FI79528B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt verksamma 2-oxoazetidinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt verksamma 2-oxoazetidinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI79528B
FI79528B FI813851A FI813851A FI79528B FI 79528 B FI79528 B FI 79528B FI 813851 A FI813851 A FI 813851A FI 813851 A FI813851 A FI 813851A FI 79528 B FI79528 B FI 79528B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
oxoazetidine
sodium
solution
sulfonate
group
Prior art date
Application number
FI813851A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI813851L (fi
FI79528C (fi
Inventor
Taisuke Matsuo
Michihiko Ochiai
Hirotomo Masuya
Noriyoshi Noguchi
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/JP1980/000296 external-priority patent/WO1982001872A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1981/000102 external-priority patent/WO1982003858A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1981/000192 external-priority patent/WO1983000690A1/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of FI813851L publication Critical patent/FI813851L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI79528B publication Critical patent/FI79528B/fi
Publication of FI79528C publication Critical patent/FI79528C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

1 79528
Menetelmä farmaseuttisesti vaikuttavien 2-oksoatsetidiini-johdännaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av farmaceutiskt verksamma 2-oxoazetidinderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien l-sulfo-3,4-substitu-oitu-2-oksoatsetidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on mikrobeja vastustava tai /3-laktamaasia estävä vaikutus.
Viime vuosina on synteettisesti valmistettu erilaisia 2-okso-atsetidiinijohdannaisia. Erään tunnetun menetelmän mukaan saatetaan vinyyliesteri ja kloorisulfonyyli-isosyanaatti reagoimaan 4-asetoksi-2- oksoatsetidiiniyhdisteeksi, johon sitten kohdistetaan nukleofiilinen substituutioreaktio bentsoyyli-oksi-, alkyylitio-, bentsyylitio- tai jonkin muun ryhmän liittämiseksi tämän yhdisteen 4-asemaan (Annalen der Chemie 1974, 539).' Näyttää siltä, että tässä menetelmässä muodostuu yhdiste, jonka 1-asemassa on kloorisulfonyyliryhmä, mutta koska tämä kloorisulfonyyliryhmä helposti pyrkii lohkeamaan pois, ei tätä väliyhdistettä voida helposti eristää.
Tutkiessaan uusia ja käyttökelpoisia atsetidiinijohdannaisia ovat keksijät todenneet, että sellaiset atsetidiinijohdannaiset, joiden 1-asemassa on sulforyhmä, soveltuvat edellä mainittuun tarkoitukseen, ja ovat jatkaneet tutkimuksiaan. Tämä keksintö perustuu edellä mainitun toteamuksen ja tutkimusten kehittymiseen.
Keksinnön kohteena on näin ollen menetelmä seuraavan kaavan mukaisen, farmaseuttisesti vaikuttavan l-sulfo-2-oksoatseti-diini-yhdisteen valmistamiseksi -JU- I (I)
J— N-S03H
or jossa kaavassa 2 79528 X on vety tai metoksi;
Rj on (1) amino, (2) asyloitu amino, jossa asyyliryhmä on (A) ryhmä jonka kaava on R6-CO- jossa Rg on 5- tai 6-jäseninen, yksi tai kaksi typpiatomia sisältävä ja vaihtoehtoisesti yhden happiatomin sisältävä heterosyklinen ryhmä, kuten isoksatsolyyli, piperatsinyyli, imidatsolinyyli, jne., ja joka voi olla substituoitu (a) alemmalla alkyylillä tai (b) fenyylillä, joka mahdollisesti on halogeenilla substituoitu; (B) ryhmä, jonka kaava on
R7-NH-CH-CO-' I
I Rg jossa R7 on (i) ryhmä, jonka kaava on Rg-CO-, jossa Rg on 5- tai 6-jäseninen, 2...4 typpiatomia sisältävä, heterosyklinen ryhmä, kuten pyrimidinyyli, pyratsinyyli, pyridatsinyyli, piperatsinyyli, pyratsolinyyli, imidatsolidinyyli, tetratso-lyyli, triatsinyyli, jne., joka voi olla substituoitu (a) Ci-Ci2-alkyylillä, (b) oksolla, (c) 3-tiofenaldoiminolla, tai (d) sulfolla, tai (ii) ryhmä, jonka kaava on
Rs' ^ N-CO- /
Re" 3 79528 jossa Rs' ja Rs'' toisistaan riippumatta ovat (a) vety, (b) alempi alkyyli, (c) alempi alkyylikarbamoyyli, tai (d) sulfo,
Rg on (i) alempi alkyyli, joka voi olla substituoitu hydroksyylillä, formyylioksilla tai halogeenilla, (ii) fenyyli, (iii) 5-jäseninen, yhden rikki-, typpi- tai happiatomin sisältävä heterosyklinen ryhmä, kuten tienyyli, furyyli, pyrrolyyli, jne., ja joka voi olla substituoitu ami-nolla, (iv) 2-propynyyli tai ’ (v) bentsotienyyli, :V: (C) ryhmä, jonka kaava on
Rio-C-CO- I» N-O- R13 jossa R12 on (i) 5-jäseninen heterosyklinen ryhmä, joka sisältää yhden typpi-, rikki- tai happiatomin, jossa on mah- ·.· · dollisesti yksi typpiatomi, kuten 2-tiatsolyyli, 4-tiatsolyy- li, 5-tiatsolyyli, 2-tienyyli, 3-tienyyli, 2-furyyli, 3-furyy-li, 2-pyrrolyyli, 3-pyrrolyyli, jne., ja joka voi olla substi---- tuoitu (a) aminolla, (b) C2-C4-asyyliaminolla, joka voi olla substituoitu halogeenilla, tai
• I
(ii) 2-(sulfoamino-, formyyliamino-, metyyli-tioasetamido- tai trityyliamino-)tiatsol-4-yyli,
Rl 3 on (i) alempi alkyyli tai (ii) ryhmä, jonka kaava on -R14-R15, jossa R14 on alempi alkyleeni ja R15 on karboksyyli, karboksyylin tavanomainen esteri, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, t-butyy-li-, p-nitrobentsyyli-, 2-trimetyylisilyylietyyli-, t-butyyli-difenyylisilyyli-, difenyylimetyyliesteri, tai 5-jäseninen 4 79528 heterosyklinen ryhmä joka sisältää 3...4 typpiatomia, (D) ryhmä, jonka kaava on 4^ -CH-CO-
Rl7 jossa Ri7 on halogeeni, (E) ryhmä, jonka kaava on R19-CH2-CO- jossa Ri9 on (i) fenyyli, (ii) fenoksi tai (iii) 5- tai 6-jäseninen, yhden rikkiatomin tai 2...4 typpiatomia sisältävä heterosyklinen ryhmä, kuten 2-tie-nyyli, 3-tienyyli, 1-tetratsolyyli, 5-tetratsolyyli, imidatso-lyyli/ jne.; (3) aminoryhmä, joka on suojattu sellaisella aminosuojäävällä ryhmällä, jota käytetään ^-laktaami- ja peptidisynteesien alalla; (4) 2-((2-(trityyliamino- tai amino-)tiateol-4-yyli)karboksi-metyli-iminoksi)-2-metyylipropioniamido; R4 on (1) atsido, (2) halogeeni, (3) aminoryhmä, joka voi olla asyloitu, jolloin asyyliosana on alempi alkyylikarbonyyli, 5 79528 (4) seuraavien kaavojen mukainen ryhmä -0R5; -S(0)nR5, tai -S-S-R5 josisa R5 on (A) Cj-Cio~hiilivety, joka voi olla substituoitu (1) alemmalla alkoksikarbonyylillä tai (2) aminolla, joka voi olla asyloitu, jolloin asyyliosana on formyyli, asetyyli tai p-nitrobentsyylioksi-karbonyyli, (B) karbonyyliryhmä, joka on substituoitu Ci-CiQ-hiili-vedyllä, joka voi olla substituoitu fenyylillä, f (C) tetratsolyyli, joka voi olla substituoitu alemmalla alkyylillä, tai (D) bentsotiatsolyyli; ja 'n on O, 1 tai 2; tai (5) n-propyylitio-tiokarbonyylitio; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) seuraavan kaavan (II) mukainen yhdiste
X
I» I_/*4 oli <”> jossa kaavassa R2 on asyloitu tai suojattu aminoryhmä kuten Rl :'lle on määritelty, ja X ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, tai sen suola tai silyylijohdannainen 6 79528 sulfonoidaan, minkä jälkeen suojaryhmä tarpeen vaatiessa poistetaan siinä tapauksessa, että R2 on Rj:n yhteydessä määritelty suojattu aminoryhmä, tai b) sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Ri on asyloitu aminoryhmä ja X ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, seuraavan kaavan (III) mukainen yhdiste χ R4 NH2--/ j—N (111>
0 ^SOjH
jossa kaavassa X ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, tai sen suola tai silyylijohdannainen asyloi-daan, ja 'haluttaessa näin saatu yhdiste muunnetaan sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai esteriksi.
Keksinnön mukaan valmistettavia yhdisteitä voidaan käyttää mikrobeja vastustavissa seoksissa, jotka sisältävät kaavan (I) mukaista yhdistettä, ja p-laktamaasia estävissä seoksissa, jotka sisältävät kaavan (I) mukaista yhdistettä.
Keksinnön mukaan valmistettavia uusia yhdisteitä läheistä rakennetta olevia yhdisteitä tunnetaan SE patenttijulkaisusta 433.229, joka kohdistuu l-sulfo-2-oksoatsetidiiniyhdis-teisiin. Näillä tunnetuilla yhdisteillä ei kuitenkaan ole laisinkaan substituenttia 4-asemassa, kun sen sijaan uusilla yhdisteillä (I) on 4-asemassa erityinen substituentti.
Edellä esitetyissä kaavoissa ryhmän R4 tarkoittamana halogeenina on fluori, kloori, bromi tai jodi. Ryhmän R5 tarkoittama hiilivetyryhmä on alifaattinen ryhmä, joka voi olla suoraketjuinen, haaraketjuinen tai syklinen ja voi sisältää kaksoissidoksen tai kolmoissidoksen, tai aromaattinen ryhmä, 7 79528 kuten fenyyli, naftyyli, jne. Ryhmän R5 tarkoittama asyyli-ryhmä on karbonyyliryhmä, joka voi olla substituoitu tällaisella hiilivetyryhmällä.
Näissä hiilivetyryhmissä, asyyliryhmissä ja heterosyklisissä ryhmissä voi kussakin olla substituenttina alempi (0^-3)-alkoksi, alempi alkoksikarbonyyli, karboksyyli, halogeeni (esim. fluori, kloori, bromi), fenoksi, fenyyli, heterosyk-linen ryhmä (esim. furyyli, tienyyli, tetratsolyyli, tiat-solyyli), alempi (Ci_3)-alkyylitio (esim. metyylitio, etyy-litio), heterosyklinen tio (esim. tetratsolyylitio, tiadiat-solyylitio), amino, joka voi olla asyloitu tai substituoitu iminometyyli- tai karbamoyyli-, syanoryhmällä, jne. Näiden :**: mahdollisesti asyloitujen aminoryhmien asyyliosina ovat ; edullisesti formyyli, asetyyli, propionyyli, jne.
Edellä esitetyissä kaavoissa voi mahdollisesti asyloidun "amitnoryhmän asyyliosana, joka on edustettu symbolilla R4, . . olla esim. karbonyyliryhmä, jossa substituenttina on alempi (C1_4)-alkyyli (esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyy-li, n-butyyli, tert.butyyli). Tämän karbonyyliryhmän substituenttina voi ola amino, halogeeni (esim. kloori, bromi, fluori), hydroksyyli, alempi (Cj_4)-alkyyli, alempi (Ci_4)-: : alkoksi, valinnaisesti esteröity karboksyyli.
.V Viitaten edelleen edellä esitettyihin kaavoihin, todetta koon, että asyloidun aminoryhmän Rj, R2 tai R3 asyyliosana voi olla tunnettujen penisilliini johdannaisten 6-aminoon i : : liittyvä asyyliryhmä tai tunnettujen kefalosporiinijohdan- naisten 7-aminoon liittyvä asyyliryhmä.
Heterosyklisen ryhmän Rg esimerkkeinä mainittakoon pyrimi-dinyyli, pyratsinyyli, pyridatsinyyli, piperatsinyyli, pyratsolinyyli, imidatsolidinyyli, pyrido(2,3-d)pyrimidinyy-li, tetratsolyyli, triatsinyyli, jne.
8 79528
Alemman alkyyliryhmän Rg alemmassa alkyyliosassa on edullisesti 1...3 hiiliatomia, ja substituentteina voivat olla esi,m. hydroksyyli, formyylioksi, fenyyli, karbamoyyli, metyylikarbamoyyli, metyylitio, tienyyliasetamido, etoksi-karbonyylimetyylikarbamoyyli, N-metyylitetratsolyylitio, halogeeni, sulfamoyyli, jne.
Mahdollisesti substituoidun heterosyklisen ryhmän R12 esimerkkeinä mainittakoon 2-tiatsolyyli, 4-tiatsolyyli, 5-tiatsolyyli, 2-tienyyli, 3-tienyyli, 2-furyyli, 3-furyyli, 2-pyrrolyyli ja 3-pyrrolyyli. Näiden heterosyklisten ryhmien substituenteista mainittakoon mm. alempi (Cj-3)-alkyyli, alempi (Cj.3)-alkoksi, hydroksyyli, mesyyli, halogeeni, *: imino, amino, mesyyliamino tai (C2-4)-asyyliamino, joka voi *: olla substituoitu halogeenilla.
« • ·, Alemman alkyyliryhmän R13 alemmassa alkyyliosassa on edulli- sesiti 1...3 hiiliatomia. Mahdollisesti substituoidun alemman . alkyylin R13 substituenteista mainittakoon karbamoyyli, * halogeeni, jne.
Kaavan -R14-R15 alemmassa alkyleenissä R14 (tai R13) on edullisesti 1...3 hiiliatomia ja tämä alkyleeni on esim.
: meteeni, eteeni, dimetyylimeteeni, metyylieteeni tai etyyli- : meteeni.
Karboksiloidun esteriryhmän R15 esimerkkeinä mainittakoon metyyli-, etyyli-, propyyli-, t-butyyli-, p-nitrobentsyyli-, : 2- trimetyylisilyylietyyli- ja t-butyylidifenyylisilyyli ja : difenyylimetyyliesterit.
Heterosyklisen ryhmän R15 5-osaisen heterosyklisen ryhmän esimerkkeinä mainittakoon tetratsolyyli ja triatsolyyli.
Mahdollisesti substituoidun fenyyliryhmän Rjg substituent-teina voivat olla esim. alempi (Cj_3)-alkyyli, alempi (Ci_3)-alkoksi, halogeeni, nitro, amino, hydroksyyli tai substituoitu aminometyyli. Tämän substituoidun aminometyy- ' 9 79528 liryhmän substituentteina voivat olla mm. karbamoyyli, (2-okso-3-bentsylideeniaminoimidatsolidin -1-yyli)-karbonyyli ja (2-okso-imidatsolidin-1-yyli)-karbonyyli.
Mahdollisesti substituoidun fenoksiryhmän Rjg substituentteina voivat olla esim. alempi (Ci_3)-alkyyli, alempi (Ci_3)-alkoksi, halogeeni, nitro, amino, hydroksyyli tai aminometyyli. Substituentit ovat samat kuin edellä mainittiin mahdollisesti substituoidun fenyyliryhmän R^g substituentteina .
Heterosyklisen ryhmän R19 esimerkkeinä mainittakoon 2-tie-nyyli, bentsotienyyli, 3-tienyyli, 2-pyridyyli, 3-pyridyyli- 4-pyridyyli, 2-tiatsolyyli, 4-tiatsolyyli, 5-tiatsolyyli, [[ : isotiatsolyyli, 1-tetratsolyyli, 5-tetratsolyyli, pyrrolidi- nyyli, imidatsolyyli, jne.
• a • k
Heterosyklisen ryhmän Rjg substituentteina voivat olla esim. alempi (Ci_3)-alkyyli, alempi (Ci_3)-alkoksi, halogeeni, nitro, hydroksyyli, mahdollisesti suojattu amino, karboksyy-li, okso, (C2-4)-asyyliamino, joka voi olla substituoitu halogeenilla, tai (C2-4)-asyyli.
Asyyliryhmien tai -osien yhteydessä edellä käytettyjen sa- « * nontojen puitteissa on -alkyyli mm. metyyli, trifluo- rimetyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, iso- • · * \ 1." butyyli, sek.-butyyli , tert-butyyli, pentyyli, isopentyyli, heksyyli, isoheksyyli, heptyyli, 3-heptyyli, oktyyli, no-J.) \ nyyli, dekyyli, undekyyli, dodekyyli ja sykloheksyyli. Alem- *:**: mistä (Cj_g)-alkyyleistä mainittakoon mm. metyyli, trifluo- rimetyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, iso-butyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, pentyyli, isopentyyli, heksyyli ja isoheksyyli. Alemmista (Ci_3)-alkyyleistä mainittakoon mm. metyyli, trifluorimetyyli, etyyli, n-propyyli ja isopropyyli. Alemmista (C1_3)-alkokseista mainittakoon metoksi, etoksi, n-propoksi ja isopropoksi.
i i f 10 79528
Edellä esitetyissä kaavoissa mainittujen halogeenien esimerkkeinä ovat fluori, kloori, bromi ja jodi. Alemman (Ci_3)-alkyylisulfonyylin esimerkkeinä ovat metyylisulfo-nyyli, etyylisulfonyyli, n-propyylisulfonyyli ja isopropyy-lisulfonyyli. (C2-4)-asyyliaminon esimerkkeinä ovat ase- tyyliamino, propionyyliamino, n-butyryyliamino ja isobuty-ryyliamino. (C2-10)-asyylioksin esimerkkeinä mainittakoon asetoksi, n-propionyylioksi, n-butyryylioksi, isobutyryyli-oksi, n-pentanoyylioksi, n-heksanoyylioksi, n-heptanoyyli-oksi, n-oktanoyylioksi, n-nonanoyylioksi ja n-dekanoyyli-oksi.
Edellä mainittujen asyyliryhmien esimerkkeinä mainittakoon • kaavan Rg-CO- (jossa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty) mukaisina esimerkkeinä 3-(2,6-dikloorifenyyli)- . 5-metyyli-isoksatsol-4-yylikarbonyyli, 4-etyyli-2,3-diokso- 1-piperatsiinikarbonyyli ja 2-oksoimidatsolidin-l-yyli-kar-bonyyli.
Kaavan R7-NH-CH-CO
r9 mukaisen asyyliryhmän esimerkkeinä (R7 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty) mainittakoon D-alanyyli; D-fenyyli-alanyyli; -bentsyyli-N-karbobentsoksi- -D-gluta- • t myyli-D-alanyyli; D-fenyyliglysyyli-D-alanyyli; N-karbobent-*: soksi-D-fenyyliglysyyli; D-alanyyli-D-fenyyliglysyyli; -D- glutamyyli-D-alanyyli, N-karbobentsoksi-D-alanyyli-D-fenyy-liglysyyli; D-karbamoyylitryptofyyli- D-fenyyliglysyyli; [ N-(2-amino-3-(N-metyylikarbamoyyli)-propionyyli)-D-fenyyli- gly,syyli; D-N-(2-karbobentsoksiamino-3-(N-metyyli-karbamo-yyli)-propionyyli)-D-fenyyliglysyyli; N-karbobentsoksi-D-fenyyliglysyyli-D-fenyyliglysyyli; 2-(2,3-diaminopropioni-amido) -2-fenyyliasetyyli; D-alanyyli-D-alanyyli; 2-(2-ami-no-3-(N-metyylikarbamoyyli)-propioniamido)-asetyyli; 2-(2-amino-3-sulfamoyylipropioniamido)-2-fenyyliasetyyli; 2-(2-amino-3-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamidi)-propioniamido)-2-fenyyliasetyyli; D-2-(4-etyyli-2,3-diokso- i j i n 79528 1- piperatsiinikarboksiamidi)-2-(4-metoksifenyyli)-asetyyli; D-2-(2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamidi-3-(N-metyylikarbamoyyli)-propioniamido)-2-fenyyliasetyyli; D-2-(2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamidi) -asetamido)-2-fenyyliasetyyli; D-2-(3-sulfamoyyli-2-bentsyy-lioksikarboksiamidipropionamido)-2-fenyyliasetyyli; D-2-(2-bentsyylioksikarboksiamidi-3-(4-metoksifenyylioksikarboksi-amidi)-propioniamido)-2-fenyyliasetyyli; 2-(2-bentsyylioksi-karboksiamidi-3-(N-metyylikarbamoyyli)-propioniamido)-asetyyli; 2-(N-karbobentsoksi-D-fenyyliglysyyliamino)-3-(N-metyylikarbamoyyli)-propionyyli; N-karbobentsoksi-D-alanyy-li; 2-bentsyylioksi-karboksiamido-3-(N-metyylikarbamoyyli) -propionyyli; D-2-(4-etyyli-2,3-ditio-okso-l-piperatsiinikar-boksiamidi-2-fenyyliasetyyli; 2 - (2-aminotiatsol-4-yyli) -2- I.· · (4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamidi)-asetyyli); : 2-(2-fenyyliasetamido)-propionyyli; 2-(4-etyyli-2,3-diokso- :*·*: 1-piperatsiinikarboksiamidi) -2-tienyy lias etyyli; D-2-(4-n- ....: dodekyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamidi) -2-fenyyli- asetyyli ; D-2- (4,6-dienyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbok-siamidi)-2-fenyyliasetyyli; D-2-(4-sykloheksyyli-2,3-diokso-1 -piperatsiinikarboksiamidi)-2-fenyyliasetyyli; D-2-(4-syk-loheksyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamidi)-2-tienyy-liasetyyli, D-2-(4-n-amyyli-6-(S)-metyyli-2,3-diokso-l-pi-' peratsiinikarboksiamidi)-2-tienyyliasetyyli; D-2-(4-etyyli- 5- (R) -metyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamidi) -2-tie-nyyliasetyyli ; D-2 - (4-etyyli-5- (S) -metyyli-2,3-diokso-l-pi-.**·. peratsiinikarboksiamidi) - 2-tienyyliasetyyli ; 2- (8-hydroksi- -** 1,5,-naftyridiini-7-karboksiamido-2-fenyyliasetyyli ; 2- (4-n- :.: : oktyyli-2,3-diokso-l- piperatsiinikarboksiamidi)-2-fenyyli- asetyyli ; 2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiami-di)-2-(4- hydroksisulfonyylioksifenyyli)-asetyyli; 2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamidi)-2-(4-kloori-fenyyli)-asetyyli, 2-(4-n-oktyyli-2,3-diokso-l-piperatsiini-karboksiamidi)-2-(4-hydroksisulfonyylioksifenyyli)-asetyyli; 2- (4-etyyli-2,3-diokso-l- piperatsiinikarboksiamidi)-2-(4-trimetyylisilyylifenyyli)-asetyyli; 2-(4-etyyli-2,3-diokso-1- piperatsiinikarboksiamidi)-2-(3-kloori-4-metoksifenyyli) -asetyyli; 2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiami- 12 79528 di)-2-(3-kloori-4-hydroksisulfonyylioksifenyyli)-asetyyli; 2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamidi)-2-(3-kloori-4-hydroksifenyyli)-asetyyli;2-(4-etyyli-2,3-diokso- 1- piperatsiinikarboksamidi )-2-(4-bentsyylioksifenyyli)-asetyyli ; 2-(4-n-oktyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamidi ) -2- ( 4-hydroksi fenyyli)-asetyyli;a-N-(4-etyyli-2,3-di-okso-1- piperatsiinikarbonyyli)-glutaminyyli; N-(4-(4-etyy-li-2,3-diokso-1-piperatsiinikarbonyyli) -fenyylialanyyli; N-(4-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarbonyyli)-D-ala-nyyli ; 2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamidi) - 2- (,4-hydroksif enyyli ) -asetyyli ; 2,2-bis- ( 4-etyyli-2,3-diokso- 1 -piperatsiinikarboksiamidi)-asetyyli; 2-(4-etyyli-2,3-diokso-1- piperatsiinikarboksiamidi)-2-(1-syklohekseeni-1-yyli)-asetyyli; 2-(4-n-oktyyli-2,3-diokso-l- piperatsiini- : karboksiamidi)-2-tienyyliasetyyli; 2-(4-etyyli-2,3-diokso- 1- piperatsiinikarboksiamidi)-2-(2-klooriasetamidotiatsol-4 -yyli)-asetyyli; 2-(4-etyyli-2, 3-diokso-l-piperatsiinikar- .: boksiamidi )-2-(2-metyylitiatsol-4-yyli)-asetyyli; 2-(4-etyy- li-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamidi)-2-(2-asetamido-tiatsol-4-yyli)-asetyyli; 2-(4-n-oktyyli-2,3-diokso-1-piperats iinikarboksiamidi)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-asetyyli; 2- (4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamidi)-2-furyy-liasetyyli ; 2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksi- ; amidi )-2-(2-pyrrolyyli)-asetyyli; 2-(4-etyyli-2,3-ditio-okso- : 1-piperatsiinikarboksiamidi)-2-(4-hydroksifenyyli)-asetyyli; 2- ('4-n-oktyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamidi) -2- (2-klooriasetamido-tiatsol-4-yyli)-asetyyli; N-(4-etyyli-2,3-diokso-1- piperatsiinikarbonyyli)-D-metionyyli; D-2-(4-(2-• fenyylietyyli)-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamidi)-fe- : nyyliasetyyli; D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1- piperatsiinikar boksiamidi )-2-(4-bentsoyylioksifenyyli)-asetyyli, 2,5-bis-(4-etyyli-2,3-diokso-l- piperatsiinikarboksiamidi)-pentano-yyli; 2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamidi)-3-(N-metyylikarbamoyyli)-propionyyli; 2,3-bis-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamidi)-propionyyli; 2-(4-etyy-li-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamidi) -3-klooripropionyyli ; 2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamidi) - 2- (4-n-oktanoyylioksi-fenyyli)-asetyyli; 2-(4-etyyli-2,3-di- j ! \ i3 79528 okso-1-piperatsiinikarboksiamidi)-3-sulfamoyylipropionyyli; 3-(2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamidi))-3-(1-(metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-tio)-propionyyli; 2-(4-etyyli- 2 , 3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamidi)-asetyyli; D-2-(4-(2-hydroksietyyli)-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamidi )-2-fenyyliasetyyli; D-2-(4-(2-kloori-etyyli)-2,3-diokso- 1- piperatsiinikarboksiamidi)-2-fenyyliasetyyli; 2-(4-etyyli-2 ,3-diokso-1- piperatsiinikarboksiamidi)-3-(etoks ikarbo-nyyiimetyylikarbamoyyli)-propionyyli; 2-(4-etyyli-2,3-diokso- 1- piperatsiinikarboksiamidi)-3-(tienyyliasetamido)-propionyyli; 2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiami-di)-3-(2-(1H-tetratsol-l-yyli)-asetamido)-propionyyli, 2- (4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamidi)— 2 —(1H— *;**: tetratsol-l-yyli)-asetyyli ; 2- ((3-furfuryylideeniamino-2-ok- : soimidatsoi idin- 1-yyli) -karboksiamido) - 2-fenyyliasetyyli, 2- ( (3-furfuryylideeniamino-2-oksoimidatsolidin-l-yyli) -kar-.11 boksiamido)-2-(4-hydroksifenyyli)-asetyyli; 2-((3-furfuryy- ‘ lideeniamino-2-oksomidatsolidin-1-yyli)-karboksiamido)-2- ] (4-hydroksisulfonyylioksifenyyli)-asetyyli; 2-((2-okso-3- (tiofeeni-2-aldoimino) -imidat soi idin- 1-yyli) -karboksiamido) -2-fenyyliasetyyli; 2-((3-furfuryylideeniamino-2-oksoimi-datsolidin-1-yyli)-karboksiamido)-2-tienyyliasetyyli; D-2-((3-metyylisulfonyyli-2-oksoimidatsolidin-l-yyli)-karboksi-amido) - 2-fenyyliasetyyli ; 2 - ( ( 3-furfuryylideeniamino-2-okso-imidatsolidin-l-yyli) -karboksiamido) -2- (2-amino-tiatsol-4-yyli)-asetyyli; 2-((3-furfuryylideeniamino-2-oksoimidatsoli-din-1 -yyli) -karboksiamido) -2- (2-klooriasetamidotiatsol-4-yy-li) -asetyyli; 2 - ((2-okso-3- (tiofeeni-2-aldimino) -imidatsoli-din-1- yyli)-karboksiamido)-2-tienyyliasetyyli; 2-((3-mesyy-1i-2-oksoimidatsolidin-1-yyli)-karboksiamido)-2-tienyyliasetyyli ; D-2-((3-furfuryylideeniamino-2-oksoimidatsolidin-l-yyli)-karboksiamido)-propionyyli; 2-(4-hydroksi-6-metyyli-nikotiiniamido)-2-fenyyliasetyyli; 2-(4-hydroksi-6-metyyl-inikotiiniamido)-2-(4-hydroksifenyyli)-asetyyli, 2-(5,8-di-hydro-2-(4 -formyyli-1-piperatsinyyli)-5-okso-pyrido) — (2,3 — d)-(pyramidiini-6-karboksiamido)-2-fenyyliasetyyli; 2-(3,5-diokso-1,2,4-triatsiini-6- karboksiamido)-2-(4-hydroksife-nyyli)-asetyyli; D-3-((2-okso-3-sulfoimidatsolidin-1-yyli)- l ! 4 79528 karboksiamido)-2-tienyyliasetyyli; 0-2-((5-metoksikarbonyy-li-3~metyyli-2-oksoimidatsolidin-l-yyli)- karboksiamido)-2-fenyyliasetyyli; D-2-((5-bentsyylioksikarbonyyli-3-metyyli-2-oksoimidatsolidin-l-yyli)- karboksiamido)-2-fenyyliasetyyli ; D-2 — ((5-karboksyyli-3-metyyli-2-oksoimidatsolidin-1-yy-li)-karboksiamido)-2-fenyyliasetyyli; 2-(kumariini-3-kar-bok‘s i ami do) - 2 - f enyyliasetyyli ; 2-( 4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamidi)-2-(2-kloori-1-sykloheksen-1-yy-li)-asetyyli; D-2-(4-n-amyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikar-boksiamidi )-2-fenyyliasetyyli; D-2-(4-n-amyyli-6(R)-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamidi)-2-tienyyliasetyyli; 2-(4-hydroksi-7-metyyli-1, 8-naftyridiini-3- karboksiamido)-2-fenyyliasetyyli; 2-(4-hydroksi-7-trifluorimetyy1ikinolii-ni-3- karboksiamido-2-fenyyliasetyyli; N-(2-(2-aminotiat-: sol-4-yyli)-asetyyli)-D-fenyyli-glysyyli; 2-(6-bromi-1-etyy- .- li-1,4-dihydro-4-oksotieno(2,3-b)pyridiini-3- karboksiami- ; do)-2-fenyyliasetyyli; 2-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yy- · li)-asetamido)-2-fenyyli-asetyyli; 2-(2,5-diokso-1,2,4-tri- atsino-6-karboksiamido)-2-tienyyliasetyyli, 2-(2,4-diokso-pyrimidino-5-karboksiamido-2-tienyyliasetyyli, 2-(2-(4-etyy-li-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamidi)-2-tienyyliaseta- i mido)-2- fenyyliasetyyli; 2-(2-ureido-2-tienyyliasetamido)-2-fenyyliasetyyli; 2-(2-ureido-2-tienyyliasetamido)-2-(4-hydroksisulfonyylioksifenyyli)-asetyyli; 2-(2-ureido-2-ti- * enyyliasetamido)-2-(4-hydroksifenyyli)-asetyyli; 2-(N- kar-bobentsoksipropyyliamino)-2-furyyliasetyyli;<*-(tienyyli-metyylikarbonyyli)-alanyyli; 2-(4-klooribentsoyyliureido)-2-tienyyliasetyyli; 2-(2-tienyyliasetamido)-asetyyli; N- - bentsoyylioksikarboksiamido-D-alanyyli; N-(4-hydroksibent- • soyyli)-D-alanyyli; 2-(4-klooribentsamido)-propionyyli; 2- (4-aminobentsamido)-asetyyli; N-(4-etyyli-2,3-diokso-1-pi-peratsiinikarbonyyli)-metionyyli-D-fenyyliglysyyli; D-2-((3-(2,6-dikloorifenyyli) -5-metyyli-isoksatsoli-4-yyli)-karboksiamido) -2-tienyyliasetyyli; 2-ureido-2-tienyyliasetyyli ; N-karbamoyyli-D-fenyyliglysyyli; 2-(3-metyyli-karbamoyyli- 3- metyyli-1-ureido)-2-fenyyliasetyyli, 2-(3-metyylikarbamo-yyli-3-metyyli-1-ureido)-2-(4-hydroksifenyyli)-asetyyli; 2- (3-metyylikarbamoyyli-3-metyyli-1-ureido)-2-tienyyliase- ) is 79528 tyyli ; 2-(3-(2-hydroksibentsoyyli)-1-ureido)-2-fenyyliase-tyyli, 2-(3-(2-bentsyylioksibentsoyyli) -1-ureido)-2-(4-hydroksisulfonyylioksifenyyli)-asetyyli; 2-(3-(2-hydroksibentsoyyli ) -1-ureido)-2-(4-hydroksifenyyli)-asetyyli; 2-(3-(2-bentsyylioksibentsoyyli) -1-ureido)-2-fenyyliasetyyli , 2-(3-(2-bentsyylioksibentsoyyli)-1-ureido)-2-(4-hydroksifenyyli )-asetyyli; D-2-(2-bentsyylioksikarboksamido)-2-(bentsyy1ioks i karbonyy1i)- etaanisulfonamido)-2- fenyy1i-asetyyli; N-mesyyli-D-fenyyliglysyyli; 2-(2-aminotiatsol-4-yyli) -2-ureidoasetyyli; 2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-forma-midoasetyyli; 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-asetamido-asetyy-li; 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-((1-karboksi-1-metyylletoksi )-imino)-asetyyli; 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-pivaloyyli-·:**: amidoasetyyli; 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(3-metyyli-l- : ureido)-asetyyli ; 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-((2-metoksi- karbonyyli-2-metyyli-propioni) -amido) -asetyyli; 2-(2-amino-tiatsol-4-yyli) - 2- (2 - (metoksikarbonyyli) -asetamido) - asetyy-li; 2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-((3-(3-tienylideeni)-amino-2-oksoimidatsolidin-l-yyli)-karboksiamido)-asetyyli; 2-tie-' ‘ nyyli-2-((3-(3-tienylideeni)-amino-2-oksoimidatsolidin-l- yyli)-karboksiamido)-asetyyli; 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(oksamoyyliamino)- asetyyli; 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksallyyliamino)-asetyyli; 2-(2-aminotiatsol4yyli)-2-: (oksaloamino)-asetyyli, D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperat- ::: siinikarboksiamidi)-3-(S)-formyylioksibutyryyli; D-2- , (4-etyyli-2,3-diokso-l- piperatsiinikarboksiamidi)-3-(S)- hydroks ibutyryyli , jne.
: : : Kaavan Rio-C-CO-
1 z II
·:*·: ’ N-O- R13 (jossa kaavassa R12 Da R13 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty) mukaisen asyyliryhmän esimerkkeinä mainittakoon N-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetyyli)-D-ala-nyyli; N-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2- metoksi-iminoasetyy-li)-D-fenyyli-glysyyli; 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2-ami-notiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidoasetyyli; 2-(2-kloori-asetamidotiatsol-4-yyli)-2-(2-(2-klooriasetamidotiat- ie 79528 sol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-asetyyli , 2-(2-kloori-asetamidotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoasetyyli; 2-(2-ami-notiatsol-4-yyli)-2-isopropoksi-iminoasetyyli; 2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetyyli; 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-oksi-iminoasetyyli; 2-tienyyli-2-metoksi-iminoase-tyyli, 2-furyyli-2-metoksi-iminoasetyyli; 2-(4-hydroksife-nyyli)-2-metoksi-iminoasetyyli; 2-fenyyli-2- metoksi-imino-asetyyli; 2-fenyyli-2-oksi-iminoasetyyli; 2-tienyyli-2-oksi-iminoasetyyli; 2-tienyyli-2-diklooriasetyylioksi-imino-ase-tyyli ; 2-(4-(f-D-glutamyylioksi) -fenyyli)-2-oksi-iminoase tyyli ; 2-(4-(3-amino-3-karboksipropoksi) -fenyyli)-2-oksi-: iminoasetyyli; 2-tienyyli-2-(3-morfolino-propyylioksi-imino)- asetyyli ; 2- ( 5-kloori-2 - ( 5 - kloori-asetamidotiat sol-4-yyli ) -2-metoksi-iminoasetyyli 2-(5-kloori-2-aminotiatsol-4-yyli)-metoksi-iminoasetyyli; 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(1-kar-boksi-1-metyyli-etoksi-imino)-asetyyli; 2-(1-(t-butoksikar-bonyyli) -1-metyyli-etoksi-imino)-2-(2-sulfoaminotiatsol-4-yyli)-asetyyli ; 2-(1-(t-butoksikarbonyyli)-1-metyylietoksi-imino)-2-(2-tri-fenyylimetyyliaminotiatsol-4-yyli)-asetyyli; 2-(2-kloori-asetamidotiatsol-4-yyli)-2-(1-metyylietoksi-imino) -asetyyli ; 2-metoksi-imino-2-(2-hydroksisulfonyyliamino-tiatsol-4-yyli)-asetyyli; 2-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-fenyyliasetyyli; 2-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido-asetyyli; 2-(2-mesyyliaminotiatsol-4-yyli)-2-(1-metyylietoksi-iminoasetyyli; 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-((karboksi)-metoksi-imino)-asetyyli, 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-((1-karboksi) - i etoksi-imino)-asetyyli, 2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli) -2-(1-(2-trimetyylisilyylietoksikarbonyyli) -1-metyyli-etoksi-imino) -asetyyli; 2-(1- (2-trimetyylisilyylietoksikarbonyyli) - 1- metyyli-etoksi-imino-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli) -asetyyli; 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-((1-karbamoyyli-1-metyyli )-etoksi-imino)-asetyyli; 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-((1-metoksi-karbonyyli-1-metyyli)-etoksi-imino)-asetyyli, 2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-((karbamoyyli)-metoksi-imino)-asetyyli ; 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-((tetratsol-5-yyli) -metoksi-imino)-asetyyli; 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-((me-toksi-karbonyyli)-metoksi-imino)-asetyyli, jne.
79528 _ C%- CH-CO-
Kaavan \m/ I
*17 mukaisen asyyliryhmän esimerkkeinä (R17 tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty), ovat ot-sulfofenyyliasetyy-li ; οί- -hydroksisulfonyylioksifenyyliasetyyli ; (X -hydroksi-fenyyliasetyyli; &-sulfamoyylifenyyliasetyyli; «. -(fenoksi-karbonyyli)-fenyyliasetyyli;Λ -(p-tolyylioksikarbonyyli)-fenyyliasetyyli; -formyylioksifenyyliasetyyli;ot-karboksi- fenyyliasetyyli; oC -bentsyylioksikarbonyylifenyyliasetyyli; 2-(N,N-dimetyylisulfamoyyli)-2- fenyyliasetyyli; 2-bromi-2-fenyyliasetyyli ; 2-atsido-2-fenyyliasetyyli ; 2-ftaali-imido-; · 2-tienyyliasetyyli; 2-atsido-2-(3-kloorifenyyli)-asetyyli; \'V jne.
• * l : ·* Kaavan R19-CH2-CO- (R19 tarkoittaa samaa kuin * · edellä on määritelty) esimerkkeinä mainittakoon syano- :4:.: asetyyli; fenyyliasetyyli; fenoksiasetyyli; trifluori- metyylitioasetyyli; syanometyylitioasetyyli; lH-tetratso-lyyli-1-asetyyli; 2-tienyyliasetyyli; 2-(2-aminotiatsol- 4-yyli)-asetyyli; 2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-asetyyli; 4-pyridyylitioasetyyli; 2-tienyylitioasetyyli ; - 3,5-dikloori-1,4-dihydro-4-oksopyridiini-1-asetyyli; karboksivinyylitioasetyyli; 2-(2-aminometyylifenyyli)-asetyyli; 2-(2-N-karbobentsoksiaminometyylifenyyli)-asetyyli; 2-(2-ureidometyylifenyyli)-asetyyli; : 2-( 2-( ( 2-oksoimidatsolidin-l-yyli )-karbonyyliamino- I’ i metyyli)-fenyyli)-asetyyli; 2-(2-((3-bentsylideeni- amino-2-oksoimidatsoli-din-l-yyli)-karbonyyliamino-metyyli)-fenyyli)-asetyyli; 2-(5-6-dihydro-1,4-oksat-in-2-yyli)-asetyyli; 2-(2,5-dioksopyrrolidin-3-yyli)-asetyyli; 2-sukkinimidoasetyyli; 2-(l-(asetyyli)-2,4-diokso-imidatsolin-3-yyli)-asetyyli; jne.
Edellä esitettyjen asyyliryhmien amino- ja/tai karboksyyli-ryhmä voi olla suojattu.
I8 79528
Mainitun aminoryhmän suojaryhminä ovat seuraavassa mainitut "aminon suojaryhmät".
Karboksyyliryhmän suojaryhminä ovat kaikki ne ryhmät, joita yleensä käytetään karboksyylin suo jaryhminä (*»-laktaamiyhdis-teiden ja orgaanisen kemian alalla, jolloin niiden esteri-osina ovat esim.
metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, t-butyyli, t-amyyli, bentsyyli, p-nitrobentsyyli, p-metoksibentsyyli, bentshyd-ryyli, fenasyyli, fenyyli, p-nitrofenyyli, metoksimetyyli, etoksimetyyli, bentsyylioksimetyyli, asetoksimetyyli, pivalo--· yylioksimetyyli,β -metyylisulfonyylietyyli, metyylitio- metyyli, trityyli, β, β, β-trikloorietyyli, β-jodietyyli, t-butyylidimetyylisilyyli, t-butyylidifenyylisilyyli, 2-trimetyylisilyylietyyli, 2-syanoetyyli, trimetyylisilyyli, dimetyylisilyyli, asetyylimetyyli, p-nitrobentsoyylimetyyli, p-mesyylibentsoyylimetyyli, ftaali-imidometyyli, propionyyli- ι oksimetyyli, 1,1-dimetyylipropyyli, 3-metyyli-3-butenyyli, sukkinimidometyyli, 3,5-di-tert-butyyli-4-hydroksibentsyyli, mesyylimetyyli, bentseenisulfonyylimetyyli, fenyylitio-metyyli, dimetyyliaminoetyyli, pyridiini-1-oksido-2-metyyli, metyylisulfinyylimetyyli, bis-(p-metoksifenyyli)-metyyli ja 2-syano-1,1-dimetyylietyyli.
Keksinnön tarkoituksena on aikaansaada edellä mainittuja uusia monosyklisiä yhditeitä, joten suojaryhmän valinnalle ei ole asetettu minkäänlaisia rajoituksia. Erikoisen edullisesti käytetään kuitenkin bentsyyliä, β, β ,β -trikloori-etyyliä, 2- trimetyylisilyylietyyliä, bentshydryyliä, t-butyyliä, p-nitrobentsyyliä ja p-metoksibentsyyliä.
Edellä mainitujen kaavojen mukaisen aminon suojaryhmät ovat edullisesti niitä, joita käytetään ^-laktaamin ja peptidien synteesin alueella. Näistä mainittakoon esimerkkeinä aromaattiset asyyliryhmät, kuten ftaloyyli, p-nitrobentsoyyli, p-tert-butyylibentsoyyli, p-tert-butyylibentseenisulfonyyli, bentseenisulfonyyli ja tolueenisulfonyyli, alifaattiset asyyliryhmät, kuten formyyli, asetyyli, propionyyli, mono- i9 79528 klooriasetyyli, diklooriasetyyli, triklooriasetyyli, metaa-nisulfonyyli, etaanisulfonyyli, trifluoriasetyyli, malonyyli-sukkinyyli, bentsyylioksikarbonyyli, p-nitrobentsyylioksi-karbonyyli, p-metoksibentsyylioksikarbonyyli, 2-trimetyyli-silyylietoksikarbonyyli ja metoksikarbonyyli, ja edelleen ei-asyyliset aminon suojaryhmät, kuten trityyli, 2-nitro-feriyylitio, bentsylideeni, 4-nitrobentsylideeni, di-tai trialkyylisilyyli, t-butyylidimetyylisilyyli, t-butyylidi fenyylisilyyli, bentsyyli ja p-nitrobentsyyli. Tämän suoja-ryhmän, eikä myöskään karboksin suojaryhmän valinta ole keksinnön yhteydessä kriittinen. Erikoisen edullisesti käytetään kuitenkin monoklooriasetyyliä, bentsyylioksikarbonyy-liä, p-metoksibentsyylioksikarbonyyliä, 2- trimetyylisilyy-lietoksikarbonyyliä ja p-nitrobentsyylioksikarbonyyliä.
: · Niiden valinnaisesti asyloitujen tai suojattujen aminoryh- mien joukossa, joita Rj edustaa edellä mainituissa kaavoissa, voidaan ne ryhmät, jotka paremmin soveltuvat bakteereja vastustavan ja β-laktamaasia estävän vaikutuksen saavuttamiseksi, edustaa kaavalla ‘ A - C - CONH -
A
w z jossa kaavassa A on vety, alempi alkyyliryhmä, kuten metyyli, etyyli tai isobutyyli, alisyklinen ryhmä, kuten syklo-heksyyli tai sykloheksenyyli, aryyliryhmä, kuten fenyyli, aralkyyliryhmä, kuten fenoksibentsyyli, tai heterosyklinen ryhmä, kuten tienyyli, bentsotienyyli, pyrrolyyli, isoksat-solyyli, piperatsinyyli, tiatsolyyli, tetratsolyyli tai oksatiano, jolloin tässä ryhmässä A voi olla yksi tai kaksi substituenttia, esim. amino, alempi alkyyli, alempi alkoksi-fenoksi, okso, hydroksyyli, halogeeni tai klooriasetamido. W on siinä tapauksessa, että Z on vety, mahdollisesti esteröi-ty karboksyyliryhmä, sulforyhmä, sulfamoyyliryhmä, hydroksi-sul,fonyylioksiryhmä, mahdollisesti suojattu aminoryhmä, amidoryhmä, kuten aryylikarboksiamido, (esim. fenyylikarbok- 20 79528 siamido) tai alempi alkyylikarboksiamido-ryhmä tai hetero-syklinen karboksiamido-ryhmä (kuten 2,3-diokso-1- piperat-siini)-karboksiamido, imidatsolidiinikarboksiamido, oksoimi-datsolidiinikarboksiamido, (iso-oksatsol-4-yyli)-karboksiamido, (2-aminotiatsol-4-yyli)-metyyli- karboksiamido tai 3-(2,3-diokso-1- piperatsiinikarboksiamidi-2-karbobentsoksi-aminopropioniamido, tai W ja Z yhdessä muodostavat kaavan N-X'-G mukaisen ryhmän (jossa X' on happi- tai rikkiatomi tai sulfoksidiryhmä, ja G on alempi alkyyliryhmä, karboksi-(alempi)alkyyliryhmä, kuten Ot,oC-dimetyyli-OC-karboksimetyyli, aryyliryhmä, kuten fenyyli, tai asyyliryhmä, kuten asetyyli tai kaava - C -/\
W Z voi olla suora sidos tai O
* n -C-. Edellä mainitussa kaavassa voi alempana alkyyliryhmänä A edullisesti olla suoraket-juinen tai haaraketjuinen alkyyliryhmä, jossa on 1...4 hiiliatomia, ja siinä voi olla muuna substituenttina kuin edellä on mainittu esim. N-metyylikarbamoyyli, karbobentsyyli-oksiamino, aryyliryhmä, kuten fenyyli, tai heterosyklinen ryhmä, kuten tetratsolyyliasetamido, 4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamido, tai 1,2-diatsoli, jonka 3-asemas-sa voi olla fenyyli, metyyli tai etyyli. Ryhmän A mahdollisena halogeenisubstituenttina voi olla fluori, kloori tai bromi, alempana alkyylinä on metyyli ja etyyli, ja alempana aikoksiryhmänä on metoksi ja etoksi. Mahdollisesti suojattuna aminoryhmänä W on klooriasetyyliamino, aralkyyliamino ja aralkyylioksikarbonyyliamino. Heterosyklisen karboksiamido-ryhmän W heterosyklinen osa voi olla substituoitu, jolloin substituenttina voi olla fenyyli, (Ci_i2)-alkyyliryhmä, tyydytetty alisyklinen ryhmä, (C2_e)-alkenyyliryhmä, aryyli-karbonyyliryhmä, jossa mahdollisesti substituenttina voi olla alempi alkoksiryhmä, kuten metoksi tai etoksi, furfury-lideeniamino, sulfo, alkoksikarbonyyli, aralkyylioksikarbo-nyyli tai karboksyyli.
i 21 79528
Alemman alkyylikarboksamidoryhmän W alempana alkyyliosana on edullisesti suora- tai haaraketjuinen alkyyliryhmä, jossa on 1...4 hiiliatomia, ja joka voi olla substituoitu halogeeni-atomilla, kuten fluori-, kloori tai bromiatomilla.
Kaavan (I) mukaisista edellä mainituista yhdisteistä käytetään edullisesti niitä, joissa A on fenyyli, fenoksi, tiatso-lyyli, tienyyli tai piperatsinyyli, ja A:n substituenttina on edelleen amino, alempi alkyyli tai alempi alkoksi, ja jossa mahdollisesti -asemassa on amino tai metoksi-imino.
Kos,ka yhdisteissä (I) on sulforyhmä, voivat ne yleensä muodostaa suoloja emästen kanssa. Tämän takia yhdisteet (I) voidaan ottaa talteen suoloina, ja talteenotetut suolat voidaan muuttaa vapaaseen muotoon tai muiksi suoloiksi. Lisäksi voidaan vapaana muotona saadut yhdisteet (I) muuttaa . . suoloiksi. Edellä mainitujen emästen esimerkkeinä mainitta koon epäorgaaniset emäkset, kuten litium-, kalium-, natrium-, kalsium- ja ammoniumemäkset, ja orgaaniset emäkset, kuten pyridiini, kollidiini, trietyyliamiini, tetra-n-butyy-liammoniumhydroksidi ja trietanoliamiini.
Keksinnön piiriin kuuluvat myös yhdisteiden (I) suolat. Menetelmänä suolan muodossa esiintyvien yhdisteiden muuttamiseksi vapaaseen muotoon on esim. hapon käyttöön perustuva menetelmä. Käytettäviksi soveltuvat hapot riippuvat suoja-ryhmän tyypistä ja muista olosuhteista, mutta usein käytetään epäorgaanisia happoja, kuten kloorivety-, rikki- ja fosforihappoa, ja orgaanisia happoja, kuten muurahais-, etikka- ja p-tolueenisulfonihappoa. Käytetään myös happamia ioninvaihtohartseja. Usein käytetyistä liuottimista mainittakoon hydrofiiliset orgaaniset liuottimet, kuten asetoni, tetrahydrofuraani, metanoli, etanoli ja dioksaani, vesi ja liuottimien seokset.
22 79528
Olosuhteista riippuen voi yhdisteissä (I) esiintyä steroiso-meerejä (esim. D-isomeeri, L-isomeeri). Tässä tapauksessa eri isomeerit samoin kuin niiden seokset kuuluvat keksinnön piiriin.
Lääkkeinä voidaan käyttää sekä puhtaita isomeerejä että niiden seoksia. Jos saadaan isomeerien seos, voidaan jokainen isomeeri tarpeen vaatiessa eristää soveltamalla tavanomaisia menetelmiä halutun erottamisen saavuttamiseksi.
Tällä tavoin saadut yhdisteet (I) ovat hyödyllisiä lääkkei-tä. Niinpä niillä on vastustava vaikutus eräisiin Gram-posi-tiivisiin ja Gram-negatiivisiin bakteereihin.
Mitä keksinnön mukaisten yhdisteiden (I) akuuttiseen myrkyllisyyteen tulee, ovat laskimonsisäiset LD5Q-arvot hiirissä 500 mg/kg tai enemmän.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä (I) voidaan edullisesti käyttää nisäkkäiden (esim. hiirien, rottien, ihmisten) lääkinnässä, mikäli edellä mainitut bakteerit ovat aiheuttaneet infektion niissä.
4 . I
Keksinnön mukaisia yhdisteitä (I) voidaan käyttää lääkeaineina bakteerien aiheuttamia infektioita vastaan, esim. käsiteltäessä hengityselinten infektiosairauksia, virtsa-tiehyeen infektiosairauksia, märkiviä sairauksia, maksatie-hyeen infektiosairauksia, suoliston infektiosairauksia samoin kuin obstretiikan ja gynekologian infektiosairauksia, samoin kuin kirurgiassa. Päivittäinen annos on noin 20... noin 200 mg/kg yhdistettä (I), edullisesti jaettuna 2...4 erilliseen annokseen, jolloin yksittäisannos on noin 5... noin 100 mg/kg. Yhdisteet (I) tai niiden fysiologisesti siedettävät suolat voidaan antaa suun kautta, esim. tabletteina, kapseleina tai drageina, jotka on valmistettu sinänsä tunnetulla tavalla, tai antaa parenteraalisesti, esim. valmistamalla ruiskutettavia valmisteita, jotka lisätään steriiliin kantoaineeseen soveltamalla tavanomaisia menetelmiä.
23 79528
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä (I) on β-laktamaasia estävä vaikutus, joten niitä voidaan käyttää β-laktamaasin estoaineina.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä (I) käytetään tapauksissa, joissa annetaan fi>-laktaami-antibiootteja bakteeri-infektioiden käsittelemiseksi ja estämiseksi ihmisissä tai kotieläimissä .
Käytettäessä keksinnön mukaisia, annosmuotoon saatettuja yhdisteitä (I) käytetään niitä ennen β-laktami-antibioot-tien antamista tai tämän jälkeen tai sekoitettuina näihin antibiootteihin ennen niiden antamista. Ne voidaan myös valmistaa annosmuotoina seoksina /J-laktaami-antibioottien kanssa. Tässä tapauksessa käyttökelpoisina/i-laktaami-anti-'· biootteina mainittakoon mm. bentsyylipenisilliini, fenoksi- metyylipenisilliini, sulbenisilliini, karbenisilliini, ampi-silliini, amoksisilliini, mesillinaami, cloxasilliini, di-cloxasilliini, piperasilliini, apalsilliini, tikarsilliini, kefaloridiini, kafalotiini, kefatsoliini, kefalexiini, kefa-cetriini, kefamandolinaftaatti, kefuroxiimi, kefotiaami, kefoxitiini, kefmetatsoli, kefsulodiini, kefakloori, kefa-tritsiini, kefotaksiimi, kefmenoksiimi, keftaditsiini, kef-teoksiimi ja muut tunnetut penisilliinit ja kefalosporiinit, samoin kuin hetasilliini, metampisilliini, talampisilliini, karindasilliini, karfesilliini ja pivmesilliini, jolloin ne valmistetaan ruiskeina, kuivina siirappeina, rakeina, tab- .... l letteinä, kapseleina, jne. tavanomaisia menetelmiä soveltaen. Edullisesti niitä käytetään suolojen tai hydraattien ruiskeina. Tällaisia käyttömentelmiä sovellettaessa voidaan keksinnön mukaisia yhdisteitä (I) käyttää 0,1...10 paino-osamäärinä -laktamiantibiootin paino-osaa kohden, edullisesti suhteessa 1...1/8, esim. 1/5 tai 1/6. Keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan yleensä päivittäisinä annoksina 50.. .1000 mg, eli yleisemmin päivittäisinä annoksina 20...
150 mg/kg, jaettuna esim. 1...6 annokseen, tavallisesti 2.. .4 erilliseen annokseen.
J
24 79528
Keksinnön mukaisia 1-sulfo-2-oksoatsetidiinijohdannaisia (I) voidaan valmistaa esim. sulfonoimalla yhdiste (II). Sulfo-nointireaktio suoritetaan liittämällä sulforyhmä, esim. saattamalla yhdiste (II) kosketukseen rikkihappoanhydridin eli rikkitrioksidin tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, esim.
Rikkitrioksidin reaktiivisia johdannaisia ovat esim. rikkitrioksidi-N,N-dimetyyliformamidi, rikkitrioksidi-pyri-dii'ni, rikkitrioksidi-dioksaani, rikkitrioksidi-trimetyyli-amiini tai rikkitrioksidin ja kloorisulfonihapon additio-tuote.
Edellä mainitussa reaktiossa lisätään rikkitrioksidia tai sen reaktiivista johdannaista noin 1...noin 5 moolia, edullisesti noin l...noin 2 moolia yhdisteen (II) moolia kohden.
Reaktiolämpötila on noin O...noin 80 °C, edullisesti noin 10... noin 40 °C. Reaktiossa voidaan käyttää liuotinta. Soveltuvista liuottimista mainittakoon eetterit, kuten diok-saani, tetrahydrofuraani ja dietyylieetteri, esterit, kuten etyyliasetaatti ja etyyliformiaatti, halogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi ja metyleenikloridi, hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja n-heksaani, amidit, kuten dimetyyli-for*mamidi ja dimetyyliasetamidi, ja muut tavanomaiset orgaaniset liuottimet, yksistään tai yhdistelminä. Reaktion jälkeen yhdisteet (I) voidaan ottaa talteen minkä tahansa halutun puhtausasteen omaavina, suorittamalla reaktioseoksen puhdistamis/erottamiskäsittely sinänsä tunnetulla tavalla, esim. liuottimena uuttaen, uudelleen kiteyttämällä ja/tai kromatografoimalla. Lähtöyhdisteet (II) voidaan sijoittaa reaktioon erilaisina suoloina, estereinä, silyylijohdannaisina, jne. Silyylijohdannaisia voidaan valmistaa silyloimal-la silyloimisaineen avulla, jona voidaan käyttää mitä tahansa tunnettua ainetta, jolloin voidaan tavallisesti käyttää silyyliyhdistettä, jonka yleinen kaava on 25 79528 R' R" -Si - Y (A) R' ' ' jossa kaavassa R' ja R" ovat alempi alkyyliryhmä tai alempi alkoksiryhmä, R''' on halogeeni, fenyyli, alempi alkoksiryh-mä tai alempi alkyyliryhmä ja Y on reaktiivinen ryhmä, joka on vapautettava silyloimisaineesta.
Edellä esitetyn kaavan (A) edustamassa silyloimisaineessa ____: voi alempana alkyyliryhmänä olla esim. metyyli, : kloorimetyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli tai tert-butyyli, halogeenina voi olla esim. kloori tai bromi, ; silyloimisaineesta vapautettavana reaktiivisena ryhmänä voi • olla edellä mainitun halogeenin lisäksi esim.
N-(trimetyyli-silyyli)trifluoriasetimidoyyli-oksiryhmä; N-(trimetyylisilyyli)-asetamidoyylioksiryhmä; halogeeni; asyyliaminoryhmä, kuten formyyliamino, asetyyliamino, propionyyiamino, butyyliamino tai trifluoriasetyyliamino, (trialkyylisilyyli)-aminoryhmä; kuten trimetyylisilyyliamino tai (kloorimetyylitrimetyylisilyyli)-amino; amino; alkyyli-aminoryhmä; kuten metyyliamino; etyyliamino tai propyyli-amino; N,N-dialkyyliaminoryhmä; kuten Ν,Ν-dimetyyliamino, N-kloorimetyyli-N-metyyliamino» Ν,Ν-dietyyliamino; N,N-dipropyyliamino; N-metyyli-N-etyyliamino; N-metyyli-N-: .·. propyyliamino tai N-etyyli-N-propyyliamino; tai heterosykli- nen ryhmä, kuten imidatsolyyli.
Edellä selitettyjen silyyliyhdisteiden eräinä esimerkkeinä mainittakoon Ν,Ο-bis-(trimetyylisilyyli)-trifluoriasetamidi; Ν,Ο-bis-(trimetyylisilyyli)-asetamidi; bis-(dimetyyli-isopropyylisilyyli)-asetamidi; trimetyylisilyyli-asetamidi; bis-(dimetyyli-tert-butyylisilyyli)-asetamidi, N-metyyli-N-trimetyylisilyyli-asetamidi; N-metyyli-N- trimetyylisilyyli-trifluoriasetamidi) N-trimetyylisilyylidimetyyliamiini; heksametyylidisilatsaani; 1,3-bis-(kloorimetyyli)-1,1,3,3-tetrametyylidisilatsaani; N- trimetyylisilyyli-imidatsoli, 26 79528 trimetyylikloorisilaani; trietyylikloorisilaani; dimetyyli-dikloorisilaani; dietoksikloorisilaani; tert-butyylidi-metyylikloorisilaani; isopropyylidimetyylikloorisilaani; dimetyylifenyylikloorisilaani tai kloorimetyylidimetyyli-kloorisilaani.
Kun näiden joukosta käytetään tert-butyylidimetyylikloori-silaani tai isopropyylidimetyylikloorisilaania, voidaan vastaavat silyylijohdannaiset eristää stabiileina. Edellä mainitussa reaktiossa käytetään silyyliyhdistettä (A) vähintään yksi ekvivalentti, edullisesti 1...3 ekvivalenttia yhdisteen (II) ekvivalenttia kohden. Reaktiolämpötila on rajoissa O...noin 50 °C, edullisesti korkeintaan 38 °C, tavallisesti huoneenlämpö, ja reaktioaika on useista minuuteista 24 tuntiin. Reaktio suoritetaan edullisesti esim.
.· etyyliasetaatissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, N,N- - dimetyyliasetamidissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, dikloori- metaanissa, kloroformissa, bentseenissä, tolueenissa, asetonissa, metyylietyyliketonissa tai asetonitriilissä tai näiden seoksessa tai missä tahnsa muussa liuottimessa, joka on inertti reaktion suhteen. Reaktio voidaan myös suorittaa siten, että läsnä on epäorgaanista emästä, joista mainittakoon esimerkkeinä natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumbikarbonaatti, natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti, tai orgaanista emästä, joista esimerkkeinä mainittakoon trialkyyliamiini, kuten trietyyliamiini; tributyyliamiini; tribentsyyliamiini; N-metyylimorfoliini tai N-metyylipiperi-) diini; jokin orgaaninen tertiäärinen amiini; kuten N,N-dial- kyylianiliini; N,N-diaikyylibentsyyliamiini; pyridiini; pikoliini tai rutidiini; tai sellainen orgaaninen emäs, kuten 1,5-diatsabisyklo(2,2,2Joktaani tai 1,8 diatsabisyklo- (5,4,4)-undekeeni-7. Siinä tapauksessa, että emäs on nestemäinen, voidaan sitä myös käyttää liuottimena. Täten saadusta yhdisteen (II) 1-silyylijohdannaisesta, jossa R2 on suojattu aminoryhmä, voidaan saada halutun yhdisteen (II) 1-silyylijohdannainen poistamalla suojaryhmä ja tämän jälkeen asyloimalla.
t 27 79528
Keksinnön seuraavan kaavan (IV) mukaisia R3trR4 ^ —Nn o so3h l-sulfo-2-oksoatsetidiinijohdannaisia voidaan myös valmistaa esim. asyloimalla yhdiste (III) siten, että tämä yhdiste (III) saatetaan reagoimaan asyloimisaineen kanssa. Reaktiossa käytettävänä asyloimisaineena voi olla orgaanien karbok-syylihappo tai sen reaktiivinen johdannainen, jossa on asyy-liryhmä R3.
____: Orgaanisen hapon reaktiivisia johdannaisia ovat mm. happo- - anhydridit, aktiiviset amidit ja aktiiviset esterit. Näiden ;V orgaanisten happojen reaktiivisia johdannaisia ovat esimer- ; kiksi seuraavat: 1) Happoanhydridit:
Happoanhydrideihin kuuluvat mm. halogeenivetyhapon (esim. kloorivetyhapon tai bromivetyhapon) seka-anhydridit monoal-kyylikarbonaatin, alifaattisen karboksyylihapon (esim. etik-kahapon, pivalihapon, valeriaanahapon, isopentaanihapon tai trikloorietikkahapon) tai aromaattisen karboksyylihapon (esim. bentsoehapon) kanssa ja symmetriset happoanhydridit.
·.*.· 2) Aktivoidut amidit:
Aktivoiduista amideista mainittakoon amidit pyratsolin, imi-:.·. dabsolin, 4-substituoidun imidatsolin, dimetyylipyratsolin, " · bentsotriatsolin, jne kanssa.
3) Aktivoidut esterit:
Aktivoiduista estereistä mainittakoon mm. sellaiset esterit, kuten metyyli-, etyyli-, metoksimetyyli-, propargyyli-, 4-nitrofenyyli-, 2,4-dinitrofenyyli-, trikloorifenyyli-, pentakloorifenyyli- ja mesyylifenyyliesterit; samoin kuin sellaisten happojen, kuten edellä mainitun karboksyylihapon esterit l-hydroksi-lH-2-pyridonin, N-hydroksisukkinimidin, 1-hydroksibentsotriatsolin, N-hydroksi-5-norborneeni-2,3-kar-boksimidin ja N-hydroksiftalamidin kanssa.
28 79528 l
Orgaanisten happojen sopivat reaktiiviset johdannaiset valitaan edellä mainittujen joukosta, riippuen käytetyn hapon tyypistä. Käytettäessä asyloimisaineena vapaata happoa suoritetaan reaktio edullisesti kondensoimisaineen ollessa läsnä. Kondensoimisaineen esimerkkeinä mainittakoon N,N' -disykloheksyylikarbodi-imidi; N-sykloheksyyli-N'-morfolinoetyyli-karbodi-imidi; N-sykloheksyyli-N-(4-dietyyliaminosykloheksyyli)-karbodi-imidi ja N-etyyli-N'-(3-dimetyyliaminopropyyli)-karbodi-imidi.
Asylointi suoritetaan tavallisesti liuottimessa, jonka esimerkkeinä mainittakoon vesi, asetoni, dioksaani, asetonitriili, metyleenikloridi, kloroformi, dikloorietaani, tet'rahydrofuraani , etyyliasetaatti, dimetyyliformamidi, pyridiini ja muut tavanomaiset orgaaniset liuottimet, jotka ovat inerttejä reaktiossa. Näiden joukosta voidaan hydrofii-lisia liuoksia käyttää seoksina veden kanssa.
Asylointi suoritetaan siten, että läsnä on epäorgaanista emästä, esim. natriumhydroksidia, natriumkarbonaattia, kaliumkarbonaattia tai natriumbikarbonaattia, tai läsnä on orgaanista emästä, jonka esimerkkeinä mainittakoon trialkyyliamiini, kuten trimetyyliamiini, trietyyliamiini, tributyyliamiini; N-metyylimorfoliini tai N-metyylipipe-ridiini; tai orgaaninen tertiäärinen amiini, kuten N,N-dialkyylianiliini, N,N-dialkyylibentsyyliamiini, pyridiini, pikoliini tai lutidiini, tetra-n-butyyliammoniumhydroksidi tai 1,5-diatsasyklo(4,3,0)non-5-eeni, 1,4-diatsabisyklo-( 2,2,2)oktaani tai 1,8-diatsabisyklo(5,4,4)undekeeni-7.
Emäksen tai edellä mainitun kondensoimisaineen ollessa nestemäinen, voidaan sitä myös käyttää liuottimena. Reaktio-lämpötila ei ole kriittinen, mutta reaktio suoritetaan y-leensä jäähdyttäen tai huoneenlämmössä.
Siinä tapauksessa, että lähtömateriaalin (III) aminoryhmän luon oleva reaktiivinen johdannainen tai sen suola tai asy-lointiaine sisältää vähintään yhden epäsymmetrisen hiiliato- ! « 29 79528 min, voidaan asyloida vastaavat stereoisomeerit yksistään samoin kuin myös niiden seokset. Siinä tapauksessa, että asyloinnin tuloksena on vastaavien isomeerien seos, voidaan eri isomeerit haluttaessa eristää tavanomaisin keinoin, kromatografoimalla pylväässä tai kiteyttämällä uudelleen.
Lähtöyhdistettä (III) voidaan käyttää asyloimisreaktiossa myös sen suolana tai silyylijohdannaisena. Mainitun suolan esimerkkeinä mainittakoon edellä yhdisteen (I) suolojen yhteydessä mainitut suolat, ja silyylijohdannaisten esimerkkeinä ovat edellä mainitut.
- Siinä tapauksessa, että asylointireaktiossa käytetty lähtö- yhdiste on suolana, voidaan yhdiste (IV) myös mahdollisesti saada suolana. Siinä tapauksessa, että tämä yhdiste saadaan : suolana, voidaan tämä suola myös muuttaa toiseksi suolaksi soveltamalla samaa menetelmää kuin vaihdettaessa edellä mainitun yhdisteen (I) suoloja.
Suolana talteenotettu yhdiste (IV) voidaan myös muuttaa vapaaseen muotoon, jolloin voidaan soveltaa samaa menetelmää kuin edellä mainitun yhdisteen (I) suolan muuttamiseksi .· · vapaaseen muotoon.
Suojaryhmiä sisältävät yhdisteet (I) ovat arvokkaita väli-yhdisteitä käyttökelpoisten lääkkeiden synteesissä, ja ne voidaan esim. muuttaa suojaamattomiksi yhdisteiksi (I) poistamalla suojaryhmät.
Suojaryhmät voidaan poistaa atsetidiinijohdannaisista (I) selektiivisesti soveltamalla sinänsä tunnettuja menetelmiä, jotka perustuvat esim. hapon tai emäksen käyttöön, pelkistämiseen, hydratsiinin käyttöön, tiokarbamidin tai natrium-N-metyyliditiokarbamaatin käyttöön. Hapon käyttöön perustuvassa menetelmässä käytetään suojaryhmän tyypistä ja muista suojauksen poistoon liittyvistä olosuhteista riippuen esim. epäorgaanista happoa, kuten kloorivetyhappoa, rikkihappoa, fosforihappoa, jne, tai orgaanista happoa, kuten muurahais- i 30 79528 happoa, etikkahappoa, trifluorietikkahappoa, propionihappoa, bentseenisulfonihappoa, p-tolueenisulfonihappoa, jne., happamia ioninvaihtohartseja, jne. Emäksen käyttöön perustuvissa menetelmissä käytetään suojaryhmän tyypistä ja muista olosuhteista riippuen epäorgaanisia emäksiä, kuten alkali-metallien (natriumin, kaliumin, jne) tai maa-alkalimetallien (esim. kalsiumin, magnesiumin, jne) hydroksideja tai karbonaatteja, tai orgaanisia emäksiä, kuten metallialkoksideja, orgaanisia amiineja, kvaternäärisiä ammoniumsuoloja tai emäksisiä ioninvaihtohartseja, jne.
; Suoritettaessa hapon tai emäksen käyttöön perustuvaa edellä * ‘ t mainittua menetelmää liuottimessa, on liuottimena tavallisesti hydrofiilinen orgaaninen liuotin, vesi tai liuotin-seos .
Pelkistysmenetelmässä käytetään suojaryhmän tyypistä ja muista olosuhteista riippuen metallia (esim. tinaa, sinkkiä, jne) tai metalliyhdistettä (esim. kromikloridia, kromiase-taattia, jne) yhdessä hapon, kuten orgaanisen tai epäorgaanisen hapon (etikkahapon, propionihapon, kloorivetyhapon, jne) kanssa, tai käytetään metallikatalysaattoria katalyyttisessä pelkistämisessä. Katalyyttisessä pelkistämisessä voidaan katalysaattorina käyttää esim. platinakatalysaatto-reita (kuten platinalankaa, platinasientä, platinoitua hiiltä, platinaoksidia, kolloidista platinaa jne), palladiumka-talysaattoreita (esim. palladiumsientä, palladioitua hiiltä, ! palladiumoksidia, palladium-bariumsulfaattia, palladium-ba riumkarbonaattia, palladiumhiiltä, palladium-piihappogeeliä, kolloidista palladiumia, jne), pelkistettyä nikkeliä, nikkelioksidia, Raney-nikkeliä, Urushihara-nikkeliä, jne.
Metallin ja hapon käyttöön perustuvassa pelkistysmenetelmässä käytetään metalliyhdistettä (esim. raudan tai kromin yhdistettä) ja epäorgaanista happoa (esim. kloorivetyhappoa) tai orgaanista happoa (esim. muurahaishappoa, etikkahappoa, propionihappoa, jne). Pelkistysmenetelmä suoritetaan tavallisesti liuottimessa. Katalyyttistä pelkistysmenetelmää ) ί 31 79528 sovellettaessa suoritetaan reaktio yleensä siten, että läsnä on alkoholia (esim. metanolia, etanolia, propyylialkoholia, isopropyylialkoholia, jne), etyyliasetaattia, jne. Metallin ja hapon käyttöön perustuva menetelmä suoritetaan yleensä siten, että läsnä on vettä, asetonia jne., mutta hapon ollessa nestemäinen, voidaan sitä myös käyttää liuottimena.
Rea'ktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttämisen ja lämmittämisen välisellä lämpötila-alueella.
Kun suojaryhmänä on orgaaninen karboksyylihapporyhmä, ja sen karbonyyliryhmän viereisen hiiliatomin luona on substituent-ti, kuten vapaa amino, hydroksyyli, merkapto, karboksyyli, sulfo, jne, suoritetaan edullisesti ensin käsittely tällai-"; · sen substituenttiryhmän vieressä olevan ryhmän vaikutuksen korostamiseksi siten, että karbonyyliryhmä saadaan reaktii-visemmaksi, minkä jälkeen suojaryhmä poistetaan. Esimerkkinä mainittakoon, että jos karbonyyliryhmän vieressä olevan hiiliatomin substituenttina on vapaa aminoryhmä, muutetaan tämä vapaa amioryhmä ensin tioureidoryhmäksi ennen kuin deasylointireaktio suoritetaan. Täten voidaan suojaryhmä poistaa soveltamalla peptidisidosten lohkaisusta tunnettua merietelmää. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen, vaan se voidaan valita suojaryhmän tyypin, käytetyn suojaryhmän poistamismenetelmän jne. perusteella, vaikka reaktio edulli-\ sesti suoritetaan jäähdyttäen tai lievästi lämmittäen.
Siinä tapauksessa, että Rj on karboksyylipitoinen ryhmä, esiintyy tapauksia, joissa karboksyylifunktion luona oleva johdannainen muuttuu reaktion aikana vapaaksi karboksyyli-ryhmäksi, ja nämäkin tapaukset kuuluvat keksinnön piiriin.
Tuloksena saatu suojaamaton yhdiste (I) voidaan muuttaa halutuiksi suoloiksi tavanomaisia menetelmiä soveltaen.
Lähtöyhdisteitä (II) ja (III) voidaan valmistaa esim. seu-raavien menetelmien avulla.
32 79528 Lähtöyhdiste (II) voidaan helposti valmistaa esim. siinä tapauksessa, että R4 on asyylioksiryhmä, soveltamalla menetelmää, joka on selitetty julkaisussa Tetrahedron Letters 1978, 4059 tai japanilaisessa julkaistussa tutkimattomassa patenttihakemuksessa nro 76570/1979. Siinä tapauksessa, että R4 on substituoitu ditio (-S-S-R5)-ryhmä, voidaan soveltaa menetelmää, joka on selitetty julkaisussa Chemical Communication 1971, 845 tai tämän menetelmän analogista menetelmää, tai siinä tapauksesa. että R4 on muu ryhmä kuin asyylioksi tai substituoitu ditio, voidaan soveltaa mentelmää, joka on selitetty julkaisussa Annalen der Chemie 1974, 539, soveltamalla seuraavia vaihtoehtoisia synteettisiä valmistusreitte-jä 'l) ja 2) .
1)
X X X
R l_s0Kc R-f—Suojaryhmän H N 4—^*4
• substituutio2 poisto f I
J- NH d^~NH J~~NH
O O
(II') Asylointi « ·
X R
b>tt
<0—NH O
2)
Ro-f-Y0ÄC Suojaryhmän H-N-+—T°Ac R-i-f0Ac 8 poisto 2 Asylointi 3 (II") . 0^~NH Cl~m IV'> (VI’> - substituutio 33 79528
f R
r3—r 4
J— NH O
(II"")
Kalkissa edellä selitetyissä reaktiokaavoissa R2, R3, R4 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, ja Rg on suojattu aminoryhmä.
Seuraavat esimerkit, vertailuesimerkit ja koe-esimerkit havainnollistavat lähemmin keksintöä. Näissä esimerkeissä PMR-spektrit mitattiin käyttämällä kojeita Varian HA 100 (100 MHz), EM 390 (90 MHz) ja T 60 (60 MHz), jolloin tetra-metyylisilaania on käytetty vertailustandardina, b-arvot on esitetty miljoonasosina (ppm). Kemiallisten siirtymätietojen yhteydessä s tarkoittaa singlettiä, br.s. leveää singlettiä, d duplettia, dd kaksoisduplettia, t triplettiä, q kvartettia, m multiplettiä, ABq AB-kuvion mukaista kvartettia, J kytkentävakiota, THF tetrahydrofuraania, DMP dimetyyliforma-midia, DMSO dimetyylisulfoksidia, ja arom. aromaattista.
Piihappogeelipylväs-kromatografoinnissa käytettiin tuotetta Kiesel Gel 60 (Art. 9385, 230-400 Mesh, Merck Co., Länsi-Saksa), ja eluointi suoritettiin ohutlevykromatografoimalla (TLC). TLC:ssa käytettiin tuotetta HPTLC Kiesel Gel 60 F254 plate (Art. 5642, Merck Co., Länsi-Saksa) ja eluenttina samaa eluenttia kuin pylväskromatografoinnissa ja UV-ilmai-simessa.
Otettiin talteen fraktiot, jotka sisälsivät haluttua yhdistettä, jolla on sama Rf-arvo kuin ohutlevykromatografoinnin TLC-levyssä olevalla päätäplällä pylväskromatografoitavan reaktioliuoksen yhteydessä.
XAD-II-pylväskromatografoinnissa käytetiin eluenttina etanolin1 20-prosenttista vesiliuosta. Otettiin talteen fraktiot, jotka sisälsivät haluttua yhdistettä, joka aiheuttaa absor- 34 79 528 banssia aallonpituudella 254 nm UV-spektrissä LKB UVICORD 2-tyyppistä kojetta käytettäessä, minkä jälkeen haluttu yhdiste saatiin lyofiloimalla.
Koe-esimerkki "Sen estävän konsentraation määritys, joka tarvitaan entsyymin aktiviteetin estämiseksi 50%."
Mikro-organismin Enterobacter cloacae PN 1 282 tuottamaa β-laktamaasia käytetään kefalosporinaasin tyypillisenä esimerkkinä. β-laktamaasi haudotaan 0,05 M fosfaattipuskurissa (pH = 7) estävän valmisteen sopivalla laimennetulla liuoksella 10 minuuttia 30 °C:ssa. Tämän jälkeen lisätään sellainen määrä kefalotiinia, joka riittää aikaansaamaan 0,1 mM suuruisen lopullisen konsentraation, ja entsymaattisen reaktion annetaan jatkua 10 minuuttia. Entsyymin aktiviteetti määritetään mikrojodometrisen menetelmän avulla (Journal of general Microbiology, voi. 33, sivu 121, (1963)). Tämän jälkeen estävä konsentraatio, joka tarvitaan entsyymin aktiviteetin estämiseksi 50%, lausutaan suureena I50· Mikro-organismin Enterobacter cloacae 150-arvot on esitetty seu-raavassa taulukossa.
Taulukko 1
Yhdiste I50 (^/ml)
Natrium-(3R,4R)-4-metyylitio-3-(2-(2-amino-: tiatsol-4-yyli)-2-(1-karboksi-1-metyylietoksi- iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia 0,19
Natrium-(3R,4R)-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metyylitio-2-oksoatse-tidiini-1-sulfonaattia 0,3
Natrium-(3R-4R)-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-fenyylitiö-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaattia 0,027 1 35 79528
Natrium-(3R, 4R) — 3—(3-(2,6-dikloori fenyyli )-5-metyyli-4-isoksatsolyylikarboksamido)-4-metyyli-tio-3-oksiatsetidiini-1-sulfonaattia 0,045
Vertailuesimerkki 1 (35.45) -4-asetoksi-3-bentsyyli-oksikarboksamido-2-oksoatsetidiini i Käsitellään 21,9 g metyyli-(3S,4S)-4-asetoksi-3-bentsyyli-oksi-karboksamido-2-oksoatsetidiini-l- (CC-isopropylideeni) -asetaattia otsonilla 400 ml:ssa metyleenikloridia, kunnes reaktioliuos muuttuu siniseksi, minkä jälkeen lisätään 10 ml metyylisulfidia ja hieman natriummetoksidia 350 mlrssa meta-nolia. Reaktion tuloksena saadaan 10,6 g (3S,4S)-4-asetoksi-. 3-bentsyyli-oksikarboksamido-2-oksoatsetidiiniä.
KBr IR ύ cm"1: 3480, 3430, 1815, (olake), 1800, 1770, max 1725, 1695, 1522, 1260, 1240 PMR(CDC13, ppm); 2 . 13 ( s, CH3), 4,80(dd,J=2,8Hz, C3-H), 5.20(s,-CH2-), 5.90(d,J=2Hz,C4-H), 6.10(d,J=8Hz, NH), 7.26(leveä, s, NH), 7.43 (s, arom. H)
Vertailuesimerkki 2 (35.45) -4-asetoksi-3-fenoksiasetamido-2-oksoatsetidiini Käsitellään vertailuesimerkissä 1 selitetyllä tavalla 5 g metyyli-(3S,4S)-4-asetoksi-3-fenoksiasetamido-2-oksoatse-tidiini-1-(A-isopropylideeni)-asetaattia, jolloin saadaan • 2,1 g ( 3S, 4S)-4-asetoksi-fenoksiasetamido-2-oksoatsetidii- nia.
KBr IR ^ citT1; 3325, 1805, 1760, 1745, 1670, 1530, 1230, max 1218 PMR(CDC13, ppm); 2.17(s, CH3), 4.62(s, -CH2-), 5.03(dd, J=2, 7Hz, C3-H), 6.03(d,J=2Hz, C4-H), 6.95-7.80(m,NH, arom. H) 36 79528
Vertailuesimerkki 3 (3R,4R)-4-metyylisulfonyyli-3-fenoksiasetamido-2-oksoatsetidiini Käsitellään asetonin vesiliuoksssa 1 g metyyli-(3R-4R)- 4-metyylitio-3-fenoksiasetamido-2-oksoatsetidiini-1- - isopropylideeni)-asetaattia 1,2 g:lla kaliumpermanganaattia ja 2 ml:11a etikkahappoa, jolloin saadaan 0,486 g (3R,4R)-4-metyylisulfonyyli-3-fenoksiasetamido-2- oksoatsetidiinia.
KBr IR P cm"1; 3290, 1770, 1675, 1525, 1290, 1275, 1215 max PMR(DMSO-dg, ppm); 3.16(s, CH3), 4.53(s,-CH2-), 5.16(d, J=5Hz,C4-H), 5.71(dd,J=5,10Hz,C3-H), 6.80-7.43(m,arom. H), 8.35(d,J=10Hz,NH), 9.51(S,NH)
. I
Vertailuesimerkki 4 (3R,4R)-3-bentsoyylioksikarboksamido-4-metyyli-sulfonyyli-2-oksoatsetidiini Käsitellään vertailuesimerkissä 3 selitetyllä tavalla 4,5 g metyyli-(3R,4R)-3-bentsyylioksikarboksamido-4-metyyli-tio-2-oksoatsetidiini-1 - (Ot-propylideeni)-asetaattia, jolloin saadaan 2,3 g (3R,4R)-3-bentsoyylioksikarboksamido-4-metyyli-sulfonyyli-2-oksoatsetidiinia.
KBx IR P cm"1; 3320, 3275, 1765, 1688, 1512, 1292, 1275, max 1252, 1230 PMR(DMSO-d6, ppm); 2.96(s, CH3), 5.07(d,J=5Hz,C4-H), 5.17(S,-CH2~), 5.50(dd,J=5,10Hz,C3-H), 7.42(s,arom. H), 7.76(d,J=10Hz,NH), 9.40(s,NH)
Vertailuesimerkki 5 (3R,4R)-4-metyylisulfinyyli-3-fenoksiasetamido-2-oksoatse-tidiini Käsitellään vertailuesimerkissä 1 selitetyllä tavalla 6 g metyyli-(3R,4R)-4-metyylitio-3-fenoksiasetamido-2-okso- i 37 79528 atsetidiini-2-(O^-isopropylideeni)-asetaattia, jolloin saadaan 1,34 g (3R,4R)-4-metyylisulfinyyli-3-fenoksiasetamido- 2-oksoatsetidiinia.
KBr IR >) cm-1; 3275, 1765, 1665, 1530, 1212 max PMR(DMSO-dg, ppm); 2.58(s,CH3), 4.70(s,-CH2-), 4.92(d, J=5Hz,C4-H), 5.75(dd,J=5,10Hz,C3-H), 6.93-7.65(m,arom. H), 8.61(d,J-10Hz, NH), 9.28(S, NH)
Vertailuesimerkki 6 (3R,4R)-4-etyylisulfinyyli-3-fenoksiasetamido- 2-oksoatsetidiini Käsitellään vertailuesimerkissä 1 selitetyllä tavalla 3,92 g metyyli-(3R-4R)-4-etyylitio-3-fenoksiasetamido-2-okso-atse-tidiini-1-(*-isopropylideeni)-asetaattia, jolloin saadaan 1,36 g (3R,4R)-4-etyylisulfinyyli-3-fenoksiasetamido-·:*" 2-oksoatsetidiinia.
KBr IR >) cm"1; 3310, 3160, 1760, 1685, 1208 max PMR(DMSO-dg, ppm); 1.23(t,J=8Hz, CH3), 2.70(q,J=8Hz,-CH2-) , 4,65(s,-CH2), 4,75(d,J=5Hz,C4-H), 5.78(dd, J=5,10Hz,CH3-H), 6.85-7.63 (m,arom. H), 9 . 10(d, J=10Hz,NH) , 9.18(s,NH).
Vertailuesimerkki 7 (3R,4S)-4-etyylitio-3-fenoksiasetamido-2-oksoatsetidiini ja (3R,4R)-4-etyylitio-3-fenoksiasetamido-2-oksoatsetidiini ____ Liuokseen, jossa on 1,39 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-fenoksi-ase- tamido-2-oksoatsetidiinia 60 ml:ssa 80% alkoholia, lisätään jäällä jäähdyttäen ja tiputtaen 5 ml etanoliliuosta, jossa on 0,441 g natriumetyylisulfidia. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia jäällä jäähdyttäen ja tämän jälkeen 15 minuuttia huoneenlämmössä, minkä jälkeen etanoli poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, ja vesikerros uutetaan kahdesti etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan alennetussa 38 79528 paineessa. Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä (elu-enttina n-heksaanin ja etyyliasetaatin 2:1 seos), jolloin saadaan 0,680 g (3R,4S)-4-etyylitio-3-fenoksiasetamido-2-oks'oatsetidiinia. nujoli IR V cm'1; 3270, 3150, 1752, 1659 max PMR(CDC13, ppm) ; 1.27(t,J=7Hz,CH3), 2.62(Q,J = 7Hz,-CH2-), 4.46(s,-CH2-), 4.80(d,J=2Hz,C4-H), 4.83 (dd,J=2,9Hz,C3-H), 6.70-7.40(m,arom. H,NH), 7,68(d,J=9Hz,NH) ja 0,164 g (3R, 4R)-4-etyylitio-3-fenoksiasetamido-2-okso-atsetidiinia.
KB it IR ^ cm-1; 3260, 1770, 1725, 1665, 1525 max PMR(CDC13, ppm); 1 . 23(t,J=7Hz, CH3), 2.52(q,J=7Hz, -CH2-), 4.66(s,-CH2-), 5.05(d,J=5Hz,C4-H), 5.75(dd,J=5,10Hz,C3-H), 6.60(leveä s,NH), 6.90-7.70(m,arom. H, NH).
Vertailuesimerkki 8 (3R,4S)-4-etyylisulfinyyli-3-fenoksiasetamido-2-oksoatsetidiini
Liuokseen, jossa on 0,224 g (3R,4S)-4-etyylitio-3-fenoksi-asetamido-2-oksoatsetidiinia 3 ml:ssa metanolia, lisätään 0,16 ml vetyperoksidin 30% vesiliuosta, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 4 tuntia. Tämän jälkeen lisätään 0,1 ml vetyperoksidin 30% vesiliuosta, minkä jälkeen seosta sekoitetaan edelleen 4 tuntia ja lisätään sitten 10 ml vettä. Uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 0,20 g (3R,4S)-4-etyylisul-f in.yyli-3 - f enoksia6etamido-2-oksoatsetidiinia.
KB ΐ IR ^ cm-1; 3350, 3270, 1765, 1690 max PMR(DMSO-dg, ppm); 1.22(3H,t,J = 8Hz,CH3), 2.75(q,J=8Hz, 39 79528 -CH2-, 4.65(s/-CH2-), 4.78(d,J=2Hz,C4-H), 5.15(dd, J=2,10Hz,C3-H), 6.93-7.60(m/arom.H), 8.95(s,NH), 9.08(d,J=10Hz,NH) .
Vertailuesimerkki 9 (3R,4S)-4-metyylisulfonyyli-3-fenoksiasetamido-2-oksoatsetidiini
Liuokseen, jossa on 0,494 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-fenoksiase-tamido-2-oksoatsetidiinia 14 ml.-ssa 50% metanolia, lisätään 0,51 g natriummetyylisulfinaattia, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 18 tuntia. Metanoli tislataan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 222 mg (3R,4S)-4-metyylisulfo-nyyli-3-fenoksiasetamido-2-oksoatsetidiinia.
KBr IR ^ cm"1; 3290, 1798, 1670, 1525, 1305, 1130 , max PMR(DMSO-d6,ppm); 3.08(s,CH3), 4.60(s,-CH2-), 5.02 d,J=2Hz,C4-H), 5.23(dd,J=2,9Hz,C3-H), 6.95-7.63(m, arom. H), 9.05(d,J=9Hz,NH), 9.28(s,NH).
Vertailuesimerkki 10 (3R,4S)-3-bentsyylioksikarboksamido-4-metyyli-sulfonyyli-2-oksoatsetidiini Käsitellään 1,4 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-bentsyylioksi-kar-boksamido-2-oksoatsetidiinia 0,5 g:11a natriummetyylisulfi-naattia vertailuesimerkissä 9 selitetyllä tavalla, jolloin : saadaan 0,75 g (3R,4S)-3-bentsyylioksikar-boksamido-4-metyy- li-sulfonyyli-2-oksoatsetidiinia värittöminä prismoina.
Sp. 178...180 °C (hajoaa).
S KBr 1 IR v cm-1; 3300, 1800, 1695, 1530, 1300, 1265, 1115 max PMR(DMS0-d6, ppm); 3.06(s,CH3), 4.82(dd,J=8, 2Hz,C3-H), 5.00(d,J=2Hz,C4-H), 5.16(s,-CH2-), 7.43(s,arom.H), 8.33(d,J=8Hz,NH), 9.33(leveä s,NH) 40 79528
Vertailuesimerkki 11 (3S ,4S)-3-bentsyylioksikarboksamido-4-metoksi-2-okso-atsetidiini (A) ja (3S,4R)-3-bentsyylioksikarboksamido- 4-metoksi-2-okso-atsetidiini (B)
Liuotetaan 3 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-bentsyylioksikarboks-amido-2-oksoatetidiinia 30 ml: aan metanolia, minkä jälkeen lisätään 2,36 g sinkkiasetaattia, ja keitetään seota 45 minuuttia palautustislausta soveltaen. Liuotin poistetaan tislaamalla ja orgaaninen kerros erotetaan sen jälkeen, kun on lisätty etyyliasetaattia ja vettä. Orgaaninen kerros pestään natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä (eluenttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin 1:1 seos), jolloin saadaan 1,37 g ( 3S,4S)-3-bentsyylioksikarboks-amido-4-metoksi-2-okso-atse-tidiinia (A) ja 0,82 g (3S,4R)-3-bentsyylioksikarboksamido- 4-metoksi-2-okso-atsetidiinia (B) .
(A) . KBr IRV cm’1; 3370, 3320, 1775, 1758, 1690 max PMR(DMSO-d6, ppm); 3.26(s,CH3), 4.23(dd,J=1.5,9Hz,C3-H), 4.79(d,J=1.5Hz,C4-H), 5.03(s,-CH2-)# 7.33(s,arom. H), 7.94(d,J=9Hz,NH), 8.86(s,NH) B) KBr IR ) cm"1; 3320, 3240, 1768, 1740, 1720, 1700 max PMR(DMSO-dg, ppm); 3.23(s,CH3), 4.79(dd,J=4,10Hz,C3-H), 4.91(d,J=4Hz,C4-H), 5,03(s,-CH2-), 7.33(s,arom. H), 7.87(d,J=10Hz,NH), 8.86(s,NH).
Vertailuesimerkki 12 (3S,4S)-4-metoksi-3-fenoksiasetamido-2-oksoatsetidiini (A) ja (3S,4R)-4-metoksi-3-fenoksiasetamido-2-oksoatsetidiini (B) 41 79528
Soveltamalla vertailuesimerkin 11 mukaista mentelmää, mutta käyttämällä 1 g (3R,4R)-4-metyylisulfonyyli-3-fenoksi-asetamido-2-oksoatsetidiinia ja 1,11 g sinkkiasetaattia, saadaan 0,574 g (3S,4S)-4-metoksi-3-fenoksiasetamido-2-oksoatsetidiinia (A) ja 0,287 g (3S,4S)-4-metoksi-3-fenoksiasetamido-2-oksoatsetidiinia (B).
(A) KBr IR 0 cm"1; 3280, 3175, 1760, 1663 max PMR(asetoni-dg, ppm); 3.35(s,CH3), 4.51(s,CH2~), 4.68(dd, J=1.5,9H2,C3-H), 4.98(d,J=l.5Hz,C4-H), 6.83-7.43(m, arom.H), 7,80-8,30(m,NH) B) KBr IR 0 cm-1; 3320, 3200, 1763, 1658 max.
Vertailuesimerkki 13 (3S,4S)-4-asetoksi-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol- 4-yyli)-2-rnetoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiinin anti-isomeeri ja syn-isomeeri
Liuokseen, jossa on 1 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-bentsyylioksi- t karboksamido-2-okso-atsetidiinia 30 ml:ssa tetrahydrofuraa-nia, lisätään 500 mg palladioitua hiiltä ja seosta sekoitetaan vetyvirrassa tunnin ajan. Katalysaattori poistetaan suodattamalla, ja suodos konsentroidaan alennetussa painees-sa noin 10 mlraan.
Toisaalta lisätään 2 g (2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)- 2-metoksi-iminoetikkahapon syn-isomeeriä 20 ml:aan metylee-nikloridia ja jäällä jäähdyttäen lisätään 0,87 g trietyyli-amiinia ja 1,5 g fosforipentakloridia.Seosta sekoitetaan 5 minuuttia jäällä jäähdyttäen, minkä jälkeen sekoitetaan edelleen huoneenlämössä 30 minuuttia. Tämän jälkeen konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäänös pestään heksaanilla, lisätään 10 ml THF:a ja liukenemattomat komponentit poistetaan suodattamalla. Suodos lisätään jäällä jäähdyttäen ja tiputtaen seokseen, jossa on edellä valmistettua liuosta ja 3 ml propyleenioksidia. Liuotin poistetaan tislaamalla alen- 42 79528 netussa paineessa ja jäljellä oleva etyyliasetaattiliuos pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan piihap-pogeelipylväässä (eluenttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin 2:1, liuos), jolloin saadaan 0,170 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiinin anti-isomeeriä ja 0,20 g eyn-isomeeriä sekä 0,30 g molempien isomeerien seosta.
(Syn-isomeeri) KBr IR>) cm"1; 3270, 1770, 740, 1720, 1665, 1545 max PMR(DMSO-dg, ppm); 2.17(s,CH3), 4.00(s,CH3)( 4.40 (s, -CH2-), 4.90(dd,J=2,8Hz, C3-H), 5.93(d,J=2Hz,C4-H), 7.52(s , y»), 9.30(s,NH), 9.43(d,J = 8Hz,NH), 12.87 (s,NH), (Anti-isomeeri) KBr IR 0 cm-1; 3250, 1770, 1750(olake), 1665, 1540 max PMR(DMSO-dg, ppm); 2.13(s,CH3), 4.07(s,CH3), 4.40(s,-CH2-), ' 4.90(dd,J=2,9Hz, C3-H), 5.88(d,J=2Hz, C4-H), 8.02(s, 9.30(d,J=9Hz,NH), 9.35(s,NH), 12.77(s,NH)
Vertailuesimerkki 14 (3R,4R)-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiini-karboksamido)-2-fenyyli-asetamido)-4-metyylisulfonyyli-2-oksoatsetidiini
Soveltamalla vertailuesimerkin 13 mukaista menetelmää, mutta käyttämällä 0,298 g (3R,4R)-3-bentsyylioksikarboksamido-4-metyylisulfonyyli-2-oksoatsetidiiniä ja 0,638 g D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksamidi)-2-fenyyli-etikkahappoa, saadaan 0,114 g (3R,4R)-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiini-karboksamido)-2-fenyyli-aset-amido)- 4-metyylisulfonyyli-2-oksoatsetidiinia.
i KBr IR ^ cm-1; 3270, 1778, 1700, 1668, 1500 max 43 79528 PMR(DMSO-d6, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH3), 2.27(s,CH3), 3.40 (q,J=7Hz/-CH2-), 3.44-3.66(m,-CH2-), 3.78-4.02(m, -CH2), 4.94(d,J=5Hz,C4-H), 5.61(dd,J=5,9Hz,C3-H), _CH- 5.72(d,J=7Hz, · ), 7.25-7.54(m, arom.H), 9.08(d, J= 9Hz, NH), 9.33(S,NH), 9.85(d,J=7Hz,NH).
Vertailuesimerkki 15 (3R,4R)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metyylisulfonyyli-2-oksoatsetidiinin anti- ja syn-isomeeri
Soveltamalla vertailuesimerkin 13 mukaista menetelmää, mutta käyttämällä 0,298 g (3R,4R)-3-bentsyylioksikarboksamido-4-metyylisulfonyyli-2-oksoatsetidiinia ja 0,555 g 2-(2-kloori-asetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoetikka-hapon syn--isomeeriä saadaan 0,205 g (3R,4R)-3-(2-(2-kloori-asetami-dotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metyylisulfo-nyyli-2-oksoatsetidiinia.
(Syn-isomeeri) KBr IR i> cm"1; 3370, 3270, 1790, 1680, 1540 max PMR(DMSO-dg/ ppm); 3.00(s,CH3), 3.93(s,CH3), 4.33(s,-CH2-), 4.93(d,J=5Hz, C4-H), 5.57(dd,J=5,9Hz,C3-H), 7.53(s,
V
I ), 8.30(d,J=9Hz,NH), 9.40(S,NH), 12.73 (s,NH) (Anti-isomeeri) KBr IR 0 cm"1; 3380, 3250, 1790, 1680, 1540 max PMR(DMSO-dg, ppm); 2.97(s,CH3), 3.95(s,CH3), 4.27(S,-CH2-),
5.07(d, J=5Hz,C4-H) , 5.75 (dd, J=5,9Hz, C3-H) , 7.99 S H
(s, Y ), 8.67(d,J=9Hz,NH), 9.40(s,NH), 12.77(8,NH) Vertailuesimerkki 16 3S4S)-4-asetoksi-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-isopropoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeri
Liuokseen, jossa on 1,12 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-bentsyyli- 79528 oks‘ikarboksamido-2-oksoatsetidiiniä 30 ml:ssa THF:a, lisätään 400 mg palladioitua hiiltä ja seota sekoitetaan vety-kaasuvirrassa tunnin ajan. Katalysaattori poistetaan suodattamalla, ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa 5 ml:aan.
Toisalta lisätään liuokseen, jossa on 0,410 g DMF:a 10 ml:-ssa metyleenikloridia, 0,475 g difosgeenia -10 °C:ssa, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 15 minuuttia. Lisätään tiputtaen liuos, jossa on 1,23 g 2-(2-klooriasetamidotiat-sol-4-yyli)-2-isopropoksi-iminoetikkahapon syn-isomeeriä ja 0,530 g trietyyliamiinia 15 ml:ssa metyleenikloridia -60... -50 °C:ssa, ja seosta sekoitetaan -40...noin -30 °C:ssa 1,5 tuntia. Tämän jälkeen lisätään 0,490 g trietyyliamiinia -60...noin -50 °C:ssa, ja lisätään myös edellä valmistettu THF‘-liuos. Seoksen annetaan olla huoneenlämmössä tunnin ajan, minkä jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännöksenä saatu etyyliasetaattiliuos pestään vedellä ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä (eluenttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin 2:1 liuos), jolloin saadaan 1,23 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol- 4-yyli)-2-isopropoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeriä KBr IR 0 cm-1; 3280, 1762, 1670, 1226 max PMR(DMSO-d6, ppm); 1.25(d,CH3), 2.13(s,CH3), 4,37(s, -CH- -CH2-), 4.30-4.67(m, 1 ), 4.87(d,J=1,8Hz,C3-H), S>J* 5.89(d, J=1Hz,C4-H) , 7.43(s, |f ), 9.29(s,NH), 9.32 1 (d,J*8Hz,NH), 13.0 5(s,NH).
Vertailuesimerkki 17 (3S,4S)-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiini-karboksamido)-2-fenyyli-asetamido)-4-metoksi-2-okso-atsetidiini <5 79528
Liuokseen, jossa on 0,300 g (3S,4S)-3-bentsyylioksikarboks-amido-4-metoksi-2-okso-atsetidiinia 10 ml:ssa THF:a, lisätään 150 mg palladioitua hiiltä, ja seosta sekoitetaan vety-kaasuvirrassa tunnin ajan. Katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa 3 ml:aan.
Toisaalta lisätään liuokseen, jossa on 0,383 g D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksamido)-2-fenyyli-etikkahappoa 5 ml-.ssa DMF:a, 0,215 g N-hydroksi-5-norbor-neeni-2,3-dikarboksimidiä ja tämän jälkeen 0,248 g DCC:a ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 3 tuntia. Tähän seokseen lisätään edellä valmistettu konsentroitu liuos, minkä jäl-. . keen sekoitetaan 17 tuntia. Liukenemattomat komponentit poistetaan suodattamalla, ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään etyyliasetaattia ja THF:a. Seos pestään natriumbikarbonaatin 5-prosenttisella vesiliuoksella ja vedellä tässä järjestyksessä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 0,250 g (3S,4S)-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1 -piperatsiini-karboksamido)-2-fenyyli-asetamido)-4-metoksi-2-okso-atsetidiinia.
KBr IR 0 cm'1; 3275, 1770, 1710, 1670, 1508 i max PMR(DMSO-d6, ppm); 1.08(t,J=7Hz,CH3), 3.23(s,CH3), 3.80(q, J=7Hz,-CH2-), 3.43-3.66(m,-CH2-), 3.80-4.07(m,-CH2-), 4.41(dd,J=1,8Hz,C3-H), 4.67(d,J=lHz,C4-H), 5.42(d, -CH- J=7Hz, * ), 7.35(s,arom.H), 8.98(s,NH), 9.09(d,J=8Hz, NH), 9.78(d,J=7Hz,NH).
Vertailuesimerkki 18 (3S,4R)-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiini-karboksamidi)-2-fenyyli-asetamido)-4-metoksi-2-oksoatsetidiini
Soveltamalla vertailuesimerkin 17 mukaista menetelmää, mutta käyttämällä 0,300 g (3S,4R)-3-bentsyylioksikarboksamido-4- 46 79528 metoksi-2-oksoatsetidiinia ja 0,383 g D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsinokarboksamido)-2-fenyylietikkahappoa saadaan 0,260 g (3S,4R)-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-pipe-ratsiini-karboksamidi)-2-fenyyli-asetamido)-4-metoksi-2-oksoatsetidiinia.
\ KBr 1 IR V cm-1; 3275, 1770, 1700, 1665, 1500 max PMR(DMSO-dg, ppm); 1.07(t, J=7Hz, CH3), 2.85(s,CH3), 3.38(q, J=7Hz, -CH2-), 3.40-3.67(m,-CH2-), 3.73-4.03(m,-CH2-), 4.80(d,J=4Hz,C4-H), 5.07(dd,J=4,9Hz,C3-H), 5.58(d, -CH- J= 7Hz, I ), 7.33(s,arom.H), 8.95(s,NH),9.07(d,J=9Hz, NH), 9.84(d,J=7Hz,NH) .
Vertailuesimerkki 19 (3S ,4S)-4-asetoksi-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksamido)-2-fenyyliasetamido)-2-oksoatsetidiini
Soveltamalla esimerkin 17 mukaista menetelmää, mutta käyttämällä 2,8 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-bentsyylioksi-karboksamido-2-oksoatsetidiinia ja 3,2 g D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-l- piperatsiinikarboksiamido)-2-fenyylietikkahappoa saadaan 1,0 g (3S,4S)-4-asetoksi-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksamido)-2-fenyyliasetamido)-2-oksoatsetidiinia.
KBr" IR l) cm-1; 1785, 1715, 1675, 1510 max PMR(DMSO-dg, ppm); 1.10(t,J=6Hz,CH3), 2.05(s,CH3), 3.5 2(m,-CH2-), 3.90(m,-CH2-), 4.60(dd,J=2,8Hz, -CH- C3-H), 5.48(d,J=6Hz, 1 ), 5.72(d,J=2Hz,C4-H), 7.40(s,arom.H), 9.06(d,J=8Hz,NH), 9.16(leveä s,NH), 9.78(d,J=6Hz,NH) 47 79528
Vertailuesimerkki 20 (35.45) -4-asetoksi-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeri
Liuokseen, jossa on 500 mg (3S,4S)-4-asetoksi-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeriä 10 ml:ssa DMF:ä lisätään 0,245 g natriummonometyyliditiokarbamaattia ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä tunnin ajan. Liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, jäännös pestään kolmasti etyyliasetaatilla, lisätään etanolia, ja poistetaan liukenemattomat komponentit suodattamalla. Suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä (eluenttina etyyliasetaatin ja CHCl3:n ja CH30H:n 2:2:1 seos) saadaan 0,270 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeriä.
KBr* IR<) cm'1; 3280, 1770, 1740, 1720, 1660, 1520, 1215, max 1035 PMR(DMSO-d6, ppm); 2.12(s,CH3), 3.70(s,CH3), 4.78(dd, J=1,8Hz,C3-H) , 5.88(d, J=1Hz,C4-H) , 6.85(s, ) , 7.20(s,NH2), 9.30(s,NH), 9,33(d,J=8Hz,NH).
Vertailuesimerkki 21 ( 3S)-4-atsido-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido))-2-oksoatsetidiinin syn-isomeerin cis- trans-seos
Liuokseen, jossa on 0,380 g (35.45) -4-asetoksi-3-(2-(2-kloori-asetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiinia 1 ml:ssa DMF:a, lisätään liuos, jossa on 0,079 g natriumatsidia 1 ml:ssa vettä, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 15 tuntia.
Lisätään etyyliasetaattia ja natriumkloridin kyllästynyttä vesiliuosta, minkä jälkeen orgaaninen kerros erotetaan ja i 48 79528 pestään natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä (eluenttina etyyliasetaatin, CHCI3 ja CH3OH:n seos 4:4:1) saadaan 0,201 g (3S)— 4-atsido-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiinin syn-isomeerin cis-trans--seosta. v KBr IR v cm-1; 3275, 2100, 1765, 1665, 1540 max
Vertailuesimerkki 22 (35.45) -4-atsido-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamido)-2-fenyyliasetamido)-2-oksoatsetidiini
Soveltamalla vertailuesimerkin 21 mukaista menetelmää, mutta käyttämällä 2,2 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamido)-2-fenyyliasetamido)-2-oksoatsetidiiniä ja 0,36 g natriumatsidia saadaan 1,6 g (3S, 4S)-4-atsido-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiini-karboksiamido)-2-fenyyliasetamido)-2-oksoatsetidiiniä.
KB r IR ^ cm"1; 2100, 1780, 1705, 1670, 1505 : max
Vertailuesimerkki 23
Vertailuesimerkin 7 mukaisella tavalla saadaan 0,415 g (35.45) -3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamido) -2 -fenyyliasetamido)-4-metyylitio-2-oksoatsetidiinia.
KB Γ IR d cm"1; 1765, 1705, 1670, 1510 max PMR(DMSO-dg, ppm); 1.09(t,J=6Hz,CH3), 2.06(s ,SCH3), 3.32(q,J=6Hz,-CH2~), 3.64(m,-CH2-), 3.90(m, -CH2-), 4.68(dd,J=2,8,C3-H), 5.46(d,J=6Hz, ' -CH- * ), 5.72(d,J=2Hz, C4-H), 7.38(leveä s, arom.H), 8.72(leveä s, NH), 9.18(d,J=8Hz,NH), 9.78(d,J= 49 79528 6Hz, NH)
Vertailuesimerkki 24 (3R,4R)-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamido)-2-fenyyliasetamido)-4-metyylisulfinyyli-2-oksoatsetidiini Käsitellään 0,90 g metyyli-(3R,4R)-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1- piperatsiinikarboksiamido)-2-fenyyli-asetamido)-4-metyylitio-l-( -isopropylideeni)-asetaat-tia otsonilla metyleenikloridissa pelkistimellä ja tämän jälkeen emäksellä metanolissa. Reaktion tuloksena saadaan 0,42 g (3R,4R)-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiini- . . ‘ i karboksiamido)-2-fenyyliasetamido)-4-metyylisulfinyyli-2-oksoatsetidiinia.
KBx" IR ^ cm"1; 1775, 1710, 1675, 1510 max
O
PMR(DMSO-dg , ppm) ; 1. 10 (t, J=6Hz,CH3) , 2.08 (s,) , 3.41(q,J=6Hz,-CH2-), 3.56(m,-CH2-), 3.90(m, -CH2-), 4.64(d,J=4H2,C4-H), 5.46(dd,J=4,8Hz,C3-H), -CH- 5.64(d,J=6Hz, * ), 7.4(leveä s, arom.H), 9.06(d, J=8Hz,NH), 9.18(leveä s,NH), 9.93(d,J=6Hz,NH).
Vertailuesimerkki 25 (3S,4S)-4-asetoksi-3-bentsyylioksikarboksamido-l-t-butyylidimetyylisilyyli-2-oksoatsetidiini l ____ Liuokseen, jossa on 2,78 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-bentsyyli- oksikarboksamido-2-oksoatsetidiinia 15 ml:ssa DMF:a, lisätään 1,11 g trietyyliamiinia ja 1,66 g t-butyylidimetyylikloorisilaania jäällä jäähdyttäen ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 5 tuntia. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja etyyliasetaattiin, ja orgaaninen kerros erotetaan, pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Konsentroidaan alennetussa paineessa, 5„ 79528 minkä jälkeen jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä (eluenttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin 1:2 seos), jolloin saadaan 2,98 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-bentsyylioksi-karboksamido-1-t-butyylidimetyylisilyyli-2-oksoatseti-diinia.
. puhdas IR V cm"1; 3330, 2950, 2930, 1750, 1720, 1520, 1250, 1 max 1152, 1045 PMR(CDC13, ppm); 0.23(s,CH3), 0.97(s,t-Bu), 2.05(s,CH3), 4.40(dd,J=1,8Hz,C3-H), 5.05(s,-CH2-), 5.90(d,J= ΘΗζ,ΝΗ), 6.04(d,J=1Hz,C4-H), 7.23(s,arom.H)
Vertailuesimerkki 26 ( 3S , 4S)-4-asetoksi-3-amino-l-t-butyylidimetyylisilyyli- 2- oksoatsetidiini
Lisätään 15 ml:aan THF-liuosta, jossa on 0,62 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-bentsyylioksikarboksamido-l-butyylidimetyyli-silyyli-2-oksoatsetidiiniä, 0,3 g palladioitua hiiltä ja seosta sekoitetaan vetykaasuvirrassa tunnin ajan. Lisätään 0,2 g palladioitua hiiltä, minkä jälkeen seosta sekoitetaan edelleen 30 minuuttia, ja katalysaattori poistetaan suodattamalla. Konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 0,387 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-amino-1-t-butyyli-dime-tyylisilyyli-2-oksoatsetidiinia.
. puhdas IR V cm-1; 3375, 3325, 2950, 2930, 1750, 1230 max PMR(CDC13, ppm); 0.24(s,CH3), 0.26(s,CH3), 0.97(s,t-Bu), 1.81(leveä s,NH2), 2.13(s,CH3), 4.16(d,J=lHz,C3-H), 5.69(d,J=1Hz,C4-H) .
Vertailuesimerkki 27 (3S,4S)-4-asetoksi-1-t-butyylidimetyylisilyyli- 3- fenyyliasetamido-2-okso-atsetidiini
Liuokseen, jossa on 0,387 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-amino- i si 79528 1 -t-butyylidimetyylisilyyli-2-oksoatsetidiinia 20 ml.-ssa THF: a, lisätään jäällä jäähdyttäen 0,24 g trietyyliamiinia ja tämän jälkeen tiputtaen liuos, jossa on 0,32 g fenyyli-asetyylikloridia THF:ssa. Seosta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen tunnin ajan, liukenemattomat komponentit poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa.· Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä (eluenttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin 1:2 seos), jolloin saadaan 0,511 g (3S,4S)-4-asetoksi-l-t-butyyli-dimetyylisilyyli-3-fenyyliasetamido-2-okso-atsetidiinia. v puhdas IR V cm"1; 3290, 2950, 2930, 1750, 1658, 1525, 1252, max 1235, 1042 PMR(CDC13, ppm); 0.24(s,CH3), 0.97(S,t-Bu), 2.04(s,CH3), 3.55(s,-CH2-), 4.36(dd,J=1,8Hz,C3-H), 6,06(d,J= 1Hz,C4~H), 6.57(leveä s,NH), 7.19(s,arom.H).
: -' Vertailuesimerkki 28 ( 3S, 4S)-4-asetoksi-3-(2-bromi-2-fenyyliasetamido)-1-t-butyylidimetyylis ilyyli-2-oksoatsetidiini
Soveltamalla vertailuesimerkin 16 mukaista menetelmää, mutta käyttämällä 0,385 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-amino-l-t-butyyli-dimetyylisilyyli-2-oksoatsetidiinia ja 0,384 g 2-bromi-2-fenyylietikkahappoa saadaan 0,40 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-(2-bromi-2-fenyyliasetamido)-l-t-butyylidimetyylisilyyli-2-oksoatsetidiinia.
. puhdas IR V cm"1; 3305, 2950, 2930, 1750, 1675, 1515, 1222 ‘ max PMR(CDC13, ppm); 0.23, 0.30(jokainen s,CH3), 1.00(s,t-Bu), -CH- 2.13(s,CH3), 4.70(m,C3-H), 5.51(leveä s,1 ), 6.23, 6.27(jokainen d,J=2Hz,C4~H), 7.47(s,arom.H).
Vertailuesimerkki 29 (3S,4S)-4-asetoksi-3-(2-(2-oksoimidatsolidin-1-yyli-karboksiamido-2-(bentsotiofen-3-yyli)-asetamido)-2-oksoatsetidiini 52 79528
Soveltamalla vertailuesimerkin 17 mukaista menetelmää, mutta käyttämällä 0,84 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-bentsyylioksi-karboksiamido-2-oksoatsetidiiniä ja 1,18 g (2-(2-oksoimidat-solidin-1-yyli-karboksamido)-(bentsotio-fen-3-yyli)-etikka-happoa, saadaan 0,994 g (3S,4S)-4- asetoksi-3-(2-(2-oksoimi-datsolidin-1-yyli-karboksamido-2-(bentsotiofen-3-yyli)-ase-tamido)-2-oksoatsetidiinia.
IR >) cm"1; 3290, 1785, 1720, 1675, 1520, 1270, 1228 max PMR(DMSO-dg, ppm); 2.07(s,CH3), 3.10-3.53(m,-CH2-), 3.53-3.90(m,-CH2-), 4.63, 4.65(jokainen dd,J= 1,8Hz,C3-H), 5,77-5.81( jokainen d,J=lHz,C4-H), 5.87(d, J = 8Hz,-CH-) . 7.30-8.15(m,arom.H), 7.59(s,-NH-), f 8.90- 9.20(m,NH), 9.20(s,NH).
Vertailuesimerkki 30 (3R,4R)-4-(bentsotiatsol-2-yyli)-ditio-3-fenoksi-asetamido-2-oksoatsetidiini Käsittelemällä 3 g metyyli-(3R,4R)-4-(bentsotiatsol-2-yyli)-ditio-3-fenoksiasetamido-2-oksoatsetidiinia-l-(0C -isopropy- lideeni)-asetaattia vertailuesimerkissä 1 selitetyllä tavalla saadaan 1,74 g (3R,4R)-4-(bentsotiatsol-2-yyli)-ditio-3-fenoksi-asetamido-2-oksoatsetidiinia.
KBr IR ^ cm"1; 3320, 1800, 1770, 1660 max PMR(DMSO-dg, ppm); 4.68(s,-CH2-), 5.38(m,C3-H,C4-H), 6.90- 8.08(m,arom.H), 9.10(d,J=5Hz,NH), 9.17(s,NH).
Vertailuesimerkki 31 (3 S)-4-atsido-3-(2-(bentsotiofen-3-yyli)-2-(2-oksoimi-datsoiidin-1-yyli-karboksamido)-asetamido)-2-oksoatse-tidiini
Liuokseen, jossa on 0,446 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-(2-bentso-tio,fen-3-yyli) - 2- (2-oksoimidatsolidin-1 -yyli-karboksamido) -asetamido)-2-oksoatsetidiiniä 4 ml:ssa DMF:ä lisätään jäällä 53 79528 jäähdyttäen liuos, jossa on 0,085 g natriumatsidia 2 ml:ssa vet,tä. Seosta sekoitetaan 15 tuntia huoneenlämmössä, minkä jälkeen siihen lisätään vettä ja muodostuva sakka kootaan suodattamalla, jolloin saadaan 0,321 g (3S)-4-atsido-3-(2-(bentsotiofen-3-yyli)-2-(2-oksoimidatsolidin-1-yyli-karboks-amido)-asetamido)-2-oksoatsetidiinia.
KB r IR 0 cm"1; 3270, 2110, 1775, 1720, 1670, 1522, 1268 max
Vertailuesimerkki 32 (3S)-4-atsido-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-. . metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini
Liuokseen, jossa on 3,08 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-(2-(2-klooriasetamido-tiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiiniä 3 ml:ssa DMF:a, lisätään jäällä jäähdyttäen liu‘os, jossa on 0,061 g natriumatsidia 2 mlrssa vettä. Seosta sekoitetaan 18 tuntia huoneenlämmössä, minkä jälkeen siihen lisätään vettä ja muodostunut sakka kootaan suodattamalla, jolloin saadaan 0,216 g (3S)-4-atsido-3-(2-(2-kloori-asetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoat-1 . setidiinia.
- * KBr .·!! IR >) cm-1; 3270, 2110, 1768, 1662, 1540, 1275 max PMR(DMSO-dg, ppm); 1.25(d,J=6Hz,CH3), 4.17(s,trans -CH2-) , -CH- 4.36 (s, cis -CH2~), 4.25-4.50(m, ' *), 4.75(dd,J = 2,
8H2 , trans C3-H) , 5. ll(d,J = 2Hz, trans C4-H) , 7.39 ( s , cis H H
), 7.42(s,trans Y ), 9.00(s,cis NH), 9.05(s, trans NH), 9.27(d,J=8Hz,trans NH), 9.43(d,J=8Hz,cis NH),12.72(s,trans NH), 12.84(s,cisNH).
Vertailuesimerkki 33 (3S,4R)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli) - 2-metoksi-iminoasetamido)-4-fenyyliasetoksi-2-okso-atsetidiini 79528
Liuokseen, jossa on 0,532 g (3S,4R)-3-bentsyylioksikarboks-amido-4-fenyyliasetoksi-2-oksoatsetidiiniä 15 ml:ssa THF:ä, lisätään 0,35 g palladioitua hiiltä, minkä jälkeen sekoitetaan tunnin ajan vetykaasuvirrassa. Katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan 7 ml:n tilavuuteen.
Toisaalta lisätään 0,11 ml difosgeeniä 0,154 g:aan DMF:a, joka on liuotettu 8 ml:aan metyleenikloridia -10 °C:ssa. Seosta sekoitetaan 20 minuuttia huoneenlämmössä, minkä jälkeen siihen lisätään tiputtaen -60 n. -70 °C:ssa 7 ml mety-leenikloridiliuosta, jossa on 0,46 g 2-(2-klooriasetamido-tiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-etikkahappoa ja 0,213 mg tri'etyyliamiinia. Tämän jälkeen seosta sekoitetaan 1,5 tuntia -25 n. -20 °C:ssa, minkä jälkeen jäähdytetään -70 °C: een, ja lisätään seokseen 0,213 g trietyyliamiinia, edellä valmistettu THF-liuos ja 2 ml propyleenioksidia. Seoksen lämpötila nostetaan huoneenlämpöön tunnin kuluessa sekoittaen, minkä jälkeen konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään THF:ä, ja liukenemattomat komponentit poistetaan suodattamalla. Suodos konsentroidaan alennetussa paineessa, minkä jälkeen lisätään etyyliasetaattia. Muodostuneet kiteet kootaan suodattamalla, jolloin saadaan 0,236 g (3S,4R)-3-(2~(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-4-fenyyliasetoksi-2-okso-atsetidiinia.
KBr : IR 0 cm"1; 3260, 1770, 1735, 1670, 1545, 1245, 1042 max PMR(DMSO-d6, ppm); 3.68(s,-CH2-), 3.90(s,OCH3), 4.37 (s,-CH2-), 5.45(dd,J=4,9Hz,C3-H), 6.04(d,J=4Hz,
H
C4-H), 7.28(s , arom.H), 7.36(s, Ύ >, 9.17(. , NH) , 9.41(d,J= 9Hz,NH).
Vertailuesimerkki 34 (3R,4R)-4-asetyylitio-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1 -piperatsiinikarboksamido)-2-fenyyliasetamido)-2-oksoatsetidiini 55 79528
Liuokseen, jossa on 0,815 g pivaloyylioksimetyyli-(3R,4R)- 4-a,setyyli-tio-3- (4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiini-kar-boksamido)-2-fenyyliasetamido)-2-oksoatsetidiini-l-(<* -iso-propylideeni)-asetaattia 60 mlrssa metyleenikloridia, johdetaan otsonia 14 minuutin aikana -70 °C:ssa, minkä jälkeen johdetaan typpikaasua 50 minuutin aikana. Liuos pestään natriumbisulfiitin 5-prosenttisella vesiliuoksella ja vedellä tässä järjestyksessä, minkä jälkeen kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 100 ml metanolia ja 2 ml vettä. Seosta sekoitetaan 15 tuntia ja liuotin poistetaan tislaamalla. Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä (eluenttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin 1:1 seos). Täten saadaan : : : 0,468 g (3R,4R)-4-asetyylitio-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso- 1-piperatsiinikarboksamido) -2-fenyyliasetamido)-2-oksoatse-tidiinia.
S KBr IR V cm"1; 3275, 1775, 1708, 1670, 1502, 1180 max PMR(DMSO-d6, ppm); 1.08(t,J=7Hz,CH3), 2.07(6,CH3), 3.40(q,J=7Hz, -CH2-), 3.40-3.66(m,-CH2-), 3.80- 4.03(m,-CH2-), 5.30-5.50(m,C3-H,C4-H), 5.53(d,J=7Hz,
V : -CH
1 ), 7.25-7.56(m,arom.H), 8.82(s,NH), 9.29(m,NH), 9.87(d,J=7Hz,NH)
Vertailuesimerkki 35 (3S,4S)-4-asetoksi-3-trityyliamino-2-oksoatsetidiini
Liuokseen, jossa on 10 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-bentsyylioksi-karboksamido-2-oksoatetidiiniä 200 ml:ssa THF:ä, lisätään 2,5 g palladioitua hiiltä, minkä jälkeen sekoitetaan tunnin ajan vetykaasuvirrassa. Katalysaattori poisteaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa 50 ml:n tilavuuteen. Konsentraattiin lisätään 50 ml metyleenikloridia jäällä jäähdyttäen. Seokseen lisätään tiputtaen liuos, jossa on 10,52 g trityylikloridia 100 ml*.ssa metyleenikloridia, minkä jälkeen sekoitetaan 3 tuntia huoneenlämmössä. Reaktio-seos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisä- 56 79528 tään eetteriä. Muodostuneet kiteet kootaan suodattamalla, jolloin saadaan 13,1 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-trityyliamino-2-oksoatsetidiinia.
KBr IR >> cm"1 3320, 1775 , 1735, 1230, 1030 max PMR'(CDC13, ppm) ; 1.05(s,CH3), 2.90 (leveä s,NH), 4.27 (d,J=1Hz,C3-H), 4.87(d,j=lHz,C4-H), 6.58(s,NH), 7.27-7.77(m,arom.H)
Vertailuesimerkki 36 (3R,4R)-4-asetyylitio-3-trityyliamino-2-oksoatsetidiini
Liuokseen, jossa on 0,7 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-trityyliami-no-2-oksoatsetidiinia 10 mltssa metanolia, lisätään liuos, jossa on 0,25 g kaliumtioasetaattia 2 ml:ssa vettä. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia 55...60 °C:ss. Metanoli poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään etyyliasetaattia, minkä jälkeen pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä (eluenttina asetaatin ja n-hek-saanin 1:1 seos), jolloin saadaan 0,195 g (3R,4R)-4-ase-tyylitio-3-trityyliamino-2-oksoatsetidiinia.
KBr IR ^ cm-1; 3290, 1775, 1765, 1690, 1665 max PMR(CDC13, ppm); 2.30(s,CH3), 3.05(leveä s,NH), 4.77 (m,C3-H), 5.13(d,J=5Hz,C4-H), 6.57(s,NH), 7.20-7.73(m.arom.H)
Lisäksi saadaan 0.417 g vastaavaa (3R,4S)-isomeeriä KBr IR 0 cm-1; 3320, 1760, 1685 max PMR(CDC13, ppm); 2.15(s,CH3), 3.05(s,NH), 4.23(d,J=2Hz), C3-H), 4.66(d,J=2Hz,C4-H), 6.77(s,NH), 7.27-7.77(m,arom.H).
57 79528
Vertailuesimerkki 37 (3S,4S)-4-asetyylitio-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksamido)-2-fenyyliasetamido)-2-oksoatsetidiini
Liuokseen, jossa on 0,819 g (3R,4S)-4-asetyylitio-3-trityyliamino-2-oksoatsetidiiniä 6 ml:ssa asetonia, lisätään 0,453 g p-tolueenisulfonihapon monohydraattia jäällä jäähdyttäen. Reaktion annetaan jatkua 15 tuntia. Asetoni poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös pestään eetterillä ja liuotetaan sitten 20 ml:aan metyleenikloridia. Liuokseen lisätään 0,174 g pyridiiniä -10 °C:ssa, minkä : jälkeen sekoitetaan 5 minuuttia.
:· Toisaalta lisätään liuokseen, jossa on 0,703 g D-2-(4-etyy- li-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamido)-2-fenyylietikka-happoa 20 ml:ssa metyleenikloridia, 0,24 g trimetyylikloo-risilaania ja 0,223 g trietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan 40 minuuttia huoneenlämmössä, minkä jälkeen jäähdytetään -25...n -20 °C:een. Liuokseen lisätään 0,161 g DMF:a ja 0,13 g difosgeenia, ja seosta sekoitetaan 2 tuntia, minkä jälkeen jäähdytetään -70 °C:een. Seokseen lisätään 0,223 g trietyyliamiinia ja tämän jälkeen edellä valmistettu suspensio ja 2 ml propyleenioksidia. Seoksen lämpötila nostetaan huoneenlämpöön 1,5 tunnin kuluessa. Reaktioseos konsentroidaan ’’· alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan piihappogeeli- pylväässä( eluenttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin 1:1 seos), jolloin saadaan 0,567 g (3S,4S)-4-asetyylitio-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksamido)-2-fenyyliasetamido) -2- oksoatsetidiinia.
KBx* IR ύ cm-1; 3275, 1775, 1763, 1670, 1500, 1180 max PMR(DMSO-d6, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH3), 2.34(s,CH3), 3.41 (q,J=7Hz,-CH2-), 3.40-3.70(m,-CH2-), 3.80-4.05(m, -CH2-), 4.77(dd,J=2,9Hz,C3-H), 5.10(d,J=2Hz,C4-H), 7.4 0(s,arom.H), 8.93(s,NH), 9.26(d,J=9Hz,NH), 9.84 (d,J=8Hz,NH) se 79528
Vertailuesimerkki 38 (3R,4R)-4-asetyylitio-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini
Liuokseen, jossa on 0,828 g (3R,4R)-4-asetyylitio-3-trityy-liamino-2-oksoatsetidiinia 5 ml.-ssa asetonia, lisätään jäällä jäähdyttäen 0,45 g p-tolueenisulfonihapon monohydraattia, ja sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämmössä. Asetoni poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, ja jäännös pestään eetterillä ja liuotetaan sitten 20 ml:aan metyleenikloridia. Liuokseen lisätään 0,211 g pyridiiniä -10 °C:ssa, minkä jälkeen sekoitetaan 5 minuuttia.
Toisaalta lisätään liuokseen, jossa on 0,18 g DMF:a 5 mlrssa metyleenikloridia, 0,148 ml difosgeenia -10 °C:ssa, ja seosta sekoitetaan 3 minuuttia huoneenlämmössä. Reaktioseos jäähdytetään -70 °C:een ja lisätään tiputtaen 15 ml metylee-nikloridiliuosta, jossa on 0,627 g 2-(2-klooriasetamidotiat-sol-4-yyli)-2-metoksi-iminoetikka-happoa ja 0,25 g trietyy-liamiinia. Koko seosta, joka on jäähdytetty -70 °C:een, sekoitetaan 1,5 tuntia -25...-20 °C:ssa. Täten jäähdytettyyn seokseen lisätään 0,25 g trietyyliamiinia, tämän jälkeen edellä valmistettu suspensio ja lisäksi 2 ml propyleenioksi-dia, minkä jälkeen lämpötilan annetaan sekoittaen nousta huoneenlämpöön tunnin kuluessa. Reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan piihappogeeli-pylväässä (eluenttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin 1:1 seos), jolloin saadaan 0,296 g (3R,4R)-4-asetyylitio-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiinia.
KBx* IRύ cm"1; 3240, 1770, 1755, 1655, 1530 i max PMR(DMSO-dg, ppm); 1.87(s,CH3), 3.95(s,OCH3), 4.38(s, -CH2-), 5.36(dd, J=5,8(C3-H), 5.68(d,J=5Hz,C4-H),
S H
7.56(s , Y ), 8.72(d,J=8Hz,NH), 8.99(s,NH), 12.87(s,NH) 59 79528
Vertailuesimerkki 39 (3R,4S)-4-asetyylitio-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli ) -2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini Käyttämällä 0,805 g (3R,4S)-4-asetyylitio-3-trityyliamino-2-oksoatsetidiinia, 0,437 g p-tolueenisulfonihapon monohyd-raattia, 0,19 g pyridiiniä ja 0,175 g DMF:a, 0,144 ml difos-geenia, 0,61 g 2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metok-si-iminoetikkahappoa, 0,243 g trietyyliamiinia ja 2 ml pro-pyleenioksidia, saadaan soveltamalla vertailuesimerkin 38 mukaista menetelmää 0,548 g (3R,4S)-4-asetyylitio-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiinia.
... * KBr IR>> cm"1; 3260, 1752, 1690, 1662, 1525 ____: max PMR(DMS0-d6, ppm); 2.40(s,CH3), 3.90(s,CH3), 4.34(s, -CH2-), 4.93(dd,J=2,8Hz,C3-H), 5.21(d,J=2Hz,C4-H), 7.42(s, Y ), 8.97(S,NH), 9.40(d,J=8Hz,NH), 12.93(8, NH)
Vertailuesimerkki 40 (3R,4R)-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboks-amido)-2-fenyyliasetamido)-4-metyylisulfonyyli-2-okso-atsetidiini
Liuokseen, jossa on 0,48 g D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-pipe-ratsiinikarboksamido)-2-fenyylietikkahappoa 10 mlrssa me-tyXeenikloridia, lisätään 0,18 g trimetyylikloorisilaania ja 0,17 g trietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämmössä, minkä jälkeen jäähdytetään -25...-20 °C:een ja lisätään 0,12 g DMF:a ja 0,10 ml difosgeenia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia, minkä jälkeen jäähdytetään -70 °C:een ja lisätään 0,17 g trietyyliamiinia, liuos, jossa on 0,205 g (3R,4R)-3-amino-4-metyylisulfonyyli-2-oksoatsetidiinia 3 ml:ssa DMA:a ja 2 ml propyleenioksidia. Reaktioseoksen lämpötila nostetaan huoneenlämpöön 1,5 tunnin kuluessa, minkä 60 79528 jälkeen reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä (eluenttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin 1:1 seos), jolloin saadaan 0,418 g (3R,4R)-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiini-karboksamido)-2-fenyyliasetamido)-4-metyylisulfonyyli-2-okso-atsetidiinia. Tämä tuote on IR- ja PMR-spektrin mukaan samaa tuotetta, joka valmistettiin vertailuesimerkissä 14.
Vertailuesimerkki 41 (3R,4R)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli) - 2-metoksi-iminoasetamido)-4-metyylisulfonyyli-2-oksoatsetidiini
Liuokseen, jossa on 0,122 g DMFta 5 ml:ssa metyleeniklori-dia, lisätään -10 °C:ssa 0,10 ml difosgeenia. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämmössä, minkä jälkeen jäähdytetään -70 °C:een ja lisätään tiputtaen 10 ml metyleeniklo-ridiliuosta, jossa on 0,427 g 2-(2-klooriasetamidotiatsol- 4-yyli)-2-metoksi-iminoetikka-happoa ja 0,17 g trietyyli-amiinia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia -25...-20 °C:ssa, jäähdytetään -70 °C:een ja lisätään vuoron perään 0,17 g tri-etyyliamiinia, liuos, jossa on 0,229 g (3R,4R)-3-amino-4-metyylisulfonyyli-2-oksoatsetidiinia 3 ml:ssa DMA:a, ja 2 ml propyleenioksidia. Seoksen lämpötilan annetaan nousta huoneenlämpöön 1,5 tunnin kuluessa. Reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa, ja jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä (eluenttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin 1:1 seos), jolloin saadaan 0,415 g (3R,4R)-3-(2-(2-klooriaseta-mid,otiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoasetamido) -4-metyylisul-fonyyli-2-oksoatsetidiinia. Tämä vastaa IR- ja PMR-spektrien mukaan vertailuesimerkissä 15 saadun yhdisteen syn-isomee-riä.
Vertailuesimerkki 42 (3S ,4R)-4-metoksi-3-trityyliamino-2-oksoatsetidiinin (3S ,4S)-isomeeri .1 79528
Liuokseen, jossa on 3 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-trityyliamino-2-atsetidiiniä 30 ml:ssa metanolia, lisätään 1,7 g sinkki-asetaattia, ja seosta keitetään 30 minuuttia palautustis-lausta soveltaen. Reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa, minkä jälkeen lisätään etyyliasetaattia. Muodostuneet liukenemattomat komponentit poistetaan suodattamalla, ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä (eluenttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin 1:1 seos), jolloin saadaan 0,912 g (3S,4R)-4-metoksi-3-trityyliamino-2-oksoatsetidiinia.
KBr IR 0 cm"1; 3270, 3210, 1772, 1725, 1097 max PMR(CDC13, ppm); 2.98(s,OCH3), 3.01(d,J=9Hz,NH), 3.88 (d,J=4Hz,C4-H), 4.08(dd,J=4,9Hz,C3-H), 6.60-8.05 (m,arom.H)
Lisäksi saadaan (3S,4S)-isomeeriä KBr IR 0 cm-1; 3280, 1760, 1100 . . max PMR'(CDC13, ppm); 2.81 (s ,OCH3), 3.27(s,NH), 3.95(s,C3-H, C4-H), 6.70-8.00(m,arom.H)
Vertailuesimerkki 43 (3R,4S)-4-metyylitio-3-(2-(2-metyylitioasetamido-tiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-okso-atsetidiini
Liuokseen, jossa on 0,7 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-(2-(2-kloori-asetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-okso-- atsetidiinin syn-isomeeriä 4 ml:ssa DMF:a, lisätään jäällä jäähdyttäen 1,3 ml natriummetyylisulfidin 15-prosenttista vesiliuosta, ja seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämmössä. Seoksen lisätään etyyliasetaattia ja vettä, ja orgaaninen kerros erotetaan ja pestään vedellä ja konsentroidaan. Jäännös1 puhdistetaan piihappogeelipylväässä (eluenttina CHCl3:n, 79528 6 2
AcOEt:n ja CH30H:n 7:7:1 seos), jolloin saadaan 0,377 g (3R,4S)-4-metyylitio-3-(2-(2-metyylitioasetamido-tiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-okso-atsetidiinia.
KB x IR ^ cm"1; 3240, 3190, 1752, 1655, 1548, 1290, 1042 max PMR(DMSO-dg, ppm); 2 . 17(s,SCH3), 3.37(s,-CH2-), 3.90 (s,OCH3), 4.67(d,J=2Hz,C4-H), 4.71(dd,J=2,8Hz,C3-H), 7.36 ( s , ), 8.77 ( s , NH ) , 9. 3 3(d,J = 8Hz,NH) , 12.56(s, , NH)
Vertailuesimerkki 44 (3S ,4R)-4-atsido-3-trityyliamino-2-oksoatsetidiini ja (3S,4S)-isomeeri
Liuokseen, jossa on 3,0 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-trityyliami-: no-2-oksoatsetidiinia 50 ml:ssa metanolia, lisätään jäällä jäähdyttäen liuos, jossa on 0,65 g natriumatsidia 5 ml:ssa • vettä, minkä jälkeen sekoitetaan 2 tuntia 40...50 °C:ssa.
Liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään etyyliasetaattia, ja orgaaninen kerros erotetaan, pestään vedellä ja konsentroidaan. Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä (eluenttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin 1:1 seos), jolloin saadaan 1,01 g (3S,4R)- 4-atsido-3-trityyliamino-2-oksoatsetidiinia.
KB x IR v> cm"1; 3315, 2102, 1775, 1765, 1255 max PMR(CDC13, ppm); 2.82(d,J=10Hz,NH), 4.07-4.40(m,C3-H, C4-H), 6.48(s,NH), 6.95-7.50(m,arom.H)
Lisäksi saadaan 1,52 g (3S,4S)-isomeeriä KB£ IR ^ cm-1; 3315, 2098, 1765, 1245 max PMR(CDC13, ppm); 2.93(s,NH), 3.98(s,C3-H,C4-H), 6.92 (s,NH), 7.00-7.57(m.arom.H)
Vertailuesimerkki 45 ( 3S,4R)-3-amino-4-atsido-2-oksoatsetidiinin tosyylisuola i 63 79528
Liuokseen, jossa on 0,45 g (3S,4R)-4-atsido-3-trityyliamino-2-oksoatsetidiinia 4 ml:ssa asetonia, lisätään jäällä jäähdyttäen 0,255 g p-tolueenisulfonihapon monohydraattia, ja seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämmössä. Liuotin poistetaan tislaamalla, ja muodostuneet kiteet pestään eetterillä. Kiteet kootaan suodattamalla, jolloin saadaan 0,33 g (3S,4R)-3-amino-4-atsido-2-oksoatsetidiinin tosyylisuolaa.
IR 0 cm"1; 3125, 2870, 2130, 1788, 1763, 1200, 1138, max 1125
Vertailuesimerkki 46 (35.45) -3-amino-4-atsido-2-oksoatsetidiinin tosyylisuola
Liuokseen, jossa on 1,3 g (3S,4S)-4-atsido-3-trityyliamino-- 2-oksoatsetidiinia 15 ml:ssa asetonia, lisätään 0,736 g p-tolueenisulfonihapon monohydraattia. Seosta käsitellään vertailuesimerkissä 45 selitetyllä tavalla, jolloin saadaan 0,886 g (3S,4S)-3-amino-4-atsido-2-oksoatsetidiinin tosyylisuolaa.
KBr IR^ cm"1; 3070, 2110, 1778, 1762, 1195, 1122, 1030, max 1010 ! . Vertailuesimerkki 47 (35.45) -4-atsido-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamido)-2-tienyyliasetamido)-2-oksoatsetidiini
Suspensioon, jossa on 0,565 g D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamido)-2-tienyylietikkahappoa 20 ml.-ssa metyleenikloridia, lisätään jäällä jäähdyttäen 0,189 g tri-metyylikloorisilaania ja 0,176 g trietyyliamiinia, minkä jälkeen seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämmössä ja sitten jäähdytetään -25...-20 °C:een. Tähän jäähdytettyyn seokseen lisätään 0,127 g DMF:a ja 0,104 g difosgeenia, minkä jälkeen sekoitetaan 2 tuntia samassa lämpötilassa.
64 79528
Toisaalta lisätään suspensioon, jossa on 0,40 g (3S,4S)-3-amino-4-atsido-2-oksoatsetidiinin tosyylisuolaa 15 ml:ssa metyleenikloridia, 0,243 g pyridiiniä ja 2 ml propyleeniok-sidia -25...-20 °C:ssa. Edellä valmistettuun seokseen lisätään täten valmistettu liuos, ja koko seosta sekoitetaan turinin ajan 0 °C:ssa. Metyleenikloridi poisteaan tislaamalla, ja jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä (eluent-tina etyyliasetaatin ja n-heksaanin 1:1 seos), jolloin saadaan 0,546 g (3S,4S)-4-atsido-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamido)-2-tienyyliasetamido)-2-oksoat-setidiinia.
KBx IR 0 cm-1; 3270, 2100, 1781, 1670, 1500 max PMR(DMSO-d6, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH3), 3.39{q,J=7Hz), -CH2-), 3.46-3.68(m,-CH2-), 3.84-4.40(m,-CH2-), 4.59(dd,J=2,7Hz,C3-H), 5.08(d,J=2Hz, C4-H), 5.74 -CH- (d,J=7Hz, 1 ), 6.94-7.54(m,arom.H), 9.02(s,NH), 9.24(d,J=7Hz,NH), 9.70(d,J=7Hz,NH)
Ver.tailuesimerkki 48 (3S,4R)-4-atsido-3-(2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksamido)-2-tienyyliasetamido)-2-oksoatsetidiini
Suspensioon, jossa on 0,475 g D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamido)-2-tienyylietikkahappoa 15 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään jäällä jäähdyttäen 0,173 g tr-imetyylikloorisilaania ja 0,161 g trietyyliamiinia, ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämmössä, minkä jälkeen jäähdytetään -25 °C:een. Seokseen lisätään 0,116 g DMF:a ja 0,095 ml difosgeenia, ja seosta sekoitetaan 2 tuntia samassa lämpötilassa, minkä jälkeen jäähdytetään -70 °C:een. Täten jäähdytettyyn seokseen lisätään 0,222 g pyridiiniä, 0,33 g (3S,4S)-3-amino-4-atsido-2-oksoatsetidiinin tosyylisuolaa ja 2 ml propyleenioksidia tässä järjestyksessä. Seoksen lämpötila nostetaan 0 °C:een tunnin kuluessa, seosta samalla 79528 65 sekoittaen, minkä jälkeen sekoitetaan edelleen 0 °C:ssa tunnin ajan. Tämän jälkeen metyleenikloridi poistetaan tislaamalla, ja jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä (eluenttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin 1:1 seos), jolloin saadaan 0,337 g (3S,4R)-4-atsido-3-(2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksamido)-2-tienyyliasetamido) - 2 -oksoatsetidiinia.
KBr IR 0 cm'1; 3270, 2105, 1778, 1710, 1672, 1502 max PMR(DMSO-dg, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH3), 3.30-3.68(m, -CH2-), 3.40(q,J=7Hz,-CH2-), 3.77-4.05(m,-CH2-), -CH- 5.02-5.40(m,C3-H,C4-H), 5.85(d,J=8Hz, * ), 6.93 7.52(m,arom.H), 9.03(s,NH), 9.42(d,J=8Hz,NH), 9.80 (d,J=8Hz,NH).
Vertailuesimerkki 49 (3S,4S)-4-atsido-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini
Liuokseen, jossa on 0,127 g DMF:a 5 mlrssa metyleeniklori-dia, lisätään -10 °C:ssa 0,104 ml difosgeenia. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämmössä, minkä jälkeen -70 °C:ssa lisätään 15 ml metyleenikloridiliuosta, jossa on 0,483 g 2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-etikkahappoa ja 0,176 g trietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia -25 °C:ssa, minkä jälkeen jäähdytetään -70 °C:een ja lisätään 0,352 g trietyyliamiinia, 0,40 g (3S,4S)-3-ami-no-4-atsido-2-oksoatsetidiinin tosyylisuolaa ja 2 ml propy-leenioksidia. Seoksen lämpötila nostetaan huoneenlämpöön tunnin kuluessa sekoittaen, minkä jälkeen tunnin ajan jäähdytetään jäällä. Erottuneet kiteet kootaan suodattamalla, jolloin saadaan 0,383 g (3S,4S)-4-atsido-3-(2-(2-klooriase-tamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-okso-atsetidiinia.
KB£ IR 0 cm"1; 3265, 2110, 1755, 1678, 1545 max i 66 79528 PMR(DMSO-d6, ppm); 3.90(s,CH3), 4.35(s,-CH2-), 4.70
S H
dd,J=2,8Hz,C3-H), 5.13(d,J=2Hz,C4-H), 7.45(s, Y ).
9.13(s,NH), 9.44(d,J=8Hz,NH).
Vertailuesimerkki 50 ( 3S,4R)-4-atsido-3-(2-(2-klooriasetamidodiatsol-4-yyli) -2-metoks i-iminoasetamido-2-oksoatsetidiini
Soveltamalla vertailuesimerkin 49 mukaista menetelmää, mutta käyttämällä 0,40 g (3S,4S)-3-amino-4-atsido-2-oksoatsetidii-nin tosyylisuolaa saadaan 0,375 g (3S,4R)-4-atsido-3-(2-(2-klooriasetamidodiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoasetamido-2-oksoatsetidiinia £gr : IR ^ cm"1; 3260, 2110, 1768, 1670, 1540 max : PMR(DMSO-dg, ppm); 3.90(s,CH3), 4.35(s,-CH2-), 5.18,
, H
5.40(m,C3-H,C4-H), 7.34(s, T ). 9.07(s,NH), | 9.59(d,J=8Hz,NH).
Vertailuesimerkki 51 ( 3R,4S)-4-metyylitio-3-trityyliamino-2-oksoatsetidiini (A) ja (3R,4R)-4-metyylitio-3-trityyliamino-2-oksoatsetidiini (B)
Liuokseen, jossa on 4,24 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-trityyliami-no-2-oksoatsetidiiniä 30 ml:ssa metanolia, lisätään jäällä jäähdyttäen 8,64 ml natriummetyylisulfidin 15-prosenttista vesiliuosta. Seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämmös- * l sä. Liuotin poistetaan tislaamalla, ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin sekä pestään vedellä. Etyyliasetaatti poistetaan tislaamalla ja jäännös puhdistetaan piihappogee-lipylväässä (eluenttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin 1:1 seos), jolloin saadaan 1,43 g (3R,4S)-4-metyylitio-3-trityy-liamino-2-oksoatsetidiinia (A) ja 1,62 g (3R,4R)-4-metyyli-tio-3-trityyliamino-2-oksoatsetidiinia (B).
(A) 67 79528 KBr IR \> cm"1 ; 3275, 1750 max PMR(CDC13, ppm); 1.65(s,CH3), 3.00(leveä s,NH), 4.03-4.20(m,C3-H,C4-H), 7.01(s/NH)/ 6.80-7.90(m,arom.H) (B) KBr IR i) cm"1 ; 3260, 1752 max PMR(CDC13, ppm); 1.73(s,CH3), 2.98(d,J=8Hz,NH), 4.15(d,J=5Hz,C4-H), 4.26(dd, J=5,8Hz, C3-H), 6.83(s,NH), 7.00-7.80(m, arom H)
Vertailuesimerkki 52 (3R,4S)-3-amino-4-metyylitio-2-oksoatsetidiinin tosyylisuola
Liuokseen, jossa on 0,9 g (3R,4S)-4-metyylitio-3-trityyli-amino-2-oksoatsetidiinia 5 ml:ssa asetonia, lisätään 0,503 g p-toluenisulfonihapon monohydraattia. Seosta käsitellään vertailuesimerkissä 45 selitetyllä tavalla, jolloin saadaan 0,69 g (3R, 4S)-3-amino-4-metyylitio-2-oksoatsetidiinin to-syylisuolaa.
KBx*
IrO cm"1; 3100-2900, 1798, 1770, 1755, 1190, 1165, 1120 max . ' Γ' . * . Vertailuesimerkki 53 (3R,4S)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metyylitio-2-oksoatsetidiini
Liuokseen, jossa on 0,228 g DMF:a 5 ml:ssa metyleeniklori-dia, lisätään -10 °C:ssa 0,137 ml difosgeenia. Tämän jälkeen seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämmössä, jäähdytetään -70 °C:een ja lisätään 15 ml metyleenikloridiliuosta, jossa on 0,80 g 2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metok-si-iminoetikka-happoa ja 0,316 g trietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia -25 °C:ssa, minkä jälkeen jäähdytetään -70 °C:een ja lisätään 0,632 g trietyyliamiinia, 0,69 g (3R,4S) -3-amino-4-metyylitio-2-oksoatsetidiinin tosyyli- l ee 79528 suolaa ja 2 ml propyleenioksidia. Seoksen lämpötila nostetaan 0 °C:een tunnin kuluessa ja samalla sekoittaen. Seosta sekoitetaan vielä kaksi tuntia samassa lämpötilassa, minkä jälkeen konsentroidaan, ja lisätään THF:a ja poistetaan muodostuneet liukenemattomat komponentit suodattamalla. Suodos konsentroidaan ja jäännös puhdistetaan piihappogeeli-pylväässä (eluenttina AcOEt:n, CHCl3:n ja CH30H:n 3:3:1 seos), jolloin saadaan 0,461 g (3R,4S)-3-(2-(2-klooriaseta-mid‘otiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoasetamido) -4-metyylitio-2-oksoatsetidiinia.
KBr IR ^ cm-1; 3255, 1758, 1670, 1540, 1270, 1040 max PMR(DMSO-d6, ppm) ; 2.14(s,CH3)< 3.90(s,OCH3), 4.35(s,
H
-CH2-), 4.57-4.90(m,C3-H,C4-H), 7.40(s, Y ), 8.80(s,NH), 9.37(d,J=9Hz,NH), 12.88(leveä s,NH) ! Vertailuesimerkki 54 (3R,4S)-3-(2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboks-: amido)-2-tienyyli-asetamido)-2-oksoatsetidiini
Suspensioon, jossa on 0,552 g D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksamido)-2-tienyylietikkahappoa 15 ml:ssa met^leenikloridia, lisätään jäällä jäähdyttäen 0,20 g tri-metyylisilyylikloridia ja 0,187 g trietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämmössä, minkä jälkeen jäähdytetään -25 °C:een ja lisätään 0,135 g DMF:a ja 0,11 ml difosgeenia, sekä sekoitetaan 2 tuntia samassa lämpötilassa. Tämän jälkeen seos jäähdytetään -70 °C:een ja lisätään siihen 0,258 g pyridiiniä, 0,426 g (3R,4S)-3-amino-4-metyyli-tio-2-oksoatsetidiinin tosyylisuolaa ja 2 ml propyleenioksidia tässä järjestyksessä. Seoksen lämpötila nostetaan 0 °C: een 30 minuutin kuluessa ja samalla sekoittaen, minkä jälkeen sekoitetaan vielä tunnin ajan. Reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan piihappo-geelipylväässä, jolloin saadaan 0,308 g (3R,4S)-3-(2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksamido)-2-tienyyli-asetamido) -2-oksoatsetidiinia.
69 79528 KBr IR ^ cm'1; 3270, 1768, 1710, 1670, 1502, 1182 max
Vertailuesimerkki 55 (3R,4R)-4-fenyylitio-3-trityyliamino-oksoatsetidiini (A) ja (3R,4S)-4-fenyylitio-3-trityyliamino-oksoatsetidiini (B)
Liuokseen, jossa on 5,0 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-trityyliami-no-2-oksoatsetidiiniä 100 ml:ssa metanolia, lisätään jäällä jäähdyttäen 1,6 ml tiofenolia ja 15,5 ml natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta. Seosta sekoitetaan 20 minuuttia samassa lämpötilassa ja edelleen 50 minuuttia huoneenlämmössä. Erottuneet kiteet kootaan suodattamalla, jolloin saadaan 2,35 g (3R,4R)-4-fenyylitio-3-trityyliamino-oksoatsetidiinia (A). Suodos konsentroidaan, ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä ja konsentroidaan. Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä (eluenttina etyyliasetaatin ja n-h,eksaanin 1:1 seos), jolloin saadaan 2,65 g (3R,4S)-4-fe-nyylitio-3-trityyliamino-oksoatsetidiinia (B).
{A) KBr IR ύ cm-1; 3290, 1755, 1725 max PMR(CDC13, ppm) ; 3 . 10 (d, J=8Hz , NH) , 4.48-4.83 (m,C3-H, C4-H) , 6.08(s,NH), 7.17-7.65(m,arom H) (B) KBr IR ^ cm-1; 3300-3220, 1755 max PMR(CDC13, ppm); 2.87(d,J=8Hz,NH), 4.00(dd,J=2,9Hz,C3-H), 4.37(d,J=2Hz,C4-H), 6.52(s,NH), 7.10-7.70(m,arom H) • Vertailuesimerkki 56 (3R,4R)-3-amino-4-fenyylitio-2-oksoatsetidiinin tosyylisuola
Liuokseen, jossa on 1,5 g (3R,4R) -4-fenyylitio-3-trityyli-amino-2-oksoatsetidiiniä 20 ml:ssa asetonia, lisätään jäällä jäähdyttäen 0,72 g p-tolueenisulfonihapon monohydraattia.
70 79528
Soveltamalla vertailuesimerkin 45 mukaista menetelmää, saadaan 1,25 (3R,4R)-3-amino-4-fenyylitio-2-oksoatsetidiinin tosyylisuolaa.
KB r* IR >) cm-1; 3090, 2850, 2740, 1780, 1205, 1 175, 1118 max
Vertailuesimerkki 57 (3R,4S)-3-amino-4-fenyylitio-2-oksoatsetidiinin tosyylisuola
Liuokseen, jossa on 2,65 g (3R,4S)-4-fenyylitio-3-trityyli-amino-2-oksoatsetidiiniä 20 ml:ssa asetonia, lisätään jäällä jäähdyttäen 1,26 g p-tolueenisulfonihapon monohydraattia, minkä jälkeen soveltamalla vertailuesimerkin 45 mukaista mentelmää, saadaan 1,9 g (3R,4S)-3-amino-4-fenyylitio-2-oksoatsetidiinin tosyylisuolaa.
KBr IR >) cm"1; 3240, 3140, 3050, 2980, 2920, 1807, 1210, 1200, max 1168, 1128
Vertailuesimerkki 58 (3R,4S)—3—(2—(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-fenyylitio-2-oksoatsetidiini
Soveltamalla vertailuesimerkin 49 mukaista menetelmää, mutta käyttämällä 0,19 g DMF:a, 0,156 ml difosgeenia, 0,732 g (3R,4S)-3-amino-4-fenyylitio-2-oksoatsetidiinin tosyylisuolaa ja 2 ml propyleenioksidia, saadaan 0,649 g (3R,4S)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)- 4-fenyylitio-2-oksoatsetidiinia.
KBr IR 0 cm-1; 3240, 3170, 3055, 1752, 1652, 1535 max PMR(DMSO-dg, ppm); 3.90(s,CH3), 4.37(s, -CH2-), 4.69
S H
(dd,J = 2,8Hz,C3-H), 4.98(d,J = 2Hz,C4-H), 7.34(s, y' ), 7.30-7.60(m,arom H), 9.04(s,NH), 9.38(d,J=8Hz,NH), 12.84(s,NH) i 7i 79528
Vertailuesimerkki 59 (3R,4S)-3-(2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboks-amido)-2-fenyyliasetamido)-4-fenyylitio-2-oksoatsetidiini
Soveltamalla vertailuesimerkin 54 mukaista menetelmä, mutta käyttämällä 0,57 g D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiini-karboksiamido)-2-fenyylietikkahappoa; 0,212 g trimetyyli-kloorisilaania; 0,143 g DMF:a; 0,193 g difosgeenia; 0,273 g pyridiiniä; 0,55 g (3R,4S)-3-amino-4-fenyylitio-2-oksoatse-tidiinin tosyylisuolaa ja 2 ml propyleenioksidia, saadaan 0,696 g (3R,4S)-3-(2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiini-karboksamido)-2-fenyyliasetamido)-4-fenyylitio-2-oksoatse-tidiinia.
KBr IR \) cm"1; 3270, 1772, 1710, 1670, 1502 max
Vertailuesimerkki 60 (3R,4R)-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiini-karboksamido)-2-tienyyliasetamido)-4-metyylitio-2-oksoatsetidiini
Liuokseen, jossa on 0,976 g D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-pipe-ratsiinikarboksamido)-2-tienyylietikkahappoa ja 0,304 g trietyyliamiinia 20 mlrssa metyleenikloridia, lisätään jäällä jäähdyttäen 0,625 g jauhettua fosforipentakloridia, ja seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa tunnin ajan. Reak-tioseos konsentroidaan alennetussa paineessa, jäännös pestään n-heksaanilla, johon lisätään THF:a, minkä jälkeen liukenemattomat komponentit poistetaan suodattamalla. Suodos lisätään jäällä jäähdyttäen liuokseen, jossa on 0,913 g (3R,4R)-3-amino-4-metyylitio-2-oksoatsetidiinin p-tolueeni-sulfonaattia ja 0,910 g trietyyliamiinia 15 ml:ssa THF:a. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä tunnin ajan, minkä jälkeen seos suodatetaan. Suodos konsentroidaan, ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla piihappogeelipylväässä (elu-enttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin 1:1 seos), jolloin 72 7 9 5 2 8 saadaan 0,960 g (3R, 4R)-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-pipe-rat's i ini-karboksamido )-2-tienyyliasetamido)-4-metyylitio-2-oksoatsetidiinia.
KBr IR λ) cm"1: 1760, 1710, 1673, 1500, 1130 max PMR(DMSO-dg, ppm); 1. 10(t,J = 4Hz,CH3), 1.73(s,CH3), 3.53 (m,-CH2-), 4.00(m,-CH2~), 4.83(d,J=4Hz,C4-H), 5.30 -CH- (dd,J=4,6Hz,C3-H), 5.93(d,J=4Hz,· ), 6.90-7.63(m,arom.
H), 8.90(s,NH), 9.36(d,J=6Hz,NH), 9.83(d,J=4Hz,NH)
Vertailuesimerkki 61 ( 3R,4R)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metyylitio-2-oksoatsetidiini
Liuokseen, jossa on 0,833 g 2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyl,i)-2-metoksi-iminoetikkahappoa ja 0,304 g trietyyliamii-nia 20 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään jäällä jäähdyttäen 0,625 g jauhettua fosforipentakloridia, ja seosta sekoitetaan tunnin ajan. Reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa, jäännös pestään n-heksaanilla, minkä jälkeen lisätään THF:a. Muodostuneet liukenemattomat komponentit poistetaan suodattamalla, ja suodos lisätään jäällä jäähdyttäen liuokseen, jossa on 0,913 g (3R,4R)-3-amino-4-me-' tyylitio-2-oksoatsetidiinin p-tolueenisulfonaattia ja 0,910 g trietyyliamiinia 15 ml:ssa THF:a. Seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämmössä, minkä jälkeen suodatetaan. Suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös pestään natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä tässä järjestyksessä sekä kuivataan, jolloin saadaan 0,780 g (3R,4R)- 3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaseta-mido)-4-metyylitio-2-oksoatsetidiinia.
KBr IR d cm-1: 1760, 1660, 1545, 1050 max PMR (DMSO-dö / ppnt) ; 2.06 (s , SCH3 ) , 3.90 (s , OCH3) , 4.36 (s,-CH2~), 4.93(d,J=4Hz, C4-H), 5.04(dd,J=4,6Hz, C3-H), 7.50(s, V ), 8.84(leveä s,NH), 9.53(d,J=6Hz, NH), 12.90(leveä s,NH) 73 79528
Vertailuesimerkki 62 " f — ----- - —.........
(3R,4R)-3-(3-(2,6-dikloorifenyyli)-5-metyyli-4-iso-oksatsolyylikarboksamido)-4-metyylitio-2-oksoatseti-diini
Liuokseen, jossa on 0,608 g (3R,4R)-3-amino-4-metyylitio-2- oksoatsetidiinin p-tolueenisulfonaattia ja 0,380 g pyridii- niä 10 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen liuos, jossa on 0,581 g 3-(2,6-dikloorifenyy- li)-5-metyyli-4-iso-oksatsolyylikarbonyylikloridia 5 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämmössä, minkä jälkeen konsentroidaan alennetussa . . paineessa ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla pii- happogeelipylväässä (eluenttina etyyliasetaatin ja n-hek- saanin 1:1 seos), jolloin saadaan 0,550 g (3R,4R)-3-(3- : (2 ,,6-dikloorifenyyli) -5-metyyli-4-iso-oksatsolyylikarboksami- do)-4-metyylitio-2-oksoatsetidiinia.
*** * KBr IR ^ cm"1; 1760, 1660, 1595, 1500 max PMR(CDC13, ppm); 1.90(s,CH3) , 2.83(s,CH3), 4.70(d,J=4Hz, C4-H), 5.50(dd,J=4,8Hz, C5-H), 6.13(d,J=8Hz,NH), 6.50(leveä s,NH), 7.40(s,arom H)
Vertailuesimerkki 63 (3R) -4-f luori-3-trityyliamino-2-oksoatsetidiini
Liuokseen, jossa on 0,400 g (3R,4R)-4-metyylisul£onyyli-3-trityyliamino-2-oksoatsetidiiniä 2 ml:ssa DMF:a, lisätään 0,590 g tetra-n-butyyliammoniumfluoridia, ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämmössä. Reaktioseokseen lisätään jäävettä ja etyyliasetaattia. Etyyliasetaattikerros erotetaan ja pestään vedellä, minkä jälkeen konsentroidaan. Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä (eluenttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin 1:1 seos), jolloin saadaan 0,282 g (3R)-4-fluori-3-trityyliamino-2-oksoatsetidiinia.
74 79528 KB x* IR O cm"1; 1765, 1480,1440, 1300, 750, 695 max
Vertailuesimerkki 64 (3R)-3-amino-4-fluori-2-oksoatsetidiinin p-tolueeni-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 3,3 g (3S)-4-fluori-3-trityyliamino-2-oksoatsetidiiniä 10 ml:ssa asetonia, lisätään 1,82 g p-to-lueenisulfonihapon monohydraattia, ja seosta käsitellään vertailuesimerkissä 45 selitetyllä tavalla, jolloin saadaan 2,67 g (3R)-3-amino-4-fluori-2-oksoatsetidiinin p-tolueeni-sulfonaattia.
KBr IRO cm"1; 1790, 1170, 1035, 1010 max ; i
Vertailuesimerkki 65
(3R,4R)-4-(l-metyyli-lH-tetratsol-4-yyli)-tio-3-trityyliamino-2-oksoatsetidiinin isomeeri A ja (3R,4S)-isomeeri B
Soveltamalla vertailuesimerkin 36 mukaista menetelmää, mutta käyttämällä seosta, joka valmistetaan lisäämällä liuos, jossa on 0,965 g 5-merkapto-1-metyylitetratsolin natriumsuo-laa 10 ml:ssa metanolia, liuokseen, jossa on 2,7 g (3S,4S)- 4-asetoksi-4-trityyliamino-2-oksoatsetidiiniä 30 ml:ssa metanolia, saadaan 0,70 g (3R,4R)-4-(1-metyyli-lH-tetratsol- 4-yyli)-tio-3-trityyliamino-2-oksoatsetidiinin isomeeriä (A) ja 1,32 g (3R, 4S)-isomeeriä (B) .
(A) 1 KBx1 IR 0 cm"1; 3300, 1779, 1728 (olake), 1442, 1340, 1331, max 700 75 79528 PMR(ClX:i3, ppm); 3.75(e,CH3), 4.93 (q. J-4,12Hz , C3-H), 5.85(d,J«8H2,C4-H), 6.59(leveä s,NH), 7.0-7.6(m,arom H) (B) 3320, 1774, 1441, 1367, 1225, 1030, 698 5 PMR(CDC13, ppm); 3.72(e,CH3), 5.04 (leveä s.C-j-H), 5.37(d,J»2Hz,C4-H), 6.72(levefi β,ΝΗ), 7.0-7.6 (m,arom H)
Vertailuesimerkki 66 (3R,4R)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyll)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(l-metyyli-lH-tetratsol-4-yyli)-tio-2-oksoatsetidiini . . Liuokseen, jossa on 0,535 g (3R,4R)-4-(1-metyyli-lH-tetrat- sol-4-yyli)-tio-3-trityyliamino-2-oksoatsetidiinia 5 ml:ssa asetonia, lisätään 0,230 g p-tolueenisulfonihapon monohyd-raattia, ja seosta sekoitetaan 3 tuntia huoneenlämmössä. Reaktioseos konsentroidaan, ja jäännös pestään eetterillä ja liuotetaan sitten 15 ml:aan THF:a.
Toisaalta käsitellään vertailuesimerkissä 61 selitetyllä tavalla 0,336 g 2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metok-si-iminoetikka-happoa siten, että saadaan vastaavan happo-kloridin liuos 10 ml.-ssa THF:a. Täten valmistettu liuos lisätään jäällä jäähdyttäen liuokseen, joka valmistetaan lisäämällä 0,270 g trietyyliamiinia edellä mainittuun liuokseen 15 ml:ssa THF:a. Reaktioseokseen lisätään etyyliasetaattia, minkä jälkeen pestään vedellä ja poistetaan liuotin tislaamalla. Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä (eluenttina AcOEt:n, CHCl3tn ja CH30H:n 3:3:1 seos), jol'loin saadaan 0,380 g (3R,4R)-3-(2-(2-klooriasetamidotiat-sol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(1-metyyli-lH-tet-ratsol-4-yyli)-tio-2-oksoatsetidiinia.
76 79528 IR vKBrc®”1; 3220, 1790, 1679, 1540, 1365, 1332, 1045 max PMR (DMSO-dg, ppm); 3.72(s,CH3), 3.37(s,CH3), 4.35(s, -CH2-), 5.73(dd,J»4.8Hz,C3-H), 6.38(d,J=4Hz#C4-H), 7.23(8,^), 9.20 (leveä s,NH) , 9.50(d,J«8Hz,NH), 12.84 (leveä s,NH)
Vertailuesimerkki 67 (3R/4S)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(l-metyyli-lH-tetratsol-4-yyli)-tio-2-oksoatsetidiini
Soveltamalla vertailuesimerkin 66 mukaista menetelmää käsitellään liuosta, jossa on 1,12 g (3S,4S)-4-(1-metyyli-lH-tetratsol-4-yyli)-tio-3-trityyli-amino-2-oksoatsetidiiniä 5 ml:ssa asetonia, 0,491 g p-tolueenisulfonihapon monohydraat-tia ja 0,788 g 2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metok-si-iminoetikka-happoa, jolloin saadaan 0,650 g (3R,4S)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)- 4-(1-metyyli-1H-tetratsol-4-yyli)-tio-2-oksoatsetidiinia.
» vSfor1! 3250, 1787, 1870, 1540, 1385, 1038, 820 FMK (DHSO-d6, ppm)| 3.88(a,CB3), 3.92(s,CH3), 4.36(·, -CH2-), 5.38(dd,J-2,8H*,C3-H), 6.22(d,J-2Hx,C4»H), 7.43(·,^), 9.40 (a,HB), 9.51(d, J-ΒΗζ,ΜΗ), 12.84 (leveä s,HH)
Ver.tailuesimerkki 68 (3S,4S)-4-atsido-3-(2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-karboksimetyyli-iminoksi)-2-metyylipropioniamido)-2-atsetidinoni
Suspensioon, jossa on 1,13 g 2-(1-karboksi-isopropoksi-imino)-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-etikkahappoa 15 ml.-ssa metyleenikloridia, lisätään 0,454 g disykloheksyyli-karbodi-imidiä (josta käytetään lyhennettä DCC) ja seosta 77 79528 sekoitetaan huoneenlämmössä 20 minuuttia, minkä jälkeen liukenemattomat komponentit poistetaan suodattamalla.
Toisaalta suspendoidaan 10 ml:aan etyleenikloridia 0,598 g (3S,4S)-3-amino-4-atsido-2-atsetidinonin p-tolueenisulfo-naattia, ja jäällä jäähdyttäen 0,159 g pyridiiniä ja sitten 10 ml DMF:a. Muodostuneeseen liuokseen lisätään edellä valmistettu suodos, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 3 tuntia. Reaktioseos konsentroidaan ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla piihappogeelipylväässä (eluenttina AcOEt:n, CHCl3:n ja CH30H:n 3:3:1 seos), jolloin saadaan 0,63 g (3S,4S)-4-atsido-3-(2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yy-li)-karboksimetyyli-iminoksi)-2-metyylipropioniamido)-2-. . atsetidinonia.
Ilt vjjjjcwTlt 3400^3200, 2105, 1760, 1600, 1520 PMR (DMSO-d6,ppm): 1.36(s,CH3), 1.41 (>,CB3), 4.49{dd,J-2,8Hz,C3-H), 4.96(d,J«2Hz,C4-H), 6.73(s,YH), 7.14^7.55(*,aro· H), 8.94(·,ΝΗ), 9.88(d,J=8Hs,VB)
Vertailuesimerkki 69 (3R,4R)-3-(2-(1-(2-trimetyylisilyylietoksikarbonyyli)- 'tl » isopropoksi-imino)-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-asetamido)-4-metyylitio-2-atsetidinoni
Seosta, jossa on 0,615 g 2-(1-(2-trimetyylisilyylietoksi-karbonyyli ) -isopropoksi-imino) -2- ( 2-trityyliaminotiatsol- 4-yyli)-etikkahappoa, 0,180 g N-hydroksi-5-norborneeni-2,3-dikarboksimidiä ja 0,210 g DCC:a 6 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitetaan huoneenlämmössä. Sakat poistetaan suodattamalla. Suodokseen lisätään 0,305 g (3R,4R)-3-amino-4-metyylitio-2-atsetidinonin p-tolueenisulfonaattia ja sitten liuos, jossa on 0,105 g trietyyliamiinia 10 ml:ssa metyleenikloridia, ja seosta sekoitetaan 4 tuntia. Reaktioseos konsentroidaan, ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla piihappogeelipylväässä (eluenttina AcOEt:n, CHCl3:n ja n-heksaanin 2:2:1 l 78 79528 seos), jolloin saadaan 0,40 g (3R,4R)-3-(2-(1-(2-trimetyyli-silyylietoksikarbonyyli)-isopropoksi-imino)-2-(2-trityyli-aminotiatsol-4-yyli)-asetamido)-4-metyylitio-2-atsetidinonia.
IR vJ?*»"1: 1760, 1670, 1520
niX
PMR (DMS0-d6,ppm) : 0.03 (e,CH3), 0.9 (t, J«8Hz,-CHj-) , 1.5(»,CH3), 2.10(b, CH3) ,4.90(d,J«4Hz,C4-H) , 5.40(dd,J-4,8H*,C3-H), 7.0^7.6(m,arom H)
Vertailuesimerkki 70
( 3R,4R)-4-metoksikarbonyylimetyylitio-3-trityyliamino-2-oksoatsetidiinin isomeeri A ja vastaava (3R,4S)-isomeeri B
1) Liuokseen, jossa on 1,93 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-trityy-liamino-2-oksoatsetidiinia 100 ml:ssa metanolia, lisätään liuos, jossa on 0,64 g metyylitioglykolaatin natriumsuolaa, jolloin jäähdytetään jäällä ja sekoitetaan. Tunnin jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin. Liuos pestään vedellä, minkä jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla ja jäännös puhdistetaan kromatogra-foimalla piihappogeelipylväässä (eluenttina etyleenikloridin ja etyyliasetaatin 11:1 seos), jolloin saadaan 1,38 g (3R, 4R)-4-metoksikarbonyylimetyylitio-3-trityyliamino-2-okso-atsetidiinin isomeeriä (A) ja 0,92 g vastaavaa (3R,4S)-isomeeriä (B) .
VDr _ Ί (A) IR v “cm A: 3310, 1760, 1730, 1487, 1445, 1240, 1152, 700 PMR (DMSO-d6,ppm) : 2.86, 3.08(ABq,J«15Hz,-CH2«), 3.61(s,CH3), 2.98(d,J«9Hz,NH), 4.42(dd,J«6,9Hz,C3~H) 4.43<d,J«6Hz,C4-H), 6.67(s,NH), 6.8^7.5(m.arom H) (B) IR vJSfcnf1* 1760, 1730, 1275, 1150, 697
IDAX
PMR (OMSO-dg,ppm) : 2.93 (leveä s,-CH2~), 3.57 (s,CH3), 3.9%4.2(m,C3-H,C4-H), 6.55 (leveä s,NH), 6.8^7.5(m,arom H) 79 79528 2) Liuotetaan 0,59 g kohdassa 1) saatua (3R,4R)-trityyli-johdannaista 3 ml:aan asetonia, lisätään 0,251 g p-tolueeni-sulfonihapon monohydraattia, minkä jälkeen sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämmössä. Liuotin poistetaan tislaamalla, jolloin saadaan (3R,4R)-3-amino-4-metoksikarbonyylimetyyli-tio-2-oksoatsetidiinia.
Täten saatu yhdiste liuotetaan seokseen, jossa on 20 ml vettä ja 15 ml tetrahydrofuraania, ja lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 0,388 g natriumbikarbonaattia. Reak-tioseoksen pH pidetään arvossa 7...8 lisäämällä natriumbikarbonaattia, ja lisätään reaktioseokseen 0,571 g 2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetyyli-kloridin hydrokloridia.
Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämmössä, min,kä jälkeen uutetaan etyyliasetaatilla. Liuotin poistetaan tislaamalla ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla pii-happogeelipylväässä (eluenttina etyyliasetaatin, kloroformin ja metanolin 4:4:1 seos), jolloin saadaan 0,50 g (3R,4R)-3-(2-(klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetami-do)-4-metoksikarbonyylimetyylitio-2-oksoatsetidiiniä.
IR 3252, 1762, 1745, 1663, 1540, 1160, 1052 . . max PMR (DMSO-dg,ppm) t 3.46 (s,-CH2-) , 3.68 (s,CH3), 3.89(s,CH3), 4.37(s,C1CH2-), 5.09(d,J=4Hz,C4>H), 5.40(dd,J»4,8Hz,C3-H), 7.48(8,^), 8.80(leveä β,ΝΗ) , 9.50(d,J*8Hz,NH), 12.86 (leveä β,ΝΗ)
Vertailuesimerkki 71 (3R,4S)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metoksikarbonyylimetyylitio-2-oksoatseti-diiniä valmistetaan soveltamalla vertailuesimerkin 70 mukaista menetelmää.
80 79528 KB jc IR cm"1; 3252, 1763, 1735, 1660, 1540, 1278, 1160 max PMR (DMSO-d6,pprn) i 3.5« (*,-CH2-), 3.68(e,CH3), 3.91(s,CH3), 4.36(*,C1CH2-), 4.75<dd,J-2,8Hz,C3-H), 4.82 (d,J»2Hx,C4~H), 7.41(β,γΗ), β.βΙ(β,ΝΗ), 9.36(d,J-8H*,NH), 12.38(leveä .,NH)
Vertailuesimerkki 72 1) (3R,4R)-3- 2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-n-butyylitio-2-oksoatsetidiiniä valmistetaan soveltamalla vertailuesimerkin 70 mukaista menetelmää.
IR ''JJfc·-1· 3255, 1758, 1660, 1540 ΙΠαΧ PMR (DMSO-dg,ppni) : 0.88(m,CH3), 1.46(m,-CH2“) , 2.56(t,J«7Hz,-CH2-), 3.89(s,CH3), 4.34(s,-CH2-) , 4.98(d,J»5Hz,C4-H), 5.38(dd,J*5,9Hz,C3»H), 7.49(·,γΗ), 8.81 (β,ΝΗ) , 9.47(d,J-9Hz,NH) 2) Soveltamalla vertailuesimerkin 70 mukaista menetelmää valmistetaan vastaavaa (3R,4S)-isomeeriä.
KBr .1 IR vmaxcra 1 3265' 1762» 1660, 1540 PMR (DMSO“dg,ppm) : 0.89 (t, J«7Hz ,CH3), 1.48(ro,-CHj-), 2.65(t,J-7Hz,-CH2-J, 3.91(e,CH3), 4.37(a,-CHj-), 4.68(dd,J-2,9Hz,C3-H), 4.68(d,J«2Hz,C4-H), 7.40(β,γΗ), 1.81 (β,ΝΗ), 9.34(d,J-9Hx,NH)
Vertailuesimerkki 73 l 1) (3R,4R)-3- 2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2- ei 79528 metoks i-iminoasetamido)--4-isopropyylitio-2-oksoatsetidiiniä valmistetaan soveltamalla vertailuesimerkin 70 mukaista menetelmää .
IR νϊ^ση»"1» 3250, 1750, 1660, 1540, 1050 ΒΑΧ PMR (DMSO-dg,ppm) s* 1.20, 1.25 (jok. d,J«6Hz,CH3), 3.06(m,"^H·), 3.I8(*,CH3), 4.35(s,C1CH2-), 5.06(d,J-5Ht,C3-H), 5.41 (dd,J-5,9Hz,C4~H), 7.46(β,γΗ), 8.74( leveä s,NH), 9.36(d,J«9Hz,NH), 12.86 leveä s,MH) 2) Vastaavaa (3R,4S)-isomeeriä valmistetaan soveltamalla vertailuesimerkkiä 70.
Kftr — 1 IR vmaxcm * 3275' 1760' 1689' 166°» 158°* 1542' 1365, 1322, 1045 PMR (DMSO-d6,ppm) i 1.28(d,J«7Hz,CH3), 3.15 (m,“^H") , 3.90(e,CH3), 4.37<e,ClCH2-), 4.68(dd,J«2,8Hz,C3-H), 4.74(d,J-2Hz,C4-H), 7.39(·,γΗ), 8.83(e,NH), 9.35(d,J-8Hz,NH), 12.88 (leveä s,NH)
Vertailuesimerkki 74 (3R,4S)-3- 2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-tmetoksi-iminoasetamido)-4-(((n-propyylitio)-tiokarbonyyli)-tio)-2-oksoatsetidiiniä valmistetaan soveltamalla vertailu-esimerkin 70 mukaista menetelmää.
IR viSc·’11 3250' 177°» 1540, 1263, 1043 PMR <DMSO-d6,ppm): 1.97 (t,J-7Hz,CH3>, 1.70 (m,-CH2>) , 3.39(t,J«7Hz,-CH2-), 3.90(e,CH3), 4.36(s,C1CH2-), 5.05(dd,J-2,8Hz,C3-H), 5.73<d,J«2H*,C4~H), 7.40(·,γΗ), 12.8 (leveä S,MH) 82 79528
Vertailuesimerkki 75 1) (3R,4R)-3- 2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-sykloheksyylitio-2-oksoatseti-diiniä valmistetaan soveltamalla vertailuesimerkin 70 mukaista menetelmää.
IR vKBrcnfl; 1765, 1665, 1545, 1050 max PMR (DMSO-df,ppA)i 1.0^2.0(m,-CH2-), 3.90(b,CH3), 4.36(»,C1CH2«), 5.10(d,J-4Hz,C4-H), 5.40(dd,J-4,8Hz, C3-H), 7.48(δ,γΗ), 8.76 (leveä s,NH), 9.42 (d, J-8H* ,NH) 2) Vastaavaa (3R,4S)-isomeeriä valmistetaan soveltamalla vertailuesimerkin 70 mukaista menetelmää.
IR 1760, 1660, 1540, 1040 PMR (DMSO-dg,ppm) I 1.0^2.1 (m,-CHj-) , 3.90(s,CH3) 4.36(s,C1CH2-), 4.66(dd,J«2,8Hz,C3-H), 4.74(d,J«2H*,C4-H), 7.38 (s,yH) , 8.80(s,NH) 9.36(d,J»8H*,HH)
Vertailuesimerkki 76 3-bentsyylioks ikarboksamido-4-etoksi-3-metoksi-2-okso- atsetidiiniä valmistetaan soveltamalla vertailuesimerkin 1 mukaista menetelmää.
IR 3275, 1780, 1690, 1495, 1120 max PMR (DMSO-d6,ppm) I 1.15(t,J-7Hs,CH3) , 3.48 (s,CH-j) , 3.62(q,J«7iU,-CH2-), 4.91<s,C4«H), 5.14(s,-CH2-), 5.88(s,NH), 7.30(s,MH), 7.30(s,arom H) 83 79528
Vertailuesimerkki 77 ( 3R)-4-((2-asetamidoetyyli)-tio)-3-(2-(2-klooriasetamido-tiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini
Liuokseen, jossa on 1,4 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-trityyliami-no-2-oksoatsetidiinia 30 mlrssa metanolia, lisätään sekoittaen ja jäällä jäähdyttäen liuos, jossa on 0,51 g N-asetyy-lisysteamiinin natriumsuolaa 30 ml:ssa metanolia. 30 minuutin kuluttua liuotin poistetaan tislaamalla ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin.
Liuos pestään vedellä, minkä jälkeen liuotin poistetaan, jolloin saadaan 1,6 g 4-(2-asetamidoetyyli)-tio-3-trityyli-amino-2-oksoatsetidiiniä, joka liuotetaan 10 ml:aan aseto-nia.
Tähän liuokseen lisätään 0,682 g p-tolueenisulfonihapon monohydraattia, minkä jälkeen sekoitetaan 45 minuuttia.
Asetoni poistetaan tislaamalla, ja jäännös otetaan talteen suodattamalla ja pestään eetterillä, jolloin saadaan 3-amino-4-(2-asetamidoetyyli)tio-2-oksoatsetidiinin p-toluee-nisulfonaattia. Tämä liuotetaan seokseen, jossa on 20 ml vettä ja 20 ml tetrahydrofuraania, ja liuokseen lisätään 0,904 g natriumbikarbonaattia. Reaktioseoksen pH-arvo pidetään rajoissa 7...8, ja lisätään natriumbikarbonaattia ja 1,432 g 2-(2-asetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetyylikloridin hydrokloridia.
Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia, minkä jälkeen uutetaan etyyliasetaatilla ja pestään vedellä. Uute tislataan liuottimen poistamiseksi. Jäännökseen lisätään eetteriä, ja muodostunut kiinteä tuote kootaan suodattamalla, jolloin saadaan 1,5 g (3R)-4-((2-asetamidoetyyli)-tio)-3-(2-(2-klooriasetamido-tiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksOatsetidiinia .
79528 i 84 VBf .1 IR vmaxca ‘ 3370' 3270, 1735, 1650, 1530, 1360, 1270, 1040 PMR (DMSO-d6,ppm)* 1.82, 1.84(a,CH3), 2.68 (m, -CH-,-) , 3.89, 3.91(jok. b,CH3>, 4.40(s,C1CH2-), 4.74(d,J*2Hz,C4-H), 5.02(d,J*5Hz,C4-H), 4.67(dd,J-2,8H*,C3-H), 5.37<dd,J-5,8Hz,C3-H) 7.40, 7.48
Vertailuesimerkki 78 ( 3S', 4R) -4-atsido-3-(D-2-tienyyli-2-ureidoasetamido)-2-okso-atsetidiini
Suspensioon, jossa on 0,8 g D-2-tienyyli-2-ureidoetikkahap-poa 12 mlrssa asetonitriiliä, lisätään jäällä jäähdyttäen 0,952 g tionyylikloridia, ja seosta sekoitetaan 10 minuuttia, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan kiteitä, jotka kootaan suodattamalla. Toisaalta lisätään -70 °C:een suspensioon, jossa on 0,598 g (3S,4R)-3-amino-4-atsi-do-2-oksoatsetidiinin p-tolueenisulfonaattia 20 ml:ssa mety-leenikloridia, 0,64 g pyridiiniä, 2 ml propyleenioksidia, edellä valmistetut kiteet ja 10 ml dimetyyliformamidia tässä järjestyksessä. Rektioseosta sekoitetaan 3 tuntia 0 °C:ssa, minkä jälkeen konsentroidaan. Saatu tuote puhdistetaan kro-matografoimalla piihappogeelipylväässä (eluenttina etyyliasetaatin ja heksaanin 2:1 seos), jolloin saadaan 0,55 g ( 3S, 4R)-4-atsido-3-(D-2-tienyyli-2-ureidoasetamido)-2-okso-atsetidiinia.
VDr IR 'max01'1 * 3260' 2ll0‘ 1770* «50, 1535 PMR (DMSO~dg,ppm): 5.10-5.40(in, C3-H,C4-H), 5.69(d,J-8H*,"fH‘), 5.73(e,NH2), 6.76(d,J-βΗζ,ΝΗ), 6.90-7.60(m,aron H), 8.99(s,NH), 9.25(d,J-8Hz,NH) 85 79528
Ver*tailuesimerkki 79
Vertailuesimerkin 54 mukaisella tavalla valmistetaan (3R,4S)-3- (D-2-(2-oksoimidatsolidin-1-yyli-karboksamido)-2-fenyyliasetamido)-4-fenyylitio-2-oksoatsetidiinia.
IR 3255' 1775' 1695' 1665» 1505' 1480* 1268 PMR (DMSO-dg,ppm) t 3.19ί>3.43(m,-CH2-), 3.62x3.84(m,-CH2-), 4.56(dd,J-2,9Hz,C3-H), 4.83(d,J«2Hz,C4-H), 5.39(d,J»8Hz,~iH‘), 7.33(t,aron, 8), 7*36(a,aron,H), 7.5S(a,NH), 8.95(a,NH), 9.03(d,J-8H*,NH), 9.19(d,J«9Hz,NH) .... t
Vertailuesimerkki 80
Soveltamalla vertailuesimerkin 54 mukaista menetelmää valmistetaan (3S/4S)-4-atsido-3- (D-2-(2-oksoimidatsolidin-l-yyli-karboksamido)-2-fenyyliasetamido)-2- oksoatsetidiinia.
KBr —1 IR vmaxcra : 3300%3240, 2090, 1772, 1705, 1660, 1505, 1255 PMR (DMSO-dg,ppm): 3.10x3.40(in,-CH2-) , 3.60x3.88(m,-CH2-), 4.64(dd,J=2,8Hz,C3-H), 5.02(d,J*2Hz,C4-H), 5.42(d,J-8HZ,~^H"), 7.36 (a,arom, H), 7.54(s,NH), 8.98(a,NH), 9.00x9.20(m,NH)
Vertailuesimerkki 81 (3S-trans)-3-metoksi-4-metyylitio-3-p-nitrobentsyylioksi-karboksamido-2-oksoatsetidiini ee 79528 Käsitellään 0,405 g metyyli-(3S-trans)-3-metoksi-4-metyyli-tio-3-p-nitrobentsyylioksikarboksamido-2-oksoatsetidiini-1-( cC -isopropylideeni)-asetaattia 0,283 g:lla kaliumpermanganaattia liuoksessa, jossa on 7,5 ml pyridiiniä ja 0,5 ml vettä, jolloin saadaan 0,096 g (3S-trans)-3-metoksi-4-metyy- t litio-3-p-nitrobentsyylioksi-karboksamido-2-oksoatsetidii-nia.
PMR <CDClj,ppw)i 2.10(»,CH3), 3.51(»,CH3), 4.72<e,C4-H), S.29(»,-CH2-), 6.22(e,NH), 6.98(·,ΝΗ), 7.55, 8.17(jok. d,J«9Hz,arom, H)
Vertailuesimerkki 82
Soveltamalla vertailuesimerkin 16 mukaista menetelmää valmistetaan (3S-trans)-3-(D-2-(4-sykloheksyyli-2,3-diokso-l-piperatsiini karboksamido-2-fenyyliasetamido)-3-metoksi-4-metyylitio-2-oksoatsetidiinia.
\ IR Vroaxcm'1: 3270' 292S» 1770' 1705' 1670' 1500' 1170 PMR <CDCl3,ppm): 1.94(e,CH3), 3.39(s,CH3),
4.68(e,C4-H), 5.57(d,J*7Hz,“^H“)# 3.3^4.1(m,-CH2~), 6.95(s,NH), 7.2^7.6(m,arom'H), 7.50(s,NH
9.84 (d,J-7Hz,NH)
Vertailuesimerkki 83
Soveltamalla vertailuesimerkin 54 mukaista menetelmää valmistetaan (3S,4S)-4-atsido-3-(D-2-(3-metyyli-3-(metyylikarbamoyyli)- 1-ureido)-2-fenyyliasetamido)-2-oksoatsetidiinia.
4 87 7 9 5 2 8 IR vifici.-1. 327$« 2X0», 1770, 1675, 1495
IQAX
PMR (DMSO-d6,ppcn): 2.67(d,J«4Hz(CH3), 3.08(e,CH3), 4.55(m,C3-H), 5.00, 5-.02 (jok. d, J-2Hz,C4-H) , 5.37 (d, J"7H*,”^H"*), 7.36(e,arom, H) , 8.98(e,NH), 9.07<d,J-IH*,MH), 9.87, 9.92(jok. d,J-7Hz,NH)
Ver,tailuesimerkki 84 1) Soveltamalla vertailuesimerkin 54 mukaista menetelmää valmistetaan (3S,4R)-4-atsido-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1- ....: piperatsiini-karboksamido) - 3- (S) - formyylioksibutanamido) -2- oksoatsetidiinia.
IR vKBrcro-1s 3270, 2102, 1772, 1703, 1665, 1510, 1175 max PMH (DMSO-dg,ppm): l.ll(t,J=7H*,CH3), 1.25(d,J«6Hz,CH3), 3.42 (q,J»7Hz,-CH2-) , 3.58 (in,-CHj-) , 3.94 (in, -CHj-) , 4.67 (dd, J*4,8Hz,*”^H”) , 5.14 (ro.C-j-H) , 5.30(d,J*4Hz,C4-H), 5.36(m,"^H"), 8.18(e,CHO), 9.04(β,ΝΗ), 9.14(d,J«8Hz,NH), 9.39(d,J-8Hz,NH) 2) I Soveltamalla vertailuesimerkin 54 mukaista menetelmää • - valmistetaan vastaavaa (3S,4S)-isomeeriä.
KBr —1 IR '’max6® 1 3275' 2110' 1782» 171S' 167°» 1515, U80 PMR (DMSO-d6#ppm)t 1.11(t,J«7Hz,CH3), 1.23(d,J=6Hz,CH3), 3.30%3.70(m,-CHj-), 3.42(q,J*7Hz,-CH2~), 3.88^4.08 (m,-CH2~), 4.50^4 .67 (m,C3-H, ~?H“) , 5.02(d,J-lHz,C4-H), 5.26^5.52(m,'^H“), 8.19(s,CHO), 8.99(·,ΝΗ), 9.02(d,J-8Hz,NH), 9.39(d,J-8Hz,NH)
Vertailuesimerkki 85
Soveltamalla vertailuesimerkin 54 mukaista menetelmää ββ 79528 t valmistetaan 3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli) - 2-metoks i-iminoasetamido)-4-fluori-oksoatsetidiinia.
KBr IR cm"1; 1780, 1670, 1540, 1300, 1040 max
Vertailuesimerkki 86
Soveltamalla vertailuesimerkin 70 mukaista menetelmää valmistetaan (3R,4R)-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1 -piperatsiinikarboksamido)-2-kloorimetyyliasetamido)-4-metyylitio-2-oksoatsetidiinia.
KB £ IR ^ cm-1; 1750, 1710, 1670, 1510, 1180 max
Vertailuesimerkki 87
Soveltamalla vertailuesimerkin 54 mukaista menetelmää valmistetaan (3R,4R)-4-t-butyylitio-3- D-2-(4-etyyli-2,3-diokso- 1 -piperatsiinikarboksiamido) -3-(S)-formyylioksibutanami-do)-2-oksoatsetidiinia.
IR vKBrcm”*i 3270, 1765, 1710, 1672, 1512, 1188 max PMR (DMSO-d6,ppm) i 0.87(m,CH3), 1.09 (t ,J»=7Hz ,CH3) , 1.25(d,J-7H2,CH3), 1.77(m,-CH2-), 2.48 (t,J=8Hz, -CH2-), 3.42(q,J-7Hz,-CH2-), 3.60(m,-CH2-), •Oli.
3.95(m,-CH2-), 4.74(dd,J«5,9Hz, » ), 4.92(d,J-5Hz,C4-H) , 5.26 , 8.18(e,CHO), 8.84(·,ΝΗ), 9.10(d,J-9Hz,NH), 9.45(d,J*9Hz,NH)
Vertailuesimerkki 88
Soveltamalla vertailuesimerkin 54 mukaista menetelmää valmistetaan (3S,4R)-4-atsido-3- (D-2-(2-oksoimidatsolidin-1-yyli-karboksamido)-2-fenyyliasetamido)-3-(S)-formyylioksi-butanamido)-2-oksoatsetidiinia.
89 79528 ir Ή--1. 326°»2ΐ05»i77s»ι?22» ΐ7°5»ΐ665» 1518, 1265 PMR (DMSO-dg,ppm) : 3.1<K3.50(m,-CH2-) , 3.60Ό.90 (m,-CHj-) , 5.19(m,C3-H,C4-H), 5.57(d,J-8H*,”^Η~), 7.37(m,arom,Η), 7.55(β,ΝΗ), 9.00(·,ΝΗ), 9.15(d,J«8H*,NH), 9.31(d,J»8Hz,Nil)
Vertailuesimerkki 89 4-(E-2-asetamidovinyyli)tio-3-(2-(2-klooriasetamido)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini 1) Liuotetaan 0,407 g (3R,4R)-4-metyylisulfonyyli-3-trityyliamino-2-oksoatsetidiinia 10 ml: aan asetonitriiliä, ja lisätään liuokseen jäällä jäähdyttäen 0,244 g N-asetyyli-systeamiinin hopeasuolaa ja 0,75 g natriumjodidia, minkä jälkeen sekoitetaan voimakkaasti 5 tuntia. Liukenemattomat komponentit poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä, ja liuotin poistetaan tislaamalla. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla piihappogeelipylväässä (eluenttina AcOEt:n, CHC3:n, ja CHsOH:n 8:8:1 seos), jolloin saadaan 0,297 g 4-(2-asetyyliamidoetyyli)-tio-3-trityyliamino-2-oksoatsetidiinia.
KBr IR 0 cm"1; 3250, 1750, 1670, 1615, 1485, 1260 . - max 2) Liuotetaan 0,076 g edellisen kohdan 1) mukaan saatua trityylijohdannaista 20 ml:aan asetonia, ja liuokseen lisätään jäällä jäähdyttäen 0,46 g p-tolueenisulfonihapon mono-hydraattia, minkä jälkeen sekoitetaan huoneenlämmössä 40 minuuttia. Seos konsentroidaan. Jäännökseen lisätään eetteriä, jolloin saadaan kiinteää 3-amino-4-(2-asetamidoetyyli)-tio-2-oksoatsetidiinia. Tämä tuote lisätään -70 °C:ssa sekoittaen suspensioon, jossa on 0,95 g 2-{2-klooriasetamido-tiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetyylikloridin hydroklo-ridia ja 1,0 g dietyyliamiinia 20 ml:ssa metyleenikloridia, 90 79528 t johon on lisätty 2 ml propyleenioksidia, minkä jälkeen reak-tioseoksen lämpötilan annetaan vähitellen nousta tunnin kuluessa huoneenlämpöön.
Reaktioseos konsentroidaan ja liukenemattomat komponentit poistetaan suodattamalla. Suodos puhdistetaan kromatogra-foimalla piihappogeelipylväässä (eluenttina AcOEt:n, CHCI3 :n ja CHs0H:n 8:8:1 seos), jolloin saadaan 0,814 g 4-(E-2-asetamidovinyyli)tio-3-(2-(2-klooriasetamido)- 2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiinia.
KB x IR n> cm"1; 3420, 3250, 1766, 1670, 1620, 1542, max 1265, 1045
Ventailuesimerkki 90 (3S,4S)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(etoksikarbonyyli)metoksi-4-metyylitio -2-oksoatsetidiini 1) Liuotetaan 3,0 g (3S,4S)-3-karbobentsoksiamido-4-asetoksi-2-oksoatsetidiinia 25 ml:aan asetonitriiliä, ja liuokseen lisätään 2,34 g sinkkiasetaattia ja 3,4 g etyyli-glykolaattia tässä järjestyksessä, minkä jälkeen sekoitetaan 7 tuntia 65...70 °C:ssa.
Liuotin poistetaan tislaamalla ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, minkä jälkeen pestään vedellä ja konsentroidaan. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla piihappogeelipylväässä (eluenttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin 1:1 setfs), jolloin saadaan 0,372 g (3S,4R)-3-karbobentsoksiami-do-4-etoksikarbonyylimetoksi-2-oksoatsetidiinin isomeeriä (A) ja 0,604 g vastaavaa (3S,4S)-isomeeriä (B).
91 79528 (A) IR 3310, 3200, 1785, 1755, 1730, 1700, 1522, 1260 VDr (B) IR vmaxCIB 1 3310' 1790' 1772' 1736» 1690» 1525, 1240, 1112 PMR (DHSO-d6,ppe) * 1.10(t,J-7Hz,CH3) , 4.15<q,J«7Hz, -CH2-), 4.20(e,-CH2-), 4.31(dd,J«l,8Hz,C3-H), 5.02<d,J-lH«,C4-H), 5.05(e,-CH2-), 7.36<e,arom H), 7.96(d,J«8Bs,NH), β.·0(·,ΝΗ)
Liuokseen, jossa on 0,482 g edellisen kohdan 1) mukaan saatua (3S,4S)-isomeeriä (B) 20 mlrssa tetrahydrofuraania, lisätään 0,40 g palladioitua hiiltä, ja seosta sekoitetaan j.: 30 minuuttia vetyvirrassa. Katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan 3 ml:n tilavuuteen. Toisaalta lisätään sekoittaen -70 °C:ssa suspensioon, jossa on 0,574 g 2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetyylikloridin hydrokloridia ja 0,456 g trietyyliamiinia 20 ml:ssa metyleenikloridia, edellä mainittu tetrahydrofu-raaniliuos, ja tähän suspensioon lisätään 2 ml propyleeniok-sidia, minkä jälkeen reaktioseoksen lämpötilan annetaan vähitellen tunnin kuluessa nousta huoneenlämpöön.
Seos konsentroidaan, ja jäännökseen lisätään tetrahydrofuraania ja natriumkloridin kylläistä vesiliuosta. Tetra-hydrofuraanikerros erotetaan ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistetaan tislaamalla, ja jäännökseen lisätään eetteriä, jolloin saadaan 0,601 g (3S, 4S)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(etoksikarbonyyli)metoksi-4-metyylitio-2-oksoatsetidiinia.
« 79528
|TDr . I
I* « 3260, 1762, 1660, 1542 PMH (DMSO-dg,ppro) t 1.08(t,J=7Hz,CH3), 3.66(q,J«7Hz, -CH2-), 3.91(*,CH3), 4.36(s,-CH2-), 4.52(dd,J»l,8H*,C3-H), 4.91(d,J-1Hz,C4-H), 7.39(β,γΗ), 8.95 (β,ΝΗ) , 9.23 (d, J-8Hz,NH) , 12.84 (leveä ·,ΝΗ) 2) Soveltamalla edellä olevan kohdan 1) mukaista menetelmää saadaan vastaavaa (3S,4R)-isomeeriä.
KBr IR 0 cnT1; 3260, 1760, 1665, 1555 max
Vertailuesimerkki 91 (3S,4R)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-3-metoksi-4-metyylitio-2-oksoatsetidiini
Liuokseen, jossa on 0,612 g (3S-trans)-3-metoksi-4-metyyli-tio-3-p-nitrobentsyylioksi-karboksamido-2-oksoatsetidiinia 20 ml:ssa metanolia, lisätään 0,9 g 10-prosenttista palla-dioitua hiiltä (50% kosteuspitoisuus). Seosta sekoitetaan 50 minuuttia huoneenlämmössä vetyvirrassa.
Katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodokseen lisätään 0,9 g 10-prosenttista palladioitua hiiltä, minkä jälkeen sekoitetaan 50 minuuttia vetyvirrassa.
Katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan. Konsentraatti liuotetaan 30 ml:aan metyleeniklo-ridia.
Toisaalta lisätään liuokseen, jossa on 1,5 g 2-(2-kloori-asetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoetikkahappoa 30 ml:ssa metyleenikloridia ja 1,7 g pyridiiniä, sekoittaen ” 79528 edellä valmistettu metyleenikloridiliuos ja 0,5 ml fosfori-oksikloridia tässä järjestyksessä, jolloin samalla sekoitetaan ja lämpötila pidetään -30 °C:ssa.
( 30 minuutin kuluttua liuotin poistetaan tislaamalla, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja pestään vedellä. Liuotin poistetaan tislaamalla ja jäännös puhdistetaan kromatogra-foimalla piihappogeelipylväässä (eluenttina CHCl3:n ja AcOEt:n 1:5 seos), jolloin saadaan 0,384 g (3S,4R)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido) - 3 -metoksi-4-metyylitio-2-oksoatsetidiinia.
IR νΚΒΓαη”^ί 3230, 1765, 1670, 1535 max PMF (DMSO-dg,ppm): 2.20(s,CH3), 3.63(s,CH3>, 4.05(e,CH3), 4.37(e,ClCH2-), 4.88(s,C4~H), 7.75(e,yH) i . Vertailuesimerkki 92
Soveltamalla vertailuesimerkin 70 mukaista menetelmää valmistetaan (3S ,4R)-4-atsido-3-(2-(4-etyyli-2,3-dioksopipe-ratsiini-karboksamido) - 4-pentyyniamido) - 2-oksoatsetiäiir.ia.
PMR (DMSO-d6,ppm): 1.10(t,J«7Hz,CH3>, 2.71(m,-CH2-), 2.84(m,HCs), 3.40(q,J«7Hz,-CH2-), 3.56(m,-CH2-), 3.92 (m,-CH2-), 5.10, 5.16(jok. dd,J=4,8Hz,C3~H) , 5.30, 5.32(jok. a,J=4Hz,C4~H), 9.06(m,NH), 9.41(d,J-8Hz,NH) 1
Vertailuesimerkki 93
Soveltamalla vertailuesimerkin 77 mukaista menetelmää valmistetaan 4-(2-asetamidoetyyli)-tio-3-(D-2-(4-etyyli-2,3- 94 79528 diokso-piperatsiinikarboksamido)-2-fenyyliasetamido)-2-okso-atsetidiinia (cis- ja trans-yhdisteiden seosta).
KBr — 1 IR vroaxcni ! 3280' 1755' 1710' 1670' 1500' 1220' 1180, 1012 PMF (DMSO-dg,ppm): 1.78, 1.80 (each s,CH^), 4.55(dd,J=2,8Hz,C3“H), 4.64(d,J=2Hz,C4»H), 4.86(d,J*5Hz,C4-H) , 5.28(m,C3-H), 5.47, 5.63( jok. d,4-8Hz,*?““) , 9.27, 9.31(jok. d,J=8Hz,NH), 9.78, 9.82 ( jok.-B, J«8Hz,NH)
Vertai luesimerkki 94
Soveltamalla vertailuesimerkin 70 mukaista menetelmää valmistetaan (3S,4R)-4-atsido-3-(2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiinia.
IR vJ^aiT1: 3230, 2102, 1770, 1660, 1540, 1280, 1048
Ju&X
PMR (DMSO-d6,ppm) : 3.91(e,CH3), 5.20-5.40(m,C3-H,C4-H), 7.40 (s, YH), 8.50 (s,CHO), 9.02(e,NH), 9.54 (d, J«8Hz,NH)
Vertailuesimerkki 95
Soveltamalla vertailuesimerkin 77 mukaista menetelmää valmistetaan 4-(2-asetamidoetyyli)-tio-3-(2-(2-kloori-asetamidotiatsol-4-yyli)-2-(2-okso-3-(tiofeeni-3-aldoimino)-imidatsolidin-1-yyli)-karboksamido)-asetamido-2-oksoatseti-diinia.
KBr -1 IR vmaxan * 3290' 176°» 1720» 1670' 1520' 139°» 1264, 1220 PMB (DMSO-d6,ppm) : 1.83(s,CH3), 4.37(s,C1CH2~), 5.49(d,J=8Bz,"^H‘), 7.02(leveä S,NH), 7.83, 7.85 ( jok. s#yH)# 7.7i (leveä s,NH), 9.0-V9.3(leveä m,NH) 95 79528
Vertailuesimerkki 96 (3R,4R)-4-(2-asetamidoetyyli)-tio-3-(2-(2-klooriasetamido-tiatsol-4-yyli)-2-(1-metyyli-1- (2-trimetyylisilyylietoksi-karbonyyli ) -etoksi-imino) -asetamido-2-oksoatsetidiini Jäävedellä jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 1,8 g (3R,4R)- 3-amino-4-(2-asetamidoetyyli)-tio-2-oksoatsetidiinin p-tolueenisulfonaattia, 1,5 g trietyyliamiinia ja 10 ml mety-leenikloridia, lisätään vastaavan happokloridin liuos 10 ml:ssa metyleenikloridia, jolloin happokloridi valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla käyttämällä 2,2 g 2-(2-klooriase-tamidotiatsol-4-yyli)-2-(1-metyyli-1-(2-trimetyylisilyyli-etoksikarbonyyli)-etoksi-imino)etikkahappoa, 1,02 g fosfori-pentakloridia ja 35 ml metyleenikloridia.
Seosta sekoitetaan 30 minuuttia, minkä jälkeen konsentroi-daan alennetussa paineessa, ja jäännös puhdistetaan kromato-grafoimalla piihappogeelipylväässä (eluenttina AcOEt:n ja CH30H:n 9:1 seos), jolloin saadaan 0,83 g (3R,4R)-4-(2-ase-tamidoetyyli)-tio-3-(2-(2-klooriasetamido-tiatsol-4-yyli)-2-(1-metyyli-1-(2-trimetyylisilyylietoksi-karbonyyli)etoksi-imino) asetamido-2-oksoatsetidiinia.
IR v^fcra"1: 1760, 1660, 1545, 860, 840 max PMR (CDCl3,ppm) : 1.00(t,J*=8Hz,-CH2-) , 1.60(s,CH3), 1.63(s,CH3), 1.95(s,COCH3), 2.76(m,-CH2-), 3.60(m,-CH2-), 4.20(t,J=8Hz,-CH2-) , 4.26(e,-CH2-), 5.03(d,J=4Hz,C4-H), 5.60(dd,J-4,8Hz,C3~H), 7.03(lev. ä,NH), 7.46(s,yH), 7.80( leveä, s,NH), 8.45(d,J«8Hz,NH)
Vebtailuesimerkki 97 (3R,4R)-4-metyylitio-3- (2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2-(l-metyyli-1-(2-trimetyylisilyylietoksikarbonyyli)-etoksi-imino)-2-oksoatsetidiini 96 79528
Lisätään 0,915 g:aan (3R,4R)-3-amino-4-metyylitio-2-oksoat-setidiinin p-tolueenisulfonaattia 3 ml pyridiiniä ja sekoitetaan 10 minuuttia 25 °C:ssa, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa.
Toisaalta sekoitetaan tunin ajan 25 °C:ssa seosta, jossa on 1,85 g (2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2-(1-metyyli-1-(2-trimetyylisilyylietoksikarbonyyli)-etoksi-imino)etikkahap-poa; 0,54 g N-hydroksi-5-norborneeni-2,3-dikarboksimidiä, 0,62 g DCC:a ja 15 ml metyleenikloridia. Tähän seokseen lisätään edellä mainittu kiinteä aminojohdannainen, minkä jälkeen keitetään sekoittaen 2 tuntia palautustislausta soveltaen.
Reaktioseos suodatetaan, ja suodos puhdistetaan kromatogra-foimalla piihappogeelipylväässä (eluenttina AcOEt:n ja n-heksaanin 1:1 seos), jolloin saadaan 0,66 g (3R,4R)-4-me-tyy,litio-3- (2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2-(1-metyyli-1-(2-trimetyylisilyylietoksikarbonyyli)etoksi-imino)-2-okso-atsetidiinia.
KBr —1 IR Vmaxcm ! 1775' 1735, 1680, 1620, 1520 PMR (CDCl3,ppm): 0.03(s,CH3), 0.83(t,J=8Hz,-CH2~) 1.63(s,CH3), 1.70(s,CH3), 2.10(s,SCH3), 4.20(t,J*8Hz,-CH2-), 4.96(d,J*4Hz,C4-H), 5.66(dd,J*4,8Hz,C3-H), 6.60(ieVeä s,NH), · 6.83(s,YH), 6.90(leveä s,NH) , 7.30(s,aromrH) , 8.06(d,J-8Hz,NH)
Vertailuesimerkki 98
Soveltamalla vertailuesimerkin 77 mukaista menetelmää valmistetaan 3- 2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(2-formamidoetyyli)tio-2-okso-atsetidiinin cis- ja trans-isomeerien seosta.
97 79528 IR vmaxcra”1* 3260' 1758' 1*60, 1540, 1039 PMR (DMSO-dg,ppm): 3.75(t,J«7.5Hz,-CH2*-) , 3.89, 3.90(each s, CH3), 4.37(s,C1CH2-), 4.70(dd,J«2, 8Hz,C3-H), 4.74(d,J«2Hz,C4-H), 5.04(d,J=5Hz,C4-H), 5.40(dd,J«5,8Hz,C,-H), 8.00, 8.10(jok. d,J«6Hz,NH) , 8.79, 8.81 (jok. leveä’ ·,ΚΗ), 7.38, 9.46(jok. d,J*8Hz,
Vertailuesimerkki 99
Soveltamalla vertailuesimerkin 89 mukaista menetelmää valmistetaan (3R,4R)-4-(Z-2-asetamidovinyyli)-tio-3-(2-(2-kloori-asetamido)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatseti-diinia.
mr «1 IR vmaxc,n : 3260» 1770' i666» 1542 PMR (DMSO-d^ppm): 1.98(e,CH3>, 3.88(s,CH3), 4.36(s,-CH2-), 5.09(d,J-4Hz,C4-H), 5.28(d,J*8Hz, H u >-), 5.41<dd,J*4,8Hz,C,-H), 6.89(dd,J-8,10Hz,«<") ,
H
7.44(ε,Ύ ), 8.85(s,NH), 9.31(d,J*10Rz,NB), 9.44(d,J«8Hz,NH)
Vertailuesimerkki 100
Soveltamalla vertailuesimerkin 77 mukaista menetelmää valmistetaan 3- 2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(2-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-etyyli)tio-2-oksoatsetidiinin cis- ja trans-isomeerien seosta .
ι 98 79528 IR VaaxCm A: 3255, 2945, 1761, 1690, 1660, 1510, 1345, 1260, 1053, 820 PMR (DMSO-dg,pprn) : 2.6^2.9^,-^2-),3.1^3.4(16,-^2-), 3.88, 3.90( jok. 8,CH3), 4.37(8, CICI^-) , 4.71(dd,J=2,8H2,C3-H), 4.73(d,J«2Hz,C4-H), 5.03(d,J*5Hz,C4-H) , 5.18(8,-0^), 5.40(dd,J=5,8Hz, C3-H), 7.40, 7.48( 6, γΠ)» 7.59, 8.21(jok. d,J= 8Hz,arom, H), 8.77, 8.79(jok. leveft s,MH)
Vertailuesimerkki 101
Soveltamalla vertailuesimerkin 77 mukaista menetelmää valmistetaan (3R,4R)-4-(2-asetamidoetyyli)-tio-3-(2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-(l-sodiotetratsol-5-yyli) -metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiinia.
IR vjnaxcn' ! 1755' 1660' 1545* 1290' 1010 PMR (OMSO-d^ ,ppm) : 1.85(s,CH3), 2.86 (in,-CH2~) , 3.24(m,-CH2-), 4.98(d,J=5Hz,C4-H), 5.30(s,-CH2-), 5.37(dd,J=5,8Hz,C3-H) , 7.42(8,^), 8.32 (t,J=6Hz,NH) , 8.52(s,CH0), 8.75(s,NH), 10.00(d,J=8Hz,NH) t
Vertailuesimerkki 102 (3S,4R)-4-atsido-3-(2-trimetyylisilyylietoksikarboks-amido) -2-oksoatsetidiini Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 1,8 g (3S,4R)-3-amino-4-atsido-2-oksoatsetidiinin p-tolueeni-sulfonaattia; 5 ml metyleenikloridia; 20 ml propyleenioksidia ja 0,48 g pyridiiniä, lisätään 1,2 g 2-trimetyylisilyylietoksikarbo-nyylikloridia. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia, minkä jälkeen konsentroidaan alennetussa paineessa.
99 7 9 5 2 8
Konsentraattiin lisätään etyyliasetaattia, ja liukenematto- i mat komponentit poistetaan suodattamalla. Suodos konsentroidaan ja puhdistetaan kromatografoimalla piihappogeelipyl-väässä (eluenttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin 1:1 seos), jolloin saadaan 1.085 g (3S,4R)-4-atsido-3-(2-trimetyyli-silyylietoksikarboksamido)-2-oksoatsetidiinia.
KBx IR V cm-1; 3300, 2100, 1780, 1750, 1700, 1530 max
Vertailuesimerkki 103
Soveltamalla vertailuesimerkin 97 mukaista menetelmää ja käyttämällä 0,598 g vertailuesimerkin 45 mukaisella tavalla valmistettua (3S,4R)-3-amino-3-atsido-2-oksoatsetidiinin tosylaattia saadaan 0,845 g (3S,4R)-4-atsido-3-(2-(2-tri-tyy,liamino-tiatsol-4-yyli )-2-( 1-metyyli-1- (2-trimetyylisi-lyyli-etoksikarbonyyliHetoksi-imino)asetamido-2-oksoatse-tidiinia.
IR νϊΐίαη"1: 3350, 3280, 2112, 1780, 1730, 1675, 1520 max PMR (CDCl3,ppio)s 0.03(8,CH3), 0.97<t,J«9Hz,-CH2-), 1.95(S,CH3), 1.97(s,CH3), 4.21(t,J*9Hz,-CH2-), 5.33(d,J-4Hz,C4-H) , 5.56(äd,J«4,8Hz,C3-H), 6.75(s,YH), 6.83(s,NH), 6.93(s,ΝΉ), 7.31(s,arom.H), 8.15(d,J«8Hz,NH)
Esimerkki 1 natrium-(3S,4S)-4-asetoksi-3-fenoksiasetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,45 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-fenoksi-asetamido-2-oksoatsetidiinia 4 ml:ssa DMF:a, lisätään 0,515 g rikkitrioksidin ja pyridiinin kompleksia, ja reaktion ιηη 79528 100 annetaan jatkuva 5 vuorokautta. Tämän jälkeen lisätään 20 ml dietyylieetteriä, ja erottunut öljy pestään 10 ml :11a di-etyylieetteriä, liuotetaan veteen, käsitellään "Dowex 50W-Na"-hartsilla (Dow Chemical Co), ja puhdistetaan XAD-hartsia sisältävässä pylväässä (Rohm and Haas Co). Täten saadaan 0,462 g natrium-(3S,4S)-4-asetoksi-3-fenoksiasetamido-2-oks.oatset idiini- 1 -sul fonaattia.
IR vKBrcmwl; 3550, 3250, 1768, 1725, 1635, 1290, 1255, max 1058 PMR (DMSO—dg, ppm); 2.05(s,CH3), 4.54(s,-CH2~), 4.76(dd, J=2,9Hz,C3-H) , 6.21(d,J=2Hz,C4-H) , 6.90-7.44 (m, aron» H) , 9.04(d,J*9Hz,NH)
Esimerkki 2 natrium-(3S,4S)-4-asetoksi-3- 2-(2-klooriasetamidotiatsol- 4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfo-naatin (anti-isomeeri) ja syn-isomeeri
Liuokseen, jossa on 0,586 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiinin syn- ja anti-isomeerien seosta 5 ml:ssa DMFi.-a, lisätään 0,402 g rikkitrioksidin ja pyridiinin kompleksia ja reaktion annetaan jatkua 7 vuorokautta. Soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,22 g natrium- (3S,4S) -4-asetoksi-3- 2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-l-sulfo-naatin anti-isomeeriä.
IR vKBrcm”^| 3450, 3280, 1780, 1750, 1663, 1280, 1245, max 1038 PMR (DMSO-dg, ppm); 2.04(s, CHj) , 4.00(s, CH3), 4.34(s, -CH2-), 4.74(dd,J«2,9Hz,C3-H), 6.23(d,J=2Hz,C4»H), 7.93(8,^), 9.25 (d,0*9jiz ,NH), 12.77(s,NH) Tällä tavalla saadaan lisäksi 0,183 g syn-isomeeria.
ιοί 79528 KRr IR vmax 1 3425» 3260» 17B0# 1750, 167°f 1260, 1240, 1040 PMR (dg-DMSO, ppm); 2.06(s,CH3), 3.87(s,CH3), 4.33{s, -CH2-), 4.77(dd,J-2,9Hz,C3-H), 6.10(d,J=2Hz,C4-H), 7.34(β,'γ,!), 9.45(d,J>9Hz,NH), 12.87(s,NH)
Esimerkki 3 natrium(3S,4S)-4-asetoksi-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatin syn-isomeeri
Liuokseen, jossa on 0,101 g edellä mainittua natrium- (3S,4S)-4-asetoksi-3- 2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatin syn-isomeeria 4 ml:ssa vettä, lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 28,4 g natrium-monometyyliditiokarbamaattia ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä tunnin ajan. Liukenemattomat komponentit poistetaan suodattamalla, ja suodos puhdistetaan XAD-II-hartsia sisältävässä pylväässä. Täten saadaan 55,4 mg natrium(3S,4S)-4-asetoksi-3-(2-(2-aminoti-atsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatin syn-isomeeriä.
KBr — 1 IR vmaxcm * 3420· 1785» 177°» 1735» 16*5, 1^20, 1282, 1245, 1045 PMR(DMSO-d6, ppm)j 2.05(s,CHj), 3.15(s,CH3), 4.71(dd, J»2,8Hz,C3-H), 6.07(d,J-2Hz,C4-H) , 6.71(s,^fH), 7.13 <e,-NH2), 9.35(d,J«8Hz, NH)
Esimerkki 4 natrium-(3S,4S)-4-asetoksi-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatin anti-isomeeri
Liuokseen, jossa on natrium-(3S,4S)-4-asetoksi-3- 2-(2- klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)- ,02 79528 2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatin anti-isomeeriä 4 ml:ssa vettä, lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 29 mg na-trium-monometyyliditiokarbamaattia, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä tunnin ajan. Liukenemattomat komponentit poistetaan suodattamalla ja suodos puhdistetaan pylväässä, jossa on XAD-II-hartsia (Rohm & Haas Co). Täten saadaan 48 mg natrium(3S,4S)-4-asetoksi-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatin an-ti-isomeeria.
1R v^cnf1; 3460, 3350, 1780, 1750, 1730, 1665, 1610, max 1280, 1240, 1040 PMR(DMSO-d6, ppm); 2.04(s, CHj), 3.94(s,C»3), 4.73 (dd,J=2,9Hz,C3-H), 6.23(d,J=2Hz,C4-H), 7.02(s,-NH2) , 7.32(8,γΗ), 9.18 (d,Js9Hz ,NH)
Esimerkki 5 natrium(3R,4R)-4-metyylisulfonyyli-3-fenoksiasetamido-2-oksoatsetidiini-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,18 g (3R,4R)-4-metyylisulfonyyli-3-fenoksiasetamido-2-oksoatsetidiinia 3 ml:ssa DMF:a, lisätään 0,19 g rikkitrioksidin ja pyridiinin kompleksia, ja reaktion annetaan jatkua 11 vuorokautta. Soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,13 g natrium(3R,4R)-4-metyyli-sul'fonyyli-3- fenoksiasetamido-2-oksoatsetidiini-sulfonaat-tia.
IR wmaxc" 1 3370» 1785» 1685, 1290, 1250, 1058 PMR(DMSO-d6, ppm); 3.16(e,CH3>, 4.53(s,-CH2~) , 5.16 (d,J«5Hz,C4-H), 5.71(dd,J«5,10Hz,C3-H), 6.80-7.43 (m,aroin. M), 8.35(d,J-l0Hz,NH)
Esimerkki 6 pyridinium(3S,4R)-3-bentsyylioksikarboksamido-4-metoksi-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti 103 79528
Liuokseen, jossa on 0,2 g {3S,4R)-3-bentsyylioksikarboksami-do-4-metoksi-2-oksoatsetidiinia 3 ml:ssa DMF:a, lisätään 0,255 g rikkitrioksidin ja pyridiinin kompleksia, ja reaktion annetaan jatkua 4 vuorokautta. Tämän jälkeen lisätään 30 ml dietyylieetteriä, ja erottunut öljy pestään dietyyli-eetterillä. Saadaan kiteitä, jotka pestään etyylialkoholilla ja kootaan suodattamalla. Täten saadaan 0,226 g pyridinium-(3S,4R)-3-bentsyylioksikarboksamido-4-metoksi-2-oksoatseti-diini-l-sulfonaattia vo r — i JR v“‘cm ; 3180, 1770, 1690, 1250, 1060 PMR (PMSO-d6 , ppm); 3.44(s,CH3), 4.79 (dd, J=5,9Hz ,C3~H) , 5.02(s,-CH2-), 5.05(d,J=5Hz,C4-H), 5.20aeveä s, H+N*), 7.33(s,arom H), 7.90(d,J*9Hz,NH), 8.03(t, J=7H2,rQU), 8.57(t,J*7Hz,lÖ-H), 8.90 (d, J=7Hz , )
Esimerkki 7 natrium-(3S)-4-atsido-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfo-naatin syn-isomeerin cis-trans-seos
Liuokseen, jossa on 0,201 g (3S)-4-atsido-3-(2-(2-kloori-asetamidotiatsol-4-yyli) - 2-metoksi-iminoasetamido) - 2-oksoatsetidiinin syn-isomeerin cis-trans-seosta 3 ml:ssa // DMF:a lisätään 0,16 g rikkitrioksidin ja pyridiinin komp leksia, ja reaktion annetaan jatkua 30 vuorokautta. Soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,023 g natrium-(3S)-4-atsido-3- 2-(2-klooriasetamidotiatsol-4- ____ yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfo- naatin syn-isomeerin £is-trans-seosta.
104 79528 IR v^cm'1| 3420, 3275lolake), 2110, 1775, 1670, max 1275, 1050 (DMSO-dg, ppm);· 3.88(s,CH3), 4.13(s,-CH2~), 4.53 (dd,J«2,8Hz,trans C3-H), 5.19(d,J=2Hz,trans C4-H), 5.19(dd,J=4,8Hz,cis C3>H)f 5.42(d,J=4Hz,cis C4-H), 7.40 (s,cisv|('H), 7.43 (s,transy1), 9.45 (d, J=8Hz ,cis NH), 9.48(d,J*8Hz,trans NH), 12.70(s,NH)
Esimerkki 8 natrium-(3R,4R)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metyylisulfonyyli-2-oksoatseti-diini-1-sulfonaatin syn-isomeeri
Liuokseen, jossa on 0,233 g (3R,4R)-3-(2-(2-klooriasetamido-tiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metyylisulfo-nyyli-2-oksoatsetidiinin syn- ja anti-isomeerien seosta 3 ml:ssa DMF:a, lisätään 0,18 g rikkitrioksidin ja pyridiinin kompleksia, ja reaktion annetaan jatkua 22 vuorokautta. Soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,023 g natrium-(3R,4R)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metyylisulfonyyli-2-oksoatseti-diini-1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR v*Brdn"‘l| 3450-3400, 1785, 1685, 1672, 1280, 1260,
luaX
1052 (DMSO-d6, ppm); 3.84(s,CH3), 4.33(s,-CH2“), 5.15 (d,J«5Hz,C4-H), 5.71(dd,J-5,9Hz,C3-H), 7.53(β,γΗ), 9 45(d,J-9Hz,NH), 12.88(s,NH)
Edelleen puhdistamalla pylväskromatografoimalla saadaan 0,023 g anti-isomeeriä.
IP vKBrcra”^| 3450-3400, 1785, 1675, 1285, 1260, 1052
l&ftX
PMR (DMSO-d6, ppm); 3.98(S,CH3), 4.33(s,-CH2-), 5.20(d, J=6Hz,C4-H), 5.78(dd‘,J«6,10Hz,C3-H) , 7.83(s,^H), B.35(d,J-10Hz,NH), 12.77(b,NH) 105 79528
Esimerkki 9 natrium-(3R, 4S)-4-etyylitio-3-fenoksiasetamido-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,201 g (3R,4S)-4-etyylitio-3-fenoksi-asetamido-2-oksoatsetidiinia 3 ml:ssa DMF:a, lisätään 0,226 g rikkitrioksidin ja pyridiinin kompleksia, ja reaktion annetaan jatkua 5 vuorokautta. Esimerkin 1 mukaisella tavalla valmistetaan 0,084 g natrium-(3R,4S)-4-etyylitio-3-fenoksiasetamido-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia.
IR v^cnf1; 3425, 1765, 1670, 1240, 1050 mdx PMR(DMSO-dg, ppm); 1.18(t,J=7Hz,CH3), 2.62-2.90(m, -CH2-), 4.55(s,-CH2-), 4.70(dd,J=3,9Hz,C3-H), 4.94 (d,J-3Hz,C4-H), 6.88-7.44(m,arom H), 9.04(d,J=9Hz, NH)
Esimerkki 10 natrium-(3R,4R)-4-etyylitio-3-fenoksiasetamido-2-oksoatse-tidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,128 g (3R,4R)-4-etyylitio-3-fenoksi-asetamido-2-oksoatsetidiinia 3 ml:ssa DMF:a, lisätään 0,145 g rikkitrioksidin ja pyridiinin kompleksia, ja reaktion annetaan jatkua 4 vuorokautta. Tämän jälkeen lisätään 30 ml dietyylieetteriä, jolloin erottuu öljy, joka pestään dietyy- .·. lieetterillä kiteiden muodostamiseksi. Liuokseen, jossa on tätä pyridiniumsuolaa 20 ml:ssa vettä, lisätään Dowex-50W-Na-hartsia, ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia. Hartsi poistetaan suodattamalla ja suodos lyofiloidaan. Täten saadaan 0,115 g natrium-(3R,4R)-4-etyylitio-3-fenoksiasetamido-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia.
IR v^crn"1? 3400, 3325, 1760, 1665, 1240, 1058 max PMR (d6-DMSO, ppm); 1*16 (t, J“7Hz,CH^) , 2 * 73 (<j, Je7Hz, -CH2-), 4.57<«,-CH2-), 5.12-5.38(m,C3-H,C4-H), 6.88-7.46 (m,arojn H), 8.83 (d, J«9Hz ,NH) 106 79528
Esimerkki 11 natrium-(3S,4R)-4-metyylisulfinyyli-3-fenoksiasetamido-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,30 g (3S,4R)-4-metyylisulfinyyli-3-fenoksiasetamido-2-oksoatsetidiinia 4 ml:ssa DMF:a, lisätään 0,338 g rikkitrioksidin ja pyridiinin kompleksia ja reaktion annetaan jatkua 3 vuorokautta. Soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 6 mg natrium-(3S,4R)-4-metyyli-sulfinyyli-3-fenoksiasetamido-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaat-tia.
KBir IR ^ cm'1; 3500-3400, 1780, 1765, 1520, 1300-1200, max 1055, 1020
Esimerkki 12 dinatrium-(3S,4S)-4-asetoksi-3-(2-(2-sulfonatoamino-tiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatseti-diini-1-sulfonaatin syn-isomeeri ja anti-isomeeri
Liuokseen, jossa on 0,220 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatse-tid,iinin syn-isomeeriä 4 ml:ssa DMF:a, lisätään 0,430 g rikkitrioksidin ja pyridiinin kompleksia, ja reaktion annetaan jatkua 10 vuorokautta. Soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan dinatrium-(3S,4S)-4-asetoksi-3-(2-(2-sulfonatoamino-tiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatin syn-isomeeriä 0,089 g ja anti--isomeeriä 36,2 mg.
Syn-isomeeri IR νϊ?ίοΓ1| 3450, 3230, 1782, 1665, 1512, 1232, 1045
luAX
PMR . (DMSO-dg, ppm); 2.08(s,CH3), 3.87(s,CH3), 4.75(dd,J®2, 8Hz,C3-H), 6.09 (d,J«2Hz,C4-H) , 6.97(b, V) , 9.46 (d, Js8Hz,NH), 10.00(leveä β,ΗΗ) 107 79528
Anti-isomeeri IR vmaxcira""** 3450# 3260' 1778# 1660' 1512» 1228* 1040 PMR(DMSO-d6, ppm); 2.05(s,CH3), 3.99(s,CH3), 4.73(dd, J=2,8Hz,C3-H), 6.23(drJ=2Hz,C4-H), 7.58(6,^), 9.40 (d,J«8Hz,NH)f 9.70(leveä s,NH)
Puhdistamalla edelleen kromatografoimalla pylväässä saadaan 34,1 mg natrium-(3S,4S)-4-asetoksi-3-(2-(2-sulfonatoaminoti-atsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeriä. » IR vKBrcm”1; 3400, 3250, 1775, 1660, 1522, 1230, 1040 max PMR(DMSO-dg, ppm); 2.09(s,CH3), 3.88(e,CH3), 4.70(dd, J=2,8Hz,C3-H) , 5.80(d,J«=2Hz,C4-H) , 6.97.(5,^), 9.17(s,NH), 9.28(d,Js8Hz,NH), 9.96(leveä s,NH)
Esimerkki 13 natrium-(3S,4S)-4-asetoksi-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol- 4-yyli)-2-isopropoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,432 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-(2-(2-kloo-riasetamidotiatsol-4-yyli)-2-isopropoksi-iminoasetamido)-2 -oksoatsetidiinia 4 ml:ssa DMF-.a, lisätään 0,318 g rikkitri-oksidin ja pyridiinin kompleksia, ja reaktion annetaan jatkua 10 vuorokautta. Soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,306 g natrium-(3S,4S)-4-asetoksi-3-{2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-isopropoksi-iminoasetamido) -2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia.
IR vKBrciif1; 3420, 3270, 1780, 1760, 1668, 1540, 1280- max 1230, 1042 PMR (DMSO-d6, ppm); 1.22(d,J*6Hz, CHj), 2.06(s, CH3), 4.10-4.50(m,“?H”), 4.36(e,-CH2-), 4.77(dd,J=2, 8Hz,C3-H), 6.13(d,J«2Hz,C4-H), 7.34(lH,s, ^), 9.33 (d,J«8Hz,NH), 12.80(leveä s,NH) 108 79528 l
Esimerkki 14 natrium-(3S ,4S)-4-asetoksi-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli) -2-isopropoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfo-naatti
Liuokseen, jossa on 0,250 g natrium-(3S,4S)-4-asetoksi-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-isopropoksi-iminoasetamido) -2-oksoatsetidiini-l-sulfonaattia 4 ml:ssa vettä, lisätään jäällä jäähdyttäen 73 mg natrium-monometyy-liditiokarbamaattia ja seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämmössä. Liukenemattomat komponentit poistetaan suodattamalla, ja suodos puhdistetaan XAD-II-pylväässä, jolloin saadaan 0,153 g natrium-(3S,4S)-4-asetoksi-3-(2-(2-aminoti-atsol-4-yyli)-2-isopropoksi-iminoasetamido)-2-oksoatseti-diini-1-sulfonaattia.
IR vmaxCin"1; 342°-3325' 1785' 1665' 1615' 1515' 1280' 1240, 1068, 1040 PMR (DMSO-dg, ppm) ; 1.20 (d, J*=6Hz , CHj) , 2.06(s,CH3), 4.2 8(heptet,J=6Hz,"<TH"), 4.73(dd,J=2,8Hz,C3-H), 6.12(d,J«2Hz,C4-H), 6.67(8,^), 7.14(s,NH2>, 9.21 (d,J=8Hz,NH)
Esimerkki 15 natrium-(3S,4S)-4-asetoksi-3- D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamido)-2-fenyyliasetamido)-oksoatseti-diini-1-sulfonaatti i
Liuokseen, jossa on 0,50 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamido)-2-fenyyli-asetamido)-oksoatsetidiinia 1 ml:ssa DMF:a, lisätään 0,32 g rikkitrioksidin ja pyridiinin kompleksia ja reaktion annetaan jatkua 6 vuorokautta. Soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,19 g natrium-(3S,4S)-4-asetoksi-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamido)-2-fenyyli-asetamido)-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia.
109 79528 IR vKBrcm”^j 1780, 1705, 1670, 1510, 1280, 1240, 1180, max 1060. 1040 PMR [d20 (ulkopuol. standardi)ppm]; 1.20 (t, J=7Hz,CH3), 2.20(s,CH3), 3.50(q,J=7Hz,-CH2-), 3.68<m,-CH2-), 3.98(m,-CH2-), 4.80(d,J«2Hz,C3-H), 5.50{s,’t ’), 6.30(d,J«2Hz,C4-H), 7.50(s,arom H)
Esimerkki 16 natrium-(3R,4S)-3-(D-2-(4-etyyli-2, 3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamido)-2-fenyyliasetamido)-4-metyylitio-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,415 g (3R,4S)-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamido)-2-fenyyliasetamido)-4-metyylitio-2-oksoatsetidiinia 1,5 mlrssa DMF:a, lisätään 0,32 g rikkitrioksidin ja pyridiinin kompleksia ja reaktion annetaan jatkua 6 vuorokautta. Soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,065 g natrium-(3R,4S)-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamido)-2-fenyyliasetamido) -4-metyylitio-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaattia.
IR vKBrcm’1; 1760, 1700, 1665, 1505, 1240, 1045 md x * PMR(DMSO-d6, ppm); 1.10(t,J*6Hz,CH3), 2.02(s,SCH3), 3.62(m,-CH2-), 3.90(m,-CH2-), 4.80(dd,J=2,8Hz, C3-H), 5.42(d,J-6Hz,"?H_). 5.80(d,J=2Hz,C4-H), 7.40(s,arom H), 9.18(d,J«8Hz,NH), 9.70(d,J«6Hz,NH)
Esimerkki 17 natrium-(3S,4R)-4-atsido-3- D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamido)-2-fenyyliasetamido)-2-okso-atsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,44 g (3S,4S)-4-atsido-3-(D-2-(4-etyy-li-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamido)-2-fenyyliasetamido) -2-oksoatsetidiinia 1,5 ml:ssa DMF:a, lisätään 0,4 no 79528 g rikkitrioksidin ja pyridiinin kompleksia ja reaktion annetaan jatkua 5 vuorokautta. Soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,060 g natrium-(3S,4R)-4-atsido-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamido)-2-fenyyli-asetamido)-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaattia.
IR vJ^cnT1} 2110, 1780, 1710, 1680, 1515, 1260, 1050 max PMR (DMSO-dg, ppm) ; 1.10(t,J=6Hz»CH^), 3.56(m,-CH2-), 3.90(m,-CH2-), 4.44(dd,J=2,8Hz,C3-H), 5.10(d,J=2Hz, C4-H), 5.44 (d, Jb6Hz , , 7.38 (s, aroin. H) , 9.28(d, J*8Hz,NH) , 9.76(d, J«=6Hz,NH)
Esimerkki 18 natrium-(3S,4S)-4-asetoksi-3-bentsyylioksikarboksamido-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,50 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-bentsyyli-oksikarboksamido-2-oksoatsetidiinia 3 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,55 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 3,75 ml:ssa DMF:a, ja reaktion annetaan jatkua jäällä jäähdyttäen 10 tuntia. Lisäämällä 0,285 g pyridiiniä ja soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,481 g natrium-(3S,4S)-4-asetoksi-3-bentsyylioksikarboks-amido-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaattia.
IR vKBrcm‘1J 3380, 1782, 1760, 1710, 1512, 1255, 1070, max 1045 PMR(DMSO-d6, ppm); 2.05(e,CH3), 4.45(dd,J-l,9Hz,C3»H), 5.07(e,-CH2-), 6.13(d,J«lHz,C4-H), 7.40(s,arom H), 8.21(d,J-9Hz,NH)
Esimerkki 19 natrium-(3S,4S)-4-asetoksi-3-fenyyliasetamido-2-okso-atsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,214 g (3S,4S)-4-asetoksi-l-t-butyyli-dimetyylisilyyli-3-fenyyliasetamido-2-oksoatsetidiinia 3 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,175 g rikkitrioksidin ja DMF.-n kompleksia 1,19 ml:ssa DMF:a, ja ηι 79528 reaktion annetaan jatkua -5...+5 °C:ssa 2 vuorokautta. Lisäämällä 0,091 g pyridiiniä ja soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,163 g natrium-(3S,4S)-4-asetok-s i - 3 - f enyy 1 ias etamido-2-oksoatsetidi.ini- 1 - sui fonaatt ia .
IR vKBrcm-1; 3450-3370, 1785, 1760, 1662, 1528, 1280, max 1240, 1068, 1043 PMR(DMSO-d6, ppm); 2.03(s,CH3), 3.46(s,-CH2-), 4.63(dd, J=2,9Hz,C3-H), 6.10(d,J=2Hz,C^-H), 7.30(s,arom H), 8.96(d,J*9Hz,NH)
Esimerkki 20 natrium-(3S,4S)-4-asetoksi-3-(2-bromi-2-fenyyliasetamido)-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,156 g (3S,4S)-4-asetoksi-l-t-butyyli-dimetyylisilyyli-3-(2-bromi-2-fenyyliasetamido)-2-oksoatse-tidiinia 2 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,105 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 0,71 ml:ssa DMF:a, ja reaktion annetaan jatkua -5...+5 °C:ssa 2 vuorokautta. Lisäämällä 0,055 g pyridiiniä ja soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,06 g natrium-(3S,4S)- 4-asetoksi-3-(2-bromi-2-fenyyliasetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia.
KRr ·] IR maxcm * 3425' 3275' 1785» 1672' 152°» 128°» 1235' 1070, 1042 PMR (DMSO-dg, ppm)? 2.03(s,CH3), 4.65, 4.68ijok> dd, J«1,8Hz,C3-H), 5.60(i,“?H"), 6.08, 6.13(jok. d, J-1Hz,C^-H), 7.26-7.70(m,arom, H), 9.37(d,J>8Hz,NH)
Esimerkki 21 natrium-(3S,4S)-4-asetoksi-3-amino-2-oksoatse-tidiini-1-sulfonaatin monoasetaatti
Liuokseen, jossa on 0,10 g natrium-(3S,4S)-4-asetoksi-3-bentsyylioksikarboksamido-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia 5 12 79528 ml:ssa vettä, lisätään 0,016 g etikkahappoa ja 0,05 g palla-dioitua hiiltä, ja seosta sekoitetaan vetykaasuvirrassa 40 minuuttia. Täten saadaan 0,060 g natrium-(3S,4S)-4-asetoksi- 3-amino-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatin monoasetaattia.
IR 3450, 3270, 1778, 1740, 1670, 1638 , 1238, max 104 2 PMR (DMSO-d6, ppm); 2.03(s,CH3), 3.81(d,J=lHz,C.j-H), 5.82(d,J=lHz,C4-H),
Esimerkki 22 l natrium-(3R,4R)-4-(bentsotiatsol-2-yyli)ditio-3-fenoksiasetamido-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,70 g (3R,4R)-4-(bentsotiatsol-2-yyli)-ditio-3-fenoksiasetamido-2-oksoatsetidiinia 3 ml:ssa DMF:a, lisätään 0,8 g rikkitrioksidin ja pyridiinin kompleksia, j reaktion annetaan jatkua 4 vuorokautta. Soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,61 g natrium-(3R,4R)-4-(bentsotiätsoi-2-yyli)-ditio-3-fenoksiasetamido-2-oksoatse-tidiini-1-sulfonaattia.
RBr IR ^ cm-1; 1768, 1670, 1520, 1280, 1240, 1052 max
Esimerkki 23 dinatrium-(3S,4S)-4-asetoksi-3-(2-(bentsotiofen-3-yyli)-2-(2-okso-3-sulfonaattoimidatsolidin-1-yyli-karboksamido))-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,446 g (3S,4S)-4-asetoksi-3-(2-(bentsotiofen-3-yyli)-2-(2-oksoimidatsolidin-1-yyli-karboksamido))-2-oksoatse-tidiinia 3 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,306 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 2,09 mlrssa DMF:a, ja reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 2 vuorokautta. Lisäämällä 0,159 g pyridiiniä ja soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,141 g dinatrium-(3S,4S)-4-ase- 113 79528 toksi-3-(2-(bentsotiofen-3-yyli)-2-(2-okso-3-sulfonaattoimi dat sol idin- 1-yyli-karboksamido))-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia.
IR vKBrcm”^; 3275, 1775, 1710, 1660, 1525, 1270-1220, max 1041 PMR(DMSO-d&, ppm); 2.04(S,CH3), 3.62(m,-CH2-), 4.66, 4.70(jok. dd,J=2,8Hz,C3-H), 5.84, 5.86(jok. d, J= 8Ηζ,“ίΗ”), 6.03, 6.15(each d, J*2Hz,C4-H), 7.30-8.10(m,arom H) , 8.82, 8.91(eachd, J=8Hz,NH), 9.27 9.30( jok. d, J*=8Hz,NH)
Lisäksi saadaan 0,162 g natrium-(3S,4S)-4-asetoksi-3-(2-. . (bentsotiofen-3-yyli)-2-(2-oksoimidatsolidin-l-yyli-karboks- amido))-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia.
KBjt IR V* cm-1: 3450, 3310, 1780, 1710, 1668, 1520, 1250, max 1045
Esimerkki 24 dinatrium-(3S)-4-atsido-3-(2-(bentsotiofen-3-yyli)-2-(2-okso-3-sulfonaatto-imidatsolidin-1-yyli-karboksamido)) - 2- oksoatsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,30 g (3S)-4-atsido-3-(2-(bentsotiofen- 3- y*yli)-2 - ( 2-okso imidat sol idin-1 -yyli-karboksamido) -2-okso-atsetidiinia 3 ml.-ssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,322 g rikkitrioksidin ja DMF: n kompleksia 2,19 ml:ssa DMF:a, ja reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 3 vuorokautta. Lisäämällä 0,167 g pyridiiniä ja soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,0732 g dinatrium- (3S)-4-atsido-3-(2-(bentsotiofen-3-yyli)-2-(2-okso-3-sulfonaatto- imidatsoiidin-1-yyli-karboksamido))-2-oksoatsetidiini- 1 -sulfonaattia .
ΚΒΐ IR ^ cm'1; 3500-3400, 3300, 2103, 1772, 1705, 1658, max 1520, 1260-1225, 1050 114 79528
Lisäksi saadaan 0,056 g natrium-(3S)-4-atsido-3-(2-(bentso-tiofen-3-yyli)-2-(2-oksoimidatsolidin-1-yyli-karboks-amido))-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaattia.
KBr IR y) cm"1; 3275, 2102, 1770, 1660, 1520, 1255, 1048 max
Esimerkki 25 natrium-(3S)-4-atsido-3- (2-(2-klooriasetamidotiatsol- 4-yyli)-2-isopropoksi-iminoasetamido)-2-oksoatseti-diini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,349 g (3S)-4-atsido-3- (2-(2-kloori-asetamidotiatsol-4-yyli)-2-isopropoksi-iminoasetamido)-2 oksoatsetidiinia 3 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,322 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 2,2 ml:ssa DMF:a, ja reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 2 vuorokautta. Lisäämällä 0,17 g pyridiiniä ja soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,254 g natrium-(3S)-4-ats,ido-3- (2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-isopropoksi-iminoasetamido) -2-oksoatsetidiini-l-sulfonaattia.
1R 3490-3380, 3275, 2120, 1778, 1670, 1542,
Mnax 1275, 1050 PMR( DMSO-d, , ppm) j 1.25(d,J-6HZ,CH,), 4.16 (trans), O J .pu.
4.36 (cis), (jok. a,-CH2-), 4.30-4.50 (m, , ), 4.61 (dd,J»2,8Hz,trans C3-H), 5.21(d,J«2Hz,trans C4-H), 5.2 3(dd,J*4,8Hz,cis Cj-H) . 5.48(d,J=4Hz,cis C4-H), 7.41 (cis), 7.44 (trans),( jok. S, H) , 9.34(trans), 9.38(cis), (jok. d,J»8Hz,NH), 12.72(cis), 12.86 (trana), (jok. a,NH)
Esimerkki 26 natrium-(3S,4R)-3- 2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoasetamido)-4-fenyyliasetoksi-2-oksoatseti-diiini- l-sulfonaatti 115 79528
Liuokseen, jossa on 0,22 g (3S,4R)-3- 2-(2-klooriasetamido-tiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-fenyyliasetoksi-2-oksoatsetidiinia 2 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,24 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 0,95 ml:ssa DMF:a, ja reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 17 vuorokautta. Lisäämällä 0,109 g pyridiiniä ja soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,186 g natrium-(3S, 4R)-3- 2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido) -4-fenyyliasetoksi-2-oksoatsetidiini-1-suifonaattia.
IR VKBrcni”1; 3400, 3275, 1780, 1750, 1670, 1540, 1278, ----- max 1250, 1042 PMR(DMSO-d6, ppm) ; 3.67(ABq, J=5,9Hz ,-CH2~) , 3.87 (s, CH3), 4.36(s,-CH2-), 5.42(dd,J=4,9Hz,C3-H), 6.37 (d, J=4Hz ,C4“H) , 7.25 (s,arom H) , 7.30(s, V*) « 9.42 (d,J=9Hz,NH), 12.86 (s,NH)
Esimerkki 27 natrium-(3S,4R)-3-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido) -4- fenyyliasetoksi-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,10 g natrium-(3S,4R)-3- 2-(2-kloori-asetamidotiatsol-4-yyli) - 2-metoksi-iminoasetamido) - 4- fenyyli asetoksi-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaattia 7 ml:ssa vettä, lisätään jäällä jäähdyttäen 0,027 g natrium-monometyylidi-tiokarbamaattia, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 1,5 tuntia. Liukenemattomat komponentit poistetaan suodattamalla, ja suodos puhdistetaan XAD-II-pylväässä, jolloin saadaan 0,044 g natrium-(3S,4R)-3-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido) -4-fenyyliasetoksi-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia.
ne 79528 ι IR vKBrcro"X; 3420, 3320, 1790, 1740, 1663, 1522, 1275, max 1248, 1048 PMR(DMSO-dg, ppm) i *3.87(ABq, J=11,14H*»-CHj") * 3.92 <8,CH3>, 5.38(dd,J«4,9Hz,C3-H), 6.34(d,J=4Hz,C4-H), 6.58(8, V*), 7.15(8 ,NH) , 7.25 (e ,arom. H) , 9.32(d, J=9Hz,NH)
Esimerkki 28 natrium-(3R,4R)-4-asetyylitio-3-fenoksiasetamido-2-okso-atsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,294 g (3R,4R)-4-asetyylitio-3-fenoksi-ase'tamido-2-oksoatsetidiinia 3 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,459 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 3,12 ml:ssa DMF:a, ja reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 2 vuorokautta. Reaktioseokseen lisätään 0,24 g pyri-diiniä ja sitten 20 ml eetteriä, ja erottuva öljymäinen aine pestään kahdesti eetterillä, minkä jälkeen siihen lisätään etanolia. Muodostuneet kiteet (pyridiiniumsuola) kootaan suodattamalla. Kiteet suspendoidaan veteen, ja suspensiota käsitellään Dowex-50W-Na-hartsilla (Dow & Chemicals). Suodos lyofiloidaan, jolloin saadaan 0,326 g natrium-(3R,4R)-4-ase-tyylitio-3-fenoksiasetamido-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia.
IR VmaxCm”1; 3390* I770* 1690, 1522, 1240, 1052 PMR (DMSO-dg , ppm) j 2.27(b,CH3), 4.54 (e ,-CH2~) , 5.28 (dd,J=5,9Hz,C3-H), 5.70(d,J«5Hz,C4~H), 6.85-7.47 (m, aroin H), 8.90(d,J*9Hz,NH)
Esimerkki 29 natrium-(3R,4R)-4-asetyylitio-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksamido)-2-fenyyliasetamido)-2-oksoatse-tidiini-1-sulfonaatti 117 79528
Liuokseen, jossa on 0,267 g (3R,4R)-4-asetyylitio-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksamido)-2-fenyyliasetamido) -2-oksoatsetidiinia 3 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,26 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 1,81 ml.-ssa DMF: a, ja reaktion annetaan jatkua 0 °C: ssa 2 vuorokautta. Lisäämällä 0,138 g pyridiini. ja soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,302 g natrium- (3R,4R)-4-asetyylitio-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksamido)-2-fenyyliasetamido)-2-oksoatse-tidiini-l-sulfonaattia.
1R vKUrcn"1l· 3390, 3280, 1768, 1708, 1670, 1 506, 1275, max 1250, 1182, 1045 PMR<DMSO-dfa, ppm) ; 1.09 (t, J=7Hz , 1 . 96 (s,CH_j) , 3.25- 3.70(m,-CH2-), 3.38(q,J=7Hz,-CH2-), 3.B2-4.00(m,-CH^-), 5.33(dd,J*5,8Hz,C3-H), 5.43(d,J=7Hz, ), 5.49(d,
Js51iz ,C^-H) , 7.38 (s,arom. H) , 9.20 (d , Je8Hz,NH) , 9.78 (d,J=7Hz,NH)
Esimerkki 30 natrium-(3R,4S)-4-asetyylitio-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksamido)-2-fenyyliasetamido)-2-oksoatseti-diini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,30 g (3R,4S)-4-asetyylitio-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksamido)-2-fenyyliase-tamido)-2-oksoatsetidiinia 3 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C: ssa liuos, jossa on 0,248 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 1,69 ml:ssa DMF:a, ja reaktion annetaan jatkua 0 °C: ssa 2 vuorokautta. Lisäämällä 0,129 g pyridiiniä ja soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,305 g natrium- (3R,4S)-4-asetyylitio-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperats iinikarboksamido)-2-fenyyliasetamido)-2-oksoatseti-diini-1-sulfonaattia.
118 79528 IB vKBrcnTl» 3460, 3280, 1772, 1708, 1675, 1508, 1278, max 1255, 1180, 1048 PMR (DMSO-dg, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH3), 2.31 (s,CH3), 3.39(q,J*7Hz,-CH2-), 3.42-3.70(m,-CH2~), 3.80-4.02 (m,-CH2-), 4.78(dd,J«3,8Hz,C3-H), 5.23(d,J=3Hz, C.-H), 5.43(d;j«7Hz,”iH“), 7.38(s,arom H), 9.38(d, 4 J«8Hz,NH), 9.75(d,J«7Hz,NH)
Esimerkki 31 natrium-(3R,4R)-4-asetyylitio-3-2-(2-klooriasetamidotiatsol- 4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,25 g (3R,4R)-4-asetyylitio-3-2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiinia 3 mlrssa DMF:a, lisätään -70 °C:esa liuos, jossa on 0,227 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 1,56 ml:ssa DMF:a, ja reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 3 vuorokautta. Lisäämällä 0,12 g pyridiiniä ja soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,208 g natrium-(3R, 4R)-4-asetyylitio-3-2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaattia.
IR vKBrcm”1; 3460, 3270, 1770, 1665, 1538, 1260, 1045 1ΠΑΧ PMR(DMSO-dg, ppm) ; 1.86(s,CH3), 3.93(s,CH3), 4.38 (s, -CH2-), 5.34(dd,J=5,8Hz,C3-H) , 5.87 (d, J«=5Hz ,C4~H) , 7.70(5,^), 8.65(d,J=8Hz,NH) , 12.94jeve& s, NH)
Esimerkki 32 natrium-(3R,4R)-4-asetyylitio-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,10 g natrium-(3R,4R)-4-asetyylitio-3-2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido) -2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaattia 5 ml:ssa vettä, lisä- 119 79528 tään jäällä jäähdyttäen 0,030 g natrium-monometyyliditio-karbamaattia, ja seosta sekoitetaan 3 tuntia huoneenlämmössä. Soveltamalla esimerkin 3 mukaista menetelmää saadaan 0,016 g natrium-(3R,4R)-4-asetyylitio-3-(2-(2-aminotiatsol- 4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-l-sulfo-naattia.
KBr IR\) cm-1; 3400, 1770, 1668, 1522, 1270 , 1245 max 1050
Esimerkki 33 natrium-(3R,4S)-4-asetyylitio-3-2-(2-klooriasetamidotiatsol- 4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,30 g (3R,4S)-4-asetyylitio-3-2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiinia 3 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,273 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 1,86 ml:ssa DMF:a, ja reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 2 vuorokautta. Lisäämällä 0,142 g pyridiiniä ja soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,22 g natrium-(3R, 4S)-4-asetyylitio-3-2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia.
1R VKBrcm"1; 3480, 3250, 1770, 1670, 1540, 1270, 1045 max 1’MR (DMSO-d6, ppm) ; 2.37(s,CH3), 3.89<s,CH3), 4.36 (s, -Cll2-), 4.95(dd, J*=2,8Hz,C3-H) , 5.33 (d, J=2Hz , C4~H) , 7.44 (S, γ1), 9.54 (d,J=8Hz,NH) , 12.86 (lfveii s,NH)
Esimerkki 34 natrium-(3R,4S)-4-asetyylitio-3-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)- 2- metoks i-iminoasetamido-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,11 g natrium-(3R,4S)-4-asetyylitio- 3- 2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaseta-mido)-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaattia 5 ml:ssa vettä, lisätään jäällä jäähdyttäen 0,036 g natrium-monometyyliditiokar- 120 79528 bamaattia, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia. Soveltamalla esimerkin 3 mukaista menetelmää saadaan 0,032 g natrium-(3R,4S)-4-asetyylitio-3-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia.
IR vKBrcm"**; 3410, 3315, 1760, 1665, 1515, 1270, 1245, max 1045 · PMR(DMSO-d^, ppm) ; 2.36(s,CHj), 3.84(s,CHj), 4.90(dd, J=2,8Hz,C3-H), 5.33(dfJ=2HzfC4-H), 6.79(s, ^), 7.16(s,NH), 9.42(d,J=8Hz,NH)
Esimerkki 35 natrium-(3R,4R)-3 -(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiini-karboksamido)-2-fenyyliasetamido)-4-metyylisulfonyyli-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,25 g (3R,4R)-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksamido)-2-fenyyliasetamido)-4-metyylisulfonyyli-2-oksoatsetidiinia 3 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,202 mg rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 1,38 ml:ssa DMF:a, ja reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 9 vuorokautta. Lisäämällä 0,158g pyridii-niä ja soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,194 g natrium-(3R,4R)-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-pipe-ratsiinikarboksamido)-2-fenyyliasetamido))-4-metyylisulfo-nyyli-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia.
IR v^cnT1, 3420, 3290, 1780, 1705, 1670, 1505, 1280, 1252, 1050 PMR (DMSO-dg, ppm); 1.10 (t, J=7Hz ,CH3) , 2.95 (s, CH3) 3.40(q,J»7Hz,-CH2-), 3.50-3.72(m,-CH2-), 3.80-4.02 (m,-CH--), 5.08(d,J=5Hz,C.-H), 5.67(dd,J=5,9Hz, * —PH— * C3-H), 5.75(d,J=7Hz, T )r 7.22-7.50(m,arom H), 9.06(d,J*9Hz,NH), 9.74(d,J-7HZ,NH) 121 79528
Esimerkki 36 natrium-(3R,4R)-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido))-4-metyylisulfonyyli-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,15 g natrium-(3R,4R)-3-(2-(2-kloori-asetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksiasetamido)-4-metyylisulfo-nyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaattia 5 ml:ssa vettä, lisätään jäällä jäähdyttäen 0,044 g natrium-monometyyliditiokar-bamaattia, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 70 minuuttia. Soveltamalla esimerkin 3 mukaista menetelmää saadaan 0,078 g natrium-(3R,4R)-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-me-toksi-iminoasetamido))-4-metyylisulfonyyli-2-oksoatsetidii-ni-1-sulfonaattia.
IR 3400, 3325, 1782, 1670, 1612, 1520, 1278, max 1250, 1050 PMR (DMSO-dg, ppm) ; 3.16(s,CH3), 3.82(s,CH3), 5.16(d, J«5Hz,C4-H), 5.70(dd,J»5,8Hz,C3-H), 6.98(s, , 7.13 (leveä s,NH2)* 9.34(d,J*8Hz,NH)
Esimerkki 37 natrium-(3R,4S)-4-metyylitio-3-(2-(2-metyylitioaseta-midotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatseti-diini-1-sulfonaatti l
Liuokseen, jossa on 0,341 g (3R,4S)-4-metyylitio-3-(2-(2-metyylitioasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido) -2-oksoatsetidiinia 2 mltssa DMF:a lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,400 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 2,7 ml:ssa DMF:a, ja reaktion annetaan jatkua 0 C:ssa 2 vuorokautta. Lisäämällä 0,206 g pyridiiniä ja soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,246 g natrium-(3R,4S)-4-metyylitio-3-(2-(2-metyylitioasetamidotiätsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia .
l 122 79528 IR «“V1, 3425, 3250, 1765, 1658, 1540, 1280-1245, 1045 max PMR(DMSO-d6, ppm); 2.17(b,CH3>, 2.22(b,CH3), 3.38(8, -CH2-), 3.90(s,OCH3), 4.62(d,J*3Hz,C4-H), 4.87(d, J*3Hz,C3-H), 7.38(8, V1)
Esimerkki 38 natrium- ( 3S , 4R) - 4 -atsido-3-(D-2- ( 4-etyyli-2,3-diokso- 1 -piperatsiinikarboksamido)-2 -tienyyliasetamido)-2-okso-atsetidiini-l-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,30 g (3S,4R)-4-atsido-2-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksamido)-2 -tienyyliasetamido) -2-oksoatsetidiinia 2 ml:ssa DMF: a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,307 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 1,18 ml:ssa DMF: a, ja reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 2 vuorokautta. Lisäämällä 0,164 g pyridiiniä ja soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,272 g natrium-(3S,4R)-4-atsido-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksamido) -2-tienyyliasetamido)-2-oksoatsetidii-ni-1-sulfonaattia.
IR v^cnf1; 3480, 3280, 2105, 1772, 1708, 1670, 1505, ΙΠ3Χ 1275, 1242, 1185, 1045 PMR (DMSO-dg , ppm) ; 1.09 (t, J=7Hz ,CH3> , 3.40 (q, J=7Hz, -CH2-), 3.52-3.68(m,-CH2-), 3.86-4.04(m,-CH2-), 4.47(dd,J*2,8Hz,C3-H), 5.12(d,J=2Hz,C4-H), 5.72(d, J=8Hz,"fH"), 6.96-7.54 (m,arom, H), 9.35(d,J*8Hz,NH), 9.70(d,Js8Hz,NH)
Esimerkki 39 natrium-(3S,4S)-4-atsido-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamido)-2-tienyyliasetamido)-2-okso-atsetidiini-l-sulfonaatti 123 79528
Liuokseen, jossa on 0,25 g (3S,4S)-4-atsido-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperats iinikarboks iamido)-2-tienyyli-asetamido)-2-oksoatsetidiinia 2 ml:ssa DMF:a, lisätään liuos, jossa on 0,263 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 0,99 ml:ssa DMF:a, ja reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 3 vuorokautta. Lisäämällä 0,137 g pyridiiniä ja soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,224 g natrium- (3S,4S)-4-atsido-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboks iamido)-2-tienyyliasetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia.
IR v^V1} 3480, 3275, 2115, 1775, 1710, 1670, 1502, max ' 1280 - 1245, 1185, 1048 pj^[|^(DMSO-dg, ppm); 1.09 (t, J=7Hz »CH^) # 3.42(q,J*7Hz, -CH2-), 3.50-3.70(m,-CH2-) , 3.86-4.04 (m,-CH2-), 5.15(dd,J*5,8Hz,Cj-H), 5.44(d,J=5Hz,C4»H), 5.85{d, J»8Hz,"iH“), 6.94-7.50 (m, aroni H) , 9.33(d,J«8Hz,NH). 9.74(d,J-8H*,WH)
Esimerkki 40 natrium-(3R,4S)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metyylitio-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,40 g (3R,4S)-3-(2-(2-klooriasetamido-tiatsol-4-yyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-4-metyylitio-2-oksoatsetidiinia 2 ml:ssa DMF:s s a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,468 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 1,75 ml:ssa DMF:a, ja reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 2 vuorokautta. Lisäämällä 0,243 g pyridiiniä ja soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,206 g natrium-(3R,4S)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metyylitio-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia.
124 79528 1R vKBrcm"1i 3450, 3250, 1765, 1666, 1540, 1260, 1042 mdx PMR (DMSO-d6, ppm); 2.22(S,CH3), 3.90 (s ,OCH3) , 4.34 (s, -CH2-), 4.71(dd,J-2,8Hz,C3~H), 4.79(d,J=2Hz,C4-H), 7.40(8, y1), 9.48(d,J*8Hz,NH) , 12.88(s,NH)
Esimerkki 41 natrium-(3R,4S)-3-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido 4-metyylitio-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,15 g edellä mainittua natrium-(3R,4S) - 3- 2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaseta-mido)-4-metyylitio-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaattia 4 ml:ssa vettä, lisätään jäällä jäähdyttäen 0,044 g natrium-monome-tyyliditiokarbamaattia, ja seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämmössä. Soveltamalla esimerkin 3 mukaista menetelmää saadaan 0,057 g natrium-(3R,4S)-3-2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metyylitio-2-oksoatseti-diini-l-sulfonaattia.
IR v^crn-1; 3410, 3320, 1765» 1665* 1528' 125°* 1050 ΠιαΧ PMR (DMSO-dfa, ppm); 2.20(s,CH3), 3.85(s, CH3), 4.68(dd, J=2,8Hz ,C3-H) , 4.74 (d,J»2Hz,C4-H) , 6.70(5,^), 7.18 (leveä s,NH2), 9.36(d,J-8HZ,NH)
Esimerkki 42 natrium-(3R,4S)—3— (D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiini-karboksiamido)-2-tienyyliasetamido)-4-metyylitio-2-okso-atsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,25 g (3R,4S)-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamido)-2-tienyyliasetamido)- 4- metyylitio-2-oksoatsetidiinia 2 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,260 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 0,98 ml:ssa DMF:a, ja reaktion annetaan jatkua 0 125 79528 °C:ssa 3 vuorokautta. Lisäämällä 0,136 g pyridiiniä ja soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,157 g natrium-(3R,4S)-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiini-karboksiamido)-2-tienyyliasetamido)-4-metyylitio-2-okso-atsetidiini-l-sulfonaattia.
IR vKBrcio”11 3275, 1765, 1705, 1670, 1502, 1275, 1238, m ex 1188, 1045 PMR (DMSO-dg, ppm); 1.10(t,Js7Hz,CH3), 2.15(s,CH3), 3.40 (q,J-7Hz,-CH2-), 3.48-3.70(ro,-CH2-), 3.82-4.04 0^ -CH2-), 4.54-4.73(m,C3-H,C4-H), S.71(d,J-7Hz, "), 6.96-7.54 (»,eroin.H) , 9.40(d,J*9Hz,NH) , 9.72(d,J* 7Hz ,NH)
Esimerkki 43 natrium-(3S,4R) - 4-atsido-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-l-suifo-naatti
Liuokseen, jossa on 0,30 g (3S,4R)-4-atsido-3-(2-(2-kloori-asetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-okso-atsetidiinia 2 mlrssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,355 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 1,33 ml:,ssa DMF: a, ja reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 2 vuorokautta. Lisäämällä 0,185 g pyridiiniä ja soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmä saadaan 0,269 g natrium-(3S,4R)-4-atsido-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia.
IR v^cm"1? 3490, 3250, 2110, 1775, 1667, 1535, 1260, max 1048 PMR (DMSO-dg, ppm); 3.91(s,CH3), 4.36 (s,-CH2-) , 4.57(dd, J»2,8Hz,C3-H), 5.22(d,J*2Hz,C4-H), 7.46(s, V*), 9.46(d,J*8Hz,NH), 12.83(leveä s,NH) t 126 79528
Esimerkki 44 natrium-(38,48)-4-atsido-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol- 4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-l- sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,30 g (3S,4S)-4-atsido-3-(2-(2-kloori-asetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiinia 2 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,356 g rikkitrioksidin ja DMF: n kompleksia 1,33 ml:ssa DMF:a, ja reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 2 vuorokautta. Lisäämällä 0,185 g pyridiiniä ja soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,259 g natrium-(3S, 4S)-4-atsido-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia.
IR v^caf1,· 3480, 3250, 2120, 1780, 1675, 1542, 1280, max 1050 PMR (DMSO-dg, ppm) ; 3.90(s,CH3), 4.36(s,-CH2-) , 5.22 (dd, J-4,8Hz,C3-H), 5.45(d,J«4Hz,C4-H), 7.43(e, , 9.49(d,Js8Hz,NH)
Esimerkki 45 natrium-(3R,4S)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-fenyylitio-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,454 g (3R,4S)-3-(2-(2-klooriasetamido-tiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-fenyylitio-2-oksoatsetidiinia 2 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,459 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 1,72 ml.-ssa DMF: a, ja reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 3 vuorokautta. Lisäämällä 0,238 g pyridiiniä ja soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,355 g natrium-( 3R,4S)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-fenyylitio-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaattia.
127 79528 KBr IR y) cm -1 ; 3460, 3260, 1765, 1662, 1538, max 1265, 1042
Esimerkki 46 natrium-(3R,4S)-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-fenyylitio-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,15 g edellä mainittua natrium-(3R,4S) - 3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaseta-mido)-4-fenyylitio-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia 4 mlrssa vettä, lisätään jäällä jäähdyttäen 0,039 g natrium-monome-tyyliditiokarbamaattia, ja seosta sekoitetaan 1,5 tuntia huoneenlämmössä. Soveltamalla esimerkin 3 mukaista menetelmää saadaan 0,064 g natrium-(3R,4S)-3-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido-4-fenyylitio-2-oksoatseti-diini-1-sulfonaattia.
KBr IR y) cm-1: 3425, 3320, 1768, 1660, 1610, 1522, 1270; max 1245, 1045
Esimerkki 47 natrium-(3R,4R)-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperats iini-karboksamido)-2-tienyyliasetamido)-4-metyylitio-2-oksoatse-tid,iini
Liuokseen, jossa on 0,440 g (3R,4R)-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamido)-2-tienyyliasetamido)-4-m etyylitio-2-oksoatsetidiinia 2 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,460 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 3 ml:ssa DMF:a, ja reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 48 tuntia. Lisäämällä 0,5 ml pyridiiniä ja soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,154 g natrium- (3R,4R)-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamido )-2-tienyyliasetamido)-4-metyylitio-2-oksoatse-tidiinia.
128 79528 IR vKBrc»“1j 1760, 1705, 1670, 1500, 1240, 1145 max v PMR . (DMSO-dg, ppm) ; 1.10 (t, J=4Hz ,CH3> , 1.93 (s, SCH3) , 3.55(m,-CH,-) , 3.90(m,-CH,-), 5.00(d,J=4Hz,C4-H), * * 5.26(dd,J-6,4Hz,C3-H),5.90(d,J-4HZ, , ), 6.90- 7.53(m,arom.H), 9.36(d,J»6Hz,NH) , 9.83(d,J=4Hz,NH)
Esimerkki 48 natrium-(3R/4R)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metyylitio-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,470 g (3R,4R)-3- 2-(2-klooriasetamido-tiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metyylitio-2- oksoatsetidiinia 2 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,550 rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia, ja reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 48 tuntia. Lisäämällä 0,5 ml pyridiiniä ja soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,365 g natrium-(3R,4R)-3- 2-(2-klooriasetamidotiat-sol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metyylitio-2-okso-atsetidiini-1-sulfonaattia.
IR 'n|i|XCm~1; 17fe5' 1670, 1540, 1260, 1045 PMli (DMSO-dg, ppm) ; 2.30(s, CHj) , 4.01(s, CH^) , 4.46(s, 5.26 (d, J=4HZ,C4-H) , 5.50 (d , J - 4llz ,C ^-U) , ?.65(s, >^)
Esimerkki 49 natrium-(3R,4R)-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido) -4-metyylitio-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,250 g natrium-(3R,4R)-3-(2-(2-kloori-asetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metyy-litio-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaattia 8 mlrssa vettä, lisätään jäällä jäähdyttäen 0,078 g natriummonometyyliditiokar-bamaattia, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 1,5 tuntia. Soveltamalla esimerkin 3 mukaista menetelmää saadaan 0,052 g 79528 natrium-(3R,4R)-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imi-noasetamido)-4-metyylitio-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaattia.
IR v^cnf1; 1760, 1665, 1615, 1525, 1260, 1045 max ' PMR (DMSO-d^ ja DjO, ppm); 2.30(s, CH-j) , 3.9b (s,-CH2~) , 5.23(d,J*4Hz,C4-H), 5.43(d,J=4Hz,C3-H) , 7.03(s,
Esimerkki 50 natrium-(3R,4R)-3-(3-(2, 6-dikloorifenyyli)-5-metyyli-4-iso-oksatsolyyli-karboksamido)-4-metyylitio-2-oksoatsetidii-ni-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,500 g (3R,4R)-3-(3-(2,6-dikloori-fenyyli)-5-metyyli-4-iso-oksatsolyyli-karboksamido)-4-metyylitio-2-oksoatsetidiinia 2 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,643 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 2,4 ml:ssa DMF:a, ja reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 18 tuntia. Lisäämällä 0,5 ml pyridiiniä ja soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,270 g natrium-(3R,4R)-3-(3-(2,6-dikloori fenyyli)-5-metyyli-4-iso-oksatsolyyli-karboksamido)-4-metyylitio-2-oksoatsetidii-ni-1-sulfonaattia.
IR vKlircm_1; 1760, 1660, 1595, 1500, 1250 max 1’MH (DMSO-d^ , ppm) ; 2.16(S,CH3), 2.75(s,CH3), 5.02 (d, J-4Hz,C4-H), 5.30(dd,J=4,8Hz,C3-H), 7.56(s,arom H), 8.74(d,J=8Hz,NH)
Esimerkki 51 natrium-(3R,4S)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatSOl-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,558 g (3R,4S)-3-2-(2-klooriasetamido-tiätsoi-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-tio-2- oksoatsetidiinia 5 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,268 g rikkitrioksidin 79528 ja DMF:n kompleksia 2,0 mlrssa DMF:a, ja reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 3 vuorokautta. Lisäämällä 0,087 g pyridiiniä ja soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,443 g natrium-(3R,4S)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(1-metyyli-1H-tetratsoi- 5-yyli)-tio-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia.
IR *KBrcuTli 1795, 1676, 1540, 1285, 104J
nidx _ , PMR(DMSO-d6, ppro) ; 3.87<s,CH3), 3.93{s,CH3), 4.37(s, -CH2-), 5.42(dd,J*2,8H2,C3-H), 6.30(d,J=2Hz,C4«H), 7.42(8,**), 9.65 (d,i3“8Hz ,NH)
Esimerkki 52 natrium-(3R,4S)-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(1-metyyli-1H-tetratsoi-5-yyli)tio-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,300 g edellä mainittua natrium-(3R,4S)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio-2- oksoatsetidiini-l-sulfonaattia 4 ml:ssa vettä ja 4 mlrssa puskuria (pH= 6,56) lisätään jäällä jäähdyttäen 0,0689 g natrium-monometyyliditiokarbamaattia, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia. Soveltamalla esimerkin 3 mukaista menetelmää saadaan 0,106 g natrium-(3R,4S)-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido-4-(1-metyyli- 1H-tetratsoi-5-yyli)tio-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia.
IR VKBrcm”*| 3320, 1786, 1661, 1608, 1520, 1270, 1045 max * PMR(DMSO-d6, ppm); 3.83(s,CH3), 5.34(dd,J=2,8Hz,C3“H), 6.31(d,J*2Hz,C4-H) , 6.74(8,^1). 7.16(l^veä s,N«2), 9.52(d,Js8Hz,NH)
Esimerkki 53 natrium-(3R,4R)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-tio-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti m 79528
Liuokseen, jossa on 0,340 g (3R,4R)-3-(2-(2-klooriasetamido-tiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-tio-2- oksoatsetidiinia 3 mlrssa DMF: a , lisätään -70 °C: ssa liuos, jossa on 0,268 g rikkitrioksidin ja DMF: n kompleksia 1,27 ml:ssa DMF: a, ja reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 7 vuorokautta. Lisäämällä 0,176 g pyridii-niä ja soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,318 g natrium-(3R,4R)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyLi)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(1-metyyli-lH-tetratsol- 5-yyli)tio-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaattia.
IR viaxcm”1; 1778' 1660' 1540' 13Ci°' 1048 PMR (DMSO-d^, ppm) ; 3.69(s,CH3), 3.88(s,CH3), 4.ibls, -CH2-), 5.69(dd,J»4,8HZ,C3-H), 6.48(d,J=4Hz,C4~H), 7.23(8, ^1) 9.58 (d, J*8Hz ,NH)
Esimerkki 54 natrium-(3R,4R)-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido) -4-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-tio-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,260 g edellä mainittua natrium-(3R,4R)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imi'noasetamido)-4-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tio-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia 20 ml:ssa 50-prosenttista metanolia, lisätään jäällä jäähdyttäen 0,0597 g natrium-monometyyliditiokarbamaattia, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 5 tuntia. Soveltamalla esimerkin 3 mukaista menetelmää saadaan 0,093 g natrium-(3R,4R)-3-(2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(1-metyyli-lH-tetratsoi-5-yyli)-tio-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia.
4 132 79528
IR «KUrcm·1! 3420, 3320, 1786, 1671, 1520, 1285, 1053 max ,Q
PMll (UMSO-dg , ppm)» 3.68 (3H,CH3) , 3.87(3H,CHj), 5.68 (dd, J=4,8Hz ,C3-H) , 6.42(8,^)4 6.4 6 (d , J=4Hz , C4~H) , 7.12 (leveä β,ΝΗ), 9.48(d,J=8Hz,ΝΗ)
Esimerkki 55 natrium - ( 3S, 4R) - 4 - a set oksi-2-^)-2- ( 4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamido)-2-tienyyliasetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,367 g (3S,4R)-4-asetoksi-2-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamido)-2-tienyyliasetamido) -2-oksoatsetidiinia 2 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,147 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 2,5 ml:ssa DMF:a, ja reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 7 vuorokautta. Lisäämällä 0,195 g pyridiiniä ja soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,162 g natrium-(3S,4R)-4-asetoksi-2-D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamido)-2-tienyyliasetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia.
i IR vKflrcnf1| 3280, 1780, 1750, 1710, 1668, 1502, 1280, max 1230, 1182, 1042 PMR (DMSO-dg, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH3), 1.71(s,CH3), 3.39 (q,J=7Hz,-CH2-), 5.28(dd,J=4,9Hz,C3-H), 5.80(d, J=8Hz,“?H”), 6.18(d,J=4Hz,C4-H), 9.28(d,J=9Hz,NH), 9.72(d,J«4Hz,C4-H)
Esimerkki 56 natrium-(3S ,4R)-4-asetoksi-3-tienyyliasetamido-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,206 g (3S,4R)-4-asetoksi-3-tienyyli-asetamido-2-oksoatsetidiinia 2 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,147 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 2,4 ml:ssa DMF:a, ja reaktion annetaan jatkua 0 133 79528 °C:ssa 4 vuorokautta. Lisäämällä 0f182 g pyridiiniä ja soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,135 g natrium-(3S ,3R)-4-asetoksi-3-tienyyliasetamido-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaattia.
IR Vmaicm"1' 3450' 3350' 1770’ 174°' 1668' 153°' 129°' 1240, 1050 PMR (DMSO-dg, ppm) i 1.96(S,CH3), 3.69 (s, -CH2~) , 5.22(dd, J-4,9H*fC3-H), 6.21(d,J=4Hz,C4-H), 6.82-7.02(m,arom H), 7.23-7.44(m,arom H), 8.88(d,J*9Hz,NH)
Esimerkki 57 natrium-(3S,4R)-4-asetoks i — 3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,404 g (3S,4R)-4-asetoksi-3-(2-(2- klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiinia 3 mlrssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,147 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 3,1 ml:ssa DMF:a, ja reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 7 vuorokautta. Lisäämällä 0,237 g pyridiiniä ja soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,373 g natrium-(3S,4R)-4-asetoksi-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaattia.
IR v*®1™’1i 3270, 1785, 1760, 1675, 1521, 1285, 1240, max ' 1050 PMR(DMSO-dg, ppm); 2.02(8,CH3>, 3.89(S,CH3), 4.36(s, -CH2-), 5.37(dd,J*4,9Hz,C3-H), 6.29(d,J-4Hz,C4-H), 7.30(8,y1), 9.37 (d, J“9Hz ,NH), 12.8(leveä s ,NH) i
Esimerkki 58 natrium-(3R,4R)-4-asetoksi-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti .34 79528
Liuokseen, jossa on 0,187 g edellä mainittua natrium-(3S,4R)-4-asetoksi-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia 6 ml:ssa puskuriliuosta (pH 6,86) lisätään jäällä jäähdyttäen 0,048 g natrium-monometyyliditiokarbamaattia, ja seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämmössä. Soveltamalla esimerkin 3 mukaista menetelmää saadaan 0,078 g natrium-(3R,4R)-4-ase-toksi-3-(2-(2-aminotiätsoi-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetami-do)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia.
IR v^cm"1* 3420, 3320, 1775, 1668, 1615, 1520, 1280, 1240, 1042 PMR (DMSO-dg, ppm); 2.01(e,CH3), 3.84 (e,CH3), 5.34 (dd, J«4,9Hz,C3-H) , 6.26(d,J*4Hz,C4-H) , 6.58(8,^), 7.15(levefi ,NH), 9.29(d,J*9Hz,NH)
Esimerkki 59 natrium-(3S ,4S)-4-asetoksi-3-fenyyliasetamido-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,61 g esimerkin 21 mukaan saatua natrium- (3S,4 S)-4-asetoksi-3-amino-2-oksoatsetidiini-l-sulfo-naatin asetaattia, 20 mltssa veden ja THF:n 1:1 seosta, lisätään jäällä jäähdyttäen 0,61 g fenyyliasetyylikloridia, jolloin reaktioseoksen pH-arvo pidetään rajoissa 7,0...7,5 natriumvetykarbonaatin avulla. Sekoittamista jatketaan 1,5 tuntia samassa lämpötilassa. THF poistetaan haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografoi-malla XAD-II-pylväässä (Rohm & Haas Co), jolloin saadaan 0,42 g natrium-(3S,4S)-4-asetoksi-3-fenyyliasetamido-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaattia. Tämän yhdisteen IR-spektri ja PMR-tiedot vastaavat esimerkin 19 mukaan saadun yhdisteen arvoja.
Esimerkki 60 dinatrium-(3S,4R)-3-(2-((2-aminotiatsol-4-yyli)-karboksi-latometyyli-imino-oksi)-2-metyylipropioniamido)-4-atsido-2-atsetidinoni-1-sulfonaatti 135 79528 1) Liuokseen, jossa on 0,625 g (3S,4R)-4-atsido-3-(2-((2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-kar.boks ime tyyli-iminoks i) -2-metyylipropioniamido) -2-atsetidinonia 4 ml:ssa DMF:a, lisätään liuos, jossa on 0,459 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 1,8 ml:ssa DMF:a ja reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 2 vuorokautta. Reak-tioseokseen lisätään 0,238 g pyridiiniä, ja seos pestään eetterillä. Jäännös liuotetaan 50-prosenttiseen etanoliin, ja lisätään jäällä jäähdyttäen 0,504 g natriumvetykarbonaat-tia, minkä jälkeen seosta sekoitetaan 30 minuuttia. Etanoli poistetaan tislaamalla, ja jäännös puhdistetaan kromatogra-foimalla XAD-II-pylväässä, jolloin saadaan 0,181 g dinat-rium-(3S,4R)-4-atsido-3-(2-((2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-karboksilaattometyyli-imino-oksi)-2-metyylipropionamido)-2-atsetidinoni-1-sulfonaattia.
IR vKBrce'Xj 3390, 2105, 1770, 1615, 1520, 1270, max 1245. 1045 PMR(DMSO-d6,ppm); 1.58(s,CH3), 1.65(s,CH3), 4.46(d,J«2 Hs,C3-H), 5.43(d,J-2Hz,C4-H), 6.63(b,YH), 7.00-7.50(m, aroin H) 2) Liuokseen, jossa on 0,560 g dinatrium-(3S,4R)-4-atsi-do-3-(2-((2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-karboksilaattome-tyyli-imino-oksi)-2-metyylipropionamido)-2-atsetidinoni-1-sulfonaattia 15 ml:ssa 50-prosenttista etanolia, lisätään jäällä jäähdyttäen 0,84 ml N-HCl:a, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2,5 tuntia. Lisätään jäällä jäähdyttäen 0,070 g natriumvetykarbonaattia, seosta sekoitetaan 20 minuuttia, minkä jälkeen etanoli poistetaan tislaamalla. Liukenemattomat komponentit poistetaan suodattamalla, ja suodos puhdistetaan kromatografoimalla XAD-II-pylväässä, jolloin saadaan 0,067 g dinatrium-(3S,4R)-3-(2-((2-aminotiatsol-4-yyl'i) -karboksilaattometyyli-imino-oksi) -2-metyylipropioni-amido)-4-atsido-2-atsetidinoni-1-sulfonaattia.
136 79528 IR vKBrcm”^: 3390, 2115, 1775, 1605, 1512, 1270, max 1240. 1048 PMR{DMSO-d6,ppm); 1.67(s,CH3), 4.70 (d,J=2Hz,C3-H), 5.80 (d, J=2Hz,C4-H) , 7.09(8, YH)
Esimerkki 61 dinatrium-(3R,4R)-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2- (1-karboksilaatto-1-metyylietoksi-imino)asetamido-4-metyyli- tio-2-atsetidinoni-l-sulfonaatti 1) Liuokseen, jossa on 0,40 g (3R,4R)-3-(2-(1-(2-trimetyylisilyylietoksikarbonyyli)-1-metyylietoksi-imino)-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)asetamido)-4-metyylitio-2-atsetidinonia 2 ml:ssa DMF:a, lisätään 0,80 g tetra-n-bu-tyyli-ammoniumfluoridia, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 30 minuuttia. DMF poistetaan tislaamalla, ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja pestään vedellä. Liuotin poistetaan tislaamalla, jolloin saadaan 0,400 g (3R,4R)-3- (2 -(1-karboksi-1-metyylietoksi-imino)-2-(2-trityyliaminoti-atsol-4-yyli)-asetamido)-4-metyylitio-2-atsetidinonin tetra-n-butyyliammoniumsuolaa. Tämä tuote liuotetaan 2 ml:aan DMF:a, ja lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,511 g rikki-trioksidin ja DMF:n kompleksia 2 ml: ssa DMF:a, minkä jälkeen reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 2 vuorokautta. .
Lisäämällä 0,5 ml pyridiiniä ja soveltamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää saadaan 0,150 g natrium-(3R,4R)-3-(2-(1 - karboksi-1-metyylietoksi-imino)-2-(2-trityyliaminotiat-sol-4-yyli)-asetamido)-4-metyylitio-2-atsetidinoni-l-sulfonaattia. KBr IR 0 cm-1; 1760, 1660, 1610, 1525, 1250 max 2) Liuokseen, jossa on 0,188 g natrium-(3R,4R)-3-(2-(1-karboksi-1-metyylietoksi-imino)-2-(2-trityyliaminotiatsol- 4-yyli)-asetamido)4-metyylitio-2-atsetidinoni-l-sulfonaattia 15 ml:ssa 50-prosenttista metanolia, lisätään jäällä jäähdyttäen 1,0 ml N-HC1:a ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 137 79528 2 tuntia. Soveltamalla esimerkin 60, kohdan 2) mukaista menetelmää saadaan 0,31 g dinatrium-(3R,4R)-3-(2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-(1-karboksilaatto-l-metyylietoksi-imino)-asetamido-4-metyylitio-2-atsetidinoni-l-sulfonaattia.
KBr IR0 cm"1; 1760, 1675, 1600, 1250, 1050 max
Esimerkki 62 natrium-(3S,4S)-4-atsido-3-(D-2-ureido-2-tienyyliasetamido)-2-o‘ksoatsetidiini-l-sulfonaatti (A) ja dinatrium-(3S,4S)-4-atsido-3-(D-2-3-sulfonaatto-ureido)-2-tienyyliasetamido) - 2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,40 g (3S,4R)-4-atsido-3-(D-2-ureido- 2- tienyyliasetamido)-2-oksoatsetidiinia 3 mlrssa DMF:a, lisätään -20 °C:ssa liuos, jossa on 0,594 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 2,2 ml:ssa DMF:a. Reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 2 vuorokautta. Reaktioseokseen lisätään 0,307 g pyridiiniä, minkä jälkeen puhdistamalla esimerkin 1 mukaisella tavalla saadaan 0,131 g natrium-(3S,4S)-4-atsido- 3- (D-2-ureido-2-tienyyliasetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia (A) ja 0,198 g dinatrium-(3S,4S)-4-atsido-3- . ((D-2 —(3-sulfonaatto-ureido)-2-tienyyliasetamido)-2-oksoat- setidiini-l-sulfonaattia (B) .
... | (A) 1R »*** cm”1 : 3315, 2120, 1770, 1660, 1520, 1240, ..... ΙπαΧ 1050 PMH (DMSO -d,, ppm) : 5.25 (d, J=5Hz, C,-H), 5.54 (d, J=5Hz, C4-H), 5.76 (s, , >, 7.03-7.67 (m, aroin, H) (B) 1R »ZZZ cm”1 : 3320, 2120, 1775, 1665, 1520, 1242, ΠιαΧ 1050 PMR (DMSO -dg, ppm): 5.26 (d, J=5Hz, Cj-H) , 5.56 (d, J=5Hz, C4-H), 5.76 (s, ”^H"), 7.05-7.63 (m, arom H) i 138 79528
Esimerkki 63 natrium-(3R,4S)-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metoksikarbonyylimetyylitio-2-okso-atsetidiini-1-sulfonaatti i 1) Liuokseen, jossa on 0,485 g (3R,4S)-3-(2-(2-kloori-asetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)- 4-metoksikarbonyylimetyylitio-2-oksoatsetidiinia 2 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,495 g rikkidioksidin ja DMF:n kompleksia 1,85 mlrssa DMF:a. Reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 2 vuorokautta. Lisäämällä reaktio-seokseen 0,256 g pyridiiniä ja puhdistamalla esimerkin 1 mukaisella tavalla saadaan 0,430 g natrium-(3R,4S)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metoksikarbonyylimetyylitio-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia.
1R cm’1: 2330, 1763, 1742, 1665, 1540, 1273, 1040 PMR (DMSO-d6, ppm)·: 3.67 (s, CH3) , 3.74 (ABq, J=16Hz, S-CH2-), 3.93 (s, CHj), 4.37 (s, CfcCHj-), 4.74 (dd^
Ji.2, 8Hz, Cj-H) , 5.01 (d, J*2Hz, C4~H) , 7.40 (s, ^ ), 9.49 (d, J«8Hz, NH) 2) Liuokseen, jossa on 0,273 g natrium-(3R,4S)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metoksikarbonyylimetyylitio-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia 6 ml:ssa puskuriliuosta (pH = 6,86) lisätään jäällä jäähdyttäen 67,8 mg natrium-monometyyliditiokarbamaattia. Sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämmössä, minkä jälkeen puhdistamalla esimerkissä 3 selitetyllä tavalla saadaan 0,120 g natrium-(3R,4S)-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido) -4-metoksikarbo nyylimetyyl itiö- 2-okso- at s etidi ini- 1 -sulfonaattia.
1R v cm”1: 342°» 3320» 1763, 3722» 1661, 1610, 1520, ΠιαΧ 1275, 1043 PMR (DMSO-d6, ppm): 3.66 (s, CHj), 3.72 (ABq, J*16Hz, S-CH2-), 3.86 (s, CH3), 4.67 (dd, J=2, 8Hz, C,-H), 4.98 (d, J«2Hz, C4-H), 6.70 (β,γΗ), 7.16 (leveä s, NH2), 9.36 (d, J-8HZ, NH) 139 79528
Esimerkki 64 natrium-(3R,4R)-4-(E-2-asetamidovinyyli)tio-3-( 2-(2-kloori-asetamido)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,74 g 4-(E-2-asetamidovinyyli)-tio-3-(2-(2-klooriasetamido)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatseti-diinia 4 ml:ssa DMF:a, lisätään -20 °C: ssa liuos, jossa on 0,734 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 2,88 ml:ssa DMF:a. Seoksen annetaan olla 0 °C:ssa 2 vuorokautta. Lisäämällä reaktioseokseen 0,38 g pyridiiniä ja puhdistamalla esimerkissä 1 selitetyllä tavalla saadaan 0,157 g natrium-(3R,4R)-4-(E-2-asetamidovinyyli)-tio-3- 2-(2-klooriasetamido)'- 2-metoksi-iminoasetamido) -2-oksoatsetidiini-l-sulfonaat-tia.
KBr IRj cm-1; 1766, 1670, 1620, 1542, 1265, 1045 max
Esimerkki 65 natrium-(3S-cis)-3-bentsyylioksikarboksamido-4-etoksi- 3-metoksi-2-atsetidinoni-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,138 g (3S-cis)-3-bentsyylioksikarboks-amido-4-etoksi-3-metoksi-2-atsetidinonia 1,5 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,230 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 0,86ml:ssa DMF:a. Reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 4 vuorokautta. Lisäämällä reaktioseokseen 0,12 ml pyridiiniä ja puhdistamalla esimerkissä 1 selitetyl- lä tavalla saadaan 0,088 g natrium-(3S-cis)-3-bentsyylioksi-karboksamido-4-etoksi-3-metoksi-2-atsetidinoni-1-sulfonaat-tia.
) R cm_1j 3390, 1775, 1715, 1490, 1250, 1050 l’MR (DMSO-d6, ppm) : 1.03 <t, J^7llz, CHj) , 3.i4 (r., CH-j) , 4.91 (s, C4-H> , 5.07 (AUq, -Cli^-) , 7.37 (s, aroin. 11) , 8.12 (s, NH) 140 79528
Esimerkki 66 natrium-(3S-trans)-3-metoksi-4-metyylitio-3-p-nitrobent-syyli-oksikarboksamido-2-atsetidinoni-1-sulfonaatti i
Liuokseen, jossa on 0,161 g (3S-trans)-3-metoksi-4-metyyli-tio-3-p-nitrobentsyyli-oksikarboksamido-2-atsetidinonia 1,5 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,230 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 0,86 ml:ssa DMF:a. Reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 4 vuorokautta. Lisäämällä reaktioseokseen 0,12 ml pyridiiniä ja puhdistamalla esimerkin 1 mukaisella tavalla saadaan 0,138 g natrium-(3S-trans)- 3- metoksi-4-metyylitio-3-p-nitrobentsyyli-oksikarboksamido-2-atsetidinoni-1-sulfonaattia.
1R en»*”1 s 1770f 1720, 1515, 1350, 1280, 1250, 1050 PMR (DMSO-dg, ppm) : 2.17 (s, CH^) , 3.41. (s, CH^) , 4.77 (s, C^-H), 5.22 (s, -CH2-) . 7.66 ja 8.23 ( jokain. d, j = 8Hz, aromi H), 8.48 (s, NH)
Esimerkki 67 natrium-(3R,4R)-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metoksikarbonyylimetyylitio-2-atsetidi-noni-1-sulfonaatti 1) Liuokseen, jossa on 0,405 g (3R,4R)-3-(2-(2-klooriaset-amidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metoksikar-bonyylimetyylitio-2-atsetidinonia 2 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,416 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 1,5 ml:ssa DMF:a. Reaktion annetaan jatkua 0 °C: ssa 2 vuorokautta. Lisäämällä reaktioseokseen 0,427 g pyridiiniä ja puhdistamalla esimerkin 1 mukaisella tavalla saadaan 0,120 g natrium-(3R,4R)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol- t 4- yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metoksikarbonyylimetyy-litio-2-atsetidinoni-l-sulfonaattia.
141 79528 ]R KBr cm"1: 3460. 3260, 1778, 1729, 1660, 1540, 1270, max 1040 »»Ml* (DMSO-d^, ppm): 3.61, 3.84 (ABq, J = 15llz, -CH^-), 3.64 (s, CH3), 3.88 (s, CHj) , 4.35 <s, CtCH^-), 5.36 (d, J*5Hz, C4-H), 5.37 (dd, J=5, 8Hz, C3~H), 7.49 (s,>,fH), 9.53 (d, J= 8Hz, NH) 2) Suspensioon, jossa on 0,315 g natrium-(3R,4R)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metoksikarbonyylimetyylitio-2-atsetidi-noni-1-sulfonaattia 10 ml:ssa 50-prosenttista metanolia, lisätään jäällä jäähdyttäen 0,074 g natrium-monometyylidi-tiokarbamaattia. Sekoittamalla 4 tuntia huoneenlämmössä ja puhdistamalla reaktioseos esimerkissä 3 selitetyllä tavalla saadaan 87 mg natrium-(3R,4R)-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metoksikarbonyylimetyylitio-2-atsetidinoni-1-sulfonaattia.
KBr -1 1R max cm 8 3420' 3310' 1767' 1728' 1665' 1612' 1525' 1270, 1048 PMR (DMSO-dg, ppm) : 3.60, 3.84 (ABq, J*15Hz, -SCH2~), 3.65 (s, CH3), 3.84 (S,CH3>, 5.28 (d, J=5Hz, C4~H), 5.88 (dd, J«5, 8Hz, C3-H) , 6.85 (s, γΗ) , 7.13 (leveä s, NH2), 9.42 (d, J«8Hz, NH)
Esimerkki 68 natrium-(3R,4S)-3-(D-2-(2-okso-imidatsolidin-1-yyli-karboks-amido)-2-fenyyliasetamido)-4-fenyylitio-2-atsetidinoni-1-sulfonaatti ja dinatrium-(3R,4S)-3-(D-2-(2-okso-3-sulfonaat-to-imidatsoiidin-1-yyli)-karboksamido)-2-fenyyliasetamido)- 4-fenyylitio-2-atsetidinoni-l-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,40 g (3R,4S)-3-(D-2-(2-okso-imidatsolidin-l-yyli-karboksamido-2-fenyyliasetamido)- 4-fenyylitio-2-atsetidinonia 3 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,28 g rikkitrioksidin ja DMF:n komp- 142 79528 leksia 1,04 ml.-ssa DMF: a. Reaktion annetaan jatkua 0 °C.-ssa 2 vuorokautta. Lisäämällä reaktioseokseen 0,144 g pyridiiniä ja puhdistamalla esimerkissä 1 selitetyllä tavalla saadaan 0,243 g natrium-(3R,4S)-3-(D-2-(2-okso-3-sulfonato-imidatsoiidin-1-yyli)-karboksamido-2-fenyyliasetamido)- 4-fenyylitio-2-atsetidinoni-l-sulfonaattia.
1R vKBr cm"1: 3280, 1765, 1715, 1665, 1528, 1262, 1050
B1AX
PMR (DMSO-dg, ppm) : 3.24-3.46 (m, -CHj-), 3.64-3.90 (tn, -CH2-|, 4.54 (d, J«2Hz, Cj-H), 4.86 (d, J*2Hz, C4>H) , 5.36 (s, ”^H”), 7.36 (s, aroin, H), 7.37 (s, aromiH) 2) Lisäksi saadaan 0,119 g dinatrium-(3R,4S)-3-((D-2-(2-oks‘o-3-sulfonaatto-imidatsolidin-l -yyli) -karboksamido-2-fenyyliasetamido)-4-fenyylitio-2-atsetidinoni-l-sulfonaat-tia.
1R \> KBr cm”1: 3450, 3305, 1765, 1715, 1668, 1525, J255, nidx 1050 PMR (PMSO-d^, ppm): 3.20-3.44 (ni, -Cfl2~) , 3.54-3.84 (m, -Cll2-) , 4.45 (dd, J-2, 9Hz, C-j-H) , 4.83 (d, J=2Hz, C4-H), 5.36 (d, J=8Hz, , 7.20-7.60 (m, aroin H), 7.36 (s, arom, H) , 9.02 (d, J=8Hz, Nil), 9.31 (d, J=9Hz, NH)
Esimerkki 69 natrium-(3S,4R)-4-atsido-3-(D-2-(2-oksoimidatsolidin-1-yyli-karboksamido)-2-fenyyli-asetamido)-2-atsetidinoni-1-suldonaatti ja dinatrium-(3S,4R)-4-atsido-3-(D-2-(2-okso- 3-sulfonaattoimidatsolidin-1-yyli-karboksamido)-2-fenyyli-asetamido)-2-atsetidinoni-l-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,40 g (3S,4R)-4-atsido-3-(D-2-(2-okso-imidatsolidin-1-yyli-karboksamido)-2-fenyyli-asetamido) -2-atsetidinonia 4 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C:-ssa liuos, jossa on 0,337 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 1,26 ml:ssa DMF:a. Reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 2 vuorokautta. Lisäämällä reaktioseokseen 0,175 g pyridiiniä ja puhdistamalla esimerkissä 1 selitetyllä tavalla saadaan 143 79528 0,186 g natrium-(3S,4R)-4-atsido-3-(D-2-(2-okso-imidatsoli-din-1-yyli-karboksamido)-2-fenyyli-asetamido)-2-atsetidino-ni-1-sulfonaattia.
IR >> KBr cm"1: 3290, 2115, 1775, 1715, 1662, 1522, 1270, max 1050 PVTR (DMSO-dg, ppm): 3.16*3.48 (m, -CH2-), 3.58*3.86 (m, -CH0-), 4.41 (dd, J=2, 8Hz, C..-H) , 5.09 <d, J=2Hz, C4-H), 5.39 (d, J=7Hz, 7" ),7.36 ( s, aroin H) , 7.55 (s, NH), 9.02 (d, J*7Hz, NH) , 9.21 (d, J=7Hz, NH) 2) Lisäksi saadaan 0,111 g dinatrium-(3S,4R)-4-atsido-3- (D-2-(2-okso-3-sulfonaattoimidatsolidin-l-yyli-karboksami-do)-2-fenyyli-asetamido)-2-atsetidinoni-l-sulfonaattia.
1R * KBr cm"1: 3460, 3300, 2120, 1765, 1708, 1663, 1522, max 1255, 1052 PMR (DMSO-d6, ppm): 3.2(1*3.44 (m, -CH2*) , 3.57*3.80 (m, -CH--), 4.42 (dd, J-2, 8Hz, C..-H) , 5.11 (d, J^2Hz, * —PH— ^ C4-H), 5.39 (d, J=7Hz, , ), 7.36 (s , aroni H) , 9.02 (d, J=7Hz, NH), 9.21 (d, J=8Hz, NH)
Esimerkki 70 natrium-(3S-trans)-3-(D-2-(4-sykloheksyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksamido)-2-fenyyliasetamido)- 3-metoksi-4-metyylitio-2-atsetidinoni-l-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,16 g (3S-trans)-3-(D-2-(4-syklohek- i syyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksamido)-2-fenyyliasetamido) -3-metoksi-4-metyylitio-2-atsetidinonia 1,5 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,142 g rikkidioksidin ja DMF:n kompleksia 0,53 ml:ssa DMF: a. Reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 2 vuorokautta. Lisäämällä reaktio-seokseen 0,075 ml pyridiiniä ja puhdistamalla esimerkissä 1 selitetyllä tavalla saadaan 0,115 g natrium-(3S-trans)-3-(D-2-(4-sykloheksyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksamido)-2-fenyyliasetamido)-3-metoksi-4-metyylitio-2-atsetidinoni-1-sulfonaattia.
144 79528 1R VKBr cm"1: 3275, 2925, 1770, 1705, 1665, 1500, 1250, max 1050
PMR (DMSO-d,, ppm): 1.92 (s, CH..) , 3.26 (s, CH~) , 4.73 (s, b —CH— J
C4-H), 5.60 (d, J*7Hz, , ), 7.2-7.6 (m, arom H), 9.22 (s, NH) , 9.78 (d, J*7Hz, NH)
Esimerkki 71 natrium-(3S,4R)-4-atsido-3-(D-2-(3-metyyli-3-(metyylikarbamoyyli)-1-ureido)-2-fenyyliasetamido)-2-atsetidinoni-l-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,35 g (3S,4R)-4-atsido-3-(D-2-(S-me- tyyli-S- (metyylikarbamoyyli) -1-ureido) -2-fenyyliasetamido) - 2-atsetidinonia 3 ml:ssa DMF: a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,429 g rikkitrioksidin ja DMF: n kompleksia 1,6 ml:ssa DMF:a. Reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 2 vuorokautta. Lisäämällä reaktioseokseen 0,222 g pyridiiniä ja puhdistamalla esimerkissä 1 selitetyllä tavalla saadaan 0,22 g natrium-(3S,4R)-4-atsido-3-(D-2-(3-metyyli-3-(metyylikarba-moyyli ) - 1-ureido) -2-fenyyliasetamido) -2-atsetidinoni- 1-sul-fonaattia.
1R \>KBr cm”1: 3380, 2120, 1778, 1678, 1676, 1502, 1250, max 1050 PMR (DMSO-dg, ppm) : 2.67 (d, J=4Hz, CH3) , 3.09 (s, CH-j) , 4.42, 4.46 (jok. dd, J=2, 8Hz, C,-H) , 5.09, 5.13 (jok.
3 .pii.
d, J*2Hz, C4-H), 5.35 (d, J=8Hz, j ), 7.36 (s, arom H), 9.17 (d, J=8Hz, NH), 9.89 <d, J=8Hz, NH)
Esimerkki 72 natrium-(3R,4R)-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imi,noasetamido) - 4-n-butyylitio-2-atsetidinoni -1 -sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,36 g (3R,4R)-4-n-butyylitio-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-2-atsetidinonia 4 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C- i4s 79528 :ssa liuos, jossa on 0,381 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 1,43 ml:ssa DMF:a. Reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 2 vuorokautta. Lisäämällä reaktioseokseen 0,198 g pyridiiniä ja puhdistamalla esimerkissä 6 selitetyllä tavalla saadaan 0,445 g pyridinium-(3R,4R)-4-n-butyylitio-3-(2-(2-kloori-asetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-atsetidinoni-l-sulfonaattia .
1R V cm"1: 3250, 1775, 1660, 1550-1530, 1270, 1245, nidx 1208, 1036 PMR (DMSO-dg, ppm) : 0.86 (m, CH^) , 1.43 (m, , 2.76 (t, J*7Hz, -CH2-), 3.86 (s, CH3), 4.32 (s, -CH2~), 5.13 (d, J=6Hz, C4-H), 5.34 (dd, J=6, 9Hz, Cj-H), 7.50 (s,YH), 7.97-9.00 (m, arom H), 9.48 (d, J=9Hz, NH) 2) Seokseen, jossa on 0,33 g pyridinium-(3R,4R)-4-n-butyy-litio-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imi-noasetamido)-2-atsetidinoni-l-sulfonaattia, 10 ml Dowex 50W-hartsia (Na+-muoto) ja 15 ml 50-prosenttista etanolia, sekoitetaan 30 minuuttia. Hartsi poistetaan suodattamalla ja suoidos lyofiloidaan, jolloin saadaan 0,215 g natrium-(3R, 4R)-4-n-butyylitio-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-atsetidinoni-l-sulfonaattia.
1R VKBr cm”1$ 3270, 1792, 1656, 1550-1525, 1248, 1050, max 1036 PMR (DMSO-dg, ppm) : 0.87 (m, CH^) , 1.45 (m, -CHj-), 2.76 (t, J=7Hz, -CH2“), 3.88 (s, CH3), 4.34 (s, -CH2“) , 5.16 (d, J*6Hz, C4-H) , 5.35 (dd, J = 6, 9Hz, C^-H) , 7.51 (s,yH), 9.51 (d, J*9Hz, NH) , 12.93 (leveä S, NH) « 3) Liuokseen, jossa on 0,17 g natrium-(3R,4R)-4-n-butyyli-tio-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-2-atsetidinoni-l-sulfonaattia 16 ml:ssa 50-prosenttista etanolia, lisätään jäällä jäähdyttäen 0,053 g natrium-monometyyliditiokarbamaattia. Sekoitetaan 50 minuut- 146 79 528 tia huoneenlämmössä, minkä jälkeen etanoli poistetaan alipaineessa. Jäännös puhdistetaan XAD-ll-pylväässä, jolloin saadaan 0,064 g natrium-(3R,4R)-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-n-butyylitio-2-atsetidi-noni-1-sulfonaattia.
1R »KBr cm”1: 3415, 3320, 1765, 1662, 1525, 1270, 1250, max 1048 PMR (DMSO-dg, ppm) : 0.88 (t, J«7Hz, CH3) , 1.46 (m, -CHj-) , 2.76 (t, J*7Hz, -CHj-)s 3.84 {s, CH^), 5.14 (d, J*6Hz, C4-H), 5.32 (dd, J*6, 8Hz, Cj-H), 6.90 (s,>rfH), 7.15 (s, NH2), 9.37 (d, J*8Hz, NH)
Esimerkki 73 nat,rium- (3R,4S)-3-(2 - (2-aminotiatsol-4-yyli) - 2-metoksi-iminoasetamido) -4-n-butyylitio-2-atsetidinoni-1-sulfonaatti 1) Liuokseen, jossa on 0,40 g (3R,4S)-4-n-butyylitio- 3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido) -2-atsetidinonia 3 ml:ssa DMF:a, lisätään -70-°C:ssa liuos, jossa on 0,424 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia l,59ml:ssa DMF:a. Reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 2 vuorokautta. Lisäämällä reaktioseokseen 0,219 g pyridiiniä ja puhdistamalla esimerkin 1 mukaisella tavalla saadaan 0,231 g natrium-(3R,4S)-4-n-butyylitio-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)- 2-atsetidinoni-1-sulfonaattia.
1R vKBr cm_1i 3260, 1765, 1668, 1542, 1260, 1040
IHÄX
PMR (DHSO-dg, ppm): 0.88 (m, CH3>, 1.48 (m, -CHj-) , 2.77 (m, -CH^, 3.87 (s, CHj), 4.36 (s, CHj) , 4.66 (dd, J«3, 8Hz, C3-H), 4.80 (d, J«3Hz, C4-H), 7.38 (s, YH), 9.45 (d, J-8HZ, NH), 12.88 (s, NH) 2) Liuokseen, jossa on 0,18 g natrium-(3R,4S)-4-n-butyyli-tio-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido) -2-atsetidinoni-l-sulfonaattia 15 ml:ssa 30-pro-senttista etanolia, lisätään jäällä jäähdyttäen 0,052 g 147 79528 nat'rium-monometyylitiokarbamaattia. Reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 2 vuorokautta. Sekoittamalla tunnin ajan huoneenlämmössä ja puhdistamalla reaktioseos esimerkissä 72, 3) selitetyllä tavalla saadaan 0,056 g natrium-(3R,4S)-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-n-butyyli-tio-2-atsetidinoni-l-sulfonaattia.
IR vKl3rcni-*; 3400, 3320, 1765, lbb2, 1530, 1270, 1 250,
1113 X
1048 l>MH(DMSO-di>,ppm) ; 0.89(m,CH3), 1.24-1.7b (m, -CH^-) , 2.68(m,-CH2-), 3.85(s,CH3), 4.62(dd, J=3,8Hz,C,-H), 4.81(d,J=3Hz»C^-H), 6.66(s,y"), 7.16(s,NH2), 9.32(d,J=8Hz,NH)
Esimerkki 74 natrium-(3R,4S)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-((n-propyylitio)-tiokarbonyyli)-tio-2-atsetidinoni-l-sulfonaatin isomeeri (A) ja vastaava (3R,4R)-isomeeri (B)
Liuokseen, jossa on 0,420 g (3R,4S)-3-(2-(2-klooriasetami-dotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-((n-propyylitio) tiokarbonyyli)tio-2-atsetidinonia 5 ml:ssa DMF:a, lisätään -20 °C:ssa liuos, jossa on 0,39 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 1,72 ml:ssa DMF:a. Seosta sekoitetaan 5 °C.-ssa 2 vuorokautta. Lisäämällä reaktioseokseen 0,237 g pyridiiniä ja puhdistamalla esimerkin 1 mukaisella tavalla saadaan 0,085 g natrium-(3R,4S)-3-(2-(2-klooriasetamidotiat-sol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-((n-propyylitio)-tiokarbonyyli)tio-2-atsetidinoni-l-sulfonaatin isomeeriä (A) ja 0,119 g vastaavaa (3R,4R)-isomeeriä (B).
(A) IR vKBrcm"’^; 3240, 1778, 1663, 1539, 1278, 1039 max PMR (DMSO-dg ,ppm) ; 0.97 (t, J=7Hz,CH3) , 1.68 (m, -CH2~) 3.36(t,J=7Hz,-CH2-), 3.93(s,CH3), 4.37(s,C1CH2-), 4.96(dd,J=2,9Hz,C3-H), 5.88(d,J=2Hz,C4-H), 7.34(5,γΗ), 9.58 (leveä s,NH) 148 79528 (B) 1R v^cm'1; 3500, 3260, 1773, 1668, 1540.
1270, 1045 PMR (DMSO-dg,ppm) : 0.96 (t, J®7Hz,CH-j) , 1 . 68 (m, ~CH2_ ) , 3.36 (t,J=7Hz,-CH2-), 3.b6(s,CH3), 4.35(S,C1CH2-), 5.58 (dd,J = 5,9Hz,C3*H) , 6.16(d,J=5Hz,C4-H) , 7.18(Β,γΗ), 9.38 (d,J«9Hz,NH)
Esimerkki 75 natrium- (3R,4S)-3-{2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-((n-propyylitio)-tiokarbonyyli}-tio-2-atsetidinoni-1-sulfonaatti ja (3R,4R) isomeeri
Suspensiota, jossa on 0,128 g natrium-(3R)-3-(2-(2-kloori-asetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-((n-propyylitio)tiokarbonyyli)tio-2-atsetidinoni-l-sulfo-naattia ja 0,028 g natrium-monometyyliditiokarbamaattia 3 ml.ssa 30-prosenttista metanolia, sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämmössä. Puhdistamalla reaktioseos esimerkin 3 mukaisella tavalla saadaan 0,023 g natrium-(3R,4S)-3-(2-(2-amino-tiätsoi-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-((n-propyylitio) tiokarbonyyli ) -tio-2-atsetidinoni-l-sulfonaatin isomeeriä (A) ja 0,050 g vastaavaa (3R,4R)-isomeeriä (B).
(A) ja 0,050 g vastaavaa (3R.4R)-isomeeriä (B).
(A) IR vf^Qi"1; 3310, 1775, 1661, 1613, 1520, 1272, 1250, 1048 PMR (DMSO-d6,ppm); 0.97 (t, J-7Hz,CH3), 1.68 (m,-CH2-) , 3.34(t,J-7Hz,-CH2_), 3.86(s,CH3), 4.90(dd,J«2,9Hz,C3-H), 5.87(d,J=2Hz, C4-H), 6.60(s,YH), 7.18 (leveä s,NH), 9.48 (d,J-9Hz,NH) (B) IR v^cnf1; 3310, 1774, 1661, 1612, 1520, 1272, 1250 max PMR(DMSO-dg,ppm) j 0.97 (t, J*7Hz,CH3), 1.68(m,-CH2-), 3.34(t,J*7Hz,-CH2-), 3.80(s,CH3), 5.52(dd,J-5,9H*,C3-H), 6.13(d,J«5Hz, C4-H), 6.48(s, Y**), 7.18 (leveä s,NH2>, 9.28(d,J«9Hz,HH) 149 79528
Esimerkki 76 natrium-(3S,4R)-4-atsido-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksamido)-3-(S)-hydroksibutanamido)-2-atsetidinoni-1-sulfonaatti 1) Liuokseen, jossa on 0,40 g (3S,4S)-4-atsido-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamido)-3-(S)-for-myylioksibutanamido)-2-atsetidinonia 3 ml:ssa DMF:a, lisätään -20 °C:ssa liuos, jossa pn 0,432 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 1,61 ml:ssa DMF:a. Reaktion annetaan jatkua 4 °C:ssa 2 vuorokautta. Lisäämällä reaktioseokseen 0,224 g pyridiiniä ja puhdistamalla esimerkissä 1 selitetyllä tavalla saadaan 0,282 g natrium-(3S,4R)-4-atsido-3~(D-2-(4-etyy-li-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksamido)-3-(S)-formyyliok-sibutan-amido)-2-atsetidinoni-1-sulfonaattia.
IR 'W01"”1'* 3460' 3270' 2105' 1775' 1710' 1665, 1515# 1270/ 1248, 1180, 1045 PMH (DMSO-d6,ppra); 1.11 (t,J=7Hz,CH3>, 1.23(d,J=6Hz,CH3> 3.43(q,J*7Hz,-CH2“), 3.40-3.80(m,-CH2-), 3.86-4.04(m,-CH2-), 4.46(dd,J=2,8Hz,C3>H), 4.55(dd,J«4,8Hz,'?H“), 5.11<d,J=2Hz,C3~H), 5.40(»,"?H“), 8.19(s,CHO), 9.10(d,J-8Hz,NH), 9.36(d,J«8Hz,NH) 2) Liuokseen, jossa on 0,10 g natrium-(3S,4R)-4-atsido-3- (D— 2 —(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksamido) — 3 —(S) — formyylioksibutanamido)-2-atsetidinoni-l-sulfonaattia 3 i ml:ssa vettä, lisätään jäällä jäähdyttäen 0,57 ml IN kloori-vetyhappoa, minkä jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia. Lisäämällä reaktioseokeeen 0,048 g natriumbikarbonaattia ja puhdistamalla XAD-II-pylväässä, saadaan 0,036 g natrium-(3S, 4R)-4-atsido-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikar-boksiamido)-3-(S)-hydroksibutanamido)-2-atsetidinoni-1-sul-fonaattia.
150 79528 IR νΚΒΓα»"1» 3430-3300, 2115, 1775, 1705, 1670, 1518, max 1275, 1250, 1048 PMR (DMSO-dg,pf*n); 1.08 (d, J»6Hz,CH3) , 1.10 (t,J=7Hz,CH3) , 3.42(q,J*7Hz,-CH,-), 3.56(m,-CH~-), 3.94(m,-CH2-), 4.00-4.24(m, . ), 4.42(dd,J-2,8Hz,C3-H), 5.15(d,J=2Hz,C4~H), 5.18(s,OH), 8.75(d,J=8Hz,NH). 9.28(d,J=8Hz,NH)
Esimerkki 77 natrium- (3R, 4R) -4-(2-asetamidoetyyli)-tio-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamid<$-2-atsetidinoni- 1-sulfonaatti 1) Liuokseen, jossa on 1,25 g (3R)-4-(2-asetamidoetyyli-tio-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-2-atsetidinonia 10 ml:ssa DMP: a, lisätään -20 °C: ssa liuos, jossa on 1,25 g rikkitrioksidin ja DMF:n l kompleksia 4,66 ml:ssa DMF:a. Reaktion annetaan jatkua 4 °C:ssa 2 vuorokautta. Lisäämällä reaktioseokseen 0,643 g pyridiiniä ja puhdistamalla esimerkissä 1 selitetyllä tavalla saadaan 0,300 g natrium-(3R,4S)-4-(2-asetamidoetyyli-tio-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-2-atsetidinoni-1-sulfonaatin isomeeriä (A) ja 0,367 g vastaavaa (3R,4R)-isomeeriä (B) .
(A) IR cm "S 3250, 1767, 1660, 1540, 1260, 1038
llf« K
PMR(DMSO-d6,pp«o); 1.85(s,CH3), 2.86, 3.28 (jokainen m, -CH2-), 3.90(s,CH3), 4.37(s,C1CH2-), 4.68(dd,J«2,8Hz,C3-H), 4.86(d,J«2Hz, C4-H), 7.41(e,yH), 9.46(d,J-8HZ,NH) (B) IR 3275, 1763, 1658, 1540, 1270, 1050,
IQaX
1038 PMR (DMSO-dg,ppm); 1.81 (s, CHj) , 2.86, 3.24 (jok. m, -CH2-), 3.88(s,CH3), 4.36(s,C1CH2-), 5.18(d,J«5Hz,C4-H), 5.36(dd,J>5,8Hz, C3-H), 7.51 (s, YH), 9.50(d,J-8Hz,NH) 151 79528 2) Liuokseen, jossa on 0,200 g natrium-(3R,4S)-4-(2-aseta-midoetyyli)tio-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-me-toksi-iminoasetamido)-2-atsetidinoni-l-sulfonaatin (3R,4R)-isomeeriä (B) 5 ml:ssa vettä, lisätään jäällä jäähdyttäen 0,046 g natrium-monometyyliditiokarbamaattia. Sekoittamalla 2 tuntia huoneenlämmössä ja puhdistamalla reaktioseos esimerkissä 3 selitetyllä tavalla saadaan 0,081 g natrium-(3R, 4R)-4-(2-asetamidoetyyli)tio-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-2-atsetidinoni-l-sulfonaattia.
IR vKBrcnf>1; 3320, 1762, 1658, 1522, 1270, 1048 i&dx PMR (DMSO-d6,ppm); 1.80(s,CH3>, 2.82, 3.21 (jokainen m, -CH2-), 3.84 (s,CH3), 5.17(d,J*5H2,C4-H) , 5.33 (dd,J=5,8Hz,C3-H) , 6.89(s,^H), 7.18 (leveä s,NH2), 7.88(ra,NH), 9.40(d,Js8Hz,NH)
Esimerkki 78 ____ natrium-(3R,4S)-4-((2-asetamidoetyyli)tio)-3-(2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-atsetidinoni-1-sulfonaatti
Seosta, jossa on 0,212 g natrium-(3R,4S)-4-(2-asetamidoetyyli )-tio-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-atsetidinoni-l-sulfonaattia ja 0,049 g natrium-monometyyliditiokarbamaattia, käsitellään esimerkissä 77, 2) selitetyllä tavalla, jolloin saadaan 0,037 g natrium-(3R,4S)-4-(2-asetamidoetyyli)tio-3-(2-(2-<aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoasetamido) -2-atsetidinoni-1-sulfonaattia.
IR 3310, 1763, 1656, 1528, 1270, 1248, max 1043 PMR(DMSO-d6,ppm)f 1.80(a,CH3), 2.86, 3.23 (jokainen m, -CH2-), 3.87(s,CH3), 4.82 (d,J«2Hz, C4-H), 4.64(dd,J«2,8Hz,C3-H), 6.78(«,^Η), 9.40(d,J-8Hz,NH) 152 7 9 5 2 8
Esimerkki 79 natrium-(3R,4R)-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-sykloheksyylitio-2-atsetidinoni-1-sulfonaatti 1) Liuokseen, jossa on 0,552 g (3R,4R)-3-(2-(2-klooriase-tamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-syklohek-syy,litio-2-atsetidinonia 2 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,55 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 2,1 ml:ssa DMF:a. Reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 30 tuntia. Lisäämällä reaktioseokseen 0,5 ml pyridiiniä ja puhdistamalla esimerkissä 6 selitetyllä tavalla saadaan 0,657 g pyridinium-(3R,4R)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-sykloheksyylitio-2-atsetidinoni-l-sulfonaattia.
KBr “1 IR Vmaxcm ; 1780, 1770, 1660, 1525, 1250, 1040 PMR (DMSO-dg,ppm); 3.88 (s,OCH3), 4.36 (s,-CH2-) , 7.52(s,yH), 9.44(dd,J=8Hz,NH) 2) Seosta, jossa on 0,45 g esimerkin 79 1) mukaan saatua pyridiniumjohdannaista ja 0,104 g natrium-monometyyliditio-kanbamaattia suspendoituna 50-prosenttiseen metanoliin, sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämmössä. Käsittelemällä esimerkin 3 mukaisella tavalla saadaan 0,113 g natrium-(3R,4R)-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido) -4-sykloheksyylitio-2-atsetidinoni-1-sulfonaattia.
IR χίϊϊο™”1* 1765, 1660, 1620, 1525, 1250, 1045 Π&ΟΧ PMR (DMSO-d6,ppm) ; 3.84 (s ,OCH3) , 4.24 (d,J=5Hz, C4-H), 5.30(dd,J*5,8Hz,Cj-H), 6.92(·,yH), 9.32(d,J*8Uz,NH)
Esimerkki 80 natrium-(3R,4S)-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido) -4-sykloheksyylitio-2-atsetidinoni-1-sulfonaatti 4 153 79528 1) Käsittelemällä ( 3R, 4S)-3-(2-( 2-klooriasetamidotiatsol- 4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-sykloheksyylitio-2-atse-tidinonia esimerkissä 79, 1) selitetyllä tavalla saadaan pyridinium-(3R/4S)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-met,oksi-iminoasetamido) -4-sykloheksyylitio-2-atsetidinoni - 1 -sulfonaattia.
IR vKörcnT*; 1765, 1670, 1540, 1265, 1045 max ' PMR (DMSO-dg,ppm) : 3.90 (s ,OCH3) , 4.36 is,-CH2~) , 4.64 (dd,J=2,8Hz,C3-H), 4.90(d,J=2Hz, C4-H), 7.36(8, yH), 9.45(d,J=8Hz,NH) 2) Käsittelemällä esimerkin 80, 1) mukaan saatua pyridi-niumsuolaa esimerkin 79, 2) mukaisella tavalla saadaan natrium- (3R,4S)—3-(2—(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido) -4-sykloheksyylitio-2-atsetidinoni-l-sulfonaattia.
IR ~ll 1765, 1660, 1520, 1250, 1040
JuaX
1’ VIK (DMSO-d6,ppra) ; 3.95 (s,OCH3) , 4.89 (d, J=2Hz ,C4*H) , 7.45(β,γΗ), 9.50(d,J=8Hz,NH)
Esimerkki 81 natrium-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido) -4-fluori-2-atsetidinoni-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,54 g 3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol- 4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-fluori-2-atsetidinonia 2 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,70 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 2,6 ml:ssa DMF:a. Reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 2 vuorokautta. Lisäämällä reaktioseokseen 0,5 ml pyridiiniä ja puhdistamalla esimerkin 1 mukaisella tavalla saadaan 0,233 g natrium-3-(2-(2-kloori-asetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-fluori-2-atsetidinoni-1-sulfonaattia.
KBr IR V cm-1;1780, 1675, 1540, 1270, 1040 max 154 79528
Esimerkki 82 natrium-(3R,4R)-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiini-karboksiamido)-2-kloorimetyyliasetamido)-4-metyylitio-2-atsetidinoni-l-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,1 g (3R,4R)-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diok-so-1 -piperatsiinikarboksiamido)-2-kloorimetyyliasetamido) - 4-metyylitio-2-oksoatsetidiinia 1 ml.-ssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,11 g rikkitrioksidin ja DMF: n kompleksia 0,42 ml:ssa DMF: a. Reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 3 vuorokautta. Lisäämällä reaktioseokseen 0,3 ml pyridiiniä ja puhdistamalla esimerkin 1 mukaisella tavalla saadaan 0,038 g natrium-(3R,4R)-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-pipe-ratsiinikarboksiamido)-2-kloorimetyyliasetamido)-4-metyyli-tio-2-atsetidinoni-1-sulfonaattia.
KBr IR\) cm-1; 1765, 1720, 1680, 1520, 1280, 1250, max 1050
Esimerkki 83 natrium-(3R,4R)-4-t-butyylitio-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamido)-3-(S)-formyylioksibutan-amido)-2-atsetidinoni-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,35 g (3R,4R)-4-t-butyylitio-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamido)-3-(S)-formyy-lioksibutanamido)-2-atsetidinonia 3 ml:ssa DMF:a, lisätään -20( °C:ssa liuos, jossa on 0,346 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 1,27 ml:ssa DMF:a. Reaktion annetaan jatkua 5 °C:ssa 2 vuorokautta. Lisäämällä reaktioseokseen 0,18 g pyridiiniä ja puhdistamalla esimerkin 1 mukaisella tavalla saadaan 0,27 g natrium-(3R,4R)-4-t-butyylitio-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamido)-3-(S)-for-myylioksibutanamido)-2-atsetidinoni-1-sulfonaattia.
155 79528 IRv^cm"1; 3475, 3280, 1760, 1712, 1675, 1520, max 1275, 1250 PMR (DMSO-dg,ppm) ; 0. bb(m.CH^), 1 .11 (t, J=7Hz ,CH^) , J .20-1 .66 (m,CH3,-C’H2-) , 2.74 (t , J-7HZ , “CH2->, 3.42 (q,J=7Hz,-CH2-), 3.60(m, 3.94 (m, -CH~-) , 4.67 (dd,J=4 , 2 ru ί -CH- 8HZ, , ), 5.06-5.40(m,C3-ll,C4-H, , ), 8.16(s,CHO), 9.11(d,J-8Hz,NH), 9.37 (d,J*8Hz,NH)
Esimerkki 84 dinatrium-(3 S,4S)-4-atsido-3-(D-2-(2-okso-3-sulfonaatto imidatsolidin-1-yyli-karboksamido)-2-fenyyliasetamido)-2-atsetidinoni-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,45 g (3S,4R)-4-atsido-3-(D-2-(2-oksoimidatsolidin-1-yyli-karboksamido)-2-fenyyliasetamido)-2-atsetidinonia 4 ml-.ssa DMF:a, lisätään -20 °C:ssa liuos, jossa on 0,55 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 2,1 ml:'ssa DMF:a. Reaktion annetaan jatkua 5 °C:ssa 2 vuorokautta. Lisäämällä reaktioseokseen 0,29 g pyridiiniä ja puhdistamalla esimerkin 1 mukaisella tavalla saadaan 0,12 g dinat-rium-(3S,4S)-4-atsido-3-(D-2-(2-okso-3-sulfonaattoimi-datsolidin-1-yyli-karboksamido)-2-fenyyliasetamido)-2-atsetidinoni-1-sulfonaattia.
TR g*®*'»*1» 3470, 3300, 1770, 1660, 1520, 1245, 1050 max }»\1R (DMSO-dg,ppm): 3.30 (m,-CHj-) , 3.70 (m,-CH2-) , .5.12(dd,J=5,8Hz,C3-H), 5.35(d,J=5Hz, C4-H), 5.54(d,J*8Hz,"?H"), 7.20-7.60 (m, aron». H), 9.07 (d,J=8Hz,NH) , 9.24 (d,Jb8Hz,NH)
Esimerkki 85 natrium- (3R,4R)-3-^2 - (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoasetamido)-4-i-propyylitio-2-atsetidinoni-l-sulfonaatti 156 7 9 5 2 8 1) Liuokseen, jossa on 0,45 g (3R,4R)-3-(2-(2-klooriaseta- midotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-i-propyyli-tio-2-atsetidinonia 5 ml:ssa DMF:a, lisätään -20 °C.-ssa liuos, jossa on 0,48 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 1,82 ml:ssa DMF:a. Reaktion annetaan jatkua 5 °C:ssa 2 vuorokautta. Lisäämällä reaktioseokseen 0,25 g pyridiiniä ja puhdistamalla esimerkin 1 mukaisella tavalla saadaan 0,45 g natrium-(3R,4R)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-i-propyylitio-2-atsetidinoni-1-sulfonaattia.
IR vKBrcm_1; 3260, 2950, 1768, 1668, 1542, 1250, max 1048 PMR (DMSO-dg,ppm) ; 1.19,1.26 (jok. d, J = 6Hz ,C1I3) , 3.3(m,-CH<), 3.88(s,CH3), 4.35(s,C1CH2>), 5,24(d,J-5Hz,C4-H), 5.39(dd,J*5,9Hz, C3-H), 7.48(s,y H), 9.43(d,J=9Hz,NH) 2) Liuosta, jossa on 0,275 g natrium-(3R,4R)-3-(2-(2-kloo-riasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-i-propyylitio-2-atsetidinoni-l-sulfonaattia ja 0,068 g nat-riummonometyyliditiokarbamaattia 5 ml:ssa 40-prosenttista metanolia, sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämmössä, minkä jälkeen puhdistamalla esimerkin 3 mukaisella tavalla saadaan 0,077 g natrium-(3R,4R)-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido) -4-i-propyylitio-2-atsetidinoni-1-sulfonaattia .
IR νΪΞαΓ1* 3310, 1761, 1663, 1618, 1525, 1240, 1045
luaX
PMR (DMSO-d6,ppm); 1.20, 1.26(jok. d,J=6Hz,CH3), 3.3 (ia,~CHO , 3.84(s,CH3), 5.22 (d , J=5Hz , C4-H),5.36(dd,J=5,9Hz,C3-H), 6.88(s, YH), 7.15 (leveä s, NHj) , 9.33<d,J=9Hz, NH) »T 79528
Esimerkki 86 natrium- (3R, 4S) - 3-(2 - (2-aminotiatsol-4-yyli) - 2-metoksi-iminoasetamido) -4-i-propyy lit io-2-at setidinoni-1 -su 1 f onaatti i
Liuokseen, jossa on 0,26 g (3R,4S)-2-(2-(2-klooriasetamido-tiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-i-propyylitio-2-atsetidinonia 2 ml:ssa DMF:a, lisätään -20 °C:ssa liuos, jossa on 0,28 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 1,1 ml:ssa DMF:a. Reaktion annetaan jatkua 5 °C:ssa 2 vuorokautta. Lisäämällä reaktioseokseen 0,145 g pyridiiniä ja puhdistamalla esimerkin 6 mukaisella tavalla saadaan 82 mg pyridi-nium-(3R,4S)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-i-propyylitio-2-atsetidinoni-1-sulfonaattia. Liuokseen, jossa on tätä yhdistettä 10 ml:ssa 50-prosenttista metanolia, lisätään natriumvetykarbonaattia liuoksen pH:n säätämiseksi arvoon 7. Seoksen lisätään 0,08 g natrium-monometyyliditiokarbamaattia, ja seosta sekoitetaan 1,5 tuntia huoneenlämmössä. Puhdistamalla esimerkin 3 mukai- l sella tavalla saadaan natrium-(3R,4S)-3-(2-(2-aminotiatsol- 4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-i-propyylitio-2-atseti-dinoni-1-sulfonaattia.
IR vKBrcm-1; 3320, 1763, 1670, 1618, 1523, 1242, 1045 max PMR (DMSO-d6 ,ppm) ; 1.20, 1.28 (jok. d, J-6Hz ,CH3) , 3.84{s,CH3), 4.60 (dd, J-2,9ilz , C j-H) , 4.89(d,J=2Hz,C4-H) , 6.67(s,^H) , 7.16( leveä s, NH2), 9.34(d,J-9Hz,NH)
Esimerkki 87 natrium-(3S,4R)-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido) -4-etoksikarbonyyli)-metoksi-2-atsetidinoni-1-sulfonaatti 1
Liuokseen, jossa on 0,40 g (3S,4R)-3-(2-(2-klooriaseta-midotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(etoksi-karbonyyli)-metoksi-2-atsetidinonia 3 ml:ssa DMF:a, lisätään -20 °C:ssa liuos, jossa on 0,41 g rikkitrioksidin ja DMF:n 158 79528 kompleksia 1,53 ml:ssa DMF:a. Reaktion annetaan jatkua 5 °C:iSsa 2 vuorokautta. Lisäämällä reaktioseoksen 0,212 g pyridiiniä ja puhdistamalla esimerkin 1 mukaisella tavalla saadaan 0,35 g natrium-(3S,4R)-3-(2-(2-klooriasetamidotiat-sol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetarnido)-4-(etoksikarbonyyli-metoksi-2-atsetidinoni-l-sulfonaattia.
IR vK®rCm”^; 3400, 3250, 1772, 1740, 1670, 1540, max 1262, 1042 PMR(DMSO-d6,ppm) j 1.20 (t, J=7Hz ,CH3) , J.87(s,CH3), 4.15(q,J=7Hz,-CH2-), 4.33 {s,-CHj-), 4.45(ABq,J=24,39Hz,-CH2-), 5.18(dd, J=5,9Hz,C,-H), 5.38 (d,J = 5HZ,C4~H), 7.63(8, Y^), 9.4 3 (d , J = 91lz , NH) , 12.80 (leveä S,NH) 2) Liuokseen, jossa on 0,20 g edellisen kohdan 1) mukaan varmistettua sulfonaattijohdannaista 7 ml:ssa vettä, lisätään jäällä jäähdyttäen 0,052 g natrium-monometyyliditio-karbamaattia ja seosta sekoitetaan 50 minuuttia huoneenlämmössä. Puhdistamalla XAD-II-pylväässä kromatografoimalla ja jäällä jäähdyttäen saadaan 0,053 g natrium-(3S,4R)-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido-4-etoksikarbo-nyyli)-metoksi-2-atsetidinoni-1-sulfonaattia.
IR vKBrcm”*; 3400, 3320, 1772, 1735, 1665, 1522, max 1270, 1238, 1128, 1045 PMR(DMSO-d6,ppm) ; 1.22(t,J=7Hz,CHj), J.82(s,CH3>( 4.14 (q,J*7Hz,-Cll2-) , 4.4b (s.-CHj-) , 5.15 (dd,J=5,8Hz,C3-H), 5.36(d,J^5Hz, C4-H) , 6.97(s,^-ll), 7.10 (s,Nli2) , 9.29(d,J=8Hz,NH)
Esimerkki 88 natrium- ( 3S , 4S ) -4-atsido-3-^)-2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksamido)-3-(S)-hydroksibutanamido)-2-atsetidinoni-1-sulfonaatti 159 79528 1) ' Liuokseen, jossa on 0,40 g (3S,4R)-4-atsido-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1- piperatsiinikarboksamido)- 3-(S)-formyylioksibutanamido)-2-atsetidinonia 3 ml.-ssa DMF : a, lisätään -20 °C:ssa liuos, jossa on 0,433 g rikkitrioksi-din ja DMF:n kompleksia 1,62 ml:ssa DMF:a. Seoksen annetaan olla 0 °C:ssa 2 vuorokautta. Lisäämällä reaktioseokseen 0,224 g pyridiiniä ja puhdistamalla esimerkin 1 mukaisella tavalla saadaan 0,202 g natrium-(3S,4S)-4-atsido-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-l- piperatsiinikarboksamido)-3-(S)-formyylioksibutanamido) -2-atsetidinoni-1-sulfonaattia.
IR 3450, 1770, 1708, 1670, 1515, 1275,
UlflX
1185, 1048 I»MR(DMSO-d6,ppm) ί 1.10 (t, J>71Iz,CII3> , J . 24 (»1, J-6IIZ , CH,), 3.41 (q, J=7Hz ,-CH.,-) , J . 56 (m,-CH,-) , A —PH— ^ 3.93(m,-CH--), 4.64 (dd, J-3,9Hz, , ), ^ —PH·* 5.08(dd,J=5,8Hz,C3-H), 5.37(m, , ), 5.43(d,J«5Hz,C4-H), 8.17(s,CHO), 9.10 (d,J*8HZ,NH), 9.36(d,J=9Hz,NH) 2) Liuokseen, jossa on 0,15 g kohdan 1) mukaan saatua sulfonaattijohdannaista 3 ml.-ssa vettä, lisätään jäällä jäähdyttäen 0,86 ml N HCl:a. Seosta, johon on lisätty 0,072 g natriumvetykarbonaattia, sekoitetaan 1 1/2 tuntia huoneenlämmössä.
Puhdistamalla XAD-II-pylväässä kromatografoimalla saadaan 84 mg natrium-(3S,4S)-4-atsido-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksamido)-3-(S)-hydroksibutanamido)-2-atsetidinoni-1-sulfonaattia.
IR vKBrcm"^; 3440, 3300, 1772, 1705, 1670, 1510,
IBdX
1270, 1192 PMR(DMSO-d6,ppro); 1.10(t,J«7Hz,CH3), 1.14 (d,J*6Hz, CH,), 3.42(q,J=7Hz,-CH--), 3.56(m,-CH--) , 3.92(m,-CH2-), 4.07(m, V ), 5.13{dd, J«5,8Hz,C3-H) , 5.40(d,J=5Hz,C4-ll) , 8.78(d,J=8Hz,NH), 9.24(d,J*8Hz,NH) ι«° 79528
Esimerkki 89 Käyttämällä 0,40 g (3S,4S)-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(etoksikarbamyyli)-metok-si-2-atse-tidinonia ja soveltamalla esimerkin 88 mukaista menetelmää saadaan 0,07 g natrium-(3S,4S)-3-(2-(2-kloori-asetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(etok-sikarbonyyli)-metoksi-2-atsetidinoni-1-sulfonaattia.
1R \>KBrcm”*? 3420, 1772, 1738, 1068, 1640, 1270, max 1230, 1035 PMK (DMSO-dg,ppio) ; 1.21 (t,J=7Hz,CH^) . 3.90(s,CHj), 4.13(q,J«7Hz,-CH2-) , 4.36 (s ,) , 4.49(s,-CH2-), 4.66(dd,J=2,8Hz,C3~H), 5.23(d,J“2Hz,C4-H) , 7.42(8,^“), 9.38(d,J*8Hz,NH)
Esimerkki 90 natrium-(3R,4R)-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido )-3-metoksi-4-metyylitio-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti 1) Liuokseen, jossa on 0,262 g (3S,4R)-3-(2-(2-kloori-asetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-3-metoksi-4-metyylitio-2-oksoatsetidiinia 3 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,287 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 1,07 ml:ssa DMF:a. Reaktioseoksen annetaan olla 0 °C:ssa 2 vuorokautta. Lisäämällä reaktioseokseen O/15 9 pyridiiniä ja puhdistamalla esimerkin 1 mukaisella tavalla saadaan 0,254 g natrium-(3S,4R)-3-(2-(2-klooriaseta-midotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-3-metoksi-4-metyylitio-2-oksoatsetidiinia-1-sulfonaattia.
KBr IR \) cm'1; 3230, 1770, 1675, 1540, 1260, 1045 max 2) Liuokseen, jossa on 0,158 g edellisen kohdan 1) mukaan saatua sulfonaattijohdannaista 2 ml:ssa vettä, lisätään 161 79528 jäällä jäähdyttäen 43 mg natrium-monometyyliditiokarbamaat-tia, ja seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämmössä, minkä jälkeen puhdistamalla esimerkin 3 mukaisella tavalla saadaan 78 mg natrium-(3R,4R)-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-3-metoksi-4-metyylitio-2-oksoatse-tidiini-l-sulfonaattia.
KBr IR v! cm'1; 1773, 1670, 1620, 1525, 1250, 1050 max
Esimerkki 91 natrium-(3S,4S)-4-atsido-3-(2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksamido-)-4-pentyyniamido)-2-oksoatseti-diini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,40 g (3S,4S)-4-atsido-3-(2-(4-etyyli- 2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksamido-)-4-pentyyniamido)-2-oksoatsetidiinia 3 mlrssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jos,sa on 0,47 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 1,76 ml:ssa DMF:a. Seoksen annetaan olla 0 °C:ssa 2 vuorokautta.
Lisäämällä reaktioseokseen 0,244 g pyridiiniä ja puhdistamalla esimerkin 1 mukaisella tavalla saadaan 0,297 g natrium- (3S,4S)-4-atsido-3-(2-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksamido-)-4-pentyyniamido)-2-oksoatseti-diini-1-sulfonaattia.
IR vKBrcm"1; 3470, 3270, 2110, 1775, 1708, 1670, 1510, max 1280-1240, 1048 PMR (DMSO-dg, ppro): 1.10(t,J«7Hz,CH3), 2.70(m,-CH2“) , 2.84 (m,HCs), 3.41(q,J-7H*,-CH2-), 3.57(m.-CH2-), 3.92(m,-CH2-), 4.53(m,-CH-), 5.09, 5.13(jok. dd,J-5, 8Hz,C3-H), 5.44, 5.47(jok. dd, J-5Hz,C4«H), 8.99, 9.02 ( jok. d,J«8Bz,NH), 9.42(d,J-8Hz,NH) 162 7 9 5 2 8
Esimerkki 92 natrium-(3R,4R) -4-(2-asetamidoetyylitio)-3-0-2-(4-etyyli-2,3>-diokso-1 - piperatsiinikarboksamido)-2-fenyyliasetami-do)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti ja (3R,4S)-isomeeri
Liuokseen, jossa on 1,0g (3R)-4-(2-asetamidoetyyli)tio-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-l- piperatsiinikarboksiamido)-2-fenyyliasetamido)-2-oksoatsetidiinia 5 mlrssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa liuos, jossa on 0,90 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 3,4 ml:ssa DMF:a. Seoksen annetaan olla 0 °C:ssa 2 vuorokautta.
Lisäämällä reaktioseokseen 0,470 g pyridiiniä ja puhdistamalla esimerkin 1 mukaisella tavalla saadaan 0,402 g natrium- (3R,4R)-4-(2-asetamidoetyylitio)-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-1- piperatsiinikarboksiamido)-2-fenyyliasetamido)-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatin isomeeriä A ja 0,132 g vastaavaa' (3R,4S)-isomeeriä B.
(A) IR v*®**»”1: 3280, 1768, 1712, 1670, 1505, 1272,
ITlaX
1243, 1042 PMR (DMSO-dg): 1.08 (t,J-7Hz,CH3) , 1.78 (s,CHj), .3.40(q,J«7H*,-CH2-), 5.05 (d,J*5Hz,C4-H), 5.26(dd,J*5,8Hz, C3-H), 5.58(d^«8Hz,"9H"), 9.27 {d,J«8Hz,NH>, 9.79<d,J*8Hz, NH) (ppm) (B) IR v^Jcnf1» 3290, 1765, 1710, 1670, 1503, 1250,
XaaX
1185, 1043 PMR (DMSO-d6,ppm): 1.09 (t,J«7Hz,CH3), 1.78(s,CH3), 3.40(q,J«7Hz,-CH2-), 4.57(dd,J-3,8Hz»Cj-H), 4.70(d,J«3Hz, C4-H), 5.43(d,J«8Hz,"?H‘), 9.32(d,J-8Hz,NH), 9.77 (d,J«8Hz, NH)
Esimerkki 93 ( 3S , 4S)-4-atsido-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido) -2-oksoatsetidiini-1 -sulfonihappo 163 79528 1) Liuokseen, jossa on 0,60 g (3S,4R)-4-atsido-3-(2- (2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido) - 2-oksoatsetidiinia 4 ml:ssa DMF:a, lisätään -20 °C:ssa liuos, jossa on 0,814 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 3,04 ml:ssa DMF:a. Seoksen annetaan olla 0 °C:ssa 2 vuorokautta.
Lisäämällä reaktioseokseen 0,422 g pyridiiniä ja puhdistamalla esimerkin 1 mukaisella tavalla saadaan 0,571 g natrium- (3S,4S)-4-atsido-3-(2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaattia.
IR vKBrcm-1} 3480, 3280, 2112, 1775, 1660, 1540, 1280, max 1242, 1053 PMR (DMSO-dg,ppm) ; 3.90(s,CH3), 5.21 (dd ,J=2,8Hz ,C3~H) , 5.45<d,J«5Hz,C4-H), 7.42(8,^), 8.50<e,CHO), 9.50 (d,J = 8Hz, NH), 12.55(6,NH) 2) Lisätään 0,25 g:aan kohdan 1 mukaan saatuun sulfonaat-tijohdannaiseen 1,7 ml N-HC1 ja 2 ml metanolia ja seosta sekoitetaan 2,5 tuntia huoneenlämmössä.
Seokseen lisätään jäällä jäähdyttäen 0,144 g natriumvety-karbonaattia, jolloin erottuu kiteitä, jotka kootaan suodattamalla ja saadaan täten 0,074 g (3S,4S)-4-atsido-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatse-tidiini-l-sulfonihappoa.
IR vTOrcm_1; 3395, 2125, 1795, 1660, 1528, 1275, 1055 max PMR (DMSO-dg,ppfn); 3.95 (s,CH,), 5.18 (dd,J*5,8Hz ,C3"H), 5.51(d,J-5Hz,C4-H) , 7.01(β,\Π, 9.62 (d,J«8Hz,NH)
Esimerkki 94 natrium-(4-(2-asetamidoetyyli)tio-3-(2-(2-aminotiat-sol-4-yyli)-2-((2-okso-3-(tiofeeni-3-aldoimino)imidat-solidin-1-yyli)-karboksamido)asetamido)-2-oksoatse-tidiini-1-sulfonaatin cis- ja trans-isomeerien seos 1
Liuokseen, jossa on 0,774 g 4-(2-asetamidoetyyli)-tio- 3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-((2-okso-3-(tio- 164 7 9 5 2 8 feeni-3-aidoimino)imidatsolidin-1-yyli)-karboksamido)-2-ase-tamido)-2-oksoatsetidiinia 7 ml:ssa DMF:a, lisätään -20 °C : -ssa liuos, jossa on 0,54 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 2,03 ml:ssa DMF:a. Seoksen annetaan olla 5 °C:ssa 2 vuorokautta. Reaktioseokseen lisätään 0,280 g pyridiiniä, minkä jälkeen puhdistetaan esimerkin 1 mukaisella tavalla ja saadaan 0,107 g natrium-(4-(2-asetamidoetyyli)-tio-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-((2-okso-3-(tiofeeni-3-aldoimino)imidatsolidin-1-yyli)karboksamido)-asetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatin cis- ja trans-isomeerien seosta .
IR vKBrcni~*; 3300, 1761, 1722, 1670, 1523, 1268, 1228, max 1045 PMR (DMSO-dg,ppm) : 1.80(«,C1K), 4.34 (β,ΟΙΟΗ^-) , 5.10(dd, J*5,8Hz,C,-H), 5.51, 5.64(jok. d,J»8Hz,_9H") , 7.19.
7.25(joteh. s, yH), 7.4-7.65(m,aron,H) , 7.85, 7.89(jokaineu s, -CH-), 8.92, 9.02 (jok. d,J-8Hz,NH) 2) Liuokseen, jossa on 80 mg edellä olevan kohdan 1) mukaan saatua sulfonaattijohdannaista 4 ml:ssa vettä, lisätään jäällä jäähdyttäen 14 mg natrium-monometyyliditiokarbamaat-tia ja sekoitetaan 3,5 tuntia huoneenlämmössä, minkä jälkeen puhdistetaan esimerkin 3 mukaisella tavalla ja saadaan 24,3 g natrium-(4-(2-asetamidoetyyli)-tio-3-(2-(2-aminotiat-sol-4-yyli)-2-((2-okso-3-(tiofeeni-3-aldoimino)-imidatsolidin- 1-yyli )karboksamido)asetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatin cis- ja trans-isomeerien seosta.
IR vJiicnf1; 3300, 1760, 1720, 1660, 1510, 1268,
IuaX
1225, 1043 PMR (DMSO-d6,ppm) t 1.79, 1.81(jok. s,CU3), 3.83 (leveä, a -CH2-), 4.62(dd,J«2,8Hz,C3-H), 4.83(d,J=2Hz,C4~H), 5.12(dd,J«5,8Hz,C3-H), 5.30(d,j*5Hz,C4-H), 5.40, 5.43 (jok. d,J-8Hz,“?H“), 6.54, 6.62 (jok. s, Y11) , 7.4-7.65 (ra, aroin. H), 7.86, 7JB9(jok. s,«CH-), 8.84, 8.88 (jokain. d,J«8Hz,NH) 165 79528
Esimerkki 95 (3R,4R)-4-(2-asetamidoetyyli)-tio-3-(2-(2-aminotiat-sol-4-yyli)-2-(1-karboksi-1-metyylietoksi-imino)asetamido)-2-oksoatsetidiini-l-sulfonihappo 1) Liuokseen, jossa on 0,43 (3R,4R)-4-(2-asetamido-etyyli)tio-3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-(1-metyyli-1-(2-trimetyylisilyylietoksikarbonyyli)etoksi-imino)asetamido)-2-oksoatsetidiinia 2 ml:ssa DMF:a, lisätään -20 °C:ssa liuos, jossa on 0,55 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 2 ml:ssa DMF:a. Seoksen annetaan olla 0 °C:ssa 3 vuorokautta.
Reaktioseokseen lisätään 0,5 g pyridiiniä. Seos konsentroidaan alennetussa paineessa, ja jäännös liuotetaan 4 ml:aan metanolia, johon on lisätty 0,6 g tetra-n-butyyliammonium-fluoridia, minkä jälkeen konsentroidaan. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla piihappogeelipylväässä, jolloin saadaan 0,63 g tetra-n-butyyliammonium-(3R,4R)-4-(2-aseta-mid'o-etyyli) tio-3 - (2 - (2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli) -2 - (1-metyyli-1-(2-trimetyylisilyylietoksikarbonyyli Jetoksi-imino)asetamido)-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaattia.
2) Liuokseen, jossa on 0,62 g edellisen kohdan 1) mukaan saatua klooriasetyylijohdannaista 2 mlrssa DMF:a, lisätään liuos, jossa on 0,096 g natrium-monometyyliditiokarbamaattia 0,3 ml:ssa vettä, minkä jälkeen sekoitetaan 15 minuuttia 25 °C:ssa.
Seokseen lisätään 0,6 g tetra-n-butyyliammoniumfluoridia, ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia 25 °C:ssa.
Reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa, ja jäännös liuotetaan 20 ml:aan etyyliasetaattia, minkä jälkeen uutetaan vedellä (5 ml x 5). Yhdistettyyn uutteeseen lisätään 8 ml Dowex 50W H+-tyyppistä ioninvaihtohartsia ja sekoitetaan 15 minuuttia.
166 79528
Reaktioseos suodatetaan ja suodos puhdistetaan kromatogra-foimalla XAD-II-pylväässä, jolloin saadaan 0,044 g (3R,4R)- 4-(2-asetamidoetyyli)tio-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(1-karboksi-1-metyylietoksi-imino)asetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonihappoa.
IR \»KBrcm_1; 1765, 1630, 1540, 1260, 1040 PMR (DMS0-d6,ppm) ; 1.50(s.CH3), 1.80 (s,COCH3) , 2. «4 (t,J*6Hz,-SCH2-), 3.22(m,-CH2-), 5.21(d,J=4Hz,C4-H), 5.34 (dd,J»4,8H2,C3-H) , 7.10(5,^), 7.80-8.00 (m,NH) , 9.38(d,J*8Hz,NH)
Esimerkki 96 ( 3R‘, 4R) - 4-metyylitio-3- (2 - (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-(1-karboksi-1-metyylietoksi-imino)-asetamido)-2-oksoatseti-diini-1-sulfonihappo 1) Liuokseen, jossa on 0,58 g (3R,4R)-4-metyylitio-3-(2 - ( 2-trimetyyliaminotiatsol-4-yyli)-2-(1-metyyli-1-(2-tri-metyylisilyylietoksikarbonyyli)-etoksi-imino)-asetamido)-2-oksoatsetidiinia 2 ml:ssa DMF:a, lisätään 0,6 g tetra-n-butyyliammoniumfluoridia, ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 2 mitään OMFta ja liuokseen lisätään -70 °C:ssa 0,55 g rikkitrioksidin ja DMFtn kompleksia 2 mltssa DMFta, minkä jälkeen reaktioseoksen annetaan olla 0 °C:ssa 2 vuorokautta.
Reaktioseokseen lisätään 0,5 g pyridiiniä, ja seos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 50-pro-senttiseen metanoliin, johon on lisätty 10 ml Dowex 50W H+-tyyppistä ioninvaihtohartsia, minkä jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia.
Seos suodatetaan, ja suodokseen lisätään natriumvetykarbo-naattia liuoksen pH:n säätämiseksi arvoon 6,5.
79528
Puhdistetaan kromatografoimalla XAD-Il-pylväässä, jolloin saadaan 0,24 g dinatrium-(3R,4R)-4-metyylitio-3-(2-(2-tri-tyyliaminotiatsol-4-yyli)-2-(1-karboksilaatto-l-metyyli-etoksi-imino)asetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia.
1R 1760, 1670, 1590, 1525, 1270, 1050 PMH (DMS0-d6,ppm); 1.38(s,CH3), 1.45(s,CH3), 2.14(s^SCH3), 5.03 (d,J=4Hz,C4-H) , 5.30 (dd ,J =4,8Hz ,C3-H) , 6.70(s,^ )* 7.20-7.45 (m* arom H), 8.70 ( luveii s,NH), 11.04 (d, J=8Hz , NH) 2) Liuokseen, jossa on 0,19 g edellä olevan kohdan 1) mukaan saatua sulfonaattijohdannaista 3 ml:ssa 50-prosent-tista metanolia, lisätään 0,5 ml 1 N-HCl:a ja seosta sekoi-tetaan 3 tuntia 25 °C:ssa.
Metanoli haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin erottuu trifenyylikarbinolia, joka poistetaan suodattamalla. Suodos puhdistetaan kromatografoimalla XAD-II-pylväässä, jolloin saadaan 0,09 g (3R,4R)-4-metyylitio-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(l-karboksi-l-metyylietoksi-imino)asetamido)-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonihappoa.
IR ^raax01"1'* 1760» 1630' 1S4°* 126°' 1040 PMH (D2O* ulkopuol. standardi ,ppm) ; 1.64 (s,CHj), 2.35 (s, SCH3), 5.50(d,J«5Hz,C4-H) , 5.60(d,J=5Hz,C3-H), 7.30(ε,γΗ).
Esimerkki 97 natrium-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaseta-mido)-4-(2-formamidoetyyli)tio-2-oksoatsetidiinin-1-sulfo-naatin cis- ja trans-isomeerien seos 1) Liuokseen, jossa on 0,710 g 3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaseta-mido)-4-(2-formamidoetyyli)tio-2-oksoatsetidiinia 3 ml.-ssa DMF:a, lisätään -20 °C:ssa liuos, jossa on 0,77 g rikkidioksidin ja DMF.-n kompleksia 3 ml:ssa DMF:a. Seoksen annetaan olla 4 °C:ssa 2 vuorokautta.
ui 79528
Lisäämällä reaktioseokseen 0,40 g pyridiiniä ja puhdistamalla esimerkin 1 mukaisella tavalla saadaan 0,332 g natrium 3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-4-(2-formamidoetyyli)tio-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaa-tin cis- ja trans-isomeerien seosta.
IR vKBrcm_1; 3450, 3250, 1761, 1660, 1535, 1250, 1042 max .
PMR (DMSO-dg,ppm) ; 2.8-3.1 (m,-CH2-) , 3.5-3.8 (m,-CH2-J * 3.90(s,CH3), 4.38(s,C1CH2-), 4.75 (dd ,J=2,8 Hz.Cj-H trans), 5.02(d,J=2Hz,C^-H trans), 5.34(dd,J=5,8Hz,C3~H cis), 7.42,7.52 (jok . s.^"), 9.46(d,J«8Hz,NH), 8.74(s,CHO> 2) Liuosta, jossa on 0,273 g edellisen kohdan 1)mukaan saatua sulfonaattijohdannaista ja 0,064 g natrium-monometyy-liditiokarbamaattia 2 ml:ssa vettä, sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämmössä, minkä jälkeen puhdistetaan esimerkin 3 mukaisella tavalla, jolloin saadaan 0,110 g natrium-3-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(2-formamidoetyyli) tio-2-oksoatsetidiinin-l-sulfonaatin cis- ja trans-isomeerien seosta.
IR N^^cnT1; 3430, 3310, 1766, 1660, 1522, 1240, 1052
luaX
pMH(DMSO-d6,ppm) ; 2.7-3.0 (m, -CH2-) , 3.B6(s,CH3) 5.00(d,J=2Hz,C^-H trans), 5.24(d,J«2Hz,C3-H trans), 5.25(d,J*5Hz,C^-H cis), 5.28(dd,J«5,8Hz,C3~H cis), 6.78, 6.96 (jiain. s,γΗ), 8.69, 8.70 (jckain. s, CHO) , 9.38 (d,J~8Hz,NH) ·
Esimerkki 98 natrium-(3R,4R) -4-(Z-2-asetamidovinyyli)tio-3-(2-(2-kloori-asetamido) -2-metoksi-iminoasetamido) -2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,30 g (3R,4R)-4-(Z-2-asetamidovinyyli)-tio-3-(2-(2-kloori-asetamido)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiinia 3 ml:ssa DMF:a, lisätään -20 °C:ssa liuos, jossa on 0,299 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 1,17 ml:ssa DMF:a. Seoksen annetaan olla 0 °C:ssa 2 vuorokautta.
169 79528
Lisäämällä reaktioseokseen 0,154 g pyridiiniä ja puhdistamalla esimerkin 1 mukaisella tavalla saadaan 0,071 g natrium- (3R,4R)-4-(Z-2-asetamidovinyyli)tio-3-(2-(2-kloori-ase*tamido) -2-metoksi-iminoasetamido) -2-oksoatsetidiini-1 -sulfonaattia.
IRV^cn"1! 3470, 3280, 1768, 1660, 1620, 1545, 1260, max 1050 PMR(DMSO-d6,ppm) : 1.98(s,CH3>, 3.88 (ε,ΟΗ^) , 4.36 (s ,-CH2~) , 5.11(d,j=5Hz,C4-H) , 5.32 (d,J«8Hz,| >-=) , 5.36 (dd,J=5,8Hz, C3-H), 6.97(dd,J*=8,10Hz,<[J) , 7.48(s,^H), 9.42<d,J*8Hz,NH), 9.49(d,J*10Hz,NH).
Esimerkki 99 (3R,4R)-3-(2-(2 -aminotiätsoi-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido) -4-(2-aminoetyyli)tio-2-oksoatsetidiini- 1- sulfonaatti 1) ' Liuokseen, jossa on 1,4 g 3-(2-(2-klooriasetamidotiat-sol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(2-(p-nitrobent-syylioksikarboksamidoetyyli)tio)-2-oksoatsetidiinia 10 mlrssa DMF:a, lisätään -20 °C:ssa liuos, jossa on 1,37 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 4,13 mlrssa DMFra. Seoksen annetaan olla 4 °C:ssa 2 vuorokautta.
Lisäämällä reaktioseokseen 0,76 g pyridiiniä ja puhdistamalla esimerkin 1 mukaisella tavalla saadaan 1,1 g natrium 3-(2-(2-klooriasetamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido) -4-(2-(p-nitrobentsyylioksikarboksamido-etyyli)tio)- 2- oksoatsetidiini-l-sulfonaatin cis- ja trans-isomeerien seosta.
KBr IR>J cm"1 ; 3250, 1792, 1762, 1700, 1685, 1656 max 1510, 1344, 1250, 1038 170 79528 2) Liuotetaan 0,688 g edellä olevan kohdan 1) mukaan saatua sulfonaattijohdannaista ja 0,142 g natrium-monometyyliditio-karbamaattia seokseen, jossa on 4,5 ml DMF:a ja 0,3 ml H20:a ja seosta sekoitetaan 5 tuntia huoneenlämmössä.
i
Liuotin poistetaan tislaamalla ja jäännös puhdistetaan esimerkin 3 mukaisella tavalla, jolloin saadaan 0,324 g natrium -(3R,4R)-3-(2-( 2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-4-(2-(p-nitrobentsyylioksikarboksamido)etyyli)-tio-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia.
IR VKBrcm_1; 3320, 1765. 1708, 1670, 1608. 1517, 1347, max 1250. 1048 PMH (DMSO-dg,ppm) ; 2.7-3.0 (m, -CH2~) , 3.1-3 . S(m,-CH2_), 3.84(s,CH3), 5.18(s,-CH2-) , 5.24 (d, < = 5Hz ,C4-11) , 5.30 (dd,J=5,8Hz,C3-H), 6.89(s,^iM) » 7-6(>, 8.20 (.i<’kain.d ,*> =9Hz, arom ll), 9.39(d,j=8Hz,NH).
3) Liuotetaan 0,257 g edellä olevan kohdan 2) mukaan saatua sulfonaattijohdannaista seokseen, jossa on 6 ml THF:a ja 4 ml puskuriliuosta (pH*7), ja johon on lisätty 0,250 g 10-prosenttista palladioitua hiiltä, minkä jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia vetyvirrassa.
Saatu kiinteä aine poistetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan THF:n poistamiseksi, minkä jälkeen puhdistetaan kromatografoimalla XAD-II-pylväässä, jolloin saadaan 0,10 g (3R,4R)-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetami-do)-4-(2-aminoetyyli)tio-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia.
IR ^ficra"1; 3310, 3200, 1769, 1660, 1610, 1525, 1240,
IDcIX
104Q
PMR (DMSO-dg.ppm); 2.8-3.3(m,-CH2-), 3.85(s,CH3), 5.23(d, J=5Hz,C4-H) , 5.32(dd, J*5,8Hz,C3-H) , 6.86(s,yH), 7.13 (leveä s.NHj) , 7.76 (leveä s,NH2> , 9.40 (d , J=8Hz ,NH) .
Esimerkki 100 natrium-(3R,4R)-4-(2-asetamidoetyyli)tio-3-(2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-tetratsol-5-yyli)metoksi- 171 79528 iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,144 g (3R,4R)-4-(2-asetamidoetyyli) -tio-3-(2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-(1-natriumtetratsol- 5-yyli)metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiinia 1,5 ml:ssa DMF: a, lisätään -20 °C:ssa liuos, jossa on 0,285 g rikki-trioksidin ja DMF:n kompleksia 0,86 ml:ssa DMF:a. Seoksen annetaan olla 0 °C:ssa 3 vuorokautta.
Lisäämällä reaktioseokseen 0,12 ml pyridiiniä ja puhdistamalla esimerkin 1 mukaisella tavalla saadaan 0,120 g nat-rium-(3R,4R)-4-(2-asetamidoetyyli)tio-3-(2-(2-formamidoti-atsol-4-yyli)-2-(tetratsol-5-yyli)-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia.
IR \)KBrcm"1? 1765, 1655, 1545, 1270, 1050 max PMK(DMSO-d6,ppm) ; 1.83 (s,CHj), 5.18 (d ,J = 5Hz ,C4*H) , 5.30 (s, -CHj-) , 5.36(dd,J*5,8Hz,C3-H) , 7.46(8,^ ), 8.1-8.35(m,NH), 8.52(s,CHO), 9.98(d,J=8Hz,NH).
Esimerkki 101 tetra-n-butyyliammonium(3S,4S)-4-asetamido-3-(2-trimetyylisilyylietoksikarboksamido)-2-oksoatseti-diini-1-sulfonaatti 1) Liuokseen, jossa on 1,085 g (3S,4R)-4-atsido-3-(2-trimetyylisilyylietoksikarboksamido)-2-oksoatsetidiinia 3 ml:ssa DMF:a, lisätään -70 °C:ssa sekoittaen liuos, jossa on 1,225 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 4,8 mlrssa DMF:a, ja seoksen annetaan olla 60 tuntia 0 °C:ssa.
Lisätään 0,632 g pyridiiniä, minkä jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, ja jäännös liuotetaan liuokseen, jossa on 2,220 g tetra-n-butyyli-ammonium-kloridia 10 ml:ssa dikloorimetaania.
172 79528
Saatu seos kromatografoidaan piihappogeelipylväässä (eluoi- i daan etyyliasetaatin, klooriformin ja metanolin 4:4:1 seoksella), jolloin saadaan 2,300 g tetra-n-butyyliammonium-( 3S,4R)-4-atsido-3-(2-trimetyylisilyylietoksikarboksamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia.
lR0KBrcm_1; 2110, 1780, 1720, 1670, 1250 max PMR (CDCl-j#ppm); 0.03 (s,si (CH^) 3> / 0.90 (t,J-6Hz,CH^) , 2.10-2.80(m,-CH2-) , 3.00-3.30 (ro, -CH0-) , 4.20(t,J=8 Hz, -CHjO-), 4.90 (d,J-4H2,C4-H) , 5.20 (dd, J = 4 , bliz ,C j-H) , 6.20(d,J=8Hz,MH) 2) Seokseen, jossa on 1,185 g edellisen kohdan 1) mukaan saatua sulfonaattijohdannaista, 0,500 g 10-prosenttista palladioitua hiiltä, 0,500 g etikkahappoanhydridiä ja 10 ml etyyliasetaattia, sekoitetaan 2 tuntia vetyvirrassa huoneenlämmössä .
t
Reaktioseos suodatetaan ja suodos kromatografoidaan piihappogeelipylväässä (eluoidaan etyyliasetaatin, klooriformin ja metanolin 4:4:1 seoksella), jolloin saadaan 0,432 g tetra-n-butyyliammonium-(3S,4S)-4-asetamido-3-(2-trimetyylisilyyli-etoksikarboksamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia.
IR Λπΐ"1! 1780, 1720, 1670, 1530, 1250 nex PMR(in CDCl3,pp«)j 0.03 <s,Si (CH3) 3) , 0.90(t,J=6Hz,CH3) , 2.00(s,COCH3), 2.10-2.80(m,-CH2-), 3.00-3.30(m,-CH2-), 4.20(t,J=8Hz,-CH20-), 4.70(m,C4-H), 5.10(m,C3-H),6.00 (d, J =8Hz,NH), 6.80(d,J«8Hz)
Esimerkki 102 natrium-(3S,4S)-4-atsido-3-(2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyl,i) -2- (l-metyyli-l- (2-trimetyylisilyylietoksikarbonyyli) -etoksi-imino)asetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 0,80 g (3S,4R)-4-atsido-3-(2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2-(1-metyyli-1-(2-tri-metyylisilyylietoksikarbonyyli)etoksi-imino)asetamido) -2-oksoatsetidiinia 4 ml:ssa DMF:a, lisätään -20 °C:ssa , 173 79528 0,505 g rikkitrioksidin ja DMF:n kompleksia 1,98 ml:ssa DMF:a, ja reaktion annetaan jatkua 0 °C:ssa 2 vuorokautta. Reaktioseokseen lisätään 0,26 g pyridiiniä ja dietyylieette-riä, minkä jälkeen käsittelyä jatketaan esimerkin 1 mukaisella tavalla, jolloin saadaan 0,673 g natrium-(3S,4S)-4-atsido-3-(2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2-(1-metyyli-1-(2-trimetyylisilyylietoksikarbonyyli)etoksi-imino)-aseta-mido)-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaattia.
IR 3380, 2115, 1778, 1728, 1676, 1512, 1282, max ' 1245, 1050 PMK (DMSO-d6,ppm) ; 0.05(s,CH3), 0.95 (t, J=BHz , -CH.,-) , 4.13(t,J=8Hz,-CH,-), 5.14(dd,j=5,8Hz,C3-H), 5.44(d,J=SHz, C4-H), 6.70 (s, γ”), 7.15-7.53 (m, arom .H) , 8.73(s,NH), 9.08(d,J«8Hz,NH)
Esimerkki 103
Pannaan 250 mg (3R,4R)-4-(2-asetamidoetyyli)tio-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(l-karboksi-l-metyylietoksi-imino)-asetamido)-2-oksoatsetidiini-l-sulfonihappoa steriiliin 12 ml:n ampulliin, joka tämän jälkeen suljetaan 6,66 kPa paineessa .
Esimerkki 104
Pannaan 500 mg (3R,4R)-4-metyylitio-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(1-karboksi-l-metyylietoksi-imino)-asetamido)-2-oksoatsetidiini-l-sulfonihappoa 17 ml:n ampulliin, joka sitten suljetaan.
Esimerkki 105
Sekoitetaan aseptisissa olosuhteissa 250 g tuotetta "Cefotiam" ja 250 g (3R,4R)-4-metyylitio-3-(2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2 -(1-karboksi-1-metyylietoksi-imino)-asetamido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonihappoa ja seos pannaan steriileihin 12 ml:n ampulleihin 250 mg suuruisin määrin 174 79528 ampullia kohden. Tämän jälkeen ampullit suljetaan 6,66 kPa paineessa.
Esimerkki 106
Pannaan 250 mg natrium-(3R,4R)-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metyylitio-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaattia steriiliin 12 ml:n ampulliin.
Esimerkki 107
Pannaan 500 mg natrium-(3R,4S)-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-fenyylitio-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia 17 ml:n ampulliin, joka sitten suljetaan.
i i

Claims (5)

175 79528
1. Menetelmä seuraavan kaavan mukaisen, farmaseuttisesti vaikuttavan l-sulfo-2-oksoatsetidiini-yhdisteen valmistamiseksi “-γΎ4 1 (I) J-N-SO3H O jossa kaavassa X on vety tai metoksi; Rl on (1) amino, (2) asyloitu amino, jossa asyyliryhmä on (A) ryhmä jonka kaava on Rg-CO- jossa R6 on 5- tai 6-jäseninen, yksi tai kaksi typpiatomia sisältävä ja vaihtoehtoisesti yhden happiatomin sisältävä heterosyklinen ryhmä, kuten isoksatsolyyli, piperatsinyyli, imidatsolinyyli, jne., ja joka voi olla substituoitu (a) alemmalla alkyylillä tai (b) fenyylillä, joka mahdollisesti on halogeenilla substituoitu; (B) ryhmä, jonka kaava on R7-NH-CH-CO-' I Rg 176 79528 jossa R7 on (i) ryhmä, jonka kaava on Rg-CO-, jossa Rg on 5- tai 6-jäseninen, 2...4 typpiatomia sisältävä, heterosykli-nen ryhmä, kuten pyrimidinyyli, pyratsinyyli, pyridatsinyyli, piperatsinyyli, pyratsolinyyli, imidatsolidinyyli, tetratso-lyyli, triatsinyyli, jne., joka voi olla substituoitu (a) Cj-Ci, (b) oksolla, (c) 3-tiofenaldoiminolla, tai (d) sulfolla, tai (ii) ryhmä, jonka kaava on R8\ ^.N-CO- Rg·^ jossa Rg' ja Rg'' toisistaan riippumatta ovat (a) vety, (b) alempi alkyyli, (c) alempi alkyylikarbamoyyli, tai (d) sulfo, R9 on 1 (i) alempi alkyyli, joka voi olla substituoitu hydroksyylillä, formyylioksilla tai halogeenilla, (ii) fenyyli, (iii) 5-jäseninen, yhden rikki-, typpi- tai happiatomin sisältävä heterosyklinen ryhmä, kuten tienyyli, furyyli, pyrrolyyli, jne., ja joka voi olla substituoitu ami-nolla, (iv) 2-propynyyli tai (v) bentsotienyyli, (C) ryhmä, jonka kaava on Rio-C-CO-iz „ N-0- R13 jossa Rj2 on (i) 5-jäseninen heterosyklinen ryhmä, joka sisältää yhden typpi-, rikki- tai happiatomin, jossa on mahdollisesti lisäksi typpiatomi, kuten 2-tiatsolyyli, 4-tiatso- 177 79528 lyyli, 5-tiatsolyyli, 2-tienyyli, 3-tienyyli, 2-furyyli, 3-furyyli, 2-pyrrolyyli, 3-pyrrolyyli, jne., ja joka voi olla substituoitu (a) aminolla, (b) C2-C4-asyyliaminolla, joka voi olla substituoitu halogeenilla, tai (ii) 2-(sulfoamino-, formyyliamino-, metyyli-tioasetamido- tai trityyliamino-)tiatsol-4-yyli, Ri3 on (i) alempi alkyyli tai (ii) ryhmä, jonka kaava on -R14-R15, jossa R14 on alempi alkyleeni ja R15 on karboksyyli, karboksyylin tavanomainen esteri, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, t-butyy-li-, p-nitrobentsyyli-, 2-trimetyylisilyylietyyli-, t-butyyli-difenyylisilyyli-, difenyylimetyyliesteri, tai 5-jäseninen heterosyklinen ryhmä joka sisältää 3...4 typpiatomia, (D) ryhmä, jonka kaava on ^ ^-CH-CO- jossa R17 on halogeeni, (E) ryhmä, jonka kaava on r19-ch2-co- jossa R19 on (i) fenyyli, (ii) fenoksi tai (iii) 5- tai 6-jäseninen, yhden rikkiatomin tai 2...4 typpiatomia sisältävä heterosyklinen ryhmä, kuten 2-tie-nyyli, 3-tienyyli, 1-tetratsolyyli, 5-tetratsolyyli, imidatso-lyyli, jne.; (3) aminoryhmä, joka on suojattu sellaisella aminosuojäävällä 178 79528 ryhmällä, jota käytetään ^3-laktaami- ja peptidisynteesien alalla; (4) 2-((2-(trityyliamino- tai amino-)tiatsol-4-yyli)karboksi-metyli-iminoksi)-2-metyylipropioniamido; R4 on (1) atsido, (2) halogeeni, (3) aminoryhmä, joka voi olla asyloitu, jolloin asyyliosana on alempi alkyylikarbonyyli, (4) seuraavien kaavojen mukainen ryhmä -OR5, -S(0)nR5, tai -S-S-R5 jossa R5 on (A) Ci-Cio“hiil-ivety, joka voi olla substituoitu (1) alemmalla alkoksikarbonyylillä tai (2) aminolla, joka voi olla asyloitu, jolloin asyyliosana on formyyli, asetyyli tai p-nitrobentsyylioksi-karbonyyli, (B) karbonyyliryhmä, joka on substituoitu Cj-Cio-biili-vedyl,lä, joka voi olla substituoitu fenyylillä, (C) tetratsolyyli, joka voi olla substituoitu alemmalla alkyylillä, tai (D) bentsotiatsolyyli; ja n on 0, 1 tai 2; tai (5) n-propyylitio-tiokarbonyylitio; 179 79528 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) seuraavan kaavan (II) mukainen yhdiste X p / S 2 1 (I1) l jossa kaavassa R2 on asyloitu tai suojattu aminoryhmä kuten Rl:lie on määritelty, ja X ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, tai sen suola tai silyylijohdannainen sulfonoidaan, minkä jälkeen suojaryhmä tarpeen vaatiessa poistetaan siinä tapauksessa, että R2 on Ri:n yhteydessä määritelty suojattu aminoryhmä, tai b) sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Ri on asyloitu aminoryhmä ja X ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, seuraavan kaavan (III) mukainen yhdiste y R4 NH2--^ /—N (III> 0 ^SOjH jossa kaavassa X ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, tai sen suola tai silyylijohdannainen asyloidaan, ja haluttaessa näin saatu yhdiste muunnetaan sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai esteriksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metok-si-iminoasetamido)-4-metyylitio-2-oksoatsetidiini-1-sulfoni-happoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. 180 79528
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-((1-karboksi-1-metyylietoksi)imino)asetamido)-4-metyylitio-2-okso-atsetidiini-l-sulfonihappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-(2-asetamidoetyyli)tio-3-(2-(2-ami-notiatsol-4-yyli)-2-((l-karboksi-l-metyylietoksi)-imino)aset-amido)-2-oksoatsetidiini-1-sulfonihappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä,, että valmistetaan 4-atsido-3-(2-(2-aminotiatsol-4-yy-li)-2-((l-karboksi-l-metyylietoksi)imino)asetamido)-2-okso-atsetidiini-1-sulfonihappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. - I t 181 79528
FI813851A 1980-12-05 1981-12-02 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt verksamma 2-oxoazetidinderivat. FI79528C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1980/000296 WO1982001872A1 (en) 1980-12-05 1980-12-05 Azetidine derivatives and process for their preparation
JP8000296 1980-12-05
JP8100102 1981-04-30
PCT/JP1981/000102 WO1982003858A1 (fr) 1981-04-30 1981-04-30 Derives d'azetidine et procede de preparation
PCT/JP1981/000192 WO1983000690A1 (en) 1981-08-25 1981-08-25 Azetidine derivatives and process for their preparation
JP8100192 1981-08-25

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI813851L FI813851L (fi) 1982-06-06
FI79528B true FI79528B (fi) 1989-09-29
FI79528C FI79528C (fi) 1990-01-10

Family

ID=27303167

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI813851A FI79528C (fi) 1980-12-05 1981-12-02 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt verksamma 2-oxoazetidinderivat.

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4822790A (fi)
EP (1) EP0053815B1 (fi)
JP (1) JPS57131759A (fi)
KR (1) KR880001564B1 (fi)
AT (3) AT379800B (fi)
AU (1) AU551463B2 (fi)
CH (1) CH656122A5 (fi)
DE (2) DE3170437D1 (fi)
DK (1) DK534381A (fi)
ES (2) ES507716A0 (fi)
FI (1) FI79528C (fi)
FR (1) FR2495612A1 (fi)
GB (1) GB2091723B (fi)
HU (1) HU189545B (fi)
IE (1) IE53451B1 (fi)
IL (1) IL64314A (fi)
IT (1) IT1146726B (fi)
LU (1) LU83820A1 (fi)
MX (1) MX7096E (fi)
NL (1) NL8105468A (fi)
NO (1) NO160297C (fi)
NZ (1) NZ199168A (fi)
PT (1) PT74087B (fi)
SE (1) SE8107273L (fi)
SU (2) SU1662348A3 (fi)
WO (1) WO1982002042A1 (fi)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ199828A (en) * 1981-03-30 1985-11-08 Squibb & Sons Inc 4-substituted mercapto-2-oxo-1-azetidine-sulphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions
US4734496A (en) * 1981-05-29 1988-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-amino derivatives of 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
JPS588060A (ja) * 1981-06-29 1983-01-18 イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテツド アリ−ルチオアゼチジノンスルホン酸塩類
IT1157292B (it) * 1981-07-16 1987-02-11 Squibb & Sons Inc Derivati 4-sostituiti dei sali dell'acido 2-osso-1-azetidinsolfonico e procedimento per la loro preparazione
ATE24726T1 (de) * 1981-10-05 1987-01-15 Squibb & Sons Inc 4-aether-derivate von 2-azetidinon-1-sulfonsaeuren.
AU564150B2 (en) * 1982-04-30 1987-08-06 Takeda Chemical Industries Ltd. 1-sulfo-2-azetidinone derivatives
JPS58210060A (ja) * 1982-05-31 1983-12-07 Takeda Chem Ind Ltd ２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途
JPS5916888A (ja) * 1982-07-20 1984-01-28 Takeda Chem Ind Ltd １−スルホ−２−アゼチジノン誘導体およびその製造法
US4681937A (en) * 1982-09-27 1987-07-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl esters of phosphonic acids, phosphoric acid and phosphoric acid esters
JPS59101485A (ja) * 1982-11-29 1984-06-12 Otsuka Chem Co Ltd アセチジノン誘導体
DE3342929A1 (de) * 1983-11-26 1985-06-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4883869A (en) * 1984-12-20 1989-11-28 The Upjohn Company Novel beta-lactams containing amino acid substituents
US5006650A (en) * 1987-02-11 1991-04-09 The Upjohn Company Novel N-1 substituted beta-lactams as antibiotics
US5001235A (en) * 1987-02-27 1991-03-19 The Upjohn Company Antibiotic beta-lactams containing a pyridone carboxylic acid or acid derivative
CA1317298C (en) * 1987-03-03 1993-05-04 Upjohn Company (The) Antibiotic sulfonylaminocarbonyl activated .beta.-lactams
US5015737A (en) * 1987-07-22 1991-05-14 The Upjohn Company Therapeutically useful beta-lactams
EP0950046B1 (en) * 1996-09-23 2002-04-10 Naeja Pharmaceutical Inc. 3,4-disubstituted azetidin-2-one derivatives useful as cysteine proteinase regulators

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6046955B2 (ja) * 1977-12-30 1985-10-18 武田薬品工業株式会社 抗生物質ｇ−６３０２
JPS5549394A (en) * 1978-10-03 1980-04-09 Takeda Chem Ind Ltd Antibiotic substance sb-72310
US4260627A (en) * 1978-10-24 1981-04-07 Merck & Co., Inc. 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids
EP0021678B1 (en) * 1979-06-08 1984-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulpho-2-oxoazetidine derivatives, their production and pharmaceutical compositions thereof
CA1242188A (en) * 1979-06-08 1988-09-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-methoxy-2-oxoazetidine derivatives and their production
NZ196202A (en) * 1980-02-07 1984-07-31 Squibb & Sons Inc Beta-lactam antibiotics (of azetidine-sulphonic acid type)
NZ199828A (en) * 1981-03-30 1985-11-08 Squibb & Sons Inc 4-substituted mercapto-2-oxo-1-azetidine-sulphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions
JPS588060A (ja) * 1981-06-29 1983-01-18 イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテツド アリ−ルチオアゼチジノンスルホン酸塩類
IT1157292B (it) * 1981-07-16 1987-02-11 Squibb & Sons Inc Derivati 4-sostituiti dei sali dell'acido 2-osso-1-azetidinsolfonico e procedimento per la loro preparazione
FR2515182B1 (fr) * 1981-10-23 1986-05-09 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation

Also Published As

Publication number Publication date
JPS57131759A (en) 1982-08-14
NO160297B (no) 1988-12-27
ATA170384A (de) 1985-10-15
GB2091723B (en) 1985-06-12
SU1531852A3 (ru) 1989-12-23
DK534381A (da) 1982-06-06
ES8301915A1 (es) 1982-12-16
KR830007549A (ko) 1983-10-21
DE3170437D1 (en) 1985-06-13
PT74087B (en) 1983-05-23
PT74087A (en) 1982-01-01
NL8105468A (nl) 1982-07-01
EP0053815B1 (en) 1985-05-08
AU7831381A (en) 1982-06-10
ES513420A0 (es) 1983-04-01
NO160297C (no) 1989-04-05
KR880001564B1 (ko) 1988-08-22
FI813851L (fi) 1982-06-06
GB2091723A (en) 1982-08-04
HU189545B (en) 1986-07-28
ES8305325A1 (es) 1983-04-01
AT380471B (de) 1986-05-26
IT8168585A0 (it) 1981-12-04
SU1662348A3 (ru) 1991-07-07
NO814113L (no) 1982-06-07
IE53451B1 (en) 1988-11-23
US4822790A (en) 1989-04-18
FI79528C (fi) 1990-01-10
IE812859L (en) 1982-06-05
IL64314A (en) 1988-06-30
IT1146726B (it) 1986-11-19
LU83820A1 (fr) 1982-05-07
FR2495612B1 (fi) 1984-06-01
AT379800B (de) 1986-02-25
IL64314A0 (en) 1982-02-28
WO1982002042A1 (en) 1982-06-24
EP0053815A1 (en) 1982-06-16
MX7096E (es) 1987-06-19
AU551463B2 (en) 1986-05-01
ES507716A0 (es) 1982-12-16
DE3148020A1 (de) 1982-10-21
FR2495612A1 (fr) 1982-06-11
CH656122A5 (de) 1986-06-13
SE8107273L (sv) 1982-06-06
ATE13178T1 (de) 1985-05-15
ATA520781A (de) 1985-07-15
NZ199168A (en) 1985-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI79528B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt verksamma 2-oxoazetidinderivat.
EP0021678B1 (en) 1-sulpho-2-oxoazetidine derivatives, their production and pharmaceutical compositions thereof
EP0053816B1 (en) 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives, their production and use
US4794108A (en) 1-carboxymethoxy acetidinones and their production
EP0093376B2 (en) 1-Sulfo-2-azetidinone derivatives, their production and use
US4725591A (en) β-lactamase inhibitory composition
EP0796263A1 (en) Cephem compounds and pharmaceutical use thereof
US4684724A (en) 4-Cyano-2-azetidinones and production thereof
US4771045A (en) 2-oxozetidinone derivatives, their production and use
FR2531711A1 (fr) Nouveaux derives de la cephalosporine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
US4416817A (en) 3-Methoxy-2-oxoazetidine derivatives and their production
EP0053387A1 (en) Method of preparing 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and intermediates therefor
EP0135194A1 (en) Azetidinones and their production
BE891365A (fr) Derives de la 2-oxoazetidine, leur preparation et leur utilisation
CS253572B2 (cs) Způsob přípravy 1-sulfo-2-oxoazetidinu
JPH09110876A (ja) 新規なセファロスポリン誘導体またはその塩
JPH0425264B2 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.