HU189545B - Process for producing 2-oxo-azetidine derivatives - Google Patents

Process for producing 2-oxo-azetidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU189545B
HU189545B HU813576A HU357681A HU189545B HU 189545 B HU189545 B HU 189545B HU 813576 A HU813576 A HU 813576A HU 357681 A HU357681 A HU 357681A HU 189545 B HU189545 B HU 189545B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
oxoazetidine
alkyl
added
Prior art date
Application number
HU813576A
Other languages
English (en)
Inventor
Taisuke Matsuo
Noriyoshi Noguchi
Michihiko Ochiai
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/JP1980/000296 external-priority patent/WO1982001872A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1981/000102 external-priority patent/WO1982003858A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1981/000192 external-priority patent/WO1983000690A1/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of HU189545B publication Critical patent/HU189545B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 2-oxo-azetidinszármazékok előállítására. Közelebbről a találmány antimikrobiális vagy β-laktamázt gátló hatású új l-szulfo-3,4-diszubsztituált-2-oxo-azetidinszármazékok és gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására vonatkozik.
Az utóbbi években számos különböző 2-oxoazetidin-származékot állítottak elő. Az Annáién dér Chemie 1974, 539 szakirodalmi helyen ismertettek szerint egy vinilésztert klór-szulfonil-izocianáttal reagáltatva 4-acetoxi-2-oxo-azetidin-származékok állíthatók elő, amelyek ezután nukleofil helyettesítési reakcióba vihetők a 4-helyzetbe benzoiloxi-, alkiltio- vagy benziltiocsoport vagy más hasonló csoport bevitele céljából. Úgy tűnik, hogy ez az eljárás magába foglalja az 1-helyzetben klór-szulfonilcsoportot tartalmazó vegyület képződését, minthogy azonban a klór-szulfonilcsoport igen hajlamos lehasadásra, a megfelelő közbenső terméket nem könnyű izolálni. Az említett szakirodalmi helyen tárgyalt vegyületek közül példaképpen a 3-metil-4-acetoxi-2-oxo-azetidinont említhetjük. Vizsgálataink szerint ezek a vegyületek igen gyenge antimikrobiális hatásúak.
Új és hasznos azetidin-származékok előállítására vonatkozó kísérleteink során felismertük, hogy az 1-helyzetben szulfoncsoportot hordozó azetidinszármazékok alkalmasak a fentiekben említett célra. így további kísérletek eredményeképpen felismertük, hogy az (I) általános képletű azetidin-származékok - a képletben 35 X jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport,
R4 jelentése (1) azidocsoport, (2) halogénatom, (3) valamely (VIII) általános képletű csoport, 40 ebben a képletben Rj jelentése
4-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport,
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely adott esetben (a) az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal vagy 45 (b) adott esetben formil-, p-nitro-benziloxi-karbonií- vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoporttal helyettesített aminocsoporttal lehet helyettesítve,
1-4 szénatomot tartalmazó alkiltiocsoporttal 50 helyettesített tiokarbonilcsoport, adott esetben az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoil-aminocsoporttal helyettesített, 2-4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, fenilcsoport, 55 6 1-(1-4 szénatomos)alkil-lH-tetrazolilcsoport, vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, és n értéke 0, 1 vagy 2, (4) valamely (VII) általános képletű csoport, ebben a képletben R5 jelentése adott esetben az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy
2 adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, az .189 545 alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, vagy (5) valamely (X) általános képletű csoport, ebben a képletben Rs jelentése benztiazolilcsoport és
R, jelentése (1) valamely (XI) általános képletű csoport, ebben a képletben Re jelentése adott esetben 2,6 diklór-fenilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített izoxazolilcsoport, (2) valamely (XII) általános képletű csoport, ebben a képletben R7 jelentése valamely (XIII) általános képletű csoport (e képletben R8 (XXXV) általános képletű csoportot -a képletben A'jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 4-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport - vagy (XXXVI) általános képletű csoportot - a képletben A jelentése hidrogénatom vagy szulfo- vagy tiofén-3-aldoimidocsoport - jelent) vagy valamely (XIV) általános képletű csoport - a képletben Rj és Rg egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkilkarbamoil- vagy szulfocsoportot jelentenek - és
Ro jelentése adott esetben hidroxil-, formiloxi- vagy 2-4 szénatomot tartalmazó alkinilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenilcsoport, tíenilcsoport, ' benzotiofenilcsoport vagy amino-tiazolilcsoport, (3) valamely (XVI) általános képletű csoport, ebben a képletben R10 jelentése (XVII) általános képletű csoport, és ez utóbbi képletben
R,2 adott esetben amino-, halogén-acetamido-, szulfo-amino-, formamido-, tritil-amino- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkiltio-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-karboxamidocsoporttal helyettesített tiazolilcsopotot jelent, és
R,3 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilvagy —RI4R15 általános képletű csoport, és az utóbbi képletben R)4 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot és RiS karboxil-, adott esetben tri( 1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-szililcsoporttal helyettesített (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxikarbonil- vagy tetrazolilcsoportot jelent, (4) valamely (XIX) általános képletű csoport, ebben a képletben R17 halogénatomot jelent, (5) valamely (XX) általános képletű csoport, ebben a képletben R,e fenil-, fenoxi- vagy tienilcsoportot jelent, (6) 2-([2-(tritil-amino- vagy amino)-tiazol-4-il]karboxi-metil-iminoxi}-2-metil-propionamidocsoport, (7) benziloxi-karboxamido-, p-nitro-benziloxikarboxamido- vagy 2-[tri(I-4 szénatomot tartalmazó )-alkil-szilil]-etoxi-karboxamidocsoport, vagy (8) aminocsoport-, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik rendkívül értékes antimikrobiális és β-laktamázt gátló hatásúak,
AZ (I) általános képletű vegyületeket, valamint gyógyászatilag elfogadható sóikat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben X és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott és R2 jelentése a fenti (1)-(7) számozással jelölt acilezett aminocsoportok valamelyike - vagy sóját vagy 1-szilil-származékát szulfonáljuk, és adott esetben - ha R2 acilezett aminocsoportot jelent - az acilcsoportot lehasítjuk, vagy
b) R, helyén a fenti (1)-(7) számozással jelölt acilezett aminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, vagyis a (IV) általános képletű vegyületek - a képletben X és R4 jelentése a korábban megadott, míg R3 jelentése R, itt megadott jelentésével azonos - előállítására valamely (III) általános képletű vegyületet - a képletben X és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott - acilcsoportként a fenti (1)-(7) számozással jelölt acilaminocsoportok valamelyikét tartalmazó acilezőszerrel acilezünk, és kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott (1) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek hatóanyagként használva a találmány értelmében antimikrobiális vagy β-laktamázt gátló hatású gyógyászati készítményekké alakíthatók.
A (XIV) általános képletű csoportnál Rgés/vagy Rj, jelentésében az alkilcsoportok előnyösen 1-3 szénatomot tartalmaznak. Az alkil-karbamoilcsoport alkilrésze is előnyösen 1-3 szénatomot tartalmaz.
Rg jelentésében az adott esetben helyettesített alkilcsoport előnyösen 1-3 szénatomot tartalmaz.
R14 jelentésében az alkiléncsoport előnyösen 1-3 szénatomot tartalmaz és így például metilén-, etilén-, dime(il-etilén-, metil-etilén- vagy etil-metiléncsoportot jelent.
R15 jelentésében az észterezett karboxilcsoport észterezőcsoportjaira példaképpen a metil-, etil-, propil-, terc-butil-, és a 2-(trimetil-sziIil)-etilcsoportot említhetjük.
Az 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokra példaként megemlíthetjük a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, hexil- és az izohexilcsoportot.
A fentiekben ismertetett helyettesítő-jelentések kapcsán említett halogénatom fluor-, klór-, brómvagy jódatom lehet.
A (XI) általános képletű csoport például 3-(2,6diklór-fenil)-5-metil-izoxazol-4-il-karbonilcsoport lehet.
A (XII) általános képletű csoportokra példaképpen a 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(4-etil-2,3-dioxo-lpiperazin-karböxamido)-acetil-, 2-(4-etil-2,3díoxo-l-piperazin-karboxamido)-2-tienil-acetil-,
D-2-(4-ciklohexil-2,3-dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetil-, D-2-(4-ciklohexil-2,3-dioxol-piperazin-karboxamido)-2-tienil-acetil-, N-(4etil-2,3-dioxo-I-piperazin-karbonil)-D-alanil-, 2}[(2-oxo-3-(tiofén-2-aldimino)-imidazoIidin-1 -il]karboxamido}-2-fenil-acetil-, 2-{[2-oxo-3-(tiofén-2aldimino)-imidazolidin-1 -il]-karboxamido}-2-tienil-acetil-, D-3-((2-oxo-3-szulfo-imídazolidin-1 -il)karboxamido]-2-tienil-acetil-, 2-ureido-2-tienil3
189 545 acetil-, Ν-karbamoil-D-fenil-glicil-, 2-(3-metilkarbamoil-3-metil-1 -ureido)-2-fenil-acetil-, 2-(3metil-karbamoil-3-metil-1 -ureido)-2-tienil-acetil-, 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ureido-acetil-, 2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-(3-metil-1 -ureido)-acetil-, D-2-(4etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-3-(S)formiloxi-butiril- vagy a D-2-(4-etil-2,3-dioxo-lpiperazin-karboxamido)-3-(S)-hidroxi-butirilcsoportot.
A (XVI) általános képletű csoportokra példaképpen a 2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-[2-(2klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-metoxí-imino-acetamido]-acetil-, 2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2metoxi-imino-acetil-, 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2izopropoxi-imino-acetil-, 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2metoxi-imino-acetil-, 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(lkarboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetil-, 2-[l-(tercbutoxi-karbonil)-1 -metil-etoxi-imino]-2-(2-szulfoamino-tiazol-4-il)-acetil-, 2-[ 1 -(terc-butoxi-karbonil)-1 -metil-etoxi-imino]-2-(2-trifenil-metil-aminotiazol-4-il)-acetil-, 2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)2-( 1 -metil-etoxi-imino)-acetil-, 2-(metoxi-imino)-2(2-hidroxí-szulfonil-amino-tiazol-4-il)-acetil-, 2-(2metil-amino-tiazol-4-il)-2-(l-metil-etoxi-imino)acetil-, 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(karboxi)-metoxi: imino]-acetil-, 2-[2-amino-tiazol-4-il]-2-(( 1 -karboxi-etoxi)-imino]-acetil-, 2-(2-klór-acetamido-tiazol4-il)-2-[ 1 -(2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-1 -(metiletoxi)-imino]-acetil-, 2-[ 1 -(2-trimeti 1-szi lil-etoxikarbonil)-1 -(metil-etoxi)-iniino]-2-(2-tritil-aininoti azol-4-i l)-acetil2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[( 1 metoxi-karbonil-1 -metil)-etoxi-imino]-acetil-, 2-(2amino-tiazol-4-il)-2-[(karbamoil)-metoxi-imino]acetil-, 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(tetrazol-5-il)metoxi-imino]-acetíl vagy 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2[(metoxi-karbonil)-metoxi-imino]-acetilcsoportot említhetjük.
A (XIX) általános képletű csoportokra példaképpen a 2-bróm-2-fenil-acetil-aminocsoportot említhetjük.
A (XX) általános képletű csoportokra példaképpen a fenil-acetil-amino-, fenoxi-acetil-amino- vagy 2-tienil-acetil-aminocsoportot említhetjük.
A kiindulási anyagoknál az acilcsoportok amíno- és/vagy karboxilcsoportjai védettek lehetnek.
Az említett aminocsoport védőcsoportjai azok az amino-védőcsoportok lehetnek, amelyeket a későbbiekben fogunk felsorolni.
Az említett karboxilcsoport védőcsoportja a szerves kémiában, illetve a /?-laktámvegyületek kémiájában a karboxilcsoport megvédésére használt bármely csoport lehet. így például a megfelelő észtercsoportok észterezöcsoportja metil-, etil-, propil-, izopropil-, terc-butil-, terc-amil-, benzil-, p-nitro-benzil-, ρ-metoxi-benzil-, benzhidril-, fenacil-, fenil-, ρ-nitro-fenil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, benzil-oxi-metil-, acetoxi-metil-, pivaloiloxi-metil-, /?-metil-szulfonil-etil-, metiltio-metil-, tritil-, β,β,βtriklór-etil-, //-jód-etil-, terc-butil-dimetil-szilil-, terc-butil-difenil-szilil-, 2-(trimetil-szilil)-etil-, 2ciano-etil-, trimetil-szilil-, dimetil-szilil-, acetilmetil-, ρ-nitro-benzoil-metil-, p-metil-benzoilmet.il-, ftálimido-metil-, propioniloxi-metil-, 1,1-dimetil-propil-, 3-metil-3-butenil-, szukcinimidometil-, 3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-benzil-, mezilmetil-, benzolszulfonil-metil-, feniltio-metil-, dimetil-amino-etil-, piridin-l-oxido-2-metil-, metil-szulfinil-metil-, bisz(p-metoxi-fenil)-metil- vagy a 2-ciaηο-Ι,Ι-dimetilcsoport lehet.
Különösen előnyösnek tartjuk a benzil-, 2,2,2triklór-etil-, 2-(trimetil-sziliI)-etil-, benzhidril-, tercbutil-, 4-nitro-benzil- és a 4-metoxi-benzilcsoport alkalmazását.
A fentiekben említett képletekben, illetve csoportokban előforduló amino-védőcsoportok a /Maktámvegyületek kémiájában és a peptidszintézisben a szokásosan használt védőcsoportok lehetnek. Ilyen csoportokra megemlíthetünk például aromás acilcsoportokat, így például a ftaloil-, 4-nitrobenzoil-, 4-(terc-butil)-benzoil-, 4-(terc-butil)benzolszulfonil-, benzolszulfonil- vagy a toluolszulfonilcsoportot; alifás acilcsoportokat, így például a formil-, acetil-, propionil-, monoklór-acetil-, diklór-acetil-, triklór-acetil-, metánszulfonil-, etánszulfonil-, trifluor-acetil-, malonil-, szukcinil-, benziloxi-karbonil-, 4-nitro-benziloxi-karbonil-, 4-metoxi-benziloxi-karbonil-, 2-(trimetil-szilil)-etoxikarbonil- vagy a metoxi-karbonilcsoportot, továbbá nem acilcsoport típusú amino-védőcsoportokat, így például a tritil-, 2-nitro-feniltio-, benzilidén-,
4-nitro-benzilidén-, di- vagy trialkil-szilil-, tercbutil-dimetil-szilil-, terc-butil-difenil-szilil-, benzilvagy a 4-nitro-benzilcsoportot. A konkrét esetben alkalmazott védőcsoportot milyensége - hasonlóan a karboxi-védőcsoporthoz - nem lényeges. Mindazonáltal különösen előnyösnek tartjuk a monoklór-acetil-, benziloxi-karbonil-, 4-metoxi-benziloxikarbonil-, 2-(trimetil-szilil)-etoxi-karbonil- és a
4-nitro-benziloxi-karbonilcsoportok használatát.
Tekintettel arra, hogy szulfocsoportot hordoznak, az (I) általános képletű vegyületek általában bázisokkal sót képeznek. Ezért az (I) általános képletű vegyületek elkülöníthetők sóik formájában, illetve a só formájában elkülönített termékek viszszaalakíthatók a megfelelő szabad savakká vagy pedig egy másik sóvá alakíthatók át. Továbbá a szabad sav formájában kapott (1) általános képletű vegyületek sókká alakíthatók. A sóképzéshez használt bázisok közé tartoznak szervetlen bázisok, mint például a lítium, kálium, nátrium és a kalcium bázikus vegyületei és az ammónia, valamint szerves bázisok, mint például a piridin, kollidin, trietilamin, tetra-n-butil-ammónium-hidroxid vagy a trietanol-amin.
Az (I) általános képletű vegyületek sói a szabad savvá például savval végzett kezelés útján alakíthatók át. Az e célra alkalmazható savak milyensége függ a védőcsoportok jellegétől és egyéb tényezőktől, de rendszerint olyan szervetlen savakat alkalmazunk, mint a hidrogén-klorid, kénsav, vagy a foszforsav, illetve olyan szerves savakat, mint a hangyasav, ecetsav vagy a p-toluolszulfonsav. Felhasználhatók e célra savas ioncserélő gyanták is. Az oldószerek közül ennek a műveletnek a végrehajtására a leggyakrabban hidrofil szerves oldószereket, például acetont, tetrahidrofuránt, metanolt, etanolt és dioxánt, továbbá vizet és ezek elegyeit használhatjuk.
A körülményektől függően az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomerekből (például D- és
189 545
L-izomerekből) állhatnak. Természetesen a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük mind az egyes izomereket, mind az izomerkeverékeket.
Gyógyászati készítmények előállításához nemcsak az egyes izomereket, hanem keverékeiket is felhasználhatjuk. Ha termékként ilyen izomerek keverékét kapjuk, akkor az egyes izomereket az optikai rezolválásra jól ismert módszerek valamelyikével választjuk szét.
Miként említettük, az (1) általános képletü vegyületek felhasználhatók hatóanyagként a gyógyszergyártásban, például antibakteriális hatásukra tekintettel bizonyos Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben.
Ami az (I) általános képletü vegyületek akut toxicitását illeti, az egéren mért intravénás LDS0 érték 500 mg/kg vagy ennél nagyobb.
Az (I) általános képletü vegyületek felhasználhatók például a fentiekben említett baktériumokkal fertőzött emlősök (például egerek, patkányok vagy emberek) kezelésére.
Az (I) általános képletü vegyületek tehát felhasználhatók többek között bakteriális fertőzésekkel szemben, a légzőszervek fertőzéses megbetegedései, a vizeletkiválasztási rendszer fertőzéses megbetegedései, gennyképződéssel járó megbetegedések, az epetraktus fertőzéses megbetegedései, a béltraktus fertőzéses megbetegedései, továbbá a szülészetben, nőgyógyászatban és sebészetben előforduló fertőzéses megbetegedések esetén. Az (1) általános képletü vegyületek naponta beadott mennyisége testsúlykilogrammonként mintegy 20-200 mg lehet, napi 2-4 részre osztott, egy-egy alkalommal 5-100 mg-os dózisokat adagolva testsúlykilogrammonként. Az (I) általános képletü vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik beadhatók például orálisan önmagában ismert módon előállított tabletták, kapszulák vagy gyógycukorkák formájában. Beadhatók továbbá parenterálisan, szokásos hordozóanyagokkal előállított injektálható készítmények formájában.
Az (I) általános képletü vegyületek /Maktamázt gátló hatásúak és így felhasználhatók /Maktamázinhibitorként.
Az (i) általános képletű vegyületek tehát felhasználhatók /Maktám típusú antibiotikumoknak embereknek vagy állatoknak a bakteriális fertőzések megelőzése vagy kezelése céljából történő beadásakor.
Ha az (I) általános képletü vegyületeket önmagukban alakítjuk gyógyászati készítményekké, akkor a /Maktám típusú antibiotikum beadását megelőzően vagy azt követően juttathatjuk be a szervezetbe ezeket a gyógyászati készítményeket, illetve a beadást megelőzően összekeverhetjük őket a /f-laktám típusú antibiotikummal. További lehetőség, hogy a /Maktám típusú antibiotikummal alkotott keverékek formájában alakítjuk az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati készítménnyé. Az utóbbi esetben valamely (I) általános képletű vegyülettel együtt például olyan /Maktám antibiotikumot használhatunk, mint a benzil-penicillin, fenoximetil-penicillin, sulbenicillin, carbenicillin, ampicillin, amoxicillin, mecitlinam, cloxacillin, dicloxacillin, piperacillin, apalcillin, ticarcillin, cephaloridine, cephalothin, cefazolin, cephalexin, cefacetrile, cefamandolenaftate, cefuroxíme, cefoliam, cefoxitin, cefmelazole, cefsulodine, cefaclor, cefatrizine, cefotaxime, cefmenoxime, ceftadizine, ceftezoxime és más ismert penárn-karbonsav-származékok és cefalosporin-származékok, így például a hetacillin, methampicillin, talampicillin, carindacillin, carfecillin és pivmecillin. Ezek a kétféle hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények elkészíthetők például injekció, vízmentes szirup, szemcse, tabletta vagy kapszula formájában, a szokásos módon. Előnyösen azonban a hatóanyagokat sóik vagy hidrátjaik formájában használjuk, injektálható készítmények alakjában. Ilyen esetekben valamely (l) általános képletű vegyületet 1 súlyrész /Maktám típusú antibiotikumra vonatkoztatva 0,1-10 súlyrész mennyiségben, előnyösen 1 : 1 és 1 : 8 közötti, például 1 : 5 vagy 1 : 6 arányban használjuk. Általában az (I) általános képletü vegyületeket napi 50-1000 mg mennyiségben, gyakrabban napi 20-150 mg/testsúlykg dózisban adjuk be, 1-6 adagban, rendszerint 2-4 adagban.
A találmány szerinti (I) általános képletü 1-szulfo-2-oxo-azetidin-származékok a találmány értelmében előállíthatok egyrészt valamely (II) általános képletü vegyület szulfonálása útján. Ez a szulfonálási reakció nem más, mint egy szulfocsoport bevitelére alkalmas reakció. Végrehajtása során valamely (II) általános képletü vegyületet kén-trioxiddal vagy ennek valamely reakcióképes származékával kezelünk.
A kén-trioxid reakcióképes származékaként használhatjuk például a kén-trioxid N,N-dímetilfortnamiddal, piridinnel, dioxánnal, trimetil-aminnal vagy klór-szulfonsavval alkotott adduktját.
A reagáltatás során 1 mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva mintegy 1 -5 mól, előnyösen 1-2 mól mennyiségben használjuk a kén-trioxidot vagy valamelyik reakcióképes származékát.
A reakcióhőmérséklet mintegy 0-80 °C, előnyösen 10-40 °C. A reagáltatáshoz alkalmazhatunk oldószert. Az e célra alkalmazható oldószerek közé tartoznak az éterek, például a dioxán, tetrahidrofurán vagy a dietil-éter; észterek, például az. etilacetát vagy hangyasav-etilészter; halogénezett szénhidrogének, például a kloroform vagy a metilén-klorid; szénhidrogének, például a benzol, toluol vagy n-hexán; amidok, például a dimetil-formamid vagy a dimetil-acetamid, valamint más szokásos szerves oldószerek vagy ezek elegyei. A reagáltatást követően az (I) általános képletü termék elkülöníthető tetszőleges tisztasággal úgy, hogy a reakcióelegyet önmagában ismert elkülönítési és/ vagy tisztítási lépéseknek, például oldószeres extrahálásnak, átkristályositásnak és/vagy kromatografálásnak vetjük alá. A (II) általános képletü kiindulási vegyületek egyébként reakcióba vihetők különböző sóik, észtereik vagy szilil-származékaik formájában is. A szilil-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet szililezünk egy ismert szililezőszerrel, például valamely (A) általános képletű vegyülettel - a képletben R és R jelentése rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxiesoport, R' halogénatomot vagy fenil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú
189 545 alkilcsoportot jelent és Y jelentése a szililezőszerböl lehasadni képes reakcióképes csoport.
AZ (A) általános képlettel jellemzett szililezöszerekben a rövidszénláncú alkilcsoport például metil-, klór-metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil- vagy terc-butilcsoport, a halogénatom klór- vagy brómatom, a szililezőszerböl lehasadni képes reakcióképes csoport pedig - a korábban már említett halogénatomon túlmenően - N-(trimetil-szilil)trifluor-acetimidoiloxicsoport; N-(trimetil-szilil)acetimidoiloxicsoport; acil-amino-, például formilamino-, acetil-amino-, propionil-amino-, butirilamino- vagy trifluor-acetil-aminocsoport; trialkilszilil-amino-, például trimetil-szilil-amino- vagy klór-metil-dimetil-szililcsoport; aminocsoport; alkil-amino-, például metil-amino-, etil-amino- vagy propil-aminocsoport; Ν,Ν-dialkil-amino-, például Ν,Ν-dimetil-amino-, N-(klór-metil)-N-metilamino-, Ν,Ν-dietil-amino-, Ν,Ν-dipropil-amino-, N-metil-N-etil-amino-, N-metil-N-propil-aminovagy N-etil-N-propil-aminocsoport, vagy heterociklusos csoport, például imidazoilcsoport lehet.
Az (A) általános képletű szililezőszerekre konkrétan a következő vegyületeket említhetjük: Ν-Οbisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamid, N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid, bisz(dimetil-izopropil-szilil)acetamid, trimetil-szilil-acetamid, bisz(dimetil-tercbutil-szilil)-acetamid, N-metil-N-(trimetil-szilil)acetamid, N-metil-N-(trimetil-szilil)-dimetil-amin, hexametil-diszilazán, 1,3-bisz(klór-metil)-1,1,3,3tetrametil-diszilazán, N-(trimetil-szilil)-imidazol, trimetil-klór-szilán, trietil-klór-szilán, dimetildiklór-szilán, dietoxi-diklór-szilán, terc-butil-dimetil-klór-szilán, izopropil-dimetil-klór-szilán, dimetil-fenil-klór-szilán vagy klór-metil-dimetil-klórszilán.
Ha az előzőekben ismertetett szililezőszerek közül a terc-butil-dimetil-klór-szilánt vagy az izopropil-dimetil-klór-szilánt használjuk, akkor a megfelelő szilil-származékok stabilan elkülöníthetők. A szililezési reakcióban 1 mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva legalább 1 mólekvivalens, előnyösen 1-3 mólekvivalens (A) általános képletű szililezőszert használunk. A reakcióhőmérséklet 0 °C és 50 °C közötti, előnyösen legfeljebb 38 °C, rendszerint szobahőmérséklet; a reakcióidő pedig néhány perc és 24 óra között változhat. A reagáltatást könnyen végrehajthatjuk például etilacetátban, dioxánban, tetrahidrofuránban, N,Ndimetil-acetamidban, N,N-dimetil-formamidban, diklór-metánban, kloroformban, benzolban, toluolban, acetonban, metil-etil-ketonban vagy acetonitrilben vagy adott esetben ezek valamilyen elegyében, vagy pedig bármely más olyan oldószerben, amely a reaktánsokkal szemben közömbös. A reagáltatást végrehajthatjuk egy bázis jelenlétében is. E célra használhatunk szervetlen bázisokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot; továbbá szerves bázisokat, így trialkil-aminokat, például trietil-amint, tributil-amint, tribenzil-amint, N-metil-morfolint vagy N-metil-piperidint; tercier aminokat, például Ν,Ν-dialkil-amilineket, N,N-dialkil-benzaminokat, piridint, pikolint vagy rutidint, vagy pedig olyan egyéb szerves bázisokat, mint például az 1,5diaza-biciklo[2.2.2]oktán vagy az 1,8-diaza-biciklo[5.4.4.]undec-7-én, Ha ez a bázis folyékony, akkor egyben betöltheti az oldószer feladatát is. Valamely így kapott, R2 helyén védett aminocsoportot hordozó szililezett (II) általános képletű származékot ezután a megfelelő reakcióképes 1-szilil-származékká alakíthatjuk a védőcsoport eltávolításával. Ezt az utóbbi műveletet követi azután a szulfonálás.
Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (IV) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet acilezünk. Az acilezés végehajtása céljából valamely (III) általános képletű vegyületet egy acilezőszerrel reagáltatunk. Ebben a reagáltatásban acilezőszerként olyan szerves karbonsavat vagy ennek reakcióképes származékát használhatjuk, amely az R3 acilcsoportot tartalmazza.
A szerves savak alkalmazható reakcióképes származékai közé tartoznak többek között a savanhidridek, reakcióképes amidok és reakcióképes észterek. A szerves savak reakcióképes származékaira a következő példákat említhetjük:
1. Savanhidridek
A savanhidridek közé tartoznak többek között a például halogén-hidrogénekkel (így például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal), monoalkil-karbonátokkal, alifás karbonsavakkal (így például ecetsavval, pivalinsavval, valeriánsavval, izopentánsavval vagy triklór-ecetsavval) vagy aromás karbonsavakkal (így például benzoesavval) alkotott vegyes anhidridek, továbbá a szimmetrikus savanhidridek.
2. Reakcióképes amidok
A reakcióképes amidok közé tartoznak például a pirazollal, imidazollal, 4-helyettesített imidazolokkal, dimetil-pirazollal vagy benzotriazollal alkotott amidok.
3. Reakcióképes észterek
A reakcióképes észterek közé tartoznak többek között az olyan észterek, mint például a metil-, etil-, metoxi-metil-, propargil-, 4-nitro-fenil-, 2,4dinitro-fenil-, triklór-fenil-, pentaklór-fenil és a mezil-fenilészterek, valamint az olyan alkoholokkal alkotott észterek, mint például az l-hidroxi-lH-2piridon, N-hidroxi-szukcinimid, 1-hidroxi-benztriazol, N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarboximid vagy az N-hidroxi-ftálamid.
A konkrét esetben alkalmazott sav minőségétől függően választjuk meg a fentiekben felsorolt reakcióképes származékok közül a konkrét esetben használtat. Ha viszont acilezőszerként szabad savat használunk; akkor az acilezést előnyösen egy kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra hasznosítható kondenzálószerekre példaképpen megemlíthetjük az Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimidet, N-ciklohexil-N'-morfolinoetil-karbodiimidet, N-ciklohexil-N'-(4-dietil-amino-ciklohexiI)-karbodiimidet vagy az N-etil-N'-(3-dimetil-aminopropil)-karbodiimidet.
Az acilezést rendszerint oldószerben hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerek közé tarto-61
189 545 zik a víz, aceton, dioxán, acetonitril, metilénklorid, kloroform, diklór-etán, tetrahidrofurán, etil-acetát, dimetil-formamid, piridin és más, a reaktánsokkal szemben közömbös ismert szerves oldószer. Ezek közül használhatunk hidrofil oldószereket, például vízzel alkotott elegyeket.
Az acilezést végrehajthatjuk egy szervetlen bázis (így például nátrium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát) vagy egy szerves bázis jelenlétében. Az utóbbiak lehetnek trialkil-aminok, például trimetil-amin, trietil-amin, tributil-amin, N-metil-morfolin vagy N-metil-piperidin; szerves tercier aminok, például N,N-dialkil-anilin, Ν,Ν-dialkil-benzilamin, piridin, pikolin vagy lutidin; tetra(n-butil)-ammónium-hidroxid; l,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én; 1,4diaza-biciklo[2.2.2]oktán vagy 1,8-diaza-biciklo[5.4.4]undec-7-én. Ha a bázis vagy az előzőekben említett kondenzálószer folyékony halmazállapotú, akkor egyben oldószerként is szolgálhat. A reakcióhőmérséklet nem lényeges paraméter, azonban a reagáltatást a legtöbbször hűtés közben vagy szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
Ha valamely (III) általános képletű kiindulási vegyület, ennek az aminocsoporton reakcióképes származéka, ezek valamelyikének sója vagy az acilezőszer legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, akkor a megfelelő sztereoizomerek önmagukban vagy pedig keverékeik formájában vethetők alá acilezésnek. Ha az acilezési termék a megfelelő izomerek keveréke, akkor az egyes izomereket elválaszthatjuk egymástól kívánt esetben hagyományos módon, például oszlopkromatografálással vagy átkristályosítással.
Az acilezési reakcióban kiindulási anyagként használt (111) általános képletű vegyületeket is használhatjuk tehát sóik vagy például szilil-származékaik formájában. Ezekre a sókra példaképpen az (I) általános képletű végtermékek korábban ismertetett sóit, míg a szilil-származékokra a (II) általános képletű vegyületek korábban ismertetett szilil-származékait említhetjük.
Ha az acilezési reakcióban a kiindulási anyag só formájában kerül felhasználásra, akkor a képződött (ÍV) általános képletű végtermék is só formájában lehet. Ha a terméket só formájában kapjuk, akkor ez a só egy másik sóvá alakítható ugyanazzal a módszerrel, mint amilyent az (I) általános képletű végtermékek sóinak egymásba való átalakítására már említettünk.
A só formájában elkülönített (IV) általános képletű vegyületek továbbá kívánt esetben szabad savakká alakíthatók. Erre a célra is az (I) általános képletű végtermékek sóiból a szabad sav felszabadítására korábban már említett módszereket alkalmazhatjuk.
A védőcsoportokat hordozó (I) általános képletű vegyületek értékes vegyületek mint gyógyászati hatóanyagok köztitermékei és átalakíthatok védőcsoportot nem hordozó (I) általános képletű vegyietekké a védőcsoportok eltávolítása útján.
Az (I) általános képletű vegyületek védőcsoportjainak eltávolítását a szakirodalomból e célra jól ismert, szelektív módszerekkel végezhetjük. Ilyen módszerek közé tartoznak a savat vagy bázist alkalmazók, a redukciós módszer, a hidrazint alkalmazó módszer, vagy pedig a tiokarbamidot vagy
N-metil-ditiokarbaminsav-nátriumsót felhasználó módszer.
A sav alkalmazásán alapuló módszerrel a védőcsoport típusától és a védőcsoport lehasításának egyéb körülményeitől függően szervetlen savakat, így például hidrogén-kloridot, kénsavat vagy foszforsavat, továbbá szerves savakat, így például hangyasavat, ecetsavat, trifluor-ecetsavat, propionsavat, benzolszulfonsavat vagy p-toluolszulfonsavat, valamint savas ioncserélő gyantákat használhatunk. A bázis alkalmazásán alapuló módszernél a védőcsoport típusától és a védőcsoport lehasitásának egyéb körülményeitől függően szervetlen bázisokat, például alkálifémek (így például nátriumvagy kálium-) vagy alkáliföldfémek (így például kalcium- vagy magnézium) hidroxidjait vagy karbonátjait, továbbá szerves bázisokat, például fémalkoholátokat, szerves aminokat vagy kvaterner ammóniumsókat, valamint bázikus ioncserélő gyantákat használhatunk.
Ha a sav vagy bázis alkalmazásán alapuló módszert oldószer jelenlétében hajtjuk végre, oldószerként rendszerint egy hidrofil szerves oldószert, vizet vagy ezek elegyét használhatjuk.
A redukciós módszernél a védöcsoport típusától és a védőcsoport lehasításának egyéb körülményeitől függően fémeket (például ónt vagy cinket), fém vegyületeket [például króm(II)-kloridot vagy króm (Il)-acetátot] egy savval, így szerves vagy szervetlen savval (például ecetsavval, propionsavval vagy hidrogén-kloriddal) együtt, vagy pedig katalitikus redukálásra alkalmas fémkatalizátorokat használhatunk. Az ilyen katalitikus redukáláshoz használt katalizátor például platinakatalizátor (így például platinadrót, platinaszivacs, platinakorom, platinaoxid vagy kolloid platina), palládiumkatalizátor (így például palládiumszivacs, palládiumkorom, palládium-oxid, kolloid palládium vagy pedig hordozóként bárium-szulfátot, bárium-karbonátot, szenet vagy szilikagélt tartalmazó hordozós palládiumkatalizátor), redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel vagy Urushihara-nikkel lehet.
Miként említettük, egy további redukciós módszer egy fémvegyület és egy sav együttes alkalmazásán alapul. E célra egy fémvegyület (például egy vas- vagy krómvegyület) és egy szerves sav (hangyasav, ecetsav vagy propionsav) vagy egy szervetlen sav (például hidrogén-klorid) keverékét használjuk. E redukálási módszert is rendszerint oldószerben alkalmazzuk. A katalitikus redukálási módszernél például a reagáltatást rendszerint egy alkohol (így például metanol, etanol, propanol vagy izopropanol) vagy etil-acetát jelenlétében hajtjuk végre. A fémet és savat alkalmazó redukciós módszerhez oldószerként például vizet vagy acetont használunk, de ha a sav folyékony halmazállapotú, akkor egyben oldószerként is szolgálhat.
A védöcsoportok lehasítását széles hőmérséklettartományban, hűtéssel vagy melegítéssel is végrehajthatjuk.
Ha a védőcsoport szerves karbonsavból leszármaztatható maradék és a karbonilcsoporttal szomszédos szénatomhoz olyan helyettesítő kapcsoló7
189 545 dik, mint például a szabad amino-, hidroxil-, merkapto-, karboxil- vagy szulfocsoport, akkor előnyös lehet előzetes reagáltatást végezni egy ilyen szubsztituenscsoport a karboxilcsoport reakcióképesebbé tételében megnyilvánuló szomszédcsoporthatásának kihasználására és csak ezután eltávolítani a védőcsoportot. így például ha az említett szubsztituenscsoport szabad aminocsoport, akkor ezt a szabad aminocsoportot először tioureidocsoporttá alakítjuk a dezacilezési reakciót megelőzően, így tehát a védőcsoport eltávolítható a peptidkötés hasítására szokásosan alkalmazott módszerekkel is. A reakcióhőmérséklet nem lényeges paraméter, ugyanakkor a védőcsoport típusától, a védőcsoport lehasításának a módszerétől függően választható meg, bár a reagáltatást előnyösen hűtés vagy gyenge melegítés közben végezzük.
Ha R, karboxilcsoport-tartalmú csoport, akkor bizonyos esetekben a karboxil-csoport származéka a reagáltatás során szabad karboxilcsoporttá alakul át. Ezeket az eseteket is a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.
A kapott nem védett (1) általános képletű termék kívánt esetben egy megfelelő sóvá alakítható ismert módon.
A kiindulási (II) és (III) általános képletű vegyületek a következőképpen állíthatók elő.
Az R4 helyén például aciloxicsoportot hordozó (II) általános képletű vegyületek előállíthatok a Tetrahedron Letters, 1978, 4059 szakirodalmi helyen vagy a 76 570/1979 sz. japán szabadalmi bejelentésben leírt módon. Ha R4 jelentése (X) általános képletű helyettesített ditiocsoport, akkor a Chemical Communication, 1971 845 szakirodalmi helyen ismertetett módszer vagy ezzel analóg módszer alkalmazható. H R4 jelentése aciloxi- vagy helyettesített ditiocsoporttól eltérő, akkor az Annáién dér Chemie, 1974, 539 szakirodalmi helyen ismertetett módszer alkalmazható, méghozzá az A és B reakcióvázlatokban bemutatott alternatív módszerek valamelyike.
Az A és a B reakcióvázlatban R2, R3, R4 és X jelentése a korábban meghatározott, míg R8 védett aminocsoportot jelent.
A következőkben ismertetésre kerülő kiviteli példák, referenciapéldák és kísérleti példák a találmány megvilágítására szolgálnak. Ezekben a példákban az NMR-spektrumokat Varian HA 100 (100 MHz), EM 390 (90 MHz) és T 60 (60 MHz) típusú készülékekkel vettük fel, referenciaanyagként tetrametil-szilánt használtunk és a delta-értékeket p.p.m.-ben adjuk meg. A kémiai eltolódások megadása során a következő rövidítéseket használjuk : s — szingulett; d = dublett; dd = kettős dublett; t = triplett; q = kvartett; m = multiplett; ABq = AB típusú kvartett; J = kapcsolási konstans; THF = tetrahidrofurán; DMF = dimetil-formamid; DMSO = dimetil-szulfoxid.
A szilikagélen végzett oszlopkromatografáláshoz oszloptöltetként a Merck Co. (német szövetségi köztársaságbeli cég) „Kiesel Gél 60” márkanevű termékét (230-400 mesh szemcseméretü) használtuk és az eluálást úgy végeztük, hogy az eluátum összetételét vékonyrétegkromatográfiásan követtük. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokhoz a Merck Co. cég „Kiesel Gél 60 F2S4” jelzésű lemezét használtuk, továbbá futtatószerként az eluáláshoz használt oldószert vagy oldószerelegyet alkalmaztuk és az előhívást ibolyántúli fénnyel végeztük.
Összegyűjtöttük azokat a frakciókat, amelyekben a kívánt vegyület Rf-értéke azonos a vékonyrétegkromatográfiás lemezen, az oszlopra felvitt reakcióelegy vékonyrétegkromatogramján megjelenő fő folt Rf-értékével.
Az XAD-II típusú műgyantával töltött oszlopon végzett kromatografálásnál eluálószerként víz és 20 térfogat% etanol elegyét használtuk. Azokat a frakciókat gyűjtöttük, amelyeket LKB UVICORD 2 típusú berendezésen felvett ibolyántúli spektrumukban 254 nanométernél abszorbciót mutattak. Az egyesített frakciókat azután liofilizálásnak vetettük alá.
Kísérleti példa
Ebben a példában azt a gátló koncentrációt határozzuk meg, amely az enzimaktivitás 50%-os csökkenéséhez vezet.
A cefalosporinázokra jellegzetes példaként az Enterobacter cloacae PN 1282 törzs által termelt β-laktamázt használjuk. A β-laktamázt 7-es pH-jú 0,05 mólos foszfát-pufferben az inhibitorkészítmény megfelelő hígításával 30 °C-on 10 percen át inkubáljuk. Ezután olyan mennyiségű cephalotin-t adagolunk, hogy végső koncentrációja 0,1 millimól legyen, majd az enzimatikus reakciót 10 percen át hagyjuk végbemenni. Az enzimaktivitást ezt követően a Journal of General Microbiology, 33. 121 [1963] szakirodalmi helyen ismertetett mikrojodometriás módszerrel meghatározzuk. Az enzimaktivitás 50%-os csökkentéséhez szükséges inhibitorkoncentrációt I50 értékként adjuk meg. Az Enterobacter cloacae esetén kapott I50 értékeket az 1. táblázatban adjuk meg.
/. táblázat
Kísérleti vegyület (pg/ml) (3R,4R)-4-metiltio-3-[2-(2-amino-tiazol-4il)-2-(l-karboxi- 1-metil-etoxi-imino)- θ acetamido]-2-oxo-azetidin-l-szulfonsavnátriumsó (3R,4S)-3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2(metoxi-imino)-acetamído]-4-feníltio-2- 0,027 oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsó (3R,4R)-3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2(metoxi-imino)-acetamido]-4-metiltio-2- 0,3 oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsó (3R,4R)-3-[3-(2,6-diklór-fenil)-5-metil-4izoxazolil-karboxamido]-4-metiltio-2-oxo- 0,045 azetidin-l-szulfonsav-nátriumsó
1. rejerenciapélda
21,9 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-[benziloxi-karboxamido]-2-oxo-azetidin-l-[aIfa-izopropilidén]-ecetsavmetilészter 400 ml metilén-kloriddal készült oldatát
189 545 ózonnal kezeljük, míg a reakcióelegy színe kékre változik. Ekkor 10 ml metil-szulfidot, majd kis mennyiségű nátrium-metilát 350 ml metanollal készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez. A reakcióelegy feldolgozásakor 10,6 g (3S,4S)-4-acetoxi-3[benziloxi-karboxamido]-2-oxo-azetidin különíthető el.
I R-spektrum nüj^ cm1: 3480, 3430, 1815 (váll), 1800, 1770, 1725, 1695, 1522, 1260 és 1240.
NMR-spektrum (CDC13, p.p.m.): 2,13 (s, CH3),
4,80 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 5,20 (s, —CH2—),
5,90 (d, J = 2Hz, C4—H), 6,10 (d, J = 8Hz, NH),
7,26 (széles s, NH) és 7,43 (s, aromás H).
2. referenciapélda g (3S,4S)-4-acetoxi-3-(fenoxi-acetamido)-2oxo-azetidin-l-(alfa-izopropilidén)-ecetsav-metilésztert az 1. referenciapéldában ismertetett módon kezelve 2,1 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-(fenoxi-acetamido)-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü^cm'1: 3325,1805, 1760,1745, 1670, 1530, 1230 és 1218.
NMR-spektrum (CDC13, ppm): 2,17 (s, CH3), 4,62 (s, —CH2—), 5,03 (dd, J = 2,7Hz, C3—H), 6,03 (d, J = 2Hz, C4—H) és 6,95-7,80 (m, NH, aromás H).
3. referenciapélda
Vizes acetonban 1 g (3R,4R)-4-metiltio-3-(fenoxí-acetamido)-2-oxo-azetídín-1 -(alfa-izopropilidén)ecetsav-metilésztert 1,2 g kálium-permanganáttal és 2 ml ecetsavval kezelve 0,486 g (3R,4R)-4(metil-szulfonil)-3-(fenoxi-acetamido)-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü^cm’1: 3290, 1770, 1675, 1525, 1290, 1275 és 1215.
NMR-spektrum (d6DMSO, ppm): 3,16 (s, CH3),
4,53 (s, —CH2—), 5,16 (d, J = 25Hz, C4— H), 5,71 (dd, J = 5,lHz, C3—H), 6,80-7,43 (m, aromás H),
8,35 (d, J= 10Hz, NH) és 9,51 (s, NH).
4. referenciapélda
4,5 g (3R,4R)-3-(benziloxi-karboxamido)-4metiltio-2-oxo-azetidin-1 -(alfa-izopropilidén)-ecetsav-metilésztert a 3. referenciapéldában ismertetett módon kezelve 2,3 g (3R,4R)-3-(benziloxi-karboxamido)-4-(metil-szulfonil)-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü™rcm1: 3320,3275, 1765, 1688, 1512, 1292, 1275, 1252 és 1230.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,96 (s, CH3), 5,07 (d, J = 5Hz, C4—H), 5,17 (s, — CH2—), 5,50 (dd, J = 5,10Hz, C3—H), 7,42 (s, aromás H), 7,76 (d, J = 10Hz, NH) és 9,40 (s, NH).
5. referenciapélda g (3R,4R)-4-metiltio-3-(fenoxi-acetamido)-2oxo-azetidin-1 -(alfa-izopropilidén)-ecetsav-metilésztert az 1. referenciapéldában ismertetett módon kezelve 1,34 g (3R,4R)-4-(metil-szulfinil)-3-(fenoxiacetamido)-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü*®x rcm-1: 3275, 1765, 1665, 1530 és 1212.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,58 (s, CH3), 4,70 (s, — CH2—), 4,92 (d, J = 5Hz, C4—H), 5,75 (dd, J = 5,10Hz, C3—H), 6,93-7,65 (m, aromás H), 8,61 (d, J = 10Hz, NH) és 9,28 (s, NH).
6. referenciapélda
3,29 g (3R,4R)-4-etiltio-3-(fenoxi-acetamido)-2oxo-azetidin-1 -(alfa-izopropilidén)-ecetsav-metilésztert az 1. referenciapéldában ismertetett módon kezelve 1,36 g (3R,4R)-4-(etiI-szulfinil)-3-(fenoxiacetamido)-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü^cnf1: 3310, 3160, 1760, 1685 és 1208.
NMR-spektrum (dö-DMSO, ppm): 1,23 (t, J = 8Hz, CH3), 2,70 (q, J = 8Hz, —CH2—), 4,65 (s, —CH2—), 4,75 (d, J=5Hz, C4—H), 5,78 (dd, J = 5,10Hz, CH3—H), 6,85-7,63 (m, aromás H),
9,10 (d, J = 10Hz, NH) és 9,18 (s, NH).
7. referenciapélda
Jeges hűtés közben 1,38 g (3S,4S)-4-acetoxi-3(fenoxi-acetamido)-2-oxo-azetidin 60 ml 80%-os etanollal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 0,441 g nátrium-etil-szulfid etanolos oldatából 5 ml-t. Az így kapott keveréket jeges hűtés közben 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. Ezt követően az etanolt csökkentett nyomáson ^desztilláljuk, majd a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 2 :1 térfogatarányú elegyét használva.
így egyrészt 0,680 g (3R,4S)-4-etiltio-3-(fenoxiacetamido)-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü™j' cm-1: 3270, 3150, 1752, 1659.
NMR-spektrum (CDC13, ppm): 1,27 (t, J = 7Hz, CH3), 2,62 (q, J = 7Hz, — CH2—), 4,46 (s, —CH2—), 4,80 (d, J = 2Hz, C4—H), 4,83 (dd, J = 2,9Hz, CH3—H), 6,70-7,40 (m, aromás H, NH) és 7,68 (d, J = 9Hz, NH).
Másrészt 0,164 g mennyiségben (3R,4R)-4-etiltio-3-(fenoxi-acetamido)-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nüj^ cm-1: 3260, 1770, 1725, 1665 és 1525.
NMR-spektrum (CDC13, ppm): 1,23 (t, J = 7Hz, CH3), 2,52 (q, J = 7Hz, —CH2—), 4,66 (s,
-9I
189 545 — CH2—), 5,05 (d, J = 5Hz, C4—H), 5,75 (dd, J = 5,10Hz, CH3—H), 6,60 (széles s, NH) és
6,90-7,70 (m, aromás Η, NH).
8. referenciapélda
0,224 g (3R,4S)-4-etiltio-3-(fenoxi-acetamido)-2oxo-azetidin 3 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,16 ml 30%-os vizes hidrogén peroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezt követően további 0,1 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxidoldatot adagolunk, majd a keverést további 4 órán át folytatjuk. A reakcióelegyhez 10 ml vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, 0,2 g mennyiségben (3R,4S)-4-(etil-szulfinil)-3-(fenoxi-acetamido)-2-oxo-azetidint kapva.
IR-spektrum nüj^ cm'1: 3350, 3270, 1765, 1750 és 1690.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 1,22 (3H, t, J = 8Hz, CH3), 2,75 (q, J = 8Hz, —CH2—), 4,65 (s, —CH2—), 4,78 (d, J = 2Hz, CH4—H), 5,15 (dd, J = 2,10Hz, CH3—H), 6,93-7,60 (m, aromás H),
8,95 (s, NH), és 9,08 (d, J= 10Hz, NH).
9. referenciapélda
0,494 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-(fenoxi-acetamido)2-oxo-azetidin 14 ml 50%-os metanollal készült oldatához 0,51 g nátrium-metil-szulfinátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, 222 mg mennyiségben (3R,4S)-4-(metil-szulfonil)-3-(fenoxi-acetamido)-2oxo-azetidint kapva.
IR-spektrum nü^x r cm'1: 3290, 1798, 1670,1525, 1305 és 1130.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 3,08 (s, CH3), 4,60 (s,—CH2 —), 5,02 (d, J = 2Hz, C4—H),
5,23 (dd, J = 2,9Hz, C3—H), 6,95-7,63 (m, aromás H), 9,05 (d, J = 9Hz, NH) és 9,28 (s, 4H).
10. referenciapélda
A 9. referenciapéldában ismertetett módon 1,4 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-(benziloxi-karboxamido)-2oxo-azetidint 0,5 g nátrium-metil-szulfináttal kezelünk. így 178-180 °C olvadáspontú (bomlik) színtelen hasábkristályok alakjában 0,75 g (3R,4S)-3(benziloxi-karboxamido)-4-(metil-szulfonil)-2oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü^®rcm-': 3300, 1800, 1695, 1530, 1300, 1265 és 1115.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,06 (s, CH3), 4,82 (dd, J = 8,2Hz, C3—H), 5,00 (d, J = 2Hz, C4—H), 5,16 (s, —CH2—), 7,43 (s, aromás H), 8,33 (d, J = 8Hz, NH) és 9,33 (széles s, NH).
11. referenciapélda ml metanolban feloldunk 3 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-(benziloxi-karboxamido)-2-oxo-azetidint, majd az így kapott oldathoz 2,36 g cink-acetátot adunk és ezután a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 45 percen át forraljuk. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékhoz etil-acetátot és vizet adunk. A szerves fázist elválasztjuk, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva kromatográfiásan tisztítjuk, egyrészt 1,37 g (3S,4S)-3-(benziloxikarboxamido)-4-metoxi-2-oxo-azetidínt (A) és másrészt 0,82 g (3S,4R)-3-(benziloxi-karboxamido)-4-metoxi-2-oxo-azetidint (B) kapva, (B) azonosítási adatai:
IR-spektrum nü™r cm’1: 3320, 3240, 1668, 1740, 1720 és 1700.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 3,23 (s, CH3), 4,79 (dd, J=4,10 Hz, C3—H), 4,91 (d, J = 4Hz, C4—H), 5,03 (s, — CH2—), 7,33 (s, aromás H), 7,87 (d, J= 10Hz, NH) és 8,86 (s, NH).
(A) azonosítási adatai:
IR-spektrum nü^ cm-1: 3370, 3320, 1775, 1758, 1690.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,26 (s, CH3), 4,23 (dd, J= 1,59 Hz, C3—H), 4,79 (d. J= 1,5Hz, C4—H), 5,03 (s, — CH2—), 7,33 (s, aromás H), 7,94 (d, J = 9Hz, NH) és 8,86 (s, NH).
12. referenciapélda
All. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, de kiindulási anyagként 1,5 g (3R,4R)-4(metil-szulfonil)-3-(fenoxi-acetamido)-2-oxo-azetidint és 1,11 g cink-acetátot használva 0,574 g (3S,4S)-4-metoxi-3-(fenoxi-acetamido-2-oxo-azetidint (A) és 0,287 g (3S,4R)-4-metoxi-3-(fenoxiacetamido)-2-oxo-azetidint (B) kapunk.
(A) azonosítási adatai:
IR-spektrum nü*®r cm1: 3280, 3175, 1760 és 1663.
NMR-spektrum (d6-aceton, ppm): 3,35 (s, CH3),
4,51 (s, —CH2—), 4,68 (dd, J= 1,5 és 9Hz, C3—H), 4,98 (d, J = 1,5Hz, C4—H), 6,83-7,43 (m, aromás H) és 7,80-8,30 (m, NH).
(B) azonosítási adatai:
IR-spektrum nü*®x r cm1: 3320, 3200, 1763, 1658.
13. referenciapélda g (3S,4S)-4-acetoxi-3-(benziloxi-karboxamido)-2-oxo-azetidin 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 500 mg palládiumkormot adunk, majd az így kapott keveréket hidrogéngáz-áramban 1 órán át keverjük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szürletet csökkentett nyomáson közel 10 ml térfogatra bepároljuk.
Ugyanekkor 20 ml metilén-kloridhoz először 2 g
-101 . 189 545 szin-2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)-ecetsavat, majd jeges hűtés közben 0,87 g trietil-amint és 1,5 g foszfor-péntakloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 5 percen át, majd szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, ezt követően pedig csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot hexánnal mossuk, majd 10 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá és az oldhatatlan részt kiszűrjük. Jeges hűtés közben a szürletet cseppenként hozzáadjuk az előző bekezdésben ismertetett módon kapott koncentrátum és 3 ml propilén-oxid elegyéhez. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradó etil-acetátos oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon eluálószerként etil-acetát és n-hexán 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva kromatográfiásan tisztítjuk, a termék (3S,4S)-4-acetoxi-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2oxo-azetidin antí-izomerjéből 0,170 g-ot, szinizomerjéből 0,20 g-ot és a két izomer keverékéből 0,30 g-ot kapva.
A szin-izomer azonosítási adatai:
IR-spektrum nü^/cm'1: 3270, 1770, 1740,1720,
1665 és 1545.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,17 (s, CHJ, 4,00 (s, CH3), 4,40 (s, —CH2—), 4,90 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 5,93 (d, J = 2Hz, C4—H), 7,52 (s, XXV. képletü rész), 9,30 (s, NH), 9,43 (d, J = 8Hz, NH) és 12,87 (s, NH).
Az anti-izomer azonosítási adatai:
IR-spektrum nü^cm'1: 3250, 1770, 1750 (váll), 1665 és 1540.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,13 (s, CH3), 4,07 (s, CHJ, 4,40 (s, —CH2—), 4,90 (dd, J = 2,9Hz, Cj—H), 5,88 (d, J = 2Hz, C4—H), 8,02 (s, XXV. képletü rész), 9,30 (d, J = 9Hz, NH), 9,35 (s, NH) és 12,77 (s, NH).
14. Referenciapélda
A 13. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, de kiindulási anyagként 0,298 g (3R,4R)-3(benziloxi-karboxamido)-4-(metil-szulfonil)-2oxo-azetidint és 0,638 g D-2-(4-etil-2,3-dioxo-Ipiperazin-karboxamido)-2-fenil-ecetsavat használva 0,114 g (3R,4R)-3-[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-4-(metilszulfonil)-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü*fx r cm'1: 3270, 1778, 1700, 1668 és 1500.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,09 (t, J = 7Hz, CHJ, 2,27 (s, CHJ, 3,40 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,44-3,66 (m, —CH2—), 3,78-A,O2 (m, —CH2—), 4,94 (d, J = 5Hz, C4—H), 5,61 (dd, J= 5,9Hz, Cj—H), 5,72 (d, J = 7Hz, XXVI. képletű rész), 7,25-7,54 (m, aromás H), 9,08 (d, J = 9Hz, NH), 9,33 (s, NH) és 9,85 (d, J = 7Hz, NH).
75. referenciapélda
A 13. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, de kiindulási anyagként 0,298 g (3R,4R)-3(benziloxi-karboxamido)-4-(metil-szulfonil)-2oxo-azetidint és 0,555 g szin-2-(2-klór-acetamidotiazol-4-il)-2-(metoxi-imido)-ecetsavat használva 0,205 g mennyiségben (3R,4R)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-iI)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4(metiI-szulfonil)-2-oxo-azetidint kapunk a szín- és az anti-izomer elegyének formájában.
A szin-izomer azonosítási adatai:
IR-spektrum nü^cm'1: 3370, 3270,1790, 1680 és 1540.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 3,00 (s, CHj), 3,93 (s, CHj), 4,33 (s, -CH2-), 4,93 (d, J = 5Hz, C4— H), 5,57 (dd, J = 5,9 Hz,C3- H),
7,53 (s, XXVII. képletü rész), 8,67 (d, J = 9Hz, NH), 9,40 (s, NH) és 12,77 (s, NH).
Az anti-izomer azonosítási adatai:
IR-spektrum nü^cm'1: 3380, 3250, 1790, 1680 és 1540.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,97 (s, CHj), 3,95 (s, CHJ, 4,27 (s, —CH2—), 5,07 (d, J = 5Hz, C4_H), 5,75 (dd, J = 5,9Hz, C3—H),
7,99 (s, XXVII. képletü rész), 8,67 (d, J = 9Hz, NH), 9,40 (s, NH) és 12,77 (s, NH).
16. referenciapélda
1,12 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-(benziloxi-karboxamido)-2-oxo-azetidin 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 400 mg palládiumkormot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet hidrogéngázáramban 1 órán át keverjük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, majd a szürletet csökkentett nyomáson 5 ml térfogatra bepároljuk.
Ugyanekkor - 10 °C-on 0,410 g dimetil-formamid 10 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0,475 g difoszgént adunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. Ezt követően a keverékhez -60 ’C és -50 ’C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk 1,23 g szin-2-(2klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(ízopropoxi-imino)ecetsav és 0,530 g trietil-amin 15 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet — 40 ’C és -30 °C közötti hőmérsékleten másfél órán át keverjük, majd visszahűtjük -60 °C és
- 50 ’C közötti hőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten először 0,490 g trietil-amint, majd ezután az előző bekezdésben ismertetett módon előállított tetrahidrofurános oldatot adjuk hozzá. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy órán át állni hagyjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradó etil-acetátos oldatot vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson bepáToljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon etilacetát és n-hexán 2 : 1 térfogatarányú elegyét mint eluálószert használva kromatográfiásan tisztítjuk,
1,23 g mennyiségben szin-(3S,4S)-4-acetoxi-3-[2-(2klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(izopropoxi-imino)acetamido]-2-oxo-azetidint kapva.
-11.189 545
IR-spektrum nüj^ cm ': 3280, 1762, 1670 és 1226.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 1,25 (d, CH3), 2,13 (s, CH3), 4,37 (s, — CH2—), 4,30-4,67 (m, XXVI. képletű rész), 4,87 (d, J=l,8Hz, C3—H), 5,89 (d, J = 1Hz, C4—H), 7,43 (s, XXVII. képletű rész), 9,29 (s, NH), 9,32 (d, J = 8Hz, NH) és 13,05 (s, NH).
17. referenciapélda
0,300 g (3S,4S)-3-(benziloxi-karboxamido)-4metoxi-2-oxo-azetidin 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 150 mg palládiumkormot adunk, majd az így kapott keveréket hidrogéngáz-áramban egy órán át keverjük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson 3 ml térfogatra bepároljuk.
Ugyanakkor 0,383 g D-2-(4-etil-2,3-dioxo-lpiperazin-karboxamido)-2-fenil-ecetsav 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,215 g N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarboximidet és ezután 0,248 g diciklohexil-karbodiimidet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagjyuk, keverés közben. Ezt követően a keverékhez hozzáadjuk az előző bekezdésben ismertetett módon kapott tömény oldatot, majd további 17 órán át keverjük. Ezután az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz etil-acetátot és tetrahidrofuránt adunk. Az így kapott keveréket először 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 0,250 g mennyiségben (3S,4S)-3-[D-2-(4etil-2,3-dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-2-fenilacetamido]-4-metoxi-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü™r cm ': 3275, 1770, 1710, 1670 és 1508.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,08 (t, J = 7Hz, CH3), 3,23 (s, CH3), 3,80 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,43-3,66 (m, — CH2—), 3,80-4,07 (m, —CH2—), 4,41 (dd, J=l,8Hz, C3—H), 4,67 (d, J= 1Hz, C4—H), 5,42 (d, J = 7Hz, XXVI. képletű rész), 7,35 (s, aromás H), 8,98 (s, NH), 9,09 (d, J = 8Hz, NH) és 9,78 (d, J = 7Hz, NH).
18. referenciapélda
A 17. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, de kiindulási anyagként 0,300 g (3S,4R)-3(benziloxi-karboxamido)-4-metoxi-2-oxo-azetidint és 0,383 g D-2-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinokarboxamido)-2-fenil-ecetsavat használva 0,260 g (3S,4R)-3-[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido)-2-fenil-acetamido]-4-metoxi-2-oxoazetidint kapunk.
IR-spektrum nü™r cm1: 3275, 1770, 1700, 1665, 1500.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,07 (t, J = 7Hz, CH3), 2,85 (s, CH3), 3,38 (q, J = 7Hz, — CH2—), 3,40-3,67 (m, —CH2—), 3,73-4,03 (m, '
—CH2—), 4,80 (d, J = 4Hz, C4—H), 5,07 (dd, J = 4-9 Hz, C3—H), 5,58 (d, J = 7Hz, XXVI. képletű rész), 7,33 (s, aromás H), 8,95 (s, 4H), 9,07 (d, J = 9Hz, NH) és 9,84 (d, J = 7Hz, NH).
79. referenciapélda
A 17. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, de kiindulási anyagként 2,8 g (3S,4S)-4acetoxi-3-(benziloxi-karboxamido)-2-oxo-azetidint és 3,2 g D-2-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-2-fenil-ecetsavat használva 1,0 g mennyiségben (3S,4S)-4-acetoxi-3-[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-1 piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-2-oxoazetidint kapunk.
iR-spektrum nü“®r cm-': 1785, 1715, 1675 és 1510.
NMR-spektrum (d6-DMS0, ppm): 1,10 (t, J= 6Hz, CH3), 2,05 (s, CH3), 3,52 (m, —CH2—),
3,90 (m, —CH2—), 4,60 (dd, J = 2,8Hz, C3—H),
5,48 (d, J = 6Hz, XXVI. képletű rész), 5,72 (d, J=7Hz, C4—H), 7,40 (s, aromás H), 9,06 (d, J=8Hz, NH), 9,16 (széles s, NH), és 9,78 (d, J=6Hz, NH).
20. referenciapélda
500 mg szin-(3S,4S)-4-acetoxi-3-[2-(2-klór-acetamÍdo-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2oxo-azetidin 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,245 g nátrium-monometil-ditiokarbamátot adunk, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk csökkentett nyomáson, a maradékot pedig háromszor etil-acetáttal mossuk. Ezután a maradékot etanollal felvesszük, majd a kapott oldatot az oldhatatlan rész eltávolítása céljából szűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon eluálószerként etil-acetát, kloroform és metanol 2:2:1 térfogatarányú elegyét használva, kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,270 g mennyiségben szin-(3S,4S)-4-acetoxi-3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü™r cm1: 3280, 1770, 1740, 1720, 1660, 1520, 1215 és 1035.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,12 (s, CH3), 3,70 (s, CH3), 4,78 (dd, J = 1,8Hz, CH3—H),
5,88 (d, J= 1Hz, C4—H), 6,85 (s, XXVII. képletű rész), 7,20 (s, NH2), 9,30 (s, NH) és 9,33 (d, J = 8Hz, NH).
27. referenciapélda
0,380 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxoazetidin 1 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,079 g nátrium-azid 1 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt köve-121
189 545 tőén a reakcióelegyhez etil-acetátot és telített vizes nátrium-klorid-oldatot adagolunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéi-oszlopon eluálószerként etil-acetát, kloroform és metanol 4:4:1 térfogatarányú elegyével kromatográfiásan tisztítjuk, 0,201 g mennyiségben szin-(3S)-4-azido-3-[2-(2-klór-acetamidotiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxoazetidint kapva cisz-transz keverék formájában. IR-spektrum nü^,r cm1: 3275, 2100, 1765, 1665 és 1540.
22. referenciapélda
A 21. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, de 2,2 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-[D-2-(4-etil-2,3dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-2-oxo-azetidint és 0,36 g nátrium-azidot használva 1,6 g (3S,4S)-4-azido-3-[D-2-(4-etiI-2,3dioxo-l-piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü^®r cm1: 2100, 1780, 1705, 1670 és 1505.
23. referenciapélda
A 7. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 0,415 g (3R,4S)-3-[D-2-(4-etil-2,3dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-4-metiltio-2-oxo-azetidint állítunk elő.
IR-spektrum nü^®r cm': 1765, 1705, 1670 és 1510.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,09 (t, J = 6Hz, CHJ, 2,06 (s, SCHJ, 3,32 (q, J = 6Hz, —CHj—), 3,64 (m, —CH2—), 3,90 (m, —CHj—), 4,68 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 5,46 (d, J = 6Hz, XXVI. képletű rész), 5,72 (d, J = 2Hz, C4—H), 7,38 (széles s, aromás H), 8,72 (széles s, NH), 9,18 (d, J = 8Hz, NH) és 9,78 (d, J = 6Hz, NH).
24. referenciapélda
0,90 g (3R,4R)-3-[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamído)-2-fenil-acetamido]-4-metiltio1 -(alfa-izopropilidén)-ecetsav-metilésztert egymás után először metilén-kloridban ózonnal, majd ezután redukálószerrel és végül metanolban bázissal kezelünk. így 0,42 g mennyiségben (3R,4R)-3-[D2-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazin~karboxamido)-2fenil-acetamido]-4-(metil-szulfinil)-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nüj^ cm': 1775, 1710, 1675 és 1510.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,10 (t, J = 6Hz, CH3), 2,08 (s, XXVIII. képletű rész), 3,41 (q, J = 6Hz, —CH2—), 3,56 (m, —CH2—), 3,90 (m, —CHj—), 4,64 (d,J = 4Hz, C4—H), 5,46 (dd, J = 4,8Hz, C3—H), 5,64 (d, J = 6Hz, XXVI. képletű rész), 7,4 (széles s, aromás H), 9,06 (d, J = 8Hz, NH), 9,18 (széles s, NH) és 9,93 (d, J = 6Hz, NH).
25. referenciapélda
Jeges hűtés közben 2,78 g (3S,4S)-4-acetoxi-3(benziloxi-karboxamido)-2-oxo-azetidin 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk
1,11 g trietil-amint, és 1,66 g terc-butil-dimetil-klórszilánt. A kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd jéghideg víz és etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéi-oszlopon etil-acetát és n-hexán 1 : 2 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kromatográfiásan tisztítjuk, 2,98 g mennyiségben (3S,4S)-4-acetoxi-3-(benziloxi-karboxamido)-1 -(terc-butil-dimetil-szilil)-2-oxo-azetidint kapva.
IR-spektrum nüm“‘ cm1: 3300, 2950, 2930,1750, 1720, 1620, 1250, 1152 és 1045.
NMR-spektrum (CDC13, ppm): 0,23 (s, CH3), 0,97 (s, t-Bu), 2,05 (s, CHJ, 4,40 (dd, J = l,8Hz, C3—H), 5,05 (s, —CH,—), 5,90 (d, J = 8Hz, NH), 6,04 (d, J = 1Hz, C4—H), és 7,23 (s, aromás H).
26. referenciapélda ml, 0,72 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-(benziloxikarboxamido)-1 -(terc-butil-dimetil-szilil)-2-oxoazetidint tartalmazó tetrahidrofurános oldathoz ,0,3 g palládiumkormot adunk, majd az így kapott keveréket hidrogéngáz-áramban 1 órán át keverjük. 0,2 g palládiumkorom adagolását követően a keveréket további 30 percen át keverjük, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 0,387 g mennyiségben (3S,4S)-4-acetoxi-3-amino-l-(terc-butil-dimetilszilil)-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü^“’cm': 3375, 3325, 2950, 2930, 1750 és 1230.
NMR-spektrum (CDC13, ppm): 0,24 (s, CHJ, 0,26 (s, CHJ, 0,97 (s, t-Bu), 1,82 (széles s, NHJ,
2,13 (s, CHJ, 4,16 (d, J= 1Hz, C3—H) és 5,69 (d, J=lHz, C4—H).
27. referenciapélda
Jeges hűtés közben 0,387 g (3S,4S)-4-acetoxi-3amino-1 -(terc-butil-dimetil-szilil)-2-oxo-azetidin ml tetrahidrofuránnal készült oldatához először 0,24 g trietil-amint, majd ezután cseppenként 0,32 g fenil-acetil-klorid tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet jeges hűtés közben 1 órán át keverjük, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 2 térfogatarányú elegyét használva tisztítjuk, 0,511 g (3S,4S)-4-acetoxil-(terc-butil-dimetil-szilil)-3-(fenil-acetamido)-2oxo-azetidint kapva.
IR-spektrum nü“£cm': 3290, 2950, 2930, 1750, 1658, 1525, 1252, 1235 és 1042.
NMR-spektrum (CDC13, ppm): 0,24 (s, CHJ,
-131
189 545
0,97 (s, t-Bu), 2,04 (s, CH3), 3,55 (s, — CH2—), 4,36 (dd, J= 1,8Hz, C3—H), 6,06 (d, J= 1Hz, C4—H), 6,57 (széles s, NH) és 7,19 (s, aromás H).
28. referenciapélda
A 16. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, de 0,385 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-amino-l-(tercbutil-dimetil-szilil)-2-oxo-azetidint és 0,384 g 2-bróm-2-fenil-ecetsavat használva 0,40 g (3S,4S)4-acetoxi-3-(2-bróm-2-fenil-acetamido)-1 -(tercbutil-dimetil-szilil)-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü^jcm1: 3305,2950,2930, 1750, 1675, 1515 és 1222.
NMR-spektrum (CDC13, ppm): 0,23 és 0,30 (mindkettő s, CH3), 1,00 (s, t-Bu), 2,13 (s, CH3),
4,70 (m, C3—H), 5,51 (széles s, XXVI. képletű rész), 6,23 és 6,27 (mindkettő d, J = 2Hz, C4—H) és 7,47 (s, aromás H).
29. referenciapélda
A 17. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, de 0,84 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-(benziIoxikarboxamido)-2-oxo-azetidint és 1,18 g 2-(2-oxoimidazolidin-1 -il-karboxamido)-2-(benzotiofén-3il)-ecetsavat használva 0,994 g (3S,4S)-4-acetoxi-3[2-(2-oxo-imidazolidin-1 -il-karboxamido)-2(benzotiofén-3-il)-acetamido]-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü^®rcm_l: 1785, 1720,1675, 1520, 1270 és 1228.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,07 (s, CH3), 3,10-3,53 (m, —CH2—), 3,53-3,90 (m, —CH2—), 4,63 és 4,65 (mindkettő dd, J = 1,8Hz, C3—H), 5,77 és 5,81 (mindkettő d, J=lHz, C4—H), 5,87 (d, J = 8Hz, XXVI. képletű rész), 7,30—8,15 (m, aromás H), 7,59 (s, —NH—),
8,90-9,20 (m, NH), és 9,20 (s, NH).
30. referenciapélda g (3R,4R)-4-(benzotiazol-2-il-ditio)-3-(fenoxiacetamido)-2-oxo-azetidin-1 -(alfa-izopropilidén)ecetsav-metilésztert az 1. referenciapéldában ismertetett módon kezelve 1,74 g (3R,4R)-4-(benzotiazol-2-il-ditio)-3-(fenoxi-acetamido)-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü^j cm'1: 3320, 1800, 1770 és 1660.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 4,68 (s, —CH2—), 5,38 (m, C3—H, C4—H), 6,90-8,08 (m, aromás H), 9,10 (d, J = 5Hz, NH) és 9,17 (s, 4NH).
31. referenciapélda
Jeges hűtés közben 0,446 g (3S,4S)-4-acetoxi-3[2-(benzotiofén-3-il)-2-(2-oxo-imidazolidin-1 -ilkarboxamido)-acetamido]-2-oxo-azetidin 4 ml di14 metil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,085 g nátrium-azid 2 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez vizet adunk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. így 0,321 g mennyiségben (3S)-4-azido3-[2-(benzotiofén-3-il)-2-(2-oxo-imidazolidin-1 -ilkarboxamido)-acetamido]-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü^cm1: 3270, 2110, 1775,1720, 1670, 1522 és 1268.
32. referenciapélda
Jeges hűtés közben 0,308 g (3S,4S)-4-acetoxi-3[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-iI)-2-(metoxi-ímino)acetamido]-2-oxo-azetidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,061 g nátriumazid 2 ml vízzel készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá és a kivált csapadékot kiszűrjük. így 0,216 g (3S)-4-azido-3-[2-(2-klóracetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü^cm1: 3270,2110,1768, 1662, 1540 és 1275.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,25 (d, J = 6Hz, CH3), 4,17 (s, transz—CH2—), 4,36 (s, cisz—CH2—), 4,25-4,50 (m, XXVI. képletű rész),
4,75 (dd, J = 2,8Hz, transz— C3—H), 5,11 (d, J = 2HZ, transz—C4—H), 7,39 (s, cisz-XXV. képletű rész), 7,42 (s, transz-XXV. képletű rész), 9,00 (s, cisz-NH), 9,05 (s, transz-NH) 9,27 (d, J = 8Hz, transz-NH), 9,43 (d, J = 8Hz, transz-NH), 9,43 (d, J = 8Hz, cisz-NH), 12,72 (s, transz-NH) és 12,84 (s, cisz-NH).
33. referenciapélda
0,532 g (3S,4R)-3-(benziloxi-karboxamido)-4(fenil-acetoxi)-2-oxo-azetidin 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,35 g palládiumkormot adunk, majd a kapott elegyet hidrogéngáz-áramban 1 órán át keverjük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szürletet 7 ml-re betöményítjük.
Ugyanakkor - 10 °C-on 0,154 g dimetil-formamid 8 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0,11 ml difoszgént adunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük. Ezután a keverékhez - 60 °C és - 70 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk cseppenként 7 ml olyan metilénkloridos oldatot, amely 0,46 g 2-(2-klór-acetamidotiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-ecetsavat és 0,213 mg trietil-amint tartalmaz. Az így kapott reakcióelegyet ezután - 25 ’C és - 20 °C közötti hőmérsékleten másfél órán át keverjük, majd - 70 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 0,213 g trietil-amint, 2 ml propilén-oxidot, valamint az előző bekezdésben ismertetett tetrahidrofurános oldatot. A reakcióeíegy hőmérsékletét ezután keverés közben egy órán belül szobahőmérsékletre emelkedni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz tetrahidrofuránt adunk, majd az így kapott oldat-141
189 545 ból az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz pedig etil-acetátot adunk. A képződött kristályokat szűréssel elkülönítve 0,236 g mennyiségben (3S,4R)-3(2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)acetamido]-4-(fenil-acetoxi)-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü^cm'1: 3260,1770,1735,1670, 1545, 1245 és 1042.
NMR-spektrum (d6-DMS0, ppm): 3,68 (s, —CH2—), 3,90 (s, OCHHj), 4,37 (s, -CH2-),
5,45 (dd, J = 4,9Hz, C3—H), 6,04 (d, J = 4Hz, C4— H), 7,28 (s, aromás H), 7,36 (s, XXV. képletű rész), 9,17 (s, NH) és 9,41 (d, J = 9Hz, NH).
34. referenciapélda
-70 ’C-on 0,815 g (3R,4R)-4-acetiltio-3-[D-2(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazin-karboxámido)-2-fenilacetamido]-2-oxo-azetidin-1 -(alfa-izopropilidén)ecetsav-pivaloiloxi-metilészter 60 ml metilénkloriddal készült oldatán 14 percen át ózont, majd 50 percen át nitrogént vezetünk át. Ezt követően az oldatot 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-szulfitoldattal, majd ezután vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 100 ml metanolt és 2 ml vizet adunk, majd az így kapott keveréket 15 órán át keverjük és ezután az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva tisztítjuk. így 0,468 g mennyiségben (3R,4R)-4-acetiltio-3-[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-1 piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-2-oxoazetidint kapunk.
IR-spektrum nü^f/cm-1: 3275, 1775, 1708, 1670,
1502,1180.
NMR-spektrum (d6-DMS0, ppm): 1,08 (t, J = 7Hz, CH3), 2,07 (s, CHj), 3,40 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,40-3,66 (n, —CH2—), 3,8(M,O3 (m, —CH2—), 5,30-5,50 (m, C3—H, C4—H), 5,53 (d, J = 7Hz, XXVI. képletű rész), 7,25-7,56 (m, aromás H), 8,82 (s, NH), 9,29 (m, NH) és 9,87 (d, J = 7Hz, NH).
35. referenciapélda g (3S,4S)-4-acetoxi-3-(benziloxi-karboxamido)-2-oxo-azetidin 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 2,5 g palládiumkormot adunk, majd az így kapott keveréket hidrogéngáz-áramban egy órán át keverjük. A katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson 50 ml térfogatra betöményítjük. A koncéntrátumhoz jeges hűtés közben 50 ml metilén-kloridot, majd az így kapott elegyhez cseppenként 10,52 g tritil-klorid 100 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük. így 13,1 g mennyiségben (3S,4S)-4-acetoxi-3-(tritiI-amino)-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü*“r cm-1: 3320,1775, 1735, 1230 és 1030.
NMR-spektrum (CDCI3, ppm): 1,85 (s, CH3),
2,90 (széles s, NH), 4,27 (d, J= 1Hz, C3—H), 4,87 (d, J= 1Hz, C4—H), 6,58 (s, NH) és 7,27-7,77 (m, aromás H).
36. referenciapélda
0,7 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-(tritil-amino)-2-oxoazetidin 10 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 0,25 g kálium-tioacetát 2 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 55-60 °C-on 30 percen át keverjük. Ezt követően a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz etil-acetátot adunk. Vizes mosás, szárítás és csökkentett nyomáson végzett bepárlás után a kapott maradékot szilikagél-oszlopon eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva tisztítjuk, 0,195 g (3R,4R)-4acetiltio-3-(tritil-amino)-2-oxo-azetidint kapva.
IR-spektrum nü*^ cm’1: 3290, 1775, 1765, 1690 és 1665.
NMR-spektrum (CDC13, ppm): 2,30 (s, CH3), 3,05 (széles s, NH), 4,77 (m, C3—H), 5,13 (d,
J = 5Hz, C4—H), 6,57 (s, NH) és 7,20-7,73 (m, aromás H).
0,417 g mennyiségben a megfelelő (3R,4S)izomer is elkülöníthető.
IR-spektrum nü*®r cm’: 3320, 1760 és 1685.
NMR-spektrum (CDC13, ppm): 2,15 (s, CH3), 3,05 (s, NH), 4,23 (d, J = 2Hz, C3_ H), 4,66 (d, J = 2Hz, C4—H), 6,77 (s, NH) és 7,27-7,77 (m, aromás H).
37. referenciapélda
Jeges hűtés közben 0,819 g (3R,4S)-4-acetiltio-3(tritil-amino)-2-oxo-azetidin 6 ml acetonnal készült oldatához 0,453 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk, majd a reakcióelegyet 15 órán át állni hagyjuk. Ezt követően az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott maradékot pedig először dietil-éterrel mossuk, azután pedig 20 ml metilén-kloridban feloldjuk. Az így kapott oldathoz -10 ’C-on 0,174 g piridint adunk, majd 5 percen át keverést végzünk. így szuszpenziót kapunk.
Ugyanakkor 0,703 g D-2-(4-etil-2,3-dioxo-lpiperazin-karboxamido)-2-fenil-ecetsav 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,24 g trimetil-klór-szilánt és 0,223 g trietil-amint, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 40 percen át hűtjük és ezután - 25 °C és - 20 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük. Az ekkor kapott oldathoz hozzáadunk 0,161 g dimetil-formamidot és 0,13 ml difoszgént, majd az így kapott keveréket 2 órán át keverjük és ezután -70 °C-ra lehűtjük. A keverékhez ezt követően hozzáadunk 0,223 g trietil-amint és 2 ml propilén-oxidot, valamint az előző bekezdésben ismertetett módon kapott szuszpenzíót. A reakcióelegyet ezután másfél óra leforgása alatt szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd csök15
-151
189 545 kenteit nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva tisztítjuk, 0,567 g mennyiségben (3R,4S)-4-acetiltio-3[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)2-fenil-acetamido]-2-oxo-azetidint kapva.
IR-spektrum nüj^'cm-': 3275, 1775, 1763, 1670, 1500 és 1180.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,09 (t, J = 7Hz, CH3), 2,34 (s, CH3), 3,41 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,40-3,70 (m,—CH2—), 3,80-4,05 (m, —CH2—), 4,77 (dd, J = 2,9Hz, C3—H), 5,10 (d, J = 2Hz, C4_H), 7,40 (s, aromás H). 8,93 (s, NH),
9,26 (d, J = 9Hz, NH) és 9,84 (d, J = 8Hz, NH).
38. referenciapélda
Jeges hűtés közben 0,828 g (3R,4R)-4-acetiltio-3(tritil-amino)-2-oxo-azetidin 5 ml acetonnal készült oldatához 0,45 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot pedig dietil-éterrel mossuk, majd 20 ml metilén-kloridban feloldjuk. A. kapott oldathoz — 10 °C-on 0,211 g piridint adunk, majd 5 percen át keverést végzünk, szuszpenziót kapva.
Ugyanakkor -10 °C-on 0,18 g dimetil-formamid 5 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0,148 ml difoszgént adunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a - 70 °C-ra lehűtött keverékhez cseppenként hozzáadunk 15 ml olyan metilén-kloridos oldatot, amely 0,627 g 2-(2-klór-acetamido-tiazol-4il)-2-(metoxi-imino)-ecetsavat és 0,25 g trietilamint tartalmaz. Az így kapott reakcióelegyet ezután -25 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten másfél órán át keverjük, majd -70 °C-ra lehűtjük. Ezt követően a reakcióelegyhez hozzáadjuk az előző bekezdésben ismertetett módon előállított szuszpenziót, továbbá 0,25 g trietil-amint és 2 ml propilén-oxidot. Ezután a reakcióelegy hőmérsékletét keverés közben 1 órán belül szobahőmérsékletűre emeljük, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva tisztítjuk, 0,296 g mennyiségben (3R,4R)-4-acetiltio-3-[2-(2-klór-acetamidotiazol-4-il)-2-(metoxi-imÍno)-acetamido]-2-oxoazetidint kapva.
IR-spektrum nü^ cm-1: 3240, 1770, 1755, 1655 és 1530.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,87 (s, CH3), 3,95 (s, OCH3), 4,38 (s, —CH2—), 5,36 (dd, J = 5,8Hz, C3—H), 5,68 (d, J = 5Hz, C4—H), 7,56 (s, XXVII. képletű rész), 8,72 (d, J = 8Hz, NH),
8,99 (s, NH) és 12,87 (s, NH).
39. referenciapélda
A 38. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, de egyrészt 0,805 g (3R,4S)-4-acetiltio-3(tritil-amino)-2-oxo-azetidint, 0,437 g p-toluolszul16 fonsav-monohidrátot és 0,19 g piridint, másrészt 0,175 g dimetil-formamidot, 0,144 ml difoszgént, 0,61 g 2-(2-klör-acetamido-tiazoI-4-il)-2-(metoxiimino)-ecetsavat, 0,243 g trietil-amint és 2 ml propilén-oxidot használva 0,548 g mennyiségben (3R,4S)-4-acetiltio-3-(2-(2-klór-acetamido-tiazoI4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü^/cm-1: 3260, 1752, 1690, 1662 és 1525.
NMR-spektrum (d6 DMSO, ppm): 2,40 (s, CH3), 3,90 (s, CH3), 4,34 (s, —CH2—), 4,93 (dd, J = 2,8Hz, C3— H), 5,21 (d, J = 2Hz, C4—H), 7,42 (s, XXV. képletű rész), 8,97 (s, NH), 9,40 (d, J = 8Hz, NH) és 12,93 (s, NH).
40. referenciapélda
0,48 g D-2-(4-etiI-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-2-fenil-ecetsav 10 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,18 g trimetil-klórszilánt és 0,17 g trietil-amint. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd -25 ’C és -20 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük és hozzáadunk 0,12 g dimetil-formamidot és 0,10 ml difoszgént. Az így kapott keveréket ezután 2 órán át keverjük, majd - 70 ’C-ra lehűtjük. Ezt követően először 0,17 g trietil-amint, majd 0,205 g (3R,4R)-3-amino-4-(metil-szulfonil)-2-oxoazetidin 3 ml dimetil-amin és 2 ml propilén-oxid elegyével készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét ezt követően másfél órán belül szobahőmérsékletre emeljük, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon eluálószerként etil-acetát és nhexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva tisztítjuk. így 0,418 g mennyiségben (3R,4R)-3-[D-2-(4etil-2,3-dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-2-fenilacetamido]-4-(metil-szulfonil)-2-oxo-azetidint kapunk, mely terméknek IR- és NMR-spektruma megegyezik all. referenciapélda szerint előállított termék megfelelő spektrumaival.
41. referenciapélda
- 10 ’C-on 0,122 g dimetil-formamid 5 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0,10 ml difoszgént adunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután - 70 ’C-ra lehűtjük. Ezt követően hozzáadunk cseppenként 10 ml olyan metilén-kloridos oldatot, amely 0,427 g 2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)ecetsavat és 0,17 g trietil-atnint tartalmaz. Az így kapott keveréket ezután - 25 °C és — 20 ’C közötti hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd - 70 ’C-ra lehűtjük és hozzáadjuk 0,229 g (3R,4R)-3-amino-4(metil-szulfonil)-2-oxo-azetidin 3 ml dimetil-amin és 2 ml propilén-oxid elegyével készült oldatát. Ennek az oldatnak az adagolását megelőzően a reakcióelegyhez még 0,17 g trietil-amint is adunk. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután másfél órán belül szobahőmérsékletre emeljük, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A mara-161
189 545 dékot szilikagél-oszlopon eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva tisztítjuk, 0,415 g (3R,4R)-3-[2-(2-klór-acetamidotiazol-4-íl)-2-(metoxí-imino)-acetamido]-4-(metilszulfonil)-2-oxo-azetidint kapva. A termék spektrumadatai alapján azonosnak bizonyul a 15. referenciapélda szerint előállított szin-izomerrel.
42. referenciapélda g (3S,4S)-4-acetoxi-3-(tritiI-amino)-2-oxoazetidin 30 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 1,7 gcink-acetátot, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz etil-acetátot adunk. A kapott oldatból az oldhatatlan részt kiszűrjük, a szűrletet pedig csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva tisztítjuk, 0,912 g mennyiségben (3S,4R)-4-metoxi-3-(tritil-amino)-2oxo-azetidint kapva.
IR-spektrum nü™r cm *1: 3270, 3210, 1772, 1725 és 1097.
NMR-spektrum (CDC13, ppm): 2,98 (s, OCH3), 3,01 (d, J = 9Hz, NH), 3,88 (d, J = 4Hz, C4—H), 4,08 (dd, J = 4,9Hz, C3—H), 6,60-8,05 (m, aromás H).
Elkülöníthető továbbá a megfelelő (3S,4S)izomer is.
IR-spektrum cm*': 3280, 1760 és 1100.
NMR-spektrum (CDC13, ppm): 2,81 (s, OCH3),
3,27 (s, NH), 3,95 (s, C3—H, C4— H) és 6,70-8,00 (m, aromás H).
43. referenciapélda
Jeges hűtés közben 0,7 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-[2(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)acetamido]-2-oxo-azetidin (szin-izomer) 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,3 ml 15%-os vizes nátrium-metil-szulfid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez etilacetátot és vizet adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon eluálószerként kloroform, etil-acetát és metanol 7:7:1 térfogatarányú elegyét használva tisztítjuk, 0,377 g mennyiségben (3R,4S)-4-metiItio-3-[2-(2-metiltio-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidint kapva.
IR-spektrum nü^®x rcm': 3240,3190, 1752, 1665,
1548, 1290 és 1042.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,17 (s, SCH3), 3,37 (s, —CH2—), 3,90 (s, OCH3), 4,67 (d, J = 2Hz, C4—H), 4,71 (dd, J = 2,8Hz, C3— H), 7,36 (s, XXV. képletű rész), 8,77 (s, NH), 9,33 (d, J = 8Hz, NH) és 12,56 (s, NH).
44. referenciapélda
Jeges hűtés közben 3,0 g (3S,4S)-4-acetoxi-3(tritiI-amino)-2-oxo-azetidin 50 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 0,65 g nátrium-azid 5 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcíóelegyet 40-50 °C-on két órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz etil-acetátot adunk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, majd vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva tisztítjuk, 1,01 g mennyiségben (3S,4R)-4-azido-3-(tritilamino)-2-oxo-azetidint kapva.
IR-spektrum nü^cm1: 3315, 2102. 1775, 1765 és 1255.
NMR-spektrum (CDC13, ppm): 2,82 (d,
J=10Hz, NH), 4,07-4,40 (m, C3—H, C4—H),
6,48 (s, NH) és 6,95-7,50 (m, aromás H).
Elkülöníthető továbbá 1,52 g (3S,4S)-izomer is.
IR-spektrum nü*®r cm*1: 3315, 2098, 1765 és 1245.
NMR-spektrum (CDC13, ppm): 2,93 (s, NH),
3,98 (s, C3— H, C4—H), 6,92 (s, NH) és 7,00-7,57 (m, aromás H).
45. referenciapélda
Jeges hűtés közben 0,45 g (3S,4R)-4-azido-3(tritil-amino)-2-oxo-azetidin 4 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 0,255 g p-toluolszulfonsavmonohidrátot, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, majd a kivált kristályokat dietil-éterrel mossuk. Ezt követően a kristályokat szűréssel elkülönítjük, amikor 0,33 g mennyiségben (3S,4R)-3-amino-4-azido-2-oxo-azetidintozilátsót kapunk.
IR-spektrum nü™'cm 3125,2870,2130, 1788, 1763, 1200, 1138 és 1125.
46. referenciapélda
1,3 g (3S,4S)-4-azido-3-(trilil-amino)-2-oxoazetidin 15 ml acetonnal készüli oldatához 0.736 g p-toluolszulfonsav-monohidrátoi adunk, majd az így kapott keveréket a 45. refereneiapéldában ismertetett módon feldolgozzuk. így 0,886 g mennyiségben (3S,4S)-3-amino-4-azido-2-oxo-azelidintozilátsót kapunk.
IR-spektrum nü^ em 1: 3070, 2110,1778, 17ö2, 1195, 1122, 1030 és 1010.
47. referenciapélda
Jeges hűtés közben 0,565 g D-2-(4-etil-2,3-dioxol-piperazin-karboxamido)-2-tienil-eceisav 20 · ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,189 g trimetil-klór-szilánt és 0,176 g trietilamint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahő17
-171
189 545 mérsékleten 30 percen át keverjük és ezután -25 °C és - 20 ’C közötti hőmérsékletre hütjük. Az így lehűtött keverékhez 0,127 g dimetil-formamidot és 0,104 g difoszgént adunk, majd ugyanezen a hőmérsékleten a kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezzel egyidejűleg - 25 ’C és - 20 ’C közötti hőmérsékleten 0,40 g (3S,4S)-3-amino-4-azido-2oxo-azetidin 15 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,243 g piridint és 2 ml propilén-oxidot. Az így kapott oldatot ezt követően az előzőekben ismertetett módon előállított reakcióelegyhez hozzáadjuk, majd az ekkor kapott keveréket 0 °C-on egy órán át keverjük. Ezt követően a metilén-kloridot ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfoga tarányú elegyét használva. így 0,546 g mennyiségben (3S,4S)-4-azido-3-[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-1 piperazin-karboxamido)-2-tienil-acetamido]-2oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü^ cm1: 3270, 2100, 1781, 1708, 1670 és 1500.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,09 (t, J = 7Hz, CH3), 3,39 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,46-3,68 (m,—CH2—), 3,84-4,40 (m, —CH2—),
4,59 (dd, J = 2,7Hz, C3—H), 5,08 (d, J = 2Hz, C4—H), 5,74 (d, J = 7Hz, XXVI. képletű rész),
6,94-7,54 (m, aromás H), 9,02 (s, NH), 9,24 (d, J = 7Hz, NH) és 9,70 (d, J = 7Hz, NH).
48. referenciapélda
Jeges hűtés közben 0,475 g D-2-[4-etil-2,3-dioxol-piperazin-karboxamidoJ-2-tienil-ecetsav 15 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,173 g trimetil-klór-szilánt és 0,161 g trietilamint, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután - 25 ’C-ra lehűtjük. Ezt követően az elegyhez 0,116 g dimetilformamidot és 0,095 ml difoszgént adunk, majd az ekkor kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük és ezután -70 °C-ra lehűtjük. A lehűtött elegyhez a felsorolás sorrendjében hozzáadunk 0,222 g piridint, 0,33 g (3S,4R)-3amino-4-azido-2-oxo-azetidin-tozilátsót és 2 ml propilén-oxidot. Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét egy órán belül 0 °C-ra emeljük keverés közben, majd ezen a hőmérsékleten a keverést egy órán át folytatjuk. Ezután a metilén-kloridot ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,337 g mennyiségben (3S,4R)-4-azido3-[2-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-2tienil-acetamido]-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü*®r cm’1: 3270, 2105, 1778, 1710, 1672 és 1502.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,09 (t, J = 7Hz, CH3), 3,30-3,68 (m, — CH2—), 3,40 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,77-4,05 (m, —CH2—), 5,02-5,40 (m, C3—H, C4—H), 5,85 (d, J = 8Hz, XXVI. képletű rész), 6,93-7,52 (m, aromás H), 9,03 (s, NH), 9,42 (d, J = 8Hz, NH) és 9,80 (d, J = 8Hz, NH).
'
49. referenciapélda
- 10 °C-on 0,127 g dimetil-formamid 5 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,104 ml difoszgént, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután hozzáadunk -70 ’C-on 15 ml olyan metilén-kloridos oldatot, amely 0,483 g 2-(2-klór-acetamido-tiazol4-il)-2-(metoxi-imino)-ecetsavat és 0,176 g trietilamint tartalmaz. Az ekkor kapott reakcióelegyet -25 ’C-on 2 órán át keverjük, majd -70 ’C-ra lehűtjük és a felsorolás sorrendjében hozzáadunk 0,352 g trietil-amint, 0,40 g (3S,4S)-3-amino-4azido-2-oxo-azetidin-tozilátsót és 2 ml propilénoxidot. Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét egy órán belül szobahőmérsékletre emeljük keverés közben, majd egy órán át jeges hűtést alkalmazunk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítve 0,383 g (3S,4S)-4-azido-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü™r cm1: 3265, 2110, 1755, 1678 és 1545.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,90 (s, CH3), 4,35 (s, —CH2—), 4,70 (ddl J = 2,8Hz, C3—H), 5,13 (d, J = 2Hz, C4—H), 7,45 (s, XXVII. képletű rész), 9,13 (s, NH) és 9,44 (d, J = 8Hz, NH).
50. referenciapélda
A 49. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, azonban 0,40 g (3S,4S)-3-amino-4-azido-2oxo-azetidin-tozilátsóból kiindulva 0,375 g (3S,4R)-4-azido-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidin állítható elő.
IR-spektrum nü^cm': 3260,2110, 1768, 1670 és 1540.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,90 (s, CH3), 4,35 (s, —CH2—), 5,18-5,40 (m, C3—H, C4--H), 7,34 (s, XXV. képletű rész), 9,07 (s, NH) és 9,59 (d, J = 8Hz, NH).
57. referenciapélda
Jeges hűtés közben 4,24 g (3S,4S)-4-acetoxi-3(tritil-amino)-2-oxo-azetidin 30 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 8,64 ml 15%-os vizes nátrium-metil-szulfid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot etil-acetátban feloldjuk és az így kapott oldatot vízzel mossuk. Ezután az etil-acetátot ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,43 g mennyiségben (3R,4S)-4metiltio-3-(tritil-amino)-2-oxo-azetidint (A vegyület) és 1,62 g (3R,4R)-4-metiltio-3-(tritil-amino)-2oxo-azetidint (B vegyület) kapunk.
Az A vegyület azonosítási adatai:
IR-spektrum nü™r cm’1: 3275 és 1750.
-18189 545 dékot szilikagél-oszlopon eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 ; 1 térfogatarányú elegyét használva tisztítjuk, 0,415 g (3R,4R)-3-[2-(2-klór-acetamidotiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(metiIszulfonil)-2-oxo-azetidínt kapva. A termék spektrumadatai alapján azonosnak bizonyul a 15. referenciapélda szerint előállított szin-izomerrel.
42. referenciapélda g (3S,4S)-4-acetoxi-3-(tritil-amino)-2-oxoazetidin 30 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 1,7 gcink-acetátot, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz etil-acetátot adunk. A kapott oldatból az oldhatatlan részt kiszűrjük, a szűrletet pedig csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva tisztítjuk, 0,912 g mennyiségben (3S,4R)-4-metoxi-3-(trítil-amino)-2oxo-azetidint kapva.
IR-spektrum nüR'*j cm 1: 3270, 3210, 1772, 1725 és 1097.
NMR-spektrum (CDC13, ppm): 2,98 (s, OCH3), 3,01 (d, J = 9Hz, NH), 3,88 (d, J = 4Hz, C4—H), 4,08 (dd, J = 4,9Hz, C3—H), 6,60-8,05 (m, aromás H).
Elkülöníthető továbbá a megfelelő (3S,4S)izomer is.
IR-spektrum nü^®r cm*’: 3280, 1760 és 1100.
NMR-spektrum (CDC13, ppm): 2,81 (s, OCH3),
3,27 (s, NH), 3,95 (s, C3—H, C4—H) és 6,70-8,00 (m, aromás H).
43. referenciapélda
Jeges hűtés közben 0,7 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-[2(2-klór-acetamido-tiazoI-4-il)-2-(metoxi-imino)acetamido]-2-oxo-azetidin (szin-izomer) 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,3 ml 15%-os vizes nátrium-metil-szulfid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezt kővetően a reakcióelegyhez etilacetátot és vizet adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon eluálószerként kloroform, etil-acetát és metanol 7:7:1 térfogatarányú elegyét használva tisztítjuk, 0,377 g mennyiségben (3R,4S)-4-metiltio-3-[2-(2-metiltio-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-aeetamido]-2-oxo-azetidint kapva.
IR-spektrum nű^cm'1:3240,3190,1752, 1665,
1548, 1290 és 1042.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 2,17 (s, SCH3), 3,37 (s, — CH2—), 3,90 (s, OCH3), 4,67 (d, J = 2Hz, C4—H), 4,71 (dd, .1 = 2,8Hz, C3— H), 7,36 (s, XXV. képletű rész), 8,77 (s, NH), 9,33 (d, J = 8Hz, NH) és 12,56 (s, NH).
44. referenciapélda
Jeges hűtés közben 3,0 g (3S,4S)-4-acetoxi-3(tritil-amino)-2-oxo-azetidin 50 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 0,65 g nátrium-azid 5 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 40-50 °C-on két órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz etil-acetátot adunk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, majd vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva tisztítjuk, 1,01 g mennyiségben (3S,4R)-4-azido-3-(tritilamino)-2-oxo-azetidint kapva.
IR-spektrum nü™r cm*1: 3315, 2102, 1775, 1765 és 1255.
NMR-spektrum (CDC13, ppm): 2,82 (d,
J=10Hz, NH), 4,07-4,40 (m, C3—H, C4—H),
6,48 (s, NH) és 6,95-7,50 (m, aromás H).
Elkülöníthető továbbá 1,52 g (3S,4S)-izomer is.
IR-spektrum nü*Rr cm*1: 3315, 2098, 1765 és 1245.
NMR-spektrum (CDCI3, ppm): 2,93 (s, NH),
3,98 (s, C3—H, C4—H), 6,92 (s, NH) és 7,00-7,57 (m, aromás H).
45. referenciapélda
Jeges hűtés közben 0,45 g (3S,4R)-4-azido-3(tritil-amino)-2-oxo-azetidin 4 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 0,255 g p-toluolszulfonsavmonohidrátot, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, majd a kivált kristályokat dietil-éterrel mossuk. Ezt követően a kristályokat szűréssel elkülönítjük, amikor 0,33 g mennyiségben (3S,4R)-3-amino-4-azido-2-oxo-azetidintozilátsót kapunk.
R-spektrum nü™r cm 1: 3125, 2870, 2130, 1788, 1763, 1200, 1138 és 1125.
46. referenciapélda
1,3 g (3S,4S)-4-azido-3-(tritil-amino)-2-oxoazetidin 15 ml acetonnal készült oldatához 0.736 g p-toluolszulfonsav-monohidrátoi adunk, majd az így kapott keveréket a 45. referenciapéldában ismertetett módon feldolgozzuk. így 0,886 g mennyiségben (3S,4S)-3-amino-4-azido-2-oxo-azetidintozilátsót kapunk.
IR-spektrum nü^; cm 1: 3070, 2110, 1778, 17(»2, 1195, 1122, 1030 és 1010.
47. referenciapélda
Jeges hűtés közben 0,565 g L)-2-(4-etil-2,3-dioxol-piperazin-karboxamido)-2-lienil-ecetsav 20 · ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,189 g trimetil-klór-sziIánt és 0,176 g trietilamint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahő17
-191
189 545 mérsékleten 30 percen át keverjük és ezután -25 °C és —20 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. Az így lehűtött keverékhez 0,127 g dimetil-formamidot és 0,104 g difoszgént adunk, majd ugyanezen a hőmérsékleten a kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezzel egyidejűleg - 25 °C és — 20 °C közötti hőmérsékleten 0,40 g (3S,4S)-3-amino-4-azido-2oxo-azetidin 15 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,243 g piridint és 2 ml propilén-oxidot. Az így kapott oldatot ezt követően az előzőekben ismertetett módon előállított reakcióelegyhez hozzáadjuk, majd az ekkor kapott keveréket 0 °C-on egy órán át keverjük. Ezt követően a metilén-kloridot ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,546 g mennyiségben (3S,4S)-4-azido-3-[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-1piperazin-karboxamido)-2-tienil-acetamido]-2oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü™r cm1: 3270, 2100, 1781, 1708, 1670 és 1500.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 1,09 (t, J = 7Hz, CH3), 3,39 (q, J = 7Hz, — CH2—), 3,46-3,68 (m, —CH2—), 3,84-M,40 (m, — CH2—),
4,59 (dd, J = 2,7Hz, C3—H), 5,08 (d, J = 2Hz, C4—H), 5,74 (d, J = 7Hz, XXVI. képletű rész),
6,94-7,54 (m, aromás H), 9,02 (s, NH), 9,24 (d, J = 7Hz, NH) és 9,70 (d, J = 7Hz, NH).
48. referenciapélda
Jeges hűtés közben 0,475 g D-2-[4-etil-2,3-dioxo1 -piperazin-karboxamido]-2-tienil-ecetsav 15 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,173 g trimetil-klór-szilánt és 0,161 g trietilamint, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután - 25 °C-ra lehűtjük. Ezt követően az elegyhez 0,116 g dimetilformamidot és 0,095 ml difoszgént adunk, majd az ekkor kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük és ezután -70 °C-ra lehűtjük. A lehűtött elegyhez a felsorolás sorrendjében hozzáadunk 0,222 g piridint, 0,33 g (3S,4R)-3amino-4-azido-2-oxo-azetidin-tozilátsót és 2 ml propilén-oxidot. Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét egy órán belül 0 °C-ra emeljük keverés közben, majd ezen a hőmérsékleten a keverést egy órán át folytatjuk. Ezután a metilén-kloridot ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,337 g mennyiségben (3S,4R)-4-azido3-[2-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-2tienil-acetamido]-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü™K r cm-1: 3270,2105,1778, 1710, 1672 és 1502.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,09 (t, J = 7Hz, CH3), 3,30-3,68 (m, —CH2—), 3,40 (q, J=7Hz, —CH2—), 3,77 4,05 (m, — CH2—), 5,02-5,40 (m, C3—H, C4—H), 5,85 (d, J = 8Hz, XXVI. képletű rész), 6,93-7,52 (m, aromás H), 9,03 (s, NH), 9,42 (d, J = 8Hz, NH) és 9,80 (d, J = 8Hz, NH).
'
49. referenciapélda
- 10 °C-on 0,127 g dimetil-formamid 5 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,104 ml difoszgént, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután hozzáadunk — 70 °C-on 15 ml olyan metilén-kloridos oldatot, amely 0,483 g 2-(2-klór-acetamido-tiazol4-il)-2-(metoxi-imino)-ecetsavat és 0,176 g trietilamint tartalmaz. Az ekkor kapott reakcióelegyet - 25 °C-on 2 órán át keverjük, majd - 70 °C-ra lehűtjük és a felsorolás sorrendjében hozzáadunk 0,352 g trietil-amint, 0,40 g (3S,4S)-3-amino-4azido-2-oxo-azetidin-tozilátsót és 2 ml propilénoxidot. Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét egy órán belül szobahőmérsékletre emeljük keverés közben, majd egy órán át jeges hűtést alkalmazunk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítve 0,383 g (3S,4S)-4-azido-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nüj^cm-1: 3265, 2110, 1755, 1678 és 1545.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,90 (s, CH3), 4,35 (s, —CH2—), 4,70 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 5,13 (d, J = 2Hz, C4—H), 7,45 (s, XXVII. képletű rész), 9,13 (s, NH) és 9,44 (d, J = 8Hz, NH).
50. referenciapélda
A 49. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, azonban 0,40 g (3S,4S)-3-amino-4-azido-2oxo-azetidin-tozilátsóból kiindulva 0,375 g (3S,4R)-4-azido-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidin állítható elő.
IR-spektrum nü™r cm’1: 3260, 2110, 1768, 1670 és 1540.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 3,90 (s, CH3), 4,35 (s, —CH2—), 5,18-5,40 (m, C3—H, C4—H), 7,34 (s, XXV. képletű rész), 9,07 (s, NH) és 9,59 (d, J = 8Hz, NH).
51. referenciapélda
Jeges hűtés közben 4,24 g (3S,4S)-4-acetoxí-3(tritil-amino)-2-oxo-azetidin 30 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 8,64 ml 15%-os vizes nátrium-metil-szulfid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot etil-acetátban feloldjuk és az így kapott oldatot vízzel mossuk. Ezután az etil-acetátot ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,43 g mennyiségben (3R,4S)-4metiltio-3-(tritil-amino)-2-oxo-azetidint (A vegyület) és 1,62 g (3R,4R)-4-metiltio-3-(tritil-amino)-2oxo-azetidint (B vegyület) kapunk.
Az A vegyület azonosítási adatai:
IR-spektrum nü^B; cm ': 3275 és 1750.
-201
189 545
NMR-spektrum (CDC13, ppm): 1,65 (s, CH3), 3,00 (széles s, NH), 4,03-4,20 (m, C3—H, C4—H), 7,01 (s, NH) és 6,80-7,90 (m, aromás H).
A B vegyület azonosítási adatai:
IR-spektrum nü£fx r cm-1: 3260 és 1752.
NMR-spektrum (CDC13, ppm): 1,73 (s, CH3),
2,98 (d, J = 8Hz, NH), 4,15 (d, J = 5Hz, C4—H),
4,26 (dd, J = 5,8Hz, C3—H), 6,83 (s, NH) és 7,00-7,80 (m, aromás H).
52. referenciapélda
0,9 g (3R,4S)-4-metiltio-3-(tritil-amino)-2-oxoazetidin 5 ml acetonnal készült oldatához 0,503 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk, majd az így kapott keveréket a 45. referenciapéldában ismertetett módon feldolgozzuk. így 0,69 g mennyiségben (3R,4S)-3-amino-4-metiltio-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü™ cm'1: 3100-2900,1798,1770, 1755, 1190, 1165 és 1120.
53. referenciapélda
- 10 °C-on 0,228 g dimetil-formamid 5 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0,137 ml difoszgént adunk, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután - 70 ’C-on hozzáadunk 15 ml olyan metilén-kloridos oldatot, amely 0,80 g 2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2(metoxi-imino)-ecetsavat és 0,316 g trietil-amint tartalmaz. Az így kapott keveréket ezután -25 ’C-on két órán át keverjük, majd —70 °C-ra lehűtjük és a felsorolás sorrendjében hozzáadunk 0,632 g trietil-amint, 0,69 g (3R,4S)-3-amino-4metiltio-2-oxo-azetidin-tozilátsót és 2 ml propilénoxidot. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután keverés közben egy óra leforgása alatt 0 ’C-ra emeljük, majd ugyanezen a hőmérsékleten a keverést 2 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékhoz tetrahidrofuránt adunk és az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, kloroform és metanol 3:3:1 térfogatsúlyú elegyét használva. így 0,461 g mennyiségben (3R,4S)-3-[2(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)acetamido]-4-metiltio-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü^cm-1: 3255,1758,1670,1540, 1270 és 1040.
NMR-spektrum (d6DMSO, ppm): 2,14 (s, CH3),
3,90 (s, OCHJ, 4,35 (s, —CH2—), 4,57-4,90 (m, C3—H, C4—H), 7,40 (s, XXV. képletű rész), 8,80 (s, NH), 9,37 (d, J = 9Hz, NH) és 12,88 (széles s, NH).
54. referenciapélda
Jeges hűtés közben 0,552 g D-2-(4-etil-2,3-dioxol-piperazin-karboxamido)-2-tienil-ecetsav 15 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,2 g trimetil-szilil-kloridot és 0,187 g trietilamint, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután - 25 ’C-ra lehűtjük. Ezután hozzáadunk 0,135 g dimetilformamidot és 0,11 ml difoszgént, majd ugyanezen a hőmérsékleten további 2 órán át keverjük. Ezt követően az elegyet - 70 °C-ra hűtjük le, majd a felsorolás sorrendjében hozzáadunk 0,258 g piridint, 0,426 g (3R,4S)-3-amíno-4-metiltio-2-oxoazetidin-tozilátsót és 2 ml propilén-oxidot. Az így kapott reakcióelegy hőmérsékletét keverés közben 30 perc leforgása alatt 0 ’C-ra emeljük, majd ezen a hőmérsékleten további egy órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,308 g mennyiségben (3R,4S)-3-[2-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinkarboxamido)-2-tienil-acetamido]-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrumnü£ax rcm-': 3270,1768, 1710, 1670, 1502 és 1182.
55. referenciapélda
Jeges hűtés közben 5,0 g (3S,4S)-4-acetoxi-3(tritil-amino)-2-oxo-azetidin 100 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 1,6 ml tiofenolt és 15,5 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az így kapott elegyet jeges hűtés közben 20 percen át, majd szobahőmérsékleten további 50 percen át keverjük. Az ekkor kivált kristályokat szűréssel elkülönítve
2,35 g mennyiségben (3R,4R)-4-feniltio-3-(tritilamino)-2-oxo-azetidint (A vegyület) kapunk. A szűrletet bepároljuk, a kapott maradékot etilacetátban feloldjuk, az így kapott oldatot pedig vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyével kromatográfiásan tisztítva 2,65 g mennyiségben a megfelelő (3R,4S)vegyületet (B vegyület) kapjuk.
Az A vegyület azonosítási adatai:
IR-spektrum nü™r cm-': 3290, 1755 és 1725.
NMR-spektrum (CDC13, ppm): 3,10 (d, J = 8Hz, NH), 4,48-4,83 (m, C3—H, C4—H), 6,08 (s, NH) és 7,17-7,65 (m, aromás H).
A B vegyület azonosítási adatai:
IR-spektrum nü*ax cm ': 3300-3220 és 1755.
NMR-spektrum (CDC13, ppm): 2,87 (d, J = 8Hz, NH), 4,00 (dd, J = 2,9Hz, C3—H), 4,37 (d, J = 2Hz, C4—H), 6,52 (s, NH) és 7,10-7,70 (m, aromás H).
56. referenciapélda
Jeges hűtés közben 1,5 g (3R,4R)-4-feniltio-3(tritil-amino)-2-oxo-azetidin 20 ml acetonnal készült oldatához 0,72 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk, majd az így kapott elegyet a 45. referenciapéldában ismertetett módon feldolgozzuk. így 1,25 g (3R,4R)-3-amino-4-feniltio-2-oxoazetidin-tozilátsót kapunk.
IR-spektrum nü^cm-': 3090,2850,2740,1780, 1205, 1175 és 1118.
-211
189 545
57. referenciapélda
Jeges hűtés közben 2,65 g (3R,4S)-4-feniltio-3(tritil-amino)-2-oxo-azetidin 20 ml acetonnal készült oldatához 1,27 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk, majd a kapott elegyet a 45. referenciapéldában ismertetett módon feldolgozzuk. így
1,9 g mennyiségben (3R,4S)-3-amino-4-feniltio-2oxo-azelidin-tozilátsót kapunk.
R-spektrum nü™rcm 1: 3240, 3140, 3050, 2980, 2920, 1807, 1210, 1200, 1168, 1128.
58. referenciapélda
A 49. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, de 0,19 g dimetil-formamidot, 0,156 ml difoszgént, 0,732 g (3R,4S)-3-amino-4-feniltio-2-oxoazetidin-tozilátsót és 2 ml propilén-oxidot használva 0,649 g mennyiségben (3R,4S)-3-[2-(2-klóracetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-feniltio-2-oxo-azetidint kapunk.
I R-spektrum nü™r cm ’: 3240, 3170, 3055, 1752, 1652 és 1535.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,90 (s, CHj), 4,37 (s, —CH2—), 4,69 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 4,98 (d, J = 2Hz, C4— H), 7,34 (s, XXVI. képletű rész), 7,30-7,60 (m, aromás H), 9,04 (s, NH), 9,38 (d, J = 8Hz, NH) és 12,84 (s, NH).
59. referenciapélda
Az 54. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, de 0,57 g D-2-(4-eti!-2,3-dioxo-I-piperazinkarboxamido)-2-fenil-ecetsavat, 0,212 g trimetilklór-szilánt, 0,143 g dimetil-formamidot, 0,193 g difoszgént, 0,273 g piridint, 0,55 g (3R,4S)-3amino-4-feniltío-2-oxo-azetidin-tozilátsót és 2 ml propilén-oxidot használva 0,696 g mennyiségben (3R,4S)-3-[2-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-4-feniltio-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü™r cm’': 3270, 1772, 1710, 1670 és 1502.
fiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és,nhexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,960 g mennyiségben (3R,4R)-3-[D-2-(4-etil-2,3dioxo-l-piperazin-karboxamido)-2-tienil-acetamido]-4-metiltio-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü™rcm“': 1760, 1710,1673,1500, 1130.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,10 (t, J = 4Hz, CH3), 1,73 (s, CH3), 3,53 (m, —CH2—), 4,00 (m, —CH2—), 4,83 (d, J = 4Hz, C4—H), 5,30 (dd, J = 4,6Hz, C3—H), 5,93 (d, J = 4Hz, XXVI. képletű rész), 6,90-7,63 (m, aromás H), 8,90 (s, NH), 9,36 (d, J = 6Hz, NH) és 9,83 (d, J = 4Hz, NH).
61. referenciapélda
Jeges hűtés közben 0,833 g 2-(2-klór-acetamidotiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-ecetsav és 0,304 g trietil-amin 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,625 g porított foszfor-pentakloridot, majd az így kapott elegyet egy órán át keverjük. Ezt követően az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot n-hexánnal mossuk és tetrahidrofuránban feloldjuk. Az oldhatatlan rész kiszűrése után a szűrletet jeges hűtés közben hozzáadjuk 0,913 g (3R,4R)-3-amino-4-metiltio-2-oxoazetidin-p-toluoiszulfonátés 0,910 g trietil-amin 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd szűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot először vizes nátrium-hidrogén-karbonát-ojdattal, majd vízzel mossuk és ezután szárítjuk. így 0,780 g mennyiségben (3R,4R)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2(metoxi-imino)-acetamido]-4-metiltio-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü^ cm1: 1760, 1660, 1545 és 1050.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,06 (s, SCH3), 3,90 (s, OCHj), 4,36 (s, —CH2—), 4,93 (d, J = 4Hz, C4—H), 5,40 (dd, J = 4,6Hz, C3—H), 7,50 (s, XXVI. képletű rész), 8,84 (széles s, NH),
9,53 (d, J = 6Hz, NH) és 12,90 (széles s, NH).
60. referenciapélda
Jeges hűtés közben 0,976 g D-2-(4-etil-2,3-dioxo1 -pipérazin-karboxamido)-2-tienil-ecetsav és 0,304 g trietil-amin 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,625 g porított foszforpentakloridot, majd az igy kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt követően az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot n-hexánnal mossuk és tetrahidrofuránban feloldjuk. Az oldhatatlan rész kiszűrése után a szűrlethez jeges hűtés közben hozzáadjuk 0,913 g (3R,4R)-3-amino-4-metiltio-2-oxoazetidin-p-toluolszulfonát és 0,910 g trietil-amin 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán ál keverjük, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékot szilikagél-oszlopon kromatográ20
62. referenciapélda
Jeges hűtés közben 0,608 g (3R,4R)-4-metiltio-2oxo-azetidin-p-toluolszulfonát és 0,380 g piridin 10 ml metilén-kloriddal készült oldatához keverés mellett hozzáadjuk 0,581 g 3-(2,6-diklór-fenil)-5metil-4-izoxazolil-karbonil-klorid 5 ml metilénkloriddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,550 g mennyiségben (3R,4R)-3-[3-(2,6-dikIór-fenil)-5metil-4-izoxazolil-karboxamido]-4-metiltio-2-oxoazetidint kapunk.
IR-spektrum nü™r cm ': 1760, 1660, 1595 és 1500.
-221
189 545
NMR-spektrum (CDC13, ppm): 1,90 (s, CH3),
2,83 (s, CH3), 4,70 (d, J = 4Hz, C4—H), 5,50 (dd, J = 4,8Hz, C5—H), 6,13 (d, J = 8Hz, NH), 6,50 (széles s, NH) és 7,40 (s, aromás H).
63. referenciapélda
0,4 g (3R,4R)-4-(metil-szulfonil)-3-(tritilamino)-2-oxo-azetidin 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,590 g tetra(n-butil)-ammónium-fluoridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez jeges vizet és etil-acetátot adunk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán I : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,282 g mennyiségben (3R)-4-fluor-3-(tritil-amino)-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum cm1: 1765,1480,1440,1300, 750 és 695.
64. referenciapélda
3,3 g (3S)-4-fluor-3-(tritil-amino)-2-oxo-azetidin 10 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 1,82 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet a 45. referenciapéldában ismertetett módon feldolgozzuk. így 2,67 g (3R)-3amino-4-fluor-2-oxo-azetidin-p-toluolszulfonátot kapunk.
IR-spektrum nüj^®/ ctn1: 1790, 1170, 1035 és 1010.
65. referenciapélda
A 36. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, de olyan reakcióelegyet használva, amelyet 0,965 g 5-merkapto-l-metil-tetrazol-nátriumsó 10 ml metanollal készült oldatának 2,7 g (3S,4S)-4acetoxi-3-(tritil-amino)-2-oxo-azetidin 30 ml metanollal készült oldatához való hozzáadása útján kaptunk, 0,70 g mennyiségben (3R,4R)-4-(l-metillH-tetrazol-4-il-tio)-3-(tritil-amino)-2-oxo-azetidint (A vegyület) és 1,32 g megfelelő (3R,4S)izomert (B vegyület) kapunk.
Az A vegyület azonosítási adatai:
IR-spektrum nü“®r cm1: 3300, 1779,1728 (váll),
1442, 1340, 1331 és 700.
NMR-spektrum (CDC13, ppm): 3,75 (s, CH3), 4,93 (q, J = 4~12Hz, C3—H), 5,85 (d, J = 8Hz, C4—H), 6,59 (széles s, NH) és 7,0-7,6 (m, aromás H).
A B vegyület azonosítási adatai:
IR-spektrum nü™rcm'1: 3320,1774,1441,1367, 1225, 1030 és 698.
NMR-spektrum (CDC13, ppm): 3,72 (s, CH3), 5,04 (széles s, C3—H), 5,37 (d, J = 2Hz, C4—H), 6,72 (széles s, NH) és 7,0-7,6 (m, aromás H).
66. referenciapélda
0,535 g (3R,4R)-4-(l-metil-lH-tetrazol-4-il-tio)3- (tritil-amino)-2-oxo-azetidin 5 ml acetonnal készült oldatához 0,230 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot díetil-éterrel mossuk és 15 ml tetrahidrofuránban feloldjuk.
Ugyanekkor a 61. referenciapéldában ismertetett módon eljárva 0,336 g 2-(2-klór-acetamido-tiazol4- il)-2-(metoxi-imino)-ecetsavat foszfor-pentoxiddal kezelünk, a megfelelő savklorid 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát kapva. Az így készített oldatot ezután jeges hűtés közben hozzáadjuk egy olyan oldathoz, amelyet az előző bekezdésben ismertetett oldat és 0,270 g trietil-amin elegyítése útján kaptunk. A reakcióelegyhez ezután etil-acetátot adunk, majd vízzel mossuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, kloroform és metanol 3:3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,380 g mennyiségben (3R,4R)3-[2-(2-kIór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)-acetamido]-4-(l-metil-lH-tetrazol-4-il-tio)2-oxo-azetidínt kapunk.
IR-spektrum nü^'cm1: 3220, 1790, 1679, 1540, 1365, 1332, 1045.
NMR-spektrum (dö-DMSO, ppm): 3,72 (s, CH3), 3,37 (s, CH3), 4,35 (s, —CH2—), 5,73 (dd, J = 4,8Hz, C3—H), 6,38 (d, J = 4Hz, C4—H), 7,23 (s, XXVII, képletű rész), 9,20 (széles s, NH), 9,50 (d, J==8Hz, NH) és 12,84 (széles s, NH).
67. referenciapélda
A 66. referencia példa bán ismertetett módon eljárva, de 1,12 g (3R,4S)-4-(l-metil-lH-tetrazol-4-iltio)-3-(tritil-amino)-2-oxo-azetidin 5 ml acetonnal készült oldatából, 0,491 g p-toluolszulfonsavmonohidrátból és 0,788 g 2-(2-klór-acetamidotiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-ecetsavból kiindulva 0,650 g (3R,4S)-3-[2-(2-klór-acelamido-tiazol-4-il)2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-( I -metil-1 H-teirazol-4-il-tio)-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü™r cm ’: 3250, 1787, 1670, 1540, 1365, 1038 és 820.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,88 (s, CH3), 3,92 (s, CH3), 4,36 (s, —CH,—), 5,38 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 6,22 (d, J = 2Hz, C4— H), 7,43 (s, XXV. képletű rész), 9,40 (s, NH), 9,51 (d, J = 8Hz, NH) és 12,84 (széles s, NH).
68. referenciapélda
1,13 g 2-(l-karboxi-izopropoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-ecetsav 15 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,454 g dieiklohexil-karbodiimidet (a következőkben ezt a vegyületet a DCC rövidítéssel fogjuk jelölni), majd az igy kapott keveréket szobahőmérsékleten 20 percen át
-231
189 545 keverjük és ezután az oldhatatlan rész eltávolítása céljából szűrjük.
Ugyanekkor 10 ml metilén-kloridban 0,598 g (3S,4S)-3-amino-4-azido-2-oxo-azetidint szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenzióhoz jeges hűtés közben először 0,159 g piridint és ezután 10 ml dimetil-formamidot adunk. Az így kapott oldathoz hozzáadjuk az előző bekezdésben ismertetett módon előállított szürletet, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, kloroform és metanol 3:1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,63 g mennyiségben (3S,4R)-4-azido-3-{2-[(2-tritilamino-tiazol-4-il)-karboxi-metil-iminoxi]-2-metilpropionamido}-2-azetidinont kapunk.
IR-spektrum nü*?x r cm'1: 3400-3200, 2105, 1768 és 1600, 1520.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,36 (s, CHJ, 1,41 (s, CHJ, 4,49 (dd, J = 2,8Hz, C3—H),
4,96 (d, J = 2Hz, C4—H), 6,73 (s, XXV. képletű rész), 7,14-7,55 (m, aromás H), 8,94 (s, 4NH) és
9,88 (d, J = 8Hz, NH).
69. referenciapélda
0,615 g 2-[l-(2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil)izopropoxi-imino]-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)ecetsav, 0,180 g N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarboximid és 0,210 g DCC 6 ml metilén-kloriddal készült elegyét szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és a szürlethez először 0,305 g (3R,4R)-3-amino-4-metiltio-2-oxoazetidin-p-toluolszulfonátot és ezután 0,105 g trietil-amin 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk. Az így kapott reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, kloroform és n-hexán 2:2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,40 g mennyiségben (3R,4R)-3-{2-[l-(2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-ízopropoxi-imino]-2-(2-tritil-amino-tiazol4-il)-acetamido}-4-metiltio-2-oxo-azetidinont kapunk.
IR-spektrum nü^?x r cm'1: 1760, 1670 és 1520. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 0,03 (s,
CHJ, 0,9 (t, J = 8Hz, —CH2—), 1,5 (s, CHJ, 2,10 (s, CHJ, 4,90 (d, J = 4Hz, C4— H), 5,40 (dd, J = 4,8Hz, C3—H) és 7,0-7,6 (m, aromás H).
70. referenciapélda
1. Jeges hűtés és keverés közben 1,93 g (3S,4S)-4acetoxi-3-(tritil-amino)-2-oxo-azetidin 100 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,64 g tioglikolsav-metilészter-nátriumsót. Egy óra elteltével az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot etilacetátban feloldjuk. Az így kapott oldatot vízzel mossuk, majd bepároljuk és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és etil-acetát 11:1 térfogatarányú elegyét használva. így egyrészt 1,38 g 22 (3R,4R)-4-(metoxi-karbonil-metiltio)-3-(tritilamino)-2-oxo-azetidint (A vegyület), másrészt 0,92 g megfelelő (3R,4S)-izomert (B vegyület) kapunk.
Az A vegyület azonosítási adatai:
IR-spektrum nü*®r cm'1: 3310, 1760, 1730, 1487, 1445, 1240, 1152, 700.
NMR-spektrum (d6-DMS0, ppm): 2,86, 3,08 (ABq, J= 15Hz, —CH2—), 3,61 (s, CHJ, 2,98 (d, J = 9Hz, NH), 4,42 (dd, J = 6,9Hz, C3—H), 4,43 (d, J = 6Hz, C4—H), 6,67 (s, NH) és 6,8-7,5 (m, aromás H).
A B vegyület azonosítási adatai:
IR-spektrum nüJJ^cm'1: 1760, 1730, 1275, 1150 és 697.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,93 (széles s, —CH2—), 3,57 (s, CHJ, 3,94-4,2 (m, C3—H, C4—H), 6,55 (széles s, NH) és 6,8-7,5 (m, aromás
H).
2. Az 1. lépésben kapott (3R,4R)-tritil-származékból 0,59 g-ot feloldunk 3 ml acetonban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 0,251 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk (3R,4R)-3-amino-4-(metoxi-karbonil-metiltio)-2-oxo-azetidint kapva.
Keverés és jeges hűtés közben az előző bekezdésben ismertetett módon előállított termék 20 ml víz és 15 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatához hozzáadunk 0,388 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd ezután 0,571 g 2-(2-klór-acetamidotiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetil-klorid-hidrokioridot. Az utóbbi adagolása során a reakcióelegy pH-értékét 7 és 8 között tartjuk nátrium-hidrogénkarbonát szükség szerinti adagolásával. Az adagolás befejezésével a reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradé kot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, kloroform és metanol 4:4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,50 g mennyiségben (3R,4R)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4(metoxi-karbonil-metiltio)-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü™r cm'1: 3252,1762, 1745,1663, 1540, 1160 és 1052.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,46 (s, —CH2—), 3,68 (s, CHJ, 3,89 (s, CHJ, 4,37 (s, C1CH2—), 5,09 (d, J = 4Hz, C4—H), 5,40 (dd, J = 4,8Hz, C3—H), 7,48 (s, XXV. képletű rész),
8,80 (széles s, NH), 9,50 (d, J = 8Hz, NH) és 12,86 (széles s, NH).
71. referenciapélda
A 70. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a (3R,4S)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(metoxikarbonil-metiItío)-2-oxo-azetídin.
IR-spektrum nü^r cm'1: 3252,1763,1735,1660, 1540, 1278 és 1160.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 3,56 (s,
-241
189 545 —CH2—), 3,68 (s, CH3), 3,91 (s, CH3), 4,36 (s, C1CH2—), 4,75 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 4,82 (d, J = 2Hz, C4—H), 7,41 (s, XXV. képletű rész), 8,81 (s, NH), 9,36 (d, J = 8Hz, NH) és 12,38 (széles s, NH).
72. referenciapélda
1. A 70. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a (3R,4R)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(n-butiltio)-2-oxo-azetidin.
IR-spektrumnü^cm1:3255, 1758, 1660, 1540. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 0,88 (m,
CH3), 1,46 (m, —CH2—), 2,56 (t, J = 7Hz, —CH2—), 3,89 (s, CH3), 4,34 (s, —CH2—), 4,98 (d, J = 5Hz, C4—H), 5,38 (dd, J = 5,9Hz, C3—H),
7,49 (s, XXV. képletű rész), 8,81 (s, NH) és 9,47 (d, J = 9Hz, NH).
2. A 70. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a megfelelő (3R,4S)-izomer.
IR-spektrum nü*^ cm-1: 3265,1762, 1660,1540. NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 0,89 (t,
J = 7Hz, CH3), 1,48 (m, — CH2—), 2,65 (t, J = 7Hz, —CH2—), 3,91 (s, CH3), 4,37 (s, —CH2—), 4,68 (dd, J = 2,9Hz, C3—H), 4,68 (d, J = 2Hz, C4—H), 7,40 (s, XXV. képletű rész), 8,81 (s, NH) és 9,34 (d, J = 9Hz, NH).
73. referenciapélda
1. A 70. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a (3R,4R)-3-(2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imido)-acetamido]-4-izopropiltio-2-oxo-azetidin.
IR-spektrum nü^r cm'1: 3250, 1760, 1660, 1540 és 1050.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 1,20 és 1,25 (mindkettő d, J = 6Hz, CH3), 3,06 (m, XXVI. képletű rész), 3,88 (s, CH3), 4,35 (s, C1CH2—), 5,06 (d, J = 5Hz, C3—H), 5,41 (dd, J = 5,9Hz, C4—H),
7,46 (s, XXV. képletű rész), 8,74 (széles s, NH), 9,36 (d, J = 9Hz, NH) és 12,86 (széles s, NH).
2. A 70. referenciapéldában ismertetett módon eljárva állítható elő a megfelelő (3R,4S)-izomer.
IR-spektrum nü^®rcm_l: 3275,1760,1689,1660, 1580, 1542, 1365, 1322 és 1045.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,28 (d, J = 7Hz, CH3), 3,15 (m, XXVI. képletű rész), 3,90 (s, CH3), 4,37 (s, C1CH2—), 4,68 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 4,74 (d, J = 2Hz, C4—H), 7,39 (s, XXV. képletű rész), 8,83 (s, NH), 9,35 (d, J = 8Hz, NH) és 12,88 (széles s, NH).
74. referenciapélda
A 70. referenciapéldában ismertetett módon eljárva állítható elő a (3R,4S)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(npropiltio-tiokarbonil-tio)-2-oxo-azetidin.
IR-spektrum nü^cm1: 3250,1770,1662,1540, 1263, 1043. .
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 1,97 (t, J = 7Hz, CH3), 1,70 (m, —CH2—), 3,39 (t, J = 7Hz, —CH2—), 3,90 (s, CH3), 4,36 (s, C1CH2—), 5,05 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 5,73 (d, J = 2Hz, C4—H), 7,40 (s, XXV. képletű rész) és
12,8 (széles s, NH).
75. rejerenciapélda
1. A 70. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a (3R,4R)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-ciklohexiltio-2-oxo-azetidin.
IR-spektrum nü^ cm'1: 1765, 1665, 1545 és 1050.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,0-2,0 (m, —CH2—), 3,90 (s, CH3), 4,36 (s, C1CH2—), 5,10 (d, J = 4Hz, C4— H), 5,40 (dd, J = 4,8Hz, C3—H), 7,48 (s, XXV. képletű rész), 8,76 (széles s, NH) és
9,42 (d, J = 8Hz, NH).
2. A 70. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a megfelelő (3R,4S)-izomer.
IR-spektrum nü^r cm': 1760, 1660, 1540 és 1040.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,0-2,1 (m, —CH2—), 3,90 (s, CH3), 4,36 (s, CICH2—), 4,66 (dd, J = 2,8Hz, C3H), 4,74 (d, J = 2Hz, C4—H),
7,38 (s, XXV. képletű rész), 8,80 (s, NH) és 9,36 (d, J = 8Hz, NH).
76. referenciapélda
Az 1. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a 3-(benziloxi-karboxamido)-4-etoxi-3metoxi-2-oxo-azetidin.
IR-spektrum nü“*cm1: 3275,1780, 1690,1495,
1120.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,15 (t, J = 7Hz, CH3), 3,48 (s, CH3), 3,62 6q, J = 7Hz, —CH2—), 4,91 (s, C4—H), 5,14 (s, —CH2—),
5,88 (s, NH), 7,30 (s, NH) és 7,30 (s, aromás H).
77. rejerenciapélda
Keverés és jeges hűtés közben 1,4 g (3S,4S)-4acetoxi-3-(tritil-amino)-2-oxo-azetidin 30 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 0,51 g N-acetil-ciszteamin-nátriumsö 30 ml metanollal készült oldatát. 30 perc elteltével az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot etil-acetátban feloldjuk. Az így kapott oldatot ezután vízzel mossuk, majd bepároljuk, 1,6 g 4-(2-acetamido-etiltio)-3(tritil-amino)-2-oxo-azetidint kapva. Ezt azután feloldjuk 10 ml acetonban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 0,682 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot és az így kapott elegyet 45 percen át keverjük. Ezt követően az acetont ledesztilláljuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és dietil-éterrel mossuk, így 3-amino-4-(2-acetamido-etiltio)-2-oxo-azetidin-p-toluolszulfonátot kapunk.
Ezt a terméket azután feloldjuk 20 ml víz és 20
-251
189 545 ml tetrahidrofurán elegyében, majd az így kapott keverékhez 0,904 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Miközben a keverék pH-értékét nátriumhidrogén-karbonát szükség szerinti adagolásával 7 és 8 között tartjuk, beadagolunk 1,432 g 2-(2-aceta- 5 mido-tíazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetil-kloridhidrokloridot.
Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk.
Az extraktumot vízzel mossuk, majd az oldószert 10 ledesztilláljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk, majd a kivált szilárd terméket kiszűrjük. így 1,5 g mennyiségben (3R)-4-(2-acetamido-etiltio)-3-[2-(2klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)acetamido]-2-oxo-azetidint kapunk. 5
IR-spektrum nü^/cm1: 3370, 3270, 1735, 1650, 1530, 1360, 1270 és 1040.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,82, 1,84 (s, CH3), 2,68 (m, — CH2—), 3,89, 3,91 (mindkettő s, 20 CHj), 4,40 (s, C1CH2—), 4,74 (d, J = 2Hz, C4—H),
5,02 (d, J = 5Hz, C4—H), 4,67 (dd, J = 2,8Hz, C3—H) és 5,37 (dd, J = 5,8Hz, C3—H), 7,40 és 7,48.
78. referenciapélda
Jeges hűtés közben 0,8 g D-2-tienil-2-ureidoecetsav 12 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,952 g tionil-kloridot, majd az így kapott elegyet 10 percen át keverjük és ezt követően 30 bepároljuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük.
0,598 g (3S,4R)-3-amino-4-azido-2-oxo-azetidinp-toluolszulfonát 20 ml metilén-kloriddal készült » Qpszuszpenziójához - 70 °C-on a felsorolás sorrend- 3 jében hozzáadunk 0,64 g piridint, 2 ml propilénoxidot, az előző bekezdésben ismertetett módon előállított kristályokat és 10 ml dimetil-formamidot. Az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 3 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot szilika- 40 gél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,55 g mennyiségben (3S,4R)-4-azido-3-(D-2-tienil-2-ureido-acetamido)-2-oxo-azetidint kapunk. 45
IR-spektrum nü™rcm'1: 3260,2110, 1770, 1650, 1535.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 5,10 5,40 (m, C3—H, C4—H), 5,69 (d, J = 8Hz, XXVI. képletü rész), 5,73 (s, NH2), 6,76 (d, J = 8Hz, NH), 50
6,90-7,60 (m, aromás H), 8,99 (s, NH) és 9,25 (d,
J = 8Hz, NH).
79. referenciapélda
Az 54. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a (3R,4S)-3-[D-2-(2-oxo-imidazolidin-lil-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-4-feniltio-2oxo-azetidin. 63
IR-spektrum nü^cm'1: 3255, 1775, 1695, 1665, 1505, 1480 és 1268.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,19-3,43 (m, —CH2—), 3,62-3,84 (m, —CH2—), 4,56 (dd, „ J = 2,9Hz, C3—H), 4,83 (d, J = 2Hz, C4—H), 5,39 65 24 (d, J = 8Hz, XXVI. kepletu rész), 7,33 (s, aromas H), 7,36 (s, aromás H), 7,55 (s, NH), 8,95 (s, NH), 9,03 (d, J = 8Hz, NH) és 9,19 (d, J = 9Hz, NH).
80. referenciapélda
Az 54. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a (3S,4S)-4-azido-3-[D-2-(2-oxo-imidazolidin-l-il-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-2oxo-azetidin.
IR-spektrum nü™r cm'1:3300-3240,2090,1772, 1705, 1660, 1505 és 1255.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,10-3,40 (m, —CH2—), 3,60-3,88 (m,—CH2—), 4,64 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 5,02 (d, J = 2Hz, C4—H), 5,42 (d, J = 8Hz, XVI. képletű rész), 7,36 (s, aromás H),
7,54 (s, NH), 8,98 (s, NH) és 9,00-9,20 (m, NH).
81. referenciapélda
0,405 g (3S, transz)-3-metoxi-4-metiltio-3-(4nitro-benziloxi-karboxamido)-2-oxo-azetidin-1 (alfa-izopropilidén)-ecetsav-metilészter 7,5 ml piridin és 0,5 ml víz elegyével készült oldatát 0,283 g kálium-permanganáttal kezeljük, amikor 0,096 g (3S, transz)-3-metoxi-4-metiltio-3-(4-nitro-benziloxi-karboxamido)-2-oxo-azetidint kapunk.
NMR-spektrum (CDC13, ppm): 2,10 (s, CH3),
3,51 (s, CH3), 4,72 (s, C4—H), 5,29 (s, —CH2—),
6,22 (s, NH), 6,98 (s, NH), 7,55 és 8,17 (mindkettő d, J = 9Hz, aromás H).
82. referenciapélda
A 16. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a (3S, transz)-3-[D-2-(4-ciklohexil-2,3dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-3-metoxi-4-metiltio-2-oxo-azetidin.
IR-spektrum nütBxr cm'1:3270,2925, 1770, 1705, 1670, 1500 és 1170.
NMR-spektrum (CDC13, ppm): 1,94 (s, CH3),
3,39 (s, CH3), 4,68 (s, C4—H), 5,57 (d, J = 7Hz, XXVI. képletű rész), 3,3-4,1 (m, —CH2—), 6,95 (s, NH), 7,2-7,6 (m, aromás H), 7,50 (s, NH) és 9,84 (d, J = 7Hz, NH).
83. referenciapélda
Az 54. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a (3S,4S)-4-azído-3-[D-2-(3-metil-3/metil-karbamoil/-1 -ureido)-2-fenil-acetamido]-2oxo-azetidin.
IR-spektrum nü^cm'1: 3275, 2100, 1700, 1675 és 1495.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,67 (d, J = 4Hz, CH3), 3,08 (s, CH3), 4,55 (m, C,— H), 5,00 és 5,02 (mindkettő d, J = 2Hz, C4—H), 5,37 (d, J = 7Hz, XXVI. képletű rész), 7,36 (s, aromás H),
8,98 (s, NH), 9,07 (d, J = 8Hz, NH), 9,87 és 9,92 (mindkettő d, J = 7Hz, NH).
-261
189 545 . 84. referenciapélda
1. Az 54. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a (3S,4R)-4-azido-3-[D-2-(4-etil-2,3dioxo-l-piperazin-karboxamido)-3-(S)-formiloxibutilamido]-2-oxo-azetidin.
IR-spektrumnü^cm': 3270,2102, 1772, 1703, 1665, 1510 és 1175.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,11 (t, J = 7Hz, CHJ, 1,25 (d, J = 6Hz, CH3), 3,42 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,58 (m, —CH2—), 3,94 (m, — CH2—), 4,67 (dd, J = 4,8Hz, XXVI. képletű rész), 5,14 (m, C3—H), 5,30 (d, J = 4Hz, C4—H),
5,36 (m, XXVI. képletű rész), 8,18 (s, CHO), 9,04 (s, NH), 9,14 (d, J = 8Hz, NH) és 9,39 (d, J = 8Hz, NH).
2. Az 54. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a megfelelő (3S,4S)-izomer.
IR-spektrum nü^®,rcm“1: 3275, 2110, 1782, 1715,
1670,1515,1180.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 1,11 (t, J = 7Hz, CH3), 1,23 (d, J = 6Hz, CH3), 3,330-3,70 (m, —CH2—), 3,42 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,88-4,08 (m, —CH2—), 4,50-4,67 (m, C3—H, XXVI. képletű rész), 5,02 (d, J = lHz, C4—H), 5,26-5,52 (m, XXVI. képletű rész), 8,19 (s, CHO),
8,99 (s, NH), 9,02 (d, J = 8Hz, NH) és 9,39 (d, J = 8Hz, NH).
85. referenciapélda
Az 54. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a 3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2(metoxÍ-imino)-acetamido]-4-fluor-2-oxo-azetidm.
IR-spektrum nü^cm1: 1780, 1670, 1540, 1300 és 1040.
86. referenciapélda
A 70. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a (3R,4R)-3-[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-lpiperazin-karboxamido)-2-(kIór-metil)-acetamido]-4-metiltío-2-oxo-azetidin.
IR-spektrum nüj^'cm1: 1750, 1710, 1670, 1510, 1180.
87. referenciapélda
Az 54. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a (3R,4R)-4-(terc-butiltio)-3-[D-2-(4etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-3-(S)formiloxi-butilamido]-2-oxo-azetidin.
IR-spektrum núj^cm'1:3270,1765, 1710, 1672, 1512 és 1188.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 0,87 (m, CH3), 1,09 (t, J = 7Hz, CH3), 1,25 (d, J = 7Hz, CH3), 1,77 (m, —CH2—), 2,48 (t, J = 8Hz, —CH2—), 3,42 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,60 (m, —CH2—), 3,95 (m, — CH2—), 4,74 (dd, J = 5,9Hz, XXVI. képletű rész), 4,92 (d, J = 5Hz, C4—H), 5,26 (m, C3—Η, XXVI. képletű rész),
8,18 (s, CHO), 8,84 (s, NH), 9,10 (d, J = 9Hz, NH) és 9,45 (d, J = 9Hz, NH).
88. referenciapélda
Az 54. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a (3S,4R)-4-azido-3-[D-2-(2-oxo-imidazolidin-l-il-karboxamido)-2-fenil-acetamido)-3(S)-formiloxi-butilamido]-2-oxo-azetidin.
IR-spektrum nü^cm': 3260,2105, 1775, 1722, 1705, 1665, 1518, 1265.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,10-3,50 (m, —CH2—), 3,60-3,90 (m, — CH2—), 5,19 (m, C3—H, C4—H), 5,57 (d, J = 8Hz, XXVI. képletű rész), 7,37 (m, aromás H), 7,55 (s, NH), 9,00 (s, NH), 9,15 (d, J = 8Hz, NH) és 9,31 (d, J = 8Hz, NH).
89. referenciapélda
1. Jeges hűtés közben 0,407 g (3R,4R)-4-(metilszulfonil)-3-(tritil-amino)-2-oxo-azetidin 10 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,244 g N-acetil-ciszteamin-ezüstsót és 0,75 g nátrium-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet 5 órán át élénken keverjük. Ezt követően az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szürletet bepároljuk. A maradékot elil-acetátban feloldjuk, majd a kapott oldatot vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, kloroform és metanol 8:8:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,297 g 4-(2acetil-amido-etiltio)-3-(tritil-amino)-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü^'cm ': 3250, 1750, 1670, 1615, 1485 és 1260.
2. Az 1. részben kapott trítil-származékból 0,076 g 20 ml acetonnal készült oldatához jeges hűtés közben 0,46 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük és ezután bepároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk, amikor 3-amino4-(2-acetamido-eliltio)-2-oxo-azetidin különíthető el csapadék formájában. Ezt a terméket azután keverés közben - 70 °C-on hozzáadjuk 0,95 g 2-(2klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imido)acetil-klorid-hidroklorid és 1,0 g trietil-amin 20 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához, majd a szuszpenzióhoz még 2 ml propilén-oxidot adunk. Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét egy óra leforgása alatt fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük. A reakcióelegyet betöményítjük, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szürletet szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, kloroform és metanol 8:8:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,814 g 4-(E-2acetamido-viniltio)-3-[2-(2-klór-acetamido)-2(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü*®x r cm1: 3420, 3250, 1766, 1670, 1620, 1542, 1265 és 1045.
90. referenciapélda
1. 3,0 g (3S,4S)-3-(benziloxi-karbonil-amido)-4acetoxi-2-oxo-azetidin 25 ml acetonitrillel készült oldatához először 2,34 gcink-acetátot, majd ezután 25
-271
189 545
3,4 g etil-glikolátót adunk és az így kapott reakcióelegyet 65 70 °C-on 7 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot etil-acetátban oldjuk. A kapott oldatot vízzel mossuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,372 g mennyiségben (3S,4R)3-(benziloxi-karbonil-amido)-4-(etoxi-karbonilmetoxi)-2-oxo-azetidint (A vegyűlet) és 0,604 g megfelelő (3S,4S)-izomert (B vegyűlet) kapunk.
Az A vegyűlet azonosítási adata:
IR-spektrum nü^/cm'1: 3310, 3200, 1785, 1755, 1730, 1700, 1522 és 1260.
A B vegyűlet azonosítási adatai:
IR-spektrum cm3310, 1790, 1772, 1736, 1690, 1525, 1240 és 1112.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,10 (t, J = 7Hz, CH3), 4,15 (q, J = 7Hz, — CH2—), 4,20 (s, —CH2—), 4,31 (dd, J=l,8Hz, C3—H), 5,02 (d, J= 1Hz, C4—H), 5,05 (s, — CH2—), 7,36 (s, aromás H), 7,96 (d, J = 8Hz, NH) és 8,80 (s, NH),
2. A példa 1. részében kapott (3S,4S)-izomerböl 0,482 g 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,40 g palládiumkormot adunk, majd az így kapott keveréket hidrogéngáz-áramban 30 percen át keverjük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet eredeti térfogatának harmadára bepároljuk, végül 3 mi-re betöményítjük.
Ugyanekkor elkészítjük 0,574 g 2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetil-kIoridhidroklorid és 0,456 g trietil-amin 20 ml metilénkloriddal készült szuszpenzióját. A szuszpenzióhoz - 70 °C-on keverés közben hozzáadjuk az előző bekezdésben ismertetett módon előállított tetrahidrofurános oldatot, majd ezt követően még 2 ml propilén-oxidot adagolunk. Ezután a reakcióelegy hőmérsékletét egy órán belül fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékhoz tetrahidrofuránt és telitett vizes nátrium-klorid-oldatot adunk. A tetrahidrofurános fázist elválasztjuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz dietil-étert adva 0,601 g (3S,4S)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(etoxi-karbonil-metoxi)-2-oxo-azetidin különíthető el.
R-spektrum nü*®r cm1: 3260, 1762, 1660 és 1542.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,08 (t, J = 7Hz, CH3), 3,66 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,91 (s, CH3), 4,36 (s, —CH2—), 4,52 (dd, J=l,8Hz, C3—H), 4,91 (d, J= 1Hz, C4—H), 7,39 (s, XXV. képletű rész), 8,95 (s, NH), 9,23 (d, J = 8Hz, NH) és 12,84 (széles s, NH).
3. A példa 2. részében ismertetett módon állítható elő a megfelelő (3S,4R)-izomer,
IR-spektrum nü™r cm'1: 3260, 1760, 1665 és 1555.
91. referenciapélda
0,612 g (3S,transz)-3-metoxi-4-metiltio-3-(4nitro-benziloxi-karboxamido)-2-oxo-azetidin 20 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,9 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort (50% nedvességtartalommal). Az így kapott keveréket hidrogéngáz-áramban szobahőmérsékleten 50 percen át keverjük, majd a katalizátort kiszűrjük, a szürlethez 0,9 g 10% fémtartalmú friss katalizátort adunk és a hidrogéngáz-áramban való keverést 50 percen át folytatjuk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml metilén-kloridban.
Ezek után 1,5 g 2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)2-(metoxi-ímino)-ecetsav 30 ml metilén-kloriddal készült és 1,7 g piridint tartalmazó oldatához keverés és az oldat hőmérsékletének -30 °C-on való tartása közben hozzáadjuk az előző bekezdésben ismertetett módon előállított metilén-kloridos oldatot, majd ezután 0,5 ml foszfor-oxi-kloridot. 30 perc elteltével az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig etil-acetátban oldjuk. A kapott oldatot vízzel mossuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etil-acetát 1 : 5 térfogatarányú elegyét használva. így 0,384 g mennyiségben (3S,4R)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2(metoxi-imino)-acetamido]-3-metoxi-4-metiltio-2oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü™x r cm'1: 3230, 1765, 1670 és 1535.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,20 (s, CH3), 3,63 (s, CH3), 4,05 (s, CH3), 4,37 (s, C1CH2—), 4,88 (s, C4—H) és 7,75 (s, XXV. képletű rész).
92. referenciapélda
A 70. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a (3S,4R)-4-azido-3-[2-(4-etil-2,3-dioxopiperazin-karboxamido)-4-pentinamido]-2-oxoazetidin.
IR-spektrum nü^cm'1: 3260,2105, 1756,1705, 1665 és 1500.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,10 (t, J = 7Hz, CH3), 2,71 (m, —CH2—), 2,84 (m, HC=), 3,40 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,56 (m, — CH2—), 3,92 (m, —CH2—), 5,10 és 5,16 (mindkettő dd, J = 4,8Hz, C3— H), 5,30 és 5,32 (mindkettő d, J = 4Hz, C4—H), 9,06 (m, NH) és 9,41 (d, J = 8Hz, NH).
93. referenciapélda
A 77. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a 4-(2-acetamido-etiltio)-3-|D-2-(4-etil2,3-dioxo-piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-2-oxo-azetidin a cisz- és a transz-izomerek elegyének formájában.
IR-spektrum nü™r cm'1: 3280, 1755, 1710, 1670, 1500, 1220, 1180, 1012.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,78 és 1,80 (mindkettő s, CH3), 4,55 (dd, J = 2,8Hz, C3—H),
4,64 (d, J = 2Hz, C4—H), 4,86 (d, J = 5Hz, C4 — H), 5,28 (m, C3— H), 5,46 és 5,63 (mindkettő
-281
189 545 d, J = 8Hz, XXVI. képletű rész), 9,27 és 9,31 (mindkettő d, J = 8Hz, NH), 9,78 és 9,82 (mindkettő d, J = 8Hz, NH).
94. referenciapélda
A 70. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a (3S,4R)-4-azido-3-[2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxoazetidin.
I R-spektrum nü,™r cm1: 3230,2102, 1770, 1660, 1540, 1280, 1048.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,91 (s, CHj), 5,20-5,40 (m, C3—H, C4—H), 7,40 (s, XXV. képletű rész), 8,50 (s, CHO), 9,02 (s, NH) és
9,54 (d, J = 8Hz, NH).
95. referenciapéldu
A 77. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a 4-(2-acetamido-etiltio)-3-[2-(2-klóracetamido-tiazol-4-il)-2-{/2-oxo-3-(tiofén-3-aldimino)-imidazolidin-l-il/-karboxamidoj-acelamido]2-oxo-azetidin.
I R-spektrum nü^r cm 3290, 1760, 1720, 1670, 1520, 1390, 1264 és 1220.
NMR-spektrum (d0-DMSO, ppm): 1,83 (s, CHj), 4,37 (s, C1CH2—), 5,49 (d, J = 8Hz, XXVI. képletű rész), 7,02 (széles s, NH), 7,83 és 7,85 (mindkettő s, XXV. képletű rész), 7,71 (széles s, NH) és 9,0-9,3 (széles m, NH).
96. referenciapélda
Jeges vizes hűtővel végzett hűtés közben 1,8 g (3R,4R)-3-amino-4-(2-acetamido-etiltio)-2-oxoazetidin-p-toluolszulfonát és 1,5 g trietil-amin 10 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadjuk
2,2 g 2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-[l-metil-l(2-trimetil-szilil-etoxi-karboniI)-etoxi-imino]-ecetsavból, 1,02 g foszfor-pentakloridból és 35 ml metilén-kloridból ismert módon előállított megfelelő savklorid 10 ml metilén-kloriddal készült oldalát, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 9 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,83 g mennyiségben (3R,4R)-4-(2-acetamido-etiltio)-3{2-(2-kIór-acetamido-tiazol-4-il)-2-[l-metil-l-(2trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-etoxi-imino]-acetamido}-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü™rcnC': 1760, 1660, 1545, 860 és 840.
NM R-spektrum (CDCI3, ppm): 1,00 (t, J = 8Hz, —CH,—), 1,60 (s, CHj), 1,63 (s, CH3), 1,95 (s, COCHj), 2,76 (m, —CH2—), 3,60 (m,— CH2—), 4,20 (t, J = 8Hz,—CH2—), 4,26 (s, —CH2—), 5,03 (d, J = 4Hz, C4—H), 5,60 (dd, J = 4,8Hz, C3—H), 7,03 (széles s, NH), 7,46 (s, XXV. képletű rész), 7,80 (széles s, NH) és 8,45 (d, J = 8Hz, NH).
97. referenciapélda
0,915 g (3R,4R)-3-amino-4-metiltio-2-oxo-azetidin-p-toluolszulfonáthoz 3 ml piridint adunk, majd a kapott elegyet 25 °C-on 10 percen át keverjük és ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.
Ugyanekkor 1,85 g 2-(2-tritil-amino-tiazoI-4-iI)2-[ 1 -metil-1 -(2-t rimetil-szilil-etoxi-karbonil)-etoxiiminoj-ecelsav, 0,54 g N-hidroxi-5-norbornén-2,3dikarboximid, 0,62 g DCC és 15 ml metilén-klorid keverékét 25 °C-on egy órán át keverjük, majd ezután hozzáadjuk az előző bekezdésben ismertetett módon előállított szilárd amino-származékot, ezt követően pedig a keverést visszafolyató hütő alkalmazásával végzett forralás közben 2 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, majd a sz.ürlelet szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,66 g menynyiségben (3R,4R)-4-metiltio-3-i2-(2-tritil-aminot i azol-4-il )-2-[ 1 -metil-1 -(2-t rímet i 1-szi lil-etoxi karbonil)-etoxi-imino]-acetamido{-2-oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü,1^cm ': 1775, 1735, 1680, 1620 és 1520.
NMR-spektrum (CDCI3, ppm): 0,03 (s, CH3), 0,83 (t, J = 8Hz, —CH2—), 1,63 (s, CH3), 1,70 (s, CHj), 2,10 (s, SCHj), 4,20 (t, J = 8Hz, —CH2—).
4,96 (d, J = 4Hz, C4—H), 5,66 (dd, J = 4,8Hz, C3—H), 6,60 (széles s, NH), 6,83 (s, XXV. képletű rész), 6,90 (széles s, NH), 7,30 (s, aromás H) és 8,06 (d, J = 8Hz, NH).
98. referenciapélda
A 77. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a 3-[2-(2-klór-acetamido-liazol-4-il)-2(metoxi-imino)-aeetamido]-4-(2-törmamido-etiltio)-2-oxo-azetidin a cisz- és transz-izomerek elegyének formájában.
ΊR-spektrum nű^cm1: 3260, 1758, 1660, 1540 és 1039.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,75 (t, J = 7,5Hz, —CH,—), 3,89 és 3,90 (mindkettő s, CHj). 4,37 (s, C1CH,—), 4,70 (dd, J = 2.8Hz, C,— H), 4,74 (d, J = 2Hz, C4—H), 5,04 (d, J=5Hz, C4—H), 5,40 (dd, J = 5,8Hz, C3—H), 8,00 és 8,10 (mindkettő d, J = 6Hz, NH), 8,79 és
8,81 (mindkettő széles s, NH), 7.38 és 9,46 (mindkettő d, J =8Hz, NH).
99. referenciapélda
A 89. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a (3R,4R)-4-(Z-2-acetamido-viniltio)-3[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)acetamido]-2-oxo-azetidin.
IR-spektrum nü™r cm’1: 3260. 1770, 1666, 1542.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,98 (s, CHj), 3,88 (s, CHj), 4,36 (s, —CH,—), 5,09 (d, J = 4Hz, C4—H), 5,28 (d, J = 8Hz, XXIX. képletű rész), 5,41 (dd, J = 4,8Hz, C3—H), 6,89 (dd,
-291
189 545
J = 8,10Hz, XXX. képletű rész), 7,44 (s, XXV. képleté rész), 8,85 (s, NH), 9,31 (d, J = 10Hz, NH) és
9,44 (d, J = 8Hz, NH).
100. referenciapélda
A 77. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a 3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2(metoxi-imíno)-acetamido]-4-[2-(4-nitro-benziloxikarbonil)-etiltio]-2-oxo-azetidin a cisz- és transzizomerek elegyének formájában.
IR-spektrum nü™ cm’': 3255,2945, 1761, 1690, 1660, 1510, 1345, 1260, 1053 és 820.
NMR-spektrum (d6-DMS0, ppm): 2,6-2,9 (m, —CH2—), 3,1-3,4 (m, —CH2—), 3,88 és 3,90 (mindkettő s, CH3), 4,37 (s, C1CH2—), 4,71 (dd, J = 2,8Hz, C3— H), 4,73 (d, J = 2Hz, C4—H), 5,03 (d, J = 5Hz, C4—H), 5,18 (s, — CH2—), 5,40 (dd, J = 5,8Hz, C3—H), 7,40 és 7,48 (mindkettő s, XXV. képletű rész), 7,59 és 8,21 (mindkettő d, J = 8Hz, aromás H), 8,77 és 8,79 (mindkettő széles s, NH).
101. referenciapélda
A 77. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a (3R,4R)-4-(2-acetamido-etiltio-3-[2(2-formamido-tiazol-4-il)-2-( 1 -nátrium-tetrazol-5il-metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidin.
IR-spektrum nü£®x r cm'1: 1755,1660, 1545, 1290, 1010.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,85 (s, CH3), 2,86 (m,—CH2—), 3,24 (m, CII2 ), 4,98 (d, J = 5Hz, C4—H), 5,30 (s, —CH2—), 5,37 (dd, J = 5,8Hz, C3—H), 7,42 (s, XXV. képletű rész),
8,32 (t, J = 6Hz, NH), 8,52 (s, CHO), 8,75 (s, NH) és 10,00 (d, J = 8Hz, NH).
tetett módszerhez hasonló módon 0,845 g (3S,4R)4-azido-3-{2-(2-tritil-amÍno-tiazol-4-il)-2-[l-metill-(2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-etoxi-imino]acetamido}-2-oxo-azetidin állítható elő.
IR-spektrum nü^cm'1: 3350, 3280,2112,1780, 1730, 1675 és 1520.
NMR-spektrum (CDC13, ppm): 0,03 (s, CH3), 0,97 (t, J = 9Hz, —CH2—), 1,95 (s, CH3), 1,97 (s, CH3), 4,21 (t,J = 9Hz, — CH2—), 5,33 (d,J = 4Hz, C4—H), 5,56 (dd, J = 4,8Hz, C3—H), 6,75 (s, XXV. képletű rész), 6,83 (s, NH), 6,93 (s, NH), 7,31 (s, aromás H) és 8,15 (d, J = 8Hz, NH).
7. példa
0,45 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-(fenoxi-acetamido)-2oxo-azetidin 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,515 g kénsavanhidrid-piridin-komplexet, majd a reakcióelegyet 5 napon át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez 20 ml dietil-étert adunk, majd az adagolás hatására kivált olajat 10 ml dietil-éterrel mossuk és vízben feloldjuk. A kapott vizes oldatot a Dow Chemical Co., amerikai egyesült államokbeli cég által szállított „Dowex 50W-Na” jelzésű gyantával kezeljük, majd a Rohm and Haas, Co., amerikai egyesült államokbeli cég által szállított „XAD-Π” jelzésű gyantával töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,462 g mennyiségben (3S,4S)-4-acetoxi3-(fenoxi-acetamido)-2-oxo-azetidin-l-szulfonsavnátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü^cm’1:3550,3250, 1768,1725, 1635, 1290, 1255 és 1058.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,05 (s, CH3), 4,54 (s, — CH2—), 4,76 (dd, J = 2,9Hz, C3—H), 6,21 (d, J = 2Hz, C4—H), 6,90-7,44 (m, aromás H) és 9,04 (d, J = 9Hz, NH).
102. referenciapélda
Jeges hűtés közben 1,8 g (3S,4R)-3-amino-4azido-2-oxo-azetidin-p-toluolszulfonát, 5 ml metilén-klorid, 20 ml propilén-oxid és 0,48 g piridin oldatához hozzáadunk 1,2 g 2-(trimetil-szilil)etoxi-karbonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz etilacetátot adunk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szürletet bepároljuk, majd szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,085 g mennyiségben (3S,4R)-4azido-3-[2-(trimetil-szilil)-etoxi-karboxatnido]-2oxo-azetidint kapunk.
IR-spektrum nü£* cm’1: 3300,2100, 1780, 1750, 1700 és 1530.
/03. referenciapélda
0,598 g, a 45. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (3S,4R)-3-amino-4-azido-2-oxoazetidin-tozilátból a 97. referenciapéldában ismer28
2. példa
0,586 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxoazetidin (a szín- és az anti-izomerek elegye) 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,402 g kénsavanhidrid-piridín komplexet, majd a reakcióelegyet 7 napon át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,22 g anti-(3S,4S)-4-acetoxi-3-[2-(2klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)acetamido]-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nü™r cm ': 3450,3280, 1780, 1750, 1663, 1280, 1245 és 1038.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,04 (s, CH3), 4,00 (s, CH3), 4,34 (s, — CH2—), 4,74 (dd, J = 2,9Hz, C3—H), 6,23 (d, J = 2Hz, C4—H), 7,93 (s, XXV. képletű rész), 9,25 (d, J = 9Hz, NH) és 12,77 (s, NH).
Az előzőekben említett elválasztási, illetve tisztítási lépések során a megfelelő szín-izomerből 0,188 g különíthető el.
IR-spektrum nü™r cm’1:3425,3260, 1780,1750, 1670, 1280, 1240 és 1040.
-301
189 545
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 2,06 (s, CH3), 3,87 (s, CH3), 4,33 (s, —CH2—), 4,77 (dd, J = 2,9Hz, CHj—H), 6,10 (d, J = 2Hz, C4—H),
7,34 (s, XXV. képletű rész), 9,45 (d, J = 9Hz, NH) és 12,87 (s, NH).
3. példa
0,101 g, a 2. példában ismertetett módon előállítható szin-(3S,4S)-4-acetoxi-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxoazetidin-l-szulfonsav-nátriumsó 4 ml vízzel készült oldatához jeges hűtés és keverés közben 28,4 mg nátrium-monometil-ditiokarbamátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt követően az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szürletet „XAD-1I” jelzésű gyantával töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így 55,4 mg mennyiségben szin-(3S,4S)-4acetoxí-3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsavnátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü*“,r cm ': 3420, 1785, 1770, 1735, 1665, 1620, 1282, 1245 és 1045.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,05 (s, CHJ, 3,15 (s, CHJ, 4,71 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 6,07 (d, J = 2Hz, C4—H), 6,71 (s, XXV. képletű rész), 7,13 (s, —NH2) és 9,35 (d, J = 8Hz, NH).
4. példa
0,101 g, a 2. példában ismertetett módon előállított anti-(3S,4S)-4-acetoxi-3-[2-(2-klór-acetamidotiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxoazetidin-l-szulfonsav-nátriumsó 4 ml vízzel készült oldatához jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk 29 mg nátrium-monometil-ditiokarbamátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt követően az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szűrletet „XAD II” jelzésű gyantával töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így 48 mg mennyiségben anti(3S,4S)-4-acetoxi-3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü*®x r cm’1: 3460, 3350,1780, 1750, 1730, 1665, 1610, 1280, 1240 és 1040.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,04 (s, CH3), 3,94 (s, CH3), 4,73 (dd, J = 2,9Hz, C3—H),
6,23 (d, J = 2Hz, C4—H), 7,02 (s, — NH2), 7,32 (s, XXV. képletű rész) és 9,18 (d, J = 9Hz, NH).
5. példa
0,18 g (3R,4R)-4-(metil-szulfonil)-3-(fenoxiacetamido)-2-oxo-azetidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,19 g kénsavanhidrid-piridin komplexet, majd a reakcióelegyet 11 napon át állni hagyjuk. A reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozva 0,13 g (3R,4R)-4-(metil-szulfonil)-3-(fenoxi-acetamido)2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsó különíthető el.
IR-spektrum nü^cm3370, 1785, 1685, 1290, 1250 és 1058.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,16 (s, CH3), 4,53 (s, —CH2—), 5,16 (d, J = 5Hz, C4—H),
5,71 (dd, J = 5,10Hz, C3—H), 6,80-7,43 (m, aromás H) és 8,35 (d, J= 10Hz, NH).
6. példa
0,2 g (3S,4R)-3-(benziloxi-karboxamido)-4metoxi-2-oxo-azetidin-3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,255 g kén-trioxid - piridin komplexet, majd a reakcióelegyet 4 napon át állni hagyjuk. Ezt követően 30 ml dietil-étert adunk hozzá, majd az utóbbi adagolásának hatására kivált olajat ugyancsak dietil-éterrel mossuk. Az ekkor kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd etanollal mossuk. így 0,226 g mennyiségben (3S,4R)-3-(benziloxi-karboxamido)-4-metoxi-2oxo-azetidin-l-szulfonsav-piridíniumsót kapunk.
IR-spektrum nü™'cm’1: 3180,1770, 1690, 1250, 1060.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,44 (s, CH3), 4,79 (dd, J5,9Hz, C3-H), 5,02 (s, —CH2—), 5,05 (d, J = 5Hz, C4—H), 5,20 (széles s, XXXI. képletű rész), 7,33 (s, aromás H, 7,90 (d, J = 9Hz, NH), 8,03 (t, J = 7Hz, XXXII. képletű rész), 8,57 (t, J = 7Hz, XXXIII. képletű rész) és 8,90 (d, J = 7Hz, XXXIV. képletű rész).
7. példa
0,201 g (3S)-4-azido-3-[2-(2-klór-acetamidotiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxoazetidin (szin-izomer, cisz, transz-keverék) 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,16 g kén-trioxid-piridin komplexet, majd a reakcióelegyet 30 napon át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, termékként 0,023 g (3S)4-azido-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót (szin-izomer, cisz-, transz-keverék) kapva.
IR-spektrum nü*®r cm': 3420, 3275 (váll), 2110, 1775, 1670, 1275 és 1050.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,88 (s, CH3), 4,13 (s, —CH2—), 4,53 (dd, J = 2,8Hz, transz C3—H), 5,19 (d, J = 2Hz, transz C4—H),
5,19 (dd, J = 4,8Hz, cisz C3—H), 5,42 (d, J = 4Hz, cisz C4—H), 7,40 (s, cisz XXV. képletű rész), 7,43 (s, transz XXV. képletű rész), 9,45 (d, J = 8Hz, cisz NH), 9,48 (d, J = 8Hz, transz NH) és 12,70 (s, NH).
8. példa
0,233 g (3R,4R)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(metil-szulfonil)-2-oxo-azetidin (a szín- és anti-izomer keveréke)
-311
189 545 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,18 g kénsavanhidrid-piridin komplexet, majd a reakcióelegyet 22 napon át állni hagyjuk. A reakcióelegynek az 1. példában ismertetett módon végzett feldolgozásakor 0,023 g (3R,4R)-3-[2(2-kIór-acetamido-tiazol-4-il)-(metoxi-imino)acetamido]-4-(metil-szulfonil)-2-oxo-azetidin-1 szulfonsav-nátriumsót (szin-izomer) kapunk.
IR-spektrum nü^cm”1: 3450-3400,1785, 1685, 1672, 1280, 1260 és 1052.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,84 (s, CH3), 4,33 (s, — CH2), 5,15 (d, J = 5Hz, C4—H),
5,71 (dd, J = 5,9Hz, C3_ H), 7,53 (s, XXV. képletű rész), 9,45 (d, J = 9Hz, NH) és 12,88 (s, NH).
Oszlopkromatografálás útján végzett további tisztítás eredményeképpen 0,023 g anti-izomert kapunk.
IR-spektrum nü^cm1: 3450-3400,1785,1675, 1285, 1260 és 1052.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,98 (s, CH3), 4,33 (s,—CH2—), 5,20 (d, J = 6Hz, C4—H), 5,78 (dd, J = 6,10Hz, C3—H), 7,83 (s, XXV. képletű rész), 8,35 (d, J= 10Hz, NH) és 12,77 (s, NH).
9. példa
0,201 g (3R,4S)-4-etiltio-3-(fenoxi-acetamido)-2oxo-azetidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,226 g kén-trioxid-piridin komplexet, majd a reakcióelegyet 5 napon át állni hagyjuk. A reakcióelegyet az 1, példában ismertetett módon feldolgozva 0,084 g (3R,4S)-4-etiltio-3(fenoxi-acetamido)-2-oxo-azetidin-l-szulfonsavnátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü^cm-1: 3425, 1765, 1670, 1240 és 1050.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,18 (t, J = 7Hz, CH3), 2,62-2,90 (m, —CH2—), 4,55 (s, —CH2—), 4,70 (dd, J = 3,9Hz, C3—H), 4,94 (d, J = 3Hz, C4—H), 6,88-7,44 (m, aromás H) és 9,04 (d, J = 9Hz, NH).
lO.példa
0,128 g (3R,4R)-4-etiltio-3-(fenoxi-acetamido)2-oxo-azetidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,145 g kén-trioxid-piridin komplexet, majd a reakcióelegyet 4 napon át állni hagyjuk. Ezt követően 30 ml dietil-étert adagolunk, majd a kivált olajat dietil-éterrel mossuk, kristályokat kapva. Az így kapott piridíniumsó 20 ml vízzel készült oldatához Dowex 50W-Na jelzésű gyantát adunk, majd az így kapott keveréket 30 percen át keverjük. Ezt követően a gyantát kiszűrjük, majd a szűrletet liofilizáljuk. így 0,115 g mennyiségben (3R,4R)-4-atiltio-3-(fenoxi-acetamido)-2-oxoazetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü^/jcm 1:3400, 3325, 1760, 1665, 1240 és 1058.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,16 (t, J = 7Hz, CH3), 2,73 (q, J = 7Hz, —CH2—), 4,57 (s, —CH2—), 5,12-5,38 (m, C3—H, C4—H),
6,88-7,46 (m, aromás H) és 8,83 (d, J = 9Hz, NH). 30
11. példa
0,30 g (3R,4R)-4-(metil-szulfinil)-3-(fenoxiacetamido)-2-oxo-azetidin 4 ml dimetil-formamiddai készült oldatához hozzáadunk 0,338 g kén-trioxid-piridin komplexet, majd a reakcióelegyet 3 napon át állni hagyjuk. A reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozva 6 mg (3S,4R)-4(nietil-szulfinil)-3-(fenoxi-acetamido)-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapunk.
ÍR-spektrumnü^jcm1:3500-3400, 1780, 1765, 1520, 1300-1200, 1055 és 1020.
12. példa
0,220 g szin-(3S,4S)-4-acetoxi-3-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxoazetidin 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,430 g kén-trioxid - piridin komplexet, majd a reakcióelegyet 10 napon át állni hagyjuk. A reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozva a (3S,4S)-4-acetoxi-3-[2-(2szulfonáto-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)acetamido]-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-dinátriumsó szin-izomerjéből 0,089 g-ot és anti-izomerjéböl 36,2 mg-ot kapunk.
A szín-izomer azonosítási adatai:
IR-spektrum nü*®x r cm ': 3450, 3230, 1782, 1665, 1512, 1232, 1045.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 2,08 (s, CH3), 3,87 (s, CH3), 4,75 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 6,09 (d, J = 2Hz, C4—H), 6,97 (s, XXVII. képletű rész), 9,46 (d, J = 8Hz, NH) és 10,00 (széles s, NH).
Az anti-izomer azonosítási adatai:
IR-spektrum nü^cm’1: 3450, 3260, 1778, 1660, 1512, 1228, 1040.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,05 (s, CH),
3,99 (s, CH3), 4,73 (dd, J = 2,8Hz, C3— H), 6,23 (d, J =2Hz, C4—H), 7,58 (s, XXV. képletű rész), 9,40 (d, J = 8Hz, NH) és 9,70 (széles s, NH).
Oszlopkromatografálással végzett további tisztítás eredményeképpen 34,1 mg szin-(3S,4S)-4-acetoxi-3-[2-(2-szulfonáto-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxiinűno)-acetamido]-2-oxo-azetidin-nátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü^Bjcm 1: 3400, 3250, 1775, 1660, 1522, 1230 és 1040?
NMR-spektrum (do-DMSO, ppm): 2,09 (s, CH3), 3,88 (s, CH3), 4,70 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 5,80 (d, J = 2Hz, C4—H), 6,97 (s, XXV. képletű rész), 9,17 (s, NH), 9,28 (d, J = 8Hz, NH) és 9,96 (széles s, NH).
13. példa
0,432 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(izopropoxi-imino)-acetamido]-2oxo-azetidin 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,318 g kén-trioxid - piridin komplexet, majd a reakcióelegyet 10 napon át állni hagyjuk. A reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozva 0,306 g (3S,4S)-4-acetoxi-3[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(izopropoxi-321
189 545 imino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-l-szulfonsavnátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü^!; cm ':3420,3270, 1780, 1760, 1668, 1540, 1280-1230, 1042.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,22 (d, J = 6Hz, CHj), 2,06 (s, CHJ, 4,10-4,50 (m, XXVI. képletü rész), 4,36 (s, —CH2—), 4,77 (dd, J = 2,8Hz, C3— H), 6,13 (d, J = 2Hz, C4— H), 7,34 (1H, s, XXV. képletü rész), 9,33 (d, J = 8Hz, NH) és 12,80 (széles s, NH).
14. példa
0,250 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(izopropoxi-imino)-acetamido]-2oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsó 4 ml vízzel készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 73 mg nátrium-monometil-ditiokarbamátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szürletet XAD-II jelzésű gyantával töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,153 g mennyiségben (3S,4S)-4-acetoxi-3-[2(2-amino-tiazol-4-il)-2-(izopropoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü^/cm 1:3420-3325, 1785, 1665, 1615, 1515, 1280, 1240, 1068 és 1040.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,20 (d, J = 6Hz, CHj), 2,06 (s, CHJ, 4,28 (heptett, J = 6Hz, XXVI. képletü rész), 4,73 (dd, J = 2,8Hz, C3—H),
6,12 (d, J = 2Hz, C4—H), 6,67 (s, XXV. képletü rész), 7,14 (s, NHJ és 9,21 (d, J = 8Hz, NH).
15. példa
0,50 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-[D-2-(4-etil-2,3-dioxo1- piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-2oxo-azetídin 1 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,32 g kén-trioxid - piridin komplexet adunk, majd a reakcióelegyet 6 napon át állni hagyjuk. A reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozva 0,19 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-[D2- (4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-2fenil-acetamido]-2-oxo-azetidin-l-szulfonsavnátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü^fx r cm ': 1780, 1705, 1670, 1510, 1280, 1240, 1180, 1060 és 1040.
NMR-spektrum (D2O (külső standard), ppm):
1,20 (t, J = 7Hz, CHJ, 2,20 (s, CHJ, 3,50 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,68 (m, — CH2—), 3,98 (m, — CH,—), 4,80 (d, J = 2Hz, C3—H), 5,50 (s, XXVI. képletü rész), 6,30 (d, J = 2Hz, C4—H) és
7,50 (s, aromás H).
juk. A reakcióelegyet az 1. példában ismerteteti módon feldolgozva 0,065 g (3R,4S)-3-[D-2-(4-etil2,3-dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-2-feniI-acetamido]-4-metiltio-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsavnátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü™x r cm1: 1760, 1700, 1665, 1505, 1240, 1045.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,10 (t, J = 6Hz, CHJ, 2,02 (s, SCHJ, 3,62 (m, —CH2—),
3,90 (m, —CHj—), 4,80 (dd, J = 2,8Hz, C3—H),
5,42 (d, J = 6Hz, XXVI. képletü rész), 5,80 (d, J = 2Hz, C4—H), 7,40 (s, aromás H), 9,18 (d, J = 8Hz, NH) és 9,70 (d, J = 6Hz, NH).
17. példa
0,44 g (3S,4S)-4-azido-3-[D-2-(4-etil-2,3-dioxol-piperazin-karboxamido)-2-feníl-acetamido]-2oxo-azetídin 1,5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,4 g kén-trioxid - piridin komplexet, majd az így kapott reakcióelegyet 5 napon át állni hagyjuk. A reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozva 0,060 g (3S,4R)-4-azido-3-[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-2-oxo-azetidin-1-szulfonsav-nátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü^/cm1:2110, 1780, 1710, 1680, 1515, 1260 és 1050.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm). 1,10 (t, J = 6Hz, CHJ, 3,56 (m, —CH2—), 3,90 (m, —CHj—), 4,44 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 5,10 (d, J = 2Hz, C4—H), 5,44 (d, J = 6Hz, XXVI. képletü rész), 7,38 (s, aromás H), 9,28 (d, J = 8Hz, NH) és
9,76 (d, J = 6Hz, NH).
18. példa
0,50 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-(benziloxi-karboxamido)-2-oxo-azetidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához —70 °C-on hozzáadjuk 0,55 g kéntrioxid - dimetil-formamid komplex 3,75 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet jeges hűtés közben 10 órán át állni hagyjuk. Ezt követően 0,285 g piridint adagolunk, majd a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk. így 0,481 g (3S,4S)-4-acetoxi-3(benziloxi-karboxamido)-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü™r cm ' :3380, 1782, 1760, 1710, 1512, 1255, 1070 és 1045.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 2,05 (s, CHJ, 4,45 (dd, J=l,9Hz, C3—H), 5,07 (s, —CH2—), 6,13 (d, J= 1Hz, C4—H), 7,40 (s, aromás H) és 8,21 (d, J = 9Hz, NH).
76. példa
0,415 g (3R,4S)-3-[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-4-metiItío2-oxo-azetidin 1,5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,32 g kén-trioxid-piridin komplexet adunk, majd a reakcióelegyet 6 napon át állni hagy79. példa
0,214 g (3S,4S)-4-acetoxi-l-(terc-butil-dimetilszilil)-3-(fenil-acetamido)-2-oxo-azetidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához -70 °C-on hozzáadjuk 0,175 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 1,19 ml dimetil-formamiddal készült olda31
-331 . 189 545 tát, majd a reakcióelegyet - 5 °C és + 5 ’C közötti hőmérsékleten 2 napon át állni hagyjuk. 0,091 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk. így 0,163 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-(fenil-acetamido)-2oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü^r cm1: 3450-3370, 1785,1760, 1662, 1528, 1280, 1240, 1068 és 1043.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,03 (s, CH3), 3,46 (s, —CH2—), 4,63 (dd, J = 2,9Hz, C3—H), 6,10 (d, J = 2Hz, C4—H), 7,30 (s, aromás H) és 8,96 (d, J = 9Hz, NH).
20. példa
0,156 g (3S,4S)-4-acetoxi-l-(terc-butil-dimetilszilil)-3-(2-bróm-2-fenil-acetamido)-2-oxo-azetidin 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához - 70 ’C-on hozzáadjuk 0,105 g kén-trioxid - dimetilformamid komplex 0,71 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet - 5 ’C és +5 ’C közötti hőmérsékleten két napon át állni hagyjuk. 0,055 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,06 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-(2-bróm-2-fenilacetamido)-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nü*^ cm'1: 3425, 3275, 1785, 1672, 1520, 1280, 1235, 1070 és 1042.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,03 (s, CH3), 4,65, 4,68 (mindkettő dd, J=l,8Hz, C3—H), 5,60 (s, XXVI. képletű rész), 6,08, 6,13 (mindkettő d, J= 1Hz, C4—H), 7,26-7,70 (m, aromás H) és 9,37 (d, J = 8Hz, NH).
21. példa
0,1 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-(benziloxi-karboxamido)-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsó 5 ml vízzel készült oldatához 0,016 g ecetsavat és 0,05 g palládiumkormot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet hidrogéngáz-áramban 40 percen át keverjük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet liofilizáljuk. így 0,06 g mennyiségben (3S,4S)-4-acetoxi-3-amino-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsó-monoacetátsót kapunk.
IR-spektrum nü™r cnT1: 3450, 3270, 1778, 1740, 1670, 1638, 1238, 1042.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,03 (s, CH3), 3,81 (d, J= 1Hz, C3—H) és 5,82 (d, J = 1Hz, C4-H).
22. példa
0,70 g (3R,4R)-4-(benzotiazol-2-il-ditio)-3(fenoxi-acetamido)-2-oxo-azetidin 3 ml dimetilformamiddal készült oldatához 0,8 g kén-trioxid piridin komplexet adunk, majd a reakcióelegyet 4 napon át állni hagyjuk. A reakcióelegynek az 1. példában ismertetett módon végzett feldolgozásával 0,61 g (3R,4R)-4-(benzotiazoI-2-il-ditío)-332 ' (fenoxi-acetamido)-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsavnátriumsót kapunk.
IR-spektrum nüj^cm-1: 1768, 1670, 1520, 1280,
1240 és 1052.
23. példa
0,446 g (3S,4S)-4-acetoxi-3-[2-(benzotiofén-3-il)2-(2-oxo-imidazolidin-l-il-karboxamido)-acetamido]-2-oxo-azetidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához —70 °C-on 0,306 g kén-trioxid dimetil-formamid komplex 2,09 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet 2 napon át állni hagyjuk 0 °C-on. 0,159 g piridin adagolása után a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,141 g (3S,4S)-4acetoxi-3-[2-(benzotiofén-3-il)-2-(2-oxo-3-szulfonáto-imidazolidin-1 -il-karboxamido)-acetamido]2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-dinátriumsót kapva.
IR-spektrum nü™r cm”': 3275,1775,1710, 1660, 1525, 1270-1220 és 1041.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,04 (s, CH3), 3,62 (m, —CH2—), 4,66-4,70 (mindkettő dd, J = 2,8Hz, C3—H), 5,84, 5,86 (mindkettő d, J = 8Hz, XXVI. képletű rész), 6,03,6,15 (mindkettő d, J = 2Hz, C4—H), 7,30-8,10 (m, aromás H), 8,82,
8,91 (mindkettő d, J = 8Hz, NH) és 9,27, 9,30 (mindkettő d, J = 8Hz, NH).
Továbbá 0,162 g (3S;4S)-4-acetoxi-3-[2-(benzotiofén-3-il)-2-(2-oxo-imidazolidin-1 -il-karboxamido)-acetamido]-2-oxo-azetidin-l-szuIfonsav-nátriumsó is elkülöníthető.
IR-spektrum nü^®x r cm'1: 3450, 3310,1780,1710, 1668, 1520, 1250, 1045.
24. példa
0,3 g (3S)-4-azido-3-[2-(benzotiofén-3-il)-2-(2oxo-imidazolidin-1 -il-karboxamido)-acetamido]-2oxo-azetidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához - 70 °C-on hozzáadjuk 0,322 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 2,19 ml dimetilformamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 0 ’C-on 3 napon át állni hagyjuk. 0,167 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,0732 g (3S)4-azido-3-[2-(benzotiofén-3-i l)-2-(2-oxo-3-szul fonáto-imidazolidin-1 -il-karboxamido)-acetamido]2-oxo-azetidin- 1-szulfonsav-dinátriumsót kapva.
IR-spektrum nü^fx cm”1: 3500-3400, 3300,2103, 1772, 1705, 1658, 1520, 1260-1225, 1050.
Továbbá 0,056 g (3S)-4-azido-3-[2-(benzotiofén3-il)-2-(2-oxo-imidazolidin-1 -il-karboxamido)acetamido]-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsó is elkülöníthető.
IR-spektrum nü™rcm”': 3275,2102,1770,1710, 1660, 1520, 1255, 1048.
25. példa
0,349 g (3S)-4-azido-3-[2-(2-klór-acetamidotiazol-4-il)-2-(izopropoxi-imino)-acetamido]-2-341 .189 545
J = 4-9Hz, C3—H), 6,34 (d, J = 4Hz, C4—H), 6,58 (s, XXV. képletű rész), 7,15 (s, NH), 7,25 (s, aromás H) és 9,32 (d, J = 9Hz, NH).
oxo-azetidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához - 70 ’C-on hozzáadjuk 0,322 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 2,2 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 0 °C-on 2 napon át állni hagyjuk. 0,17 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,254 g (3S)-4azido-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(izopropoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nü^cm': 3490-3380,3275,2120, 1778, 1670, 1542, 1275 és 1050.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): í,25 (d, J = 6Hz, CHJ, 4,16 (transz) és 4,36 (cisz (mindkettő s, —CH2—), 4,30-4,50 (m, XXVI. képletű rész),
4,61 (dd, J = 2,8Hz, transz C3—H), 5,21 (d, J = 2Hz, transz C4—H), 5,23 (dd, J = 4-8Hz, cisz C3—H), 5,48 (d, J = 4Hz, cisz C4—H), 7,41 (cisz) és 7,44 (transz) (mindkettő s, XXV. képletű rész),
9,34 (transz) és 9,38 (cisz) (mindkettő d, J = 8Hz, NH), 12,72 (cisz) és 1286 (transz) (mindkettő s, NH).
26. példa
0,22 g (3S,4R)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4iI)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(fenil-acetoxi)2-oxo-azetidin 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához - 70 °C-on hozzáadjuk 0,24 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 0,96 ml dimetilformamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 ’C-on 17 napon át állni hagyjuk. 0,109 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,186 g (3S,4R)-3-[2-(2-kIór-acetamido-tiazol4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(fenil-acetoxi)-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nü^,®K r cm 1: 3400,3275,1780,1750, 1670, 1540, 1278, 1250 és 1042.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,67 (ABq, J = 5-9Hz, —CH2—), 3,87 (s, CHJ, 4,36 (s, —CH2—), 5,42 (dd, J = 4,9Hz, C3—H), 6,37 (d, J = 4Hz, C4—H), 7,25 (s, aromás H), 7,30 (s, XXV. képletű rész), 9,42 (d, J = 9Hz, NH) és 12,86 (s, NH).
27. példa
0,1 g (3S,4R)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(fenil-acetoxi)-2oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsó 7 ml vízzel készült oldatához jeges hűtés közben 0,027 g nátrium-monometil-ditiokarbamátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Ezt követően az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szűrletet XAD-II jelzésű gyantával töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,044 g mennyiségben (3S,4R)-3-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(fenilacetoxi)-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü£®r cm': 3420, 3320, 1790, 1740, 1663, 1522, 1275, 1248 és 1048.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,87 (ABq, J = ll,14Hz, —CH2—), 3,92 (s, CHJ, 5,38 (dd,
28. példa
0,294 g (3R,4R)-4-acetiltio-3-(fenoxi-acetamido)-2-oxo-azetidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához -70 ’C-on hozzáadjuk 0,459 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 3,12 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 0 ’C-on 2 napon át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez először 0,24 g piridint, majd 20 ml dietil-étert adunk és a kivált olajos anyagot elkülönítése után kétszer dietil-éterrel mossuk, majd etanolt adunk hozzá. A piridíniumsó így kivált kristályait szűréssel elkülönítjük, majd vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót Dowex 50W-Na+ gyantával kezeljük. Ezt követően a gyantát kiszűrjük, majd a szürletet liofilizáljuk. így 0,326 g (3R,4R)-4-acetiItio-3-(fenoxi-acetamido)-2-oxoazetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü^cm1: 3390,1770,1690,1522, 1240 és 1052.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,27 (s, CHJ, 4,54 (s, — CH2—), 5,28 (dd, J = 5,9Hz, C— H), 5,70 (d, J = 5Hz, C4—H), 6,85-7,47 (m, aromás H), 8,90 (d, J = 9Hz, NH).
29. példa
0,267 g (3R,4R)-4-acetiltio-3-[D-2-(4-etil-2,3dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-2-oxo-azetidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához - 70 ’C-on hozzáadjuk 0,26 g kéntrioxid és dimetil-formamid alkotta komplex 1,81 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 0 ’C-on 2 napon át állni hagyjuk. 0,138 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,302 g (3R,4R)-4-acetiltio-3-[D-2-(4-etil-2,3dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nü^cm’1:3390, 3280,1768,1708, 1670, 1505, 1275, 1250, 1182 és 1045.
NMR-spektrum (d6-DMS0, ppm): 1,09 (t, J = 7Hz, CHJ, 1,96 (s, CHJ, 3,25-3,70 (m, —CH2—), 3,38 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,82-4,00 (m, — CH2—), 5,33 (dd, J = 5,8Hz, C3— H), 5,43 (d, J = 7Hz, XXVI. képletű rész), 5,49 (d, J = 5Hz, C4— H), 7,38 (s, aromás H), 9,20 (d, J = 8Hz NH) és 9,78 (d, J = 7Hz, NH).
30. példa
0,3 g (3R,4S)-4-acetiltio-3-[D-2-(4-etil-2,3dioxo-l-piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-2-oxo-azetidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához -70 ’C-on hozzáadjuk 0,248 g kén-trioxid-dimelil-formamid komplex 1,69 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 0 ’C-on 2 napon át állni hagyjuk. 0,129 g
-351
189 545 piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1, példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,305 g (3R,4S)-4-acetiltio-3-[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-2-oxoazetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nü2,'cm 3460, 3280, 1772, 1708,
1675, 1508, 1278, 1255, 1180 és 1048. NMR-spektrum (d„-DMSO, ppm): 1,09 (t,
J = 7Hz, CHj), 2,31 (s, CH3), 3,39 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,42 -3.70 (m, —CH2—), 3,80-4,002 (m, —CH2_), 4,78 (dd, J = 3,8Hz, C3 —H), 5,23 (d, J = 3Hz, C4—H), 5,43 (d, J = 7Hz, XXVI. képletű rész), 7,38 (s, aromás H), 9,38 (d, J = 8Hz, NH) és 9,75 (d, J = 7Hz, NH).
31. példa
0,25 g (3R,4R)-4-aeetiltio-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamído]-2-oxoazetidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához - 70 °C-on hozzáadjuk 0,227 g kén-trioxid dimetil-formamid komplex 1,56 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 0°C-on 3 napon át keverjük. 0,12 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,208 g (3R,4R)-4acetiltio-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nü^cm'1: 3460, 3270, 1770, 1665, 1538, 1260 és 1045.
NMR-spektrum (d6-DMS0, ppm): 1,86 (s, CH3), 3,93 (s, CH3), 4,38 (s, — CH2~), 5,34 (dd, J = 5,8Hz, C3—H), 5,87 (d, J = 5Hz, C4—H), 7,70 (s, XXV. képletű rész), 8,65 (d, J = 8Hz, NH) és 12,94 (széles s, NH).
32. példa
0,10 g (3R,4R)-4-acetíltio-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-íl)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxoazetidin-l-szulfonsav-nátriumsó 5 ml vízzel készült oldalához jeges hűtés közben 0,03 g nátriummonometil-dítiokarbamátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegynek a 3. példában ismertetett módon végzett feldolgozásakor 0,016 g (3R,4R)-4-acetiltio-3-[2-(2-amino-acetamidotiazol-4-il)-2-(metoxi-ímino)-acetamido]-2-oxoazetidin-1-szulfonsav-nátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü^‘!x'cm 3400, 1770, 1668, 1522, 1270, 1245 és 1050.
33. példa
0,30 g (3R,4S)-4-acetiltio-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxoazetidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához — 70 ’C-on hozzáadjuk 0,273 g kén-trioxid dimetil-formamid komplex 1,86 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 0 ’C-on 2 napon át állni hagyjuk. 0,142 g piridin 34 adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,22 g menynyiségben (3R,4S)-4-acetiltio-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxoazetidin-l-szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nü^Br cm ' :3480, 3250, 1770, 1670, 1540, 1270 és 1045.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,37 (s, CHj), 3,89 (s, CH3), 4,36 (s, — CH2—), 4,95 (dd, J = 2-8Hz, C3—H), 5,33 (d, J = 2Hz, C4— H), 7,44 (s, XXV. képletű rész), 9,54 (d, J = 8Hz, NH), 12,86 (széles s, NH).
34. példa
0,11 g (3R,4S)-4-acetiltio-3-[2-(2-kIór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxoazetidin-l-szulfonsav-nátriumsó 5 ml vízzel készült oldatához jeges hűtés közben 0,036 g nátriummonometil-ditiokarbamátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegynek a 3. példában ismertetett módon végzett feldolgozása útján 0,032 g (3R,4S)-4-acetiltio-3-(2-(2-amino-tiazol-4-il)-2(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü^cm'1: 3410,3315,1768,1665, 1515, 1270, 1245 és 1045.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,36 (s, CH3), 3,84 (s, CH3), 4,90 (dd, J = 2,8Hz, C3—H),
5,33 (d, J = 2Hz, C4—H), 6,79 (s, XXV. képletű rész), 7,16 (s, NH) és 9,42 (d, J = 8Hz, NH).
35. példa
0,25 g (3R,4R)-3-[D-2-(4-etiI-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-4-(metilszulfonil)-2-oxo-azetidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához - 70 ’C-on hozzáadjuk 0,202 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 1,38 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az igy kapott reakcióelegyet 0 ’C-on 9 napon át állni hagyjuk. 0,158 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,194 g (3R,4R)-3-[D-2-(4-etil-2,3dioxo-1 -píperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-4-(metil-szulfonil)-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nü^enV 1: 3420, 3290, 1780, 1705, 1670, 1505, 1280, 1252 és 1050.
NMR-spektrum (d6-DMS0, ppm): 1,10 (t, J = 7Hz, CH3), 2,95 (s, CH3), 3,40 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,50-3,72 (m, —CH2—), 3,80-4,02 (m, —CH2—), 5,08 (d, J = 5Hz, C4—H), 5,67 (dd, J = 5,9Hz, C3—H), 5,75 (d, J = 7Hz, XXVI. képletű rész), 7,22-7,50 (m, aromás H), 9,06 (d, J = 9Hz, NH) és 9,74 (d, J = 7Hz, NH).
36. példa
0,15 g (3R,4R)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(metil-szulfo-361
189,545 nil)-2-oxo-azetidin-l-szuIfonsav-nátriumsó 5 ml vízzel készült oldatához jeges hűtés közben 0,044 g nátrium-monometil-ditiokarbamátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 70 percen át keverjük. A reakcióelegynek a 3. példában ismertetett módon végzett feldolgozásával 0,078 g (3R,4R)-3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(metil-szulfonil)-2-oxoazetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü™rcm“': 3400, 3325, 1782, 1670,
1612, 1520, 1278, 1250, 1050.
NMR-spektrum (D6-DMSO, ppm): 3,16 (s,
CH3), 3,82 (s, CH3), 5,16 (d, J = 5Hz, C4— H), 5,70 (dd, J = 5,8Hz, C3—H), 6,98 (s, XXV. képletű rész), 7,13 (széles s, NH2) és 9,34 (d, J = 8Hz, NH).
37. példa
0,341 g (3R,4S)-4-metiltio-3-[2-(2-metiltio-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2oxo-azetidin 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához — 70 ’C-on hozzáadjuk 0,4 g kén-trioxid -dimetil-formamid komplex 2,7 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 0 ’C-on 2 napon át állni hagyjuk. 0,206 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,246 g (3R,4S)-4-metiltio-3-[2-(2-metiltio-acetamidotiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxoazetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nü™r cm 1: 3425,3250, 1765, 1658, 1540, 1280-1245 és 1045.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,17 (s, CH3), 2,22 (s, CH3), 3,38 (s, — CH2—), 3,90 (s, OCH3), 4,62 (d, J = 3Hz, C4—H), 4,87 (d, J = 3Hz, C3—H) és 7,38 (s, XXV. képletű rész).
38. példa
0,3 g (3S,4S)-4-azido-3-[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-lpiperazin-karboxamido)-2-tíenil-acetamido]-2oxo-azetidin 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához - 70 °C-on hozzáadjuk 0,307 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 1,18 ml dimetilformamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 0 ’C-on 2 napon át állni hagyjuk. 0,164 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,272 g (3S,4R)-4-azido-2-[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-2-tienil-acetamido]-2-oxo-azetidin-1-szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nüR®rcm 1: 3480, 3280, 2105, 1772, 1708, 1670, 1505, 1275, 1242, 1185 és 1045.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 1,09 (t, J = 7Hz, CH3), 3,40 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,52-3,68 (m, —CH2—), 3,86-4,04 (m, —CH2—),
4,47 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 5,12 (d, J = 2Hz, C4—H), 5,72 (d, J = 8Hz, XXVI. képletű rész), 6,96-7,54 (m, aromás H), 9,35 (d, J = 8Hz, NH) és
9,70 (d, J = 8Hz, NH).
39. példa
0,25 g (3S,4R)-4-azido-3-[D-2-(4-elil-2,3-dioxol-piperazin-karboxamido)-2-tienil-acetamido]-2oxo-azetidin 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,263 g kén-trioxid - dimetilformamid komplex 0,99 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 0 ’C-on 3 napon át állni hagyjuk. 0,137 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,224 g (3S,4S)-4-azido3-[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-2-tienil-acetamido]-2-oxo-azetidin-szulfonsavnátriumsót kapva.
IR-spektrum nü^r cm*1: 3480, 3275,2115, 1775, 1710, 1670, 1502, 1280-1245, 1185 és 1048.
NMR-spektrum (D6-DMSO, ppm): 1,09 (t, J = 7Hz, CH3), 3,42 (q, J = 7Hz, — CH2—), 3,50-3,70 (m, — CH2—), 3,86-4,04 (m, —CH2—),
5,15 (dd, J = 5,8Hz, C3—H), 5,44 (d, J = 5Hz, C4—H), 5,85 (d, J = 8Hz, XXVI. képletű rész),
6,94-7,50 (m, aromás H), 9,33 (d, J = 8Hz, NH) és
9,74 (d, J = 8Hz, NH).
40.példa
0,40 g (3R,4S)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-metiltio-2-oxoazetidin 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához - 70 °C-on hozzáadjuk 0,468 g kén-trioxid dimetil-formamid komplex 1,75 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 0 °C-on 2 napon át állni hagyjuk. 0,243 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,206 g (3R,4S)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazoI-4-il)-2(metoxi-imino)-acetamido]-4-metiltio-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nüR”r cm*1: 3450, 3250, 1765, 1668, 1540, 1260 és 1042.'
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,22 (s, CH3), 3,90 (s, OCH3), 4,34 (s, —CH,—), 4,71 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 4,79 (d, J = 2Hz, C4—H), 7,40 (s, XXV. képletű rész), 9,48 (d, J = 8Hz, NH) és
12,88 (s, NH).
41. példa '
0,15 g, az előző példában ismertetett módon előállított (3R,4S)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-metiltio-2-oxoazetidin-l-szulfonsav-nátriumsó 4 ml vízzel készült oldatához jeges hűtés közben 0,044 g nátriummonometil-ditiokarbamátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A reakcióelegynek a 3. példában ismertetett módon végzett feldolgozásakor 0,057 g (3R,4S)-3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)-acetamido]-4-metiltio-2-oxo-azetidin-lszulfonsav-nálriumsót kapunk.
IR-spektrum nü™r cm 1: 3410, 3320, 1765, 1665, 1528, 1250 és 1050.'
NM R-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,20 (s, 35
-371 .189 545
CH3), 3,85 (s, CH3), 4,68 (dd, J = 2,8Hz, C3—H),
4,74 (d, J = 2Hz, C4—H), 6,70 (s, XXV. képletű rész), 7,18 (széles s, NH2) és 9,36 (d, J = 8Hz, NH).
42. példa
0,25 g (3R,4S)-3-[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-2-tienil-acetamido]-4-metiltio2-oxo-azetidin 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához - 70 °C-on hozzáadjuk 0,26 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 0,98 ml dimetilformamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 0 °C-on 3 napon át állni hagyjuk. 0,136 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,157 g (3R,4S)-3-[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido)-2-tienil-acetamido)-4-metiltio-2oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nüj^cm-1: 3275, 1765,1705,1670, 1502, 1275, 1238, 1188 és 1045.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,10 (t, J = 7Hz, CHJ, 2,15 (s, CHJ, 3,40 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,48-3,70 (m, —CH2—), 3,82-4,04 (m, —CH2—), 4,54-4,73 (m, C3—H, C4—H), 5,71 (d, J = 7Hz, XXVI. képletű rész), 6,96-7,54 (m, aromás H), 9,40 (d, J = 9Hz, NH) és 9,72 (d, J = 7Hz, NH).
43. példa
0,3 g (3S,4S)-4-azido-3-[2-(2-klór-acetamidotiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxoazetidin 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához — 70 °C-on hozzáadjuk 0,355 g kén-trioxid dimetil-formamid komplex 1,33 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 0 °C-on 2 napon át állni hagyjuk. 0,185 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,269 g (3S,4R)-4-azido-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-1 szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nüj^cm-1: 3490, 3250, 2110, 1775, 1667, 1535, 1260 és 1048.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,91 (s, CHJ, 4,36 (s, —CH2—), 4,57 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 5,22 (d, J = 2Hz, C4—H), 7,46 (s, XXV. képletű rész), 9,46 (d, J = 8Hz, NH) és 12,83 (széles s, NH).
44. példa
0,3 g (3S,4R)-4-azido-3-[2-(2-klór-acetamidotiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxoazetidin-2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához - 70 °C-on hozzáadjuk 0,356 g kén-trioxid dimetil-formamid komplex 1,33 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 0 °C-on 2 napon át állni hagyjuk, 0,185 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,259 g (3S,4S)-4-azido-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-1 szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nü^cnT1: 3480, 3250,2120, 1780, 1675, 1542, 1280 és 1050.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,90 (s, CHJ, 4,36 (s, —CH2—), 5,22 (dd, J = 4,8Hz, C3—H), 5,45 (d, J = 4Hz, C4—H), 7,43 (s, XXV. képletű rész) és 9,49 (d, J = 8Hz, NH).
45. példa
0,454 g (3R,4S)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-feniltio-2-oxoazetidin 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához - 70 °C-on hozzáadjuk 0,459 g kén-trioxid dimetil-formamid komplex 1,72 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 0 °C-on 3 napon át állni hagyjuk. 0,238 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,355 g menynyiségben (3R,4S)-3-[2-(2-klór-acetamido)-tiazol4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-feniltio-2-oxoazetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nüj^ cm’1: 3460, 3260, 1765, 1662, 1538, 1265 és 1042.
46. példa
0,15 g az előző példában ismertetett módon előállítható (3R,4S)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-feniltio-2-oxoazetidin-l-szulfonsav-nátriumsó 4 ml vízzel készült oldatához jeges hűtés közben 0,039 g nátriummonometil-ditiokarbamátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A reakcióelegynek a 3. példában ismertetett módon végzett feldolgozásával 0,064 g (3R,4S)-3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)-acetamido]-4-feniltio-2-oxo-azetidin-lszulfonsav-nátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü*^ cm-1: 3425, 3320, 1768, 1660, 1610, 1522, 1270, 1245 és 1045.
47. példa
0,44 g (3R,4R)-3-[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-2-tienil-acetamido]-4-metiltio-2-oxo-azetidin 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához - 70 °C-on hozzáadjuk 0,46 g kéntrioxid - dimetil-formamid komplex 3 ml dimetilformamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 0 °C-on 2 napon át állni hagyjuk. 0,5 ml piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,154 g menynyiségben (3R,4R)-3-[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-2-tienil-acetamido]-4-metiltio-2-oxo-azetidin-1-szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nüj^ cm-1: 1760, 1705, 1670,1500, 1240, 1145.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,10 (t, J = 4Hz, CHJ, 1,93 (s, SCHJ, 3,55 (m,—CH2—), 3,90 (m, — CH2—), 5,00 (d, J = 4Hz, C4—H), 5,26 (dd, J = 6,4Hz, C3—H), 5,90 (d, J = 4Hz, XXVI. képletű rész), 6,90-7,53 (m, aromás H), 9,36 (d, J = 6Hz, NH) és 9,83 (d, J = 4Hz, NH).
-381 _ 189 545 .
48. példa
0,47 g (3R,4R)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-metiltio-2-oxoazetidin 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához -70 ’C-on hozzáadjuk 0,55 g kén-trioxid dimetil-formamid komplex oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 ’C-on 2 napon át állni hagyjuk. 0,5 ml piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,365 g (3R,4R)-3-[2-(2-klór-acetamidotiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-metiltio-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nü*“,r cm-1: 1765, 1670, 1540, 1260 és 1045.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm). 2,30 (s, CHJ, 4,01 (s, CHJ, 4,46 (s, —CH2—), 5,26 (d, J = 4Hz, C4—H), 5,50 (d, J = 4Hz, C3—H) és 7,65 (s, XXV. képletű rész).
49. példa
0,25 g (3R,4R)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-metiltio-2-oxoazetidin-l-szulfonsav-nátriumsó 8 ml vízzel készült oldatához jeges hűtés közben 0,078 g nátriummonometil-ditiokarbamátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A reakcióelegynek a 3. példában ismertetett módon végzett feldolgozásakor 0,052 g (3R,4R)-3-[2-(2-amino-tíazol-4-il)-2-(metoxiimino)-acetamido]-4-metiltio-2-oxo-azetidin-1 szulfonsav-nátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü£®r cm'1: 1760,1665, 1615,1525, 1260 és 1045.
NMR-spektrum (d6-DMSO és D2O, ppm): 2,30 (s, CH3), 3,96 (s, —CH2—), 5,23 (d, J = 4Hz, C4— H), 5,43 (d, J = 4Hz, C3~ H) és 7,03 (s, XXV. képletü rész).
50. példa
0,5 g (3R,4R)-3-[3-(2,6-dikIór-fenil)-5-metil-4izoxazolil-karboxamido]-4-metiltio-2-oxo-azetidin 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához - 70 ’C-on hozzáadjuk 0,643 g kén-trioxid - dimetilformamid komplex 2,4 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 18 órán át 0 ’C-on állni hagyjuk. 0,5 ml piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,270 g (3R,4R)-3[3-(2,6-diklór-fenil)-5-metil-4-izoxazolil-karboxamido]-4-metiltio-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsavnátriumsót kapva.
IR-spektrum nü*®rcm-': 1760, 1660, 1595, 1500 és 1250.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 2,16 (s, CH3), 2,75 (s, CH3), 5,02 (d, J = 4Hz, C4—H), 5,30 (dd, J = 4,8Hz, C3—H), 7,56 (s, aromás H) és 8,74 (d, J = 8Hz, NH).
51. példa
0,558 g (3R,4S)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(l-metil-1Htetrazol-5-il-tio)-2-oxo-azetidin 5 ml dimetilformamiddal készült oldatához - 70 ’C-on hozzáadjuk 0,268 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 0 ’C-on 3 napon át állni hagyjuk. 0,087 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,443 g (3R,4S)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazoI-4-iI)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(lmetil-1 H-tetrazol-5-il-tio)-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum ηϋ*®'cm-1: 1795, 1676,1540,1285, 1043.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,87 (s, CH3), 3,93 (s, CH3), 4,37 (s, —CH2—), 5,42 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 6,30 (d, J = 2Hz, C4—H), 7,42 (s, XXV. képletü rész) és 9,65 (d, J = 8Hz, NH).
52. példa
0,3 g, az 51. példában ismertetett módon előállított (3R,4S)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-íl)-2(metoxi-imino)-acetamido]-4-( 1 -metil-1 H-tetrazol5-il-tio)-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsó 4 ml víz és 4 ml 6,56 pH értékű puffer elegyével készült oldatához jeges hűtés közben 0,0689 nátrium-monometil-ditiokarbamátot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegynek a 3. példában ismertetett módon végzett feldolgozásakor 0,106 g (3R,4S)-3[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio)-2-oxo-azetidin1-szulfonsav-nátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü^cm-': 3320, 1786,1661, 1608, 1520, 1270 és 1045.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,83 (s, CH3), 5,34 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 6,31 (d, J = 2Hz, C4—H), 6,74 (s, XXV. képletű rész), 7,16 (széles s, NH2) és 9,52 (d, J = 8Hz, NH).
53. példa
3,4 g (3R,4R)-3-[2-(2-klór-acetatnido-tiuzol-4il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-( 1 -metil-1Htetrazol-5-il-tio)-2-oxo-azetidin 3 ml dimetilformamiddal készült oldatához - 70 ’C-on hozzáadjuk 0,268 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 1,27 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 0 ’C-on 7 napon át állni hagyjuk. 0,176 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,318 g (3R,4R)-3-[2-(2-klór-aeetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4(1-metil-lH-tetrazol-5-il-tio)-2-oxo-azetidin-1szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nü“®r cm-: 1778, 1660, 1540, 1300 és 1048.
NMR-spektrum (do-DMSO, ppm): 3,69 (s,
-391
189 545
CH3), 3,88 (s, CH3), 4,35 (s, —CH2—), 5,69 (dd, J = 4,8Hz, C3—H), 6,48 (d, J = 4Hz, C4—H), 7,23 (s, XXV. képletű rész) és 9,58 (d, J = 8Hz, NH).
54. példa
0,26 g, az előző példában ismertetett módon előállított (3R,4R)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-iI)2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tio)-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsó 20 ml 50%-os vizes metanollal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 0,0597 g nátriummonometil-ditiokarbamátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A reakcióelegynek a 3. példában ismertetett módon végzett feldolgozásával 0,093 g (3R,4R)-3[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tio)-2-oxo-azetidin1-szulfonsav-nátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü£8xr cm1: 3420,3320, 1786, 1671, 1520, 1285, 1053.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,68 (3H, CH3), 3,87 (3H, CH3), 5,68 (dd, J = 4,8Hz, C3— H),
6,42 (s, XXV. képletű rész), 6,46 (d, J = 4Hz, C4— H), 7,12 (széles s, NH) és 9,48 (d, J = 8Hz, NH).
55. példa
0,367 g (3S,4R)-4-acetoxi-2-[D-2-(4-etil-2,3dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-2-tienil-acetamido]-2-oxo-azetidin 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához -70 ”C-on hozzáadjuk 0,147 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 2,5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 0 °C-on 7 napon át állni hagyjuk. 0,195 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az
1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,162 g (3S,4R)-4-acetoxí-3-[D-2-(4-etil-2,3-díoxo-1 piperazin-karboxamido)-2-tieniI-acetamido]-2oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrumnü^Bsrcm*’: 3280, 1780, 1750, 1710, 1668, 1502, 1280, 1230, 1182, 1042.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,09 (t, J = 7Hz, CH3), 1,71 (s, CH3), 3,39 (q, J = 7Hz, -CH2—), 5,28 (dd, j = 4,9Hz, C3—H), 5,80 (d, J = 8Hz, XXVI. képletű rész), 6,18 (d, J = 4Hz, C4—H), 9,28 (d, J = 9Hz, NH) és 9,72 (d, J = 4Hz,
C4-H).
56. példa
0,206 g (3S,4R)-4-acetoxi-3-(tienil-acetamido)-2oxo-azetidin 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához - 70 °C-on hozzáadjuk 0,147 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 2,4 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 0 °C-on 4 napon át állni hagyjuk. 0,182 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,135 g (3S,4R)-4-acetoxi-3-(2-tienil-acetamido)-2-oxoazetidin-l-szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nü^8xr cm'1: 3450, 3350,1770,1740, 1668, 1530, 1290, 1240 és 1050.
'
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,96 (s, CH3), 3,69 (s, —CH2—), 5,22 (dd, J = 4,9Hz, C3—H), 6,21 (d, J = 4Hz, C4—H), 6,82-7,02 (m, aromás H), 7,23-7,44 (m, aromás H) és 8,88 (d, J = 9Hz, NH).
57. példa
0,404 g (3S,4R)-4-acetoxi-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxoazetidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához -70 °C-on hozzáadjuk 0,147 g kén-trioxid dimetil-formamid komplex 3,1 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 7 napon át állni hagyjuk. 0,237 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,373 g (3S,4R)-4-acetoxi-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-1 szulfonsav-nátríumsót kapva.
IR-spektrum nü£8x' cm’1: 3270,1785, 1760, 1675, 1521, 1285, 1240, 1050.
NMR-spektrum (d6-DMS0, ppm): 2,02 (s, CH3), 3,89 (s, CH3), 4,36 (s, — CH2—), 5,37 (dd, J = 4,9Hz, C4—H), 6,29 (d, J = 4Hz, C4—H), 7,30 (s, XXV. képletű rész), 9,37 (d, J = 9Hz, NH) és
12,8 (széles s, NH).
58. példa
0,187 g, az előző példában ismertetett módon előállított (3S,4R)-4-acetoxi-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imíno)-acetamido]-2-oxoazetidin-l-szulfonsav-nátriumsó 6 ml 6,86 pH-értékü pufferrel készült oldatához jeges hűtés közben 0,048 g nátrium-monometil-ditiokarbamátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegynek a 3. példában ismertetett módon végzett feldolgozásával 0,078 g (3R,4R)-4-acetoxi-3-[2-(2-aminotiazol-4-iI)-2-(metoxi-imino)-aeetamido]-2-oxoazetidin-l-szulfonsav-nátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü*8xr cm1: 3420, 3320, 1775, 1668, 1615, 1520, 1280, 1240 és 1042.
NMR-spektrum (D6-DMSO, ppm): 2,01 (s, CH3), 3,84 (s, CH3), 5,34 (dd, J = 4,9Hz, C3—H),
6,26 (d, J = 4Hz, C4—H), 6,58 (s, XXVII. képletű rész), 7,15 (széles s, NH) és 9,29 (d, J = 9Hz, NH).
59. példa
0,61 g, a 21. példában ismertetett módon előállított (3S,4S)-4-acetoxi-3-amino-2-oxo-azetidin-1 szulfonsav-nátriumsó-acetátsó 20 ml, víz és tetrahidrofurán 1 : 1 térfogatarányú elegyével készült oldatához jeges hűtés közben 0,61 g fenil-acetilkloridot adunk, miközben a reakcióelegy pH-értékét 7,0 és 7,5 között tartjuk, nátrium-hidrogénkarbonát adagolásával. A beadagolást követően a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten további másfél órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradé-401 .189 545 kot \ X.D-II jelzésű gyantával töltött oszlopon kro:n.i gráfiásan tisztítjuk, 0,42 g mennyiségben t ?S lS)-4-acetoxi-3-(fenil-acetamido)-2-oxo-azeti<lm 1-szulfonsav-nátriumsót kapva. Ennek a veg uletnek az infravörös és magmágneses rezonanuispektroszkópiai adatai megegyeznek a 19. péllaban ismertetett módon előállított vegyület megIelelő adataival.
60. példa
1. 0,625 g (3S,4R)-4-azido-3-{2-[(2-tritil-aminotiazoI-4-il)-karboxi-metil-iminoxi]-2-metil-propionamido}-2-azetidinon 4 ml dimetif-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,459 g, kén-trioxid és dimetil-formamid alkotta komplex 1,8 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 2 napon át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez 0,238 g piridint adunk, majd dietil-éterrel mossuk. A bepárlás után kapott maradékot 50%-os vizes etanolban feloldjuk, majd az így kapott oldathoz jeges hűtés közben 0,504 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk és az ekkor kapott elegyet 30 percen át keverjük. Ezt követően az etanolt ledesztilláljuk, majd a maradékot XAD-II jelzésű gyantával töltött oszlopon kromatográfiásan tsztítjuk. így 0,181 g mennyiségben (3S,4R)-4-azido-3-{2-[(2-tritil-amino-tiazol-4-il)karboxiláto-metil-iminoxi]-2-metil-propionamido}-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-dinátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü^a Bxr cm'1: 3390,2105, 1770, 1615, 1520, 1270, 1245, 1045.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,58 (s, CHJ, 1,65 (s, CHJ, 4,46 (d, J = 2Hz, C3—H), 5,43 (d, J = 2Hz, C4—H), 6,63 (s, XXV. képletű rész) és 7,00 -7,50 (m, aromás H).
2. A példa 1. részében előállított vegyületböl 0,156 g 15 ml 50%-os vizes metanollal készült oldatához jeges hűtés közben 0,84 ml n sósavoldatot adunk, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Ezt követően az elegyhez jeges hűtés közben 0,07 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd 20 percen át keverjük és a metanolt ledesztilláljuk. A maradékból az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szűrletet XAD-II jelzésű gyantával töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, 0,067 g mennyiségben (3S,4R)-3-{2-[(2amino-tiazol-4-iI)-karboxiláto-metil-iminoxi)-2metil-propionamido}-4-azido-2-oxo-azetidin-1 szulfonsav-dinátriumsót kapva.
IR-spektrum nü™rcm':3390, 2115, 1775, 1605, 1512, 1270, 1240 és 1048.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 1,67 (s, CHJ, 4,70 (d, J = 2Hz, C3—H), 5,80 (d, J = 2Hz, C4—H) és 7,09 (s, XXV. képletű rész).
61. példa
1. 0,4 g (3R,4R)-3-{2-[l-(2-trimetil-szilil-etoxikarbonil)-1 -metil-etoxi-imino]-2-(2-tritil-aminotiazol-4-il)-acetamido}-4-metiltio-2-oxo-azetidin 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,8 g tetra-n-butil-ammónium-fiuoridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a dimetilformamidot ledesztilláljuk, majd a maradékot etilacetátban oldjuk. Az így kapott oldatot vízzel mossuk, majd bepároljuk, 0,4 g mennyiségben (3R,4R)3-[2-( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-4-metiltio-2-oxoazetidin-tetra-n-butil-ammóniumsót kapva. Ezt azután feloldjuk 2 ml dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz -70 °C-on hozzáadjuk 0,511 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 2 napon át állni hagyjuk, majd 0,5 ml piridint adunk hozzá és az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk. így 0,150 g menynyiségben (3 R,4R)-3-[2-(l -karboxi- 1-metil-etoxiimino)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-4metiltio-2-oxo-azetidin-1-szulfonsav-nátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü^'cm1: 1760, 1660,1610, 1525, 1250.
2. A példa 1. részében kapott vegyületböl 0,188 g 15 ml 50%-os vizes metanollal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 1 ml n sósavoldatot, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet a 60. példa 2. részében ismertetett módon feldolgozzuk, 0,31 g (3R,4R)-3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)2-( 1 -karboxiláto-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]4-metiltio-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-dinátriumsót kapva.
IR-spektrum nü^Br cm'1: 1760, 1675, 1600, 1250, 1050.
62. példa
0,4 g (3S,4R)-4-azido-3-(D-2-ureido-2-tienilacetamido)-2-oxo-azetidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához - 20 °C-on hozzáadjuk 0,594 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 2,2 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a kapott reakcióelegyet 0 °C-on 2 napon át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez 0,307 g piridint adunk, majd az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, illetve tisztítjuk. így egyrészt 0,131 g mennyiségben (3S,4S)-4-azido-3-(D-2-ureido-2tienil-acetamido)-2-oxo-azetidin-1-szulfonsavnátriumsót (A vegyület), másrészt 0,198 g mennyiségben (3S,4S)-4-azido-3-[D-2-(3-szulfonáto-ureido)-2-tienil-acetamido]-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-dinátriumsót (B vegyület) kapunk.
Az A vegyület azonosítási adatai:
IR-spektrum nü^?x r cm'1: 3315, 2120, 1770, 1660, 1520, 1240 és 1050.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm) 5,25 (d, J = 5Hz, C3—H), 5,54 (d, J = 5Hz, C4—H), 5,76 (s, XXVI. képletű rész) és 7,03-7,67 (m, aromás H).
A B vegyület azonosítási adatai:
IR-spektrum nü£Br cm'1: 3320, 2120, 1775, 1665, 1520, 1242 és 1050.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 5,26 (d, J = 5Hz, C3—H), 5,56 (d, J = 5Hz, C4—H), 5,76 (s, XXVI. képletű rész) és 7,05-7,63 (m, aromás H).
-411
189 545
63. példa
1.0,485 g (3R,4S)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(metoxikarbonil-metiltio)-2-oxo-azetidin 2 ml dimetilformamiddal készült oldatához - 70 °C-on hozzáadjuk 0,495 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 1,85 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 0 °C-on 2 napon át állni hagyjuk. 0,256 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,43 g mennyiségben (3R,4S)-3-[2-(2klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)acetamido]-4-(metoxi-karbonil-metltio)-2-oxoazetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nü^'cm'1: 2330, 1763, 1742, 1665, 1540, 1273, 1040.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 3,67 (s, CH3), 3,74 (ABq, J= I6Hz, S—CH2—), 3,93 (s, CHj), 4,37 (s, C1CH2—), 4,74 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 5,01 (d, J = 2Hz, C4—H), 7,40 (s, XXV. képletű rész) és 9,49 (d, J = 8Hz, NH).
2. A példa 1. részében kapott vegyületből 0,273 g 6 ml 6,86 pH-értékű puffer-oldattal készült oldatához jeges hűtés közben 67,8 mg nátrium-monometil-ditiokarbamátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegynek a 3. példában ismertetett módon végzett feldolgozásakor 0,12 g mennyiségben (3R,4S)-3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)-acetamido]-4-(metoxi-karbonil-metiltio)-2oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü*a Bxr cm 1: 3420, 3320,1763,1722, 1661, 1610, 1520, 1275 és 1043.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 3,66 (s, CHj), 3,72 (ABq, J= 16Hz, S_CH2—), 3,86 (s, CH3), 4,67 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 4,98 (d, J = 2Hz, C4—H), 6,70 (s, XXV. képletű rész), 7,16 (széles s, NH2) és 9,36 (d, J = 8Hz, NH).
64. példa
0,74 g 4-(E-2-acetamido-viniltio)-3-[2-(2-klóracetamido)-2-(metoxi-imino)-tiazoI-4-iÍ-acetamido]-2-oxo-azetidin 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatához —20 °C-on hozzáadjuk 0,734 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 2,88 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az igy kapott reakcióelegyet 0 °C-on 2 napon át állni hagyjuk. 0,38 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,157 g (3R,4R)-3-[2-(2-klór-acetamido)-2(metoxi-imino)-tiazol-4-il-acetamido]-4-(E-2acetamido-vinikio)-2-oxo-azetidin-l-szulfonsavnátriumsót kapva.
IR-spektrum nü£fx r cm'1: 1766,1670, 1620, 1542, 1265 és 1045.
65. példa
0,138 g (3S,cisz)-3-(benziloxi-karboxamido)-4etoxi-3-metoxi-2-oxo-azetidin 1,5 ml dimetilformamiddal készült oldatához - 70 ’C-on hozzá40 adjuk 0,23 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 0,86 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 4 napon át állni hagyjuk. 0,12 ml piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,088 g (3S,cisz)-3-(benziloxikarboxamido)-4-etoxi-3-metoxi-2-oxo-azetidin-1 szulfonsav-nátriumsót kapva.
ÍR-spektrumnü^cm'1:3390, 1775, 1715, 1490, 1250 és 1050.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,03 (t, J = 7Hz, CH3), 3,34 (s, CH3), 4,91 (s, C4—H), 5,07 (ABq, —CH*2—), 7,37 (s, aromás H) és 8,12 (s, NH).
66. példa
0,161 g (3S,transz)-3-metoxi-4-metiltio-3-(4nitro-benziloxi-karboxamido)-2-oxo-azetidin 1,5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához — 70 ’Con hozzáadjuk 0,23 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 0,86 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 ’C-on 4 napon át állni hagyjuk. 0,12 ml piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,138 g (3S,transz)-3metoxi-4-metiltio-3-(4-nitro-benziloxi-karboxamido)-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nü^/cnT1: 1770,1720, 1515, 1350, 1280, 1250 és 1050.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 2,17 (s, CHj), 3,41 (s, CHj), 4,77 (s, C4—H), 5,22 (s, —CH2—), 7,66 és 8,23 (mindkettő d, J = 8Hz, aromás H) és 8,48 (s, NH).
67. példa
1.0,405 g(3R,4R)-3-[2-(2-k!ór-acetamido-tiazol4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(metoxikarbonil-metiltio)-2-oxo-azetidin 2 ml dimetilformamiddal készült oldatához - 70 ’C-on hozzáadjuk 0,416 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 1,55 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 ’C-on 2 napon át állni hagyjuk. 0,427 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,12 g (3R,4R)-3-[2-(2klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)acetamido]-4-(metoxi-karbonil-metiltio)-2-oxoazetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum cm'1: 3460,3260, 1778, 1729,
1660, 1540, 1270 és 1040.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,61 és 3,84 (ABq, J = 15 Hz, —CH2—), 3,64 (s, CH3), 3,88 (s, CHj), 4,35 (s, C1CH2—), 5,36 (d, J = 5Hz, C4—H),
5,37 (dd, J = 5,8Hz, C3—H), 7,49 (s, XXV. képletű rész) és 9,53 (d, J = 8Hz, NH).
2. A példa 1. részében kapott vegyületből 0,315 g 10 ml 50%-os vizes metanollal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben hozzáadunk 0,074 g nátrium-monometil-ditiokarbamátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakcióelegynek a 3. példában ismer-421
180 545 tetett módon végzett feldolgozásával 87 mg (3R,4R)3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(metoxi-karbonil-metiltio)-2-oxo-azetidin-1-szulfonsav-nátriumsót kapunk.
IR-spektrum nüj^cm1:3310,1767,1728,1665, 1612, 1525, 1270 és 1048.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,60 és 3,84 (ABq, J= I5Efz, — SCH2—), 3.65 (s, CH3), 3,84 (s, CH3), 5,28 (d, J=5Hz, C4—H), 5,88 (dd, J = 5,8Hz, C3—H), 6,85 (s, XXV. képletű rész),
7,13 (széles s, NH2) és 9,42 (d, J = 8Hz, NH).
68. példa
1. 0,4 g (3R,4S)-3-[D-2-(2-oxo-imidazolidin-l-ilkarboxamido)-2-fenil-acetamido]-4-feniltio-2-oxoazetidín 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához -70 ’C-on hozzáadjuk 0,28 g kén-trioxid dimetil-formamid komplex 1,04 ml dimetíl-formamiddal készült oldatát, majd a kapott reakcióelegyet 0 °C-on 2 napon át állni hagyjuk. 0,144 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismerteti módon feldolgozzuk, 0,243 g (3R,4S)-3-[D-2-(2-oxo-imidazolidin-l-il-karboxamido)-2-fenil-acetartiido]-4-feniltio-2-oxo-azetidin1-szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nüj^ cm': 3280,1765,1715,1665, 1528, 1262, 1050. 1
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,24-3,46 (m, —CH2—), 3,64-3,90 (m, —CH2—), 4,54 (d, J = 2Hz, C3—H), 4,86 (d, J = 2Hz, C4— H), 5,36 (s, XXVI. képletű rész), 7,36 (s, aromás H) és 7,37 (s, aromás H).
2. A példa 1. részében említett vegyületen túlmenően 0,119 g (3R,4S)-3-[D-2-(2-oxo-3-szulfonátoimidazolidin-1 -íl-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-4-feniltio-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-dinátriumsót is kapunk.
IR-spektrum nü^cm':3450,3305, 1765, 1715,
1668, 1525, 1255, 1050.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 3,20-3,44 (m, —CH2—), 3,54-3,84 (tn, — CH2—), 4,45 (dd, J = 2,9Hz, C3—H), 4,83 (d, J = 2Hz, C4—H), 5,36 (d, J = 8Hz, XXVI. képletű rész), 7,20-7,60 (m, aromás H), 7,36 (s, aromás H), 9,02 (d, J = 8Hz, NH), 9,31 (d, J = 9Hz, NH).
69. példa
1.-70 ’C-on 0,4 g (3S,4S)-4-azido-3-[D-2-(2oxo-imidazolidin-1 -iI-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-2-oxo-azetidin 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,337 g kén-trioxid dimetil-formamid komplex 1,26 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 0 ’C-on 2 napon át állni hagyjuk. Ezt követően 0,165 g piridint adagolunk, majd a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,186 g (3S,4R)-4-azido-3-[D-2-(2-oxo-imidazolidin-1 -il-karboxamido)-2-fenil-acetamidoj-2-oxoazetidin-1-szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nü^cm1: 3290,2115, 1775, 1715, 1662, 1522, 1270 és 1050.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 3,16-3,48 (m, — CH2—), 3,58-3,86 (m, —CH2—), 4,44 (dd,
J = 2,8Hz, C3—H), 5,09 (d, J = 2Hz, C4—H), 5,39 (d, J = 7Hz, XXVI. képletű rész), 7,36 (s, aromás H), 7,55 (s, NH), 9,02 (d, J = 7Hz, NH) és 9,21 (d,
J = 7Hz, NH).
2. Elkülöníthető továbbá 0,111 g mennyiségben · (3S,4R)-4-azido-3-[D-2-(2-oxo-3-szulfonátoimidazolidin-1 -íl-karboxamido)-2-fenil-acetamido}-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-dinátriumsó is.
IR-spektrum ηΰ*8' cm1: 3460,3300,2120,1765, 1708, 1663, 1522, 1255 és 1052.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 3,20-3,44 (m, —CH2—), 3,57-3,80 (m, —CH2—), 4,42 (dd,
J = 2,8Hz, C3—H), 5,11 (d, J = 2Hz, C4—H), 5,39 (d, J = 7Hz, XXVI. képletű rész), 7,36 (s, aromás H), 9,02 (d, J = 7Hz, NH) és 9,21 (d, J = 8Hz, NH).
70. példa
-70 ’C-on 0,16 g (3S,transz)-3-[D-2-(4-ciklohexil-2,3-dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-2-fenilacetamido]-3-metoxi-4-metiltio-2-oxo-azetidin 1,5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,142 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 0,53 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 0 ’C-on két napon át állni hagyjuk. Ezután 0,075 ml piridint adagolunk, majd a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk. így 0,115 g mennyiségben (3S,transz)-3-[D-2-(4-ciklohexil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-2-feniI-acetamido]-3-metoxi4-metiltio-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü^cm': 3275,2925, 1770,1705, 1665, 1500, 1250 és 1050.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 1,92 (s, CH3), 3,26 (s, CH3), 4,73 (s, C4—H), 5,60 (d, J = 7Hz, XXVI. képletű rész), 7,2-7,6 (m, aromás H), 9,22 (s, NH) és 9,78 (d, J = 7Hz, NH).
71. példa
-70 ’C-on 0,35 g (3S,4S)-4-azido-3-(D-2-[3metil-3-(metil-karbamoil)-1 -ureido]-2-fenil-acetamido}-2-oxo-azetidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,429 g kén-trioxid dimetil-formamid komplex 1,6 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 0 ’C-on két napon át állni hagyjuk. Ezután 0,222 g piridint adagolunk, majd a reakcióelegyet az I. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,22 g (3S,4R)-4-azido-3-{D-2-[3-metil-3-(metil-karbamoil)-1 -ureido]-2-fenil-acetamido}-2-oxo-azetidin1-szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nü^'cm': 3380, 2120,1778, 1678, 1676, 1502, 1250 és 1050.
NMR-spektrum (d6-DMS0, ppm): 2,67 (d, J = 4Hz, CH3), 3,09 (s, CH3), 4,42 és 4,46 (mindkettő dd, J = 2,8Hz, C3—H), 5,09 és 5,13 (mindkettő d, J = 2Hz, C4—H), 5,35 (d, J = 8Hz, XXVI. képletű rész), 7,36 (s, aromás H), 9,17 (d, J = 8Hz, NH) és 9,89 (d, J = 8Hz, NH).
-431
189 545
72. példa
1. -70 °C-on 0,36 g (3R,4R)-4-(n-butiltio)-3-[2(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)acetamido]-2-oxo-azetidin 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,381 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 1,43 ml dimetilformamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on két napon át állni hagyjuk. Ezután 0,198 g piridint adagolunk, majd a reakcióelegyet a 6. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,445 g (3R,4R)-4-(n-butiltio)-3-[2-(2-klóracetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-piridíniumsöt kapva.
IR-spektrum nü^®x cm-1: 3250, 1775, 1660, 1550 és 1530, 1270, 1245, 1208 és 1036.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 0,86 (m, CH3), 1,43 (m, —CH2—), 2,76 (t, J = 7Hz, —CH2—), 3,86 (s, CH3), 4,32 (s, —CH2—), 5,13 (d, J = 6Hz, C4—H), 5,34 (dd, J = 6,9Hz, C3—H),
7.50 (s, XXV. képletű rész), 7,97-9,00 (m, aromás H) és 9,48 (d, J = 9Hz, NH).
2. 0,33 g (3R,4R)-4-(n-butiltio)-3-[2-(2-klóracetamido-tiazol-4-íl)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-piridíniumsó, 10 ml Na+-formájú Dowex 50W gyanta és 15 ml 50%os vizes etanol keverékét 30 percen át keverjük, majd a gyantát kiszűrjük és a szűrletet liofilizáljuk, 0,215 g mennyiségben (3R,4R)-4-(n-butiltio)-3-[2(2-klór-acetamido-tiazol-4-iI)-2-(metoxi-imino)acetamido]-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nü*®' cm'1: 3270, 1792, 1656, 1550-1525, 1248, 1050 és 1036.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 0,87 (m, CH3), 1,45 (m, —CH2—), 2,76 (t, J = 7Hz, —CH2—), 3,88 (s, CH3), 4,34 (s, —CH2—), 5,16 (d, J = 6Hz, C4—H), 5,35 (dd, J = 6,9Hz, C3—H),
7.51 (s, XXV. képletű rész), 9,51 (d, J = 9Hz, NH) és 12,93 (széles s, NH).
3. Jeges hűtés közben 0,17 g (3R,4R)-4-(n-butiltio)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-l-szulfonsavnátriumsó 16 ml 50%-os vizes etanollal készült oldatához 0,053 g nátrium-monometil-ditiokarbamátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 50 percen át keverjük és ezután az etanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot XAD-II jelzésű gyantából álló oszlopon tisztítjuk, 0,064 g mennyiségben (3R,4R)-4-(nbutiltio)-3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsavnátriumsót kapva.
IR-spektrum nü^x r cm-1: 3415,3320,1765,1662, 1525, 1270, 1250 és 1048.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 0,88 (t, J = 7Hz, CH3), 1,46 (m,—CH2—), 2,76 (t, J = 7Hz, —CH2—), 3,84 (s, CH3), 5,14 (d, J = 6Hz, C4—H),
5,32 (dd, J = 6,8Hz, C3—H), 6,90 (s, XXV. képletű rész), 7,15 (s, NH2) és 9,37 (d, J = 8Hz, NH).
73. példa
1. -70 °C-on 0,4 g (3R,4S)-4-(n-butiltio)-3-[2-(2klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)acetamido]-2-oxo-azetidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,424 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 1,59 ml dimetilformamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on két napon át állni hagyjuk. 0,219 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,231 g (3R,4S)-4-(n-butiltio)-3-[2-(2-klóracetamido-tiazoI-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nü*®x r cm'1: 3260, 1765, 1668,1542, 1260 és 1040.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 0,88 (m, CH,), 1,48 (m,—CH2—), 2,77 (m,—CH2—), 3,87 (s, CH3), 4,36 (s, CH3), 4,66 (dd, J = 3,8Hz, C3— H), 4,80 (d, J = 3Hz, C4—H), 7,38 (s, XXV. képletű rész), 9,45 (d, J = 8Hz, NH) és 12,88 (s, NH).
2. Jeges hűtés közben 0,18 g (3R,4S)-4-(n-butiltio)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsavnátriumsó 15 ml 30%-os vizes etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,052 g nátrium-monometilditiokarbamátot, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 2 napon át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd a 72. példa 3. részében ismertetett módon tisztítjuk. így 0,056 g mennyiségben (3R,4S)-3-[2(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]4-(n-butiltio)-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü*®r cm-1: 3400, 3320,1765,1662, 1530, 1270, 1250 és 1048.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 0,89 (ír., CH3), 1,24-1,76 (m, —CH2—), 2,68 (m, —CH2—), 3,85 (s, CH3), 4,62 (dd, J = 3,8Hz, C3—H), 4,81 (d, J = 3Hz, C4—H), 6,66 (s, XXV. képletű rész), 7,16 (s, NH2) és 9,32 (d, J = 8Hz, NH).
74. példa
0,42 g (3R,4S)-3-[2-(2-kIór-acetamido-tiazol-4iI)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(n-propiltiotiokarbonil-tio)-2-oxo-azetidin 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához —20 °C-on hozzáadjuk 0,39 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex
1,72 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 5 °C-on két napon át keverjük. 0,237 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,085 g mennyiségben (3R,4S)-3-[2(2-klór-acetamido-tiazol-4-iI)-2-(metoxi-imino)acetamido]-4-(n-propiltio-tiokarbonil-tio)-2-oxoazetidin-1-szulfonsav-nátriumsót (A vegyület) és 0,119 g mennyiségben a megfelelő (3R,4R)-izomert (B vegyület) kapva.
Az A vegyület azonosítási adatai:
IR-spektrum nü*®x cm“1: 3240,1778,1663,1539, 1278 és 1039.
NMR-spektrum (d6-DMS0, ppm): 0,97 (t,
-44189 545
J = 7Hz, CHJ, 1,68 (m,—CH2—), 3,36 (t, J = 7Hz, —CH2—), 3,93 (s, CH3), 4,37 (s, C1CH2—), 4,96 (dd, J = 2,9Hz, C3—H), 5,88 (d, J = 2Hz, C4—H),
7,34 (s, XXV. képletű rész) és 9,58 (széles s, NH).
A B vegyület azonosítási adatai :
IR-spektrum nü^®x r cm'1: 3500, 3260, 1773,1668, 1540, 1270 és 1045.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 0,96 (t, J = 7Hz, CH3), 1,68 (m, — CH2—), 3,36 (t, J = 7Hz, —CH2—), 3,86 (s, CHJ, 4,35 (s, C1CH2—), 5,58 (dd, J = 5-9Hz, C3— H), 6,16 (d, J = 5Hz, C4—H),
7,18 (s, XXV. képletű rész) és 9,38 (d, J = 9Hz, NH).
75. példa
Szobahőmérsékleten 0,128 g (3R)-3-[2-(2-klóracetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(n-propiltio-tiokarbonil-tio)-2-oxo-azetidin1-szulfonsav-nátriumsó és 0,028 g nátrium-monometil-ditiokarbamát 3 ml 30%-os vizes metanollal készült szuszpenzióját 2 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet a 3. példában ismertetett módon feldolgozzuk. így 0,023 g mennyiségben (3R,4S)-3[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamidoj-4-(n-propiltio-tiokarbonil-tio)-2-oxo-azetidin1-szulfonsav-nátriumsót (A vegyület) és 0,050 g mennyiségben a megfelelő (3R,4R)-izomert (B vegyület) kapjuk.
Az A vegyület azonosítási adatai:
IR-spektrum nü^cm-’:3310,1775, 1661, 1613, 1520, 1272, 1250 és 1048.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 0,97 (t, J = 7Hz, CH,), 1,68 (m, — CH2—), 3,34 (t, J = 7Hz, —CH2—), 3,86 (s, CH3), 4,90 (dd, J = 2,9Hz, C3—H), 5,87 (d, J = 2Hz, C4—H), 6,60 (s, XXV. képletű rész), 7,18 (széles s, NH) és 9,48 (d, J = 9Hz, NH).
A B vegyület azonosítási adatai:
IR-spektrum nü^x cm'1: 3310, 1774, 1661, 1612, 1520, 1272 és 1250.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 0,97 (t, J = 7Hz, CH3), 1,68 (m, —CH2—), 3,34 (t, J = 7Hz, —CH2—), 3,80 (s, CH3), 5,52 (dd, J = 5,9Hz, C3—H), 6,13 (d, J = 5Hz, C4—H), 6,48 (s, XXV. képletű rész), 7,18 (széles s, NHJ és 9,28 (d, J = 9Hz, NH).
76. példa
1.-20 ’C-on 0,4 g (3S,4S)-4-azido-3-[D-2-(4etil-2,3-dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-3-(S)formiloxi-butánamido]-2-oxo-azetidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,432 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex
1,61 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 4 ’C-on két napon át állni hagyjuk. 0,224 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,282 g mennyiségben (3S,4R)-4-azido-3-[D-2(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-3-(S)formiloxi-butilamido]-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spek trum nü™r cm ’1: 3460, 3270, 2105, 1775, 1710, 1665, 1515, 1270, 1248, 1180, 1045.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,11 (t, J = 7Hz, CHJ, 1,23 (d, J = 6Hz, CH3), 3,43 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,40-3,80 (m, —CH2—), 3,86-4,04 (m, —CH2—), 4,46 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 4,55 (dd, J = 4,8Hz, XXVI. képletű rész), 5,11 (d, J = 2Hz, C3—H), 5,40 (m, XXVI. képletű rész), 8,19 (s, CHO), 9,10 (d, J = 8Hz, NH) és 9,36 (d, J = 8Hz, NH).
2. Jeges hűtés közben 0,1 g (3S,4R)-4-azido-3[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazin-karboxamido)3-(S)-formiloxi-butilamido]-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsó 3 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 0,57 ml 1 n sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 0,048 g nátrium-hidrogénkarbonátot adunk, majd a reakcióelegyet XAD-II gyantával töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, 0,036 g (3S,4R)-4-azido-3-[D-2-(4-etil-2,3dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-3-(S)-hidroxibutánamido]-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nü™r cm ': 3430-3300, 2115,1775, 1705, 1670, 1518, 1275, 1250 és 1048.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,08 (d, J = 6Hz, CHJ, 1,10 (t, J = 7Hz, CH3), 3,42 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,56 (m, —CH2—), 3,94 (m, —CHj—), 4,00-4,24 (m, XXVI. képletű rész), 4,42 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 5,15 (d, J = 2Hz, C4—H),
5,18 (s, OH), 8,75 (d, J = 8Hz, NH) és 9,28 (d, J = 8Hz, NH).
77. példa
1. -20 ’C-on 1,25 g (3R)-4-(2-acetamido-etiltio)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-iI)-2-(metoxiimino)-acetamido]-2-oxo-azetidin 10 ml dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadjuk 1,25 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 4,66 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 4 ’C-on 2 napon át állni hagyjuk. 0,643 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az
1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, egyrészt 0,300 g mennyiségben (3R,4S)-4-(2-acetamido-etiltio)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót (A vegyület), másrészt 0,367 g mennyiségben a megfelelő (3R,4R)-izomert (B vegyület) kapva.
Az A vegyület azonosítási adatai:
IR-spektrum nüj^cm-1: 3250, 1767, 1660, 1540, 1260 és 1038.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,85 (s, CH3), 2,86 és 3,28 (mindkettő m, —CH2—), 3,90 (s, CH3), 4,37 (s, CICH2—), 4,68 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 4,86 (d, J = 2Hz, C4—H), 7,41 (s, XXV. képletű rész) és 9,46 (d, J = 8Hz, NH).
A B vegyület azonosítási adatai:
IR-spektrum nü^cirT1: 3275, 1763, 1658,1540, 1270, 1050 és 1038.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm: 1,81 (s, CH3), 2,86 és 3,24 (mindkettő m, —CH2—), 3,88 (s,
-451
189 545
CHj), 4,36 (s, CICHj), 5,18 (d, J = 5Hz, C4—H),
5,36 (dd, J = 5,8Hz, C3—H), 7,51 (s, XXV. képletű rész) és 9,50 (d, J = 8Hz, NH).
2. Jeges hűtés közben 0,200 g (3R,4R)-4-(2acetamido-etiltio)-3-[2'(2-klór-acetannido-tiazol-4il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-1 szulfonsav-nátriumsó (B vegyűlet) 5 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 0,046 g nátriummonometil-dítiokarbamátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük és ezután a 3. példában ismertetett módon feldolgozzuk. így 0,081 g mennyiségben (3R,4R)-4(2-acetamido-etiltio)-3-[2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü^®/cm'1: 3320,1762, 1658, 1522, 1270, 1048.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,80 (s, CH3), 2,82 és 3,21 (mindkettő m, —CH2—), 3,84 (s, CH3), 5,17 (d, J=5Hz, C4— H), 5,33 (dd, J = 5,8Hz, C3—H), 6,89 (s, XXV. képletű rész),
7,18 (széles s, NH2), 7,88 (m, NH) és 9,40 (d, J = 8Hz, NH).
78. példa
0,212 g (3R,4S)-4-(2-acetamido-etiltio)-3-[2-(2klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)acetamido]-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsó és 0,049 g nátrium-monometil-ditiokarbamát keverékét a 77. példa 2. részében ismertetett módon kezelve 0,037 g (3R,4S)-4-(2-acetamido-etiltio)-3[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü^/cm'1: 3310, 1763, 1656,1528, 1270, 1248, 1043.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,80 (s, CH3), 2,86 és 3,23 (mindkettő m, —CH2—), 3,87 (s, CH3), 4,82 (d, J = 2Hz, C4—H), 4,64 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 6,78 (s, XXV. képletű rész) és
9,40 (d, J = 8Hz, NH).
2. A példa 1. részében kapott piridinium-származékból 0,45 g és 0,104 g nátrium-monometil-ditiokarbamát 50%-os vizes metanollal készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd a 3. példában ismertetett módon feldolgozzuk. így 0,113 g mennyiségben (3R,4R)-3-[2-(2amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4ciklohexiltio-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü*®x r cm 1765,1660, 1620, 1525,
1250 és 1045.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,84 (s, OCH3), 4,24 (d, J = 5Hz, C4—H), 5,30 (dd, J = 5,8Hz, C3—H), 6,92 (s, XXV. képletű rész) és
9,32 (d, J = 8Hz, NH).
80. példa
1. Ha (3R,4S)-4-cikIohexiltio-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2oxo-azetidint a 79. példa 1. részében ismertetett eljárásnak vetjük alá, akkor (3R,4S)-4-cíkIohexiItio-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsavpiridíniumsót kapunk.
IR-spektrum nü*fx r cm'1: 1765, 1670, 1540,1265, 1045.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,90 (s, OCH3), 4,36 (s, _CH2—), 4,64 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 4,90 (d, J = 2Hz, C4—H), 7,36 (s, XXV. képletű rész), 9,45 (d, J = 8Hz, NH).
2. A példa 1. részében ismertetett módon előállított piridíniumsót a 79. példa 2. részében ismertetett módon kezelve (3R,4S)-4-ciklohexiltio-3-[2-(2amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2oxo-azetidin-1 -szuífonsav-nátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü*®x r cm'1: 1765, 1660, 1520, 1250 és 1040.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,95 (s, OCH3), 4,89 (d, J = 2Hz, C4—H), 7,45 (s, XXV. képletű rész) és 9,50 (d, J = 8Hz, NH).
79. példa
I. - 70 °C-on 0,552 g (3R,4R)-4-ciklohexiltio-3[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)acetamido]-2-oxo-azetidin 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,55 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 2,1 ml dimetilformamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 30 órán át állni hagyjuk. 0,5 ml piridin adagolását követően a reakcióelegyet a 6. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,657 g mennyiségben (3R,4R)-4-ciklohexiltio-3-[2-(2klór-acetamido-tíazoI-4-iI)-2-(metoxi-imino)acetamido]-2-oxo-azetidin-l-szulfOnsav-piridíniumsót kapva.
IR-spektrum nü*“x r cm'1: 1780, 1770, 1660, 1525, 1250, 1040.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,88 (s, OCH3), 4,36 (s, — CH2—), 7,52 (s, XXV. képletű rész), és 9,44 (dd, J = 8Hz, NH).
81. példa
- 70 °C-on 0,54 g 3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-fluor-2-oxoazetidin 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,7 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 2,6 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 2 napon át állni hagyjuk. 0,5 ml piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk. 0,233 g 3-[2-(2-klóracetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-fluor-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum ηΰ*®χ cm'1: 1780,1675, 1540, 1270, 1040.
82. példa
-70 °C-on 0,1 g (3R,4R)-3-[D-2-(4-etil-2,3dioxo-1 -píperazin-karboxamido)-2-(kIór-metil)-461 . 189 545 acetamído]-4-metiItio-2-oxo-azetidin 1 ml dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,11 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 0,42 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 ’C-on 3 napon át állni hagyjuk. 0,3 ml piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,038 g mennyiségben 3-[D-2-(4-etil-2,3dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-2-(klór-metil)acetamido]-4-metiltio-2-oxo-azetidin-l-szulfonsavnátriumsót kapva.
IR-spektrum nü*®, cm': 1765, 1720, 1680, 1520, 1280, 1250 és 1050.
83. példa
- 20 ’C-on 0,35 g (3R,4R)-4-(terc-butiltio)-3-[D2-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-3(S)-formiloxi-butánamido]-2-oxo-azetidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,346 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex
1,27 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 5 ’C-on két napon át állni hagyjuk. 0,18 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,27 g (3R,4R)-4-(terc-butiltio)-3-[D-2-(4-etil-2,3dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-3-(S)-formiloxibutánamido]-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nü*®r cm':3475,3280,1760,1712,
1675, 1520, 1275 és 1250.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 0,88 (m, CHj), 1,11 (t, J = 7Hz, CHj), 1,20-1,66 (m, CH3, —CH2-), 2,74 (t, J = 7Hz, —CH2—), 3,42 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,60 (m, —CH2—), 3,94 (m, —CH2—), 4,67 (dd, J = 4,8Hz, XXVI. képletű rész), 5,06-5,40 (m, C3—H, C4—Η, XXVI. képletű rész), 8,16 (s, CHO), 9,11 (d, J = 8Hz, NH), 9,37 (d, J = 8Hz, NH).
84. példa
-20 ’C-on 0,45 g (3S,4R)-4-azido-3-[D-2-(2oxo-imidazolidin-1 -iI-karboxamido)-2-feniI-acetamido]-2-oxo-azetidin 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,55 g kén-trioxid dimetil-formamid komplex 2,1 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 5 ’C-on 2 napon át állni hagyjuk. A reakcióelegyhez ezután 0,29 g piridint adunk, majd a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,12 g mennyiségben (3S,4S)-4azido-3-[D-2-(2-oxo-3-szulfonáto-imidazolidin-1 il-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-dinátriumsót kapva.
IR-spektrum nü*®r cm’1:3470, 3300,1770,1660, 1520, 1245 és 1050.
NMR-spektrum (d6-DMS0, ppm): 3,30 (m, —CH2—), 3,70 (m, —CH2—), 5,12 (dd,
J = 5,8Hz, C3—H), 5,35 (d, J = 5Hz, C4—H), 5,54 (d, J = 8Hz, XXVI. képletű rész), 7,20-7,60 (m, aromás H), 9,07 (d, J = 8Hz, NH) és 9,24 (d, J = 8Hz, NH).
85. példa
1.-20 ’C-on 0,45 g (3R,4R)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4(izopropiltio)-2-oxo-azetidin 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,48 g kéntrioxid - dimetil-formamid komplex 1,82 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 5 ’C-on két napon át állni hagyjuk. 0,25 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk 0,45 g (3R,4R)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2(metoxi-imino)-acetamido]-4-(izopropiltio)-2-oxoazetidin-l-szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nü*®/ cm ~1: 3260,2950, 1768, 1668, 1542, 1250 és 1048.
NMR-spektrum (dö-DMSO, ppm): 1,19 és 1,26 (mindkettő d, J = 6Hz, CH3), 3,3 (m, —CH=),
3,88 (s, CH3), 4,35 (s, CICH2—), 5,24 (d, J = 5Hz, C4—H), 5,39 (dd, J = 5,9Hz, C3—H), 7,48 (s, XXV. képletű rész) és 9,43 (d, J — 9Hz, NH).
2.0,275 g(3R,4R)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(izopropiltio)2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsó és 0,068 g nátrium-monometil-ditiokarbamát 5 ml 40%-os vizes metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten két órán át keverjük, majd a 3. példában ismertetett módon feldolgozzuk. így 0,077 g (3R,4R)-3-[2-(2amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4(izopropiltio)-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü*®x r cm“1: 3310, 1761, 1663, 1618, 1525, 1240 és 1045.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,20 és 1,26 (mindkettő d, J = 6Hz, CH3), 3,3 (m, —CH=),
3,84 (s, CH3), 5,22 (d, J = 5Hz, C4—H), 5,36 (dd, J==5,9Hz, C3—H), 6,88 (s, XXV. képletű rész),
7,15 (széles s, NH2) és 9,33 (d, J = 9Hz, NH).
86. példa — 20 ’C-on 0,26 g (3R,4S)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4(izopropiltio)-2-oxo-azetidin 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,28 g kéntrioxid - dimetil-formamid komplex 1,1 ml dimetilformamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 5 “C-on két napon át állni hagyjuk. 0,145 g piridin adagolását követően a reakeióelegyet a 6. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 82 mg (3R,4S)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(izopropiltio)-2oxo-azetidin-l-szulfonsav-piridiniumsót kapva. Ennek a terméknek 10 ml 50%-os vizes metanollal készült oldatához annyi nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, hogy az oldat pH-értéke 7-re álljon be, majd ezután 0,08 g nátrium-monometil-ditiokarbamátot adagolunk és az így kapott reakeióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet a 3. példában ismertetett módon feldolgozzuk (3R,4S)-3-[2-(2-amino-tiazoI-4il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(izopropiltio)-2oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsót kapva.
-471
189 545
R-spektrum nü^®x cm ': 3320, 1763, 1670, 1618, 1523, 1242 és 1045.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,20 és 1,28 (mindkettő d, J = 6Hz, CH3), 3,84 (s, CH3), 4,60 (dd, J = 2,9Hz, C3—H), 4,89 (d, J = 2Hz, C4—H),
6,66 (s, XXV. képletű rész), 7,16 (széles s, NH2) és
9,34 (d, J = 9Hz, NH).
87. példa
1. -20 °C-on 0,4 g (3S,4R)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4(etoxi-karbonil-metoxi)-2-oxo-azetidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,41 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 1,53 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 5 °C-on két napon át állni hagyjuk. 0,212 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,35 g mennyiségben (3S,4R)-3-[2-(2klór-acetamido-tiazoI-4-il)-2-(metoxi-imino)acetamido]-4-(etoxi-karbonil-metoxi)-2-oxo-azetidin-1-szulfonsav-nátriumsót kapva.
R-spektrum nü™rcm’': 3400, 3250, 1772, 1740, 1670, 1540, 1262 és 1042.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,20 (t, J = 7Hz, CH3), 3,87 (s, CH3), 4,15 (q, J = 7Hz, — CH2—), 4,33 (s, — CH2—), 4,45 (ABq, J = 24,39Hz, —CH2—), 5,18 (dd, J = 5,9Hz, C3—H), 5,38 (d, J = 5Hz, C4—H), 7,63 (s, XXV. képletű rész), 9,43 (d, J = 9Hz, NH) és 12,80 (széles s, NH).
2. Az 1. részben kapott vegyületből 0,2 g 7 ml vízzel készült oldathoz jeges hűtés közben 0,052 g nátrium-monometil-ditiokarbamátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 50 percen át keverjük. Jeges hűtés közben XAD-II gyantával töltött oszlopon végzett kromatográfiás tisztítás eredményeképpen 0,053 g (3S,4R)-3-[2-(2amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4(etoxi-karbonil-metoxi)-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü™rcm”': 3400,3320,1772,1735, 1665, 1522, 1270, 1238, 1128 és 1045.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 1,22 (t, J = 7Hz, CH3), 3,82 (s, CH3), 4,14 (q, J = 7Hz, — CH2—), 4,48 (s, — CH2—), 5,15 (dd, J = 5,8Hz, C3—H), 5,36 (d, J = 5Hz, C4—H), 6,97 (s, XXV. képletű rész), 7,10 (s, NH2) és 9,29 (d, J = 8Hz, NH).
88. példa
1.-20 ’C-on 0,4 g (3S,4R)-4-azido-3-[D-2-(4etil-2,3-dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-3-(S)formiloxi-butánamido]-2-oxo-azetidin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,433 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 1,62 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on két napon át állni hagyjuk. 0,224 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,202 g (3S,4S)-4-azido-3-[D-2-(4etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-3-(S)46 formiloxi-butánamido]-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapva.
R-spektrum nü^jcm1: 3450, 1770, 1708, 1670,
1515, 1275, 1185 és 1048.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,10 (t, J = 7Hz, CH3), 1,24 (d, J = 6Hz, CH3), 3,41 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,56 (m, —CH2—), 3,93 (m,
CII2 ), 4,64 (dd, J = 3,9Hz, XXVI. képletű rész), 5,08 (dd, J = 5,8Hz, C3—H), 5,37 (m, XXVI. képletű rész), 5,43 (d, J = 5Hz, C4—H), 8,17 (s, CHO), 9,10 (d, J = 8Hz, NH) és 9,36 (d, J = 9Hz, NH).
2. Az 1. részben kapott vegyületből 0,15 g 3 ml vízzel készült oldatához jeges hűtés közben 0,86 ml 1 n sósavoldatot adunk, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük és ezután 0,072 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá XAD-II gyantával töltött oszlopon végzett kromatográfiás tisztítás eredményeképpen 84 mg (3S,4S)-4-azido-3-[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazin-karboxamido)-3-(S)-hidroxi-butánamido]-2oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapunk.
R-spektrum nü^' ciu1: 3440, 3300, 1772, 1705, 1670, 1510, 1270 és 1192.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,10 (t, J = 7Hz, CH3), 1,14 (d, J = 6Hz, CH3), 3,42 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,56 (m, —CH2—), 3,92 (m, — CH2—), 4,07 (m, XXVI. képletű rész), 5,13 (dd, J = 5,8Hz, C3—H), 5,40 (d, J = 5Hz, C4—H), 8,78 (d, J = 8Hz, NH) és 9,24 (d, J = 8Hz, NH).
89. példa
A 88. példa 1. részében ismertetett módon eljárva, 0,4 g (3S,4S)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4iI)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(etoxi-karbonilmetoxi)-2-oxo-azetidinből 0,07 g (3S,4S)-3-[2-(2klór-acetamido-tiazol-4-i!)-2-(metoxi-imino)acetamido]-4-(etoxi-karbonil-metoxi)-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsó állítható elő.
IR-spektrum nü™r cm1: 3420,1772, 1738, 1668, 1640, 1270, 1230 és 1035.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,21 (t, J = 7Hz, CH3), 3,90 (s, CH3), 4,13 (q, J = 7Hz, —CH2—), 4,36 (s, —CH2—), 4,49 (s, — CH2—),
4,66 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 5,23 (d, J = 2Hz, C4—H), 7,42 (s, XXV. képletű rész) és 9,38 (d, J = 8Hz, NH).
90. példa
1.-70 ’C-on 0,262 g (3S,4R)-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3metoxi-4-metiltio-2-oxo-azetidin 3 ml dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,287 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 1,07 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 ’C-on két napon át állni hagyjuk. 0,15 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,254 g (3S,4R)-3-[2-(2-klór-acetamidotiazol-4-iI)-2-(metoxí-imino)-acetamido]-3-metoxi4-metiltio-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapva.
-481
189 545
IR-spektrum nü^on'1: 3230, 1770, 1675, 1540, 1260 és 1045.
2. Az 1. részben kapott vegyületböl 0,158 g 2 ml vízzel készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 43 mg nátrium-monometil-ditiokarbamátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet a 3. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 78 mg (3R,4R)-3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-metoxi-4-metiltio2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nü™r cm1: 1773, 1670,1620, 1525, 1250 és 1050.
91. példa
- 70 ’C-on 0,4 g (3S,4R)-4-azido-3-[2-(4-etil-2,3dioxo-piperazin-karboxamido)-4-pentinamido]-2oxo-azetidín 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,47 g kén-trioxid - dimetilformamid komplex 1,76 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 ’C-on két napon át állni hagyjuk. 0,244 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,297 g (3S,4S)-4-azido-3-[2-(4-etiI-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido)-4-pentinamido]-2-oxo-azetidin-lszulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nü™r cm1:3470,3270,2110,1775, 1708, 1670, 1510, 1280-1240 és 1048.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,10 (t, J = 7Hz, CH3), 2,70 (m, —CH2—), 2,84 (m, HC=), 3,41 (q, J = 7Hz, —CH2—), 3,57 (m, —CH?—), 3,92 (m, —CH?—), 4,53 (m, XXVI. képletű rész), 5,09 és 5,13 (mindkettő dd, J = 5,8Hz, C3—H), 5,44 és 5,47 (mindkettő dd, J = 5Hz, C4—H), 8,99 és 9,02 (mindkettő d, J = 8Hz, NH) és 9,42 (d, J = 8Hz, NH).
92. példa
-70 ‘C-on 1 g (3R)-4-(2-acetamido-etiltio)-3[D-2-(4-etiI-2,3-dioxo-1 -piperazin-karboxamido)2-fenil-acetamido]-2-oxo-azetidin 5 ml dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,9 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 3,4 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 ’C-on két napon át állni hagyjuk, 0,47 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az I. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,402 g (3R,4R)-4-(2-acetamido-etiltio)-3[D-2-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazin-karboxamido)2-fenil-acetamido]-2-oxo-azetidin-l-szulfonsavnátriumsót (A vegyület) és 0,132 g mennyiségben a megfelelő (3R,4S)-izomert (B vegyület) kapva.
Az A vegyület azonosítási adatai:
IR-spektrum nü^cm-1: 3280,1768,1712,1670, 1505, 1272, 1243 és 1042.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,08 (t, J = 7Hz, CHJ, 1,78 (s, CH3), 3,40 (q, J = 7Hz, —CH2—), 5,05 (d, J = 5Hz, C4— H), 5,26 (dd, J = 5,8Hz, C3—H), 5,58 (d, J = 8Hz, XXVI. képletü rész), 9,27 (d, J = 8Hz, NH) és 9,79 (d, J = 8Hz, NH).
A B vegyület azonosítási adatai:
IR-spektrum nüj^cm-1: 3290, 1765, 1710, 1670, 1503, 1250, 1185, 1043.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 1,09 (t, J = 7Hz, CHJ, 1,78 (s, CHJ, 3,40 (q, J = 7Hz, —CH2—), 4,57 (dd, J = 3,8Hz, C3—H), 4,70 (d, J = 3Hz, C4—H), 5,43 (d, J = 8Hz, XXVI. képletű rész), 9,32 (d, J = 8Hz, NH) és 9,77 (d, J = 8Hz, NH).
93. példa
1. -20 ’C-on 0,6 g (3S,4R)-4-azido-3-[2-(2formamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidin 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,814 g kén-trioxid dimetil-formamid komplex 3,04 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 ’C-on két napon át állni hagyjuk. 0,422 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon tisztítjuk, 0,571 g mennyiségben (3S,4S)-4-azido-3-[2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxoazetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nü^jcm 1: 3480, 3280, 2112, 1775, 1660, 1540, 1280, 1242 és 1053.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 3,90 (s, CHJ, 5,21 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 5,45 (d, J = 5Hz, C4—H), 7,42 (s, XXV. képletű rész), 8,50 (s, CHO), 9,50 (d, J = 8Hz, NH) és 12,55 (s, NH).
2. Az 1. részben kapott vegyületböl 0,25 g-hoz hozzáadunk 1,7 ml 1 n sósavoldatot és 2 ml metanolt, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Ezután jeges hűtés közben 0,144 g nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk, amikor kristályok válnak ki. Ezek szűréssel végzett elkülönítése útján 0,074 g mennyiségben (3S,4S)-4-azido-3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamidoj-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsavat kapunk.
IR-spektrum nü^,rcm 3395, 2125, 1795, 1660, 1528, 1275 és 1055.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 3,95 (s, CHJ, 5,18 (dd, J = 5,8Hz, C3~H), 5,51 (d, J = 5Hz, C4—H), 7,01 (s, XXV. képletű rész), 9,62 (d, J = 8Hz, NH).
94. példa
I. -20 ’C-on 0,774 g 4-(2-acetamido-etiItio)-3{2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-[2-oxo-3-(tiofén-3-aldimino)-imidazolidin-1 -il-karboxamido]acetamido}-2-oxo-azetidin 7 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,54 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 2,03 ml dimetilformamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 5 ’C-on két napon át állni hagyjuk. 0,280 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk 0,107 g mennyiségben a cisz- és a transz-izomer elegyének formájában 4-(3-acetainido-etiltio)-3-|2(2-klör-acetamido-tiazol-4-il)-2-[2-oxo-3-(tiofén-3aldoiminoj-imidazolidin-1-il-karboxamido]-aceta47
-491
189 545 mido}-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü^cm'1:3300,1761,1722, 1670, 1523, 1268, 1228 és 1045.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,80 (s, CHJ, 4,34 (s, C1CH2—), 5,10 (dd, J = 5,8Hz, C3—H), 5,51 és 5,64 (mindkettő d, J = 8Hz, XXVI. képletű rész), 7,19 és 7,25 (mindkettő s, XXV. képletü rész), 7,4-7,65 (m, aromás H), 7,85 és 7,89 (mindkettő s, =CH—), 8,92 és 9,02 (mindkettő d, J= 8Hz, NH).
2. Az 1. részben kapott vegyületből 80 mg 4 ml vízzel készült oldatához jeges hűtés közben 14 mg nátrium-monometil-ditiokarbamátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten
3,5 órán át keverjük és ezután a 3. példában ismertetett módon feldolgozzuk. így 24,3 mg mennyiségben a cisz- és a transz-izomer elegyének formájában
4-(2-acetamido-etiltio)-3-{2-(2-amino-tiazol-4-il)2-[2-oxo-3-tiofén-3-aldoimino)-imidazolidin-l-ilkarboxamido]-acetamido}-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü^r cm'1:3300, 1760, 1720, 1660, 1510, 1268, 1225 és 1043.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,79 és 1,81 (mindkettő s, CHJ, 3,83 (széles s, —CH2—), 4,62 (dd, J = 2,8Hz, C3—H), 4,83 (d, J = 2Hz, C4—H),
5,12 (dd, J = 5,8Hz, C3—H), 5,30 (d, J = 5Hz, C4—H), 5,40 és 5,43 (mindkettő d, J = 8Hz, XXVI. képletű rész), 6,54 és 6,62 (mindkettő s, XXV. képletű rész), 7,4-7,65 (m, aromás H), 7,86 és 7,89 (mindkettő s, =CH—), 8,84 és 8,88 (mindkettő d, J = 8Hz, NH).
95. példa
1. -20 °C-on 0,43 g (3R,4R)-4-(2-acetamidoetiltio)-3-{2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-[lmetil-1 -(2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-etoxiimino]-acetamido}-2-oxo-azetidin 2 ml dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,55 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 ’C-on 3 napon át állni hagyjuk.
Ezután a reakcióelegyhez 0,5 g piridint adunk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 4 ml metanolt adunk, majd az így kapott oldatot 0,6 g tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal keverjük össze. Az így kapott keveréket ezután bepároljuk, majd a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, 0,63 g mennyiségben (3R,4R)-4-(2acetamido-etiltio)-3-{2-(2-klór-acetamido-tiazol-4il)-2-[ 1 -metil-1 -(2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil)etoxi-imino]-acetamÍdo}-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-tetra-n-butil-ammóniumsót kapva.
2. Az előző bekezdés szerint előállított vegyületből 0,62 g 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,096 g nátrium-monometil-ditiokarbamát 0,3 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 25 °C-on 15 percen át keverjük.
A reakcióelegyhez ezután 0,6 g tetra-n-butilammónium-fluoridot adunk, majd 25 °C-on 30 per48 ' cen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 20 ml etil-acetátban feloldjuk. A kapott oldatot
5-5 ml vízzel kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumhoz 8 ml H +-formájú Dowex 50W gyantát adunk és az így kapott keveréket 15 percen át keverjük. Ezután a gyantát kiszűrjük, majd a szűrletet XAD-II gyantát tartalmazó oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, 0,044 g mennyiségben (3R,4R)-4-(2-acetamido-etiItio)-3-[2-(2-aminoti azol-4-i 1)-2-( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi-imino)acetamido]-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsavat kapva.
IR-spektrum nü^®x r cm 1765, 1630, 1540,1260, 1040.
NMR-spektrum (dé-DMSO, ppm): 1,50 (s, CHJ, 1,80 (s, COCHJ, 2,84 (t, J = 6Hz, —SCH2—), 3,22 (m, —CH2—), 5,21 (d, J = 4Hz, C4— H), 5,34 (dd, J = 4,8Hz, C3~H), 7,10 (s, XXV. képletű rész), 7,80-8,00 (m, NH) és 9,38 (d, J = 8Hz, NH).
96. példa
1. 0,58 g (3R,4R)-4-metiltio-3-{2-(2-tritil-aminotiazol-4-il-2-[ 1 -metil-1 -(2-trimetil-szilil-etoxikarbonil)-etoxi-imino]-acetamido}-2-oxo-azetidin 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,6 g tetra-n-butil-ammónium-fluoridot, majd az így kapott elegyet 30 percen át keverjük és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 2 ml dimetil-formamidban feloldjuk, majd az így kapott oldathoz - 70 ’C-on hozzáadjuk 0,55 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet ezután 0 ’C-on 2 napon át állni hagyjuk, majd hozzáadunk 0,5 g piridint és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50%-os vizes metanolban oldjuk, majd a kapott oldathoz 10 ml H+-formájú Dowex 50 gyantát adunk. Az így kapott keveréket 30 percen át keverjük, majd szűrjük és a szürlethez annyi nátriumhidrogén-karbonátot adunk, hogy pH-értéke 6,5-re álljon be. Ezt követően a szűrletet XAD-II gyantával töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, 0,24 g mennyiségben (3R,4R)-4-metiltio-3-[2-(2tritil-amino-tiazol-4-il)-2-( 1 -karboxiláto- 1-metiletoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-dinátriumsót kapva.
IR-spektrum nü^cm'1:1760,1670, 1590,1525, 1270, 1050.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,38 (s, CHJ, 1,45 (s, CHJ, 2,14 (s, SCHJ, 5,03 (d, J = 4Hz, C4—H), 5,30 (dd, J = 4,8Hz, C3—H),
6,70 (s, XXV. képletű rész), 7,20-7,45 (m, aromás H), 8,70 (széles s, NH) és 11,04 (d, J = 8Hz, NH).
2. Az 1. részben kapott vegyületből 0,19 g 3 ml 50%-os vizes metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,5 ml 1 n sósavoldatot, majd az így kapott elegyet 25 ’C-on 3 órán át keverjük. A metanol csökkentett nyomáson végzett elpárologtatásakor trifenil-karbinol válik ki, amelyet kiszűrünk. A szűrletet XAD-II gyantával töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítva 0,09 g mennyiségben (3R,4R)-4-metiltio-3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l-501
189 545 karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]-2-oxoazetidin-l-szulfonsavat kapunk.
IR-spektrum nü^cm-1: 1760, 1630, 1540, 1260 és 1040.
NMR-spektrum (D2O, külső standard, ppm): 5
1,64 (s, CHJ, 2,35 (s, SCH3), 5,50 (d, J = 5Hz, C4—H), 5,60 (d, J = 5Hz, C3—H), 7,30 (s, XXV. képletű rész).
97. példa
1. —20 °C-on 0,710 g 3-[2-(2-klór-acetamidotiazol-4-il)-2-metoxi-imino)-acetamido]-4-(2formamido-etiltio)-2-oxo-azetidin 3 ml dimetil- 15 formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,77 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 4 °C-on 2 napon át állni hagyjuk. 0,4 g piridin adagolását követően a reakcióele- 20 gyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,332 g mennyiségben cisz- és transz-izomerek elegye formájában 3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4il)-2-(metoxi-imino) acetamido]-4-(2-formamidoetiltio)-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót 25 kapva.
IR-spektrum nü^cm1:3450,3250,1761,1660, 1535, 1250, 1042.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,8-3,1 (m, —CH2—), 3,5-3,8 (m, —CH2—), 3,90 (s, CHJ, 30
4,38 (s, CICHj—), 4,75 (dd, J = 2,8Hz, transz C3—H), 7,42 és 7,52 (mindkettő s, XXV. képletű rész), 5,02 (d, J = 2Hz, transz C4—H), 5,34 (dd,
J = 5,8Hz, cisz C3—H), 9,46 (d, J = 8Hz, NH) és
8,74 (s, CHO). 35
2. Az 1. részben kapott vegyületből 0,273 g és 0,064 g nátrium-monometil-ditiokarbamát 2 ml vízzel készült oldatát szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd a 3. példában ismertetett módon feldolgozzuk. így 0,110 g mennyiségben a cisz- és 40 transz-izomerek elegye formájában 3-[2-(2-amínotiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(2formamido-etiltio)-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsavnátriumsót kapunk.
IR-spektrum nü™rcm1: 3430,3310,1766,1660, 45 1522, 1240 és 1052.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,7-3,0 (m, —CH2—), 3,86 (s, CHJ, 5,00 (d, J = 2Hz, transz C4—H), 5,24 (d, J = 2Hz, transz C3—H), 5,25 (d,
J = 5Hz, cisz C4—H), 5,28 (dd, J = 5,8Hz, cisz C3—H), 6,78 és 6,96 (mindkettő s, XXV. képletű rész), 8,69 és 8,70 (mindkettő s, CHO) és 9,38 (d,
J = 8Hz, NH).
98. példa
-20 °C-on 0,3 g (3R,4R)-4-(Z-2-acetamidoviniltio)-3-(2-(2-klór-acetamido)-2-(metoxi-imino)acetamido]-2-oxo-azetidin 3 ml dimetil-formamid- 60 dal készült oldatához hozzáadjuk 0,299 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 1,17 ml dimetilformamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on két napon át állni hagyjuk. 0,154 g piridin adagolását követően a reakcióele- 65 gyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,071 g (3R,4R)-4-(Z-2-acetamido-viniltio)-3[2-(2-klór-acetamido)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nü^cm1: 3470, 3280, 1768, 1660, 1620, 1545, 1260 és 1050.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 1,98 (s, CHJ, 3,88 (s, CHJ, 4,36 (s, —CH2—), 5,11 (d, J = 5Hz, C4— H), 5,32 (d, J = 8Hz, XXIX. képletű rész), 5,36 (dd, J = 5,8Hz, C3—H), 6,97 (dd, J = 8,10Hz, XXX. képletű rész), 7,48 (s, XXV. képletű rész), 9,42 (d, J = 8Hz, NH) és 9,49 (d, J= 10Hz, NH).
99. példa
1. -20 °C-on 1,4 g 3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-[2-(4nitro-benziloxi-karboxamido-etil)-tio]-2-oxo-azetidin 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 1,37 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 4,13 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 4 °C-on 2 napon át állni hagyjuk. 0,76 g piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 1,1 g mennyiségben a cisz- és a transzizomer elegyének formájában 3-[2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-[2(4-nitro-benziloxi-karboxamido)-etil-tio]-2-oxoazetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nü^/cm1: 3250,1792, 1672, 1700, 1685, 1656, 1510, 1344, 1250 és 1038.
2. Az 1. részben kapott vegyületből 0,688 g és 0,142 g nátrium-monometil-ditiokarbamát 4,5 ml dimetil-formamid és 0,3 ml víz elegyével készült oldatát szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot a
3. példában ismertetett módon tisztítjuk, 0,324 g mennyiségben (3R,4R)-3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)2-(2-metoxi-imino)-acetamido]-4-[2-(4-nitro-benziloxi-karboxamido)-etiltio]-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nü^®x rcm ': 3320, 1765, 1708,1670, 1608, 1517, 1347, 1250 és 1048.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 2,7-3,0 (m, —CH2—), 3,1-3,5 (m, —CH2—), 3,84 (s, CHJ,
5,18 (s, — CH2—), 5,24 (d, J = 5Hz, C4—H), 5,30 (dd, J = 5-8Hz, C3—H), 6,89 (s, XXV. képletű rész), 7,60 és 8,20 (mindkettő d, J = 9Hz, aromás H) és 9,39 (d, J = 8Hz, NH).
3. A 2. részben kapott vegyületből 0,257 g-ot feloldunk 6 ml tetrahidrofurán és 4 ml 7 pH értékű puffer-oldat elegyében, majd a kapott oldathoz 0,250 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk és az így kapott reakcióelegyet hidrogéngáz-áramban 30 percen át keverjük. Ezután a szilárd részt kiszűrjük, a szűrletből a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk és a maradékot XAD-II gyantával töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, 0,1 g mennyiségben (3R,4R)-3-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-4-(2amino-etiltio)-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapva. .
-511
189 545
IR-spektrum nü*®r cm 1; 3310,3200,1769,1660, 1610, 1525, 1240 és 1040.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 2,8-3,3 (m, —CHj—), 3,85 (s, CH3), 5,23 (d, J = 5Hz, C4—H),
5,32 (dd, J = 5,8Hz, C3—H), 6,86 (s, XXV. képletű rész), 7,13 (széles s, NH2), 7,76 (széles s, NH2) és
9,40 (d, J = 8Hz, NH).
100. példa
- 20 °C-on 0,144 g (3R,4R)-4-(2-acetamido-etiltio)-3-[2-(2-formamido-tiazoI-4-il)-2-( I -nátriotetrazol-5-il-metoxi-imino)-acetamido]-2-oxoazetidin 1,5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,285 g kén-trioxid - dimetilformamid komplex 0,86 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 ’C-on 3 napon át állni hagyjuk, 0,12 ml piridin adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,120 g (3R,4R)-4-(2-acetamido-etiltio)-3-[2-(2-formamido-tiazol-4-iI)-2-(tetrazol-5-il-metoxí-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót kapva.
IR-spektrum nü^ cm-1: 1765, 1655, 1545, 1270 és 1050.
NMR-spektrum (de-DMSO, ppm): 1,83 (s, CH3), 5,18 (d, J = 5Hz, C4—H), 5,30(s,_CH2—),
5,36 (dd, J = 5,8Hz, C3—H), 7,46 (s, XXV. képletű rész), 8,1-8,35 (m, NH), 8,52 (s, CHO) és 9,98 (d, J = 8Hz, NH).
101. példa
1. -70 °C-on 1,085 g (3S,4R)-4-azido-3-(2trimetil-sziIii-etoxi-karboxamido)-2-oxo-azetidin ml dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben hozzáadjuk 1,225 g kén-trioxid - dimetil-formamid komplex 4,8 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 60 órán át állni hagyjuk.
0,632 g piridin adagolását követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláljuk, majd a maradékot feloldjuk 2,22 g tetra-n-butil-ammóniumklorid 10 ml diklór-metánnal készült oldatában. Az így kapott oldatot ezután szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, kloroform és metanol 4:4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,3 g mennyiségben (3S,4R)-4-azido-3-(2-trimetil-sziliI-etoxi-karboxamido)-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-tetra-n-butilammóniumsót kapunk.
IR-spektrum nü£®r cm'1:2110,1780,1720,1670, 1250.
NMR-spektrum (CDC13, ppm): 0,03 (s,
Si(CH3)3), 0,90 (t, J = 6Hz, CH3), 2,10-2,80 (m, —CH2—), 3,00-3,30 (m, — CH2—), 4,20 (t, J = 8Hz, —CH2O—), 4,90 (d, J = 4Hz, C4—H),
5,20 (dd, J = 4,8Hz, C3—H) és 6,20 (d, J = 8Hz, NH).
102. példa
-20 °C-on 0,8 g (3S,4R)-4-azido-3-{2-(2-tritilamino-tiazol-4-iI)-2-[ 1 -metil-1 -(2-trimetil-sziliIetoxi-karbonil)-etoxi-iminoJ-acetamido}-2-oxoazetidin 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,505 g kén-trioxid - dimetilformamid komplex 1,98 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 2 napon át állni hagyjuk. 0,26 g piridin és dietil-éter adagolását követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 0,673 g (3S,4S)-4-azido-3-{2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2[1-metil-l-(2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-etoxiimino]-acetamido}-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsavnátriumsót kapva.
IR-spektrum nü*®cm-1: 3380,2115,1778,1728, 1676, 1512, 1282, 1245 és 1050.
NMR-spektrum (d6-DMSO, ppm): 0,05 (s, CH3), 0,95 (t, J = 8Hz, —CH2—), 4,13 (t, J = 8Hz, —CH2—), 5,14 (dd, J = 5,8Hz, C3_H), 5,44 (d, J=5Hz, C4—H), 6,70 (s, XXV. képletű rész), 7,15-7,53 (m, aromás H), 8,73 (s, NH) és 9,08 (d, J = 8Hz, NH).
103. példa ml térfogatú steril fiolába bemérünk 250 mg (3R,4R)-4-(2-acetamido-etiltio)-3-[2-(2-aminotiazol-4-i 1)-2-( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi-imino)acetamido]-2-oxo-azetidin-l-szulfonsavat, majd a fiolát 50 Hgmm nyomás alatt lezárjuk, gyógyászati készítményt kapva.
104. példa ml térfogatú steril fiolába bemérünk 500 mg (3R,4R)-4-metiltio-3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-( I karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-2-oxoazetidin-l-szulfonsavat, majd a fiolát lezárjuk.
705. példa
Aszeptikus körülmények között összekeverünk 250 g Cefotiam-ot és 250 g (3R,4R)-4-metiltio-3-{2(2-amino-tiazol-4-il)-2-( I -karboxi-1 -metil-etoxiimino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsavat, majd a kapott keverékből 250-250 mg-nyi mennyiségeket bemérünk 12 ml térfogatú steril fiolákba. A fiolákat 50 Hgmm nyomáson lezárjuk.
106. példa ml térfogatú steril fiolába bemérünk 250 mg (3R,4R)-4-metiItio-3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót, majd a fiolát lezárjuk.
-521
189 545
107. példa ml térfogatú steril fiolába bemérünk 500 mg (3R,4S)-4-feniltio-3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót, majd a fiolát lezárjuk.

Claims (14)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű 2-oxo-azetidinszármazékok - a képletben
    X jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport,
    R4 jelentése (1) azidocsoport, (2) halogénatom, (3) valamely (VIII) általános képletű csoport, ebben a képletben Rj jelentése
    1 4-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport,
  2. 2 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely adott esetben (a) az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal vagy (b) adott esetben formil-, p-nitrobenziloxi-karbonilvagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoporttal helyettesített aminocsoporttal lehet helyettesítve,
  3. 3 1-4 szénatomot tartalmazó alkiltiocsoporttal helyettesített tiokarbonilcsoport,
  4. 4 adott esetben az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoil-aminocsoporttal helyettesített, 2-4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport,
  5. 5 fenilcsoport,
  6. 6 1-(1-4 szénatomos)alkil-lH-tetrazolilcsoport, vagy
  7. 7 az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, és n értéke 0, 1 vagy 2, (4) valamely (VI1) általános képletű csoport, ebben a képletben Rs jelentése
    1 adott esetben az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy
    2 adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, vagy (5) valamely (X) általános képletű csoport, ebben a képletben R5 jelentése benztiazolilcsoport és
    Rí jelentése (1) valamely (XI) általános képletű csoport, ebben a képletben Re jelentése adott esetben 2,6-diklór-fenilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített izoxazolilcsoport, (2) valamely (XII) általános képletű csoport, ebben a képletben R7 jelentése
    1 valamely (XIII) általános képletű csoport [e képletben R„ (XXXV) általános képletű csoportot - a képletben A' jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 4-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport - vagy (XXXVI) általános képletű csoportot - a képletben A jelentése hidrogénatom vagy szulfo- vagy tiofén-3-aldoimidocsoport - jelent] vagy
    2 valamely (XIV) általános képletű csoport - a képletben R8 és R„ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkilkarbamoil- vagy szulfocsoportot jelentenek - és
    R9 jelentése
    1 adott esetben hiőroxil-, formiloxi- vagy 2-4 szénatomot tartalmazó alkinilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    2 fenilcsoport,
    3 tienilcsoport,
    4 benzotiofenilcsoport vagy
    5 amino-tiazolilcsoport, (3) valamely (XVI) általános képletű csoport, ebben a képletben Rlo jelentése (XVII) általános képletű csoport, és ez utóbbi képletben
    R12 adott esetben amino-, halogén-acetamido-, szulfo-amino-, formamido-, tritil-amino- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó) alkiltio-(l-4 szénatomot tartalmazó) alkil-karboxamidocsoporttal helyettesített tiazolilcsoportot jelent, és
    R,j jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilvagy —R14R15 általános képletű csoport, és az utóbbi képletben R14 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot és R1S karboxil-, adott esetben tri (1-4 szénatomot tartalmazó)-alkil-szililcsoporttal helyettesített (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil- vagy tetrazolilcsoportot jelent, (4) valamely (XIX) általános képletű csoport, ebben a képletben R17 halogénatomot jelent, (5) valamely (XX) általános képletű csoport, ebben a képletben R,9 fenil-, fenoxi- vagy tienilcsoportot jelent, (6) 2-{[2-(tritil-amino- vagy amino)-tiazol-4-il]karboxi-metil-iminoxi}-2-metil-propionamidocsoport, (7) benziloxi-karboxamido-, p-nitro-benziloxikarboxamido- vagy 2-[tri(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-szilil]-etoxi-karboxamidocsoport, vagy (8) aminocsoport -, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben X és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, míg R2 jelentése a fenti (1)-(7) számozással jelölt acilezett aminocsoportok valamelyike - vagy sóját vagy 1-szilil-származékát szulfonáljuk, és adott esetben - ha R2 acilezett aminocsoportot jelent - az acilcsoportot eltávolítjuk, vagy
    b) az (I) általános képletű vegyületek szükebb csoportját alkotó (IV) általános képletű vegyületek - a képletben X és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, míg R3 a fenti (1)-(7) számozással jelölt acilezett aminocsoportok valamelyikét jelenti - előállítására valamely (III) általános képletű vegyületet - a képletben X és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - acilcsoportként a fenti (1)-(7) számozással jelölt acil-aminocsoportok valamelyikét tartalmazó acilezőszerrel acilezünk, és kívánt esetben az a) vagy b) eljárás szerint előállított (1) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1981. 11. 26.)
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületeket használunk, amelyek képletében
    -531
    189 545
    R4 jelentése (1) azidocsoport, (2) valamely (Vili) általános képletü csoport, ebben a képletben R5 jelentése
    1 4-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport,
    2 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely adott esetben (a) az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal vagy (b) adott esetben formil-, p-nitro-benziloxi-karbonilvagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoporttal helyettesített aminocsoporttal lehet helyettesítve,
    3 1-4 szénatomot tartalmazó alkiltiocsoporttal helyettesített tiokarbonilcsoport,
    4 adott esetben az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkanoil-aminocsoporttal helyettesített, 2-4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport,
    5 fenilcsoport,
    6 1-(1 4 szénatomos)alkil-lH-tetrazolilcsoport, vagy
    7 az alkilrészben I-4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, és n értéke 0. 1 vagy 2.
    (3) valamely (VII) általános képletü csoport, ebben a képletben R jelentése
    1 adod esetben az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített, 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy
    2 adott esetben rendcsoporttal szubsztituált, az alkilrészben 1 4 szénatomot tartalmazó alkanoilesoport, vagy (4) valamely (X) általános képletü csoport, ebben a képletben Rs jelentése benztiazolilcsoport, továbbá R2 és X jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmaznak. (Elsőbbsége: 1981. 11. 26.)
    3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R, jelentése valamely (XVI) általános képletü csoport, ebben a képletben Rí0 jelentése (XVII) általános képletü csoport, és az utóbbi képletben
    R12 adott esetben amino-, halogén-acetamido-, szulfo-amino-, formamido-, tritil-amino- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkiltio-(l-4 szénatomot tartalmazójalkil-karboxamidocsoporttal helyettesített tiazolilcsoportot jelent, és
    R13 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilvagy —R14R15 általános képletü csoport, és az utóbbi képletben R14 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot és R,s karboxil-, adott esetben tri(l—4 szénatomot tartalmazó)-alkil-szililcsoporttal helyettesített (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil- vagy tetrazolilcsoportot jelent, míg R4 és X jelentése a 2. igénypontban megadott azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmaznak. (Elsőbbsége: 1980.
    12. 05.)
    4, A 3. igénypont szerinti eljárás,olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R, jelentése (XVII) általános képletü csoport, az utóbbi képletben R,2 jelentése a 3. igénypontban megadott és R13jelentése— Ri4Ri5 általá52 nos képletü csoport, az utóbbi képletben R15 jelentése karboxilcsoport vagy adott esetben tri(l—4 szénatomot tartalmazójalkil-szililcsoporttal helyettesített (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonilcsoport, míg RI4, illetve R4 és X jelentése a 3. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmaznak. (Elsőbbsége: 1980. 12. 05.)
    5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében X hidrogénatomot jelent, míg R2 és R4 jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmaznak. (Elsőbbsége: 1980. 12. 05.)
    6. A 2. igénypont szerinti eljárás 3-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-4-metiltio2-oxo-azetidin-l-szulfonsav vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmaznak. (Elsőbbsége: 1981. 08. 25.)
    7. A 2. igénypont szerinti eljárás 3-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]-4-metiltio-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmaznak. (Elsőbbsége: 1981. 08. 25.)
  8. 8. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 4-(2-acetamido-etiltio)-3-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi-imino)acetamido]-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmaznak. (Elsőbbsége: 1981. 11. 26.)
  9. 9. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-azido-3-[2-(2amino-tiazol-4-iI)-2-( 1 -karboxi-1 -metil-etoxiimino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmaznak. (Elsőbbsége: 1981. 11. 26.)
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében
    X jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport,
    R4 jelentése (1) azidocsoport, (2) halogénatom, (3) valamely (VIII) általános képletü csoport, ebben a képletben R5 jelentése
    1 4-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport,
    2 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely adott esetben (a) az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal vagy (b) adott esetben formil- vagy az alkilrészben 14 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoporttal helyettesített aminocsoporttal lehet helyettesítve,
    3 adott esetben az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoil-aminocsoporttal helyettesített, 2—4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport,
    4 fenilcsoport,
    5 1-(1-4 szénatomos)alkil-lH-tetrazolilcsoport, vagy
    6 az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, és n értéke 0, 1 vagy 2,
    -541
    189 545 .
    (4) valamely (VI1) általános képletű csoport, ebben a képletben Rj jelentése
    1 adott esetben az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy
    2 adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, vagy (5) valamely (X) általános képletű csoport, ebben a képletben Rj jelentése benztiazolilcsoport, és
    R, jelentése (1) valamely (XI) általános képletű csoport, ebben a képletben R6 jelentése adott esetben 2,6-diklór-fenilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített izoxazolilcsoport, (2) valamely (XH) általános képletű csoport, ebben a képletben R7 jelentése
    1 valamely (XIII) általános képletű csoport [e képletben Rg (XXXV) általános képletű csoportot - a képletben A'jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 4-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport - vagy (XXXVI) általános képletű csoportot - a képletben A jelentése hidrogénatom vagy szulfo-.vagy tiofén-3-aldoimidocsoport - jelent] vagy
    2 valamely (XIV) általános képletű csoport - a képletben RB és Rj egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkilkarbamoil- vagy szulfocsoportot jelentenek - és
    R, jelentése
    1 adott esetben halogénatommal helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    2 fenilcsoport,
    3 tienilcsoport,
    4 benzotiofenilcsoport vagy
    5 amino-tiazolilcsoport, (3) valamely (XVI) általános képletű csoport, ebben a képletben R]o jelentése (XVII) általános képletű csoport, és ez utóbbi képletben
    R12 adott esetben amino-, halogén-acetamido-, szulfo-amino-, formamido-, tritil-amino- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó) alkiltio- (1-4 szénatomot tartalmazó) alkil-karboxamidocsoporttal helyettesített tiazolilcsoportot jelent, és
    R,3 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilvagy —R14R15 általános képletű csoport, és az utóbbi képletben R,4 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot és R1S karboxil- (1-4 szénatomot tartalmazö)alkoxi-karbonil- vagy tetrazolilcsoportot jelent.
    (4) valamely (XIX) általános képletű csoport, ebben a képletben Rl7 halogénatomot jelent, (5) valamely (XX) általános képletű csoport, ebben a képletben Ri<, fenil-, fenoxi- vagy tienilcsoportot jelent, (6) benziloxi-karboxamido- vagy p-nitro-benziloxi-karboxamidocsoport, vagy (7) aminocsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmaznak. (Elsőbbsége: 1981. 04. 30.)
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R4 jelentése (1) azidocsoport, (2) valamely (VIII) általános képletű csoport, ebben a képletben Rs jelentése
    1 4-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport,
    2 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely adott esetben (a) az alkilrészében 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal vagy (b) formil- vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoporttal helyettesített aminocsoporttal lehet helyettesítve,
    3 adott esetben az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoil-aminocsoporttal helyettesített, 2-4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport,
    4 fenilcsoport,
    5 1-(1-4 szénatomos) alkil-lH-tetrazolilcsoport, vagy
    6 az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, és n értéke 0, 1 vagy 2, (3) valamely (VII) általános képletű csoport, ebben a képletben Rj jelentése
    1 adott esetben az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy
    2 adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, vagy (4) valamely (X) általános képletű csoport, ebben a képletben Rj jelentése benztiazolilcsoport, továbbá R, és X jelentése a 10. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmaznak. (Elsőbbsége: 1980. 12. 05.)
  12. 12. Eljárás antimikrobiális vagy β-laktamázt gátló hatású gyógyászati készítmények előálltására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az
    1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1981. 11. 26.)
  13. 13. Eljárás antimikrobiális vagy β-laktamázt inhibitáló hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 10. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a 10. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1981. 04. 30.)
  14. 14. Eljárás antimikrobiális vagy β-laktamázt inhibitáló hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, all. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a 11. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1980. 12. 05.)
HU813576A 1980-12-05 1981-11-26 Process for producing 2-oxo-azetidine derivatives HU189545B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1980/000296 WO1982001872A1 (en) 1980-12-05 1980-12-05 Azetidine derivatives and process for their preparation
PCT/JP1981/000102 WO1982003858A1 (fr) 1981-04-30 1981-04-30 Derives d'azetidine et procede de preparation
PCT/JP1981/000192 WO1983000690A1 (en) 1981-08-25 1981-08-25 Azetidine derivatives and process for their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189545B true HU189545B (en) 1986-07-28

Family

ID=27303167

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU813576A HU189545B (en) 1980-12-05 1981-11-26 Process for producing 2-oxo-azetidine derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4822790A (hu)
EP (1) EP0053815B1 (hu)
JP (1) JPS57131759A (hu)
KR (1) KR880001564B1 (hu)
AT (3) AT379800B (hu)
AU (1) AU551463B2 (hu)
CH (1) CH656122A5 (hu)
DE (2) DE3170437D1 (hu)
DK (1) DK534381A (hu)
ES (2) ES507716A0 (hu)
FI (1) FI79528C (hu)
FR (1) FR2495612A1 (hu)
GB (1) GB2091723B (hu)
HU (1) HU189545B (hu)
IE (1) IE53451B1 (hu)
IL (1) IL64314A (hu)
IT (1) IT1146726B (hu)
LU (1) LU83820A1 (hu)
MX (1) MX7096E (hu)
NL (1) NL8105468A (hu)
NO (1) NO160297C (hu)
NZ (1) NZ199168A (hu)
PT (1) PT74087B (hu)
SE (1) SE8107273L (hu)
SU (2) SU1662348A3 (hu)
WO (1) WO1982002042A1 (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ199828A (en) * 1981-03-30 1985-11-08 Squibb & Sons Inc 4-substituted mercapto-2-oxo-1-azetidine-sulphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions
US4734496A (en) * 1981-05-29 1988-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-amino derivatives of 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
JPS588060A (ja) * 1981-06-29 1983-01-18 イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテツド アリ−ルチオアゼチジノンスルホン酸塩類
FR2509726B1 (hu) * 1981-07-16 1984-04-27 Squibb & Sons Inc
ATE24726T1 (de) * 1981-10-05 1987-01-15 Squibb & Sons Inc 4-aether-derivate von 2-azetidinon-1-sulfonsaeuren.
AU564150B2 (en) * 1982-04-30 1987-08-06 Takeda Chemical Industries Ltd. 1-sulfo-2-azetidinone derivatives
JPS58210060A (ja) * 1982-05-31 1983-12-07 Takeda Chem Ind Ltd ２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途
JPS5916888A (ja) * 1982-07-20 1984-01-28 Takeda Chem Ind Ltd １−スルホ−２−アゼチジノン誘導体およびその製造法
US4681937A (en) * 1982-09-27 1987-07-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl esters of phosphonic acids, phosphoric acid and phosphoric acid esters
JPS59101485A (ja) * 1982-11-29 1984-06-12 Otsuka Chem Co Ltd アセチジノン誘導体
DE3342929A1 (de) * 1983-11-26 1985-06-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4883869A (en) * 1984-12-20 1989-11-28 The Upjohn Company Novel beta-lactams containing amino acid substituents
US5006650A (en) * 1987-02-11 1991-04-09 The Upjohn Company Novel N-1 substituted beta-lactams as antibiotics
KR890700586A (ko) * 1987-02-27 1989-04-25 로버어트 에이 아마테이지 피리돈 카르복실산 또는 산유도체를 함유하는 항균제 베타-락탐
CA1317298C (en) * 1987-03-03 1993-05-04 Upjohn Company (The) Antibiotic sulfonylaminocarbonyl activated .beta.-lactams
US5015737A (en) * 1987-07-22 1991-05-14 The Upjohn Company Therapeutically useful beta-lactams
EP0950046B1 (en) * 1996-09-23 2002-04-10 Naeja Pharmaceutical Inc. 3,4-disubstituted azetidin-2-one derivatives useful as cysteine proteinase regulators

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6046955B2 (ja) * 1977-12-30 1985-10-18 武田薬品工業株式会社 抗生物質ｇ−６３０２
JPS5549394A (en) * 1978-10-03 1980-04-09 Takeda Chem Ind Ltd Antibiotic substance sb-72310
US4260627A (en) * 1978-10-24 1981-04-07 Merck & Co., Inc. 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids
DE3064810D1 (en) * 1979-06-08 1983-10-20 Takeda Chemical Industries Ltd 3-methoxy-2-oxoazetidine derivatives and their production
EP0021678B1 (en) * 1979-06-08 1984-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulpho-2-oxoazetidine derivatives, their production and pharmaceutical compositions thereof
NZ196202A (en) * 1980-02-07 1984-07-31 Squibb & Sons Inc Beta-lactam antibiotics (of azetidine-sulphonic acid type)
NZ199828A (en) * 1981-03-30 1985-11-08 Squibb & Sons Inc 4-substituted mercapto-2-oxo-1-azetidine-sulphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions
JPS588060A (ja) * 1981-06-29 1983-01-18 イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテツド アリ−ルチオアゼチジノンスルホン酸塩類
FR2509726B1 (hu) * 1981-07-16 1984-04-27 Squibb & Sons Inc
FR2515182B1 (fr) * 1981-10-23 1986-05-09 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation

Also Published As

Publication number Publication date
ES513420A0 (es) 1983-04-01
ES8301915A1 (es) 1982-12-16
KR830007549A (ko) 1983-10-21
WO1982002042A1 (en) 1982-06-24
NZ199168A (en) 1985-08-30
ES507716A0 (es) 1982-12-16
AT379800B (de) 1986-02-25
AU551463B2 (en) 1986-05-01
IE53451B1 (en) 1988-11-23
KR880001564B1 (ko) 1988-08-22
LU83820A1 (fr) 1982-05-07
PT74087B (en) 1983-05-23
SU1531852A3 (ru) 1989-12-23
MX7096E (es) 1987-06-19
GB2091723A (en) 1982-08-04
US4822790A (en) 1989-04-18
ATE13178T1 (de) 1985-05-15
FI79528C (fi) 1990-01-10
FR2495612A1 (fr) 1982-06-11
IE812859L (en) 1982-06-05
ATA520781A (de) 1985-07-15
PT74087A (en) 1982-01-01
FR2495612B1 (hu) 1984-06-01
NL8105468A (nl) 1982-07-01
AU7831381A (en) 1982-06-10
IT1146726B (it) 1986-11-19
JPS57131759A (en) 1982-08-14
IL64314A0 (en) 1982-02-28
IL64314A (en) 1988-06-30
SU1662348A3 (ru) 1991-07-07
CH656122A5 (de) 1986-06-13
EP0053815A1 (en) 1982-06-16
FI79528B (fi) 1989-09-29
NO814113L (no) 1982-06-07
AT380471B (de) 1986-05-26
IT8168585A0 (it) 1981-12-04
FI813851L (fi) 1982-06-06
DE3148020A1 (de) 1982-10-21
ATA170384A (de) 1985-10-15
NO160297C (no) 1989-04-05
ES8305325A1 (es) 1983-04-01
SE8107273L (sv) 1982-06-06
DE3170437D1 (en) 1985-06-13
EP0053815B1 (en) 1985-05-08
NO160297B (no) 1988-12-27
GB2091723B (en) 1985-06-12
DK534381A (da) 1982-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0053816B1 (en) 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives, their production and use
HU189545B (en) Process for producing 2-oxo-azetidine derivatives
EP0021678B1 (en) 1-sulpho-2-oxoazetidine derivatives, their production and pharmaceutical compositions thereof
US4794108A (en) 1-carboxymethoxy acetidinones and their production
EP0093376B2 (en) 1-Sulfo-2-azetidinone derivatives, their production and use
US4725591A (en) β-lactamase inhibitory composition
US4684724A (en) 4-Cyano-2-azetidinones and production thereof
EP0095764B1 (en) 2-oxoazetidinone derivatives, their production and use
US4416817A (en) 3-Methoxy-2-oxoazetidine derivatives and their production
EP0135194A1 (en) Azetidinones and their production
EP0100041B1 (en) 1-sulfo-2-azetidinone derivatives, their production and use
KR880000874B1 (ko) 1-술포-2-옥소아제티딘 유도체의 제조방법
KR890000226B1 (ko) 1-술포-2-옥소아제티딘 유도체의 제조방법
EP0053387A1 (en) Method of preparing 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and intermediates therefor
CS253572B2 (cs) Způsob přípravy 1-sulfo-2-oxoazetidinu
JPH08512283A (ja) カルバセファロスポリン化合物、その合成および使用
JPH0425264B2 (hu)
JPH09110876A (ja) 新規なセファロスポリン誘導体またはその塩

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee