleert men het tetrahydro-furan onder verlaagde druk af. Het residu wordt driemaal met chloroform 5 geëxtraheerd en het extract wordt boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Men lost het residu op in 30 ml ethanol en na toevoeging van 1 g 5 % palladium op kool roert men het mengsel 4 uren in een waterstofatmosfeer. Daarna filtreert men de katalysator af en'concentreert het filtraat. Het residu wordt opgelost in een mengsel 10 van 20 ml water en 20 ml tetrahydrofuran en onder koelen met ijs wordt 3,62 g natriumbicarbonaat toegevoegd. Na toevoeging van 3,41 g p.nitro-benzyloxycarbonylchloride roert men het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur. Men extraheert het reactiemengsel driemaal met chloroform en droogt het extract boven watervrij magnesiumsulfaat. Daarna wordt het oplosmiddel 15 onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu gezuiverd door kolom-chromatografie over silicagel [160 gsilicagel; elueermideel: ethylacetaat en daarna ethylacetaat-methanol (4:1)]. Men verkrijgt cis-3-(p.nitrobenzy-loxycarboxamido 4-hydroxymethyl 2-oxoazetidine, smeltpunt 166 - 167°C.
TCRr* —1 IR\J cm : 3280, 1770, 1700. max 20 Elementairanalyse: Cj2H13N3°6 C(%) H(%) N(%)
Berekend: 48,82 4,44 14,23
Gevonden: 48,58 4,53 13,87
Bereiding 184 25 In 40 ml watervrij tetrahydrofuran suspendeert men 2,28 g natrium-
hydride en onder koelen met ijs voegt men een oplossing van 3 g 1-methyl 1H tetrazol-5-ylthiol in 40 ml tetrahydrofuran toe. Daarna voegt men een oplossing van 3,59 g broomazijnzuur in 80 ml watervrije ethanol toe en men roert het mengsel 30 minuten onder koelen met ijs en daarna een uur bij 30 kamertemperatuur. Men concentreert onder verlaagde druk en schudt het residu met 100 ml water en 100 ml ether. De waterlaag wordt geïsoleerd, met 3n zoutzuur aangezuurd en tweemaal met chloroform-ethanol (3:1) geëxtraheerd. Het extract wordt boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en daarna destilleert men het oplosmiddel af. Men verkrijgt 1-methyl 1H
35 tetrazol-5-ylthioazijnzuur.
. ttRt — 1 IR\' cm : 2990, 1700 max NMR(CDC1_ + d -DMSO, ppm): 3,82(3H,s,CH.), 3,98(2H,s,CH„), 3 6 3 2 4,10(1H,s,CO2H).
8105470

Claims (68)

1. Verbinding met de formule (1), waarin R een organische rest is, die is afgeleid van een organische verbinding door verwijdering van een water- stofatoom, dat aan een koolstofatoom daarvan gebonden was; R een amino-5 groep voorstelt, die eventueel geacyleerd of beschermd is; en X waterstof of een methoxygroep voorstelt, benevens farmaceutisch aanvaardbare zouten en esters daarvan.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de van een organische verbinding afgeleide rest een alkyl-, cycloalkyl-, alkenyl-, 10 alkynyl-, cycloalkenyl-, aryl- of heterocyclische groep is, die één of meer substituenten kan dragen.
3. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat de substituenten van de gesubstitueerde alkylgroep, de gesubstitueerde alkenylgroep en de gesubstitueerde alkynylgroep gekozen worden uit cycloalkylgroepen0, cyclo- 15 alkenylgroepen0, arylgroepen0, heterocyclische groepen0, alkoxycarbonyl-groepen, acylgroepen, oxogroepen, halogeenatomen, cyanogroepen, hydroxy1-groepen, alkoxygroepen, aryl°-oxygroepen, acyloxygroepen, carbamoyloxy-groepen, hydroxysulfonyloxygroepen, alkylsulfonyloxygroepen, aryl°-sulfo-nyloxygroepen, nitrogroepen, aminogroepen, carboxylgroepen, aminocarbonyl-20 groepen, alkylthiocarbonylgroepen, mercaptogroepen, alkylthiogroepen, amino-alkyIthiogroepen, acylaminoalkylthiogroepen, aralkyl°-thiogroepen, aryl°-thiogroepen, heterocyclisch°-thiogroepen en kwaternaire ammonium0-groepen, waarbij een groep met de aanduiding ^11 één tot enkele substituenten kan dragen, die gelijk of verschillend kunnen zijn, terwijl de aminogroep ge-25 substitueerd of beschermd kan zijn en de carboxyl- en hydroxylgroep beschermd kunnen zijn.
4. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat de gesubstitueerde alkylgroep een groep is met de formule (A), waarin n een van de getal- 2 3 len 0 - 3 is; R en R gelijk of verschillend kunnen zijn en elk waterstof, 30 een alkylgroep, een cycloalkylgroep°, een aralkylgroep0, een arylgroep0, heterocyclische groep0, alkoxycarbonylgroep of acylgroep voorstellen of 4 samen een oxogroep vormen; en R waterstof, een alkylgroep, een cycloalkylgroep0, een arylgroep0, een heterocyclische groep0, een halogeenatoom, een cyanogroep, een hydroxylgroep, een alkoxygroep, een aryl°-oxygroep, een 35 aralkyl°-oxygroep, een acyloxygroep, een carbamoyloxygroep, een hydroxy-sulfonyloxygroep, een alkylsulfonyloxygroep, een aryl°-sulfonyloxygroep, een sulfo-oxygroep, een nitrogroep, een aminogroep, een azidogroep, een carboxylgroep, een alkoxycarbonylgroep, een alkoxycarbonylalkoxygroep, een aminocarbonylgroep, een alkylthiocarbonylgroep, een acylgroep, een mercapto- 8105470 => T ti - 211 - groep, een alkylthiogroep, aminoalkylthiogroep, een acylaminoalkylthio- groep, een aralkyl°-thiogroep, een aryl°-thiogroep, een heterocyclisch°- thiogroep of kwaternaire ammoniumgroep0 voorstelt; terwijl de groepen met de aanduiding "°" een tot enkele substituenten kunnen dragen, die gelijk 5 of verschillend kunnen zijn, en de aminogroep gesubstitueerd of beschermd kan zijn en de carboxyl- en hydroxylgroep beschermd kunnen zijn. 2 3
5. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat R en R water- 4 stof zijn, en R een andere betekenis heeft dan waterstof of een alkyl-groep.
6. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat één van de sym- 2 3 bolen R en R waterstof en het andere een alkylgroep voorstelt, n = 0 en 4 R een andere betekenis heeft dan waterstof.
7. Verbinding volgens conclusies 2-4, met het kenmerk, dat de substituenten op de gesubstitueerde cycloalkylgroep, de gesubstitueerde cyclo- 15 alkenylgroep, de gesubstitueerde aralkyIgroep, de gesubstitueerde aryl-groep, de gesubstitueerde heterocyclische groep- en de gesubstitueerde kwaternaire ammoniumgroep gekozen worden uit: alkyl, alkoxy, alkenyl, aryl, aralkyl, mercapto, alkylthio, arylthio, aralkylthio, alkylsulfonyl, aryl-sulfonyl, aralkylsulfonyl, trihalogeenalkyl, hydroxyl, oxo, thioxo, halo-20 geen, nitro, amino, cyano, carbamoyl, carboxyl, acyl, acyloxy, acylamino, hydroxyalkyl, carboxyalky1, halogeenalkyl en mono- en dialkylaminoalky1, waarbij de aminogroep gesubstitueerd of beschermd kan zijn en de carboxyl-en hydroxylgroep beschermd kunnen zijn.
8. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de van een or-25 ganische verbinding afgeleide rest een andere groep is dan een alkylgroep.
9. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat de alkylgroep een andere dan een rechte alkylgroep is.
10. Verbinding volgens conclusie 3, 4 of 7, met het kenmerk, dat de substituent van de gesubstitueerde aminogroep gekozen is uit acyl, alkyl, 30 hydroxyalkyl, aralkyl0, aryl°, heterocyclische groep0, sulfo, alkylsulfonyl, aralkyl°-sulfonyl, aryl°-sulfonyl, alkoxycarbonyl, aralkyl°-oxycarbonyl, aryl°-oxycarbonyl en aminocarbonyl, waarbij de groepen met de aanduiding "°" één tot enkele substituenten kunnen dragen, die gelijk of verschillend kunnen zijn.
11. Verbinding volgens conclusie 3, 4 of 7 met het kenmerk, dat de be schermende groep van de beschermde aminogroep gekozen is uit aromatische acylgroepen, alifatische acylgroepen, veresterde carboxylgroepen en beschermende groepen voor de aminogroep, die geen acylgroepen zijn.
12. Verbinding volgens conclusie 3, 4 of 7, met het kenmerk, dat de be- 8 1 0 5 4 7' ύ t~ f -Λ - 212 - schermende groep van de beschermde carboxylgroep een esterrest of een tri-alkylsilylgroep is.
13. Verbinding volgens conclusie 3, 4 of 7, met het kenmerk, dat de beschermende groep van de beschermde hydroxylgroep een etherrest, een silyl- 5 etherrest, een acetaalrest, een esterrest of een veresterde carboxylgroep is.
14. Verbinding volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat de betrokken substituenten van de gesubstitueerde aralkylgroep, de gesubstitueerde aryl-groep en de gesubstitueerde heterocyclische groep die zijn, welke in con- 10 clusie 7 gedetineerd zijn.
15. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de van een organische verbinding afgeleide rest een alkenyl“-groep; een aryl°-groep of een groep met de formule (B) is, waarbij n een van de getallen 0 - 3 is, 2' 3 1 R en R gelijk of verschillend kunnen zijn en elk waterstof of een 4’ 15 alkylgroep voorstellen of samen een oxogroep vormen en R waterstof, een alkylgroep, een arylgroep0, een halogeenatoom, een cyanogroep, een hydroxylgroep, een alkoxygroep, een aralkyl°-oxygroep, een acyloxygroep, een carba-moyloxygroep, een alkylsulfonyloxygroep, een sulfo-oxygroep, een amino-groep, een azidogroep, een carboxylgroep, een alkoxycarbonylgroep, een 20 alkoxycarbonylalkoxygroep, een alkylthiogroep, een heterocyclisch°-thio-groep of een kwaternaire ammonium0-groep voorstelt, waarbij de met "°" aangeduide groepen één tot enkele substituenten kunnen dragen, die gelijk of verschillend kunnen zijn, terwijl de aminogroep gesubstitueerd of beschermd kan zijn en de carboxylgroep beschermd kan zijn.
16. Verbinding volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat aan de defi- 2' 3' 4' 2' 3' nities van R , R en R de voorwaarde is verbonden, dat als R en R 4' beide waterstof zijn, R een andere betekenis heeft dan waterstof of een 21 3' rechte alkylgroep of als één van de groepen R en R waterstof en het 4’ andere een rechte alkylgroep voorstelt en n = 0, R een andere betekenis 30 heeft dan waterstof.
17. Verbinding volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de alkenyl0-groep een alkenylgroep met 2-6 koolstofatomen is, die gesubstitueerd kan zijn door fenyl.
18. Verbinding volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de aryl°-groep 35 een fenylgroep is, die gesubstitueerd kan zijn door een halogeenatoom.
19. Verbinding volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de aralkyl0-oxygroep een benzyloxygroep is, die gesubstitueerd kan zijn door nitro.
20. Verbinding volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat het acylge-deelte van de acyloxygroep een alkylcarbonyIgroep, een halogeenalkylcarbo- 81054/0 *·> > -.·» - 213 - nylgroep, een arylcarbonylgroep of een groep met de formule -CO-X-Q^ is, 2 1 waarbij X een groep -CH^-, -CH^S- of -C(=N 2 )- voorstelt, Q een heterocyclische ring met 5 atomen voorstelt, die 1 of 2 heteroatomen bezit, gekozen uit stikstof en zwavel, welke ring gesubstitueerd kan zijn door amino 2 5 of alkyl en Q een alkylgroep voorstelt.
21. Verbinding volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de heterocyclische °-thiogroep een tetrazolylgroep is, die gesubstitueerd kan zijn door een alkylgroep,
22. Verbinding volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de kwaternaire 10 ammonium0-groep een pyridiniumgroep is.
23. Verbinding volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de substituent of beschermende groep van de gesubstitueerde of beschermde aminogroep één of twee groepen is, gekozen uit ^-alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkyl, C^_^-alkylsulfonyl-C^ -alkoxycarbonyl, halogeen-C^ ^-alkylcarbonyl, ver-15 esterde carboxyl, sulfo, ^-alkoxy en carboxy-C^ ^-alkyl.
24. Verbinding volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de beschermende groep van de beschermde carboxylgroep een alkylgroep is. 2 1 3'
25. Verbinding volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat R en R 2 1 3' beide waterstof zijn of R en R samen een oxogroep voorstellen, n = 0, 4' 20 en R een C -alkoxygroep, een C. -alkylcarbonyloxygroep, een stikstof 1-4 ” 1—4 ~ bevattende heterocyclische groep met 5 of 6 ringatomen, die gesubstitueerd kan zijn door een C, .-alkylgroep, of een aminogroep, die beschermd kan 1—4 zijn met een alifatische acylgroep, voorstelt.
26. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de van een or-25 ganische verbinding afgeleide rest een groep is met de formule (C), waarin en gelijk of verschillend kunnen zijn en elk waterstof; een alkyl0- groep; een alkoxygroep; een aminogroep; een aralkyl0-groep; een aryl0-groep; een heterocyclische0 groep; een sulfogroep; een alkylsulfonylgroep; een aralkyl°-sulfonylgroep; een aryl°-sulfonylgroep; een alkoxycarbonylgroep; 30 een aralkyl°-oxycarbonylgroep; een aryl°-oxycarbonylgroep; een groep met de formule (F), waarin R~* een lage alkylgroep of een heterocyclische® groep betekent; een groep met de formule (G), waarin R^ waterstof, een aminozuur- 8 rest, een beschermende groep voor de aminogroep of een groep R -(CH ) -C0- 8. nl betekent (waarbij R een heterocyclische groep0 en n^ een van de getallen η 35 0-2 is), en R een lage alkylgroep, een fenyl°-groep, een heterocyclische0 -carbonylaminogroep of een heterocyclische groep betekent; een groep met de 9 11 formule (H), waarin R een groep met de formule (5) betekent, waarin R 12 alkyl0, een heterocyclische groep0 of fenyl0 en R waterstof, een lage 13 14 13 alkylgroep of een groep -R -R is, waarin R een lage alkyleengroep of 8105470 κ ί - 214 - lage alkenyleengroep en R^ fenyl°, carboxyl of een ester daarvan of een 10 mono- of di-(laag alkyl) aminogroep is en R een direkte binding of een 15 groep met de formule (6) betekent, waarin R een lage alkylgroep, een fenyl°-groep of een thiazolyl°-groep is; een groep met de formule (X), waar-16 5 in R hydroxyl, hydroxysulfonyloxy,carboxy-, ureido0, sulfamoyl0, sulfo, 17 fenoxycarbonyl0 of formyloxy en R waterstof, een lage alkylgroep, een lage alkoxygroep, halogeen, een nitrogroep of een hydroxylgroep betekent; 18 een groep met de formule (J), waarin R cyano, fenyl°, fenoxy0, een lage 19 alkyl°-groep, een alkenyleen0-groep of een heterocyclische groep0 en R 10 een direkte binding of -S- betekent; een aromatische acylgroep; een alifa-tische acylgroep; een veresterde carboxylgroep; of een beschermende groep voor de aminogroep, die geen acylgroep is, voorstellen, waarbij de met aangegeven groepen één tot enkele substituenten kunnen dragen, die gelijk of verschillend kunnen zijn. 3 4
27. Verbinding volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat Q en Q ge lijk of verschillend kunnen zijn en elk waterstof; een ^-alkylgroep; een g-alkoxygroep; een aminogroep; een carboxy-C^g-alkylgroep; een carbamoyl-C. r-alkylgroep; een C. -alkylcarbonylgroep, die gesubstitueerd l-o l-o kan zijn door halogeen; een sulfogroep; een fenylgroep; een benzoylgroep; 20 een p.nitrobenzyloxycarbonylgroep; of een β-C^ g-alkylsulfonyl-C^_g-alkoxy-carbonylgroep voorstellen. 3 4
28. Verbinding volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat Q en Q gelijk of verschillend kunnen zijn en elk waterstof, een g-alkylgroep, een C, .-alkoxygroep, een fenylgroep, een sulfogroep of een carboxy-C. ..-alkyl-1—6 w l—o 25 groep voorstellen.
29. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de van een organische verbinding afgeleide rest een groep is met de formule (D), waarin Q5 een eventueel beschermde hydroxylgroep; een alkoxygroep; een eventueel gesubstitueerde aryloxygroep; een eventueel gesubstitueerde aralkyloxygroep 30 of een alkoxycarbonylalkoxygroep voorstelt. 5
30. Verbinding volgens conclusie 29, met het kenmerk, dat Q een C. .- l—o alkoxygroep, een p.nitrobenzyloxycarbonylgroep of een C -alkoxycarbonyl- 1—1o C ^-alkoxygroep voorstelt.
31. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de van een or~ 35 ganische verbinding afgeleide rest een groep is met de formule (E), waarin m één van de getallen 1 - 4 is, X -NH-, -S-, -O- of een direkte binding voorstelt en waterstof, een carbamoylgroep, een eventueel gesubstitueerde acylgroep, een alkylgroep, een eventueel gesubstitueerde heterocyclische groep of een eventueel beschermde carboxylgroep voorstelt. ?105470 - 215 -
32. Verbinding volgens conclusie 31, met het kenmerk, dat m een van de getallen 2 - 4 is.
33. Verbinding volgens conclusie 31, met het kenmerk, dat een eventueel door een halogeenatoom gesubstitueerde C^_g-alkylcarbonylgroep; een 5 g-alkylgroep; een benzoylgroep; een stikstofhoudende heterocyclische groep met 5 of 6 ringatomen, die gesubstitueerd kan zijn door een g-alkylgroep; of een heterocyclisch-thiacetylgroep, waarvan de heterocyclische ring stikstof bevat, 5 of 6 ringatomen bezit en gesubstitueerd kan zijn door een C^_g-alkylgroep, voorstelt.
34. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het acylgedeel- te van de geacyleerde aminogroep een van de gebruikelijke acylgroepen is, die voorkomen op de 6- en 7-aminogroepen van bekende penicilline- en cefa-losporinederivaten.
35. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het acylgedeel- 15 te van de geacyleerde aminogroep een groep is met de formule (F) , waarin R5 een lage alkylgroep of een heterocyclische groep® voorstelt; een groep met de formule (G), waarin waterstof, een aminozuurrest, een beschermende 8 8 groep voor de aminogroep of een groep R -(CH_) -CO- voorstelt, waarin R Π J een heterocyclische groep® betekent en n^ een van de getallen 0 - 2 is, 7 20 terwijl R een lage alkylgroep, een fenyl°-groep, een heterocyclisch®- carbonylaminogroep of een heterocyclische® groep voorstelt; een groep met 9 de formule (H), waarin R een groep met de formule (5) voorstelt, waarin 11 12 R een alkylgroep®, een heterocyclische groep® of een fenylgroep® en R 13 14 13 waterstof, een lage alkylgroep of een groep -R -R betekent, waarbij R 25 een lage alkyleen- of lage alkenyleengroep en R^4 een fenylgroep®, een carboxylgroep of een ester daarvan of een mono- of di-(laag alkyl)amino-10 groep is, en R een direkte binding of een groep met de formule (6) voor-15 stelt, waarin R een lage alkylgroep, een fenylgroep® of een thiazolyl-groep® betekent; een groep met de formule (I), waarin R een hydroxylgroep, 30 een hydroxysulfonyloxygroep, een carboxylgroep, een ureidogroep®, een sul- famoylgroep®, een sulfogroep, een fenoxycarbonylgroep® of een formyloxy- 17 groep en R waterstof, een lage alkylgroep, een lage alkoxygroep, halogeen, een nitrogroep of een hydroxylgroep betekent; of een groep met de formule 18 (J), waarin R een cyanogroep, een fenylgroep®, een fenoxygroep®, een lage 35 alkylgroep®, een alkenyleengroep® of een heterocyclische groep® betekent en R^ een direkte binding of -S- betekent, waarbij met "°" aangegeven groepen één tot enkele substituenten kunnen dragen, die gelijk of verschillend kunnen zijn, terwijl de aminogroep gesubstitueerd of beschermd kan zijn en de carboxyl- en hydroxylgroep beschermd kunnen zijn. 8105470 *7 ? - 216 -
36- Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het acylgedeel- te van de geacyleerde aminogroep een groep is met de formule (G') , waarin 6' 8 R een beschermende groep voor de aminogroep of een groep R -(CEL) -C0- 8. nl voorstelt, waarbij R een heterocyclische groep0 en n^ een van de getallen 7' 5 0-2 betekent, en R een fenylgroep0 of een heterocyclische groep0 voor stelt, waarbij de met "°" aangeduide groepen eventueel gesubstitueerd zijn.
37. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het acylgedeel- te van de geacyleerde aminogroep een groep is met de formule (H1), waarin 11' 12' R een heterocyclische0 groep of een fenyl°-groep voorstelt en R water- 13 14' 13 10 stof, een lage alkylgroep of een groep -R -R voorstelt, waarbij R 14' een lage alkyleen- of lage alkenyleengroep en R een carboxylgroep of veresterde carboxylgroep betekent, en de golflijn de syn- of anti-configu-ratie betekent, terwijl de met aangegeven groepen eventueel gesubstitueerd zijn.
38. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het acylgedeel- te van de geacyleerde aminogroep een groep is met de formule (J'), waarin 181 19 R een heterocyclische0 groep en R een direkte binding of -S- voorstelt, waarbij de met aangegeven groep eventueel gesubstitueerd is.
39. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het acylgedeel- 20 te van de geacyleerde aminogroep een groep is met de formule (7), waarin 7 8 Q een eventueel beschermde aminogroep en Q een lage alkylgroep, een lage 9 9 alkenylgroep, een groep -C^COOQ of een groep met de formule (8) en COOQ een carboxylgroep of veresterde carboxylgroep voorstelt.
40. Verbinding volgens conclusies 1-39, met het kenmerk, dat de door 25 het symbool R* voorgestelde groep de β-configuratie en de door het symbool X voorgestelde groep de α-configuratie bezit ten opzichte van de azetidine-ring.
41. Verbinding volgens conclusie 4Q, met het kenmerk, dat de door het symbool R voorgestelde groep de trans-configuratie ten opzichte van de 30 groep R^ bezit.
42. Verbinding volgens conclusie 40, met het kenmerk, dat de door het symbool R voorgestelde groep de cis-configuratie ten opzichte van de groep R* bezit.
43. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X waterstof is.
44. Verbinding volgens conclusie 40, met het kenmerk, dat R^ een groep 7 is met de formule (12) , waarin Q een eventueel beschermde aminogroep en 8 9 Q een lage alkylgroep, een lage alkenylgroep, een groep -CH COOQ of een 9 groep met de formule (8) voorstelt, terwijl COOQ een eventueel veresterde 3' carboxylgroep betekent; en R een groep is met de formule (C), waarin Q 8103470 - 217 - 4' en Q gelijk of verschillend kunnen zijn en elk waterstof of een c^_g~ alkylgroep voorstellen. 3' 4'
45. Verbinding volgens conclusie 44, met het kenmerk, dat Q en Q 7 beide waterstof zijn en Q een aminogroep is.
46. Verbinding volgens conclusie 44, met het kenmerk, dat de door R voorgestelde groep de trans-configuratie bezit ten opzichte van de groep R1.
47. Werkwijze volgens conclusie 44, met het kenmerk, dat de door R voor- gestelde groep de cis-configuratie bezit ten opzichte van de groep R .
48. Verbinding volgens conclusies 44 - 47, met het kenmerk, dat de ver binding zich in racemische vorm bevindt.
49. Verbinding volgens conclusie 45, met het kenmerk, dat de verbinding g de vorm heeft van een inwendig zout met de formule (13) , waarin Q de in conclusie 44 gegeven betekenis heeft.
50. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat hij trans-3- [2-)2-amino 4-thiazolyl) 2-(l-methyl 1-carboxyethoxyimino)aceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonzuur (syn-isomeer) is. -
51. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat hij cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-allyloxyiminoaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 20 1-sulfonzuur (syn-isomeer) is.
52. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat hij cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-ethoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonzuur (syn-isomeer) is.
53. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat hij cis-3-[2-25 (2-amino 4-thiazolyl) 2-carboxymethoxyiminoaceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonzuur (syn-isomeer) is.
54. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat hij cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(l-methyl 1-carboxyethylethoxyimino)aceetamido] 4-methoxycarbonyl 2-oxoazetidine 1-sulfonzuur (syn-isomeer) is.
55. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat hij cis-3-[2- (2-amino 4-thiazolyl) 2-(l-methyl 1-carboxyethoxyimino)aceetamido] 4-carba-moyl 2-oxoazetidine 1-sulfonzuur (syn-isomeer) is.
56. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat hij trans-3~[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(l-methyl 1-carboxyethoxyimino)aceetamido] 4-carba- 35 moyl 2-oxoazetidine 1-sulfonzuur (syn-isomeer) is.
57. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat hij cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoaceetamido] 4-carbamoyloxymethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonzuur (syn-isomeer) is.
58. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat hij cis-3-[2-40 (2-amino 4-thiazolyl) 2-(l-methyl 1-carboxyethoxyimino)aceetamido] 4-aceet- 8105470 - 218 - amidonethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonzuur (syn-isomeer) is.
59. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat hij cis-3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(1-methyl 1-carboxyethoxyimino)aceetamido] 4-carba-moyloxymethyl 2-oxoazetidine 1-sulfonzuur (syn-isomeer) is.
60. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met de formule (1), waarin R een rest is, die van een organische verbinding is afgeleid door verwijdering van een aan een koolstofatoom gebonden waterstofatoom daarvan; 1 R een aminogroep voorstelt, die eventueel geacyleerd of beschermd is; en X waterstof of een methoxygroep voorstelt, of een zout of ester daarvan, 10 met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule (2) waarin de symbolen de bovengegeven betekenissen hebben, of een zout of ester daarvan, acyleert en zo nodig een beschermende groep verwijdert. 8105'70 & d; - 219 -
61. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met de formule (1"), waarin R een rest is, die van een organische verbinding is afgeleid door verwijdering van een aan een koolstofatoom gebonden waterstof daarvan; X waterstof of methoxygroep voorstelt; en R een acylaminogroep voorstelt, 5 of een zout of ester daarvan, met het kenmerk, dat men de verbinding met de formule (3) , waarin R en X de bovengegeven betekenissen hebben, of een zout of ester daarvan acyleert.
62. Werkwijze volgens conclusie 60, met het kenmerk, dat men de uit-gangsverbinding (2) silyleert met een silyleringsmiddel.
63. Werkwijze volgens conclusie 62, met het kenmerk, dat het sily leringsmiddel een groep bezit met de formule (14), waarin elk van de 12 symbolen Y en Y een lage (C..), alkylgroep, een fenylgroep, een benzyl- i-4 2 groep of een lage (C^_^) alkoxygroep voorstelt en Y een t.butylgroep of isopropylgroep voorstelt. 1 2
64. Werkwijze volgens conclusie 63, met het kenmerk, dat Y en Y elk een lage (C^_^) alkylgroep voorstellen.
65. Werkwijze volgens conclusie 64, met het kenmerk, dat de lage (C^ alkylgroep een methylgroep is.
66. Werkwijze ter bereiding van de verbinding met de formule (15) 20 of een zout of ester daarvan, met het kenmerk, dat men beschermende groepen 7 1 verwijdert van een verbinding met de formule (16), waarin Q een beschermde 9 aminogroep en COOQ een beschermde carboxylgroep voorstelt, of een zout of ester daarvan.
67. Antimicrobieel preparaat, met het kenmerk, dat het als aktief 25 bestanddeel een werkzame dosis bevat van een verbinding met de formule (1), waarin R een rest voorstelt, die van een organische verbinding is afgeleid door verwijdering van een aan een koolstofatoom gebonden waterstofatoom, R een eventueel geacyleerde of beschermde aminogroep voorstelt en X waterstof of methoxygroep voorstelt, of een farmaceutisch aanvaardbaar 30 zout of ester daarvan, desgewenst met een of meer geschikte dragers.
68. Antimicrobieel preparaat, met het kenmerk, dat het als (5-lactamase inhibitor een werkzame hoeveelheid bevat van een verbinding met de formule (1), waarin R een rest voorstelt, die van een organische verbinding is afgeleid door verwijdering van een aan een koolstofatoom gebonden water- 35 stofatoom waarvan; R een eventueel geacyleerde of beschermde aminogroep voorstelt; en X waterstof of methoxygroep voorstelt, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of ester daarvan in kombinatie met een of meer antibiotica van het β-lactam type en desgewenst samen met een of meer geschikte dragers. 8105470
NL8105470A 1980-12-05 1981-12-04 1-sulfo 2-oxoazetidinederivaten, alsmede bereiding en toepassing daarvan. NL8105470A (nl)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1980/000297 WO1982001873A1 (en) 1980-12-05 1980-12-05 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
PCT/JP1981/000103 WO1982003859A1 (en) 1980-12-05 1981-04-30 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
JP8100103 1981-04-30
PCT/JP1981/000183 WO1983000689A1 (en) 1980-12-05 1981-08-21 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
JP8100183 1981-08-21
PCT/JP1981/000252 WO1983001063A1 (en) 1980-12-05 1981-09-24 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
JP8100252 1981-09-24
JP8000297 1981-12-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8105470A true NL8105470A (nl) 1982-07-01

Family

ID=27466372

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8105470A NL8105470A (nl) 1980-12-05 1981-12-04 1-sulfo 2-oxoazetidinederivaten, alsmede bereiding en toepassing daarvan.

Country Status (28)

Country Link
US (3) US4550105A (nl)
EP (1) EP0053816B1 (nl)
AR (1) AR240171A1 (nl)
AT (1) AT378768B (nl)
AU (1) AU557689B2 (nl)
BE (1) BE891366A (nl)
BR (1) BR8107866A (nl)
CH (1) CH657610A5 (nl)
DE (2) DE3176731D1 (nl)
DK (1) DK534481A (nl)
ES (2) ES8303328A1 (nl)
FI (1) FI81085C (nl)
FR (1) FR2495613B1 (nl)
GB (1) GB2091724B (nl)
GR (1) GR77295B (nl)
IE (1) IE53314B1 (nl)
IL (1) IL64315A (nl)
IT (1) IT1139919B (nl)
LU (1) LU83819A1 (nl)
MY (1) MY8700314A (nl)
NL (1) NL8105470A (nl)
NO (1) NO160577C (nl)
NZ (1) NZ199167A (nl)
PH (1) PH25221A (nl)
PT (1) PT74088B (nl)
SE (1) SE457256B (nl)
WO (5) WO1982001873A1 (nl)
YU (2) YU43051B (nl)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ196202A (en) * 1980-02-07 1984-07-31 Squibb & Sons Inc Beta-lactam antibiotics (of azetidine-sulphonic acid type)
EP0048953B1 (en) * 1980-09-29 1988-03-09 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. Beta-lactam antibiotics
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
US4673739A (en) * 1980-12-05 1987-06-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4675397A (en) * 1980-12-05 1987-06-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4782147A (en) * 1980-12-05 1988-11-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4572801A (en) * 1981-04-30 1986-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
EP0187355A1 (en) * 1981-09-23 1986-07-16 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. Process for preparing beta-lactam antibiotics
FR2515182B1 (fr) * 1981-10-23 1986-05-09 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation
FR2558467B2 (fr) * 1981-10-23 1987-03-20 Roussel Uclaf Nouveau produit derive de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, son procede de preparation, son application comme medicament et un produit intermediaire necessaire a sa preparation
GB2151628B (en) * 1981-10-23 1986-05-21 Roussel Uclaf Azetidine intermediates
FR2538389B2 (fr) * 1981-10-23 1986-05-16 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine-1-sulfamique, nouveau procede de preparation de produits optiquement actifs, application des nouveaux produits comme medicaments et produits necessaires a leur preparation
IL67451A (en) * 1981-12-25 1987-10-20 Takeda Chemical Industries Ltd 4-cyano-2-azetidinones and production thereof and process for the preparation of 4-carbamoyl-2-azetidinones using them
AU564150B2 (en) * 1982-04-30 1987-08-06 Takeda Chemical Industries Ltd. 1-sulfo-2-azetidinone derivatives
JPS58210060A (ja) * 1982-05-31 1983-12-07 Takeda Chem Ind Ltd ２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途
EP0096297B1 (de) * 1982-06-03 1988-06-15 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivaten
EP0096296B1 (de) * 1982-06-03 1987-07-29 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivate
JPS5916888A (ja) * 1982-07-20 1984-01-28 Takeda Chem Ind Ltd １−スルホ−２−アゼチジノン誘導体およびその製造法
US4939253A (en) * 1982-08-04 1990-07-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxoazetidin-1-yloxy acetic acids and analogs
US4681937A (en) * 1982-09-27 1987-07-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl esters of phosphonic acids, phosphoric acid and phosphoric acid esters
JPS5982359A (ja) * 1982-11-02 1984-05-12 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ４（Ｒ）配位光学活性β−ラクタム化合物の製法
US4502994A (en) * 1982-12-09 1985-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Enantiomeric synthesis of 3-amino-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidonone-1-sulfate
FR2539128A1 (fr) * 1983-01-10 1984-07-13 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 3-amino 2-oxoazetidine comportant en position 1 un radical heterocyclique azote, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation
US4652651A (en) * 1983-05-31 1987-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of 1-sulpho-2-oxoazetidine carboxylic acid intermediates via catalytic ester cleavage
US4501697A (en) * 1983-06-17 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
US4751299A (en) * 1983-11-18 1988-06-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Optically active β-lactams and method of their production
US4680391A (en) * 1983-12-01 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US4771135A (en) * 1984-05-22 1988-09-13 Eli Lilly And Company Process for carbon-carbon bond formation at the C-4 position of 3-acylaminoazetidinones and products and starting materials therefor
US4918185A (en) * 1984-05-22 1990-04-17 Eli Lilly And Company Process for carbon-carbon bond formation at the C-4 position of 3-acylaminoazetidinones and products and starting materials therefor
US4883869A (en) * 1984-12-20 1989-11-28 The Upjohn Company Novel beta-lactams containing amino acid substituents
US4824537A (en) * 1985-02-06 1989-04-25 Rikagaku Kenkyusho Working substances used in laser isotope separation and method of laser isotope separation
US5006650A (en) * 1987-02-11 1991-04-09 The Upjohn Company Novel N-1 substituted beta-lactams as antibiotics
KR890700586A (ko) * 1987-02-27 1989-04-25 로버어트 에이 아마테이지 피리돈 카르복실산 또는 산유도체를 함유하는 항균제 베타-락탐
CA1317298C (en) * 1987-03-03 1993-05-04 Upjohn Company (The) Antibiotic sulfonylaminocarbonyl activated .beta.-lactams
US5015737A (en) * 1987-07-22 1991-05-14 The Upjohn Company Therapeutically useful beta-lactams
US4885362A (en) * 1988-06-06 1989-12-05 Eli Lilly And Company Azetidinone intermediates for 1-carba(dethia)caphalosporins
CA2001203C (en) * 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
US5180719A (en) * 1988-10-24 1993-01-19 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolonyl lactam esters
EP0997466A1 (en) * 1988-10-24 2000-05-03 PROCTER &amp; GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. Novel antimicrobial lactam-quinolones
US5273973A (en) * 1988-10-24 1993-12-28 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolonyl esters
US5491139A (en) * 1988-10-24 1996-02-13 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolonyl lactams
US5328908A (en) * 1988-10-24 1994-07-12 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolone thioureas
US5093029A (en) * 1989-08-11 1992-03-03 Atochem North America, Inc. Breaking emulsions of alkanesulfonyl chlorides in aqueous hydrochloric acid
EP0525057B1 (en) * 1990-04-18 2000-06-14 Procter &amp; Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolonyl lactams
US5478846A (en) * 1990-06-07 1995-12-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 1-piperidinyl alkanoylanyl sulfonamides for treatment of cardiac arrhythmia
WO1991018603A1 (en) * 1990-06-07 1991-12-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 1-pyperidinyl alkanoylarylsulfonamide derivatives
ES2049638B1 (es) * 1992-05-13 1994-12-16 Univ Pais Vasco Procedimiento para la preparacion de compuestos beta-lactamicos homoquirales.
ATE197591T1 (de) * 1995-03-31 2000-12-15 Naeja Pharmaceutical Inc 4-substituierte-3-peptidyl-azetidin-2-on-deriva e als cystein-proteinase inhibitoren
US5840733A (en) * 1996-07-01 1998-11-24 Redcell, Canada, Inc. Methods and compositions for producing novel conjugates of thrombin inhibitors and endogenous carriers resulting in anti-thrombins with extended lifetimes
CA2266639A1 (en) * 1996-09-23 1998-03-26 Rajeshwar Singh 3,4-disubstituted azetidin-2-one derivatives useful as cysteine proteinase regulators
DK1353647T3 (da) * 2000-12-27 2011-06-14 Gilead Sciences Inc Inhalerbar aztreonam til behandling og forebyggelse af bakterielle lungeinfektioner
US7138419B2 (en) * 2000-12-27 2006-11-21 Corus Pharma, Inc. Process for manufacturing bulk solutions and a lyophilized pure α-aztreonam lysinate
US7214364B2 (en) 2000-12-27 2007-05-08 Corus Pharma, Inc. Inhalable aztreonam lysinate formulation for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections
AU2002322247A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-17 Chirologix Pharmaceutical Inc. Antibacterial oxazinones and methods for their use and synthesis
US20030232820A1 (en) * 2001-08-29 2003-12-18 Saul Wolfe Method for synthesizing oxazinones
US20050005101A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-06 Yenduri Bhargava K. Kernel cryptographic module signature verification system and method
WO2009049238A1 (en) 2007-10-11 2009-04-16 The Regents Of The University Of California Compositions and methods of inhibiting n-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase
WO2014144547A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 The Regents Of The University Of California Amide derivatives of lactam based n-acylethanolamine acid amidase (naaa) inhibitors
WO2014144836A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Regents Of The University Of California Carbamate derivatives of lactam based n-acylethanolamine acid amidase (naaa) inhibitors
PL3122745T3 (pl) * 2014-03-24 2019-08-30 Novartis Ag Monobaktamowe związki organiczne do leczenia zakażeń bakteryjnych
ES2817537T3 (es) 2015-09-23 2021-04-07 Novartis Ag Sales y formas sólidas de un antibiótico monobactámico
US11414411B2 (en) 2017-08-02 2022-08-16 Novartis Ag Chemical process for manufacturing monobactam antibiotic and intermediates thereof
CN112225720A (zh) * 2020-11-10 2021-01-15 吴仁涛 一种噻吩-2-乙酰氯的生产方法
CN112480024A (zh) * 2020-12-11 2021-03-12 山东金城医药化工有限公司 生产氨噻肟酸反式异构体的方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200572A (en) * 1975-09-03 1980-04-29 Smithkline Corporation Substituted azetidinones
JPS6046955B2 (ja) * 1977-12-30 1985-10-18 武田薬品工業株式会社 抗生物質ｇ−６３０２
JPS5549394A (en) * 1978-10-03 1980-04-09 Takeda Chem Ind Ltd Antibiotic substance sb-72310
US4260627A (en) * 1978-10-24 1981-04-07 Merck & Co., Inc. 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids
JPS55164672A (en) * 1979-06-08 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Azetidine derivative and its preparation
EP0021676B1 (en) * 1979-06-08 1983-09-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. 3-methoxy-2-oxoazetidine derivatives and their production
DE3069587D1 (en) * 1979-06-08 1984-12-13 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulpho-2-oxoazetidine derivatives, their production and pharmaceutical compositions thereof
ZA81808B (en) * 1980-02-07 1982-02-24 Squibb & Sons Inc Beta-lactam antibiotics
NZ196202A (en) * 1980-02-07 1984-07-31 Squibb & Sons Inc Beta-lactam antibiotics (of azetidine-sulphonic acid type)
EP0048953B1 (en) * 1980-09-29 1988-03-09 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. Beta-lactam antibiotics
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
CA1181075A (en) * 1981-07-13 1985-01-15 David M. Floyd CRYSTALLINE ANHYDROUS FORM OF [3-S-[3.alpha.(Z),4 .beta.]]-3-[[(2-AMINO-4-THIAZOLYL) [(1-CARBOXY-1-METHYLETHOXY)IMINO]ACETYL] AMINO]-4-METHYL-2-OXO-1-AZETIDINESULFONIC ACID
FR2515182B1 (fr) * 1981-10-23 1986-05-09 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation
US4502994A (en) * 1982-12-09 1985-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Enantiomeric synthesis of 3-amino-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidonone-1-sulfate
US4501697A (en) * 1983-06-17 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts

Also Published As

Publication number Publication date
SE457256B (sv) 1988-12-12
PT74088A (en) 1982-01-01
NZ199167A (en) 1985-08-30
FR2495613A1 (fr) 1982-06-11
ATA520881A (de) 1985-02-15
WO1982001873A1 (en) 1982-06-10
IT1139919B (it) 1986-09-24
NO160577C (no) 1989-05-03
FR2495613B1 (fr) 1985-08-09
WO1983000689A1 (en) 1983-03-03
NO160577B (no) 1989-01-23
ES8400400A1 (es) 1983-10-16
DK534481A (da) 1982-06-06
GB2091724A (en) 1982-08-04
FI81085C (fi) 1990-09-10
WO1983001063A1 (en) 1983-03-31
GB2091724B (en) 1985-07-31
AR240171A1 (es) 1990-02-28
PT74088B (en) 1983-05-23
YU142983A (en) 1986-08-31
AT378768B (de) 1985-09-25
YU43051B (en) 1989-02-28
GR77295B (nl) 1984-09-11
BR8107866A (pt) 1982-09-08
MY8700314A (en) 1987-12-31
IL64315A (en) 1988-04-29
FI81085B (fi) 1990-05-31
AU557689B2 (en) 1987-01-08
LU83819A1 (fr) 1982-05-07
SE8107274L (sv) 1982-06-06
DE3176731D1 (en) 1988-06-09
FI813852L (fi) 1982-06-06
IE53314B1 (en) 1988-10-12
AU7782981A (en) 1982-06-10
WO1982002043A1 (en) 1982-06-24
WO1982003859A1 (en) 1982-11-11
EP0053816B1 (en) 1988-05-04
US4665067A (en) 1987-05-12
IL64315A0 (en) 1982-02-28
DE3148021A1 (de) 1982-10-21
NO814112L (no) 1982-06-07
EP0053816A1 (en) 1982-06-16
IE812860L (en) 1982-06-05
US4822788A (en) 1989-04-18
ES507715A0 (es) 1983-02-01
PH25221A (en) 1991-03-27
CH657610A5 (de) 1986-09-15
BE891366A (fr) 1982-06-04
US4550105A (en) 1985-10-29
ES516254A0 (es) 1983-10-16
ES8303328A1 (es) 1983-02-01
IT8125464A0 (it) 1981-12-04
YU281081A (en) 1983-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8105470A (nl) 1-sulfo 2-oxoazetidinederivaten, alsmede bereiding en toepassing daarvan.
US4921852A (en) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
EP0051381B1 (en) O-sulfated beta-lactam hydroxamic acids
CA1246572A (en) 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]- carbonyl]azetidines
EP0093376B2 (en) 1-Sulfo-2-azetidinone derivatives, their production and use
NL8105468A (nl) 2-oxoazetidinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en preparaten die deze derivaten bevatten.
CH653035A5 (de) 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-((1-carboxy-1-alkyl)-alkoxyimino)-acetamido)-cephem-sulfoxide und sie enthaltende arzneimittel.
KR890002228B1 (ko) 카르바페넴 유도체 및 그의 제조방법
JPS59108789A (ja) ペネム化合物の製法
US4499016A (en) 2-Oxo-1-[(acylamino)sulfonyl]azetidines
US4560508A (en) 4-Cyano-2-azetidinones and production thereof
JPS6383082A (ja) テトラヒドロフランカルボン酸誘導体の製造法
US4416817A (en) 3-Methoxy-2-oxoazetidine derivatives and their production
DE69033952T2 (de) Antibakterielle Cephalosporin-Derivate
DD232490A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-sulofo-2-azetidinon-derivaten
US4349551A (en) Penicillin derivatives and compositions containing them
DE3587308T2 (de) Monobactame.
JP2758413B2 (ja) カルバペネム化合物
EP0100041B1 (en) 1-sulfo-2-azetidinone derivatives, their production and use
JPS63107956A (ja) ３環性ペナム化合物，その製造法及び用途
CA2075812A1 (en) Heterocyclic carboxylic esters, methods for their preparation and their use for the preparation of gastro-intestinal medicines
JPS6094958A (ja) アゼチジノン類
CS253572B2 (cs) Způsob přípravy 1-sulfo-2-oxoazetidinu
DD212510B4 (de) Verfahren zur herstellung von 1-sulfo-2-azetidinon-derivaten
HU194870B (en) Process for preparing 1-sulfo-2-oxo-azetidine derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BT A notification was added to the application dossier and made available to the public
BV The patent application has lapsed