NL8105468A - 2-oxoazetidinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en preparaten die deze derivaten bevatten. - Google Patents

2-oxoazetidinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en preparaten die deze derivaten bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL8105468A
NL8105468A NL8105468A NL8105468A NL8105468A NL 8105468 A NL8105468 A NL 8105468A NL 8105468 A NL8105468 A NL 8105468A NL 8105468 A NL8105468 A NL 8105468A NL 8105468 A NL8105468 A NL 8105468A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
oxoazetidine
formula
optionally substituted
added
Prior art date
Application number
NL8105468A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/JP1980/000296 external-priority patent/WO1982001872A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1981/000102 external-priority patent/WO1982003858A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1981/000192 external-priority patent/WO1983000690A1/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of NL8105468A publication Critical patent/NL8105468A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

S 4001-233 I
p & c · '.i 2-Oxoazetidinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en preparaten die *" deze derivaten bevatten.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe l-sulfo-3,4-gesubstitueerd-2-oxoazetidinederivaten met anti-microbiële of β-lactamase-remmende werkzaamheid en óp een werkwijze voor het bereiden van deze derivaten.
In de laatste jaren zijn verschillende 2-oxoazetidinederivaten gesyn-5 thetiseerd, en volgens een bekende werkwijze worden een vinylester en chloorsulfonylisocyanaat met elkaar omgezet onder verkrijging van een 4-acetoxy-2-oxoazetidineverbinding, die vervolgens wordt onderworpen aan een nucleofiele substitutiereactie ten einde een benzoyloxy-, alkylthio-• of benzylthiogroep of een andere groep op de plaats 4 in te voeren 1' [Annalen der Chemie 1974, 538]. Het blijkt dat bij deze werkwijze een verbinding met een chloorsulfonylgroep op de plaats 1 wordt gevormd, maar daar de chloorsulfonylgroep de neiging vertoont gemakkelijk te worden afgesplitst, kan deze tussenverbinding niet gemakkelijk geïsoleerd worden. Gevonden werden nu nieuwe en voor het bovengenoemde doel geschikte y; azetidinederivaten met een sulfogroep op de plaats 1.
« De uitvinding verschaft derhalve: (1) Verbindingen volgens formule (1) van het formuleblad, waarin R^ een ; aminogroep voorstelt die eventueel geacyleerd of beschermd kan zijn, X een waterstofatoom of een methoxygroep is en R^ een azidogroep, een halogeen-20 atoom, een aminogroep, die desgewenst geacyleerd kan zijn, of een groep volgens de formule -OR,, -S, 9 -P- (OR„) 2 of -S-S-Rj. voorstelt (R^ is een organische rest en n heeft de waarde 0, 1 of 2), en farmaceutisch aanvaardbare zouten en esters hiervan; , (2) een werkwijze voor het bereiden van verbindingen volgens formule (1),
Zb volgens welke werkwijze men a) een verbinding volgens formule (2), waarin R^ een geacyleerde of beschermde aminogroep voorstelt en X en R^ de hierboven gegeven betekenissen bezitten, onderwerpt aan sulfonering, zo nodig gevolgd door verwijdering van de beschermende groep wanneer R^ een bescherm-de . aminogroep is; of b) een verbinding volgens formule (3) van het formuleblad, waarin X en R^ de hierboven gegeven betekenissen bezitten, acy-leert; (3) een anti-microbieel preparaat dat een verbinding volgens formule (1) bevat; en 22 (4) een β-lactamase remmend preparaat dat een verbinding volgens formule (1) bevat.
In de bovengenoemde formules is R^ een azidogroep, een halogeenatoom, 8105468 - 2 - t f een aminogroep die desgewenst geacyleerd kan zijn, of een groep volgens de formule -0Rr, -S(0) -R_, Λ 5 n 5 0 11 -P-(OR^)2 of -S-S-R^, waarbij het halogeenatoom een fluor-, chloor^, broom-of joodatoom is en de organische rest R,_ een koolwaterstofgroep, acylgroep, 5 heterocyclische groep of een andere groep voorstelt. De koolwaterstofgroep is een alifatische groep die onvertakt, vertakt of cyclisch kan zijn en een dubbele of drievoudige binding kan bevatten, of een aromatische groep zoals fenyl, naftyl, enz. De acylgroep is een carbonylgroep die door een dergelijke koolwaterstofgroep is gesubstitueerd. De heterocyclische groep be-10 vat.5 of 6 atomen in de ring, bijvoorbeeld één zwavelatoom en/of 1-4 stikstofatomen, welke heterocyclische groep desgewenst aan een benzeenring geannelleerd kan zijn. Specifieke voorbeelden hiervan zijn pyridyl, tetra-zolyl, thiadiazolyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzothiazolyl., enz.
Deze koolwaterstofgroepen, acylgroepen en heterocyclische groepen kun-15 nen gesubstitueerd zijn door een lage (C^-C^)alkoxygroep, een lage alkoxy-carbonylgroep. een carboxylgroep, een halogeenatoom (bijvoorbeeld fluor, chloor, broom), een fenoxygroep, een fenylgroep, een heterocyclische groep (bijvoorbeeld furyl, thienyl, tetrazolyl, thiazolyl), een lage (G^-C^)-alkylthiogroep (bijvoorbeeld methylthio, ethylthio), een thio-heterocycli-20 sche groep (bijvoorbeeld tetrazolylthio, thiadiazolylthio), een aminogroep die geacyleerd of door iminomethyl, carbamoyl, cyano, enz. gesubstitueerd kan zijn. De voorkeur verdienende acylgroepen van de laatstgenoemde geacy-leerde aminogroepen zijn formyl, acetyl, propionyl, enz.
Als voorbeelden van de door R^ voorgestelde organische resten kunnen 25 .. genoemd worden formyl, acetyl, propionyl, n.butyryl, isobutyryl, t.butyryl, 2-methoxycarbonylacetyl, 2-ethoxycarbonylacetyl, 2-carboxyacetyl, methyl-thioacetyl, (l-methyl-5H-tetrazol-5-yl)thioacetyl, chlooracetyl, fenoxy-acetyl, fenylacetyl, thienylacetyl, (2-aminothiazol-4-yl)acetyl, benzoyl, 2-chloorbenzoyl, 4-aminobenzoyl, methyl, ethyl, isopropyl, n.butyl, t.butyl, 30 cyclohexyl, ethoxycarbonylmethyl, methoxycarbonylmethy1,.benzoyloxycarbony1-methyl, carboxymethy1, carbamoylmethyl, N-methylcarbamoylmethy1, methoxy-methy1, methylthiomethy1, (1-methyl-5H-tetrazo-4~yl)thiomethy1, cyanomethy1, fenyl, 2-chloorfenyl, 4-aminofenyl, 2-aminoethyl, 2-formylaminoethyl, 2-(iminomethylamino)ethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-ureidoethyl, 2-morfolino-35 ethyl, 2-aceetamidoethyl, 2-aceetamidovinyl, 2-carboxyvinyl, 2-carbamoyl-vinyl, 2-carbamoyloxyethyl, 2-formyloxyethyl, benzothiazolyl, l-methyl-5H-tetrazol-5-yl, enz.
in de bovengenoemde formules kan het acylgedeelte van de door R^ voorgestelde, geacyleerde aminogroep bijvoorbeeld een carbonylgroep zijn die 8105468 - 3 - f i gesubstitueerd is door een lage (C^-C^)alkylgroep (bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n.butyl, tert.butyl), een arylgroep (bijvoorbeeld fenyl, naftyl), een aralkylgroep (bijvoorbeeld benzyl, fenethyl), een aral-kyloxygroep (bijvoorbeeld benzyloxy) of een heterocyclische groep (bijvoor-5 beeld thienyl, benzothienyl, pyrolyl, isoxazolyl, piperazinyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxathiinyl). De substituenten aan de carbonylgroep kunnen amino, halogeen (bijvoorbeeld chloor, broom, fluor), hydroxy, laag (C^-C^)alkyl, laag (C^-C^)alkoxy of eventueel veresterd carboxyl bevatten.
Het acylgedeelte van de geacyleerde aminogroep of R^ in de 10 bovengenoemde formules kan een van de acylgroepen aan de 6-aminogroep van bekende penicillinederivaten of aan de 7-aminogroep van bekende cefalospo-rinederivaten zijn. Als voorbeelden van deze acylgroepen kunnen genoemd worden: (1) een groep volgens formule R--C0-, waarin Rc een lage alkylgroep, een o b 15 eventueel gesubstitueerde fenylgroep, een eventueel gesubstitueerde heterocyclische groep of een eventueel gesubstitueerde benzoylgroep is; (2) een groep volgens formule (4) van het formuleblad, waarin R^ een waterstofatoom, een eventueel gesubstitueerde aminozuurrest, een beschermende groep voor de'aminogroep, een groep volgens formule Rfl-(CH^)^-CO- 20 [waarin R een waterstofatoom, een eventueel gesubstitueerde heterocyclische
O
groep, een eventueel gesubstitueerde fenylgroep, een eventueel gesubstitueerde lage alkylgroep, een eventueel gesubstitueerde fenylthiogroep, een lage alkylthiogroep, een carboxylgroep of een carbamoylgroep is, nl 0 of een getal met een waarde van 1 - 4 is, en de groep -CH )n^- 9esukst;i-tueer^· 25 kan zijn], een groep volgens formule (5) van het formuleblad [waarin elk der symbolen ROI en RQ„, die gelijk of verschillend kunnen zijn, een water-
O O
stof atoom, een lage alkylgroep, een lage alkylcarbamoylgroep, een eventueel gesubstitueerde fenylcarbonylgroep of een sulfogroep voorstelt] of een groep volgens de formule R , -SO„- [waarin Rol,, een eventueel gesubsti- o 2 o 30 tueerde lage alkylgroep is] voorstelt; en RQ een waterstofatoom, een even-tueel gesubstitueerde lage alkylgroep, een eventueel gesubstitueerde fenylgroep, een eventueel gesubstitueerde heterocyclische groep, een cycloalke-nyleengroep of een heterocyclische carbonylaminogroep, die desgewenst gesubstitueerd kan zijn of onderbroken door een alkyleengroep, voorstelt; 35 (3) een groep volgens formule R^q-R^-CO-, waarin R^^ een groep volgens formule (6) van het formuleblad voorstelt [in welke laatste formule X' zuurstof of zwavel is, R^ een eventueel gesubstitueerde heterocyclische groep of een eventueel gesubstitueerde fenylgroep voorstelt, en R^ een waterstofatoom, een eventueel gesubstitueerde fenylgroep, een eventueel 8105468 - 4 - t ï~ j gesubstitueerde lage acylgroep of een eventueel gesubstitueerde lage alkyl-groep of een groep -R^-R^ (waarin R^ jeen lage alkyleengroep of een lage alkenyleengroep en R^ een carboxylgroep, een ester hiervan of een heterocyclische groep voorstelt).is]; en R^ een enkelvoudige binding of een 5 groep volgens formule (7) van het formuleblad voorstelt (in welke laatste formule R, een lage alkylgroep, een eventueel gesubstitueerde fenylgroep of een eventueel gesubstitueerde heterocyclische groep is); (4) een groep volgens formule (8) van het formuleblad, waarin R ^ een hydroxygroep, een hydroxysulfonyloxygroep, een carboxylgroep, een eventueel 10 gesubstitueerde sulfamoylgroep, een sulfogroep, een eventueel gesubstitueerde fenoxycarbonylgroep, een benzyloxycarbonylgroep, een formyloxy-groep, een ftaalimidogroep, een azidogroep of een halogeenatoom voorstelt, i en R,0 een waterstofatoom, een lage alkylgroep, een lage alkoxygroep, een lo halogeenatoom, een azidogroep, een nitrogroep of hydroxygroep is; of 15 (5) een groep volgens formule R,n-R- -CEL-CO-, waarin R,n een cyanogroep, iy ώϋ δ iy een eventueel gesubstitueerde fenylgroep, een eventueel gesubstitueerde fenoxygroep, een eventueel gesubstitueerde lage alkylgroep, een eventueel gesubstitueerde alkenyleengroep of een eventueel gesubstitueerde heterocyclische groep voorstelt en R£q een enkelvoudige binding of een groep -S-.
20 De door Rg voorstelde lage alkylgroep bevat bij voorkeur 1-6 kool- stofatomen. Het heterocyclische deel van de door R^ voorgestelde, eventueel gesubstitueerde heterocyclische groep is een heterocyclische groep met 5 of 6 atomen in de ring, die bijvoorbeeld 1 of 2 stikstofatomen bevat en desgewenst één zuurstofatoom. Voorbeelden van deze heterocyclische groepen 25 zijn de isoxazolylgroep, piperazinylgroep, imidazolinylgroep, enz. De sub-stituenten aan deze heterocyclische groepen kunnen bijvoorbeeld lage alkyl- groepen met 1-3 koolstofatomen, lage alkoxygroepen met 1-3 koolstof- een atomen, halogeen, nitro, amino, oxo, thioxo of eventueel gesubstitueerde fenyl-gxoep. zijn. De substituenten aan de gesubstitueerde benzoylgroep en aan de 30 gesubstitueerde fenylgroep kunnen bijvoorbeeld lage alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen, lage alkoxygroepen met 1-3 koolstofatomen, halogeen-atomen, nitro, amino of dergelijke zijn.
De door R^ voorgestelde, eventueel gesubstitueerde aminozuurrest kan bijvoorbeeld glycyl, alanyl, valyl, leucyl, isoleucyl, seryl, treonyl, 35 cystinyl, cystyl, methionyl, a- of β-aspartyl, a- of ^-glutamyl, lysyl, arginyl, fenylalanyl, fenylglycyl, tyrosyl, histidyl, tryptofyl, prolyl, enz. zijn. De substituenten die aan deze aminozuurresten aanwezig kunnen zijn, zijn bijvoorbeeld amino, lage alkylaminogroepen, groepen voor het beschermen van de aminogroep, carbamoyl, methylcarbamoyl, sulfamoyl, benzyl, 8105468 - 5 - i i 4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarbonyl, 4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazine-carbonylamino, enz. Het lage alkylgedeelte van de lage alkylaminogroep bevat bij voorkeur 1-3 koolstofatomen. De beschermende groep aan de amino-groep kan een van de hieronder genoemde beschermende groepen zijn.
5 De door voorgestelde beschermende groep voor de aminogroep kan een van de hieronder genoemde beschermende groepen voor de aminogroep zijn.
Het heterocyclische deel van de eventueel gesubstitueerde heterocyclische groep Rg in de formule Rg-fC^J^-CO- kan bijvoorbeeld een heterocyclische groep met 5 of 6 atomen in de ring zijn, bijvoorbeeld met 10 één zwavel-, stikstof- of zuurstofatoom, een heterocyclische groep met 5 of 6 atomen in de ring, met inbegrip van 2-4 stikstofatomen, of een heterocyclische groep met 5 of 6 atomen in de ring, met inbegrip van 1 of 2 stikstofatomen en één zwavelatoom of zuurstofatoom, en deze heterocyclische groepen kunnen geannelleerd zijn aan een cyclische groep met 6 atomen 15 in de ring, met inbegrip van ten hoogste 2 stikstofatomen, een benzeenring of een cyclische groep met 5 atomen in de ring, met inbegrip van 1 zwavelatoom.
Voorbeelden van de door R0 voorgestelde heterocyclische groepen zijn
O
2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pipe-20 razinyl, pyrazolinyl, imidazolidinyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrido[2,3-d]pyrimidinyl, benzopyranyl, 1,8-naftylidinyl, 1,5-naftylidinyl, 1,6-naftylidinyl, 1,7-naftylidinyl, 2,7-naftylidinyl, 2,6-naftylidinyl, chinolyl, thieno[2,3-b]pyridinyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazinyl, thienyl, pyrrolyl, furyl, enz.
25 De substituenten aan de door Rg voorgestelde gesubstitueerde hetero cyclische groep kunnen bijvoorbeeld gesubstitueerde of ongesubstitueerde alkylgroepen met 1-12 koolstofatomen, lage alkoxygroepen met 1-3 koolstof atomen, hydroxy, oxo, thioxo, aldehyde, trifluormethyl, amino, halogeen, lage (C^-C^)alkylsylfonylgroepen, 2,6-dichloorfenyl, cumarien-3-carbonyl, 30 4-formyl-l-piperazinyl, pyrrolaldoimino, furanaldoimino, 2-thiofeenaldo-imino, 3-thiofeenaldoimino, mesyl, amino-beschermende groepen, of eventueel door een halogeenatoom gesubstitueerde acylaminogroepen zijn. De amino-beschermende groepen kunnen de hierna genoemde groepen zijn. De eventueel aan de (C^-C^^)alkylgroepen aanwezige substituenten kunnen bijvoor-35 beeld fenyl, halogeen, hydroxy, dialkylamino, enz, zijn. Het alkylgedeelte van de dialkylaminogroepen is bij voorkeur een lage alkylgroep met 1-3 koolstofatomen.
De substituenten aan de door R. voorgestelde gesubstitueerde fenyl-
O
groep kunnen bijvoorbeeld lage alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen, lage 8105468 * r - - 6 - alkoxygroepen met 1-3 koolstofatomen, halogeenatomen, hydroxy, amino, enz., zijn.
Het lage alkylgedeelte van de door RQ voorgestelde lage alkylthio-
O
groep bevat bij voorkeur 1-3 koolstofatomen. De substituenten aan de 5 door R- voorgestelde gesubstitueerde fenylthiogroep kunnen bijvoorbeeld
O
lage (C^-C^)alkylgroepen, lage (C ^-C^)alkoxygroepen, halogeenatomen, hydroxy, amino, enz. zijn. Als lage alkylgroepen (R0) kunnen genoemd worden alkyl-
O
groepen met 1-3 koolstofatomen. De substituent van de gesubstitueerde lage alkylgroep kan onder meer een carboxylgroep, aminogroep, ureidogroep, 10 carbamoylgroep, enz. zijn. De substituenten die zich aan de groep -(CH_) . - kunnen bevinden, kunnen bijvoorbeeld een aminogroep of een i nl groep volgens de formule -NH-CO-R "" [waarin R "" een aminogroep of een al
O O
t dan niet gesubstitueerde piperazinylgroep voorstelt] zijn. De substituen ten aan de gesubstitueerde piperazinylgroep R "" kunnen bijvoorbeeld lage
O
15 (C^-C^)alkylgroepen, lage (C^-C^)alkoxygroepen, hydroxy, oxo, thioxo, halogeen, enz. zijn.
De lage alkylgroepen R ' en/of R ,r bevatten bij voorkeur 1-3 kool-
O O
stof atomen. Het lage alkylgedeelte van de lage alkylcarbamoylgroep bevat bij voorkeur 1-3 koolstofatomen. De substituenten aan de gesubstitueerde 20 fenylcarbonylgroep kunnen bijvoorbeeld lage alkylgroepen met 1-3 koolstof-atomen, lage alkoxygroepen met 1-3 koolstof atomen, halogeenatomen, hydroxy, hydroxysulfonyloxy, benzyloxy, enz. zijn.
Het lage alkylgedeelte van de door Rg"' in Rg"' -SO^- voorgestelde, eventueel gesubstitueerde lage alkylgroep bevat bij voorkeur 1-6 kool-25 stofatomen en de substituenten kunnen op één plaats of op twee plaatsen aanwezig zijn; voorbeelden van deze substituenten zijn amino, carboxyl, benzyloxycarbonyl, beschermd amino, enz. De beschermende groep aan de beschermde aminogroep kan een van de hieronder voor het beschermen van amino genoemde groepen zijn.
30 Het lage alkylgedeelte van de door Rg voorgestelde, eventueel gesub stitueerde lage alkylgroep bevat 1-3 koolstofatomen; voorbeelden van de substituenten zijn hydroxy, formyloxy, fenyl, carbamoyl, methylcarbamoyl, methylthio, thienylaceetamido, ethoxycarbonylmethylcarbamoyl, N-methyl-tetrazolulthio, halogeen, sulfamoyl, enz.
35 De substituenten aan de door Rg voorgestelde gesubstitueerde fenyl- groep kunnen bijvoorbeeld lage alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen, lage alkoxygroepen met 1-3 koolstofatomen, halogeenatomen, hydroxy, hydroxysulfonyloxy, benzyloxy, benzoyloxy, trimethylsilyl, acyloxy ^-C^) enz. zijn.
8105468 i f - 7 -
Het heterocyclische deel van de door Rg voorgestelde, eventueel gesubstitueerde heterocyclische groep omvat onder meer heterocyclische groepen met 5 atomen in de ring, waaronder één zwavelatoom, stikstofatoom of zuurstofatoom, heterocyclische groepen met 5 atomen in de ring, die 1-2 5 stikstofatomen en één zwavel- of zuurstofatoom bevatten, en heterocyclische groepen met 5 of 6 atomen in de ring, die 2-4 stikstofatomen bevatten. Voorbeelden van deze heterocyclische groepen zijn thiazolyl, isothiazolyl, oxazolylm isoxazolyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, piperazinyl, triazinyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, 10 oxadiazolyl, enz. De substituenten aan de heterocyclische groepen zijn onder meer lage alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen, lage alkoxygroepen met 1-3 koolstofatomen, halogeenatomen, hydroxy, nitro, hydroxysulfonyloxy, amino en (C^-C^)acylaminogroepen die door halogeen gesubstitueerd kunnen zijn.
15 De door R voorgestelde cycloalkenyleengroep bevat bij voorkeur een ring met 5 of 6 atomen en is bijvoorbeeld een cyclohexenyl- of cyclohexa-thienylgroep.
. Het heterocyclische deel van de door R voorgestelde heterocyclische- die y carbonylaminogroep, ..-..gesubstitueerd en/of onderbroken door een alkyleen-20 keten kan zijn, kan een heterocyclische groep met 6 atomen in de ring zijn die twee stikstofatomen bevat, bijvoorbeeld piperazinyl, en die een substituent kan bezitten zoals een alkylgroep, lage (C^-C^) alkoxygroep, oxogroep, thioxogroep of aminogroep. De alkyleenketen bevat bij voorkeur 1-3 koolstofatomen en is bijvoorbeeld een methyleen-, ethyleen- of 25 n.propyleengroep.
Het heterocyclische deel van de door in formule (6) (r^q) voorgestelde, eventueel gesubstitueerde heterocyclische groep kan een heterocyclische groep met 5 atomen in de ring zijn die een stikstofatoom, een zwavelatoom of zuurstofatoom, al dan niet in combinatie met een stikstof-30 atoom, bevat. Voorbeelden van deze heterocyclische groepen zijn de 2-thia-zolyl-, 4-thiazolyl-, 5-thiazolyl-, 2-thienyl-, 3-thienyl-, 2-furyl-, 3-furyl-, 2-pyrrolyl- en 3-pyrrolylgroep. De substituenten aan deze heterocyclische groepen zijn onder meer lage alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen, lage alkoxygroepen met 1-3 koolstofatomen, hydroxy, mesyl, halogeen, 35 imino, amino, mesylamino en acylaminogroepen met 2-4 koolstofatomen, die door halogeen gesubstitueerd kunnen zijn.
Voorbeelden van de substituenten van de door R^ voorgestelde gesubstitueerde fenylgroep zijn lage alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen, lage alkoxygroepen met 1-3 koolstofatomen, halogeenatomen, nitro, amino, 8105468 - 8 - ï hydroxy en gesubstitueerde hydroxygroepen. Voorbeelden van de substituenten in de laatstgenoemde gesubstitueerde hydroxygroepen zijn benzyl, benzoyl, (C^-C^q)acyl, ^-D-glutamyl en 3-amino-3-carboxypropyl.
De door voorgestelde, eventueel gesubstitueerde lage alkylgroep 5 bevat bij voorkeur 1-3 koolstofatomen. Voorbeelden van substituenten aan de door voorgestelde, gesubstitueerde lage alkylgroep zijn carbamoyl, halogeen, enz.
Voorbeelden van de substituenten aan de door voorgestelde gesubstitueerde fenylgroep zijn lage alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen, 10 lage alkoxygroepen met 1-3 koolstofatomen, halogeenatomen, enz.
De door R^ voorgestelde lage acylgroep, die eventueel gesubstitueerd is, bevat bij voorkeur 2-4 koolstofatomen; een voorbeeld van een substituent is halogeen.
De door R^ in de formule -R^-R^ . (dat wil zeggen R^) voorgestelde 15 lage alkyleengroep bevat bij voorkeur 1-3 koolstofatomen; voorbeelden van' deze groepen zijn de methyleen-, ethyleen-, dimethylmethyleen-, methyl-ethyleen- en ethylmethyleengroep.
De door R^ voorgestelde lage alkenyleengroep bevat bij voorkeur 2 of 3 koolstofatomen, bijvoorbeeld vinyleen of propenyleen.
20 Als voorbeelden van de door R._ voorgestelde carboxylaat-estergroep lo kunnen genoemd worden de methyl-, ethyl-, propyl-, t.butyl-, p.nitrobenzyl-, 2-trimethylsilylethyl-, t.butyldifenylsilyl- en difenylmethylester.
De door R^ voorgestelde heterocyclische groep kan een groep met 6 atomen in de ring, die één stikstofatoom en één zuurstofatoom bevat, of 25 een groep met 5 atomen in de ring die 3 of 4 stikstofatomen bevat, zijn.
1 Voorbeelden zijn de morfolino-, tetrazolyl- en triazolylgroep.
De door R^g in formule (7) (dat wil zeggen R^) voorgestelde lage alkylgroep bevat bij voorkeur 1-3 koolstofatomen.
Voorbeelden van de substituenten van de door R._ voorgestelde, gesub- lb 30 stitueerde fenylgroep zijn lage alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen, lage alkoxygroepen met 1-3 koolstofatomen, halogeenatomen, nitro, amino, ^-C^q)acyloxygroepen, enz.
Het heterocyclische deel van de door R^g voorgestelde, eventueel gesubstitueerde heterocyclische groep is bijvoorbeeld een heterocyclische 35 groep met 5 atomen in de ring die één zwavelatoom, stikstofatoom of zuurstofatoom bevat, een heterocyclische groep met 5 atomen in de ring die 1 of 2 stikstofatomen en één zwavelatoom of zuurstofatoom bevat, of een heterocyclische groep met 5 atomen in de ring die 2-4 stikstofatomen bevat. Voorbeelden van deze heterocyclische groepen zijn de thiazolyl-, 8105468 - 9 - t r isothiazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, thienyl-, furyl-, pyrrolyl-, thia-diazolyl-, oxadiazolyl-, triazinyl-, tetrazolyl-, imidazolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl- en piperazinylgroep. Substituenten aan deze heterocyclische groep zijn onder meer lage alkylgroepen met 1-3 koolstof-5 atomen, lage alkoxygroepen met 1-3 koolstofatomen, halogeenatomen, hydroxy, amino en (C^-C^)acylaminogroepen die door een halogeenatoom gesubstitueerd kunnen zijn.
Substituenten aan de door R^ voorgestelde, gesubstitueerde sulfamoyl- groep zijn bijvoorbeeld lage alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen.
10 Substituenten aan de door R^ voorgestelde, gesubstitueerde fenoxy- carbonylgroep zijn bijvoorbeeld lage alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen en lage alkoxygroepen met 1-3 koolstofatomen.
De door R,_ voorgestelde lage alkylgroepen en lage alkoxygroepen be-18 vatten bij voorkeur 1-3 koolstofatomen.
15 Substituenten aan de door R,_ voorgestelde, gesubstitueerde fenyl- iy groep zijn bijvoorbeeld lage alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen, lage alkoxygroepen met 1-3 koolstofatomen, halogeen, nitro, amino, hydroxy of gesubstitueerd aminomethyl. De substituenten aan het gesubstitueerde amino- methyl zijn onder andere carbamoyl, (2-oxo-3-benzylideenaminoimidazolidin- 20 1-yl)carbonyl en (2-oxo-imidazolidin-l-yl)carbonyl.
Substituenten aan de door R Q voorgestelde, gesubstitueerde fenoxy- 19 groep zijn bijvoorbeeld lage alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen, lage alkoxygroepen met 1-3 koolstofatomen, halogeen, nitro, amino, hydroxy en aminomethyl. De substituenten zijn die welke hierboven zijn genoemd voor 25 de gesubstitueerde fenylgroep R.n. De eventueel gesubstitueerde lage alkyl- 19 groep R^g bevat bij voorkeur 1-6 koolstofatomen, en de substituenten zijn bijvoorbeeld halogeen, hydroxy, cyano of trifluormethyl.
Voorbeelden van de door R voorgestelde alkenyleengroep (die eventueel 19 gesubstitueerd is) zijn de vinyleen- en propenyleengroep, en de substituenten 30 kunnen bijvoorbeeld carboxyl of cyano zijn.
Het heterocyclische deel van de door R^g voorgestelde, eventueel gesubstitueerde heterocyclische groep kan een groep zijn met 5 of 6 atomen in de ring die één zwavelatoom of 1 - 4 stikstofatomen bevat, of een groep met 5 of 6 atomen in de ring die één zwavelatoom en één stikstofatoom of 35 zuurstofatoom bevat. Voorbeelden van de heterocyclische groepen zijn 2-thienyl, benzothienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, isothiazolyl, 1-tetrazolyl, 5-tetra-zolyl, pyrrolidinyl, imidazolyl en 1,4-oxathiin.
Substituenten aan de door R voorgestelde gesubstitueerde hetero- 19 8105468 1 F' - 10 - cyclische groep zijn bijvoorbeeld lage alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen, lage alkoxygroepen met 1-3 koolstofatomen, halogeen, nitro, hydroxy/ eventueel beschermd amino, carboxyl, oxo, (C^-C^)acylaminogroepen die gesubstitueerd kunnen zijn door halogeen, en acylgroepen met 2-4 koolstof-5 atomen.
De hierboven met betrekking tot de acylgroepen of andere groepen genoemde alkylgroepen met 1-12 koolstöfatomen zijn onder andere methyl, trifluormethyl, ethyl, n.propyl, isopropyl, n.butyl, isobutyl, sec.butyl, ter.butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, 3-heptyl, octyl, 10 nonyl, decyl, undecyl, dodecyl en cyclohexyl. Lage alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen zijn onder andere methyl, trifluormethyl, ethyl, ethyl, n.propyl, isopropyl, n.butyl, isobutyl, sec.butyl, tert.butyl, pentyl, i isopentyl, hexyl en isohexyl. Lage alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen zijn methyl, trifluormethyl, ethyl, n.propyl en isopropyl. Lage alkoxy-15 groepen met 1-3 koolstof atomen zijn methoxy, ethoxy, n.propoxy en iso-propoxy.
Voorbeelden van halogeenatomen die met betrekking tot de bovengenoemde · formules zijn vermeld, zijn fluor, chloor, broom en jood. Voorbeelden van lage (C^C^)alkylsulfonylgroepen zijn methylsulfonyl, ethylsulfonyl, 20 n.propylsulfonyl en isopropylsulfonyl.- Voorbeelden van de (C^-C^)acyl-aminogroepen zijn acetylamino, propionylamino, n.butyrylamino en isobuty-rylamino. Voorbeelden van de aceloxygroepen zijn acetoxy, n.propio- nyloxy, n.butyryloxy, isobutyryloxy, n.pentanoyloxy, n.hexanoyloxy, n.hep-tanoyloxy, n.octanoyloxy, n.nonanoyloxy en n.decanoyloxy.
25 Voorbeelden van acylgroepen volgens de formule R -CO- {waarin Rr de
O O
f hierboven gegeven definitie bezit) zijn 3-(2,6-dichloorfenyl)-5-methyl- isoxazol-4-ylcarbonyl, 4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarbonyl en 2-oxoimida-zolidin-1-ylcarbonyl.
Voorbeelden van acylgroepen volgens formule (4) (waarin en Rg de 30 hierboven gegeven betekenissen bezitten) zijn D-alanyl, D-fenylalanyl, α-benzyl-N-carbobenzoxy- -D-glutamyl-D-alanyl, D-fenylglycyl-D-alanyl, N-carbobenzoxy-D-fenylglycyl, D-alanyl-D-fenylglycyl, -D-glutamyl-D-alanyl, N-carbobenzoxy-D-alanyl-D-fenylglycyl, D-carbamoyltryptofyl-D-fenylglycyl, N- [2-amino-3-(N-methylcarbamoyl)propionyl]-D-fenylglycyl, D-N-[2-carboben-35 zoxyamino-3-(N-methylcarbamoyl)propionyl] -D-fenylglycyl, N-carbobenzoxy-D-fenylglycyl-D-fenylglycyl, 2-(2,3-diaminopropionamido)-2-fenylacetyl, D-alanyl-D-alanyl, 2- [2-amino-3- (N-methylcarbamoyl) propionamido] acetyl, 2- (2-amino-3-sulfamoylpropionamido]-2-fenylacetyl, 2-[2-amino-3-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)propionamido]-2-fenylacetyl, D-2-(4-ethyl- 8105468 t f - 11 - 2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-(4-methoxyfenyl)acetyl, D-2-[2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-3-(N-methyIcarbamoyl)propionamido]- 2-fenylacetyl, D-2-[2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)aceetamidoj- 2-fenylacetyl, D-2-(3-sulfamoy1-2-benzyloxycarboxamidopropionamido)-2-5 fenylacetyl, D-2-[2-benzyloxycarboxamido-3-(4-methoxyfenyloxycarboxamido)-propionamido]-2-fenylacetyl, 2-[2-benzyloxycarboxamido-3-(N-methylcarbamoyl)-propionamido]acetyl, 2-(N-carbobenzoxy-D-fenylglycylamino)-3-(N-methylcar-bamoyl)propionyl, N-carbobenzoxy-D-alanyl, 2-benzyloxy-carboxamido-3-(N-methylcarbamoyl) propionyl, D-2-[2-(4-ethyl-2,3-dithioxo-1-piperazinecarboxami-10 do)-2-fenylacetyl, 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazine-carboxamido)acetyl, 2-(2-fenylaceetamido)propionyl, 2-(4-ethyl-2,3-dioxo- 1- piperazinecarboxamido)-2-thienylacetyl, D-2-(4-n.dodecyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-fenylacetyl; D-2-(4,6-dienyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxami do) -2-fenylacetylt D-2-(4-cyclohexyl-2,3-dioxo-1-piperazine- 15 carboxamido)-2-fenylacetyl, D-2-(4-cyclohexyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarbo-xamido)-2-thienylacetyl, D-2-(4-n.pentyl-6(S)-methy1-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido) -2-thienylacetyl, D-2-(4-ethyl-5(R)-methyl-2,3-dioxo-l-pipera-zinecarboxamido)-2-thienylacetyl, D-2-(4-ethyl-5(S)-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-thienylacetyl, 2-(8-hydroxyllm51naftyridine-7-20 carboxamido)-2-fenylacetyl, 2-(4-n.octyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)- 2- fenylacetyl, 2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-(4-hydroxy-sulfonyloxyfenyl)acetyl, 2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-(4-chloorfenyl)acetyl, 2-(4-n.octyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-(4-hydroxysulf onyloxyfenyl)acetyl, 2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarbo- 25 xamido)-2-(4-trimethylsilylfenyl)acetyl, 2-(4-ethy1-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido) -2-(3-chloor-4-methoxyfenyl)acetyl, 2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-(3-chloor-4-hydroxysulfonyloxyfenyl)acetyl, 2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-(3-chloor-4-hydroxyfenyl)acetyl, 2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarbonyl)-2-(4-benzyloxyfenyl)acetyl, 2-30. (4-n.octy1-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-(4-hydroxyfenyl)acetyl, α-Ν-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarbonyl)glutaminyl, N-(4-ethy1-2,3-dioxo-l-piperazinecarbonyl)fenylalanyl, N-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazine-carbonyl)-D-alanyl, 2-(4-ethy1-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-(4-hydroxyfenyl)acetyl, 2,2-bis(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarnoxamido)-35 acetyl, 2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-(1-cyclohexen-l-yl)-acetyl, 2-(4-n.octyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-thienylacetyl, 2-(4-ethy1-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamldo)-2-(2-ehlooraceetamidothiazol- 4-yl)acetyl, 2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-(2-methylthia-zol-4-yl)acetyl, 2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-(2-aceet- 8105458 -12- ï r amidothiazol-4-yl)acetyl, 2-(4-n.octyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl, 2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-furylacetyl, 2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-(2-pyrrolyl)-acetyl, 2-(4-ethyl-2,3-dithioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-(4-hydroxyfenyl)-5 acetyl, 2-(4-n.octyl-2,3-dioxo-i-piperazinecarboxamido)-2-(2-chlooraceet-amidothiazol-4-yl)acetyl, N-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarbony1)-D-methionyl, D-2-[4-(2-fenylethyl)-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido]fenyl-acetyl, D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-(4-benzoyloxy-fenyl)acetyl, 2,5-bis(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)pentanoyl, 10 2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-3-(N-methylcarbamoyl)propio- nyl, 2,3-bis(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)propionyl, 2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-3-chloorpropionyl, 2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-(4-n.octanoyloxyfenyl)acetyl, 2-(4-ethyl- 2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-3-sulfamoylpropionyl, 3-2-(4-ethyl-2,3-15 dioxo- 1-piperazinecarboxamido) -3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thio] propionyl, 2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido) acetyl, D-2-[4-(2-hydroxy-ethyl)-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido]-2-fenylacetyl, D-2-[4-(2-chloor-ethyl)-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido]-2-fenylacetyl, 2-(4-ethyl-2,3-dioxo- 1-piperazinecarboxamido) -3- (ethoxycarbonylmethylcarbamoyl) propionyl, 20 2- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido) -3-thienylaceetamido) propionyl, 2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-3-[2-(lH-tetrazol-l-yl)aceet-amido]propionyl, 2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-(lH-tetra-zol-l-yl)acetyl, 2-[(3-furfurylideenamino-2-oxoimidazolidin-l-yl)carboxa-mido]-2-fenylacetyl, 2-[(3-furfurylideenamino-2-oxoimidazolidin-1-y1) car-25 boxamido]-2-(4-hydroxyfenyl)acetyl, 2-[(3-furfurylideenamino-2-oxoimidazo-. lidin-l-yl)carnoxamido]-2-(4-hydroxysulfonyloxyfenyl)acetyl, 2-[[2-oxo-3- thiofeen-2-aldoimino)-imidazolidin-l-yl]carboxamido]-2-fenylacetyl, 2-[(3- ..
fnrfurylideenaraino-2-oxoimidazolidin-l-yl)carboxamido]-2-thienylacetyl, D-2- [ (3-methylsulfonyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)carboxamido]-2-fenylacetyl, 30 2- [ (3-furfurylideenamino-2-oxoimidazolidin-l-yl) carboxamido] -2- (2-am.i.no- thiazol-4-yl)acetyl, 2-[(3-furfurylideenamino-2-oxoimidazolidin-l-yl)carboxamido] -2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)acetyl, 2-[(2-oxo-3-(thiofeen-2-aldoimino)imidazolidin-l-yl]-2-thienylacetyl, 2-[(3-mesyl-2-oxoimidazo-lidin-l-yl)carboxamido]-2-thienylacetyl, D-2-[(3-furfurylideenamino-2-oxo-35 imidazolidin-l-yl) carboxamido]propionyl, 2- (4-hydroxy-6-methylnicotinamido) -2-fenylacetyl, 2-(4-hydroxy-6-methylnicotinamido)-2(4-hydroxyfenyl)acetyl, 2- [5,8-dihydro-2- (4-formyl-l-piperazinyl) -5-oxopyrido [2,3-d]pyrimidine-6-carhoxamido]-2-fenylacetyl, 2-(3,5-dioxo-l,2,4-triazine-6-carboxamido)-2-(4-hydroxyfenyl)acetyl, D-3-[(2-oxo-3-sulfoimidazolidin-l-yl)carboxamido]-40 2-thienylacetyl, D-2-[(5-methoxycarbonyl-3-methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)- 8105468 1 f - 13 - carboxamido]-2-fenylacetyl, D-2-[(5-benzyloxycarbonyl~3-methyl-2-oxoimida-zolidin-l-yl)carboxamido]-2-fenylacetyl, 2-(cumarien-3-carboxamido)-2-fenylacetyl, 2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-(2-chloor-l-cyclohexen-l-yl)acetyl, D-2-(4-n.amyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-5 2-fenylacetyl, D-2-(4-n.pentyl-6(R)-methy1-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxa-mido)-2-thienylacetyl, 2-(4-hydroxy-7-methyl-l,8-naftyridine-3-carboxamido)-2-fenylacetyl, 2-(4-hydroxy-7-trif luormethylchinoline-3-camoxamido)-2-fenylacetyl, N-[2-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl]-D-fenylglycyl, 2-(6-broom- 1- ethyl-l,4-dihydro-4-oxothieno[2,3-b]pyridine-3-carboxamido)-2-fenyΙ-ΙΟ acetyl, 2-[2-(2-chlooraceetamldothiazol-4-yl)aceetamido]-2-fenylacetyl, 2- (2,5-dioxo-l,2,4-triazino-6-carboxamido)-2-thienylacetyl, 2-(2,4-dioxo-pyridimidino-5-carboxamido)-2-thienylacetyl, 2-[2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-thienylaceetamido]-2-fenylacetyl, 2-(2-ureido-2-thienylaceetamido)-2-fenylacetyl, 2-(2-ureido-2-thienylaceetamido)-2-(4- 15 hydroxysulfonyloxyfenyl)acetyl, 2-(2-ureido-2-thienylaceetamido)-2-(4-hy-droxyfenyl)acetyl, 2-(N-carbobenzoxypropylamino)-2-furylacetyl, a-(thieny1-methylcarbonyl)alanyl, 2-(4-chloorbenzoylureido)-2-thienylacetyl, 2-(2-thienylaceetamido) acetyl, N-benzyloxycarboxamido-D-alanyl, N-(4-hydroxy-benzoyl)-D-alanyl-2-(4-chloorbenzamido)propionyl, 2-(4-aminobenzamido)- -20 acetyl, N-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarbonyl)methionyl-D-fenylglycyl, D-2-[[3-(2,5-dichloorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)carboxamido]-2-thienylacetyl, 2-ureido-2-thienylacetyl, N-carbamoyl-D-fenylglycyl, 2-(3-methylcar-bamoyl-3-methyl-1-ureido)-2-fenylacetyl, 2-(3-methylcarbamoyl-3-methyl-l-ureido)-2-(4-hydroxyfenyl)acetyl, 2-(3-methylcarbamoyl-3-methyl-l-ureido)-25 2-thienylacetyl, s-[3-(2-hydroxybenzoyl)-1-ureido]-2-fenylacetyl, 2—[3—(2— benzyloxybenzoyl)-1-ureido]-2-(4-hydroxysulfonyloxyfenyl)acetyl, 2-[3-(2-hydroxybenzoyl)-1-ureido]-2-(4-hydroxyfenyl)acetyl, 2-[3-(2-benzyloxybenzoy1)- 1- ureido]-2-fenylacetyl, 2-[3-(2-benzyloxybenzoyl)-1-ureido]-2-(4-hydroxyfenyl) acetyl, D-2-[2-(benzyloxycarboxamido)-2-(benzyloxycarhonyl)ethaansul- 30 fonamido]-2-fenylacetyl, N-mesyl-D-fenylglycyl, 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-ureidoacetyl, 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-formamidoacetyl, 2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-aceetamidoacetyl, 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(1-carhoxy-l-methyl-ethoxy)imino]acetyl, 2-(2-aminothiazil-4-yl)-2-pivalamidoacetyl, 2—(2— aminothiazol-4-yl)-2-(3-methyl-l-ureido)acetyl, 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-35 [(2-methoxycarbonyl-2-methylpropion)amido]acetyl, 2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2- [2-(methoxycarbonyl)aceetamido]acetyl, 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[[3-(3-thienylideen)amino-2-oxoimidazolidin-l-yl]carboxamido]acetyl, 2-thienyl-2-[[3-(3-thienylideen)amino-2-oxoimidazolidin-1-y1]carboxamido]acetyl, 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(oxamoylamino)acetyl, 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- 8105468 1 Γ' - 14 - (methoxalylamino)acetyl, 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(oxaloamino)acetyl, D-2- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-puperazinecarboxamido) -3- (S) -formyloxybutyryl, D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-puperazinecarboxamido)-3-(S)-hydroxybutyryl, enz.
Voorbeelden van de acylgroep volgens de formule R^g-R^-CO- (waarin 5 en R^ de hierboven gegeven betekenissen bezitten) zijn N-[2-(2-amino- thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]-D-alanyl, N-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]-D-fenylglycyl, 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]acetyl, 2-(2-chlooraceetamidothia-zol-4-yl) -2- [2- (2-chlooraceetamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido] -10 acetyl, 2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl, 2-(2-amino-thiazol-4-yl) -2-isopropoxyiminoacetyl, 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetyl , 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxyiminoacety1, 2-thienyl-2r:methoxy- iminoacetyl, 2-furyl-2-methoxyiminoacetyl, 2-(4-hydroxyfenyl)-2-methoxy iminoacetyl, 2-fenyl-2-methoxyiminoacetyl, 2-fenyl-2-oxyiminoacetyl, 2-15 thienyl-2-oxyiminoacetyl, 2-thienyl-2-dichlooracetyloxyiminoacetyl, 2-[4-(U-D-glutamyloxy)fenyl]-2-oxyiminoacetyl, 2-[4-(3-amino-3-carboxypropoxy)- fenyl]-2-oxyiminoacetyl, 2-thienyl-2-(3-morfolinopropyloxyimino)acetyl, 2- ;. · ----- (5-chloor-2-(5-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl, 2-(5-chloor-2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl, 2-(2-aminothiazol-4-yl)-20 2-(1-carboxy-l-methylethoxyimino)acetyl, 2-[1-(t.butoxycarbonyl)-1-methyl- ethoxyimino]-2-(2-sulfoaminothiazol-4-yl)acetyl, 2-[1-(t.butoxycarbonyl)- 1- methylethoxyimino]-2-(2-trifenylmethylaminothiazol-4-yl)acetyl, 2-(2-. chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-(1-methylethoxyimino) acetyl, 2-methoxyimino--2-(2-hydroxysulfonylaminothiazol-4-yl)acetyl, 2-[2-(2-chlooraceetamido- 25 thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-fenylacetyl, 2-[2-(2-aminothia-zol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]acetyl, 2-(2-mesylaminothiazol-4-yl)- 2- (1-methylethoxyimino)acetyl, 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(1-carboxy)-ethoxyimino]acetyl, 2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-[1-(2-trimethyl-silylethoxycarbonyl)-1-methylethoxyimino]acetyl, 2-[1-(2-trimethylsilyl- 30 ethoxycarbonyl)-1-methylethoxyimino]-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetyl, 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(1-carbamoyl-l-methyl)ethoxyimino]acetyl, 2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- [ (1-methoxycarbonyl-l-methyl) ethoxyimino] acetyl, 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(carbamoyl)methoxyimino]acetyl, 2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-[(tetrazol-5-yl)methoxyimino]acetyl, 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-35 [ (methoxycarbonyl)methoxyimino]acetyl, enz.
Voorbeelden van acylgroepen volgens formule (8) (waarin en de hierboven gegeven betekenissen bezitten) zijn α-sulfofenylacetyl, a-hydroxy-sulfonyloxyfenylacetyl, α-hydroxyfenylacetyl, α-sulfamoylfenylacetyl, a-(fenoxycarbonyl)fenylacetyl, a-(p.tolyloxycarbonyl)fenylacetyl, a-formyloxy-40 fenylacetyl, α-carhoxyfenylacetyl, a-benzyloxycarbonylfenylacetyl, 2-(N,N- 8105468 Λ < - 15 - dimethylsulfamoyl)-2-fenylacetyl, 2-broom-2-fenylacetyl, 2-azido-2-fenyl-acetyl, 2-ftaalimido-2-thienylacetyl, 2-azido-2-(3-chloorfenyl)acetyl, enz.
Voorbeelden van acylgroepen volgens formule R^g-R2q~CE2-c0- (waarin en R^g de hierboven gegeven betekenissen bezitten) zijn cyano-acetyl, 5 fenylacetyl, fenoxyacetyl, trifluormethylthioacetyl, cyanomethylthioacetyl, lH-tetrazolyl-1-acetyl, 2-thienylacetyl, 2-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl, 2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)acetyl, 4-pyridylthioacety1, 2-thienyl-thioacetym, 3,5-dichloor-l,4-dihydro-4-oxopyridine-l-acetyl, β-carboxy-vinylthioacetyl, 2-(2-aminomethylfenyl)acetyl, 2-(2-N-carbobenzoxyaminome-. . 10 thylfenyl)acetyl, 2-(2-ureidomethylfenyl)acetyl, 2-[2-[(2-oxoimidazolidin-1-yl)carbonylaminomethyl]fenyl]acetyl, 2- [2- [ (3-benzylideenamino-2-oxo-imidazolidin-l-yl)carbonylaminomethyl]fenyl]acetyl, 2-(5,6-dihydro-l,4-oxathiin-2-yl)acetyl, 2-(2,5-dioxopyrrolidin-3-yl)acetyl, 2-succinimidoace-tyl, 2-(l-acetyl-2,4-dioxoimidazolin-3-yl)acetyl, enz.
15 De amino- en/of carboxylgroep in de bovengenoemde acylgroepen kunnen beschermd zijn.
De beschermende groepen voor de aminogroep zijn de hieronder genoemde "amino-beschermende groepen".
De beschermende groepen voor de carboxylgroep omvatten alle groepen 20 die in het algemeen geschikt zijn als carboxyl-beschermende groepen op het . gebied van β-lactamverbindingen en in de organische chemie; voorbeelden van het estergedeelte zijn: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t.butyl, t.pentyl, benzyl, p.nitrobenzyl, p.methoxybenzyl, benzhydryl, fenacyl, fenyl, p.nitrofenyl, methoxymethyl, 25 ethoxymethyl, benzyloxymethyl, acetoxymethyl, pivaloyxymethyl, β-methyl-sulfonylethyl, methylthiomethyl, trityl, β,β,β-trichloorethyl, β-jood-ethyl, t.butyldimethylsilyl, t.butyldifenylsilyl, 2-trimethylsilylethyl, 2-cyanoethyl, trimethylsilyl, dimethylsilyl, acetylmethyl, p.nitrobenzoyl-methyl, p.mesylbenzoylmethyl, ftaalimidomethyl, propionyloxymethyl, 1,1-30 dimethylpropyl, 3-methyl-3-butenyl, succinimidomethyl, 3,5-di-tert.butyl- 4-hydroxybenzyl, mesylmethyl, benzeensulfonylmethyl, fenylthiomethyl, di-methylaminoethyl, pyridine-l-oxidb-2-methyl, methylsulfinylmethyl, bis-(p.methoxyfenyl)methyl en 2-cyano-l,1-dimethylethyl.
De uitvinding verschaft de bovengenoemde nieuwe monocyclische verbin-35 dingen, waarbij ten aanzien van de keuze van de beschermende groep geen beperkingen bestaan. Benzyl, β,β,β-trichloorethyl, 2-trimethylsilylethyl, benzhydryl, t.butyl, p.nitrobenzyl en p.methoxybenzyl verdienen echter in het bijzonder de voorkeur.
Geschikte groepen voor het beschermen van de aminogroep zijn die welke 8105468 I Γ - 16 - toegepast worden op het gebied van β-lactam-en peptidesynthesen. Voorbeelden hiervan zijn aromatische acylgroepen, zoals ftaloyl, p.nitrobenzoyl, p.tert.butylbenzoyl, p.tert.butylbenzeensulfonyl, benzeensulfonyl en tolueensulfonyl, alifatische acylgroepen, zoals formyl, acetyl, propionyl, 5 monochlooracetyl, dichlooracetyl, trichlooracetyl, methaansulfonyl, ethaan-sulfonyl, trifluoracetyl, maloyl, succinyl, benzyloxycarbonyl, p.nitro-benzyloxycarbonyl, p.methoxybenzyloxycarbonyl, 2-trimethylsilylethoxy-carbonyl en methoxycarbonyl en derder amino-beschermende groepen die geen acylgroepen zijn, zoals trityl, 2-nitrofenylthio, benzylideen, 4-nitroben-10 zilideen, di- of trialkylsilyl, t.butyldimethylsilyl, t-butyldifenylsilyl, benzyl en p.nitrobenzyl. De keuze van deze beschermende groep is evenals de keuze van de carboxyl-beschermende groep niet kritisch voor de uitvin-( ding. Niettemin wordt in het bijzonder de voorkeur gegeven aan monochloor acetyl, benzyloxycarbonyl, p.methoxybenzyloxycarbonyl, 2-trimethylsilyl-15 ethoxycarbonyl en p.nitrobenzyloxycarbonyl.
Van de eventueel geacyleerde of beschermde aminogroepen, die worden voorgesteld door in de bovengenoemde formules, kunnen die welke geschikt zijn voor een betere anti-bacteriële werkzaamheid en remmende werking met betrekking tot β-lactamase worden voorgesteld door formule (9) 20 van het formuleblad, waarin A een waterstofatoom, een lage alkylgroep (bijvoorbeeld methyl, ethyl of isobutyl), een alicyclische groep (bijvoorbeeld cyclohexyl of cyclohexenyl), een arylgroep (bijvoorbeeld fenyl), een aralkylgroep (bijvoorbeeld fenoxybenzyl) of een heterocyclische groep (bijvoorbeeld thienyl, benzothienyl, pyrrolyl, isoxazolyl, piperazinyl, 25 thiazolyl, tetrazolyl of oxathiano) voorstelt; deze door A Voorgestelde : groepen kunnen 1 od 2 substituenten bevatten, bijvoorbeeld amino, laag alkyl, laag alkoxyfenoxy, oxo, hydroxy, halogeen of chlooraceetamido. Wanneer Z waterstof voorstelt, is W een eventueel veresterde carboxylgroep, een sulfogroep, een sulfamoylgroep, een hydroxysulfonyloxygroep, een even-30 tueel beschermde aminogroep, een amidogroep.(bijvoorbeeld een arylcarboxa-midogroep zoals een fenylcarboxamidogroep) of een lage alkylcarboxamido-groep, of een heterocyclische carboxamidogroep zoals (2,3-dioxo-l-piperazine) carboxamido, imidazolidinecarboxamido, oxoimidazolidinecarboxamido, (isoxazol-4-yl)carboxamido, (2-aminothiazol-4-yl)methylcarboxamido of 35 3-(2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-carbobenzoxyaminopropionainido; of W en Z vormen samen een groep volgens formule N-X'-G (waarin X' een zuurstof- of zwavelatoom of een sulfoxidegroep voorstelt en G een lage alkylgroep, een carboxy(laag)alkylgroep (zoals a, a-dimethyl-a-carboxymethyl), een arylgroep (zoals fenyl) of een aeylgroep (zoals acetyl)); of de groep 8105468 - 17 - $ * met de formule (10) van het formuleblad stelt een direkte binding of een groep -C(0)- voor. In formule (9) is de door A voorgestelde lage alkyl-groep bij voorkeur een onvertakte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstof atomen; deze groep kan als andere substituent dan de hierboven genoemde 5 N-methylcarbamoyl, carbobenzyloxyamino, een arylgroep zoals fenyl, of een heterocyclische groep zoals tetrazolylaceetamido, 4-ethyl-2,3-dioxo-l-pipe-razinecarboxamido of 1,2-diazool met op de plaats 3 fenyl, methyl of ethyl bevatten. Het halogeen, dat eventueel aanwezig is als substituent aan A, is onder meer fluor, chloor of broom, de lage alkylgroep is onder meer 10 methyl en ethyl en de lage alkoxygroep is onder meer.methoxy of ethoxy. De door W voorgestelde beschermde aminogroep is bijvoorbeeld chlooracetylamino, aralkylamino of aralkyloxycarbonylamino. Het heterocyclische deel van de door W voorgestelde heterocyclische carboxami dogroep kan gesubstitueerd zijn door een fenylgroep, een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen, een 15 verzadigde alicyclische groep, een alkenylgroep met 2-8 koolstofatomen, een arylcarbonylgroep die eventueel gesubstitueerd is door een lage alkoxygroep zoals methoxy of ethoxy, een furfurylideenaminogroep, een sulfogroep, een alkoxycarbonylgroep, een aralkyloxycarbonylgroep of een carboxylgroep.
De lage alkylgroep van de door W voorgestelde lage alkylcarboxamidogroep 20 is bij voorkeur een onvertakte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstof-atomen en kan gesubstitueerd zijn door een halogeenatoom, bijvoorbeeld fluor, chloor of broom.
Van de verbindingen volgens formule (1) wordt de voorkeur gegeven aan die waarin A een fenyl-, fenoxy-, thiazolyl-, thienyl- of piperazinylgroep 25 voorstelt, welke groepen gesubstitueerd kunnen zijn door een aminogroep, een lage alkylgroep of een lage alkoxygroep, waarbij al dan niet een ami.no-groep of een methoxyiminogroep op de α-plaats aanwezig is. Daar de verbindingen volgens formule (1) een sulfogroep bezitten, kunnen ze in het algemeen met basen zouten vormen. Derhalve kunnen de verbindingen volgens for-30 mule (1) geïsoleerd worden in de vorm van zouten, en de geïsoleerde zouten kunnen worden omgezet in de vrije vorm of in andere zouten. Verder kunnen de in de vrije vorm verkregen verbindingen volgens formule (1) in zouten worden omgezet. Voorbeelden van de bovenvermelde basen zijn anorganische basen, zoals van lithium, kalium, natrium en calcium, en ammoniak, en or-35 ganische basen, zoals pyridine, collidine, triethylamine, tetra-n.butyl-ammoniumhydroxide en triethanolamine.
Ook zouten van de verbindingen volgens formule (1) vallen onder de uitvinding.
Volgens een voorbeeld van een methode voor het omzetten van de zich 8105468 * Γ ƒ - 18 - in de zoutvorm bevindende verbindingen in de vrije vorm gebruikt men een zuur. Het toegepaste zuur hangt af van de aard van de beschermende groep en andere omstandigheden, maar anorganische zuren zoals chloorwaterstof, zwavelzuur en fosforzuur, en organische zuren zoals mierezuur, azijnzuur 5 en p. tolueensulfonzuur, worden vaak toegepast. Ook worden zure ionenui twisselende harsen gebruikt. Van de oplosmiddelen worden hydrofiele organische oplosmiddelen, zoals aceton, tetrahydrofuran, methanol, ethanol en dioxan, water en gemengde oplosmiddelen vaak toegepast.
Afhankelijk van de omstandigheden kunnen de verbindingen volgens for-10 mule (1) voorkomen als stereoisomeren (bijvoorbeeld Drisomeer, L-isomeer). In deze gevallen omvat de uitvinding zowel de afzonderlijke isomeren als mengsels hiervan.
( Niet alleen de afzonderlijke isomeren maar ook mengsels hiervan kun nen als geneesmiddelen worden toegepast. Wanneer een mengsel van deze iso-15 meren wordt verkregen, kan elk van de isomeren zo nodig geïsoleerd worden volgens een gebruikelijke scheidingsmethode.
De aldus verkregen verbindingen volgens formule (1) zijn geschikt als geneesmiddelen. Zo bezitten ze bijvoorbeeld een anti-bacteriële werkzaamheid tegen bepaalde soorten van gram-positieve en gram-negatieve bacteriën. 20 Voor wat betreft de acute toxiciteit van de onderhavige verbindingen volgens formule (1), bedragen de intraveneuze LD -waarden bij muizen 500 mg/kg of meer.
De verbindingen volgens formule (1) zijn bijvoorbeeld geschikt voor het behandelen van zoogdieren (zoals muizen, ratten en mensen) die met de 25 bovengenoemde bacteriën zijn geïnfecteerd.
De onderhavige verbindingen volgens formule (1) kunnen gebruikt worden als therapeutische middelen tegen bacterie-infecties, bijvoorbeeld bij het behandelen van infectieziekten van de ademhalingsorganen, infectieziekten van de urinewegen, suppuratieve ziekten, infectieziekten van de galwegen, 30 infectieziekten van de ingewanden en infectieziekten die optreden in de verloskunde, gynecologie en chirurgie. De dagelijkse dosis (als verbinding (1)) bedraagt circa 20 - 200 mg/kg, die geschikt in 2.-. 4 deeldoses kan worden toegediend, waarbij de afzonderlijke dosis circa 5 - 100 mg/kg bedraagt. De verbindingen volgens formule (1) en fysiologisch aanvaardbare 35 zouten hiervan kunnen oraal worden toegediend, bijvoorbeeld in de vorm van tabletten, capsules of zuigtabletten die op gebruikelijke wijze vervaardigd kunnen worden; ook kunnen de verbindingen parenteraal worden toegediend, bijvoorbeeld door ze te verwerken tot injecteerbare preparaten, waarbij ze worden opgenomen in een steriele drager.
8105468 T f - 19 - /
De verbindingen volgens formule (1) bezitten een remmende werking met betrekking tot β-lactamase en zijn derhalve geschikt als β-lactamase-remmers.
De onderhavige verbindingen volgens formule (1) worden toegepast bij 5 toediening van β-lactam-antibiotica, voor het behandelen en voorkomen van bacterie-infecties bij mensen of huisdieren.
Wanneer de onderhavige verbindingen volgens formule (1) verwerkt worden tot doseringsvormen, worden ze toegepast vóör of na toediening van β-lactamantibiotica of daarmee gemengd vóór de toediening. 2e kunnen ook 10 verwerkt worden tot doseringsvormen als mengsels met β-lactamantibiotica.
In dit geval zijn geschikte β-lactamantibiotica onder meer benzylpenicil-line, fenoxymethylpenicilline, sulbenicilline, carbenicilline, ampicilline, , amoxicilline, mecellinam, cloxacilline, dicloxacilline, piperacilline, apalcilline, ticarcilline, cefaloridine, cafalothine, cefazoline, cefalexine, 15 cefacetrile, cefamandolenaf taat, cefuroxime, cefotiam, cefoxitine, cefmeta-zool, cefsulodine, cefaclor, cefatrizine, cefotaxime, cefmenoxime, ceftadi-zine, ceftezoxime, en andere bekende penicillinen en cefalosporinen alsmede hetacilline, methampicilline, talampicilline, carindacilline, carfecilline. en pivmecilline, en zij worden op gebruikelijke wijze verwerkt tot injec-20 teerbare vloeistoffen, droge siropen, korrels, tabletten, capsules, enz.
Bij voorkeur worden ze in de vorm van zouten of hydraten toegepast als injectievloeistoffen. Bij een dergelijke toepassing kunnen de onderhavige verbindingen volgens formule (1) gebruikt worden in hoeveelheden van 0,1 - 10 gew.dln per gew.dl β-lactam-antibioticum; bij voorkeur worden ze 25 gebruikt in hoeveelheden van 1 - 1/8 gew.dl, bijvoorbeeld 1/5 of 1/6 gew.dl. In het algemeen worden de verbindingen van de uitvinding toegediend in een dagelijkse dosis van 50 - 1000 mg en gewoonlijk in een dagelijkse dosis van 20 - 150 mg/kg, verdeeld in 1 - 6 doses, gewoonlijk bijvoorbeeld 2-4 deeldoses.
30 De onderhavige l-sulfo-2-oxoazetidinederivaten volgens formule (1) kunnen bijvoorbeeld bereid worden door een verbinding volgens formule (2) te sulfoneren. Deze sulfoneringsreactie dient voor het invoeren van een sulfogroep en kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door een verbinding vol- anhvdride j gens formule (2) in contact te brengen met zwavelzuur /(,zwaveldioxide) of 35 een reactief derivaat hiervan.
Reactieve derivaten van zwavelzuuranhydride zijn bijvoorbeeld zwavel-trioxide-N,N-dimethylformamide, zwaveltrioxide-pyridine, zwaveltrioxide-dioxan, zwaveltrioxide-trimethylamine of zwaveltrioxide-chloorsulfonzuur-addukt.
8105468 - 20 - '* jr
Bij de bovengenoemde reactie wordt zwaveltrioxide of een reactief derivaat hiervan toegevoegd in een hoeveelheid van circa 1-5 mol en bij voorkeur circa 1-2 mol per mol van de verbinding volgens formule (2).
De reactietemperatuur bedraagt circa 0° - 80°C en bij voorkeur circa 5 10° - 40°C. Bij deze reactie kan men een oplosmiddel toepassen. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen zijn ethers, zoals dioxan, tetrahydrofuran en diethylether, esters zoals ethylacetaat en ethylformiaat, gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals chloroform en dichloormethaan, koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen en n..hexaan, amiden zoals dimethylformamide en dime-10 thylaceetamide, en andere gebruikelijke organische oplosmiddelen, en combinaties hiervan. Na de reactie kunnen de verbindingen volgens formule (1) in iedere gewenste zuiverheid geïsoleerd.worden door het reactiemengsel te f onderwerpen aan een op zichzelf bekende zuiverings/scheidingsmethode, bij voorbeeld extraheren met een oplosmiddel, herkristalliseren en/of chromato-15 graferen. De uitgangsverbindingen volgens formule (2) kunnen in de vorm van verschillende zouten, esters, silylderivaten, enz. aan de omzetting worden onderworpen. De silylderivaten kunnen bereid worden door silylering met een silyleringsmiddel, waarvoor men elk bekend silyleringsmiddel kan gebruiken? in de meeste gevallen kunnen de silylverbindingen volgens de alge-20 mene formule (11) van het formuleblad gebruikt worden, in welke formule elk der symbolen R' en R" een lage alkylgroep of een lage alkoxygroep voorstelt, R1" een halogeenatoom, een fenylgroep, een lage alkoxygroep of een lage alkylgroep, en Y een uit het silyleringsmiddel vrij te maken reactieve groep.
25 Voorbeelden van de lage alkylgroep in de door formule (11) voorgestelde v, silyleringsmiddelen zijn methyl, chloormethyl, ethyl, n.propyl, isopropyl, n.butyl of tert.butyl; voorbeelden van het halogeenatoom zijn chloor of broom? voorbeelden van de uit het silyleringsmiddel vrij te maken reactieve groep zijn de N-.(trimethylsilyl)trifluoraceetimidoyloxygroep, N-(trimethyl-30 silyDaceetimidoyloxygroep, halogeen, acylaminogroepen zoals formylamino. acetylamino, propionylamino, butylylamino of trifluoracetylamino, (tri-alkylsilyDaminogroepen zoals de (trimethylsilyl)aminogroep of de (chloor-methyldimethylsilyl)aminogroep, de aminogroep, alkylaminogroepen zoals de methylamino-, ethylamino- of propylaminogroep, Ν,Ν-dialkylaminogroepen zo-35 als de Ν,Ν-dimethylamino-, N-chloormethyl-N-dimethylamino-, N,N-diethyl-amino, Ν,Ν-dipropylamino-, N-methyl-N-ethylamino-, N-methyl-N-propylamino-en N-ethyl-N-propylaminogroep, en heterocyclische groepen zoals de imida-zolylgroep.
Als specifieke voorbeelden van de bovengenoemde silylverbinding kunnen 8105468 - 21 - f *.
genoemd worden Ν,Ο-bis(trimethylsilyl)trifluoraceetamide, Ν,Ο-bis(trimethylsilyl) aceetamide, bis(dimethylisopropylsilyl)aceetamide, trimethylsilyl-aceetamide, bis.(dimethyl-tert.butylsilyl)aceetamide, N-methyl-N-trimethyl-silylaceetamide, N-methyl-N-trimethylsilylfluoraceetamide, N-trimethylsilyl-5 dimethylamine, hexamethyldisilazan, 1,3-bis(chloormethyl)-1,1,3,3-tetra-methyldisilazan, N-trimethylsilyliinidazool, trimethylchloorsilaan, triethyl- chloorsilaan, dimethyldichloorsilaan, diethoxydichloorsilaan, tert.butyldi- _____ methylchloorsilaan r isopropyldimethylchloorsilaan, dimethylfenylchloorsilaan en chloormethyldimethylchloorsilaan.
10 Bij toepassing van tert.butyldimethylchloorsilaan of isopropyldimethyl chloorsilaan kunnen de overeenkomstige silylderivaten in stabiele toestand worden geïsoleerd. Bij de bovenvermelde reactie wordt een door formule (11) voorgesteld silyleringsmiddel toegepast in een hoeveelheid van ten minste 1 equivalent en bij voorkeur van 1-3 equivalent ten opzichte van een ver-15 binding volgens formule (2). De reactietemperatuur ligt in het traject van 0° - 50°C en bedraagt bij voorkeur ten hoogste 38°C, terwijl de reactie gewoonlijk bij kamertemperatuur wordt uitgevoerd. De reactietijd loopt uiteen van enige minuten tot 24 uren. De reactie kan geschikt worden uitgevoerd in bijvoorbeeld ethylacetaat, dioxan, tetrahydrofuran, Ν,Ν-dimethyl-20 aceetamide, N,N-dimethyIformamide, dichloormethaan, chloroform, benzeen, tolueen, aceton, methylethylketon of acetonitrile of een mengsel hiervan of in een ander oplosmiddel dat ten opzichte van deze reactie inert is. De reactie kan ook worden uitgevoerd in aanwezigheid van een anorganische base, zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natriumhydrocarbonaat, 25 natriumcarbonaat of kaliumcarbonaat, of een trialkylamine zoals triethyl-amine, tributylamine, tribenzylamine, N-methylmorfoline of N-methylpiperi-dine, een organisch tertiair amine zoals Ν,Ν-dialkylaniline, N,N-dialkyl-benzylamine, pyridine, picoline of rutidine, of een organische base zoals l,5-diazabicyclo[2,2,2]octaan of l,8-diazabicyclo[5,4,4]undeceen-7, en 30 wanneer de base vloeibaar is kan deze tevens als oplosmiddel worden toegepast. Het aldus verkregen 1-silylderivaat van een verbinding volgens formule (2), waarin een beschermde aminogroep is, kan worden omgezet in een 1-silylderivaat van een gewenste verbinding volgens formule (2) door de beschermende groep te verwijderen, gevolgd door acylering.
35 Verder kunnen de l-sulfo-2-oxoazetidinederivaten volgens formule (12) ook bereid worden door bijvoorbeeld een verbinding volgens formule (3) aan acylering te onderwerpen, waarbij een verbinding volgens formule (3) wordt omgezet met een acyleringsmiddel. Het bij deze reactie toe te passen acy-leringsmiddel kan een organisch carbonzuur of een reactief derivaat hiervan 8105468 3t r - 22 - zijn dat de acylgroep bevat.
De reactieve derivaten van het organische zuur zijn onder andere zuuranhydriden, reactieve amiden en reactieve esters. Voorbeelden van deze reactieve derivaten van organische zuren zijn: 5 1) Zuuranhydriden: Voorbeelden van zuuranhydriden zijn gemengde anhydri- den met een halogeenwaterstofzuur (bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur of broomwaterstofzuur), met een monoalkylcarbonaat, met een alifatisch car-bonzuur (bijvoorbeeld azijnzuur, pivalienzuur, valeriaanzuur, isopentaan-zuur of trichloorazijnzuur) of met een aromatisch carbonzuur (bijvoorbeeld 10 benzoëzuur), en symmetrische zuuranhydriden.
" 2) Geactiveerde amiden: Voorbeelden van geactiveerde amiden zijn amiden met pyrazool, imidazool, 4-gesubstitueerd imidazool, dimethylpyrazool, ben-, zotriazool, enz.
3) Geactiveerde esters: Voorbeelden van geactiveerde esters zijn methyl-, 15 ethyl-, methoxymethyl-, propargyl-, 4-nitrofenyl-, 2,4-dinitrofenyl-, tri-chloorfenyl-, pentachloorfenyl- en mesylfenylesters, alsmede esters van de bovengenoemde carbonzuren met 1-hydroxy-lH-2-pyridon, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenztriazool, N-hydroxy-5-norborneen-2,3-dicarboximide en N-hydroxy-ftaalamide.
20 Geschikte reactieve derivaten van organische zuren worden uit de boven genoemde verbindingen gekozen, afhankelijk van het toegepaste type zuur.
Bij toepassing van een vrij zuur als acyleringsmiddel, wordt de reactie bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een condensatiemiddel. Voorbeelden van condensatiemiddelen zijn Ν,Ν'-dicylcohexylcarbodiimide, 25 N-cyclohexyl-N1-morfolinoethylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N'-(4-diethyl- aminocyclohexyl)carbodiimide en N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodi-imide.
De acylering wordt gewoonlijk uitgevoerd in een oplosmiddel. Voorbeelden van oplosmiddelen zijn water, aceton, dioxan, acetonitrile, dichloor-30 methaan, chloroform, dichloorethaan, tetrahydrofuran, ethylacetaat, dime-thylformamide, pyridine en andere gebruikelijke organische oplosmiddelen die ten opzichte van de reactie inert zijn. Van deze oplosmiddelen kunnen de hydrofiele oplosmiddelen gemengd met water worden toegepast.
De acylering kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van een anorganische 35 base, zoals natriumhydroxide, natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat of natrium-hydrocarbonaat, of in aanwezigheid van een organische base zoals een tri-alkylamine, bijvoorbeeld trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N-methylmorfoline of N-methylpiperidine, of een organisch tertiair amine zoals N,N-dialkylaniline, Ν,Ν-dialkylbenzylamine, pyridine, picoline of 8105468 t f - 23 - lutidine, tetra-n.butylammoniumhydroxide of 1,5-diazabicyclo[4,3,0]non-5-een, l,4-diazabicyclo[2,2,2]octaan of l,8-diazabicyclo[5,4,4]undeceen-7. Wanneer de base of het bovengenoemde condensatiemiddel een vloeistof is, kan dit materiaal ook als oplosmiddel dienen. De reactietemperatuur is niet 5 kritisch, maar de reactie wordt meestal uitgevoerd onder afkoeling of bij kamertemperatuur.
Wanneer het reactieve derivaat bij de aminogroep van het uitgangsmateriaal (3) of een zout hiervan of het acyleringsmiddel ten minste één asymmetrische koolstofatoom bevat, kunnen de afzonderlijke stereoisomeren 10 of mengsels hiervan aan de acylering worden onderworpen. Wanneer het acy-leringsprodukt een mengsel van overeenkomstige isomeren is, kunnen de afzonderlijke isomeren zo nodig worden geïsoleerd volgens een gebruikelijke methode, bijvoorbeeld kolomchromatografie of herkristallisatie.
De bij de acyleringsreactie toegepaste uitgangsverbinding volgens for-15 mule (3) kan zich ook in de vorm van een zout of een silylderivaat bevinden. Voorbeelden van de zouten zijn dezelfde als hierboven genoemd voor de zouten van verbindingen volgens formule (1) en voorbeelden van de silylderivaten zijn eveneens de hierbovengenoemde.
Wanneer de uitgangsverbinding bij de acyleringsreactie in de vorm van 20 een zout worden toegepast, kan het produkt volgens formule (12) zich ook in de vorm van een zout bevinden. Wanneer het produkt in de vorm van een zout wordt verkregen, kan het zout ook in een ander zout worden omgezet volgens dezelfde methode als die welke wordt toegepast bij de zoutuitwisse-ling met de verbindingen volgens formule (1).
25 Verder kan de in de vorm van een zout geïsoleerde verbinding volgens formule (12) in de vrije vorm worden omgezet. Ten einde het zout in de vrije vorm om te zetten, wordt dezelfde methode.toegepast als voor het omzetten van een zout van een verbinding volgens formule (1) in de vrije vorm.
De verbindingen volgens formule (1) met beschermende groepen zijn 30 waardevol als tussenverbindingen voor de synthese van geschikte geneesmiddelen en kunnen bijvoorbeeld worden omgezet in onbeschermde verbindingen volgens formule (1) door verwijdering van de beschermende groepen.
De verwijdering van beschermende groepen uit azetidinederivaten (1) kan tot stand worden gebracht door selectieve toepassing van op zichzelf 35 bekende methoden, bijvoorbeeld de methode waarbij een zuur wordt toegepast, de methode waarbij een base wordt toegepast, een reductieve methode, de methode waarbij hydrazine wordt toegepast, of de methode waarbij thioureum of natrium N-methyldithiocarbamaat wordt toegepast. Bij de methode met een zuur gebruikt men in afhankelijkheid van het type beschermende groep en 8105468 - 24 - '1 ψ andere omstandigheden van de verwijdering van de beschermende groep, anorganische zuren zoals chloorwaterstofzuur, zwavelzuur, fosforzuur, enz., organische zuren zoals mierezuur, azijnzuur, trifluorazijnzuur, propionzuur, henzeensulfonzuur, p.tolueensulfonzuur, enz., zure ionen-uitwisselende 5 harsen, enz. Bij de methode met een base gebruikt men, in afhankelijkheid van het 'type beschermende groep en andere omstandigheden, anorganische basen zoals de hydroxiden of carbonaten van alkalimetalen (bijvoorbeeld natrium, kalium, enz.), of van aardalkalimetalen (bijvoorbeeld calcium, magnesium, enz.), of organische basen zoals metaalalkoxiden, organische 10 aminen, kwaternaire ammoniumzouten, of basische ionen-uitwisselende harsen, enz.
Wanneer de bovenvermelde methode met een zuur of een base wordt uit-- gevoerd in aanwezigheid van een oplosmiddel, is het oplosmiddel gewoonlijk een hydrofiel organisch oplosmiddel, water of een gemengd oplosmiddel.
15 Bij de reductieve methode gebruikt men, in afhankelijkheid van het type beschermende groep en andere omstandigheden, een metaal (bijvoorbeeld tin, zink, enz.) of een metaalverbinding (bijvoorbeeld chromochloride, chromo-acetaat, enz.) in combinatie met een organisch of anorganisch zuur (bijvoorbeeld azijnzuur, propionzuur, chloorwaterstofzuur), of een metaal 20 bevattende katalysator voor katalytische reductie. De voor deze katalytische reductie toegepaste katalysator kan bijvoorbeeld een platina bevattende katalysator (bijvoorbeeld platina draad., platina spons, platina-zwart, platina-oxide, colloidaal platina, enz.), een palladium bevattende katalysator (bijvoorbeeld palladium spons, palladium zwart, palladium oxide, 25 palladium-bariumsulfaat, palladium-bariumcarbonaat, palladium-koolstof, v palladium-silicagel, colloidaal palladium, enz.), gereduceerd nikkel, nikkeloxide, Raney-nikkel, Urushihara-nikkel, enz. zijn.
Bij de reductieve methode met een metaal en een zuur kan men een metaalverbinding (bijvoorbeeld ijzer of chroom) en een anorganisch zuur 30 (bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur) of organisch zuur (bijvoorbeeld mierezuur, azijnzuur, propionzuur, enz.) gebruiken. De reductieve methode wordt gewoonlijk uitgevoerd in een oplosmiddel. Bij de katalytische reductie-methode wordt de reactie gewoonlijk uitgevóerd in aanwezigheid van een alcohol (bijvoorbeeld methanol, ethanol, propanol, isopropanol, enz.), 35 ethylacetaat, enz. De methode met een metaal en een zuur wordt gewoonlijk uitgevoerd in aanwezigheid van water, aceton of dergelijke, maar wanneer het zuur vloeibaar is, kan het tevens als oplosmiddel worden toegepast.
De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een temperatuurstraject dat uiteenlooptvan verlaagde temperaturen tot verhoogde temperaturen.
8105468 f τ - 25 -
Wanneer de beschermende groep een rest van een organisch carbonzuur is en aan het koolstofatoom naast de carbonylgroep hiervan een substituent zoals een amïnogroep, hydroxygroep, mercaptogroep, carboxylgroep, sulfo-groep, enz.,gebonden is, is het van voordeel om vooraf een behandeling ter 5 verbetering van het effect van deze naburige substituent uit te voeren ten einde de carbonylgroep reactiever te maken en vervolgens de beschermende groep te verwijderen. Wanneer de substituent aan het koolstofatoom naast de carbonylgroep bijvoorbeeld een vrije aminogroep is, wordt deze vrije aminogroep bijvoorbeeld eerst omgezet in een thioureidogroep alvorens de 10 deacyleringsreactie wordt uitgevoerd. De beschermende groep kan verwijderd worden volgens de gebruikelijke methoden die worden toegepast voor het verbreken van peptidebindingen. De reactietemperatuur is niet bijzonder kritisch en kan worden gekozen in afhankelijkheid van het type van de beschermende groep, de toegepaste methode voor het verwijderen van de be-15 schermende groep, enz. ofschoon de reactie bij voorkeur onder afkoeling of matige verwarming wordt uitgevoerd.
Wanneer R^ een carboxyl bevattende groep is, zijn er gevallen waarin het derivaat bij de carboxylfunctie in de loop van de reactie wordt omgezet in een vrije carboxylgroep, en deze gevallen worden eveneens door de 20 uitvinding omvat.
De verkregen onbeschermde verbinding volgens formule (1) kan op gebruikelijke wijze in gewenste zouten worden omgezet.
De uitgangsverbindingen volgens formules (2) en (3) kunnen bijvoorbeeld volgens de onderstaande methoden worden bereid: 25 De uitgangsverbindingen volgens formule (2) kunnen gemakkelijk worden bereid, bijvoorbeeld wanneer een acyloxygroep is, volgens de methode die beschreven wordt in Tetrahedron Letters 1978, 4059 of de ter inzage gelegde Japanse octrooiaanvrage 76570/1979; wanneer R^ een gesubstitueerde dithiogroep (-S-S-R<_) is, volgens de methode die wordt beschreven in 30 Chemical Communication 1971, 845 of een daaraan analoge methode; wanneer R^ een andere groep dan een acyloxygroep of een gesubstitueerde dithiogroep is, volgens de methode die wordt beschreven in Annalen der Chemie 1974, 539 volgens de alternatieve syntheses die resp. in Reactieschema A en Reactieschema B van het formuleblad zijn weergegeven.
35 In de Reactieschema's A en B bezitten R^, Rg, R^ en X de hierboven ge geven betekenissen en stelt Rg een beschermde aminogroep voor.
De uitvinding wordt gedetailleerd toegelicht in de onderstaande voorbeelden. In deze voorbeelden werden de KMR-spectra bepaald met de Varian HA 100 (100 MHz), EM 390 (90 MHz) en T 60 (60 MHz), waarbij tetramethyl- 8105468 - 26 - i r silaan als referentiestandaard werd gebruikt; de S -waarden zijn in ppm uitgedrukt. Bij de gegevens met betrekking tot de chemische verschuiving betekent s een singulet, br.s. een breed singulet, d een doublet, dd een dubbel doublet, t een triplet, q een kwartet, m een multiplet, ABq een 5 AB patroon-kwartet, J een 'koppelingsconstante, THF tetrahydrofuran, DMF dimethylformamide, DMSO dimethylsulfoxide, br. breed en arom. aromatisch.
Bij het chromatograferen met een silicagelkolom gebruikte men Kiesel Gel 60 (Art 9385, 0,037 - 0,062 mm, Merck Co., Duitse Bondsrepunliek) en werd bij het chromatograferen geëlueerd onder waarneming met behulp van 10 dunnelaag-chromatografie. Voor de dunnelaag-chromatografie gebruikte men HPTLC Kiesel Gel 60 ^54 P^aat 5642, Merck Co.), als ontwikkelmiddel een oplosmiddel dat identiek is aan het bij de kolomchromatografie toegepaste elueermiddel, en een UV-detector.
Men verzamelde fracties die de gewenste verbinding bevatten, welke 15 fracties dezelfde Rf-waarde vertoonden als van de hoofdvlek die bij dunnelaag-chromatografie van de aan de kolomchromatografie te onderwerpen reac-tie-oplossing op de plaat verscheen.
Bij kolomchromatografie met XAD-II gebruikte men water - 20 % ethanol als elueermiddel. Men verzamelde fracties die de gewenste verbinding be-20 vatten en in het UV-spectrum (LKB UVICORD 2) absorptie bij 254 nm vertoonden, waarna werd gelyofxliseerd onder verkrijging van de gewenste verbinding.
Beproevlngsvoorbeeld
Bepaling van de inhibitor-concentratie die nodig is om de enzymwerk-25 zaamheid met 50 % te remmen.
Als representatief voorbeeld van cefalosporinase gebruikt men door Enterobacter cloacae PN 1282 gevormd β-lactamase. Het β-lactamase wordt gedurende 10 minuten bij 30°C geincubeerd in 0,05 M fosfaatbuffer (pH 7) met een geschikte verdunning van een inhibitorpreparaat. Vervolgens voegde 30 men cefalothine toe in een hoeveelheid die voldoende is ter verkrijging van een uiteindelijke concentratie van 0,1 mM, en laat men de enzymatische reactie gedurende 10 minuten voortschrijden. De enzymwerkzaamheid wordt bepaald volgens de micro-jodometrische methode [journal of general Microbiology, vol. 33, blz. 121 (1963)]. De inhibitor-concentratie die nodig is 35. om de enzymwerkzaamheid met 50 % te verminderen, wordt de I^q-waarde genoemd. De Ij-q-waarden voor Enterobacter cloacae zijn in de onderstaande tabel gegeven.
8105468 - 27 - y *
TABEL
_^rbtoaing__ipg/ml) natrium (3R,4R)-4-methylthio-3-[2-(2-aminothiazol-5 4-yl]-2-(1-carboxy-l-methylethoxyimino)aceetamido]- 0,19 2-oxoazetidine-1-suXf onaat natrium (3R,4R)-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoaceetamido]-4-methylthio-2-oxoazetidine- 0,3 1- sulfonaat 10 natrium (3R,4S)-3-[2-(2-aminothiazo1-4-y1)-2-methoxy- iminoaceetamido]-4-fenylthio-2-oxoazetidine~l- 0,027 / sulfonaat natrium (3R,4R)-3-[3-(2,6-dichloorfenyl)-5-methyl- 4-isoxazolylcarboxamido]-4-methylthio-2-oxoazeti- 0,045 15 dine-1-sulfonaat
Bereiding 1
Men behandelt 21,9 g methyl (3S,4S)-4-acetoxy-3-benzyloxycarboxamido- 2- oxoazetidine-l-(α-isopropylideen)acetaat in 400 ml dichloormethaan met ozon totdat de reactie-oplossing een blauwe kleur krijgt, waarna men 20 10 ml methylsulfide en een geringe hoeveelheid natriummethoxide in 350 ml methanol toevoegt. De omzetting levert 10,6 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-benzyloxy-carboxamido-2-oxoazetidine.
IR V ^cm"1; 3480, 3430, 1815 ("schouder"), 1800, 1770, 1725, 1695, 1522, max 1260, 1240 25 KMR(CDC13, ppm); 2,13(s, CH3), 4,80(dd,J=2 en 8Hz, C3~H), 5,20(s,-CH2~), 5,90(d,J=2Hz,C4-H), 6,10(d,J=8Hz, NH), 7,26(breed s, NH), 7,43(s, arom, H)
Bereiding 2
Men behandelt 5 g methyl (3S,4S)-4-acetoxy-3-fenoxyaceetamido-2-oxo- 30 azetidine-l-(a-isopropylideen)acetaat op dezelfde wijze als ih Bereiding 1 onder verkrijging van 2,1 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-fenoxyaceetamido-2-oxo- azetidine.
KBt* —1 IR V cm ; 3325, 1805, 1760, 1745, 1670, 1530, 1230, 1218 max KMR(CDC13), ppm); 2,17(s, CH3), 4,62(s,-CH2~), 5,03(dd,J=2‘en 7Hz,C3-H), 35 6,03(d,J=2Hz,(C^-H), 6,95-7,80(m,NH, arom. H)
Bereiding 3
Men behandelt 1 g methyl (3R,4R)-4-methylthio-3-fenoxyaceetamido-2-oxoazetidine-l-(a-isopropylideen)acetaat in waterige aceton met 1,2 g 8105468 λ r; - 28 - kaliumpermanganaat en 2 ml azijnzuur onder verkrijging van 0,486 g (3R,4R- 4-methylsulfonyl-3-fenoxyaceetamido-2-oxoazetidine.
IRvi^cnf1; 3290, 1770, 1675, 1525, 1290, 1275, 1215 Π15Χ KMR(DMS0-D6, ppm); 3,16(s,CH3), 4,53(s,-CH2~), 5,26(d,J=5Hz,C4-H), 5,71 5 (dd,J=5 en 10Hz,C3-H), 6,80-7,43(m,arom. H), 8,35(d,J=lÖHz,NH), 9,51(s,NH)
Bereiding 4
Men behandelt 4,5 g methyl (3R,4R)-3-benzyloxycarboxamido-4-methyl-thio-2-oxoazetidine-l-(α-isopropylideen)acetaat op dezelfde wijze als in 10 Bereiding 3 onder verkrijging van 2,3 g (3R,4R)-3-benzyloxycarboxamido-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidine.
IR^^cm-1; 3320, 3272, 1765, 1688, 1512, 1291, 1275, 1252, 1230
3BclX
,·' KMR (DMSO-dg, ppm); 2,96(s,CH3), 5,07(d,J=5Hz,C4-H), 5,17 (s,-^-) , 5,50 (dd, J=5 en 10Hz,C3-H) , 7,42(s,arom. H) , 7,76 (d, J=10Hz,NH) , 9,40(s,NH) 15 Bereiding 5
Men behandelt 6 g methyl (3R,4R)-4-methylthio-3-fenoxyaceetamido-2-oxoazetidine-l-(a-isopropylideen)acetaat op dezelfde wijze als in Bereiding 1 onder verkrijging van 1,34 g (3R,4R)-4-methylsulfinyl-3-fenoxyaceet-. amido-2-oxoazetidine.
20 IRV> cm ; 3275, 1765, 1665, 1530, 1212 max MRS (DMSO-dg, ppm); 2,58(s,CH3), 4,70(s,-CH2~), 4,92(d,J=5Hz,C4~H), 5,75(dd,J=5 en 10Hz,C3~H), 6,93-7,65(m,arom. H), 8,61(d,J=10Hz,NH), 9,28(s,NH)
Bereiding 6 25 Men behandelt 3,92 g methyl (3R,4R)-4-ethylthio-3-fenoxyaceetamido- ( 2-oxoazetidine-l-(α-isopropylideen)acetaat op dezelfde wijze als in Berei ding 1 onder verkrijging van 1,36 g (3R,4R)-4-ethylsulfinyl-3-fenoxyaceet-amido-2-oxoazetidine.
IR^^cm"1; 3310, 3160, 1760, 1685, 1208 max 30 KMR(DMS0-dg, ppm); 1,23(t,J=8Hz,CH3), 2,70(q,J=8Hz*-CH2-), 4,65(s,-CH2-), 4,75(d,J=5Hz,C4-H), 5,78(dd,J=5 en 10Hz,C3-H), 6,85-7,63(m,arom. H), 9,10(d,J=10Hz,NH), 9,18(s,NH)
Bereiding 7
Aan een oplossing van 1,39 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-fenoxyaceetamido-2-35 oxoazetidine in 60 ml 80 %'s alcohol voegt men druppelsgewijs 5 ml van een ethanolische oplossing van 0,441 g natriumethylsulfide toe onder afkoeling met ijs. Het mengsel wordt gedurende 30 minuten onder afkoeling met ijs geroerd en vervolgens gedurende 15 minuten bij kamertemperatuur; de ethanol wordt onder verlaagde druk afgedestilleerd en de waterlaag tweemaal ge- 8105468 1 1 - 29 - extraheerd met ethylacetaat. De organische laag wordt gewassen met water, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder verlaagde druk geconcentreerd.
Zuivering van het residu op een silicagelkolom (n.hexaan: ethylacetaat= 2:1) geeft 0,680 g (3R,4S)-4-ethylthio-3-fenoxyaceetamido-2-oxoazetidine, 5 ffi^^cm"1; 3270, 3150, 1752, 1659 max KMR(CDC13, ppm); l,27(t,J=7Hz,CH3), 2,62(q,J=7Hz,-CH2~), 4,46(s,-CH2r>, 4,80(d,J=2Hz,C4-H), 4,80(d,J=2Hz,C4-H), 4,93(dd,J=2 en 9Hz,C3-H), 6,70-7,40(m,arom. H,NH), 7,68(d,J=9Hz,NH); en 0,164 g (3R,4R)-4-ethylthio-3-fenoxyaceetamido-2-oxoazetidine.
VDv· _1 10 IRV cm ; 3260, 1770, 1725, 1665, 1525 max XMR(CDC13, ppm); 1,23(t,J=7Hz, CH3), 2,52(q,J=7Hz,-CH2~), 4,66(s,-CH2-), 5,05(d,J=5Hz,C4-H), 5,75(dd,J=5 en l0Hz,C3-H), 6,60(breed s, NB), , 6,90-7,70(m,arom. H,NH)
Bereiding 8 15 Aan een oplossing van 0,224 g (3R,4S)-4-ethylthio-3-fenoxyaceetamido- 2-oxoazetidine in 3 ml methanol voegt men 0,16 ml 30 %'s waterig waterstofperoxide toe en roert het mengsel gedurende 4 uren bij kamertemperatuur. Vervolgens voegt men 0,1 ml 30 %'s waterstofperoxide toe en roert het mengsel nog 4 uren, waarna men 10 ml water toevoegt. Men extraheert met ethyl-20 acetaat. De organische laag wordt gewassen met water, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder verlaagde druk geconcentreerd onder verkrijging van 0,20 g (3R,4S)-4-ethylsulfinyl-3-fenoxyaceetamido-2-oxoazetidine.
IRviKBrcm”1? 3350, 3270, 1765, 1750, 1690 max KMR(DMSO-dg, ppm); 1,22(3H,t,J=8Hz,CH3), 2,75(q,J=8Hz,-CH2-), 4,65(s,-CH2-), 25 4,78(d,J=2Hz,C4-H), 5,15(dd,J=2 en 10Hz,C -H), 6,93-7,60(m,arom. H), 8,95(s,NH), 9,08(d,J=10Hz,NH)
Bereiding 9
Aan een oplossing van 0,494 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-fenoxyaceetamido-2- oxoazetidine in 14 ml 50 %'s methanol voegt men 0,51 g natriummethylsulfi- 30 naat toe en roert het mengsel gedurende 18 uren bij kamertemperatuur. De methanol wordt onder verlaagde druk afgedestilleerd, onder verkrijging van 222 mg (3R,4S)-4-methylsulfonyl-3-fenoxyaceetamido-2-oxoazetidine.
IRW^cm”1; 3290, 1798, 1670, 1525, 1305, 1130 max KMR(DMSO-dg, ppm); 3,08(s,CH3), 4,60(s,-CH2~), 5,02(d,J=2Hz,C4-H), 35 5,23(dd,J=2 en 9Hz,C3-H), 6,95-7,63(m,arom. H), 9,05(d,J=9Hz,NH), 9,28(s,NH)
Bereiding 10
Op dezelfde wijze als in Bereiding 9 behandelt men 1,4 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidine met 0,5 g natriummethylsulfi- 8105468 Λ S' - 30 - naat. Men verkrijgt aldus 0,75 g (3R,4S)-3-benzyloxycarboxamido-4-methyl-sulfonyl-2-oxoazetidine in de vorm van kleurloze prisma's. Smeltpunt: 178°-180°C (ontleding) IRvl^cn"1; 3300, 1800, 1695, 1530, 1300, 1265, 1115 max 5 KMR(DMSO-d.., ppm); 3,06(s,CH_), 4,82(dd,J=8 en 2Hz,C -H), 5,00(d,J=2Hz,C -H) , 6 3 3 4 5,16(s,-CH2“), 7,43(s,arom. H), 8,33(d,J=8Hz,NH), 9,33(breed s,NH)
Bereiding 11
In 30 ml methanol lost men 3 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-benzyloxycarboxa-mido-2-oxoazetidine op, waarna men 2,36 g zinkacetaat toevoegt en het meng-10 sel gedurende 45 minuten onder terugvloeiing kookt. Het oplosmiddel wordt afgedestilleerd; na toevoeging van ethylacetaat en water wordt de organische laag afgescheiden. De organische laag wordt gewassen met waterig / natriumchloride, gedroogd boven raagnesiumsulfaat en onder verlaagde druk geconcentreerd. Zuivering van het residu op een silicagelkolom (elueermid-15 del: ethylacetaat-n.hexaan f 1:1) geeft 1,37 g (3S,4S)-3-benzyloxycarboxa-mido-4-methoxy-2-oxoazetidine (A) en 0,82 g (3s,4R)-3-benzyloxycarboxamido- 4-methoxy-2-oxoazetidine (B).
A) IRv'^cm-1; 3370, 3320, 1775, 1758, 1690 max KMR(DMSO-dg, ppm)? 3,26(s,CH3), 4,23(dd,J=1,5,9Hz,C3-H), 4,79(d,J=l,5Hz, 20 c4-h)» 5,03(s,-CH2-), 7,33(s,arom. H), 7,94(d,J=8Hz,NH), 8,86(s,NH) B) IRV^^cm"1; 3320, 3240, 1768, 1740, 1720, 1700
IQHX
KMR(DMSO-dg, ppm); 3,23(s,CH3), 4,79(dd,J=4 en 10Hz,C3-H), 4,92(d,J=4Hz,C4-H), 5,03(s,-GH2-), 7,33(s,arom. H), 7,87 25 (d,J=10Hz,NH), 8,86(s,NH) ' Bereiding 12
Volgens de werkwijze van Bereiding 11 maar onder toepassing van 1,5 g (3R,4R)-4-methylsulfonyl-3-fenoxyaceetamido-2-oxoazetidine en 1,11 g zinkacetaat, verkrijgt men 0,574 g (3S,4S)-4-methoxy-3-fenoxyaceetamido-2-30 ozoazetidine (A) en 0,287 g (3S,4R)-4-methoxy-3-fenoxyaceetamido-2-oxoaze-tidine (B).
A) IR0 KBrCm_17 3280, 3175, 1760, 1663
UlclX
KMR(aceton-dg, ppm)? 3,35(s,CH3)m 4,51(s,-CH2~), 4,68(dd,J=l,5 en 9Hz, C3-H), 4,98(d,J=l,5Hz,C4-H), 6,83-7,43(m,arom. H), 7,80-8,30(m,NH) 35 IRv'^cnf1? 3320, 3200, 1763, 1658 max
Bereiding 13
Aan een oplossing van 1 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidine in 30 ml THF voegt men 500 mg palladium-zwart toe en roert het mengsel in een waterstofstroom gedurende 1 uur. De katalysator wordt afge- 8105468 y ι - 31 - filtreerd en het filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd tot circa 10 ml. Aan 20 ml dichloormethaan voegt men 2 g 2-(2-chlooraceetamidothia-zol-4-yl)-2-methoxyiminoazijnzuur (syn-isomeer) toe, en onder afkoeling met ijs worden 0,87 g triethylamine en 1,5 g fosforpentachloride toege-5 voegd. Het mengsel wordt onder afkoeling met ijs gedurende 5 minuten geroerd. Vervolgens wordt het mengsel gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, waarna het onder verlaagde druk geconcentreerd wordt. Men wast het residu met hexaan, voegt 10 ml THF toe en filtreert het onoplosbare materiaal af. Onder afkoeling met ijs wordt het filtraat druppelsge-10 wijs toegevoegd aan een mengsel van de hierboven bereide oplossing en 3 ml epoxypropaan. Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk afgedestilleerd; de resterende ethylacetaatoplossing wordt gewassen met water, gedroogd , boven magnesiumsulfaat en onder verlaagde druk geconcentreerd. Zuivering van het residu op een silicagelkolom (ethylacetaat:n.hexaan = 2:1) geeft 15 0,170 g (anti-isomeer) en 0,20 g (syn-isomeer) (3S,4S)-4-acetoxy-3-(2-(2- chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine en 0,30 g van een mengsel van beide isomeren: (Syn-isomeer) IRvl^cnf1; 3270, 1770, 1740, 1720, 1665, 1545 max 20 KMR(DMSO-d , ppm) ; 2,17(s,CH,), 4,00(s,CH ), 4,40 (s,-CH -), b -3 J z 4,90(dd,J=2 en 8Hz,C3-H), 5,93(d,J=2Hz,C4-H), 7,52 (s,Tr), .
9,30(s,NH), 9,43(d,J=8Hz,NH), 12,87(s,NH), (Anti-isomeer) IRv'^cm"1; 3250, 1770, 1750 ("schouder"), 1665, 1540 25 KMR(DMSO-dg, ppm); 2,13(s,CH3>, 4,07(s,CH3), 4,40(s,-CH2-), 4,90(dd,J=2 en 9Hz,C3-H) , 5,88(d,J=2Hz,C4-H), 8,02(3,^), 9,30(d,J=9Hz,NH), 9,35(s,NH), 12,77(s,NH)
Bereiding 14
Volgens de werkwijze van Bereiding 13, echter onder toepassing van 30 0,298 g (3R,4R)-3-benzyloxycarboxamido-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidine en 0,638 g D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-fenylazijnzuur, verkrijgt men 0,114 g (3R,4R)-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarbo- xamido)-2-fenylaceetamido]-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidine.
IRV^^cm-1; 3270, 1778, 1700, 1668, 1500 max 35 KMR(DMSO-dg, ppm); 1,09(t,J=7Hz,CH3), 2,27(s,CH3), 3,40(q,J=7Hz,-CH2~), 3,44-3,66(m,-CH-), 3,78-4,02(m,-CB -), 4,94(d,J=5Hz,C4-H), 5,61(dd,J=5 en9Hz,C3-H), 5,72(d,J=7Hz, i ), 7,25-7,54(m,arom. H), 9,08(d,J=9Hz,NH), 9,33(s,NH), 9,85(d,J=7Hz,NH) 8105468 J j - 32 -
Bereiding 15
Volgens dé werkwijze van Bereiding 13, echter onder toepassing van 0,298 g (3R,4R)-3-benzyloxycarboxamido-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidine en 0,555 g 2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoazijnzuur (syn-5 isomeer), verkrijgt men 0,205 g (3R,4R)-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-. yl) -2-methoxyiminoaceetamldo] -4-methylsulfonyl-2-oxoazetidine.
(Syn-isomeer) IRvl^cm"1; 3370, 3270, 1790, 1680, 1540 max KMR(DMSO-d_, ppm) ? 3,00(s,CH_), 3,93(s,CH_), 4,33(s,-CH_-) , 4,93(d,J=5Hz, 6 J J S H z 10 C4~h)' 5,57(dd,J=5 en 9Hz,C3-B), 7,53(s, ), 8,30(d,J=9Hz,NH), 9,40(s,NH), 12,73(s,NH) (Anti-isomeer) / IR V KBrcm""S 3380, 3250, 1790, 1680, 1540 f max KMR(DMS0-d-, ppm)ψ 2,97(s,CH.), 3,95 (s,CH-.), 4,27(s,-CH -),
6 J J 4 s H
15 5,07(d,J=5Hz,C4-H), 5,75{dd,J=5 en 9Hz,C3-H), 7,99(s, γ), 8,67(d,J=9Hz,NH), 9,40(s,NH), 1277(s,NH)
Bereiding 16
Aan een oplossing van 1,12 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidine in 30 ml THF voegt men 400 mg palladiumizwart toe en roert 20 het mengsel gedurende 1 uur in een stroom waterstofgas. De katalysator wordt afgefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk tot 5 ml geconcentreerd. Verder voegt men bij -10°C 0,475 g difosgeen toe aan een oplossing van 0,410 g DMF in 10 ml dichloormethaan en roert het mengsel gedurende 15 minuten bij kamertemperatuur. Ben oplossing van 1,23 g 2-(2-chloor-25 aceetamidothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoazijnzuur (syn-isomeer) en 0,530 g ! triethylamine in 15 ml· dichloormethaan wordt bij -60 - -50°C druppelsgewijs toegevoegd en men roert het mengsel gedurende lh uur bij -40 tot -30°C. Vervolgens wordt 0,490 g triethylamine bij -60 tot -50°C toegevoegd en voegt men verder de hierboven bereide oplossing in THF toe. Men laat het 30 mengsel gedurende een uur bij kamertemperatuur staat en destilleert het oplosmiddel onder verlaagde druk af. De resterende ethylacetaatoplossing wordt gewassen met water en onder verlaagde druk geconcentreerd. Zuivering van het residu op een silicagelkolom (ethylacetaat:n.hexaan =2:1) geeft 1,23 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-isopro-35 poxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine- (syn-isomeer).
IRvJ^cm-1; 3280, 1762, 1670, 1226 max KMR(DMSO-dr, ppm); l,25(d,CH,), 2,13(s,CH_), 4,37(s,-CJ--), 6 —OH— 352 4,30-4,67(m, . ), 4,87(d,J=1,8Hz,C3-H), 5,89(d,J=lHz,C4~H), 7,43(s, VH>, 9,29(s,NH), 9,32(d,J=8Hz,NH, 13,05(s,NH) 8105468 • * « - 33 - /
Bereiding 17
Aan een oplossing van 0,300 g (3S,4S)-3-benzyloxycarboxamido-4-metho~ xy-2-oxoazetidine in 10 ml THF voegt men 150 mg palladium-zwart toe en roert het mengsel gedurende 1 uur in een stroom waterstofgas. De katalysa-5 tor wordt afgefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk tot 3 ml geconcentreerd. Verder voegt men 0,215 g N-hydroxy-5-norbomeen-2,3-dicar-boximide en vervolgens 2,48 g DCC toe aan een oplossing van 0,383 g D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-fenylazijnzuur in 5 ml DMF en roert het mengsel gedurende 3 uren bij kamertemperatuur. Aan het 10 mengsel wordt de hierboven bereide geconcentreerde oplossing toegevoegd, waarna men gedurende 17 uren roert. Het onoplosbare materiaal wordt afgefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd. Aan het t residu worden ethylacetaat en THF toegevoegd. Het mengsel wordt gewassen met 5 % l-s waterige natriumbicarbonaatoplossing en vervolgens met water en 15 boven magnesiumsulfaat gedroogd. Concentreren onder verlaagde druk geeft 0,250 g (3S,4S)-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-fenyl-aceetamido]-4-methoxy-2-oxoazetidine.
IRV^cnf1; 3275, 1770, 1710, 1670, 1508 max KMR(DMSO-dg, ppm); l,08(t,J=7Hz,CH3), 3,23(s,CH3), 3,80(q,J=7Hz,-CH2-), 20 3,43-3,66(m,-CH -), 3,80-4,07(m,-CH -), 4,41(dd,J=l en 8Hz,C -H),
^ -CH- J
4,67(d,J=lHz,C4-H), 5,42(d,J=7Hz, , ), 7,35(s,arom. H), 8,98(s,NH), 9,09(d,J=8Hz,NH), 9,78(d,J=7Hz,NH)
Bereiding 18
Volgens de werkwijze van Bereiding 17, echter onder toepassing van 25 0,300 g (3S,4R)-3-benzyloxycarboxamido-4-methoxy-2-oxoazetidine en 0,383 g D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2-fenylazijnzuur, verkrijgt men 0,260 g (3S,4R)-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2- fenylaceetamido]-4-raethoxy-2-oxoazetidine.
IRV^cm”1; 3275, 1770, 1700, 1665, 1500 max ' 30 KMR (DMSO-dg, ppm); 1,07 (t, J=>7Hz,CH3) , 2,85(s,CH3), 3,38(q,J=7Hz,-CH2~) , 3,40-3,67(m,-CH2-), 3,73-4,03(m,-CH2-), 4,80(d,J=4Hz,C4-H), 5,07(dd,J=4?9Hz,C3-H), 5,58 (d,J=7Hz,_<rH") , 7,33 (s ,arom. H) , 8,95(s,NH), 9,07(d,J=9Hz,NH), 9,84(d,J=7Hz,NH)
Bereiding 19 35 Volgens de werkwijze van Bereiding 17, echter onder toepassing van 2,8 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidine en 3,2 g D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-fenylazijnzuur, verkrijgt men 1,0 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxa-mido)-2-fenylaceetamido]-2-oxoazetidine.
8105468
> T
-34- IR^^cm"1; 1785, 1715, 1675, 1510 max KMR(in DMSO-dg, ppm); 1,10(t,J=6Hz,CH3), 2,05(s,CH3), 3,52(m,-CH2~), 3,90(m,-CH2-) , 4,60(dd,J=2 en 8Hz,C3-H), 5,48(d,J=6Hz,-<;H_) , 5,72(d,J=2Hz,C4-H), 7,40(s,arom. H), 9,06(d,J-8Hz,NH), •5 9,16(breed s,NH), 9,78(d,J=6Hz,NH)
Bereiding 20
Aan een oplossing van 500 mg (3S4S)-4-acetoxy-3-[2-(2-chlooraceet-amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine (syn-isomeer) in 10 ml DMF voegt men 0,245 g natrium monomethyldithiocarbamaat toe en 10 roert het mengsel gedurende 1 uur bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu driemaal met ethylacetaat gewassen; het onoplosbare materiaal wordt na toevoeging van . ethanol afgefiltreerd. Het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcen treerd. Na zuivering van het residu op een silicagelkolom (ethylacetaat: 15 CHCl3iCH^OH = 2:2:1) verkrijgt men 0,270 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine (syn-isomeer).
IRV^^cm-1? 3280, 1770, 1740, 1720, 1660, 1520, 12-15,' 1035 max
KMR(DMS0-dr, ppm) ; 2,12 (s,CH.J , 3,70(s,CH_), 4,78(dd,J=l en 8Hz,C -H), o J q H J J
5,88(d,J=lHz,C4-H) , 6,85(s,x), 7,20(s,NH2), 9,30(s,NH), 9,33 (d,J=8Hz, 20 NH)
Bereiding 21
Aan een oplossing van 0,380 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-[2-(2-chlooraceet-amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine in 1 ml DMF voegt men een oplossing van 0,079 g natriumazide in 1 ml water toe en roert 25 het mengsel gedurende 15 uren bij kamertemperatuur. Na toevoeging van ethylacetaat en verzadigde waterige natriumchloride-oplossing, wordt de organische laag afgescheiden en gewassen met waterig natriumchloride, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder verlaagde druk geconcentreerd. Na zuivering van het residu op een silicagelkolom (ethylacetaat:CHC13:CH30H « 4:4:1) 30 verkrijgt men 0,201 g (3S)-4-azido-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2=methoxyimino-aceetamido]-2-oxoazetidine (syn-isomeer, cis-trans-mengsel).
IRvJ^cm-1; 3275, 2100, 1765, 1665, 1540 max
Bereiding 22
Volgens de werkwijze van Bereiding 21, echter onder toepassing van 35 2,2 g (3s,4S)-4-acetoxy-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)- 2-fenylaceetamido]-2-oxoazetidine en 0,36 g natriumazide verkrijgt men 1,6 g (3S,4S)-3-azido-3-[d-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)- 2-fenylaceetamido]-2-oxoazetidine.
IRW^cm-1; 2100, 1780, 1705, 1670, 1505 max 8105468 'r > - 35 -
Bereiding 23
Op soortgelijke wijze als in Bereiding 7 verkrijgt men 0,415 g (3R,4S)- 3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-fenylaceetamido]-4- methylthio-2-oxoazetidine- 5 IRV ^cnf1; 1765, 1705, 1670, 1510 max KMR(DMSO-dg, ppm); 1,09(t,J=6EzrCE^), 2,06(s,SCH3), 3,32(q,J=6Hz,-CH2-), 3,64(m,-CH2-), 3,90(m,-CH2-), 4,68(dd,J=2 en 8Hz,C3-H), 5,46(d,J=6Hz,"<j:H~), 5,72(d,J=2Hz,C4-H), 7,38(breed s,arom. H), .
8,72(breed s, NH), 9,l8(d,J=8Hz, NH), 9,78(d,J=6Hz, NH) 10 Bereiding 24 0,90 g methyl (3R,4R)-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxa-mido)-2-fenylaceetamido]-4-methylthio-l-(a-isopropylideen)acetaat wordt behandeld met ozon in dichloormethaan, met een reductiemiddel en vervolgens met een base in methanol. De reactie levert 0,42 g (3R,4R)-3~[d-2-(4-15 ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-fenylaceetamido]-4-methylsulfi-nyl-2-oxoazetidine.
IR\> cm ; 1775, 1710, 1675, 1510 max q KMR(DMSO-dg, ppm) ; 1,10(t,J=6Hz,CH3), 2,08(3,*,^) , 3,41 (q, J=6Hz,-CH2-) , 3,56(m,-CH2-), 3,90(m,-CH2-), 4,64(d,J=4Hz,C4-H), 5,46(dd,J=4 en 8Hz, •CH- 20 C3~H), 5,64(d,J=6Hz, , ), 7,4(breed s, arom. H), 9,06(d,J=8Hz,NH), 9,18(breed s,NH), 9,93(d,J=6Hz,NH)
Bereiding 25
Aan een oplossing van 2,78 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidine in 15 ml DMF voegt men onder afkoeling met ijs 1,11 g tri-25 ethylamine en 1,66 g t.butyldimethylchloorsilaan toe èn roert het mengsel gedurende 5 uren bij. kamertemperatuur. Het reactiemengsel wordt in ijswater en ethylacetaat gegoten; de organische laag wordt afgescheiden, gewassen met water en boven magnesiumsulfaat gedroogd. Na concentreren onder verlaagde druk wordt het residu gezuiverd op een silicagelkolom (ethyl-30 acetaat:n.hexaan = 1:2) onder verkrijging van 2,98 g (3S,4S)-4-acetoxy-3- benzyloxycarboxamido-1-t.butyldimethylsilyl-2-oxoazetidine.
IRvJzuxvercm-l; 3330^ 2g5Q^ 2g3Q^ 175Qf 172c^ 1620^ 1250/ 1152/ 1045 max KMR(CDC13, pp,); 0,23(s,CH3), 0,97(s,t.Bu), 2,05(s,CH3), 4,40(dd,J=l en 8Hz, .. --C3-H), 5,05(s,-CH2-) , 5,90 (d,J=8Hz,NH) , 6,04(d, J=1Hz,C4-H) , 35 7,23(s,arom. H)
Bereiding 26
Aan 15 ml van een oplossing van 0,62 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-benzyloxy-carboxamido-l-t.butyldimethylsilyl-2-oxoazetidine in THF voegt men 0,3 g palladium-zwart toe en roert het mengsel gedurende 1 uur in een stroom 8105468 *v - 36 - waterstofgas. Na toevoeging van 0,2 g palladium-zwart, roert men het mengsel nog 30 minuten en filtreert de katalysator af. Door concentreren onder verlaagde druk verkrijgt men 0,387 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-amino-l-t.butyl-dimethylsilyl-2-oxoazetidine.
5 IRVZUIVercnf3375, 3325, 2950, 2930, 1750, 1230 max KMR(CDC13, ppm); 0,24(s,CH3), 0,26(s,CH3), 0,97(s,t.Bu), 1,82 (breed s,NH2), 2,13(s,CH3), 4,16(d,J=lHz,C3-H), 5,69(d,J=lHz,C4-H)
Bereiding 27
Aan een oplossing van 0,387 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-amino-l-t.butyldi-10 methylsilyl-2-oxóazetidine in 20 ml THF voegt men onder afkoeling met ijs 0,24 g triethylamine toe, en vervolgens wordt druppelsgewijs een oplossing van 0,32 g fenylacetylchloride in THF toegevoegd. Het mengsel wordt gedu-,· rende 1 uur onder afkoeling met ijs geroerd; men filtreert het onoplosbare materiaal af en concentreert het filtraat onder verlaagde druk. Zuivering 15 van het residu op een silicagelkolom (ethylacetaat:n.hexaan = 1:2) levert 0,511 g (3S,4S)-4-acetoxy-l-t.butyldimethylsilyl-3-fenylaceetamido-2-oxo-azetidine.
IRvjzuivercm-l; 3290, 2950, 2930, 1750, 1658, 1525, 1252, 1235, 1042
IQclX
KMR(CDC13, ppm); 0,24(s,CH3), 0,97 (s,t.Bu) , 2,04(s,CH3), 3,55 (s-,-CH2) , 20 4,36(dd,J=1 en 8Hz,C3~H), 6,06(d,J=lHz,C4~H), 6,57(breed s, NH), 7,19(s,arom. H)
Bereiding 28
Volgens de werkwijze van Bereiding 16, echter onder toepassing van 0,385 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-amino-l-t.butyldimethylsilyl-2-oxoazetidine en 25 0,384 g 2-broom-2-fenylazijnzuur, verkrijgt men 0,40 g (3S,4S)-4-acetoxy- 3-(2-broom-2-fenylacetoamido)-l-t.butyldimethylsilyl-2-oxoazetidine.
IRy>ZUlvercm”1; 3305, 2950, 2930, 1750, 1675, 1515, 1222 max KMR(CDC1,, ppm); 0,23, 0,30(elk s, CH ) , 1,00(s,t.Bu), 2,13(s,CH ), ^ -CH- 4,70(m,C3-H) , 5,51 (breed s, , -) , 6,23,-6,27 (elk d,J=2Hz,C4-H), 30 7,47(s,arom. H)
Bereiding 29
Volgens de werkwijze van Bereiding 17, echter onder toepassing van 0,84 g (3S,4S)-4-acetozu-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidine en 1,18 g 2-(2-oxoimidazolidin-l-yl-carboxamido)-2-(benzothiofen-3-yl)azijnzuur, ver- 35 krijgt men 0,994 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-[2-(2-oxoimidazolidin-l-ylcarboxa- mido)-2-(benzothiofen-3-yl)aceetamido]-2-oxoazetidine.
IRv> ^cm"1; 3290, 1785, 1720, 1675, 1520, 1270, 1228 max KMR(DMSO-dg, ppm); 2,07(s,CH3), 3,1Q-3,52(m,-CH2~), 3,53-3,90(m,-CH2-), 4,64, 4,65(elk dd,J=l en 8Hz,C3-H), 5,77, 5,81(elk d,J=1Hz,C4-H), 8105468 -37- * v 5,87(d,J=8Hz,-9H-), 7,30-8,15 (m,arom. H), 7,59(s,-NH-), 8,90-9,20 (m,NH), 9,20(s,NH)
Bereiding 30 3 g methyl (3R,4R)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-fenoxyaceetamido-2-5 oxoazetidine-l-(a-isopropylideen)acetaat wordt op dezelfde wijze als in Bereiding 1 behandeld onder verkrijging van 1,74 g (3R,4R)-4-(benzothiazol- 2- yl)dithio-3-fenoxyaceetamido-2-oxoazetidine.
ICRt —1 IR\J cm ; 3320, 1800, 1770, 1660 max KMR(DMSO-dg, ppm); 4,68(s,-CH2-), 5,38(m,C3-H,C4-H), 6,90-8,08(m,arom. H), 10 9,10(d.J=5Hz,NH), 9,17(s,NH)
Bereiding 31
Aan een oplossing van 0,446 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-[2-(benzothiofen- 3- yl)-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl-carboxamido)aceetamido]-2-oxoazetidine in 4 ml DMF voegt men onder afkoeling met ijs een oplossing van 0,085 g 15 natriumazide in 2 ml water toe. Het mengsel wordt gedurende 15 uren bij kamertemperatuur geroerd, waarna water wordt toegevoegd; vervolgens wordt het verkregen neerslag door filtreren verzameld onder verkrijging van 0,321 g (3S)-4-azido-3-[2-(benzothiofen-3-yl)-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl-carboxamido) aceetamido]-2-oxoazetidine.
TCR*r -*1 20 IR\^ cm ; 3270, 2110, 1775, 1720, 1670, 1522, 1268 max
Bereiding 32
Aan een oplossing van 0,308 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-[2-(2-chlooraceet-amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine in 3 ml DMF voegt men onder afkoeling met ijs een oplossing van 0,061 g natriumazide 25 in 2 ml water toe. Het mengsel wordt gedurende 18 uren bij kamertemperatuur geroerd, waarna water wordt toegevoegd; vervolgens wordt het ontstane neerslag verzameld door filtreren onder verkrijging van 0,216 g (3S)-4-azido- 3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoaze-tidine.
30 IRV>*cm ; 3270, 2120, 1768, 1662, 1540, 1275 max KMR(DMSO—dc, ppm); 1,25(d,J=6Hz,CH_), 4,17(s,trans -CH -), ® -CH— ^ 4,35(s,cis , 4,25-4,50(m, , ), 4,75(dd,J=2 en 8Hz,trans C^-H) .
5,11 (d,J=2Hz,trans C^-H), 7,38(s,cis VH) , 7,42(s,trans V^) , 9,00(s,cis NH), 9,05(s,trans NH), 9,27(d,J=8Hz,trans NH), 9,43(d,J=8Hz, 35 cis NH), 12,72(s,trans NH), 12,84(s,cis NH)
Bereiding 33
Aan een oplossing van 0,532 g (3S,4R)-3-benzyloxycarboxamido-3-fenyl-acetoxy-2-oxoazetidine in 15 ml THF voegt men 0,35 g palladium-zwart toe, waarna gedurende 1 uur in een stroom waterstofgas wordt geroerd. De katalysator 8105468 ί 1 - 38 - wordt af gefiltreerd en het filtraat geconcentreerd tot een volume van 7 ml.
Verder voegt men aan een oplossing van 0,154 g DMF in 8 ml dichloor-methaan bij -10°C 0,11 ml difosgeen toe. Het mengsel wordt gedurende 20 minuten bij kamertemperatuur geroerd en men voegt druppelsgewijs bij 5 -60° tot -70°C 7 ml van een oplossing van 0,46 g 2-(2-chlooraceetamidothia- zol-4-yl)-2-methoxy-iminoazijnzuur en 0,213 mg triethylamine in dichloor-methaan toe. Hierna wordt het mengsel gedurende 1½ uur bij -25° tot -20°C geroerd, waarna wordt afgekoeld tot -70°C; vervolgens worden 0,213 g triethylamine, de oplossing in THF, waarvan de bereiding hierboven is beschre-10 ven, en 2\ml epoxypropaan toegevoegd. De temperatuur van het mengsel wordt in verloop van 1 uur onder roeren verhoogd tot kamertemperatuur, waarna onder'verlaagde druk wordt geconcentreerd. Aan het residu wordt THF toege-- voegd en het onoplosbare materiaal wordt afgefiltreerd. Het filtraat wordt ( onder verlaagde druk geconcentreerd, waarna men ethylacetaat toevoegt. De 15 verkregen kristallen worden verzameld door filtreren, onder verkrijging van 0,236 g (3S,4R)-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimino- - aceetamido]-4-fenylacetoxy-2-oxoazetidine.
IRd^cm-1; 3260, 1770, 1735, 1670, 1545, 1245, 1042 max KMR(DMSO-dg, ppm); 3,68(s,-CH2~), 3,90(s,OCH3), 4,37(s,-CH2~), -20 5,45(dd,J=4 en 9Hz,C3-H), 6,04(d,J=4Hz,C4~H), 7,28(s,arom. H), 7,36 (s, Vs), 9,17 (s,NH) , 9,41 (d, J=9Hz,NH)
Bereiding 34
In een oplossing van 0,815 g pivaloyloxymethyl (3R,4R)-4-acetylthio- 3- [d-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-fenylaceetamido]-2-25 oxoazetidine-2-(oi-isopropylideen) acetaat in 60 ml dichloormethaan wordt bij -70°C gedurende 14 minuten ozon gevoerd, waarna gedurende 50 minuten stikstofgas wordt ingevoerd. De oplossing wordt gewassen met een 5 %’s waterige oplossing van natriumhydrosulfiet en vervolgens met water, en-daarna boven magnesiumsulfaat gedroogd, gevolgd door concentreren onder 30 verlaagde druk. Aan het residu worden 100 ml methanol en 2 ml water toegevoegd. Men roert het mengsel gedurende 15 uren en destilleert het oplosmiddel af. Het residu wordt gezuiverd op een silicagelkolom (ethylacetaat: n.hexaan = 1:1). Men verkrijgt aldus 0,468 g (3R,4R)-4-acetylthio-3-[d-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido) -2-fenylaceetamido] -2-oxoazeti-35 dine.
IR V KBrcm_1; 3275, 1775, 1708, 1670, 1502, 1180 max KMR(DMSO-dg, ppm); 1,08(t,J=7Hz,CH3), 2,07(s,CH3), 3,40(q,J=7Hz,-CH2-), 3,40-3,66(m,-CH„-j, 3,80-4,03(m,-CH_-), 5,30-5,50(m,C -H,C -H), / o 4 5,53(d,J=7Hz, ,"), 7,25-7,56(m,arom, H), 8,82(s,NH), 9,29(m,NH), 8105468 „* » - 39 - 9,87(d,J=7Hz,NH) ^ Bereiding 35
Aan een oplossing van 10 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidine in 200 ml THF voegt men 2,5 g palladium-zwart toe, waarna 5 gedurende 1 uur in een stroom waterstofgas wordt geroerd. De katalysator wordt afgefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk tot een volume van 50 ml geconcentreerd. Aan het concentraat voegt men onder afkoeling met ijs 50 ml dichloormethaan toe. Het mengsel wordt druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van 10,52 g tritylchloride in 100 ml dichloor-10 methaan, waarna gedurende 3 uren bij kamertemperatuur wordt geroerd. Het reactiemengsel wordt onder verlaagde druk geconcentreerd. Aan het residu wordt ether toegevoegd. De gevormde kristallen worden door filtreren verzameld, onder verkrijging van 13,1 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-tritylamino-2-oxoazetidine.
15 IR^^cm"1; 3320, 1775, 1735, 1230, 1030 max KMR(CDC13, ppm); l,85(s,CH3), 2,90(breed s,NH) , 4,27(d,J=lHz,C3-H), 4,87(d,J=lHz,C4-H), 6,58(s,NH)., 7,27-7,77(m,arom. H)
Bereiding 36
Aan een oplossing van 0,7 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-tritylamino-2-oxoaze-20 tidine in 10 ml methanol voegt men een oplossing van 0,25 g kaliumthio- acetaat in 2 ml water toe. Het mengsel wordt gedurende 30 minuten bij 55° -60°C geroerd. Methanol wordt onder verlaagde druk afgedestilleerd. Aan het residu wordt ethylacetaat toegevoegd, gevolgd door wassen met water, drogen en concentreren onder verlaagde druk. Het residu wordt gezuiverd op een 25 silicagelkolom (ethylacetaat:n.hexaan = 1:1) onder verkrijging van 0,195 g (3R,4R)-4-acetylthio-3-tritylamino-2-oxoazetidine.
TTRr* «1 IR\I cm ; 3290, 1775, 1765, 1690, 1665 max KMR(CDC13, ppm); 2,30(s,CH3), 3,05(breed s,NH), 4,77(m,C3-H), 5,13(d,J=5Hz,C4-H), 6,57(s,NH), 7,20-7,73(M,arom. H) 30 Verder wordt 0,417 g van het overeenkomstige (3R,4S)-isomeer verkre gen.
IRVJ^cm"1; 3320, 1760, 1685 max KMR(CDC13, ppm); 2,15(s,CH3), 3,05(s,NH), 4,23(d,J=2Hz,C3-H), 4,66(d,J=2Hz,C4-H), 6,77(s,NH), 7,27-7,77(m,arom. H) 35 Bereiding 37
Aan een oplossing van 0,819 g (3R,4S)-4-acetylthio-3-tritylamino-2-oxoazetidine in 6 ml aceton voegt men 0,453 g p.tolueensulfonzuur-monohy-draat onder afkoeling met ijs toe. Men laat de reactie gedurende 15 uren plaatsvinden. Aceton wordt onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het residu 8105468 * 4 - 40 - wordt gewassen met ether en vervolgens opgelost in 20 ml dichloormethaan. Aan de oplossing wordt 0,174 g pyridine bij -10°C toegevoegd, waarna gedurende 5 minuten wordt geroerd. Verder worden aan een oplossing van 0,703 g Dt-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-fenylazijnzuur 5 in 20 ml dichloormethaan 0,24 g trimethylchloorsilaan en 0,223 g triethyl-amine toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 40 minuten bij kamertemperatuur geroerd, waarna wordt afgekoeld tot -25° tot -20°C. Aan de oplossing worden 0,161 g DMF en 0,13 ml difosgeen toegevoegd en het mengsel wordt 2 uren geroerd, gevolgd door afkoeling tot -70°C. Aan het mengsel voegt 10 men 0,223 g triethylamine toe en vervolgens de suspensie waarvan de bereiding hierboven beschreven is, en 2 ml epoxypropaan. De temperatuur van het mengsel wordt in verloop van 1½ uur tot kamertemperatuur verhoogd. Het ' reactiemengsel wordt onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu wordt gezuiverd op een silicagelkolom (ethylacetaat:n.hexaan = 1:1) onder ver- 15 krijging van 0,567 f (3R,4S)-4-acetylthio-3-[d-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pi- perazinecarboxamido)-2-fenylaceetamido]-2-oxoazetidine.
IRV) cm ; 3275, 1775, 1763, 1670, 1500, 1180 max KMR(DMSO-dg, ppm); 1,09(t,J=7Hz,CH3), 2,34(s,CH3), 3,41(q,J=7Hz,-CH2-), 3,40-3,70(m,-CH2-), 3,80-4,05(m,-CH2), 4,77(dd,J=2 en 9Hz,C3-H), 20 5,10 (d,J=2Hz,C.-H) ,~7,40 (s.,arom. H), 8,93(s,NH), 9,26(d,J=9Hz,NH), 4 9,84(d,J—8Hz,NH)
Bereiding 38
Aan een oplossing van 0,828 g (3R,4R)-4-acetylthio-3-tritylamino-2-oxoazetidine in 5 ml ace ton wordt onder afkoeling met ijs 0,45 g p.tolueen-25 sulfonzuur-monohydraat toegevoegd, en men roert gedurende 1 uur bij kamertemperatuur. Aceton wordt onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu wordt gewassen met ether en vervolgens opgelost in 20 ml dichloormethaan. Aan de oplossing wordt 0,211 g pyridine bij -10°G toegevoegd, waarna gedurende 5 minuten wordt geroerd. Verder wordt aan een oplossing 30 van 0,18 g DMF in 5 ml dichloormethaan bij -10°G 0,148 ml difosgeen toegevoegd; men roert het mengsel gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur. Aan het tot een temperatuur van -70°C afgekoelde reactiemengsel voegt men druppelsgewijs 15 ml van een oplossing van 0,627 g 2-(2-chlooraceetamido-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoazijnzuur en 0,25 g triethylamine in dichloor-35 methaan toe. Het gehele mengsel wordt bij een temperatuur van -25° tot -20°C gedurende 1½ uur geroerd, waarna het mengsel wordt afgekoeld tot -70°C. Aan het aldus afgekoelde mengsel worden 0,25 g triethylamine, vervolgens een hierboven bereide suspensie en verder 2 ml epoxypropaan toegevoegd, waarna de temperatuur in verloop van 1 uur onder roeren tot kamer- 8105468 ï * - 41 - temperatuur wordt verhoogd. Het reactiemengsel wordt onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu wordt gezuiverd op een silicagelkolom (ethyl-acetaatm.hexaan = 1:1) onder verkrijging van 0,296 g (3R,4R)-4-acetyl-thio-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxo-5 azetidine.
IRV^cm-1; 3240, 1770, 1755, 1655, 1530 max KMR(DMSO-dg, pprn) ; l,87(s,CH3), 3,95(s,CH3), 3,95(s,0CH3), 4,38(s,-CH2-), 5,36(dd,J=5 en 8Hz,C3-H) , 5,68(d,J=5Hz,C4-H), 7,56(3,^^), 8,72(d,J=8Hz,NH), 8,99(s,NH), 12,87(s,NH) 10 Bereiding 39
Onder toepassing van een soortgelijke werkwijze als van Bereiding 38 verkreeg men door toepassing van 0,805 g (3R,4S)-4-acetylthio-3-trityl- amino-2-oxoazetidine, 0,437 g p.tolueensulfonzuur-monohydraat, 0,19 g pyridine en 0,175 g DMF, 0,144 ml difosgeen, 0,61 g 2-(2-chlooraceetamido- 15 thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoazijnzuur, 0,243 g triethylamine en 2 ml epoxy- propaan, 0,548 g (3R,4S)-4-acetylthio-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine.
IRV^cm”1,* 3260, 1752, 1690, 1662, 1525 max KMR(DMSO-dg, ppm) ; 2,40(s,CH3), 3,90(s,CH3), 4,34(s,-CH2-), 20 4,93(dd,J=2 en 8Hz, C3~H), 5,21 (d,J=2Hz,C4-H), 7,42(3,^), 8,97(s,NH), 9,40(d,J=8Hz,NH), 12,93(s,NH)
Bereiding 40
Aan een oplossing van 0,48 g D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecar-boxamido)-2-fenylazijnzuur in 10 ml dichloormethaan worden 0,18 g trime-25 thylchloorsilaan en 0,17 g triethylamine toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens afgekoeld tot een temperatuur van -25° tot -20°C, gevolgd door toevoeging van 0,12 g DMF en 0,10 ml difosgeen. Het mengsel wordt gedurende 2 uren geroerd en afgekoeld tot -70°C, waarna 0,17 g triethylamine, een oplossing van 0,205 g 30 (3R,4R)-3-amino-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidine in 3 ml DMA en 2 ml epoxy- propaan worden toegevoegd. De temperatuur van het reactiemengsel wordt in verloop van lh uur tot kamertemperatuur verhoogd, en vervolgens concentreert men het reactiemengsel onder verlaagde druk. Het residu wordt gezuiverd op een silicagelkolom (ethylacetaat:n.hexaan = 1:1) onder verkrijging van 35 0,418 g (3R,4R)-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-3-fenyl- aceetamidoj-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidine. Het IR-spectrum en het KMR-spectrum van dit produkt zijn in overeenstemming met die van de volgens Bereiding 14 verkregen verbinding.
8105468
* A
- 42 -
Bereiding 41
Aan een oplossing van 0,122 g DMF in 5 ml dichloormethaan voegt men bij -10°C 0,10 ml difosgeen toe. Het mengsel wordt gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens afgekoeld tot een temperatuur 5 van -70°C, waarna men druppelsgewijs 10 ml van een oplossing van 0,427 g 2-(2-chlooraceetamidothiazol~4-yl)-2-methoxy-iminoazijnzuur en 0,17 g triethylamine in dichloormethaan toevoegt. Het mengsel wordt gedurende 2 uren bij. een temperatuur van -25°tot -20°C geroerd en vervolgens afgekoeld tot een temperatuur van -70°C; aan het mengsel worden achtereenvol-10 gens 0,17 g triethylamine, een oplossing van 0,229 g (3R,4R)-3-amino-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidine in 3 ml DMA en 2 ml epóxypropaan toegevoegd.
De temperatuur van het mengsel wordt in verloop van 1½ uur tot kamertempe-( ratuur verhoogd. Het reactiemengsel wordt onder verlaagde druk geconcen treerd en het residu gezuiverd op een silicagelkolom (ethylacetaat:n.hexaan = 15 1:1) onder verkrijging van 0,415 g (3R,4R)-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol- 4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidine. Het IR-spectrum en het KMR-spectrum komen overeen met die van het syn-isomeer van de in Bereiding 15 verkregen verbinding. -
Bereiding 42 20 Aan een oplossing van 3 g (3S, 4S) -4-acetoxy-3-tritylamino-2-oxoaze- ·· tidine in 30 ml methanol voegt men 1,7 g zinkacetaat toe en kookt het mengsel gedurende 30 minuten onder terugvloeiing. Het reactiemengsel wordt onder verlaagde druk geconcentreerd, waarna men ethylacetaat toevoegt. Het gevormde onoplosbare materiaal wordt door filtreren verwijderd en het fil-25 traat onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu wordt gezuiverd op een silicagelkolom (ethylacetaat:n.hexaan = 1:1) onder verkrijging van 0,912 g (3S,4R)-4-methoxy-3-tritylamino-2-oxoazetidine.
IRV^cnf1; 3270, 3210, 1772, 1725, 1097 max KMR(CDC13, ppm); 2,98(s,OCH3), 3,01(d,J=9Hz,NH), 3,88(d,J=4Hz,C4-H), 30 4,08(dd,J=4 en 9Hz,C3~H), 6,60-8,05(m,arom. H) .
Verder wordt het (3S,4S)-isomeer verkregen.
IRV^^cm-1; 3280, 1760, 1100 max KMR(CDC13, ppm); 2,81(s,0CH3), 3,27(s,NH), 3,95(s,C3-H,C4-H), 6,70-8,00(m,arom. H) 35 Bereiding 43
Aan een oplossing van 0,7 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-[2-(2-chlooracèetamido-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine (syn-isomeer) in 4 ml DMF voegt men onder afkoeling met ijs 1,3 ml van een 15 %' s waterige oplossing van natriummethylsulfide toe en roert het mengsel gedurende ~ i' ' 8105468 * » - 43 - 2 uren bij kamertemperatuur- Men voegt ethylacetaat en water aan het mengsel toe en scheidt de organische laag af; de organische laag wordt gewassen met water en geconcentreerd. Het residu wordt gezuiverd op een silica-gelkolom (CHCl^:AcOEt:CH3OH = 7:7:1) onder verkrijging van 0,377 g (3R,4S)-5 4-methylthio-3-[2-(2-methylthioaceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceet-amido]-2-oxoazetidine.
IRvJ^cuf1; 3240, 3190, 1752, 1655, 1548, 1290, 1042 max KMR(DMSO-dg, ppm); 2,17(s,SCH3), 3,37(s,-CH2-), 3,90(s,OCH3), 4,67(d,J=2Hz,C4-H), 4,71(dd,J=2 en 8Hz,C3-H), 7,36(s,Λ, 10 8,77(s,NH), 9,33(d,J=8Hz,NH), 12,56(s,NH)
Bereiding 44
Aan een oplossing van 3,0 g (3S,4S)-3-acetoxy-3-tritylamino-2-oxoaze-tidine in 50 ml methanol voegt men onder afkoeling met ijs een oplossing van 0,65 g natriumazide in 5 ml water toe, waarna gedurende 2 uren bij 15 40° - 50%C geroerd wordt. Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk afge destilleerd. Men voegt ethylacetaat aan het residu toe en scheidt de organische laag af; de organische laag wordt gewassen met water en geconcentreerd. Het residu wordt gezuiverd op een silicagelkolom (ethylacetaat; n.hexaan =1:1) onder verkrijging van 1,01 g (3S,4R)-4-azido-3-tritylamino-20 2-oxoazetidine.
IRV^ KBrcm_1; 3315, 2102, 1775, 1765, 1255 max KMR(CDC13, ppm); 2,82(d,J=10Hz,NH), 4,07-4,40(,C3-H,C4-H), 6,48(s,NH), 6,95-7,50(m,arom. H)
Verder wordt 1,52 g (3S,4S)-isomeer verkregen.
25 IR V) ^Brcm_1; 3315, 2098, 1765, 1245 max KMR(CDC13, pprn); 2,93(s,NH), 3,98(s,C3-H,C4-H), 6,92(s,NH), 7,00-7,57(m,arom. H)
Bereiding 45
Aan een oplossing van 0,45 g (3S,4R)-4-azido-3-tritylamino-2-oxoaze-30 tidine in 4 ml aceton wordt onder afkoeling met ijs 0,255 g p.tolueensul-fonzuur-monohydraat toegevoegd; het mengsel wordt gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Men destilleert het oplosmiddel af en wast de gevormde kristallen met ether. De kristallen worden verzameld door filtreren onder verkrijging van 0,33 g van het tosylzout van (3S,4R)-3-amino-4-azido-35 2-oxoazetidine.
IRV^cnf1; 3125, 2870, 2130, 1788, 1763, 1200, 1138, 1125 ΤΠ3.Χ
Bereiding 46
Aan een oplossing van 1,3 g (3S,4S)-4-azido-3-tritylamino-2-oxoaze-tidine in 15 ml aceton wordt 0,736 g p.tolueensulfonzuur-monohydraat toege- 8105468 * 4 • - 44 - voegd. Het mengsel wordt op dezelfde wijze als in Bereiding 45 behandeld onder verkrijging van 0,886 g tosylzout van (3S,4S)-3-amino-4-azido-2-oxo-azetidine.
IRvJ^cm"1; 3070, 2110, 1778, 1762, 1195, 1122, 1030, 1010 max 5 Bereiding 47
Aan een suspensie van 0,565 g D-2-(4-ethy1-2,3-dioxo-l-piperazinecar-boxamido)-2-thienylazijnzuur in 20 ml dichloormethaan worden onder afkoeling met ijs 0,189 g trimethylchloorsilaan en 0,176 g triethylamine toegevoegd; het mengsel wordt gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur ge-10 roerd en vervólgens af gekoeld tot een temperatuur van -25° tot -20 °C. Aan het aldus afgekoelde mengsel worden 0,127 g DMF en 0,104 g difosgeen toegevoegd, gevolgd door 2 uren roeren bij dezelfde temperatuur. Verder voegt ( men aan een suspensie van 0,40 g van het tosylzout van (3S,4S)-3-amino-4- azido-2-oxoazetidine in 15 ml dichloormethaan bij een temperatuur van 15 -25° tot -20°G 0,243 g pyridine en 2 ml epoxypropaan toe. De aldus bereide oplossing wordt toegevoegd aan het hierboven bereide mengsel en het gehele mengsel wordt gedurende 1 uur bij 0°C geroerd. Dichloormethaan wordt afgedestilleerd en het residu gezuiverd op een silicagelkolom (ethylacetaat: n.hexaan = 1:1) onder verkrijging van 0,546 g (3S,4S)-4-azido-3-[D-2-(4-20 ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-thienylaceetamido]-2-oxoazeti-dine.
IRvJ^cm"1; 3270, 2100, 1781, 1708, 1670, 1500 max KMR(DMSO-dg, ppm); 1,09(t,J=7Hz,CH3), 3,39(q,J=7Hz,-CH2-), 3,46-3,68(m,-CH -) , 3,84-4,40 (m,-CH -) , 4,59(dd,J=2 en 7Hz,C'3-H) , ~CH— 25 5,08(d,J=2Hz,C.-H), 5,74(d,J=7Hz, , ), 6,94-7,54(m,arom. H), .
( 4 9,02(s,NH), 9,24(d,J=7Hz,NH), 9,70(d,J=7Hz,NH)
Bereiding 48
Aan een suspensie van 0,475 g D-2-(4-ethy1-2,3-dioxo-l-piperazinecar-boxamido)-2-thienylazijnzuur in 15 ml dichloormethaan worden onder afkoe-30 ling met ijs 0,173 g trimethylchloorsilaan en 0,161 g triethylamine toegevoegd; het mengsel wordt gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, gevolgd door afkoeling tot -25°C. Aan het mengsel worden 0,116 g DMF en 0,095 ml difosgeen toegevoegd, en het mengsel wordt gedurende 2 uren bij dezelfde temperatuur geroerd en vervolgens afgekoeld tot een temperatuur 35 van -70°C. Aan het aldusafgekoelde mengsel worden achtereenvolgens 0,222 g pyridine, 0,33 g van het tosylzout van (3S,4R)-3-amino-4-azido-2-oxoazeti-dine en 2 ml epoxypropaan toegevoegd. De temperatuur van het mengsel wordt onder roeren in verloop van 1 uur tot 0°C verhoogd, waarna nog een uur bij 0°C wordt geroerd. Het dichloormethaan wordt vervolgens afgedestilleerd en 8105468 Λ * - 45 - het residu gezuiverd op een silicagelkolom (ethylacetaat ?n.hexaan = 1:1) onder verkrijging van 0,337 g (3S,4R)-4-azido-3-[2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l- piperazinecarboxamido)-2-thienylaceetamido]-2-oxoazetidine.
IRvi^cm"1; 3270, 2105, 1778, 1710, 1672, 1502 max 5 KMR(DMSO-dg, ppm); l,09(t,J=7Hz,CH3), 3,30-3,68(m,-CH2-), 3,40(q,J=7Hz,-CH2~), 3,77-4,05(m,-CH2-), 5,02-5,40(m,C3-H,C4-H), >·. 5,85(d,J=8Hz, , ), 6,93 7,52(m,arom. H) , 9,03(s,NH), . , 9,42(d,J=8Hz,NH), 9,80(d,J=8Hz,NH)
Bereiding 49 10 Aan een oplossing van 0,127 g DMF in 5 ml dichloormethaan voegt men bij —10°C 0,104 ml difosgeen toe. Het mengsel wordt gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, gevolgd door toevoeging bij -70°C van een oplossing van 15 ml dichloormethaan, bevattende 0,483 g 2-(2-chlooraceet-amidothiazo1-4-y1)-2-methoxyiminoazijnzuur en 0,176 g triethylamine. Het 15 mengsel wordt gedurende 2 uren bij -25°C geroerd ;en vervolgens afgekoeld tot -70°C, gevolgd door toevoeging van 0,352 g triethylamine, 0,40 g van het tosylzout van (3S,4S)-3-amino-4-azido-2-oxoazetidine en 2 ml epoxy-propaan. De temperatuur van het mengsel wordt in verloop van 1 uur onder roeren tot kamertemperatuur verhoogd, gevolgd door 1 uur afkoelen met ijs.
20 De afgescheiden kristallen worden verzameld door filtreren, onder verkrijging van 0,383 g (3S,4S)-4-azido-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine.
VDr IRyJ cm ; 3265, 2110, 1755, 1678, 1545 max KMR(DMSO-dg, ppm); 3,90(s, CH3), 4,35(s,-CH2~), 4,70(dd,J=2 en 8Hz,C3-H), 25 5,13(d,J=2Hz,C4-H) , 7m45 (s,SVH) / 9,13(s,NH), 9,44(d,J=8Hz,NH)
Bereiding 50
Een soortgelijke werkwijze als Bereiding 49 onder toepassing van 0,40 g van het tosylzout van (3S,4S)-3-amino-4-azido-2-oxoazetidine levert 0,375 g (3S,4R)-4-azido-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxy- 30 iminoaceetamido]-2-oxoazetidine.
IR ν' cm ; 3260, 2110, 1768, 1670, 1540 max KMR(DMSO-d , ppm); 3,90(s,OEL) , 4,35(s,-CH„-), 5,18, 5,40(m,C_-H,C -H), 6 J £ 3 4 7,34(s, "ir ) , 9,07(s,NH) , 9,59(d,J=8Hz,NH)
Bereiding 51 35 Aan een oplossing van 4,24 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-tritylamino-2-oxo- azetidine in 30 ml methanol voegt men onder afkoeling met ijs 8,64 ml van een 15 %'s waterige oplossing van natriummethylsulfide toe. Het mengsel wordt gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel wordt afgedestilleerd en het residu opgelost in ethylacetaat en vervolgens met 8105468 *4' ! - 46 - water gewassen. Het ethylacetaat wordt afgedestilleerd en het residu gezuiverd op een silicagelkolom (ethylacetaat:n.hexaan =1:1) onder verkrijging van 1,43 g (3R,4S)-4-methylthio-3~tritylafflino-2-oxoazetidine )A) en 1,62 g (3R,4R)-methylthio-3-tritylamino-2-oxoazetidine (B).
5 (A) IRvJ^cm"1; 3275, 1750 max KMR(CDC13 , ppm),- l,65(s,CH3), 3,00(breed s,NH) , 4,03-4,20(m,C3-H, C4-H), 7,01(s,NH), 6,80-7, 90 (m,arom. H) (B) IR ^KBrcm”1; 3260, 1752 max KMR(CDC13, pprn); l,73(s,CH3), 2,98(d,J=8Hz,NH),14,15(d,J=5Hz,C4-H), 10 4,26(dd,J=5 en 8Hz,C3~H), 6,83(s,NH), 7,00-7,80(m,arom. H)
Bereiding 52
Aan een oplossing van 0,9 g (3R,4S)-4-methylthió-3-tritylamino-2-oxo-i azetidine in 5 ml aceton voegt men 0,503 g p.tolueensulfonzuur-monohydraat toe. Het mengsel wordt op soortgelijke wijze als in Bereiding 45 behandeld 15 onder verkrijging van 0,69 g van het tosylzout van (3R,4S)-3-amino-4-methyl-thio-2-oxoazetidine.
IRV’^ca"1; 3100-2900, 1798, 1770, 1755, 1190, 1165, 1120 max
Bereiding 53
Aan een oplossing van 0,228 g DMF in 5 ml dichloormethaan voegt men 20. bij -10°C 0,137 ml difosgeen toe. Het mengsel wordt vervolgens gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, waarna bij een temperatuur van -70°C 15 ml van een oplossing van 0,80 g 2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoazijnzuur en 0,316 g triethylamine in dichloormethaan wordt toegevoegd...Het mengsel wordt gedurende 2 uren bij -25°C geroerd en 25 vervolgens afgekoeld tot -70°C, gevolgd door toevoeging van 0,632 g triethylamine, 0,69 g van het tosylzout van (3R,4S)-3-amino-4-methylthio-2-oxoazetidine en 2 ml epoxypropaan. De temperatuur van het mengsel wordt onder roeren in verloop van 1 uur tot 0°C verhoogd. Het mengsel wordt nog 2 uren bij dezelfde temperatuur geroerd en vervolgens geconcentreerd, ge-30 volgd door toevoeging van THE en verwijdering van het ontstane onoplosbare materiaal door filtreren. Het filtraat wordt geconcentreerd en het residu gezuiverd op een silicagelkolom (AcOEt:CHCl3:CH3OH = 3:3:1) onder verkrijging van 0,461 g (3R,4S)-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoaeèetamido]-4-methylthio-2-oxoazetidine.
35 IRvJ^cm"1; 3255, 1758, 1670, 1540, 1270, 1040 max KMR(DMSO-dg, ppm) ; 2,14(s,CH3), 3,90(s,OCH3), 4,35(s,-CH2~), 4,57-4,90 (m,C3-H,C4-H) , 7,40(8,^), 8,80 (s,NH), 9,37 (d,J=9Hz,NH) , 12,88(breed s,NH) 8 1 0 5 4 6 8 ί > * / - 47 -Bereiding 54
Aan een suspensie van 0,552 g D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecar-boxamido)-2-thienylazijnzuur in 15 ml dichloormethaan voegt men onder afkoeling met ijs 0,20 g trimethylsilylchloride en 0,187 g triethylamine toe.
5 Het mengsel wordt gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens afgekoeld tot -25°C, waarna men 0,135 g DMF en 0,11 ml difosgeen toevoegt, gevolgd door 2 uren roeren bij dezelfde temperatuur. Het mengsel wordt vervolgens afgekoeld tot -70°C en men voegt achtereenvolgens 0,258 g pyridine, 0,426 g van het tosylzout van (3R,4S)-3-amino-4-methylthio-2-oxo-10 azetidine en 2 ml epoxypropaan toe. De temperatuur van het mengsel wordt onder roeren in verloop van 30 minuten verhoogd tot 0°C, gevolgd door nog 1 uur roeren. Het reactiemengsel wordt onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu wordt gezuiverd op een silicagelkolom onder verkrijging van 0,308 g (3R,4S)-3-[2-(4-ethyl-2,3-dioxorl-piperazinecarboxamido)-2-thienyl-15 aceetamido]-2-oxoazetidine.
v"Dv· _1 IR*> cm 3270, 1768, 1710, 1670, 1502, 1182 max
Bereiding 55
Aan een oplossing van 5,0 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-tritylamino-2-oxoaze-tidine in 100 ml methanol worden onder afkoeling met ijs 1,6 ml thiofenol 20 en 15,5 ml van een IN waterige oplossing van natriumhydroxide toegevoegd.
Het mengsel wordt gedurende 20 minuten bij dezelfde temperatuur en vervolgens gedurende 50 minuten bij kamertemperatuur geroerd. De afgescheiden kristallen worden verzameld door filtreren, onder verkrijging van 2,35 g (3R, 4R)-4-fenylthio—3—tritylamino-2-oxoazetidine (A). Het filtraat wordt 25 geconcentreerd en het residu opgelost in ethylacetaat, gewassen met water en geconcentreerd. Het residu wordt gezuiverd op een silicagelkolom (ethylacetaat :n.hexaan = 1:1) onder verkrijging van 2,65 g van de (3R,4S)-verbinding (B).
TCR*r —1 (A) IR\> cm ; 3290, 1755, 1725 max 30 KMR(CDC13, ppm) ; 3,10(d,J=8Hz,NH), 4,48-4,83(m,C3-H,C4-H), 6,08(s,NH), 7,17-7,65(m,arom. H) TTRt* —1 (B) IRW cm ; 3300-3220, 1755 max KMR(CDC13, ppm),- 2,87 (d, J=8Hz,NH), 4,00(dd,J=2 en 9Hz,C3-H), 4,37(d,J=2Hz,C4-H), 6,52(s,NH), 7,10-7,70(m,arom. H) 35 Bereiding 56
Aan een oplossing van 1,5 g (3R, 4R) -4-fenylthio-3-tritylaml.no-2-oxo-azetidine in 20 ml aceton wordt onder afkoeling met ijs 0,72 g p.tolueen-sulfonzuur-monohydraat toegevoegd. Volgens de werkwijze van Bereiding 45 verkrijgt men 1,25 g tosylzout van (3R,4R)-3-amino-4-fenylthio-2-oxoazetidine..
8105468 * * - 48 - IR v,KBEcm"'1; 3090, 2850, 2740, 1780, 1205, 1175, 1118 max
Bereiding 57
Aan een oplossing van 2,65 g (3R,4S)-4-fenylthio-3-tritylamino-2-oxo-azetidine in 20 ml aceton voegt men onder afkoeling met ijs 1,27 g p.tolueen-5 sül'fonzuur-monohydraat toe, waarna men op soortgelijke wijze als in Bereiding 45 tewerkgaat onder verkrijging van 1,9 g tosylzout van (3R,4S) -3-;,.. amino-4-fenylthio-2-oxoazetidine.
iRvl^cm"1; 3240, 3140, 3050, 2980, 2920, 1807, 1210, 1200, 1168, 1128
ÏQclX
Bereiding 58 10 Volgens de werkwijze van Bereiding 49, echter onder toepassing van 0,19 g DMF, 0,156 ml difosgeen, 0,732 g tosylzout van (3R,4S)—3-amino-4- fény1thio-2-oxoazetidine en 2 ml epoxypropaan, verkrijgt men 0,649 g [ (3R,4S)-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaeeetamido]-4- fenylthio-2-oxoazetidine. - 15 IRvJ^cm-1; 3240, 3170, 3055, 1752, 1652, 1535 max KMR(DMS0-dr), ppm) ; 3,90(s,CH,), 4,37(s,-CH„-), 4,69(dd,J=2 en 8Hz, ® σ h C^-H), 4,98(d,J=2Hz,C^-H), 7,34(s, Ύ ), 73,0-7,60(m,arom. H), 9,04(s,NH), 9,38(d,J=8Hz,NH),12,84(s,NH)
Bereiding 59 20 Volgens de werkwijze van Bereiding 54, echter onder toepassing van 0,57 g D-2- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido) -2-fenylazijnzuur, 0,212 g trimethylchloorsilaan, 0,143 g DMF, 0,193 g difosgeen, 0,273 g pyridine, 0,55 g tosylzout van (3R,4S)-3-amino-4-fenylthio-2-oxoazetidine en 2 ml epoxypropaan, verkrijgt men 0,696 g (3R,4S)-3-[.2-.(4-ethyl-2,2- 25 dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-fenylaceetamido]-4-fenylthió-2r:Oxoazetidine.
IRvJ KBrCm-1; 3270, 1772, 1710, 1670, 1502 max
Bereiding 60
Aan een oplossing van 0,976 g D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecar-boxamido) -2-thienylazijnzuur en 0,304 g triethylamine in 20 ml dichloorme-30 thaan wordt onder afkoeling met ijs 0,625 g fijngemaakt fosforpentachloride toegevoegd; het mengsel wordt gedurende 1 uur bij dezelfde temperatuur geroerd. Men concentreert het reactiemengsel onder verlaagde druk en wast het residu met n.hexaan, waarna THF wordt toegevoegd, gevolgd door affiltreren van het onoplosbare materiaal. Het filtraat wordt onder afkoeling met ijs 35 toegevoegd aan een oplossing van 0,913 g van het p.tolueensulfonaat van (3R,4R)-3-amino-4-methylthio-2-oxoazetidine en 0,910 g triethylamine in 15 ml THF. Het mengsel wordt gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarna het reactiemengsel gefiltreerd wordt. Men concentreert het filtraat en zuivert het residu chromatografisch op een silicagelkolom (ethylacetaat: 8105468 1 » - 49 - n.hexaan = 1:1) onder verkrijging van 0,960 g (3R,4R)-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-thien.ylaceetamido]-4-methylthio-2-oxoaze-tidine.
IRV> ^cnf1; 1760, 1710, 1673, 1500, 1130
ÏÏ13X
5 KMR(DMSO-dg, ppm); 1,10(t,J=4Hz,CH3), l,73(s, CH3) , 3,.53 (m,-CH2-) , 4,00(m,-CH2-), 4,83(d,J=4Hz,C4-H), 5,30(dd,J=4 en 6Hz,C3~H), 5,93(d,J=4Hz, t )-, 6,90-7,63(m,arom. H), 8,90(s,NH), 9,36(d,J=6Hz,NH), 9,83(d,J=4Hz,NH)
Bereiding 61 10 Aan een oplossing van 0,833 g 2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoazijnzuur en 0,304 g triethylamine in 20 ml dichloormethaan wordt onder afkoeling met ijs 0,625 g fijngemaakt fosforpentachloride toegevoegd; het mengsel wordt gedurende 1 uur geroerd. Men concentreert het reactiemengsel onder verlaagde druk en wast het residu met n.hexaan, ge- 15 volgd door toevoeging van THF. Het gevormde onoplosbare materiaal wordt afgefiltreerd; het filtraat wordt onder afkoeling met ijs toegevoegd aan een oplossing van 0,913 g p.tolueensulfonaat van (3R,4R)-3-amino-4-methyl-thio-2-oxoazetidine en 0,910 g triethylamine in 15 ml THF. Men roert het mengsel gedurende 1 uur bij kamertemperatuur, waarna gefiltreerd wordt.
20 Het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu wordt achtereenvolgens met een waterige oplossing van natriumhydrocarbonaat en met water gewassen; vervolgens wordt gedroogd onder verkrijging van 0,780 g (3R,4R)-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]- 4-methylthio-2f:oxoazetidine.
25 IRVJ^cm”1; 1760, 1660, 1545, 1050 max KMR(DMSO-d., ppm); 2,06(s,SCH,), 3,90(s,OCH,), 4,36(s,-CH_-), 4,93(d,J=4Hz, b o J z C4-H), 5,40(dd,J=4 en 6Hz,C3-H), 7,50(s,Yj, 8,84(breed s,NH), 9,53(d,J=6Hz,NH), 12,90(breed s, NH);
Bereiding 62 30 Aan een oplossing van 0,608 g p.tolueensulfonaat van (3R,4R)-3-amino- 4-methylthio-2-oxoazetindine en 0,380 g pyridine in 10 ml dichloormethaan wordt onder afkoeling met ijs en onder roeren een oplossing van 0,581 g 3-(2,6-dichloorfenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonylchloride in 5 ml dichloormethaan toegevoegd. Het reactiemengsel wordt gedurende 1 uur bij ka- 35 mertemperatuur geroerd en vervolgens onder verlaagde druk geconcentreerd; het residu wordt gezuiverd door chromatografèren op een silicagelkolom (ethylacetaat:n.hexaan = 1:1) onder verkrijging van 0,550 g (3R,4R)-3-[3-(2,6-dichloorfenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarboxamido]-4-methylthio-2-oxoazetidine.
8105468 - 50 - * r IR^^cm-1; 1760, 1660, 1595, 1500 max KMR(CDC13, pprn); 1,90(s,CH3), 2,83(s,CH3), 4,70(d,J=4Hz,C4-H), 5,50(dd,J=4 en 8Hz,C5-H), 6,13(d,J=8Hz,NH), 6,50(breed s,NH), 7,40(s,arom. Hj 5 Bereiding 63
Aan een oplossing van'0,400 g (3R,4R)-4-methylsulfonyl-3-tritylamino- 2- oxoazetidine in 2 ml DMF wordt 0,590 g tetra-n.butylammoniumfluoride toegevoegd,· het mengsel wordt gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Aaü het reactiemengsel worden ijs-water en ethylacetaat toege- 10 voegd. De ethylacetaatlaag wordt afgescheiden en gewassen met water, gevolgd door concentreren. Het residu wordt gezuiverd op een silicagelkolom (ethylacetaat:n.hexaan = 1:1) onder verkrijging van 0,282 g (3R)-4-fluor- 3- tritylamino-2-oxoazetidine.
IRY^cnf1; 1765, 1480, 1440, 1300, 750, 695
IUciX
15 Bereiding-64
Aan een oplossing van 3,3 g (3S)-4-fluor-3-tritylamino-2-oxöazetidine in 10 ml aceton voegt men 1,82 g p.tolueensulfonzuur-monohydraat toe én behandelt het mengsel volgens dezelfde werkwijze als in Bereiding 45 onder verkrijging van 2,67 g p.tolueensulfonaat van (3R)-3-amino-4-fluor-2-oxo-20 azetidine.
IRvJ^cm-1; 1790, 1170, 1035, 1010 max
Bereidingin 65
Volgens de werkwijze van Bereiding 36, echter onder toepassing van een mengsel dat bereid is door toevoeging van een oplossing van 0,965 g van het 25 natriumzout van 5-mercapto-l-methyltetrazool in 10 ml methanol aan een oplossing van 2,7 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-tritylamino-2-oxoazetidine in 30 ml methanol, verkrijgt men 0,70 g (3R,4R)-4-(l-methyl-lH-tetrazol-4-yl)thio- 3-tritylamino-2-oxoazetidine (A) en 1,32 g (3R,4S)-isomeer (B).
(A) IRV^cm"1; 3300, 1770, 1728(.'!schouder"), 1442, 1340, 1331, 700 max 30 KMR(CDCl3,ppm)? 3,75(s,CH3), 4,93(q,J=4 en 12Hz,C3-H), 5,85(d,J-8Hz,C.-H), 6,59(breed s,NH), 7,0-7,6(m,arom. H) i TTRt —1 (B) IRW cm ; 3320, 1774, 1441, 1367, 1225, 1030, 698 max KMR(CDC13, ppm); 3,72(s,CH3), 5,04(breed s,C3~H), 5,37(d,J=2Hz,C4-H), 6,72(breed s,NH), 7,0-7,6(m,arom. H) 35 Bereiding 66
Aan een oplossing van 0,535 g (3R,4R)-4-(l-methyl-lE-tetrazol-4-yl)-thio-3-tritylamino-2-oxoazetidine in 5 ml aceton wordt 0,230 g p.tolueensulf onzuur-monohydraat toegevoegd; het mengsel wordt gedurende 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel wordt geconcentreerd en het "8105468 t * - 51 - residu gewassen met ether en vervolgens opgelost in 15 ml THF.
Verder behandelt men 0,336 g 2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoazijnzuur volgens de werkwijze van Bereiding 61 onder verkrijging van een oplossing van het overeenkomstige zuurchloride in 10 ml THF.
5 De aldus bereide oplossing wordt onder afkoeling met ijs toegevoegd aan een oplossing die bereid is door toevoeging van 0,270 g triethylamine aan de oplossing in 15 ml THF waarvan de bereiding hierboven is beschreven. Aan het reactiemengsel wordt ethylacetaat toegevoegd, dat wordt gewassen met water, gevolgd door afdestilleren van het oplosmiddel. Het residu wordt 10 gezuiverd op een silicagelkolom (AcOEt:CHCl^:CH^OH = 3:3:1) onder verkrijging van 0,380 g (3R,4R)-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol~4-yl)-2-methoxy-iminoaceetamido]-4-(l-methyl-lH-tetrazol-4-yl)thio-2-oxoazetidine. IRvJ^cm"1; 3220, 1790, 1679, 1540, 1365, 1332, 1045
niclX
KMR(DMS0-d ', ppm); 3,72 (s,CH_) , 3,37(s,CH,), 4,35(s,-CH_-) , 5,73(dd,J= o J J s Η ^ 15 3 en 8Hz,C3-H), 6,38(d,J=4Hz,C4-H), 7,23(s, -jf), 9,20(breed s,NH), 9,50(d,J=8Hz,NH), 12,84(breed s,NH)
Bereiding 67
Volgens de werkwijze van Bereiding 66 behandelt men een oplossing van 1,12 g (3R,4S)-4-(l-methyl-lH-tetrazol-4-yl)thio-3-tritylamino-2-oxoaze-20 tidine in 5 ml aceton, 0,491 g p.tolueensulfonzuur-monohydraat en 0,788 g 2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoazijnzuur onder verkrijging van 0,650 g (3R,4S)-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoaceetamido]-4-(l-methyl-lH-tetrazol-4-yl)thio-2-oxoazetidine.
IRv'^cm-1; 3250, 1787, 1670, 1540, 1365, 1038, 820 max 25 KMR(DMSO-dg, ppm); 3,88(s,CH3), 3,92(s,CH3), 4,36(s,-CH2-), 5,38(dd,J=2 en 8Hz,C3~H), 6,22(d,J=2Hz,C4~H) , 7,43(3,^), 9,40(s,NH), 9,51(d,J=8Hz,NH), 12,84(breed s,NH)
Bereiding 68
Aan een suspensie van 1,13 g 2-(l-carboxyisopropoxyimino)-2-(2-trityl-30 aminothiazol-4-yl)azijnzuur in 15 ml dichloormethaan wordt 0,454 g dicyclo-hexylcarbodiimide (DCC) toegevoegd; nadat het mengsel gedurende 20 minuten bij kamertemperatuur is geroerd, wordt het onoplosbare materiaal afgefil-treerd. Verder suspendeert men 0,598 g p.tolueensulfonaat van (3Ξ.-4Ξ)-3-amino-3-azido-2-azetidinon in 10 ml dichloormethaan en voegt onder afkoe-35 ling met ijs 0,159 g pyridine en vervolgens 10 ml DMF toe. Aan de verkregen oplossing wordt het hierboven verkregen filtraat toegevoegd en men roert het mengsel gedurende 3 uren bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel wordt geconcentreerd én het residu gezuiverd door chromatograferen op een silicagelkolom (AcOEt:CHCl3:CH3OH = 3:1:1) onder verkrijging van 0,63 g 8105468 * r - 52 - (3S, 4R) -4-azido-3- [2- [ (2-tritylamlnothiazol-4-yl) carboxymethyliminoxy] -2-methylpropionamido] -2-azetidinon. ·.>_
IfDv _ 1 | IR\) cm ; 3400 3200, 2105, 1768, 1600, 1520 max KMR(DMSO-dg, ppm); l,36(s,CH3), l,41(s,CH3), 4,49(dd,J=2 en 8Hz,C3-H), 5 4,96(d,J-2Hz,C -H), 6,73(s,Λ, 7,14 7,55(m,arom. H), 8,94(s,NH), 4 9,88(d,J=8Hz,NH)
Bereiding 69
Een mengsel van 0,615 g 2-[ 1-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl) isopror? poxyimino]-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)azijnzuur, 0,180 g N-hydroxy-5- t 10 norborneen-2,3-dicarboximide en 0,210 g DCC in 6 ml dichloormethaan wordt bij kamertemperatuur geroerd. Het neerslag wordt afgefiltreerd. Aan het filtraat worden 3,05 g p.tolueensulfonaat van (3R,4R)-3-amino-4-methylthio-( ... 2-azetidinon en vervolgens een oplossing van 0,105 g triethylamine in 10 ml dichloormethaan toegevoegd, en men roertohet mengsel gedurende 4 uren. Het 15 reactiemengsel wordt geconcentreerd en het residu gezuiverd door chromato-graferen oven een silicagelkolom (AcOEt:CBCl3:n.hexaan = 2:2:1)> onder verkrijging van 0,40 g (3R,4R)-3-[2-[1-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)iso-propoxyiminoj -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) aceetamido] -4 -me thy 1 thi o-2 -azetidinon.
20 IR v* ^Brcm""'1'; 1760, 1670, 1520 max KMR(DMSO-dg, ppm); 0,03(s,CH3), 0,9 (t,J=8Hz,-CH2--) , l,5(s,CH3), 2,10(s,CH3), 4,90(d,J=4Hz,C4-H), 5,40(dd,J=4 en 8Hz,C3-H), 7,0»v7,6 (m,arom. H)
Bereiding 70 25 1) Aan een oplossing van 1,93 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-tritylamino-2-oxoaze- ' tidine in 100 ml methanol wordt onder roeren en onder afkoeling met ijs een oplossing van 0,64 g van het natriumzout van methylthioglycolaat toegevoegd. Na 1 uur wordt het oplosmiddel afgedestilleerd en het residu opgelost in ethylacetaat. Men xast de oplossing met water en destilleert het 30 oplosmiddel vervolgens af; het residu wordt gezuiverd door chromatograferen op een silicagelkolom (dichloormethaan:ethylacetaat = 11:1) onder verkrijging van 1,38 g (3R,4R)-4-methoxycarbonylmethylthio-3-tritylamino-2-oxoaze-tidine (A) en 0,92 g van het overeenkomstige (3R,4S)-isomeer (B).
(A) IR V1 KBrcm""1; 3310, 1760, 1730, 1487, 1445, 1240, 1152, 700 max 35 KMR(DMSO-dg, ppm); 2,86, 3,08(ABq,J=15Hz,=CH2-), 3,61(s,CH3), 2,98(d,J=9Hz,NH), 4,42(dd,J=6 en 9Hz,C3-H), 4,43(d,J=6Hz,C4~H), 6,67(s,NH), 6,8 7,5(m,arom. H) (B) IR^V1; 1760, 1730, 1275,-1150, 697 max KMR(DMSO-dg, ppm); 2,93(breed s,-CH2-), 3,57(s,CH3), 8 1 0 5 4 6 8 y * - 53 - 3,9 4,2(ιη,ϋ^-Η,Ο^-Η), 6,55 (breed s,NH), 6,8 7,5(m,arom. H) 2) 0,59 g van het in deel 1) verkregen (3R,4R)-tritylderivaat wordt op gelost in 3 ml aceton; hieraan wordt 0,251 g p.tolueensulfonzuur-mono-hydraat toegevoegd, waarna gedurende 1 uur bij kamertemperatuur wordt ge-5 roerd. Het oplosmiddel wordt afgedestilleerd onder verkrijging van (3R,4R)- 3-amino-4-methoxycarbonylmethylthio-2-oxoazetidine.
Aan een oplossing van het produkt in een mengsel van 20 ml water en 15 ml tetrahydrofuran wordt onder roeren en onder afkoeling met ijs 0,388 g natriumhydrocarbonaat toegevoegd. Terwijl de pH van het reactiemengsel in 10 het traject van 7-8 wordt gehouden door toevoeging van natriumhydrocarbonaat, wordt 0,571 g 2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacètylchlo-ride-hydrochloride aan het reactiemengsel toegevoegd.
Het reactiemengsel wordt gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en geëxtraheerd met ethylacetaat. Het oplosmiddel wordt afgedes-15 tilleerd en het residu gezuiverd door chromatograferen over een silicagel-kolom (ethylacetaat-chloroform-methanol = 4:4:1) onder verkrijging van 0,50 g (3R,4R)-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceet-amido]-4-methoxycarbonylmethylthio-2-oxoazetidine.
lTR^r —1 IR\> cm : 3252, 1762, 1745, 1663, 1540, 1160, 1052
Ü2c£X
20 KMR(DMSO-dg, ppm) : 3,46(s,-CH2-), 3,68(s,CH3), 3,89(s,CH3), 4,37(s,C1CH2-), 5,09(d,J=4Hz,C4-H), 5,40(dd,J=4 en 8Hz,C3~H), 7,48(s,V^), 8,80(breed s,NH), 9,50(d,J=8Hz,NH), 12,86(breed s,NH)
Bereiding 71
Volgens de werkwijze van Bereiding 70 verkrijgt men (3R,4S)-2-[2-(2-25 chlooraceetamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido] -4-methoxycarbonyl-methylthio-2-oxoazetidine IRV ^αα-1: 3252, ..1763, 1735, 1660, 1540, 1278, 1160 max KMR(DMSO-d , ppm): 3,56(s,-CH0-), 3,68(s,CH,), 3,92(s,CH_), 4,36(s,ClCH0-),
ο Z 4 3 Z
4,75 (dd,J=2 en 8Hz,C3-H) , 4,82 (d, J=2Hz,C4~H) , 7,41(8,^), 8,81 (s,NH), 30 9,36(d,J=8Hz,NH), 12,38(breed s,NH)
Bereiding 72 1) Volgens de werkwijze van Bereiding 70 verkrijgt men (3R,4R)-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-h.butylthio-2-oxoazetidine 35 IRW^cm"1: 3255, 1758, 1660, 1540 max KMR(DMSO-d^, ppm): 0,88(m,CH3), 1,46(m,-CH2-), 2,56(t,J=7Hz,-CH2~), 3,89(s,CH3), 4,34(s,-CH2-), 4,98(d,J=5Hz,C4-H), 5,38(dd,J=5 en 9Hz, C3-H), 7,49(8,^), 8,81 (s,NH), 9,47 (d, J=9Hz,NH) 2) Volgens de werkwijze van Bereiding 70 verkrijgt men het overeenkomstige 8105468 (3R,4S)-isomeer.
* f -54- IRvJ^cnf1: 3265, 1762, 1660, 1540 max KMR (DMSO-dg,ppm): 0,89(t,J=7Hz,ΟΪ^, 1,48(m,-CH2~), 2,65(t,J=7Hz,-CH2-), 3,91(s,CH3), 4,37(s_,-CH2-) , 4,68(dd,J=2 en 9Hz,C3-H) , 5 4,68(d,J=2Hz,C4-H), 7,40(s,"Λ, 8,81(s,NH), 9,34(d,J=9Hz,NH)
Bereiding'73 1) Volgens de werkwijze.van Bereiding 70 verkrijgt men (3R,4R)-2-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoazeetamido]-4-isopropylthio-2-oxoazetidine 10 IRv^^cm-1: 3250, 1760, 1660, 1540, 1050 max _CH_ KMR(DMSO-dg, ppm): 1,20, 1,25 (elk d,J=6Hz,CH3), 3,06)m, , ), 3,88(s,CH3), 4,35.(s,C1CH2-) , 5,06(d,J=5Hz,Q3-H) , 5,41(dd,J=5 en 9Hz, >, . C4-H), 7,46(s, YH) , 8,74 (breed s,NHl, 9,36 (d, J=9Hz,NH) , 12,86(breed s,NH) 15 2) Volgens de werkwijze van Bereiding 70 verkrijgt men het overeenkom stige (3R,4S)-isomeer IRO^cm"1: 3275, 1760, 1689, 1660, 1580, 1542, 1365, 1322, 1045 max _CH_ KMR(DMSO-dg, ppm): 1,28 (d, J=7Hz,CH3) , 3,l5(m, , ), 3,90(s,CH3), 4,37(s,C1CH2-) , 4,68(dd,J=2 en 8H'z,C3-H) , 4,74(d,J=2Hz,C4-H) , 20 7,39(s,YH), 8,83(s,NH), 9,35(d,J=8Hz,NH), 12,88(breed s,NH)
Bereiding 74
Volgens de werkwijze van Bereiding 70 verkrijgt men (3R,4S)-3-[2-(2- chlooraceetamidothiazol-4—yl)-2-metïioxyiminoaceetamido]-4-[[(n.propylthio)- thiocarbonyl]thio]-2-oxoazetidine 25 IR^^cm"1: 3250, 1770, 1662, 1540; 1263, 1043 max V KMR(DMSO-dg, ppm) : 1,97(t,J=7Hz,CH3.) , 1,70^,-0^-), 3,39(T,J=7Hz,-CH2~) , 3,90(s,CH3), 4,36(s,C1CH2-), 5,05(dd,J=2 en 8Hz,C3-H), 5,73(d,J=2Hz,C4-H), 7,40(3,^), 12,8(breed s,MH.)
Bereiding 75 30 1) Volgens de werkwijze van Bereiding 70 verkrijgt men (3R,4R)-3-[2-(2- chlooraceetamidothiazol-4-yl) -2 -methoxyimlnoaceetamido ] -4-cyclohexylthio-2-oxoazetidine.
IRW^cm-1: 1765, 1665, 1545, 1050 max · - KMR (DMS0-6g, ppm): 1,0<v2 ,0 (m,-CH2-) , 3,90 (s,CH3), 4,36 (s.,C1CH2-) , 35 5,10(d,J=4Hz,C4-H) , 5,40(dd,J=4 en 8Hz, C3-H) , 7,48(3,^)., 8,76(breed s,NH), 9,42(d,J=8Hz,NH) 2) Volgens de werkwijze van Bereiding 70 verkrijgt men het overeenkomstige (3R,4S)-isomeer, IRvJ^cnf1: 1760, 1660, 1540, 1040 max 8105468 - 55 - KMR(DMSO-d,., ppm) : 1,0*;2,1 (m,-CH -) , 3,90(s,CH,), 4,36 (s,C1CH0-) , b l J „Λ 4,66(dd,J=2 en 8Hz,C3-H) , 4,74(d,J=2Hz,C4-H) , 7,38(s,TO , 8,80(s,NH), 9,36(d,J=8Hz,NH)
Bereiding 76 5 Volgens de werkwijze van Bereiding 1 verkrijgt men 3-benzyloxycarboxa- mido-3-ethoxy-3-methoxy-2-oxoazetidine.
VD%· *,1 IRV cm : 3275, 1780, 1690, 1495, 1120 max KMR(DMSO-dg, ppm) : l,15(t,'J=7Hz,CH3) , 3,48(s,CH3), 3,62 (q,J=7Hz,-CH2-) , 10 4,91(s,C4-H), 5,14(s,-CH2~), 5,88(s,NH), 7,30(s,NH), 7,30(s,arom. H)
Bereiding 77
Aan een oplossing van 1,4 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-tritylamino-2-oxo-azetidine in 30 ml methanol wordt onder roeren en onder afkoeling met ijs een oplossing van 0,51 g van het natriumzout van N-acetylcysteamine in 15 30 ml methanol toegevoegd. Na 30 minuten wordt het oplosmiddel afgedestil leerd en het residu opgelost in ethylacetaat. De oplossing wordt gewassen met water en vervolgens wordt het oplosmiddel afgedestilleerd onder verr krijging van 1,6 g 4-(2-aceetamidoethyl)thio-3-tritylamino-2-oxoazetidine, dat wordt opgelost in 10 ml aceton. Aan de oplossing wordt 0,682 g p.tolueen-20 sulfonzuur-monohydraat toegevoegd, waarna gedurende 45 minuten geroerd wordt.
Aceton wordt afgedestilleerd en het verkregen materiaal verzameld door filtreren en gewassen met ether onder verkrijging van 3-amino-4-(2-aceetamidoethyl) thio-2-oxoazetidine-p.tolueensulfonaat. Dit produkt wordt opge-25 lost in een mengsel van 20 ml water en 20 ml tetrahydrofuran, waarna 0,904 g natriumhydrocarbonaat wordt toegevoegd. Terwijl de pH van het reac-tiemengsel in het traject van 7-8 wordt gehouden, worden natriumhydrocarbonaat en 1,432 g 2-(2-aceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl-chloride-hydrochloride toegevoegd.
30 Het reactiemengsel wordt gedurende 30 minuten geroerd en met ethyl acetaat geëxtraheerd. Na wassen met water wordt het extract aan destillatie onderworpen ter verwijdering van het oplosmiddel. Aan het residu wordt ether toegevoegd en het ontstane vaste produkt wordt verzameld door filtreren, onder verkrijging van 1,5 g (3r)-4-[(2-aceetamidoethyl)thio]-3-[2-(2-35 chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine.
IR v* ’^BrCm-1: 3370, 3270, 1735, 1650, 1530, 1360, 1270, 1040 max KMR(DMSO-dg, ppm): 1,82, l,84(s,CH3), 2,68(m,-CH2~), 3,89, 3,91 (elk s,CH3), 4,40(s,C1CH2-), 4,74(d,J=2Hz,C4-H), 5,02(d,J=5Hz,C4-H), 4,67(dd,J=2 en 8Hz,C3-H), 5,37(dd,J=5 en 8Hz,C3-H), 7,40, 7,48 8105468 r. % - 56 -
Bereiding 78
Aan een suspensie van 0,8 g D-2-thienyl-2-ureidoazijnzuur in 12 ml acetonitrile wordt onder afkoeling met ijs 0,952 g thionylchloride toegevoegd; men roert het mengsel gedurende 10 minuten, waarna drooggedampt 5 wordt onder verkrijging van kristallen die worden verzameld door filtreren. Verder worden aan een-suspensie van 0,598 g (3S,4R)-3-amino-4-azido- 2- oxoazetidine-p.tolueensulfonaat in .20 ml dichloormethaan bij -70°C achtereenvolgens 0,64 g pyridine, 2 ml epoxypropaan, de hierboven verkregen kristallen en 10 ml dimethylformamide toegevoegd. Het reactiemengsel wordt 10 gedurende 3 uren bij 0°C geroerd, waarna geconcentreerd wordt. Het verkregen materiaal wordt gezuiverd door chromatograferen op een silicagelkolom (ethylacetaat:n.hexaan =2:1) onder verkrijging van IR^^cm"1: 3260, 2110, 1770, 1650, 1535 max _CH_ KMR(DMSO-dg, ppm): 5,10-5,40(m,C3-H,C4-H), 5,69(d,J=8Hz, , ), 15 5,73(s,NH2), 6/76(d,J=8Hz,NH), 6,90-7,60(m,arom. H), 8,99(8,NH), 9,25 (d, J=8Hz',NH)
Bereiding 79
Volgens de werkwijze van Bereiding 54 verkrijgt men (3r,4S)-3-[d-2-(2-oxoimidazolidin-l-ylrcarboxamido)-2-fenylaceêtamido]-4-fenylthio-2-oxo-20 azetidine.
IR NJ^cnf1: 3255, 1775, 1695, 1665, 1505, 1480, 1268
QlclX
KMRiDMSO-d., ppm): 3,19~3,43(m,-CH_-), 3,62<3,84(m,-CH0-) , ° ^ ^ —CH— 4,56(dd,J=2 en 9Hz,C3-H), 4,83(d,J=2Hz,C4-H), 5,39 (d,J=8Hz., , ), 7,33(s,arom. H), 7,36(s,arom. H), 7,55(s,NH), 8,95(s,NH), 25 9,03(d,J=8Hz,NH), 9,19(d,J=9Hz,NH) 1 Bereiding 80
Volgens de werkwijze van Bereiding 54 verkrijgt men (3S,4S)-4-azido- 3- [d-2- (2 -oxoimidazolidin-1 -y 1-carhoxami do) -2-fenylaceetamido] -2-oxoazeti-dine 30 IR^ KBrcm~1: 3300^3240, 2090, 1772, 1705, 1660, 1505, 1255 max KMR (DMSO-d- , ppm): 3,10«/3,40(m,-CHo-) , 3,60/v3,88 (m,-CH„-) , 6 z .. z 4,64(dd,J=2 en 8Hz,C3-H), 5,02(d,J=2Hz,C4-H), 5,42(d,J=8Hz, , ), 7,36(s,arom. H), 7,54(s,NH), 8,98(s,NH), 9,00^9,20(m,NH)
Bereiding 81 35 0,405 g methyl (3S-trans)-3-methoxy-4-methylthio-3-p.nitrobenzyloxy- carboxamido-2-oxoazetidine-l-(g-isopropylideen)acetaat wordt behandeld met 0,283 g kaliumpermanganaat in een oplossing van 7,5 ml pyridine en 0,5 ml water onder verkrijging van 0,096 g (3S-trans)-3-methoxy-4-methylthio-3-p,nitrobenzyloxycarboxamido-2-oxoazetidine.
8105468 ί- ·* - 57 - KMR (CDC13, ppm): 2,10(srCH3), 3,51(s,CH3), 4,72 (s,C4-H), 5,29 (s,-CH2-), 6,22(s,NH), 6,98(s,NH), 7,55, 8,17(elk d,J=9Hz,arom. H)
Bereiding 82
Volgens de werkwijze van Bereiding 16 verkrijgt men (3S-trans)-3-[D- 5 2-(4-cyclohexyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-fenylaceetamido]-3- methoxy-4-methylthio-2-oxoazetidine„ IRV^cm-1: 3270, 2925, 1770, 1705, 1670, 1500, 1170 max _CH_ KMR(CDC13, ppm) : l,94(s,CH3), 3,39(s,CH3>, 4,68(s,C4~H), 5,57(d,J=7Hz, , )-, 3,3«4,l(m,-CH2-} , 6,95(s,NH), 7,2<v7,6(m,arom. H), 7,50(s,NH), 10 9,84(d,J=7Hz,NH)
Bereiding 83
Volgens de werkwijze van Bereiding 54 verkrijgt men (3S,4S)-4-azido- 3-[d-2-[3-methyl-3-(methylcarbamoyl)-1-ureido]-2-fenylaceetamido]-2-oxoaze-tidine 15 IRv'^cm-1: 3275, 2100, 1770, 1675, 1495 max KMR(DMSO-dg, ppm): 2,67(d,J=4Hz,CH3), 3,08(s,CH3), 4,55(m,C3~H), 5,00, 5,01 (elk d,J=2Hz,C4*-H) , 5,37(d,J=7Hz,~<j:H_), 7,36(s,arom. H) , 8,98(s,NH), 9,07(d,J=8Hz,NH), 9,87, 9,92(elk d,J=7Hz,NH)
Bereiding 84 20 1) Volgens de werkwijze van Bereiding 54 verkrijgt men (3S,4R)-4-azido- 3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-3-(S)-formyloxybutanami-do]-2-oxoazetidine, IRV5^™-1: 3270, 2102, 1772, 1703, 1665, 1510, 1175 KMR(DMSO-d , ppm): 1,11(t,J=7Hz,CH_), 1,25(d,J=6Hz,CH-), 3,42(q,J=Hz,-CEL-), ^ ^ -CH— ^ 25 3,58(m,-CH -), 3,94(m,-CEL-) , 4,67(dd,J=4 en 8Hz, , ), 5,14(m,C-H),
4 z -CH- J
5,30(d,J=4Hz,C4-H), 5,36(m, , ), 8,18(s,CHO), 9,04(s,NH), 9,14(d,J=8Hz,NH), 9,39(d,J=8Hz,NH) 2) Volgens de werkwijze van Bereiding 54 verkrijgt men het overeenkomstige (3S,4S)-isomeer.
30 IRV^^cm-1: 3275, 2110, 1782, 1715, 1670, 1515, 1180 max KMR(DMSO-d , ppm): 1,11(t,J=7Hz,CH3), 1,23(d,J=6Hz,CH3), 3,30n/3,70(m,-CH -), 3,42(q,J=7Hz,-CH„-) , 3,88«/4,08(m,-CH2-), 4,50*4,67(m,C-H, , ), 5,02(d,J=lHz,C4-H) , 5,36*5,52(m, , ), 8,19(s,CHO), 8,99(s,NH), 9,02(d,J=8Hz,NH), 9,39(d,J=8Hz,NH) 35 Bereiding 85
Volgens de werkwijze van Bereiding 54 verkrijgt men 3-[2-(2-chloor- aceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-fluor-2-oxoazetidine IRV^^cm-1: 1780, 1670, 1540, 1300, 1040 max ' 8105468 T f - 58 -
Bereiding 86
Volgens de werkwijze van Bereiding 70 verkrijgt men (3R,4R)-3-[D-2- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido) -2-chloormethylaceetamido}-4- methylthio-2-oxoazetidine 5 IR^^cm-1: 1750, 1710, 1670, 1510, 1180 max
Bereiding 87
Volgens de werkwijze van Bereiding 54 verkrijgt men (3R,4R)-4-t.butyl- thio-3- [d-2-(4-ethyl-2,3 -dioxo-1 -piperazine carboxami do) -2- (S) -formyloxy- butanamido]-2-oxoazetidine 10 IRl·^ KBrcm_1; 3270, 1765, 1710, 1672, 1512, 1188 max KMR(DMSO-dg, ppm) : 0,87(m.CH3), 1,09(t,J=7Hz,CH3), 1,25(d,J=7Hz,CH3), ...
l,77(m,-CH2-), 2,48(t,J=8Hz,-CH2-), 3,42(q,J=7Hz,-CH2-), 3,60(m,-CH2-), 3,95(m,-CH -), 4,74{dd,J=5 en f 4,92(d,J=5Hz,C -H), ^ —ΓΉ— ^ 5,26(m,C3-H, , ), 8,18(s,CHO), 8,84(s,NH), 9,10(d,J=9Hz,NH), 15 9,45(d,J=9Hz,NH)
Bereiding 88
Volgens de werkwijze van Bereiding 54 verkrijgt men (3S,4R)-4-azido- 3-[D-2-(2-oxoimidazolidin-l-yl-carboxamido)-2~fenylaceetamido)-3-(S)-formy-loxybutanamido]-2-oxoazetidine.
20 IR v> ^cm-1: 3260, 2105, 1775, 1722, 1705, 1665, 1518, 1265 max KMR(DMSO-d , ppm) : 3,10λ/3,50 (m,-CH„-) , 3,60iv3,90(m,-CH„-) , ^ ^ -CH- ^ 5,19(m,C3-H7C^-H), 5,57(d,J=8Hz, , ), 7,37(m,arom. H), 7,55(s,NH), 9,00(s,NH), 9,15(d,J=8Hz,NH), 9,31(d,J=8Hz,NH)
Bereiding 89 25 1) 0,407 g (3R,4R)-d-methylsuIfonyl-3-tritylamino-2-oxoazetidine wordt t opgelost in 10 ml acetonitrile; onder afkoeling met ijs worden 0,244 g van het zilverzout van N-acetylcysteamine en 0,75 g natriumjodide toegevoegd, waarna gedurende 5 uren krachtig wordt geroerd. Het onoplosbare materiaal wordt afgefiltreerd en het filtraat geconcentreerd. Het residu wordt opge-30 lost in ethylacetaat en gewassen met water; het oplosmiddel wordt afgedestilleerd. Het residu wordt gezuiverd door chromatograferen op een silica-gelkolom (AcOEt:CHCl3:CH3OH = 8:8:1) onder verkrijging van 0,297 g 4-(2-ace tylamidoe thy1)thio-3-tritylamino-2-oxoazetidine.
IRvJ ^cm"1: 3250, 1750, 1670, 1615, 1485, 1260 max 35 2) 0,076 g van het in stap 1) verkregen tritylderivaat wordt opgelost in 20 ml aceton; aan de oplossing wordt onder afkoeling met ijs 0,46 g p.tolueensulfonzuur-monohydraat toegevoegd, gevolgd door 40 minuten roeren bij kamertemperatuur. Het mengsel wordt geconcentreerd. Aan het residu wordt ether toegevoegd, waardoor vast 3-amino-4-(2-aceetamidoethyl)thio- ; 8f0 5 4 6 8 ΐ- ? - 59 - 2-oxoazetidine wordt verkregen. Dit produkt wordt onder roeren bij -70°C toegevoegd aan een suspensie van 0/95 g 2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchloride-hydrochloride en 1/0 g triethylamine in 20 ml dichloonnethaan,- men voegt 2 ml epoxypropaan toe en laat vervolgens de tem-5 peratuur van het reactiemengsel geleidelijk in verloop van 1 uur stijgen tot kamertemperatuur.
Men concentreert het reactiemengsel en filtreert onoplosbaar materiaal af. Het filtraat wordt gezuiverd door chromatografèren op een silicagel-kolom (AcOEt:CHCl^:CH^OH = 8:8:1) onder verkrijging van 0/814 g 4-(E-2-10 aceetamidovinyl)thio-3-[2-(2-chlooraceetamido)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine.
IRvJ^cm-1: 3420/ 3250/ 1766, 1670, 1620, 1542, 1265, 1045 max
Bereiding 90 1) Men lóst 3,0 g (3S,4S)-3-carbobenzoxamido-4-acetoxy-2-oxoazetidine op 15 in 25 ml acetonitrile; achtereenvolgens worden 2,34 g zinkacetaat en 3,4 g ethylglycolaat toegevoegd, gevolgd door 7 uren roeren bij 65° - 70°C.
Het oplosmiddel wordt afgedestilleerd; het residu wordt opgelost in ethylacetaat, gevolgd door wassen met water èn concentreren. Het residu wordt gezuiverd door chromatografèren op een silicagelkolom (ethylacetaat: 20 n.hexaan = 1:1) onder verkrijging van 0,372 g (3S,4R)-3-carbobenzoxamido- 4-ethoxycarbonylmethoxy-2-oxoazetidine (A) en 0,604 g van het overeenkomstige (3S,4S)-isomeer (B).
(A) IRV^cm-1: 3310, 3200, 1785, 1755, 1730, 1700, 1522, 1260 max (B) IRv'^cnf1: 3310, 1790, 1772, 1736, 1690, 1525, 1240, 1112
25 maX
KMR(DMSO-d^, ppm) : l,10(t,J=7Hz,CH3), 4,15(q,J=7Hz,-CH2-), 4,20(s,-CH2r), 4,31(dd,Jl en 8Hz,C3-H), 5,02(d,J=lHz,C4-H), 5,05(s,-CH2-), 7,37(s,arom. H), 7,96(d,J=8Hz,NH), 8,80(s,NH)
Aan een oplossing van 0,482 g van het hierboven in deel 1) verkregen (3S,4S)-isomeer (B) in 20 ml tetrahydrofuran wordt 0,40 g palladium-zwart ^ toegevoegd; het mengsel wordt gedurende 30 minuten in een waterstofstroom geroerd. De katalysator wordt afgefiltreerd en het filtraat geconcentreerd tot een volume van 3 ml. Verder wordt de oplossing in tetrahydrofuran, waarvan de bereiding hierboven beschreven is, onder roeren bij -70°C toegevoegd aan een suspensie van 0,574 g 2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-35 methoxyiminoacetylchloride-hydrochloride en 0,456 g triethylamine in 20 ml dichloonnethaan; vervolgens voegt men 2 ml epoxypropaan toe, waarna men de temperatuur van het reactiemengsel geleidelijk in verloop van 1 uur verhoogt tot kamertemperatuur.
Men concentreert het mengsel en voegt aan het residu tetrahydrofuran 8105468 ï i ! ! - 60 - en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride toe.
De tetrahydrofuranlaag wordt afgescheiden en boven watervrij magnesium-sulfaat gedroogd.
Het oplosmiddel wordt afgedestilleerd en aan het residu wordt ether 5 toegevoegd.
De bovenstaande werkwijze levert 0,601 g (3S,4S)-3-[2-(2-chlooraceet-amidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido] -4- (ethoxy carbonyl) me thoxy-2-oxoazetidine.
VDy .. 1 IR ν' cm : 3260, 1762, 1660, 1542 max 10 KMR(DMSO-dg, ppm): 1,08(t,J=7Hz,CH3), 3,66(q,J=7Hz,-CH2-), 3,91(s,CH3), 4,36(s,-CH2-), 4,52(dd,Jl en8Hz,C3-H), 4,91(d,J=lHz,C4~H), 7,39(s, V^), 8,95(s,NH), 9,23(d,J=8Hz,NH), 12,84(breed s,NH) ' 2) Dezelfde werkwijze als hierboven onder 1) is beschreven, geeft het overeenkomstige (3S,4R)-isomeer.
15 IRV^^cm”1: 3260, 1760, 1665, 1555 max
Bereiding 91
Aan een oplossing van 0,612 g (3S-trans)-3-methoxy-4-methylthio-3-p.nifcrobenzyloxycarboxamido-2-oxoazetidine in 20 ml methanol wordt 0,9 g 10 % palladium-koolstof (50 % vochtig) toegevoegd. Het mengsel wordt gedu-20 rende 50 minuten bij kamertemperatuur in een stroom waterstof geroerd.
De katalysator wordt afgefiltreerd; aan het filtraat wordt 0,9 g 10 % palladium-koolstof toegevoegd, waarna gedurende 50 minuten in een stroom waterstof wordt geroerd.
De katalysator wordt afgefiltreerd ën het filtraat geconcentreerd.
25 Het concentraat wordt opgelost in 30 ml dichloormethaan.
{
De hierboven bereide oplossing in dichloormethaan en 0,5 ml fosforoxy-chloride worden achtereenvolgens onder roeren toegevoegd aan eèn oplossing van 1,5 g 2-(2-chlooraceetamidothiozol=4-yl)-2-methoxyiminoazijnzuur in 30 ml dichloormethaan, dat 1,7 g pyridine bevat, terwijl men de temperatuur 30 op -30°C houdt.
Na 30 minuten wordt het oplosmiddel afgedestilleerd en het residu op-gelostiin ethylacetaat en gewassen met water. Het oplosmiddel wordt afgedestilleerd en het residu chromatografisch gezuiverd op een silicagelkolom (CHC13:AcOEt = 1:5) onder verkrijging van 0,384 g (3S,4R)-3-[2-(2-chloor-35 aceetamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido] -3-methoxy-4-methylthio-2-oxoazetidine.
IRV^cnf1: 3230, 1765, 1670, 1535. max KMR(DMSO-dg, ppm): 2,20(s,CH3), 3,63(s,CH3), 4,05(s,CH3), 4,37(s,ClCH2-), 4,88(s,C4-H) , 7,75(s,YH) S 1 0 5 4 6 8 i * ; «>* / - 61 -
Bereiding 92
Volgens de werkwijze van Bereiding 70 verkrijgt men (3S,4R)-4-azido- 3-[2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazinecarboxamido)-4-pentynamido]121oxoazeti-dine.
5 IRvJ^cm"1: 3260, 2105, 1756, 1705, 1665, 1500 max KMR(DMSO-dg, ppm): l,10(t,J=7Hz,CH3), 2,71(m,-CH2-), 2,84(m,HC=), . .
3,40(q,J=7Hz,-CH2-), 3,56(m,-CH2-), 3,92{m,-CH -), 5,10, 5,16(elk dd, J=4 en 8Hz,C3-H), 5,30, 5,32(élk d,J=4Hz,C4~H), 9,06(m,NB), 9,41(d,J=8Hz,NH) 10 Bereiding 93
Volgens de werkwijze van Bereiding 77 verkrijgt men 4-(2-aceetamido-ethyl)thio-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazinecarboxamido)-3-fenylaceet-amido]-2-oxoazetidine (een mengsel van de cis-verbindingen en de transverbinding) .
15 IR KBrcm_1: 3280, 1755, 1710, 1670, 1500, 1220, 1180, 1012 max KMR(DMSO-dg, ppm): 1,78, l,80(elk s,CH3), 4,55(dd,J=2 en 8Hz,C3-H), 4,64(d,J=2Hz,C -H), 4,86(d,J=5Hz,C -H), 5,28(m,C3-H), 5,47, —CH— 5,63(elk d,J=8Hz, , ), 9,27, 9,31(elk d,J=8Hz,NH), 9,78, 9,82(elk d, J=8Hz,NH) 20 Bereiding 94
Volgens de werkwijze van Bereiding 70 verkrijgt men (3S,4R)-4-azido- 3-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine.
VO-y- IR cm : 3230, 2102, 1770, 1660, 1540, 1280, 1048 max KMR(DMSO-d , ppm) : 3,91(s,CH_), 5,20-5,40(m,C,-H,C--H), b o -S j 25 7,40(s,>T), 8,50 (s,CH0) , 9,02 (s,NH), 9,54(d,J=8Hz,NH)
Bereiding 95
Volgens de werkwijze van Bereiding 77 verkrijgt men 4-(2-aceetamido-ethyl)thio-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-[[2-oxo-3-(thiofeen-3-aldoimino)imidazolidin-l-yl]carboxamido]aceetamido]-2-oxoazetidine.
30 IR ^cm"1: 3290, 1760, 1720, 1670, 1520, 1390, 1264, 1220 max -CH- KMR(DMSO-d.., ppm): l,83(s,CH,), 4,37(s,ClCH_-), 5,49(d,J=8Hz, , ), 6 J Λ 7,02(breed s,NH), 7,83, 7,85(elk s, >T), 7,71(breed s,NH), 9,0 9,03 (breed m,NH)
Bereiding 96 35 Aan een oplossing van 1,8 g 3-amino-4-(2-aceetamidoethyl)thio-2-oxo- azetidine.p.tolueensulfonaat, l,5g triethylamine en 10 ml dichloormethaan, die met ijs-water wordt afgekoeld, voegt men een-oplossing van het overeenkomstige zuurchloride in 10 ml dichloormethaan toe; het zuurchloride wordt bereid uit 2,2 g 2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-[1-methyl- "8105468 -62- I 7 1(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)ethoxyimino]azijnzuur, 1,02 g fosforyl-pentachloride en 35 ml dichloormethaan volgens een op zichzelf bekende methode.
Het mengsel wordt gedurende 30 minuten geroerd en onder verlaagde 5 druk geconcentreerd; het residu wordt gezuiverd door chromatograferen op een silicagelkolom (AcOEtiCH^OH = 9:1) onder verkrijging van 0,83 g (3R,4R)-4-(2-aceetamidoethyl)thio-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazól-4-yl)-2-[l-methyl-1- (2-trimethylsilylethoxycarbonyl) ethoxyimino] aceetamido] -2-oxo-azetidine 10 IRO^rcm"1: 1760, 1660, 1545, 860, 840 max KMR(CDC13, ppm) : 1,00(t,J=8Hz,-CH2-), l,60(s,CH3), l,63(s,CH3), l,95(s,COCH3), 2,76(m,-CH2-), 3,60(m,-CH2-), 4,20(t,J=8Hz,-CH2-), { 4,26(s,-CH2-), 5,03(d,J=4Hz,C4H), 5,60(dd,J=4 en 8Hz,C3~H), 7,03 (breed s,NH) , 7,46(3,^), 7,80(breed, s,NH) , 8,45(d,J=8Hz,NH) 15 Bereiding 97
Aan 0,915 g (3R,4R)-3-amino-4-methylthio-2-oxoazetidine p.tolueensul-fonaat voegt men 3 ml pyridine toe, waarna men gedurende 10 minuten bij 25°C roert en onder verlaagde druk .droogdampt.
Verder wordt een mengsel van 1,85 g 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-20 [1-methyl-l-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)ethoxyimino]azijnzuur, 0,54 g N-hydroxy-5-norborneen-2,3-dicarboximide, 0,62 g DCC en 15 ml dichloormethaan gedurende 1 uur bij 25°C geroerd.
Aan dit mengsel wordt het hierboven bereide vaste aminoderivaat toegevoegd, waarna gedurende 2 uren onder terugvloeiing wordt gekookt.
25 Het reactiemengsel wordt gefiltreerd en het filtraat gezuiverd door v- chromatografèren op een silicagelkolom (AcOEtiN.hexaan = 1:1) onder ver krijging van 0,66 g (3R,4R)-4-methylthio-3-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- [l-methyl·* 1 - (2-trimethylsilylethoxycarbonyl) ethoxyimino] -2-oxoazetidine.
IRv* ^cm"1: 1775, 1735, 1680, 1620, 1520 max 30 KMR(CDC13, ppm): 0,03(s,CH3), 0,83(t,J=8Hz,-CH2-), l,63(s,CH3), l,70(s,CH,), 2,10(s,SCH.), 4,20(t,J=8Hz,-CH0-), 4,96(d,J=4Hz,C.-H), i i £ H 4 5,66(dd,J=4 en 8Hz,C3-H) , 6,60(breed s,NH), 6,83(s, ~ïi) , 6,90(breed s, NH), 7,30(s,arom. H), 8,06(d,J=8Hz,NH)
Bereiding 98 35 Volgens de werkwijze van Bereiding 77 verkrijgt men 3-[2-(2-chloor- aceetamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido] -4- (2-formamidoethyl) thio- 2-oxoazetidine (een mengsel van de cis- en trans-verbinding) IRV KBrcm~1: 3260, 1758, 1660, 1540, 1039 max KMR(DMSO-dg, ppm): 3,75 (t,J=7.,.5Hz,-CH2-) , 3,89, 3,90(elk s,CH3) , 8105468 il * -63- 4,37(s,ClCH2-), 4,70(dd,J=2 en 8Hz,C3-H), 4,74(d,J=2Hz,C4-H), 5,04(d,J=5Hz,C4~H), 5,40(dd,J=5. en 8Hz,C3-H), 8,00, 8,10(elk d, J=6Hz,NH), 8,79, 8,81(elk breed s,NH), 7,38, 9,46(elk d,J=8Hz, NH)
Bereiding 99 5 Volgens de werkwijze van Bereiding 89 verkrijgt men (3R,4R)-4-(Z-2- aceetamidovinyl)thio-3-[2-(2-chlooraceetamido)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine IRv^^cm"1: 3260, 1770, 1666, 1542 max KMR(DMSO-dg, ppm) : l,98(e,CH3), 3,88(s,CH3), 4,36(s,-CH2~), 5,09(d,J=4Hz, 10 c4-H), 5,28(d,J=8Hz, , 5,41(dd,J=4 en 8Hz,C3-H), 6,89(dd,J=8 en 10Hz, *<J), 7,44(s, V^)/ 8,85(s,NH), 9,31(d,i=10Hz,NH), 9,44(d,J=8Hz,NH)
Bereiding 100
Volgens de werkwijze van Bereiding 77 verkrijgt men 3-[2-(2-chloor- aceetamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido] -4- (2-p.nitrobenzyloxy- 15 carbonylethyl) thio-2-oxoazetidine (een mengsel van cis- en trans-verbinding) IR vJ^cm"1: 3255, 2945, 1761, 1690, 1660, 1510, 1345, 1260, 1053, 820 max KMR(DMSO-dg, ppm): 2,6m2,9(m,-CH2~), 3,lrt/3,4(m,-CH2-) , 3,88, 2,90(elk s, CH3), 4,37(s,C1CH2-), 4,71(dd,J=2 en 8Hz,C3-H), 4,73(d,J=2Hz,C4-H), 5,03(d,J=5Hz,C4-H), 5,18(s,-CH2), 5,40(dd,J=4 en 8Ez,C3-4), 7,40, 7,48 20 (elk s,YH), 7,59, 8,21(elk d,J=8Hz,arom. H), 8,77, 8,79(elk breed s, NH)
Bereiding 101
Volgens de werkwijze van Bereiding 77 verkrijgt men (3R,4R)-4-(2-aceet- amidoethyl)thio-3-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(l-natriumtetrazol-5-yl)- methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine 25 IR^^cm"1: 1755, 1660, 1545, 1290, 1010 max KMR(DMSO-dg, ppm): l,85(s,CH3), 2,86(m,-CH2~), 3,24(m,-CH2~), 4,98(d,J=5Hz, C4-H), 5,30(s,-CH2~), 5,37(dd,J=5 en 8Hz,C3~H), 7,62(s,>fH), 8,32 (t,J=6Hz,NH), 8,52(s,CHO), 8,75(s,NH), 10,00(d,J=8Hz,NH)
Bereiding 102 30 Aan een met ijs gekoelde oplossing van 1,8 g (3S,4R)-3-amino-4-azido- 2-oxoazetidine.p.tolueensulfonaat, 5 ml dichloormethaan, 20 ml epoxypropaan en 0,48 g pyridine voegt men 1,2 g 2-trimethylsilylethoxycarbonylchloride toe. Het mengsel wordt gedurende 30 minuten geroerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Aan het concentraat voegt men ethylacetaat toe en filtreert 35 het onoplosbare materiaal af. Het filtraat wordt geconcentreerd en gezuiverd door chromatograferen op een silicagelkolom (ethylacetaat-n.hexaan = 1:1) onder verkrijging van 1,085 g (3S,4R)-4-azido-3-(2-trimethylsilyl-ethoxy carboxaxnido) -2-oxoazetidine.
IRvi^cm"1: 3300, 2100, 1780, 1750, 1700, 1530 max 8105468 JT 1 -64-
Bereidlng 103
Op soortgelijke wijze als beschreven in Bereiding 97 verkrijgt men 0,845 g (3S,4R)-4-azido-3-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[1-methyl-l-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl) ethoxyimino] aceetamido·]—2-oxoazetidine uit 5 0,598 g (3S,4R)-3-amino-3-azido-2-oxoazetidine.tosylaat (verkregen in Be reiding 45).
IRV^cnf1: 3350, 3280, 2112, 1780, 1730, 1675, 1520 mdx KMR(CDC13, ppm): 0,03(s,CH3), 0,97 (t,J=9Hz,-Ο^-), l,95(s,CH3), l,97(s,CH3), 4,21 (t,J=9Hz,-CH0-) , 5,33(d,J=s4Hz,C.-H) , 5,56(dd,J=4 en 8Hz,C,-H) TT “ ^ ^ 10 6,75(s, 'n ), 6,83(s,NH), 6,93(s,NH), 7,31(s,arom. H), 8,15 (d, J=8Hz ,NH)
VOORBEELD I
Aan een oplossing van 0,45 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-fenoxyaceetamido-2-oxoazetidine in 4 ml DMF wordt 0,515 g zwaveltrioxide-pyridinecomplex toegevoegd; de reactie wordt gedurende 5 dagen uitgevoerd. Vervolgens wordt 15 diethylether toegevoegd en de olie, die zich daarna afscheidt, wordt gewassen met 10 ml diethylether, opgelost in water,, behandeld met Dowex 50W-Na-hars (Dow Chemical Co.) en gezuiverd op een kolom van XAD-II-hars (Rohm and Haas Co.). Men verkrijgt aldus 0,462 g natrium (3S-4S)-4-acetoxy-3-fenoxy-aceetamido-2-oxoazetidine-1-sulfonaat.
20 IRV^cnf1; 3550, 3250, 1768, 1725, 1635, 1290, 1255, 1058 KMR(DMSO-dg, ppm); 2,05(s,CH3), 4,54(s,-CH2~), 4,76(dd,J=2 en 9Hz,C3"H), 6,21(d,J=2Hz,C4-H), 6,90^7,44(m,arom. H), 9,04(d,J=9Hz,NH)
VOORBEELD II
Aan een oplossing van 0,586 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-[2-(2-chlooraceet-25 amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine (mengsel van syn- en anti-isomeer) in 5 ml DMF wordt 0,402 g zwaveltrioxide-pyridinecomplex toegevoegd; de reactie wordt gedurende 7 dagen uitgevoerd. Volgens dezelfde werkwijze als beschreven in Voorbeeld I verkrijgt men 0,22 g natrium (3S,4S)-4-acetoxy-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl).-2-methoxy-30 iminoaceetamido]-2-oxoazetidine-l-sulfonaat (anti-isomeer).
IRV^cm"1; 3450, 3280, 1780, 1750, 1663, 1280, 1245, 1038 max KMR(DMSO-dg, ppm); 2,04(s, CH3), 4,00(s, CH3), 4,34(s,-CH2-), 4,74(dd,J=2 en 9Hz,C3-H), 6,23 (d,J=2Hz,C4-H) , 7,93(3,^), 9,25 (d, J=9Hz,NH) , 12,77(s,NH) 35 De werkwijze levert verder 0,188 g syn-isomeer IRV^^cm"1; 3425, 3260, 1780, 1750, 1670, 1280, 1240, 1040 max KMR(d6~DMSO, ppm); 2,06(s,CH3), 3,87(s,CH3), 4,33(s,-CH2~), 4,77(dd,J= 2 en 9Hz,C3~H), 6,10(d,J=2Hz,C4-H), 7,34(3,1^), 9,45(d,J=9Hz,NH), 12,87(s,NH) 8105468 £ * - 65 -
VOORBEELD III
Aan een oplossing van 0,101 g van het bovengenoemde natrium (3S,4S)- 4-acetoxy-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]- 2- oxoazetidine-l-sulfonaat (syn-isomeer) in 4 ml water voegt men onder 5 roeren en onder afkoeling met ijs 28,4 mg natriummonomethyldithiocarbamaat toe en roert het mengsel gedurende 1 uur bij kamertemperatuur. Het onoplosbare materiaal wordt afgefiltreerd en het filtraat gezuiverd op een kolom van XAD-II. Men verkrijgt aldus 55,4 mg natrium;(3S,4S)-4-acetoxy- 3- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine-l-sulfo-10 naat (syn-isomeer).
IRV^cm"1; 3420, 1785, 1770, 1735, 1665, 1620, 1282, 1245, 1045 max KMR(DMSO-dg, ppm); 2,05(s,CH3), 3,15(s,CH3), 4,71(dd,J=2 en 8Hz,C3~H), 6,07(d,J=2Hz,C4-H), 6,71(8,^), 7,13(8,-1^), 9,35(d,J=8Hz,NH)
VOORBEELD IV
15 Aan een oplossing van 0,101 g natrium (3S,4S)-4-acetoxy-3-[2--(2- chlooraceetamidothiazol-4-y1)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine-1-sulfonaat (anti-isomeer) in 4 ml water voegt men onder roeren en onder afkoeling met ijs 29 mg natrium monomethyldithiocarbamaat toe en roert het mengsel gedurende 1 uur bij kamertemperatuur. Het onoplosbare materiaal 20 wordt afgefiltreerd en het filtraat wordt gezuiverd op een kolom XAD-II (Rohm and Haas Co.). Men verkrijgt aldus 48 mg natrium (3S,4S)-4-acetoxy- 3- [2-(2-ami nothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine-l-sulfonaat (anti-isomeer).
IR^KBr^-i; 346Qi 3350^ 1780^ 1750j 1730^ 1665i 1610^ 128Qf 1240/ 1040 I2233C
25 KMR(DMSO-d , ppm); 2,04(s,CH ), 3,94(s,CH,), 4,73(dd,J=2 en 9Hz,C,-H), 6,23(d,J=2Hz,C4-H) , 7,02(s,rrNH2) , 7,32(s,Y" ) 9,18(d,J=9Hz,NH)
VOORBEELD V
Aan een oplossing van 0,18 g (3R,4R)-4-methylsulfonyl-3-fenoxyaceet-amido-2-oxoazetidine in 3 ml DMF voegt men 0,19 g zwaveltrioxide-pyridine-30 complex toe en voert de reactie gedurende 11 dagen uit. Volgens dezelfde werkwijze als beschreven in Voorbeeld I verkrijgt men 0,13 g natrium (3R,4R)- 4- methylsulfonyl-3-fenoxyaceetamido-2-oxoazetidine-l-sulfonaat.
V“RT
IRV> cm ; 3370, 1785, 1685, 1290, 1250, 1058 max KMR(DMSO-dg, ppm); 3,16(s,CH3), 4,53(s,-CH2~), 5,16(d,J=5Hz,C4-H), 35 5,71(dd,J=5 en 10Hz,C3-H), 6,80-7,43 (m,arom. H), 8,35(d,J=10Hz,NH)
VOORBEELD VI
Aan een oplossing van 0,2 g (3S,4R)-3-benzyloxycarboxamido-4-methoxy-2-oxoazetidine in 3 ml DMF voegt men 0,255 g zwaveltrioxide-pyridinecom-plex toe en voert de reactie gedurende 4 dagen uit. Vervolgens voegt men 8105468 - 66 - i i 30 ml diethylether toe en wast de olie, die zich hierdoor afscheidt, met diethylether ónder verkrijging van kristallen die worden verzameld door filtreren na wassen met ethanol. Men verkrijgt aldus 0,226 g pyridinium (3S, 4R) -3-benzyloxycarboxamido-4-methoxy-2-oxoazetidine-l-sulfonaat.
5 IR y) KBrCm_ 1; 3180, 1770, 1690, 1250, 1060 max KMR(DMSO-dr, ppm); 3,44(s,CH.,) , 4,79(dd,J=5 en 9Hz,C^.-H) , 5,02 (s,-CEL-) , 6 J +ύ J ' 5,05(d,J=5Hz,C4-H), 5,20(breed s,H ), 7,33{s,arom. H), 7,90(d,J=9Hz,NH) , 8,03(t,J=7Hz, , 8,57 (t, J=7Hz, N^-H) , 8,90(d,J=7Hz,H\_ ) p
EK
10 VOORBEELD VII
Aan een oplossing van 0,201 g (3S)-4-azido-3-[2-(2-chlooraceetamido-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine (syn-isomeer, cis-trans-mengsel) in 3 ml DMF wordt 0,16 g zwaveltrioxide-pyridinecomplex toegevoegd en de reactie wordt gedurende 30 dagen uitgevoerd. Volgens dezelf-15 de werkwijze als in Voorbeeld I verkrijgt men 0,023 g natrium (3S)-4-azido- 3- [2- (2-chlooraceetamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido] -2-oxoazetidine-1-sulfonaat (syn-isomeer, cis-trans7mengsel).
IR^^cm"1; 3420, 3275 ("schouder”) , 2110, 1775, 1670, 1275, 1050 max KMR (DMS0-dr , ppm); 3,88(s,CH_), 4,13 (s,-CEL-) , 4,53(dd,J=2 en 8Hz,cis C_-H) , 5 J u Z H J ’ 20 5,42(d,J=4Hz,cis C4-H), 7,40(s,cis>T ), 7,43(s,trans χ ), 9,45(d,J=8Hz, cis NH), 9,48(d,J=8Hz,trans NH), 12,70(s,NH)
VOORBEELD VIII
Aan een oplossing van 0,233 g (3R,4R)-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol- 4- yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidine (mengsel 25 van syn- en anti-isomeer) in 3 ml DMF wordt 0,18 g zwaveltrioxide-pyridinecomplex toegevoegd en men voert de reactie gedurende 22 dagen uit. Volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I verkrijgt men 0,023 g natrium (3R,4R)-3- [2- (2-chlooraceetamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido] -4-methyl-sulfonyl-2-oxoazetidine-1-sulfonaat(syn-isomeer).
30 IRV^^cnf1; 3450-3400, 1785, 1685, 1672, 1280, 1260, 1052 max KMR(DMSO-dg, ppm); 3,84(s,CH3), 4,33(s,-CH2-), 5,15(d,J=5Hz,C4-H), 5,71 (dd,J=5 en 9Hz,C3-H) , 7,53(3,^), 9,45(d,J=9Hz,NH) , 12,88(s,NH)
Verdere zuivering door kolomchromatografie geeft 0,023 g anti-isomeer.
IRvJ^cnf1; 3450-3400, 1785, 1675, 1285, 1260, 1052 max 35 KMR(DMSO-dg, ppm); 3,98(s,CH3), 4,33(s,-CH2-), 5,20(d,J=6Hz,C4-H), 5,68(dd,J=6 en 10Hz,C3-H) , 7,83(3,^), 8,35(d,J=10Hz,NH) , 12,77(s,NH)
VOORBEELD IX
Aan een oplossing van 0,201 g (3R,4S)-4-ethylthio-3-fenoxyaceetamido- 8105468 ϊ, * - 67 - 2-oxoazetidine in 3 ml DMF wordt 0,226 g zwaveltrioxide-pyridinecomplex toegevoegd en de reactie wordt gedurende 5 dagen uitgevoerd. Volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I verkrijgt men 0,084 g natrium (3R,4S)- 4-ethylthio-3-fenoxyaceetamido-2-oxoazetidine-1-sulfonaat.
5 IRv^^^cm*1; 3425, 1765, 1670, 1240, 1050 max KMR(DMSO-dg, ppm); l,18(t,J=7Hz,CH3>, 2,62-2,90(m,-CH2~), 4,55(s,-CH2~), 4,70(dd,J=3 en 9Hz,C3-H), 4,94(d,J=3Hz,C4-H), 6,88-7,44(m,arom. H), 9,04(d,J=9Hz,NH)
VOORBEELD X
10 Aan een oplossing van 0,128 g (3R,4R)-4-ethylthio-3-fenoxyaceetamido- 2- oxoazetidine in 3 ml DMF wordt 0,145 g zwaveltrioxide-pyridinecomplex toegevoegd en men voert de reactie gedurende 4 dagen uit. Vervolgens voegt men 30 ml diethylether toe en wast de olie, die zich hierdoor afscheidt, met ethylether onder verkrijging van kristallen. Aan een oplossing van dit 15 pyridiniumzout in 20 ml water voegt men Dowed 50W-Na-hars toe en roert het mengsel gedurende 30 minuten. De hars wordt afgefiltreerd en het filtraat gelyofiliseerd. Men verkrijgt aldus 0,115 g natrium (3R,4R)-4-ethylthio- 3- fenoxyaceetamido-2-oxoazetidine-l-sulfonaat.
IR^^cnf1; 3400, 3325, 1760, 1665, 1240, 1058 max 20 KMR(dg-DMSO, ppm); 1,16(t,J=7Hz,CH3), 2,73(q,J=7Hz,-CH2-), 4,57(s,-CH2-), 5,12-5,38(m,C3~H,C4-H), 6,88-7,46(m,arom. H), 8,83(d,J=9Hz,NH)
VOORBEELD XI
Aan een oplossing van 0,30 g (3R,4R)-4-methylsulfinyl-3-fenoxyaceet-amido-2-oxoazetidine in 4 ml DMF wordt 0,338 g zwaveltrioxide-pyridine-25 complex toegevoegd en men voert de reactie gedurende 3 dagen uit. Volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I verkrijgt men 6 mg natrium (3S,4R)- 4- methylsulfinyl-3-fenoxyaceetamido-2-oxoazetidine-l-sulfonaat.
IRV)KBrcm”1,* 3500, 3400, 1780, 1765, 1520, 130Q-1200, 1055, 1020 max
VOORBEELD XII
30 Aan een oplossing van 0,220 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine (syn-isomeer) in 4 ml DMF wordt 0,430 g zwaveltrioxide-pyridine toegevoegd en men voert de reactie gedurende 10 dagen uit. Volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I verkrijgt men 0,089 g (syn-isomeer) en 36,2 mg (anti-isomeer) dinatrium (3S,4S)-35 4-acetoxy-3-[2-(2-sulfonatoaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine-1-sulfonaat.
Syn-isomeer IRV ^Brcm”1; 3450, 3230, 1782, 1665, 1512, 1232, 1045 max KMR(DMSO-dg, ppm); 2,08(s,CH3), 3,87(s,CH3), 4,75(dd,J=2 en 8Hz,C3~H), 8105488 i 68 * & ~ jt 6,09(d,J=2Hz,C -H), 6,97(s,S H) , 9,46(d,J=8Hz,NH), 10,00(breed s, NH) Anti-isomeer IRvJ^cm-1; 3450, 3260, 1778, 1660, 1512, 1228, 1040 max KMR(DMSO-d6, ppm); 2,05(s,CH3), 3,99(s,CH3), 4,73(dd,J=2 en 8Hz,C3-H)? 5 6,23(d,J=2Hz,C4-H), 7,58(3,^), 9,40(d,J=8Hz,NH), 9,70(breed s,NH)
Verdere zuivering door kolomchromatografie geeft 3,41 mg natrium (3S,4S) -4-acetoxy-3- [2- (2-sulfonatöaminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceet- amidoj-2-oxoazetidine (syn-isomeer).
IR V ^Brcm""1; 3400, 3250, 1775, 1660, 1522, 1230, 1040 max 10 KMR(DMSO-dg, ppm); 2,09(s,CH3), 3,88(s,CH3), 4,70(dd,J=2 en 8Hz,C3-H), 5,80(d,J-2Hz,C4-H), 6,97(8,^), 9,17(s,NH), 9,28(d,J=8Hz,NH) , 9,96(breed s,NH)
f . VOORBEELD XIII
Aan een oplossing van 0,432 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-[2-(2-chlooraceet-15 amidothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine in 4 ml DMF wordt 0,318 g zwaveltrioxide-pyridinecomplex toegevoegd, en men voert de reactie gedurende 10 dagen uit. Volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I verkrijgt men 0,306 g natrium (3S,4S)-4-acetoxy-3-[2-(2-chloor-aceetamidothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine-l-sul-20 fonaat.
IR KBrcm_1; 3420, 3270, 1780, 1760, 1668, 1540, 1280-1230, 1042 -CH- KMR(DMSO-d , ppm); 1,22(d,J=6Hz, CH ), 2,06 (s ,CH.,) , 4,10-4,50(m, , ),
o J -J
4,36(s,-CH -), 4,77(dd,J=2 en 8Hz,C -H), 6,13(d,J=2Hz,C -H), 2 J 4 7,34(lH,s,V°), 9,33(d,J=8Hz,NH), 12,80(breed s,NH)
25 VOORBEELD XIV
Aan een oplossing van 0,250 g natrium (3S,4S)-4-acetoxy-e-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl) -2-isopropoxyiminoaceetamido}-2-oxoazetidine- 1- sulfonaat in 4 ml water voegt men onder afkoeling met ijs 73 mg natrium monomethyldithiocarbamaat toe en roert het mengsel gedurende 1 uur bij ka- 30 merteraperatuur. Het onoplosbare materiaal wordt afgefiltreerd en het fil-traat gezuiverd op een kolom XAD-II. Men verkrijgt aldus 0,153 g natrium (3S ,4S) -4-acetoxy-3- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-isopropoxyiminoaceetamido] - 2- oxoazetidine-l-sulfonaat.
IR^^cm-1; 3420-3325, 1785, 1665, 1615, 1515, 1280, 1240, 1068, 1040 maX prr 35 KMR(DMS0-d6, ppm); 1,20(d,J=6Hz, CH3), 2,06(s,CH3), 4,28(heptet,J=6Hz,~, ), 4,73 (dd, J=2 en 8Hz,C3-H) , 6,12 (d, J=2Hz,C4~H) , 6,67(s,YH), 7,14 (s,NH2), 9,21(d,J=8Hz,NH)
VOORBEELD XV
Aan een oplossing van 0,50 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-[D-2-(4-ethyl-2,3- 8105468 i. - * -69- dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-fenylaceetamido]-2-oxoazetidine in 1 ml DMF wordt 0,32 g zwaveltrioxide-pyridine toegevoegd en men voert de reactie gedurende 6 dagen uit. Volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I verkrijgt men 0,19 g natrium (3S,4S)-4-acetoxy-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-5 1-piperazinecarboxamido)-2-fenylaceetamido]-2-oxoazetidine-l-sulfonaat.
iCRr* —1 IRv) cm ; 1780, 1705, 1670, 1510, 1280, 1240, 1180, 1060, 1040 max KMRfD^O (uitwendige standaard), ppm]; 1,20(t,J=7Hz,CH3), 2,20(s,CH^), 3,50(q,J=7Hz,-CH -), 3,68(m,-CH -), 3,98(m,-CH -), 4,80(d,J=2Hz,C^-H), -CH- ^ 1 1 ó 5,50(s, , ), 6,30(d,J=2Hz,C^-H), 7,50(s,arom. H)
10 VOORBEELD XVI
Aan een oplossing van 0,415 g (3R,4S)-3-[d-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l- piperazinecarbxamido)-2-fenylaceetamido]-4-methylthio-2-oxoazetidine in 1,5 ml DMF wordt 0,32 g zwaveltrioxide-pyridinecomplex toegevoegd en men voert de reactie gedurende 6 dagen uit. Volgens dezelfde werkwijze als in 15 Voorbeeld I verkrijgt men 0,065 g natrium [3R,4S)-3-[D-2-(4-ethyl-2,3- dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-fenylaceetamido]-4-methylthio-2-oxoaze~ tidine-l-sulfonaat.
IRV* ^BrCm~1; 1760, 1700, 1665, 1505, 1240, 1045 max KMR(DMSO-d_, ppm) ; 1,10(t,J=6Hz,CH_), 2,02(s,SCH ), 3,62(m,-CH0-), 0.-4 4 -rtg_ 20 3,90(m,-CH2-), 4,80(dd,J=2 en 8Hz,C3-H), 5,42(d,J=6Hz, , ), 5,80(d,J=2Hz,C4-H), 7,40(s,arom. H), 9,18(d,J=8Hz,NH), 9,70(d,J=6Hz,NH)
VOORBEELD XVII
Aan een oplossing van 0,44 g (3S,4S)-4-azido-3-[D-2-(4-athy1-2,3- 25 dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-fenylaceetamido]-2-oxoazetidine in 1,5 ml DMF wordt 0,4 g zwaveltrioxide-pyridinecomplex toegevoegd en men voert de reactie gedurende 5 dagen uit. Dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I levert 0,060 g natrium 3S,4R)-4-azido-3-]D-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazinecarboxa- mido)-2-fenylaceetamido]-2-oxoazetidine-l-sulfonaat.
KBy* —1 30 IRv» cm ; 2110, 1780, 1710, 1680, 1515, 1260, 1050 max KMR(DMSO-dc, ppm); 1,10(t,J=6Hz,CH-), 3,56 (m,-CH_-) , 3,90(m,-CEL-), 6 3 2 -CH-, 4,44(dd,J=2 en 8Hz,C3-H), 5,10(d,J=2Hz,C4~H), 5,44(d,J=6Hz, , ), 7,38(s,arom. H), 9,28(d,J=8Hz,NH), 9,76(d,J=6Hz,NH)
VOORBEELD XVIII
35 Aan een oplossing van 0,50 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-benzyloxycarboxamido- 2-oxoazetidine in 3 ml DMF wordt bij -70°C een oplossing van 0,55 g zwavel-trioxide-DMF-complex in 3,75 ml DMF toegevoegd en men voert de reactie onder afkoeling met ijs gedurende 10 uren uit. Na toevoeging van 0,285 g pyridine geeft dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I 0,481 g natrium (3S,4S)- 8105468 -4-acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidine-1-sulfonaat.
« ·, 3 -70- IRvl^cnf1; 3380, 1782, 1760, 1710, 1512, 1255, 1070, 1045 max KMR(DMSO-dg, ppm)? 2,05(s,CH3), 4,45(dd,J=l en 9Hz,C3-H).« 5,07(s,-CH2-), 6,13(d,J=lHz,C.-H), 7,40(s,arom. H), 8,21(d,J=9Hz,NH) 4
5 VOORBEELD XIX
Aan een oplossing van· 0,214 g (3S,4S)-4-acetoxy-l-t.butyldimethyl-silyl-3-fenylaceetamido-2-oxoazetidine in 3 ml DMF wordt bij -70°C een oplossing van 0,175 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 1,19 ml DMF toegevoegd en men voert de reactie bij -5 tot 5°C gedurende 2 dagen uit. Na toevoe-10 ging van 0,091 g pyridine levert dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I 0,163 g natrium (3S,4S)-4-acetoxy-3-fenylaceetamido-2-oxoazetidine-l-sul-fonaat.
i - IRV^cm-1? 3450-3370, 1785, 1760, 1662, 1528, 1280, 1240, 1068, 1043 max KMR(DMSO-dg, ppm); 2,03(s,CH3), 3,46(s,-CH2-), 4,63(dd,J=2 en 9Hz,C3-H), 15 6,10(d,J=2Hz,C.-H), 7,30(s,arom. H), 8,96(d,J=9Hz,NH) 4
VOORBEELD XX
Aan een oplossing van 0,156 g (3S,4S)-4-acetoxy-l-t.butyldimethyl-silyl-3-(2-broom-2-fenylaceetamido)-2-oxoazetidine in 2 ml DMF wordt bij -70°C een oplossing van 0,105 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 0,71 ml DMF 20 toegevoegd en men voert de reactie bij -5 tot 5°C gedurende 2 dagen uit.
Na toevoeging van 0,055 g pyridine levert dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I 0,06 g natrium (3S,4S)-4-acetoxy-3-(2-broom-2-fenylaceetamido)-2-oxoazetidine-1-sulfonaat.
IRV^cm"1; 3425, 3275, 1785, 1672, 1520, 1280, 1235, 1070, 1042 max 25 KMR(DMSO-dg, ppm); 2,03(s,CH ), 4,65, 4,68(elk dd,J=l en 8Hz,C3-H), I _pii— 1 5,60(s, , ), 6,08, 6,13(eUc d,J»lHz,C -H), 7,26-7,70(m,arom. H), 9,37(d,J=8Hz,NH)
VOORBEELD XXI
Aan een oplossing van 0,10 g natrium (3S,4S)-4-acetoxy-3-benzyloxy-30 carboxamido-2-oxoazetidine-l-sulfonaat in 5 ml water worden 0,016 g azijnzuur en 0,05 g palladium-zwart toegevoegd; het mengsel wordt gedurende 40 minuten in een stroom waterstofgas geroerd. De katalysator wordt afgefiltreerd en het filtraat gelyofiliseerd. Volgens deze werkwijze verkrijgt men 0,060 g natrium (3S,4S)-4-acetoxy-3-amino-2-oxoazetidine-l-sulfonaat-3 5 monoacetaat.
IRV KBrcm”\· 3450, 3270, 1778, 1740, - 1670, 1638, 1238, 1042 max KMR (DMSO-dg, ppm); 2,03(s,CH3), 3,81 (d,J=lHz,C3-H) , 5,82 (d, J=lBz ,^-H)
VOORBEELD XXII
Aan een oplossing van 0,70 g (3R,4R)-4-banzothiazol-2-yl)dithio-3-40 fenoxyaceetamido-2-oxoazetidine in 3 ml DMF wordt 0,8 g zwaveltrioxide- 8105468 - 71 - L ' τ pyridinecomplex toegevoegd; men voert de reactie gedurende 4 dagen uit. Volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I verkrijgt men 0/61 g natrium (3R/4R) -4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3~fenoxyaceetamido-2-oxoazetidine-l-sulfonaat.
5 IRvJ 1768, 1670, 1520, 1280, 1240, 1052 max
VOORBEELD XXIII
Aan een oplossing van 0,446 g (3S,4S)-4-acetoxy-3-[2-(benzothiofen-3-yl)-2-(2-oxoimidazolidin-l-yl-carboxamido)]-2-oxoazetidine in 3 ml DMF wordt bij -70°C een oplossing van 0,306 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 10 2,09 ml DMF toegevoegd; men voert de reactie bij 0°C gedurende 2 dagen uit.
Na toevoeging van 0,159 g pyridine geeft dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I 0,141 g dinatrium (3S,4S)-4-acetoxy-3-[2-(benzothiofen-3-yl)-2-(2-oxo-3-sulfonatoimidazolidin-l-yl-carboxamido)]-2-oxoazetidine-l-sulfo-naat.
15 IRv^ KBrcm~1; 3275, 1775, 1710, 1660, 1525, 1270-1220, 1041 max KMR(DMSO-dg, ppm); 2,04(s,CHj, 3,62 (m,-CH2-) , 4,66, 4,70(elk dd,J=2 en 8Hz, C3-H), 5,84, 5,86(elk d,J=8Hz, , ), 6,03, 6,15(elk d,J_2Hz,C4-H), 7,30-8,10(m,arom. H), 8,82, 8,91(elk d,J=8Hz,NH), 9,27 9,30(elk d, J=8Hz,NH) 20 Verder wordt 0,162 g natrium (3S,4S)-4-acetoxy-3-[2-(benzotiiiofen-3- yl)-2-(2-oxoimidazolidin-l-yl-carboxamido)]-2-oxoazetidine-l-sulfonaat verkregen.
IR ^Brcm""1; 3450, 3310, 1780, 1710, 1668, 1520, 1250, 1045 max
VOORBEELD XXIV
25 Aan een oplossing van 0,30 g (3S)-4-azido-3-[2-(benzothiofen-3-yl)-2- (2-oxoimidazolidin-l-yl-carboxamido)]-2-oxoazetidine in 3 ml DMF wordt bij -70 °C een oplossing van 0,322 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 2,19 ml DMF toegevoegd; men voert de reactie bij 0°C gedurende 3 dagen uit. Na toevoeging van 0,167 g pyridine levert dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I 30 0,0732 g dinatrium (3S)-4-azido-3-[2-(benzothiofen-3-yl)-2-(2-oxo-3-sulfo- natoimidazolidin-1-yl-carboxamido)1-2-oxoazetidine-l-sulfonaat.
IRYJ^cnf1; 3500-3400’, 3300, 2103, 1772, 1705, 1658, 1520, 1260-1225, 1050 max
Verder wordt 0,056 g natrium (3S)-4-azido-3-[2-(benzothiofen-3-yl)-2-(2-oxoimidazolidin-l-ylcarboxamido)]-2-oxoazetidine-l-sulfonaat verkregen.
TCRt —1 35 IR^ cm ; 3275, 2102, 1770, 1710, 1660, 1520, 1255, 1048 max
VOORBEELD XXV
Aan een oplossing van 0,349 g (3S)-4-azido-3-[2-(2-chlooraceetamido-thiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine in 3 ml DMF wordt bij -70°C een oplossing van 0,322 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 2,2 ml 8105468 -ΊΤ *ν .ϊ· - 72 - DMF toegevoegd,* men voert de reactie bij 0°C gedurende 2 dagen uit. Na
toevoeging van 0,17 g pyridine levert dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I
0,254 g natrium (3S)-4-azido-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazo-4-yl)-2-iso- propoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine- 1-sulfonaat.
5 IRv> ^cnf1; 3490-3380, 3275, 2120, 1778, 1670, 1542, 1275, 1050 max KMR(DMSO-d , ppm); 1,25(d,J=6Hz,CH3), 4,16(trans), 4,36(cis), elk s,-CH2-), .ΓΗ·· 4,30-4,50), ), 4,61 (dd,J=2 en 8Hz,trans Cg-H), 5,21(d,J=2Hz,trans C3-H), 5,23(dd,J=4 en 8Hz,cis C3~H), 5,48(d,J=4Hz,cis C^-n), 7,42(cis), 7,44(trans), (elk S/V0), 9,34(trans), 9,38(cis), (elk d,J=8Hz,NH), 10 12,72(cis), 12,86(trans),(elk s,NH)
VOORBEELD XXVI
Aan een oplossing van 0,22 g (3S,4R)-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-
r 4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido] -4-fenylacetoxy-2-oxoazetidine in 2 ml DMF
wordt bij -70°C een oplossing van 0,24 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 15 0,96 ml DMF toegevoegd; men voert de reactie bij 0°C.gedurende 17 dagen uit. Na toevoeging van 0,109 g pyridine levert dezelfde werkwijze als in
Voorbeeld I 0,186 g natrium (3S,4R)-3-[2~(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)- 2-methoxy-iminoaceetamido]-4-fenylacetoxy-2-oxoazetidine-1-sulfonaat.
IRV ^cm"1; 3400, 3275, 1780, 1750, 1670, 1540, 1278, 1250, 1042 max 20 KMR (DMSO-dg,. ppm) ; 3,67(ABq, J=5 en 9Hz,-CH2-), 3,87(s,CH3), 4,36 (s,-CH2-) , 5,42(dd,J=4 en 9Hz,C3-H), 6,37(d,J=4Hz,C4-H), 7,25(s,arom. H), 7,30 (s,VH), 9,42(d,J=9Hz,NH) , 12,86(s,NH)
VOORBEELD XXVII
Aan een oplossing van 0,10 g natrium (3S,4R)-3-[2-(2-chlooraceetamido-25 thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-fenylacetoxy-2-oxoazetidine-l-sulfonaat in 7 ml water wordt onder afkoeling, met ijs 0,027 g natrium-monomethyldithiocarbamaat toegevoegd; het mengsel wordt gedurende l^uur bij kamertemperatuur geroerd. Onoplosbaar materiaal wordt afgefiltreerd en het filtraat wordt gezuiverd op een kolom XAD-IX onder verkrijging van 30 0,044 g natrium (3S,4R)-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceet amido] -4-fenylacetoxy-2-oxoazetidine-l-sulfonaat.
IRvi^cnf1: 3420, 3320, 1790, 1740, 1663, 1522, 1275, 1248, 1048 max KMR(DMSO-d., ppm); 3,87(ABq, J=ll en 14Hz,-CH_-), 3,92(s,CH ), 5,38(dd, O Δ TT ó J=4 en 9Hz,C3-H), 6,34(d,J=4Hz,C4-H) , 6,58(s,Y^), 7,15(s,NH), 35 7,25(s,arom. H), 9,32(d,J=9Hz,NH)
VOORBEELD XXVIII
Aan een oplossing van 0,294 g (3R,4R)-4-acetylthio-3-fenoxyaceetamido-2-oxoazetidine in 3 ml DMF wordt bij -70°C een oplossing van 0,459 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 3,12 ml DMF toegevoegd; de reactie wordt bij 0°C
8105468 £ Λ i - 73 - gedurende 2 dagen uit gevoerd. Aan het reactiemengsel voegt men 0,24 g pyridine en vervolgens 20 ml ether toe; het olie-achtige materiaal dat zich daardoor afscheidt, wordt tweemaal met ether gewassen, waarna men ethanol toevoegt. De gevormde kristallen (pyridiniumzout) worden verzameld 5 door filtreren. De kristallen worden gesuspendeerd in water en de suspensie wordt behandeld met Dowex 50W-Na-hars (Dow Chemicals). Het filtraat wordt gelyofiliseerd. Men verkrijgt aldus 0,326 g natrium (3R,4R)-4-acetylthio- 3-fenoxyaceetamido-2-oxoazetidine-1-sulfonaat.
IRvJ^cnf1; 3390, 1770, 1690, 1522, 1240, 1052 max 10 KMR(DMSO-dg, ppm); 2,27(s,CH3), 4,54{s,-CH2~X, 5,28(dd,J=5 en 9Hz,C3“H), 5,70(d,J=5Hz,C4-H), 6,85-7,47(m, arom. H), 8,90(d,J=9Hz,NH)
VOORBEELD XXIX
Aan een oplossing van 0,267 g (3R,4R)-4-acetylthió-3-[D-2-(4-ethyl- 2.3- dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-fenylaceetamido]-2-oxoazetidine in 15 3 ml DMF wordt bij -70°C een oplossing van 0,26 g zwaveltrioxide-DMF- complex in 1,81 ml DMF toegevoegd; de reactie wordt bij 0°C geduredne 2 dagen uitgevoerd. Na toevoeging van 0,138 g pyridine geeft dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I 0,302 g natrium (3R,4R)-4-acetylthio-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-fenylaceetamido]-2-oxoazeti- 20 dine-1-sulfonaat.
IRV^cm"1; 3390, 3280, 1768, 1708, 1670, 1505, 1275, 1250, 1182, 1045 max KMR(DMSO-dg, ppm); 1,09(t,J=7Hz,CH3), l,96(s,CH3), 3,25-3,70(m,-CH2-), 3,38(q,J=7Hz,-CH -), 3,82-4,00(m,-CH2-), 5,33(dd,J=5 en 8Hz,C3~H), —CH— 5,43(d,J=7Hz, , ), 5,49(d,J=5Hz,C4-H), 7,38(s,arom. H), 9,20(d,J=8Hz, 25 NH), 9,78(d,J=7Hz,NH)
VOORBEELD XXX
Aan een oplossing van 0,30 g (3R,4S)-4-acetylthio-3-[D-2-(4-ethyl- 2.3- dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-fenylaceetamido]-2-oxoazetidine in 3 ml DMF wordt bij -70°C een oplossing van 0,248 g zwaveltrioxide-DMF-30 complex in 1,69 ml DMF toegevoegd; de reactie wordt bij 0°C gedurende 2 dagen uitgevoerd. Na toevoeging van 0,129 g pyridine geeft dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I 0,305 g natrium (3R,4S)-4-acetylthio-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-fenylaceetamido]-2-oxoazetidine- 1-sulfonaat.
35 IR^^crn-1; 3460, 3280, 1772, 1708, 1675, 1508, 1278, 1255, 1180, 1048 max KMR(DMSO-dg, ppm); 1,09(t,J=7Hz,CH3), 2,31(s,CH3), 3,39(q,J=7Hz,-CH2-), 3,42-3,70(m,-CH2~), 3,80-4,02(m,-OBL-), 4,78(dd,J=3 en 8Hz,C3~H), 5,23(d,J=3Hz,C4-H), 5,43(d,J=7Hz,“, ), 7,38(s,arom. H), 9,38(d, J=8Hz,NH), 9,75(d,J=7Hz,NH) 8105468 t -V > / - 74 -
VOORBEDLD XXXI
Aan een oplossing van 0,25 g (3R,4R)-4-acetylthio-3-[2-(2-chlooraceet-amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine in 3 ml DMF wordt bij -70°C een oplossing van 0,227 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 5 1,56 ml DMF toegevoegd; de reactie wordt bij 0°C gedurende 3 dagen uitge voegd. Na toevoeging van 0,12 g pyridine levert dezelfde werkwijze als in Voorbeeld i 0,208 g natrium (3R,4R)-4-acetylthio-3-[2-(2-chlooraceetamido-thiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido] -2-oxoazetidine-l-sulfonaat.
IRvl^cm"1; 3460, 3270, 1770, 1665, 1538, 1260, 1045 max 10 KMR(DMSO-dg) ppm); l,86(s,CH3), 3,93(s,CH3), 4,38(s,-CH2-), 5,34(dd,J=5 en 8Hz,C3-H), 5,87(d,J=5Hz,C4-H) , 7,70(s,YH), 8,65 (d,J=8Hz,NH),.
12,94(breed s, NH)
VOORBEELD XXXII
Aan een oplossing van 0,10 g natrium (3R,4R)-4-acetylthio-3-[2-(2- 15 chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2.-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine-l- sulfonaat in 5 ml water wordt onder afkoeling met ijs 0,030 g natrium-mono- methyldithiocarbamaat toegevoegd; het. mengsel wordt gedurende 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. Dezelfde werkwijze als in Voorbeeld III geeft 0,016 g natrium (3R,4R)-4-acetylthio-3-[2-(2-aminoaceetamidothiazol-4-yl)- 20 2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine-l-sulfonaat.
IR^^cnf1; 3400, 1770, 1668, 1522, 1270, 1245, 1050 max
VOORBEELD XXXIII
Aan een oplossing van 0,30 g (3R,4S)-4-acetylthio-3-[2-(2-chlooraceet-amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine in 3 ml DMF 25 wordt bij -70°C een oplossing van 0,273 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 1,86 ml DMF toegevoegd; de reactie wordt bij 0°C gedurende 2 dagen uitgevoerd. Na toevoeging van 0,142 g pyridine levert dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I 0,22 g natrium (3R,4S)-4-acetylthio-3-[2-(2-chlooraceetamido-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine-l-sulfonaat.
30 IRV^^cm-1; 3480, 3250, 1770, 1670, 1540, 1270, 1045 max KMR(DMSO-dg, ppm); 2,37(s,CH3), 3,89(s,CH3), 4,36(s,-CH2-), 4,95(dd,J=2 en 8Hz,C -H), 5,33 (d,J=2Hz,C .-H) , 7,44(8,^), 9,54(d,J=8Hz,NH) , 1286 j 4 (breed s,NH)
VOORBEELD XXXIV
35 Aan een oplossing van 0,11 g natrium (3R,4S)-4-acetylthii-3-[2-(2- chlooraceetamidothiazol-4-y 1) -2-methoxyiminoaceetamido] -2-oxoazetidine-l-sulfonaat in 5 ml water wordt onder afkoeling met ijs 0,036 g natrium-monomethyldithiocarbamaat toegevoegd; het mengsel wordt gedurende 2 uren bij kamertemperatuur geroerd. Dezelfde werkwijze als in Voorbeeld III _ 8105468 i. * - 75 - t / levert 0,032 g natrium [3R,4S)-4-acetylthio-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine-1-sulf onaat.
KBi* —1 IR\) cm ; 3410, 3315, 1768, 1665, 1515, 1270, 1245, 1045 max KMR(DMSO-d , ppm); 2,36(s,CH,), 3,84(s,CH-J , 4,90(dd,J=2 en 8Hz,C,-H), b Λ J 3 5 5,33{d,J=2Hz,C4-H), 6,79(s,γ“), 7,16(s,NH), 9,42(d,J=8Hz,NH)
VOORBEELD XXXV
Aan een oplossing van 0,25 g (3R,4R)-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboaxmido)-2-fenylaceetamido]-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidine in 3 ml DMF wordt bij -70°C een oplossing van 0,202 mg zwaveltrioxide-DMF-10 complex in 1,38 ml DMF toegevoegd. De reactie wordt bij 0°C gedurende.
9 dagen uitgevoerd. Na toevoeging van 0,158 g pyridine geeft dezelfde werkwijze van in Voorbeeld I 0,194 g natrium (3R,4R)-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-fenylaceetamido]-4-methylsulfonyl-2-oxo-azetidine-1-sulfonaat.
15 IRW^cnf1; 3420, 3290, 1780, 1705, 1670, 1505, 1280, 1232, 1050 max KMR(DMSO-dg, ppm); l,10(t,J=7Hz,CH3), 2,95{s,CH3), 3,40(q,J=7Hz,-CH2-), 3,50-3,72(m,-CH -), 3,50-3,72(m,-CH -), 3,80-4,02(m,-CH„-), ^ ^ ^ —CH— 5,08(d,J=5Hz,C4-H), 5,67(dd,J=5 en 9Hz,C3-H), 5,75(d,J=7Hz, , ), 7,22-7,50(m,arom, H), 9,06(d,J=9Hz,NH), 9,74(d,J=7Hz,NH)
20 VOORBEELD XXXVI
Aan een oplossing van 0,15 g natrium (3R,4R)-3-[-2-(2-chlooraceet-amidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido) ] -4-methylsulfonyl-2-oxoazeti-dine-l-sulfonaat in 5 ml water wordt onder afkoeling met ijs 0,044 g natrium-monomethyldithiocarbamaat toegevoegd; het mengsel wordt gedurende 70 minu-25 ten bij kamertemperatuur geroerd. Volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld III verkrijgt men 0,078 g natrium,(3R,4R)-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoaceetamido)]-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidine-l-sulfonaat.
IRV^^cm-1; 3400, 3325, 1782, 1670, 1612, 1520, 1278, 1250, 1050 max KMR(DMS0-d_, ppm); 3,16(s,CH_), 3,82(s,CH-J , 5,16(d,J-5Hz,C.-H), o J H J - 4 30 5,70(dd,J=5 en 8Hz,C3-H), δ,Οδίβ,'ΤΓ ), 7,13(brëed s,NH)', 9,34(d,J=8Hz, " ' NH)
VOORBEELD XXXVII
Aan een oplossing van 0,341 (3R,4S)-4-methylthio~3-]2-(2-methylthio-aceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine in 2 ml 35 DMF wordt bij -70°C een oplossing van 0,400 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 2,7 ml DMF toegevoegd; de reactie wordt bij 0°C gedurende 2 dagen uitgevoerd. Na toevoeging van 0,206 g pyridine geeft dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I 0,246 g natrium (3R,4S)-4-methylthio-3-[2-(2-methylthioaceet-amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine-l-sulfonaat.
8105468 I X ,’i - 76 - IR^^cm"1; 3425, 3250, 1765, 1658, 1540, 1280-1245, 1045 max NMR(DMSO-dg, ppm); 2,17(s,CH3), 2,22(s,CH3), 3,38(s,-CH2-) , 3,90.(s,OGH3) , 4,62(d,J=3Hz,C4-H) , 4,87(d,J=3Hz,C3~H) , 7,38(5,^1)
VOORBEELD XXXVIII
5 Aan een oplossing van 0,30 g (3S,4S)-4-azido-3-[d-2-(4-ethy1-2,3- dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-thienylaceetamido]-2-oxoazetidine in 2 ml DMF wordt bij -70°C een oplossing van 0,307 g zwave11rioxide-DMF-comp1ex in 1,18 ml DMF toegevoegd; de reactie wordt bij 0°C gedurende 2 dagen uitgevoerd. Na toevoeging van 0,164 g pyridine geeft dezelfde werkwijze als 10 in Voorbeeld I 0,272 g natrium (3S,4R)-4-azido-2-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo- 1-piper azinecarboxamido) -2-thienylaceetamido] -2-oxoazetidine-l-sulfonaat.
IRvJ^cm"1; 3480, 3280, 2105, 1772, 1708, 1670, 1505, 1275, 1242, 1185, max r 1045 KMR(DMSO-dg, ppm); 1,09(t,J=7Hz,CH3), 3,40(q,J=7Hz,-CH2-), 3,52-3,68 15 (m,-CH2-), 3,86-4,04(m,-CH2-), 4,47(dd,J=2 en 8Hz,C3~H), 5,12(d,J=2Hz,C4-H), 5,72(d,J=8Hz,"^H-"), 6,96-7,54(m,arom. H), 9,35(d,J=8Hz,NH), 9,70(d,J=8Hz,NH)
VOORBEELD XXXIX
Aan een oplossing van 0,25 g (3S,4R)-4-azido-3-[D-2-(4-ethy1-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-thienylaceetamido]-2-oxoazetidine in 2 ml 20 DMF wordt een oplossing van 0,263 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 0,99 ml DMF toegevoegd; de omzetting wordt bij 0°C gedurende 3 dagen uitgevoerd.
Na toevoeging van 0,137 g pyridine levert dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I 0,224 g natrium (3S,4S)-4-azido-3-[d-s-(4-ethy1-2,3-dioxo-l-pipera-zinecarboxamido)-2-thienylaceetamido]-2-oxoazetidine-l-sulfonaat.
25 IRv'^cm"1; 3480, 3275, 2115, 1775, 1710, 1670, 1502,-1280-1245, 1185, 1048 max KMR(DMSO-dg, ppm); 1,09(t,J=8Hz,CH3), 3,42(q,J=7Hz,-CH2-), 3,50-3,70 (m,-CH -) , 3,86—4,04(m,-CH2_) , 5,15(dd,J=5 en 8Hz,C3_H) , 5,44(d,J:=5Hz, ^ —PTT— ^ C4-Hj, 5,85(d,J=8Hz, , ), 6,94-7,50(m,arom. H), 9,33(d,J=8Hz,NH), 9,74(d,J=8Hz,NH)
30 VOORBEELD XL
Aan een oplossing van 0,40 g (3R,4S)-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-
4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-methylthio-2-oxoazetidine in 2 ml DMF
wordt bij -70°C een oplossing van 0,468 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 1,75 ml DMF toegevoegd; de reactie wordt bij 0°C gedurende 2 dagen uitge- 35 voerd. Na toevoeging van 0,243 g pyridine geeft dezelfde werkwijze als in
Voorbeeld X 0,206 g natrium (3R,4S)-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoaceetamido] -4-methylthio-2-oxoazetidine-l-sulfonaat.
TTRy* — 1 IRW cm ; 3450, 3250, 1765, 1668, 1540, 1260, 1042 max KMR(DMSO-dg, ppm); 2,22(s,CS3), 3,90(s,0CH3), 4,34(s,-CH2-), 4,71(dd,J=2 8105468
L ^ A
- 77 - en 8Hz,C3-H), 4,79{d,J=2Hz,C4-H), 7,40(3,^), 9,48(d,J=8Hz,NH), 12,88(s,NH)
VOORBEELD XLI
Aan een oplossing van 0,15 g van het bovengenoemde natrium (3R,4S)-5 3- [2- (2-chlooraceetamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido] -4-methyl- thio-2-oxoazetidine-l-sulfonaat in 4 ml water wordt onder afkoeling met ijs 0,044 g natrium-monomethyldithiocarbamaat toegevoegd; het mengsel wordt gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld III verkrijgt men 0,057 g natrium (3R,4S)-3-[2-(2-10 aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-methylthio-2-oxoazetidine- 1-sulfonaat.
IRx’^cm"1; 3410, 3320, 1765, 1665, 1528, 1250, 1050 max KMR(DMSO-d_,ppm); 2,20(s,CH_), 3,85(s,CH„), 4,68(dd,J=2 en 8Hz,C_-H), 4,74 6 3 3 3 (d,J=2Hz,C4-H), 6,70(s,*n), 7,18 (breed s,NH2), 9,36(d,J=8Hz,NH)
15 VOORBEELD XLII
Aan een oplossing van 0,25 g (3R,4S)-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pipe-razinecarboxamido)-2-thienylaceetamido]-4-methylthio-2-oxoazetidine in 2 ml DMF wordt bij -70°C een oplossing van 0,260 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 0,98 ml DMF toegevoegd; de reactie wordt bij 0°C gedurende 3 dagen uit-20 gevoerd. Na.toevoeging van 0,136 g pyridine geeft dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I 0,157 g natrium (3R,4S)-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pipera-zinecarboxamido)-2-thienylaceetamido]-4-methylthio-2-oxoazetidine-1-sulf o-naat.
IRvJ^cn"1; 3275, 1765, 1705, 1670, 1502, 1275, 1238, 1188, 1045 max ' 25 KMR(DMSO-dg, ppm); 1,10(t,J=7Hz,CH3), 2,15(s,CH3), 3,40(q,J=7Hz,-CH2~), 3,48-3,70(m,-CH -), 3,82-4,04(m,-CH2-), 4,54-4,73(m,C3-H,C4-H), 5,71(d,J=7Hz, , “j, 6,96-7,54(m,arom. H>, 9,40(d,J=9Hz,NH), 9,72(d,J=7Hz,NH)
VOORBEELD XLIII
30 Aan een oplossing van 0,30 g (3S,4S)-4-azido-3-[2-(2-chlooraceetanu.do- thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine in 2 ml DMF wordt bij -70°C een oplossing van 0,355 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 1,33 ml DMF toegevoegd; de reactie wordt bij 0°C gedurende 2 dagen uitgevoerd. Na
toevoeging van 0,185 g pyridine levert dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I
35 0,269 g natrium (3S,4R) -4-azido-3~[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-y1)-2- methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine-1-sulfonaat.
IRvJ^cm-1; 3490, 3250, 2110, 1775, 1667, 1535, 1260, 1048 max KMR(DMS0-d^, ppm); 3,91(s,CH,), 4,36(s,-CH„-), 4,57(dd,J=2 en 8Hz,C.-H), 6 3 2 3 5,22(d,J=2Hz,C4~H), 7,46(ξ,Ύ^), 9,46(d,J=8Hz,NH) , 12,83(breed s,NH) 8105468 r s. 3 - 78 -
VOORBEELD XLIV
San een oplossing van 0,30 g (3S,4R)-4-azido-3-[2-(2-chlooraceetamido-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine in 2 ml DMF wordt bij =70°C een oplossing van 0,356 g zwaveltrioxide-DMFscomplex in 1,33 ml 5 DMF toegevoegd; de reactie wordt bij 0°C gedurende 2 dagen uitgevoerd. Na toevoeging van 0,185 g pyridine levert dezelfde werkwijze als in Voorbeeld X 0,259 g natrium (3S,4S)-4-azido-2-[2-(2-chlooraceetamidothiazol“4-yl)- 2-emthoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine-1-sulfonaat.
IR V^Brcm_1; 3480, 3250, 2120, 1780, 1675, 1542, 1280, 1050 max 10 KMR(DMSO-dg, ppm); 3,90(s,CH3), 4,36(s,-CH2-), 5,22(dd,J=4 en 8Hz,C3-H), 5,45(d,J=4Hz,C4-H) , 7,43(3,^)/ 9,49(d,J=8Hz,NH)
VOORBEELD XLV
Aan een oplossing van 0,454 g (3R,4S)-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol- 4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido] -4-fenylthio-2-oxoazetidine in 2 ml DMF 15 wordt bij -70°C een oplossing van 0,459 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 1,72 ml DMF toegevoegd; de reactie wordt bij 0°C gedurende 3 dagen uitgevoerd. Na toevoeging van 0,238 g pyridine geeft dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I 0,355 g natrium (3R,4S)-3-[2-(2-chlooraceetami.dothiazol-4-yl)- 2- methoxyiminoaceetamido] -4-fenylthio-2-oxoazetidine- 1-sulfonaat.
TCRt — 1 20 IR ν' cm ; 3460, 1765, 1662, 1538, 1265, 1042 max
VOORBEELD XLVI
Aan een oplossing van 0,15 g van het bovenvermelde natrium (3R,4S)- 3- [2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-fenyl-thio-2-oxoazetidine-l-sulfonaat in 4 ml water wordt onder afkoeling met 25 ijs 0,039 g natrium-monomethyldithiocarbamaat toegevoegd; het mengsel wordt gedurende 1h uur bij kamertemperatuur geroerd. Volgens de werkwijze van Voorbeeld III verkrijgt men 0,064 g natrium (3R,4S)-3-[2-(2-aminothiazol- 4- yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-fenylthió-2-oxoazetidine-l-sulfonaat.
TCRr* —1 IRv> cm ; 3425, 3320, 1768, 1660, 1610, 1522, 1270, 1245, 1045 max
30 VOORBEELD XLVII
Aan een oplossing van 0,440 g (3R,4R)-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l- piperazinecarboxamido)-2-thienylaceetamido]-4-methylthio-2-oxoazetidine
in 2 ml DMF wordt bij -70°C een oplossing van 0,460 g zwaveltrioxide-DMF
in; 3Lml DMF toegevoegd; de reactie wordt bij 0°C gedurende 48 uren uitge- 35 voerd. Na toevoeging van 0,5 ml pyridine geeft dezelfde werkwijze als in
Voorbeeld I 0,154 g natrium (3R,4R)-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazine- carboxamido)-2-thienylaceetamido] -4-methylthió-2-oxoazetidine-1-sulfonaat.
IR ν' ^cnT1; 1760, 1705, 1670, 1500, 1240, 1145 max KMR(DMSO-dg, ppm); 1,10(t,J=4Hz,CH3), 1,93(s,SCH3), 3,55(m,-CH2~), 8 1 0 5 4 6 8 -79- f - ί 3,90(m,-CH2-), 5,00(d,J=4Hz,C .-Η) , 5,26(dd,J=6 en 4Hz,C -Η) , 5,90(d,J=4Hz, 7 ), 6,90-7,53(m,arom. H), 9,36(d,J=6Hz,NH), 9,83(d,J=4Hz,NH)
VOORBEELD XLVIII
5 Aan een oplossing van 0,470 g (3R,4R)-3-[2-(2-chlooraceetamidithiazol- 4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-methylthio-2-oxoazetidine in 2 ml DMP wordt bij =70°C een oplossing van 0,550 g zwaveltrioxide-DMF-complex toegevoegd; de reactie wordt bij 0°C gedurende 48 uren uitgevoerd. Na toevoeging van 0,5 ml pyridine levert dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I 10 0,365 g natrium (3R,4R)-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-raethoxy- iminoaceetamidoJ-4-methylthio-2-oxoazetidine-l-sulfonaat.
IR^^cnf1; 1765, 1670, 1540, 1260, 1045
B15X
KMR(DMSO-dg, ppm); 2,30(s,CH3), 4,01(s,CH3), 4,46(d,-CH2-), 5,26(d,J=4Hz,C4—H), 5,50(d,J=4Hz,C3-H), 7,65(3,-^3)
15 VOORBEELD XLIX
Aan een oplossing van 0,250 g natrium (3R,4R)-d-[2-(2-chlooraceet-amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-methylthio-2-oxoazetidine-1-sulfonaat in 8 ml water wordt onder afkoeling met ijs 0,078 g natrium-monomethyldithiocarbamaat toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende lh uur 20 bij kamertemperatuur geroerd. Dezelfde werkwijze als van Voorbeeld III
levert 0,052 g natrium (3R,4R)-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido] -4-methylthio-2-oxoazetidine-1-sulfonaat.
IRvJ^cm"1; 1760, 1665, 1615, 1525, 1260, 1045 max KMR(DMSO-dg en D20, ppm); 2,30(s,CH3), 3,96(s,-CH2-), 5,23(d,J=4Hz,C4-H), 25 5,43(d,J=4Hz,C3-H), 7,03 (s,^1)
VOORBEELD L
Aan een oplossing van 0,500 g (3R,4R)-3-[3-(2,6-dichloorfenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarboxamido]-4-methylthio-2-oxoazetidine in 2 ml DMF wordt bij -70°C een oplossing van 0,643 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 30 2,4 ml DMF toegevoegd; de reactie wordt bij 0°C gedurende 18 uren uitge voerd. Na toevoeging van 0,5 ml pyridine levert dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I 0,270 g natrium (3R,4R)-3-[2-(2,6-dichloorfenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarboxamido]-4-methylthio-2-oxoazetidine-l-sulfonaat.
IRvJ^cm-1; 1760, 1660, 1595, 1500, 1250
fflQX
35 KMR(DMSO-dg, ppm); 2,16(s,CH3), 2,75(s,CH3), 5,02(d,J=4Hz,C4~H), 5,30(dd,J=4 en 8Hz,C3-H), 7,56(s,arom. H), 8,74(d,J=8Hz,NH)
VOORBEELD LI
Aan een oplossing van 0,558 g (3R,4S)-d-[2-(2-chlooraceetamidothiazol- 4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio-2-oxo- 8105468 i * ï - 80 - azetidine in 5 ml DMF wordt bij -70 “C een oplossing van 0,268 g zwaveltri-oxide-DME-complex in 2,0 ml DMF toegevoegd, de reactie wordt bij 0°C gedurende 3 dagen uitgevoerd. Na toevoeging van 0,087 g pyridine levert dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I 0,443 g natrium (3R,4S)-3-[2-(2-chloor-5 aceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-(1-methyl-lH-tetrazol- 5.-ry 1): thio-2-oxoaze tidine-1 -sulf onaat.
VTSv. 1 IR>> cm ; 1795, 1676, 1540, 1285, 1043 max NMR(DMSO-d , ppm) ; - 3,87 (s,CH_) , 3,93(s,CH_), 4,37 (s,-CH.-) , 5,42(dd,J-2 en 6 3 3 2 8Hz,C3-H), 6,30(d,J=2Hz,C4-H) , 7,42(β,ΤΓ), 9,65 (d,J=8Hz,NH) 10 VOORBEELD Lil
Aan een oplossing van 0,300 g van het bovengenoemde natrium (3R,4S)- 3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio-2-oxoazetidine-l-sulfonaat in 4 ml water en 4 ml van een buffer (pH 6,56) wordt onder afkoeling met ijs 0,0689 g natrium-mono-15 methyldithiocarbamaat toegevoegd; het mengsel wordt gedurende 2 uren bij kamertemperatuur geroerd.
Dezelfde werkwijze als in Voorbeeld III levert 0,106 g natrium (3R,4S)- 3- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-(1-methyl-lH^tetra- zol-5-y1)thio-2-oxoazetidine-1-sulfonaat.
20 IRv'^cnf1; 3320, 1786, 1661, 1608, 1520, 1270, 1045 max KMR(DMSO-d-, ppm); 3,83(s,CH_), 5,34(dd,J=2 en 8Hz,C--H), 6,31(d,J=2Hz,
O TT J
C4-H), 6,74(s,>T), 7,16 (breed s,NH2) , 9,52 (d, J=8Hz,NH)
VOORBEELD LUI
Aan een oplossing van 3,40 g (3R,4R)-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-' 25 4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-(l-methyl-lH-tetrazól-5-yl)thio-2-oxo- azetidine in 3 ml DMF wordt bij -70°C een oplossing van 0,268 g zwavel-trioxide-DMF-complex in 1,27 ml DMF toegevoegd; de reactie wordt bij 0°C gedurende 7 dagen uitgevoerd. Na toevoeging van 0,176 g pyridine levert dezelfde werkwijze als van Voorbeeld I 0,318 g natrium (3R,4R)-3-[2-(2-30 chlooraceetamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido] -4- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio-2-oxoazetidine-l-sulfonaat.
IRV^cm"1; 1778, 1660, 1540, 1300, 1048
1Q3.X
KMR(DMSO-d., ppm); 3,69(s,CH_), 3,88(s,CH0), 4,35(s,-CH0-), 6 3 3 1 B.
5,69(dd,J=4 en 8Hz,C3~H), 6,48(d,J=4Hz,C -H) , 7,23(s,V^), 35 9,58(d,J=8Hz,NH)
VOORBEELD LIV
Aan een oplossing van 0,260 g van het bovengenoemde natrium (3R,4R)-3- [2- (2-chlooraceetamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido] -4- (1-me-thyl-lH-tetrazol-5-yl)thio-2-oxoazetidine-l-sulfonaat in 20 ml 50 %'s .. .
' 8105468 'y - 81 - methanol wordt onder afkoeling met ijs 0,0597 g natrium-monomethyldithio-carbamaat toegevoegd; het mengsel wordt gedurende 5 uren bij kamertemperatuur geroerd. Dezelfde werkwijze als in Voorbeeld III levert 0,093 g natrium (3R,4R) -3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-(1-5 methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio-2-oxoazetidine-l-sulfonaat.
IRvJ^cm-1; 3420, 3320, 1786, 1671, 1520, 1285, 1053 max KMR(DMSO-d , ppm); 3,68(3H,CH_), 3,87(3H,CH ), 5,68(dd,J=4 en 8Hz,C -H), 6,42(s,V>, 6,46(d,J=4Hz,C4-H), 7,12(breed s,NH), 9,48(d,J=8Hz,NH)
VOORBEELD LV
10 Aan een oplossing van 0,367 g (3S,4R)-4-acetoxy-2-[D-2-(4-ethyl-2,3- dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-thienylaceetamido]-2-oxoazetidine in 2 ml DMF wordt bij -70°C een oplossing van 0,147 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 2,5 ml DMF toegevoegd; de reactie wordt bij 0°C gedurende 7 dagen uitgevoerd. Na toevoeging van 0,195 g pyridine levert dezelfde werkwijze als 15 van Voorbeeld I 0,162 g natrium (3S,4R)-4-acetoxy-3-[D-2-(4-ethy1-2,3- dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-thienylaceetamido]-2-oxoazetidine-l-sulfo- naat.
IRvJ ^Brcm_1; 3280, 1780, 1750, 1710, 1668, 1502, 1280, 1230, 1182, 1042 max KMR(DMSO-d , ppm); 1,09(t,J=7Hz,CH3), l,71(s,CH3), 3,39(q,J=7Hz,-CH2~), 20 5,28(dd,J=4 en 9Hz,C3-H), 5,80(d,J=8Hz, , ), 6,18(d,J=4Hz,C4-H), 9,28(d,J=9Hz,NH), 9,72(d,J=4Hz,C4-H)
VOORBEELD LVI
Aan een oplossing van 0,206 g (3S,4R)-4-acetoxy-3-thienylaceetamido-2-oxoazetidine in 2 ml DMF wordt bij -70°C een oplossing van 0,147 g zwavel-25 trioxide-DMF-complex in 2,4 ml DMF toegevoegd; de reactie wordt bij 0°C gedurende 4 dagen uitgevoerd. Na toevoeging van 0,182 g pyridine levert dezelfde werkwijze als van Voorbeeld I 0,135 g natrium (3S,4R)-4-acetoxy-3-thienylaceetamido-2-oxoazetidine-1-sulfonaat.
IRV'KBrcm“1; 3450, 3350, 1770, 1740, 1668, 1530, 1290, 1240, 1050 2Ώ3.Χ 30 KMR(DMSO-dg, ppm); l,96(s,CH3), 3,69(s,-CH2-), 5,22(dd,J=4 en 9Hz,C4~H), 6,21(d,J=4Hz,C4-H), 6,82-7,02(m,arom. H), 7,23-7,44(m,arom. H), 8,88(d,J=9Hz,NH)
VOORBEELD LVII
Aan een oplossing van 0,404 g (3S,4R)-4-acetoxy-3-[2-(2-chlooraceet-35 amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine in 3 ml DMF wordt bij -70°C een oplossing van 0,147 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 3,1 ml DMF toegevoegd; de reactie wordt bij 0°C gedurende 7 dagen uitgevoerd. Na toevoeging van 0,237 g pyridine levert dezelfde werkwijze als van Voorbeeld I 0,373 g natrium (3S,4R)-4-acetoxy-3-[2-(2-chlooraceetamido- 8105468 1 ή i - 82 - thiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido] -2-oxoazetidine-l-sulfonaat.
IR^^em"1; 3270, 1785, 1760, 1675, 1521, 1285, 1240, 1050 max KMR(DMSO-dg, ppm); 2,02(s,CH3), 3,89(s,CH3), 4,36(s,-CH2-), 5,37(dd,J=4 en
9Hz,C3-H, 6,29(d,J=4Hz,C4-H) , 7,30(s,YH), 9,37(d,J=9Hz,NH), 12,8(breed s,NH) 5 VOORBEELD LVIII
Aan een oplossing van 0,187 g van het bovengenoemde natrium (3S,4R)-acetoxy-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine-l-sulfonaat in 6 ml bufferoplossing (pH 6,86) wordt onder afkoeling met ijs 0,048 g natrium-monomethyldithiocarbamaat toegevoegd; 10 het mengsel wordt gedurende 2 uren bij kamertemperatuur geroerd. Dezelfde werkwijze als in Voorbeeld XII geeft 0,078 g natrium (3R,4R)-4-acetoxy-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine-l-sulfonaat.
IR ^cnf1; 3420, 3320, 1775, 1668, 1615, 1520, 1280, 1240, 1Q42 max 15 KMR(DMSO-d,., ppm) ; 2,01(s,CH,), 3,84(s,CH,), 5,34(dd,J=4 en 9Hz,C,-H), 6 3 o h 3 3 6,26(d,J=4Hz,C4-H) , 6,58(s, Vl , 7,15(breed s,NH), 9,29(d,J=9Hz,NH)
VOORBEELD LIX
Aan een oplossing van 0,61 g van het acetaat van natrium (3S,4R)-4-acetozy-3-amino-2~oxoazetidine-l-sulfonaat (verkregen in Voorbeeld XXI) in 20 20 ml van een mengsel van water en THF (1:1) wordt onder afkoeling met ijs 0,61 g fenylacetylchloride toegevoegd terwijl de pH van het reactiemengsel door toepassing van natriumhydrocarbonaat op 7,0 - 7,5 wordt gehouden. Het roeren wordt gedurende lh uur bij dezelfde temperatuur voortgezet. THF wordt door verdamping onder verlaagde druk yerwijderd. Het residu wordt 25 gezuiverd door chromatograferen op een kolom XAD-II (Rohm and Haas Co.) onder verkrijging van 0,42 g natrium (3S,4S)-4-acetoxy-3-fenylacee.tamido-2-oxoazetidine. Het IR-spectrum en de KMR-gegevens van deze verbinding zijn in overeenstemming met het IR-spectrum en de KMR=gegevens van de in Voorbeeld XIX verkregen verbinding.
30 VOORBEELD LX
1) Aan een oplossing van 0,625 g (3S,4R) -4-azido-3- [2- [ (2-tri.tylamino-thiazol-4-yl) carboxymethyliminoxy] -2-methylpropionamido] -2-azetidinon in 4 ml DMF wordt een oplossing van 0,459 g zwaveltriaxida-DMF-complex in 1,8 ml DMF toegevoegd; de reactie wordt bij 0°C gedurende 2 dagen uitge-35 voerd. Aan het reactiemengsel voegt men Q,238g pyridine toe en wast het mengsel met ether. Het residu wordt opgelost in 50 % ethanol en onder afkoeling met ijs voegt men 0,504 g natriumhydrocarbonaat toe, waarna het mengsel gedurende 30 minuten geroerd wordt. De ethanol wordt afgedestilleerd en het residu gezuiverd door chromatograferen over een kolom XAD-II, 8 1 (3 5 4 6 8 r_ 'r * - 83 - onder verkrijging van 0,181 g dinatrium·;(3S,4R)-4-azido-3-[2-[(2-trityl-aminothiazol-4-yl)carboxylatomethyliminoxy]-2-methylpropionamido]-2-azeti-dinon-1-sulfonaat.
IR\> 3390, 2105, 1770, 1615, 1520, 1270, 1245, 1045
HlctX
5 KMR(DMSO-dg, ppm) ? l,58(s,CH3), l,65(s,CH3), 4,46(d,J=2Hz,C3~H), 5,43(d,J=2Hz,C4-H), 6,63(s, V1), 7,00-7,50(m,arom. H) 2) Aan een oplossing van 0,156 g dinatrium(3S,4R)-4-azido-3-[2-[(2-tri-tylaminothiazol-4-yl)carboxylatomethyliminoxy]-2-methylpropionamidoj-2-azetidinon-l-sulfonaat in 15 ml 50 %’s methanol wordt onder afkoeling met 10 ijs 0,84 ml IN HC1 toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 2½ uren bij kamertemperatuur geroerd. Onder afkoeling met ijs wordt 0,070 g natrium-hydrocarbonaat toegevoegd; nadat het mengsel gedurende 20 minuten is geroerd, wordt de methanol afgedestilleerd..Het onoplosbare materiaal wordt afgefiltreerd en het filtraat chromatografisch gezuiverd op een kolom 15 XAD-II onder verkrijging van 0,067 g dinatrium (3S,4R)-3-[2-[(2-aminothia-zol-4-yl)-carboxylatomethyliminoxy]-2-methyl-propionamido]-4-azido-2-azeti-dinon-1-sulfonaat.
V"Rv- —1 IRV* cm ; 3390, 2115, 1775, 1605, 1512, 1270, 1240, 1048 max KMR (DMSO-d.., ppm); l,67(s,CH_), 4,70(d,J=2Hz,C,-H), 5,80(d,J=2Hz,C.-H), 5 Η ά J 4 20 7,09(s,Ya)
VOORBEELD LXI
1) Aan een oplossing van 0,40 g (3R,4R)-3-[2-[l-(2-trimethylsilylethoxy-carbonyl) -1 -methy le thoxyimino ] -2- (2-tritylam.tnothiéizol-4-yl) aceetamido] - 4-methylthio-2-azetidinon in 2 ml DMF wordt 0,80 g tetra-n.butylammonium-25 fluoride toegevoegd? het mengsel wordt gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Het DMF wordt afgedestilleerd en het residu opgelost in ethylacetaat en gewassen met water. Vervolgens wordt het oplosmiddel afgedestilleerd onder verkrijging van 0,400 g tetra-n.butylammoniumzout van (3R,4R)-3-[2-(1-carboxy-l-methylethoxyimino)-2-(2-trityiaminothiazol-4-yl)-30 aceetamido]-4-methylthio-2-azetidinon. Het prodükt wordt opgelost in 2 ml DMF en bij -70°C wordt een oplossing van 0,511 g zwaveltrioxide-DMF-compl'ex in 2 ml DMF toegevoegd, waarna de reactie bij 0°C gedurende 2 dagen wordt uitgevoerd. Na toevoeging van 0,5 ml pyridine wordt dezelfde werkwijze als van Voorbeeld I gevolgd onder verkrijging van 0,150 f natrium (3R,4R)-3-35 [2-(1-carboxy-l-methylethoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)aceetamido]- 4-methylthio-2-azetidinon-l-sulfonaat. , IRV,KBrcm-1; 1760, 1660, 1610, 1525, 1250 max 2) Aan een oplossing van 0,188 g natrium (3R,4R)-3-[2-(1-carboxy-l-methyl-ethoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)aceetamido]-4-methylthio-2-azeti- 8105468 * -¾ .1 - 84 - dinon-l-sulfonaat in 15 ml 50 %’s methanol wordt onder afkoeling met ijs 1,0 ml IN HC1 toegevoegd; het mengsel wordt gedurende 2 uren bij kamertemperatuur geroerd. Volgens dezelfde werkwijze als in deel 2) van Voorbeeld LX, verkrijgt men 0,31 g dinatrium (3R,4R)-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-5 (1-carboxylato-l-methylethoxyimino) -4-methylthio-2-azetidinon-l-sulfonaat.
IRvJ^cm-1; 1760, 1675, 1600, 1250, 1050 max
VOORBEELD LXII
Aan een oplossing van 0,40 g (3S,4R)-4-azido-3-(D-2-ureido-2-thienyl- aceetamidó) -2-oxoazetidine in 3 ml DMF wordt bij -20°C een oplossing van 10 0,594 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 2,2 ml DMF toegevoegd. Men laat de reactie bij 0°C gedurende 2 dagen plaatsvinden. Aan het reactiemengsel wordt 0,307 g pyridine toegevoegd, waarna volgens dezelfde werkwijze als ' in Voorbeeld I gezuiverd wordt, onder verkrijging van 0,131 g natrium (3S,4S)-4-azido-3-(D-2-ureido-2-thienylaceetamido)-2-oxoazetidine-l-sul- 15 fonaat (A) en 0,198 g dinatrium (3S,4S)-4~azido-3-[D-2-(3-sulfonatoureido)- 2-thienylaceetamido]-2-oxoazetidine-l-sulfonaat (B).
(A) IRvJ^cm"1; 3315, 2120, 1770, 1660, 1520, 1240, 1050 max KMR(DMSO-dg, ppm); 5,25(d,J=5Hz,C3-H), 5,54(d,J=5Hz,C4-H), 5,76 (s, ), 7,03λ>7,67(m,arom. H) VB- _ 1 20 (B) IR.bJ cm : 3320, 2120, 1775, 1665, 1520, 1242, 1050 max KMR(DMSO-d^, ppm); 5,26(d,J=5Hz,C -H), 5,56(d,J=5Hz,C -H), o -5 4 5,76(s, , ), 7,05(v7,63 (m,arom. H)
VOORBEELD LXIII
1) Aan een oplossing van 0,485 g (3R,4S)-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol- 25 4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido] -4-methoxycarbonylmethylthio-2-oxoazetidine in 2 ml DMF wordt bij -70°C een oplossing van 0,495 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 1,85 ml DMF toegevoegd. Men laat de reactie bij 0°C gedurende 2 dagen plaatsvinden. Aan het reactiemengsel wordt 0,256 g pyridine toegevoegd, gevolgd door zuivering volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I, 30 onder verkrijging van 0,430 natrium (3R,4S)-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol- 4-y 1) -2-methoxyiminoaceetamido] -4-me thoxycarbonylmethylthio-2 -oxoaze tidine-1-sulfonaat.
IR^^cm-1; 2330, 1763, 1742, 1665, 1540, 1273, 1040 max KMR(DMSO-dg, ppm); 3,67(s,CH3), 3,74(ABq,J=16Hz,S-CH2-), 3,93(s,CH3), 35 4,37(s,C1CH2-), 4,74(dd,J=2 en 8Hz,C3-H), 5,01(d,J=2Hz,C4-H), 7,40(3,^), 9,49(d,J=8Hz.,NH) 2) Aan een oplossing van 0,273 g natrium (3r,4S)-3-[2-(2-chlooraceetamido-thiazol=4=yl) -2 -methoxyiminoacee tarnido] -4-methoxycarbonylme thylthio-2 -oxo-azetidine-l-sulfonaat in 6 ml van een bufferoplossing (pH 6,86) voegt men 8 1 0 5 4 6¾ t P * - 85 - onder afkoeling met ijs 67,8 mg natrium-monomethyldithiocarbamaat toe. Na 2 uren roeren bij kamertemperatuur wordt het reactiemengsel volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld III gezuiverd onder verkrijging van 0,120 g natrium (3R,4S)-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceet-5 amido]-4-methoxycarbonylmethylthio-2-oxoazetidine-1-sulfonaat.
TCBï* —1 IEvl cm ; 3420, 3320, 1763', 1722, 1661, 1610, 1520, 1275, 1043 max KMR(DMSO-d , ppm) : 3,66(s,CH_), 3,72(ABq,J=16Hz,S-CH0-), 3,86(s,CHj , 4,67(dd,J=2 en 8Hz,C3^H), 4,98(d,J=2Hz,C4~H) , 6,70(8,^), 7,16(breed s,NH2), 9,36(d,J8Hz,NH)
10 VOORBEELD LXIV
Aan een oplossing van 0,74 g 4-(E-2-aceetamidovinyl)thio-3-[2-(2-chlooraceetamido)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine in 4 ml DMF wordt bij -20°C een oplossing van 0,734 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 2,88 ml DMF toegevoegd. Men laat het mengsel gedurende 2 dagen bij 0°C 15 staan. Aan het reactiemengsel wordt 0,38 g pyridine toegevoegd, gevolgd door zuiveren op dezelfde wijze als in Voorbeeld I onder verkrijging van 0,157 g natrium (3R,4R)-4-(E-2-aceetamldovinyl)thio-2-[2-(2-chlooraceet-amido)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine-l-sulfonaat.
ÏCRt* —1 IR ν' cm ; 1766, 1670, 1620, 1542, 1265, 1045 max
20 VOORBEELD LXV
Aan een oplossing van 0,138 g (3S-cis)-3-benzyloxycarboxamido-4- ethoxy-3-methoxy-2-azetidinon in 1,5 ml DMF wordt bij -70°C een oplossing van 0,230 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 0,86 ml DMF toegevoegd. Men laat de reactie gedurende 4 dagen bij 0°C plaatsvinden. Aan het reactiemengsel 25 wordt 0,12 ml pyridine toegevoegd, gevolgd door zuiveren op dezelfde wijze als in Voorbeeld I, onder verkrijging van 0,088 g natrium (3S-cis)-3-ben- zyloxycarboxamido-4-ethoxy-3-methoxy-2-azetidinon-l-sulf onaat.
IRv’^cm"1; 3390, 1775, 1715, 1490, 1250, 1050 max KMR (DMSO-dg , ppm); 1,03 (t, J==7Hz,CH3) , 3,34(s,CH3), 4,91 (s,C4~H) , 5,07 (ABq, 30 -es-), 7,37(s,arom. H), 8,12(s,NH)
VOORBEELD LXVI
Aan een oplossing van 0,161 g (3S-trans)-3-methoxy-4-methylthió-3-p.-nitrobenzyloxycarboxamido-2-azetidinon in 1,5 ml DMF wordt bij -70 °C een oplossing van 0,230 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 0,86 ml DMF toegevoegd.
35 Men laat de reactie bij 0°C gedurende 4 dagen plaatsvinden. Aan het reactiemengsel wordt 0,12 ml pyridine toegevoegd, gevolgd door zuiveren op dezelfde wijze als in Voorbeeld I onder verkrijging van 0,138 g natrium (3S-trans)-3-methoxy-4-methylthio-3-p.nitrobenzyloxycarboxamido-2-azetidinon-1-sulfonaat.
; 8105468 4 « .* - 86 - IR J^Brcm_1; 1770, 1720, 1515, 1350, 1280, 1250, 1050 2Ώ3.Χ KMR(DMSO-dg, ppm); 2,17(s,CH3), 3,4l(s,CH3), 4,77(s,C4-H), 5,22(s,-CH2~), 7,66 en 8,23 (elk d,J=8Hz, arom. H), 8,48{s,NH)
VOORBEELD LXVII
5 1) Aan een oplossing van 0,405 g (3R,4R)-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol- 4-y 1) -2-methoxyiminoaceetamido] -4-methoxycarbonylmethylthio-2-azetidinon in 2 ml DMF wordt bij -7Q°C een oplossing van 0,416 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 1,55 ml DMF toegevoegd. Men laat de reactie gedurende 2 dagen bij 0°C plaatsvinden. Aan het reactiemengsel wordt 0,427 g pyridine toege-10 voegd, waarna volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I wordt gezuiverd, onder verkrijging van 0,120 g natrium (3R,4R)-3-[2-(2-chlooraceetamido-thiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido]-4-methoxycarbonylmethylthio-2-aze-tidinon-1-sulfonaat.
IRV^cm-1; 3460, 3260, 1778, 1729, 1660, 1540, 1270, 1040
IQclX
15 KMR(DMSO-dg, ppm); 3,61, 3,84(ABq,J=15Hz,-CH2-), 3,64(s,CH3), 3,88(s,CH3), 4,35(s,ClCH -), 5,36(d,J=5Hz,C -H), 5,37(dd,J-5 en 8Hz,C -H), U λ 7,49 (s,V) , 9,53 (d,J=8Hz,NH) 2) Aan een suspensie van 0,315 g natrium (3R,4R)-3-[2-(2-chlooraceetamldo-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-methoxycarbonylmethylthio-2-aze-20 tidinon-1-sulfonaat in 10 ml 50 %is methanol wordt onder afkoeling met ijs 0,074 g natrium-monomethyldithiocarbamaat toegevoegd. Na 4 uren roeren bij kamertemperatuur wordt het reactiemengsel op dezelfde wijze als in Voorbeeld III gezuiverd onder verkrijging van 87 mg natrium (3R,4R)-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido] -4-me thoxycarbonylme thylthio-25 2-azetidinon-l-sulfonaat.
iR^^cm"1; 3420, 3310, 1767, 1728, 1665, 1612, 1525, 1270, 1048 max KMR(DMSO-dg, ppm); 3,60, 3,84(ABq,J=15Hz,-SCH2-) , 3,65(s,CH3), 3,84(s,0^1, 5,28(d,J=5Hz,C4-H), 5,88(dd,J=5en 8Hz,C3-H), 6,85(s, Tl^), 7,13(br.s, NHz), 9,42(d,J=8Hz,NH)
30 VOORBEELD LXVIII
1) Aan een oplossing van 0,40 g (3R,4S)-3-[D-2-(2-oxoimidazolidin-l-yl- carboxamido-2-fenylaceetamido]-4-fenylthio-2-azetidinon-in 3 ml DMF wordt bij -70°C een oplossing van 0,28 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 1,04 ml DMF toegevoegd. Men laat de reactie bij 0°C gedurende 2 dagen plaatsvinden.
35 Aan het reactiemengsel wordt 0,144 g pyridine toegevoegd, waarna men op dezelfde wijze als in Voorbeeld I zuivert, onder verkrijging van 0,243 g natrium (3R,4S)-3-[D-2-(2-oxoimidazolidin-1-ylfcarboxaiaido)-2-fenylaceet- amido]-4-fenylthio-2-azetidinon-l-sulfonaat.
IR^^cm-1; 3280, 1765, 1715, 1665, 1528, 1262, 1050 max 40 KMR(DMSO-dg, ppm); 3,24-3,46(m,-CH2-), 3,64-3,90(m,-CH2-), 8105468 - 87 - <1 Hr f ·* „pp, 4f54(d,J=2H2#C3-H), 4,86(d,J=2Hz,C4-H), 5,36(s, , ), 7,36(s,arom. H), 7,37(s,arom. H) 2) Verder verkrijgt men 0,119 g dinatrium (3R,4S)-3-[D-2-(2-oxo-3-suIfo-natoimidazolidin-l-yl-carboxamido)-2-fenylaceetamido]-4-fenylthiö-2-azetidi-5 non-l-sulfonaat.
tmr Λ IRvJ cm : 3459, 3305, 1765, 1715, 1668, 1525, 1255, 1050 max KMR (DMSO-d^., ppm): 3,20^3,44 (m,-CH_-), 3,54v3,84(m,-CH -), 4,45(dd,J=2 en
b Λ -CH- A
. 9Hz,C3-H), 4,83(d,J=2Hz,C4-H), 5,36(d,J=8Hz, , ) 7,20 7,60(m,arom. H), 7,36(s,arom. H), 9,02(d,J=8Hz,NH), 9,31 (d,J=9Hz,NH)
10 VOORBEELD LXIX
1) Aan een oplossing van 0,40 g (3S,4S)-4-azido-3-[D-2-(2-oxoimidazoli- din-l-yl-carboxamido)-2-fenylaceetamido]-2-azetidinon in 4 ml DMF wordt bij -70 °C een oplossing van 0,337 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 1,26 ml DMF toegevoegd. Men laat de reactie bij 0°C gedurende 2 dagen plaatsvinden.
15 Aan het reactiemengsel wordt 0,175 g pyridine toegevoegd, waarna volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I wordt gezuiverd, onder verkrijging van 0,186 g natrium (3S,4R)-4-azido-3-[D-2-(2-oxoimidazolidin-l-yl-carboxa- mido)-2-fenylaceetamido]-2-azetidinon-l-sulfonaat.
IRvJ^cm”1; 3290,2115, 1775, 1715, 1662, 1522, 1270, 1050 max 20 KMR(DMS0-d_, ppm); 3,16^/3,48(m,-CEL-) , 3,58«/3,86(m,-CH2-), ® ^ ~CH— 4,41(dd,J=2 en 8Hz,C3~H), 5,09(d,J=2Hz,C4-H), 5,39(d,J=7Hz, , ), 7,36(s,arom. H), 7,55(s,NH), 9,02(d,J=7Hz,NH), 9,21(d,J=7Hz,NH) 2) Verder wordt 0,111 g dinatrium (3S,4R)-4-azido-3-[D-2-(2-oxo-3-sulfo- natoimidazolidin-l-yl-carboxamido)-2-fenylaceetamido]-2-azetidinon-1-sulfo- 25 naat verkregen.
IRvJ ^cnf1; 3460, 3300, 2120, 1765, 1708, 1663, 1522, 1255, 1052 max KMR (DMSO-d-, ppm); 3,20/>/3,44(m,-CH -), 3,57^/3,80 (m,-CH0-) , 4,42(dd,J=2 en 5 2 _CH_ 2 8Hz,C4-H), 5,ll(d,J=2Hz,C4-H), 5,39(d,J=7Hz, , ), 7,36(s,arom. H), 9,02(d,J=7Hz,NH), 9,21(d,J=8Hz,NH)
30 VOORBEELD LXX
Aan een oplossing van 0,16 g (3S-trans)~3-[D-2-(4-cyclohexyl-2,3-di- oxo-l-piperazinecarboxamido)-2-fenylaceetamido]-3-methoxy-4-methylthio-2- azetidinon in 1,5 ml DMF wordt bij -70°C een oplossing van 0,142 g zwavel- trioxide-DMF-complex in 0,53 ml DMF toegevoegd. Men laat de reactie bij 35 0°C gedurende 2 dagen plaatsvinden. Aan het reactiemengsel wordt 0,075 ml pyridine toegevoegd, gevolgd door zuiveren volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I onder verkrijging van 0,115 g natrium (3S-trans)-3-[d-2- (4-cyclohexyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-fenylaceetamido]-3- methoxy-4-methylthio-2-azetidinon-1-sulfonaat.
8105468 * ^ Λ ι ! - 88 - Κ"Βτ — 1 IRV cm ; 3275, 2925, 1770,.1705, 1665, 1500, 1250, 1050 max KMR (DMSO-dr , ppm); 1,92 (d,CH_) 3,26Cs,CH,), 4,73 (s ,C .-H) , 5,60(d,J=7Hz, -CH- 6 3-3 4 , ), 7,2^7,6(m,arom. H), 9,22(s,NH), 9,78(d,J=7Hz,NH)
VOORBEELD LXXI
5 Aan een oplossing van 0,35 g (3S,4S)-4-azido-3-]D-2-[3-methyl-3-
methylcarbamoyD-l-ureidoj^-fenylaceetamido]-2-azetidinon in 3 ml DMF
wordt bij -70°C een oplossing van 0,429 g zwaveItrioxide-DMF-complex in 1,6 ml DMF toegevoegd. Men laat de reactie bij 0°C gedurende 2 dagen plaatsvinden. Aan het reactiemengsel wordt 0,222 g pyridine toegevoegd, 10 waarna wordt gezuiverd volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I onder verkrijging van 0,22 g natrium (3S,4R)-4-azido-3-[d-2-[3-methy1-3-(methyl- carbamoyl)-1-ureido]-2-fenylaceetamido]-2-azetidinon-l-sulfonaat.
IRv^^cm-1; 3380, 2120, 1778, 1678, 1676, 1502, 1250, 1050 max KMR(DMSO-dg, ppm); 2,67 (d, J=4Hz,CH3).,_ 3,09 (s,CH3) , 4,42, 4,46(elk dd, 15 J=2 en 8Hz,C3-H), 5,09, 5,13(elk d, J-2Hz,C4-H), 5,35(d,J=8Hz,-<;H“), 7,36(s,arom. H), 9,17(d,J=8Hz,NH), 9,89(d,J=8Hz,NH)
VOORBEELD LXXII
1) Aan een oplossing van 0,36 g (3R,4R)-4-n.butylthio-3-[2-(2-chloor-aceetamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido]-2-azetidinon in 4 ml DMF 20 wordt bij -70°C een oplossing van 0,381 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 1,43 ml DMF toegevoegd. Men laat de reactie bij 0°C gedurende 2 dagen plaatsvinden. Aan het reactiemengsel wordt 0,198 g pyridine toegevoegd, waarna volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld VI wordt gezuiverd, onder verkrijging van 0,445 g pyridinium (3R,4R)-4-n,butylthio-3-[2-(2-chloor-25 aceetamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido] -2-azetidinon-l-sulfonaat.
IRV^ KBrCm~1; 3250, 1775, 1660, 1550-^1530, 1270, 1245, 1208, 1036 max KMR(DMSO-dg, ppm); 0,86{m,CH3), 1,43(m,-CH2-), 2,76(d,J=7Hz,-CH2~), 3,86 (s,CH,), 4,32(s,-CH -), 5,13(d,J=6Hz,C -H), 5,34(dd,J=6 en 9Hz,C -H), 7,50(s, η3), 7,97^9,00(m,arom. H), 9,48(d,J-9Hz,NH) 30 2) Een mengsel van 0,33 g pyridinium (3R,4R)-4-n.butylthioo-3-[2-(2- chlooraceetamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido] -2-azetidinon—1-sulfonaat, 10 ml Dowex 50W-hars (Na+-vorm) en 15 ml 15 %'s ethanol wordt gedurende 30 minuten geroerd. De hars wordt afgefiltreerd en het filtraat gelyofiliseerd onder verkrijging van 0,215 g natrium (3R,4R)-4-n.butylthio- 3.5 3- [2- (2-chlooraceetamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido] -2-azetidi non- 1-sulfonaat.
IRvJ ^Brcm_1; 3270, 1792, 1656, 1550/υ1525, 1248, 1050, 1036 max KMR(DMSO-dg, ppm); 0,87(m,CH3), 1,45(m,-CH2-), 2,76(t,J=7Hz,-CH2-), 3,88(s,CH3), 4,34(s,-CH2-), 5,16(d,J=6Hz,C4-H), 5,35(dd,J=6 en 9Hz, 8105468 j t. f * - 89 - C3-H), 7,51(s,yH), 9,51(d,J=9Hz,NH), 12,93(breed S,NH) 3) Aan een oplossing van 0/17 g natrium (3R,4R)-4-n.butylthio-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-azetidinon-1-sulfonaat in 16 ml 50 %'s ethanol wordt onder afkoeling met ijs 0/053 g 5 natrium-monomethyldithiocarbamaat toegevoegd. Na 50 minuten roeren bij kamertemperatuur wordt ethanol onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het residu wordt gezuiverd op een kolom van XAD-II onder verkrijging van 0/064 g natrium(3R,4R) -3- [2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido]- 4-n.butylthio-2-azetidinon-l-sulfonaat.
10 IRv'^cm"1; 3415/ 3320, 1765, 1662, 1525, 1270, 1250, 1048
ÏDflX
KMR(DMSO-dg, ppm) ; 0,88(t,J-7Hz,CH3) , 1,46 (πι,-α^-) , 2,76 (t/J=7HZ/-CH2-) , 3,84(s,CH3), 5,14(d,J=6Hz,C4-H), 5,32(dd,J=6 en 8Hz, C3-H}, 6,90 (S/V3), 7,15(s,NH2), 9,37(d,J=8Hz,NH)
VOORBEELD LXXIII
15 1) Aan een oplossing van 0,40 g (3R,4S)-4-n.butylthio-3-[2-(2-chloor- aceetamidoaceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-azetidinon in 3 ml DMF wordt bij -70°C een oplossing van 0,424 g zwaveltrioxide-DMF- complex in 1,59 ml DMF toegevoegd. Men laat de reactie bij 0°C gedurende 2 dagen plaatsvinden. Aan het reactiemengsel wordt 0,219 g pyridine toege- 20 voegd, waarna volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I wordt gezuiverd onder verkrijging van 0,231 g natrium (3R,4S)-4-n.butylthio-3-[2-(2-chloor- aceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-azetidinon-l-sulfonaat.
IRV^cm"1; 3260, 1765, 1668, 1542, 1260, 1040 max KMR(DMSO-dg, ppm); 0,88(m,CH3), 1,48(m,-CH2-), 2,77(m,-CH2), 3,87(s,CH3), 25 4,36(s,CH), 4,66(dd,J=3 en 8Hz,C3-H), 4,80(d,J=3Hz,C4-H), 7,38(s,VÖ), 9,45(d,J=8Hz,NH) , 12,88(s,NH) 2) Aan een oplossing van 0,18 g natrium (3R,4S)-n.butylthio-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-azetidinon-l-sulfonaat in 15 ml 30 %fs ethanol wordt onder afkoeling met ijs 0,052 g 30 natrium-monomethyldithiocarbamaat toegevoegd. Men laat het mengsel gedurende 2 dagen bij 0°C staan. Na 1 uur roeren bij kamertemperatuur wordt het reactiemengsel gezuiverd volgens dezelfde werkwijze als. in Voorbeeld LXXII, 3), onder verkrijging van 0,056 g natrium (3R,4S)-3-[2-(2-aminothia-zol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-n.butylthio-2-azetidinon-1-sulfonaat.
35 IRV^cm"1? 3400, 3320, 1765, 1662, 1530, 1270, 1250, 1048 max KMR(DMSO-dg, ppm); 0,89(m,CH3), 1,24-1,76(m,-CH2-), 2,68(m,-CH2-), 3,85(s,CH3), 4,62(dd,J=3 en 8Hz,C3-H), 4,81(d,J=3Hz,C4-H), 6,66(s, 'Tï ) , 7,16(s,NH2), 9,32(d,J=8Hz,NH) 8105468 & 3 - 90 -
VOORBEELD LXXIV
Aan een oplossing van 0,420 g (3R,4S)-3-[2-(2-chlooraceetamidothiao-zól-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-[(n.propylthio)thiocarbonyl]thio-2-azetidinon in 5 ml DMF wordt bij -20°C een oplossing van 0,39 g zwaveltri-5 oxide-DMF-complex in 1,72 ml DMF toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 2 dagen bij 5°C geroerd. Aan het reactiemengsel wordt 0,237 g pyridine toe-. gevoegd, waarna wordt gezuiverd volgens dezelfde werkwijze als in Voor beeld I onder verkrijging van 0,085 g natrium (3R,4S)-3-[2-(2-chlooraceet-amidothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoaceetamido] -4- [ (n.propylthio) thiocarbonyl] -10 thio-2-azetidinon-l-sulfonaat (A) en 0,119 g van het overeenkomstige (3R,4R)-isomeer (B).
(A) IRvJ^cm-1; 3240, 1778, 1663, 1539, 1278, 1039 max KMR(DMS0-d6, ppm); 0,97(t,J=7Hz,CH3), 1,68(m,-CH2~), 3,36(t,J=7Hz,-CH2-), 3,93(s,CH3), 4,37(s,C1CH2-), 4,96(dd,J=2 en 9Hz,C3-H), 5,88(d,J=2Hz, 15 C4-H), 7,34(s,3γ^)/ 9,58(breed s,NH) B) IRV^^cm-1; 3500, 3260, 1773, 1668, 1540, 1270, 1045 max KMR(DMSO-dg, ppm); 0,96(t,J=7Hz,CH3), 1,68(m,-CH2~), 3,36(t,J=7Hz,-CH2-), 3,86(s,CH3), 4,35(s,C1CH2-), 5,58(dd,J=5 en 9Hz,C3~H), 6,16(d,J=5Hz, C4-H), 7,18(s, H), 9,38(d,J=9Hz,NH)
20 VOORBEELD LXXV
Een suspensie van 0,129 g natrium 3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido] -4- [ (n.propylthio) thiocarbonyl] thio-2-azeti-dinon-l-sulfonaat en 0,028 g natrium-monomethyldithiocarbamaat in 3 ml 30 %'s methanol wordt gedurende 2 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het -25 reactiemengsel wordt volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld III gezuiverd onder verkrijging van 0,023 g natrium (3R,4S)-3-[2-(2-aminothiazol- 4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido] -4- [ (n.propylthio) thiocarbonyl] thio-2-azeti-dinon-l-sulfonaat (A) en 0,050 g van het overeenkomstige (3R,4R)-isomeer (B) .
30 (A) IRV^^cm-1; 3310, 1775, 1661, 1613, 1520, 1272, 1250, 1048 max KMR(DMSO-dg, ppm); 0,97(t,J=7Hz,CH3), 1,68(m,-CH2~), 3,34(t,J=7Hz, -CH -), 3,86(s,CH ), 4,90(dd,J=2 en 9Hz,C -H), 5,87(d,J=2Hz, C -H), 6,60(s,^ΐι ) , 7,18(breed s,NH) , 9,48(d,J=9Hz,NH) (B) IRO^cm-1; 3310, 1774, 1661, 1612, 1520, 1272, 1250 max 35 KMR(DMSO~dg, ppm); 0,97(t,J=7Hz,CH3), 1,68(m,-CH2-), 3,34(t,J=7Hz, -CH -), 3,80(s,CH_), 5,52(dd,J=5 en 9Hz,C -H), 6,13(d,J=5Hz, C4-H), 6,48(s,V^), 7,18(breed s,NH2) , 9,28 (d,J=9Hz,NH)
VOORBEELD LXXVI
1) Aan een oplossing van 0,40 g (3S,4S)-4-azido-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo- 8 1 0 5 4 6 8 -91- L· & * 1-piperazijecarhoxamido)-3-(S)-formyloxybutanamido]-2-azetidinon in 3 ml DMF wordt bij -20°C een oplossing van 0,432 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 1,61 ml DMF toegevoegd. Men laat de reactie bij 4°C gedurende 2 dagen plaatsvinden. Aan het reactiemengsel wordt 0,224 g pyridine toegevoegd, 5 gevolgd door zuivering volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I onder verkrijging van 0,282 g natrium (3S,4R)-4-azido-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-3-(S)-formuloxybutanamido]-2-azetidinon-l-sulfo-naat.
IRv) ^cm-1: 3460, 3270, 2105, 1775, 1710, 1665, 1515, 1270, 1248, 1180, max 10 1045 KNR(DMSO-d_, opm); 1,11(t,J=7Hz,CH,), 1,23(d,J=6Hz,CH_), 3,43(q,J=7Hz,-CH -), 6 3 3 2 3,40-3,80(m,-CH2~), 3,86-4,04(m,-CH2-), 4,46(dd,J=2 en 8Hz,C3~H), 4,55(dd,J=4 en 8Hz, , ), 5,ll(d,J=2Hz,C3-H) , 5,40(m, , }, 8,19(s,CHO), 9,10(d,J=8Hz,NH), 9,36(d,J=8Hz,NH) 15 2) Aan een oplossing van 0,10 g natrium (3S,4R)-4-azido-3-[D-2-(4-ethyl- 2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-3-(S)-formyloxybutanamido]-2-azetidinon-1-sulfonaat in 3 ml water wordt onder afkoeling met ijs 0,57 ml IN zoutzuur toegevoegd, gevolgd door 30 minuten roeren. Aan het reactiemengsel wordt 0,048 g natriumbicarbonaat toegevoegd, gevolgd door zuiveren op een 20 kolom van XAD-II onder verkrijging van 0,036 g natrium (3S,4R)-4-azido-3-[d-2—(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-3-(S)-hydroxybutanamido]-2lazetidinon-1-sulfonaat.
IRO^cm"1; 3430-3300, 2115, 1775, 1705, 1670, 1518, 1275, 1250, 1048 max KMR(DMS0-d_, pprn); 1,08(d,J=6Hz,CEL), l,10(t,J=7Hz,CH ), 3,42(q,J=7Hz,
O J J
25 -CH2-)' 3,56(m,-CH2-), 3,94(m,-CH2-), 4,00-4,24(m, , “), 4,42(dd,J=2 en 8Hz,C3-H), 5,15(d,J=2Hz,C4-H), 5,18(s,OH), 8,75(d,J=8Hz,NH), 9,28(d,J=8Hz,NH)
VOORBEELD KSCXVII
1) Aan een oplossing van 1,25 g 4-(2-aceetamidoethyl)thio-3-[2-(2-chloor- 30 aceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-azetidinon in 10 ml DMF wordt bij -20°C een oplossing van 1,25 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 4,66 ml DMF toegevoegd. Men laat de reactie bij 4°C gedurende 2 dagen plaatsvinden. Aan het reactiemengsel wordt 0,643 g pyridine toegevoegd, gevolgd door zuivering volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I onder 35 verkrijging van 0,300 g natrium (3R,4S)-4-(2-aceetamidoethyl)thio-3-[2-(2- chlooraceetamldothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-azetidinon-11 sulfonaat (A) en 0,367 g van het overeenkomstige (3R,4R)-isomeer (B).
(A) IRW^cnf1; 3250, 1767, 1660, 1540, 1260, 1038 max KMR(DMSO-d , ppm); l,85(s,CH,), 2,86, 3,28(elk m,-CH.-), 3,90(s,CH_), o 3 2 3.
8105468 a 3 - 92 - 4,37(s,C1CH -), 4,68(dd,J=2 en 8Hz,G--H), 4,86(d,J=2Hz,C -H), 2 3 4 7,41 (s,y ), 9,46(d,J=8Hz,NH) (B) IRvJ^em-1; 3275, 1763, 1658, 1540, 1270, 1050, 1038 max KMR(DMSO-dg, ppm); l,81(s,CH3), 2,86, 3,24(elk m,-CH2~), 3,88(s,CH3), 5 4,36(s,ClCH0-), 5,18(d,J=5Hz,C -H), 5,36(dd,J=5 en 8Hz, C--H), 2 4 3 7,51 (s,"if ), 9,50(d,J=8Hz,NH) 2) Aan een oplossing van 0,200 g natrium (3R,4R)-4-(2-aceetamidoethyl-thio-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-azetidinon-l-sulfonaat (B) in 5 ml water wordt 0,046 g natrium-monomethyl-10 dithiocarbamaat onder afkoeling met ijs toegevoegd. Na 2 uren roeren bij kamertemperatuur wordt het reactiemengsel gezuiverd volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld III onder verkrijging van 0,081 g natrium (3R,4R)- 4- (2-aceetamidoethyl) thio-3- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceet-amido]-2-azetidinon-l-sulfonaat.
15 IR V ^Brcm_1; 3320, 1762, 1658, 1522, 1270, 1048 max KMR(DMSO-dg, ppm); l,80(s,CH3), 2,82, 3,21(elk m,-CH2-), 3,84(s,CH3), 5,17(d,J=5Hz,C4-H), 5,33 (dd,J=5 en 8Hz,C3~H) , 6,89(3,^), 7,18(breed s, NH2), 7,88(m,NH), 9,40(d,J=8Hz,NH)
VOORBEELD LXXVIII
20 Een mengsel van 0,212 g natrium (3R,4S),-4-(2-aceetamidoethyl)thio- 3- [2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-azetidinon-l-sulfonaat én 0,049 g natrium-monomethyldithiocarbamaat wordt op dezelfde wijze als in Voorbeeld LXXVII, 2) behandeld onder verkrijging van 0,037 g natrium (3R,4S)-4-[(2-aceetamidoethyl)thio]-3-[2-(2-aminothiazol- 25 4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-azetidinon-l-sulfonaat.
IR^ KBrcm~1; 3310, 1763, 1656, 1528, 1270, 1248, 1043 max KMR(DMSO-dg, ppm); l,80(s,CH3), 2,86, 3,23(elk m,-CH2-) , 3,87(s,CH3), 4,82 (d,J=2HZ,C4-H) , 4,64(dd,J=2 en 8Hz,C3-H) , 6,78(3,^), 9,40(d, J=8Hz,NH)
30 VOORBEELD LXXIX
1) Aan een oplossing van 0,552 g (3R,4R)-3-[2-(2-chlooraceetamidothia-zol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-cyclohexylthio-2-azetidinon in 2 ml DMF wordt bij -10°C een oplossing van 0,55 g zwaVel.trioxide-DMF-complex in 2,1 ml DMF toegevoegd. Men laat de reactie bij 0°C gedurende 30 uren plaats-35 vinden. Aan het reactiemengsel wordt 0,5 ml pyridine toegevoegd, gevolgd door zuivering volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld VI, onder verkrijging van 0,657 g pyridinium (3R,4R)-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol- 4- yl) -2-methoxyiminoaceetamido] -4-cyclohexylthio-2-azetidinon-l-sulf onaat.
IR^1®* cm"1; 1780, 1770, 1660, 1525, 1250, 1040 max 8105468 L· ςτ * - 93 - KMR(DMSO-dg, ppm) ,· 3,88(S/OCH3), 4,36(s,-CH2-), 7,52(3,^), 9,44(dd, J=8Hz,NH) 2) Een mengsel van 0,45 g van het in Voorbeeld LXXIX, 1) verkregen pyri-diniumderivaat en 0,104 g natrium-monomethyldithiocarbamaat, gesuspendeerd 5 in 50 %’s methanol, wordt gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, gevolgd door behandeling volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld III, onder verkrijging van 0,113 g natrium (3R,4R)-3-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-cyclohexylthio-2-azetidinon-1-sulfonaat.
10 IRvJ^cnf1; 1765, 1660, 1620, 1525, 1250, 1045 max KMR (DMSO-dg,ppm); 3,84(s,OCH3), 4,24(d,J=5Hz,C4-H), 5,30(dd,J=5 en 8Hz,C3-H), 6,92(s,'ïfH), 9,32(d,J=8Hz,NH)
VOORBEELD LXXX
1) De behandeling van (3R,4S)-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-15 me thoxyi.mi.noaceetamido]-4-cyclohexy lthio-2-azetidinon volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld LXXIX, 1), geeft pyridinium (3R,4S)-3-[2-(2- chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-cyclohexyIthio- 2-azetidinon-1-sulfonaat.
IRVJ^cm"1; 1765, 1670, 1540, 1265, 1045 max 20 KMR(DMS0-d^, opm); 3,90(s,0CH_), 4,36(s,-CH0-), 4,64(dd,J=2 en 8Hz,C,-H), 4,90(d,J-2Hz,C4~H), 7,36(s, 'll ), 9,45(d,J=8Hz,NH) 2) De behandeling van het in Voorbeeld LXXX, 1) verkregen pyridiniumzout op dezelfde wijze als in Voorbeeld LXXIX, 2), geeft natrium (3R,4S)-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-cyclohexy lthio-2i-azetidi- 25 non-l-sulfonaat.
IR^ ^BrCm”1; 1765, 1660, 1520, 1250, 1040 KMR (DMSO-dg, ppm); 3,95 (s,0CH3) , 4,89 (d, J=2Hz,C4-H) , 7,45(s,V ), 9,50 (d, J=8Hz ,NH)
VOORBEELD LXXXI
30 Aan een oplossing van 0,54 g 3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl).-2- methoxyiminoaceetamido]-4-fluor-2-azetidinon in 2 ml DMF wordt bij -70°C een oplossing van 0,70 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 2,6 ml DMF toegevoegd.. Men laat de reactie bij 0°C gedurende 2 dagen plaatsvinden. Aan het reactie-mengsel wordt 0,5 ml pyridine toegevoegd, gevolgd door zuivering volgens 35 dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I, onder verkrijging van 0,233 g natrium 3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-fluor-2-azetidinon-1-sulfonaat.
TCRt —1 IRVJ cm ; 1780, 1675, 1540, 1270, 1040 max -B 1 0 5 4 6 8 * * ..Jr - 94 -
VOORBEELD LXXXII
Aan een oplossing van 0,1 g (3R,4R)-d-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pipe-razinecarboxami do) -2-chloorme thylacee tamido ] -4-me thy1thio-2 -oxoazetidine in 1 ml DMF wordt bij -70°C een oplossing van 0,11 g zwaveltrioxide-DMF-5 complex in 0,42 ml DMF toegevoegd. Men laat het mengsel gedurende 3 dagen bij 0°C staan. Aan het reactiemengsel wordt 0,3 ml pyridine .toegevoegd, gevolgd door zuivering volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I onder verkrijging van 0,038 g natrium (3R,4R)-3-[D-2—(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pipe-razinecarboxamido) -2-chloormethylaceetamido] -4-methylthio-2-azetidinonr 10 llsulfonaat.
VÖy. _ 1 IR v* cm ; 1765, 1720, 1680, 1520, 1280, 1250, 1050 max
VOORBEELD LXXXIII
' Aan een oplossing van 0,35 g (3R,4R)-4-t.butylthio-3-[D-2-(4-ethyl- 2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido) -3- (S) -formyloxybutanamido] -2-azetidinon 15 in 3 ml DMF wordt bij -20°C een oplossing van 0,346 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 1,27 ml DMF toegevoegd. Men laat het mengsel gedurende 2 dagen bij 5°C staan. Aan het reactiemengsel wordt 0,18 g pyridine toegevoegd, gevolgd door zuivering volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I onder verkrijging van 0,27 g natrium (3R,4R)-4-t.butylthio-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-20 dioxo-l-piperazinecarboxamido)-3-(S)-formuloxybutanamido]-2-azetidinon-1-sulfonaat.
IRvl^cm"1; 3475, 3280, 176Q, 1712, 1675, 1520, 1275, 1250 max KMR(DMSO-dg, ppm); 0,88(m,CH3), 1,11(t,J=7Hz,CH3), 120-1,66(m,CH3,-CH2-), 2,74(d,J=7Hz,-CH -), 3,42(q,J=7Hz,-CH -), 3,60(m,-CH -), 3,94(m,-CH2-), 25 4,67(dd,J=4 en 8Bz, , ), 5,06-5,40(m,C3-H,C4-H, , ), 8,16(s,CHO), 'f · 9,11 (d,J=8Hz,NH) , 9,37(d,J=8Hz,NH)
VOOORBEELD LXXXIV
Aan een oplossing van 0,45 g (3S,4R)-4-azido-3-[D-2-(2-oxoimidazolidin-l-ylrcarboxamido)-2-fenylaceetamido]-2-azetidinon in 4 ml DMF wordt bij 30 -20°C een oplossing van 0,55 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 2,1 ml DMF
toegevoegd. Men laat het mengsel gedurende 2 dagen bij 5°C staan. Aan het reactiemengsel wordt 0,29 g pyridine toegevoegd, gevolgd door zuivering volgens dezelfde methode als in Voorbeeld I onder verkrijging van 0,12 g dinatrium (3S,4S)-4-azido-3-[D-2-(2-oxo-3-sulfonatoimidazolidin-l-ylrcarbo-35 xamido)-2-fenylaceetamido]-2-azetidinon-l-sulfonaat.
IRY*1®^-1; 3470, 3300, 1770, 1660, 1520, 1245, 1050
IQclX
KMR(DMSO-d , ppm); 3,30(m,-CH -), 3,70(m,-CH -), 5,12(dd,J=5 en 8Hz,C3-H), 5,35(d,J=5Hz,C4-H), 5,54(d,J=8Hz, , ), 7,20-7,60(m,arom. H), 9,07(d,J=8Hz,NH), 9,24(d,J=8Hz,NH) 8105468 Τ- ε τ - 95 -
VOORBEELD LXXXV
1) Aan een oplossing van 0,45 g (3R,4R)-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-
4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-i.propylthio-2-azetidinon in 5 ml DMF wordt bij -20°C een oplossing van 0,48 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 5 1,82 ml DMF toegevoegd. Men laat het mengsel gedurende 2 dagen bij 5°C
staan. Aan het reactiemengsel wordt 0,25 g pyridine toegevoegd, gevolgd door zuivering volgens dezelfde methode als in Voorbeeld I onder verkrijging van 0,45 g natrium (3R,4R) —3— [2— (2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)..-2-methoxyiminoaceetamido]-4-i.propylthio-2-azetidinon-l-sulfonaat.
xfQr* 10 IRÜ cm ; 3269, 2950, 1768, 1668, 1542, 1250, 1048 max KMR (DMSO-dg, ppm); 1,19, 1,26 (elk d, J=6Hz,CH3) , 3,3(m,-CH<), 3,88(s,CH3), 4,35(s,ClCH -), 5,24(d,J=5Hz,C -H), 5,39(dd,J=5 en 9Hz,C -H), 7,48 (s,T), 9,43(d,J=9Hz,NH) 2) Een oplossing van 0,275 g natrium (3R,4R)-3-[2-(2-chloorazeetamido- 15 thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-i.propylthio-2-azetidinon-1-sul- fonaat en 0,068 g natrium-monomethyldithiocarbamaat in 5 ml 40 %'s methanol wordt gedurende 2 uren bij kamertemperatuur geroerd, gevolgd door zuivering volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld III, onder verkrijging van 0,077 g natrium (3R,4R)-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]- 20 4-i.propylthio-2-azetidinon-1-sulfonaat.
IRv> cm ; 3310, 1761, 1663, 1618, 1525, 1240, 1045 max KMR(DMSO“d-,ppm); 1,20, 1,26(elk d,J=6Hz,CH-.) , 3,3(m,-CH<), 3,84(s,CH_), ® » H ^ 5,22(d,J=5Hz,C4-H), 5,36(dd,J=5 en 9Hz,C3~H), 6,88(3,^ ), 7,15(breed s, NH2), 9,33(d,J=9Hz,NH)
25 VOORBEELD LXXXVI
Aan een oplossing van 0,26 g (3r,4S)-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol- 4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-i.propylthio-2-azetidinon in 2 ml DMF wordt bij -20°C een oplossing van 0,28 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 1,1 ml DMF toegevoegd. Men laat het mengsel gedurende 2 dagen bij 5°C 30 staan. Aan het reactiemengsel wordt 0,145 g pyridine toegevoegd, gevolgd door zuivering volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld VI, onder verkrijging van 82 mg pyridinium (3R,4S)-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)- 2- methoxyiminoaceetamido]-4-i.propylthio-2-azetidinon-l-sulfonaat. Aan een oplossing van dit produkt in 10 ml 50 %'s methanol wordt natriumhydrocarbo- 35 naat toegevoegd om de pH van de oplossing op 7 te brengen. Men voegt 0,08 g natrium-monomethyldithiocarbamaat aan het mengsel toe en roert het mengsel gedurende 1½ uur bij kamertemperatuur, gevolgd door zuivering volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld III, onder verkrijging van natrium (3R,4S)- 3- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-i.propylthio-2-aze-40 tidinon-l-sulfonaat.
8105468 & a :> - 96 - VT5« e 1 IR\) cm ; 3320, 1763, 1670, 1618, 1523, 1242, 1045 max KMR(DMSO-cL·, ppm); 1,20, l,28(elk d,J=6Hz,CH_), 3,84(s,CH_), 4,60(dd,J=2 en b A 6 9Hz,C3-H), 4,89(d,J=2Hz,C4-H) , 6,67(s,>0, 7,16(breed s,N&2), 9,34(d,J=9Hz,NH)
5 VOORBEELD LXXXVII
1) Aan een oplossing van· 0,40 g (3S,4R)-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol- 4-y-) -2-methoxyiminoaceetamido] -4- (ethoxy carbonyl) methoxy-2-azetidinon in 3 ml DMF wordt bij -20°C een oplossing van 0,41 g zwaveltrioxide-DMF-com-plex in 1,53 ml DMF toegevoegd. Men laat het mengsel gedurende 2 dagen bij 10 5°C staan. Aan het reactiemengsel wordt 0,212 g pyridine toegevoegd, ge volgd door zuivering volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I, onder verkrijging van 0,35 g natrium (3S,4R)-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido] -4- (ethoxycarbonyl)methoxy-2-azetidinon-l-sulfinaat.
TTRt* —1 15 IR\J cm ; 3400, 3250, 1772, 1740, 1670, 1540, 1262, 1042 max KMR(DMSO-dg, ppm); 1,20(t,J=7Hz,CH3), 3,87(s,CH3), 4,15(q,J=7Hz,-CH2-), 4,33(s,-CH2~), 4,45(ABq,J=24 en 39Hz,-CH2-), 5,18(dd,J=5 en 9Hz,C3-H), 5,38(d,J=5Hz,C4-H), 7,63(3,^), 9,43(d,J=8Hz,NH) , 12,80(breed s,NH) 2) Aan een oplossing van 0,20 g van het hierboven in deel 1) verkregen 20 sulfonaatderivaat in 7 ml water wordt onder afkoeling met ijs 0,052 g natrium-monomethyldithiocarbonaat toegevoegd;.men roert het mengsel gedurende 50 minuten bij kamertemperatuur. Zuivering door chromatograferen op een kolom XAD-II onder afkoeling met ijs geeft 0,053 g natrium (3S,4R)-3-[2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-(ethoxycarbonyl)-25 methoxy-2-azetidinon-l-sulfonaat.
IRv'^cm"1; 3400, 3320, 1772, 1735, 1665, 1522, 1270, 1238, 1128, 1045 max KMR(DMSO-dg, ppm); 1,22(t,J=7Hz,CH3), 3,82(s,CH3), 4,14(q,J=7Hz,-CH2-), 4,48(s,-CH -), 5,15(dd,J=5 en 8Hz,C--H), 5,36(d,J=5Hz,C -H), 6,97(s, > ), 7,10(s,NH2), 9,29(d,J-8Hz,NH)
30 VOORBEELD LXXXVIII
1) Aan een oplossing van 0,40 g (3S,4R)-4-azido-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo~ l-piperazinecarboxamido)-3-(S)-formyloxybutanamido]-2-azetidinon in 3 ml DMF wordt bij -20°C een oplossing van 0,433 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 1,62 ml DMF toegevoegd. Men laat het mengsel gedurende 2 dagen bij 0°C 35 staan. Aan het reactiemengsel wordt 0,224 g pyridine toegevoegd, gevolgd door zuivering volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I, onder verkrijging van 0,202 g natrium (3S,4S)-4-azido-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido) -3- (S) -formyloxybutanamido] -2-azetidinon-l-sulfonaat.
IR0 ^Brcm_1; 3450, 1770, 1708, 1670, 1515, 1275, 1185, 1048 max 40 KMR(DMSO-dg, ppm); 1,10(t,J=7Hz,CH3), 1,24(d,J=6Hz,CH3), 3,41(q,J=7Hz,-CH2-), 8105468 'C tê £ - 97 — —PTT— 3,56(m,-CH -), 3,93(m,-CH -), 4,64(dd,J=3 en 9Hz, , ), ^ —CH~ 4,08(dd,J=5 en 8Hz,C3~H), 5,37(m, , ), 5,43(d,J=5Hz,C4-H), 8,17(s,CHO), 9,10(d,J=8Hz,NH), 9,36(d,J=9Hz,NH) 2) Aan een oplossing van 0,15 g van het in 1) verkregen sulfonaatderivaat 5 in 3 ml water voegt men onder afkoeling met ijs 0,86 ml IN HCl toe. Men roert het mengsel gedurende 1½ uur bij kamertemperatuur, waarna 0,072 g natriumhydrocarbonaat wordt toegevoegd.
Zuivering door chromatograferen op een kolom XAD-II geeft 84 mg natrium (3S,4S)-4-azido-3-[d-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)- 10 3-(S)-hydroxybutanamido]-2-azetidinon-l-sulfonaat.
IRvJ^cm-1; 3440, 3300, 1772, 1705, 1670, 1510, 1270, 1192 max KMR(DMSO-dt, ppm) ; l,10(t,J=7Hz,CH_), l,14(d,J=6Hz,CEL), 3,42(q,J=7Hz,-CEL-), b -CH- J J Δ 3,92(m,-CH2“), 4,07(m, , ), 5,13(dd,J=5 en 8Hz,C3~H), 5,4Q(d,J=5Hz, C4~H), 8,78(d,J=8Hz,NH), 9,24(d,J=8Hz,NH)
15 VOORBEELD LXXXIX
Onder toepassing van 0,40 g (3S,4S)-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol- 4-y-)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-(ethoxycarbonyl)methoxy-2-azetidinon geeft dezelfde werkwijze als in Voorbeeld LXXXVIII, 1), 0,Q7 g natrium (3S,4S)-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]- 20 4-(ethoxycarbonyl)methoxy-2-azetidinon-l-sulfonaat.
iR^^cnf1; 3420, 1772, 1738, 1668, 1640, 1270, 1230, 1035 max KMR(DMSO-dg, ppm); 1,21(t,J=7Hz,CH3), 3,90(s,CH3), 4,13(q,J=7Hz,-CH2~), 4,36(s,-CH2-), 4,49(s,-CH2-), 4,66(dd,J=2 en 8Hz,C3~H), 5,23(d,J=2Hz, C4-H), 7,42(3,^), 9,38(d,J=8Hz,NH)
25 VOORBEELD XC
1) Aan een oplossing van 0,262 g (3S,4R)-3-[2-(2-chlooraceetamldothiazol- 4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-3-methoxy-4-methylthio-2-oxoazetidine in 3 ml DMF wordt bij -70°C een oplossing van 0,287 g zwaveltrioxide-DMF-com-plex in 1,07 ml DMF toegevoegd. Men laat het mengsel gedurende 2 dagen bij 30 0°C staan. Aan het reactiemengsel wordt 0,15 g pyridine toegevoegd, ge volgd door zuivering volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I, onder verkrijging van 0,254 g natrium (3S,4R)-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-3-methoxy-4-methylthio-2-oxoazetidine-l-sul-fonaat.
35 IRV^cnf1; 3230, 1770, 1675, 1540, 1260, 1045 max 2) Aan een oplossing van 0,158 g van het in 1) verkregen sulfonaatderivaat in 2 ml water wordt onder afkoeling met ijs 43 mg natrium-monomethyl-dithiocarbamaat toegevoegd, en men roert het mengsel gedurende 1 uur bij kamertemperatuur, gevolgd door zuivering volgens dezelfde werkwijze als in 8105468 - 98 - >
Voorbeeld III onder verkrijging van 78 mg natrium (3R,4R)-3-[2-(2-amino-thiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido]-3-methoxy-4-methylthio-2-oxoazeti-dine-1-sulfonaat.
IR^^crn"1; 1773, 1670, 1620, 1525, 1250, 1050 max
5 VOORBEELD XCI
Aan een oplossing van 0,40 g (3S,4R)-4-azido-3-[2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxami.do) -4-pentynamido] -2-oxoazetidine in 3 ml DMF wordt bij -70 °C een oplossing van 0,47 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 1,76 ml DMF toegevoegd. Men laat het mengsel gedurende 2 dagen bij 0°C staan.
10 Aan het reactiemengsel wordt 0,244 g pyridine toegevoegd, gevolgd door zuivering volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I, onder verkrijging van 0,297g natrium (3s,4S)-4-azido-3-[2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pipe-f · razinecarboxamido)-4-pentynamido]-2-oxoazetidine-1-sulfonaat.
IRv^^cm-1; 3470, 3270, 2110, 1775, 1708, 1670, 1510, 1280-1240, 1048 max 15 KMR(DMSO-dg, ppm); 1,10(t,J=7Hz,CH3), 2,70(m,-CH2-), 2,84(m,HC=), 3,41 (q,J=7Hz,-CH2-), 3,57(m,-CH2-) , 3,92(m,-CH2-) , 4,53(πι,-ςΗ-) , 5,09, 5,12(elk dd,J=5 en 8Hz,C3~H), 5,44, 5,47(elk dd,J=5Hz,C4-H), 8,99, 9,02(elk d,J=8Hz,NH), 9,42(d,J=8Hz,NH)
VOORBEELD XCII
20 Aan een oplossing van 1,0 g 4-(2-aceetamidoethyl)thio-3-[D-2-(4-ethyl- 2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-fenylaceetamido]-2-oxoazetidine in 5 ml DMF wordt bij -70°C een oplossing van 0,90 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 3,4 ml DMF toegevoegd. Men laat het mengsel gedurende 2 dagen bij 0°C staan.
25 Aan het reactiemengsel wordt 0,470 g pyridine toegevoegd, gevolgd door zuivering volgens'dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I, onder verkrijging van 0,402 g natrium (3R,4R)-4-(2-aceetamidoethylthio)-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarboxamido)-2-fenylaceetamido]-2-oxoazetidine-1-sulfonaat (A) en 0,132.g van het overeenkomstige (3R,4S)-isomeer (B).
pCRr* — 1 30 (A) IRv> cm ; 3280, 1768, 1712, 1670, 1505, 1272, 1243, 1042 max KMR(DMSO-d^); 1,08(t,J=7Hz,CH_), l,78(s,CH ), 3,40(q,J=7Hz,-CH0-), 6 3 s -CH- 5,05(d,J=5Hz,C4-H), 5,26(dd,J=5 en 8Hz,C3-H), 5,58(d,J=8Hz, , ), 9,27(d,J=8Hz,NH), 9,79(d,J=8Hz,NH) (ppm) VDy. ^ 1 (B) IRv) cm ; 3290, 1765, 1710, 1670, 1503, 1250, 1185, 1043 max 35 KMR (DMSO-dg, ppm); 1,09 (t, J=7Hz,CH3) , l,78(s,CH), 3,40 (q, J=7Hz ,-0^-) , 4,57(dd,J=3 en 8Hz,C3-H), 4,70(d,J=3Hz,C4-H), 5,43(d,J=8Hz,-ςΗ-), 9,32(d,J=8Hz,NH), 9,77(d,J=8Hz,NH)
VOORBEELD XCIII
1) Aan een oplossing van 0,60 g (3S,4R)-4-azido-3-[2-(2-formamidothiazol-40 4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine in 4 ml DMF wordt bij -20°C
8105468 - 99 - ψ een oplossing van 0,814 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 3,04 ml DMF toegevoegd. Men laat het mengsel gedurende 2 dagen bij 0°C staan. Aan het reactiemengsel wordt 0,422 g pyridine toegevoegd, gevolgd door zuivering volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I onder verkrijging van 0,571 g 5 natrium (3S,4S)-4-azido-3-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceet-amido]-2-oxoazetidine-l-sulfonaat.
IRvi^cnf1? 3480, 3280, 2112, 1775, 1660, 1540, 1280, 1242, 1053 max KMR(DMSO-d-, ppm); 3,90(s,CHJ , 5,21{dd,J=2 en 8Hz,C,-H), 5,45(d,J=5Hz, O TT J ·* C4-H), 7,42(s,V°), 8,50(s,CH0), 9,50(d,J=8Hz,NH), 12,55{s,NH) 10 2) Aan 0,25 g van het in 1) verkregen sulfonaatderivaat worden 1,7 ml N HC1 en 2 ml methanol toegevoegd, en men roert het mengsel gedurende 2½ uren bij kamertemperatuur.
Aan het mengsel wordt onder afkoeling met ijs 0,144 g natriumhydro-carbonaat toegevoegd, waardoor zich kristallen afscheiden, die verzameld 15 worden door filtreren, onder verkrijging van 0,074 g (3S,4S)-4-azido-3- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine-l-sulfon-zuur.
IRvJ^cm"1; 3395, 2125, 1795, 1660, 1528, 1275, 1055 max KMR(DMSO-d-, ppm); 3,95(s,CH_), 5,18(dd,J=5 en 8Hz,C_-H), 5,51(d,J=5Hz, O TT J -5 20 C^-H), 7,01(sfT }, 9,62(d,J=8Hz,NH)
VOORBEELD XCIV
1) Aan een oplossing van 0,774 g 4-(2-aceetamidoethyl)thio-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-[[2-oxo-3-(thiofeen-3-aldoimino)imidazoli-din-l-yl]carboxamido]aceetamido]-2-oxoazetidine in 7 ml DMF wordt bij -20°C 25 een oplossing van 0,54 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 2,03 ml DMF toegevoegd. Men laat het mengsel gedurende 2 dagen bij 5°C staan.
Aan het reactiemengsel wordt 0,280 g pyridine toegevoegd, gevolgd door zuivering volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I onder verkrijging van 0,107 g natrium 4-(2-aceetamidoethyl)thio-3-[2-(2-chlooraceet-30 amido thiazol-4-yl) -2- [ [2-oxo-3- (thiof een-3-aldoimino) imidazolidin-l-yl] car-boxamido]aceetamido]-2-oxoazetidine-l-sulfonaat (een mengsel van het cis- -en het trans-isomeer.
IRv'^cnf1; 3300, 1761, 1722, 1670, 1523, 1268, 1228, 1045 max KMR (DMSO-d,., ppm); l,80(s,CHo), 4,34(s,ClCH -) , 5,10(dd,J=5 en 8Hz,C_-H) , 6 -Ca- 2 H 3 35 5,51, 5,64(elk d,J=8Hz, , ),7,19, 7,25(elk s,X ) , 7,4-7,65(m,arom. H) , 7,85, 7,89(elk s,=CH-), 8,92, 9,02 (elk d,J=8Hz,NH) 2) Aan een oplossing van 80 mg van het in 1) verkregen sulfonaatderivaat in 4 ml water voegt men onder afkoeling met ijs 14 mg natrium-monomethyl- dithiocarbamaat toe en men roert gedurende 3½ uren bij kamertemperatuur, 8105468 3> * β - 100 -
gevolgd door zuivering volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld III
onder verkrijging van 24,3 mg natrium 4-(2-aceetamidoethyl)thio-3-[2-(2- . !- aminothiazol-4-yl) -2- [ [2-oxo-3- (thiofeen-3-aldoimino )-imidazolidin-l -yl ] - carboxamido]aceetamido]-2-oxoazetidine-l-sulfonaat (een mengsel van het 5 cis- en het trans-isomeer).
IR^^cm"1; 3300, 1760, 1720, 1660, 1510, 1268, 1225, 1043 max KMR(DMSO-d&, ppm); 1,79, 1,81 (elk s,CH3), 3,83{brêed, -CH2-), 4,62(dd, J=2 en 8Hz,C,.-H), 4,83(d,J=2Hz,C -H), 5,12(dd,J=5 en 8Hz,C -H),
J 4 -CH- J
5,30(d,J=5Hz,C4-H), 5,40, 5,43(elk d,J=8Hz, , ), 6,54, 6,62(elk s, 10 Vs), 7,4-7,65(m,arom. H) , 7,86, 7,89(elk s,=CH-) , 8,84, 8,88(elk d, j=8hz,nh)
VOORBEELD XCV
f 1) Aan een oplossing van 0,43 g (3R,4R)-4-(2-aceetamidoethyl)thio-3-[2- (2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-[1-methyl-l-(2-trimethylsilylethoxy-15 carbonyl)ethoxyimino]aceetamido]-2-oxoazetidine in 2 ml DMF wordt bij -20°C een oplossing van 0,55 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 2 ml DMF toegevoegd; Men laat het mengsel gedurende 3 dagen bij 0°C staan.
Aan het reactiemengsel wordt 0,5 g pyridine toegevoegd. Men concentreert het mengsel onder verlaagde druk en lost het residu op in 4 ml metha-20 nol, waarna 0,6 g tetra-n.butylammoniumfluoride wordt toegevoegd, gevolgd door concentreren. Het residu wordt gezuiverd door chromatograferen op een silicagelkolöm, onder verkrijging van 0,63 g tetra-n.butylammonium (3R,4R) -4-(2-aceetamidoethyl)thio-3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-[2-methyl-l- (2-trimethylsilylethoxycarbonyl) ethoxyimino] -aceetamido] -2-oxo-25 azetidine-l-sulfonaat.
2) Aan een oplossing van 0,62 g van het in 1) verkregen chlooracetylderi-vaat in 2 ml DMF wordt een oplossing van 0,096 g natrium-monomethyldithio-carbamaat in 0,3 ml water toegevoegd en men roert gedurende 15 minuten bij 25 °C.
30 Men voegt 0,6 g tetra-n. butylammoniumf luoride aan het mengsel toe en roert het mengsel gedurende 30 minuten bij 25°C.
Het reactiemengsel wordt geconcentreerd onder verlaagde druk en het residu opgelost in 20 ml ethylacetaat, gevolgd door extraheren met water (5 ml x 5).
35 Aan de gecombineerde extracten voegt men 8' ml van de ionen-uitwisse- lende hars Dowex 5QW (H+-type) toe en roert het mengsel gedurende 15 minuten.
Het reactiemengsel wordt onderworpen aan filtreren en het filtraat wordt gezuiverd door chromatograferen op een kolom XAD-II, onder verkrijging 8105468 - 101 -
Jfc * van 0,044 g (3R,4R)-4-(2-aceetamidoethyl)thio-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)aceetamido]-2-oxoazetidine-l-sulfonzuur.
KRf —1 IRO cm ; 1765, 1630, 1540, 1260, 1040 mac KMR(DMSO-d6, ppm); l,50(s,CH3), l,80ïs,COCH3), 2,84(t,J=6Hz,-SCH2~), 5 3,22(m,-CH2-J, 5,21 (d,J=4Hz,C4~H), 5,34{dd,J=4 en 8Hz,C3'-H), 7,10(s,, 7,80-8,00(m,NH), 9,38(d,J=8Hz,NH)
VOORBEELD XCVI
1) Aan een oplossing van 0,58 g (3R,4R)-4-methylthio-3-[2-(2-trimethyl-aminothiazol-4-yl)-2-[1-methyl-l-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)ethoxyimino]- . 10 aceetamido]-2-oxoazetidine in 2 ml DMF voegt men 0,6 g tetra-n.butylammonium-fluoride toe en roert het mengsel gedurende 30 minuten, gevolgd door droog-dampen onder verlaagde druk. Het residu wordt opgelost in 2 ml DMF, waarna een oplossing van 0,55 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 2 ml DMF bij -70°C wordt toegevoegd, gevolgd door 2 dagen laten staan bij 0°C.
15 Aan het reactiemengsel wordt 0,5 g pyridine toegevoegd en men concen treert het mengsel onder verlaagde druk. Het residu wordt opgelost in 50 %'s methanol, waaraan 10 ml van de ionen-uitwisselende hars Dowex 50W (H -type) wordt toegevoegd, gevolgd door 30 minuten roeren.
Men filtreert het mengsel en voegt natriumhydrocarbonaat aan het fil-20 traat toe om de pH van de oplossing op 6,5 te brengen.
Zuivering door chromatograferen op een kolom XAD-II geeft 0,24 g dinatrium (3R,4R)-4-methylthio-3-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1-car-boxylato-l-methylethoxyimino)aceetamido]-2-oxoazetidine-l-sulfonaat.
IR^^cm"1; 1760, 1670, 1590, 1525, 1270, 1050 max
25 KMR(DMSO-d-, ppm); l,38(s,CH_), l,45(s,CH_), 2,14(s,SCH,), 5,03(d,J=4Hz, b 3 3 tj J
C4-H), 5,30(dd,J=4 en 8Hz,C3~H), 6,70(s, R ), 7,20-7,45(m, arom. H), 8,70(breed s,NH), ll,04(d,J=8Hz,NH) 2) Aan een oplossing van 0,19 g van het in 1) verkregen sulfonaatderivaat in 3 ml 50 %'s methanol voegt men 0,5 ml IN HC1 toe en roert het mengsel 30 gedurende 3 uren bij 25°C.
Door verdamping van methanol onder verlaagde druk wordt trifenylcar-binol afgescheiden, dat wordt afgefiltreerd. Het filtraat wordt gezuiverd door chromatograferen op een kolom XAD-II onder verkrijging van 0,09 g (3R,4R)-4-methylthio-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-l-methyl-35 ethoxyimino)aceetamido]-2-oxoazetidine-l-sulfonzuur.
KBt* —1 IRV* cm ; 1760, 1630, 1540, 1260, 1040 max KMR(D20t uitwnedige standaard, ppm); l,64(s,CH3), 2,35(s,SCH3), 5,50 (d,J=5Hz,C4-H) , 5,60(d,J=5Hz,C3-H), 7,30(3,^).
8105468 -¾ *v > ! - 102 -
VOORBEELD XCVII
1) Aan een oplossing van 0,710 g 3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl).-2-methoxyiminoaceetamido]-4-(2-formamidoethyl)thio-2-oxoazetidine in 3 ml DMF wordt bij -20°C een oplossing van 0,77 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 5 3 ml DMF toegevoegd. Men laat het mengsel gedurende 2 dagen bij 4°C staan.
y
Aan het reactiemengsel wordt 0,40 g pyridine toegevoegd, gevolgd door zuiveren volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I onder verkrijging van 0,332 g natrium 3-[2-(2-chlooraceetamtdothiazol-4-yl)-2-methoxyimino- aceetamido]-4- (2-formamidoethyl) thio-2-oxoazetidine-1 -sulfonaat (een meng- 10 sel van het cis- en het trans-isomeer).
IR^^cm"1; 3450, 3250, 1761, 1660, 1535, 1250, 1042 max KMR(DMSO-dg, ppm); 2,8-3,1 (m,-CH2-), 3,5-3,8(m,-CH2-), 3,90(s,CH3), ' 4,38(s,C1CH2-), 4,75(dd,J=2 en 8Hz,C3-H trans), 5,02(d,J=2Hz,C4~H trans), 5,34(dd,J=5 en 8Hz,C3-H cis), 7,42, 7,52 (elk ξ,Ύ0), 9,46 (d,J=8Hz,NH)., 15 8,74 (s,CHO) 2) Een oplossing van 0,273 g van het in 1) verkregen sulfonaatderivaat en 0,064 g natrium-monomethyldithiocarbamaat in 2 ml water wordt gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, gevolgd door zuiveren op dezelfde wijze als in Voorbeeld III, onder verkrijging van 0,110 g natrium 3-[2-(2-amino- 20 thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-(2-formamidoethyl)thio-2-oxoaze- tidine-1-sulfonaat (een mengsel van cis- en trans-isomeer).
IRV^cnf1; 3430, 3310, 1766, 1660, 1522, 1240, 1052 max KMR(DMSO-dg, ppm); 2,7-3,0(m,-CS2~), 3,86(s,CH3), 5,00(d,J=2HzmC4-H trans), 5,24(d,J=2Hz,C_-H;trans), 5,25(d,J=5Hz,C.-H cis), 5,28(dd,J=5 en 8Hz, 3 H 4 25 C3-H cis), 6,78, 6,96(elk s,V ), 8,69, 8,70(elk s,CHO), 9,38(d,J=8Hz, NH) .
VOORBEELD XCVIII
Aan een oplossing van 0,30 g (3R,4R)-4-(Z-2-aceetamidovinyl)thio-3-[2-(2-chlooraceetamida)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine in 3 ml 30 DMF wordt bij -20 °C een oplossing van 0,299 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 1,17 ml DMF toegevoegd. Men laat het mengsel gedurende 2 dagen bij 0°C staan. Aan het reactiemengsel wordt 0,154 g pyridine toegevoegd, gevolgd door zuiveren volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I onder verkrijging van 0,071 g natrium (3R,4R)-4-(Z-2-aceetamidovinyl)thio-3-[2-(2-35 chlooraceetamido)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-oxoazetidine-1-siilfonaat.
IRV^^cnf1; 3470, 3280, 1768, 1660, 1620, 1545, 1260, 1050 max KMR(DMSO-dg, ppm); l,98(s,CH ), 3,88(s,CH3), 4,36(s,-CH2~), 5,11(d,J=5Hz, C4-H), 5,32(d,J=8Hz,g>=·), 5,36(dd,J=8 en 8Hz,C3-H), 6,97(dd,J=8 en 10Hz,=<^), 7,48(s,Sr), 9,42 (d, J=8Hz,NH) , 9,49 (d,J=10Hz,NH) .
8105468 - 103 - « * /
VOORBEELD XCIX
1) Aan een oplossing van 1,4 g 3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-[2-p.nitrobenzyloxycarboxamidoethyl)thio]-2-oxo-azetidine in 10 ml DMF wordt bij -20°C een oplossing van 1,37*g zwaveltri-5 oxide-DMF-complex in 4,13 ml DMF toegevoegd. Men laat het mengsel gedurende 2 dagen bij 4°C staan.
Aan het reactiemengsel wordt 0,76 g pyridine toegevoegd, gevolgd door zuivering volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I onder verkrijging van 1,1 g natrium 3-[2-(2-chlooraceetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-10 aceetamido]-4-[2-(p,nitrobenzyloxycarboxamidoethyl]thio-2-oxoazetidine-l-sulfonaat (een mengsel van cis- en trans-isomeer).
IR ^cnf1; 3250, 1792, 1762, 1700, 1685, 1656, 1510, 1344, 1250, 1038 max 2) 0,688 g van het in 1) verkregen sulfonaatderivaat en 0,142 g natrium-monomethyldithiocarbamaat worden opgelost in een mengsel van 4,5 ml DMF en 15 0,3 ml H20, en men roert het mengsel gedurende 5 uren bij kamertemperatuur.
Het oplosmiddel wordt afgedestilleerd en het residu gezuiverd volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld III, onder verkrijging van 0,324 g * natrium (3R,4R)-3-[2-(2-aminothiazol-4~yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-[2- (p.nitrobenzyloxycarboxamido)ethyl]thio-2-oxoazetidine-l-sulfonaat.
20 IR KBrcm_1? 3320, 1765, 1708, 1670, 1608, 1517, 1347, 1250, 1048 max KMR(DMSO-dg, ppm); 2,7-3,0(m,-CH2-), 3,1-3,5(m,-CH2-), 3,84(s,CH3), 5,18(s,-CH -), 5,24(d,J=5Hz,C4-H), 5,30dd,J=5 en 8Hz,C3-H), 6,89(s, H), 7,60, 8,20(elk d,J=9Hz,arom. H), 9,39(d,J=8Hz,NH).
3) 0,257 g van het in 2) verkregen sulfonaatderivaat wordt opgelost in 25 een mengselkvan 6 ml THF en 4 ml van een bufferoplossing (pH 7), waarna 0,250 g 10 % palladium-koolstof wordt toegevoegd, gevolgd door 30 minuten roeren in een stroom waterstof.
De vaste stof wordt afgefiltreerd en het filtraat ingedampt ter verwijdering van THF, gevolgd door zuivering door chromatograferen op een 30 kolom XAD-II, onder verkrijging van 0,10 g (3R,4R)-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido] -4- (2-aminoethyl) thio-2-oxoazetidine-l-sulfo-naat.
IR KBr -1 maxcm ,- 3310, 3200, 1769, 1660, 1610, 1525, 1240, 1040 KMR(DMSO-dfi, ppm); 2,8-3,3(m,-CH -), 3,85(s,CH_), 5,23(d,J=5Hz,C -H), 35 ° ^ H ^ 4 5,32(dd,J=5 en 8Hz,C3~H), 6,86(s, ), 7,13(breed s,NH2), 7,76(breed s,NH2), 9,40(d,J=8Hz,NH).
VOORBEELD C
Aan een oplossing van 0,144 g (3R,4R)-4-(2-aceetamidoethyl)thio-3-[2-(2-formamidothiazol-5-yl)-2-(l-natriumtetrazol-5-yl)methoxyiminoaceetamido]- 8105468 9 >* * - 104 - -2-oxoazetidine in 1,5 ml DMF wordt bij -20°C een oplossing van 0,285 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 0,86 ml DMF toegevoegd. Men laat het mengsel gedurende 3 dagen bij 0°C staan.
Aan het reactiemengsel wordt 0,12 ml pyridine toegevoegd, gevolgd 5 door zuivering volgens dezelfde werkwijze als in Voorbeeld I, onder verkrijging van 0,120 g natrium (3R,4R)-4-(2-aceetamidoethyl)thio~3-[2-(2-formamidothiazol-4-yl) -2- (tetrazol-5-yl) methoxyiminoaceetamido] -2-oxoazeti-dine-1-sulfonaat.
IRvl^cm-1; 1765, 1655, 1545, 1270, 1050 max 10 KMR(DMSO-dg, ppm); l,83(s,CH3), 5,18(d,J=5Hz,C4~H),' 5,30(s,-CH2~), 5,36 (dd,J=5...en 8Hz,C3~H), 7,46(3,^®), 8,1-8,35(m,NH), 8,52(s,CHO), 9,98(d,J=8Hz,NH).
i" VOORBEELD Cl \ " 1) Aan een oplossing van 1,085 g (3S,4R)-4-azido-3-(2-trimethylsilyl- 15 ethoxycarboxamido)-2-oxoazetidine in 3 ml DMF wordt bij -70°C onder roeren een oplossing van 1,225 g S03~DMF-complex in 4,8 ml DMF toegevoegd en men laat het mengsel gedurende 60 uren bij 0°c staan.
Na toevoeging van 0,632 g pyridine wordt het oplosmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu opgelost in een oplossing van 20 2,220 g tetra-n.butylammoniumchloride in 10 ml dichloormethaan.
Het verkregen mengsel wordt gechromatografeerd op een kolom silicagel [eluering met ethylacetaat:chloroform:methanol (4:4:1)] onder verkrijging van 2,300 g tetra-n.butylammonium (3S,4R)-4-azido-3-(2-trimethylsilyl-ethoxycarboxamido)-2-oxoazetidine-l-sulfonaat.
25 IR^^cm-1; 2110, 1780, 1720, 1670, 1250 max KMR(CDC13, ppm); 0,03(s,Si(CH3)3), 0,90(t,J=6Hz,CH3), 2,10-2,80(m,-CH2-), 3,00-3,30(m,-CH2-), 4,20(t,J=8Hz,-CH20-), 4,90(d,J=4Hz,C4-H), 5,20(dd,J=4 ... en8Hz,C3~H), 6,20(d,J=8Hz,NH) 2) Een mengsel van 1,185 g tetra-n.butylammonium (3S,4R)-4-azido-3-(2-30 trimethylsilylethoxycarboxamido)-2-oxoazetidine-l-sulfonaat, 0,500 g 10 % palladium-koolstof, 0,500 g azijnzuuranhydride en 10 ml ethylacetaat wordt gedurende 2 uren in een stroom waterstof bij kamertemperatuur geroerd.
Het reactiemengsel wordt gefiltreerd en het filtraat gechromatografeerd op een kolom silicagel (eluering met ethylacetaat:chloroform:methanol 35 (4:4:1)] onder verkrijging van 0,432 g tetra-n.butylammonium (3S,4S)-4- aceetamido-3- (2-trimethylsilylethoxycarboxamido) -2-oxoazetidine- 1-sulfinaat.
IRV1 KBrcm~1; 1780, 1720, 1670, 1530, 1250 max KMR (in CDC13, ppm); 0,03(s,Si(CH3)3), 0,90(t,J=6Hz,CH3), 2,00(s,COCH3), 2,10-2,80(m,-CH2-), 3,00-3,30(m,-CH2-), 4,20(t,J=8Hz,-CH20-), 8105468 - 105 - 4,70(m,C4-H), 5,10(m,C3-H), 6,00(d,J=8Hz,NH), 6,80(d,J=8Hz)
VOORBEELD CXX
Aan een oplossing van 0,80 g (3S,4R)-4-azido-3-[2-(2-tritylaminothia-zol-4-yl)-2-[1-methyl-l-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)ethoxyimino]aceet-5 amido]-2-oxoazetidine in 4 ml DMF wordt bij -20°C 0,505 g zwaveltrioxide-DMF-complex in 1,98 ml DMF toegevoegd, en men laat de reactie bij 0°C gedurende 2 dagen plaatsvinden. Aan het reactiemengsel voegt men 0,26 g pyridine en diethylether toe, waarna men verder verwerkt volgens de werkwijze van Voorbeeld I. Men verkrijgt aldus 0,673 g natrium (3S,4S)-4-azido-10 3-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[1-methyl-l-(2-trimethylsilylethoxycar- bonyl)ethoxyimino]aceetamido]-2-oxoazetidine-l-sulfonaat.
ICRr* IR cm f 3380, 2115, 1778, 1728, 1676, 1512, 1282, 1245, 1050 max KMRCDMSO-d*, ppm),- 0,05(s,CHo), 0,95(t,J=8Hz,-CH -) , 4,13(t,J=8Hz,-CH0-), b 3 2 2 5,14(dd,J=5 en 8Hz,C3-H), 5,44(d,J=5Hz,C4-H) , 6,70(s, ), 15 7,15-7,53(m,arom, H), 8,73Xs,NH), 9,08(d,J=8Hz,NH)
VOORBEELD CIII
Men brengt (3R,4R)-4-(2-aceetamidoethyl)thjo-3-[2-(2-ami.nothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)aceetamido]-2-oxoazetidine-l-sulfon-zuur in een hoeveelheid van 250 mg (actief) in een steriel flesje van 12 ml. 20 Vervolgens wordt het flesje onder verlaagde druk (50 mm Hg) afgesloten.
VOORBEELD CIV
Men brengt (3R,4R)-4-methylthio-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(1-carbo-xy-l-methylethoxyimino)aceetamido]-2-oxoazetidine-l-sulfonzuur (500 mg) in een flesje van 17 ml, dat vervolgens wordt afgesloten.
25 VOORBEELD CV
Cefotiam (250 g) en (3R,4R)-4-methylthio-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-81-carboxy-l-methylethoxyimino)aceetamido]-2-oxoazetidine-l-sulfonzuur (250 g) worden onder aseptische omstandigheden gemengd en men brengt het mengsel in steriele flesjes van 12 ml in een hoeveelheid van 250 mg (actief) 30 per flesje. Vervolgens worden de flesjes onder verlaagde druk (50 mm Hg) afgesloten.
VOORBEELD CVI
Men brengt natrium (3R,4R)-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-aceetamido]-4-methylthio-2-oxoazetidine-l-sulfonaat in een hoeveelheid van 35 250 mg (actief) in een steriel flesje van 12 ml.
VOORBEELD CVII
Men brengt natrium (3R,4S)-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-aceetamido]-4-fenylthio-2-oxoazetidine-l-sulfonaat (500 mg) in een flesje van 17 ml, dat vervolgens wordt afgesloten.
8105468

Claims (17)

1·. Verbindingen volgens formule (IJ van het formuleblad, waarin een aminogroep voorstelt, die geacyleerd of beschermd kan zijn, X een waterstofatoom of een methoxygroep en R^ een azidogroep, een halogeenatoom, een 5 eventueel geacyleerde aminogroep of een groep volgens de formule -OR,., —S (0) -R_, H , of -S-S-R,. (waarin R_ een organische rest voorstelt n 5' -P-(OR5)2 5 5 èn ri de waarde 0, 1 of 2 bezit) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of een ester hiervan.
2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R. voorstelt: 10 1 (1) een groep volgens formule R^-CO-NH-, waarin Rg een. lage alkylgroep, een eventueel gesubstitueerde fenylgroep, een eventueel gesubstitueerde heterocyclische groep of een eventueel gesubstitueerde benzoylgroep is; y"" . V (2) een groep volgens formule (4'J van het formuleblad, waarin R? een water stofatoom, een eventueel gesubstitueerde aminozuurrest, een groep voor het 15 beschermen van een aminogroep, een groep volgens formule R^-(CH^).n^-C0-[waarin Rg een waterstofatoom, een eventueel gesubstitueerde heterocyclische groep, een eventueel gesubstitueerde fenylgroep, een eventueel gesubstitueerde lage alkylgroep, een eventueel gesubstitueerde fenylthiogroep, een lage alkylthiogroep, een carboxylgroep of carbamoylgroep voorstelt, 20 n^ 0 of een getal met een waarde van 1 - 4 is en de groep -CH2) - even tueel gesubstitueerd is], een groep volgens formule (5) [waarin elk der symbolen R' .en R'', die gelijk of verschillend kunnen zijn, een water-O o stofatoom, een lage alkylgroep, een lage alkylcarbamoylgroep, een eventueel gesubstitueerde fenylcarbonylgroep of een sulfogroep voorstelt] of een 25 groep R"' -S0o- [waarin R"1 - een eventueel gesubstitueerde lage alkylgroep o 2 o is] voorstelt; en FL een waterstofatoom, een eventueel gesubstitueerde y _ . lage alkylgroep, een eventueel gesubstitueerde fenylgroep, een eventueel gesubstitueerde heterocyclische groep, een cycloalkenyleengroep, een eventueel gesubstitueerde of door een alkyleengroep onderbroken heterocyclische-^ carbonylaminogroep; (3) een groep volgens de formule R^q-R^-CO-NH-, waarin R^q een groep volgens formule (6) voorstelt [in welke laatste formule X' zuurstof of zwavel is, R12 een eventueel gesubstitueerde heterocyclische groep of een eventueel gesubstitueerde fenylgroep, R.- een waterstofatoom, een eventueel 35 1J gesubstitueerde fenylgroep, een eventueel gesubstitueerde lage acylgroep, een lage alkylgroep of een groep -R^-R^ (waarin R^ een lage alkyleen- of lage alkenyleengroep is en R een carboxylgroep, een ester hiervan of een heterocyclische groep) ]; en R^ een enkelvoudige binding of een groep volgens formule (7) (waarin R^. een lage alkylgroep, een eventueel gesüb- 8105468 *ï "* - 107 - stitueerde fenylgroep of een eventueel gesubstitueerde heterocyclische groep voorstelt); (4) een groep volgens formule (8') van het formuleblad, waarin een hydroxygroep, hydroxysulfonyloxygroep, carboxylgroep, eventueel gesubsti- 5 tueerde sulfamoylgroep, sulfogroep, eventueel gesubstitueerde fenoxycarbo- nylgroep, benzyloxycarbonylgroep, formyloxygroep, ftaalimidogroep, azido- groep of halogeenatoom voorstelt; en R. _ een waterstofatoom, een lage lo alkylgroep, een lage alkoxygroep, een halogeenatoom, een azidogroep, een nitrogroep of een hydroxygroep; of 10 (5) een groep volgens formule R. -R -CEL-CO-NH-, waarin R. n een cyano- lo zu z xy groep, een eventueel gesubstitueerde fenylgroep, een eventueel gesubstitueerde fenoxygroep, een eventueel gesubstitueerde lage alkylgroep, een eventueel gesubstitueerde alkenyleengroep of een eventueel gesubstitueerde heterocyclische groep voorstelt en R20"een enkelvoudige Binding of -S-.
3. Verbindingen volgens conclusie 2, waarin een groep voorstelt vol gens de formule R^q-R^-CO-NH-, waarin R^ een groep volgens formule (6) is [in welke laatste formule X' een zuurstofatoom voorstelt, R^ een eventueel gesubstitueerde heterocyclische groep of een eventueel gesubstitueerde fenylgroep en R^ een waterstofatoom, een eventueel gesubstitueerde 20 fenylgroep, een eventueel gesubstitueerde acylgroep, een lage alkylgroep of een groep -R^-R^ (waarin R^ een lage alkyleengroep of een lage alkenyleengroep en Rj|- een carboxylgroep, een ester hiervan of een heterocyclische groep voorstelt)]; en R^ een enkelvoudige binding of een groep volgens formule (7) voorstelt (in welke laatste formule R., een lage alkyl-25 groep, een eventueel gesubstitueerde fenylgroep of een eventueel gesubstitueerde heterocyclische groep is).
4. Verbindingen volgens conclusie 3, waarin R^ een groep volgens for- ' mule (15) van het formuleblad voorstelt, in welke formule R^ een eventueel gesubstitueerde heterocyclische groep, R^4 een lage alkyleengroep en R^ 30 een carboxylgroep of een ester hiervan voorstelt.
5. Verbindingen volgen conclusies· 1-4, met het kenmerk dat R^ een azidogroep, een eventueel geacyleerde aminogroep of een groep -OR^, -S(O) —R_, —P—(OR_)_ of -S-S-R- voorstelt (in welke laatste formules. Rc n 5 5 2 5 5 een eventueel door een lage (C^-C^) alkylcarbonylaminogroep of een lage 35 (Cj-Cg) alkylthiogroep gesubstitueerde koolwaterstofgroep is. en n de. waarde 0 bezit).
6. Verbindingen volgens conclusie 5, waarin de koolwaterstofgroep een onvertakte of vertakte alifatische groep met 1-4 koolstof atomen is..
7. Verbindingen volgens conclusie 5 of 5, waarin de geacyleerde amino- 8105468 *4 V j - 108 - groep een lage (C^-C^) alkylcarbonylaminogroep of een mono- of di-lage-(Cj-C^) alkylaminogroep is.
8. Verbindingen volgens conclusies 1-7, waarin X waterstof is.
9. 3- [2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-4-methylthio- 5 2-oxoazetidine-l-sulfonzuur of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan.
10. 3- [2-.(2-Aminothiazol-4-yl) -2- [ (1-carboxy-1-methylethoxy) imino] aceet-amido]-4-methylthio-2-oxoazetidine-l-sulfonzuur of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan.
11. .4-(2-Aceetamidoethyl)thio-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(1-carboxy-10 1-methylethoxy)imino]aceetamido]-2-oxoazetidine-l-sulfonzuur of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan.
12. 4-Azido-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(1-carboxy-1-methylethoxy)-imino]aceetamido]-2-oxoazetidine-l-sulfonzuur of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan.
13. Werkwijze ter bereiding van nieuwe oxoazetidinederivaten, met het kenmerk dat men verbindingen bereidt volgens formule (1) van het formuleblad, waarin R^ een eventueel geacyleerde of beschermde aminogroep, X een waterstofatoom of een methoxygroep en R^ een azidogroep, een halogeenatoom, ïr een eventueel geacyleerde aminogroep of een groep volgens formule -OR , Q ' 5
20 -S(0) -R_, -P-(OR_) of -S-S-R- (waarin R_ een organische rest is en n de n 5 5 o waarde 0, 1 of 2 heeft) voorstelt, door een verbinding volgens formule (2), waarin R£ een geacyleerde of beschermde aminogroep en X en R^ de hierboven gegeven betekenissen bezitten, sulfoneert, en zo nodig vervolgens de beschermende groep verwijdert wanneer een beschermde aminogroep is. ‘ 25
14. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk dat de uitgangsver- binding gesilyleerd is.
15. Werkwijze ter bereiding van nieuwe oxoazetidinederivaten, met het kenmerk dat men verbindingen volgens formule (12) , waarin R^ een geacyleerde aminogroep voorstelt en X en R^ de in conclusie 1 gegeven betekenissen 30 bezitten, bereidt door acylering van een verbinding volgens formule (3), waarin X en R^ de in conclusie 1 gegeven betekenissen bezitten.
16. Anti-microbieel preparaat, gekenmerkt door een verbinding volgens formule (1), waarin R1, X en de in conclusie 1 gegeven betekenissen bezitten, of een farmaceutisch aanvaarbaad zout of een ester hiervan.
17. Preparaat voor het remmen Van β-lactamase, gekenmerkt door een ver binding volgens formule (1), waarin R^, X en R^ de in conclusie 1 gegeven betekenissen bezitten, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of een ester hiervan. 8105468
NL8105468A 1980-12-05 1981-12-04 2-oxoazetidinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en preparaten die deze derivaten bevatten. NL8105468A (nl)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8000296 1980-12-05
PCT/JP1980/000296 WO1982001872A1 (en) 1980-12-05 1980-12-05 Azetidine derivatives and process for their preparation
PCT/JP1981/000102 WO1982003858A1 (fr) 1981-04-30 1981-04-30 Derives d'azetidine et procede de preparation
JP8100102 1981-04-30
JP8100192 1981-08-25
PCT/JP1981/000192 WO1983000690A1 (en) 1981-08-25 1981-08-25 Azetidine derivatives and process for their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8105468A true NL8105468A (nl) 1982-07-01

Family

ID=27303167

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8105468A NL8105468A (nl) 1980-12-05 1981-12-04 2-oxoazetidinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en preparaten die deze derivaten bevatten.

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4822790A (nl)
EP (1) EP0053815B1 (nl)
JP (1) JPS57131759A (nl)
KR (1) KR880001564B1 (nl)
AT (3) AT379800B (nl)
AU (1) AU551463B2 (nl)
CH (1) CH656122A5 (nl)
DE (2) DE3170437D1 (nl)
DK (1) DK534381A (nl)
ES (2) ES507716A0 (nl)
FI (1) FI79528C (nl)
FR (1) FR2495612A1 (nl)
GB (1) GB2091723B (nl)
HU (1) HU189545B (nl)
IE (1) IE53451B1 (nl)
IL (1) IL64314A (nl)
IT (1) IT1146726B (nl)
LU (1) LU83820A1 (nl)
MX (1) MX7096E (nl)
NL (1) NL8105468A (nl)
NO (1) NO160297C (nl)
NZ (1) NZ199168A (nl)
PT (1) PT74087B (nl)
SE (1) SE8107273L (nl)
SU (2) SU1662348A3 (nl)
WO (1) WO1982002042A1 (nl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU557649B2 (en) * 1981-03-30 1987-01-08 E.R. Squibb & Sons, Inc. 4-substituted mercapto-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
US4734496A (en) * 1981-05-29 1988-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-amino derivatives of 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
JPS588060A (ja) * 1981-06-29 1983-01-18 イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテツド アリ−ルチオアゼチジノンスルホン酸塩類
FR2509726B1 (nl) * 1981-07-16 1984-04-27 Squibb & Sons Inc
ATE24726T1 (de) * 1981-10-05 1987-01-15 Squibb & Sons Inc 4-aether-derivate von 2-azetidinon-1-sulfonsaeuren.
AU564150B2 (en) * 1982-04-30 1987-08-06 Takeda Chemical Industries Ltd. 1-sulfo-2-azetidinone derivatives
JPS58210060A (ja) * 1982-05-31 1983-12-07 Takeda Chem Ind Ltd ２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途
JPS5916888A (ja) * 1982-07-20 1984-01-28 Takeda Chem Ind Ltd １−スルホ−２−アゼチジノン誘導体およびその製造法
US4681937A (en) * 1982-09-27 1987-07-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl esters of phosphonic acids, phosphoric acid and phosphoric acid esters
JPS59101485A (ja) * 1982-11-29 1984-06-12 Otsuka Chem Co Ltd アセチジノン誘導体
DE3342929A1 (de) * 1983-11-26 1985-06-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4883869A (en) * 1984-12-20 1989-11-28 The Upjohn Company Novel beta-lactams containing amino acid substituents
US5006650A (en) * 1987-02-11 1991-04-09 The Upjohn Company Novel N-1 substituted beta-lactams as antibiotics
EP0357604A1 (en) * 1987-02-27 1990-03-14 The Upjohn Company Antibiotic beta-lactams containing a pyridone carboxylic acid or acid derivative
CA1317298C (en) * 1987-03-03 1993-05-04 Upjohn Company (The) Antibiotic sulfonylaminocarbonyl activated .beta.-lactams
US5015737A (en) * 1987-07-22 1991-05-14 The Upjohn Company Therapeutically useful beta-lactams
CA2266639A1 (en) * 1996-09-23 1998-03-26 Rajeshwar Singh 3,4-disubstituted azetidin-2-one derivatives useful as cysteine proteinase regulators

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6046955B2 (ja) * 1977-12-30 1985-10-18 武田薬品工業株式会社 抗生物質ｇ−６３０２
JPS5549394A (en) * 1978-10-03 1980-04-09 Takeda Chem Ind Ltd Antibiotic substance sb-72310
US4260627A (en) * 1978-10-24 1981-04-07 Merck & Co., Inc. 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids
CA1242188A (en) * 1979-06-08 1988-09-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-methoxy-2-oxoazetidine derivatives and their production
EP0021678B1 (en) * 1979-06-08 1984-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulpho-2-oxoazetidine derivatives, their production and pharmaceutical compositions thereof
NZ205240A (en) * 1980-02-07 1984-07-31 Squibb & Sons Inc Sulphonamide derivatives,being starting materials for producing beta-lactams
AU557649B2 (en) * 1981-03-30 1987-01-08 E.R. Squibb & Sons, Inc. 4-substituted mercapto-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
JPS588060A (ja) * 1981-06-29 1983-01-18 イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテツド アリ−ルチオアゼチジノンスルホン酸塩類
FR2509726B1 (nl) * 1981-07-16 1984-04-27 Squibb & Sons Inc
FR2515182B1 (fr) * 1981-10-23 1986-05-09 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation

Also Published As

Publication number Publication date
CH656122A5 (de) 1986-06-13
GB2091723B (en) 1985-06-12
ES8301915A1 (es) 1982-12-16
IE53451B1 (en) 1988-11-23
LU83820A1 (fr) 1982-05-07
ES8305325A1 (es) 1983-04-01
NO160297C (no) 1989-04-05
FI79528B (fi) 1989-09-29
JPS57131759A (en) 1982-08-14
AT380471B (de) 1986-05-26
PT74087B (en) 1983-05-23
IL64314A (en) 1988-06-30
IE812859L (en) 1982-06-05
ATE13178T1 (de) 1985-05-15
DE3148020A1 (de) 1982-10-21
ES513420A0 (es) 1983-04-01
FR2495612B1 (nl) 1984-06-01
GB2091723A (en) 1982-08-04
FI813851L (fi) 1982-06-06
AU551463B2 (en) 1986-05-01
ATA170384A (de) 1985-10-15
SE8107273L (sv) 1982-06-06
SU1531852A3 (ru) 1989-12-23
FI79528C (fi) 1990-01-10
NO160297B (no) 1988-12-27
EP0053815A1 (en) 1982-06-16
DK534381A (da) 1982-06-06
MX7096E (es) 1987-06-19
KR830007549A (ko) 1983-10-21
AU7831381A (en) 1982-06-10
DE3170437D1 (en) 1985-06-13
KR880001564B1 (ko) 1988-08-22
IL64314A0 (en) 1982-02-28
WO1982002042A1 (en) 1982-06-24
ES507716A0 (es) 1982-12-16
FR2495612A1 (fr) 1982-06-11
PT74087A (en) 1982-01-01
IT1146726B (it) 1986-11-19
US4822790A (en) 1989-04-18
IT8168585A0 (it) 1981-12-04
SU1662348A3 (ru) 1991-07-07
EP0053815B1 (en) 1985-05-08
ATA520781A (de) 1985-07-15
NZ199168A (en) 1985-08-30
AT379800B (de) 1986-02-25
NO814113L (no) 1982-06-07
HU189545B (en) 1986-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0021678B1 (en) 1-sulpho-2-oxoazetidine derivatives, their production and pharmaceutical compositions thereof
EP0053816B1 (en) 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives, their production and use
US4794108A (en) 1-carboxymethoxy acetidinones and their production
NL8105468A (nl) 2-oxoazetidinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en preparaten die deze derivaten bevatten.
EP0093376B2 (en) 1-Sulfo-2-azetidinone derivatives, their production and use
US4725591A (en) β-lactamase inhibitory composition
US4560508A (en) 4-Cyano-2-azetidinones and production thereof
US4416817A (en) 3-Methoxy-2-oxoazetidine derivatives and their production
CA1206968A (en) 2-oxoazetidine derivatives, their production and use
EP0135194A1 (en) Azetidinones and their production
EP0053387A1 (en) Method of preparing 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and intermediates therefor
KR870001266B1 (ko) 1-술포-2-옥소 아제티딘 유도체의 제조 방법
EP0100041B1 (en) 1-sulfo-2-azetidinone derivatives, their production and use
KR880000874B1 (ko) 1-술포-2-옥소아제티딘 유도체의 제조방법
KR890000226B1 (ko) 1-술포-2-옥소아제티딘 유도체의 제조방법
CS253572B2 (cs) Způsob přípravy 1-sulfo-2-oxoazetidinu
JPH08512283A (ja) カルバセファロスポリン化合物、その合成および使用

Legal Events

Date Code Title Description
BT A notification was added to the application dossier and made available to the public
A85 Still pending on 85-01-01
BT A notification was added to the application dossier and made available to the public
BV The patent application has lapsed