WO1982002043A1 - 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation - Google Patents

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WO1982002043A1
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Chem Ind Ltd Takeda
Shoji Kishimoto
Michiyuki Sendai
Mitsumi Tomimoto
Michihiko Ochiai
Taisuke Matsuo
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Takeda Chemical Industries Ltd
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    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Definitions

  • the present invention relates to a novel 1-sulfo-2-oxoazetidine derivative having excellent antibacterial activity and -lactamase inhibitory activity, and a method for producing the same.
  • the present invention provides a novel compound having a sulfo group at the 1-position.
  • R represents an organic residue bonded at a carbon atom
  • R 1 represents an amino group which may be acylated or protected
  • X represents a hydrogen atom or a methoxy group.
  • the present invention is directed to a method for producing an 11-sulfo-2-oxazetidine derivative, which is characterized by sulfonating (1) 1-sulfo-2-oxazetidine derivative (I) and (2) compound (I). .
  • the organic residue bonded to the nitrogen atom represented by 1 is bonded to the 4-position of 2-oxoazetidine at the same carbon atom.
  • organic residues include alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkyl, chloroalkyl, aryl, and heterocyclic groups, which have one to several substituents. You can. Thereafter, in the case of this exhibition, the term “may have S lysine” may be
  • Alkyl J which may have a lysine group is represented as" alkyl * ".
  • the number of substituents is not limited to one, and depending on the group to be substituted, two to several identical or different substituents may be present.
  • Alkyl includes linear or branched carbon atoms
  • Lower alkyls of 1 to 6 are preferred, such as methyl, ethyl, n-butyl, isobutyryl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-dityl, isopentyl, n-hexyl, ⁇ ⁇ ⁇ -
  • the cycloalkyl those having 3 to 8 carbon atoms are preferred.
  • cyclobutane, cyclobutyl, cyclobentyl, cyclohexyl, cyclohexyl, adamantyl and the like are used.
  • alkenyl examples include linear or branched lower alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, such as dolyl, aryl, isobutanol, 2-methallyl, and 2-butane. Teru, 3-butenyl and the like are used.
  • alkyl a straight-chain or branched lower alkyl having 2 or ⁇ carbon atoms is preferred, and, for example, ethynyl, 1-bromo-, 2-but-pi and the like are used.
  • heterocyclic group examples include a nitrogen atom (which may be oxidized), a nitrogen atom, a sulfur atom, and a carbon atom such as a 5- to 8-membered ring containing one to several hetero atoms or a fused ring thereof.
  • Those having a bond at the atom are used, for example, 2 — or 3 — virolyl, 2 — or 3 — furyl, 2 — or 3 — che- ⁇ ⁇ 2 — or 3 — bridge —, 2 —, 3 —Or 4 viridyl, ⁇ —brilliant xidode 2 —, 3 — or 4 viridyl, 2, 3, or 4 — biperidinyl, 2 —, 3 — or 4 viral, 2, 3 — or 4 Thioviral, virazyl, 2 —, 4 1 or 5 thiazolyl, 2 —, 4 1 or 5 — oxazolyl, 3 —, 4 1 or 5 monoisothiazolyl, 3 —, 4 1 or 5 — isooxazolyl, 2- ⁇
  • alkyl, alkenyl, and alkyl are, for example, cycloalkyl *, cycloalkyl, aryl alkoxy, carboxy, alkyl, oxo, / perogen, cyano, hydroxy, alkoxy.
  • a substituted alkyl group is, for example, of the formula —C— (CH 2 ) II—R 4
  • R 2 and R 3 are the same or different and are each a hydrogen atom, an alkyl, a cycloalkyl *, an aralkyl, an aryl, a heterocyclic group *, an alkoxycarbonyl, R or R 2 and R 3 form a box
  • R 4 is a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl *, aryl heterocyclic group, halogen, ⁇ ano, hydroxy, alkoxy, aryloxy, and acylo.
  • Lower alkoxy of 5 to 5 is preferred, for example, methoxy, ethoxy, n-brobox, isobutoxy, n-butoki, isobutoki, sec-butoki, tert-butoki, n-pentyl, and isobentyl.
  • ⁇ N—Heroki, Isohello, N
  • aralkyl for example, penzil, phenethyl, phenylbrovir, naphthylmethyl and the like are used. Fluorine, nitrogen, bromine, and iodine are used as hagen.
  • As the fourth ammonium killing group for example, viridillam, quinolinikum and the like are used.
  • acyl group examples include, but are not limited to, for example, formyl, alkylcarbyl, arylinocarbyl, and aralkyl; t-carbyl, a complex cyclic group * acetyl, and the acyl group in R 1 below. It is. For example, acetyl, brobi-yl, n-butyryl, isobutyryl, n-pentanoyl, n-hexanoyl, penzyl, 4-hydroxybenzoyl, 4-methoxybenzyl, fuerlacetyl ,
  • O PI I-S 4-hydroxy-ferracetyl, 4-methacrylic acid, n-acetyl-, 2-chloro-2-carbonyl, 2-furylcarbol, 2-, 4- or 5-thiazo-U-lacetyl, 2-—
  • 3-acetylacetyl, 2- or 3-furylacetyl, 2-amino-4 or 5-thiazolylacetyl can be used.
  • Examples of the substituents of cycloalkyl, cycloalkenyl, aralkyl, aryl, heterocyclic group, and quaternary ammonium include, for example, alkyl, anorecoki, alkell, ary, aralkyl, mercapto, alkylthio, arythio, Aralkylthio, alkylsulfol, arylsfjell, aralkylsulfol, trialkyl genoalkyl, hydroxy, oxo, thioxo, halogen, nitro, aminoamino, capamoyl, carboki ⁇ , a ⁇ , aroxy, Alkylam, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, halogenoalkyl, phenyl or dialkylaminoalkyl are used (alk, alkoxy, alkaryl, aryl, aralkyl /, and alkyr here). It is like 12
  • the amiso group When an amino group is present in the organic residue bonded to the carbon atom represented by R, the amiso group may be placed or protected, and when there is a carboxy group or a hydroxy group These may also be protected.
  • the ⁇ ! Group of the amino group after I5 R 1 to Kerua Le, alkyl, human Doroki A key, Ararukiru, ⁇ Li Lumpur, heterocyclic group sulfonic Komoto,
  • Alkyl sulfol, aralkyl / u-snorefoni V, aryl sulphonyl, alkoxy ⁇ carbonyl, aralkyl quinoleoq / V bonyl, aryl carbonyl arbonyl etc. are used (where alkyl, alkoxy, aralkyl, Aryl and heterocyclic groups as described above are used).
  • a cyclic amino group such as bilolidino, piberidino, morpholino, and biverazino may be formed.
  • amino-protecting group for example, kicking the below R 1 'protecting group Amino group "3 ⁇ 4 etc. are circumferential.
  • ⁇ -ratatam and any of those which can be used as a protecting group for a carboxyl group in the field of organic chemistry can be used, for example, methyl, ethyl, n-propyl, iso-7 * ⁇ -bil Tert-butyl, tert-amyl, benzyl, p-tropopenzil, p-methoxypenti, penzhydryl, phenol, phenol, p-tophenyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, benzyloxymethyl, ace Toximethyl, Bivaloyloxy-methyl, 3-Methylsulfonyl, 3-Trimethylsilylethyl, Methylthiomethyl, Trityl, ⁇ , ⁇ , 3-Trichloroethyl, 3-Shodoethyl; t /, Trimethylethyl , Dimethyl ⁇ ryl, busemethyl,: p-d
  • R 1 represents an amino group which may be converted to a protected or protected amino group, and has been conventionally known as an acyl group in an aminated amino group.
  • an aryl group substituted for the s-amino group at the s-position of the base-silicon derivative, an acyl group substituted for the amino group at the 7-position of sephasborin derivative are used.
  • R 5 one CO-.
  • R 5 represents a lower alkyl or a heterocyclic group.
  • R s is hydrogen, an amino group, a protecting group for an amino group or a group represented by the formula R 8 — (CH 2 ) ni "C0- ⁇ wherein, R 8 represents a heterocyclic group, and ⁇ - ⁇ A group represented by ⁇ , R 7 represents a lower alkyl, a phenylheterocyclic-carboamino or a heterocyclic group, respectively.]
  • R 8 represents a heterocyclic group
  • R 7 represents a lower alkyl, a phenylheterocyclic-carboamino or a heterocyclic group, respectively.
  • R 13 represents lower alkylene or lower alkylene
  • R 14 represents phenyl / v *, carboxyl or its ester or mono- or di-lower alkylamino.
  • ⁇ , R 10 represents a single bond or a group represented by the formula -CO-NH-( ⁇ -(wherein R 15
  • R 16 represents hydroxy, hydroxysulfonyl, carboxy, peroxylate, sulfamoyl; sulfo or phenoxycarboformyloxy, and R 17 represents hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, -toro, hydroxy, respectively.
  • R 5 to R, the alkyl, the azo group, the alkoxy ⁇ , and the halogen may also be ⁇ as described in the above R.
  • the amino residue include, for example, gly, n-, ara-, valyl, leucyl, isoleucyl, seryl, threol, cystil, stil, methyl-, ⁇ - or / 3-asbalagir, ⁇ - Or, r-glutamyl, lysyl, arginyl, fenylalal, hu-le-grill, tyrosyl, histidyl, tributofanyl, brolyl, etc. are used.
  • an alkylene Preferably has from 3 to 3 carbon atoms, and examples thereof include methylene, ethylene, brovirene, isobrovirene and the like.
  • alkylene a linear or branched low alkylene having 2 to 4 carbon atoms is preferable, and for example, vinylene, probenylene and the like are used.
  • ester in the carboxyl group for example, methyl ester, ethyl ester, broviester, n-butyl ester, isobutyl ester, tert-butyl ester: lower alkyl esters having 1 to S carbon atoms are used.
  • heterocyclic group, phenyl, thiazolyl, and phenoxycarbophenyl substituents include the same substituents as those described in R above.
  • thiazoli * for example, alkyl having 2 to 4 carbon atoms, which is substituted with alkyl, alkoxy, halogen, 13-hydroxy, amino, etc., may be used.
  • heterocyclic group-substituting group for example, phenyl substituted with alkyl, alkoxy, hacogen, ⁇ , or amino may be used.
  • substituents for ureido include sodium and potassium, which are appropriately salted to form sulfo, sorbamoyl, sulfadiyl, amidino, carbon number! ⁇
  • Alkyl acid of 3 is used.
  • substituent for sulfamoyl for example, lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms, amidino and the like are used.
  • the lower alkyl group include halogen, hydroxy, cyano, and trifluoromethyl.
  • alkenylene Og ⁇ group for example, carboxy and anodic are used.
  • Ashiru group of the formula R 5 -C0 - Examples of Ashiru group represented by, for example, 3 - (2, [delta] - dichloro port phenyl) one 5 - Mechirui Sokisazoru 4 Irukarubo le, 4 Echiru 2, 3 —Ji-Shi-Ki-I 1-biperazinocarbol is used.
  • the ingredients ⁇ of ⁇ Le group represented by CO- for example, Anoasechiru, phenylene Ruasechiru, Fuenoki ⁇ acetyl, triflumizole Ruo b methylthiophenyl ⁇ cetyl, ⁇ Roh methylthio ⁇ cetyl ⁇ H—Tetrazolyl 1-acetyl, ceryl acetyl, 2- (2-amino 4-thiazolyl) acetyl, 4-viridylthioacetyl, 2-cell thioacetyl, 3,5-dichloro- ⁇ , 4-dihidroxy 4-oxobilidine ⁇ acetyl, ⁇ -carboxybutylthioacetyl, 2- (2-aminomethylphenyl) acetyl, etc .;
  • the amino group and the ⁇ or carbonyl group and the ⁇ or hydroxy group in the above acryl group include those having a protecting group.
  • protecting group for the amino group those similar to the “protecting group for an amino group” described above are used. Further, as the protecting groups for the carboxy group and the hydroxyl group, those described for R above can be used.
  • the protecting group of the optionally protected Amino group represented by R 1 what is peripheral to this purpose is employed flights to Yichun in the field of ⁇ lactam Yobibe Buchido synthesis.
  • R 1 The protecting group of the optionally protected Amino group represented by R 1, what is peripheral to this purpose is employed flights to Yichun in the field of ⁇ lactam Yobibe Buchido synthesis.
  • Protecting groups for amino groups other than aryl groups such as lytyl, 2 -—- trophenylthio, benzylidene, 4-tropenylidene, or triaryl, pendyl, and ⁇ —-benzyl.
  • the choice of the protecting group is not particularly limited in the present invention.
  • the present desired compound (I) is the 1-position of the sulfo group, R -, Cal contained in R 1
  • the boxyl group may be used as it is, for example, non-toxic cations such as sodium and potassium, basic amino acids such as arginine, orthine, lysine, histidine, and the like, dimethylmethylcamine, diethanol Amin, triethanolamine, trishydroxymethylaminomethane
  • R if it contains nucleotide ⁇ in R 1, for example ⁇ 3 ⁇ 4, stone ⁇ ,
  • methanesulfone is used to form arsenic, such as hydrogen chloride, m ⁇ , phosphoric acid and other inorganic compounds, such as arginine, asparagine, and glutamine. You can do it. Further, when R and Rl contain a carboxyl group, for example, they can be converted into biologically active ester derivatives having an effect of increasing blood concentration and prolonging the effective time. You can also.
  • the effective ester group is, for example, an alkoxymethyl such as methoxymethyl, ethoxymethyl, isobroboxymethyl, a-methoxethyl, a-ethoxyethyl, or an a-alkoxyethyl a-alkoxyethyl.
  • Alkylthiomethyl groups such as vague methyl group, methylthiomethyl, ethylthiomethyl, and isobromovirthiomethyl; and alkoxymethyl groups such as bivaloyloxymethyl and n-acetoxybutyl; and mono-substituted methyl groups of a-acyloxy, ethoxycarbo-
  • alkoxycarbonic acid mono-a-methyl group such as methoxymethyl, a-ethoxyboeroxyethyl and the like are used.
  • the compound (I) of the present invention has various stereoisomeric forms (eg, su, trans, trans, anti-holy, ⁇ active) as well as the original compound (I).
  • the respective isomers and their mixtures are also included in the present invention. These isomers can be used alone or in a mixture as a medicament.
  • the target substance (I) or its 3 ⁇ 4 or ester is an active antibiotic against various Gram-positive and Gram-negative bacteria. It is used as a medicine for humans and livestock, Used as an antimicrobial agent to treat infections caused by Gram-negative bacteria.
  • the antimicrobial agent of the present invention is further added to a feed fed as a bactericide, for example, to prevent feeding.
  • a bactericide for example, to prevent feeding.
  • the solution can be used for aqueous compositions at a concentration in the range of 0.1 to 100 parts per million parts.
  • the objective substance ( ⁇ ), its 3 ⁇ 4 or ester thereof of the present invention can be used alone or in combination with a stopcock component of a foam in any of the pharmaceutical preparations.
  • Agent, powder or solution, suspension or elixir. These can be administered intravenously, intravenously or intramuscularly.
  • Tablets used for immersion can be prepared using conventional ingredients such as binders such as sylob, arabian gum, gelatin, sorbitol, and tragacanth.
  • binders such as sylob, arabian gum, gelatin, sorbitol, and tragacanth.
  • O PI -Rupyrrolidone fillers such as lactose, fertilizer, corn flour, calcium formate, sorbitol or glycine, lubricants such as magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, disintegrants such as potato coagulant It may contain a humectant that can be used, such as powder or sodium radium sulfate. Tablets can be coated by methods well known in the art. Oral liquid preparations may be aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs or any dry product which is dissolved in water or other suitable solvent before use .
  • Such liquid preparations include suspending agents such as sorbitol syrup, methylcellulose, glucose Z ⁇ , nrobb, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellose, aluminum stearate gel or hydrogenated m oil such as Armon Oil, coconut oil, oily esthetics, propylene glycol or ethyl alcohol, preservatives such as methyl or bubiavir P-hydroxy, mpenzazoate or sorbic acid.
  • suspending agents such as sorbitol syrup, methylcellulose, glucose Z ⁇ , nrobb, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellose, aluminum stearate gel or hydrogenated m oil such as Armon Oil, coconut oil, oily esthetics, propylene glycol or ethyl alcohol, preservatives such as methyl or bubiavir P-hydroxy, mpenzazoate or sorbic acid.
  • Suppositories can contain any suppository base, for example, cocoa 'putter
  • the injectable composition may be presented in unit form in a container with an amble or preservative added.
  • the compositions may take such forms as suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles, and adjuvants such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents. May be appropriately contained.
  • the active S component can be in the form of a powder reconstituted with high water containing a suitable solvent such as a sterilized exothermic solution before use.
  • a suitable form to be absorbed by the mucous membrane of the nose and throat or by the bronchus such as powder, liquid submerged spray or inhalant, rosein, and throat paint.
  • suitable form such as powder, liquid submerged spray or inhalant, rosein, and throat paint.
  • 7 tons of liquid can be used as a capsule in a semi-solid state or as a dripping agent.
  • softeners, creams, lotions, paints and powders can be used as external preparations by using a water-injectable or hydrophilic base.
  • a stabilizer In addition to the carrier, other components such as a stabilizer, a binder, an antioxidant, an antioxidant, a lubricant, a suspending agent, a thickener or a flavoring agent may be contained.
  • the compound (I :) of the present invention is used as a therapeutic agent for bacterial infections, for example, in mammals, such as respiratory tract infections, urinary tract infections, genital illness, biliary tract infections, venous infections, and human diseases. Surgical infections-can be used for any treatment. That! The daily dose will depend on the condition of the breather being treated and the body weight of the host, the mode and frequency of administration, the preferred method for monotoxic transmission, the non-periodic method and the percutaneous method for intestinal infection. come. To kill one day, the daily consumption of the day is equivalent to one day] or once or more appropriately, and the body weight of the breather is 1 kg]] Active ingredient Approx. From 0. Suitable for adult humans, the daily amount is about 10 kg per body weight. The active ingredient is about 10 to about 200 » ⁇ . However, it is appropriate to divide the amount from about 2.5 to about 100 times a day by dividing it into 1 to 4 times a day.
  • compositions containing compound (I) can be administered in several unit dosage forms, for example, for ingestion in solid or liquid form.
  • the composition according to the present invention is preferably a liquid or solid unit.
  • the preferred range of ⁇ containing 3.5 to 99 activities is about 10 to S 0.
  • the active ingredient contains unsharpened 5 ⁇ 1500 ⁇ However, to eliminate, about 25 Q ⁇ ⁇ ] Q (] 3 ⁇ 4_ It is preferred to use a usage amount in the range of
  • the compound (I) of the present invention may also be used in combination with a ⁇ -lactam antibacterial substance, since it also has lactamase inhibition in addition to the above-mentioned methods.
  • a ⁇ -lactam antibacterial substance since it also has lactamase inhibition in addition to the above-mentioned methods.
  • 3 ⁇ 43-lactam antibiotics are, for example, benzyl-silicone, phenoxymethyl ⁇ -siline, potassium rubet-siline, ambi, n-lin, axillin, and sulbe-silyl.
  • Bencilin antibiotics such as cephalolysin, cephalotin, cephazolin, cephalexin, cefoxytin, cephacetryl, cebuamandole, cefmenokimum, cefsulosin, cef-tiam, cef-t-taxim Cephalosporin * antibiotics such as cefavirin, ceftizoglyph, cefradine, and c-aroglysin can be used.
  • the 1-nullhoe 2-oxoxetidine-derived holy (I) of the object of the present invention can be produced, for example, by sulfonating the compound (.31).
  • Compound (I) can be used as a raw material for this reaction in the form of salts, esters, silyl derivatives and the like with various ⁇ or boundary groups.
  • compound (5) has substituents at the 3- and 4-positions, and therefore has cis-trans isomers.
  • the carbons at the 3- and 4-positions are asymmetric carbons, at least theoretically There are a total of four different isomers, and these stereoisomers can be used either alone or in a mixture. The same applies to the case where the groups represented by H and R 1 have an asymmetric carbon.]), And the resulting steric properties ⁇ can be used either alone or in a mixed state.
  • the sulfonation in this reaction refers to the introduction of a sulfo group at the position of the compound ( ⁇ :), and the reaction of the compound (I) with, for example, ⁇ hydroxy or a reaction derivative of ⁇ hydrophobic acid. Let's do it.
  • the reaction of the pyrosulfur drum is as follows. One 2S—
  • Examples include tilformamide, dioxane distillate, distillate trimethylamine, and adducts of monochlorosulfone anhydride and the like.
  • reaction temperature is about 0 to about 80 t, preferably about ⁇ Q to about 60 ⁇ .
  • a solvent may be used.
  • the solvent examples include water, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether and the like, esters of WF acid and ethyl ester, Halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, benzene, toluene, and 11-hexane 3 ⁇ 4 Any hydrocarbons, N, N-dimethylformamide, N, IT-dimethylacetamide Any amide, etc.
  • the solvent is used alone or in combination.
  • the reaction is usually completed in tens of minutes to tens of hours, but sometimes takes several tens of days. There is also. After completion of the reaction, the reaction mixture is subjected to a known purification / separation means such as solvent extraction, recrystallization, chromatography or the like], and the compound I) can be obtained in any purity.
  • the acylation is carried out by reacting 1 mol or more, preferably 2 to 4 mol of the acylating agent with respect to 1 mol of the compound (including various kinds of esters, esters and silyl derivatives)]. .
  • the acylating agent used may be a carboxylic acid containing an acyl group represented by the following formula, or a reactive conductor of these acids.
  • the reactive derivative of the organic compound for example, a hydrate, an active amide, an active ester, and the like can be mentioned.
  • a reactive derivative of the organic compound is specifically described below. And?]?
  • the acid anhydride examples include, for example, mixed anhydrides of hydrogen halides (for example, folic acid, hydrobromic acid, etc.), anhydrides of non-alkyl carbons, and anhydrides of aliphatic carboxylic acids (for example, ⁇ ⁇ , Mixed acid anhydrides such as bivalic acid, valeric acid, isovaleric acid, trichloroacetic acid, etc., mixed anhydrides of aromatic carboxylic acids (eg, benzoic acid, etc.), symmetrical anhydrides, etc. .
  • examples of the active amide include amides with virazole, imidazole, 41-imidazole, dimethylvirazole, benzotriazole and the like.
  • examples of the activity ester include methyl ester, ethyl ester, methoxy methyl ester, brono ??????????????? Black mouth ferester, pentachlorofue: ester such as perester, merufur-; V ester, etc., as well as 1-hydroxy--2-viridone, N-hydroxysac, nimimid, N-hydroxyphthalimid, etc. Esters with acids such as the above-mentioned carbohydrates.
  • the type of the reaction tap of the organic drum is appropriately changed depending on the type of the organic drum, and when a free acid is used as the acylating agent, the mixture may be mixed.
  • the reaction is preferably performed in the presence of such a condensing agent as, for example, N, .If-dichlorohexylcarbodiimide, 1-cyclohexyl-i-perforinoethylcarbodiimide, N-cyclohexyl ⁇ ⁇ '-(4-diethylaminocyclohexyl) carbodiimide, ⁇ -ethyl: ⁇ -1- (3-dimethylaminobu-guchi) carbodiimide and the like.
  • the acylation reaction is usually performed in a solvent.
  • Solvents include water, acetone, dioxane, acetonitrile, dimethylene, octamethylform, diethane, tetrahydrofuran,ministeroethyl, ⁇ , IT-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, pyridine or the like.
  • Organic solvents involved in the foam reaction can be cited, and these hydrophilic solvents can also be used as a mixture with water.
  • the alkylation reaction is carried out in the form of a metal such as charcoal metal, trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N-methylphosphorin, and N-methylalkylamine.
  • a metal such as charcoal metal, trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N-methylphosphorin, and N-methylalkylamine.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the cooling is usually performed at room temperature, and the reaction is completed in several minutes to several tens of hours.
  • the obtained eye (I) may be obtained by a method known in the art, for example, Solvent extraction, crystallization, recrystallization, fractional distillation, by the etc. chromatographed 3 ⁇ 4]? Can be single ⁇ purification.
  • the starting compound (I) or a compound thereof and the acylating agent have a carbon atom in the compound.
  • the isomers can be used alone or in a mixture. In the case where these isomers are formed as a mixture in this reaction, each of the isomers can be isolated according to necessity by a conventional method such as vapor chromatography and recrystallization.
  • R in the object (I) of the present invention can be converted into a group having a sulfo group at the ⁇ position, and can be led to another object.
  • R d s Se Tokishimechiru
  • methanesulfonic - Ruokishimechiru if such ® over Domechiru, it is possible to convert by the R in the desired group by reacting an appropriate nucleophile.
  • nucleophiles include, for example, alkyl * thiols, arylthiols, heterocycles * thiols, and pyridines, of which R is substituted thiomethyl, quaternary ammonium-methyl, etc.
  • the object (I) shown is obtained.
  • the alkenyl, aryl "heterocyclic groups; quaternary radicals are as defined above.
  • the reaction is preferably carried out in aqueous solution or, for example, in aceton, aceto-tolyl, ⁇ ,
  • the reaction is carried out in a water-miscible solvent such as 1-dimethylformamide, or a mixture thereof with water, in which case addition of carbon, alkaline phosphate, etc. may be preferable.
  • the target product (I) is usually purified by a method known per se in the same manner as when it is obtained by sulfonation or acylation. Can be.
  • the protecting group can be removed as necessary.
  • a method for removing the protecting group depending on the hail of the protecting group, a method using an acid, a method using a hydroxyl group, a method using hydrazine, a method using reduction, an imino halogenating agent, and thus an imino etherifying agent are used. After the reaction, add water as needed
  • OMPI The method of use can be changed as appropriate.
  • it may be, for example, an acid, an inorganic substance such as m. Phosphorous, etc., ⁇ , ⁇ , trifluoro ⁇ , brobion, benzene sulfone.
  • Drums, suffocation of nucleated drums such as p-toluenesulfone drums, and transgenic resin are used.
  • a zinc group for example, an alkali metal such as sodium or potassium or an alkaline earth metal such as calcium or magnesium.
  • Inorganic bases such as water alcohol, carbonic acid, etc., organic bases such as metal alkoxides, organic amines, quaternary ammonium, etc., as well as basic ion-exchange toothbrush.
  • a hydrophilic organic solvent water or a mixed solvent is often used.
  • metals such as "rt *" or metal compounds such as chromium dioxide and chromium sulphate, and Shun and Blobion
  • metals such as "rt *" or metal compounds such as chromium dioxide and chromium sulphate, and Shun and Blobion
  • metals such as "rt *" or metal compounds such as chromium dioxide and chromium sulphate, and Shun and Blobion
  • metal corrosion media such as platinum, platinum wool, platinum black, platinum oxide, colloidal platinum, palladium sponge, palladium black, palladium oxide, palladium sulfur dioxide, palladium carbonate, palladium carbonate, and palladium carbon.
  • barium catalysts such as noradium silica gel and colloidal palladium, reduction-nickel, oxidation-nickel, Raney-nickel, Urushibara-nickel and the like.
  • a metal compound such as iron and chromium
  • a radish such as a drum and an organic metal such as a guinea pig, a brobion drum are used.
  • the reduction method is usually performed in a conspiracy.
  • alcohols such as methanol, ethanol, brobyl alcohol and isobrobyl alcohol, and ethyl acid are frequently used.
  • water, acetone, and the like are frequently used.
  • the acid is a liquid, ⁇ itself can be used as a solvent.
  • the reaction temperature in the method according to ⁇ , the method using a base, and the method using reduction is usually performed under cooling or heating.
  • an iminohalogenating agent is prepared by producing an iminohalogenating agent and then hydrolyzing as needed, and then removing the protecting group. For example, 3 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , 53 ⁇ 4
  • reaction temperature is not particularly limited, it is usually carried out usually at room temperature to under cooling.
  • imino etherifying agent to be used for the reaction product obtained in this manner alcohols or metal alkoxides are used, and as alcohols, methanol, ethanol, brobanol, isobrobanol, n-butanol, tert-butanol / etc.
  • the alkyl moiety is substituted with an alkoxy group such as methoxy, ethoxy, broboxy, isob ⁇ -boxy, butoxy, etc.
  • the metal alkoxides are alcohols as described above.
  • Metal alkoxides such as sodium alkoxide and potassium alkoxide, which are derived from Alkali earths such as calcium alkoxides, calcium alkoxides, and potassium alkoxides.
  • Metal alkoxide is used.
  • the protecting group is a residue of an organic carboxyl group.
  • H and R 1 are compounds having a carboxyl group
  • the conductor at the carboxyl group may turn into the carboxyl group in the reaction with Included in the scope of the invention.
  • the thus-obtained compound (I) from which the protecting group has been removed is prepared by a conventional method.
  • the compound (I) Since the compound (I) has a sulfo group, it can be used to form 3 ⁇ 4 with the ⁇ group at the time of killing. Therefore, the compound (I) may be collected as a water.], And the compound obtained as a water may be used as a free form or as a foam. Further, the compound (I) obtained in a free form may be referred to as a compound. Examples of a method for converting compound (I) obtained as a compound into a free form include a method using an acid and the like.
  • the acid used depends on the type of the protecting group and the conditions of the foam, but examples of the acid include inorganic acids such as sulfuric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and organic acids such as ginger,, and p-toluenesulfone. Is frequently used. In addition, gall ion-exchange street fat is used. Further, as the solvent, for example, hydrophilic solvent such as aceton, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, dioxane, etc., water or mixed solvent is often used. This method is usually carried out at room temperature, but may be carried out with or without cooling.
  • the compound (I) in the present spleen can be produced by, for example, the method described above or a method analogous thereto.
  • Ar represents an aryl group
  • ⁇ represents an amide group protected or protected
  • DBU represents, 8-dazabicro [5,4,0] -17-denecene.
  • Examples of the ffi-origin slopes in the above methods i) to 10 include, for example, Journal of the American Chemical Society, 9S, 2352. 3-amino-11- (2,4-dimethoxybenzi) -1-oxoazetidine-14 monomethyl rubone methyl ester (17) described in (1977), JP-A-51-13 S63 Cis-1-1 (2,4-dimethoxypentyl) -1 3-phthalimid 2- 2-oxoazetidine-1 rubonic acid methyl ester (If) described in (4), Journal of Organic Chemistry (If) Journal of Organic Chemistry) 34 Cis 3-Azido 4-Fuenrou 21-oxozetidine (3 ⁇ 4d), Vol.
  • Reference example 2 1 4 ⁇ — cis 1 3 — Benzil canoleboxamido ⁇ 1 (2, 4 — dimethoxy cypendyl) 1 2 — quinoazetidine 1 4 1-strength olevonin methyl ester 2.7 7 s acetonitrile 1 50
  • stir and heat to 30-95.
  • 2.73 s of the potassium persulfate, dipotassium phosphate and 55 W of an aqueous solution of 5 s of S 5 s are added.
  • Stir for 3 hours after dropping ⁇ Continue heating at the same temperature. After cooling, adjust the pH to below pH with dibasic potassium phosphate, and distill off acetonitrile and water under reduced pressure.
  • Ancestin 3 benzyloxy power boxamido ⁇ ((2,4,1 dimethyl benzoyl) 41 ⁇ 4 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 2 ⁇ ⁇ ⁇ 2 ⁇ oxazetidine 5 ⁇ 1
  • Cis-1 3-pentyl ⁇ carboxamido 1 1- (2,4 dimethyl pentoxy) -1-hydroxydroxymethyl 2-xoxoazetidine 4.5 g of pyridine 30 W solution was stirred under ice-cooling with methanesulfonyl chloride. Ride and add 34 s. After returning to room temperature and stirring for 30 minutes, add 10 mL of water and 50 W of water to the reaction solution to make it rare and viscous, and collect the precipitated crystals. The solution is separated and the organic layer is reduced under reduced pressure. Crystals formed by adding water to the residue are collected.
  • Cis-3 1-pentyl xycarboxamide 1 -1 (24-dimethoxy benzoyl) -4- methanesulfol-xylmethyl 2-year-old oxoazetidine 3.8 g of acetonitrile 200 3 W solution in a stream of nitrogen Heat to 80-83 t! To this, add 3.46 g of potassium persulfate and an aqueous solution of 80. Heat to 85-90 after stirring for 3 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure, and 200 W of water is added to the residue, and the precipitated crystals are collected. After washing with water and ether and drying, cis-1-pentyl benzoylamide 41-methanesulfonyl methyl-2-oxoazetidine is obtained. Melting point 1 32-1 3 3 tl 0
  • Dissolve sodium 10 3 ⁇ 5 in methanol 9 add 1-methyl-5-tetrazolylmercaptan 52 2 3 ⁇ 4f, and stir at room temperature for 5 minutes. Distill methanol under pressure and remove residual methanol. Add N, N-dimethylformamide 12 "and dissolve. To this solution add 3cis-benzyloxycarboxamido 4-method 2-oxooxetidine 300 ⁇ and stir in room humidity for 19 hours. Then, add water to the reaction solution, and remove the precipitated crystals, and wash with water and ether. Dissolve these crystals in a gel and pass through a small amount of gel column.
  • the chloroform layer is dehydrated with anhydrous sodium phosphate, and then the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain cis-13- [2-((21-chloroacetamido) -41-thiazolyl) -12-methoxyminoacetamide. ] 12-year-old xoazetidine-4 is obtained. Melting point 1 1 3-1 2 3.
  • Cis-3-amino-11- (2,4-dimethyl, benzyl) 1-2-year-old sorbazetidine-14-methyl rubonic acid 2.94 g of methylene chloride 40 "solution in ice Stir in the cold, add triethylamine 2.10 ", and then add dropwise a solution of 2.3 ⁇ s of ferrous acetyl chloride in methylene oxide 15 5 in one hour. After stirring for 1 hour under ice-cooling, the reaction solution is washed with diluted hydrochloric acid, 5% aqueous sodium bicarbonate, and brine. The methylene chloride layer is dehydrated with sulfuric acid-magnesium-tJ, and then the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • a mixed solvent of ether and ethyl peroxylate (5: 1 :) is added to the residual liquid, and the precipitated crystals are collected. The crystals are recovered. (2,4 dimethylbenzene) -3-3-fluoroacetamide 4
  • One ( ⁇ -truensulho-noreoki ⁇ methyl) one 2-oxoazetidine 2.2! s (31) is obtained.
  • Cis-1-1 (2,4-dimethoxybenzyl) -1-3-phthalimidone 2-oxoazetidine-1-4-l-rubon-quinethylmethyl ester 8.5 g and 1,8-diazabisic mouth [5,4,0] 1 T Bendecene 3.1 ⁇ 1s benzene
  • IRV 1 cm- 1 1770, 1770.
  • the reaction solution is passed, and the solution is reduced under reduced pressure.
  • the extract is neutralized with sodium hydrogen charcoal and extracted with ⁇ @ ethyl.
  • Chloroacetyl chloride is added dropwise to the solution in a solution of 3.25 s for 1 Q minute while stirring under ice-cooling. At room temperature! After stirring for a while, add the reaction solution to 200 W of ice water to produce an oily ⁇ and crystallize on standing. ⁇ After washing, drying after washing with water, 2- (2-chloroacetamido 4-thiazolyl)-(Z) —2- (n-butoxy poximino) 6.35 g (96.7) of methyl ester can get. Melting point 100.
  • Cis-1-31 [2- (2-chloroacetamido 4-thiazolyl) 1-2-isobropho'xyiminoacetamide] -2-oxoazetidine-1 4-carbonic acid methyl ester (syn isomer)
  • Cis-1 [2- (2-Chloroacetamido-4-thiazolyl) -1-2-pentyloxyminoacetamide] -1-oxoxazetidine-14-carbonic acid methyl ester (syn isomer)
  • sodium bicarbonate 8 was added to a solution of methyl 3-amino-2-oxoazetidine-4 in a mixture of water 4 * and tetrahydrofuran 4W while stirring under ice-cooling. 4 0, then above
  • Perazinecarboxamide] -1-Fe-acetamide ⁇ -2-oxozetidine-14-carboxylic acid methyl ester is obtained as a mixture of diastereomers. According to the column chromatography described above, the one that elutes first is ⁇ The type that elutes later is called the type.
  • IRV ⁇ — 1 3280, 1780, 1715, .1680.
  • IRV i ⁇ ca- ⁇ 3 3 0 0, 1 7 75, 1- 7 1 0, 1 6 7 5.
  • I R and N MR are the same as the / 3 type.
  • Cis-1-1 (2,4-dimethoxybenzil) -1-hydroxy-3-methyl-13- (2,2,2-trichloromouth ethoxycanoleboxamide) -2-oxoazetidine 34 Stir under permanent cooling to pyridine 3 "solution. Add methanesulfonyl chloride ⁇ 32. Stir at room temperature for 50 minutes, then add water and dimethyl to the reaction solution, and adjust to ⁇ 2 with rare earth. ⁇ ⁇ The chill layer is separated, and the chill layer is separated and sequentially washed with saturated saline water, sodium bicarbonate water, and saturated saline water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under pressure to crystallize the residue.
  • Cis- (1,2,4-dimethylethoxy)-(1-, 2-methanesulfonyloxymethyl) -3-((2,2,2-trichloroethoxycarboxamide))-(1-, 2-dioxin) -tidine 8.32 g Acetonitrile 450 W solution was stirred under a nitrogen stream with 85-30, and aqueous solution of potassium persulfate 7 g79 g ”and phosphorus 4 * 70, s 18 0 "is dropped in 20 minutes. Stir at the same temperature for 2.5 hours. After cooling, the pH is adjusted to about pHS with calcium phosphate, and then reduced under reduced pressure. Tate Japanese food ⁇ Wash with water and dry with anhydrous magnesium sulfate.
  • heat to reflux for 3 hours in a nitrogen stream In addition to methyl ethyl ketone 130, heat to reflux for 3 hours in a nitrogen stream. The solvent is distilled off under pressure, and water and ⁇ ethyl are added to the residue and shaken. The ethyl acetate layer is separated, washed with sodium sulfate aqueous solution and corrosive water, and dried with anhydrous sodium sulfate. The residue crystallizes when the solvent is distilled off under pressure.
  • 5Palladium carbon 5S0 ⁇ To a solution of 12 g of ethanol 35S, add 5Palladium carbon 5S0 ⁇ to room temperature and normal pressure Stir under a hydrogen atmosphere for 2 hours. The erosion medium is removed, and the solution is reduced under pressure. Dissolve the residual ⁇ in a mixture of methylene oxide 10 * / and ⁇ , N-dimethylacetamide ⁇ and stir under eternal cooling 3 ⁇ 4 propylene oxide 2.45 ", then acetyl chloride 0.5. Add 0.
  • Activated sub- ⁇ 3.0 was added to a solution of tert-hydrofuran in tert-methyl-3--3- (2,2,2-trichloroethoxycarboxamide) -12-year-old oxoazetidine 37 2 ⁇ . Then, add a 1 molar aqueous solution of phosphoric acid in a single aqueous solution ⁇ »and stir for 8 hours with Murototsu. Add 30 W of tetrahydrofuran to the reaction mixture, and remove the ammonia. ⁇ Concentrate the solution under pressure, add water 5 and ethyl acetate 20 "to the residue, shake and mix. Separate the aqueous layer and concentrate under reduced pressure to 1%.
  • O PI Noacetamide] -111-oxozetidine (syn isomer) is obtained as ⁇ -color crystals. It does not show any bright spots and is gradually colored in the range of 140-165, and is separated.
  • ⁇ Suspend 059 s in ethanol 8, add 0.3 ml of aqueous hydrazine, and heat to reflux for 3.5 hours. After cooling, the precipitated crystals are removed, and the solution is compressed under reduced pressure. Add methylene chloride 3 to the residue and remove insolubles.
  • the solution is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is dissolved in a mixture of 10 W of methylene dioxide and 5 ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide 5 ".
  • Brovirenoxide is added under ice cooling, followed by 4 «? Add acetyl chloride 0.28 W. Stir at room temperature for ⁇ hour, then add methylene chloride ⁇ 0 «f and aqueous sodium bicarbonate solution 5 and shake] to mix, and collect methylene chloride. Wash sequentially with water, dilute acid, and saturated corrosive water, and then dry over magnesium sulfate, evaporate the solvent under reduced pressure, and remove the residue by column chromatography, silica gel 100 s, eluent: Refine by 4: 1 ⁇ 3: 2 :) The solvent is removed under reduced pressure, and the residue is added with a mixture of citrus ethyl and ether (1: 3) to precipitate crystals. When taken, cis-1 4-acetamidomethyl-3-penzil xycarboxamide 1- (2,4-dimension) Tokibenji) 2-oxoazetidine is obtained.
  • Cis 4 -acetamido domethi 1 1-benzyloxy carboxamide 1-(2,4-dimethoxybenzyl)-1 -oxoazetidine 1 ⁇ Suspend ⁇ 4 s in acetonitrile S 5 ", heat under nitrogen and heat to reflux. An aqueous solution 15 of potassium persulfate 1.03 1s and potassium diphosphate S 5 3 ⁇ is added dropwise over 15 minutes, and the mixture is heated to reflux for 1.5 hours, and then neutralized with sodium bicarbonate water.
  • Cis-1 3 Penzil xycarboxamido 4 1-benzamide methyl 1-2-oxazozetidine
  • This product also shows no color, and is gradually colored in the range of 130-150;
  • Cis-1-1 (2,4 geometry) 1 3— (2,2 ⁇ 2-to) O PI Liquid ethoxycanoleboxamide) 2-oxoxazetidine 14-Carbon-dose methyl ester in acetate-triol 20 solution was added to potassium persulfate 1.08 s and crystalline linato sodium 71 1 Aqueous solution 2 Q
  • Cis-1- (2,2,2-triethoxy mouth ethoxycarboxamide) -1 2-oxoazetidine-1-4 rubone The methyl ester ⁇ ⁇ 4 1 g of tetrahydrofuran 4 solution, stirred under ice-cooling ⁇ ⁇ hydrogen Add a 2 tJW aqueous solution of sodium borohydride 4 ⁇ 7. After stirring at room temperature for 30 minutes under permanent cooling for 1 hour, tetrahydrofuran is distilled off under reduced pressure, the remaining ⁇ is dissolved in ⁇ ethyl, and washed twice with saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate and compressing under intimidation, the residue crystallizes. Addition of ether and removal of the furnace yields cis-1-hydroxymethyl-3- (2,2,2-trichloroethoxy, carboxamide) -12-oxoazetidine.
  • Cis-31 [21- (2-chloroacetami-i-thiazolyl) -1-2-methoxyiminoacetamide] -14-methylthiomethyi-2-oxoazetidine (syn isomer)
  • Cis-1-Penzyl xycarboxamido ⁇ (2,4-dimethoxy ⁇ penzyl) -14-methodyl-2-oxoazetidine 3,23 g of hexamethylphosphoric triamide, 0 "solution in borohydride
  • ether and hexane are added to the solidified residue, and the mixture is filtered to obtain cis-1-benzyl-xycarboxamide (2, 4-).
  • Dimetoki ⁇ benzi V)-4-methyl-2-oxoazetidine is obtained in 2 ⁇ 15 g (86.7%).
  • 2,4-Dimethoxybenzylamine 5:10 s drums into an aqueous solution of lithium charcoal: Prepare and extract the resulting oil with benzene 11. After drying with anhydrous sodium sodium sulphate, add 3.50 g of P-opening penzaldehyde and heat reflux for 1 hour with a water separator attached. The residue crystallizes when the solvent is distilled off. Dissolve in methylene chloride S8W, stir with 15 to 110 ⁇ , and add a solution of triethylamine 3.8 ⁇ in methylene chloride 20 :, followed by phthalimidic chloride S ⁇ . The methylene dichloride 25 solution of 15 is added dropwise.
  • Cis 3-Penzyl xycarboxamido 1- (2,4-dimethoxypentyl) -1 ⁇ — Methyl-2-oxoazetidine 2.15 s acetonitrile 150 solution in 150 s is heated to 90-100. Then, persulfuric acid 2.42 S and phosphoric acid were added, and a 6 s aqueous solution 75 "was added dropwise. The mixture was heated under reflux at the same temperature for 1.5 hours, and acetotrile was distilled off under reduced pressure. Add the chill and water to the remaining 7 and mix.) Eat the water layer, wash with water, dry with anhydrous magnesium sulfate, evaporate the solvent under reduced pressure, and leave the residue. ⁇ Power
  • Cis-1-benziloxycarboxamido 4-1- ( ⁇ , —dimethyl OPI
  • oxoazetidine 29 1 ⁇ in methanol 10 " add 5 barium carbon 291 1f and reduce the corrosion at room temperature and pressure.
  • RV 1 3 4 0 0, 1 7 8 0. 1 7 6 5, 1 7 4 5
  • Cis 3-Amino-2-oxoazetidine-14-Carboxylic acid methyl ester 28 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -Dimethylacetamide 2 A solution was stirred under permanent cooling, and this was mixed with Mandel anhydrous charcoal anhydride 5 3 4 ⁇ And stir at room temperature for 30 minutes. Stir the reaction mixture under permanent cooling, add chloric acid chloride, add 0.5 W dropwise, and stir at room temperature for 3 hours. After the reaction mixture is mixed with ethyl acetate and ethyl acetate, separate the organic layer.
  • IRV 3 ⁇ 4cm "1: 3 3 0 0, 1 7 8 0, 1 7 4 0, 1 6 9 0, 1 5 3 0, 1 2 7 0, 1 2 1 0, 1 1 6 0 0
  • the 3-amino compound produced in the same manner as Example J was converted to tetrahydrofuran 15 Melt, add cyanic acid 120 and stir under ice-cooling. Then add dicyclohexylcarbodiimide 290 ° and stir at room temperature for 2 hours. Filter the reaction solution and pour the solution. Add acid acid 3 to the residue, filter again and remove the liquid.
  • Cis-1 3- [2— (2-chloroacetamido 4-thiazolyl) -2-1 methoxyminoacetamide] -4-methoxyethoxybononyl 2-
  • sodium monosulfonate (syn isomer) 85 ⁇ add a monomethyldithio-forced sodium phosphate 2.3.85 ⁇ with stirring under ice cooling. After stirring at room temperature for 40 minutes, add monomethyldithiol force; After stirring for another 30 minutes ⁇ ⁇
  • the aqueous layer was purified by amberit XAD-I column chromatography and freeze-dried to give cis-14-acetoxymethyl-3-([2- (2-amino-4-thiazolyl) -12-methoxyiminoacetamide) -12-oxoazetidine-1 1-Sulfone disodium (syn isomer) is obtained.
  • OMPI S-1-3-benzyloxycarboxamide 4- (1-methyl-15-tetrazolylthiomethyl) -12-oxoazetidine 1550 ⁇ N, N-dimethylformamide 2W solution in pyridine-7 Add acid conbrex 13 and stir at room temperature for 24 hours. Add Viridin- ⁇ H2SO4 Combrex 7 and stir for an additional 2 hours.
  • ether is added to the reaction solution, the insoluble solidifies. Discard the ether, add fresh ether to wash the insolubles and filter. The obtained crystals are dissolved in 5 W of water, and the solution is passed through a Dowex 50 W Na-type resin.
  • IRV glJcm "" 1: 3 3 0 0, 1 7 7 5, 1 6 9 0, 1 0 5 5 ⁇ li ii R (d 6 -DMS0, ppm): 3.87 (s, -2iCH 3), 3.8-4.3 ( m, C 4 H and CH 2 S—), 4.96 (d. d, J 5, 10 Hz, C 3 -H),
  • pyridine monohydrous sulfate Combrex 159 * ⁇ and stir at room temperature for 4 days.
  • 50 W of ether is obtained, an insoluble substance is formed. Discard the upper g layer of ether layer and add fresh ether to make it insoluble Clean things.
  • Cis-3-phenylacetamide 2-oxoxazetidine-14-carboxylate methyl ester 1 ⁇ 2 ⁇ N, N-dimethylformamide 3.5 tl solution of viridin monosulfate complex ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 5 3 Add ⁇ and stir at room temperature for 5 days.
  • Bilyzine Hydrochloride Conbrex 8 0 ⁇ and more! Stir the sun.
  • ether 50 * is added to the reaction mixture, a syrup forms. The ether is removed by decantation, and fresh ether is added to wash the syrup. Add ether again and dissolve the syrup in 5 * J water. Pass the solution through Dowex 50 W Na-type resin. The eluate was lyophilized, dissolved in a small amount of water, purified by Amberlite X-I ram chromatography and freeze-dried. Mead 2—You can obtain quinosetidine 1-1-sulfone sodium.
  • Cis 4-Acetamidomethyl, 3-Feracetamid 2- 2-X-Axazetidine 30% of N, N-Dimethylacetamide 0-7W solution Add 1-gin-anhydrous sulfuric acid conbrex 52 2 ⁇ and stir at room temperature for 63 hours.
  • ether 35 "is added to the reaction mixture, a syrup forms. The decantation removes the ether, removes the ether, adds fresh ether, and adds the syrup. Then discard the polyester again.
  • IRV g3 ⁇ 4cm ⁇ 1 3250, 2970, 1780, 1750,
  • IRVK r cm -1 3 600-3 2 0 0, 1 7 8 0-1 7 5 0,

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Description

一明一 一细 書
1 ースルホー 2—ォキソァゼチジン誇導体およびその製造法
技 術 分 野
本発明は、 優れた抗菌作用および -ラクタマーゼ阻害作用を有する 新規 1 -スルホー 2—ォキソァゼチジン誇導体 よびその製造法に闋 するものである。
背 景 技 術
従来よ J 2一ォキソァゼチジン誘導体としては種々のものが合成さ tL#^されている（テトラへドロン〔T9tra edron〕、第 34巻（1978), 1 73 ！ 〜 1 7 67頁、 ケミ力 レビューズ〔 Chemical Reviews〕 , 第 7 S巻（ 1 3 7 6 ) , Ί 1 3〜 3 46頁、 シンセシス〔 Synthesis〕 , ！ 9 73年， 327〜34 S頁等）が、 1位にスルホ基を有し、 かつ 4 位に 基を有する 2—ォキソァゼチジン誇導体は未だ知られてい *い。
発 明 の 開 示
本発明は、 1位にスルホ基を有する新規 式
Figure imgf000003_0001
〔式中、 Rは炭素原子に いて結合する有機残基を、 R1 はァシル化さ れまたは保護されていてもよいアミノ基を、 Xは水素原子またはメ トキ シ基を示す。 〕で表わされる 1 -スルホ -2—才キソァゼチジン誇導体 よびその製造法に関するものである。
本発明者等は、 式
OMPI
Figure imgf000004_0001
〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合 をヌルホン化すると
1 ースルホー 2 —ォキソァゼチジン誘導倖（ I )が得られること、得ら れた化合物 ( I )が優れた抗菌活性 よび^一ラクタマーゼ¾害佧用を 有していることを見出し、 これらに基つ'いて本凳明を完成した。 即ち、 本発明は、
(1) 1 ースルホー 2—ォキソァゼチジン誘導体（ I )、（2)化合翁（ I )を スルホン化することを特¾とする 1一ス ホ - 2 -ォキソァゼチジン誘 導体の製造法に開する。.
前記式（ I )、 （ Ϊ )中1¾で示される戾素原子に て結合する有機 残基は、 同基の炭素原子に て 2—ォキソァゼチジンの 4位と結合す る。 このようる有機残基としては、 とえばアルキル、 シクロアルキル、 アルケニル、 アルキ-ル、 クロアルケ-ル、 ァリー 、複素瑷基等力 s 用 られ、 これらは 1〜数個の置換基を有して てもよ 。 以後、 本展 明钿害に ては、 「S渙基を有して てもよ 」基の場合には基の右
Mに *を付して表わす。 たとえば、 「置渙基を有して てもよ アルキ ル Jを「アルキル *」として表わす。 の場合、置換基の数は 1個に限定 されず、 置換される基によっては 2〜数個の同一または相異¾る置換基 を有していてもよい。 アルキ としては、直鎖状または分技抆の炭素数
1〜6の低级アルキルがよく、 とえばメチル、 ェチル、 n—ブ ビル、 イソブ口ビル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 n—ぺジチル、 イソペンチル、 n—へキ 、 イソへキ^ル ど力 ί ¾ - られる。 シクロアルキルとしては、 炭素数 3〜8のものが好ま" Lく、 た " とえばシクロブ口ビル、 シクロブチル、 シクロベンチル、 シクロへキシ ル、 シクロへブチル、 ァダマンチル どが用いられる。 アルケ-ルとし ては、 直鎖状または分枝状の炭素数 2 ¾いし 6の低級ァルケ-ルがょく、 たとえばど-ル、 ァリル、 イソブ口べ-ル、 2 —メタリル、 2 —ブテ- ル、 3 —ブテニル¾どが用いられる。 アルキ-ルとしては、 直鎖状また は分枝状の炭素数 2 いし δの低級アルキ-ルがよく、 たとえばェチニ 、 1 一ブロビ - 、 2—ブ πビ-ル¾どが用 られる。 シクロア ケ -〃としては、 たとえば〗 -シクログロべ-ル、 1 ーシクロブテ =ル、 1 一 ク ペンテ： =1ル、 2ーシク πペンテ-ル、 3 —シク πペンテニル、 1 一 ^クロへキセ -ル、 2— クロへキセ -ル、 3 — ク πへキセニル、 1 ーシク τπへ.ズテ ル、 j , 4 ーシクロへキサジェ- 等の炭素数 3〜 8のものが用 られ、 と])わけ炭素数 4〜 5のものが好まし 。 ァリー ルとしては、 たとえばブェ -ル、 な一ナフチル、 β —ナフチ 、 ビフエ -ル、 アント リル どが用 られるが、 と]?わけフエ-ル、 ナフチル どが繁用される。 複素環基としては、 たとえば窒素原子（ォキシド化さ れて てもよい）、 黢素原子、 硫黄原子 ¾どのへテロ原子を 1〜数個含 む 5〜 8員環またはその縮合環 どで炭素原子に結合手を有するものが 用 られ、 たとえば 2 —または 3—ビロリル、 2 —または 3 —フ リル、 2 -または 3 —チェ- Α\ 2 —または 3—ビ リ ジ - 、 2 —、 3 —ま たは 4 一ビリジル、 Ν—才キシドー 2 —、 3 —または 4ービリジル、 2 一、 3 —または 4 ービペリ ジニル、 2 —、 3 —または 4 一ビラ-ル、 2 一、 3 —または 4 ーチォビラ-ル、 ビラジ-ル、 2 —、 4 一または 5— チアゾリル、 2 —、 4 一または 5—ォキサゾリル、 3 —、 4 一または 5 一イソチアゾリル、 3 —、 4 一または 5 —イソォキサゾリル、 2 - ^
一または 5 —イ ミダゾリル、 3 —、 4 一または 5 —ビラゾリル； 3 —
ov : たは 4一ピリダジ-ル、 N—ォキシドー 3—または 4ービリダジ二ル、
1一、 4一または 5—ビリ ミジ-ル、 N—ォキシドー 2—、 4一または 5—ビリミジ二ル、 ビペラジ -ル、 4一または 5 —（ 1 , 2 , 3一チア ジァゾリル）、 3 5— , 4—チアジアゾリル）
I 一または （ 1 , 2 、 1 , 3 , ーチアジアゾ ル、 1 , 2 ， 5—チアジアゾリル、 4一または 5 - ( 1 , 2 , 3ーォキサジァゾリル）、 3—または 5 - ( 1 , 2 , 4- ォキサジァゾリ A 、 1 , 3 , 4—ォキサジァゾリル、 1 , 2 , 5—ォ キサジァゾリ 、 1 , 2 , 3 -または 1 , 2 ， 4一ト リァゾリル、 1 H または 2 H—テトラゾリル、 ビリ ド〔 2 , 3— d 〕ビリ ミジル、 ペンゾ ビラ-ル、 i ， 8—， ί , 5—， ！ ， 6—， 1 , 7—， 2 ， 7—または
2 , 6一ナフチリジル、 キノ リル、 チエノ 〔 2 , 3— 〕ビリジル ¾ど が繁甩される。
とれらのうちアルキル、 ァルケ-ル，アルキ-ルは、 たとえばシクロ アルキル *、 シク uァ ケ-ル； ァリール 複素澴 アルコキ、 カルボ -ル、 ァシル、 ォキソ、 /ヽロゲン、 シァノ、 ヒドロキ^、 アルコキ^、 ァリールォキシ、 ア^ル ^キ^、 カルノ モイルォキシ、 ヒ ドロキシスル ホニル才キシ、 アルキルスルホニル才キ^、 ァリー スルホニルオキ^、 ニト 、 ァミノ、 カルボキ^、 ァミノカルボニル、 アルキルチオカルボ ニル、 メルカブト、 アルキルチオ、 アミノアルキルチオ、 ァシルァミノ アルキルチォ、 ァラルキ ^チォ、 ァリー;^チ才、 複素環 ォ、 第四級ァ ン¾-ゥム * どによ]? 1〜3個置換されて てもよ 。 置換されたアル キル基は、 たとえば式 一 C一（CH2) II— R4
Figure imgf000006_0001
え 〔式中、 IIは 0 いし 3の整数を、 R2、 R3は同一または異なって水素 原子、 アルキル、 シクロアルキル *、 ァラルキル、 ァ リ ール、 複素環基 *、 アルコキ カルボ-ル、 ァシ または R2と R3が一箱になってォキソを、 R4 は水素原子、 アルキル、 シクロアルキル *、 ァ リール 複素環基、 ハ ロゲン、 ^ァノ、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 ァ リールォキシ、 ァシルォ キシ、 力ルバモイル才キ^、 ヒ ドロキシスルホニル才キシ、 アルキルス ルホニルオキ^、 ァ リールスルホ -ルォキシ、 -トロ、 ァ ミノ、 カルボ キ^、 アルコキ^カルボ-ル、 ァミノカ ボニル、 アルキルチ才カルボ ニル、 ァシル、 メルカブト、 アルキルチオ、 アミノアルキルチオ、 マ ルァ ミノアルキルチオ、 ァラルキルチオ、 ァ リールチオ、 複素^チォ、 第四級アンモ二ゥム *を示す。 〕で表わされるものも用 られる。 ここに て、 ア コキ としては、 直鎖状または分枝状の炭素数！〜 5の低 級アルコキシが好ましく、 たとえばメ トキシ、 エトキ^、 n—ブロボキ シ、 イソブ ポキ^、 n—ブトキ 、 イソブトキ 、 sec—ブトキ 、 tert—ブト キ^、 n—ペンチル才キシ、 イソベンチル才キ ^、 n —へキ ルォキ 、 イソへ ルォキ、ンなどが いられる。 ァラルキルとして は、 とえばペンジル、 フエネチル、 フエ-ルブロビル、 ナフチルメチ ルなどが用いられる。 ハ口-ゲンとしては、 フッ素、 ¾素、 臭素、 ヨウ素 が用 られる。 第 4殺アンモニゥム基としては、 たとえばビリジ-ゥム、 キノリニクム どが用 られる。 ァシル基としては、 たとえばホ ミル、 アルキルカルボ-ル、 ァ リーノ^カルボ-ル、 ァラルキ；t?カルボ-ル、 複 素環基 *ァセチル どのほか、 下記の R1 に けるァシル基などが用いら れる。 と]?わけ、 たとえばァセチル、 ブロビ才 -ル、 n -ブチリル、 ィ ソブチリル、 n—ペンタノィル、 n —へキサノィル、 ペンゾィル、 4一 ヒ ドロキシベンゾィル、 4 ーメ トキ べンゾィル、 フエ-ルァセチル、
O PI 一 S— 4 ーヒ ドロキ^フェ-ルァセチ 、 4ーメ トキ、ンフエ- ァセチル、 2 一チェ二ノレカルボニル、 2—フ リルカルボ -ル、 2— , 4一または 5 — チアゾ Uルァセチル、 2—ま'たは 3—チェ-ルァセチル、 2—または 3 一フ リルァセチル、 2 —アミノ ー 4または 5 —チアゾリルァセチル ど が用 られる。
また、 シクロアルキル、 シクロアルケニル、 ァラルキル、 ァ リール、 複素環基、 第 4級アン ゥムの置換基としては、 たとえばアルキ 、 ァノレコキ 、 アルケェル、 ァ リー 、 ァラルキル、 メルカブト、 アルキ ルチオ、 ァ リー チオ、 ァラルキルチオ、 アルキルスルホ -ル、 ァ リー ルス ホエル、 ァラルキルスルホ-ル、 ト リハ口ゲノアルキル、 ヒ ドロ キ 、 ォキソ、 チォキソ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノく アノ、 カ パ モイル、 カルボキ^、 ァ ^ 、 ァ ルォキシ、 ァ ^ルァミノ、 ヒ ドロキ シァルキル、 カルボキ アルキル、 ハロゲノアルキル、 ノまたはジァ キルァミノアル-キル どが用 られる（ここに けるアルキ 、 アル コキシ、 アルケ-ル、 ァ リー 、 ァラルキ/ 、 ァシ'ルは前 12のごときも のである）。
前記 Rで示される炭素原子に て結合する有機残基中にァミノ基が あ 場合には、 そのアミゾ基は置 または保護されて てもよく、 カル ボキ^ル基、 ヒドロキ^ル基が る場合にはこれらも保護されていても よい。 アミノ基の^!基としては、 後 I5 R1 に けるァ ル、 アルキル、 ヒ ドロキ ア キ 、 ァラルキル、 ァリ ール、 複素環基 スルホン鼓基、
# 傘
アルキルスルホ-ル、 ァラルキ/ uスノレホニ V、 ァ リー スルホニル、 ァ ルコキ^カルボニル、 ァラルキノレオキ^カ/ Vボニル、 ァ リール才キ 力 ルボニル¾どが用いられる（ここに てアルキル、 アルコキシ、 ァラ ルキル、 ァリール、 複素環基ほ前記のごときものが用いられる）。 さら
O PI にこのよう ¾置換基と共に、 たとえばビロリジノ、 ピベリジノ、 モルホ リノ、 ビベラジノなどの環抆ァミノ基を ¾成していてもよい。 アミノ基 の保護基としては、 たとえば後記 R 1 に ける「ァミノ基の保護基」 ¾ どが周 られる。 カルボキシ 基の保護基としては、 ^ 一ラタタム よ び有機化学の分野で通常カルボキ ル基の保護基として使用し得るもの はすべて利用でき、 たとえばメチル、 ェチル、 n -プロビル、 イ ソ 7* π ビル、 tert—ブチル、 tert—ァミル、 ベンジル、 p—- トロペンジル、 p—メ トキシペンジ 、 ペンツヒ ドリール、 フエナ ル、 フエ-ル、 p 一- ト フエニル、 メ トキ メチル、 エトキ メチル、 ベンジル キシ メチル、 ァセ トキシメチル、 ビバロイルオキ ^メチル、 3—メチルスル ホニ ェチル、 3 — ト リメチルシリルェチル、 メチルチオメチル、 ト リ チ 、 β、 β、 3 — ト リクロロ工チル、 3—ョードエチ； t/、 ト リメチ V リル、 ジメチル^リル、 ブセチ メチル、 ： p—二ト ペンゾィルメチ ル、 p—メ ルペンゾィルメチル、 フタルイ ミ ドメチル、 ブロビォエル ォキ、ンメチル、 〗 、 〗 ージメチ プロビル、 3 ーメチルー 3 —ブテ -ル、 サク ^ンイ ミ ドメチル、 ？ 、 5 —ジ tert—ブチ ー 4 ーヒ ドロキシペン ジル、 メ ルメチル》 ベンゼンスルホ二ルメチ 、 フエ-ルチオメチル、 ジメチルァ ミノェチル、 ビリ ジン一 1 ーォキサイ ドー 2 —メチル、 メチ ルスルフィ二ルメチル、 ビス ( p —メ トキシフエ-ル ) メチル、 1 - V ァノー 1 、 1 ージメチルェチル等のエステル残基、 シリ ル基 ¾どが用 られる。 ヒドロキ ル基の保護基としては、 3 —ラクタム よび有機化 学の分野で通常ヒドロキシル基の保護基として使用し得るものはすべて 利用でき、 たとえばァセチル、 クロロアセチル ¾どのエステル残基、 β、 β、 9一ト リ クロ口工 トキ カルホ · ηル、 β - γ リメチルシリ ルェ トキ シカルボ-ルなどのエステル化されたカルボキシル基、 tert—： 7*チル、
^
O PI ベンジル、 p -ニトロベンジル、 ト リチル、 メチルチオメチル、 3—メ トキシエトキ^メチル ¾どのエーテル残基、 トリメチル、ンリル、 tert 一ブチルジメチルシリル ¾どの^リルヱーテル残基、 2—テ トラヒドロ ビラ-ル、 4ーメ トキシー 4ーテトラヒ ドロビラ-ル¾どのァセタール 残基るどが用いられる。 前記保護基の選択は、 本発明に てはァミノ 基、 カルボキシル基の保護基と同様、特に限定されるものではるい。 前記式（ I )、 （ I )中 R1 はァ ル化されまたは保護されていても よいァミノ基を示し、 ァ、ン 化されて るァミノ基に けるァシル基と しては、 従来知られているべ-シリ ン誘導体の s位ァミノ基に置換して るァ ル基、 セファ スボリ ン窸導佯の 7位ァミノ基に置換して る ァシル基等が用 られる。 ァ、ン 基の例としては、 たとえば式
R5一 CO -.
〔式中、 R5 は低級アルキ または複素漠基 表わす。 〕で表わされる 基、 式
R6 -NH - CH - C0 -
Figure imgf000010_0001
〔式中、 Rs は水素、 アミノ羧残基、 ァミノ基の保護基または式 R8— (CH2) ni "C0- {式中、 R8 は複素環基を、 ·ηϊ- ϋΊ3〜2の整数を、 そ れぞれ表わす。 }で表わされる基を、 R7 は低級アルキル、 フエ-ル 複素環一カルボ-ルァミノま は複素環基 、それぞれ表わす。 〕で表 わされる基、 式
R9 - R10 - CO -
〔式中、 . 式中、 はアルキ 、 ¾素環基 *また はフエニ
Figure imgf000010_0002
ァ/ Uキルまたは式 - RlS - : Rl (式中、 一 3 —
R13は低級アルキレンまたは低级ァルケ-レンを、 R14はフエ二/ v*、 力 ルボキシルまたはそのエステルまたはモノまたはジ低级アルキルァミノ を、それぞれ表わす。 ）で表わされる基を、 それぞれ表わす。 }で表わ される基を、 R10は単るる結合手または式- CO - NH - (^- （式中、 R15
* * - 5
は低級アルキル、 フエ-ルまたはチアゾリ 基を表わす。 ：）て表わされ る基を、 それぞれ表わす。 〕で表わされる基、 式
Figure imgf000011_0001
Γ"式中、 R16はヒドロキ 、 ヒドロキシスルホニル才キ 、 カルボキシ、 ゥレイト、 スルファモイル； スルホまたはフヱノキシカルボ ホル ミルォキ を、 R17は水素、 低級アルキル、 低级アルコキシ、 ハロゲン、 -トロ、 ヒ ド キシを、 それぞれ表わす。 〕で表わされる基、 式
R13 - R19 - CH2一 C O - 〔式中、 R18はシァノ、 フエ-ル *、 フエノキシ *、 低级アルキル、 アルケ 二レン5 または複素環基 、 R13は単るる結合手または- S—を、 それ それ表わす。 〕で表わされる基 ¾どが用 られる。
15号 R5〜R において、 アルキル、祓素環基、 アルコキ ^、 ハロゲン としては前記 Rで述べたごときも ©が用いられる。 ァミノ該残基として は、 たとえばグリ、ンル、 ァラ -ル、 バリル、 ロイシル、 イソロイシル、 セ リル、 ス レオ-ル、 システィル、 スチ 、 メチ才 -ル、 α—または /3—ァスバラギル、 α—または rーグルタミル、 リ ジル、 アルギニル、 フエ二ルァラ -ル、 フエ ·=ルグリ ル、 チロシル、 ヒスチジル、 ト リ ブ トファニル、 ブロリル どが用 られる。 ァミノ基の 護基としては、 . 述のァミ ノ基の保護基と同様のものが^いられる。 アルキレンとして ' 画 は炭素数〗〜3のものが好ましく、 その例としては、 たとえばメチレン、 エチレン、 ブロビレン、 イソブロビレン どが周いられる。 アルケ-レ ンとしては、 直鎖状または分技状の炭素数 2〜4の低级ァルケ-レンが 好ましく、 たとえばビ二レン、 プロべ-レンなどが用いられる。 カルボ キシル基に けるエステルとしては、たとえばメチルエステル、 ェチル エステル、 ブロビ エステル、 n—ブチルエステル、 イソプチルェステ ル、 tert—ブチルエステル :¾どの炭素数 1〜 Sの低級アルキルエステル どが用 られる。 複素環基、 フエ-ル、 チアゾリル、 フエノキシカル ボ フエノキ 置換基としては、 前記 Rで述べた ¾¾澴基 ァリ 一/^の置換基のごときものが¾ られる。 さらに、 チアゾリ *の置換基 として、 たとえばアルキル、 アルコキ 、 ハロゲン、 ヒ ド 13キシ、 アミ ノ ¾どで置換された炭素数 2〜 4のァ ルァミノを^ て よ 。 複素 環基 §換基として、 たとえばアルキル、 アルコキシ、 ハコゲン、 -ト 口、 ァミノ どで置換されたフエ- を用 てもよい。 ウレイドに け る置換基としては、 たとえば、 ナトリウム、 カリウムるどと適宜塩を 成し スルホ、 力ルバモイ.ル、 スルファ乇ィル、 アミジノ、 炭素数！〜
3のアルキル ¾どが用 られる。 スルファモイルに ける置換基として は、 例えば、 炭素数 1〜3の低級アルキル、 アミジノ ど 用 られる。 低級ア キルの 基としては、 たとえばハロゲン、 ヒドロキシ、 シァ ノ、 トリフルォロメチル¾どが^ られる。 アルケニレン Og^基とし ては、 たとえば、 カルボキ 、 ァノ ¾どが用 られる。
また、 H9 における式
Figure imgf000012_0001
異 俘と式 R11— 一 で表わされるァンチ具栓侔またはそ らの混合 ¾
Ri2 - :^ ― OMPI, 一 】 1 一
を表わす。
上記のァシル基に て、 式 R5-C0 - で表わされるァシル基の具体 例として、 たとえば 3 —（ 2 , δ —ジクロ口フエニル）一 5 —メチルイ ソキサゾールー 4ーィルーカルボ =ル、 4ーェチルー 2、 3 —ジ才キソ 一 1 ービペラジノカルボ-ルなどが用いられる。
式 - Η - CO— で表わされるァシ 基の具体例として、 たと えば！）ーァラニル、 ペンジル Na —カルボベンゾキシ一；·一： D—グルタ ミル一 D—ァラエ 、 ]}一フエ-ルグリ ^ 一！）一ァラニル、 N—カル ボベンゾキ ー； D—ァラ -ル、 If 一カルボべンゾキ^ー； D—フエニルダ リ シル、 D—ァラニルー D—フエ-ルグリ ル、 一！）ーグルタミル一 D—ァラ =ル、 2 - ( 4.ーェチルー 2 , 3 -ジ才キソ一 1 一ビベラジノ カルボキサミ ド）一 2—フエ-ルァセチル、 2— ( 4 ーェチルー 2、 3 ージォキソー 1 一ビぺラジノ力ルボキサミ ド )一 2— ( 4ースルホキシ フエ-ル )ァセチル、 N—（ 4 ーェチルー 2、 3—ジォキソ一〗 一ビぺ ラジノカルボ-ル ) 一： D—ァヲ-ル、 N— ( 4ーェチルー 2、 3 —ジチ ォ才キソ一 1 一ビペラジノカルボニル ) - D一フエ-ルグリ ル、 2、 2一ビス一 ( 4ーェチルー 2、 3—ジ才キソ一 1一ビペラジノカルボキ サミ ド）ァセチル、 2—（ 2 —アミノー 4一チアゾリル） — 2—（ 4一 ヱチルー 2、 3—ジ才キソ一 1 一ビペラジノカルボキサミ ド )ァセチル、 2— ( 4 ーヒ ドロキシー 6—メチルニコチンアミ ド )一 2—フェ -ルァ セチル、 2 —（ 4 ーヒ ドロキシー 6 —メチル-コチンァミ ド）一 2—（ 4ーヒ ドロキシフエ -ル )ァセチル、 2 — { 5 ， 8—ジヒ ドロー 2一 ( 4一ホルミル一 1 一ビペラジ-ル） ー 5 —才キソビリ ド〔 2 , 3 — d 〕 ビリ ミジン一 6—カルボキサミ ド } 2—フエ-ルァセチル、 2 — （ 3 , 5一ジ才キソ— 1 , 2 , 4一ト リァジン- S —力ルボキサミ ド）一 2
^ . OMPI 一 ( 4ーヒ ドロキ^フェ-ル )ァセチル、 2一 （ 3—フルフリデンアミ ノー 2—ォキソィミダゾリ ジン一 1 一カルボキサミ ド）一 2—フエ-ル ァセチル、 2一 (クマリ ン一 3—カルボキサミ ド )一 2ーフェ-ルァセ チル、 2— （ 4ーヒ ドロキ ー 7—メチルー 1、 8—ナフチリジン一 3 一カルボキサミ ド )一 2一フエ =ルァセチル、 2—（ 4ーヒ ドロキ^ー 7一ト リフ ォロメチルキノ リ ン一 3—カルボキサミ ド )一 2—フエ- ルァセチル、 —〔 2— （ 2一アミノー 4一チアゾリル）ァセチル〕一 D—フエ- グリ シル、 2一 ( δーブ モー 1 ーェチルー 1、 4ージヒ ド 一 4ーォキソチエノ 〔 2 , 3— " b〕ビリジン一 3—カルボキサミ ド )一 2—フエ二ルァセチル、 2— ( 4ーェチルー 2、 3—ジォキソー 1 一ビペラジノカルボキサミ ド )一 2—チエ-ルァセチル、 2— ( 4一 n ーぺンチルー 2、 3—ジォキソ一 1一ビベラジノカルボキサミ ド )一 2 一チェ-ルァセチ i、 2— ( 4一 n—ォクチルー 2、 3—ジォキソー 1 一ビベラジノカルボキサミ ド )一 2—チェ-ルァセチル、 2—（ 4ーシ クロへキ^ル一 2、 3—ジォキソー 1 ービペラジノカルボキサミ ド )一 2一チェ-ルァセチル、 2—〔 4一 （ 2—フエニルェチル）一 2、 3一 ジォキソー 1一ビペラジノカルボキサミ ド〕一 2—チェニルァセチ 、 2一 ( 3—メチルスルホニルー 2 ォキソィミダゾリジン一 〗 一カルボ キサミ ド）一 2—フエ-ルァセチル、 2一（ 3—フルフリデンァミノー 2—ォキソイミダゾリジン一 1 一力ルボキサミ ド）一 2—（ 4ーヒドロ キシフヱ二 )ァセチル、 2—（ 4ーェチルー 2、 3—ジォキソー 1一 ビベラジノカルボキサミ ド )一 2— ( 4一ペンジルォキシフエ-ル )ァ セチル、 2— ( 4ーェチルー 2、 3，ジォキソー 1 ービベラジノカルボ キサミ ド）一 2— （ 4ーメ トキシフ工-ル )ァセチ 、 2一 （ 8—ヒ ド 口キ ^ー 1、 5—ナフチリ ジン， 7—力 ボキサミ ド）一 2—ブェニル
__OMPI ァセチルなどが用いられる。
式 R9— R10-C0—で表わされるァシル基の具俘例として、 たとえば， N—〔 2一 （ 2一アミノー 4一チアゾリル）一 2—メ トキ-ンイ ミノアセ チル〕ー 1)ーァラニル、 N—〔 2—（ 2—アミノー 4一チアゾリル）一 2ーメ トキ イミノアセチル〕一 D—フエ-ルグリ ル、 2一 （ 2—ァ ミノー 4一チアゾリル）一 2—〔 2—（ 2—アミノー 4一チアゾリル） 一 2ーメ トキシイ ミノアセタミ ド〕ァセチル、 2一（ 2一クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシィミノァセチル、 2—（ 2—ァ ミノー 4一チアゾリル）一 2—メ トキ^ィ ミノァセチル、 2—（ 2—ァ ミノー 4一チアゾリル）一 2—エトキシイ ミノアセチル、 2 - ( 2ーァ ミノー 4一チアゾリル）一 2—プロボキシィ ミノァセチル、 1一 1， アミノー 4一チアゾリル）一 2—ブトキ^イミノアセチル、 2—（ 2— アミノー 4一チアゾリル）一 2—べンジルォキ'ンィミノアセチ 、 2一 ( 2一アミノー 4一チアゾリル）一 2—ァリル才キシィミノアセチル、 2—（ 2 —アミノー 5—クロロー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシイ ミ ノアセチ 、 2—（ 2—アミノー 5—ブロ乇 - 4一チアゾリル）一 2— メ トキ^ィ ミノァセチル、 2—（ 2—アミノー 4一チアゾリル）一 2— ォキ、ンイミノアセチ〃、 2一チェ-ルー 2ーメ トキ^ィ ミノァセチル、 2—フリル一 2—メ トキシイミノアセチル、 2— （ ί , 2 , 4ーチアジ ァゾールー 3—ィル）一 2—メ トキ イ ミノアセチル、 2— （ 1 、 1 、 4ーチアジアゾールー 5—ィル）一 2—メ トキ^ィミノァセチル、 2一 ( 1 , 3 , 4一チアジァゾリル）一 2—メ トキシイミノアセチ 、 2一 ( 4一ノヽィ ドロキシフエ-ル )一 2 —メ トキシイ ミノアセチル、 2ーフ ヱ-ルー 2—メ トキ、ンイミノアセチル、 2一フエ二/ノー 2—ォキシィ ミ ノアセチル、 2一 〔 4一 ( r一 D—グルタミルォキシ ) フニ- 'ル〕一 2
■ζ υ RE.
O PI 一ォキシイ ミノアセチル、 2—〔 4一 （ 3 —アミノー 3—カルボキ^ブ ロホ ·キシ） フエ-ル〕一 2—ォキシイミノアセチル ¾どが用 られる。 式
CO— で表わされるァ シル基の具体例として、 たとえ
Figure imgf000016_0001
ば、 a—ス ホフエ-ルァセチル、 α—ハイ ドロキシフエ-ルァセチル、 なーゥレイ ドフェ-ルァセチル、 ースルホウレイ ドフ工ニルァセチル、 なースルフブモイ フエ =ルァセチル、 α—フエノキ カルボ-ルフエ -ルァセチ 、 a— ( ρ—ト リ 才キシカルボ-ル ) フエニルァセチ Α、 a一ホルミル才キシフエ-ルァセチル ¾どが用 られる。
式 8 - RlS - CH2— CO— で表わされるァ ル基の具侔例としては、 たとえば、 ァノアセチル、 フエ二ルァセチル、 フエノキ^アセチル、 トリフルォロメチルチオァセチル、 ァノメチルチオァセチル、 〗 H— テトラゾリルー 1 ーァセチル、 チェ二ルァセチル、 2—（ 2—ァミノ 4一チアゾリル )ァセチル、 4一ビリジルチオァセチル、 2—チェ-ル チオアセチル、 3、 5—ジクロロー ί、 4ージヒ ドロー 4ーォキソビリ ジン一 〗 ーァセチル、 β一カルボキシビュルチオアセチル， 2— ( 2— アミノメチルフエ-ル）ァセチ どが; ¾ られる。
上記のァシル基中のァミノ基および Ζまたは力ルボキシ 基 よび Ζ またはヒド キシル基は、 保護基を有して る場合も含む。
該ァミノ基の保護基としては、 する「ァミノ基の保護基」と同様 のものが周 られる。 ま 、 カルボキ^ル基およびヒドロキシル基の保 護基としては、 前記 Rで述べたものなどが用いられる。
R 1 で示される保護されていてもよいァミノ基の保護基としては、 β ーラクタム よびべブチド合成の分野でこの目的に周 られるものが便 宜に採用される。 たとえばフタロイル、 ρ—-トロペ ンゾィル'、 一 〗 5—
tert—ブチルベンゾィル、 p— ter —ブチルベンゼンスルホニル、 ペン ゼンスルホ -ル、 トルエンスルホ-ル等の芳香 ァシル基、 たとえばホ ルミノレ、 ァセチル、 ブロビォニル、 モノクロ ロアセチル、 ジク ロロアセ チル、 ト リ クロロアセチル、 メタンスルホニル、 エタンスノレホ-ル、 ト リフル才ロアセチル、 マレィル、 サク ^ニル等の脂 ァシル基、 たと えば、 メ トキ^カルボニル、 ェ トキシカルボニル、 t 一ブトキシカルボ -ル、 イソブ口ホ *キ^カルボ-ル、 2 —シブノエ トキ ^カルボニル、 β、 β、 ート リクロ口エトキ カルボニル、 ートリ メチルシリルエ トキ カルボ-ル、 3—メチルス； ホニルエトキ ^カルボ = 、 ペンジル才 キ^カルボニル、 ρ—二トロべンジルォキ カルボ-ル、 ρ—メ トキ ペンヅル才キ カルボニル、 ジ 7ェ ルメチルォキ カルボエル、 メ ト キシメチルォキ カル -ル、 ァセチルメチルォキシカルボ-ル、 イソ ボルニル才キシカルボ-ル、 フエ-ル才キシカ ボ-ル等のエステル化 されたカルボキシル基、 さらに、 例えば、 ト リチル、 2 —-トロフエ- ルチオ、 ペンジリ デン、 4 一-トロペンジリデン、 もしくはト リア キ ル^リル、 ペンジル、 ρ —-ト ベンジル等のア^ル基以外のアミノ基 の保護基が挙げられる。 該保護基の選択は本髡明に いては、 特に限定 されるものでは¾ 。
本願目的物（ I )は、 1位のスルホ基、 R -、 R1 に含まれているカル
ボキシル基を遊齄のままで用いてもよ が、 たとえばナト リ ウム、 カリ クム等の無毒性カチオン、 アルギニン、 オル-チン、 リ ジン、 ヒスチジ ン等の塩基性アミノ酸、 Ν—メチルダルカミ ン、 ジエタノールァミ ン、 ト リ エタノールァ ミ ン、 ト リ スヒ ドロキシメチルァ ミ ノメタ ン どのボ
リヒ ドロキシアルキルァ ミ ン等との壇を形成させて用 てもよい。 また、 R、 R1 に塩基拴基が含まれている場合には、 たとえば^ ¾、 石謖、
羞換i οΜΠ ― メタンスルホン豉るどの有 との ¾、 たとえば 該、具化水素羧、 m 漦、 リ ン酸 ¾ど無機豉との 、 たとえばアルギニン、 ァスバラギン羧、 グルタミン愛 どの豉 ァミノ黢との ¾¾どを 成させて^ てもよ 。 さらに、 R、 R l がカルボキ ル基を含む場合には、たとえば血中瀵度 を増加させ、 有効時間を延長させる効杲のある生 ¾学的に活拴 エステ ル誘導体に変瘈して用 ることもできる。その場合に有効 エステル基 としては、 たとえばメ トキシメチル、 エトキシメチル、 イソブロボキシ メチル、 a—メ トキシェチル、 a—エトキ^ェチル等のアルコキシメチ ル、 な一アルコキ^ェチル等の a—アルコキ^一 a—置漠メチル基、 メ チルチオメチ 、 ェチルチオメチル、 イソブロビルチオメチル等のアル キルチオメチル基、 またビバロイルォキシメチル、 なーァセ トキシブチ ル等のア^ルォキシメチ 基ま は a—ァシルォキシ一 一置換メチル 基、 エトキ カルボ-ルオキ^メチル、 a—エトキシカ ボエルォキ ェチル等の α—アルコキシ炭酸一 a メチ 基等が用 られる。
本発明の化合物（ I )は、 原^化合物（ I )と同锾に種々の立体具性 体（例、 ス侓、 トラ ンス体、 ン体、 アンチ佯、 ^活佳侔）が し、 それらの各異性侔ぉよびそれらの混合物も本発明に含まれる。 これ ら異性侓は単独で、 あるいは混合物のいずれの状態ても医薬として-使用 することができる。
本願目的物（ I )の具体例として、たとえば次式て表わされる化合 ¾どがある。
Figure imgf000018_0001
化合物 R1 X R
C1CH2C0NH s
ίΛ 画 H C02CH3
Figure imgf000019_0001
3
ϊュ 讓
H C02CH3
II
N
. CH30-" 一 13一
化合物 X R
8 < _ -CH2C0NH H C02CH3
9 ^ ^-CH2C0NH H CH2NHCOCH3 10 C2H5-N fiTCONHCHCONH fl C02Cfl3
0 0
11 η~¾Η17-1ί NCONHCHCONH H C02CH3
0 0 12 n-C Hg-N JiCONHCHCONH H C02CH3
13 rCONfiCHCONH H C02CH3
-0 0 s
14 OCH3 C02CH3
Figure imgf000020_0001
15 ¾ 一 N NCONHCHCONH H
16 C2H5-N NCONHCHCONH H C02C Hg(n)
ί 7 ¾Η5-Ν NCON CONH H C02H
れ
差換え OMPI 一】 3一
化合物 R1 X R
Figure imgf000021_0001
23 ONH H C02C4¾(n)
N ~、 ノ C
、0C33
Figure imgf000021_0002
H2N s
5 L し ゥ
CH2C0NH
OMFI 化合 X R
2S H
NHC0NH2
Figure imgf000022_0001
29 ¾NvVcl H C02CH3
ヽ 0CH3
Figure imgf000022_0002
化合物 R1 X R
H CH2CO2CH3
Figure imgf000023_0001
37 NH2 H C02CH3
Figure imgf000023_0002
OMPI 化合饬 R1 X R
42
43
Figure imgf000024_0001
目的物（ I )ま はその ¾あるいはエステルは、種々のグラム一陽性 及びグラム一陰性細菌に対して活性 ¾偭鐶ある抗生 であ]?、人及び 家畜の医薬として利用され、 グラム一陽性またはグラム一陰性細菌によ つて引起される感染を処理する抗菌剤として に使用される。 本発明 の抗菌剤は、更に、 例えば飼 ^を防 する めに殺菌剤として動 ¾供給 飼料に添加される。 例えば、 医科及び歯科装置上の有害 ¾細菌の生長を 破か 及び Sjtするために及び工業用例えば水を基にし ペイ ント及び ペーパーミルの白水中に ける有害な细菌の生長を阻止する殺菌剤とし て、 溶液 ί ミリオン部当]? 物 0 . 1 - 1 0 0部の範囲の ¾度で水 性組成物に使用することができる。
本発明の目的物（ ί )、その ¾ま はエステルは、藿 医薬製剤の 何れかの製剤に て単独でま は泡の活栓成分と 合せて使^するこ とができ、 たとえば、 カブセル、绽剤、玢末または溶液、懸濁液または エリ キ として使用し得る。 これらは、径ロ的に、 脈內にまたは筋 肉内に投与することができる。
柽ロ没与に用 る錠剤は、 昔通の 剤例えば結合剤例えばシロッブ、 ァラビヤゴム、 ゼラチン、 ソルビトール、 ト ラガン ト： 2·ム^だはホ*リ ビ
O PI -ルピロリ ドン、 充缜剤例えばラク トース、 耱類、 とうもろこし 粉、 憐酸カルシウム、 ソルビトールまたはグリ シン、 潤滑剤例えぱステアリ ン酸マグネ ウム、 タルク、 リエチレングリコール、 シリカ、 崩 *い 剤例えば馬鈴薯凝粉またはナト リウムラゥリルサルフエー トのよう 利 用し得る湿潤剤を含有し得る。 錠剤は、 当該技術によく知られている方 法によって被覆することができる。 経口液状製剤は、 水性または油性懸 濁液、 溶液、 乳濁液、 シロップ、 エリキシル ¾どの^態に し得るまた は使用前に水または他の適当る溶媒に溶解する乾燥製品であってもよい。 このようる液状製剤は、 懸濁剤例えぱソルビトールシロップ、 メチルセ ルローズ、 グルコース Z镜類、ンロッブ、 ゼラチン、 ヒ ドロキ^ェチルセ ルローズ、 カルボキ メチルセ ローズ、 ステアリ ン酸アルミニウムゲ ルまたは水素添加 m食油例えばアーモン ド油、 分溼ヤシ油、 油状エステ 、 プ ピレングリ コールまたはエチルアルコール、 防腐剤例えばメチ ルまたはブ口ビル P—ヒドロキ、ンペンゾエートまたはソルビン酸を含有 させることもできる。 坐剤は、 の坐剤基 例えばココア 'パターま たは他のグリセライ ドを^いることができる。
注射用組成物は、 アンブルまたは防腐剤を添加した容器の単位使 形 態で提供し得る。 該組成物は、 油牲または水性溶謀中の懸濁液、 溶液ま たは乳濁液のような形態であってもよく、 懸濁剤、 安定剤及び（または )分散剤のよう 補助剤を適宜含有して てもよ 。 また、 活 S成分は、 使用前に適当る溶媒例えば殺菌した発熱拴饬 ¾を含有して ¾い水で再 構成する粉末形態になし得る。
また、 鼻及びのどの粘膜または気管支耝 によつて吸収される適当 形態、 たとえば粉末、 液伏スブレー又は吸入剤、 ロゼイ ン、 のどペイ ン ト¾どの形態に製剤化することもできる。 目または耳の医棻投 に対し ては、 液伏ま 7tは半固体 ¾態のカプセルとしてまたは滴下剤として使 し得る。 さらに、 軟 、 クリーム、 ローショ ン、 ペイ ン ト、 粉末 ¾どの よう ¾疏水注または親水性基剤を使用して外^剤としてもよ 。
また、 担体 ¾外に、 安定剤、 結合剤、 化防止剤、 防^剤、 潤滑剤、 懸濁剤、 粘稠剤または風味剤 どのよう 他の成分を含有し得る。 更に， '組成物に他の活性成分を含有せしめてよ ]?広いスベクトルの抗暂活拴を 与えることもできる。
家畜に対しては、 長く 用するまたは速やかに敖出する基質中の乳腺 内製剤として処方し得る。
本発明の化合物（ I ：)は、 細菌感染治療剤として、 たとえば哺乳動物 の呼吸器感染症、 尿路感染症、 化賸拴疾息、 胆道感染症、 餳内感染症、 人科惑染症、 外科感染症 ¾どの治療に用 ることができる。 その！ 日 与量は、 処理される息者の抆態及び宿主の体重、 投与の方法及び頻 度、一殺的感染に対して好適 ¾非经ロ的方法及び腸感染に する轾ロ的 方法によってきまってくる。 一殺に、 1 日当 の轻ロ的使月量は、 1 日 当]? 1回またはそれ ¾上の適^に て、 息者の体重 1 kg当]?活性成分 約 1 5〜S 0 0 から ¾る。 大人の人間に対する好適 ¾〗 日当]?の便周 量は、 体重 1 kg当]?活性成分として約 1 0〜約 2 0 0 »ίであ j？、 毎日 1 〜4回に分けて〗回約 2 . 5〜約〗 0 0 «?ΖΙ¾とるる量を非柽ロ的に投 与するのが適当てある。
化合物（ I )を含む組成物は、 例えば固侔または液体の经ロ的に摂取 できるよう ¾幾つかの単位使用形態で投与し得る。 液体または固体の単 位使用当]?の組成物は活拴钕 ¾ (3 . 5〜9 9 を含有する β 好適 範囲 は、 約 1 0〜 S 0 である。 組成物は、 一殺に、 活性成分未勺〗 5〜 1 5 0 0 ^を含有して る。 しかしながら、一殺に、 約 2 5 Q〜 Γϊ] Q (] ¾_ の範囲の使用量を使用することが好適である。
本凳明の化合饬（ I ) 、 その塩またはエステルは、 上記のごとき周途 のほかにも ?ーラクタマーゼ阻害 を有して るので^ーラクタム抗 生物質と併用してもよい。 このよう ¾ 3—ラクタム系抗生 tl買の例とし ては、 たとえばべンジルぺ-シリ ン、 フヱノキシメチルぺ =シリ ン、 力 ルベ-シリ ン、 アンビ、ンリ ン、 ァ乇キ シリ ン、 スルベ-シリ ンなどの ベニシリ ン系抗生物質が、 またたとえばセファロ リ ジン、 セファロチン、 セファゾリ ン、 セファレキ ^ン、 セホキ^チン、 セファセ ト リル、 セブ アマン ドール、 セフメノキ^ム、 セフスロジン、 セフ才チアム、 セフ才 タキシム、 セフアビリ ン、 セフチゾキ ム、 セフラジン、 セ 7ァログリ シンなどのセファロスホ *リン系抗生物質るどを用いることができる。
本願目的物の 1 一ヌルホー 2 —ォキソァゼチジン誘導佯（ I )は、 た とえば化合物（.31 )をスルホン化することによ 製造できる。
化合物（ I )は、 種々の豉または境基との塩、 エステル、 シリル誘導 体等の形で本反応の原料として使用できる。 また、 化合物（ 5 )は、 3 位と 4位に置換基を有するので、 シス - ト ランス異性体が存在し、 さら に 3位と 4位の炭素が不斉炭素であるため理論上少くとも合計 4種類の 立佯異性体が存在するが、 これら立体異性体を単独である は混合物の いずれの状態でも使用することができる。 Hおよび R1 で示される基に 不斉炭素を有する場合も.同様であ])、 その結杲生ずる立体具性侔は単独 であるいは混合 のいずれの状態でも使用ナることができる。
本反応のスルホン化とは、 化合物（ Ϊ ：)の〗位にスルホ基を導入する ことをいい、 化合物（ I )とたとえば^水 酸、 あるいは^水疏酸の反 応¾誘導体 どとを反応させるととによ]?行 う。 焦水硫鼓の反応拴誇 導体としては、 たとえば焦水硫酸ービリジン、 ^水硫酸一 N、 'N—ジメ 一 2S—
チルホルムァ ミ ド、 焦水硫該ージォキサン、 焦水硫鼓ート リメチルァ ミ ン、 無水硫酸一クロロスルホン蒙 ¾どの付加体 どが; ¾ られる。
上記反応は、 化合物 ( 1 ) 1 モルに対し、 焦水硫¾またはその反応 誇導体を約 1 〜 1 0モル、 好ましくは約〗〜 5モル使 J¾する。 反応温度 は、 約 0〜約 8 0 t、 好ましくは約〗 Q〜約 6 0 ¾である。 上記反応に あたっては、 溶媒を使用してもよく、 該溶謀としては、 水、 またはジォ キサン、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテルるどのエーテ 類、 WF 酸ェチル、 ギ鼓ェチル どのエステル類、 クロ口ホルム、 ジクロルメタ ン どのハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 11一へキサン ¾ どの炭化水素類、 N、 N—ジメチルホルムアミ ド、 N、 ITージメチルァ セ トアミド どのァミド類 ¾ど通常の有機溶媒が単独または潙合して用 いられる。 ^ られる原斜（ I )、 スルホン化剤、 反応温度、 溶媒の種 類によ]?異 るが、 通常数十分から数十時間で反応は終了するが、 とき に数十日間を要することもある。 反応終了後、 反応混合 ¾を溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィ一等それ自侔公知の精製分離手段にせすこと によ]?、 化 I )を任意純度のものとして得ることができる。
また、 本潁目的物（ I )は、 式
Figure imgf000028_0001
〔式中の記号は前 15と同意義〕で表わされる化合 をァシル化すること によ 製造することもできる。
本方法におけるァ 化は、 化合 (藿々の ¾、 エステル、 シ リル誘導体を含む ) 1 モルに対してァシル化剤を 1 モル以上好ましくは し 2〜4モル反応させることによ])行なわれる。 この反応に いて使 - 21 - 用されるァシル化剤は、 で表わされるァシル基を含む有接カルボン 酸、 もしくはこれらの酸の反応性誇導体であってもよい。
こ、で、 上記有機 ¾の反応性誘導体としては、 例えば、 ¾ ^水物、 活 性アミ ド、 活性ヱステル等があげられ、 このよう ¾有機該の反応性誘導 体を具体的に述べると次のと ]?である。
1 ) 駿無水物：
ここで酸無水物としては、 例えば、 ハロゲン化水素翳（例えば、 壌酸、 臭化水素酸等）混合駿無水物、 ノアルキル炭翳 7 合豉無水物、 脂肪族 カルボン豉（例えば、 齚鷇、 ビバル酸、 吉草酸、 ィソ吉草該、 トリクロ ル齚酸等）混合酸無水物、 芳香族力ルボン酸（例えば、 安息香酸等 )混 合黢無水物、 対称型鼓無水物等があげられる。
2) 活性ァミ ド：
ここで活性アミ ドとしては例えば、 ビラゾール、 イミダゾール、 4一 イ ミダゾール、 ジメチルビラゾール、 ベンゾト リアゾール等とのァ ミドがあげられる。
3) 活铨エステル ：
ここで活拴エステ としては例えば、 メチルエステル、 ェチルエステ ル、 メ トキ^メチルエステル、 ブロノ"？ルギ 'ルエステル、 4一- .トロフエ ニルエス尹ル、 2 , 4 ージ-ト ロフエニルエステル、 ト リ クロ口フエ ルェステル、 ペンタクロロフエ： =■ルエステル、 メ ^ルフエ- ; Vエステル 等のエステルの他、 1 ーヒドロキシー — 2ービリ ドン、 N—ヒドロ キシサク、ンンイ ミ ド、 N—ヒ ドロキシフタルイ ミ ド等と前記カルボン鼓 等の酸とのエステル等があげられる。
このような有機鼓の反応栓誇導侔は使^する該の種類によって適宜遷 択さ.れ、 さらにァシル化剤として遊蓥の酸を使^する場合には 合剤の 存在下に反応を行 ¾うのが好ましく、 そのよう 縮合剤としては例えば、 N ,. If -ジ クロへキ ^ルカルボジィ ミ ド、 1Γーシクロへキシルー i 一 ¾ルホリノェチルカルボジイミ ド、 N—シク口へキシルー Ν'- ( 4ージ ェチルアミノ シクロへキシ )カルボジイミ ド、 Ν—ェチルー : ^一 ( 3 ージメチルァミノブ口ビル）カルボジィミ ド等があげられる。
該ァ シル化反応は、 通常溶媒中て行 ¾ゎれる。 溶媒としては水、 ァセ トン、 ジォキサン、 ァセ トニトリル、 ヒメチレン、 ク口口ホルム、 ジ ク エタン、 テトラヒドロフラン、 靡鼓ェチル、 Ν , ITージメチルホ ルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセ トアミ ド、 ビリジンまたはその泡の 反応に関与し¾ 一殺有機溶媒があげられ、 これらの 5ち親水性の溶媒 は水と混合して使用することもできる。
またア^ル化反応は炭駿アル力 金属、 トリメチルァミン、 トリェチ ルァミ ン、 ト リブチルァミ ン、 N—メチル ルホリ ン、 "—メチルビぺ. リジン等のト 'Jァ キルァミン、 2ί , N—ジアルキルァ-リ ン、 1ί , Ν ージア キ べンジ ァミ ン、 ビリ ジン、 ビコリ ン、 ルチジン、 〗 , 5 ージァザビシクロ〔 4 , 3 , 0 〕ノン一 5—ェン、 1 , 4ージァザビ クロ〔 2 , 2 , 2 〕オクタン、 1 ， 8—ヅァザビ^ク τι〔 5 ， 4 , 4〕 ゥンデセン - 7等の塩基の存在下に行 うことができ、 ¾基もしくは前 述の繽合剤のうち液倖のものは溶媒を兼ねて使用することがてきる。 反 応温度は特に限定されるいが、 通常冷却下¾いしは室温で行 ¾われるこ とが多 。 数分〜数十時間で反応は完了する。 得られる目 ( I )は、 自侔公知の手段たとえば滠縮、 液性変渙、 転溶、 溶媒抽出、 結晶化、 再 結晶、 分留、 クロマトグラフィ¾どによ]?単齄精製することができる。
このァシル化反応に いて、 原料化合物（ I )もしくはそれらの ¾類 よびァ シル化剤はそれらの化合物中に^炭素を有する ¾合¾は、 立
OMPI 体異性体を単独であるいは混合物のいずれの状態でも使用することがで きる。 また、 この反応でこれらの異性体が混在して生成ナる場合には必 要に応じて夫々をカヲムクロマ トグラフィ、 再^ i晶等の常法によ ])単離 することができる。
ま 、 本願目的物（ I )に ける Rは、 〗位にスルホ基を有した状態 で基の変換を行うこともでき、 その結杲別の目的物に導くこともできる。 た えば R dsァセ トキシメチル、 メタンスルホ-ルォキシメチル、 ョー ドメチル等の場合、 適当な求核性試薬を反応させることによ Rを所望 の基に変換することが可能である。 このよう 求核性試薬としては、 とえばアルキル *チオール、 ァリールチオ一 、 複素環 *チォール、 ビリ ジ 類 ¾どが^いられ、 その結杲 Rが置換チオメチル、 第 4级アンモ-ゥ ムメチル どで示される目的物（ I )を得ることがてきる。 ア キル、 ァリール" 複素環基；第 4級ァ 乇ニゥ は、 さきに定義されたものと 同様である。 反応は好ましくは水溶液中、 あるいはたとえばアセ ト ン、 ァセ ト -ト リル、 Ν , 1ί -ジメチルホルムアミ ドのよう 水混和牲溶媒、 またはそれらと水との混合物中で行われる。 その際炭黢アル力リ、 リ ン 酸アルカリ ¾どの ¾基の添加が好ましい場合もある。 反応は通常 2 0〜 1 0 0 の範囲で行わ る。得られる目的物（ I )はスルホン化、 ァシ 化などによ 得られ 場合と同様に、 自体公知の手段で単齄、 精製す ることができる。
かくして得られる目的物（ I )が保護基を有する場合には、必要に応 じてその保護基を除去することができる。 該保護基を除去する方法とし ては、その保護基の雹類に応じて、 酸による方法、 ¾基による方法、 ヒ ドラジンによる方法、 還元による方法、 ィミノハロゲン化剤、 つ でィ ミノエーテル化剤を作用させた後必要に応じて加水分^する方法等の常
OMPI 用の方法を適宜還 して行うことができる。 ここで ¾による方法の場合 には、 保護基の種類その他の条件によって異なるが、 駿として例えば 酸、 m. リン¾等の無機 、 ギ 、 薛豉、 トリフルオロ^該、 ブロビ オン鼓、 ベンゼンスルホン鼓、 p—トルエンスルホン鼓等の有核鼓の飽、 駿性ィォン交溴樹脂等が使用される。 壎基による方法の場合には、 保護 基の種類その飽の条件によって異¾るが、壌基として例えばナト リウム、 力リゥム等のアル力リ金属もしくはカルシウム、 マグネシウム等のアル カリ土類金属の水鼓化饬、 炭酸 等の無機 ¾基、 金属アルコキサイド類、 有機アミン類、 第四級アンモ-クム 等の有璣¾基の他、 塩基性イオン 交換齒脂等 i使用される。
上記豉ま は 基による方法の場合に いて溶谋を使用する場合には 親水性有機溶媒、 水または混合溶媒が使用されることが多 。
還元に る方法による場合には、 保護基の種類その泡の条件によ]?異 るが、 例えば" rt*、 等の金属あるいは 2 化クロム、 薛¾クロム 等の金属化合物と、 駿、 ブロビオン酸、 ¾酸等の有镲 よび無機酸等 の酸を使用する方法、 接蝕還元用金属蝕媒の存在下に還元する方法等が ^られ、 ここて接敏還元による方法で使用される蝕謀としては、 例え ば白金縝、 白金每綿、 白金黒、 羧化白金、 コロイド白金等の白金蝕媒、 パラジウム海綿、 パラジウム黒、 酸化パラジウム、 パラジウム硫鼓バリ ゥム、 パラジウム炭酸バリクム、 パラジウム炭素、ノ ラジウムシリカゲ ル、 コロイ ドパラジウム等のバラジウム触媒、 還元-ッケル、 酸化-ッ ケル、 ラネー-ッケ 、 漆原-ッケル等が挙げられる。
また金属と鼓による還元方法の場合においては鉄、 クロム等の金属化 合物と ¾鼓等の^褸謖 よびギ豉、 豉、 ブロビオン鼓等の有機 ¾が使 周される。 還元による方法は通常溶謀中で行われ、 例えば接蝕 ¾元によ
( O PI 一 3ト
る方法に: てはメタノール、 エタノール、 ブロビルアルコール、 イソ ブロビルアルコール等のアルコール類、 酸ェチル等が繁用される。 ま た金属と酸による方法に ては水、 ァセトン等が繁用されるが酸が液 体のときは豉自身を溶媒として^することも.できる。
漦による方法、 塩基による方法、 還元による方法に ける反応温度は、 通常冷却下ないし加温程度て行われる。
また、 ィ ミ ノハロゲン化剤、 ついでイ ミ ノエ一テ 化剤を作^させた 後必要に応じて加水分解することによ]?保護基を脱齄する方法の場合に いて使用されるィミノハロゲン化剤としては例えば 3 ¾化^、 5 ¾化
3臭化憐、 キシ壚化燐、 ¾化チォ -ル、 ホスゲン等が用 られる。 この反応温度は特に限定され いが、 通常室温 ¾ し冷却下て行なわれ ることが多い。 このようにして得られる反応生成饬に 用させるィミノ エーテル化剤としては、 アルコール類もしくは金属アルコキサイド類が 用 られ、 アルコールとしてメタノール、 エタノール、 ブロバノール、 イソブロバノール、 n—ブタノール、 tert—ブタノ一/等のアルカノー ル類ま はとれらのアルキル部分がメ トキシ、 エトキシ、 ブロボキシ、 ィソブ σボキシ、 ブトキシ等のアルコキ 基等て置換された化合物が用 いられ、 金属アルコキサイ ド類としては、 上記の様 アルコールから誘 導されるナ ト リ ウムアルコキサイ ド、 カ リ ウムアルコキサイ ド等のアル 力リ金属アルコキサイ ド:^よびカル^ウムアルコキサイ ド、 ノ、'リ ゥムァ ルコキサイ ド等のアルカ リ土類金属アルコキサイド¾どが用いられる。 また、 例えば、 保護基が有機カルボン鼓の残基であ]?そのカルボ- 基に隣接した炭素に遊箬のァミ ノ基、 ヒドロキシル基、 メルカブト基、 力ルボキシル基、 スルホン酸基等の 基がある場合にはこれらの基の 隣接基効杲をさらに高める処理を行ってカルボ-ル基の反応性 高めて 保護基を脱離すると好ましい結杲が得られ、 有利である。 そのよう 場 合の例として、 例えば上記のカルボ-ル基に ^接した炭素上の置換基が 遊難のァミノ基である場合について例示すると、 その遊盞のァミノ基を チォゥレイド基に変換した後脱ァ ル化する方法等べブタィド結合の分 銲方法に用いられて る公知の方法を適用して保護基を脱蓥する方法が 挙げられる。 この反応の温度は特に限定されず、 保護基の雹類、 脱齄方 法等の種類に応じて適宜選枳されるが、 冷却下 し加温程度の緩和 ¾ 条件て行う。が好ましい。
との反応に いて、 H、 R1 がカルボキ ル基を有する基の化合物の 場合でその力〃ボキシル基に ける誇導体が力ルボキ ^ル基に転じる場 合があるが、 もちろんこの場合もこの発明の範囲に包含される。
このようにして得られる保護基の脱齄された化合物（ I )は常法によ
1)所望の ¾に導くこともできる。
化合饬（ I )は、 スルホ基を有するので、 一殺に、 漥基と^用して ¾ を ¾成し得、る。 したがって、 化合物（ I )は、 ¾として珠取されること もあ]?、 として得られたものを遊蠤形にしてもよくまた泡の ¾として もよい。 さらに、 遊蓥形で得られた化合物（ I )を¾としてもよ 。 ¾ としで得-られ 化合物（ I )を遊齄^にする方法としては、 たとえば、 酸を用 る方法等が られる。 使^される酸は、 保護基の種類、 その 泡の条件 よって異なるが、 酸として例えば、 ¾酸、 硫酸、 リ ン酸等の 無機酸、 ギ漦、 , p—トルエンスルホン褻等の有機袞が繁用される。 その他、 性イオン交換街脂等が使^される。 また、 溶緙としては例え ばァセ ト ン、 テ トラヒ ドロフラン、 メタノール、 エタノール、 ジォキサ ン等の親水拴有接溶谋、 水または混合溶^が使用されることが多 。 本 方法は、 ϋ常室温で行るわれるが、 冷却下 いし加渥下に行な てもよ
( OMPI い。 反応時間は、 酸 よび溶 の種類、 温度によって異なるが、 一殺に 単時間で終わるのが好ましい。 得られる遊椠¾の化合物（ I )は、 前 12 のごとき公知の手段によ]?単離することができる。
、 本穎に ける化合物（ I )は、 たとえ 記のごとき方法ある いはそれに準じた方法によ 製造するととができる。
方法 1 )
Figure imgf000035_0001
¾S20f rGH20CONH†_†C02CH3
2
Pd-C
(ID
Figure imgf000035_0002
方法 2 )
Figure imgf000035_0003
' O PI
Figure imgf000036_0001
ァシル化 ？, C¾PC0CH3
または保護基導 QJZ^E
方法 3)
Figure imgf000036_0002
Ϊ一 If
(Π)
O PI 方法 4)
Figure imgf000037_0001
方法 5)
Figure imgf000037_0002
方法 6)
Figure imgf000037_0003
_ OMPI
— 方法 7)
Figure imgf000038_0001
方法 8)
Figure imgf000038_0002
cms)
OMPI 方法 9)
Figure imgf000039_0001
3 , 4一シス体 3 , 4一トランス体
Figure imgf000039_0002
3 ,4—トランス体 3 ,4—トランス体
Figure imgf000039_0003
3, 4—トラ 体
¾S£03
Figure imgf000039_0004
OMPI 方法
0 N、C¾ 0CH3
（ ） 0C¾
Figure imgf000040_0001
N¾皿 2·¾0 ¾ =.¾NH2
0 、 C HCT •3
wvTrTTX 0CH3
(zmn)
〔式中、 Arはァリール基を、 ∑ はア^ ヒされまたは保護されたァ ミノ基を、 D B Uは， ， 8—ヅァザビ クロ〔 5 , 4 , 0 〕一 7—ゥン デセンを示す。 〕
上記の方法 ί)〜10 に ける ffi発原斜としては、 たとえばジャーナ ル 'ォブ 'ザ *ァメ リカン · ケミカル ' ソサイエティ一（ Journal of the American Chemical Society) 9 S卷、 2 3 5 2頁 ( 1977) に記載されている ス一 3—アミノー 1一（ 2 , 4—ジメ トキシベンジ ）一 2—ォキソァゼチジン一 4一力ルボン鼓メチルエステル（17 )、 特開昭 5 1 — 1 3 S 6 3 4に記載されて るシス一 1一（ 2 , 4—ジメ トキ ペンジル）一 3—フタルイミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4一力 ルボン酸メチルエステル (If) ， ジャーナル ·ォブ ' オーガニック · ケ ミス トリー ( Journal of Organic Chemistry ) 3 4巻、 1 7 7 K( 1 9 6 9 )に記載されているシス一 3—アジドー 4一フエ二ルー 2 一ォキソァゼチジン（¾d) , ジャーナル ·ォブ .ザ ' アメ リカン ' ケミ カ · ソサ-ィエティ一 ( Journal of the Aaerican Chemical 一 33 - Society) 1 0 1卷、 4 7 3 0頁（ 1 9 7 3 )に記載されている ス一 3—アジドー 1 一 （ 2 , 4 —ジメ トキシベンジル）一 4一 （ 2 , 2 —ジ メ トキシェチル）一 2一ォキソァゼチジン（Πϋ) . シンセシス （Syn— thesis ) 1 9 7 9年 5 4 3頁に 13載されている'ンス - 1 一（ 3 , 4 — ジメ トキ^べンジル）一 3一フエノキシァセタミ ドー 4一フエニノレー 2 一ォキソァゼチジン ¾どが用いられるが、 これらの例は出発原 料を限定するものではなく、 本黡の目的に合う化合物ならば、 いか る ものても便用することができる。 その具体的 ¾例については、 後に参考 例として示される。
発明を実施するための最良の形態
参考例/
^スー 3 —アミノー 1一 ( 2 , -ジメ トキシぺンジル )一 2 —才キ ソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステル 2 · 9 g©¾化メチレ ン 1 2 W溶液に、 氷冷下かきまぜ がら、 ブ ビレンオキサイ ド 5 . 7 W、 つ でカルボペンゾキ^ク口ライ ド 3 · 2 4 gを加える。 反応液を 室温にもどし、 3 0分かきまぜる。 滅圧下に溶媒を留去し、 残留物にェ 一テルを加えて、 析出する結晶を泸取するとシス - 3 —ペンジルォキシ カルボキサミ ドー 1一 ( 2 , 4ージメ トキ ぺ ジル )一 2 —ォキソァ ゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステルが得られる。 融点 1 1 5 — 1 1 6 ηβ
元素分析攛： C22H24N207 として
C ( ¾) Η {96) Ν (¾)
計算 H 6 1. 67 5. 6 5 6. 54
実測 1直 6 1. 64 5. 6 7 6. 49
参考例 2 一 4α — シス一 3 —べンジル才キ カノレボキサミ ドー 〗 一 ( 2 , 4 —ジメ トキ シペンジル )一 2—才キソァゼチジン一 4一力ノレボン鼓メチルエステル 2. 7 sのァセトニト リル 1 5 0 溶液を窒素気流中、 かきまぜるがら 3 0〜 9 5でに加熱する。 これに、 過硫該カリウム 2. 7 3 sとリン酸 二カリウム し S 5 sの水溶液 5 5 Wを ?i加する。 滴加終了後 3時間か きまぜ ¾がら同温度で加熱を続ける。 冷後、 リン酸ニ力リウムて pHS〜 了に調整した後、 渎圧下にァセトニトリル よび水を留去する。 残留物 をクロ口ホルムに溶かし、 水、 続 て食 ¾水で洗淨する。 クロ口ホルム 層は無水硫鼓ナトリクムて脱水したのち.、 滅圧下に溶媒を留去する。 残 留 を'ンリカゲルカラムクロマ'トグラフィ一に付す。 薛¾ェチルで溶出 すると^スー 3—"^ シジルォキシカルボキサミ ドー 2 —ォキソァゼチジ ンー 4一力ルボン酸メチルエステルが得られる。 融点！ 2 7 — 1 2 8 。 元素分折値： Ci3Hi4N205 として
σ (¾) Η ) )
計算 56. 1 1 5. 07 1 0. 07
実測値 5 S. 03 5. 0 1 9. 99
参考例
^スー 3 一べンジル才キシカルボキサミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4一カルボン酸メチルエステル（3 · 8 sのエタノール 2 0 感濁液に、 5 パラジウム炭素 0. 8 sを加え常圧て、 かきまぜ がら接蝕還元を 行 う。 水素の吸収が終了後、 泸過して蝕 を除く。 泸液を滾圧下に瀵 繽し、 残留油状物を冷却下放置すると結晶とな]?、 シス - 3—アミノー 2—ォキソァゼチジン一 4一カルボン酸メチルエステル 0. 3 8 s ( 3 2 が得られる。 融点 5 3 - 6 1 。
元素分析 ： C5Hsii?.03 として
• C ( ) H {% ) NO)
計算値 4 1. 6 6 5. 59 1 9. 44
実測攛 41. 54 5. 59 1 9. 67
参考例
2—（ 2—クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリル）一 2 —メ トキシイ ミ ノ^酸ク口ライ ド（シン異性体） し 1 8 sのテ,ト ラヒ ドロフラ ン 1 0 "懸濁液に、 氷冷下かきまぜ ¾がら、 シス一 3 -ア ミノー 2 -才キソァ ゼチジン一 4一力ルボン該メチルエステル 2 8 8 ^と炭酸水素ナト リ ウ ム 5 6 〗 ^の水溶液 を加える。 室温で 2時間かきまぜた後、 滅圧下 に溶媒を留去すると残留物は固化する。 水を加えて泸過し、 ^取した結 晶を水、 ついでエタノールで洗浄するとシス一 3 —〔 2— （ 2—クロ口 ァセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシイ ミ ノアセタ ミ ド〕一 2 一ォキソァゼチジン一 4一力ルボン鼓メチルエステ （シン異性体）が 得られる。 融点 270 - 2 5 υ (分解）。
元素分析值： CI3HI4C1N506S として
C {96) H (¾) N (¾)
計算攛 38. 66 3. 49 1 7. 35
実測攛 38. 50 3. 78 1 7. 25
参考例
*ンスー 3—ペンジル才キシカルボキサミ ドー 〗一 ( 2 , 4—ジメ トキ べンジル )一 2 —ォキソァゼチジン一 4一カルボン酸メチルエステル 1 2 sのテ トラヒ ドロフラン 5 0 0 "溶液に、 氷冷下かきまぜながら、 水素化ホウ素ナトリウム 2. 6 5 sの水溶液 2 5 0 Wを加える。 反応液 は室混に戻して 5時間かきまぜる。 ¾圧下 テ ト ラヒドロフランを留去 し、 水を ¾えて析出する結晶を泸取し、 乾燥するとシス一 3 —べンジ ォキ カルボキサミ ドー 1一 ( 2 ， 4ージメ トキシぺンジル )一 4ーヒ ドロキシメチ V— 2一ォキソァゼチジン 9. 8 g ( 8 7 ¾ )が得られる, 融点 1 2 9 - 1 3 ί ϋβ
Figure imgf000044_0001
： C2iH24N206 として
C {% N (¾)
計算攛 62. 99 6. 04 7. 00
実測値 62. 78 5. 31 7. 05
参考例
、ンス一 3 —べンジルォキシ力 ボキサミ ドー 〗 一 ( 2 , 4一ジメ トキ シべンジル )一 4ーヒド キ メチルー 2一ォキソァゼチジン 5 · 1
の ¾化メチレン 5 0 溶液に、 0 !でかきまぜ ¾がら、 ビリ ジン 3 · 8 を: ¾1え、 次にァセチルク Pライ ド 2. 0 4"を滴¾1する。 反応液は 3 0分間かきまぜたのち、 威圧下に溶媒を留去する。 残留 ¾をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一に付し、 鼓ェチルで溶出するとシス一 4一 ァセ トキシメチルー 3一ペンジルォキ カルボキサミ ドー ί一 ( 2 , 4 一ジメ トキ^べンジル）一 2一ォキソァゼチジン 5. 45 g ( 9 6 « ) が得られる。 融点 1 1 0— 1 ！ 1 で。
元素分析馑： C23H26N207 として
C <：% ) H (¾) N (¾)
計 62. 43 5. 92 5. 33
実測値 62. 28 5. 68 5. 07
参考例ス
シス一 4ーァセ トキシメチルー 3一ペンジノレオキ カルボキサミ ドー 】 ー（ 2 , 4—ジメ トキシぺ ンジル ) - 2一才キソァゼチジン 4 · 8 6
2 sのァセ トニト リル 2 5 W溶液を窒素気流中、 かきまぜ がら 8 0
O PI ~ 〜8 3 に加熱ナる。 これに、 過硫該カリウム 4. 7 5 2 sとリン酸ニ カリ ウム 2. 8 7 1 sの水溶液 1 1 0 Wを滴加する。 滴加終了後 2. 5 時間かきまぜ ¾がら 3 0 に加熱する。 冷後リン酸ニ力リクムで pHs〜
7に調整した後、 滅圧下にァセト-ト リル よび水を留去する。 残留物 にクロ口ホルムを加え、 不溶物を庐取して水、 クロ口ホルムで洗浄する。 乾燥すると、ンス一 4 ーァセ トキシメチルー 3 —べンジルォキシカルボキ サミ ドー 2—ォキソァゼチジンが得られる。 融点 1 3 7— 1 3 8 。
元素分析値： （^Η^Ν^ として
C (.96) Η (.96) IT
計算值 57. 53 5. 52 9. 59
♦実測搲 57. 38 5. 43 9. 58
参考例^
シス一 4 ーァセ トキ メチルー 3一ペンジル才キ^カルボキサミ ドー 2—ォキソァゼチジン し 4 S gのエタノール 5 0 «懸濁液に、 5 バ ラジウム炭素し 5 Sを加え常圧で、 かきまぜながら接触還元を行なう。 反応は 3 0分で終了する。 泸過して触媒を除き、 泸液を弒圧下に溴縮す るとシス一 4ーァセ トキシメチルー 3—アミノー 2—ォキソァゼチジン が無色油状称として了 5 (3 W ( 3 5 «：)得られる。
1 R V il^cm - 1； 3 3 0 0 , 1 77 0 - 1 7 1 0.
NMR (CDC13 ,ppm) ； 1.83 ( br. s ,一 ΝΗ2), 2.1 ( s , -CH3 ) ,
3.6— 4.1 C m , -CH2-) , 4.1一 4.8 ( m , C3-H と C4一 H) ， 6.0 -6.3 C b r. s , JTH )。
参考例
2 — （ 2 -クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル ）一 2—メ トキシイ ミ ノ^酸クロライ ド （ シン異性体） 2 · 3 5 gのテ トラヒ ドロフラン 2 Q .
， ΟΜΡΙ "籙濁液に、 氷冷下かきまぜ がら、 シス - 4ーァセ トキシメチルー 3 一アミノ ー 2—ォキソァゼチジン S 3 2 «9と炭 ϋ水素ナト リ ウム 1 . 1 22 sの水溶液 1 2 Wを加える。 室温で 2時間かきまぜ^^、 威圧下に 溶媒を留去すると残留^は固化する。 水を： δπえて泸過し、 取した結晶 を炭豉水素ナトリゥム水溶液、 水、 エーテルで洗浄して乾燥するとシス 一 4 -ァセ トキ ^メチルー 3 -〔 2—（ 2一クロロアセタミ ドー 4ーチ ァゾリル）一 2—メ トキシイ ミノアセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン ( シン異性体）が得られる。 融点〗 8 0 - 1 9 0 X： (分 ）
元素分折値： C14H16C1N506S として
C (¾) H (¾) N (¾)
計算値 40. 24 3. 86 1 6. 76
実測値 39： 89 - 3. 67 . 1 6. 60
参考例/
シス一 3—ペンジル才キ ^カルボキサミ ドー 1 一 （ 2 , 4ージメ トキ シペンジル )一 4ーヒ ドロキシメチルー 2—才キソァゼチジン 4. 5 g のビリ ジン 3 0 W溶液に、 氷冷下かきまぜるがらメタンスルホニルクロ ライ ド し 3 4 sを加える。 室温に戻して 3 0分間かきまぜたのち、 反 応液に^鼓ェチル 1 0 と水 5 0 Wを加え '希 で羧性にし、析 出する結晶は庐取する。 庐液は分液し、 有機層を渎圧下に滠縮する。 残 留物に水を加えて生成する結晶を泸取する。 先に得た結晶と合わせて、 炭酸水素ナト リ ウム水溶液、 水、 エーテルて洗净し乾燥するとシス - 3 一べンジルオキ^カノレボキサミ ドー 1一 ( 2 , 4—ジメ トキシべンジル ) 一 4ーメタンスノレホ=ル才キ^メチルー 2—才キソァゼチジン 5. 0 S ( 9 3 ¾ )が得られる。 融点 1 4 0— 1 4 1 。
元素分析攛： C22H26N208S として H (.96) N (
計算値 55. 22 5. 48 5. 85
実測値 55. 1 6 5. 40 5. 6 1
参考例/ /.
シス一 3 一ペンジル才キシカルボキサミ ドー 1 一 （ 2 4ージメ トキ シぺンジノレ )一 4一メタンスルホ -ル才キシメチルー 2 才キソァゼチ ジン 3. 8 3 gのァセトニト リル 2 0 0 W溶液を窒素気流中、 かきまぜ ¾がら 8 0〜8 3 t!に加熱する。 とれに、 過硫酸力 リウム 3 · 4 6 gと リ ン酸二カリウム 2. 0 9 の水溶液 8 0«{を滴加する。 滴加終了後 3 時間かきまぜまがら 8 5〜9 0 に加熱する。 滅圧下に溶媒を留去し、 残留物に水 2 0 0 Wを加えて析出する結晶を 取する。 水、 エーテルて 洗浄後乾燥するとシス一 3—ペンジル才キ カ ボキサミ ドー 4一メタ ンスルホ二ル才キ メチルー 2一ォキソァゼチジンが得られる。 融点 1 32 - 1 3 3 tl0
I R V ξ αη 1 ； 3 3 2 5 , 1 7 7 0 , 1 6 9 0.
参考例 / «2
シス一 3一^ ンジル才キ^カルボキサミ ドー 4一メタンスルホニル才 キシメチ 一 2—ォキソァ チジン し 4 sとョク化ナトリ ウム 4. 2 Sをメチルェチルケトン 5 5"に加えて、 かきまぜ ¾がら 9 0 に 2時 間加熱する。 さらに S 0 で 1 2時間加熱した後、 减圧下に溶鍈を留去 する。 残留物に水 ί 0 0"とクロ口ホルム 5 0 "を加え、 よ く振])まぜ てから不溶物を^取する。 水、 クロ口ホルムで洗浄後乾燥するとシス一 3—ベンジルォキ'ンカルボキ^ミ ドー 4ーョードメチルー 2—才キソァ ゼチジンが得られる。 融点 1 6 0—〗 6 2 。
元素分析値： C1?H13IN203 として 一 C (¾) H (¾)
計箕逭 40. 02 3. 64 7. 78
実測值 40. 26 3. 64 7. 93
参考例 / 3.
ナト リウム 1 0 3 · 5 をメタノール 9 "に溶かし、 1 ーメチルー 5 ーテトラゾリルメルカブタン 5 2 2 ¾fを加えて室温で！ 5分間かきま る。 威圧下にメタノールを留去し、残留饬に N , N—ジメチルホルムァ ミ ド 1 2 "を加えて溶かす。 この溶液にシス一 3 —べンジルオキ^カル ボキサミ ドー 4ーョードメチ ー 2 —ォキソァゼチジン 3 0 0^を加え て室湿で 1 9時間かきまぜる。，反応液に水〗 0 0 «^を ぇ、 析出する結 晶を泸取して水、 エーテルで洗淨する。 この結晶を^黢ェチ に溶かし 少量のシリ力ゲルカラムを通す。 溶出液を集めて^圧下に溶鑲を留去す ると、 シス一 3—ペンジル才キシカルボキサミ ドー 4一 ( 1 ーメチルー 5—テトラゾリルチオメチル ) - 2 -ォキソァゼチジンが 色結晶とし て 7 8 0 ^ ( 9 0 )得られる。 敲点 1 5 1 — ί 5 2 3。
元素分析值： C14H16N603S として
C (¾) H C¾) N («)
計算攛 8. 26 4. 63 24. 1 3
実測篋 8. 38 4. 65 23. 89
参考例/
2—（ 2—クロロアセタ -ミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキ イミ ノ^毂クロライ ド（アンチ異性侔） 1 · 1 8 sのテトラヒ ドロフラン 1 懸濁液に、 永冷下かきまぜ がら、 シス一 3 -アミノー 2—ォキソ ァゼチジン一 4 カルボン謖メチルエステル 2 8 8 ^と炭 ¾水素ナトリ ゥム 5 6 1 の水溶液 S "を加える。 室温で 2時間かきまぜた後、 圧 下に溶媒を留去すると残留物は固化する。 水を加えて庐逼し、 庐液は炭 酸水素ナ ト リ ウム水溶液で中和後、 クロ 口ホルムで抽出する。 クロロホ ルム層は無水疏豉ナト リ ゥムで脱水した後、 滅圧下に溶籙を留去すると シス一 3 —〔 2— ( 2一ク ロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリル ）一 2—メ トキシィ ミノアセタミ ド〕一 2—才キソァゼチジンー 4一力ルボン酸メ チルエステル （アンチ異性体）が得られる。 融点 1 1 3 - 1 2 3 。
元素分析植： Ci3Si4ClN506S として
C («) H (.96) N (¾)
計算値 38. 6 6 3. 49 t 7. 34
実測値 38, 5 S 3. 60 1 7. 05
参考例/
シス一 3—アミノ ー 1 一 ( 2 , 4—ジメ トキ、ンべンジル )一 2—才キ ソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステル 2. 9 4 gの塩化メチレ ン 4 0"溶液に、 氷冷下かきまぜ ¾がらトリェチルァ ミ ン 2. 1 0 "を 加え、 ついでフエ-ルァセチルクロライ ド 2. 3 〗 sの壇化メチレン 1 5 溶液を 1時間で滴加する。 氷冷下 1時間かきまぜたのち、 反応液を 希塩酸、 5 «重曹水、 食 ¾水で順次洗淨する。 塩化メチレン層は硫靉マ グネシゥムで脱水- tJ —のち、 滅圧下に溶谋を留去する。 残留物にエーテ ルを加えて、析出する結晶を泸取するとシス- 1 一 （ 2 , 4 -ジメ トキ ^ベンジル )一 3—フエ-ルァセタ ミ ドー 2 —才キソァゼチジン一 4一 カルボン駿メチルエステルが得られる。 融点， 2 4— 1 2 S 。
元素分析値： C22H24li206 として
C (¾) H {%)
計算疸 64. 07 5. 86 6. 79
実測値 63. 98 5. 98 6. 70 " 参考例 / L
^スー t 一 （ 2 ， 4ージメ トキシぺンジル ) 一 3一フエ-ルァセタミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4一力 ^ボン翁メチルエステル 4 1 1 ^と 過硫酸力 リ ウム 8 1 ^とリ ン酸ニ力 リ ウム 2 δ 1 ^とァセ 卜 -ト リル 2 0 Wと水 2 0 の混合物を 1時間加熱還流する。 反応液は弒圧下に滠 縮する。 残留物を^酸ェチルに溶かし、 5 重曹水、 続 て食 ¾水で洗 淨する。 酸ェチル曆は硫酸マグネシウムで脱水したのち、 威圧下に溶 媒を留去する。 残留 に薛酸ェチルを加えて、 析出する結晶を泸取する とシス一 3一フエ-ルァセタミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4一カルボ ン酸メチ I /エステルが得られる。 ¾点 1 7 6 - 1 8 0 to
I R V σπ—1； 1 7 9 0 , 1 7 4 0 , 1 6 5 5
N MR (d6-DMS0 , ppm)； 3.47 ( s , CH2C0と 0CH3), 4.20
(d , J = 6 Sz， C4-H) , 5.35 (d , d , J = 6 , 8 Hz , C3 - H), 7.32 Cs , C6H5) ,8.44 ( s , NH) , 8.62 (d , J=8Hz ,
CONH ).
参考例/ 7.
^ス一 1 一 （ 2 ， 4ージメ トキシペンジル )一 3—フエ二ルァセタミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4一力 ボン該メチ エステル 2. 0 6 g のテトラヒドロフラン 2 4 "溶液に、氷冷下かきまぜるがら、 水素化ホ ゥ素ナト リ ウム 5 了 0 ^の水溶液 1 2 "を加える。 反応液は永冷下で 3 0分間、 ついで室温で ί · 5時間かきまぜる。 渎圧下にテトラ ヒドロフ ランを留去し、 残留物に食渲水と薛酸ェチルを加える。 諉ェチル層を 分取し、 重曹水、 続 て食 ¾水で 淨する。 羧ェチル層は硫羧マグネ シゥムで脱水したのち、 渎圧下に溶謀を留去する。 残留 ¾jに-一テルを 加えて、 析出する結晶を泸取するとシス一 1 一 （ 2 ， 4ージメ キシぺ
MPI ンジル )一 4ー ヒ ドロキシメチルー 3—フエ-ルァセタア ミ ドー 2 一才 キソァゼチジン し 7 5 s ( 9 1 ）が得られる。 融点！ 5 2 - 1 5 4
元素分析値： C2iH24N205 として
C ( ¾ ) H (¾) N (¾)
計算值 65. Sし 6. 29 7. 29
実測値 65. 37 6. 47 7. 55
参考例/
p― トルエンスルホニルクロライ ド 1 2 gのビリジン S 溶液に、
0 でかきまぜるがら、 シス一 1 一（ 2 ージメ トキ ^ベンジル )一 4ーヒ ドロキシメチルー 3—フエ:::ルァセタミ ドー 2 —ォキソァゼチジ ン 1 . 7 3 Sを加える。 ^：応液は 2時間かきまぜたのち、 冷蔵庫にて一 夜放置する。 反応液に乳酸 0. 6 8 Wを加えて〗時間かきまぜる。 反応 液を齚酸ェチル 4 5 «ίとテトラヒ ドロフラン ， 5 Wで希釈し、 ついで希 氇酸、 食 ¾水、 重曹水、 食塩水で順次洗浄する。 有機層は硫酸マグネシ ゥムで脱水したのち、 璩圧下に溶媒を留去する。 残留液にエーテルと齚 酸ヱチル（ 5 ： 1 ：)の混合溶媒を加えて、 析出する結晶を泸取するとシ スー 1一 ( 2 ， 4ージメ トキシべンジ )ー 3一フエ-ルァセタ ミ ドー 4一 ( ρ—トルェンスルホ=ノレオキ^メチル )一 2—ォキソァゼチジン 2. 2 ！ s ( 3 1 ）が得られる。 融点 1 0 9 - 1 1 0 。
元素分析值： C23H30li207S として
C ( ） H (.96) N (
計算値 S 2. 43 5. 63 5. 20
実測值 62. 1 8 5. 72 5. 07
参考例/ヌ _
O PI ス一 1 一 （ 2 , 4 ージメ ト キシベンジル )一 3一フエニノレアセタミ ドー 4一 （ p— トルエンスルホ-ルォキシメチル )一 2 —才キソァゼチ ジン 2. 2 7 sとヨウ化ナ ト リ ウム 4. 9 5 sをアセ ト ン 7 0 に加え て、 かきまぜ がら 6時間加熱還流する。 反応液を弒圧下に濃縮する。 残留物に塩化メチレンと水を加えて溶かす。 塩化メチレン層を分取し、 チォ硫駿ナト リ ゥム水溶液、続いて食塩水で 淨する。 塩化メチレン層 は硫酸マグネシウムで 水したのち、 溪圧下に溶媒を留去する。 残留物 に静酸ヱチルを加えて析出する結晶を泸取すると ス一 1 一 （ 2 ， 4一 ジメ トキシべンジル )一 4ーョードメチルー 3 —フエニノレアセタ ミ ドー 2一ォキソァゼチジンが得られる。 融点 1 8 1 - 1 8 2 t;0 元素分析 II： 。21^23ェ ½。4 として C C¾) H («) N C¾) 計算値 51. 03 4. 69 5. 67
6
実測値 5 1. 1 4 4. 64 5. 81
5
ό
参考例 a シス一 1 一 （ 2 , 4—ジメ トキシべンジル )一 4ーョードメチルー 3 一フエ =ルァセタミ ドー 2—才キソァゼチジン 7 4 0 とアジィヒナト リ ゥム 1 4 S ^を N , N一ジメチルホルムァミド S に加えて、 室温で 4 日間かきまぜる。 圧下に溶媒を留去し、 残留 に^酸ヱチルと水を ¾ える。 薛酸ヱチル層を分取し、 食塩水で洗浄する。 薆ヱチル層は硫酸 マグネシウムで説水したのち、 滅圧下に溶媒を留去する。 残留物にエー テルを加えて析出する結晶を泸取するとシス - 4一アジドメチルー 1一 ( 2 , 4 -ジメ トキ、ンぺンジル )一 3—フエニルァセタミ ドー 2—ォキ ソァゼチジンが得られる。 ¾点 1 1 0 一 1 1 1 で n
I R V Slxcm""1 ; 3 2 7 0 , 2 2 1 0 , 1 7 5
ΟΜΡΙ N R (CDC13 ,ppm)； 3.32 C m , -CH2N3 ) , 3.63 ( s ,
CH2C0) , 3.83 ( 3 , 0CH3 x2 ) , 4.35 (d , d f J = 1 Hz, CH2Ar ) , 5.28 (q , J = 5Hz , C3-H ) , 6.40 - 6.80 ( m , ArH と CONH) , 7.1 6 ( m , ArH) , 7.1 5 ( s， C6H5 )。
参考例 ·2 /
シス一 4一アジドメチル一 ί 一 （ 2 , 4—ジメ トキシべンジ )一 3 一フエニルァセタミ ドー 2—ォキソァゼチジン 4 4 9 ^のェタノール 8 溶液に 1 0 «パラジウム炭素 2 0 0 を加え、 常温常圧で， · 5時 間水素添加をする。 反応液を泸過して触媒を除く。 泸液を滅圧下に濩縮 乾固する。 残留 ¾を¾化メチレン 3 0 に溶かす。 ¾化メチレン溶液に 0 で、 かきまぜ がらト リエチルアミ ン 0. 2 0"を加え、 つ でァ セチルクロライド 0. -1 0 Wの ¾化メチレン溶液を 1 0分間で滴加する, 反応液は 4 0分間かきまぜたのち、 希 ¾酸，水，重曹水，食塩水で順次 洗浄する。 壌化メチレン曆は硫酸マグネ ウムて脱水したのち、 弒圧下 に溶媒を留去する。 殘留物に 鼓ェチルを加えて析出する結晶を泸取す るとシス一 4ーァセタミ ドメチルー 1 一 （ 2 , 4ージメ トキ^べンジル )一 3一フエ-ルァセタミ ドー 2—ォキソァゼチジンが得られる。
融点 2 0 5— 2 0 7 。
I R y ca— x ; 3 2 7 0 , 1 7 5 0 , 1 6 4 0
参考例 2,
5/スー 4ーァセタミ ドメチルー 1 一 ( 2 , 4—ジメ トキシぺンジル ) 一 3 -フエ二ルァセタミ ドー 2—ォキソァゼチジン 2 9 8 と過硫酸力 リウム 5 7 とリ ン羧ニ力リウム 1 8 3 ¾？と水 1 5 とァセ 卜 - ト リ ル 1 5 の混合物を〗 . 5時間加熱還流する。 反応液は^圧下に濃縮す る。 残留物を 酸ェチルに溶かし、 重曹水、 続 て食 ¾水て ¾ する。 薛酸ェチル層は硫羧マグネシウムて脱水したのち、 猱圧下 溶謀を留去 する。 残留 ¾に^酸ェチルを加えて析出する結晶を^取するとシス一 4 ーァセタ ミ ドメチルー 3—フエニルァセタミ ドー 2—ォキソァゼチジン
が得られる。 融点 2 0 0— 2 0 2 t。
I R V cm"1 ； 3250 , 1 750 , 1 640 , 1 520
ii M R (d6-D S0 , ppm) ； 1.77 ( s , C0CH3 ) , 3.1 1 (m ,
CH2M) , 3.69 (d f t , J = 5 , 6flz , C4-fl) , 5.00 C d , d ,
J = 5 , 8Hz ) , 7.26 (s , C6H5) t 7.59 ( m , N H ) , 8.20
(br , 8 H z )。
Figure imgf000054_0001
参考伊 UJ.
シス一 ί 一 （ 2 , 4—ジメ トキシベンジル）一 3—フタルイ ミ ドー 2 一ォキソァゼチジン一 4一力ルボン錢メチルエステル 8 · 5 gと 1 , 8 一ジァザビシク口 〔 5 , 4 , 0 〕一 Tーゥンデセン 3 · 1 sをベンゼン
2 0 に加え、 72時間加熱還流する。 冷後 謖ェチル ί 0 0 "を加 え、 1 Ν—氇羧 ί 0 および 5 、 水〗 0 0*^で順次¾淨する。 ク
ロロホルム 1 0 を加えて無水硫該ナトリゥムで乾燥する。 減 EE下に 溶媒を留去し、 残留 ¾に酷黢ェチル 5 0 Wを加えて不溶物を炉取して醉 酸ェチル 3 0 Wて洗净すると S · 4 sの租製物を得る。 これを 馥ェチ
ル 2 2 0 "から再結晶するとトラ ンス- 1 一（ 2 , 4—ジメ トキシベン ジ ） ー 3—フタルイ ミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4一カルボン豫メ チルエステルが得られる。 融点 1 8 6 - 1 8 8 t!0
元素分析值： C22R20N207 として
C (.96) H («) N (.96)
51 62. 25 4. 75 6. 60
実測攛 62. 1 3 4. 64 6. 43 ~
ΟΜΡΙ ， 参考例 J
2 , 4 -ジメ トキシベンジルァ ミ ン 8. 3 と無水硫酸マグネシゥム 6. 0 gを塩化メチレン 8 3 "に加え、 次にダリオキシル ¾n—ブチ/ V エステル S . 5 gの塩化メチレン S 5 溶液を氷水冷却下かき混ぜ ¾が ら滴下する。 滴下後 2時間かき混ぜ反応液を泸過する。 泸液にトリェチ ルァ ミ ン 5 sを加え、 続 てフタルイミド^馥クロリ ド 1 〗 2の¾化メ チレン 1 I 0«?溶液を滴下する。 一夜かき混ぜた後希塩酸、 食¾水、 重 曹水、 食塩 て洗浄し無水硫酸ナトリゥムで乾燥する。 泸適し泸液を ¾ 縮する。 残留物にエーテルを加え、 不溶 ¾7を庐去した後泸液を渎圧下に 瀵縮するとシス一 1 一（ 2 , 4—ジメ トキ'ンベンジルー 3一フタルイミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4一カルボン鼓 II一ブチルエステル：^澄色 献物として 2 0 · J g ( 8 6 « )得られる。 一部をシリ.力ゲルカラム クロマ トグラフィーで精製すると無色泡状物と: ί:つたが、 以下の反応に は精製しるい粗製物を使用した。
I R V 1 cm一1 ： 1 7 7 0 , 1 7 2 0。
N R (CDC13 ,ppm) ： 4.26 ( l H , d , J = 5Hz , C ~fl) ,
5.S 3 ( 1 H , d f J = 5H2 , C3-H )0
参考例 ·2
シス一 1 一 ( 2 , 4一ジメ トキシべンジル ) ー 3—フタルイ ミ ドー 2 一ォキソァゼチジン一 4一力ルボン酸 η—ブチルエステル 1 3 gO¾化 メチレン 1 9 Q W溶液にメチルヒ ドラジン 3. 7 sを加え、 室温で一夜 かき混ぜる。 反応液を^過し、 泸液を減圧下に溴縮する。 残留物に醉漦 ヱチルを加え不溶物を泸去した後、 液を 1 N -塩羧各 1 0 a wで 2回 抽出する。 抽出液は炭駿水素ナ ト リ ゥムで中和した後^ @ェチルで抽出 する。 食塩水て洗淨し、 無水硫鼓ナトリクムで乾燥した後滅圧卞に溶媒 V を留去すると、 シス - 3—アミノ ー 1 一 1 , 4ージメ トキシペンジ
)一 2—ォキソァゼチジン一 4一カルボン錢 n—ブチルエステル^ f由状 物として 1 2 S ( 8 7. 5 % )得られる。
I R V SJ^ cm""1: 3 4 0 0 , 1 7 5 0β
N M R (CDC13 ,ppm) ： 3.83 , 3.93 (2 x3fi , 2 xs , 2x
0CH3)o
同様にして下記の化合翁を合成した。
トランス一 3—アミノー ！ 一（ 2 , 4—ジメ トキ ベンジル )一 2一 ォキソァゼチジン一 4一カルボン鼓メチルエステル
油状 。
I R V 02-1 ·· 3 4 0 0 , 3 3 3 0 , 1 7 6 0o
IT ii R (CDC13 ,ppm)： 3.70 ( 1 H , d , J = 2 H z , C3-H) ,
3.79 , 3.80 , 3.81 (3 x 3H , 3 X3 , 3 xCH3) , 4.2 t C 1 H , d , J = 2flz , C -H) , 4.45 (2H , q , J= 14Hz , CH2 )0 参考例《2
シス一 3—ァミノ ー ί 一 （ 2 , 4—ジメ トキ^べンジル） 一 2—才キ ソァゼチジン一 4一力ルボン鼓 η—ブチルエステ 1 0 gの ヒメチレ ン 4 0 "溶液に、 永? f かき混ぜ ¾がら、 プロピレンオキサイ ド 1 · 8 S、 つ でカルボベンゾキシクロライド 5. 5 sを加える。 反応液を室 温にもどし、 ί時間かき混ぜる。 滤圧下に溶媒を留去し、残留物にイソ プロビルエーテルを加えて、 析出する結晶を^取すると、ンスー 3—^ ン ジルオキ^カルボキサミ ドー 1 一 （ 2 , 4—ジメ トキシベンジル ) - 2 一才キソァゼチジン一 4一力ルボン酸 ii一ブチルエステル 〗 ！ . 7 s C 8 3. 5 % )の^色結晶が得られる。 融点 9 7— 9 8で。
元素分析逭： C25H3oN207 として 一
Ο ίΡΙ 、 /ー ヽ
c (¾) H (¾) N ( )
計算值 63. 81 6. 42 5. 95
実測値 63. 51 6. 26 6. 09
同様にして下記の化合物を合成した。
トラ ンス一 3 —べンジルォキシ力ルホ'キサミ ドー 1一 ( 2 , 4 -ジメ トキシベンジル）一 2—才キソァゼチジン一 4一力ルボン' メチルエス テル
本化合物は上記と同様に処理しても結晶化し¾かったため、 カラムク 口マトグラブィー （ シリカゲル ，溶出液：へキサン一酷駿ェチル ， 1 ： \ )によ]?精製して無色油状物として得た。 収率 8 3 。
I R V
Figure imgf000057_0001
: 3 3 4 0 , 1 7 7 0 , 1 7 4 0 - 1 7 2 Oo N li R (CD013 , ppm)： 3.93 ( 1 H , d , J = 3Hz , C4-H) ,
5.07 (2H , s , CH2Pli )e
参考例ュ 7.
シス一 3—べンジルオキ^カルボキサミ ドー 1 一 （ 2 , 4—ジメ トキ ^ベンジル )一 2—ォキソァゼチジン一 4一力ルボン酸 n—ブチルエス テル 2. 3 5 s、 過硫酸カ リ ウム 4 · 0 5 sおよびリ ン酸二カ リ ウム 1 • 7 4 sをァセトニトリル S O "と水 S 0"との混液に加え、 アルゴン 雰囲気下 1時間加熱還流する。 減圧下にァセトニトリルを留去し、 酢赣 ェチルおよび水を加えて振 ]J混ぜる。 酷酸ェチル層を分取し、 重曹水、 食 ¾水で洗浄して無水硫該ナトリウムて乾燥する。 減圧下に溶媒を留去 1^¾留物を^リ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ一に付す。 ^漦ェチルと へキサンの混液（ 1 ： 1 )で溶出するとシス一 3 -ベンジル才キシカル ボキサミ ドー 2—才キソァゼチジン一 4一力； ボン該 n—ブチルエステ ルが結晶として得られる。 ¾点！ 1 2 - 1 1 3 元素分析攛： ClsE20lf205 として
C (¾) H (¾) N (
計算值 59. 98 6. 29 8. 74
実測値 60. 25 6. 33 8. 53
同様にして下記の化合物を合成した。
トランス一 3—べンジルォキシカルボキサミ ドー 2—ォキソァゼチジ ンー 4一カ ボン鼓メチルエステル
融点 1 3 9 - 1 0 r;e
参考例 ·2<ί
^スー 3—ペンジルォキシカルボキサミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 一力ルボン鼓 n—ブチルエステル S 4 のエタノール 2 3 W懸濁液 に、 ί 0 »パラジウム炭素 S 4 0 Wを加え、 常圧でかき混ぜ がら接敏 還元を行 ¾う。 水素の 収が終了後泸過して敏媒を除く。 泸液を猱圧下 に瀠縮すると残留 ¾は結晶化して、 シス一 3—アミノー 2—ォキソァゼ チジン一 4一力ルボン酸 11一ブチルエステルが 3 3 0 ^( 8 7. 〗 ) 得られる。 1部を齚酸ヱチルーへキサンの混液から再結晶すると橙色裟 片晶が得られる。 点 8 7— 8 3 。
元素分析疸 ·· C3S14N203 として
C (.96) H («) N (¾)
計算 ϋΐ 5 1. 60 7. 57 1 5. 04
実測值 51. 35 7. 58 14. 80
同様にして下記の化合饬を合成した。
トラ ンス一 3—アミノー 2—才キソァゼチジン一 4一カルボン黢メチ ルエステ /U
融点 1 3 5—〗 3 6で, 参考例《2
2—ヒ ドロキ イ ミノアセ ト 酸メチルエステル 1 3. 6 sのァセ ト ン 7 0 溶液に、 氷冷下炭酸力 リ ウム 2 0. 8 sを加える。 ついでョゥ 化 n -プロビル〗 了. 0 Sを 3 0分で滴下し、 滴下終了後室温で 2時間 かき混ぜる。 减圧下にァセトンを留去し、 残留物に水 2 5 0 を加えて 塩化メチレンで抽出する。 抽出液は水で 2回洗浄し、 焦水硫謖ナトリ ウ ムで乾燥した後溶媒を威圧下に留去すると 2—（ n—プロホ'キシィミノ
)ァセ ト齚酸メチルエステルが淡黄色油状物として得られる。
Figure imgf000059_0001
N M R (CDC13 ,ppm) ： 0.95 (3H , t , J = 7Hz , CH2CH2CH3)
1.75 ( 2 fl , sextet , J = 7Hz , CH2CH2PH3 ) , 2.38 (3H , s, CH3CO) , 3.86 ( 3 H , a , COOCH3 )。
同様にして下記の化合 を合成した。
2—（ II一ブトキシィ ミノ ）ァセ ト酷酸メチルエステル
淡黄色油状饬，収率 3 0 。
I R V S¾tcn"1 : 2 9 7 5 , 1 7 5 5 , 1 7 0 0 , 1 6 0 0ο N M R (CDCI3 ,ppm) ： 0.94 ( 3H , t , J = 6Hz , CHゥ CHゥ
CH2CH3) , L2- 0 ( 4H , m , CS2CH2CS2CH3 ) , 2.3 S C 3
H , s , CH3CO) , 3.85 C 3 H , s , COOGH3) , 4.29 ( 2 H , ,
J= 6 Hz , CH2CH2CH2CH3 )„
2一ペンジルォキ、ンィ ミノァセ ト 酸 チルエステル
淡黄色油状物，収率 9 8 。
I R V
Figure imgf000059_0002
： 1 7 5 0 , 1 6 9 0 ο
N M R CCDCl3,ppm) ： 2.36 C 3 H , s , CH3C0) , 3.83 ( 3H, s , COOCH3) , 5.28 ( 2H , a , CH2) , 7· 27 ( 5 Η , 3 ,— Pii)。 参考例 J 0.
2—（ n—ブロホ'キシィ ミノ )ァセ ト酷養メチルエステル 7 · 4 gの B?¾7. 4 *溶液に、 スルフ リルクロライ ド 5 · 5 sを加えて 4 0 で 1 0分間、 つ で室温で 6時間かき混ぜる。 反応液を永水〗 0 に加 え、 クロ口ホルムで 2回抽出する。 抽 ffi液は食 水、 重曹水、 水で洗浄 した後無水硫馥ナト リウムで乾燥する。 ^圧下溶謀を留去すると、 4 - クロロー 2—（ n—ブロホ'キシィミノ ）ァセト 酸メチルエステル^淡 ¾S油状^として 8. 2 s ( 3 4 ）得られる。
I R V
Figure imgf000060_0001
·· 2 9 8 0 ， ί 75 0 , 1 7 2 0 , 1 5 35。 N M R (CDCl3,ppm)： 0.97 (3H f t , J=7Hz , CH2CH2C¾) ,
1.77 (2 H , sextet, J = 7Hz , CHgC¾CH3) , 3.89 ( 3 H , s , COOCH3 ) , 4.30 (2H , t , J=7Hz , CH¾CH2CH3) , 4.5 S ( 2 H , s , C1CH2)0
同様にして下記の化合饬を合成した。
4—クロロー 2—（ n—ブトキシィミノ ）ァセト 酸メチルエステル 淡黄色油状物，収率 32 «。
I R V
Figure imgf000060_0002
1 2 9 75 , 1 7 5 0 , 1 7 20 , 1 5 9 50 N M R (CDC13 ,ppm)： 0.97 ( 3H , t , J = 6 Hz , CH2CH2
CH2CH3 ) , 1.2-2.0 (4H , m ,„ CS?—CH3) , 3.88 ( 3H, s , C00CH3) , 4-33 (2H , t , J=6Ez , CS2CS2CH2CS3 )，
4.56 (2H f s , C1CH2)0
4一クロロー 2—ペンジルォキ ィ ミノァセト 酸メチルエステル 淡黄色油状饬，収率 9 75¾。
ェ R v
Figure imgf000060_0003
： 1 7 5 5 , 1 7 2 0ο
N M R (CDCI3 ,ρρΐϋ)： 3.87 ( 3 Η , s , C00CH3) , 4.50 ( 2Η, 一 53 - s , C1CH2) , 5.29 C 2H , 3 , CH2 -： Pii) , 7.28 ( 5 H , a , 参考^ J /
4一クロロー 2 - ( η—ブロホ'キ、ンィ ミノ ）ァセ ト メチルエステ ル 7. O s、 チォ尿素 2. 4 s よび薛¾ナト リ ウム （ 3水和物） 4. 3 sを水 2 0 * とエタノール 2 5 Wとの混液に加え、 4 0 で 1時間か き混ぜる。 冷却下反応液を炭蝥カリゥム飽和水溶液で PH 6 · 5に調整し た後 3 0分間かき混ぜる。 析出結晶を泸取して水 よびイソプロビルェ 一テルで洗浄した後乾燥すると 2—（ 2—アミノー 4一チアゾリル）一 ( Z )— 2—（ n—プロボキシィミノ ）薛黢メチルエステルが結晶とし て得られる。 融点 1 5-1 1 s e
元素分析值 ·· C9S13H303S として
C C¾) H N (¾)
計算值 44. 43 5. 39 1 7. 27
実測値 44. 20 5. 38 1 7. 1 1
同様にして下記の化合物を合成した。
2—（ 2 —アミノー 4一チアゾリル） 一 （ Z )— 2—（ n—ブトキシ ィミノ ）酷鼓メチルエステル
融点 1 1 8 Τ30
2 —（ 2—アミノー 4一チアゾリル）一 （ Ζ )— 2—べンジルォキシ ィミノ薛 メチルエステル
融点 1 4 8 - 1 4 3 t。
参考例
2 —（ 2—アミノー 4一チアゾリル） 一 （ Z )— 2—（ II一ブロボキ シィ ミノ ） 酸メチルエステル 5. 0 sの N , N—ジメチルァセ トアミ 一 δθ —
ド 3 溶液に、 氷冷下かき混ぜ がらクロロアセチルクロライド 3. 25 s¾ 1 Q分間で滴下する。 室温で！時間かき混ぜた後反応液を氷水 2 0 0 Wに加えると油状^が祈出し、 放置すると結晶化する。 泸取し、 水洗後乾燥すると 2— （ 2—クロロアセタミ ドー 4 -チアゾリル） - ( Z )— 2—（ n—ブ口ポキシィ ミノ ）齚鼓メチルエステルが 6. 3 5 g ( 9 6. 7 ）得られる。 融点 1 0 0 。
元素分 ： C11H14CUi304S として
C (^) H {%) 1ί («)
計算値 4し 31 4. 41 1 3. 14
実測谊 41. 35 4. 3 1 3. 14
同様にして下記の化合 ¾1を合成した。
2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル） 一 （ Ζ )— 2—（ n 一ブトキシィ ミノ ）齚馥メチルエステル
¾点 8 S - 8 7 tl ,収率 8 55»。
2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル） 一 （ Z )— 2—ペン ジルォキシィ ミノ酷鼓メチルエステル
融点 1 1 0— 1 1 5で，収率 9 S 。
参考例 33.
2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリ ） 一 （ Z )— 2—（ n ーブロホ'キシィ ミノ ） 駿メチルエステル 3 · 2 sのエタノール 5 0» 溶液に、 氷冷下かき混ぜ がら水酸化力 リウム （ 85 ) 2. 2 3 sの 2 水溶液を加える。 室温で 5時間擾拌後渎圧下に滇縮する。 水 3 0 Wに溶かし、 羧ェチル 3 0 «^で2回 淨する。 活性炭処理後、 〗 N - 塩酸で PH2とし、 析出する結晶を庐取して水、 へキサン、 エーテルで洗 净すると 2—（ 2—クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリル 一 （ Z )— 2 一 C n -ブロホ。キシィ ミノ ：）醉酸が得られる。
融点 1 7 0 - 1 7 1 t (分篛）。
元素分析値： C10H12C1 304S として
C (.96) H (¾) N (¾)
計算惶 39. 28 3. 96 1 3. 74
実測値 39- 34 3. 8 1 3. 41
同様にして下記の化合物を合成した。
2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 （ Z )— 2—（ II 一ブトキシィミノ；）酷酸
¾点 1 6 7 - 1 δ 8 ¾ (分解）。
2—（ 2—クロロァセタミ ドー 4一チアゾリル）一 （ Ζ )— 2—ベン ジルォキ^ィ ミノ醉酸
融点 1 6 0 - 1 6 1 t (分解）。
参考例 3 ¼
2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 （ Z ) — 2—エト キシィミノ酢酸 5 8 3 ^の塩化メチレン 5 W懸濁液に、 氷冷下トリエチ ルァミ ン 2 4 3 ^を加える。 次いで五塩化リ ン 4 1 6. 5 ^を加えて室 温で 3 0分間かき混ぜる。 弒圧下に塩化メチレンを留去し、 残留物にへ キサンを加えて 3回洗浄する。 不溶物をテトラヒドロフヲ ン 7 に懸濁 し、 氷冷下かき混ぜながらシス一 3—アミノー 2—ォキソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステル 2 1 と炭酸水素ナト リウム 3 0 8 «^ とを水 4. 2 に溶かして滴加する。 室温で 2時間かき混ぜた後溶媒を 留去する。 残留物に水 2 0 Wを加え、 炭酸水素ナト リゥムで弱アル力リ 性にした後不溶物を炉取する。 重曹水、 水、 へキサン、 エーテルて順次 洗浄した後乾燥するとシス- 3—〔 2 - ( 2—クロロアセタミ - 4一 - 82 - チアゾリル） - 2—ェトキ^ィ ミノァセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジ ンー 4一力ルボン鑀メチ エステル（ シン具栓侔）が得られる。
融点 2 7 0 - 2 8 0 t (分 ） β
元素分析値： C14H16CUi506S として
C (¾) H («) (¾)
計算値 40. 24 3. 86 〗 6. 7 S
実測値 39. 98 3. 80 1 6. 91
同様にして下記の化合饬を合成した。
ス一 3一〔 2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル） 一 2— ( n一プ ボキシィ ミノ ）ァセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 4一 カルボン酸メチルエステ （ シン異性体）
融点 2 6 0 - 2 7 0 t (分解）。
シス一 3一 〔 2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル） 一 2— ィソブロホ'キシィミノアセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 4一カル ボン酸メチルエステル （ シン異性佯）
融点 2 1 5 - 2 2 5 ¾ (分解）。
シス一 3 —〔 2一（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2— ( n—ブトキ^ィ ミノ ）ァセタ ミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 4一力 ルボン酸メチルエステ u(シン異性体）
®点 2 7 5 - 2 8 0 X3 (分薛）。
シス一 3 —〔 2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2— ペンジルォキシィ ミノァセタ ミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 4一カル ボン酸メチルエステル（ シン異性体）
融点 2 7 5 — 2 8 5 （分^)。
シス一 3—〔 2—（ 5—クロロー 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾ 一 S3—
リル）一 2ーメ トキシィ ミノ.ァセタ ミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 4 一カルボン酸メチルエステル （ シン異 体）
融点 2 1 5 - 2 2 0 （分解）。
シス - 3 —〔 2一 ( 2一クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル )一 2 - メ トキシイ ミ ノアセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 4一力ルボン酸 n -ブチルエステル（ シン異拴体）
融点 2 3 5 - 2 39 t (分解）。
トランス一 3 —〔 2— （ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリ ル )一 2—メ トキ^イ ミノアセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 4一カルボ ン酸メチルヱステル（ シン異性体）
融点 1 3 7 - 1 3 9 。
元素分析 ® : C13H14C1N506S-CH30H として
C (¾) fl ) N
計算値 38. 57 4. 1 6 16. 07
実測 IS 38. 93 4. 1 5 1 6. 04
舞例 3 .
2 -アミ ノー 4一チアゾリ 酷羧ェチルエステル 9. 3 gの N , N— ジメチルァセ トア ミ ド 5 0*溶液に、氷冷下かき混ぜるがら'クロロアセ チルクロライ ド 7. 9 〗 sを加える。 室温で 1時間かき混ぜた後反応液 に水 3 0 0 «?を加え生じた結晶を泸取する。 水、 エーテルで洗浄した後 五鎪化リン上で乾燥すると 2 -クロロアセタミ ド— 4 -チアゾリル薛羧 ェチルエステルか · 1 2. ( 3 2 ）得られる。
融点 1 45— 1 46 。
元素分析値： C9HiiCliT203S として
C ) H (¾) N )
OMPI 計算値 41. 1 4 4. 22 1 0. 66
実測値 41. 1 S 4. 1 4 1 0. 86
参考例 J
水酸化力リウム 2. 5 sを水】 とエタノール ί 0 02 ^との混液に 溶かした溶液に、 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル 靉ェチルェ ステル 3. 0 sを加え室温で〗時間かき混ぜる。 威圧下に溶媒を留去し 残留物に水 ί を加える。 得られた水溶液を 薆ェチルで洗浄した後、 1 0 ¾黢で ΡΗ 2に調整すると結晶が析出する。 泸取して水 ¾後乾燥す ると 2—クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリル薛酸が 2. 2 s C 8 4 ¾ ) 得られる。
融点 1 9 3 - 1 9 5 tle
元素分析值： C7H7CHi203S として
C («) H (¾ί) N ( ）
計算値 35. 83 3. 01 1 1. 94
実賺 36. 00 3. t 5 12. 24
参考例 Jス
2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル齚駿 1 . 4 1 sの ^化メチレ ン 3 0 W懸濁液に氷冷下かき混ぜ がら五 ¾化 ン し 5 gを ¾える。 室温で 4 0分間かき混ぜた後泸適すると相当する ¾クロリ ドの塩 ¾¾が
1 2 3 - 2 5 t; (分解）の無色結晶として 1 . 7 s ( 3 8 ）得 られる。
I R V ^cnT1 ： 1 7 8 0 , 1 7 1 2。.
次に ス一 3—アミノー 2—ォキソァゼチジン- 4一力ルボン酸メチ ルエステルを水 4*；とテトラヒ ドロフ ラ ン 4 Wとの混液に溶かした溶液 に、 氷冷下かき混ぜながら炭酸水素ナト リ ウム 8 4 0 ,続いセ上記の
ΜΡΙ 酸クロリ ド塩黢 ¾ 8 6 4 ^を加える。 室温で 2時間かき混ぜ 後反応液 を減圧下に ¾縮乾固する。 残澄に水 5 を加え不溶物を泸取し、 重曹水， 水、 へキサン、 エーテルで洗淨した後乾燥するとシス一 3 —〔 2—（ 2 一クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）ァセタミ ド〕一 2—ォキソァゼ チジン一 4一力ルボン酸メチルエステルが得られる。
融点 1 2 0— 1 2 2 。
元素分析值： C12H13Cl!i405S' ½H20 として
C (^) H (.96) N ( ）
計算 fl 38. 97 3. 82 1 5. 1 5
実測值 39. 01 . 23 15. 40
参考例
1 - ( η -ブチル）一 2 ， 3—ジォキソビベラジン 1 sの乾燥渲化メ チレン J 0 W溶液にト リメチルクロロシラン 0. 7 6 S sを加える。 次 に窒素気流下室温にてトリェチルァミ ン 0. 7 1 2 sを加えて ί時間か き^る。 反応溶液を一 3 0 に冷却しトリクロロメチルクロ口ホルメ ート 0. 3 9 Wを滴下する。 徐々に昇温して室温て 3 0分間かき混ぜた 後威圧下に ¾缩乾固する。
—方！）一 （ 2—チェ-ル）グリ シン 0 · 3 2 4 sの乾燥渲化メチレン 2 0 «f凝濁液にト リメチルクロ口シラン し 2 8 gを加え、 続 て室温 にてト リェチルァミン 〗 . 1 3 sを加えて 1時間かき潙ぜる。 反応液を 0 に冷却し、 さきに濩縮乾固して得た固侔を加える。 室温で 2時間か き混ぜた後反応混合物を醉漦ェチルに溶かし、 水、 食 ¾水で洗净する。 無水硫謖マグネシゥムで乾燥した後浚圧下に濱縮すると D— 2—〔 4一 ( n一ブチル )一 2 , 3—ジォキソ一 1 一ビベラジンカルボキサミ ド〕 - 2 -（ 2—チェニル）酷該が固体として定量的に得られる。 '- 、 OMPI 一 6δ—
I R v
Figure imgf000068_0001
： 1 7 1 5 , 1 5 1 0 , 1 1 8 0β
N ii R (CDC13 , ppm)： 5.72 ( 1 H , d , J = 6Hz , CHCOOH) ·
9.70 C 1 H , d , NH )0
同様にして下記の化^!を合成した。
H— 2—〔 4一（ n—ォクチル）一 2 , 3—ジォキソ一 1 ービベラジ ンカルボキサミ ド〕一 2—（ 2—チェ-ル ) ^Wi
I R y Saxlcnl~ 1 : 3 2 5 0 , 1 7 2 0 ο
N M R (CDC13 ,ppm) ： 5.72 ( 1 H , d , J = S Hz , CHCOOH) ,
9.75 C 1 H , d , J = 6 Hz , NH )a
3D— 2—〔 4一（ n—ブチル ) - 2 , 3 -ジォキソ一！一ビペラジン カルボキサミ ド〕一 2—.フエ-ル酷酸
Figure imgf000068_0002
M R CCDCI3 ,ppm)： 5.40 ( 1 H , d , J = 7 Hz , CHCOOH) , 7.22 (5H , s , -Pli ) , 9.73 ( 1 H , d , NH )0
参考例
D 2—〔 4一（ n—ブチル）ー 2 ， 3—ジ才キソー 1 ービベラジン カルボキサミ ド〕一 2—フエ-ル齚酸 3 6 2 とシス一 3—アミノー 2 一ォキソァゼ ジ-ン一 4一力ルボン羧メチルエステル 1 5 0 を乾燥 If , N—ジメチルホルムアミ ド 3 Wに溶かした溶液に、 氷冷下ジシクロへ キシルカルボジィミ ド 2 3 6 ^を ¾0える。 窒素気流下室温で 5時間かき ^る。 反応液にテトラヒ ドロフランを加えて不溶 ¾jを泸過して除く。 庐液を域圧-下淺縮して残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 20 0 s、 溶出液：薛該ェチルーク口口ホルム ， 1 : 1—薛錢ェチルー クロ口ホルム一メタノール， 1 5 : 1 5 : 1 )で精製ナる。 目的 ¾のシ スー 3— { D— 2—〔 4一 （ n—ブチル ) - 2 , 3ージォキソニ 1 ービ
ΟΜΡΙ 一 6了一
ペラジンカルボキサミ ド〕一 2—フエ-ルァセタミ ド } ー 2— キソァ ゼチジン一 4一カルボン酸メチルエステルはジァステレオマーの混合物 として得られ、 上記のカラムクロマトグラフィ一によ]?先に溶出する方 を β型、 あとで溶出する方をな型と佤称する。
β
I R V Ξοιπ— 1 ： 3 2 8 0 , 1 7 8 0 , 1 7 1 5 , .1 6 8 0。
N M R (CDC13 ,ppm) ： 3.12 C 3 H f s , C00CH3 )， 7.24 ( 5H, b r. s , -Ph )0
a
I R v |B cm- x : 3 29 5 , 1 7 8 0 , 1 7 2 0 , 1 6 8 0o
N M R CCDC13 ,ρ.ρπ) ： 3.44 C 3 H , b r. s , COOCH3) ,
7.27 C5H . br. a ,-Ph )e
同様にして下記の化合物を合成した。
シス一 3— { D— 2—〔 4一 （ n—ブチル） 一 2 , 3 -ジ才キソ 一 1 一ビベラジンカルボキサミ ド〕一 2一 （ 2—チェ-ル )ァセタミ ド }一 2—ォキソァゼチジン一 4一力ルボン鼓メチルエステル
β 型
I R V i^ca—∑ ： 3 3 0 0 , 1 7 75 , 1- 7 1 0 , 1 6 7 5。
N M R (CDC13 ,ppm) ： 3.30 ( 3 H , s , COOCH3 )β
な 型
I R V αη - 1 ： 3 3 0 0 . 1 7 8 0 , 1 7 2 0 , 1 6 8 00
シス一 3— { D— 2—〔 4一 （ n—才クチル） 一 2 , 3—ジ才キソー
1一ビペラジンカルボキサミ ド〕一 2— （ 2—チヱ-ル）ァセタ ミ ド } 一 2一才キソァゼチジン一 4一力ルボン錢メチルエステル
3 型 -- 0MP1 M R (CDC13 ,ppm)： 3.3 1 ( 3 H , s , COOCH3) , 4.42 ( 1H, d , J =5 H z , C 4 -H )0
な 型
}Γ R (CDCI3 ,ppm) ： 3.45 ( 3 H , s , COOCH3 ) , 4.40 (
1 H , d , J=5Hz , C4一 H )0
ト ラ ンス一 3 - { D— 2—〔 4一 （ 11一才クチル）一 2 ， 3 -ジォキ ソー 1一ビペラジンカルボキサミ ド〕一 2—（ 2—チェニル )ァセタミ ド } - 2一才キソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステル
β 型
I ： 3 2 8 0 , 2 9 2 0 , 1 7 8 0 , 1 7 1 0 ,
Figure imgf000070_0001
N U R (CDC13 ,ppm)： 3.68 ( 3 H , a , COOCH3 ) ',-4, ί 5 ( 1Η, d , J = 2 Ξ ζ , C4一 Η) β
型
I R , N MRは /3型と同様である。
参考例 。.
^スー 3—アミノー 1 一 （ 2 , 4—ジメ トキシベンジル）一 2—ォキ ソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステル 1 . 〗 ·8 gの; § ^(ヒメチレ ン 溶液に、 水冷下かき^るがらプロ ピレンオキサイ ド 2. を 加え、 続 て 2 , 2 , 2—ト リ クロ口ェチルクロ口ホルメート 0. 8 3 "の壇化メチレン 1 W溶液を 1 0分間で滴下する。 反応 は室温で 3 0 分間かき混ぜる。 威圧下に溶媒を留去すると残留 ¾は結晶化する。 エー テルで 浄した後乾燥すると ス一 1 一（ 2 , 4ージメ トキシべンジ
)ー3 —（ 2 , 2 , 2—ト リクロ口エトキシカルボキサミ ド ）一 2—才 キソァゼチジン一 4 一力ルボン酸メチルエステルが〗 . 6 7 g (" 8 9 ¾
- - o Pi )得られる。
融点 ， 3 5 — 1 3 S 。
元素分析攛： C17S19C13N207 として
C H (.96) N («)
計算馑 43. 5 1 4. 34 6. 34
麵値 3. 64 4. 42 6. 1 6
参考例^/
'ンス一 ί 一 （ 2 , 4ージメ トキシベンジル） ー 3 —（ 2 ， 2 , 2ー ト リクロロェトキシカルボキサミ ド )一 2 —才キソァゼチジン一 4一力 ボン羧メチルエステル 9 3 9 のテトヲヒドロフラン 1 0 溶液に、 氷 冷下かき混ぜ がら水素化ホゥ素ナトリウム 2 2 8 の 1 0 "水溶液を 加え、 水冷下' 1 0分間読いて室温で 4 · 5時間かき混ぜる。 過到の水素 化ホウ素ナトリゥムを永冷下齚酸で分解した後減圧下に溶 ¾を留去する。 残留物に飽和食 ¾水を加え、 酷羧ェチルで抽出する。 抽出液を 5 重曹 水、 館和食 ¾水、 希氇駿、 飴和食 ¾水で順次洗淨する。 無水疏發マグネ シクムで乾燥した後減 ffiTに溶媒を留去し、 残留物をカラムクロマトグ ラフィー（ シリ力ゲル 3 0 g ,溶出液：薛酸ェチルーク口口ホルム ， 2
： 1 )で精製する。 溶緙を留去し、 残留物にエーテルを加えて析出する 結晶を庐取するとシス一 1 一 （ 2 , 4—ジメ トキシペンジ ） - 4ーヒ ドロキシメチル一 3— （ 2 , 2 , 2一ト リクロ口エトキシカルボキサミ ド） - 2 —ォキソァゼチジンが得られる。
融点 1 .1 2 — 1 1 4で。
7£¾^ϋ : C16H19C13N206 として
C (¾) H N
計算 iH 43. 5 1 4. 34 S. 34 一 7(3 —
実測値 43. 64 4. 42 S. 1 6
参考例 《2
シス一 1一 ( 2 , 4—ジメ トキシべンジル )一 4ーヒ ドロキ^メチル 一 3— （ 2 , 2 , 2—ト リクロ口エトキシカノレボキサミ ド）一 2—ォキ ソァゼチジン 3 4 のピリジン 3 "溶液に、 永冷下かき混ぜ ¾がらメ タンスルホ二 クロライ ド 〗 3 2 を加える。 室温で 5 0分間かき混ぜ た後反応液に水と 薆ェチルを加え、希境羧で ΡΗ 2に調整する。 薛謖工 チル層を分取し、 飽和食 ¾水、重曹水、 飽和食 ¾水で順次 淨する。 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥した後 圧下に溶媒を留去すると残留物は結 晶化する。 エーテルを加えて泸取するとシス一 1 一（ 2 , 4—ジメ トキ シベンジル )一 4一メタンスルホ -ルオキ^メチ ー 3—（ 2 , 2 , 2 一ト リクロ口エトキシカルボキサミ ド)一 2—ォキソァゼチジン：^無色 結晶として 3 了 5^ ( 3 4 ）得られる。 点 1 3 9 - 1 4 0 。
元素分析 fS : C17H21C13H208S として
C (¾) H (*) N C«)
計算值 39. 28 4. 07 5. 39
実測值 39. 21 4. 16 5* 48
参考例 ¼ 3.
シス一 ί 一 ( 2 , 4ージメ トキシぺンジル )一 4一メタンスルホニル ォキシメチルー 3—（ 2 , 2 , 2—ト リクロロェトキシカルボキサミ ド )一 2一ォキソァセ'チジン 8. 3 2 gのァセ トニト リ 4 5 0 W溶液に、 窒素気流下 8 5〜3 0 でかき混ぜ がら、 過硫豉カ リ ウム 7 · 7 9 g " とリン該ニ力リウム 4* 7 0,sの水溶液 1 8 0 "を 2 0分間で滴下する。 さらに同温度で 2. 5時間かき混ぜる。 冷後リン酸二カ リ ウムで pHS〜 了に謂整し、 減圧下に濩縮する。 残留物を^該ェチルて铀出し'； 館和食 ¾水て洗净後無水硫酸マグネシウムて乾燥する。 渎圧下に溶媒を留去し 残留物をカラムクロマトグラフィー（ シリ力ゲル 2 7 0 s ,溶出液： 駿ェチルーへキサン ， 2 : 1—齚酸ェチル )で精製するとシス一 4ーメ タンスルホ-ル才キシメチルー 3 —（ 2 , 2 , 2—ト リクロ ロエ トキ カルボキサミ ド）一 2—ォキソァゼチジンが無色結晶として得られる。
融点 8 5 - 8 6 t)0
元素分祈值： C8HiiCl3N20sS として
C (.96) H i96) N (¾)
計算值 26. 00 3. 00 7. 58
実測疽 26. 1 5 3. 04 7. 62
参考例 ¼
シス一 4一メタンス； uホ二'ルォキシメチルー 3一 （ 2 ， 2 , 2一トリ クロ口； 31トキシカルボキサミ ド )一 2 —ォキソァゼチジン 3 · 7 gとョ ゥ化ナト リウム 8 · 8 5 sをメチルェチルケトン 1 3 0 に加え、 窒素 気流下 3時間加熱還流する。 圧下に溶媒を留去し残留物に水と^酸ェ チルを加えて振]?混ぜる。 齚酸ェチル層を分取し茧硫羧ナトリウム水溶 液 よび食壌水で洗浄した後無水硫酸ナトリゥムで乾燥する。 圧下に 溶媒を留去すると残留物は結晶化する。 エーテルを加 で泸取するとシ スー 3 —（ 2 , 2 , 2—ト リクロ口エトキ^力； Vボキサミ ド )一 4 ーョ 一ドメチルー 2 —ォキソァゼチジンが無色結晶として 3. 5 6 g ( 8 8 • 6 % )得られる。
融点 1 5 2 - ！ 5 4 。
元素分析值： C7HaCl3IN203 として
C C¾) H ( ¾ ) N (¾)
計算值 20. 95 2. 0〗 6. 98
O PI 実測値 2 1. 1 3 2. 06 7. 2 1
参考例
^スー 3一 （ 2 , 2 , 2—ト リクロ cエトキ^カルボキサミ ド )一 4 ーョードメチ ー 2—才キソァゼチジン 3 · 2 〗 の1^ , 11ージメチル ホルムアミド 4 0 W溶液にアジ化ナト リウム 0. 7 8 gを加え、 室温で かき混ぜる。 4 3時間後にアジ化ナト リ ウム 2 6 0 ¾rを追加し、 3 5 で 1 2時間かき^る。 渎圧下に N , N -ジメチルホルムァミドを留去 し、 残留饬に水と 毂ェチルを： ¾えて振 混ぜる。 靉ェチル層を分取 し、 飽和食 水で洗浄 無水硫靉マグネシウムで乾燥する。 減圧下に溶 媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリ力ゲル 1 5 0 s ，溶出液：醉酸ェチル一^ ^サン ， 1 ： 1 )で精製するとシス - 4ーァ ジドメチルー 3—（ 2 , 2 , 2—ト リクロロェトキシカルボキサミ ド） 一 2—才キソァゼチジンが無色結晶として得られる。
融点 3 3 - 9 5 tJe
参考例
シス一 4一アジドメチル一 3— ( 2 , 2 , 2—ト リクロ口ヱトキシカ ルボキサミ ド）一 2—ォキソァゼチジン 1 · 1 2 gのエタノール 3 5s 溶液に、 5 パラジウム炭素 5 S 0^を加え常温常圧で水素雰囲気下 2 時間かき混ぜる。 蝕媒を庐去し、 庐液を^圧下に滠縮する。 残留 ¾を漥 化メチレン 1 0 * /と Ν , N—ジメチルァセ トア ミ ド ί の混液に溶か し、 永冷下かき混ぜ ¾がらプロピレンォキサイド 2. 4 5 "、 ついでァ セチルクロライド 0. 5 0 を加える。 室温で 2時間かき ぜた後弒圧 下に溶媒を留去する。 残留物に館和食 ¾水 5 を加え、 ^褻ェチ と テトラヒドロブランの混液（ 4 : 1 )で铀出する。 抬 s¾を希塩 、 和食 ¾水、 重曹水、 飽和食 ¾水で順次洗淨後無、水 §S¾マグネシ'ゥムて乾
O PI 燥する。 減圧下に溶媒を留去し、 残留物にへキサン 4 を加えて一夜 冷却放置する。 析出する結晶を泸取しエーテルで洗净するとシス一 4一 ァセタ ミ ドメチルー 3 —（ 2 , 2 ， 2一卜 リ クロロエ ト キシカルボキサ ミ ド） - 2 —ォキソァセ'チジンが得られる。
融点 1 7 8 - 1 8 0 。
元素分析値： C9H12Cl3N304 として
C (¾) H {%) N ί%)
計算値 32. 50 3. 64 12. 63
実測値 32. 83 3. 60 12. 79
参考例 ^ 7.
、ンス - 4ーァセタミ ドメチル— 3—（ 2 ， 2 , 2 - ト リ クロロェ トキ シカルボキサミ ド）一 2—才キソァゼチジン 3 7 2 ^のテ トラヒ ドロフ ラン 3 0 溶液に、 活性化亜 δ 3. 0 を加え、 ついで 1モル滾度のリ ン酸一力リゥム水溶液 δ»?を加えて室渥で 8時間かき混ぜる。 反応液に テ トラ ヒ ドロフラ ン 3 0 Wを加え、 亜铅を泸去する。 ^液を威圧下に濃 縮し残留物に水〗 5 と酢酸ェチル 2 0 "を加えて振]?混ぜる。 水層を 分取し減圧下に 1 〗 まで濃缩する。 テ ト ラヒ ドロフラ ン 1 〗 "を加え て氷冷下かき混ぜながら炭駿水素ナト リ ウム 2 8 2 ^、 ついで 2 -（ 2 一クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリル）一（ Ζ ) - 2—メ トキシィ ミノ 酢酸クロリ ド 5 5 3 ^を加える。 氷冷下 1時間かき混ぜた後炭酸水素ナ ト リ ウム 2 gと飽和食 ¾水を加え、 -齚駿ェチルとテ トラ ヒドロフラ ンの 混液で抽出する。 抽出液は飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシゥムで 乾燥し、 減圧下に溶籙を留去すると残留物は結晶化する。 赣ェチルと エーテルの混 i夜を加えて泸取するとシス一 4 ーァセタ ミ ドメチルー 3一 〔 2 — （ 2—クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリ ル） 一 2—メ トキシイ ミ
O PI ノアセタミ ド〕一 1一ォキソァゼチジン（シン異性体）が^色結晶とし て得られる。 明 ¾¾¾点を示さず 1 4 0 - 1 6 5 の範囲で徐々に着色 して分薛する。
I R V |||αη"" 1 ： 3 3 8 0 , 3 25 0 , 1 7 6 0 , 1 6 6 0。
N M R (dfi-DMS0, ppm) ： 1.73 ( 3 H , s , C0CH3) , 3.6-4.0
( 1 Η , m , C4-H) , 3.90 ( 3Η , s , 0CH3) , 4.33 C 2Η , s , C1CH2) , 5.i 6 ( t H , (i, J = 5 , 9Hz f C3-H) , 7.46 C 1 Η , β， sxH )。
参考例 <sr
シス一 3 —べンジルォキシカルボキサミ ドー 1 一（ 2 ， 4ージメ トキ シベンジル )一 4一ヒ ドロキ^メチルー 2—ォキソァゼチジン ί · 0 g、 トリフエ-ルホスフィン 7 8 7 およびフタルイミ ド 44 ί ^をテトラ ヒドロフラン 2 0 Wに溶:^..し、 ァゾジカルボン酸ジェチルエステル 0. 47 1 Wを加えて室温で〗時間かき潙ぜる。 璩圧下に溶媒を留去すると 残留 は固化する。 薛該ェチル 3 0 を加えて不溶物を泸取し、 謖ェ チルで ¾淨するとシス一 3—ペンジ Vォキシカルボキサミ ドー 1 一 （ 2 , 一ジメ トキシベンジル )一 4一フタルイミ ドメチルー 2—ォキソァ ゼチジンが焦色結晶として 3 82 得られる。 母液、 ½液分を合わせて リカゲルカラムクロマトグラフィ一て精製するとさらに 2 8 0^の無 色結晶が得られる。 合計収量 1 . 1 6 g ( 8 7. 8¾ 。
融点 1 82 - 1 8 4 tJe
元素分析镇： C2gH27N307 とし
C ( ） H («) N (.96)
計算攛 δ 5. 1 1 5. 20 7. 85
実^值 65. 05 5. 17 7. 80 '
差換え OMPI 参考例 ？.
シス一 3 —べンジルォキシカルボキサミ ドー 1 一 （ 2 , 4—ジメ トキ べンジル ）一 4一フタルイ ミ ドメチルー 2 一 キソァゼチジン ！ · 0 5 9 sをエタノール 8 に懸濁し、 挹水ヒドラジン 0. 3 を加え て 3. 5時間加熱還流する。 冷後析出結晶を泸去し、 泸液を谅圧下に ¾ 縮 る。 残留物に塩化メチレン 3 を加えて不溶物を泸去する。 ^液 は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 減圧下に溶 を留去し、 残 留物を ¾化メチレン 1 0 Wと Ν , ΐί—ジメチルァセトアミ ド 5 "の混液 に溶かし、 氷冷下ブロビレンォキサイ ド し 4 «?、続いてァセチルクロ ライド 0. 2 8 Wを加える。 室温で ί時間かき混ぜた後反応液に漥化メ チレン 〗 0 «fと重曹水 5 を加えて振]?混ぜ、 ¾化メチレン曆を分取 する。 水、 希 ¾酸、 飽和食壌水で順次洗净後^水硫酸マグネシウムで乾 燥する。 滅圧下に溶媒を留去し、 残留物をカラムクロマ トグラフィー シリ力ゲル 1 0 0 s ,溶出液： ク口口ホルムーァセ トニ ト リル ， 4 ： 1 →3 ： 2 ：)で精 する。 弒圧下に溶媒を留まし、 残留物に酢謖ェチルと エーテルの混液（ 1 ： 3 )を加えて析出する結晶を庐取するとシス一 4 ーァセタ ミ ドメチルー 3—ペンジル才キシカルボキサミ ドー 1 一 （ 2 , 4一ジメ トキ ベンジ ）一 2—ォキソァゼチジンが得られる。
融点 1 9 5 - 1 9 Sで。
元素分析逭： C23H27N306 として
C (¾) H ( ） N ( ）
計算谊 62. 57 6. 1 6 9. 52
実測値 S 2. 20 6. 08 9. 1
同様にして下記の化合物を合成した。
シス一 3 —べンジルォキシカルボキサミ ドー 4一べンズア ミ'ドメチル ' 一 l 一 （ 2 ， 4ージメ トキシペンジル）一 2—ォキソァゼチジン 融点 1 1 2 - 1 1 5 ο
参考例 a
シス一 4 ーァセタミ ドメチ 一 3 一べンジルォキ カルボキサミ ドー 1 —（ 2 , 4—ジメ トキシべンジル）一 2一ォキソァゼチジン 1 · ί θ 4 sをァセトニトリル S 5 "に懸濁し、 窒素気流ァ加熱還流し がら、 過硫酸力リウム 1 · 0 3 ί sとリ ン酸ニ力リウム S 5 3 ^の水溶液 15 を 1 5分間で滴下する。 1 · 5時間加熱還流した後反応液を重曹水で 中性にし濛圧下に濃縮する。 残留 ¾を酷酸ェチルとテトラヒドロフラン の混液（ 1 ： 1 )で抽出し、 抽出液を重曹水、 続 て芻和食 水で洗铮 する。 無水硫 マグネ ウムで乾燥後威圧下に溶謀を留去して、 残留物 に^馥ヱチルを ¾Πえて析出する結晶を泸取するとシス一 4ーァセタミド メチルー 3一ペンジルォキシカルボキサミ ドー 2—ォキソァゼチジンカ 得られる。 点 2 2 S - 2 2 3 。
同様にして下記の化合 を合成した。
シス一 3 —ペンジル才キシカルボキサミ ドー 4一べンズァミ ドメチル 一 2—ォキソァゼチジン
融点 2 0 3 - 2 〗 1 t！。
参考例
シス一 4ーァセタミ ドメチ ー 3 一べンジル才キ カルボキサミ ドー
2一ォキソァゼチジン 3 δ 4 ^をエタノール 8 とメタノ ル 2 0 tl の混液に懸濁し、 5 パラジウム炭素 3 6 4 ^を加え、 常温、 常圧でか き混ぜ ¾がら接蝕還元を行 ¾う。 蝕媒を泸去し、 泸液を谅圧下に濃縮す る。 残留 をテトラヒ ドロフラ ン 1 2 » ^と水 1 2 Wの混液に溶かし、 氷 冷下かき混ぜ ¾がら炭鑌水素ナトリ ウム 3 1 5 を加え、続 て 2—（ 一 7了一
2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一（ Z )— 2—メ トキ イ ミ ノ 酸クロリ ド:^羧氇 S 2 を加える。 永冷下〗時間かき混ぜ 後反 応液に重曹水と飽和食¾水と酷謖ェチル―テトラヒドロフランの混 ¾ ( 2 ： 1 )を加え振])混ぜ 後有接層を分取する。 水層は^ ェチルーテ トラヒドロフランの混液（ 2 ： 1 )で 4回抽出する。 有接層を合わせて 飽和食 ¾水て洗浄後無水硫酸マグネシゥムで乾燥する。 减圧下に溶媒を 留去すると残留物は結晶化し、 ^^ヱチルーエーテルの混- ¾( 〗 ： 2 ) を加えて^取するとシス一 4ーァセタミ ドメチルー 3—〔 2—（ 2 -ク ロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシイ ミノアセタミ ド〕 一 2.—ォキソァゼチジン （ シン異性体）が無色結晶として得られる。 明 碹¾融点を示さず 1 4 0— 1 6 5での範囲で徐々に着色して分解する。 参考例 7て得られたものと I ϋ , N Si Rスベタ. トル等は完全に一 る。
同様にして下記の化合 を合成した。
シス一 4一ベンズァミ ドメチルー 3—〔 2一 ( 2一クロロアセタミ ド 一 4一チアゾリ ）一 2—メ トキ、ンイ ミノアセタミ ド〕一 2—ォキソァ ゼチジン （ シン異性体）
本品も明 ¾¾ を示さず、 1 3 0 - 1 5 0 ;の範囲で徐々に着色し て分薛する。
I R V ξ σπ一 χ : 3 42 0 , 3 2 6 0 , 1 7 5 5 , 1 6 6 0»
Figure imgf000079_0001
C19H19C1N605S として
C ί%) Ζ ί96) Ν ( ）
計算値 47. 65 4. 00 1 7. 55
実測 H 47. 48 3. 86 1 7. 2 S
参考例 ·2 - ' 差換え Οϊ.ίΡΙ シス一 3一ベンジル才キシカルボキサミ ドー 2—ォキ *ァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステル 5 5 7 ^のテトラヒドロフラン 2. 6 MI 溶液に、 氷冷下かき混ぜるがら水素化ホウ素ナトリウム 1 8 9 ^の水溶 液 1 . 3 Wを加える。 氷冷下 8 0分間かき混ぜた後過剰の水素化ホウ素 ナトリウムを 羧で分解し、 減圧下にテトラヒ ドロフランを留去する。 残留 ¾に飽和食 水を加え、 ^教ェチルで抽出する。 簏和食 ¾水で^淨 後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 弒圧下に溶媒を留去する。残留物を カラムクロマ トグラフィー（シリカゲル 3 0 ,溶出液：酵酸ェチルー ァセ卜-トリ , 4 ： 1 )で精製すると ス一 3—^？ンジルォキ カル ボキサミ ドー 4ーヒ ドロキシメチルー 2一ォキソァゼチジンが漦色結晶 として得られる。
融点 ί 0 3 - 1 0 4 t;,
元素分析镇： C12H14N204 として
C (.96 ) H («) N (¾)
計算値- 57. 59 5. 6 1 1. 19
実測铤 57. 32 5. 41 1 1. 12
参考例 2
シス一 3—べンジルォキシカルボキサミ ドー 4ーヒドロキ メチルー 2—ォキソァゼチジン 2 5 0^のエタノール 5 W溶液に、 5 ¾バラジゥ ム炭素 2 5 を加え、 常温、 常圧でかき混ぜ ¾がら接蝕 §元を行 ¾う。 蝕媒を 去し、 炉液を浚圧下に ¾箱して冷却; ¾置すると残留 ¾Jは結晶化 し、 ス一 3—アミノー 4ーヒ ドロキシメチルー 2—ォキソァゼチジン が 1 0 8W ( 3 3 « )得られる。
融点 1 Q 5 - 1 0 7 。
元素分析逭： C438N202 として - C (¾) H ί96 N O)
計算籙 4 1. 37 δ. 94 24. 1 2
実測値 4 1. 0 6. 84 23. 85
参考例 ¼
^スー 3—アミノー 4ーヒ ドロキ、ンメチルー 2—ォキソァゼチジン 5 8 « ^を渲化メチレン 5 "と , N—ジメチルァセトアミ ド 1 "の混液に 溶かし、 永冷下かき潙ぜ¾がらトリエチルァミ ン Q . 4 "、 続 て 2— ( 2—クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリル） 一 （ Z )— 2—メ トキシィ ミノ齚酸クロリ ド壌駿 ¾ 4 9 8 ^を加える。 氷冷下 1時間かき混ぜた後 反応液に水 2 0 Wを： δϋえ、 炭酸水素ナト リウムて ΡΗ了〜 8に調整する。 威 ffiTに濩縮し、 残留 を酷 ヱチルーテトラヒドロフランの混液（ 2 ： 1 )で抽出する。 抽出液を飽和食 水で洗浄後無水硫漦マグネ ウム て乾燥する。 滅圧下に溶媒を留去すると残留 ¾は結晶化.し、 醉馥ェチル とエーテルの混液（ 1 ： 2 )を加えて泸取すると^ス ー 3 —〔 2— （ 2 一クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 （ Z ) — 2—メ トキシィ ミノ ァセタミ ド〕 - 4一〔 2— （ 2 -クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル） 一 （ Z ) — 2—メ トキシイミノアセ トキ メチル〕一 2— キソァゼチ ジンが黄色結晶として得られる。
融点 ί 5 7 - 1 5 9 Χ3β
元素分析 ft： C20fl2oCl2N808S2 として
C (^) H (¾) K (¾)
計算值 37. 80 3. 1 7 1 7. 63
突賺 37. 85 3. 27 1 7. 22
参考例 ±
シス一 1 一 （ 2 ， 4ージメ トキ ぺンジ ） 一 3— （ 2 , 2ヽ 2—ト え O PI リク口口ェトキシカノレボキサミ ド )一 2—ォキソァゼチジン一 4一カル ボン鼓メチルエステルのァセト-ト リル 2 0 溶液に、 過硫酸力 リウム 1. 0 8 sと結晶リ ン ニナト リウム 7 1 の水溶液 2 Q
Figure imgf000082_0001
流下〗 0分間で滴下する。 さらに 3 0分間加熱還流を続け、 冷後滅圧下 にァセト-トリルを留 する。 残留 を薛馥ェチルで抽出し、 5 «重曹 水、 ^1食 ¾水で洗浄後無水硫駿マグネシウムで乾燥する。 威圧下に溶 媒を留去 L¾留物をカラムクロマトグラフィー（ シリカゲル 2 0 S ,溶 出液：クロ口ホルム一酢酸ェチル， 1 ： 2 )で精製するとシス一 3 - ( 2 , 2 , 2—ト ！Jクロ口ェトキ カルボキサミ F)— 2一ォキソァゼチ ジン一 4一力ルボン漦メチ〃エステルが無色結晶として得られる。
融点 1 4 (3— 1 4 1 。
元素分析值： CgHgClsNsOs として
C C¾) H (.96) ' N (¾)
計算値 - 30. 07 2. 84 8. 77
実測值 30. 30 2. 82 8. 87
参考例
シス一 3—（ 2 , 2 , 2—ト リクロ口エトキシカルボキサミ ド）一 2 一ォキソァゼチジン一 4一力ルボン該メチルエステル〗 · 4 1 gのテト ラヒドロフラン 4 溶液に、 氷冷下かき混ぜ ¾がら水素化ホウ素ナト リウム 4 ί 7 の 2 tJ W水溶液を加える。 永冷下 3 0分間、 室温で 1時 間攪拌後弒圧下にテトラヒド フランを留去し、残留^を ^羧ェチルに 溶かして食塩水で 2回洗淨する。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 威圧 下に S縮すると残留物は結晶化する。 エーテルを加えて炉取するとシス 一 4ーヒ ドロキシメチルー 3—（ 2 , 2 , 2—トリクロロェトキ、ンカル ボキサミ ド）一 2 —ォキソァゼチジンが得られる。
_ fc . O PI ' 融点 1 6 2 - 1 6 4 to
I R S rcm- 1 : 3 4 5 0 , 3 3 0 0 , 1 72 0 , 1 7 0 0a 参考例
2—チェ-ル醉羧 4 8 8 ¾fを乾燥 ¾化メチレン 7* ^に溶かし、 化チ ォ-ル 4 2 4 Wを加えて 2時間 ¾熱還流する。 圧下に ¾Hし残留 ¾を 乾燥渲化メチレン 5 "に溶かす。 —方シス一 4ーヒ ドロキシメチルー 3 一（ 2 ， 2 , 2 — ト リクロ口エトキシカルボキサミ ド）一 1一才キソァ ゼチジンの乾燥埴化メチレン 3 0 溶液に、 ト リェチルァミン 4 1 63^ を加え、 読 て氷冷下かき混ぜ ¾がら、 さきに詞製した 2—チェニル^ 豉クロリ ドの壤化メチレン溶液を滴下する。 氷冷下 2 0分間、 室温で一 夜攙拌後、 反 ίδ液に靡酸ェチルを加え、 3 Ν -塩鼓、 重曹水 食塩水で 順次洗浄する。 無水硫酸マグネ ウムで乾燥し、 ^圧下に湲縮した後残 留 ¾を力'ラムクロマトグラフィー（ シリカゲル 6 0 s Γ溶出液：へキサ ンー酷靉ェチル , 1 ： 1 -→2 ： 3 )て精製するとシス - 4一 （ 2—チェ -ルァセ トキシメチル )ー 3— （ 2 、 1 , 2—ト リクロ口エトキシカル ボキサミ ド）一 2 —ォキソァゼチジンが得られる。
H M R (CDCl3,ppm) ： 3.92 ( 2 H , s , o¾CH2) , 4.71 ( 2 Η , s , CC13GH2) , 5.1 C 1 Η , d. d,J-5 , 9Hz , C3—H) , 6.1 0 ( ] H , d , J = 9Hi5 f 0§NH )0
参考例 ぶ
シス一 4 一 （ 2—チェ-ルァセ トキシメチル）ー 3 —（ 2 , 2 , 2 — トリクロロェトキシカルボキサミ ド）一 2 —ォキソァゼチジン S 0 0 W をテトラヒドロフラ ン 2 と 1 Ν - 諉ァンモニゥム水溶液 5 Wの混 液に溶かし、 活性化茧^ 2. 1 6 gを加えて室温で 5時間かき混ぜる。 セライ トを通して泸過し、 泸液に ¾化メチレンを加えて無水硫' マグネ シゥムで 水する。 猱圧下に瀵缩し、 残留^をテトヲヒドロフラン 2 " と水 2 の混液に溶かして、 水冷下炭該水素ナト リウム 8 5 (3 ^を： ¾え る。 続 て 2 - ( 2 -クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル） - ( Z )— 2 —メ トキシィ ミノ醉馥ク口リ ド塩羧 ¾ 7 2 0 ^を加えて 1 5分間永冷 下で激しくかき混ぜる。 さらに室温で 1時間授笄後威圧下に溶媒を留去 し、 残留物に水を加えて生じえ結晶を泸取する。 水、 重曹水、 エーテ 、 へキサンで 1頃次^淨するとシス一 3—〔 2 —（ 2—クロ ァセタミ ドー 4一チアゾリ ）一 2—メ トキシイ ミノアセタミ ド〕一 4一 （ 2—チェ - ァセ トキシメチル）一 2—ォキソァゼチジン（シン異性侔）が得ら れる。.
¾点 2 0 1 - 2 0 4 t! (分解）。
I R y
Figure imgf000084_0001
x : 3 2 8 0 , 1 7 6 0 , .1 6 S 0e
N M R (d6-DMS0, ppm)： 3.86 ( 3 H , s , 0CH3 ) , 3.90 C 2H, s · oScH2) , 4.32 (2H， s， C1CH2) , 7.48 C 1 H , s， )e 参考例 ヌ '
1 ーメチルー 1 S—テトラゾー ー 5—ィルメルカブタン 3 〗 4 <o 乾燥 N , N，ジメチルホルムアミ ド 2 溶液に、永冷下水素化ナト リウ ム 6 を える。 永冷下〗 0分間、 ついで室温で〗 0分間かき混ぜた 後、 シス， 3—（ 2 , 2 ， 2一ト リクロ エトキシ力； Vボキサミ ド )一 4ーョ一ドメチルー 2—ォキソァゼチジン了 2 4 ^ΟΝ , 2ί—ジメチル ホ ムァミド 3 溶液を加えて室渥で 2日間かき混ぜる。 反応液を^赣 ェチルに溶かして 5回水洗し、 さらに食 水で ¾浄後 水 漦マグネシ ゥムで乾燥する。 缄 SE に滠縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー C 6 0 g ,溶出液：へキサンー 酸ェチル， 1 : 2— 1 ： 4 )で精製十 るとシス一 4 L 1 ーメチル一 1 H—テトラゾールー 5—ィルチオメチ
、 ( OMH
" ル）一 3 —（ 2 , 2 , 2一ト リ クロ口エトキシカルボキサミ ド）一 2— ォキソァゼチジンが結晶として S 1 0^得られる（ 8 S . Z 96 )0 融点 S 7 — S 9 。
I R V |¾ca" 1： 3 3 0 0 , 1 7 "。
参考例 έ 0.
メチ メ 力プタンの 4 Ν—テトラヒドロフラン溶液 I . 4 3 Wをテ トラヒドロフラン ί 0 に加え、 永冷下 η一ブチルリチウムの δ Ν 一へキサン溶液 1 . 3 7 Wを滴下する。 窒素雰囲気下 1 0分間氷冷下に 攙摔する。 つ で- 4 5 に冷却し、 'ンス一 3 - ( 2 , 2 , 2—トリク 口口ェトキシカルボキサミ ド )一 4ーョードメチ 一 2一ォキソ了ゼチ ジン 3 0 O J^のテトラヒドロブラン 5 溶液を滴下する。 徐々に昇温し、 ¾ ^的に一 2 0- ^一 3 0での温度範囲で 4時間かき混ぜる。 反応液を酷 漦ェチルに溶かし、 ¾化ァン -ゥム館和水溶液を加えてかき混ぜる。 有機屠を食: ¾水で 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後 ¾圧下に滠缩 する。 残留饬をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ〃 1 0 0 S ,溶出 液：へキサン一酷酸ェチル， 2 : 1— 1 : 1 )で精製するとシス一 4一 メチルチオメチルー 3— （ 2 , 2 , 2—ト リクロロェ トキシカルボキサ ミド）一 2 —ォキソァゼチジンが結晶として得られる。
融点 〗 1 4一 1 1 5 ¾。
Figure imgf000085_0001
参考例 4
^ス一 4 一 （ 1 ーメチルー t Η—テ トラゾールー 5ーィルチオメチル )ー 3 —（ 2 , 2 , 2—ト リクロロェトキ カルボキサミ ド）一 2 —ォ キソァゼチジン S 7 4 ^をテトラヒドロフラン 1 0 に溶:^し、 ！ N— 齚酸アンモニゥム水溶液 2 *を加える。 つぎに活性化亜 〗 S ¾T加えて 室温で 3時間かき混ぜる。 反 iS液を炉過し、 ^液に壌化メチレンを加え、 無水硫該マグネシウムで脱水する。 浚 に瀵縮し、残留物をテトラヒ ドロフラ ン 3 Wと水 3 Wの混液に溶かし、 氷冷下炭酸水素ナト リウム 1 • 02 sを加える。 続 て 2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4 -チアゾリ ル）一 （ Z )— 2—メ トキシィ ミノ醉靉ク口リ ド¾薆塩 8 6 3 ^を加え て氷冷下で〗 5分間、 室温で 1時間かき混ぜる。 ^圧下に溶籙を留去し、 残留 ¾に水を加えて析出する結晶を泸取する。 水、 重曹水、 エーテル、 へキサンで頋次法浄するとシス一 3 -〔 2—（ 2 -ク口 ァセタミドー 一チアゾリ ）一 1ーメ トキ イ ミノアセタミ ド〕一 4一（ I ーメチ > — 1 H—テトラゾールー 5ーィルチオメチル）一 2—ォキソァゼチジ ン（ ン異性体）が結晶として得られる。
¾^ 1 S 5 - 1 9 8で（分解）。
I R V f jcm- 1 ： 32 7 0 , 1 7 60 , 1 6 S 0o
同様にして下 15の化合物を合成した。
シス一 3一〔 2一 （ 2一ク ロアセタミ 一 一チアゾ yル）一 2— メ トキ イミノアセタミ ド〕一 4ーメチルチオメチ — 2ーォキソァゼ チジン（シン異性体）
融点 1 72 - 1 7 6 tl 分解） o
参考例 《2
シス一 3—ペンジル才キ^カルボキサミ ドー 1一 ( 2 ， 4ージメ トキ シべンジル )一 4一メタンスルホ-ルオキ^メチルー 2—； ί"キソァゼチ ジン 1 · 0 sのメチ ェチルケトン 5 0 懸濁液に、 ョゥ化ナトリウム 1 - 8 8 sを加えて 9 0でで S時間加熱 ¾笄する。 下に溶謀を留去 し残留饬に 酸ェチル〗 5 と水 1 0 0 Wを加えて摂]) ぜる。 薛¾ ェチル層を分取し水^後無水硫酸ナトリゥムて乾燥する。 圧下に溶
( O PI を留去し、 固化した残留物をへキサンと齚諉ェチル 混液（ ！ ： 1 ) 5 0"から再結晶するとシス一 3—ペンジルォキ'ンカルボキサミ ド - 1一 ( 2 ， 4ージメ トキシベンジル）一 4一ョードメチルー 2 —才キソァゼ チジンが焦色針状晶として 8 5 0 «9 ( 8 0 ¾ )得られる。
点 1 6 5 - 1 6 6 ηβ
元素分析攛： C21H23I1T205 として
C (¾) H ί96) Ν ( ）
計算值 9. 43 4. 54 5. 49
実測篚 9. 55 4. 56 5. 67
参考例 2
シス一 3—ペンジル キシカルボキサミ ドー ί一 ( 2 , 4—ジメ トキ ^ペンジル )一 4ーョードメチルー 2一ォキソァゼチジン 3 · 2 3 gの へキサメチルホスホリックトリアミド， 0 "溶液に、 、ンァノ水素化ホウ 素ナト リ ウム 1 . 6 2 sを加えて、 窒素雰囲気下 3 0-1 0 0 Όで 5時 間かき混ぜる。 反応液をエーテル 2 5 0 "に加え、 2 0 "の水で5回、 食 水で 1回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後 圧下に濩缩 する。 固化した残留物にエーテルとへキサンを加えて泸過するとシス一 3—ベンジル ί·キシカルボキサミ ドー ί一 ( 2 , 4—ジメ トキ ^ベンジ V ) — 4ーメチルー 2—ォキソァゼチジンが 2 · 1 5 g ( 8 6. 7 % ) 得られる。
融点 1 3 (3 -〗 3 2 。
元素分析值： C2iS24½05 として
C ( ） H (*) N ί96)
計算逭 S 5. S 1 6. 2 '3 7. 29
実測逭 65. 23 6. 49 7. 53 '-
O PI 一 36—
参考例 ¾
2 , 4ージメトキシべンジルァミ ン: ¾鼓 5 · 1 0 sを炭鼓力 リ ウム 水溶液に: ¾え、 生成する油分をベンゼン 1 1 で抽出する。 水 ¾し、 無水 SS酸ナト リ ウムで乾燥後 P一クロ口ペンズアルデヒ ド 3 · 5 0 gを 加え、 水分分蘑器をつけて〗時間 ¾熱還流する。 溶鍈を留去すると残留 は結晶化する。 ¾化メチレン S 8 Wに溶かし、 一 5〜一 1 0 ϋでかき 混ぜ がら、 トリェチ ァミン 3 · 8 "の ¾化メチレン 2 0 "溶液を: ¾ え、続 てフタルイミ ド靡酸クロリ ド S · 1 5 の¾化メチレン 2 5^ 溶液を滴下する。 2 0分後再びトリヱチルァミン t . 9 "の¾化メチレ . ン 1 溶液とフタルイミ ド酵酸ク リ ド 3 · ! gの ¾化メチレン 1 3 溶液を順次: ¾えて、 冷 ¾TF 7時間かき混ぜる。 反 液を一夜冷却放 S した後、 水、重曹水、 5 «塏漦、 水で 净し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後威圧下に溶媒を留去する。 残留物をカラムクロマ トグラフィー（ リ力ゲル S 0 s ，溶 ffi液： クロロホルム一メタノール ， 2 0 : 1 )で精 製するとシス一 4一 （ 4ーク ロフエ； =ル） ー 1 ー （ 2 , 4—ジメ トキ ベンジル）一 3—フタルイ ミ ドー 2一ォキソァゼチジンが焦色結晶と して 3. 4 g ( 8 4 «：)得られる。 ァセトン一へキサンから再結晶する と無色ブリズム晶と ¾る。 融点 ！ 7 8 - t 8 0 to
元素分析菹： C25E21C12i205 として
C (¾) H ( ）
f 算值 65. 46 4. 44 5. 87
実測値 65. 42 4. 42 5. 90
参考例 S.
シス 4一 （ 4，クロ口フエ- )— 1 一 （ 2 ， 4ージメ トキシベン ジ ） 3—フタルイ ミ ドー 2 ，ォキソァゼチジン 4 gの渲化 チレン 一 37—
5 0 溶液に、 メチルヒ ドラジン 0. 8 9 "を加え、 3 5〜4 0 で 1 7時間かき^る。 泸過し、 ^液を減圧下に瀵縮する。 残留物に酷 ¾ェ チルを加え、 不溶饬を泸去して泸液（約〗 0 0 " )を水 3 と〗 0 % 塩羧〗 の混液で抽出する。 重曹水で中和し、 塩化メチレンで 2回抽 出して館和食湟水て洗浄する。 無水硫豉ナト リウムで乾燥し滅圧下に溶 媒を留去する。 残留物（ 2. 6 g )を ¾化メチレン 3 0 Wに溶かし、 氷 冷下かき混ぜながらプロピレンォキサイ ド 5 · 5 "を加え、 続いてカル ボベンゾキシクロライド 2 - 3 sを滴下する。 室温で 2時間かき混ぜた 後滅圧下に溶媒を留去し、残留饬にへキサンを加えて生成する結晶を泸 取する。 イソブロビルエーテルで洗浄するとシス一 3—べンジルォキシ カルボキサミ ドー 4一（メークロロプェニル) 一 ， 一（ 2 ， 4一ジメ ト キシベンジル）一 2一ォキソァゼチジンが 3.. 3 1 g ( 8 1 « )得られ
Figure imgf000089_0001
N M R (CDCl3,Ppm) ： 3.59 , 3.77 ( 2 x3 H , 2 x3 , 2 x OCH3) f 4.70 ( 1 H f d , J-5Hz f C -H ) , 5.20 ( l H , d. d , J = 5 , 9 Hz , C3-H ) , 5.82 ( 1 H t d , J = 9Hz , NH )e
-参考例 ά έ.
シス一 3—ペンジル才キシカルボキサミ ドー 1~( 2 , 4一ジメ トキシ ペンジル )一《 —メチルー 2—ォキソァゼチジン 2. 1 5 sのァセトニ ト リル 1 5 0 溶液を 9 0〜 1 0 0 に加温し、 過硫酸力リ ウム 2. 4 2 Sとリン鼓ニ力リクム し 6 sの水溶液 7 5 "を滴下する。 同温度 で 1 · 5時間加熱還流し、 ¾圧下にァセト-ト リルを留去して残留 ¾7に ^該工チルと水を加えて摂 )混ぜる。 豉ェチ 層を食 ¾水て洗净して 無水^酸マグネシウムで乾燥する。 減圧下に溶 ¾を留去し、 殘留 ^を力
V. ラムクロマ トグラフィー（シリカゲル 2 0 0 g ，溶出液：へキサン一^ 鼓ェチル， 1 ： 2 )て精製するとシス一 3—べンジルォキ、ンカルボキサ ミ ドー 4ーメチルー 2 -ォキソァゼチジンが結晶として得られる。
融点 1 S 8 - ！ 6 3 Τ3β
元素分析t： Ci2Hi4N203 として
C ( ） H C¾) N (¾)
計算篋 61. 53 6. 02 1 1. 96
実測值 61. 36 6. 05 1 1. 65
同様にして下記の化合钧を合成した。
シス一 3—べンジ ォキシカルボキサミ ドー 4一 ( 4一ク 口フエ二 ル）一 2—ォキソァゼチジン
I ： 3 3 1 0 , 3 2 25 , 1 772 , 1 7 2 2 ,
Figure imgf000090_0001
N R Cd6-DMS0, ppm)： 4.85 (2Η , s , CH2) t 7.74 ( 1Η, d , J = 9Hz , 0?NH ) , 8.55 ( 1 H , ¾ r. s , Ni-H) , 6.90
〜？: 50 (3 S ,芳香族ブ -トン）。
参考例 4ス
シス一 3—ペンジル キ カルボキサミ ドー 4ーメチルー 2一ォキソ ァゼチジン 2 1 0^のエタノー ί 0 懸濁液に、 5 «パラジウム炭素
2 1 を加えて水素雰囲気下 1時間かき混ぜる。 ^過して泸液を淒縮 すると残留物は結晶化する。 （敲点 1 1 1 - ί t 2 ）。 水 1 とテト - ラヒドロフラン 1 を: ¾え、 氷冷下炭羧水素ナト リウム 3 82 を加え、 はげしくかき^ ¾がら 2 —（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル
)一（ Z )— 2—メ トキシィ ミノ 酸クロリ ド 4 5 3 ^を¾える。 氷冷 下〗 5分間、 室温で〗時間擾拌後、 渎圧下に瀵縮し残留 ¾に水を加えて 一 83 —
不溶物を泸取する。 水、 重曹水、 ヱ一テル、 へキサンで ¾淨するとシス 一 3—〔 2 —（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキ シィ ミノァセタミ ド〕一 4ーメチルー 2—ォキソァゼチジン （ シン異性 体）が結晶として 2 7 6 8 4 )得られる。
融点 2 1 2 - 2 1 5 （分靜 )。
ェ R V KBrCffl-l ： 3 2 5 0 , 1 74 5 , 1 6 7 0ο
N R (dfi-DMS0,ppm) ： 1.1 6 ( 3H , d , J = 6Hz , C 4一 CH3) , 3.90 ( 3H , s , 0CH3) i 4.36 C 2 H , s , C1CH2)， 5.1 5 ( 1 H , d. d , J = 5 , 9Hz , C3-H) , 7.40 ( 1 H f s , )0 同様にして下記の化合饬を合成した。
、ンス一 3一〔 2一（ 2一クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル） 一 2一 メ トキ ^ィ ミノァセタミ ド〕一 4一 ( 4二クロ口フエ-ル )一 2—ォキ ソァゼチジン（シン異性体）
I R V
Figure imgf000091_0001
3 2 5 0 , 1 了 4 0 , 1 6 5 2。
N M R (d6-DMS0,ppm)： 3.66 ( 3 H , a , 0CH3 ) , 4.30 (2fl, s , C1CH2) f .96 ( l H , d t J=5Hz , C4-H ) , 5.39 ( 1H , d. d , J = 5 , 9 Hz ) , 5.82 ( 1 H , s , ) , 9.24 ( 1 H , d, J = 9Hz , C3-liH )o -—一 参考例 4
ス一 3，ペンジル才キシカルボキサミ ドー 2 —才キソァゼチジン一 一力ルボン酸メチルエステル 1. gのメタノール 1 *溶液に、 炭 酸カリウム 0 · 3 Sの水溶液 9 *を氷冷下滴下する。 室温で 1時間かき ^た後メタノールを留去し、 残留水溶液を^駿ェチルで ¾淨した後希 塩該で中和する。 謖ェチルで抽出し、 食 ¾水で洗净後^水^ ¾ナトリ ゥムで乾燥する。 減 ff に溶媒を留去すると残留物は結晶化する。 該 ェチルを; ¾えて炉取するとシス一 3—ベンジル才キ^カルボキサミ ドー
2一ォキソァゼチジン一 4一力ルボン カ 1. 1 ( 84. S ）得ら れる。 ァセ卜-トリルから再結晶すると ¾点， 5 6 — 1 5 7 を示す。 元素分析 1ϋ: C12H12N205 として
C («) H (»)
計算值 54. 54 4. 57 1 0- 60
実測值 54. 55 4. 45 1 0. 77
参考例 έ？.
^ス一 3—べンジル才キシカルボキサミ ドー 2—才キソァゼチジン一 4一力ルボン酸し 3 2 gの乾燥テトラヒドロフラン溶液に、 ジシクロ へキ^ルカルボジィ ミ ド 4 gを加え、 1 0分後に 4 0 «ジメチルァミン 水溶液 0. 5 Wを加えて室温で 2時間かき混ぜる。 不溶物を泸去し、 泸 液を猱圧下に滠縮して残留物に齚羧ェチルと重曹水を加えて振 ]?混ぜる, 酢羧ェチル層を分取し食氇水で洗浄して無水硫鼓ナト リウムで乾燥後威 E に溶媒を留去する。 残留 をカラムクロマ トグラフィー（ リカゲ ル）で精製すると ス一 3—べンジルォキシカルボキサミ ドー 4一 （ H , N—ジメチルカルバ ¾ィル）一 2—ォキソァゼチジンが结晶として得 られる。
I R y ¾Ο1ΟΠ~ 1 ： 3 2 8 0 , 1 7 8 5 , 1 77 0 , 1 7 3 0 ,
Figure imgf000092_0001
N U R (d6-DMS0,ppm)： 177 , 2.80 (2 x3H ,2 s , 2x
CH3 ) t -53 ( 1 H, d , J = 5Hz , C4~H) , 5.3 S C l H, d.
d , J = 5 , 9 Hz , C3-H )e
参考例 7
シス一 3—べンジルォキシカルボキサミ ドー 4一 （ Ν , —ジメチル O PI 力ルバモイル ) - 2 一才キソァゼチジン 2 9 1 ^のメタノール 1 0 "溶 液に、 5 バラジウム炭素 2 9 1 ¾fを加え常温常圧で接蝕還元を行るう。
2時間後^過し、 泸液を濃縮するとシス一 3 -アミノー 4 - ( ίΓ ' Ν— ジメチルカルバモイル） - 2一ォキソァゼチジンが無色^晶として 1 4 9 0 )得られる。 本 を参考例 J と同様にして 2—（ 2—ク ロロァセタミ ドー 4 -チアゾリル）一 （ Z ) — 2 —メ トキシィ ミノ ^羧 よ]?調製したク口リ ドと反応させるとシス- 3 —〔 2 — （ 2 -クロロア セタミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキ イ ミノアセタミ ド〕一 4一 ( N , N—ジメチルカルバモイル）一 2 -ォキソァゼチジンが結晶とし て得られる。
融点 1 6 0 - 1 6 5 ¾0
I R V ^Si01^1： 3 2 0 0 , 1 7 6 0 , 1 6 4 0ο
参考例 7Ζ
ス一 3—アミノー 2 —才キソァゼチジン一 " 一カルボン载メチルェ ステル 2 8 8 ^、 テトラヒ ドロフラン 1 0 "および 1 Ν—炭羧水素ナト リウム 5 Wの混液を永冷下かきまぜて き、 これに 2—チェ-ル^薆ク ロリ ド 0. 3 2 "のテトラヒドロフラン 1 溶液を滴下する。 1 0分 間かきまぜた後、 薪羧ェチ 0 0"と飽和食¾水2 0 "を加えてかき まぜついで有機屠を分取する。 水層を酢酸ェチル 3 0 «ίて抽出し、 有接 層をあわせる。 有機層を餡和食 ¾水（ 2 0 «f X 3 )で ¾浄、 乾燥後威圧 下に ¾縮する。 残留饬に 酸ェチ ：へキサン- 1 ： 2の溶液 4 Wを加 え、 生成する結晶を泸取し乾燥ナるとシス- 3 —（ 2 -チヱ-ルァセタ ミ ド） 2—才キソァゼチジン一 4一カルボン酸メチルエステル 4 3 0 ( 8 0 ）が得られる。 ¾点 1 3 3 — 1 3 S 。
Figure imgf000093_0001
C11H12N204S tLX
f OMPI 一 32一
C (¾) N(¾)
計算篚 49. 43 4. 1 5 ! 0. 48
実赚 49. 00 4. 37 1 0. 20
参考例 72
シス一 3一アミノー 2—ォキソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルェ ステル 2 8 3^、 プロビレンォキサイ ド 4 W よび N , N—ジメチルァ セトアミ ド 3 の混液を氷冷下かきまぜて き、 これに 1 H -テトラゾ 一ルー 1 ーィル酷赣ク リ ド 40 fl^を滴下しつ で 3 0分間かきまぜ る。 ヱチルエーテ 5 0 "を加え一 3 0 に冷却下かきまぜた後、 上層 をデカン トして取]?除く。 下層につ てこの摄 を 2回鎳]? す。 下層 にァセ トン 1 0 を¾ぇ、 リカゲルカラムクロマトグラフィー（ 40 S , 3 X 1 Ocs)でァセ ト ン ：鏖化メチレン- 1 ： Ίで展開精製つ で 乾燥すると、 ス一 3一（ 1 S—テトラゾールー 1 ーィルァセタミ ド） 一 2 ォキソァゼチジン一 4—カルボン鼓メチ Vエステル 40 3^ ( 8 4 が得られる。
元素分析值： C8Si0NsC '2/3CH3COCB:3 として
C (¾) H {96) N («)
計算值 1. 00 4. 82 28. S3
実測铤 1. 1 6 5. 0.8 28. 55
参考例 7
ナリ ジキン酸 6 9 S . 7 と壤化メチレン i を室温下にかきまぜ ておき、 これに ¾化チォ -ル 2 を添加し〗時間かきまぜる。 反応液を 圧下に乾固し、残留物を N , N—ジメチルァセトアミ ド 5 » ^に溶薛す る。 別にシス一 3—アミノー 2—ォキソァゼチジン一 4一カルボン酸メ チルエステル 2 8 8 、 プロピレンオキサイ ド S Wおよび N ， H—ジメ
ΟΜΡΙ 一 33—
チルァセ トア ミ ド 3 Wの混合物を氷冷下にかきまぜて き、 これに上で 得 TtN , N -ジメチルァセトァミ ド溶液 5 * ^を添加しつ で室温下に 2 時間かきまぜる。 不溶 ¾を吸引泸過して除き、 液を^羧ェチル 〗 0 0 と水 2 ひ 0 «fと擾]?まぜる。 有璣層を飽和食 水 5 3で 浄乾 燥後弒圧下に乾固し、 残留^をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ一て 精製すると、 ス一.3 —（ 1 ーェチルー 1 , 4ージヒ ドロー 7—メチ 一 4一才キソ一 〗 ， 8 —ナフチリ ジン一 3 —ィルーカルボ-ルァ ミノ ） - 2一ォキソァゼチジン一 4一力ルボン羧メチルエステル：^得られる。
¾点 2 2 3 - 2 2 4 ;0
R V
Figure imgf000095_0001
1 ： 3 4 0 0 , 1 7 8 0 . 1 7 6 5 , 1 7 4 5
参考例 7
シス一 3—アミノー 2—ォキソァゼチジン一 4一カルボン酸メチルェ ステ 2 8 Β^Ο^ , Ν—ジメチルァセ トアミ ド 2 溶液を永冷下かき まぜて き、 これにマンデル該炭駿無水物 5 3 4 ^を添 っぃで室温下 に 3 0分間かきまぜる。 この反応液を永冷下かきまぜて き、 これにク ロル^酸クロリ ドし 0 5 Wを滴下しついで室温下に 3時間かきまぜる。 反応液を 鑌ェチル〗 0 よび 1 Η -¾¾2 0 "とふ]?まぜ 後有 機層を分取する。 有機層を飽和食 ¾水 3 0 W X 3、 1 Ν -炭酸水素ナト リウム 2 0 Wついで篛和食 ¾水 3 £3 W X 3て洗浄乾燥後、 ¾圧下に溶媒 を留去する。 残留 ¾をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製する とシス一 3 一 （ 2—クロロアセチルォキシ一 2—フエ-ルァセタ ミ ド） -=■ 2 一才キソァゼチジン一 4一力ルボン メチルエステル:^得られる。
I R V Jljca" x : 3 3 0 0 , 1 7 6 0 , 1 6 9 5 , 1 5 3 0 ,
1 2 2 0 , 1 1 6 0 , 74 0 , 7 0 0ο
参考例 7 -
O PI シス一 3一アミノー 2 一才キソァゼチジン一 4一カルボン メチルェ ステル 2 8 8 ^、 テトラヒ ドロフラン 1 » 水 2 よび 1 N—炭 ¾水 素ナト リウム 1 5 の混液を氷冷かきまぜて き、 これに D— a -スル ホフエ-ル薛薆クロリ ド 4 6 9 «¾fを滴下し氷冷下に〗 0分間かきまぜた 後室温下に〗時間かきまぜる。 滅圧下に 3縮し、残留分を水 5 Wに溶靜 し、 ァンバーライ ト X A 13— Iついでセフアデックス L H— 2 0カラム クロマトグラフィーで精製した後凍結乾燥すると、 ス一 3—（ D— 2 ースルホ一 2—フエ-ルァセタミ ド）一 2 —ォキソァゼチジン一 4一力 ルボン酸メチルエステ ' ナト リゥム が得られる。
元素分析値'. C13H13H2Ha07S.3/2H20 として
C ( ） H ί96) N (¾)
計算攛 39. 90 4. 12 7. 1 6
実測值 39. 78 4. 48 7. 29
参考例 7 L
フエ = マ σン酸モノペンジルエステル 2 · 7 gとチ才 -ルク 13リ ド 5«を室温下〗 S時間かきまぜた後滅圧下に ¾縮し、残留物に ¾化メチ レンを加え全量 1 の溶液にする。 別にシス一 3—アミノー 2—ォキ 、ノアゼチジン一 4一カルボン鼓メチルエステル 2 8 8*?、 ト リヱチルァ ミ ン (3 · 4 2 * ^ よび 化メチレン 1 0*；©混液を氷冷下にかきまぜて おき、 これに上で得た氇化メチレン溶液の 3 Wを滴下しついで 3時間か きまぜる。 弑圧下に溶媒を留去し、残留物に薛該ェチル 2 0 0 と水 3 0 を加えふ]?まぜた後有機層を分取する。 有接層を瘛和食 ¾水 3 Q ui X 3、. 〗 N -渲靉 2 0 つ で飽和食 ¾水 2 0 ^ 2で洗浄乾燥後威圧 下に溶媒を留去する。 残留 ¾をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に て^該工チル ： ¾化メチレン- 1 ： 1で艮開し精製するとシス 3 —（
I 一 OMH 2 —べンジル才キシカルボ-ルー 2一フエ-ルァセタミ ド）一 1ーォキ ソァゼチジン一 4一カルボン褻メチルエステルが得られる。
I R V ¾cm" 1 ： 3 3 0 0 , 1 7 8 0 , 1 7 4 0 , 1 6 9 0 , 1 5 3 0 , 1 2 7 0 , 1 2 1 0 , 1 1 6 00
参考例 77.
シス一 3—ペンジ/ Vォキシカルボキサミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4一力ルボン鼓メチルエステル 4 0 0^から、 ^考例 Jと同様にして謂 製した 3—ァミノ体をテトラヒ ドロフラン 1 5 に溶かし、 シアン 酸 1 2 0 を加えて氷冷下かき混ぜる。 つ でジヅクロへキシルカルボジ イミ ド 2 9 0« を加えて室温で 2時間かき潙ぜる。 反応液を庐過し泸液 を瀠缩する。残留物に^酸ェチ 3 を加え再び泸過して ^液を瀠箱 する。 残留物をカラムクロマ トグプブイ一（シリカゲル， 2 03 ,溶出 液：齚酸ェチル）て精製するとシス一 3 —（ 2—シァノアセタミ ド）一 2一;^キソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステルが得られる。
I R V |¾cm~ Χ ί 3 3 0 0 , 2 2 5 0 , 1 7 5 8 , 1 6 8 0ο N M R (d5 - DMSO, ppm) ： 3.60 ( 2 H , s , CH2) , 3.67 ( 3 H , s , CH3) , 4.39 ( 1 H , d , J = 6Hz , C -H ) , 5.28 ( 1 H , d. d f J = 6 , 9 Hz , 。
参考例 7
'ンス一 3 —〔2 —（ 2 -クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2 — メ トキシイ ミノアセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 4一力ルボン鼓 メチルエステル（シン具拴体） 8 0 8 ^のメタノール 4 懸濁液に、 践カリウム 5 5 2 ^の水溶液 1 2 Wを水冷下滴下する。 室温で 1時間 かき混ぜた後、 反応液に 1 11 -¾豉6翥 を加ぇ、 ついでメタノールを留 去する。 残留水溶液を^該ェチルで洗浄した後希 ¾謖て pH 2にし、 ^該
, 、 z ^E^ ェチルーテ ト ラヒ ドロフラ ンの混液（ 1 ： 2 )で抽出する。 抽出液を篛 和食氇水で洗狰後無水硫豉マグネシゥムで乾燥する。 婊圧下に溶媒を留 去する。 残留称を ¾化メチレン 4 0 "とテトラヒ ドロフラ ン 1 0 "の混 液に懸濁する。 室温でかき'混ぜるがらピリジン し 0 を: ¾え、続 て p— - ト 口べンジルクロ口ホ メー ト 8 6 4 の塩ィ匕メチレン溶液 4 W を 3 (3分間で滴下する。 室温で 3 0分間かき混ぜた後、 反応液を水、 希 ¾羧、水、 重曹水、 食 ¾水で順次洗淨する。 無水硫鼓マグネシウムで乾 燥後減圧下に溶媒を留去する。 残留 ¾をカラムクロマ トグラフィー （シ リカゲ 1 0 0 g ,溶出液：齚酸ェチル )で精製するとシス一 3—〔 2 一 （ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキ ^イ ミノア セタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 4一カルボン鼓 p— - トロベンジ ルエステル（ シン異性体）が結晶として得られる。
¾点 2 3 1 - 2 3 613 (分解）。
I R V J cm" 1： 3 2 5 0 , 1 7 6 0 , 1 7 5 0 , 1 6 7 0 , ί 5 5 0 , ί 5 ！ 0。
li R (d6-D S0, ppm) ： 3.83 ( 3 H , a , N0CH3) , 4.33 ( 2 H , s , C1CH2 ) , 4-58 ( 1 H , d , J = 6fiz , C4-H) , 5.25 ( 2 H , s , 0CH2Ar> , 5.48 ( 1 H , d. d , J = 6 , 9Hz , C3-H ) , 7.31 C 1 H , a , ) , 7· 6 S ( 2 H , d， J - 9玨 z , ArE ) , 8.1 7 (2H , d f J = 9Hz , Arfi) f 8.77 ( l H f ¾r. s , N !-H ) , 9.56 ( 1 H , d , J = 9 H z , C 3 -NH ) , 1 2.87 C 1 H , T3 r. s , ClCH2C0NH)e
実旌例/
^ス - 3 —〔 2 - ( 2一クロロアセタミ ドー 4--チアゾリ ル） — 2— メ トキ イ ミノアセタミ ド〕一 2—才キソァゼチジン一 4 -力ルボン酸 メチルエステル（ シン異性侔） 2 0 1 . 3 ^の N , N—ジメチルホルム アミ ド 3. 5 » ^溶液に、 ビリ ジン-無水硫酸コ ンプレックス 1 5 9 · 2^を加えて室温で 5日間かきまぜる。 ビリ ジン一 水硫 コンブレツ クス 8 を追加しさらに 2日間かきまぜる。 エーテル 5 0 «Jを加える と不溶物は固化する。 上澄みのヱ一テル層をすて新たにヱ一テルを加え て不溶物を洗净する。 再びエーテル層をすて、 不溶の固 ¾物は水 5 Wに 溶かす。 泸過して 液をダウエックス （ Dowex ) 5 0 W N a型樹脂に 通す。 溶出液を凍結乾燥したものを少量の水に溶かし、 アンバーライト X A D— Iカラムクロマトグラフィ一で精製した後凍結乾燥すると、 シ スー 3 —〔 2 一 （ 2一クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリ ）一 2—メ ト キシィミノァセタミ ド〕一 4 ーメ トキシカルボ-ルー 2 —ォキソァゼチ ジン- 〗 ースルホン駿ナトリゥム（シン異性体）が得られる。
I R V Hjcm" x : 3 4 0 0 , 3 2 2 5 , 1 7 8 0 , 1 7 3 5 ,
I 5 7 0 , I 0 5 5β
Ν Μ R (d6-DMSO,ppm)： 3.S ( s ,-^00C¾ , 3.84 ( s ,
=N-OCH3) , 4.29 ( s , CI - CH2 -） , 4-45 C d , J = 6 H z ,
C -H ) , 5.38 (d. d , J = 6 , 8Hz , C3-H ) , 7.2 3 ( s , ¾H)， 9.41 (d , J = 8HZ ,N¾ )。
実 ½例《2
シス一 3 -〔 2 — （ 2一クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル） - 2一 メ トキシイ ミノアセタミ ド〕 - 4ーメ トキシ ルボニル一 2 —才キソァ ゼチジン一 ！一スルホン酸ナト リウム（シン異性烊 ) 8 5 ^の水溶液 2 に、 氷冷下かきまぜながらモノメチルジチォ力 パミ ン馥ナト リクム 2 3. 8 5 ^を加える。 室温で 4 0分間かきまぜた後モノメチルジチォ 力; バミン漦ナトリウム 7 ^を追加する。 さらに 3 0分間かぎまぜた後丄
ΟΜΡΪ
' ' 反応液を泸過し、 庐液をエーテルで 净する。 水層をアンバーライ ト X — Ϊカラムクロマ トグラフィ一で精製した後凍結乾燥すると、 シス 一 3—〔 2 —（ 2—ア ミノ ー 4 -チアゾリル ）一 2—メ トキ、ンイ ミノア セタミ ド〕一 4ーメ トキシカルボ-ルー 2 一才キソァゼチジン - 1 ース ルホン酸ナト リ ウム （ シン異性体）が得られる。
I R V |¾cm~ χ : 3 3 5 0 , 1 7 75 , 1 0 5 5ο
N M R Cd6-DMS0,ppm) ： 3.6 1 ( s , -C00CH3 ) , 3.8 1 ( s , =Ν 0CH3) , 4.45 (d f J = 6Hz , C4-H) , 5.35 (d. d ,
J = 6 , 8Hz , C3-H ) , 6.56 ( s , "jT ) , 7. t (br. s , - NH2 ) , 9.33 (d f J = 8Hz ,NH¾ )o
実施例 J. °
、ンス一 4一ァセ トキ ^メチルー 3 一 〔 2 — （ 2—クロロァセタ ミ ドー 4一チア、ノリル）一 2 —メ トキ、ンイ ミノアセタ ミ ド〕 - 2 -ォキソァゼ チジン （ シン異拴体） 4 1 8 ^の N , N —ジメチルホルムァ ミ ド 3 W溶 液に、 ビリ ジン一無水硫酸コンプレックス 3 〗 8^を加えて室温で 2 4 時間かきまぜる。 ビリ ジン-簇水硫酸コ ンプレックス 1 5 3 を追：¾1し て 4 8時間かきまぜ、 さらに〗 5 3 を追加して 7 0時間かきまぜる。 反応液にエーテルを加えると不溶物は固化す ¾。 エーテルを捨て、 新た にエーテルを加えて不溶饬を洗浄し炉過する。 得られた結晶は水 5 に 溶かし、 ^過して^液をダウエックス 5 0 W N &型¾脂に通す。 溶出液 を凍結乾燥したものを水 5 "に溶かし、 ァンバーライト 3 A D - ίカラ ムクロマ トグラフィーで精製し 後凍結乾燥すると、 シス一 4 -ァセ ト キ、ンメチノレー 3 —〔 2—クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリル） - 2 ーメ トキシィ ミ ノァセタ ミ ド〕一 2 —ォキソァゼチジン - 1 ースルホン該ナ ト リ ウム （ シン異栓侔）が得られる。 一 93 —
I x : 3 4 0 0 , 3 2 5 0 , 1 7 6 0 , 1 6 6 5 ,
Figure imgf000101_0001
N M R (d6-DMSO , ppm) ： 1.95 C s , -OCOCH3 ) , 3.83 ( s , =N-OCH3) , 3.8—4.4 Cm , C 4一： Hと一 CH20C0 )， 4.3 (s ,
C1CH2-) , 5.15 ( d. d , J = 4.5 , 8Hz , C3-H ) , 7.3 ( s ,
Sj ) , 9.3 ( 8 )。
実施例
、ンス一 ーァセトキ^メチルー 3 —〔 2一 （ 2一クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリル）一 2 —メ トキシイ ミノアセタミ ド〕 - 2 一才キソァゼ チジン一 1 ースルホン羧ナトリウム （ シン異性体） 1 5 の水溶液 4 に、 氷冷下かきまぜ がらモノメチルジチォカルパミ ン羧ナトリ ゥム 4 1 ^を加える。 室温で 3 0分間かきまぜ 後、 モノメチルジチォカル バミ ン酸ナトリ ゥム 1 0^を追加する。 'さらに 3 0分間かきまぜた後、 反応液を庐過し、 泸液をエーテルで洗浄する。 水層をアンバーヲィ ト X A D— Iカラムクロマトグラフィ一で精製した後凍結乾燥すると、 シス 一 4ーァセ トキシメチルー 3—〔 2一 ( 2一アミノー 4一チアゾリル） 一 2—メ トキシイ ミノアセタミ ド〕一 2 —ォキソァゼチジン一 1 ースル ホン黢ナトリウム （ シン異性体）が得られる。
I R V
Figure imgf000101_0002
x : 3 4 2 5 , 3 3 0 0 , 1 7 6 0 , 1 6 6 0 ,
1 0 5 0o
N R (ds - DMSO.ppm)： 1.94 ( s , -0C0CH3 ) , 3.78 ( s ,
=N-OCH3 ) , 3,S〜4.4 ( m , C 4 - Hと一 CS20C0) , 5.1 5 C d. d , J = 4.5 , 8Hz , C3-H ) , 6.66 Cs , X ) , 7.1 ( ¾ r . s ,
- NH2 ), 9.2 (d , J = 8Hz ,、 - JIJ λ
実旌例
OMPI ス一 3—べンジルォキシカルボキサミ ドー 4一 （ 1 ーメチル一 5 - テトラゾリルチオメチル）一 2—ォキソァゼチジン 1 5 0 ^の N , N一 ジメチルホルムァミ ド 2 W溶液に、 ビリジンー 7 疏酸コンブレックス 1 3 7 を加えて室温で 2 4時間かきまぜる。 ビリ ジン-^水硫酸コン ブレックス 7 を追加し、 さらに 2時間かきまぜる。 反応液にエーテ ルを加えると不溶 は固化する。 エーテルを捨て、新 にエーテルを加 えて不溶 を洗浄し炉過する。 得られた結晶は水 ί 5 Wに溶かし、 泸過 して^液をダウエックス 5 0 W N a型樹脂に通す。 溶出液を凍結乾燥し たものを水 5 に溶かし、 ァンバーライト — Iカラムクロマトグ ラフィ一で精製した後凍結乾燥すると、 シス一 3—^？ンジルォキシカル ボキサミ ドー 4一 （ 1 一メチルー 5—テトラゾリ チオメチ ）一 2— ォキソァゼチジン一 1 ース ホン馥ナト リウムが得られる。
I R V glJcm"" 1： 3 3 0 0 , 1 7 7 5 , 1 6 9 0 , 1 0 5 5ο li ii R (d6-DMS0,ppm)： 3.87 ( s , -2iCH3) , 3.8—4.3 ( m , C4一 Hと一 CH2S—） , 4.96 ( d. d , J = 5 , 1 0Hz , C3-H ) ,
5.1 ( s , -CH20-) , 7.35 C s , -C6H5) , 8.1 6 (d , J= 1 OHz ，一 NS)。
実施例
シス一 3—〔2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2— メ トキ^ィミノァセタミ ド〕一 2 -ォキソァゼチジン一 4一力ルボン酸 メチルエステル (ァンチ異性体 ) 2 02 の 1ί , N—ジメチルホルムァ ミド 3 · 5 溶液に、 ピリジン一焦水硫豉コンブレックス 1 5 9 *^を加 えて室温で 4日間かきまぜる。 ビリジン一無水硫鼓コンブレックス 8 Q を追加しさらに 1 日かきまぜる。 エーテル 5 0 Wを ¾3えると不溶の^ 状物が生じる。 上 gみのエーテル層を捨て新たにエーテルを加えて不溶 物を洗淨する。 再びエーテル層を捨て、 不溶の飴状物を水 s Wに溶かす c 泸過して泸液をダウエックス 5 0 N a型樹脂に通す。 溶出液を康結乾 燥したものを少量の水に溶かし、 ァンバーライ ト A D - iカラムクロ マ トグラフィ一で精製した後凍結乾燥すると、 シス - 3 -〔 2 —（ 2— クロロァセタミ ドー 4 チアゾリル） 2ーメ トキシィ ミノァセタミ ド
〕一 4ーメ トキ ^カルボ-/ u- 2一 キソァゼチジン一 t 一スルホン錢 ナト リウム （ァンチ異性钵 )が得られる。
I R V H cm一 1 ： 1 7 δ 0 , 1 6 7 0 , 1 0 4 0ο
N M R (d6-DMS0,ppm) ： 3.69 ( a , -C00CH3) , 3.38 ( s，
N0CH3) , 4.35 ( s , C1-CH2-) , 4.49 (d , J = 6H2 , C4 H),
5.4 I C d. d , J = 6 , 9Hz , C3-H ) , 7.9 9 C s,SXH),
9.1 C d , J = 8 H z，而 "JIJ )。
' 0
実細 7 シス 3 一〔 2一 （ 2 クロロアセタミ ドー 4 チアゾリル ) 2 メ トキシイ ミノアセタミ ド〕 4ーメ トキシカルボ二ルー 2一才キソァ ゼチジン 〗 ースルホン酸ナトリウム （アンチ異性体） 8 5 ^の水溶液 2 "に、 氷冷下かきまぜるがらモノメチルジチォカルバミ ン漦ナト リウ ム 2 1 Wを加える。 室温で I時間かきまぜた後モノメチルジチォ力ルバ ミン酸ナトリウム 7^を追加する。 さらに ί時間かきまぜ 後、 液 を泸過し、 泸液をエーテルで洗浄する。 7i層をアンバーライ ト 3 A D—
Iカラムクロマトグラフィーで精製した後康結乾燥すると、 シス - 3 - 〔2—（ 2 アミノー 4 -チアゾリル） - 2 —メ トキシイ ミノアセタ ミ ド〕 4ーメ トキ^カルボ-ルー 2 —ォキソァゼチ ン一 1 —スルホン 酸ナト リウム （アンチ異拴侔）が得られる。
I R V cm— 1 ： 1 7 6 0 , 1 0 5 0
、
OMPI
■Us IPO N ii R (d6 - DMSO , ppm) ： 3.68 ( s f -COOCH3) , 3.92 ( a ,
-NOCH3 ) , 4.46 (d , J = 6fiz , C -H ) , 5.36 Cd. d , J = 6 , 8Hz , C3~fi ) f 7.03 Cbr. s , -NH2) , 7.38 (s ,S 3, ) , 9.04 ( d , J = 8Hz,irH oIJ)e
実施例^
シス一 3—フエニルァセタ ミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4一カルボ ン酸メチルエステル 1 〗 2 ^の N , N—ジメチルホルムァ ミ ド 3. 5 tl 溶液に、 ビリ ジン一無水硫酸コ ンブレックス 〗 5 3 ^を加えて室温で 5 日間かきまぜる。 ビリジン一^水硫豉コンブレックス 8 0^を追加し、 さらに！ 日かきまぜる。 反応液にエーテル 5 0 *；を加えるとァメ状 が 析出する。 デカンテーシヨンによ エーテルを除き、 新たにエーテ を 加えてァメ状物を洗净する。 再びエーテルを撿て、 ァメ状物を水 5 *Jに 溶かす。 泸過して庐液をダウエックス 5 0 W N a型樹脂に通す。 溶出液 を凍結乾燥したものを少量の水に溶かし、 アンバーライ ト X — I力 ラムクロマ'トグラフィ一で精製した後凍結乾^すると、 シス - 4ーメ ト キ，ンカルボ二ルー 3—フエ-ルァセタ ミ ドー 2 —才キソァゼチジン一 1 ースルホン ¾ナト リ ゥムが得られる。
I R y ξ¾ ιι" 1 ： 1 7 7 0 , 1 7 4 0 , 1 6 5 0 , 1 2 5 5 ,
Figure imgf000104_0001
N M R (d6-DMS0 , ppm)； 3.46 ( CE2C0 と 0Cfl3 ) , 4.33
(d , J = 6Hz ) , 5.25 (d. d , J = 5 , 8Hz ) , 7.24 (s , C6H5) , 8.82 ( d , C0NH)。
実施例
シス一 4 ーァセタミ ドメチル， 3 ーフェ ルァセタ ミ ドー 2—才キソ ァゼチジン 3 0« の N , N—ジメチルァセタ ミ ド 0 · 7 W溶液 、 ビリ 一 - ジン-無水硫漦コンブレックス 5 2 ^を加えて室温で 6 3時間かきまぜ る。 反応液にエーテル 3 5 "を加えると、 ァメ状 が析出する。 デカン テーショ ンによ]?エーテルを除き、 新たにエーテルを加えァメ状物を^ 淨する。 再びヱ一テルを捨てァメ状物を水 1 ^に溶かす。 泸過して泸液 をダウエックス 5 O W N a型樹脂に通す。 溶出液を凍結乾燥したものを 少量の水に溶かし、 ァンバーラィ ト — Ϊカラムクロマトグラフィ 一で精製した後凍結乾燥すると、 、ンス一 4 ーァセタミ ドメチル- 3 ーフ ェ-ルァセタミ ドー 2 —才キソァゼチジン一 ί ースルホン鼓ナト リ ウム が得られる。
I R V § cm一1： 3 4 0 0 (¾r ) , 1 7 6 0 , 1 6 4 0 , 1 5 1
Figure imgf000105_0001
N M R (D20,ppm)： 1.3 1 ( s， C0CH3 ) , 3.5*2 (d , J-6Hz , CH2N ) , 3.68 ( a , CH2C0) , 4.3 7 (d. d , J = 5.5 , 6Hz , C4 -Ξ ) , 5.1 9 C d , J = 5.5Hz , C 3-H ) f 7.38 (m , C6H5 )。 実施例/ β シス一 3一〔 2一（ 2一クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル） ， 2一 ェトキシィ ミノァセタ ミ ド〕一 2 —才キソァゼチジン一 4一力ルボン酸 メチルエステル（ ^ン異性体） 2 5 0 ^の Ν , Ν—ジメチルホルムァミ ド 2 "溶液に、 無水硫羧ービリジンコ ンプレックス 〗 9 0. 4^を加え て室温で 2 4時間かき混ぜる。 ^水硫酸ービリ ジンコンブレックス 9 5 ^を追加しさらに 2 4時間かき混ぜる。 エーテル 2 0 "を加えると不溶 物は固化する。 上澄みのエーテル層を撿て新たにエーテル 2 を加え て不溶物を洗浄する。 同様の操作をもう一度繰 ]?返したのちェ一テル層 を捨て、 不溶の固形物は水 2 0 *に懸濁する。 ダウニックス 5 0 W N a 型樹脂 1 2 Wを加えて室温で 2時間かき ぜる。 樹脂を^去
一、
差換
Figure imgf000105_0002
凍結乾燥し、 得られた粉末を水 2 に溶かしてアンバーライ ト X A D 一 Iカラムクロマトグラフィ一で精製した後凍結乾燥すると、 シス一 3 一〔 2一 （ 2—ク 口口ァセタ ミ ドー 4一チアゾリ ル）一 2—エトキ^ィ ミノァセタミ ド〕一 4ーメ トキ ^カルボ二ルー 2 —ォキソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナト リウム （ シン異拴体）が得られる。
I R V |¾cni~ 1： 3 6 0 0 - 3 2 0 0 , 1 7 9 0 - 1 7 5 0 ,
1 7 0 0 - 1 6 7 0 , 1 0 5 5β
M R (dfi~DMSO, ppm) ： 1.23 ( 3H , t , J = 6Hz f CHゥ CS ） , 3.62 ( 3 H , s , COOCH3) , 4.12 C2 H , q , J = 6H2. CH2 CH3 ) , 4.34 ( 2 H , a f C1CH2) f 4.49 ( 1 H t d , J = 6Hz , C -H ) , 5.43 ( l H , d. d t J = 6 , 9Hz , C3-H ) , 7.29
( 1 H , s , S H) , 9.40 C l H , d , J = 9H2 , C 3-NH ) ,
12.92 C 1 H , br. s， ClCH2C0NH)o
元素分析儼： C14H15Cl 5Na09S2-2H20 として
σ ί%) Η (¾) Ν (¾)
計算値 30. 25 3. 45 12. 60
実測値 30. 0 ! 3. 46 12. 46
実施例 / /.
^スー 3—〔 2 - ( 2—クロロァセタ ミ ドー 4一チアゾリ ル）一 2— エトキシイ ミノアセタ ミ ド〕一 4ーメ トキ^カルボ二ルー 2 —才キソァ ゼチジン一 1 ースルホン酸ナト リ ウム （ シン異性侔 ) 1 1 0 ^の水溶液 8 に、 氷冷下かき混ぜ がらモノメチルジチォカルパミン酸ナトリゥ ム 3 を加える。 室温で 1時間かき混ぜた後モノメチルジチォ力； Vバ ミン酸ナト リ ウム 1 0 ^を追加する。 さらに 1時間かき^た後反応液 を 過し、 泸液をヱ一テルで^净する。 水層をアンバーライ ト X A D—
O PI Iカラムクロマ トグラフィーで精製した後凍結乾燥すると、 シス一 3— 〔 2—（ 2 -アミノ ー 4一チアゾリル）一 2—エ トキシイ ミ ノアセタミ ド Ί一 4ーメ トキ ^カルボ-ルー 2 一才キソァゼチジンー 1 ースルホン 酸ナト リ ウム （ シン異性体）が得られる。
I R V Hc "1： 3 5 0 0 3 3 0 0 , 1 7 3 0 1 7 5 0 ,
Figure imgf000107_0001
N R (d6 - DMSO,ppm)： 1.2 t (3 H f t , J = 7 H3 f CH9CH3) , 3.61 ( 3 Η , s , C00CH3) , 4.07 (2 H , q , J = 7Hz , CH9> CH3) , 4.47 ( 1 Η , d , J = 6Hz , C -Η ) .5.39 ( I fl , d. d , J = 6 , 9Hz , C3-H ) , 6.55 ( l H , a f S) . 7.15 ( 2 Η , br. a , ΝΗ2 ) ( 9.30 ( 1 H , d , J = 9 E2 f C3-NH )e . 元素分析值： C12H14N5lia0aS2'2H20 として
C (¾) H (¾) N («)
計算镇 30. 06 3. 78 1 4. 6 1
実測 ϋ 30. 33 3. 53 14. 76
実施例/ ·2
実施例/ Gと同様にして、 ス一 3 —〔 2 — （ 2 -クロロアセタミド - 4 チアゾリル）一 2—（ η—ブロホ ·キシィ ミ ノ ） ァセタ ミ ド〕一 4 ーメ トキシカルボュルー 2 一才キソァゼチジン.一 1 ース/ Vホン鼓ナトリ ゥム（シン異性体）を得た。
I R V g¾cm~ 1： 3 2 5 0 , 2 9 7 0 , 1 7 8 0 , 1 7 5 0 ,
Figure imgf000107_0002
N M R (d6-D S0, ppm)： 0.89 (3 H , t , J = 7 Hz , CH2CH2 CH3 ) , t.65 ( 2 H , sextet , J = 7 Hz , C3ゥ ゥ CH3) , 3.60
( 3 H , a , C00CH3 ) , 4.0 1 ( 2H , t , J = 7H2 , CH2Cff2CH3) 差 ぇ , 4.32 (23 , s , C1CH2) , 4.48 C 1 H , d , J = 6 H z , C -H)
, 5.43 ( 1 fi , d. d f J = 6 , 9Hz , C3-H ) , 7.25 ( l H , s , Η ) , 9.4 C l H , d , J = 9Hz , C3-lfH) , l 2.9 C i H . br.
Figure imgf000108_0001
元素分折僳： C15H17ClN5Na09S2-½H20 として
* C (¾) H N (¾)
計算攛 33. 1 8 3. 3 12. 90
実測値 33. 1 9 3. 5 1 12. 93
実 ¾例 /
実施例/ :と同様にして、 シス一 3 -〔2—（ 2—アミノー 4一チア ゾリル）一 2—（ n—プロホ'キ、ンィ ミノ ）ァセタミ ド〕一 4ーメ トキ カルボ-ルー 2ーォキソァゼチジン一 1 ースルホン鼓ナト リウム （ シン 異性体）を得た。
I R V ξ Ξαπ"1 ： 3 42 5 , 1 7 8 0 , 1 7 5 0 , 1 6 8 0 , 1 6 2 0 . 1 0 5 5 ο
N M R (d6 - DMSO, ppm) ： Q.88 C3 H , t f J = 7Hz , CH2CH2 CH3 )， 1.62 (23， sextet , J = 7Η ζ , CH2CH2CH3) , 3.61 C 3 Η , s , C00CH3 ) f 3.98 (2 H , t , J = 7H2 f CH2 CH2CH3) , 4.48 ( 1 Η , d , J = 6 Hz , α4~Η ) , 5.4 C 1 Η , d. d , J = 8 , 9Hz , C3-H) f 6.52 ( 1 H , a,S H) t 7.1 4
(2 Η , b r. s , ΝΗ2 ) , 9.31 ( 1 Η , d , J = 9Hz , C3-iiH)e 元素分析値： C13H16N5Na08S2-2H20 として
C ( ） H(^) N {96)
計算 H 3 1. 64 4， 03 1 . 1 9
実測菹 3 1, 70 3. 81 14. 43 実施例/^
実施例/ Qと同様にして、 シス一 3 —〔 2 - ( 2 -クロロアセタ ミ ド 一 4一チアゾリル）一 2—イソプロホ'キ、ンィ ミノァセタミ ド〕一 4ーメ トキ、ンカルボ-ルー 2 ニ才 ソァゼチジン一 1 一スルホン錢ナト リ ウム ( シン異性体）を得た。
ェ R V cm一 1 ： 3 6 0 0 - 3 3 0 0 , 1 7 8 0 - 1 7 5 0 ,
1 7 0 0 - 1 6 7 0 , 1 0 5 5 ο
N R (dg-DMSO, ppm)： 1.23 C 6 H , d , J = 6 Hz , CHCCH3)2
〕， 3.6 2 ( 3 H , s , C00CH3) , 4- 3 1 1 H , m , CH(CH3)23,
4.33 ( 2 H , 3 , C1CH2) , 4.50 C l H , d , J = 6Hz , C -H ),
5.45 ( 1 H , d.* d f J = 6 f 9Hz . C3-H ) , 7.24 ( l H , s , S H) , 9.3 2 ( l H , d , J = 9 Hz , C3-NH ) , 1 2.90 ( i H # br. s , C1CH2C0NH )0
元素分析値： C15H17ClN5Na09S2-2H20 として
C (.96) H N
計 3 1 . 6 1 3. 7 1 1 2. 2 9
実測餱 3 1 . 5 8 3. 6 5 1 2. 2 8
実施例/
実施例ノ Zと同様にして、 、ンス一 3 -〔 2 —.（ 2—アミノー 4一チア ゾリル）一 2 イソブロホ 'キ'ンイ ミ ノアセタ ミ ド〕 - 4 -メ トキシカル ボニルー 2 一才キソァゼチジン一 1 一スルホン該ナト リ ウム （ シン具 体）を得た。
I R V K rcm- 1 : 3 6 0 0 - 3 2 0 0 , 1 7 8 0 - 1 7 5 0 ,
1 6 8 0 , 1 6 2 0 , 1 0 5 5 ο
N M R (d6-DMSO,ppm)： 1.2 0 C 6 H , d , J.= 6 H z , CH(CH3)2 D , 3.62 C 3H , s , C00CH3) , 4.27 1 H , septe , C H
(CH3)2〕 , 4.47 ( 1 H , d , J = 6Hz f C4-H) , 5.41 C 1 H , d: d , J- = 6 , 9Hz , C3-H ) , 6.53 ( ] H , s , H) , 12 - (2 H , br. a , NH2 ) , 9.1 8 ( 1 H , d , J = 9Hz , C3-NH)0 ^ ' C13H16N5Na08S2-2H20 として
C ( ） fl ί96) N ( ） 計算 H 3 1. 64 4. 09 1 4. 1 9
実測疽 31. 92 3. 85 1 . 37
実施例/
実施例/ と同様にして、 シス一 3—〔 2 —（ 2—クロロアセタミド 一 4一チアゾリル）一 2一 （ 11一ブトキシィ ミノ ）ァセタミ ド〕一 4一 メ トキ カルボ-ルー 2一才キソァゼチジン一 1 ースルボン酸ナト リウ ム（シン異性体）を得た。
I R V ^ on—1 : 2 9 6 0 , 1 7 8 0 , 1 7 5 0 , 1 6 8 0 , 1 0 5 50
N i( R (d6-DMS0, ppm) ： 0.83 (3H , t , J-6Sz， CH2CH2 CH2CH3) , 1. t - 1.8 ( 4 H , m , CH2CH2CH2CH3 ) , 3.60 (3H
, a , C00CH3) , 4.04 (2 H , t , J = 6Hz , CH2CH2CH2CH3 ) , 4.30 (2 H , s , C1CH2) , 4.49 ( t H , d , J = S H z , C -H ) , 5.42 C 1 H , d. d , J = 6 , 9 Hz , C3-H ) , 7.20 ( 1 H , s
, S H) . 9.37 C 1 H , d , J = 9Hz , C3- H)o
元素分析t : C16H19Gl 5lia09S2-2H20 として
C ） H {%) N (¾)
計算値 32. 9 ! 3. 97 ί〗. 33
実測値 32. 58 3. 80 1 1. 83 実施例/ス ·
実沲例/ /と同様にして、 シス一 3—〔 2 —（ 2—アミノー 4一チア ゾリル）一 2一（ n—ブトキ ィミノ ）ァセタミ ド〕一 4ーメ トキ カ ルボ-ルー 2一ォキソァゼチジン一〗 ースルホン酸ナト リ ウム（シン具 性体）を得た。
I R V ?£cm" 1 ： 3 4 5 0 - 3 3 5 0 , 1 7 9 0 - 1 7 5 0 ,
Figure imgf000111_0001
N M R (d6-DMS0,ppa) ： 0.89 (3H , t , J = 6Hz , CH2CH2 CH2CH3) , 1.1 - 1.8 C 4 H , m , CH2CH2C£[2CH3 ) , 3.6 1 ( 3H
, s， C00CH3) , 4.01 (2H , t , J=6Hz , CH2CH2CH2CH3 ) , .47 ( 1 H , d , J-6Hz , C -H ) , 5.39 C 1 H , d. d , J» 6 , 9Hz , C 3-H ) , 6.54 C 1 H , s 7.1 3 ( 2 H , br. s , NH2 ) , Π Η , ά , Τ- ζ , Ο^ - NH)。
元素分析値： C1 H18N5Na08S2-2H20 として
C { 6) Εί96) Ν («)
計算逭 33. 1 3 4. 37 1 3. 80
実測菹 33. 01 4. 1 0 1 3. 85
実施例/^
実施例ノ と岗様にして、 シス一 3 —〔 2— .（ 2—クロロプセタミ ド 一 4一チアゾリル）一 2—ペンジルォキ^ィ ミノァセタ ミ ド〕一 4ーメ トキシカルボ二ルー 2一ォキソァゼチジン一 1一スルホン ナト リ ウム (シン具栓体）を得た。
I R V 一1 ·· 3 5 5 0 - 3 2 5 0 , 1 7 8 0 , 1 7 5 0 ,
1 6 8 0 , 1 0 5 50
N M R (d6~D S0， ppm) ： 3.52 ( 3 H , s , COOCH3 ) , 4.33 - HQ - (2H , s , C1CH2) , 4.5 1 ( l H , d , J = 6Hz , C4-H) ,
： 5.1 6 ( 2 H , s , PhCH2) , 5.49 ( l H , d. d , J = 5 , 9Hz ,
C3-H ) , 7.27 C 1 H t s , S H) , 7.3 8 (5H , s , , ュ 9.59 ( l H f d , J = 9fl2 , C3-liH) , 12.9 ( 1 H , r. s ,
ClCH2C0NH)o
元素分析値： C19H17ClN5Na0gS2-H20 として
C («) fl (^) H C«)
計算值 38. 03 3. 1 3 1 し 6了
実測値 38. 07 3. 27 1 t. 72
実施例/
実施例//と同接にして、 シス一 3 -〔 2—（ 2 —アミノー 4一チア ゾリル) 一 2 —^ ^ンジルォキシィミノアセタミ ド〕一 4ーメ トキ カル ボ-ルー 2 ーォキソァゼチジン一！ ースルホン酸ナト リクム （、シン具 ¾ 体）を得た。
H 一 c 一 ' 3 4 5 0 - 3 3 2 5 , 1 7 8 0 , 1 7 50 , 1 6 7 5 , 1 8 2 0 , 1 0 5 50
N M R (d6-DMSO, pm)： 3.54 ( 3 H f s , COOCH3) , 4.49
( 1 H , d , J = 6 Hz , C4-H ) , 5.1 2 ( 2H , s t PhCHp.) , 5.42 ( 1 H , d. d , J = 6 , 9Hz , C3-H ) , 6.57 ( 1 H , a , ° ) , 7.1 6 (2 H , ¾r. s , NH2 ) , 7.37 ( 5 H , a , PH-) , 9.48 ( t H , d ( J=»9 Hz , C3-irH )e
元素分析值： C17H16li5ira08S2-2H20 として
C ( ） H (¾) N (¾)
計算値 37. 70 3. 72 1 2. 93
実測篋 37. 26 3. 37 1 2. 9 a
O PI - Ill - 実施例ュ a
実施例/ と同様にして、 シス一 3 -〔 2 —（ 5—クロ口- 2—クロ ロアセタ ミ ドー 4一チアゾリル） ー 2—メ トキ ^イ ミノアセタ ミ ド〕一 4ーメ トキシカルボ-ルー 2—ォキソァゼチジン一 1 ースルホン該ナト リウム （ シン異性体）を得た β
I R V ¾cm~ 1： 1 7 9 0 , 1 740 , 1 5 8 0 . 1 55 0 ,
Figure imgf000113_0001
N M R (d6~DMS0 ,ppm)： 3.63 ( 3 H , s , C00CH3) , 3.89 ( 3 S , s , NOCH3) , 4.37 ( 2 H , s , C1CH2) , 4.46 ( 1 H ,d, J = 6Hz , C4-H ) , 5.40 ( l H t d. d , J = 6 , 9 Hz , C3~H) , 9.48 ( 1 H , d , J»9Hz , C3-NH ) , 1 3.1 ( 1 H , br. s , C1CH2C0NH )e
元素分析攛： C13H12Cl2lT50gS2Na.2H20 として
C (¾) H («) N(¾)
計算馑 27. 09 2. 80 1 2. 1 5
実測 H 27. 42 2. 80 1 2. 39
実施例
実沲例/ /と同様にして、 シス一 3—〔 2 —（ 2—アミノ ー 5—クロ ー 4一チアゾリル）一 2ーメ トキシイ ミノアセタ ミ ド〕一 4ーメ トキ シカルボ二ルー 2—才キソァゼチジン一 1 ，スルホン酸ナト リ ウム （ シ ン異性体）を得た。
ェ R V mixcm" 1 : 3 4 0 0 , 1 7 8 0 , 1 7 5 0 , 1 6 8 0 ,
Figure imgf000113_0002
N M R (d6-DMS0 , ppm)： 3.64 ( 3 H , s , COOCHi ) , 3.83
( 3 H , s , N0CH3 ) , 4.44 ( 1 H , d 9 J = 6 Hz , C -H ) , 5.36 ( 1 H , d. d , J = 6 , 9Hz , C3-H) , 7.30 (2H , a ,
NH2 ) , 9.32 ( 1 H, d , ;r = 3H2f , C3 - Ν3 )β
元素分析値： C11H11ClN5Na08S2 ·2Η20 として
C («) H («) N (¾)
計算值 26. 43 3. 02 1 4. 01
実測値 26. 1 1 3. 1 5 1 4. I 3
実施例 ·22
実 ¾例/ と同様にして、 シス一 3—〔2 —（ 2—クロロアセタミド 一 4一チアゾリル）一 2 —メ トキ'ンイミノアセタミ ド〕一 4一（ η—ブ トキシカルボ =ル )一 2 —ォキソァゼチジン一 ί 一スルホン鼓ナト リウ ム （ シン異性侔）を得た。 ，
ェ R V Hi cm" 1： 3 2 5 0 , 1 7 8 0 , 1 74 0 , 1 6 8 0 .
Figure imgf000114_0001
N M R (d6-D S0,ppm)： 0.73- 1.73 ( 7H , m , CH2CH2
CH2CH3) , 3.86 ( 3H , s , N0CH3) , 4.43 ( 2 H , a , C1CH2) , 4.46 ( 1 H t d , J = 5Hz , C4-H ) , 5.40 ( 1 H , d. d , J = 5 , 9Hz , C3-H ) , 7.30 ( 1 H f s , δ Η) , 9.41 ( 1 H , d , J = 9 Hz , Cs— -N fl ) , 1 1.93 ( 1 H , b r. s， ClCH2C0iiH)o 元素分析值： C16H19ClN5lia09S2-fl20 'として
C ( ） H (¾) K («)
計算埴 33. 95 3. 74 12. 37
実測 f 33. 79 3. 79 12. 39
実施例《2 J.
実^例/ /と同様にして、 シス - 3—〔 2 —（ 2—ァミノ - - 4 -チア ゾリル）一 2 —メ トキ、ンイ ミノアセタミ ド〕一 4一（ n—ブトキシカル ボ-ル）一 2—ォキソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナト リウム （ 'ンン具 性体）を得た。
I R V ^cm一 1： 3 4 5 0 , 3 3 2 0 , 1 7 9 0 , 1 7 5 0 ,
Figure imgf000115_0001
N R (d6-DMSOf ppm)： 0.7- 1.76 ( 7H ( m , CH?.CH2CH2CH3
) , 3.80 (3H , s , N0CH3) , 4.00.( 2 Η , t， CH2CS2CS2CH3) , 4.43 ( l H， d， J-5Hz , C4— S ) , 5.33 ( ， H , d. d， J =
5 , 9Hz , C3-H ) , 6.56 ( 1 H , s ,S H ) , 7.1 3 (2 H , br. a , NH2 ) , 9. 1 ( l H f d , J = 9 Hz , C3-NH )0
元素分析値： C14Hia 5ir 03S2-H20 として
C («) H {96) N(¾)
計算値 34. 35 - 4. 1 1 1 . 30
実測值 34. 51 4. 07 . 14. 42
実施例
トランス - 3 —〔 2 ， （ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキ イミノアセタミ ド〕一 2 —才キソァゼチジン一 4，力ルホ' ン酸メチルエステル（ シン具性体 ) 1 8 0 ^の Ν , Ν—ジメチルホルム アミ ド 1 · 8 "溶液に、 無水硫漦ービリジンコンプレックス 1 42 ^を 加えて室温でかき混ぜる。 2日後、 よび 4日.後にそれぞれ 1 42 ^の 無水硫豉—ビリ ジンコンプレックスを追加し、 合計 6日間かき混ぜる。
ヱ一テル 5 を加え、 デカン トでエーテル層を除く。 この操^を 3回 繰]?返し、 エーテルに不溶の飴状物を少量の水に溶かしてダゥエックス 5 0 a型樹脂に通す。 溶出液を凍結乾燥したものを少量の水に溶か し、 ァンバーライ ト X A D— Iカラムクロマトグラフィ一で精製した後 凍結乾燥すると、 ト ラ ンス， 3 — ·〔 2，（ 2—クロロアセタ ミ ド— 4 -
O PI チアゾリル）一 2 —メ トキシイミノアセタミ ド〕一 4ーメ トキシカルボ -ル- 2 —ォキソァゼチジン- 1 一スルホン酸ナト リウム（シン異性体 )が得られる。
I R V ¾cm"" 1 ： 1 7 8 0 , 1 6 7 0 , 1 5 5 0ο
N M R (d6-D S0,ppm)： 3.7 ( 3H , s , COOCH3) , 3.9 ( 3Η t a , NOCH3) , 4.1 ( 1 H f d , J = 2fiz . C4-H ) , 4.35 (2H , s , C1CH2) , 4.8 ( l H , d. d , J = 2 , 9H2 , C3-fl ) , 7.4 ( 1 H , s ,S H) , 9.6 ( t H t d , J = 9Hz , C3-NH )e
実施例 2S. '
^スー 3—〔 2—（ 2 —クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）ァセタ ミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 4一力ルボン豫メチルエステル 3 2 0 <o^ , if ージメチルホ ムァミド 2 "溶液に、 無水硫酸一ビ! ジンコ ンブレックス 2 8 2. 3 ^を加えて室温で 4 8時間かき^る。 無水 δϊ 酸-ピリジンコンプレックス 1 4 1 Wを追加しさらに 2 4時間かき^ る。 エーテル 3 0 Wを加え、 デカントでエーテル層を除く。 この搡^を 2回綠] J返し、 エーテルに不溶の飴状物を水 1 に溶かし不溶物を泸 去した後、 泸欲をダウエックス 5 0 W N &型 脂に通す。 溶 ffi液を滅圧 下に ί 0 Wまで潢縮し、 ァンバーライト ] C A D— Iカラム'クロマトグラ フィ一で精製した後凍結乾燥すると、 シス - 3.— (： 2 —（ 2—クロロア セタミ ドー 4一チアゾリル）ァセタミ ド〕一 4ーメ トキ、ンカルポ- ー
2—ォキソァゼチジン一！一スルホン酸ナト リ ゥムが得られる。
I R V Jjcm" 1： 3 6 0 0 - 3 2 0 0 , 1 7 9 0 - 1 7 6 0 ,
Figure imgf000116_0001
.
6 、 , S、
N MR (d -DMS0,ppm)： 3.26 (2 H , S,SJLce。 ) , 3.56 ( 3
H , s , C00CH3) , 4.32 ( 2 H , a , C1CH2) , 4.43 ( 1 Η·, d J = S Hz , C 4-H ) , 5.29 ( 1 H , d. d t J = 6 , 9 Hz , C3-H) , 6.92 ( 1 H , s , S H) , 8.70 ( 1 H , d , J = 9Hz , C3-NH) , 12.56 ( 1 H , br. s , C1CH2C0 H )0
元素分析値： C12H12Cl 4 08S2 -H20 として
C (¾) H(¾) N )
計算値 29. 97 2. 93 1 65
実測值 30. 1 3 3. 29 12. 02
実施例 ·2
実施例//と同様にして、 'ンス一 3 —〔 2 —（ 2—アミノー 4 -チア ゾリル）ァセタミ ド〕一 4ーメ トキシカルボ-ルー 2 —ォキソァゼチジ ンー 1 ースルホン酸ナト リウムを得た。
R V max' 一1 : 3 3 3 0 , 1 7 9 0 - 1 7 5 0 , 1 6 8 0 ,
Figure imgf000117_0001
N M R (d6-DMSOtppm) ： 3.32 ( 2 fi , s , CH2) , 3.59 ( 3 Η , s , COOCH3 ) , 4.42 ( t Η , d , J = 6Hz , C -H ) , 5.29 ( 1
H , d. d , J = 6 , 9Hz , C3-H ) , 6.28 ( 1 H , s t ) ,
7.20 ( 2 Η , b r. s , ΝΗ2 ) , 8.59 ( l H , d , J = 9Hz , C3- ΝΗ )0
元素分析値： C10Hi1N a07S2-H20 として
C H ( ） N ( ）
計算値 29. 70 3,.24 1 3. 85
実測値 29. 98 3. 43 13.. 53
実施例《2ス
シス一 3— { D— 2 —〔 4一 （ n—ブチル） 一 2 , 3—ジ才キソ— 1 一ビベラジンカノレボキサミ ド Ί一 2—フェエルァセタミ } 一 2 —才
OMPI 一 1〗S - ソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステルの j3型（参考例 >？ ) 1 6 9 ^ Ν , ίί一ジメチルホルムァミ ド 1 溶液に、 簇水硫鼓一ビリジ ンコ ンプレッ クス 〗 〗 4^を: ¾えて室温でかき混ぜる。 〗 0 Β後に無水 硫酸-ピリジンコンブレックス 5 を、 さらに 1 日後に同量のコンブ レックスを追加して合計 1 2日間かき混ぜる。 エーテル 2 を加え、 デカントでエーテル層を除く。 この操 を 2回議]?返し、 エーテルに不 溶の固 物は水 2 5 » ^に懸濁する。 ダウエックス 5 0 W N a型樹脂を加 えて室温でし 5時間かき混ぜる。 脂を庐去した泸液を凍結乾燥し、 得られた粉末を少量の水に溶かしてアンバーライ ト X A D— Ϊカラムク 口マトグラフィ一で精製し 後凍結乾燥すると、 、ンス一 3— { D— 2— 〔 4一（ n—ブチル ) - 2 , 3 ージォキソ一 1 ービペラジンカルボキサ ミ ド〕一 2一フエュルァセタミ ド }一 4一メ トキ^カルボ-ルー 2 —才 キソァゼチジン一 1 ースルホン鼓ナト リウム （ 型）が得られる。
I R V απ_1 ： 3 4 1 0 , 1 7 7 5 , 1 7 2 0 , 1 6 8 5 ,
Figure imgf000118_0001
N M R (d6-D S0, ppm)： 3.09 ( 3 H , s , C00CH3) , 4.37 ( 1 H f d , J = 6Hz , C -H.) l 5.20 ( 1 H > d. d , J = 6 , 9 元素分析疽： C22H26lT5N 010S ·2Η20 として
C («) Η (¾) Ν
計算值 43. 2 1 4. 94 1 1. 45
実測值 3, 1 0 5. 08 1 1. 41
〔α〕¾=· =- 1 2 , 9。 （ c - 0 · 1 5 5 , Η20 )。
同様にして相当する α型を得た。
I R V jcni" χ : 3 4 5 0 , 1 7 8 0 , 1 72 0 , 1 6 S O ,
Figure imgf000119_0001
N R (dg-DMSO, ppm )： 3.60 ( 3 H , s , C00CH3 ) , 4.47 ( 1 H , d , J = 8Ha , C -H ) t 5.1 3 ( l H f d. d , J = 6 , 9 Hz , C3-H ) , 5.48 ( t fl , d , J = 7.5Hz , P CH )0
元素分析値： C22S2sN5Na010S'2S20 として
C (¾) H (¾ ) N ) ' 計算値 43. 2 1 4. 9 1 1. 45
実測 ϋ 43. 66 4. 85 1 1. 54
〔α〕 20-一 4 3 * 7 ° ( c = 0. 1 3 5 , Η20 )ο
実施例 2 ε.
実施例《27と同様にして、 ス - 3 — { D - 2 -〔 4 - ( 21—ブチ V )一 2 , 3—ジォキソー 1 一ビぺラジン力ルボキサミ ド〕一 2—（ 2— チェ-ル）ァセタ ミ ド }一 4一メ トキシカルボ二ルー 2—ォキソァゼチ ジン一 1 ースルホン豉ナト リゥムの /3型 よび a型を得た。
β 型
i n V KBrcal- l : 3 3 0 0 , 1 7 75 , 1 7 1 0 , 1 675 ,
Figure imgf000119_0002
N M R (d6 - DMSO , ppm)： 3.2 δ ( 3 Η· , s , C00CH3) , 4.40 ( 1 H , d , J = 6Hz t C 4-Η ) , 5.31 ( 1 Η , d. d , J = 8 , 9 Hz f C3 -H ) , 5.82 ( 1 H , d , J )。
Figure imgf000119_0003
元素分析馑； C20H2 N5Na.010S2 - 2H20 として
CO) E{96) N(¾)
計算篋 38. 89 4. 56 1 1. 3
実測 ϋ 38. 50 4. 56 . 30
型 I R v g¾ca~ 1 ： 3 3 0 0 , 1 7 8 0 , 1 72 0 , 1 68 0 ,
Figure imgf000120_0001
N M R (d6-DMS0, ppm) ： 3.61 ( 3 H , s , COOCH3 ) , 4.4 S
( tfi t d , J = 6Hz f C4-H) , 5.17 ( 1 H ,d. d , J = S , 9
H2 , C3-H ) , 5.73 ( i H f d , J
Figure imgf000120_0002
元素分析值： C20H24if5liA010S2.H20 として
σ {%) Η (¾) Ν (¾)
計算僮 0. O S 4. 37 1 1. 68
実測値 . 33. 64 4. 53 1 1. 54
実施例 <2
シス一 3— { D— 2—〔 4一 （ n—ォクチ Λ 一 2 , 3—ジォキソ一 1 -ビぺラジンカルボキサミ ド〕一 2—（ 2—チェ-ル）ァセタミ ド } 一 2 —ォキソァゼチジン一 4一力ルホ'ン鼓メチルエステルの 型（参考 例 Jデ） 2 S 1 ^の IT , ITージメチルホルムアミ ド 2 W溶液に、無水硫 酸一ピリジンコンプレックス 1 55¾fを加えて室温で 5日間かき混ぜる。 エーテ 2 を加え、 デカン トでエーテル層を除く。 この搡^を 3回 繰]?返し、 エーテルに不溶の固形物は水 5 に懸濁する。 ダウエック ス 5 (3 W li a型樹脂を ¾えて室温で 2時間かき混ぜる。 ¾脂を^去した 泸液を凍結乾燥し、 得られた粉末を少量の水に溶かしてアンバーライト XA D— Iカラムクロマトグラフィーで精製した後康結乾燥すると、 シ スー 3 — { D— 2 —〔 4一 （ n—ォクチル）一 2 , 3 —ジォキソー 1一 ビペラジンカルボキサミ ド〕一 2 ，（ 2—チェ-ル）ァセタ ミ ドー 4一 メ トキシカルボ-ルー 2 一才キソァゼチジン一 1一スルホン鼓ナト リウ ム（ 望）が得られる。
Figure imgf000120_0003
N M R (d6~D SO ,ppm) ： 3.62 ( 3 H , s , COOCH3 ) , 4-48
( l H , d , J c3 )。
Figure imgf000121_0001
元素分析値： C24H32N5NaO10S2' 2H2O として
C ( ） H (¾) N (^)
計算 42. 79 5. 39 1 0. 40
実測値 42. 98 5. 64 1-0. 64
同様にして相当するな型を得た。
Figure imgf000121_0002
N M R (d6-DMS0, ppm) ： 3.2 2 ( 3 H , s , COOCH3) , 4.42
( 1 H f d , J = 6Hz , C -H ) , 5.35 ( l H-, d. d , J = S , 9
Figure imgf000121_0003
元素分析値： C24H32N5Nap10S2.2H20 として
C {%) H N (¾)
計算攛 42. 79 5. 39 1 0. 40
実測谊 42. 64 5. 5 1 1 0. 62
実施例
トランス一 3— { D— 2 一〔 4一 （ n—才クチル ) - 2 , 3 —ジォキ ソー i ，ビベラジンカルボキサミ ド〕一 2 —（ 2 —チェ-ル）ァセタミ ド }一 2 —才キソァゼチジン一 4一カルボン該メチルエステルの 型（ 参考例 Jヌ ） 3 3 0 ^9<DK ， N -ジメチルホルムアミ ド 2 溶液に、 無 水硫酸ービリジンコンプレックス 1 9 6 ^を加えて室温でかき混ぜる。
3日目および 4日目にそれぞれ 9 8 ^の 水硫駿ービリジンコンプレツ クスを追加して合計 4日間かき混ぜる。 反応液にエーテル 2 を加え、 デカン トでエーテル層を除く。 この操作を 2回繰]?返し、 エーテルに不 溶のガム状 ^質に水 1 5 とダウエックス 5 0 W N a型 ¾脂 1 5 を加
k 一 OMPI えて室温で〗 · 5時間かき混ぜる。 樹脂を泸去した泸液を凍結乾燥し、 得られた粉末を少量の水に溶かしてァンバーライ ト — Iカラムク ロマ トグラフィ一て精製した後凍結乾^ると、 トラ ンス一 3 — ί D— 2 —〔 4一 （ η—ォクチル ) - 2 , 3ージォキソ一 1 ービペラジンカ ボキサミ ド〕一 2 —（ 2—チェ =：ル）ァセタミ ド }一 4一メ トキシカル ボニルー 2 —ォキソァゼチジン一 1 一スルホン酸ナト リウム （ 3型）が 得られる。
I R V ^ca- 1 ： 3 42 0 , 2 9 3 0 , 1 7 8 0 , 1 72 0 ,
Figure imgf000122_0001
N il R (ds-DMSO ,ppm) ： 3.68 ( 3 H , s , C00CH3 ) , 3.98 ( 1 H , d f J = 3 Hz t C4-H ) f .70 ( l H , d. d , J=3 , 9 Hz , C3-H ) , 5.69 ( 1 H f d , J = 8Hz , λ0Ε )。
同様にして相当するな型を得た。
I R V ¾cffl"" 1 ： 3 4 5 0 , 2 9 2 5 , 1 7 8 0 , 1 7 1 0 , 1 6 8 0 , 1 5 1 0 , 1 4 7 0 , 1 3 6 5 , 1 2 6 0 . 1 0 5 0
N M R (d6-DMS0 ,ppm) ： 3.65 ( 3 H , s， C00CE3)， 4.02 ( 1 H f d , J = 3 Hz , C4-H) , 4.72 ( 1 H , d. d , J = 3 , 9 Ez , C3-H ) , 5.71-( I H , d , J = 7H2 , ίξΐ^ )。
実 ¾例 3 /.
シス一 4ーァセタミ ドメチル一 3 —〔2 一 （ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシイ ミノアセタミ ド〕一 2— ^キソァゼ チジン（シン異栓侓 ) 6 2 5«5ΌΝ , If ージメチルホルムァミ ド S 溶 液に、 镲水硫鼓ービリジンコンプレックス 4 7 7^を加えて 2 7 - 2 8 で 2 8時間かき^る。 反応液にエーテル 9 0 *を加えて、 デカ ン ト でエーテル層を除く。 同様の搡 ^を 2回繰 ]J返す。 エーテ に不溶の飴 状物を水 9 に溶かし、 ダウエックス 5 0 W N a Μ^αΈ 7 0 を加え て室温で 3時間かき混ぜる。 樹脂を泸去し、 ^液を弒圧下に濃縮して残 留¾をァンバーライ ト X A D— Iカラムクロマトグラフィ一で精製した 後凍結乾燥すると、 シス一 4一ァセタミ ドメチル- 3 —〔 2 —（ 2 -ク ロロァセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2 ーメ トキ イ ミノアセタミ ド〕 - 2一ォキソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナト リウム （ シン異性体）が 得られる。
I R V K rCffl- 1 ： 3 3 4 0 , 1 7 7 0 , 1 6 6 0 , 1 6 5 0 ,
1 2 7 5 , 1 0 5 0 ο
2ί R (d6-D S0,ppm) ： 1.84 ( 3 H , s , COCH3 ) , 3.1 - 3.4
(2 Η , m , CH2NH) , 3.84 ( 3Η , s , N0CH3 ) , 3.9一 4.2 ( 1 Η
, m , C4-H ) , 4.40 ( 2 H , s , C1CH2) , 5.1 9 ( 1 Η , d . d , J = 5 , 9 Hz , C3-H ) , 7.5 1 ( 1 Η , a , δ Η ) , 9.4 0 ( 1 Η , d , J = 9 fiz , C3-NH ) , 1 2.65 ( 1 H , br. s , C1CH2C0NH
)ο
元素分析值： C14H16ClN6Na08S2- 2½H20 として
C (¾) H («) N ( ）
計算值 29. 82 3. 75 1 4. 90
実測値 29. 33 3. 69 1 5. 0 !
実施例 ?·2
実施例/ /と同様にして、 シス - 4ーァセタミ ドメチルー 3 —〔 2 — ( 2—アミノー 4一チアゾリル）一 2 —メ トキシイ ミノアセタミ ドー 2 一ォキソァゼチジン一.1 ースルホン鉸ナトリゥム（シン異拴体）を得た
R V
Figure imgf000123_0001
1 ： 3 4 0 0 , 1 7 6 5 , 1 6 6 0 , 1 5 4 0 ,
2 8 0 , 1 2 5 0 , 0 5 0
OMPI IT M R (d6-DMS0, ppm)： 1.77 ( 3 H , a , C0CH3 ) , 3.20 - 3.6 Q (2 H , m , CH2lTfi) , 3.86 ( 3 H , a , N0CH3 ) , 3.8 - 4.1 ( 1 H , m , C4-H) , 5.12 ( l H f d. d , J = 5 , 9Hz , C3-H) , 6.8 1 ( 1 H , s f Sj ) , 7. ί 5 (2H , ¾r. s , 1ίΗ2 ) , 9.33 ( 1 H , d , J = 9 Hz , C3-NH )e
元素分析惶： C12H15lf6Na07S2.2H20 として
C ( ） H {96) N )
計算餛 30. 13 4. 00 17. 5 δ
実測谊 30. 43 4. 12 1 7. 34
実沲例 J 3.
実施例 J/と同様にして、 ^ス - 4 -ペンズァミドメチルー 3—〔 2 一（ 2—クロロアセタミ ド - 4一チアゾリル）一 2—メ トキシイミノア セタミ ド〕一 2 —ォキソァゼチ^ン一 1 ースルホン鼓ナト リウム （ シン 異性体）を得た。
― " 1 7 7 0 , 1 6 45 , 1 5 5 0 , 1 2 8 0 , ί 0 5 0 o
N M R (d6-DMS0,ppm)： 3.3-3.6 '( 2 H t m . CHcNH ) , 3.92
(3 H , s , N0CH3) , 4.0 - 4.3 ( 1 Η f m , C 4 -Η ) , 4.45 ( 2 Η , a , C1CH2) , 5.28 ( 1 Η f d. d , J = 5 , 9Hz , C3-H ) , 7.5 4。 Η , s , 3 Ε , 7.4 - 7.9 ( 5 Η , m , Ph - ) , 9.49 ( 1 Η , d , J = 9Hz , C3-1TH )0
元素分析 C19HiaClK6ira08S2 - 2Η20 として
C («) R (^) N (¾)
計算菹 36. 99 3. 59 1 3. 62
実測値 36. 94 3. 49 1 3. 29
OMPl 実施例
実施例ノ /と同様にして、 'ンス一 3 —〔 2 —（ 2—アミノー 4一チア ゾリル )一 2 ーメ トキ イ ミノアセタ ミ ド〕 - 4一ベンズァミ ドメチル 一 2—ォキソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナトリウム（シン異性体）を 得た。
I R V
Figure imgf000125_0001
1 7 6 5 . 1 6 4 5 , 1 2 8 0 , 1 0 5 0ο
N M R (d6-D S0,ppm)： 3: 3 - 3.7 ( 2 H , m , CH2NH) , 3.86 ( 3Η , s , N0CH3) , 3.9-4.3 ( 1 Η , m , C -H ) , 5.23 ( 1 Η , d. d , J = 5 , 9 Hz , C3 -fi ) , 6.82 ( 1 H f s , ) , 7.1 7 ( 2 Η , b r. s , NH2 ) . 7.4-7.9 ( 5H f m , P - ) f
9.36 ( ί Η , d , J-9 HZ , C3 - ΝΗ )β 元素分析 t : C17H17N6Na07S2* 2Η20 として C (^) - Η («) Ν (¾) 計算铤 37. 78 3. 92 1 5. 55 実測值 37. 5 1 3. 73 15. 67
実施例 J :
実施例 J/と同様にして、 シス一 3 —〔 2 —（ 2—クロロアセタミ ド 一 4一チアゾリル）一 （ Z )— 2—メ トキシイミノアセタミ ド〕 - 4一 〔 2— （ 2一クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 （ Z )— 2 —メ ト キ イミノアセ トキ メチル〕一 2 —ォキソァゼチジン一 1 一スルホン 羧ナトリウムを得た。
I R V ^cnT 1 ： 1 7 7 0 . 1 7 6 5 , 1 6 7 0 , 1 5 6 0 ,
Figure imgf000125_0002
M R (d6-DMS0 ,ppm) ： 3.83 , 3.83 ( 2 x 3 E , 2 x s , 2 x NOCH.-5 ) , 4.3 1 ( H , s , 2 XC1CH2) , 4.1—4.4 ( 2 H' , m ,
R£
OMPI WIPO CH20C) , 4.80-5.1 0 ( 1 H , m , C -H ) , 5.3 1 ( 1 H , d. d , J = 5 f 9 z , C3-H ) , 7.1 9 , 7.53 ( 2 x 1 H , 2 xs , 2 x
¾H) , 9.34 ( 1 H , d , J = 9Hz , C3-NH )0
元素分析疽： C2oHi9Cl2liaNa011S3« 4H20 として 計 29. 67 3. 36 1 3. 84
実測值 29. 53 3. 1 1 1 3. 83
実施例
シス一 3—〔 2—（ 2—クロ口ァセタミ ドー 4一チアゾリル）一 （ Z
)ー 2—メ トキシイ ミノアセタミ ド〕一 4一〔 2—（ 2—クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリル） 一 （ Z )— 2—メ トキ イ ミノアセトキ メチ ル〕一 2—ォキソァゼチジン一〗 一スルホン鼓ナト リウム 2 2 1 ^の水 溶液 1 0 "に、 氷冷下かき混ぜ ¾がらモノメチ ジチォ力ルバミン酸ナ トリウム 8 5^を加える。 室温で！時間かき混ぜた後モノメチルジチォ カルバミン豉ナトリウム 4 0 Wを追加し、 室温でさらに 1時間かき混ぜ る。 反応液は齚酸ェチル， エーテルで ¾浄後威圧下に瀠縮する。残留 ¾J をァンバーライ ト X A D— Iカラムクロマトグラフィ一で精製した後凍 結乾燥すると、 ス一 3—〔 2 —（ 2 アミノー 4一チアゾリル） - (
Z )— 2 —メ トキシイミノアセタミ ド〕一 4一〔 2 —（ 2—アミノー 4 一チアゾリル）一（ Z )— 2—メ トキシィ ミノァセトキシメチル〕一 2 一ォキソァゼチジン一〗 ースルホン酸ナト リゥムが得られる。
I R V m 5csa一 1 : 1 7 6 0 , 1 6 7 0 . 1 5 4 0 , " 1 2 7 5 ,
Figure imgf000126_0001
N M R (d6-DMS0,ppm) ： 3.80， 3.8 S ( 2 x 3 H , 2 x s， 2 x
NOCH3) , 4.1 -4.4 ( 2Η , m , CH2oS) , 4.8 - 5.05 ( ΓΗ , m ,
Ο ΡΙ C4-H ) , 5.25 ( 1 H , d. d , J = 5 , 9 Ξ ζ , C 3 -Η ) , 6.63 ,
6.94 ( 2 χ 1 Η , 2 xs , 2 χ Η ) , 7.1 0 ( 2H , br. a , ΝΗ2) , 9.22 ( 1 H , d t J = 9Ha , C3-NH )e
元素分折値： C16H17N8Na09S3.3H20 として
C ( ) R {96) N ( ）
計算値 30. 09 3. 63 1 7. 55
麵値 30. 1 8 3. 5 1 17. 68
実施例 Jス
実 ¾例 J と同様にして、 シス - 3—〔 2—（ 2—クロロアセタミ ド - 4一チアゾリル）一 2—メ トキ イ ミノアセタミ ド〕一 4 - ( 2—チ ェ -ルァセ トキシメチル ) - 2一ォキソァゼチジン一 ί一スルホン鼓ナ ト.リウム （ シン異性体 )を得た。
i n V llx m"1： 3 4 1 0 , 1 7 6 5 , 1 6 7 0 , 1 5 5 0 ,
1 2 7 0 , ί 0 5 0 o
N M R (d6-DMS0,ppm)： 3.72 ( 2 H , br. a , IQL^ ) ,
3.95-4.52 ( l H , m , C4-H ) , 4.30 ( 2H , a , ClCH2) , 5.25 ( 1 H , d. d , J-6 , 9Hz , C3-H ) , 7.41 ( l H f s ,
SXH)。
実施例 3 ε.
実 ¾例/ /と同様にして、 、ンス一 3 -〔 2 —（ 2—アミノー 4一チア ゾリル）一 2 ーメ トキシイ ミノアセタミ ド〕一 4一 （ 2—チェ-ルァセ トキ メチル） ，1，^キソァゼチジン一 1 スルホン鼓ナト リ ウム （ シン異性体）を得た。
I R V g¾cffl~ 1： 3 4 0 0 , 1 7 7 0 , 1 7 4 0 , t 6 7 0 。
1 6 1 5 , 1 5 3 5 , 1 2 7 0 , 1 2 5 0 , 1 0 5 0Λ
^ Ο ΡΙ li M R (dg-D SO, ppm) ： 3；75 ( 3 H , s , NOCH3 ) , 5.20
( 1 Η , d. d , J = 6 , 9Η ζ f C3-H ) , 6.71 ( 1 Η , s , Sj )， 7.1 4 ( 2 Η , b r . s , ΝΗ2 ) , 9.22 ( 1 Η , d , G3-NH )β 元素分祈値： C16H16N5iia08S3-2H20 として
C (¾) Ε (96 Ν (3
計算攛 34. 22 3. 59 1 2. 47
実測値 34. 42 3. 23 12. 30
実施例 3？.
実旛例 J と同様にして、 'ンス一 3—〔 2—（ 2—クロロアセタミ ド - 一チアゾリル）一 2—メ トキシイミノアセタミ ド〕一 4一 （ 1 ーメ チルー 1 H—テトラゾール一 5 イルチオメチ ）一 2—ォキソァゼチ ジン一 1 ースルホン豉ナト リ ウム （ シン異性侔）を得た。
I R V l Jcin"" x : 3 42 0 , 1 7 6 5 , 1 6 6 0 , 1 5 6 0 ,
Figure imgf000128_0001
N R (d6-DMS0,ppm)： 3.9 1 ( 3 H , s , NCH3 ) , 3.94 ( 3 Η f Β , OCH3) , 4.34 ( 2 Η , a , C1CH2) , 5.29 ( 1 Η , d. d , J = 6 , 9flz , C3-H ) t 7.48 ( l H f s , S) , 9.46 ( 1 H , d , — 9 Hz , C 3-NH )0
実埯例
実施例/ズと同様にして、 ス一 3—〔 2—（ 2—アミノー 4一チア ゾリル）一 2—メ トキ^ィ ミノァセタミ ド〕一 4一 （ 1 ーメチルー 1 H ーテトラゾールー 5ーィルチオメチル）一 2 —ォキソァゼチ.ジン一！一 スルホン羧ナト リ ウム （ シン異 体）を得た。
I R y ¾cm~ 1 ： 3 41 0 , 1 7 7 0 , 1 6 6 0 , 1 6 1 0 , 1 5 3 5 , 1 2 8 Q , 1 0 5 00 N M R (d6-D SO, ppm) ： 3.88 ( 3 H , a , NCH3) , 3.92 ( 3H
, s， 0CH3) , 5.22 ( 1 H f d. d , J = S , 9 H z , C 3 - H ) , 6.75 ( 1 H , s , S H) , 7. J 3 (2H , br. a , NH2 ) , 9.3 1 ( 1 H , d , J = 9flz , C3 - NH )。 C¾^Til : C12H14Nglia06S3- 2½H20 として
C (¾ ) H («) li ( ）
計萁値 26. 46 3. 52 23. 1 5 突測 H 26. 46 3. 59 22. 70 実施例 /
実 ¾例/ と同様にして、 ^スー 3—〔 2 —（ 2—クロ πァセタミ ド 一 4一チアゾリル）一 2—メ トキシィミノァセタミ ド〕一 4ーメチルチ オメチ 一 2—才キソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナトリウム （ 'シン具 性体）を得 。
I R V |||cm-" x : 34 2 0 , 1 7 6 0 , 1 6 6 0 , 1 5 5 0 , 1 2 7 0 , 1 2 4 0 , 1 0 5 0β
N M R (d6 - DMSO ,ppm) ： 2.08 ( 3 H , a , SCH3 ) , 2.68 -
3.06 ( 2 H , m , CH2S ) , 3.83 ( 3H， s , N0CH3 ) , 4.32 ( 2 H
Ξ
, s , C1CH2) , 7.42 ( 1 H , s , ）。
実施例 《2 莠¾例/ /と同様にして、 シス一 3 —〔 2—（ 2—アミノ ー 4一チア ゾリル）一 2 —メ トキ イ ミノアセタミ ド〕一 4一メ ^ルチオメチルー 2一ォキソァゼチジン一 1 スルホン酸ナト リウム （ -ンン異性侔 )を得 た。
ェ R V caT 1 ： 3 4 0 0 , 1 7 6 0 , 1 6 6 0 , 1 6 0 5 ,
Figure imgf000129_0001
OMPI N M R (d6-DMS0,ppm)： 2.08 ( 3 H , s , SCH3 ) , 2.70-3.12 ( 2 H , m , CH2S ) , 3.71 ( 3 H , s , N0CH3 ) , 6.74 ( 1 H , s , S]L— ) , 7.1 4 (2H , br. s , NH2 )。
実施例
実施例/ と同様にして、 ス一 3—〔 2—（ 2—ク ロアセタミ ド 一 4一チアゾリ ）一 2—メ トキ イ ミノアセタミ ド〕一 4ーメチルー 2一ォキソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナト リウム（シン異性体）を得 i。
I R V l Jcrn" 1 ： 3 42 0 , 1 7 5 0 , 1 6 7 0 , 1 5 6 0 ,
1 2 7 5 , 1 0 5 5。
N M R (d6-D SO,ppm) ： 1.25 ( 3H , d f J = 5Hz f C - GH3 ) , 3.98 ( 3H , s , ίΓ00Η3) , 4.32 (2Η s , C1CH2) , 5.1 0 ( 1 Η , d. d , J = 6 ， 9Hz , C3 - Η) , 7.38 ( l H , s ,
S H) , 9.33 ( l H ,d ,;r-9Hz ,C3 - ΝΗ)β
実施例
実旌例/ /と同様にして、 ^ス - 3 - C 2—（ 2 -アミノー 4一チア ゾリル）一 2 ーメ トキシイ ミノアセタミ ド〕一 4ーメチル， 2—ォキソ ァゼチジン— ί ースルホン豉ナトリウム （ シン異¾体）を得た。 - ェ R v mlicm" 1 : 3 4 1 0 , 1 7 6 0 , 1 6 6 0 , 1 5 3 5 ,
1 2 4 5 , 1 0 6 0。
N M R (d6-DMSO ,ppm)： 1.22 ( 3H , d , C -CE3) , 3.82
( 3 H , s , N0CH3 ) , 5.08 ( 1 H , d. d , J = 6 , 9Hz , C3-H) , 6.72 ( 1 H , s , Sj ) , 7· 1 6 (2旦， ¾Γ· s , NH2 ) , 9.24 ( 1 H , d , J = 9 Hz , C3 - NH )e
実施例
OMPI シス一 3 —〔 2 —（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2 — メ トキ ^イ ミノアセタ ミ ド〕一 4一 ( 4一ク ロ口フエ-ル )一 2 —才キ ソァゼチジン （ シン異性体） 5 0 0 ^の N , N -ヅメチルホルムァ ミ ド I 溶液に、 無水硫羧 -ビリジンコ ンプレックス 3 5 3 « を加えて ί 8日間室温に放置する。 反応液にエーテル 1 5 0 を加えて、 上澄みの エーテル層をすてる。 水 3 0 « 齚毂ェチル 3 0 ι ^ よびテ トラ ヒドロ フラン ί を加えて振]?混ぜる。 有機層は水 3 で再抽出する。 水 層を合わせてダウエックス 5 O W N a型樹脂 2 を加えた後室温下 3 0分間かき混ぜる。 樹脂を^去し、 泸液を滅圧下に、 浴温 3 0 以下で ¾縮する。 残留溶液をアンバーライ ト X A D— Ϊカラムクロマトグラフ ィ一で精^した後凍結乾燥するとシス一 3—〔 2 —（ 2—クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリ ）一 2 ーメ トキ イ ミノアセタ ミ ド〕一 4一 （ 4 一クロ口フエ-ル )一 2 —ォキソァゼチジン一 ί 一スルホン酸ナト リ ウ ム （ ン異性体）が得られる。
I R V ξ ca -1 ： 3 4 5 0 , 1 7 6 0 , 1 6 5 5 , 1 5 5 0 ,
Figure imgf000131_0001
N M R (d6-D S0,ppm)： 3.73 ( 3 H , a , N0CH3)， 4.30 (2
H , s , C1CH2) , 5.1 1 ( ] Η , d , J = 5Hz , C 4-Η ) , 5.32
( 1 H , d. d , J = 5 , 8H2 , C3~H ) , 5.75 ( 1 H f a , 1ζ ), 9.23 ( 1 H , d , J = 8Hz , C3-NH )e
実施例
実施例/ /と 様にして、 'ンス一 3 -〔 2 — （ 2—アミノー 4一チア ゾリル）一 2 ーメ トキシイ ミノアセタミ ド〕 一 4一 （ 4一クロ口フエ- ル ）一 2 —ォキソァゼチジン一 1 ースルホン該ナ ト リ ウム （ 'ンン具佳体
)を得た。
、 OMPI I R y g¾cin- 1： 3 4 2 0 , 1 7 5 8 , 1 6 6 0 , 1 5 2 5 ,
1 2 7 0 , 1 0 5 0β
N M R (d6-D S0 + D20， ppm )： 3.88 ( 3 H , s , N0CH3 )， 5.1 1 ( 1 H , s , ）， 5.33 ( 1 H， d , J = 5Sz , C4""H ) , 5.45 ( 1 H , d , J = 5 H z , C 3 -H )0
元素分析値： Ci5fli3Clli5ira0sS2* 3320 として
C (¾) H (¾) N(¾)
計算値 33. 6 1 3. 57 1 3. 07
実測値 33. 57 3. 28 12. 77
実施例 ス
実 例 / 0と同様にして、 シス一 3—〔 2 - ( 2—クロ アセタミド 一 4一チアゾリル）一 2—メ トキ、ンイ ミノアセタミ ド〕一 4-一（ Ν , Ν 一ジメチルカルバモイル )一 2一ォキソァゼチジン一 1一スルホン酸ナ ト リウム （ シン異性体）を得た 0 ,
Figure imgf000132_0001
N U R (d6-D S0,ppm)： 2.8 , 3.0 C 2 3 H , 2 x s , N(CH3)2 〕， 3.86 ( 3H , s , NOCH3) , 4.2 ( 2 H , s , C1CH2) , 5.0 ( ! H , d , J = 6Hz , C -H ) r 5.53 ( I H , d. d , J = 6 , 9Hz , C3-H )0
実施例
実施例ノ /と同様にして、 シス - 3 -〔 2，（ -2—アミノ ー 4一チア ゾリル）一 2 —メ トキ、ンイ ミノアセタミ ド〕 ， 4 - ( 1ί , Ν—ジメチル カルノ ィル).一 2 —ォキソァゼチジン一 ί スルホン ナト リ ウム （ ン具性侔）を得た。
Λ maxし1" L： 3 3 5 0 , 1 7 8 0 , 1 6 6 0
OMPI N R (d6-D S0， ppm)： 2.8 , 3.0 C 2 x3H , 2 xa , N(CH3)2〕 , 3.83 ( 3 H , a , N0CH3 ) , 4.93 ( 1 H , d , J = 6Hz , C4-H) , 5.3 ( l H , d. d f J = 6 , 9Hz , C3-H ) , 6.6 ( l H , s ,
SirH) , 8.9 S ( 1 H , d , J = 9Hz , C3-NH )e
実施例 ヌ
ス一 3—ペンジルォキシカルボキサミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステル 2 7 8 N , N—ジメチルホルムアミ ド 2. 8 W溶液に、 無水硫酸-ビリ ジンコンブレックス 3 2 0 ^を加え て室温で 2 日間かき混ぜる。 無水硫黢ーピリジンコンプレックス 1 2 0 を追加してさらに 1 日かき混ぜる。 反応液にエーテル 5 0 * を加える と不溶物は粉^:と るので、 ^取しエーテルで洗浄する。 水 5«Jに溶 かしダウエックス 5 O W N a型樹脂を通す。 溶出液を凍結 ¾燥し もの を少量の水に溶かし、 アンパーライト ] — Ϊカラムクロマトグラフ ィ一によ]?精製した後凍結乾燥するとシス - 3—^：ンジルォキシカルボ キサミ ドー 4ーメ トキシカルボ-ルー 2 ーォキソァゼチジンー〗 ースル ホン鼓ナト リクムが得られる。
I R V 1 as- 1： 3 3 0 0 , 1 7 5 0 ο
N R (d6-DMS0 ,ppm)： 3.56 ( 3¾ , s， CH3 ) , 4-43 ( 1 H , d f J = 5Hz , C4-H ) t 7.36 (5 H , s t Ph-) f 8.1 3 ( 1 H , d , J = 9 Hz , H )o 元素分析値： Ci3Hi3ii2Na08S'H20 として
C (^) H ) N (¾)
計算値 39. 1 9 3. 79 7 , 03
実測値 39, 04 3. 9 9 7. 26
実旌例 O
ΟΜΡΙ シス一 3 —ペンジノレオキシカルボキサミ ドー 4ーメ トキシカルボ二ノレ 一 2—才キソァゼチジン一 1一スルホン酸ナト リクム (モノハイ ドレー ト ） 〗 3 0 ^の水溶液 1 に、 1 0 パラジウム炭素 1 9 を加え, 常温常圧で 1時間接蝕還元を行 ¾う。 セライト層を通して蝕媒を泸去し， 庐液を凍結乾燥するとシス一 3—アミノー 4ーメ トキシカルボ-ルー 2 一ォキソァゼチジン一 ί 一スルホン酸ナト リゥムが得られる。
I R V 2 Jem"1 ： 3 4 5 0 , 1 7 7 0 , 1 7 4 0 , t O S Oo N M R (d6— DMSO, ppm)： 2.7-3.5 (2H , r. s , 1ΓΗ2 ) ,
3.67 ( 3 Η， s , CH3)， 4.33 (2 Η , s， C3 - Ηと C4一 3)。
元素分析値： C5H7iT2ir 06S- 1½H20 として
C {96) H (5» ) N
計算攛 21. 98 3. 68 1 0. 25
実測値 22. 1 0 3. 69 1 0. 48
実 ¾例 /
実施 と同様にして、 シス一 3—（ 2—チェニルァセタミ ド） 4ーメ トキ^カルボ-ノレ一 2一ォキソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナト リウムを得た。
I R V l jcm"1 ： 3 3 5 0 , 1 7 7 0 , 1 6 8 0 , 1 5 4 0 ,
Figure imgf000134_0001
N M R (d6-DMS0,ppm)： 3.53 ( 3 H , s , CH¾) , 3.68 ( 2 H , a , CH2) , 4.43 ( 1 Η , d , J = 6Hz , C4-H ) , 5.26 ( 1 Η , d. d , J = 6 , 9Hz , C3 - Η ) , 8.85 ( l H , d , J = S Hz ,ΝΗ)0 実施例
ス 3 （ t テトラ、/— - \ ーィルァセタミ ド）一 2—ォキ ソァゼチジン一 4一カルボン該メチルエステル 3 8 0 の N , N—ジメ チルァセトアミド 3 W溶液に、 ^水硫酸一ビリジンコンプレックス 8 0 7s?を加えて、 マ 0 tで 4時間かき混ぜた後エーテル 5 0 Wを加える。 エーテル層をすて再びエーテル 5 0 Wを加えて同様の操^をさらに 2回 繰]?返す。 エーデノレ不溶 を水 5 Wに溶かし、 アンバーライ ト I R— 1 2 0 S03Na型樹脂 4 0 Wのカラムを通した後、 該当分画をアンパー ライ ト X A D— Ϊカラムクロマトグラフィーで精製する。 該当分画を凍 結乾燥し、 ついでセフアデックス L H - 2 0カラムクロマ トグラフィー で精製した後凍結乾燥すると、 シス一 3 —（ 1 H—テトラゾールー 1一 イ レープセタ ミ ド )一 4ーメ トキシカルボ-ルー 2—ォキソァゼチジン 一 1 ースルホン酸ナト リウムが得られる。
Figure imgf000135_0001
L ： 3 4 0 0 , 1 7 7 0 , 1 7 0 0 , 1 6 3. 0 ,
5 5 0 , 1 4 4 0 , Γ2 8 0 , 1 2 6 0 , 8 0 , Μ 0 0 ,
1 0 6 0 β
N M R (d6-DMSO, ppm) ： 3. δ 8 ( 3 H , s , CH3 ) , 4.48 ( 1 H , d , J = 6Hz , C4-H ) , 5.26 (2 H , a , Cfl2 ) , 5.29 ( I H , d. d t J=6 t 9Hz , C3-fi ) , 9.30 ( l H , s , :〉 ） ， 9.31 ( l H , d , J = 9 Hz , NH )0
元素分析値： CaH9N6Na07S · 1 ½H20 として
C (^) H {%) N ( ）
計箕猩 26. 0 1 3. 28 22. 76
実測値 25. 89 3. 25 22. 72
実施例 01
実施例 ·2と同様にして、 シス一 3 - ( 1 ,ーェチ ー 1 , ージヒド ロー 7—メチルー 4一ォキソ一 1 , 8—ナフチリ ジン一 3 —ィルカルボ -ルァミノ )一 4ーメ トキシカルボニル— 2 —才キソァゼチジン一 1一
ΟΜΡΙ ス ホン酸ナトリ ウムを得た。 ただし反応時間は 1時間に短縮した。
I R V απ- 1 ： 3 4 5 0 , 1 7 70 , 1 5 6 0 , 1 6 1 5 ,
1 5 4 0 , 1 5 0 0 , 1 4 5 0 , 1 3 7 0 , 1 2 6 0 , 1 0 5 00 N R (d6-DMS0 , ppm )： 1.40 ( 3H , t , J = 7Hz , CH2CH3 ) , 168 (3Η , s , ) .3.66 (3Η , a , C00CH3) , 4.57
( 1 H , d , J = 6Hz # C4-H ) , 4.58 (2H , q , J = 7Hz ,
CH?CH3) , 5.68 ( 1 Η , d. d , J = 6 , 9 Η ζ , C 3 -Η ) , 7. 9
Η
, 8.5 ) , 8.97 ( 1 Η f s
Figure imgf000136_0001
, Η ) ' ^ °*45 t Η F d , J = 9Hz , ΝΗ )Β
i
Et一 元素分析值♦· Ci7Hi7N4ira08S'S20 として
C (¾) E ( 6 ) . N (¾) 計算値 42. 68 4. 00 〗 し 71 実測値 42. 62 4. 28 1 し 57 実施例
スー 3 ( 2 ク ァセチル才キシー 2—フエ-ルァセタミ ド ) - 2一ォキソァゼチジン一 4一力ルボン鼓メチルエステル 4 0 9 ^の N , U—ジメチルァセ トアミ ド 2 溶液に、 焦水硫¾ービリ ジンコンブレ ックス 5 4 を加えて、 7 0 Cで 1時間かき潙ぜる。 エーテ 5 0 Mt を加えてかき混ぜた後エーテル層を捨てる。 同様の操^をさらに 2回行 ¾ 、 エーテル不溶物に、 J M—炭鼓水素ナトリウム水溶液〗 5 πΙ^τ えて溶かす。 室温で 1時間かき? ¾7 後、 反応液をァンパーライト I R - 1 2 0 S03NaS樹脂 40 ^に通す。 該当画分をアンバーライト X A D— Iカラムクロマトグラフィ一て 2回精製し、 さらにセフアデックス
. ΟΜΡΙ L H - 2 0カラムクロマ トグラフィーで精製した後凍結乾燥すると、 シ スー 3— （ 2ーヒ ドロキ ー 2一フエ二ルァセタミ ド）一 4 ーメ トキ 力ルボニルー 2—ォキソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナトリゥム:^ジァ ステレオマーの混合物として得られる。
ェ H ^cai— 1 ： 3 4 0 0 , 1 7 7 0 , 1 6 8 0 , 1 5 2 0 , H 4 5 ， 1 3 8 0 , J 2 6 0 , 】 1 0 0 , 1 0 5 0o
N U R (d6-D S0 ,ppm) ： 3.44 , 3.56 ( 3 H , 2 x s , COOCH3) , .43 , 4.44 ( 1 H , 2 xd , J = 6 Hz , C 4-H ) , 4.98 , 5.0 1 ( l H , 2 xs , PhCH ) , 5.3 1 C 1 H , d . d , J = 6 , 9Hz , C3 -H) , 7.32 (5H , s， Hi -） , 8.00 , 8.3 3 ( 1 H , 2 x d ,NH)。 元素分析値： C13H13li2Na08S-½H20 として
C (^) H (^) N {96)
計算值 40. 1 1 3. 62 7. 20
実測诅 33. 33 3. 9 7. 1 9
実施例
'ンス一 3一 ( D— 2—スルホ一 1一フエ-ルァセタミ ド）一 2ーォキ ソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチルエステル ' ナト リウム 1 0 9 *^ ¾ ,·Ν—ジメチルホルムアミ ド 1 · 5 "に溶かし、 氷冷下かき混ぜ がら、 無水硫豉- Ν , Ν—ジメチルホルムァミ ドコンプレックス （ し 2 ) I , 2 "を加えて 2 4時間 5 に放置する。 反応液にビリジン 0 . 5 * ^を加えて 5分間かき混ぜた後エーテル 3 を加える。 エーテル 層を捨てあら にヱ一テル 3 を加える。 再びエーテル層を拾て不溶 物を 1 M—炭酸水素ナトリゥム水溶液 2 に溶かし、 アンバーライトェ R - 1 2 0 S03N 型樹脂に通し、 さらにァンバーライ ト X A D - Ϊ ついでセフアデックス L H— 2 0カラムクロマトグラフィ一で精製した 後凍結乾燥すると、 シス一 3 - ( D— 2 -スルホー 2—フエ-ルァセタ ミ ド 一 4ーメ トキシカルボ-ルー 1 ースルホー 2—ォキソァゼチジン • ジナト リゥム がジァステレオマーの混合物として得られる。
I R V ^l sT 1： 3 4 5 0 , 1 77 0 , 1 6 8 0 , 1 5 3 5 ,
1 4 4 0 , 1 2 9 0 , 1 2 5 0 , 1 1 0 0 , 1 05 5ο
N U R (d6-D SO,ppn) ： 3.42 , 3.6 S ( 3 H , 2 x s , COOCH3 ) , 4.39 , 4.42 ( 1 Η , 2 xd , J = 6Hz , C -Η ) , 4.50 , 4.54
( l H , 2 xs , Ph-CH ) f 5.2-5.5 ( l H> m f C3-H ) , 7.1 - 7.6 (5H f m , P -) , 8.87 , 8.96 ( l H f 2xd t J = 9Hz ,
ΙΓΗ )ο
元素分柝 C13H12N2Na2010S2.4½H20 として
C (¾) H N (¾)
計算攛 28. 52 3. 87 5. 1 2
実測値 28. 64 3. 61 5. 00
実 例
実 ¾例 Jと同様にして、 シス一 3 —（ 2—べンジルォキシカルボ- ルー 2一フエニルァセタミ ド )一 4ーメ トキ^カルボュルー 2一ォキソ ァゼチジン一 1 ースルホン鼓ナトリゥムをジァステレオマーの^ ¾合物と して得た。
I E y g¾cm~ 1 ： 3 4 0 0 , 1 7 8 0 , 1 7 5 0 , 1 5 3 5 ,
1 4 5 0 , 1 2 6 0 , 1 0 6 0β
N M R (d6-DMSO ,ppm) ： 3.Q 2 , 3.42 (3H , 2 xs f COOCH^), 4.36 f .45 ( 1 H , 2xd , J = 6 H23 , C4-H)， 4.8 6， 4.89
( 1 H t 2 xs , Ph-CH ) , 5.1 2 , 5.15 ( 2 H , 2 x s , PhCH2) , 5.1 - 5.4 ( 1 H f m , C 3 -H ) , 7.34 ( 1 OH , s , 2 xPh - ) ,
OMPI 9.1 1 ( l H , d t J = 9 Hz , NH )0
元素分析値： C2iH19 2Na09S-H20 として
C {% ) H ( f N (^)
計箕值 48. 84 4. 1 0 5. 42
実測値 48. 60 4. 25 5. 63
実施例 7
シス一 3一 ( 2一べンジルォキシカルボ-ルー 2一フエニルァセタミ ド )一 4ーメ トキシカルボ-ルー 2—ォキソァゼチジン一 1 ースルホン 酸ナト リウム 1 0 6«^、 5 パラジウム炭素 1 0 S ^ よび炭酸水素ナ ト リウム I S. 8 を 8 Ο ί»エタノール に加えて、 水素雰囲気下常 温常圧て 3.5時間激しくかき混ぜる。 泸過し泸液を滅圧下に ¾,縮後、 ァ ンバーライ ト — Iカラムクロマトグラフィ一で精製しで柬結乾燥 すると ス一 3 —（ 2—カルボキシー 2一フエ-ルァセタミ ド）一 4一 メ トキ ^力ルホ' -ルー 1 ースルホー 2— キソァゼチジン · ジナト リ ゥ ム塩がジァステレオマーの混合物として得られる。
I R απ一 1 ： 3 4 2 0 , 1 7 7 0 , 1 6 7 0 , 1 6 2 0 ,
1 5 3 0 , 1 3 8 0 , 1 2 9 0 , 1 2 5 0 , 1 0 6 0β
N M R (d6-DMS0, ppm)： 3.45 , 3.4 δ ( 3 H , 2 x s , C00CH3), 4.40 , 4.48 ( 1 H , 2 xd , J = 6 Hz , C 4-H ) , 5.1 - 5.4 ( 1 H , m , C J -H ) , 5.59 , 5.62 ( 1 H , 2 x s , P -CH ) , 7.23
( 5H , a , P -) , 8.83 ( 1 H , d， J = 3H2 , NS )e
元素分析値： C14H12N2Na20gS.3½H20 として
C O) Η(¾ί) N O)
計算値 34. 08 3. 88 5. 68
実測値 34. 40 4 1.3 5. 97
ΟΜΡΙ WIP 実 ¾例 J"<S:
シス一 3一シァノメチルカルボキサミ ドー 2—ォキソァゼチジン一《 一カルボン酸メチルエステル 3 6 0 の N , N一ジメチルホルムアミ ド 溶液に、 無水硫葭ーピリジンコンブレックス 4 8 0 ^を加えてかき ^た後室温に 6日間故置する。 反応液にエーテル 2 0"を加えてかき 混ぜ、 エーテル層を捨てる。 再びエーテル 1 0 "を加えてかき混ぜエー テル層を捨てる。 エーテルに不溶の油状翁を水 t 0"に溶かし、ダウェ ックス 5 O W a型齒脂 1 .0"を加えて、室温で 3 0分間かき?！^る。 齒脂を庐去し、 各！ （3 «ίの水で 4回 淨し、 ^液と洗液を合わせて凍結 乾燥する。 少量の水に溶かし、 ァンバーライ ト 3： A D— I、 ついてセフ アデックス L H— 2 0カラムクロマトグラフィ一で精製した後凍結乾燥 すると、 ^スー 3— ^ァノメチル.カルボキサミ ドー 4ーメ トキ^カルボ -ル一 2一ォキソァゼチジン- 1 ースルホン臻ナトリゥムが得られる。' ェ R V ¾cm" x : 2 2 5 0 , 1 7 8 0 , 1 7 4 0 , 1 6 7 5 , 1 5 7 0 , 1 0 4 8。
1ί M R (d6-D SO , ppm )： 3.64 ( 2H , s , CH2) , 3.67 ( 3 H , a , CH3) f 4.48 ( 1 H , d , J = 6Hz , C4-H ) , 5.27 ( 1 H , d. d , J = 6 t 9Hz , C3-H) , 9.1 2 ( l fl , d , J = 9H2 , NH )e 実 ¾例 S？.
シス一 3 —〔 2— ( 2—クロ アセタミ ドー 4一チアゾリル〉一 2— メ トキシィ ミノァセタミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン一 4一カルボン驗 口ペンジルエステル 3 4 1 ^の N， H一ジメチルホルムァ ミ ド 3 »；溶液に、焦水硫漦ービリジンコンブレックス 2 5 8 ^を加えて室温 で 6 3時間かき混ぜる。 ^水疏酸一-ピリジンコンブレックス ！ Q 3 ^を 追: ¾しさらに 3 8時間かき混ぜる。 反応液に-一テル 4 5 Wを えてデ カン トでエーテル曆を除く。 同様の搡 ^を 2回繰]?返す。 エーテルに不 溶の餘状物を水 4 5 "に懸濁し、 ダウエックス 5 0 W a型澍脂 2 0 を加えて窒温で〗 . 5時間かき混ぜる。 樹脂を泸去し、 庐液を威圧下に 瀠縮して残留物をアンバーライ ト — Iカラムクロマ トグラフィー で精製した後凍結乾燥すると、 無色の玢末が得られる。 この粉末を水 ί に溶かし、 氷冷下かき混ぜながらモノメチルジチォカルパミン漦ナ トリウム S 8^を加える。 室温で 1時間かき混ぜた後モノメチルジチォ カルバミ ン酸ナト リウム S 8 ^を追加する。 さらに 1時間かき混ぜた後 反応液を 酸ェチルで洗淨する。 水層をアンバーライト カラ ムクロマトグラフィーで精製した後凍結乾燥すると、 ^スー 3—〔 2— ( 2—アミノー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシイミノアセタミ ド〕一 4一 ς 4 ト口べンジルォキシカルボ-ル )一 2—ォキソァゼチジン 一 1 ースルホン漦ナトリウム （ シン具 侔）が得られる。
I R V g¾cia"" 1： 1 7 7 0 , 1 7 5 0 , 1 6 7 0 , 1 6 1 0 ,
Figure imgf000141_0001
N M R (d6-DMS0 , ppm)： 3.8 1 ( 3 H , s , JiOCH3 ) , 4.60
( ] H , d J = 6 Hz , C -H ) , 5.26 (2H , ABq , J = ] 4Hz, 0CH2Ar) , 5.44 ( 1 H , d. d , J = 6 , 9 Hz , C3-H ) f 6.60 ( 1 H , s ,
Figure imgf000141_0002
) , 7.1 3 (2H , br. s , NH2) . 7.73 ( 2H , d , J»9 Hz , ArH ) , 8.1 7 ( 2H , d , J = 9 Hz , ArH ) ,
9.48 ( l H t d , J = 9 Hz , C3-NH )0
元素分析菹： C17H15N6Na010S2 ·2Η20 として
C («) H (^) N {96)
計箕篋 34. 82 . 3. 27 ! 4. 3 3
'実測 HI 34. 74 3. 26 1 . 28
O PI 実施例 0，
シス一 3 —〔 2—（ 2一ア ミノー 4一チアゾリ ）一 2 -メ トキ ィ ミノァセタ ミ ド〕一 4一 ( 4一二トロべンジ キシカ ボニ )一 2 一才キソァゼチジン一！ ース ホン酸ナト リ ウム （ ン具性体） 1 5 5 Wをチトラヒドロフラン t と水 ί の混液に溶かし、 1 0%パラ ジゥム炭素〗 4 5 «?を加え、 常温常圧でかき混ぜ ¾がら接蝕還元を行 ¾ う。 3時間後反応液に炭酸水素ナト リ ウム 2 5 ^の水溶液 1 0 Wを加え る。 通して蝕緙を除き、 ^液は^酸ェチルで洗浄した後滅圧下に瀠縮 する。 残留物をァンパーヲィ ト — Ϊカラムクロマ トグラフィ一で 精製した後凍結乾燥すると、 シス一 3 -〔 2—（ 2—アミノ ー 4一チア ゾリ A 一 2ーメ トキ^ィ ミノァセタ ミ ド〕一 4一力 ボキシ一 1 ース ホー 2 —ォキソァゼチジン · ジナ トリクム ¾( ン具性佯）が得られ る。
I R V ξΙζο 1： 1 7 6 0 , 1 6 8 0 , 1 6 0 5 , 1 2 7 0 , 〗 0 5 0。
N M R (d6-DMS0,ppm)： 3.82 ( 3 H , s , N0CH3 ) . 4.1 7 ( 1 H , d f J = 6Hz , C4-H) , 5.12 ( 1 H , d. d , J = 6 , 9Hz , C3-H ) , 7.1 0 ( 1 H , s,,-XH ) , 7.l 3 (2fl , br. s ,N32)， 8.62 ( 1 H , d , C 3 -NH )0
元素分析攛： C10H9li5Na208S2.3½H20 として
C {%) H (%) N (%)
計算値 2 4. 0 0 3. 2 2 1 4. 0 0
実測値 2 4. 0 0 3. 1 1 3. 8 6
実施例 /
^スー 3 —〔 2—（ 2—クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリノレ） 一 2— ノ トキシ力/ uボニ メチ オキ^ィ ミノァセタミ ド〕一 2 —ォキソァゼ チジン一 4 一力ルボン酸メチ ヱスチル（ シン異拴体） 6 2 Wを N , If ージメチルホ ムァミ ド 7 ^に溶かし、 一了 8 に冷却して無水硫漦 一 N , N—ジメチルホルムァミ ドコンブレックス溶液（ 3 ミ リ ）を 加える。 4 で 1 8時閒攙拌後ビリジン（ 3 ミリモ Λ を；¾えて，時間 攙掉する。 ヱーチ 0 (3 Wを加えると不溶物は結晶化する。 上澄みを 狳き新たにエーテ 3 で 2回洗浄する。 結晶は水 1 に溶かしダ ゥェックス 5 0 W N a型樹脂 2 3 »を加えて 2時間室温で攬拌する。 澍 脂を泸去し、泸液に水 3 0 £3*fを加える β 懸^態のままアンバーライ ト C A D— 1力，ムクロマトグラフィーに付し水 3 5 0"で洗浄する。 1 5%エタノールで溶出される部分（ 2 0 0 )を減圧下濃縮した後凍 結乾燥すると 4 2 0 ^の^色粉末が得られる。 本品を カラム ク マトグラフィ一で再精製する。 水〗 で水 後 1 5 %エタノール 1 0 で溶出される画分を滅圧下濃縮し凍結乾燥するとシス - 3 —〔 2 - ( 2 —クロロアセタミ ドー 4一チアゾリ — 2—メ トキ カ ボ- メチ 才キ 5/ィ ミノァセタミ ド〕一 4ーメ トキ カ ボエ ー 2 キソァゼチジン一〗 ースルホン酸ナト リウム （ ン異性体）が無色粉末 として得られる。
ェ R
Figure imgf000143_0001
: 1 7 9 0 - 1 7 3 0 , 1 5 8 0 , 1 5 5 0 ,
1 0 5 5。
N R (d6-DMS0,ppm): 3.6 ( 3 fi , a , C00CH3 ) , 3.7 ( 3 H， s , COOCH3) , 4.4 ( 2 H , a , C1CH2) f 4.5 ( 1 H , d , J = SEz, C4 -H ) , 4.68 ( 2 H , a , N0CH2) , 5.45 ( 1 H , d. d , J = 6 , 9Hz t C3-H ) , 7.3 ( l H , s , S JH ) , 9.37 ( 1 H , d , J = 9 Hz , C 3 -NH )0 — 1 E—
元素分析値： C15H15CHi5Na011S2-2½H20 として
c (¾ H N
計箕搲 2 9. 5 8 3. 3 1 1 1 . 5 0
実測 « 2 9. 4 9 3. 3 0 1 1 . 5 6
実施例 -2
-実施例//と同様にして、 ス- 3 —〔 2 —（ 2—アミノー 4 -チア ゾリ A 一 2ーメ トキ カ wボ- メチ オキ^ィ ミノァセタミ ド〕一 4ーメ トキシカ wボェ — 2一ォキソァゼチジン一 1ース ホン酸ナト リウム （ シン異性体）を得た。
I R V ^^co"1 : 3 3 0 0 , 1 7 9 0 - 1 7 3 0 , 1 6 7 0 ,
Figure imgf000144_0001
N R (d6—DlfS0,ppm)： 3.60 ( 3 H , s , C00CH3 ) , 3.69 ( 3 H , a， C00CH3) , 4.49 ( | H , d , J = 6Hz , C4-H ) , 4.64 ( 2 H , s , N0CH2) , 5.41 ( 1 H , d. d , J = 6 , 9E z , C3-H) , 6.64 ( 1 H , s , SXH) , 7.1 8 (2H , br. a , NH2) , 9.29
( 1 H , d , J = 9 Hz , C3-NH )e
元素分析 li : C13H14N5Na010S2,2H20 として
c H N
計算 IS 2 9. 8 3 3. 4 7 1 3. 3 8
実測铖 3 0. 1 4 3. 52 1 3. 4 8
実施例 3.
シス一 3 —〔 2— （ 2 ーク口 σァセタミ ド - 4一チアゾリ ）一 2一 ( ρ— -ト口ペンジ/ 1/オキ^カ ボ - メチ キ ィ ミノァセタミ ド 〕一 4ーメ トキ カルボ-ルー 2一ォキソァゼチジン （ シン異 fe^: ) 1 . 3 5 Sを無水 N ， N -ジメチルホ ムアミ ド 2 0 に溶かし、 一 7 8 t!に冷却して無水硫駿- N , Nージメチ ホ ムァ ミ ドコ ンプレックス 龍い . 6 9 M ) 4. 1 I Wを加える。 4 でで了 2時間攪拌後ビリジ ン 0. 5 7 を加えて 1時間 ¾拌する。 エーテ 5 0 0 Wを加えて一夜 冷却放置する。 上澄みのエーテル層を除き、 さらにエーチ 5 0 *Jで 2 回洗浄する。 不溶のァメ状物に水 5 0 を加えると一部は溶けガム状と ¾る。 とれにダウエックス 5 O N a型樹脂 5 0 Wを加えて 2時間室温 で攪拌する。 樹脂を除いた懸渴状の母液（約 2 0 0 をアンバーライ ト — Iカラムクロマ トグラフィーに付し、 水 1 で洗った後 3 0 %エタノール 2 0 0 Wで溶出する。 滅圧下に ¾縮後凍結乾燥すると、 ス - 3 一 〔 2—（ 2—クロロアセタミ ド - 4一チアゾリ ）一 2—（ ρ 一- トロべンジ オキ^カ ボ- ! メチ オキ^ィ ミ ノァセタ ミ ド〕一 4ーメ トキ^カ ボ- u— 2一ォキソァゼチジン一 1 一スルホン酸ナト リウム （ シン異性体）が得られる。
I R V KBrCffl-1 . 3 2 5 0 , 1 7 9 0 - 1 7 3 0 , 1 6 7 0 , 1 5 2 0 , 1 0 5 0 ο
N M R (d6 - DMSO.ppm) ·· 3. δ 1 ( 3 H , s , C00CH3) , 4.36 ( 2 H , β , C1CH2) , 4.53 ( l H , d , J = 6 Hz , C4-H ) , 4.82 (2 Η , 3 , N0CH2) , 5.37 ( 2 Η , s , C02CH2) , 5.48 ( 1 Η , d. d , J = 6 , 9 Hz , C3-H ) , 36 ( 1 H , a , Η ) , 9.49 ( 1 H , d , J = 9 Hz , C3-NH ) , 1 2.95 ( 1 H , ¾r. s , C1
CH2C0 H )ο
元素分析僳： C21H18C1N6013S2 ·3Η20 として
C fi (¾ N (¾
計算 H 3 5. 2 2 3. 3 8 1 1 . 7 4
実測笾 3 4. 8 6 3. 2 2 1 1 . 4 8
OMPI 実施例
実施例/ /と同様にして、 シス- 3 —〔 2 — （ 2—アミノー 4一チア ゾリ；^)一 2— ( ρ— -卜口べンジ ォキシ力 ボニノレメチ 才キ ィ ミノァセタ ミ ド〕一 4ーメ トキ カ ボ- 一 2一ォキソァゼチジン一 1 ース ホン酸ナト リ ウム （ シン異性体）を得た。
I 3 0 , 1 7 3 0 - 1 7 3 0 ,
Figure imgf000146_0001
N R (d6-DMS0 ,ppm)： 3.6 ( 3 Ξ , a , C00CH3) , 4.5 ( 1 Η , d , J = 6Hz , C4-H ) , 4.77 ( 2 Η , a , N0CH2) , 5.35 ( 2Η , s , C00CH2) , 5.43 ( 1 Η , d. d , J-6 , 9Hz , C3-H) ,
6.66 ( 1 Η , s ,ώ^Η ) , 7.2 (2Η , ¾r. a , If Η 2 ) , 9.39 ( 1
Figure imgf000146_0002
元素分析镶： C19H17N6Na012S2-2H20 として
C H (¾ N
計箕値 3 5. 4 0 3. 2 8 1 3. 0 4
実測值 3 5. 4 5 3. 2 2 1 2. 8 3
実施例
シス一 3 —〔 2— （ 2—ア ミノー 4一チアゾリル） - 2 - ( p—-ト 口べンジ オキ^カ ボ-ノレメチル才キシィ ミノァセタミ ド〕一 4ーメ トキシカ ボ二； 1一 2一才キソァゼチジン一 1 ースルホン酸ナト リ ウム ( 'ンン異性体） 5 0 0 *2を水 2 とテトラ ド σフラン 2 5 Wの混液 に溶かし、 〗 0%パラジウム炭素 5 0 を加えて水素棼囲気下〗時間 授拌する。 炭鼓水素ナト リ ウム S 6 ^の水溶液 2 5 を加え、 泸過して 触媒を除く。 泸液は 靉ヱチ 3 で 净後 ¾圧下に 1 まで瀆！ I する。 ァンバーライ ト X A D— Iカラムクロマトグ，フィ一に付し、 水 で溶出する。 はじめの 1 3 を撿て、 つぎの 4 0 "を凍結乾燥すると シス一 3—〔 2—（ 2 -ア ミノー 4一チアゾリ ）一 2—力 ボキシメ チ /1 才キシィ ミ ノァセタ ミ ド〕 - 4ーメ トキシカ ボニ ー 2一ォキソ ァゼチジン- 1 ースルホン黢ジナト リウム ( ン異性体）が得られる < I R V
Figure imgf000147_0001
： 3 3 5 0 , 1 7 8 0 , 1 7 5 0 , 1 6 7 0 .
1 6 0 0 , 1 05 50
N M R (d6-DMS0 ,ppm)： 3.58 ( 3 H , s , C00CH3 ) , 4.27 ( 2 Η , a , N0CH2) , 4.5 ( 1 Η t d , J-S Hz , C4-H ) , 5.37 ( 1 Η , d. d , J-6 , 9 Hz , C3-H ) , 6.72 ( l H , a , Si H) ,
7.1 1 ( 2 Η , b r . s f NH2 ) , 1 1.3 ( 1 H f d , J = 9Hz , C3-
NH )β
元素分析使： C12H11N5Na201oS2- 2½Η20 として
C H (¾ N %
計算髖 2 6. 6 7 2. 9 8 1 2. 9 6
実測值 2 6. 6 3 3. 02 1 2. 9 3
実施例 έ
実施例 で得られたシス一 3 —べンジ〃 キシカ ボキサミ ドー 4 ーメ トキシカル；^; ー 2—ォキソァセ 'チジン一 1 一ス ホン酸ナト リ ゥム 3 5 0 ^を水 2 0 "とテトラヒドロフラ ン 2 0 "の潙液に溶かし、 \ 0 %パラジウム炭素 9 5 を加える。 水素雰囲気下に室温で 1時間 かき^る。 触媒を泸去し水とテ トラ ヒ ドロフランの潙液（ 1 ： 1 )
で法淨する。 泸液と洗液を合わせ、 氷冷攪拌下炭鼓水素ナトリウム 5 0 4» ^と 2— ( 2 一クロロアセタ ミドー 4一チアゾリ ）一 （ Z )一 2—〔 1 一メチ ^一 1 一 （ p— - ト口ペンジ； ^才キシ力； 1/ボ -〃）ェチ ルォキシィミノ 〕ァセチ ク ライ ド . 5 5 sを加える。 氷冷 — 14 5—
下に 4 α分間かき混ぜた後 ¾圧下に ¾縮する。 残留物をアンバーライ ト
X A D-Iカラムク マトグラフィ一で精製後凍結乾燥すると、 シス一 3— { 2—（ 2—クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリ ）一2—〔 1 ーメ チ —〗 一 （ p— - ト口ペンジ Λ ί·キ カルボ-〃） ェチルォキ イ ミ ノ 〕ァセタ ミ ド }一 4一メ トキ^力 ボ- t/一 2一ォキソァゼチジン一 1 -ス〃ホン酸ナト リウム （ シン異性体）が無色粉末として得られる。 ェ 7 4 0 , 1 6 8 0 . 1 5 5 0 ,
Figure imgf000148_0001
Ή U R (de-DMS0,ppm) ： 1.50 ( 6H , s , 2 xCH3 ) , 3.62 ( 3 H , s， C00CH3 )， 4.3 3 ( 2 H , s , C1CH2) , 4.51 ( 1 Η , d ,
J- S H 2! , C 4—:H ) , 5.3〗 （2S， S， C00CH2 ) , 5.52 ( 1 Η , d. d , J = 6 f 9H2 , C3-H ) , 7.25 ( 1 H , s,l-j H) . 7.62 , 8.07 (2 x2H , 2 xd , 芳香族プロ ト ン ）。
元素分析値： C23H22ClN62i 013S2-3H20 として
C H (¾ N (¾ 計算値 3 6. (3 〗 3. 6 8 1 0. 9 6
実測値 3 6. 0 9 3. 3 6 1 1 . 0 5
実旛例 7.
シス一 3 - { 2 - ( 2—クロ ロアセタミ ドー 4一チアゾリ Λ — 2 - 〔 ί ーメチ ー 1 一 ( ρ— - トロべンジル才キシカ ボ- ) ェチ 才 キシィ ミ ノ 〕ァセタ ミ ド } - 4ーメ トキシカルボ- ー 2—ォキソァゼ チジン一 1 ースノレホン ¾ナトリゥム （ ン異性侔） 1. 1 58 sを水 3 に溶かし、 氷冷揉摔下 ノメチ ジチ才力 パミ ン酸ナ ト リ ウム 2 4 1 ^を加える。 室温で〗時間 ¾捽後乇ノメチ ジチォ力 バミ ン靉ナ ト リ ウム 2 4 1 ^を追加し更に！時間かき混ぜる。 反応液はエ テ で 洗净後減圧下濠縮する。 残留物をァンバーライ ト X A D— Iカラムクロ マトグラフィ一で精製した後凍結乾燥するとシス— 3 — { 2 —（ 2 —ァ ミノー 4一チアゾリ ) ー 2—〔 1 ーメチ 一 1 一 ( p—-トロベンジ ^キ ^力/ ボ- ）ェチ ォキ ィ ミノ 〕ァセタミ ド }一 4 -メ トキ シカ ボ- 一 2一才キソァゼチジン一 1 ースルホン鼓ナト リウム （ シ ン異性体）が無色粉末として得られる。
I R V ^cnT1： 1 7 7 5 . 1 7 4 0 , 1 6 8 0 , 1 6 1 5 ,
1 5 2 0 , 1 2 8 0 , Ι 0 5 5β
N M R («Ιβ-DMSO ,ppm)： 1.48 ( 6H , e , 2xCH3 ) , 3.63
( 3 H , s , C00CH3 ) , 4.50 ( 1 H , d , J = 6 Hz , C -H ) ,
5.33 ( 2H , a , C00CH2) , 5.47 ( 1 H , d. d , J = 6 , 9 Hz , C3-H ) , 6.59 ( 1 H , s.' 3), 7.24 ( 2H , ¾r: a , NH2) , 7.65 , 8.1 4 (2 x2H , 2 xd，芳香族ブ ト ン ） ， 9 J 8 ( 1 H， d , J = 9Hz , C3 -NH )0
元素分析値： C21H21N6Na012S2.2½H20 として
C H (¾ N (¾
計算 H 3 7. 0 1 3. 8 4 1 2. 3 3
実測饿 3 6. 9 9 3. 8 7 1 2. 3 4
実施例 έ ε
シス一 3 — { 2—（ 2—アミノー 4一チアゾリ ）一 2—〔 t ーメチ ー 1一 ( P一- トロぺンジ 才キ カ ボエ )ェチ/ u才キ ィ ミノ 〕ァセタミ ド } ー 4ーメ トキシ力； uボ — 2—才キソァゼチジン一 1 ース ホン酸ナト リ ウム （ シン異性体） 5 0 0 ^を水 2 5 Wとテト ラ ヒ ドロフラン 2 5 s ^との混液に溶かし、 1 0%パラジウム炭素 5 0 0 «?を 加える。 水素雰囲気下に室温で 1時間かき混ぜる。 炭酸水素ナトリゥム — 14 S—
6 2^の水溶液 2 5 Wを加え、 触媒を泸去した後泸液を薛靉ェチ^で^ 浄する。 滅圧下に馕縮し、 残留物をアンバーライ ト — Iカラムク 口マトグ フィ一で精製した後凍結乾燥するとシス - 3 -〔 2 - ( 2— アミノー 4一チアゾリノレ）一 2一 （ 1 ーメチ 一 1 一力 ボキ 3 ェチ 才キ ィ ミノ ）ァセタミ ド〕一 4ーメ トキ^力； ボ二 ー 2—ォキソァ ゼチジン一 1 ース ホン酸ジナトリゥム ¾ ( ン具性体）が得られる。
I 7 4 0 , 1 6 6 0 , 1 6 3 0 ,
Figure imgf000150_0001
N R (d6-DiiSO,ppm) ： 1.36 ( 3 H , s , CE3 ) , 1.45 ( 3 H , s , CH3 ) , 3.6 t ( 3H , a , C00CH3 ) , 4.53 ( 1 H , ά , J = 6 Hz , C -H) , 6.60 ( 1 Η , s , STH ) , 7.1 3 ( 2 Η , b r. a ,
ΝΗ2 )0
元素分析値 C14H15N5Na2010S2*4H20 として
C Η Ν
計算値 2 8. 2 4 3. 8 9 I t . 7 6
実測値 2 8. 2 6 ― 3. 6 8 1 1 . 6 2
実施例 ？.
シス一 3 —〔 2 - ( 2 -アミノー 4一チアゾリ A 一 2—（ 1 ーメチ
1一カ ボキシェチ 才キ^ィ ミノ )ァセタミ ド〕一 4ーメ トキシ 力/ uボ - ー 2— ^キソァゼチジン一！ ース ホン鼓ジナト リゥム:^ ( シン異性体） 8 5 Wを冷水 4 Wに溶かし、 ダウエックス 5 0 W H型篛脂 1 のカラムに付して水で溶出する。 紫外部吸収を有する爾分を集め 滅圧下に瀵縮して残留物をセフアデックス L H— 2 0カラムクロマトグ ラフィ一で精製した後凍結乾燥すると、 シス一 3—〔 2 - ( 2—ァミノ 一 4一チアゾリ ）一 2— （ 1 ーメチ ー 1 一カ ボキシエヂ ォキ ィ ミノ ）ァセタ ミ ド〕一 4ーメ トキ ^カ ボ - 一2—才キソァセ'チジ ン一 1 -ス ホン酸（シン異拴体）が無色粉末として得られる。
ェ 11 v mix0111"1 ： 1 7 7 5 , 1 7 3 0 , 1 6 7 0 , 1 6 3 0 , 1 2 8 0 , 1 0 5 0,
N M R (d6-D S0 , ppm) ： 1.50 ( 6 H , s , 2 xCH3 ) , 3.63 ( 3 H , a , COOCH^), 4.53 ( ) H , d , J = 6Hz , C4一 H )， 5.45 ( 1 H , d. d , J- = 6 , 9 fiz , C3-H ) , 6.87 ( l H f a , Η), 9.29 ( 1 H , d , J = g Hz , C3~NH )0
元素分析値： C14H17N5010S2'2. 3H20 として
C (¾ H (¾) N (¾)
計算攛 3 2. 2 8 4. 1 8 〗 3. 4 5
実測 H 3 2. 3 8 4. 1 1 1 3. 2 0
実施例 7 a
シス - 3 — { 2 - ( 2 -クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリル）一 2 - 〔 1一メチ - 1 一 ( p - - ト ロべンジル才キシカノレポ-ル )ェチ/ Vォ キシイ ミ /〕ァセタ ミ ド}一 4一メ トキシカ ホ' =ソレー 2—才キソァゼ チジン （ シン異性体） 5 5 0 ^を N , N—ジメチ ホ/ uムァミ ド 3 溶かし、 - 7 8でに冷却して無水疏酸- N , N -ジメチ ホルムァミ ド コンプレックス溶液（ 1 . 6 9 ) 1 . を加える。 3〜5 て2 4 時間かき混ぜた後ビリジン 0 . 2 2 «を加える。 ついでエーテ 7 5 を加えるとァメ状物が析出する。 エーテル曆を捨てエーテ 不溶のァメ 状物はエーテ 5 で 2回洗浄後水 2 5 Wに懸濁する。 ダウエックス 5 0 W N a型樹脂 2 を加え室温で〗 . 5時間かき混ぜる。 樹脂を泸 去し、 炉液を滅圧下に濃縮する。 残留 をアンバ ライ ト X A D— I力 ラムクロマトグラフィ一で精製した後凍結乾燥すると ス一 3· - { 2 - ( 2—クロロアセタミ ドー 4 一チアゾリル） 一 2—〔 1 一メチ 一 1 一
( p—； ϋト口べンジ 1/ォキシカ ボ- 1 ) ェチ 1 ォキシィ ミ ノ〕ァセタ ミ ド ) 一 4ーメ トキ^カルボ- 一 2一才キソァゼチジン一 1 ースルホ ン黢ナトリウム （ ン異性体）が無色粉末として得られる。 I R , Rデータは実施例 で得られたものと一致する。
元素分折婕： C23H22CllisNa013S2-:H20 として
C H N
計算植 3 7. 7 9 3. 3 1 1 し 5 0
実測値 3 7. 5 0 3. 4 2 1 1. 6 9
本品は実旛例 7および <Τの方法によ ]?それぞれァミノ基 よび力 Vボキシ 基の保護基を除去することができる。
' 同様にして下記の化合物が得られる。
トラ ンス一 3 —〔 2 —（ 2 -ア ミノー 4 一チアゾリル） 一 2— （ 1 - メチ 一 1 一力； ボキシェチ/ uオキ^ィ ミノ ）ァセタ ミ ド〕 一斗 ーメ ト キ^カ； ボ二 一 2 一才キソァゼチジン一 1 ース wホン酸ジナト リ ウム ¾ ( シン異性体）
ス- 3 —〔 2— （ 2 —アミ ノー 4 -チアゾリ ） 一 2 — （ 1 ーメチ ルー 1 一力ノレボキシェチ ォキ ^ィ ミ ノ ）ァセタミ ド 〕 一 4 -ァセ トキ ^メチ ー 2ーォキソァセ 'チジンー 1 ース ホン讀ジナト リ ウム塩（ s ン具性体 )
シス一 3 —〔 2 - ( 2 —ア ミノー 4一チアゾリ ） - 2—カ ボキシ メチ ォキシィ ミノァセタ ミ ド〕 一 4ーァセ トキシメチ — 2 —才キソ ァゼチジン- ！ ースルホン酸ジナト リ ウム ( シン異性体）
ス一 3 —〔 2 — （ 2—ア ミノー 4一チアゾリ ； — 2 —（ 1 ーメチ - 〗 一力； wボキ^ェチ ォキ、ンィミノ )ァセタ ミ ド〕 一 4 -ァセタ s ドメチノレー 2 ーォキソァゼチジン- 1 一ス ホン酸ジナ ト リ ウム塩（ シ ン異性体-)
シス一 3 一 〔 2 一 （ 2 一ア ミノー 4 一チアゾリ/^)一 2—力 ボキシ メチ 才キシィ ミ ノァセタ ミ ド〕一 4 ーァセタ ミ ドメチ 一 2—ォキソ ァゼチジン一 1 ース ホン駿ジナト リ ウム渲（ シン異性体）
シス一 3 -〔 2 —（ 2—アミノー 4一チアゾリ ）一 2一（ 1 ーメチ 一 j ーメ トキシカ ボ-ルェチ 才キシィ ミノ ）ァセタ ミ ド〕一 4 - メ トキシ力； ボ二 !一 2一ォキソァゼチジン一 1 ース Vホン酸ナト リ ウ ム （ シン異性体）
シス一 3 —〔 2 - ( 2一ア ミ ノー 4一チアゾリ ） - 2 —（ 1 -メチ ー j 一力/ uボキシヱチル^"キシィ ミノ ）ァセタ ミ ド〕一 4 ーィソブロ ビル一 2 —才キソァゼチジン一 1 ースノレホン酸ジナ ト リ ウム- ¾ ( シン具 -性体）
シス一 3 一 〔 2 - ( 2 ーァミノ - 4 -チアゾリル） 一 2 一 （ 1 -メチ ー 1 -力 ボキシヱチル ί·キ^ィ ミ ノ ） ァセタ ミ ド〕一 4 ーメ トキシ 力； Vボニ〃メチ /一 2 一才キソァゼチジン一 1一スルホン酸ジナ ト リ ウ ム¾ ( シ ン異性体）
シス - 3 一 〔 2 - ( 2 -ア ミ ノー 4 -チアゾリ ） - 2 —（ 1 ーメチ fl/— 1 一カ ボキシェチル才キ ^ィ ミ ノ ）ァセタ ミ ド〕一 4 ーメチ 力 ルバモイ〃- 2 —才キソァゼチジン一 1 ースルホン酸ジナ ト リ ウム ( シン具拴钵）
参考例 7？.
2 -クロ ロアセタ ミ ドー 4一チアゾリ / ^酸ヱチ/ エステル 5 3 . 2 Sをジ キサン 5 1 (3 Wと^鼓 4 2 . 5 Wの混液に溶かし、 ニ漦化セレ ン 2 8 . 3 sを加え 1 1 0〜 1 1 5 て 4時間加熱攪拌する。 冷後黑色
,- Vん WTPO の析出物を除き溶液は滅圧下濃縮する。 残 ¾を群酸ェチ 3 に溶かし， 炭鼓水素ナトリゥム水溶液で 2回、 锈いて水で 2回法净する。 無水硫羧 ナトリゥムで乾燥後約 1 まで滠縮する。 ¾熱還流して析出 を溶かし， へキサン 8 0 0 Wを加えて冷却すると 2—クロロアセタ ミ ド - 4一チア ゾリ グリ； ίキシル讀ェチ エステ 黄色針状晶として得られる。
馥ヱチ〃一へキサンから再結晶すると融点〗 7 8 - 1 8 Q t;を示す 0
I R y
Figure imgf000154_0001
: 3 2 2 0 , 3 0 0 0 , 1 7 4 0 , 1 7 1 0 ,
1 6 8 0 , 1 5 5 Qo■
N M R (d6-DMS0 ,ppm)： 1.3 1 ( 3 H , t , CH2CH3) , 4.35 ( 2 H , σ , CH2CH3) , 4.40 ( 2 Η , s , C1CH2) , 8.49 ( 1 Η , s ,
8ΙΗ)«
元素分柝疽 ·σ9 Η9 01Ν2 o sとして
{ HC (¾ 計算値 3 9 . 0 7 3 . 2 8 1 0 . 1 2 実測値 3 9 . 1 6 3 . 2 1 1 0 . 1 3 参考例 80
2—ク ロロアセタ ミ ドー 4ーチァゾリルグリ才キシル靉ェチ エステ 3 5 をエタノー 6 4 6露 iJに懸濁し、永冷，！¾摔下に 1 N水酸化ナ トリゥム水溶液 2 5 を滴下する。 滴下終了後室温て 1時間 ¾拌し、 圧下に 2 0 0 Wまで濃縮する。 水 2 0 0 Wを加えて §薆ェチ 4 0 0 で洗浄する。 活 S炭を加えて脱色後 1 0 ¾^-rpai .5とすると淡 黄色結晶が析出する。 泸取し、 水，へキサンで^浄後乾燥すると、 2 - ク πロアセタ ミ ドー 4一チアゾリ グリ才キシ ^か '得られる。 ^靉ェ チノ -へキサンから再結晶すると淡黄色プリズム晶と ]) ¾点2 0 5一 2 1 0 （分解 )を示す。
ΟΜΡΙ I -3450 , 3200 , 1730-1690 ,
Figure imgf000155_0001
NMfi ( d6 -DMSO , pm} ： 4.29 ( 2 Η , s , C1CH2 ) , 8.30 ( 1Η , s , 叉 )ο
元素分析值： C 7 H5 C1N2 04 S として
C($g) H($g) Ν(¾)
計算値 33 . 8 1 2 . 03 1 1 . 27
実測值 33 . 94 2 . 04 1 1 . 23
参考例 81
Ν -ヒドロキシフタ イミド 10タとブロム醉 メチ エステ
9.38 ^を無水 Ν , Ν—ジメチ ホ ムァミド 50«Jに加え、炭羧カリ ゥム 8 . 5 を加える。 2日間室温で攬拌後水 4 0 住ぎ、 析出結 晶を^取し水， へキ 'サン ， ヱ -テルで洗淨すると N—メ トキシカ ボ二 ルメチ ォキシフタ イミ ドが無色針状晶として得られる。
融点 1 37 - 142て。
Figure imgf000155_0002
NMR ( d6 -DMSO , ppm ： 3.71 C 3H , s , C00CH3 ) , 4.8
( 2H , s , N0CH2 ),7.77 ( 4H, s ,芳香族プロ ト ン ：)。
同様にして下記の化合物を合成した。
N—（ p—ニ トロベンジル才キシカルボ メチ 才キシ） フタ イ ミド 融点 1 58 - 1 6 0 ο
I H « ^ 1785 , 1760 , 1730 o
NMR ( de -DMSO ,ppm : 4.9 4 C 2 H , s , N0CH )， 5.3 2
( 2H , S , C00CH2 。
元素分柝値： CwH Ns 07 として
ΟΜ?Ι IPO 計算值 57 . 31 3 . 0 7 . 86 実測值 57 . 22 3 . 32 7 . 93 参考例 82
N-メ トキ、ンカルボ- メチ； uォキシフタ イ ミ ド 3 . 5ダを蜜化メ チレン S に溶かし、'永冷攪拌下翁水ヒドラジン 745 Wを加える。 室温で 2時間擾笄 ^水ヒドラジン 143 Wを追; ¾し更に 2時間揉笄す る。 析出結晶を泸去し、 ^液を希アンモニア水 15^，镜 て水 15M0 で洗淨する。 無水 ¾酸ナトリゥムで乾燥後溶媒を留去し、 エーテ 10 Wを加えて不溶物を^去する。 液を濃縮すると 0—メトキシカ ボ- メチルヒドロキ 5 アミンが淡黄色油 として得られる。 IS '^t^- « 1 '· 3320 , 2950 , 1 T 40。
NMR (CDGI3 +d6-DMS0,ppm) ： 3.73 ( 3H , s , CHS ) , 4.2 ( 2 Η , s , CH2 ) , 6.07 ( 2 Η , ¾Γ· s , Ν¾ ) 0 同様にして下記の化合 ¾を合武した。
0— ( ρ—-ト σベンジ 才キシカ ボ = メチル ) ヒ ドロキシ ァ ミ ン
IR "S ? ^»"1 "· 3325 , 1760 , 1720 . 1600。
NMH (CDC13 , pm)： 4.33 ( 2 H , s , NOCH2 ) 参考例 83 参考例 8 0で得られた 2 -クロロァセタミド一 4 -チアゾリ グリォ キシ w漦 1 . 0 ?を水 2 とテ トラヒ ドロフラン 12 Wの混¾に溶か し、永冷し ¾ ら 0—メ トキシカ ボ- メチ ヒ ドロキシ ァミン
465*¥を：¾ぇる。 1 Ν水漦化ナト リ ウム水溶泫を加えて^ 15とした後 室温で 20時間かき混ぜる。 炭羧水素ナト ゥム水溶液を加えて ΪΗ7と
^ Ε ー丄 55—
し、 醉酸ヱチ 1 5 で 2回洗浄する。 水屡を 2 N¾¾で IH2とすると 結晶が析出する。 泸取し水，へキサン ，エーテ で洗浄すると 2 - ( 2 一クロロアセタミ ドー 4-チアゾリ ） 一 （ Z〕 一 2 -メ トキシカルボ -ルメチ ォキシィ ミノ醉缓が無色結晶として得られる。
融点 177 - 179て（分解）。
IH a 1 ： 3200 , 1750 , 1725， 1690ο
NMR (d6 -DMSO ,ρριη) :3.69 ( 3Η , s , C00CH3 ； , 4.39 ( 2 Η , S , C1CH2 ) ,4.71 ( 2Η , S ， N0CH2； , 7. 1 (1Η, s , jj^H ) , 12.7 ( 1 Η , ¾r. s, ΝΗ) 0
同様にして下記の化合 を合成した。
2 - C 2一クロロアセタミ ド -4一チアゾリ ：） - ( Ζ )— 2—（ ρ 一-卜口ベンジ /ォキシカ ボ- メチ ォキシィ ミノ ）酵酸
融点 168 - 170て（分解〕。 .
IR ν^ξ. Λ"1： 3200 , 1760 , 1710-1680 ,
1520β
MR ( d6 ~DMS0, - vm ： 4.34 ( 2H , s , C1CH2; , 4.84 ( 2Η , s , N0CH2) , 5.33 ( 2Η , s , C00CH2 , 7.48 (1Η, s , 叉 ）。
元素分析逭： C16H13 CIN4 o8 sとして
C ( H( Ν(ί)
計算值 42 . 06 2 . 87 12 . 27
実測笸 1 . 95 2 . 86 12 . 30
参考例 84
2—（ 2 -クロロアセタミ ドー 4一チアゾリ Λ - ( Ζ )— 2—メ ト キシカ ボ二 メチ ォキ、ンィ ミノ^愛 810¾fを 化メチレ 換
Figure imgf000157_0001
一 15δ —
に懸濁し、永冷撗拌下に五塩化リ ン S 02 Wを加える。 氷冷下 1時間， 室温で 3.0分間攩拌後永冷下にへキサン 30 を加えて生成する結晶を 泸取し、 へキサンで洗淨すると 2 - ( 2—クロロアセタ ミ ドー 4一チア ゾリ ；） - ( Ζ )— 2—メ トキシカルボ-〃メチ ォキシィ ミノァセチ クロライ ド ¾酸¾が 910^得られる。 融点 77-30 。
IR V « *： 300-0 , 1775 , 1740 , 16950 元素分析值： C10H9 C½N3O5S.HCI として
C(i) H(¾) N
計箅逭 30 . 7 2 . 58 10 . 76
実測值 30 . 69 2 . 46 10 . 89
同様にして下記の化合 を合成した。
2—（ 2—クロロァセタ ミ ドー 4一チアゾリ ） - ( Z )— 2—（P 一 = ト口べンジ/ uォキ $/カ ボ- メチ ォキシィ ミノ ァセチ /! ク口 ラィ ド氇靉壎
融点 158 - 161て。
IH
Figure imgf000158_0001
Λ A： 2940 , 1780 , 1740 , 1680o 元素分柝萑： C16H12 C12N407S.HC1 として
C(5S) Η(ί) Ν(^)
計算值 37 . 55 2 . 56 10 . 59
実測 s 37 . 61 2 . 65 10 . 87
参考例 85
シス -3—ァ ミノ- 2—ォキソァゼチジン一 4一力 ^ボン酸メチ ェ ステ 280 をテトラヒ ドロフラン 5 と水 5» ^との混液に溶かし、 炭愛水素ナトリゥム 773«?を加える。 永冷 拌下 2- ( 2—クロロア セタ ミ ド - 4 -チアゾリル ） - — 2 -メ トキシカ ボニルメチ
OMP1- ォキシィ ミノァセチ グロライド ¾漦¾9 1 を加え、 室温で 2時間 拌する。 反応液に水を加えて生成する結晶を^取し、 水，へキサン ， エーテ で洗净するとシス - 3 -〔 2 - ( 2 -クロロアセタ ミ ドー 4 - チアゾリ ）一 2—メ トキシカルボ - メチ ォキシィ ミノァセタミド〕 一 2ーォキソァゼチジン一 4一力 ボン酸メチルエステ （ シン異 ί£ 体:)が得られる。 融点 2 S 0二 2 S 5て（分蘚）。
IR αΓ1 ： 3290 , 2950 , 1780-1730 ,
max
Figure imgf000159_0001
X素分析攛： C15H16C1N508S として
C( ） H(^) (^)
計算值 3 9 . 0 1 3 . 4 9 1 5 . 1 7
実測疸 3 9 . 0 0 3 . 58 1 5 . 0 6
同様にして下記の化合^を合成した。
シス - 3 -〔 2— （ 2 -クロロアセタ ミ ド - 4一チアゾリ ；） - 2— — -トロベンジ V才キシカルボ- メチ Vオキ^ィ ミノ ァセタ ミ ド〕一 4一メ トキシカ ボ- u— 2—ォキソァゼチジン（シン異性体 ) 融点 2 70 — 275 （分解）。
IR αΓ1 ： 3250 , 1760 , 1740 1700， 1675β
元素分析值： C21H19C1H6 010S として
C( ) Η(^) N(%)
計算值 4 3 . 2 7 3 . 2 9 1 4 . 4 2
4 2 . 8 5 3 . 3 8 1 4 . 2 7
参考例 86
p -ニ ト ロペンジ ァ〃コ一〃 1 5 . 3 を無水ェ一テ 25 差 溶かし、 永冷攙^下ピリ-ジン 8 . 9 を加え、 鏡 てな一ブロムイソ ブチリ .ブロマイド 25 . 3 を 50分間で滴下する。 室 で 5時間か き混ぜ析出結晶を泸去してエ-テ で ¾狰する。 ^液と法液を合わせ 酸ェチ 150 Wを加え、 希 ¾酸 ,水，炭酸水素ナトリウム水溶液， ¾ 化ナトリウム水溶液て洗浄後無水 ¾黢マグネシウムで乾燥する。 ¾圧下 に溶媒を留去し、 残留 ¾をカラムクロマ トグラフィー （ シリ力ゲ S00 9 ，溶出液：ク 口ホ ム-へキサン ， 1 : 1 ：)で親製するとな-プロ ムイソ酪酸: P ト口ペンジ エステ が黄色油状 として 29 . 6 得られる。 本品は冷却故置すると固化する。
IR v HI c l ： 1735 , 1520 ， 1345 , 1150。
ΝΜΗ ,ρρπι)： 1.96 ( 6Η , s , 2 CH3； , 5.27C2H, s ， C00GH2 , 7.49 , 8.1 3 C 2 x2H , 2 xd ,芳香接プロ ト ン ）。
参考例 87
N -ヒ ドロキシフタ イ ミ ド 14 . 7 とな一ブロムィソ 一 ― ト口ペンジ エステ /1 27 . 29を無水 N , N—ジメチ ホ ムァミ ド 75 "に溶かす。 践カリウム 1 2 . 4 を加え室温でかき ぜる。 1 時間後澄色固 ¾¾7が析出し ¾笄が困難に ったため無水 , N-ジメチ ホ ムアミド 75»；を追加する。 室温で 24時間かき混ぜた後渰圧下 に半量位まで濃縮する。 残留狳は永冷下かき混ぜ がら水 700 *Jに！^ え 30分間かき混ぜる。 折出結晶を 取し水で洗净する。 結晶を ¾化メ
レン 50 0»に溶かし水 ¾後無水 羧マグネシウムて乾燥する。 谅圧 下に溶媒を留去し、 固化した残渣をエ-テ と石洎エ-テ の混液（ 1 ： 1 ) よび少量のェ-テ ノで ¾净すると、 N -〔 1-メチルー1- ( - - ト ロベンジ 才キシカ ボ-ノレ）ェチ 才キシ〕 フタ イ ミ ド:^
OMPI 色結晶として 27 . 0 .得られる。
融点 145 - 146て。
Ιβ u αβ"1 ： 1790 , 1740 , 1725 , 1520 ,
Figure imgf000161_0001
NMR (d6 -DMS0 ,ppm)： 1.61 ( 6H , s , 2 x CH3) ,5.28
, 2 d ,
Figure imgf000161_0002
元素分折值： C19H1SN2 07 として
H(%) N
計算值 59 . 38. 4 . 20 7 . 29
.実測逭 59 . 14 4 . 27 7 . 26
参考例 88
N—〔 1ーメチ ー 1一 —-ト ロベンジルォキシカルボ-ル）ェ チ ^キシ〕 フタ イ ミ ド 7 . 68タを ¾化メチレン 80 に溶かし、 氷冷携拌下挹水ヒドラジン 0 . 97 Wを如える。 室温で 2時間捷拌後担 水ヒ ドラジン 0 . 97»；を追加し更に 3時間かき混ぜる。 析出結晶を^ 去し ¾化メチレンて洗浄する。 液と洙液を合わせ、 希アンモニア水
よび水で洗浄し無水 ¾酸マグネシゥムで乾燥する。 ¾圧下に溶媒を留去 し、残留物をカラムクロマ トグラフィー （ シリカゲル 300タ ，溶出液 ：酢羧ェチ ーへキサン ， 1 : 1 )で精製すると 0—〔 1—メチルー 1 一 （ p— - ト 口べンジ ォキシカ ボ二 〕ェチ〃〕 ヒ ドロキシ ァミ ンが黄色油状^として 4 . 58タ得られる。 本 Sは冷却すると固化する。
R v EBr
max αΓ1 ： 3310 , 3250 , 2980 , 2930 ,
1740 , 1535 , 1350
Ο ΡΙ . NMR ( CDC13 ,ppm).： 1.46 ( 6H , s , 2 x CH3)， 5.26 ( 2 H ., s , C00CH2 ， 5.33 ( 2 H , " r. s , NH2) , 7. 8 , 8.17 C 2 x2H , 2 xd , 香族ブロト ン）。
参考^ m
2—クロロアセタミドー 4一チアゾリ グリオキ^ 羧 1 · 49 ¾ 水 30 Wとテトラ ドロフラン 1 8 の混液に溶かし、永冷 拌下 0— 〔 1ーメチ ー 1一 （ ： — -ト口べンジ ォキシ力 ボ = )ェチ 〕 ヒド σキシルァミ ン 1 · 83 を： ¾え、 1 Ν水装化ナトリゥム水溶液で Η 5 . 0に調整する。 室温で 1 2時間かき混ぜた後炭愛水素ナトリゥ ム水溶液 T^i7 . 0にし、 減圧下にテトラヒドロフランを留去する。 残 留水溶液はエーテ で洗浄後希 酸で：H 2とし醉靉ヱチ て抽出する c 铀出液を食 水で 淨後無水 ¾羧マグネシゥムで乾燥十る。 ¾圧下に溶 媒を留去し残留饬をヱ-テ に溶かして 2倍量の石油エーテルに注ぎ、 . 析出する粉末を泸取すると、 2— ( 2 -クロロアセタミ ドー 4一チアゾ リ ） 一 （ Z ) - 2—〔 1ーメチ - 1一 （ p— -ト口べンジ Vォキ s/ 力； tボ - ）ェチ 才キ、ンィミノ 〕蒒酸が得られる。
IH V ¾ CM 1 ： 1740 , 1695 , 1540 , 1520.
13450
ΝΜΕ ( CDC13 ， ppm)： 1.61 ( 6H , s , 2 x CH3 , 4.29 C 2 H , s , C1CH2 ) , 5.23 ( 2 Η , s , N0CH2) , 7.26
C 1 Η , s ,Sj^H ) , 7.43 , 8.05 ( 2x2H , 2xd , 芳香 族プロト ン：）。
参考例 90
2—（ 2—クロロァセタミ ドー 4一チアゾリ ノレ ;） 一 （ Ζ〕 一 2—〔 1 ーメチ 一 1一 （ ρ— - ト 口ペンジノレオキシカ ボ-ノレ )ェチルォキ ¾ ィ ミノ 〕醉酸 1 . 4 4 5.タを塩化メチレン 1 5«Jに溶かし、 氷冷攙拌下 五壌化リ ン 68 6^を加える。 氷冷下 3 0分間かき混ぜた後へキサン
4 5 «5を加え、 析出結晶を泸取してへキサンで洗淨すると、 2 -（ 2— クロロアセタ ミ ドー 4 -チアゾリ A - ( Z ) — 2 —〔 1一メチ 一 1 一 （ ρ— - ト口べンジ ォキ？ ^カ ボ-ル ェチ ォキ 5 ィ ミノ 〕ァセ チ ク口ライド ¾酸¾が得られる。
融点 7 9— 82て
IE ^ma cm 1 ' 2998 , 1775 , 1715 , 1565 ,
Figure imgf000163_0001
元素分析植： C18H17C.13N407 S として
C(¾) E ) N(¾)
計算値 4 0 . 0 5 3 . 1 7 1 0 . 3 8
実測値 3 9 . 8 0 3 . 3 1 1 0 . 3 0
参考例 91
参考例 2て得られたシス一 3—べンジル才キシカ ボキサミ ド - 2— 才キソァゼチジン一 4一カ ボン酸メチ/ uエステ 4 17 をエタノ一
20«Jに懸濁し、 5 パラジウム炭素 2 0 0 Wを加える。 水素雰囲気 下に室温て 3 0分間かき混ぜた後触媒を炉去し、 液を婊圧下に淺繍す ..
る。 残留 ¾を水 1 とテトラヒドロフラン 1 5*?との混液に溶かし、 氷冷 ¾拌下炭羧水素ナト リ ウム 3 3 6 ^ よび 2 -（ 2 -クロロアセタ ミ ド - 4一チアゾリル： > - ( Z ) - 2 -〔 1 -メチ ー 1 一 （ p—二 ト
ベンジ ォキシカ ボニル； ェチ 才キシィ ミ ノ 〕ァセチルクロライ
ド ¾駿¾ 9 7 2 ^を加える。 3 0分間 ¾拌後反応液を^漦ェチ とテト ラヒドロフランの混液で抽出する。 抽出液は炭酸水素ナトリゥム水溶液， 食 ¾水で洗浄後^水硫 マグネシウムで乾燥する。 減圧下に溶媒を留去
_ O PI - ^0 し、 固化した残留物をエーテ と薪酸ェチ の混液（ 5 : 1 ) ，ついで エーテルて洗浄するとシス一 3— { 2 - ( 2-クロロアセタ ミ ドー 4一 チアゾリ ）一 2一 〔 1ーメチ ー 1一（ ：？一 ト口べンジル才キ ^カ ； uボニ / )ェチ ォキシィ ミノ 〕ァセタ ミ ド }一 4一メ トキシカ ボ- ルー 2—ォキソァゼチジン（ シン異拴体:)が無色結晶として得られる。
融点 198 - 202て（分解:)。
IE ^¾ caT1 ： 3360 , 1770 , 1745 , 1690 ,
1 525， 1 3 50ο
NMR ( d6 - DMSO , ppm ： 1.52 ( 6H , s , 2 CH3 ) , 3, S 3
( 3Η， s , C00CH3) , 4.34 ( 2H , s， C1CH2 ), 4.47 CIH, d , J = 6Hz , C -Η) , 5.29 ( 2 Η , s , G00CH2) , 5.48 ( lH ,d.at J = 6 , 9Ηζ , C3 -Η ) , 7.23 ( 1 Η , S ,
X )。
実施例 71
実施例 1 0と同様にして、 シス - 3 -〔 2 —（ 2—クロロアセタミド
- 4一チアゾリ ー 2—ァリ ォキシィ ミノアセタ ミ ド〕一 4 -メ ト キシカルボ- ー 2一ォキソァゼチジン一 1ース ホン酸ナト リ ウム 〔 シン異性侔：）を得た。
IH m l ： 3 2 5 0 , 1 78 0 , 1 75 0 , 1 6 8 0 ,
1 0 5 5 ο
NMR (d. -DMSO, pm)： 3.60 ( 3H , s , C00CH ） ， 4.32
( 2H , s , CI CH2) ， 4.49 ( 1 H , d , J = 6Hz , C4-H),
7.27 ( 1 H , s , Y ) , 9.4 9 ( lH,a , J = 9Hz , c3 -NH 0 '
元素分析笸： C15H15CIN5 Na09 S2 ·ι½¾0 として
O H 計算 H 3 2 . 23 3 . 25 1 2 . 53 実測值 32 . 2 3 . 30 1 2 . 6 9
実施例 72
実施例 1 1と同様にして、 、ンス -3—〔 2 - ( 2 -アミノー 4 -チア ゾリノレ ）一 2ーァリル才キシィ ミノァセタ ミ ド 〕一 4 -メ トキシカ ボ 二 ー 2 -ォキソァゼチジン一 1 -スルホン酸ナト リ ウム （シン異 体;） を得た。 , 、
Ι β ー1 : 3325 , 1790 - 1740 , 1670 ,
Figure imgf000165_0001
NMR ( d.6 -DMSO , p m;： 3.6 0 ( 3 H , s , COOCH 3 ) , 4. - 4.7 ( 3 Η·, m， CH2CH=CHp. と -H ) ， 5.0 - 5.5 ( 3 Ξ , m . CH2CH=CH2 と C3 — H〕 ， 5.7— 6.2 ( lH ,m, CH2CT=CH2 , 6.56 ( 1 H , s , SJ^H ； , 7.1 2 ( 2 H , r. s , NH0 ； , 9.3 9 ( l H , d , J=9Hz , CS-NH)0 元素分折笸： Ci3H14N5Na〇8 S2 · l½H2〇 として
C(^ H(^) (^)
計算値 32 . 36 3 . 55 14 . 52
実測疸 3 2 . 7 3 . 75 1 4 . 6
実施例 73
実旖例 24で得られぇトランス - 3 -〔 2 - ( 2—クロロアセタ ミ ド 一 4一チアゾリル ー 2—メ トキシイ ミノアセタ ミ ド〕 — 4 -メ トキシ カ ボ二 ー 2— キソァゼチジン一 1一スルホン ナト リ ウム （ シン 具 体:） 5 を水 2駕に溶かし、 氷水冷却下かき混ぜ がらモノメチ ルジチ; ί·力ルバミン愛ナ ト リ ウム 1 5 ¾fを加え窒温て 3 0分間かき混ぜ る。 モノメチルジチォ力 バミン酸ナトリ ウム 15 ¾fを追加し 30分間 かき混ぜる。 反応蓰を炉遏し、 ^液をエーテルで洗浄する。 水層をアン バーライ ト: AD-Eカラムクロマ トグラフィ一で精製した後凍結乾燥 すると、 トランス- 3—〔 2 - ( 2 -ァミノ- 4 -チアゾリル） - 2— メ トキシイ ミノアセタ ミ ド〕一 4ーメ トキシカノレボニ /一 2ーォキソァ ゼチジン- 1 -ス ホン靉ナトリ ウム （ ^ン異性佯）が得られる。
ェ β *· 3.70 ( 3Η , s , C00CH3 ) , 3.85 C 3 H , s 0CH3 ) , 4.10 C l H , a , J = 2Hz C H) , 4.77 ( 1 Ξ , d.d, J=2 , 9 Hz , C3 -： S〕 , 6.70 C 1 H , s , , 7.20 ( 2H , ¾r.s, NH2 )， 9.47 ( 1 H , d , J = 9 Hz , C3 -HH 0
突 例 74 - 実 ½例 1 0と同様にして、 シス- 3 -〔 2 - ( 2—クロロアセタミ.ド -4 -チアゾリ ：）一2 -メ トキシイ ミノアセタミ ド〕一 4一クロロメ チ； u— 2 -才キソァゼチジン一 1ース ホン酸ナト リ ウム （ シン ¾ ^；) を た0
IE of1 ： 1770 , 1670 , 1550 , 1270 ,
1055ο '
NMR ( d6 -DMSCppm)： 3.89 ( 3 Η , s , N0CE3； , 434 ( 2 Η , s , C1CH2 ) , 5.28 ( 1 Η , d.GL, J=6 , 9Hz , C3一 Η ) , 7.38 ( l K , s , ) , 9.37 C lH, a , J =
9Hz , C3一 ΝΗ) , 12.90 ( 1 Η , ¾Γ . S , C1CH2C0NH )。 実翻 75
¾施例 1 1と同溱にして、 シス- 3 -〔 2—（ 2—ア ミノー 4 -チア ゾリノレ：）一 2—メ トキシィ ミ ノァセタミ ド〕 -4 -クロロメ
£¾ ォキソァゼチジン一 1 -ス ホン酸ナト リ ウム（シン異拴体 )を得た。
1770 , 1660 , 1610 , 1530，
Figure imgf000167_0001
元素分析僮： C10Hii ClN5Na06 S2 ·2Η2 0 として
0(56) H(^) N(^)
計箕篋 2 6 . 3 5 3 . 3 2 1 5 . 3 6
実測值 2 6 . 3 1 3 . 1 8 1 5 . 3 3 実 ¾例 76
実 ¾例 1 0と同様にして、 シス - 3 -〔 2—（ 2—ク ロアセタミ ド
- 4一チアゾリ〃：）一 2 -メ トキ、ンイ ミノアセタ ミ ド 〕 - 4 ーメチ ス
ホ- 才キシメチ 一 2 —才キソァゼチジン一 1 ース ホン鼓ナト リ ゥム （ シン異性体：)を得た。
IE リ 5?5 car1 ： 1770 , 1670 , 1560 , 1350，
Figure imgf000167_0002
Ν Ε ( d6-DMS0 ,ppm)： 3.1 0 ( 3 H , s , S02CH3) , 3.9 0
( 3 H , s , N0CH3 ) , 4.3 5 ( 2 H , s , C1CH 2 ) f 5.3 3
( 1 H f d. d , J = 5 , 9Hz , C3 -H ) , 7. 1 ( 1 H , s ,
叉 ) , 9.4 2 ( l H , d , J = 9Hz , C3 - NH) , 1 2.9 1
( 1 H , ¾r . s , ClCH2C0NH)o
元素分柝箧： C13H15C1N5 Na010 S3 2H20 として 計算苣 2 6 . 2 8 3 . 24 1 1 . 8 3
実測值 2 6 . 5 4 3 . 2 6 1 1 . 7 2
実 ¾例 77
実 ¾例 1 1と同様にして、 'ンス - 3 -〔 2—（ 2—ア ミ ノ ー 4 -チア
O PI - WIPO l ゾリ ：）一 2ーメ トキシイ ミ ノアセタ ミ ド〕一 4一メチ スルホ二 ォ キシメチ ー 2一ォキソァゼチジン一 1ース ホン酸ナト リ ウム （ ン 異注侔 )を得た。
ェ S
Figure imgf000168_0001
cm 1： 1770， 1670 , 1620 , 1535 , δ 1350 , 1280 , 1175 , 10550
NMR (da -DMSO , pm)： 3.10 ( 3 H , s , S02CH3) ,3.86
( 3 H , s , N0CH3； , 5.28 ( 1 H , d.d, J=5 , 9Hz .
C3 -H ) , 6.74 ( 1 H , S , ) , S.3 0 ( 1 H , d. ,
Figure imgf000168_0002
J = 9Hz , C3 -NH)0
0 元素分析 @：: CuH14iN5 Na09 S3 · 2H20 として
C(^) H(^) N (
計算値 25 . 63 3 . 52 1 3 - 59
実測锾 25 - 6 3 . 1 1 3 . 5 6
実翻 78
実 例 1 0と同様にして、 シス一 3—〔 2 - ( 2 -クロロアセタ ミド - 4一チアゾリ ）一 2 -メ トキシイ ミノアセタ ミ ド〕 - 4一アジドメ チ 一 2一才キソァゼチジン- 1 -ス ホン酸ナト リ ウム（シン^^律〕 た o
IB- " Hi *1 ： 2110 , 1765 , 1650 , 1550 ,
Figure imgf000168_0003
NM R ( d6 - DMSO , ppm)： 3.65 - 3.80 ( 2 H , m , CH2N3) , 3.9 2 ( 3H , s， N0CH3； , 4-2 5 ( 2Η , s , C1CH2) , 5.24 ( 1 Ξ , d.d,
Figure imgf000168_0004
9.3 3 C l H , d , J = 9Hz ) C3 -ΝΗ}0
元素分析笸： Ci2Hi£ClN8 Na 07 S2 ·2¾0 として ^^^ 計算値 2 6 . 75 2 . 9 9 20 . 79 実測値 26 . 59 2 . 9 0 2 0 . 8 0 実施例 79 実施例 1 1と同様にして、 'ンス一 3 -〔 2- ( 2—ァミノ— 4一チ-ァ ゾリ ：）一 2 -メ トキシィ ミノァセタ ミ ド〕 - 4一アジドメチ ー 2— 才キソァゼチジン - 1 —ス〃ホン羧ナト リ ウム （ シン異拴体 )を得え。
r„ K3r -:
： 2110 , 1765， 1660， 1530 ,
Figure imgf000169_0001
ΝΜΗ (α-6-DMSO ,ppm;： 3.6 0 - 3.8 5 ( 2H,m , CH2N3) ,
3.8 7 ( 3 Ξ , s , N0CH3 ) , 5.20 ( 1 Η , d . α , J=5 ,9Ηζ , C3 - Η ) , 6.7 5 C 1 Η , s ， ) , 7.1 δ ( 2 H,¾r.s, ΝΗ2) , 9.22 ( 1 Η , d , J = 9Ηζ , C3 -ΝΗ)0 元素分析镇： C10Hn N8Na06 S2 · 2H20 として
計算值 2 5 . 98 3 . 27 2 . 2 3 突測 H 2 6 . 1 1 3 . 4 1 24 . 3 4
実翻 80 実施例 3と同様にして、 シス - 3 -〔 2 - ( 2—クロロアセタミ ドー 4 -チアゾリ ；） - 2 -メ トキシイ ミノアセタ ミ ド〕 - 4一ベンゾィ ォキシメチ 一 2一ォキソァセ'チジン一 1 -ス ホン酸ナト リ ウム （ シ ン異性体：)を得た。·
I 3250 , 1770 , 1720 - 1660 ,
Figure imgf000169_0002
M R (Οβ 一 DMS0 , ppm)： 3.6 9 ( 3 H , s , NO CH3 , 4.3 5
ΟΜ?Ι_ 姜換え Υν ?θ" ( 2 H , s ， C1CH2 ) , 5. a 2 ( 1 H , d.d, J=6 , 9Hz, C3 -H ) , 7.35 ( 1 H , s , ：)。
Figure imgf000170_0001
元素分折箧： Gi9Hi7 CINs Na08S2.3H20として
C( ) Ή.{ ) N(%)
計算 fi[ 3 6 - 8 1 3 . 74 1 1 . 3 0
実測值 3 6 . 9 2 3 . 6 3 1 1 . 3 8
実施^ SI
実施例 4と同様にして、 'シス一 3—〔 2 - ( 2 -アミノ ー 4一チアゾ リ ） - 2 -メ トキシイ ミノアセタ ミ ド〕一 4一べンゾィ ォキシメチ ルー 2—ォキソァゼチジン- 1 -ス ホン轂ナト リ ウム（シン異拴体） を得た。
IR of1 :. 33(30 , 1770 , 1710 , 1665 .
Figure imgf000170_0002
ΝΜΗ ( α6 -DMS0， pm)： 3.6 7 ( 3 H , s , N0C ) , 5.28
( 1Η , d.d, J=6 , 9Hz, C3-H ) , 6.6 2 ( 1 H , S , - g H
叉 ） ， 7.1 2 ( 2 H , r.s, NH2) , 9.38 ( 1 H , cL ,
J = 9Hz C3 -NH)0
元素分析疸 Ci7H16 5 NaOaS2 1½¾ 0 として 計算值 38 . 34 3 . 6 0 1 3 . 1 5
実測值 3 8 . 2 3 3 . 53 1 3 . 1 5
実 ¾ 82
実 ¾例 1と同様にして、 シス - 3 -〔 2 - ( 2 -クロロアセタ ミドー 4 -チアゾリ :） - 2 -メ トキシイ ミノアセタ ミ ド〕一 4一ァセチ - 2一才キソァゼチジン一 1 -ス ホン酸ナト リ ウム （ ^ン具 侔 )を得 IE c l \ 3420 , 1760 , 1650 , 1540 .
Figure imgf000171_0001
NMR C d6 -DMSO.ppm)： 2.3 0 ( 3 H , s , C0CH3) , 3.85
C 3 H , S , N0CH5), 4.34 ( 2H , s , C1CH2 ) ,4.4 0 ( 1H， d , J = 5Hz , C4 -H) , 5.1 8 ( 1H , d.d, J= 5 , 10Hz, C3 -H ; , 7.4 0 ( 1 H , S , Ί ;β
実翻 83
実施例 1 1と同様にして、 シス - 3 -〔 2 - （ 2—ア ミノ ー 4一チア ゾリ ；）一 2ーメ トキシイ ミ ノアセタ ミ ド 〕一 4—ァセチ ^一 2 -才キ ソァゼチジン一 1 -ス ホン酸ナト リ ウム cシン異性体）を得た。
IR c l 3 4 0 0 , 1 7 6 0 , 1 6 6 0 , 1 5 3 5 ,
Figure imgf000171_0002
NMH ( 6 -DMSO.ppm;： 2.3 0 ( 3 H , s , 000¾ , 3.8 1
( 3 Η , s , N0CII3 , 4.4 0 C 1 Η , d , J = 5Ηζ , C4 -Η), 5.2 6 ( l H , t , C3 - H , 6. 6 4 ( lH , s ,°^Ξ ；0
実施例 84
シス - 3 -〔 2 - ( 2 -クロロアセタ ミ ド - 4一チアゾリ ） - 2 - メ トキシィ ミ ノァセタ ミ ド〕一 4ー ヒ ドロキシメチ 一 2 -ォキソァゼ チジン（シン異注体） 1 7 2 V^rN , Ν -ジメチ ホ ムァミ ド 2 に
溶かし、 無水铳羧-ピリジンコンプレックス 3 1 8 Wを加えて室温でか き混ぜる。 24時間後無水硫酸-ピリジンコンプレックス 1 5 を追 加し、 更に 1 0 6時間かき混ぜる。 反応液にエーテルを加えるとァメ伏 物が柝出する。 ヱ一テル層を捨て新たにェ-テノレを加えて不溶物を洗净 する。 同檨の操 ¾もう一度繰 J3返した エ-テ 層を捨て不溶物を水
, 、 OMPI二 20 «Jに溶かす。 ダウェ.ックス 50 W Na型樹脂 40 を加えて室温て 2時間かき混ぜた後樹脂を泸去する。 泸液を镔圧下濃縮し、残留^をァ ンバーライ ト カラムクロマ トグラフィ 一で精製した後凍結乾 燥すると、 シス '- 3—〔 2—（ 2 -クロロアセタミ ドー 4一チアゾリ A 一 2ーメ トキシィ ミノァセタミ ド〕一 4ース ホナー ト才キシメチ〃一 2一ォキソァゼチジン- 1ース ホン禁ジナト リ ウム （ s/ン異注体〕が :；#られる。
IE V CM 1： 1765 , 1665 , 1545
Figure imgf000172_0001
， 1275 ,
1240， 1055 , 1030ο
NMR ( d6一 DMSO ,-ρ-ριιι)： 3, 90 ( 3 H， s , N0CH3) , 4.35
( 2 H , s , C1CH2 ) , 5.23 ( 1 H , d.d, J=4.5 , 9Hz,
C3 -H) , 7.66 ( 1 H , S , ) , 9.3 β C 1 H , d , J - 9Hz , C3 -NH )0 元素分析值：
Figure imgf000172_0002
として C(%) H( ) N(^) 計算值 22 . 11 3 . 09 10 . 7 実測铒 22 . 25 2 . 92 10 . 7 実 ¾^85 実 ¾例 1と同様にして、 シス - 3 - 2 - ( 2 -クロロアセタ ミドー 一チアゾリ ）一 2 -メ トキシイ ミノアセタミ ド〕一 4—クロロァセ トキシメチ 一 2ーォキソァゼチジン一 1ースルホン ナト リ ウム （ シ ン異拴佯 )を得た c
Br
IE v max 3400 , 760 , 1670 , 050<
NMR ( d - DMSO , ppa) 3.80 ( 3 H , s , NOCH 5.23
C 1H , cL.d, J=5 , 9Hz , C3 -H) , 7.43 ClH.s, )' 9.34 ( 1 H , 0. , J = 9Hz , · C3 -NH;o
元素分祈值： C14H Cl2N5N 09 S2- 2H20 として
CC H
計算值 2 8 . 4 8 2 . 73 1 1 - 8 6
実測值 28 . 4 9 2 . 77 1 1 . 8
実施^ 86
シス一 3—〔 2— （ 2一クロロアセタ ミ ド - 4一チアゾリ A — 2— メ トキシィ ミノァセタ ミ ド〕一 4—クロロアセ トキシメチ ー 2—才キ ソァゼチジン- 1ース ホン酸ナト リ ウム （ シン異注侔：） 7 を水
2 Wに溶かし、永冷下かき混ぜ がらモノメチ〃ジチ才力 バミン験ナ ト リ ウム 3 9 ^を加え室温で 1時間かき混ぜる。 モノメチ ジチォ力 バミン酸ナト リ ウム 1 0 Wを追加し 3 0分間かき混ぜる。 反応液を泸過 し、 泸液をエーテルで洗浄する。 水層をアンバーライト XAD—！ [カラ ムクロマ トグラフィ -て精製した後凍結乾燥すると、 シス - 3—〔 2 - ( 2 -アミノー 4一チアゾリ ：）一 2 -メ トキシイ ミ ノアセタ ミ ド〕 - 4ーヒ ドロキシメチ ー 2一才キソァゼチジン一 1ース〃ホン酸ナト リ ゥム （ シン異性体〕が得られる。
R e-- max 3400 , 1760 , 1660 , 1050Q
N R ( d6 - DMSO , pm ： 5.1 5 ( 1 H , d . d , J=5 , 9 Hz ,
XT
C3 -S ; , 6.90 ( l H , s , | ； , 7.6 0 ( 2H ,¾r.
s , H2 ) , 9.0 7 ( lH ,d ,J = 9Hz , C3 -ΝΞ )0
元素分柝笸： CioHi2N5 Na07 S2 · 2H2〇 として
C(^) H(¾) (¾)
計算 it 2 7 . 3 3 3 . 2 1 1 5 . 9 4
実測苣 2 7 . 1 6 3 . 44 1 5 . 7 0
OMPI
,、 WIPO W
-172 - l 実施例 87 .
実施例.3 1と同様にして、 シス一 3 - C 2 - ( 2 -クロロアセタ ミ ド 一 一チアゾリ ） - 2ーメ トキシイ ミノアセタ ミ ド〕一 4一 （ 2 -メ チ スノレホ = ェトキシ力； ボ- ァミノメチル ) - 2一ォキソァゼチ
5 ジン一 1ース ホン酸ナト リ ウム （ シン異性佯）を得た。
IE V EBr ca1 ： 1770 , 1690 , 1550 , 1275 ,
Figure imgf000174_0001
Η ( d6-D S0， ppm;： 3.97 ( 3H, S ,S02 CH3) ,
3.44 ( 2H , ΐ , J = 6Hz , CH2S02 ) , 3.93 ( 3 Η , s ,
10 N0CH3 ) , 4.34 ( 2 Η , t , J = 6Hz , C00CH2 ) , 4-37
C 2Η , s , C1CH2)， 5.21 ( 1 Η , d.d, J= 6 , 9Ηζ ,
C3 - ， 7.51 ( 1 Η , s ， 义 ) , 9.48 ( 1 Η , d ,
Figure imgf000174_0002
元素分析值： Ci6H2o01N6 Na0nS3 ·3Η20 として
15 C(¾) H(%) N(%)
計算值 28 . 22 3 . 85 12 . 34
実溺值 28 . 34 3 . 63 1 2 . 1 0
実施"^ 88
実 例 1 0と同様にして、 シス一 3 -〔 2 - ( 2—クロロアセタ ミド 0 -4一チアゾリ ー 2 -メ トキシイ ミノアセタ ミ ド〕一 4一ト リ フ
ォロアセチ ァミノメチルー 2一才キソァゼチジン一 1ース ホン錢ナ ト リ ウム （ シン異性钵 )を得た。
IR V j of1 ： 1770 , 1710 , 1670 , 1550 ,
1270■ 1050。
5 N M R ( d6 - DMSO， ppm ： 3.9 1 C 3 H , 3 , N〇CH3 ) , 4.36
ί ΟΜΠ ( 2 H , s , C1CH2 )， 5.28 ( 1 H , d.d, J=6 , 9Hz ,
C3 - H ) , 7.49 ( 1 H , s , SJ^H ； , 9.46 ( 1 H , d , J = 9Hz , C3 -NH)0
元素分析 ϋ : C14Hi3ClP3 N6 Na08 S2 ·3Η20 として
C( ) H(¾) N(^)
計算值 26 . 82 3 . 05 13 . 4 1
実測値 26 . 63 2 . 85 13 . 22
実施例 89
実施例 1 1と同様にして、 シス一 3 -〔 2 - ( 2—ア ミノ ー 4 -チア ゾリ ：）一 2 -メ トキシィ ミ ノァセタ ミ ド〕 -4一ト リ フルォロアセチ ァミノメチ 一 2 -才キソァゼチジン一 1 -ス ^ホン酸ナト リ ウム
( シン異性体〕を得た。
ェ V
Figure imgf000175_0001
一1 ： 1770 , 1720 , 1670 , 1530 , Ν Μ Ε ( d6 -DMSO， ppm ： 3.85 ( 3 H , s , NOCH 3) , 5.17
( 1 Η , d.d, 6,9Hz, C3-H) , 6.80 (lH.s, ), 7.12 ( 2 H , ¾r . s , NH 2； , 9.35 ( 1 H , d , J = 9Hz ,
C3 一皿）。
元素分拆值： Ci2Si2F3 N6 Na07 S2 ·3Η20 として
C(^) Η(ί) Ν(^)
計算箧 26 . 19 3 . 30 15 . 27
実測值 26 . 30 3 . 07 15 . 05
実施^ 90
シス- 3—〔 2— ( 2—クロロアセタ.ミ ドー 4 -チアゾリ ：）一 2—
メ トキシイ ミ ノアセタ ミ ド〕一 4一 （ ； — - トロベンジ ^才キシカ ボ
Ohm - W - 1 ?4- - ァミノメチ ）一 2.一才キソァゼチジン（シン異性体 ) 416
N， N-ジメチ〃ホ ムアミ ド に溶かし、 無水 ¾酸-ピリジンコ ンブレックス 239*5?を加えて室温で 48時間かき混ぜる。 無水 駿一 ビリ ジンコンプレックス 1 i 9 Wを追加しさらに 72時間かき混ぜる。 反応液にエーテル 55厘を加えるとァメ状 が析出する。 上澄みのヱ- テ〃層を捨て新たにェ―テ を加えて不溶 洗净する。 この操作をさ らにもう 1回く 2>返した後エーテ 層を捨て、 不溶のァメ状 を水 50 «5に懸濁し、 ダウエックス 5 OW Na ^攆脂 25 *Τを加えて室温で 2時 間かき混ぜる。 ®脂を泸去し、 ^液を滅圧下に濩縮する。 残留物をアン パーライ ト カラムクロマ トグラフィ-で精製した後凍結乾燥 すると無色粉末 404^が得られる。 本品を水 15 に溶かし、永冷下 かき混ぜるがらモノメチノレジチォカノレバミン酸ナトリ,ゥム 87 を加え る。.室温で 1時間かき混ぜた後水 5 ， テトラヒドロフラ ン 5 W よび モノメチ ジチォ力 パミ ン靉ナト リ ウム 87 Wを； ¾えて更に 1時間か き混ぜる。 反応液は薪羧ェチ で洗淨後アンバーライ ト XAD - 2：カラ ムクロマ トグラフィーで精製した後凍結乾燥するとシス- 3 - 2 - C 2—ァミノ - 4一チアゾリル） - 2-メ トキ、ンィ ミノァセタ ミ ド〕 - 4一 （ p—二 ト口べンジ 才キシカ ボ- ;1ァミノメチ ）一 2—ォキ ソァゼチジン- 1ース〃ホン羧ナトリ ゥム （ シン異 体〕が得られる。 IE z /^ 1: 1765， 1710 , 1660 , 1615 ,
Figure imgf000176_0001
ΝΜΕ ( d6 - DMSO , pm;： 3.87 C 3 H , s , N0C¾； , 5.20
S
( 2 H , s , C00CH2 ), 6.83 C 1H . S , Q 元素分析值： C18H18N7 Na010S2 ·2½Η20 として C(% HC ) N(%) 計算値 34 . 6.2 3 . 72 15 . 70 実測值 34 . 53 3 . 52 1 5 . 70
実施例 91
シス一 3一 〔 2一 （ 2一アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2一メ トキ ^ィ ミノァセタ ミド〕一 4一 （ P一二ト ロべンジ ォキシ力 ボ=ルァミノ メチ ） - 2一ォキソァゼチジン一 1ース ホン該ナト リ ウム （ ン異 性体） 20 3 ^を水 15«5とテ トラヒドロフラ ン 1 5 の混液に溶かし 1 0 パラジウム炭素 1 9 を加えて水素雰囲気下に室温で 3時間か き混ぜる。 敏媒を^去し、 ^液は醉酸ェチ で洗浄後減圧下に溴縮する。 残留物をアンバーライ ト XAD—！ [カラムクロマ トグラフィ一て精製し た後凍結乾燥すると無色粉末が得られる。 本 aをセフアデックス LH-
20カラムクロマ トグラフィ一で再精製し凍結乾燥'するとシス一 3— C 2 - ( 2 -ア ミノー 4 -チアゾリ ）一 2 -メ トキシイ ミノアセタ ミ ド〕一 4一アミノメチル— 2一ォキソァゼチジン一 1ースルホン酸 (シ ン異性侓:)が得られる。
I 1770 , 1660， 1620， 1530 ,
Figure imgf000177_0001
NME (d6 - DMSO， m;： 3.88 ( 3 H , s , N0CH3 ) , 6.84
( l H , s ,
元素分析值： C10H14 6 06 S2 · 2H20として
0d%) E{%) N(¾)
計算笸 28 . 9 8 4 . 38 20 . 28
実測值 29 . 29 4 . 31 20 . 1 9
実 ¾例 92
実施例 27と同様にして、 シス- 3 -〔 D- 2—（ 4 -ェチ ー 2 , 簦換ん 3 -ジォキソ一 1一ピペ ジンカルボキサミ ド）一 2—フエ-ルァセタ ミ ド〕一 4ーメ ト キ カルボ-ルー 2ーォキソァゼチジン一 1一スルホ ン餒ナト リ ウムの 型 よび 型を得た。
^型
I E V Sai cw1 : 1 77 0 , 1 7 1 0 , 167 5 , 1 5 1 0 ,
1 28 0 , 1 0 5 δο
if M S (d6 -DMS0,ppm) ： 1.10 ( 3H, , J=7Hz , 2T-CH2 CH3 ) , 3.10 (3H， s ,C00C¾ ) , 4.37 ( 1H, d , J=6Hz , C4一 H) ， 5.31 ( lH,d. d, J=6, 9Hz,C^-H ) , 5.55 ( 1H , d , J=7Hz , PUCE), 7.38 ( 5H, s ,Pn- , 9.28 ( 1H , d , J=9Hz , C3 -ίΓΗ )， 9.82
( 1H, 4, J=7Hz ,PHCHiTH )。
元素分析 1直： C-zQ H28 5 aO^ S * 3H20.として
c (^) H (^ .) if ( ）
計算 1直 3 9 . 9 4 . 6 9 1 1 . 74
実測値 40 . 0 8 4 . 5 3 1 1 . 5 3
な型
I H ^Sli - 1 7 8 0 , 1 7 1 0 1 6 7 5 , 1 5 1 0 , 1 2 7 0 ， 1 0 5 5。
IT M H ( ¾一 DMSO， ppm) ： 1.10 ( 3H , , J=6Hz , -C¾ CH3 ) ， 3.59 ( 3H, s , C00CH3 ) , 4.47 ( 1H, α , J=6Hz， C4一 H) , 5.15 ( 1Η, α. α, J=6 ,9Hz,C3-H ) , 5.48 ( 1H, n , J=7Hz , PHCH), 7.40 ( 5H, ¾r. s，PH—） , 9.38 ( 1H , , J=9Hz , C3 -NH) , 9.7 4 ( ΙΗ, , J=7Ez， PHCH^玨 。
元素分析擅： C20EzaS5Sa.0lz S♦ 3H20として
c ί% ) H ( ¾ ) ) 計算値 3 9 . 94 4 . 69 1 1 . 74
実測値 40 . 2 1 4 . 42 1 1 . 61
実施例 93
実施例 27と同様にして、 シス一 3—〔 D— 2—（ 4ーェチルー 2 , 3—ジォキソー 1一ピべラジンカルボキサミ ド）一 2—フェ二ルァセタ ミ ド〕一 4一ァセ ト キシメチルー 2—ォキソァゼチジン一 1ースルホン 酸ナトリゥムの^型およびな型を得た。
9型
I E flJ 0^ : 1770 ， 1 70 5 ， 1 665 ， 1 500 ,
Figure imgf000179_0001
S B. ( d6 -DMS 0 , ppm) ： 1.10 ( 3H , , J=8Ez , C¾ CH¾ ) , 1.5 8 ( 3E, a , COCH ）， 5.14 ( 1H， d. a , J=5, 9Hz , C3 -H ) , 5.5
0 ( lH,d,
Figure imgf000179_0002
, C3 -iTH )。
な型
ェ ϋ ξ on1 : 1770 , 17 1 0 , 1 670 , 1 50 5 ,
1 240 , 1 0 50o
IT M R (% -DMSO , ppm) : 1.11 ( 3H , , J=7Hz , CH2 C¾ ) , 1.8 6 ( 3H, s , C0C¾ ) , 4.98 ( 1H, d. d , J=5， 9Hz ,C3一 H ) , 5.4 0 ( ΙΗ,α, J=7Hz,PixCH ) , 9.22 ( 1Ξ , a , J=9Hz , C3 -ίΓΗ )。
難例 9 4
実施例 27と同様にして、 シス一 3— { D— 2—〔 3—（ フラ ン一 2 一アルドィ ミノ ）一 2—才キソー 1—イ ミダゾリ ジンカルボキサミ ド〕 一 2—フエニルァセタミ ド }一 4ーメ ト キシカルボ-ルー 2—ォキソァ ゼチジン— 1ースルホン酸ナト リ ウムの 9型 よびな型を得た。
β
_、 Ο ?ί 差換え L I R v KB r caf^- r i TT O , 1725 , 1 665 , 14 15 ,
Figure imgf000180_0001
ίΓ -E ( α6 -D SO, ppm ) : 3.10 ( 3H, s ,C00CH3 ) , 3.76 (4H, s,iTCH2C¾ir ) , 4.35 ( ΙΗ,α, J=6Hz,C4 -H ) , 5.32 ( 1 H , > d. a, J=6, 9Hz ,C3 -H ) , 5.55 ( IH, d. , J=6Hz ,PHCH_) ,9.05
( lH,d , J=6Hz .PHCH2TH ) , 9.25 ( IH, d , J=9Hz , C3 -UH )0 な型
I E v flJ cm1 : 1770 , 1725 , 1415 , 1275 , 1240。
ίΓ M R (d5 -DMSO,Pjm ) ： 3-61 ( 3S, a , C00CH3 ) , 3.78 (4H, a ,lTCH2C¾ir ) , 4.46 C lH,d, J=6Hz,C4 -H ) , 5.12 C 1 H ， a. d， J=6 , 9Hz , C3-H ) , 5.47 ( lH,d, J-ΊΈ,ζ , PHCH_) , 8.97 ( lH,d , J=7Hz ,PHCH^H_) , 9.32 ( lH,d , J=9Hz , C3 -iTH )0 笑施例 9 5
実施例 27と同様にして、 シス一 3— { D-2—〔 3—（チォフェン 一 2—アルドィ ミノ ）一 2—ォキソ一 1ーィ ミダゾリジンカルボキサミ ド〕一 2—フエ-ルァセタミ ド }一 4ーメ ト キシカルボ =ルー 2一才キ ソァセ 'チジン- 1ースルホン駿ナト リ ゥムの /9型およびな型を得た。 /9型
I V ||5 CT"1 ： 1770 , 1735 , 1660 , 1 530 ,
1405 , 1 270 , 12350
IT Μ Η ( d6 -DMSO , ppm ) ： 3.11 ( 3H, s , COOCH, ) , 3,30 (4E, s ,HCH2 CH2if )， 4.33 ( lH,a, J=6Hz,C4-H ) , 5.30 ( 1 H , a. a, J=6 ,9Hz,C3-H) , 5.55 ( IH , a. , J=7Hz , PHCH ) ，8.11 ( IE, s , iT=CH ) , 9.07 ( IH , d , J=7Hz , PHCH^H ) , 9.22(1Ξ , d , J=9Hz , C3 -NH -)o
な型
I E ^ζ cm1 : 1 7 6 5 , 1 74 0 , 1 6 8 0 , 1 53 5 ,
Figure imgf000181_0001
M E ( <% -DMSO, pm )： 3.62 ( 3H, a ,C00CH3 ) , 3.80 (4H, s ,irCH2CH2N ) , 4.45 ( ΐΗ,α , J=6Hz ,C -H ) , 5.11 ( 1 Ξ ,
d, J=6,9Hz,C3 -H ) , 5.47 ( 1H , d , J=7Hz , PHCH_) , 8.10 C 1H, a ,IT=CH )0
^施例 9 6
シス一 3—べンジルォキシカルボキサミ ドー 2—ォキソァゼチジン一
4一力ルボン^メチルエステル 0.8 9から、 参考例 3と同様にして篛製 した 3—アミノ钵を氇化メチレン 1 に溶か'し、 永冷 拌下トリェチ ルアミン 0.4 を加え、 続いて 2 - ( 2ーメチルー 4一チアゾリル）一
2 -メ トキシイ ミノアセチルク口ライ ド 0.6 ダの ¾化メ.チレン溶液を癤 下する。 氷冷下 2 0分、 室温で 1.5時 ¾ ^拌後反応液に水を加え塩化メ
チレン麕を分取する。 燕水硫酸マグネシゥムで乾燥後溶媒を留去する。
残留物を一 1 0°Cに冷却し、 無水硫^— : , N—ジメチルホルムアミ ド コ ンプレックスの溶液（ 1.58 M ) 1.7 5 Wを加え密铨して 5。Cで 3日
間放蘆する。 反応液にピリジン 0.2 9 を加えた後ェ—テル 1 0 0 W中 に加え、 ¾拌後上澄みを捨てる。 残渣を水 2 に溶かし、 ダウエックス
5 0 W iT a型 脂 3 を加えて室温で 3 0分聞かき^ぜる。 樹脂を泸 去し、 炉液を 2 0 *ί で濃縮した後ァンバーライ ト [カラムク
口マトグラフィ一で痏製し、 続いて凍結乾燥するとシス一 3 —〔 2—（
2ーメチルー 4一チアゾリル ）一 2—メ ト キシイ ミ ノアセタ ミ ド〕一 4 ーメ ト キシカルボ-ル一 2—才キソァゼチジン一 1一スルホン酸ナト リ
ΟΜΡΙ - 差換え ゥム （ シン異性体）が得られる。
I R f Si GB"1 ： 3 4 2 5 , 1 7 7 0 , 1 7 5 0 , 1 2 7 5 ,
Figure imgf000182_0001
UR (D20 , ppm) ： 2.72 ( 3H, a , 3V ), 3.81 ( 3H, s,
C00CH3 ) , 4.05 ( 3H, s，UOC ) , 5.04 ( 1H， d， J-6Hz， C4
-H) , 5.75 ( ΙΗ,α, J=6Hz,C3 -Ξ ) , 7.68 ( lH,s , に )0 元素分析値： C12H13iT4 ifaOg S2 · 2H20として
C (^ ) H m E i% )
計算値 3 1 * 0 3 3 . 6 9 1 2 . 0 6
値 3 1 . 1 0 3 . 4 8 1 1 . 9 4
実施例 9 7
^スー 3一〔 2—（ 2—クロロアセタ ミ ドー 4二チアゾリル ）一 2— ジェチルホスホノアセタミ ド〕一 2—才キソァゼチジン一 4 一力ルボン メチルエステル 4 9 9 ^を - 1 0 °Cに冷却し、 爇水硫 一 ， —ジ メチルホルムアミ ドコンプレックスの容液 ( 1.5 8 ϋ )
Figure imgf000182_0002
拴して 5 °Cで 3日間放置する。 反応液にピリ ジン 0.3 2 を加えた後ェ 一テル 1 0 中に加え、 挣後上澄みを捨てる。 接渣を水 2 に溶 かしダウエックス 5 0 ΨΈ a型齒脂 1 を加えて室温で 3 0分間かき 混ぜる。 樹脂を泸去し、 炉液を 2 0 idまで濃 ϋした後ァンパーライ ト 2： A D— 13 [カラムクロマトグラフィーで精製し、 続いて凍結乾燥するとシ スー 3 —〔 2— （ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル ）一 2—ジェ チルホスホノアセタミ ド〕一 4ーメ トキシカルボ二ルー 2ーォキソァゼ チジン- 1 ースルホン黢ナトリゥムが得られる。
I H ύ lax ^∑ ： 3 4 5 0 , 1 7 7 0 , 1 7 5 0 , 1 6 7 0 ,
1 5 4 0 , 1 2 6 0 , 1 2 3 0 , 1 0 5 0o 一
( OMH i 元素分析値： C15H21Cュ NaOi;LPS2 · 2 0として
c H (.96 ) {96
計算偃 3 0 . 2 6 3 . 34 8 . 8 2
測 it 3 0 . 1 9 3 . 6 4 8 . 72 実施例 9 8
1と同様にして、 シス一 3 —〔 2—（ 2—アミノー 4一チア ゾリル）一 2—ジェチルホスホノアセ.タミ ド〕一 4 ーメ トキ 5/カルボ- ル - 2—才キソァゼチジン一 1 ースルホン黢ナト リ ウムを得た。
I S ^ m CTT 1 ： 3 4 0 0 , 1 7 7 5 , 1 7 5 0 , 1 6 7 0 ,
Figure imgf000183_0001
元素分析 ¾Ι ： 014Η2οΐΤ42Ta010 S2 · 2Η20として
C ) H ( ¾? ) ^Γ (^ )
計算直 3 0 . 1 1 4 . 3 3 1 0 0 3 ^測 1直 3 0 . 3 9 4 . 1 4 1 0 . 2 0 莠施例 9 9
^施例 9 7と同様にして、 シス - 3 —（ 2 ト リ エチルシリルェチル カルボキサミ ド ）一 4 ーメ ト キシカルボニル一 2—才キソァゼチジン一 1一スルホン酸ナトリ ウムを得た。
I S Br Γ1 ： 3 4 5 0 , 1 7 7 5 , 1 7 4 5 , 1 6 6 0 ,
Figure imgf000183_0002
ίΤ Μ Η ( d6 -DMS0 , ppm ) : 3.61 ( 3Η, s ,C00CH3 ) , 4.41 ( 1Η, d , J=6Hz , C4 -H ) , 5.24 ( 1H, d. d, J=6, 9Hz,C3 -H ) , 8.59 ( IE, a,
Figure imgf000183_0003
， C3 -EE )o
元素分析値： q4 E25¾ a07 SS； ·Η20として
C ( ） H (½» ) ) え 82—
計算 ® 3 8 . 69 6 . 26 6 . 4 5
実測値 3 8 . 7 1 6 . 1 8 6 . 3 6
実施例 1 0 0
実施例 97と同様にして、 シス一 3—〔 2—（ 2—アミノー 4 -チア ゾリル）一 2—メ トキシィ ミノァセタミ ド〕一 4一 （ 2—フエ-ルェチ ル）一 2—ォキソァゼチジン一 1ースルホン ナト リ ウム（シン異性洋 )を得た。
I H V cm1 : 345 0 , 17 5 0 , 1 6 6 0 , 1 54 0 ,
1 260 , 1 0 45o
ίΤ M R ( ¾ -DMS0+D20, p m )： 3.82 ( IE, a ,iT0C¾ )， 4.38
C 2H,s ,C1CH2 ) , 5.32 ( ΙΗ,α, J=6Ez,C3 -H ) ， 7.34 (5H, s,Pn-) , 7.42 ( lH,s, S ^ )0
元素分析値： C19¾9 Cl Na0? ¾ · 3¾¾20として
C H (^) Έ
計算値 37 . 1 0 4 . 26 1 1 , 3 9
実顏 3 7 . 0 0 3 . 97 1 1 . 64
実施倒 1 0 1
^施例 1 1と同様にして、 、ンス一 3—〔 2 - ( 2—アミノー 4 -チア ゾリル）一 2—メ ト キ^イ ミノアセタミ ド〕一 4一 （ 2 -フエ-ルェチ ル）一 2—ォキソァゼチジン一 1一スルホン酸ナト リ ウム（シン異性^) を得 7 。
I B v cs"1 ： 34 25 , 1 7 5 0 , 1 8 6 0 , 1 6 1 0 ,
1 5 2 0 , 1 24 0 , 1 05 0o
ΪΓ M H C dg -DMSO , ΡΕΙ ) ： 3.64 ( 3H， s ,B0CE5 ) , 5.15 ( 1 H
d. d, J=6 ,9Hz , C3-H ) , 6.66 ( 1H, a , " ) , 7.10 (2H
OMPI ¾ r , s , ίΓΗ2 ) , 9.34.C lH,d, J=9Hz,C3-lTH )0
元素分析値： ¾7 H18H5 I a06 S2 · 2¾H20として
C ί% ) H i% ) Ή (^ )
計算値 3 9 . 22 4 . 5 1 3 . 4 6
実測値 3 9 . 5 5 4 . 1 1 3 . 7
笑施例 1 0 2
笑施例 9 7と同様にして、 シス一 3—〔 2— （ 2—ヒドロキシー 4一 チアゾリル ）一 2—メ ト キシイ ミノアセタミ ド〕一 4ーメ ト キシカ^ボ 二ルー 2—ォキソァゼチジン一 1 ースルホン錢ナト リ ゥム（シン異性 ） を得た c
R V max cm : 34 50 , 1 77 0 , 1 750 , 1 6 6 0 ,
Figure imgf000185_0001
ίί M R.(d6 -DMS0,ppm ) ： 3.61 ( 3H, s,C00CH3 ) , 3.S 7 C 3H, s , 0CH3 ) , 4.50 ( lH,d,C4 -Ξ ) , 5.38 ( 1H,C3-H ) , 6.33 ( 1Ξ, s , ) , 9.60 ( 1H,C3→Έ. )0
元素分析値： CuHu Na09 S2 · 2H20として
C ί% ) H ) i% ) - 計算値 2 8 . 3 2 3 . 2 4 1 2 . 0 1
^測値 2 8 . 5 5 3 . 2 5 1 2 . 4 0
秀施例 1 0 3
施例 1 0と同様にして下記の化合物を得た。
シス一 3 —〔 2— （ 2—クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリル ）一 2— メ ト キシイ ミノアセタミ ド〕一 4 -エ ト キシカルボ-ルー 2—才キソァ ゼチジン一 1ースルホン達ナト リ ゥム シン異柱倖
ΟΜΡΙ WIPO - 18 max cm1 : 3350 , .1 770 , 1670 , 16 10 ，
Figure imgf000186_0001
if M R ( ¾一 DMSO ,ppm ) ： 1.19 ( 3H， t , J=7Hz， CH2 CH3 ) , 3.8
6 ( 3H,s ,iT0CH3 ) , 4.07 ( 2H , g. , J=7Hz , CH2 CH3 ) , 4.36
( 2H,s,ciCH2 ) , 4.46 ( ΙΗ,α,
Figure imgf000186_0002
-H ) , 5.40 ( 1¾ d. d, J=5, 9Hz ,C3 -H ) , 7.28 ( 1H, s , ョ丫3 ) , 9.44 ( 1H, d, J=9Hz,C3 -ΒΈ )0
元素分析値： H15CliT5 Ka09 S2 , 2¾ 0として
C (^ ) H (^ )
計箕値 3 0 . 24 3 . 44 12 . 59
翻値 30 . 40 3 . 49 12 . 2 ァンチ異性钵
I R u HT £771 ： 3300 , 1760 1660 , 1050
If Μ Ε ( d6 -DMSO , p m ) ： 1.20 ( 3H, t, J=7Hz , C¾ CH, ) ， 3.
96 ( 3H, a ,iT0CH3 ) , 4.1 6 ( 2H , a , J=7Hz , CH2 C¾ ) , 4.33
( 2H， s ,C1CH2 ) , 4.47 ( 1H , a , J=5Hz , C4一 H ) ， 5.42 ( 1H， d. d, J=5, 9H2,C3 -H) , 8.00 ( 1H, s, - ), 9.12( 1H, d, J=9Hz ,C3-2iH )0
元素分析 it： C14H15Clir5iTa(¾ S2，3¾ 0として
C {% H (^ ) S (^ )
計算値 29 . 29 3 . 68 12 . 20
笑測値 2 9 . 0 6 3 . 8 1 1 . 87
実施例 1 0 4
実施例 1 1と同様にして下記の化合 Jを得た。
シス一 3—〔 2—（ 2—アミノー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシィ
OMPI- " ミ ノアセタ ミ ド〕一 4一エト キシカルボ二ルー 2一才キソ *ゼチジン一 一スルホン酸ナト リ ウム シン異性佯
I R V ζ ΐ caf1 : 3450 , 3250 , 1 780 , 1730 ,
1 670o
N H R C d6 -DMSO , ppm ) ： 1.18 ( 3H , t , J=7Hz , CH2 CH3 ) , 3.
80 (3H, a ,H0CH3) , 4.04 ( 2H , , J=7Hz , CH2 C¾ ) , 4.43
( lH,d , ，
Figure imgf000187_0001
9Hz， C3 ）, 6.57 ( 1H, s, ) , 7.12 ( 2H,¾r. a ,H¾ ) , 9.32 ( 1H , d , J=9H z , C3→E )0
元素分析 1直： C12H14N5 Na08 S2 · 2¾H20として
C H ) ίΓ )
計算値 29 . 50 3 . 92 1 . 33
夷測 I直 29 . 39 3 . 71 14 . 0 9
アンチ異性体
I R V ξ^ of1 ： 3300 , 1 770 1720 , 1 660
N M R ( = -DMSO , pm )： 1.18 ( 3E， t , J=7Hz , CH2 CH3 ) , 3.9 0 ( 3H, a ,2iOCH3 ) , 4.15 ( 2H, a , J=7Hz , CH2 CH3 ) ， 4.43
( 1H,≤L, J=5Hz, C4 -H )， 5.36 ( ΙΗ,ά. d, J=5, 9Hz , C3一 H)， 7.06 ( 2H,¾r. 8,H¾ ) , 7.36 ( lH,s, )， 9.02(1H， a， J=9Hz , c3 -1TH )。
元素分析値： C12H14iT52Ta08 S2 · 2^E20として
C ) H ) N )
29 . 50 3 . 9 2 14 . 33
29 , 84 3 . 88 14 . 17
OM?I. WIPO — 18 θ—
実施例 1 0 5 .
実施例 1と同様にして、 シス - 3—〔 2—（ 2—クロロアセタミ ドー
4一チアゾリル ）一 2—メ ト キシィ ミ ノァセタ ミ ド〕一 4一フエ-ルカ ルノ モイルー 2一才キソ了ゼチジン一 1ースルホン酸ナト リ ウム （ シン 異性体）を得た。
I Η ζ as 1 : 3450 , 3 2 5 0 , 1 770 , 1 6 80 ,
Figure imgf000188_0001
2ί Μ Ε ( d6 -DMSO, ppm )： 3.67 ( 3Η, s ,iiOCHs ) , 4.30 ( 2H， s ,C1CH2 )， 4.60 ( lH,d , J=5Hz , C4 -H ) ， 5.4 ( 1H，≤ , J =5 , 9Hz , C3 -H )o
実施例 1 0 6 ，
^施例: I 1と同様にして、 シス - 3—〔 2—（ 2 -ァミノ - 4一チア ゾリル ）一 2—メ トキ^ィ ミ-ノアセタミ ド〕一 4一フエ ルカルノ モイ ルー 2—才キソァゼチジン一 1ースルホン該ナト リ ウム （ シン異性 ） を得た。
I R Hi 1 : 3 3 00 , 1770 , 1 680 , 1 0 50。
if M R (d6 -DMSO, ppm )： 3.66 ( 3H, s ,iT0CH3 ) , 4.55 ( 1H, d， J=5Hz , C -H ) , 5.36 ( ΐΗ,α. d, J— 5， 9Hz , C3 -H ) , 6.64 ( 1H, s ,
Figure imgf000188_0002
9Hz,C3-2TH) , 9.95 ( lH,¾r. s ,C0iTHPH )0 例 1 07
実 例 1 0と同様にして、 シス一 3 -〔 2—（ 2—ク ロロアセタミド
-4一チアゾリル ）一 2—メ ト キシィ ミノァセタ ミ ド〕一 4一エ トキシ カルボニルメチル才キシカルボ二ルー £ ーォキソァゼチジン一 1ースル ホン諉ナト リ ウム （ シン異性侔）を得た。
OMPI " R KBr
v ma cm _1 ： 1 780 , 1 76 5 , 174 0 , 1 6 7 0 ,
Figure imgf000189_0001
if M R ( <½ -DMSO， ppm ) ： 1.19 ( 3E, , J=7Hz , CH2 CH3 )， 3.
85 ( 3H, 3 , 0CEz ) , 4.11 ( 2S , a , J=7Hz , CH2 CH3 ) , 4.36 ( 2fi, s ,C1CH2 ) , 4.63 ( lH,a, J=6Hz,C4 -H ) , 4.64 ( 2H,
4 , J=15Hz , 0C¾ CO) , 5.52 ( IE , a. d , J=6 , 9 Hz , C3一 Ξ ) ,
7.31 ( lH, s ,
Figure imgf000189_0002
— WH)0 元素分析 ¾I： C16H17CHT5l a011S2 · 2H20として
C {.% ) H ) N )
計箕疏 3 1 . 30 3 . 4 5 1 1 . 4 1
実囊 3 1 . 1 8 3 . 22 1 1 . 44
実 1 08 .、
実旌^ 1 1と同様にして、 シス一 3 -〔 2 ( 2—ァミノ— 4·一チア ゾリル） - 2 -メ トキシイ ミノアセタ ミ ド 〕 4ーェ ト キシカノレボニノレ メテノレォキシカルボ-ノレ— 2 一才キソァゼチジンー 1 ースノレホン酸ナ ト リウム （ シン異性体 )を得た。
ェ R ζϊϊ ί^Γ1 ： 1 77 0 , 1 7 5 0 , 1 67 0 -, 1 5 3 5 ,
1 28 0 , 1 0 5 δ0
Ή M R ( α5 -DMSO ,ppm ) ： 1.20 ( 3H, t , J=7Hs , C¾ CH, ) , 3.8
0 C 3H, s ,H0CH3 ) , 4.12 ( 2H,a, J=7Ez,CH2CH3 ) , 4.6 0
( 1H, a,
Figure imgf000189_0003
, 0CH2C0) , 5.48 ( 1Η, α. d, J=6 , 9Ηζ , C3-H ) , 6.δ 9 C 1Η , a , jj^ )， 7.12 ( 2Η, ¾r. a ,ΝΞ2 )ο
元素分析 m： C14H16iT5 ITa010S2 · 2H20として
C i% ) H i% ) N (^ )
OMPI WIPO え — i ae—
値 3 1 . 29 3 . 75 13 . 03
測 Ιϋ 3 1 . 38 3 . 65 12 . 95
莠施例 109
ト ランス一 3一〔 2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2 -メ トキシイ ミノアセタミ ド〕一 4ーァセ ト キシメチルー 2—才キソ ァゼチジン （ シン異性佯 ) 630 を無永 ， ifージメチルホルムアミ ド 3 »fに溶かす。 一 78 に冷却して無水硫酸- if , ίΓージメチルホル ムアミ ドコンプレックス ¾ ( 1.6 9 Μ ) 2.6 8«fを加え 4 °Cに 1 2時 閬放量する。 0てにてピリジン 358 を加えつ でエーテル 4 Qsi
加える。 上澄みを捨て沈凝物をェ一テル 3 0 で 3回洗淨する。 エーテ ルを捨て、 水 1 とダウエックス 50 WiT a型樹脂 2 Osを加えて 2 時間授拌する。 樹脂を 去し、 泸液を濃縮後ァンバーライ ト X A D - : I カラムクロマ ト グラフィ 一で ^製するとト ランス一 3 -〔 2 —（ 2—
ロアセタミ ドー 4一チアゾリル） ー 2 —メ ト キシイ ミノアセタミ ド〕 一 4一ァセ トキシメチルー 2 —才キソァゼチジン一 1一スルホン錢ナト リウム （ シン異性侔）が得られる。
I Ε V If J osT1 ： 3 4 5 0 , 1 7 6 5 , 1 7 3 0 , 1 6 4 0 ,
Figure imgf000190_0001
M R ( d6 -DMSO., ppm )： 2.04 ( 3H, s ,C0CH3) , 3.90 ( 3H， s ,H0CH3 ) , 4.35 ( 2E, s，ClC¾ } , 4.77 C 1H, d. a , J=3 ,
8Hz，Cs - H ) , 7.39 ( 1H, s , )，.9.45 ( ΙΗ,α, J=8Hz,
C3-ITH)0
元素分折I： C14H15CliT5 liaO^ S2 ·Η20として
- C (^ ) H (^ ) N (^ )
計算攛 3 1 . 2 6 3 . 1 9 1 3 . 0 2
OMPI l ^測値 3 1 . 6 0 3 . 4 1 1 2 . 9 1 秀施 1 1 0
^施例 1 1と同様にして、 ト ラ ンス- 3—〔 2—（ 2—アミノー 4一 チアゾリル）一 2—メ トキシィ ミノァセタミ ド〕一 4ーァセ トキシメチ ルー 2—ォキソァゼチジン一 1一スルホン鼓ナトリゥム （ シン異性体） を得た。
ェ ^ v 51ica"1 - 342 0 , 1 7 6 5 , 173 0 , 1 6 6 0 ,
1 5 3 0 , 1 2 4 5 , 1 0 5 0 ο
ίί Μ R ( d6 -DMSO , pm )： 2.01 ( 3Η, s , C0CH3 ) , 3.83 ( 3Η, a ,N0CH3 ) , 4.76 ( lH,d. d , J=3 , 8Hz , C3 -Η ) , 6.70 (1 Η, s , Ύ ) , 7.16 ( 1Η, ¾r. s , ίΤΗ2 ) , 9.30 ( lH,d, J=8Hz, C3 -1Η)ο
元素分析; if ： C12H14^a¾ S2 · 1¾Ή20として
. C ( ¾； ) Η ) ( ）
計算値 3 0 . 64 3 . 6 4 14 . 8 9
3 0 . 6 6 3 . 6 5 1 . 9
^施例 1 1 1
^施例 1 0 9と同様にして、 ト ラ ンス一 3—〔 2—（ 2—ク ロ ロアセ タミ ドー 4一チアゾリル ）一 2—メ トキシイ ミノアセタミ ド〕一 4ーメ チルー 2—才キソァゼチジン一 1 ースノレホン酸ナト リ ウム（シン異性体
)を得た。
ェ R υ Eg r : 34 2 0 , 1 7 6 0 , 1 6 6 0 , 1 5 6 0 ,
1 2 7 0 , 1 0 5 0 , 1 0 3 0 o
iT M R ( ¾ -DMSO , pni ) ： 1.44 ( 3H , d , J=6Hz， C4 -CH3 )， 3.
90 ( 3H, s ,20CH3 ) , 4.33 ( 2H, s ,C1CH2 ) , 4. 1 ( lH,d. d,
OMPI
„ WTPO J=3,8Hz,C3-H) , 7.40 ( 1H， s , Sj^H ) ， 9.38 ( 1H， d,
J=8Hz, C3-irH)0
元素分析値： C12H13 CliT5 ifaS207 · 2 0として
C (^) H (^) N (^ )
計算値 28 .9 3 . 4 1 . 07 実測値 29 . 1 1 3 . 8 14 . 06 実施例 1 12
秀施例 2で得られたシス一 3—〔 2—（ 2—アミノー 4一チアゾリル ) 一 2—メ トキシイ ミノアセタミ ド〕 一 4ーメ トキ カルボ二ルー 2— ォキソァゼチジン一 1ースルホン载ナト リ ウム（シン異性俸：）の凍結乾 燥 S 300 ^を水 3 Wに溶かし、 しばらくかき混ぜると白濁して結晶が - 析出してくる。 一夜冷却下に放置した後エタノール 1 を加えてさら に 3時間冷却する。 析出結晶を泸取し乾燥すると上記化合 Jのモノハイ ドレートが融点 235 - 245 °C (分解）の無色結晶として 24 l¾f得 られる。
I H V f j at : 178 5 , 1 750 , 1 6 9 0ο
元素分折值： 01；1¾215 iTaOg S2 ·¾ 0として
C (^ ) H S (^ )
計算 1直 29 . 53 3 . 1 5 15 . 66
実測値 29 . 48 3 . 13 15 . 54
笑施例 1 13
シス一 3—〔 2—（ 2一アミノチアゾールー 4一ィル ）一 2—メ トキ シイ ミノアセタミ ド〕一 4ーメ ト キシカルボ-ルー 2—ァゼチジノンー 1ースルホン ナト リ ウ ム （ シン異性体） 86 Wを 1 if ー壤酸 3 Wに溶 薛し永冷かきまぜて き、 この溶液に茧^末 500 ^を一挙に加える（ 5分間撐拌後、 反応液を炉過し泸液をアンバーライ ト [のカラ ムクロマトに付し水で展開する。 所望の生成物を含む分画液を集めて凍 結乾燥すると、 シス- 3 -〔 D L— 2 - ( 2 -ァミノチアゾ-ルー 4一 ィル）一 2—アンモ-オアセタミ ド〕一 4ーメ トキシカルボ-ルー 2 ァゼチジノンー 1ース〃ホナ- トが得られる。
I R v ^T x ca1 : 3 4 0 0 , 1 77 5 , 1 7 5 0 , 1 6 9 0a
IT M R ( <3 -DMSO, ppm ) ： 3.44 & 3.66 ( 3H,各 s ,C00C¾ ) , .
44 & 4.47 ( lH,#d, J=5Hz,C4一 H ) , 4.67 & 4.77 ( 1H,各 s, -CHC0 )， 5.40&5.26 ( 1H,各l , J=5および 9Hz , C3 - E ) ,6.
54&6.60 ( 13，各3， II ) , 7.10&7.15 ( 2H，各 ¾Γ· s， ίΓΗ2 ) , 8.7 - 9.4 ( 1 Η , ¾r. , COiTH )β
実施例 1 1
実施例 1 1 3を、 亜 末還元の反応を行 い、 反応泸適液が得ら
所まで繰])返す。 この泸液にシアン駿ナト リ ウム 5 0 0 ^を加え、 4 5 eCに: ¾温し 3 0分かきまぜる。 反応液を永冷し 1 IT -¾¾で DE1とし、 つ で 1 iT一炭酸水素ナト リ ウムで 7とし、 アンバーライ ト！: A D 一]!つづいてセフアデックス: L H— 2 0のカラムクロマ トに]！次付し水 で展麗する。 所望の生成物を含む分画液を集めて凍結乾燥すると、 シス - 3 - C D L - 2 - ( 2—ァミノチアゾールー 4一ィ ）一 2—力 バ モイノレアミノァセタミ ド〕一 4ーメ ト キシカ ボ二 一 2—ァゼチジノ ンー 1 —ス ホン载ナト リゥムが得られる。
I R υ ξξ ぱ1 : 3 3 5 0 , 1 77 0 , 1 6 7 0 , 1 6 2 0ο if M R ( d6 -DMSO, ppm ) : 3.48 & 3.62 ( 3H,各 s， C00CH, ) , 4.
36 & 4.40 ( 1Η，各 4， J=5Hz , C4 -H ) , 5.0〜5·5 ( 2E, , -CECO
&C3— H) , 5.66 ( 2H,¾r. s , C0NH2 ) ， 6.32&6.34 ( 1H,各
OMPI WIPO
え ^Tr. a, il ) , 6.8 & ( 2H，¾r. s，ίΤ¾ )。
実施例 1 1 5
シス一 3—〔1)1»— 2—（ 2—ァミノチアゾーノレ一 4ーィル）一 2— ァンモ =>才ァセタミ ド〕一 4ーメ トキシ力； Vボ = — 2ーァゼチジノン 一 1ース ホナート 6 0 、 ジィ ソプロビルェチ アミン 4 5 ，ジク ロルメタン l»f よびァセ ト ン 3awfからなる混液を永冷かきまぜて き、 これに 1一クロロホ ミ 一 2 , 3—ジ才キソー 4一ェチ 一 1 , 4 - ビべラジン 77 つづいて水 1 *を加える。 30分間激しく授掙後、 減庄下に有機溶媒を留'去 留物をアンバーヲィ トェ ϋ一 1 20 (
型 )っ でアンパーライ ト； A D— 2ついでセフアデックス L H.— 2 0 のカラムクロマトで艫次水にて展開する。 所望の生成物を含む分画液を 集めて凍結乾燥する《½、 シス一 3—〔 D L - 2—（ 2—アミノチアゾ- ー 4 -ィ ）一 2—（ 2 , 3— ^ォキソ一 4ーェチルー 1 , 4 -ピべ ラジノ一 1ーィ ）力 ボ- ァミノァセタミ ド〕一 4ーメ トキシカ ボ-ノレ一 2ーァゼチジノンー 1 ース ホン諉ナト リゥムが得られる。
ェ H V 5¾ Γ1 : 3400 , 1 780 , 1720 , 1 680 ,
Figure imgf000194_0001
if M R ( ds -D SO， ppm ) : 1.10 ( 3H， t， J=7Hz， CH3 CH2一）， 3.
45&3.62 ( 3H,各 s,C00C¾ )， 3.2—4.2 ( 4H,m,-CH2 C¾ -) , 4.37 & 4.43 ( lH, d, J=5Hz,4-H) , 5.0—5.5 ( lH,m,3-H),
5.38 ( lH,d, J=8Hz,-CHC0iT) , 6.50&6.52 ( lH, s ,
S 『 ） ， 8.7 2 & 8.9 2 ( 1H,各 d , J=8Hz ,— CO^H— C3 ) ， 9.52 & 9.56 ( lH, d, J=8Hz,ヽ iTC0iTE)。
実施例 1 1 6
シス一 3—〔 D L— 2—（ 2 -アミノチアゾー 一 4 -ィ ）一 2—
O EI l ァン乇-オアセタ ミ ド〕 .一 4ーメ トキシカ ボ- 一 2ーァゼチ ノン - 1 -ス； uホナ-ト 40^をァセトニトリ 2 Wに浮遊させ氷冷かきま ぜておき、 これに薛翁-ギ羧無水物 1 50 を加える。 5分間授拌後, 炭酸水素ナト リ ウム 20 ^の水 2 溶液を加える。 更に 30分閬攙拌後、 s この溶液を 3分の 1まで淒縮する。 残留物に 1 M—炭黢水素ナトリゥム
を加えて得られる混液をアンバーライ ト X A D— πついでセフアデ ックス: L H - 2 0のカラムクロマトに付し水で 開ナる。 所望の生成物 を含む分画液を集めて凍結乾燥すると、 シス一 3 -〔 D :Q— 2—（ 2— ァミノチアゾ—ルー 4一ィ ）一 2—ホルムァミ ドアセ トアミ ド〕一 4 ーメ トキシカ ボ-ルー 2ーァゼチジノンー 1一ス ホン酸ナト リ ウム が得られる。
I E V 51 J car1 : 34 00 , 1 780 , 1 β 70 , 1 620α
N M R ( D2 0 r ppm )： 3.63 & 3.74 ( 3H,各 s， C00CH3 )， 4.89 & 4.93 ( 1Η, α, J=6Hz,C4 -H )， 5.38 & 5.56 ( 1H,各 ， J=6 Hz yC3 -H ) , 5.44 ( 1H, s , -CH= ) , 6.70 & 6.72 ( 1H，各 3，
) , 8.17 & 8.1 9 ( 1H，各 s , iCH0 )0
実施例 1 1 7
シス- 3—〔 D L— 2—（ 2—ァミノチアゾー ー 4一ィ ）一 2— ア ンモニ^ァセタミ ド〕一 4ーメ ト キシカルボニノレー 2ーァゼチジノン 一 1ース ホナー ト 40 ^をァセ トニ ト リル 1 * とジメチ ァセタミ ド 0.5*の混液に浮遊させ— 20°Cに冷却かきまぜ がら、 これにメタン ス ホ- クロ リ ド 50 つづ てジィ ソブロピルェチルァミ ン 1 0 0 を加えて 10分かきまぜる。 0てで 20分かきまぜた後一 50°C に冷却しエーテノレ （ 30 X3 )と振])まぜる。 不 物をと]?水 を 加えてついでアンバーライ ト I E— 1 20 ( a ¾型）ついでァ 差換え - 294 -
L ライ ト X A D— 2のカラ クロマ トに付し水で^^する。 ¾の生成物 を舍 ^を集めて凍結乾^すると、 シス- 3 -〔 D L— 2 - ( 2— ァミノチアゾー 一 4ーィ/ V )— 2—メタンスルホンアミ ドアセタミ ド 〕一 4 ーメ トキシカ ボ二 ー 2ーァゼチジノンー 1 ースルホン ナト i ゥムが褚られる。
I R 52 Ϊ « : 3 4 0 ひ ， 1 7 8 0 , 1 6 9 0 , 1 6 3 0。
IT M R ( D20 , ppa )； 3.03&8.06 ( 3H,¾-a , CH3 S02 ) , 8.76«&3.
65 ( BE , a , C00CH3 ) , 4.9 1&4.94 ( 1H , d ,
Figure imgf000196_0001
, Q一 H ) , 5.1 2 ( IH, br. s ,CHC0U ) , 5. 1 & 5.56 ( 13,各 d, J-S Hz C3-H ) , 6.80 ( lH, ¾r. s , )
Figure imgf000196_0002
シス一 3—〔 D L— 2 —（ 2—アミノチアゾールー 4一ィ ）一 2 - 了ン乇ニォ了セ ミ ド〕一 4ーメ トキシカ ボ-〃一 2 ーァゼチジノン 一 1 ースルホナー ト 8 0 ^をァセト - ト リル 3 に浮 させ水冷かきま ぜるカ ら、 これにべンゾィ クロリ ド ·3 8 つづ て 1 Κー戾 s¾水^ ナト リ ウム i を加える。 3 0分 ί'ϋ抨 ί 、 この に水 1 0 と^^ ェチ エステル 1 5 とを： &えふ ]Jまぜて水^を分 ¾する。 これをアン バーライ ト — ϋのカラムク ロマ トに 1 し水で する。 所^の生 成 Φ¾を含む分 i n¾¾r¾めて凍'結乾 i ^すると、 シス一 3 -〔 DL— 2- (
2 —ァミノチアゾールー 4ーィ — 2—ペンゾィ アミ ドーァセタミ ド〕一 4ーメ ト キシカルボ =ノレー 2一了セ'チジノンー 1一スルホン! ¾ナ ト リゥムが得られる。
I R K3r cs"1 ： 3 3 0 0 , 1 7 7 0 , 1 7 5 0 ( Sn) ,164ft, M R ( D20 , ppm ) ： 3.60&3.73 ( 3H,各 s， C00CH3 ) , 4.S 9 & 4.
93 ( lH, <i ,
Figure imgf000196_0003
C3—H )， 5.58 ( lH，s，CHC01T )， 6.73&6.74 ( lB,#s ,
S H
jS^ ) , 7.4—8.0 ( 5H,m,arom )0
雄例 1 1 9
シス一 3—〔 D L— 2—（ 2—ァミノチアゾー ー 4ーィル）一 2—
アンそ-オアセタミ ド〕一 4ーメ トキシカルボ- 一 2ーァゼチジノン
一 1ース ホナー ト 8 をジメチルァセタ ミ ド 1 Wに浮遊させ永?^^ きまぜておき、 これに？一トノレエンス ホニノレクロリ ド 5 0 Wつづいて ジィソプロピルェチノレアミン 1 2 0 を加え 3 0分かきまぜえ後室温 で 2時阇かきまぜる。 液をエーテル （ 3 0^X 3 )と振]?まぜた後、 不容齒をと]?アンバーライ ト I E— 1 2 0 ( W a型）、 アンバーライ ト
X A,D—]！つづ てセフアデックス L H— 2 0のカラムクロマトに頫次 付し水で展開する。 所望の生成 Jを舍む分画液を集め 屎結乾燥すると、 シス- 3—〔D L— 2— （ 2—ァミ ノチアゾールー 4ーィノレ）一 2— P 一トノレエンスルホンァミ ドアセ トアミ ド〕一 4 ーメ ト キシカ ボ-ルー
2—ァゼチジノン - 1ースノレホン豉ナト リ ゥムが得られる。
I R " Hx c 1 : 3 4 0 0 , 1 7 7 0 , 1 6 9 0 , 1 6 2 0。
IT M R ( D20, ppm ) ： 2.40 ( 3Ξ, a , CH„ )， 3.56 & 3.72 ( 3H，各
a , C00CH3 ) , 4.82 & 4.88 ( 1H ,各 d， J==6Hz， C4 -H ) , 4.92
( 1H, s ,liCHC01T ) ， 5.30&5.35 ( 1H,各 d， J=6Hz， C3— H ) ，
6.40&6.42 ( 1H, 3 , Y^)， 7.36 & 7.62 ( 4H，各 d， J=8
Hz， ar om )0
実施例 1 2 0
シス一 3一〔 D :L— 2—（ 2—ァミノチアゾ-ルー 4一ィル）一 2—
アンモニオアセタ ミ ド 〕一 4ーメ ト キシカルボ = ー 2一ァゼチジノン
一 1ース ホナー ト 8 0^をジメチ ァセタ ミ ド に浮遊させ水冷か一
ΟΜΡΙ - i きませて き、 これに 2 ，メ トキシァセチルクロリ ド 2 0 を加えつ いで室温で 2時間かきまぜる。 反 JS液を水冷し 1 ΪΓー炭諉水素ナトリゥ ム 3 0 0 ^を加え 2 0分かきまぜた後、 ェチ ヱ-テノレ （ 3 O aw?X 3 ) とふ]?まぜる。 不容 Jをと]?アンバーライ ト X A D— ]!つづいてセファ 5 デックス L H— 2 0のカラムクロマトに付し水で展開する。 所望の生成
物を含む分画液を集めて凍結乾燥すると、 、ンス - 3 -〔 D - 2 — ( 2 一アミノチアゾー 一 4ーィ ）一 2 —（ 2—メ トキシ Tセタミ ド）ァ セタミ ド〕一 4 ーメ トキ^カルボ- 一 2一ァセ'チジノ ンー 1一スルホ ン羧ナト リ ゥムが得られる。
I R V |gi csT1 ： 3 4 0 0 ， 1 7 7 0 , 1 6 7 0 , 1 6 3 0。 M il (¾0 ^ 5m )： 3.46 C3H, a ,CH30) , 3.66&S.76 ( 3H，各 • a ,COOCH3 ) , 4.10 ( 2H, s , 0C¾ C)， 4.91&4.94 ( IE , d,
J=6Hz,C4-H) , 5.41&5.55 ( 1玨，各i , J-SHz， C3 - H ) , 5.4
9 C 1H, a ,-CHCO) , 6.76 C 1H, a , 丫 )0
実施例 1 2 1 '
シス一 3— D L— 2 —（ 2—アミノチアゾーノレー 4一イ スレ ）一 2— アンモニ才ァセタミ ド〕一 4ーメ ト キシ力/ ボニ 一 2 ーァゼチジノ ン 一 1 ースルホナート 8 0 ¾tをァセト二トリル 2*に浮遊させ水冷かきま ぜて き、 これに無水^薆 2 0 0 ;^，薛羧ナトリゥム 6 0 よび；^ 2
を加え 1 0分間かきまぜる。 つづいて室温で 1時閬かきまぜ^後、 1
M -炭靉水素ナトリゥム 3.6 Wを加えて得られる混 をアンバーライ ト
X A D -Iつづ てセフアデックス L H— 2 0のカラムクロマ トに付し 水で展篛する。 所望の生成物を含む分画液を集めて凍結乾燥すると、 シ スー 3—〔 D L— 2 — （ 2—アミノチアゾールー 4ーィ ）一 2 —ァセ タミ ドアセタミ ド 一 4ーメ ト キシカ ボ- ー 2ーァゼチジノ ンー
ΟΜΡΙ - ース〃ホン酸ナト リ ウムカ^ られる。
I R V If J of1 ： 340 0 , 1 77 0 ', 1 66 0 , 1 5 20ο
IT M E (D20,ppm )： 1.93 & 2.08 ( 3S,各 s，C0C¾ ) , 3.63 & 3.
74 (3H，各 s,C00CH3 ) , 4.89 & 4.92 ( lH, d , J=6Hz , C4 - H) , 5.34 ( 1H, a ,-GHCOH) , 5.40&5.56 ( lH, d, J=6Hz,
C3 - H) , 6.S 7 & 6.69 ( 1H,各 3 , )β 実施例 1 22 ·
シス一 3—〔 2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2— メ トキシィ ミノ.ァセタミ ド〕一 4一メチルカノレバモイ 一 2ーォキソァ ゼチジン（ シン異性钵 ) 4 02 ^を無水 N , Ήージメチ ホ Λ ムアミ ド
2 0*に感濁し、 無水硫酸—ピリ ジンコンプレックス 3 20 ^を加え 2 4時間かき混ぜる。 無水 IT , 丄 ージメチ ホルムアミ ド 4 と無水疏 酸一ピリジンコンプレックス 3 20 を追加し更に 72時閭かき混ぜる。 反応液をエ -テル 5 0 0 に注ぎ、 生じる不溶物を泸取してエーテ で 洗浄する。 これを水 5 0 Os に懸濁し、 ダウエックス 5 0 IT a型樹脂
3 を加え 3時間かき混ぜる。 樹脂を泸去し泸液を凍結乾燥して得ら れる無色粉禾を水に溶かし、 アンバーライ ト X A D— 2カラムクロマト グラフィ 一で精製した後屎結乾燥するとシス一 3—〔 2—（ 2—クロ口 ァセタ ミ ドー 4一チアゾリノレ ）一 2 -メ ト キシイ ミノアセタ 'ミ ド〕一 4 ーメチ カ ノくモイノレ一 2— ^ "キソァゼチジン一 1ースルホン酸ナトリ ゥム （ シン異性侔 )が得られる。
I R ^ 1 : 3 2 5 0 , 1 7 7 0 ， 1 6 5 0 , 1 0 5 0。
IT M R ( (¾ -DMSO ,ppm )： 2.68 C 3H , α , J=5Hz , HCH, , 3.85
( 3Ε, a ,iT0CH3 ) , 5.35 ( ΙΗ, d. d， J=5 , 9Hz， C3— H ) ， 7.δ 0 C 1H, S , Ij ) o
_ OMPI WIPO
薆 え 実施例 1 23 .
実施例 1 1と同様にして、 シス一 3—〔 2—（ 2—アミノー 4一チア ゾリ ）一 2—メ ト キシィ ミノァセタミ ド〕一 4一メチ 力/ バモイ〃 一 2一ォキソァゼチジン一 1ース ホン酸ナト リ ウム （ シン異性体）を た。
I R V ||i cm1 ： 33 5 0* , 1 770 , 1 670 , 1 0 5 0β ίΓΜΕ (d6-DMS0,ppm ) ： 2.60 ( 3H, d , J=5Hz ,ITHC¾ ) , 3.8
0 ( 3H,s ,ϊΓ00Η3 ) , 4.3 δ C
Figure imgf000200_0001
,C4 -H) , 5.28 ( 1 H,<i. d, J=5,9Hz,C3 -H) , 6.8 β C lH,s, ）， 7*13 (2 H,¾r. a ,iTH2 ) , 7.65 ( IH , a , J=5Hz ,iTHCH3 ) , 9.01 C 1H, d , J=9Hz ,C3 - H)0
実施例 124' .
実細 7 0と同様にして、 ト ラ ンス一 3— { 2—（ 2 -クロロアセタ ミ ド - 4一チアゾリ ）一 2—〔 1ーメチルー 1一 （ p—二ト ロべンジ オキシカ ボニル）ェチ 才キシィ ミノ 〕ァセタ ミ ド）一 4ーメ ト キ シカ ボ-ノレ 2一才キソァゼチジン一 1ースルホン ナト リ ウム （ シ ン異性钵 )を得た。
I S V |Br : 3 40 0 - 3 2 0 0 , 2 98 0 , 1780 ,
174 0 ， 1 6 έ 0 , 1 0 5 0。
元素分析直： C23H22C1 S iTa013S2 · 2H20として
C (^ ) H {.% ) (^ )
ff算 1直 3 6 .8 8 3 , 5 0 1 1 . 22
実測値 3 7 . 0 2 3 . 4 1 1 1 , 54
実施例 1 25
実施例 6 7と同様にして、 ト ラ ンス- 3 - ί 2 - ( 2 -アミノー 4一 チアゾリ ）一 2—〔 1ーメチノレー 1 一 （ p— -トロべンジル才キシ力 ボニ/u )ェチ ォキシィ ミノ 〕ァセタミ ド }一 4ーメ ト キシカ ボ- ノレ一 2—ォキソァゼチジン一 1ースルホン酸ナト リ ウム （ ^ン異性体） を得た。
I E V ||ϊ «"1 ： 3 3 25 , 1 78 0 , 1 74 0 , 1 67 0 ,
Figure imgf000201_0001
2Τ M R ( d6 -DMSO， pm ) ： L5 ( 6H, β , 2XCHs ) , 3.69 ( 3Η, a， C00CH3 )， 4.15 ( lH,d,J-=3Hz,C4 -H ) , 4.82 ( 1H , a. d , J =3,9Hz,C3-H) , 5*33 ( 2H, 8 ,C00CH2 ) , 6.7 ( 1H, s ,
SjJ^H) , 7.25 (2H, r. 3,NH2) , 7.65 , 8.15 ( 2X2 H , 2X d ,芳香族プロ ト ン） ， 9.37 ( ΐΗ,α,
Figure imgf000201_0002
)β 元素分析値： C2iH2iH6 Sa.0lzS2 ' 2¾Ξ20として
C ％ 、 Η (^ ) ίΓ ) 計算値 3 7 . 0 1 3 , 84 1 2 , 3 3 実測値 3 S . 9 0 3 . 78 1 2 . 3 0
実施例 1 2 6
実施例 6 8と同様にして、 ト ラ ンス一 3—〔 2—（ 2—アミノー 4一 チアゾリル）一 2—（ 1カルボキシー 1 -メチルェト キシィ ミノ ：）ァセ タ ミ ド〕一 4ーメ ト キシカルボニルー 2—才キソァゼチジン一 1 -スル ホン諉ジナト リ ウム (シン異性体）を得た。
I E V ζΒτ CB1 : 3 3 75 , 1 78 0 , 1 745 , 1 58 0 ,
Figure imgf000201_0003
Ν Μ Ε ( ¾ -DMSO , ppm ) ： 1.40 , 1.43 ( 2X3 Η , 2Χ s , 2 XCH3 ) , 3.7 ( 3Η, a , C00CH3 ) , 4.17 ( 1 Η , d , J=3Hz , C4 -Η ) , 4.
85 ( 1Η, d. d ,
Figure imgf000201_0004
12 ( 2H, 8 ,iTH2 ) * 11.7 ( lH,d,
Figure imgf000202_0001
元素分折植： C14H151T5 lf 2010S2 ·5Η20として
C H (^ ) Ή (^ )
計算値 2 7 . 1 4 . 1 1 1 1 , 2
実測値 27 . 1 0 3 * 90 1 1 . 4 6
突細 1 27
実施例 6 1と同様にして、 ス一 3—〔 2— ( 2—ク ロアセタミ ド 一 一チアゾリ ）ー2—（ 1ーメ トキシカ ボ- 一 1ーメチ ェ ト キシィ ミノ ）ァセタ ミ ド〕一4ーメ トキシカルボ-〃一 2ーォキソァゼ チジン一 1ースルホン酸ナトリ ウム （シン異性体）を得た。
• ェ R f 51 J αΓ1 : 32 5 0 , 2 9 5 0 , 1 780 , 1 740 ,
Figure imgf000202_0002
. ίΓ M R ( d6— DMSO ,.ppm )： 1.46 ( 6H, a }S0CMe2 ) , 3.63 , 36
6 ( 2X3H , 2Xs , 2XC00CH3 ) , 4.33 ( 2H, s ,CiCH2) ， 4.5 ( lH,d, J=6Hz,¾ -Ξ ) , 5.49 C 1H, 4. d, J=6,9Hz, C3
-H ) , 7.27 ( lH,s , 3^E ) , 9.22 C 1H, a , J=9Hz , C3 -HH) , 12.93 ( lH,¾r. s ,C1CH200¾Ή )0
元素分析 1直： C17H19CliT5 ίΓ&¾§2 · 1^Η20として
C (^ ) Η i% IT (¾ )
計算値 3 2 . 9 9 3 . 58 1 1 . 3 2
実測 m 3 3 . 26 3-. 6 1 1 . 1
実施例 128
実施例 6 2と同様にして、 シス - 3—〔 2 - ( 2—アミノー 4一チア ゾリル）一 2—（ 1ーメ トキシカノレボニルー 1ーメチノレエ ト キシィミノ )ァセタミ ド〕一 4ーメ ト キシカルボ二 ー 2ーォキソァゼチジン一 1
O PI -ス ホン遨ナト リ ウム < シン異性侔）を得た。
I E ^ m α»1 ： 3400 ,. 1 7 S 0 , 1735 , 1 67 Οο IT Μ Ε ( α6 -DMSO, p m )： 1.43 ( 6Η, s ,H0CMe2 ) , 3.62 , 3.6
4 ( 2X3 Η , 2Xs ， 2XC00CH3 ) , 4.48 C 1H, i , J=6Hz , C4一
S Ξ
Η ) , 5.43 ( ΙΗ, . d, J-6,9Hz,C3 -Η ) , 6.58 ( lH,a , ) , 7.2 ( 2Η , s , m2 J , 9.05 ( lH， ， J-9H2i,C3— ：)。
元素分析値： C15HiaiT5 iTa010S2 · 2H20として
C ( ） H (. % ) if 計算 ¾1 3 2 . 6 7 4 . 0 2 1 2 . 7 0 実測値 3 2 . 6 3 3 . 9 6 1 2 . 4 3 據例 129
実施例 6 Ίと同様にして、 シス 3— { 2— （ 2—クロロアセタ 一 4一チアダリ〃 ）一 2—〔 1一メチ； - 1 - ( 2—ト リ メチ シ リ ェ トキシカ ボニル）エ トキシィ ミノ 〕ァセタミ ド }一 4ーメ トキシカ ホ'二 - 2一才キソァゼチジン一 1 -ス ホン黢ナト リ ウム（シン異 性体）を得た。
I E V Β αΓ1 : 3400 , 1775 , 1740ο
Ν Μ R ( d6一 DMSO , ppm ) ： 0.92 ( 2H, CH2Si ) , 1.4 δ ( 6Η, s , 2T0CMs。） , 3.64 ( 3Η, a ,C00CH3 ) , 4.16 ( 2H,C00CH2 ) , 4. 35 ( 2Η, a ,C1CH2 ) , 450 ( 1H , , J=SHz , C4 - H ) , 5.50 ( IE , d. d, J=6,9Hz,C3-iTH) , 7.24 ( 1H, s, ),， 9,11 ( 1 Ξ,α, J=9Hz,C3- H ) ， 12.89 ( 1H, br. a , C1CH2 CO H )a 実旌例 1 3 0
実施例 6 2と同様にして、 シス - 3 - { 2 - ( 2 -アミノ ー 4一チア ゾリノレ ）一 2 _〔 1一メチル ( 2— ト リ メチルシリルェ トキシカ
ΟΜΡΙ_ VHPO — 20 S—
ホ )エ トキシィ ミ 〕ァセタミ ド } 二 4ーメ トキシカ ホ， - 一 2一才キ、 ァゼチジン一 1 ース ホン酸ナトリウム （ シン異性侔）を得
I S v Hi m1 : 34 10 , 1 78 0 , 1 740 , 1 67 5。
iTMH -DMS0,2pm )： 0.95 (2H,C¾Si ) , 1.48 ( 6H,s ,
!T0CMe2 ) , 3.66 ( 3H, s ,C00CH3 ) , 4.18 ( 2H,C00CH2 ) , 4. 50 ( ΙΗ,α,
Figure imgf000204_0001
, 5.47 ( ΐΗ,α. , J-6， 9Hz , C3 - H ) , 6.60 C 1H, s , \l , 7.19 ( 2H,¾r. s ,HH2 ) , 8.98 ( lH,d, J=9Hz,C3→E )o
実施例 1 3 1
シス一 3— { 2 - ( 2 -クロロァセタミ ドー 4一チアゾリル）一 2— 〔 1 メチ ー 1 一 （ P— -ト口ペンジノレオキシカ ボニ ）工チ ォ キ ^ィ ミノ 〕了セタミ ド }一 4一カノ バモイ ー 2—ォキゾァゼチジン ( シン異性体） 6 3 0 ^を乾燥 , N—ジメチ ホ ムアミ ド に溶 かし、 一 7 8てに冷却して無水硫鑲 - N ， -ジメチ ホ ムァミ ドコ ンプレックス溶 C 1.56 Μ ) 1.69 Wを加える。 4ての冷蔵庫に一夜 放置する。 ピリ ジン 208 ^を水冷下に加え、 次 でェ -テル 30 tl^r 加えて析出するァメ状物質をデカ ンテーション法によ]?ヱ-テ 各 2 0 «?で 3回法浄する。 水 15«?に溶かし、 ダウエックス 50 W iT a型樹脂
1 5 Wを加え室温で 2時閩かき混ぜる。 蘅脂を炉去し、 泸液を威圧下に 滠綰する。 残留物をアンバ-ライ ト カラムクロマ トグラフィ 一で精製する。 水，次 で 1 0〜20%エタノー でジス ホ侔を溶出 した後 40%エタノー で溶出し屎結乾燥するとシス- 3 - { 2 - ( 2 -クロロアセタミ ドー 4一チアゾリノレ ）一 2 -〔 1 -メチ 一 1 - ( p 一二ト口ペンジル才キシカノレ ニノレ）ェチ 才キシィ ミノ 〕ァセタ ミ ド
/ OMPI } 一 4一力 バモイノレ一.2—ォキソァゼチジン一 1一ス ホン酸ナト リ ゥム （ シン異性体）が得られる。
ェ R υ r ： 3420 , 1 770 , 1 73 0 , 1 69 0 ,
Figure imgf000205_0001
N M R ( l6 -D S0 ,ppm ) ： 1.50 ( 6Η, a , 2XCH3 )， 4.34 ( 2H，s
, C1CH2 ) , 4.38 ( lH,d,
Figure imgf000205_0002
,C4一 H )， 5.3 1 ( 2E , s，
C00CH2 ) , 5.3.4 ( lH,d. d,.J=6, 9Hz,C3 -H ) , 7.54 ( 1H, a , Sj(^E ) , 7.62 , 8.07 ( 2X2H , 2X≤L，芳香族プロ ト ン ）。
同様にして相当する.トランス钵も得られる。
実删 1 3 2
実施例 67と同様にして、 シス- 3 - { 2 - ( 2 -アミノー 4一チア ゾリ ) 一 2 一〔 1 ーメチノレー 1 一 ( p 一二トロペンジ 才キシカ ボ -ル )ヱチル才キシィ ミノ 〕ァセタ ミ ド } - 4一力ルバモイルー 2 -ォ キソァゼチジン- 1 -ス ホン酸ナト リ ウム（シン異性体）を得た。
I , 1 7 3 0 , 1 6 8 5 ,
Figure imgf000205_0003
同様にして相当するトランス も得られる。
実翻 1 3 3
シス - 3 - ί 2—（ 2—アミノー 4一チアゾリ ：）一 2—〔 1ーメチ ノレ一 1一 ( J)一二ト ロべンジ 才キシカ ボ-ノレ )ヱチ 才キシィ ミノ
〕ァセタ ミ ド } 一 4一カノレノ モイノレ一 2—ォキソァゼチジン一 1 ースル ホン ナ ト リ ウム （ シン異性体） 20 0 Wを水 1 0 に溶かし、 1 0 % パラジウム炭素 2 0 0 Wを加えて水素雰囲気下室温で 1時聞授拌する。 蝕媒を^去し、 泸液に氷冷 Τ "炭薆水素ナ ト リ ウム 27 ^を ¾えて 5分間 かき混ぜる。 ^^ェチ で浣狰した後フ 詹にダウヱックス 5 0 型樹 i?o l 脂 3 を加えて 1.5時間かき混ぜる。 樹脂を泸去し、 泸液を滅圧下に 溴縮して残留物を∑A D -]Iカラムクロマ トグラフィ ーで精製した後凍 結乾燥すると、 シス- 3—〔 2—（ 2—アミノー 4-チアゾリ ） -2 一 （ 1 -メチルー 1一力 Λ /ボキシェチ ォキシィ ミノ ）ァセタミ ド〕一
5 4一力 パモイルー 2 -ォキソァゼチジン一 1 -スルホン ( シン異性 体）が得られる。
I E I¾ caT"： 3250 , 1770 , 1690 , 1 625 ,
Figure imgf000206_0001
IT Μ Η ( <% -DMSO ,ppm )： 1.51 ( 6Η , s , 2XCH3 ) , 4.36 ( ΙΗ,α ιο , J=6Hz,C4-H ) , 5.33 ( lH,d. α , 1=6 , 9Ηζ , C3 -Η ) , 7.18 元素分析 m： C13H16 ΪΓ6 ο9 s2 · ι ¾ οとして
C (^) H (^ )
計 *値 3 1 . 77 3 . 9 0 17 . 1 0
15 実測値 3 1 . 69 3 . 90 17 . 00
同様にして、 ト ランス- 3—〔 2 - （ 2—アミノー 4一チアゾリ A 一 2— （ 1ーメチルー 1一カルボキ sェチ ォキシィ ミノ ）ァセタミ ド 〕 一 4一力/レノ モイルー 2 -才キソァゼチジン一 1一ス ホン酸（ シン 異性侔）が得られる。
20 参考例 92
2—ヒ ドロキシイ ミノアセ ト 载メチ エステ 199を氇化メチレ ン 5 に溶かし、 永冷， 拌下にス フリ クロライ ド 19.6 を徐 々に滴下する。 滴下終了後室温で 3日間攮摔する。 威圧下に鏖化メチレ ンを留去し、 残留物をエーテ 200 Wに溶かして水 1 0 で 7回洗
25 浄する。 ヱ-テ 層を無水 ナトリゥムで乾燥後、 威圧下濃縮すると 4一クロロー 2— ドロキシィ ミノァセ ト薪酸メチノレエステ ：^淡 ^fe
油状物として 2 0. 2 得られる。
U M R ( CDC¾-， m )： 2.65 ( lH， r. Θ ,ίΓ-ΟΗ ) , 3.90 ( 3Η，
β， C00C¾ ) , 4.57 ( 2Η, a, C1C¾ )0
本品を水とテ ト ラ ヒドロフランの混液（ 1 : 1 ) 2 0 に溶かし、 氷冷下チ才尿素 1 6.9 6 と齚羧ナトリウム （ 3水和物） 9.27 を 加え室温で一夜攪拌する。 炭酸水素ナトリゥムを加えて 7.0とし、
¾化ナトリゥムを飽和させると有機層が分離する。 ？ k雇はテトラヒドロ
フランで抽出し有機層を合わせて飽和食氇水で 2回洗淨する。 無水硫黢
ナトリゥムで乾燥後溶媒を留去し、 残留油状物にヱ -テ 1 0 0*を加 えると結晶化する。 一夜放置後結晶を泸取し十分水洗する。 得られた結 晶は酢^ェチノレとメタノ - の混液（ 5 ： 1 ：).に溶かし、 結晶が析出し 始めるまで濃縮する。 その後冷却放置し、 析出結晶を泸取，乾燥すると
2 - ( 2—アミノー 4 -チアゾリノレ )一 (Z)— 2—ヒドロキ'ンィ ミノ齚駿
メチ〃エステルが淡黄色粒状晶として得られる。 融点 1 9 1 - 1 9 2°C
(分解）。
I E |Br ΛΓ1 : 3 4 3 0 , 3 3 0 0 , 3 2 2 0 , 3 1 3 0 ,
1 7 3 0 , 1 6 2 0 ο
IT Μ S ( <% -DMS0， ppm )： 3.8 0 ( 3H, a , C00CH3 ) , 6.87 C 1H,
a , ) , 7.17 ( 2H, ¾r. s ,2TH2 ) , 11.67 ( 1H, s
0H )o
元素分析値： ¾s7 w3 o3 Sとして
C ) H (^ ) N ( ）
計算 H 3 5 . 8 1 3 . 5 1 20 . 8 9
実測疽 3 6 , 0 5 3 . 5 2 2 0 . 9 6
VV!PO
,. ' 参考例 93 .
2 - ( 2—ァミノ - 4一チアゾリ〃） -(Z)— 2—ヒドロキシイ ミノ薛 鼓メチ エステノレ 4· 62 を ίΓ ， W—ジメチルホ ムアミ ド 1 0»fに かし、 トリェチルァミ ン 3 Wを加えて - 3 0 に冷却する。 同温度で攮 拌 Tト リチ クロライ ド 6.42 を 1時間で加える。 さらに 1時閬授拌 し、 温度を 1 5てに上げて 2時間搜拌する。反 JS液に水 20 0 *を加え, 齚璲ェチ 2 0 0*で抽出する。 酷袞ェチ 麕は水 20 0 で2回洗 し、燕水硫錢ナトリゥムで乾燥後溶媒を留去する。 残留物をカラムクロ マ トグラフィ一（ シリ 力ゲ 1 0 0 / ,溶 ffi ：へキサン一 ェチル ， 1 : 1 ：)で精製し、 得られた結晶を ^ェチ から再結晶すると 2 - ( 2—ト リチ ァミノ - 4 -チアゾリ ）一 (Z) - 2 -ヒ ドロキシィ ミノ 薛該メチルエステルが ^粒状晶として得られる。 融点 2 0 4 - 20 5 。
I E V J? car1 : 3 3 75 , 1 740。
MS ( d6 -DMS0,ppm )： 3.45 (3H， s,C00C ) , 6.70 ( 1H, s， JJ^ ) , 7.18 ( 15Η, Β,3Χ?ϋ) , 8.47 ( 1H , ¾r. s ,ίΓΗ ) , 11.27 ( 1Ξ, s ,N-0H )0
元素分析傻： ¾s ¾! ½ 03 Sとして
C (^ ) H (^ ) Ή )
計算値 6 7 . 7 0 4 ， 77 9 . 4 8
実測 fl 6 7 . 5 5 4 . 67 9 . 1 4
参考例 9 4
2—（ 2—ト リチ ァミノー 4 -チアゾリ -(Z)— 2—ヒ ドロキシ ィ ミノ^^メチ エステ 7， 0 5 /と炭^力 リ ウム 3.3 を ΪΓ , ΪΓ -ジ メチルホ ムァミド 7 0.5 Wに加え、 水冷， ¾摔下ァリ ブロマイ ド 2.
OMPI 1 2ダを 5分間で滴下し、 水冷下 4時間攙拌する。 炭豉カリゥム 1.6 5
/ , ァリ プロマイ ド 1.0 6 を追加し、 さらに 4時間攙拌する。反応 液に水 1 5 0*?を加え、 ヱ -テ 1 0 0«?で 3回抽出する。 ヱ一テル層 は食塩水 1 0 0»?で 2回洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後溶媒を留 去する。 残留物をカラムクロマ トグラフィ ー （ シリ カゲ 3 0 0 ，溶
出液 ：へキサン -群^ェチル， 1 : 1 ：)で淆製し、 エーテル-へキサン
から結晶化させると 2 -（ 2 -トリチ ァミノ - 4 -チアゾリ ） -(Z) 一 2 -ァリル才キシィ ミノ齚酸メチ エステルが 7.0 得られる。 融点
1 1 5 - 1 1 6て。
I R V ia cm— : 3 3 6 0 , 1 74 0ο
IT Μ R ( CDC13 , m ) ： 3.88 ( 3H, s , C00CH3 ) , 6.53 ( lH, a ,
S^ )·, 6.93 ( 1H, ¾r. a , S) , 7.30 ( 15H, s , 3XPH )0
元素分析値： C28¾5ii303 Sとして
C (^ ) H (^
計算値 6 9 . 5 4 5 . 2 1 8 . 6 9
実測値 6 9 . 5 7 5 . 1 8 8 . 5 1
参考例 9 5
2 -（ 2 - ト リチ ァミノー 4一チアゾリ ）一 )一 2 -ァリ ォキ シイ ミノ醉鼗メチ エステル 6.4 5 をテト ラ ヒ ドロフラン 3 2 »fに溶 かし、 5 0%ギ該 3 2»fを加えて 6 0てで 4 0分閬¾拌する。 反S液を 滅圧下に湲縮し、 固化した残渣を 叆ェチルに溶かして重曹水および食 塩水で洗淨する。 篛水硫 ナトリゥムで乾燥後滅圧下に溶媒を留まし、
残留物をカラムクロマ ト グラフィ ー （ シリ カゲル 1 5 0 ，溶離：へ
キサン-群諉ェチル， 1 ： 1 ：)で精製する。 溶媒を留去し固化した残潼
をへキサン よび少量のェ-テ ンで浣淨し、 乾燥すると 2 - ( 2—アミ
OMPI -' ノ ー 4一チアゾリ ノレ ） -{Ζ)- 2 -ァリクレオキシィ ミノ薛羧メチルエステ が得られる。 融点 1 3 3 - 134て。
: 343 0 , 323 0 , 1720 , 1 6 1 0 , 1 5
Figure imgf000210_0001
2ί M E ( CDC½ , pm )： 3.90 ( 3H, a ,C00CH3 ) , 5.98 ( 2H,¾r.
S H
s ,iTH2 ) , 6.67 ( 1H, s , ) e
参考例 9 6
参考例 3 2と同様にして、 2 - ( 2 -クロロアセタミドー 4一チアゾ リ ） 2 -ァリノレォキ、ンィミノ齚薆メチノレエステ を合成した。
0 融点 1 1 - 1 1 5°Ce
I H V Kg ^ αΓ1 ： 3 1 50 , 3 0 60 , 2 9 50 , 1740 , 1 71 0 , 1 68 0 , 1 56 5。
Μ Ε ( CDCl3 , m ) ： 3.93 ( 3H, s ,C00CH3 ) , 4.28 ( 2H, s, C1CH2 ) , 7.25 ( 1H, a , t[ ) , 10.1 2 ( lH,¾r. s ,C0iTH)e 5 参考例 9 7 参考例 3 3と同様にして、 2 - ( 2 -クロロアセタミ ドー 4 -チアゾ リ ） -(Z) - 2 -ァリノレオキシイミノ酵^を合成した。 融点 1 6 2て (分解）。
I V g¾ 1 ： 3 1 8 0 , 2 9 5 0 , 1 7 1 5 - 1 6 8 0o β· Έ Έ. Ή. ( d-6 -DMSO , ppm ) ： 4.33 ( 2H, s , ClCHo ) , 7.42 ( 1H,
- 。
元素分析篋： c10H10ciir3 o4 sとして
C (^ ) H (^ ) 計算值 3 9 . 5 3 . 3 2 1 3 . 85 3 9 . 1 3 . 55 13 . 7 1 参考例 9 8
2— （ 2—クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリ A — (Z) - 2 -ァリル才 キ^ィミノ酢鼓 6 1 を塩化メチレン 1 3»；に懸濁し、 米冷，授捽下 に五氇化リン 5 0 2.4 ^を加える。 室温で 30分閬授拌後反応液にへキ サン 1 0 0«fを加え、 生成する結晶を泸取しへキサンで洗浄すると 2 - ( 2—クロロァセタ ミ ドー 4一チアゾリ )一 (Z)— 2ーァリ ォキシィ ミノァセチルクロライ ド塩羧 ¾が得られる。 融点 6 7 - 70て。
元素分析値： Ci0H9Cl2iT303S ·Η0ΐとして
C {% ) Η {% ) Ν (^ ) .
計算値 3 3 . 4 9 2 . 8 1 1 1 . 72
実測值 3 3 . 87 2 . 76 1 1 . 7 9
参考例 9 9
シス一 3—アミノー 2—才キソァゼチジン一 4一力ルボン酸メチ ェ ステル 1 S 5.5^をテト ラヒドロブラ ン 2 Wと水 2 の混液に溶かし、 永冷，攙拌下炭酸水素ナト リ ウム 4 6 9.6^を加える。 室温で 2時間授 泮後 圧下に湯纈し、 残留物に水 2 を加えて不容物を^取する。 重 曹水，水，へキサン ， ヱ -テルで順次洗浄し乾燥するとシス - 3 - 2 - ( 2 -クロロァセタミ ド - 4一チアゾリル）一 2 -ァリル才キシィ ミ ノアセタミ ド〕一 2—才キソァゼチジン- 4一力； Vボン酸メチ エステ Α- (シン異性佯 )が淡黄色粒状晶として得られる。 融点 2 7 0 - 28 0 て（分解）。
I E ν ξ car1 ： 3 2 6 0 , 1 77 0 , 1 74 5 , 1 7 2 0 ,
1 6 8 0 o
R ( <¾ -D S0 , ppm )： 3.60 ( 3H , s， C00CH3 ) , 4.33 ( 2Η， s ,C1CH2 ) , 4.45 ( ΙΕ,α, J=6Hz ,C4一 Η ) , 7,29 ( ΙΗ, s，
_ΟΜΡΙ WIPO l ) , 9.49 ( ΙΗ,α, J=9Hz,C3 -2ΤΗ )0
元素分析 1ϋ： C15H16CliT506Sとして
. C (^ ) H % ) iT i% )
計算値 4 1 . 9 1 3 . 7 5 1 6 . 2 9
5 麵 IS 4 1 . 8 3 3 . 8 5 1 6 . 3 7
参考例 1 0 0
参考例 1 1で得られたシス一 3 -べンジルォキシカ ボキサミ ド -4 ーメチルス ホ =〃ォキシメチ 一 2 一才キソァゼチジン 6 5 7 ^¾： S ， E -ジメチ ホ ムアミド 7.8»?に溶かした溶液を、 ¾化リチウム 8
0 6 1 ^の N ， —ジメチ ホ ムアミ ド 7.8 W溶液に加える。 ア ゴン
雰囲気下 7 3てで 3時阇かき混ぜる。 冷後反 液を榼化ナト リウム水溶 液 6 0»に加え齚酸ェチルで抽出する。 抽出液は境化ナトリ ゥム水溶液
で珠浄後無水硫酸マグネシウムで ¾澡する。 減圧下に溶籙を留去し、残 留物をカラムクロマ トグラフィ ー （ シリカゲノレ 5 0 9 ,溶 ffi液：へキサs ン-^ ¾ェチル， 1 ： 2 )で精製して得られた結晶をエ-テ で洗淨す
ると、 シス一 3 —べンジ 才キシカルボキサミ ドー 4一クロロメチルー
2一ォキソァゼチジンが得られる。 融点 1 4 7 - 1 4 9て。
元素分析 1直： C12H13C1N203として
c (.96 ) H (^ ) Έ (^ )
0 計算値 5 3 . 6 4 4 . 8 8 1 0 . 3
実測値 5 3 . 4 9 4 , 8 1 1 0 , 3 5
参考例 1 0 1
シス一 3—ベンジ 才キシカ ボキサミ ドー 4一クロロメチ ー 2一 ォキソァセ'チジン 3 7 6 ^をメタノ - 2 0： ^に感^し、 5 % ラジゥ
S ム炭素 3 7 6 ^を¾ぇる。 水素雰固気下に室温で 2 0分 ffかき ぜる。
OMPI - 敏媒を^去し、 ^液を i ^する。 固化した残留物をテトラ ヒドロフラ ン
と水の Ϊ1欲（ 1 : 1 ) 28 に容かし、 水冷下かき混ぜながら炭酸水素
ナト リ ウム 470 ^を加える。 続 て 2 - ( 2 -クロロアセタ ミ ド - 4 -チアゾリ ） - 2 -メ トキシイ ミノ ¾ク口ライ ド ¾酸¾ (、ンン異性 体） 6 9 8 ^を加え、 永冷下 3 0分阇かき混ぜる。 反 液を 鑌ェチ で抽出する。 水層は酢該ヱチ とテトラヒ ドロフランの ^で再抽出す る。 抽出液を会わせ、 重曹水，塩化ナトリゥム水溶液で洗淨後無水硫酸
マグネシウムで乾娣する。 威圧下に翁縮し、 固化した残留 1を醉叆ェチ
とヱ一テ の混液（ 1 : 3 )で洗浄するとシス - 3 -〔 2 - ( 2 -ク 口口ァセタ ミ ドー 4一チアゾリ ）一 2ーメ トキシイ ミノアセタ ミ ド〕 一 4一クロロメチ - 2—才キソァゼチジン（ シン異性体）が無色結晶 として得られる。 -融点 2 1 2 - 2.1 7て（分解）。
I R ^ 5¾ ΛΓ1 ： 342 0 , 3 2 6 0 , 1 7 5.5 , 1 6 6 0 ,
1 56 0 ο
I Μ Ε ( ¾ -DMS0, p m ) ： 3.90 ( 3H, s ,N0CH3 ) , 4.34 ( 2 H , a， C1C¾ ) , 5.28 ( ΐΗ,α. a , J=5 , dEz , C3 -Ξ ) , 7.46 ( 1H ,
丑
s , ^ ) , 8.72 ( 1H, ¾r. 8 ,¾ -H) , 9.33 ( lH,d, J=9 Hz , C3一 ) , 12.57 ( 1H, ¾r. s , C1CH2 COME )0 参考例 1 0 2
参考例 1 1で得られたシス一 3 -べンジル才キシカルボキサミ ドー 4 一メチルスルホ-ル才キシメチノレ- 2ーォキソァゼチジンを参考例 8 8 と同様に反 させて、 シス一 3—〔 2— （ 2—クロロアセタ ミ ドー 4一 チアゾリノレ ）一 2—メ ト キシイ ミ ノアセタ ミ ド〕一 4 -メテルスノレホニ ル才キシメチノレ- 2 -才キソァゼチジン （ シン異性佯）を会成した。 ¾έ 点 1 S 6—丄 3 9 （分^ )。
OMPI
r 0 .. 元素分析僮： C13H16 CliT5 07 S2 として.
C(^) Η( ) ΪΓ( )
計算值 34 . 0 3 . 55 15 . 3
実測值 34 . 27 3 . 63 15 . 28
参考例 103
参考例 1 1で得られたシス一 3—ペンジ 才キシカ ボキサミ ドー 4 ーメチルス ホ- ォキシメチ ー 2一ォキソァゼチジン 3,28 ^をェ タノール 10 に懸湧し、 5 %パラジウム炭素 3 . 28 ^を加える。 水素雰囲気下に室温で 50分間かき混ぜる。 敏媒を泸去し、泸液を渎圧 下に瀵缩する。 残留^を氇化メチレン 1 00»；と if ， ΪΓージメチ ァセ タ ミド 1 5 との混液に溶かし、永冷下にかき混ぜながらプロピレン才 キサイ ド 6 . 99 ，続 て 2 メチ ス ホニ ェチ ク口口ホ メ ート 2 . 79 の ¾化メチレン 25 W溶液を加える。 室滠で 2時間かき 混ぜた後氇化メチレンを留去し、 残留物に水および 羧ェチ とテトラ ヒドロフランの混液（ 1 ： 1 ：)を加えて振]?混ぜる。 有 罾を分取し、 水層は域圧下に濃缩乾固してテ トラヒドロフランを加える。 テトラヒ ド ロフラン溶液は無水琉靉マグネシゥムで乾燥後さきの有接層と合わせて 再び 靉マグネシゥムで乾燥する。 渌圧下に漢缩し残留 ¾をカラムクロ マトグラフィー （ シリ カゲル 150ダ ，溶出液： 酸ェチル—辭靉ェチ ルーエタノー ， 9 ： 1 )で精製し、 得られた結晶を醉愛ェチルとエー テ の混液（ 1 : 1 )で浣淳するとシス一 3—（ 2—メチ〃スルホ二 ェトキシカ ボキサミ ド ）一" 4ーメチ ス ホ二 ォキシメチ ー 2一 ォキソァゼチジンが無色結晶として得られる。 齄点 1 4 1一 1 4 2
元素分析值： C9 H16F2 0 a S2 として
C( ) EQ%)
O PI 計算僮 3 1 . 33 4 . 68 8 . 1
実測値 3 1 . 34 4 . 7 6 8 . 34
参考例 104
シス一 3一 （ 2ーメチ ス ホ - ェ トキシカ Vボキサミ ド ）一 4一 メチ ス ホ-ノレ ^キシメチ ー 2一才キソァゼチジン 1 . 89 4ダと ョゥ化ナト リ ウム をメチ ェチルケト ン 7 5* に懸濁し、 窒素雰囲気下に 3時間加熱還流する。 反応液は减圧下に瀵 ϋし、 残留^ に水 §酸ェチル よびチォ硫鑀ナトリゥム水溶液を加える。 析出する 結晶を庐取し、 水，酵酸ェチル , ヱ一テ で洗浄するとシス一 3— ( 2 ーメチ ス； uホ - ェトキシカ ボキサミ ド ）一 4ーョードメチ ー 2 一才キソァゼチジンが無色結晶として 3 8 2 得られる。 また泸液， ¾ 液を合わせて分液し有機層を分取する。 水層は ¾化ナトリゥムて飽和し、 テ トラ ドロフラ ンと静赣ェチルの混液（ ： 1 )で抽出する。 有核層 を合わせて無水 ¾駿マグネシゥムで乾燥後威圧下に溶媒を留去すると残 留¾は結晶化する。 ^羧ェチ て洗浄すると上記 4ーョードメチル体が 更に 1 . 3 6 7 ^得られる。
融点 1 8 6 - 1 90 （分鋅）
元素分析值： Cg H13 I½ °5 S として
Ci ) Εί%)
計算値 2 5 . 54 3 . 48 7 . 4 5
実測值 2 5 . 6 3 . 53 7 . 3
参考例 105
シス一 3— ( 2ーメチ スルホ -ルェトキシ力/ Vボキサミ ド ；）一 4— ョ― ドメチ ー 2一才キソァゼチジン 1 . 5 0 4 とアジ化ナト リ ウム 39 0 ^を ίί , IT-ジメチルホ ムアミド 2 0 »に加え、 室温で δ 6時 l 間，更に 4 0てで 2 4時間かき混ぜる。 反応液を威圧下に濃縮し、 残留 饬をカラムクロマ トグラフィー （ シリカゲ 1 0 0 9 ，溶出液：醉酸ェ チ V—醉羧ェチ 一エタノーノレ ， 9 ： 1 )で精製する。 溶媒を留去し、 残留 ¾に薛酸ェチルを加えて析出する結晶を泸取するとシス一 3—（ 2 5 ーメチ ス ホ二 エトキシカ ボキサミ ド ）一 4一アジドメチ 一 2 一ォキソァセ'チジンが無色結晶として得られる。 融点 1 5 8— 1 S O
Figure imgf000216_0001
I R y ^ ί»"1 ： 3 2 0 0 , 2 1 1 0 , 1 7 8 0 , 1 7 0 0 , 1 5 5 0 ο
参考例 106
ο シス一 3'一（ 2ーメチ ス ホ二 エトキシカ ボキサミド；）一 4一 アジドメチ 一 2—ォキソァゼチジン 7 5 7 をエタノー 6 0 と：^， H—ジメチ ホ ムァミド 6 の混液に JPえ、氷冷，瀵绊下水酸化ナト リゥムのエタノール溶液（ 0. 5 ίΓ ) 1 1 . 4 Wを加える。 4 0分後 1 ¾羧5 . 7 Wを加えて威圧下に反応液を濩縮する。 残留 ¾に水 1 5 と テトラヒ ドロフラン 1 5 »；を加えて永冷下かき混ぜ がら炭酸水素ナト リ ウム 8 7 4 ^を加える。 続いて 2—（ 2一クロロアセタ ミ ドー 4ーチ ァゾリル：）一 2 —メ トキシィ ミノ薪羧クロライド¾錢 ( シン異拴体:） 1 . 2 9 7 を加えて 4 0分間かき混ぜる。 反応液を水で希^し静贛ェ チルで抽出する。 抽出液は水， ¾化ナトリゥム水溶液で ¾淨後無水硫漦 マグネシウムで乾燥する。 滾圧下に溶媒を留去すると残留 は^晶化す る。 本結晶を^羧ェチル , エーテ て洗净するとシス - 3—〔 2—（ 2 一クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリノレ :）一 2—メ トキシィ ミノァセタ ミ ド〕一 4一アジドメチルー 2一ォキソァゼチジン（シン異性侓 )が無色 結晶として得られる。
· 融点 2 2 3 - 2 3 0 。C (分箨）
OMPI R ^K mBal cm1 ： 3420 , 3250 , 2 0 , 176.0 ,
1660 , 1550e
N M R ( d6 -DMSO swm)： 3.4 - 3.6 C 2 H , m , C¾JNr3) ,
3.9 0 ( 3H , s , K0CH3) , 4.34 ( 2H , s , C1CE2) , 5.2 2 ( 1 Ξ , d .a , J = 5 , 9 Hz , C3 -H) , 7.3 7 (lH,s, 叉 ；, 8-4 9 ( lH， r.s， — EO， 9.20 ( l H , d , J = 9Hz , C3 - 1SE) o
参考例 107
参考例 5で得られたシス一 3—ベンジル キシカルボキサミ ドー 1一 ( 2 ， 4ージメ トキシべンジ ）一4ーヒ ドロキシメチ 一 2—才キソ ァゼチジン 5 . 0 の ¾化メチレン 5 0»；溶液に、 0ててかき混ぜるが ら、 ビリ ジン 3 . 7 5*；を加え、 次にベンゾイ ク口ライ ド 3 . 94 を滴下する。 室温で 1 . 5時間攪拌後氷水 1 0 を加え有機層を分取 する。 重曹水で洗净後無水疏駿ナトリゥムで乾燥し溶媒を留去する。 残 留物をカラムク口マ トグラフィ ー （ シリカゲル 3 25ダ ，溶出液： へキ サン-^酸ェチル ， 1 ： 2：)で精製する。 溶媒を留去すると結晶化し、 へキサンを加えて泸取するとシス一 3—べンジ 才キシカルボキサミ ド 一 4一べンゾィ /^才キ^メチ ー 1一 （ 2 ， 4ージメ トキシべンジ ） 一 2一才キソァゼチジンが無色結晶として得られる。 融点 1 3 3— 1 3 4て。 元素分析值： C28 H282T2 07 として
CW Η( )
計算値 6 6 . 6 5 5 . 59 5 . 5 5
実測 m 6 6 . 8 5 . 9 5 . 3 6
参考例 108
OMPI
._、一 WIPO 参考例 7と同様にして.、 シス一 3—ペンジ ォキシカ ボキサミ ドー
4一ペンゾィ ォキシメチ 一 2一ォキソァゼチジンを合成した。
融点 188 - 189 。
I E ν Έι
max αΓ1： 3300 , 1 Τ70 , 1725 , 1690。
元素分析値： Ci9H18ir205 として
）
計算値 64 . 40 5 . 12 7 . 9 1
実測值 64 . 42 4 . 96 7 . 86
参考例 109
シス一 3—ペンジ ォキシカ ボキサミ ドー 4一ペンゾィ ォキシメ 千 ー 2一ォキソァゼチジン 550 ^をエタノ一 20 Wに懸濁し、 5 パラジウム炭素 550»?を ¾えて水素雰囲気下 2 . 5時間かき混ぜ 庐適して敏媒を除き、 ^液を璩圧下に濃縮すると、 シス一 3—アミノー 一ベンゾィ ォキシメチ 一 2一才キソァゼチジンが無色結晶として 得られる。 融点 150— 1 51て。
Figure imgf000218_0001
元素分析疸： c H12ir2o3 として 計算值 59 . 99 5 . 49 12 . 72
実測逭 6 0 . 0 6 5 . 6 6 12 . 8
参考^ j 110
参考^ 9と同様にして、 シス一 3—〔 2—（ 2—クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリ ー 2—メ トキシイ ミノアセタ ミ ド〕一 4一ベンゾィ 才キシメチ 一 2一ォキソァゼチジン（シン異注俘 )を合虎した。
融点 2 1 0 - 2 20 （分^)。
Ο ΡΙ I R max Λ"1 ： 3250 , 1760 , 1715 , 1660。 元素分析值： C19H13CliT506 S として
C ( H(¾)
計算値 4 7 . 55 3 . 78 14 . 5 9
実測值 7 . 0 6 3 . 6 3 1 . 5 3
参考例 111
な一メチ シンナムア デヒ ド 3 5 と！）一ァ-シジン 2 9 . 5 を ベンゼン 25 0 Wに加え、 脱水し ¾がら 1時間加熱還流する。 威圧下に 溶媒を留去し、残留物を. 化メチレン 1 ^に溶かす。 永冷下かき混ぜ がらトリェチ〃ァミ ン 2 9 を; ¾え、 ついでフタ イミ ド酵羧ク口ライ ド 53 . 5 f の¾化メチレン 2 50 W溶液を 4 5分間で滴下する。 室温 で 2 4時間かき混ぜ 後反応液を水洗し、 無水锭駿マグネシウムて乾燥 後濃縮する。 固化した残留物を醉駿ェチ 一^ ^キサンから再結晶すると シス一 3—フタルイ ミ ドー 4一（ なーメチルスチリ ）一 1一（ 4ーメ トキシフエニル )一 2 -ォキソァセ 'チジンが得られる。
融点 1 0 5— 1 0 7て。
I CM 1 ： 1760 , 1725 , 1515 , 1385 ,
Figure imgf000219_0001
ίΓ Μ R ( CDC1 , m)： 1.7 0 ( 3 Η , ¾r .3 , =C-CH,) ,
3.74 ( 3 Η , s， N CEz) , 4.77 ( lH , d , J = 6H2 ,
C 4 - Η ) , 5.5 2 ( l H , d , J = 6H2 , C3 -H) , 6.50C1H , ¾r . s， =CH一 P )o
参考例 112
シス一 3—フタルイ ミ ドー 4一（ なーメチ〃ースチリ ：）一 1一（ 4 ーメ トキシフエ 一 2—才キソァゼチジン 2 8 f をジメ トキシエタ : え IP ン 2 0 0 »ίに溶かし、 メチ ヒ ドラジン 1 0 . 2 ^を加えて室温で 1 2
時間かき混ぜる。 析出結晶を^去して^液を濃縮する。 残留物を塩化メ
チレン 2 0 0 Wに溶かし、 プロビレンォキサイド 1 4 . 8 ,耪^て力
ボベンゾキシクロライド 1 0 . 6 2ダを; ¾えて 1時間かき混ぜる。 滅 圧下瀵箱し、残留物をカラムクロマトグラフィー （ シリ 力ゲ 300
溶出液：へキサン一辭羧ェチ ， Γ 1—1 ： 2 て精製するとシス一
3一べンジ ! ί·キシカ ボキサミ ドー 4一（ なーメチルスチリ ー 1 一 （ 4ーメ トキシフエ- ) - 2一ォキソァゼチジンが得られる。
I E f EBr αΓ1 ： 1750 ,， 1720 ,， 1 680 ο
ma∑
iT M R ( CDCI3 ,PPm) : 1.85 ( 3H , ¾r.s, =C一 CH^ )， 3,75
( 3H , s , OCH^) , 5.0 8 ( 2 Η , a , PHCS2) , 5.50 ( 1 Η, d . d , J=6 , 9Hz ,C3 -H) , 6.4 3 ( lH, ¾r. s, =CH-?H) ,
7.8 4 ( l H , d , J = 9 Hz , C3 一 ）。
参考例 113
s/スー 3 ，ベンジ 才キシカルボキサミ ドー 4一 （ a—メチ スチリ 〕 ー 1ー（ 4ーメ トキシフエ- ）一 2—才キソァゼチジン 7 5 を
¾化メチレン 7 5 に溶かし、 一 7 8てでオゾンを遏観にるるまで通 じる。 窒素ガスを通じて遏剩のオゾンを除去し、 続いてジメチ サルフ
アイド 1 1 . 6 を ¾える。 室温に戻して 30分間擾捭する。 滨圧下に 瀵箱して残留物をカラムクロマトグラフィー（ シリ カゲ〃 4 0 0タ ，へ
キサン一醉靉ェチル， 1 : 2— 1 : 4：)で精製すると、 シス一 3—ベン ジ ォキシカ ボキサミ ドー 4一ァセチルー 1一 C ーメ トキシフエ- /^ ) - 2一ォキソァゼチジンが得られる。 融点 188— 191て。
i n u cs 1 : 1760 , 1720 , 1700 , 1655。
N M R C dfi 一 DMSO， ppn) : 2.20 ( 3 H , s , COCE ) , 3.74. ,
OMPI - ( 3 H , a , 0CH3 J , 5.1 5 ( 2 H , s , PH CH2 , 5.20
( l H , <l , J = 6Hz , C4 -H ) , 5.64 ( l H , d.4,J = 6 , 9 H z , C 3-H ) , 9.4 8 C l H , d , J =9Hz , 参考例 114
シス一 3—べンジ 才キシカ ボキサミ ドー 4一ァセチルー 1一 （ ーメ トキシフエ- ）一 2—才キソァゼチジン 1 をァセ トニト リル
5 0»；と水 25»；の混液に溶かし、 一 1 5 で硝酸苐ニセリゥムアン乇 -ゥム 3タを加えて 1 0分間擾拌する。 亜 ¾酸ナト リ ウム飽和水溶液を 加えて反応を止め、 炭酸水素ナト リ ウムで 'Ρ H 5 ~ 6に調節する。 滅圧 下ァセト-トリ を留去し、 3 if塩酸で羧性とした後クロ口ホルムで抽 出する。 水層は更にクロ口ホルムとエタノ ールの ¾液（ 4 ： 1 )で 2回 抽出する。 抽出液を集めて無水硫酸マグネシゥムで乾燥し威圧下に濩缩 する。 残留物をカラムクロマトグラフィー （ シリカゲル 8 0 ，溶出液 ： へキサン一齚酸工チル ， 1 ： 2—薪愛ヱチル—醉酸ェチ 一メタノー ル， 9 ： 1 )で精製するとシス一 3—ベンジルォキ、ンカ ボキサミ ドー 一ァセチ ー 2一才キソァセ'チジンが得られる。
I R ν Έ3τ ca"1 ： 3240 , 1770 , 1705 , 1635 ,
1540 , 1450 , 1380 ， 1305 , 1180ο Η Μ Ε C CDC13 , pm)： 2.2 0 ( 3 Η , s , C〇CE3) , 4.58 ( 1 Η, α ， J = 6 Η 2 , C4 -Η ) , 5.20 ( 2 Η , s ， PHCH2； , 8.1 8
C 1 Η , α , J = 9 Hz , C 3 -ΉΕ ) ο 参考例 115
参考例 6 7と同様にして、 シス— 3—〔 2 - ( 2—クロロアセタミ ド 一 4一チアゾリル）一 2—メ トキシィ ミ ノァセタ ミ ド〕一 4ーァセチ^ _
ΟΜΡΙ 一 2 -ォキソァゼチジン- ( シン異性侔）を合威した。
I S ΚΈτ α 1： 3350 , 1760 , 1650 , 1545。
max
U Μ S ( α6 -DMSO, pm)： 2.1 2 ( 3 H , a ， C0CH3) , 3.73
C 3 H , ¾r. a , N0C¾ ) , 4.3 5 ( 2 H , a , ClCH2) ,
7.90 ( 1 H , s , 义2 ) 0
渗考例 116
参考例 53で得られたシス一 3—アミノー 4ーヒ ドロキシメチ 一 2 ーォキソァゼチジン 7 5 をテトラヒ ドロフラン 2 Wと水 2 » の混液に 溶かす。 永冷下かき^ ¾がら炭愛水素ナトリウム 1 6 を加え、 つ
で 2—（ 2一クロ口ァセタ ミ ドー 4一チアゾリノレ） 一（ Z )— 2—メ トキシィ ミノ醉酸ク リ ド 酸¾332 ¾fを 50える。氷冷下 1時間かき 混ぜた後反応液を重曹水で中性とし、 醉羧ェチルとテ トラ ヒドロフラ ン
の混液（ 2 ： 1 ：)で抽出する。 抽出液を飽和食 ¾水で ¾淨後藤水 ¾酸マ グ シゥムで乾燥する。 威圧下に溶媒を留去すると残留 ^は結晶化し、 . S羧ェチ とエーテルの混液（ 1 ： 2 ：)を加えて泸取するとシス一 3— 〔 2—（ 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリ ）一 2—メ トキシイ ミ ノアセタ ミ ド 〕一 4ーヒ ドロキシメチ ^一 2—ォキソァゼチジン（ シン
異注体:)が讓色結晶として得られる。 融点 2 3 8 - 24 1 （分薛：)。
I Ε. Sa OB ： 3400 (¾r. ) 1750， 1660 , 1045。 2ί it R ( d6 -DMSO, p m)： 2.07 ( l H , s , OE) , 3,8 9
( 3 H , s , iT0CH3 )， 4.34 ( 2 E , s , ClCH2 ) , 5.20
( 1 H , d.d, J=5 , 9Hz , C3 -H ) , 7.5 0 ( 1 Ξ , s ,
9Hz , C3 - ： )。
Figure imgf000222_0001
参考例 117
シス一 3—〔 2 - ( 2—クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリ ）一 2—
OMPI - メ トキシイ ミ ノアセタ ミ ド〕一 4ーヒ ドロキシメチノレー 2 ーォキソァゼ チジン（シン異性体 ) 1 7 2 Wを塩化メチレン 1 7 * と ， N—ジメチ ホルムアミ ド 6 *；の混液に溶かし、 ピリジン 0 . 2»Jを加えて氷と揎 化ナトリクムの混合 で冷却下、 かき混ぜ がらク口ロアセチルクロラ イド 0 . 1 2 »；を滴下する。 冷却下 3 0分間かき混ぜた後溶媒を留去す る。 残留物に食 ¾水と薛酸ェチ を加えてよく振 混ぜた後分液する。 有機層を食遶水で洗净し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥する。 溶媒を留去 し、 残留 ¾rにエーテルを加えると結晶化する。 クロロフ才 ムーメタノ ールから再結晶するとシス一 3 -〔 2 —（ 2—クロロアセタ ミドー 4一 チアゾリ / 1 〕 一 2—メ トキシイ ミ ノアセタ ミ ド〕一 4一クロロアセ トキ' シメチ 一 2—才キソァゼチジン（シン異柱体）が無色結晶として得ら れる。 融点 2 2 5 - 2 2 7 （分解）。
元素分析値： Ci4 E15 Cl2 ^5 。ら S として
0(% Έ.{ )
計算值 3 7 . 1 7 3 . 3 4 1 5 . 4 8
実測值 3 6 . 7 9 3 . 3 7 1 5 . 4
参考例 118
参考例 4 8で得られたシス一 3 —べンジル キシカ ボキサミ ドー 1 - ( 2 , 4 ージメ ト キシべンジル）一 4一フタルイ ミ ドメチルー 2—才 キソァゼチジン 4 . 4 5 をエタノール 3 2 0 に懸濁し、 抱水ヒ ドラ ジン 2 . 0 3 を加えて 2時間加熱還流する。 冷後泸遏し、 庐液を減圧 下に濃縮する。 殘留物に氇化メチレン 2 0 0 Wを加え不溶饬を庐去す ¾ 泸液は水洗し無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧下に濃縮する。 残留 ¾ を ¾化メチレン 8 4 Λ?と Ιί , ージメチ〃ァセトアミ ド 1 1 の混液に 溶かし、 氷冷下かき混ぜ がらブロピレン キサイ ド 5 . 8 ·8 Β ,耪ぃ
O PI て /3—メチ Vス ホニル.ェチ Vクロロホルメー ト 2 . 35 /の 化メチ レン溶液.2 を滴下する。 反応液は室温で 1時間かき混ぜた後水，重 曹水，水，希 漦，餡和食塩水で頓次洗淨し無水硓羧マグネシゥムで乾 燥する。 读圧下に溶媒を留去すると残留物は結晶化する。 羧ェチ で 洗净するとシス一 3—-^？ンジ〃ォキシカ ボキサミ ドー 1 - ( 2 ， 4一 ジメ トキシべンジ )— - ( 2ーメチルス ホ - ェトキ ^カ ボ二 アミノメチル:）一 2—ォキソァゼチジン 2 . 94 が得られる。
融点 172— 1 74て。
IE f K3r ca 1 3400 , 1755 , 1690 , 1610， 、 1535 , 1125ο
Μ S C d6 -DMS0,ppm)： 2.97 ( 3 H , s ， S 02 C¾ ) , 3.38 ( 2 H , ¾ ， J = 6Hz， CH2S02) , 3.75 , 3.77 C'2xCH3 ， 2 s , 2 x 0CH3 ).， 4.24 ( 2 H , a , J = 15H2 , j-CHg ,
4.28 C 2 H , t , J = 6Hz , C00CH2), 4- 8 2 ( 1 H , d d
J = 5 , 9 Hz , C3— H)， 5.0 5 C 2 H , s , PHCH ) , 7.3 7 ( 5 H ， s ， pn— ； , 8.0 5 ( l H , cL , J=9Hz , C3 -2ίΗ )0 参考例 119
参考例 5 0と同檨にして、 シス一 3—べンジルォキシカルボキサミド 一 4一 （ 2—メチ スルホ- エ トキ，ンカ ボ; =ι; ァミノメチ u；— 2 一ォキソァゼチジンを合成した。 融点 1 49一 1 5 0 。
元素分析疸： c16 H21 ir3 o7 sとして
C( ) H(¾) N %
計算篚 8 . 1 1 5 . 30 1 0 . 5 2
実測嬗 7 . 9 9 5 . 2 2 1 0 . 3 7
参考例 120
ΟΜΡΙ 参考例 5 1と同様にして、 シス一 3—〔 2—（ 2—クロロアセタ ミド 一 4一チアゾリ ）一 2 —メ トキシィ ミノァセタ ミド〕一 4 一 （ 2 —メ チ ス； ホ - ェ トキシカ ボ二 ァミノメチ〃ク ー 2 —才キソァゼチ ジン（ シン異性体）を合成した。 融点 1 5 0 — 1 7 0 で徐々に変色 し、 1 9 5 - 1 9 9 で分解する。
I R u α 1 ： 3250 , 1760 , 1 690 1650 ,
1550ο
元素分析值 C16 H21 C1N6 08 S2 として
CC ) H( ）
計算值 3 6 . 6 1 4 - 0 3 1 6 . 0 1
実測值 3 6 . 4 8 4 . 0 8 5 . 9 2
参考 2i
参考例 1 1 9'で得られたシス一 3—べンジ.ルォキシカ ボキサミドー 4 - ( 2—メチルス ホ- ェ トキシカノレボ = ァ ミ ノメチ/ — 2 —
才キソァゼチジン 1 . 1 9 7 とジメチル tert—ブチルシリルクロラ イ ド 4 7 ， —ジメチノレホルムァミ ド 3 Wに溶かし、 0てでト リエチルアミン 0 . 4 6 Wを滴加する。 氷冷下 3 0分間かき混ぜた後反 応液に水と靡羧ェチルを加え、 薛漦ェチ 層を分取して希 ¾酸， ¾化ナ トリウム水溶 で洗狰する。 無水琉酸マグネシウムで乾燥後威圧下に溶 媒を留去し、 残留 ^をカラムクロマトグラフィ一（ シリ カゲ 1 00 ^， 溶出液：へキサン一齚赣ェチル， 1 : 2— 1 : 3 ：)で精製するとシス一
3一べンジ Vォキシ力ノレボキサミ ドー 4一（ 2 —メチノレス ホニ ェ ト キシカルボ- ァ ミ ノメチノレ ；）一 1 ージメチル ter ΐ -プチルシリ 一
2 —才キソァゼチジンが泡状物として得られる。
ェ z f 一1 : 3330 ， 1 750 , 1720 , 1 695。
OMPI - F M H ( CD Cl3, ppmj： 0.26 C 3 H , a , SiCH3) , 0.28
( 3 H , a , SiCH3) , 0.9 6 ( 9 H , s , t e r t=B ) , 2.93 ( 3 H , s ， S02 CH3) , 3.28 C 2 H , t , J =6Hz ,
CH2S02 , 4.50 ( 2 H , , J=6Ez , C00CH2)， 5.03 ( 1 H , d .d , J=5, 9Hz , C ー H), 5.15 C 2 E , s ,
？ ϋ CH2) , 6.18 C l H , d , J = 9Hz , , 7.38 *
C 5 Η , s , Ρϋ ο
参考例 122
シス一 3—べンジノレ ί·キシカルボキサミ ドー 4一（ 2—メチルス ホ - ェトキシカノレボ - ァミ ノメチル）一 1一ジメチル -cert-プチ 'ル 5 リル一 2—ォキソァゼチジン 5 14 «9をエタノーノレ 20«Jに溶かし、 氷冷下かき混ぜるがら水酸化ナトリゥムのエタノー 溶 ¾( 0 . 5 ) 4 . 4sを加える。 永冷下 15分間かき混ぜた後反応液に' 1 塩酸 2.2 を加え、 減圧下に溶媒を留去して残留物を氇化メチレンとテ トラヒ ド 口フランの混液で抽出する。 抽出液を蓥化ナト リ ゥム 7 溶液て洗净後無 水硫謖マグネシゥムで乾燥する。 滅圧下に溶媒を留去し残留物に永冷下 無水ト リ フルオ 辭¾ 4 とト リ フ ォロ 謖 2 を加え 30分間かき 混ぜる。 ¾圧下に濃縮し残留 ¾をカラムクロマトグラフィー（ シリ カゲ
40 ，溶出液： へキサンー薛靉ェチル， 1 : 1— 1 : 2 )で精製す るとシス一 3—べンジノレ才キシカルボキサミ ドー 4一ト リ フ ォロアセ チノレア ミノメチノレー 2一ォキソァゼチジンが得られる。
融点 197— 20 1 。
I R ^^l∑ era : 3280 ， 1760 , 1705 , 1690。
元棄分析値： Ci4Hi F3 Ήζ 0 として
E %) U fo 、 計算値 4 8 . 7.0 4 . 0 9 1 2 . 1 7
実測値 4 8 . 3 1 4 . 0 0 1 2 . 0 1
上記の反応に いて、 シス一 3—べンジ ォキシカ ボキサミ ドー 4 一ト リ フ 才ロアセチルァミ ノメチルー 1ージメチル ter —プチルシ リノレ一 2一ォキソァゼチジンが副生し、融点 1 3 0— 1 3 5。Cの黄色結 晶として得られる。
I R V as"1 ： 3300 , 1765 , 1700 , 1685。 参考例 123
参考例 67と同様にして、 シス一 3—〔 2—（ 2—クロロアセタミ ド 一 4一チアゾリル：）一 2ーメ トキシィ ミノァセタ ミ ド〕一 4一ト リ フ 才ロアセチ ァ ミ ノメチルー 2一才キソァゼチジン（シン異性体 )を合 成した。 融点 2 2 0— 2'2 5 （分解:)。
I E ν . of1 : 3270 ， 1760 , 1705 , 1660。 ίί M R ( -DMSO, m ： 3.8 9 ( 3 H , s , ITOCH^； , 4.31 ( 2 Ξ , s , C1C¾ ) , 5.2 2 C 1 H , d.d, 1 = 5 , 9Hz , C3 ； , 7.4 3 C 1 E , s , S )。
参考例 124
参考例 1 1 9て得られた^ス一 3—〔 2—（： 2—ク ロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシィ ミノァセタ ミ ド〕一 4一 （ 2—メチ ス ホ二 ェ トキシカノレボニノレアミノメチノレ ） - 2一才キソァゼチジ ン（シン異性体） 5 25 をエタノール 25 Λもヒ ， ージメチルホノレ ムァミ ド 5 の混液に懸湧し、 水酸化ナトリゥムのェタノ ール溶液
( 0 . 5 Ν ) 5 Wを加えて室温でかき混ぜる。 2 0分後 1 HC1 2.5 を加え減圧下にエタノ一ノレを留去する。，残留物を水 8 とテ ト ラヒ ド 口フ ラ ン 1 0 の 筏に溶かし、 氷冷下かき混ぜ がら炭該水棄ナトリ w 、 ( 0 ゥム 18 5 Wを加え、 続 て P—二 ト口ペンジノレク口ロホ メ一ト
432 テ トラヒ ドロブラン溶液 1 0«；を 50分間で滴下する。 氷冷 下 20分間かき混ぜた後反応液に水 1 0κ と藓靉ェチノレ 2 を加え、 よく振]?混ぜた後有機層を分取する。 水層は ¾羧ェチルで抽出する。 有 模層を合: ½水， 化ナト リ ウム 7溶液で洗浄後無水硫靉マグネシゥム で乾燥する。 滅圧下に溶媒を留去し、 残- tiに 駿ェチ を加えて生成 する結晶を泸取するとシス一 3— !： 2—（ 2—クロロアセタミドー 4一 チアゾリ ）一 2—メ トキシイ ミノアセタ ミ ド〕一 4一 （ ρ—-トロぺ ンジ ォキシカ ボニ ァミノメチノレ ) - 2一ォキソァゼチジン （ シン 異拄钵）が得られる。
融点 235 - 245 （分解：）.
I H V ο 1： 3380 , 3230 , 1760 , 1690 ,
1660 , 1560 , 1520 ο
参考例 125
参考例 39と同棲にして下記の化合 ^を合成した。
シス一 3—〔 13— 2 _ ( 4—ェチノレー 2 ， 3—ジォキソー 1ーピベラ ジンカ ボキサミ ド ）一 2—フエ-ルァセタ ミ ド〕一 2—ォキソァゼチ ジン一 4一力ルボン酸メチ エステノレ
i9型
I S ^ max cm 1 ' 1770 , 1740 , 1710 , 1675。
Μ R C -DMSO , ppm)： 1.1 1 ( 3 Η , ΐ , J=7Ez， IT-CH2 CHs , 3.08 C 3 Η , s , C00CH3 , 4.30 ( 1 Η , d , J= 6 Η ζ , C4 -Η； , 5.38 ( 1 Η , a .a., J=6 ,9Ηζ , C3-H , 5.52 ( 1 Η ， α , J = 7Ez , PUCE ) , 8.6 8 ( l H， s , Hi -Ε , 9.26 C 1 Ε , (i , J
Figure imgf000228_0001
, C3 →Ε) , 9.86 ( 1 ^. !
d , J = 7Hz , HCH1TH；0
型
I H u o¾一1 : 1770 , 1740 , 1710 , 1670。 if M R C d6一 DMSO， pm3： 1.1 0 ( 3 H , t , J = 7 Hz , IT- CH2CH5； , 3.55 ( 3 H , s ， COOCH3) , 4.40 ( 1 H , d ,
J = 6 H 3 , C ー H )， 5.20 ( 1 H , d .d， J = 6 , 9 Hz , C3 - H ； , .5.47 ( 1 H , , J = 7 Hz , PHCH } , 8.70 ( 1 H , s , ITi - H ) , 9.25 ( 1 H , ， J = 9 Hz , C3-iTH), 9.80 C l H , d , J = 7H2 , PHCHITH) 0
シス一 3—〔 D— 2—（ 4ーェチノレー 2 ， 3ージ; ί"キソ一 1一ピベラ ジンカルボキサミ ド ）一 2—フェ -ノレァセタ ミ ド 〕一 4ーメチ 一 2一 ォキソァゼチジン ，
型
I R cm 1 ： 1750 , 1710 , 1670。
ax
E M R (CDCl^ , ppm)： 1.1 5 C 3 H , d , J =4Hz , C A - C¾ I a:型
in υ EBr car1 : 1760， 1715 , 1690。
U M R C CDCI3 , ppm)： 1.39 ( 3 H , d , J = 4Hz , C4-CH3；0 シス一 3—〔 D— 2—（ 4ーェチルー 2 ， 3—ジ才キソ一 1一ピベラ ジンカ ボキサミ ド ）一 2 -フェニノレアセタ ミ ド〕一 4ーァセ トキシメ チノレー 2一才キソァゼチジン
βΜ
I S ^ίϊί 1 ： 1770 , 1710， 16700
iT M R (CDC13 , ??m )： 1.85 ( 3 E , s ， OCOCH3) 0 な型 ェ S mii c 1 : .1770 , 1720 , 1670o
ίΓ M R ;(CDC13 , pm ： 1.90 ( 3 H ， s , 0C0CH3) 0 参考例 126
D— 2一〔 3一（ フラン一 2一ア ドィ ミノ ：）一 2—ォキソ一 1 -ィ ミダゾリジンカルボキサミ ド〕一 2—フエ-ル酵酸 300 ^とシス一 3 一アミノー 2—才キソァゼチジン一 4一力ルホ'ン錢メチ エステ 110
^を参考 39と同様に反応させて、 シス一 3— { D— 2—〔 3—（ フ ラン一 2—ァノレドィ ミノ ：）一 2—ォキソ一 1ーィ ミダゾリ ジンカルボキ サミ ド〕一 2—フエニルァセタ ミ ド }一 2—ォキソァゼチジン一 4一力 ノレボン駿メチ エステルを合成した。
型 '
i n V ^ζ cm ^ \ 1760 , 1720 , 1660。
な型
I R V J J cm1 ： 1770 , 1720， 1660 β
同様にして下記の化合物を合成した。
シス一 3一 { 1>一 2—〔 3— （チ才フェン一 2—アルドィ ミノ ：）一 2 一ォキソ一 1一イ ミダゾリ ジンカルボキサミ ド〕一 2—フエ-ルァセタ ミ ド }一 2—ォキソァゼチジン一 4一力 ボン酸メチノレエステ
β Μ l E vml : 1765 , 1725 , 1660。
な型
I S i/EBr ο ι ； 1 70 , 1720 , 1660。
max * ·
参考例 127
シス一 3—ベンジ ォキシカノレボキサミ ドー 2—才キソァゼチジン一
4一力ルボン ^メチノレエステノレ 0 . 8 から、 参考例 3と同様にして^ ,
OMPI 製した 3—ァミノ体をテ.トラヒドロフラン 1 0黡に溶かし、 永冷浼拌下 ト リェチ ァミ ン 1 · 2！ ^を加え、 続 て 2—（ 2—クロロアセタミド 一 4一チアゾリル〕一 2—ジェチルホスホノ靡酸ク口ライ ド 1 . 2 の テトラヒドロフラン溶液 1 0篡を滴下する。 室温で 2 . 5時間攪拌後テ トラヒドロプランを留去し、 酢酸ェチノレと水を加えて振]?混ぜる。 有機 層を分取し、 飽和食 ¾水で洗浄後無水硫羧ナトリゥムで乾燥する。 溶謀 を留去し、 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー（溶出 ¾：ク 口口ホ ム一メタノ一ノレ , 9 5 : 5 )で精製するとシス一 3—〔 2— ( 2—クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリ ）一 2—ジェチルホスホノァ セタ ミ ド〕一 2—才キソァゼチジン一 4一力 ボン酸メチルエステル:^ 得られる。
ェ 11
Figure imgf000231_0001
cm 1 ： S2 O , 1770 ,. 1750 , 1685 ,
1540 , 1230 ， 1050 , 1025α
参考例 128 シス一 3—ベンジノレ才キシカルボキサミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4一力ノレボン酸メチノレエステ 0 . 8 から、 参考例 3と同様にして調 製した 3—ァミ ノ体をテトラ ヒ ドロフラン 20 Β に溶かし、 氷冷攪拌下 ト リェチルァ ミ ン 0 . 4 2露を加え、 続いて 3—ト リ ェチルシリノレプロ ピオ-ルクロライ ド 0 . 5 6 を加える。 室温で 3時間攙拌後テ トラ ヒ ドロフランを留去し、 残留物に水と齚酸ェチノレを加えて分液する。 有 ¾ 層を水，飽和食 水で洗浄後無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し ¾圧下濃縮す る。 残留物をクロロホノレム一エーテノレから;; ョ¾化し泸取するとシス一 3 一 （ 2— ト リエチルシリノレエチノレカルボキサミ ド )一 2—才キソァゼチ ジン一 4一カ ボン酸メチ〃エステルか ·得られる。
ϋ点 1 4 3— 1 4 5て。
OMFI ェ H
ma αΓ1： 3260 , 1790 , 1750 , 1640 ,
Figure imgf000232_0001
，元素分折值： C14 Η26 2 04 Si として
CC^) ）
計算値 53 . 47 8 . 33 8 . 9 1
実測値 5 3 . 54 8 . 40 8 . 73
参考例 129
2 , 4一ジメトキシベンジ ァミ ン 5 . 0 1 を 化メチレン 100 に溶かし、 トランス一シンナムア デヒ ド 4 . 2 と焦 7 硫 マグネ シゥム 3 0 ^を加えて室温で 3 . 5時間かき混ぜる。 泸遏し 液に氷冷 攆拌下トリエチ ァ ミ ン 8 . 4 ，続 てフタルイミ ド薛靉クロライド 7 . 0ダの塩化メチレン 50 »溶液を 30分間て滴下する。 室温で 2.5 時間かき混ぜた後反応液を水洗し、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥後減圧下 濩縮する。 クロロホ ム 50 を加え析出する不溶物を泸去し、泸液を 濃縮する。 殘留物をシリ カゲル 30ダのカラムを通して.溶出液を濃縮す る。 固化した残留物を靡¾ェチ から再結晶するとシス一 3—フタノレィ ミ ドー 4一 （ E ) —スチリ 一 1一 （ 2 , 4一ジメ トキシペンジ ) - 2—ォキソァゼチジンが得られる。 - 点 73 - 1 773C
KB I S max cm 750 , 1720， 1390,
元素分析值 C28 Λ2 ^2 °5 して
ai 7 1 . 78 5 . 1 6 δ . 9 8
7 2 . 1 5 . 0 1 5 . 8 5
参考例 130
Ο ΡΙ シス一 3—フタ イ ミ .ドー 4 一 （ E 〕 ースチリ ー 1 一 （ 2 ， 4.ージ メ トキ s/ ンジ ）一 2—ォキソァゼチジン 5 をテトラ ドロフラ ン 1 5 に溶かし、 1 0 パラジウム炭素 2 . 5 を加えて、 水素雰囲 気下で 3 0分間かき混ぜる。 触媒を泸去し、 庐液を減圧下瀆縮する。 残 留 にヱ一テ を加えて生成する結晶を炉取するとシス一 3—フタ イ ミ ドー 4 一 （ 2 一フエ二 ェチ 〕 ー 1 ー （ 2 , 4 -ジメ トキシべンジ — 2 -ォキソァゼチジンが 4 . 8 得られる。
融点 1 4 S — 1 5 0て。
I E V ξΐζ. cm"1 ： 1750 , 1720 ， 1 390。
素分析値： 05 として
C{%) HC^) ί%)
計算値 7 1 . 4 7 5 . 5 7· 5 . 9 6
実測值 7 1 . 5 5 5 . 4 5 5 . 7 5
参考例 131
シス一 3 一フタ イ ミ ドー 4 一 （ 2—フエ- ェチ ~ 1 - ( 2 , 4ージメ トキシベンジル）一 2 —ォキソァゼチジン 4 . 1タをジメ トキ シエタ ン 3 5 に懸濁し、 メチ ヒ ドラジン 1 . 4 Wを加え室温下 3日 間放置する。 析出 を炉去し、 泸液を濃縮する。残留物を^謖ェチルに 溶かして希 ¾羧で 3回抽出する。 炭鼓水素ナトリゥムを加えて Ρ Ηを 7 ~ 8としクロロホルムで 3回抽出し、 飽和食 ¾水で洗狰後焦水硫酸ナト リ ウムで乾燥する。 減圧下瀵縮し残留^を氇化メチレン 5 Ο Βに溶かし て、 プロピレ ン才キサイ ド 2 0 Wを加え、 続いてカルボべンゾキシクロ ライド 3 を滴加して室温で 2時間かき混ぜる。 減圧下反応液を濃縮し 殘留 ¾Jをシリ カゲ 力ラムク ロマ トグラフィ一に付す。 ク口口ホルム一 ^ェチル（ 1 ： 1 ：)て溶出し、 溶媒を留去した後残留物にエーテ 加えて生成する結晶を泸取するとシス一 3 —べンジ オキシカ ボキサ ミ ドー 4一 （ 2一フエ- ェチ ）一 1 一（ 2 ， 4ージメ トキシベンジ ：）一 2—ォキソァゼチジンが得られる。
融点 1 5 0 — 1 5 2 。
I E f max a ： 3 3 0 0 , 1 76 0 , 1 6 80 1 53 5 ,
1 2 6 5 c
元素分折值： c28 ESQ IT 2 o 5 として 計算值 7 0 . 8 6 6 . 3 7 5 . 9 0
実測値 7 0 . 6 8 6 . 6 . 0 9
参考例 132
参考例 2と同様にして、 シス一 3—ペンジノレオキシカ ボキサミ ドー 4 - ( 2一フエ-ノレェチ ）一 2—ォキソァゼチジンを合成した。
融点 1 7 3 — 1 7 5 。
I E V If J cs l： 3 3 0 0 , 1 770 , 1 6 8 5 54 0 ,
Figure imgf000234_0001
元素分柝值： C19H20 ίί2 03 として 計算値 7 0 . 3 5 6 . 2 2 8 . 6
実測篚 7 0 . 1 3 6 . 0 5 8 . 8
参考倒 133
参盞例 6 7と同檨にして、 シス一 3 — 〔 2 — （ 2—クロロアセタ ミ ド 一 4一チアゾリノレ）一 2—メ トキシイ ミノアセタ ミ ド 〕一 4 一（ 2—フ ェニ; uェチ )一 2 一才キソァゼチジン（ シン異性体 )を合成した。
I 5¾ cm 1: 3 2 6 0 , 1 74 0 , 1 7 0 0 ， 1 6 5 0, 1 54 0
OMPI 参考例 1 34 -
2 -メ.トキシィ ミノァセ ト 酸メチルエステノレ 9.6 ^をクロロホノレム 4 0*に溶かし、 臭素 9.1 のクロロホノレム 1 溶液を 4 0°Cで 掙 下に滴下する。 2 0分間授拌後反 液を永水中に注ぎ有機層を分取する <= 炭酸水素ナト リ ウムの飽和水容液および水で洗浄後無水硫 ナト リ ウム で乾燥する。 減圧 T "溶媒を留去すると、 4 -プロモ - 2 -メ トキシイ ミ ノアセト 鼓メチノレエステノレが油状物として 1 3.1 2 得られる。 本品 1 0.74 とメチノレチォカ -バメート 4.4 をェタノ - 4 0*に加え 1.5時閬加熱還流する。 ヱタノ -ルを留去し、 残留妫をクロ口ホルムに 溶かして水 後無水硫^ナトリゥムで乾燥する。 減圧 T "溶^を皆去する と、 2 —（ 2 - ヒ ドロキシ - 4一チアゾリノレ ) -{Z)— 2 -メ，トキシィ ミ ノ齚^メチルエステノレが結晶として得られる。 融点 9 7 - 9 8
Figure imgf000235_0001
I E u II J cm1 : 1 7 2 0 , 1 6 7 0 , 1 4 4 0 , 1 2 6 0 ,
Figure imgf000235_0002
Μ Ε ( CDCi3 ， ^ )： 3.93 ， 4.03 ( 2X3 Η , 2Χ s , C00CH3 ， ifOCH3 ) , 6.35 ( 1H, s , 人 ）。
参考例 1 3 5
2 - ( 2—ヒ ド„ロキシ - 4一チアゾリル ） -(Z)— 2—メ トキシィ ミノ ^^メチルエステノレ 1.0 をェタノ -ノレ 3 に溶かし、 水^下水^化力 リウム 1.3ダの水溶液 5»を滴下する。 4時閬放置後 1 ¾叆で PHを 2〜3とした後 a -ブタノ -ルで 3回抽出する。 抽出液は合わせて 水 硫酸ナトリゥムで乾 後'威圧下に^^すると、 2 - ( 2 - ヒドロキシ一 4 -チアゾリル） -{Z) - 2 -メ トキシィ ミノ齚 が淡褐色 禾として得 られる。 ^点 1 4 3 - 1 4 ·. (分解；)；
I H V 1| of1 ： 1 7 4 ϋ , 1 6 9 0 , 1 6 2 0 , 1 4 5 0 , え
Figure imgf000236_0001
IT M R Cd6 -DMS0 ,ppm ) ： 4.02 ( 3H, s ,iT0CH3 ) , 6.79 ( 1 H , s , ) , 11.76 ( 1H, a,C00H )Q
参考例 13 β
参考例 34と同様にして、 シス - 3—〔 2 - ( 2—ヒドロキシー 4一 チアゾリノレ ）一 2ーメ トキシィ ミノァセタ ミ ド〕 - 4 -メ トキシカ ボ 二ルー 2 -ォキソァゼチジン（ シン異性侔）を会成した。 ^[点 2 0 2 - 2 0 4。C (分解）。
ェ R mi ί»"1 ： 3260 , 1775 , 1735 , 1 685 ,
1 6 6 0 , 1 5 20 , 144 0 , 1 220 , 1 04 0。
ίΓ M R ( l6一 DMSO ,5 m )： 8.50 ( 3H, s , C0OCH3 ) , 3.86 ( 3Ξ, s ,iT0CH3 )， 4.33 ( ΙΗ,ϋ, J=5Hz,C4-H )， 5,25 ( 1H , d, ，
) , 8.53 C lH,¾r. a
Figure imgf000236_0002
H ) , 9-33 C 1玨， d , ，C3 -EE )。
参考例 1 37
参考 1で得られたシス一 3—べンジ/ 才キシ力ルボキ ミ ド - 1一 ( 2 , 4ージメ トキシベンジ ）一 2一ォキソァゼチジン一 4一力ノレボ ン¾メチルエステ 2.1 4 をメタノ ール 1 5 に溶かし、 永冷 拌 下炭該カリ ウム 0.8 3 の水溶液 2 5»を^える。 室温で 6.5時 [¾授拌 後 i¾圧下にメタノ-ルを留去する。 永を追力 ΰし^ ¾ェチノレとエ -テ の 混液で ^淨した後、 1 U氇駿を加えて靉 feとし析出 Fを^取する。 水洗 後乾 するとシス- 3 —べンジ 才キシカノレボキサミドー 1 - ( 2 ， 4 ージメ トキシベンジル）一 2—才キソァゼチジン- 4一力 ボン カ 1. 9 5 得られる。 点 1 8 S — 1 9 1 °C。
I H i/¾oi car1 ： 3 3 0 0 , 1 76 0 , 1 7 0 5 , 1 6 9 0 o 参考' l 38
シス一.3 -ベンジ /レオキシカノレホ'キサミ ドー 1一 （ 2 , 4ージメ トキ シベンジル） - 2ーォキソァゼチジン一 4一力ノレボン黢 4.1 を 永テ トラ ヒ ドロフラン 80«に溶かし才キサリ クロライ ド 4 Wを加えて 3 0分阇加熱還流する。 溶媒を留去し、 残留 1をへキサンで洗浄した後氇 化メチレン 8 0 Wに溶かす。 氷水冷却下エタノ -ル 4 m を加え 20分間 授拌する。 溶媒を留去し、残留物にェ -テ を加えて析出する箝晶を泸 取するとシス一 3—べンジノレ才キシカルボキサミ ドー 1一 （ 2 , 4—ジ メ トキシペンジノレ）一 2—才キソァゼチジン一 4一力ルボン酸ェチ ェ ステルが 色結晶として得られる。 ェタノ -ルから再結晶すると融点 1 17 - 1 18。Cを示す。
I H ^ 5¾ ^»"1 3250 , 1770 1735 , 1 680 元素分析優： C23 H26¾ 07として
c {96 H )
frS 62 . 43 5 . 92 6 . 33
実測値 62 . 4 3 5 . 9 1 6 . 05
參考 j 139
参考浏 2と同様にして、 シス一 3—ベンジルォキシカノレボキサミ ドー 2一ォキソァゼチジン一 4—カノレ^ン ェチノレエステルを合成した。 S ,° 134 - 1 3 δ 3C0
I R ェ
Figure imgf000237_0001
： 3300 , 18 00 1740 , 1720 元素分析氣： C14H16IT205として
C ί% Η (^ ) 11 )
計算it 57 . 52 0 . 5 1 9 . 58
^ylil 57 . 58 5 . 44 9 . 60
OMPI 参考例 14 0 .
参考例.3と同様にして、 シス一 3 -アミノ ー 2—ォキソァゼチジン一
4一力ルボン駿ェチ エステ を合成した。 融点 1 05 - 1 0 6°C (分 解）。
ェ E
Figure imgf000238_0001
1 : 34 00 , 3 20 0 1745 , 1 720 ,
1 70 0。
元素分析疸： C6 H1Q 203として
c (^ ) H (.96
計算値 45 . 5 6 6 , 37 1 7 . 7 1
夷測値 4 5 . 6 6 6 , 20 1 7 . 7 0
参考例 1 4 1
参考例 4と同様にして下 15の化合物を合成した。
シス一 3 —〔 2 - ( 2—クロロアセタ ミ ドー 4 -チアゾリル） - 2 - メ トキシィ ミノァセタ ミ ド〕一 2—ォキソァゼチジン- 4 一力 ^^ホ 'ン酸 ェチ エステノレ
シン異性 ^点 2 8 0 - 28 3 °C (分解）。
I R
Figure imgf000238_0002
cm1 : 3 230 , 1 75 0 , 173 0 , 1 67 0ο
H M R ( cL, -DMSO ,ppm ) ： 1.20 ( 3H, t , J=7Hz, CH C¾ ) , 5.7
3 C lH,d. d,J=5,9Hz,C3-H ) , 7.42 ( lE,s, Sj)^E ) 0
ァンチ異性佯 ^点 1 08 - 1 1 0。C。
I E 1 : 3 250 ， 1 76 0 ， 1720 , 1 6 5 0。
Figure imgf000238_0003
IT M R ( <¾ -DMSO, ppm ) ： 1.20 C 3H, t , J=7Hz ,C¾ CHj ) ， 5.
50 ( 1H, <1.
Figure imgf000238_0004
)0
参考例 1 4 2
1 37で得.られたシス一 3 -ベンジノレオキシカノレボキサミ ドー
O ?I . 1一 （ 2 , 4—ジメ トキ.シペンジノレ ) - 2一ォキソァゼチジン一 4一力 ノレボン酸 2 9を無水テ トラ ヒ ドロフラン 6 0 に容かし、 才キサリ ク 口ライ ド 2 »fを加えて 3 0分間加熱還流する。 溶媒を留去し、 残留物を
へキサンで洗浄した後無水テトラ ヒ ドロフラン 40 Wに溶かす。 永水冷 却下ァ-リンを加えて 3 0分間かき混ぜる， 析出結晶を炉取し、 エ-テ ノレ ， メタノ ールで洗淨するとシス一 3—べンジルォキシカルボキサミ ド 一 1一 ( 2 ， 4ージメ トキシべンジル；）一 4一フエ二ルカル / モイ ー 2 -才キソァゼチジンが得られる。 クロロホノレム -メタノールから再結 晶すると融点 2 5 5 - 2 57てを示す。
I E ά»·1 : 3250 , 1 76 0 , 1 6 9 0 , 1 670。
元素分析!直： C27¾7 Nz 06として
C C¾ ) H ） ）
計算値 6 6 . 2 5 , 5 5 8 , 58
実應 6 5 , 8 0 5 . 34 8 . 3
参考例 1 43
参考例 2と同 にして、 シス - 3 -ベンジル才キシカ Jレボキサミ ド- 4一フエ-ルカルバモイノレ一 2一ォキソァゼチジンを合成した。 融点 2
3 5 - 2 38。C (分解）。
I E V ξ|Γ of1 : 3 27 0 , 1 7 6 0 , 1 6 90 , 1 67 0ο
Ν Μ R ( d6一： DMS 0, P m ) ： 4.4 ( lH,d , J=5Hz , C4 -H ) , 5.0 ( 2
H, s ,PiiCH„ ) , 5.15 ( 1H, d. d， J=5， 9Hz , C3-H )0
参考^ 1
参考例 3と同様にして、 シス- 3 -ァミノ - 4一フエ二〃力 バモイ ノレ- 2 -才キソァゼチジンを合成した。 ¾ώ点 1 52 - 1 54 °C (分 )。
I R V 1 : 3 3 0 0 , 1 74 0 , 1 6 9 0ο
Ο ΡΙ , ― S3 a—
参考例 1 5 ·
参考例.4と同様にして、 シス - 3 -〔 2 - ( 2 -クロロアセタ ミ ドー 一チアゾリ ）一 2—メ トキ^イ ミノアセタミ ド〕一 4一フエエノレカ バモイルー 2 一才キソァゼチジン （ シン異性侔）を合成した。
ίΓ M R (d6-DMS0,5pm )： 3.53 ( 3H, s ,iT0CH3 )， 4.3 ( 2H,s，
ClCHo ) , 4.48 ( lH,d, J=5Hz ,C4 -H ) , 5.57 ( lH,d. d， J= 5， 9Hz， C3一 H )o
参考^ 1 4 6
参考例 2で得られたシス- 3 -ベンジ ォキシ力ノレボキサミドー 2 - ォキソァゼチジン - 4一力 ボン酸メチノレエステ 2· 5 0 2 をメタノ
6 に溶かし、 米冷下かき∑iぜ がら炭酸力 リ ウム 1.2 4 2 の水溶液 5 を加える。 室温で 7 0分間かき ぜた後永冷攙摔下 1 N. 壌酸 9 a ^を加え、 ^圧下に'メタノ -ノレを留去する。 残留水溶液は群豉ェ チ 洗淨後再び滅圧下に¾縮する。 残留物はァンパーライ ト - ; EE カラムクロマ トグラフィ ーで精製後凍結乾燥するとシス一 3 -ベンジ ォキシカルボキサミ ドー 2 —才キソァゼチジン一 4 一力ルホ" "ン酸力リ ゥ ムが無色粉禾として られる。
I V 5 of1 : 17 70 , 1 75 5 , 17 05 , 1 675 ,
Figure imgf000240_0001
if Μ Η ( ¾一 DMS0， pm )： 3-82 ( 1H , d , J=5Hz , C4 -Η )， 4.78
( 1 Η , d. , J=5 ,9Hz,C3 -Η ) ， 5.01 ( 2Η, s ,CH2 ) , 7.29 ( 5H, a ,PH-) , 7.31 C ΙΗ,α,
Figure imgf000240_0002
-HE ) , 8.26 ( lH，¾r. s，丄， -H：)。
参考^! 1 7
シス一 3一ベンジ ォキシカノレホ'キサミ ドー 2—才キソ了ゼチジン一
OMPI 4一力ルボン酸力 リ ウム 7 1 7 を , S一ジメチ ホノレムアミ ド
に溶かし、 永冷下かき混ぜ ¾がらブロム酢酸ェチ エステ 0.2 5»fを 加える。 室温で 1時間かき潙ぜた後水 5 0«を加え 酸ェチ で抽出す る。 抽出液を塩化ナトリゥム水溶液で洗淨後無水硫黢マグネシウムで乾 燥する。 減圧下に溶媒を留去し、 固化した残留物にェ-テルを加えて泸 取すると、 シス- 3—べンジ ォキシカノレボキサミ ドー 4 -エ トキシカ /1 ボ- uメチ 才キシカ ボニノレー 2一才キソァゼチジン^無色結晶と して得られる。 融点 1 0 9 - 1 1 1 。
I R ^ S?^ CTs"1 ： 3 3 50 , 3 2 60 1 775 , 1 7 6 5 ,
Figure imgf000241_0001
元素分析値： C16H18¾ 07として
C ί% Η （ ）
計算髖 5 4 . 8 6 5 , 1 8 8 , 0.0
実測値 54 . 9 0 5 . 24 7 . 7 9
参考例 1 48
参考例 S 7と同様にして、 シス - 3 -〔 2—（ 2 -クロロアセタ ミ ド 一 4 -チアゾリ ）一 2—メ トキシィ ミノァセタ ミ ド〕一 4一エ トキシ カルボ-ルメチル才キシカノレホ'ニル一 2一ォキソァゼチジン （ シン異性 体）を合成した。 融点 2 2 6 - 2 3 1 °C (分解）。
I S υ max α»-1 : 32 70 , 1 7 6 5 , 1.7 5 0 , 1 69 0 ,
Figure imgf000241_0002
元素分析値 C16H18C12T503 Sとして
C ( ） E (¾ )
計算 ill 4 0 . 3 '8 3 . 8 1 1 . 7 2
4 0 . 0 8 3 . 9 7 1 4 . 5 1
OMPI 参考例 1 9 - 参考例 26で得られ トランス一 3—ペンジ ォキシカ ボキサミ ド 一 1一 （ 2 ， 4一ジメ トキシペンジノレ）一 2—ォキソァゼチジン一 4一 力 ボン^メチ エステルにヱ -テノレを加えて冷却放置すると徐々に結 晶化する。 泸取しェ -テルで浣浄すると齄点 6 5 - 68ての無色結晶が 得られた。
元素分析'《I： ¾2 H24ir20 として
C ί% ) H (%) IT (^ )
計算値 6 1 . 67 5 . 65 6 . 5
実測値 6 1 , 84 5 . 48 6 . 36
本 Sを参考例 5と同様にして水素化ホウ素ナトリゥムで達 した後力 ラムクロ トグラブイ一（ シリ力ゲ '，溶出液：へキサン一 ェチノレ， 1 ： )で精製するとトランス- 3—べンジ ォキ、ンカ ホ，キサミ ドー 1一 （ 2 ， 4一ジメ トキシベンジル）一 4ーヒ ドロキ^メチルー 2—才 キソァゼチジンが無色油状物として得られる。
I E V ¾ . cm1 ： 3400 , 3325 , 1 740 C ¾r, )
Figure imgf000242_0001
参考例 150
トラ ンス一 3一ベンジ 才キシカノレボキサミ ドー 1一 （ 2 ， 4ージメ トキシベンジ ） ー 4一ヒ ドロキシメチ 一 2一才キソァゼチジン 5.8 ダを氇化メチレン 5 に溶かし、 永冷授拌下ピリジン 2.29 ，ついで ァセチ; クロライ ド 1.54 を加える。 室温で 1時間授持後減圧下に溶 媒を留去し残留物を酵^ヱチノレに溶かして 3 ¾赣、 炭諉水素ナトリゥ ム水溶液 よび食: S水で洗浄する。 水硫 マグネシゥムで乾燥し、 滅 圧下に濃縮する。 残留 をァセト-トリノレ 3 0 0 ^に^かし、 加熱還流
OMPL 下過硫酸力 リ ウム 5.8 7 とリン酸ニ力 リ ウム 3.7 8 の水容液を滴下 する。 滴: f後 1時間加熱還流を続ける。 滅 '圧下にァセトニトリルを留去 し残留水溶液を錚鲮ェチノレて抽出する。 炭酸水素ナトリゥム飽和水溶液， 食壌水で洗浄し無水硫鼗マグネシウムで乾燥する。 減圧下溴縮し残留物 をカラムクロマ トグラフィ ー （ ^リ力ゲル 1 4 0 ,溶出液：へキサン 一 ^酸ェチル， 1 : 2 )で精製するとト ラ ンス一 3 -ペンジ 才キシカ ルボキサミ ドー 4 ーァセ トキシメチ ー 2 一才キソァゼチジンが得られ る。 融点 1 1 9一 1 2 1て。
I E V JBr : 3 2 4 5 , 1 7 5 0 , 1 7 2 5 , 1 7 0 5 ,
ΊΏ.Ά X. ' ' * " 1 5 5 0 , 1 2 7 0 , 1 2 5 0 , 1 0 3 5 ο
参考例 1 5 1
参考例 6 7と同様にして、 トラ ンス一 3 —〔 2 - . ( 2 -クロロアセタ ミ ド - 4 -チアゾリノレ ） - 2—メ トキシィ ミノァセタ ミ ド 〕 - 4 ーァセ トキシメチ ー 2 -才キソァゼチジン（シン異性钵）を合成した。 融点 1 7 7 - 1 9 0 eC (分解）。
I E u 5|ϊ as1 : 3 1 8 0 , 1 7 6 0 , 1 7 3 5 , 1 7 1 0 ,
1 6 4 0 , 1 5 6 5 , 1 0 4 0 ο
参考例 1 5 2
トラ ンス一 3一ベンジノレ才キシカノレボキサミ ド一 1 - ( 2 , 4 -ジメ トキシペンジ； 1 ；) 一 4 ー ヒ ドロキシメチノレー 2 ーォキソァゼチジン 1 8. 3 をピリジン 5 に溶かし、 水冷下メタンスルホ - ク口ライ ド 5. 7 6 を加え室温で 1時間 ^拌する。 反応液を酢^ェチ に¾え、 6 Ν .，炭酸水素ナト リ ゥム水溶液 ,食塩水で踬次洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾 した後威圧下濃^する。 残留物をメチノレエチルケトン 4 0 に溶かし、 ヨウ化ナ ト リ ウム 3 4.2 5 を加えて 2. 5時間加熱還
ΟΜΡΙ 流する。 威圧下 ¾縮して残留物を 鎪ェチ に溶かし、 亜硫酸水素ナト リ ゥム飽和水溶液，食 水で洗浄する。 無水硫鲮マグネシゥムで乾燥し 滅圧下濃 するとトランス- 3—べンジ ォキシカルボキサミドー 4一 ョ一ドメチルー 1 一 （ 2 , 4—ジメ トキシベンジ ） 一 2 ーォキソァゼ チジンが油状物として得られる。
I R リ ¾ t ： 33 0 0 , 1 Γ6 0 , 17 1 0 , 1 6 0 5 ,
1 5 1 0 , 1 2 8 5 , 1 2 6 0 , 1 2 1 0 o
N R ( CDC13 , ppm ) ： 3.78 ( 6H, s,2X0CH3 )， 5.00 ( 2H，s， PH-CH2 ) , 7.28 ( 5H, a ,Ρΐι-)0
参考 1 5 3 、
参考 ' 6 3と同 にして、 トランス - 3 —ベンジ 才キシカノレボキサ ミ ドー 1一 （ 2 ， 4一ジメ トキシベンジノレ）一 4ーメチノレー 2一ォキソ ァゼチジンを合成した 0 本化合物は結晶化し かつえので力ラムクロマ トグラフィ - ( シリ力ゲ 35 0 ，容出液：へキサン-薛該ェチノレ ， 2 : 1— 1 : 2 ：)で精製した。
I S V nea
ma cs"1 : 3 28 0 , 7 2 9 50 ,7 1750 ,7 1 7 1 0 ,
1 6 0 5 , 1 5 0 5 , 1 2 6 0 , 1 2 1 0 ο
if H S ( COC½ , pm )： 1.20 ( 3H,d, J=6Hz， C4 -CH3 ) , 3-75 ( 6H, s ,2X0GH3 ) , 5.02 ( 2H, s ,PH-C¾ )， 5.55 ( 1Η5<1- d, J=6 ,8Hz ,C3-H ) , 7.21 ( 5H, s ,PH-)0
参考例 1 5
参考例 6 6と同蒙にして、 トラ ンス一 3—べンジル才キシカ ボキサ ミ ドー 4 -メチノレー 2 -ォキソァゼチジンを合成した。 譃点 1 0 9 - 1 1 1 。
I H V fl J .，1 : 33 2 0 , 3 22 0 , 1 780 , 1 6 9 0 ， i 1535 , 1450-, 1265 , 1045 , 730。
参考例.1 55
参考例 67と同様にして、 トラ ンス一 3 -〔 2- ( 2 -クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリノレ）一 2—メ トキシィ ミノァセタ ミ ド〕 - 4 ーメチ - 2 -ォキソァゼチジン（ シン異性侔 )を合成した。 融点 240 -2 4 8て（分解）。
I E ^ caf1 : 3330 , 1 740 , 1 680 , 1665 ,
Figure imgf000245_0001
参考例 1 5 6
シス一 3 一べンジノレ才キシカルボキサミ ド - 4 ーメ トキ^カノレボ =： - 2一ォキソァゼチジン 1 4 0^を蒸水テトラ ヒドロフラ ン 1.4βに溶 かし、 4 0 %メチノレアミ ン溶液 0.1 Wと齚黢 1 を加え冷所（ 5て）に 4時間放蘆する。 析出結晶を炉取しヱ -テ で洗浄するとシス - 3 -べ ンジノレ才キシカルボキサミ ドー 4 ーメチルカ バモイルー 2—才キソァ ゼチジンが得られる。 ^鑌ヱチル-メタノ -ルから再結晶すると融点 2 0 7 - 2 0 8。Cを示す。
I R V m car1 : 3270 , 1770 , 1700 , 1 66 0 iT E C d6 -DMSO, ppm )： 2.56 ( 3H , d , J=5Hz , ITHCH3 ) ， 4.1 3 ( ΐΗ,α , j=5Hz , c4一 H) , 7.33 ( 5H, 3 ,pn-) , 8.33 ( lH,d, J=5Hz ,FHCH3 )。
元素分析値： C13H15 T304として
C H {% ) N {.96 )
計算値 5 6 . 3 0 5 . 5 1 5 . 1 5
r rn 5 6 . 1 7 5 , 3 1 1 5 , 2 3
参考例 1 5 7 l シス一 3 —べンジ 才-キシカ ボキサミ ドー 4ーメチルカルノ モイル 一 2一ォキソ了ゼチジン 8 3 1 *^をテト ラ ヒ ドロフラン 5 0 * とメタノ ール 5 との混液に溶かし、 5 %パラジウム炭素 8 3 0 ^を加えて水 素雰囲気下 1時阇 ^拌する。 敏媒を泸去し、 炉液を滅圧下瀵縮するとシ 5 スー 3 —ァミノー 4 ーメチノレカルバモイ ー 2一ォキソァゼチジン^無 色粉禾として 4 1 0 ^得られる。
I E
Figure imgf000246_0001
Λ»"1 ： 3 3 0 0 , 1 7 5 0 , 1 6 5 0 ο
li M E C 46 -DMS0,ppm )： 2.70 ( 3H , d , J=5Hz , iTHCH3 )， 3.9 6 , 4.23 ( 2XlH,2Xa, J=5Hz,C3-H , C4 -H ) 0
io 本品 3 2 0 ^を水6 « とテトラ ヒ ドロフラ ン との混液に溶かし、 炭 水素ナトリウム 5 0 0 ^を加える。 氷冷 IFかき混ぜ がら、 2 - ( 2—クロロアセタミ ドー 4一チアゾリ ） - 2 "(Z) -メ .トキシィ ミノア セチノレクロライ ド塩酸植 9 6 0 ^を加えて 1時間'かき混ぜる。 テトラ ヒ ドロフランを留去し、 残留する混合物を^過して、 得られた粉禾を炭酸 is 水素ナ ト リ ウム水溶液，水，ヱタノ -ル， ヱ-テ で頓次洗浄すると、
シス一 3 — 〔 2 — （ 2—クロロァセタミ ドー 4一チアゾリル：）一 2—メ トキシィ ミノァセタ ミ ド〕一 4一メチノレ力ノレ z モイノレ一 2ーォキソァゼ チジン（ シン異性体）が得られる。 - ェ ^¾χ ί»"1 3 2 2 0 , 1 7 5 0 , 1 7 0 0 , 1 6 6 0ο ΕΟ 2J Μ Ε (<i6 -DMS0,ppm )： 2.50 ( 3Η , α , J=5Hz ,2ΓΕσΗ3 ) , 3.7
6 ( 3Η, s ,H0CH„ ) , 5.3 ( 1Η, d. d , J=5 , 9Ηζ , C3 -Η ) , 7.28 ( 1Η, s , ,iiHCH3 )
Figure imgf000246_0002
， 8,3 ( IS,
¾r. a ,ίΓχ一 H )o
参考^ 1 58
25 参考 9 1に いて、 シス一 3—べンジノレォキシカ ボキサミ ド - 2 -才キソァゼチジン一 4：-カ ボン酸メチルエステ に:^えて相当する ト ラ ンス体を使用すると、 ト ラ ンス一 3 - { 2 - ( 2 -クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリ ）一 2—〔 1ーメチノレー 1 一 （ p—-トロべンジ キシカルボ-ノレ）ェチルォキシィ ミノ 〕ァセタミ ド }一 4一メ トキシ カ ボ二 ー 2一ォキソァゼチジン（ シン異性体）が結晶として得られ る。 融点 1 1 0 - 1 20。C (分解）
I R V OS"1 : 32 80 , 29 8 0 , 1 79 0 - 1 7 4 0 ,
Figure imgf000247_0001
元素分析値： C23H23ClNs 010Sとして
'· C ί% ) Η ($¾ ) ％ ) 計 4 5 . 2 1 3 . 79 1 3 . 7 6
実測値 4 5 . 6 0 4 . 1 4 1 3 . 1 4
参考^ 1 5 9
参考例 8 1と同様にして下記の化合物を合成した。
- ( 1ーメ トキシカルボ二ルー 1ーメチノレエ トキシ ）フタ イミド融 点 1 0 6 - 1 07 。
I R V cm1 : 2 9 9 0 , 2 9 6 0 1 7 9 0 , 1 740
元素分析値： Cl3E13N05として
C {% H {% )
計算値 5 9 . 3 1 4 . 9 8 5 . 3 2
突測値 5 9 . 6 0 4 . 9 8 5 . 2 2
— Γ 1 ーメチノレ一 1 一 （ 2— ト リ メチノレシリノレエ ト キシカノレボニ
)エ ト キシフタノレイ ミ ド
ェ R g ¾t cm'1 : 2 9 4 0 , 1 7 9 0 , 1 7 35ο
N M S ( CDC13 , pm ) ： 0.10 C 9Η, s,SiMe3 ) , 0.92 ( 2H， t,
OMPI J=9Hz,CH2 Si ) , 1.62 C 6H, a ,liOCMe2 ) , 4.31 ( 2H , t , J=
9Hz, C00CH2)， 7.73 (4H, s,芳香族プロ ト ン ）。
参考例 1 6 0
参考例 8 2と同様にして下記の化合物を合成.した。
0—（ 1 ーメ トキシカノレボ- ー 1一メチノレエチノレ） ヒ ドロキシノレア ミ ン
I E u m8ai β»1 : 3 3 25 , 2 98 0 , 29 5 0， 1 7 35。
IT M R ( CDCl3 , pm )： 1.43 ( 6H, a , CHe2 ) , 3.75 ( 3H, s ,
C00CH3 ) , 5.33 C 2E,¾r. s ,2TH2 )0
0—〔 1 ーメチルー 1 一 （ 2— ト リ メチノレシ リノレエ ト キシカノレボ - )ェチノレ〕 ヒ ドロキシ ァミ ン
1 E V αΓ1 : 3 3 2 0 , 2 9 5 0 , 1 7 3 00
M R ( CDCI3 ,ppm )： 0.10 ( 9H, s，SiMe3 ) , 1.12 (.2H, ,
CH2 Si ) , L45 ( 6H, s JI0CMe2 ) , 4.25 ( 2H, t , J=9Ez，
C00CH2 ) , 5.12-5.43 ( 2H,¾r. ， ίΓΗ2 )。
参考'列 1 6 ϊ
参考例 8 3と同様にして下記の化合物を会成した。
2— ( 2—クロロアセタ ミ ド" " 4一チアゾリノレ）一 2— （ 1ーメ トキ シ力ルボニル - 1ーメチ ェトキシィ ミノ ） -達
I R car1 ： 3 200 , 2 9 S 0 , 17 δ 0 - 1 6 8 0ο
ίΓ Μ Η ( CDC13 , P5m )： 1.58 ( 6Η , s , CMe2 ) , 3.72 ( 3Η, s ,
C00CH3 ) , 4.3 ( 2Η, 3 ,ClCH。） ， 7.33 ( 1Η， s ,テアゾー； '- 5 - H )o
2 - ( 2 -クロ口ァセタ ミ ドー 4一チアゾリル） - 2 -〔 1 ーメチノレ 一 1 一 （ 2— ト リ メチノレシリノレエ ト キシカノレホ ノレ ；）エ ト キシィ ミノ 〕
0 P1 , ^錢
R .3.∑ : 34 2 0 , 32 0 0 , 2 96 0 74 0
73 0
参考例 1 62
参考例 84と同様にして、 2— （ 2—クロロアセタミ ドー 4 -チアゾ リ ）一 2一 （ 1 ーメ トキシカ ボ= ー 1 ーメチノレエ トキシィミノ ) ァセチルク口ライ ド ¾酸¾を合成した。 融点 1 05 - 1 1 5 °Ca
ェ R " mi «Γ1 ： 29 80 , 1 7 9 0 , 1 74 5 , 1 70 0ο
元素分析値： C12H13C 05 S'HC1として
C ) H ） N
計算値 3 4 , 4 2 3 . 3 7 1 0 . 0 3
夷測値 3 4 , 9 4 3 . 4 6 1 0 , 2 1
参考例 1 6 3
参考例 8 5と同様にして、 シスー 3 -〔 2 - ( 2 -クロ口了セタミ ド 一 4一チアゾリ ノレ ）一 2—（ 1 ーメ トキシカルボニノレー 1 ーメチノレエ ト キシィ ミノ ）ァセタ ミ ド〕一 4 -メ ト キシカ ボニノレー 2ーォキソァゼ チジン（シン異性侔）を合成した。 点 2 1 2 - 2 1 4°C (分解：)。
I E V cm1
ma : 33 0 0 ,， 3 0 8 0 , ' 29 7 5 , ' 1 7 8 0 -
Figure imgf000249_0001
元素分析値： Ci7¾0Ciif508Sとして
C ) H {% ) N i% )
計算値 4 1 . 6 8 4 . 1 2 1 4 . 3 0
4 1 . 47 4 . 1 4 1 4 ， 0 6
参考例 1 64
2 - ( 2 -クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリ ル） - 2—〔 1一メチ
ΟΙ.-ΙΡΙ ν, ρ " l 一 1一 （ 2— ト リ メチノレ^リノレエ トキシカノレボ =ノレ）エ トキシィ ミノ酢 黢 820 を塩化メチレン 25 に溶かし、 永冷 "トリエチルアミン 2 2 を加える。 つ で五 化リン 380¾<を加えて氷冷下 15分間搜 拌する。 その後室温で 2時間 拌する。 威圧下濃縮して、残留物をテト
5 ラヒ ドロフラン に溶かして漦クロライ ドの^ ¾とする。 一方シス一
3—アミノー 4ーメ トキシカノレボ-ルー -才キソァゼチジン 2 19 ¾^ をテトラ ヒドロフラ ン 5 «fと水 1 との混液に溶かし、 永冷下炭錢水 素ナト リ ウム 638 を加え、 つ でかき混ぜ ¾がら上記^クロライ ド の溶液を滴下する。 永冷下で 15分阇、 室温で 1時 ¾かき混ぜた後薪鎪
0 ェチルで抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を
留去すると、 シス一 3 - { 2- ( 2 -クロロアセタミ ドー 4 -チアゾリ ノレ ）一 2—〔 1 -メチ ー 1 - ( 2— ト リメチノレシリノレエトキシカ ボ エ ）エ トキシィ ミノ 〕ァセタ ミ ド }一 4ーメ トキシカノレホ' =ルー 2 - 才キソァゼチジン （ シン異性体）が得られる。
s ェ H f i or1 : 3280 , 2950 , 1760 , 1730 ,
1685α
SUR C CDC¾ +<%一: DMSO , ppm )： 1.18 C 2H, CH2 Si ) , 1.81
( 6E,l 0CMe2 ) , 4.40 ( 2H,C00CH2)， 4.44 (2E, s，clC¾) , .67 ( lH}d, J-6Hz,C4一 H ) , 5.88 ( ΐΗ,α. d , J=6 , 9Hz,
C C3 -H ) , 7.57 ( 1H, a , If ) , 8.03 C 1H, ¾r. a ,EX -H),
8.29 C ΐΗ,α , J=9Hz,C3 -ΉΈ )0
参考例 165
参考例 2で得られたシス- 3一べンジルォキシカルボキサミド - 2 - 才キソァゼチジン一 4一力ノレボン該メチルエステノレ 1.5 をテト ラ ヒ ド
5 口フラン 20^に溶かし、 1 ー¾化ァンモ=ゥム水溶液1 03 ^を加え
ΟΜΡΙ L る。 室温下かき混ぜなが.らア ンモニア水（ 25〜28^ ) を加え て 3時 Γ¾かき ぜる。 さらにアンモニア水 を追加して 1 6時間かき 浪ぜる。 威圧下に邊縮しテトラ ヒドロフランを留去する。 析出結晶を泸 取、 水洗しエ -テ で洗浄後乾燥するとシス - 3 -べンジルォキシカル i ボキサミ ドー 4一力 バモイ 一 2一才キソァゼチジンが得られる。 融 点 23 6 - 2 37 °C (分解）。
I R V : 340 0 , 3 3 0 0 , 3 2 0 0 , 1 76 0 , 1 6
7 0
ίί M R ( ¾ -DMSO， ppm )： 4.1 ( 1H , d , J=6Hz , C4一 H) ， 5.05 ( 2H, a ,PHCH2 ) , 5.08 ( 1H, d. d , J=6 , 10Hz , C3 -Ξ ) , 7.36
( 5H,s,芳香族プロ ト ン ）0
元素分析 ® C12H13N3 04として
c (.96) H ) Έ )
計算値 5 4 . 75 4 . 9 8 1 5 . 9 6
実測値 54 * 9 3 4 . 9 0 1 5 . 6 5
同様にして相当するトランス体も得られる。
参考例 1 6 6
シス一 3—べンジル才キシカノレボキサミ ドー 4一力ノレバモィ ル— 2 - 才キソァゼチジン 3 0 をェタノ ール 1 5 に懸^させ、 5%パラジ ゥム炭素 3 0 4^を加えて水素雰囲気下室温で 1.5時閬かき混ぜる。 敏 踩を^云し、 泸液を減圧下に濃縮する。 残留物をテ トラ ヒドロフラン S Wと水 との 7J液に溶かし、 氷冷" F炭酸水素ナトリ ウム 53 4^を加 える。 次 で参考例 9 0で得られた 2 - ( 2 -クロロアセタミ ド - 4 - チアゾリノレ ）一 (Ζ)— 2—〔 1 -メチノレー 1一（ ]? - = ト ロベ ンジノレオキ シ力/ノ -ノレ ）ェチノレ才キシィ ミノ 〕ァセチルクロライ ド¾酸渲 68 6
O FI
挟え を加える。 1 5分間水冷下で攪拌した後室温で 1時間攬笄する。 齚酸 ェチル 2.0 を加えて抽出する。 有機層を 0.1 N -水酸化ナトリゥム 水溶液で 2回、 食塩水で 1回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減 圧下に濃縮するとシス - 3 — { 2 - C 2—クロロアセタ ミ ドー 4一チア ゾリ ,レ ）一 2 —〔 1一メチ /レー 1 一 （ p— - ト ロべンジルォキシ力 'レボ ニル ） ェチ /レオキシィ ミ ノ 〕ァセタ ミ ド } 一 4 一力 /レノ モイ レー 2ーォ キソァゼチジン （ シン異性体）が泡状物として得られる。 融点 1 4 4一
Figure imgf000252_0001
I R ジ¾¾ cm1 ： 3 3 8 0 , 1 7 6 0 , 1 7 5 0 , 1 6 8 0ο
N ( d6 -DMSO , p pm ) ： I.5 2 C 6 H , s. , 2xCH3 ) , 4.27
ClH,d,J= 6Hz , C4-H) , 4.3 4 C 2H . s . C£CB.Z), 5.32
C2H.s,COOCH2) ,5.46 ClH.d. d,J=6,9Hz ,C3-H) , 7.41
1H, s , H)。
同様にして相当するトラ ンス体も得られる。
実施例 134
実施例 1 3 1において、 ァンバーラィ ト XAD -Πカラムク ロマ ト グ ラ フィ一の精製で得られる 1 0〜2 0 エタ ノー'レで溶出した画分を凍 結乾燥するとシス一 3 — { 2 —（ 2—ク ロ ロアセタ ミ ドー 4一チアゾリ
ノレ )一 2 —广 1 —メチ 7レ ー 1一 ( p一二 ト ロべンジルォキシカ 'レボ―ノレ
) ェチ ^オキシィ ミ ノ 〕ァセタ ミ ド }一 4 ースルホア ミ ノ カ ボ二 /レー
- 2ーォキソァゼチジン一 ： L ース /レホン變ジナ ト リ ウム （ シン異性体 ) が無色粉末として 1 7 4 得られる。 本品を実施例 1 3 2と同様にして ァ ミ ノ基の保護基を除去し、 次に実施例 1 3 3と同様にして力 ルボキシ
'レ基の保護基を除去することにより、 シス - 3 —〔 2— -( 2—ァ ミ ノ - 4—チアゾリ レ ） 一 2 — （ 1一メチ/レー 1 一力 レポキシェチ 'レオキシィ OMPI . ミ ノ ） ァセタ ミ ド 〕 ー 4.一ス ^ホア ミ ノ 力 /レボニ^ー 2—ォキソァゼチ ジン - 1.-ス 'レホン酸ト '1ナ ト リ ウム （ シン異性体）が得られる。
I R iKB I cm 1 : 3 4 0 0 , 1 7 7 0 , 1 6 3 0。
NMR ( d6 -DMSO+D20, ppm)： l.3 4 ( 3 H , s , CH3 )， 1.50 ( 3H , s , CH3 ) . 4.4 9 ( lH , d , J = 6 H 2 , C4— H) .5.45 ( lH, d , J = 6H z , C3 -H ) , 6.77 ( lH, s , δχΗ ) 0
実施例 135
参考例 Ίで得られたシス - 4 ーァセ ト キシメ チ /レ— 3—ベンジ /レオキ シカ ボキサ ミ ド— 2 -ォキソァゼチジンを参考例 9 1と同様に反 ¾さ せることにより、 シス 3 — { 2 - ( 2—ク ロ ロアセタ ミ ド一4 -チア ゾリ ,レ ）一 2—〔 1ーメチ'ルー 1 - ( ρ一二ト 口べンジルォキシカルボ ニル）ェチルォキ^ィ ミノ 〕 ァセタ ミ ド } — 4ーァセト キシメチルー 2 一ォキソァゼチジン（ シン異性体 )が融点 1 2 0— 1 23ての無色結晶 として得られる。
I R V mix°l ^1' : 3 2 5 0 , 1 7 4 0 , 1 6 7 0。
本品を実施例 7 0と同様にしてス ホン化し、 ；：欠に実施例 6 7と同様 にしてァ ミ ノ基の保護基を除去することにより、 シス - 3 — ( 2—（ 2 一ア ミ ノ ー 4一チアゾリ ノレ )一 2 —〔 1一メ チ レ一 1 — ( P—ニ ト ロべ ンジルォキシ力 /レポ二 レ ） ェチ レオキシィ ミ ノ 〕 ァセタ ミ ド } - ーァ セ ト キシメチ レー 2—ォキソァゼチジン一 1 —ス /レホン酸ナトリ ゥム ( シン異性体）が得られる。
I R '.KB— - ma X 3 4 0 0 , 1 7 7 0 , 1 7 4 0 , 1 6 7 0
N R ( d6 -DMSO , ppm) : l.4 7 ( 6H , s , 2 X CH3) , 1.95 ( 3 H， s ， COCHg ) . 6.6 6 ( 1 H , s
Figure imgf000253_0001
7.1 3 ( 2 H , br. s， NH2)。
OMPI
差换ぇ f ^ΓΏΟ 元素分析値 ·· C I½ NeO^ S2 Na♦ 2H20として
Cd%) HC^) N(¾)
計算値 38.48 3.96 12.24
実測値 38.46 4.09 12.18
実施例 136
実施例 6 8と同様にして、 シス - 3 -〔 2 - ( 2 —ァ ミ ノ - 4—チア ゾリ；レ ）一 2 — ( 1 ーメチ n /— 1 一力 /レボキシェチ'レオキシィ ミ ノ ） ァ セタ ミ ド〕 一 4ーァセ ト キシメチ /レー 2—ォキソァゼチジン一 1一ス レ ホン酸ジナ ト リ ウム （ シン異性体）を得た。
I R ^ max ^ : 3 3 5 0 , 1 7 6 0 , 1 6 5 0。
NMR C d€ -DMSO , ppm) ： 1.3 6 ( 3 H , s , C¾ ) , 1.4 3 ( 3 H， s , CH3)， 1.9 3 ( 3 H， s , COCHa ) , 5.2 5 ( 1 H , d. d , J = 5 , 9H z , C3 -H) , 6.70 ( lH . s , °ΥΗ) , 7.1 0 C 2H , br . s , NH2 )。
実施例 137
参考例 1 6 7で得られたシス一 3 —べンジ'レオキシカ ボキサミ ド一 ー 4 一力 バモィ ；レオキシメチ /レー 2—ォキソァゼチジンを参考例 3と 同様にして 3位ァミ ノ基の保護基を除去すると相当する 3 —ァ ミ ノ体が 無色結晶として得られる。
I V i0 l cml ： 3 4 3 0 , 1 7 4 0 , 1 6 9 5。
本品を参考例 4と同様にしてァシ 化することによりシス一 3 -〔 2 一 （ 2一ク ロロアセタ ミ ドー 4—チアゾリノレ ）一 2—メ ト キシイ ミ ノア セタ ミ ド〕一 4 一力 /レノくモイ /レオキシメチ /レー 2—ォキソァゼチジン ( シン異注体）が^色結晶として得られる。
R V
Figure imgf000254_0001
: 3 2 5 0 ， 1 7 5 0 , 1 6 8 0 ， 1 6 6 0。 本品を実施例 1と同様にしてス ，レホ ン化することにより シス - 3 - 〔
2 - ( 2.—クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリ /レ ）一 2—メ ト キシィ ミ ノ ァセタ ミ ド 〕一 4 一力 /レノ モイ /レオキシメチ レー 2一ォキソァゼチジン 一 1 ースルホン酸ナ ト リ ウム（：シン異性体）が得られる。
I R ^ma x cm1 ■ · 1 7 7 0 , 1 7 0 0 , 1 6 9 0 . 1 6 5 0。
NMR ( d6 -DMSO , p pm ) ： 3.8 7 ( 3 H , s , N0CH3 ).4.33
C 2H , s , C 1 CH2 ) , 5.2 7 ( lH , d. d , J = 5 9 H z ,C3 -H ) , 6.3 8 ( 2H , br. s , NH2 ) , 7.3 9 C 1 H s.srH
) , 9.1 6 ( 1 H , d , J = 9 H z , C3一 NH )0
元素分析値： C . H14 C1N609 S2 Na · 2· 5H20として
m %) N (
計算値 27.59 3.38 14.85
実測値 27.86 3.32 14.73
実施例 133
実施例 2と同様にして、 シス - 3 —〔 2 - 2 —ァミ ノ - 4一チアゾ リ ノレ ）一 2—メ ト キシイ ミ ノアセタ ミ ド〕一 4 一力ル /くモイ 'レオキシメ チ /レー 2 —ォキソァゼチジン一 1 ース レホン酸ナ ト リ ウム （ シン異性体
)を得た。
I R y ¾| cm1 : 3 4 0 0 , 1 7 8 0 , 1 6 9 0 , 1 6 4 5。
Ni (d6 -DMSO , p pm ) ： 3.8 3 ( 3 H , s , NOCHg) , 5.24
( lH , d. d , J = 5 f 9H z f C3-H ) , 6.3 6 ( 2 H , br. S
， NH2 ) , 6.7 0 ( 1 H , S , S H ) , 7. 1 0 ( 2H，br.s.NH2) , 9.1 0 C 1 H , d , J = 9H z , C3 -NH )0
元素分析値： Cu His N608 S2 Na · 3H20 として
OMPI _、 CC¾) - HC^) N(^)
計算値. 26.50 3.8 16.86
実測値 26.51 3.49 16.42
実施例 139
参考例 1 2で得られたシス - 3 -ベンジ/レオキシカ ボキサミ ドー 4 ー ョ 一ドメチ /レー 2 —ォキソァゼチジン ： L 0 8 9を乾燥 N， N—ジメチ
/レホ 'レムア ミ ド 3 »に溶かし、 -.7 8。Cで無水硫酸- N , N -ジメチノレ ホ /レムアミ ドコンプレックス溶液（ 1.5 6モ 濃度） 5.8 arを加える。
3〜 5 °Cで 1 7時間かき混ぜた後反応液にピリジン 0.7 3 を加え、 続 いてエーテ 9 5 a ^を加える。 析出する固型物を庐取しヱーテレで洗浄 する。 固型物を水 5 0 に懸濁し、 ダウエックス 5 0 W ( N a ) 3 0 ml
を加え室温で 2時間かき混ぜる。 樹脂を^去し、 庐液を減圧下に濃縮す る。 残留物をァンバーラィト XAD - Iカラムク ロマトグラフィ一で精 製し、 1 0〜2 0 %エタノー で溶出される画分を濃縮後凍結乾燥する ことによりシス 一 3 —ベンジ^ォキシカ ^ボキサミ ドー 4ーョー ドメチ ノレ - 2 —ォキソァゼチジン - 1 ース レホン駿ナ ト リ ウムが 色粉末とし て得られる。
I R y ¾ a - cm1 ： l 7 7 0 , 1 6 9 0。
NM C d6 -DMSO , ppm) ： 3.2〜 3.7 ( 2 H , m , CH2 I ) ,
4.0〜 3 ( 1 H， m , C4 - H ) , 4.9 4 ( 1 H， d . d , J = 5 ，
1 0 H z ， C3 - H ) ， 5.0 8 ( 2 H， s , COOCH2 )， 8.1 3 ( 1
H . d , J = i 0H z , C3一 NH)。
元素分析値： Ci2 Ηί2 ΙΝ2 Na06 S ·Η20 として
CC^) HC¾) N ）
計算値 30.01 2.94 5.83 OMPI - 実測値 30.08 - 2.73 6.06
実施例 140
シス 一 3 —べンジルォキシカルボキサ ミ ドー 4 ーョ ー ドメ チルー 2 — ォキソァゼチジン一 1 -スルホン酸ナト リ ゥム 3 2 0 ^をピリジン 3 0 に懸濁し 9時間加熱還流する。 減圧下にピリジンを留去し残留物にェ ーテ /レ 5 を加えるとァメ状物が析出する。 ヱ一テ 曆を捨て不溶物 をエーテ で 2回洗淨する。 水 5 0 Wを加えて不溶物を庐去し、 ^液を 減圧下に濃縮する。 残留物をァンバーライ ト XAD— Πカ ラム ク ロマ ト グラ つ ィ 一で精製し、 2 0 %エタ ノ ー で溶出される画分を濃縮後凍結 乾燥することによりシス 一 3 —べンジ /レオキシカ レボキサ ミ ドー 4ーピ リ ジ = ゥムメ チ /レー 2 —ォキソァゼチジン一 1 -ス /レホネー ト力無色粉 末として得られる。
I R V CW 1 ： 1 7 7 0 , 1 7 1 0。
NMR ( d6 -DMSO , p pm ) ： 4.5 - 4.7 ( 1 H， m， C4— H ) ,
4.8 7 ( 2H , d , J = 6Hz , C4- CH2 ) , δ.0 6 C 2 H ,. s ,
COOCH2) , 5.0 8 (IH. d.d, J = 6. 1 0 H z , C3— H ) ， 7.37 C 5 H , s , C6 H5 ) , 7.9 6〜 8.2 6 . 8.4〜 8.7 , 8.9〜 9.2 ( m , C3 -NH , ピリ ジン環上のプロ トン ）。
元素分析値： C17H17N306S として
C{96) N ）
49.87 4， 67 10.26
49.66 4.50 10.20
実施例 141
参考例 1 6 5で得られたシス 一 3 —べンジ /レオキシカ ルボキサ ミ ドー 4 —力 zレバモイ ー 2 -ォキソァゼチジン 1.5 3 7 9を乾燥 N , N -ジ 4 * ΟΜΕΙ 差1 メチ ,レホ /レムアミ ド 1 に懸濁させ、 - 7 8 °Cに冷却下無水硫酸 -N ， N—ジメ チ 'レホ レムアミ ドコンフ。レックス溶液 1 0.5 1 mmo 1相当分 を加えて冷蔵庫中に 3時間放置する。 氷冷下ピリジン 0.8 5 を加え、 次にエーテ /レ 4 を加える。 析出する不溶物をエーテレ 5 で 3回 洗浄する。 減圧下にエーテ'レを留去し、 残留物に水 1 とダウエック ス 5 0W(Na型 ）樹脂 40 を加えて室温で 2時間かき混ぜる。 樹脂を
^去した後ァンバーラィ ト XAD -ϋカラムク ロマ ト グラフ ィー（溶出 溶媒：水）で精製し、 凍結乾燥することによりシス - 3—ベンジ/レオキ シカ /レボキサミ ドー 4 一力 /レノくモイ ノレー 2—ォキソァゼチジン一 1 ース
'レホン酸ナト リウムが得られる。
I ^ma- : 3 1 0 , 3 2 5 0 , 1 78 0 , 1 6 8 0。
MR ( d6-DMSO , p pm ) ： 4.2.6 C 1 H . d , J = 6 H z , C4
-H ) , 4.9 8 C l H , d.d , J = 6 , 9Hz , C3 -H ) , 5.02 ( ' 2H , s , CsHsCHa), 7.3 2 ( 5 H， s , C6H5) , 7.67 C 1 H
, d , J' = 9 H z . C3 - NH)。
参考例 1 6 8で得られたト ランス一 3—べンジルォキ、ンカルボキサミ ドー 4·一力ルバモイル一 2—ォキソァゼチジンを上記シス体と固様に反 応させることにより、 ト ランス一 3 -ベンジルォキ j/カルボキサミ ド一
4一力ルバモイ ル一 2—ォキソァセ'チジンー 1一スルホン酸ナト リ ウム を得た。 本品は吸湿性の粉末であるため、 すぐに次の反応の原料として 使用した。
実 例 142
シス一 3 —ベンジ 'レオキシカ /レボキサミ ドー 4一力 Λ// モイ ルー 2— ォキソァゼチジン— 1 —ス ホン錢ナト リ ゥムを実施例 6 6と同様に反
させ、 ア ンバーラ イ ト XAD— II カラムク ロマ トグラ フ ィ一で精製す る際の溶出溶媒として 4.0 %エタノー 'レを用いることによ り、 シス - 3 一 { 2 - ( 2 -ク ロロ アセタミ ド ー 4一チアゾリ 'レ ）一2 —〔 1 ーメチ /レー 1一 ( p 一二 ト ロべンジ /レオキシ力 レポ二 /レ ) ェチ /レオキシィ ミ ノ
〕ァセタ ミ ド } 一 4 一力 レノくモイ ^レー 2—ォキソァゼチジン一 1 ースノレ ホン酸ナト リ ウム （ シン異性体）が得られ、 本品の I Rならびに NMR スベタ ト /レは実施例 1 3 1で得られたもののスベタ ト レと完全に一致す る 0
実施例 143
ト ラ ンス一 3 —べンジ レオキシ力 /レボキサミ ド一 4 一力 ルノ モイ ー
2 -ォキソァゼチジン- 1一ス 'レホン酸ナ ト リ ウムを実旌例 6 6と同様 にしてまず還元し、 次いでァシ 化する。 次に実施例 6 7と同様にして .クロロアセチ レ基を除去することにより、 ト ラ ンス - 3 — { 2 - ( 2 - ァ ミ ノ 一 4一チアソ *リ Λ )— 2—广 1 ーメ チノレー 1 一 ( p -ニ ト ロベン ジルォキシ力 /レポ二ノレ ) ェチノレォキシィ ミ ノ 〕ァセタ ミ ド ) 一 4 一力 ノレ バモイ ^— 2 —ォキソァゼチジン一 1 -ス レホン酸ナ ト リ ウム （ シン異 性体）が得られる。
I R ¾^ J cm1 : 3 4 0 0 , 1 7 6 5 , 1 7 3 0 , 1 6 9 0 ,
1 6 7 0 ο
NMR ( d6 -DMSO， ppm ) ·· 1.5 0 ( 6H f s , 2 X CHg ) , 5.32 , ( 2H , s , C02CH2) , 6.8 5 C l H , s , Sj;H )。
実施例 144
実施洌 1 3 3と同様にして、 ト ラ ンス - 3 —〔 2 - ( 2 —ァミ ノ— 4 一チア ゾリ 'レ ） - 2 一 ( 1一メチ /レー 1 一力 /レポキシェチ /レオキシィ ミ ノ ） ァセタ ミ ド 〕 一 4 一力 'レノくモイ 'レ一 2—ォキソァゼチ Vン— 1 ース ホン該（ シン異 体 )を得た。
( OMPI I R ^ mix : 3-2 8 0 , 1 7 6 0 , 1 6 6 0。
NMR ( d6 -DMSO +D2O , p pm ) ： 1.6 1 ( 6 H , s , 2 x CH3 ).4.17 ( lH . d , J = 3 H z , C4 -H ) , 4.8 4 C 1 H . d . J = 3Hz . C3 -H) , 7.11 C l H , s , S^H )。
実施例 145
参考例 5 0で得られたシス一 4一ァセタ ミ ドメチ/レー 3 —べンジ /レオ キシカ 'レボキサミ ド— 2 —ォキソァゼチジンを参考例 9 1と同様に反応 させることにより、 シス一 3— { 2 —（ 2—クロロアセタミ ドー 4 -チ ァゾリ；レ )一 2—〔 1一メチ /レー 1 - ( p—二ト ロべンジ'レオキシ力 /レ ボニ；レ） ェチ/レオキシイ ミ ノ 〕ァセタ ミ ド ) 一 4ーァセタ ミ' ドメチ 'レー 一 2 —ォキソァゼチジン （ シン異性体）を得た。
I R v ma- : 3 3 0 0 ， 1 7 8 0 - 1 7 3 0 , 1 6 5 0。 -
NMR C ds -皿 SO , ppm) ： 1. 9 C aH , s , CH3 ) ， 1.5 1 ( 3 H , s , CH3 ), 1.8 1 ( 3 H , s , COCH3 ) , 4.3 5 ( 2 H , s , C I CH2 ) ， 5.20 ( 1 H , d . d , J = 6 , 9 H z , C3 -H) ,
5.3 2 C 2H , s , CO2CH2 ) , 7.3 9 C l H . s , SJ_R ) 0 本品を実施例 7 0と同様にしてス ホン化することにより、 シス一 3 一 { 2. - ( 2—クロロアセタ ミ ドー 4 -チアゾリ /レ）一 2 -〔 1 ーメ チ ノレ一 1一 ( p—二ト ロべンジ/レオキシカ /レボ二ノレ ) ェチ /レオキシィ ミ ノ 〕ァセタ ミ ド } ー 4ーァセタ ミ ドメチノレー 2—ォキソァゼチジン一 1一 ス ；レホン酸ナ ト リ ウム （ シン異性体）を得た。
I R y ¾f £ cm1 ： 3350 , 1780 -1730 , 1690— 1630。
NMR C d6 -DMSO , ppm) ： 1.5 2 ( 6 H , s , 2XCH3 ), 1,81 ( 3 H ， s . C0CH3 ) , 4.3 5 ( 2 H ， s , C 1 CH2 ) , 5.2 ( 1 H , d . d , J = 6 , 9 H z , C3 -H ) , 5.3 l(2H, s ， C02CH2)
O PI .7.37 C lH . s , S H ) 。
元素分析値：
Figure imgf000261_0001
· 2¾0 として
cm H(^) 歸）
計算値 37.82 3， 84 12.87
実測値 38.04 3.71 12.87
実施例 146
実施例 6 7と同様にして、 シス — 3 — { 2 —（ 2 —ァミ ノ - 4 -チア ゾリ ノレ ) 一 2 ー 广 1 ーメチノレー 1 — ( p—二 ト ロべンジノレオキシカ ノレボ nノレ ） ェチノレオキシィ ミ ノ 〕ァセタ ミ ド } 一 4—ァセタ ミ ドメ チ レー 2 -ォキソァゼチジン— 1 -ス /レホン酸ナ ト リ ウム（シン異性体）を得た。
I R cm1 3350 , 1780 - 1730 , 1680 -1600o
NMR C d6 -DMSO . p pm ) ： l.5 C 6 H , s , 2 xCH3) , 1.7 "
3 H ,· s , COCHg ) , 5.1 3 ( lH. d. d , J = 6. 9Hz . C3一 H). 5.31 ( 2H, s， C02CH2 ) , 6.67 ( lH, s . ¾H) , 9.29 ( lH, d . J = 9Hz , C 3 - NH：)。
元素分析値： C22H24N70US2 · 3¾0 として
c 歸） NC¾)
計算値 37.55 4.29 13.94
実測値 37.56 4.12 14.03
実施例 147
実施例 1 3 3と同様にして、 シス - 3 -〔 2 —（ 2 —ァ ミ ノ - 4 ーチ ァゾリ ,レ ） — 2 _ ( 1 —メ チ/レ ー 1 一力 クレボキシェチルォキシィ ミ ノ ) ァセタ ミ ド 〕一 4—ァセタ ミ ドメ チ レ 一 2—ォキ ソァゼチジ ン— 1 ース ノレホン酸 ( シ ン異性体）を得た。
I R ^KBr ^-1 ； 3325 , 1770 . 1720 , 1670 , 1635。 OMPI NMR ( d6 -DMSO , p pm ) ： 1.4 9 C 3 H , s CH3 ) , 1- 5 1 C 3H， s ， CH3 ) , 1.8 ( 3 H , s . C0CH3 ) 5.1 7 (lH, d .
d , J = 6 . 9Hz , C3 - H ) .7.0 lH . s ¾H) , 9.3 5
Figure imgf000262_0001
元素分析値： C15H2oNs09S2 ·2^Η20 として
' CC^) ） ）
計算値 33.51 4.69 15.64
実測値 33.70 4.75 15.33
実施例 148
シス一 3—ア ミ ノー 4一イソフ。ロピノレ一 2—ォキソァゼチジン 2 1 6
^をテトラ ヒドロフラ ン 1 5 と水 1 5 » との混液に溶かし、氷冷攪拌 下炭酸水素ナト リ ウム 4 3 8^と 2 - ( 2—クロロアセタ ミ ド— 4 -チ ァゾリ レ ） - 2 - ( Ζ ) -〔 1ーメチルー 1一 （ Ρ—二 ト σベンジルォ キシカルボニル）エヂルォキ 'ンィ ミノ 〕 ァセチルク σライ ド塩酸塩 1.0
^を加える。 室温で 2時間攪拌後反応液を減圧下に濃縮し、残留物 に水 3 と静酸ェチ 5 を加えて振り混ぜる。 酸ェチ 層を分 取し、 重曹水、 次いで水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 減圧 下に溶媒を留去し残留物を Ν， Ν -ジメチノレホ /レムアミド 2 aに溶かし て実施例 Ί 0と同様にしてス ホ ン化することによりシス一 3 - ί 2 - ( 2—クロロアセタ ミ ドー 4 -チアゾリノレ ）一 2 —〔 1 —メチノレー 1一 ( 一二 ト ロべンジ レオキシカ /レボ二/レ ) 工チルォキシィ ミノ 〕ァセタ ミ ド } - 4 —ィ ソフ。口 ピル一 2—ォキソァゼチジン一 1 ース 'レホ ン酸ナ ト リ ウ ム （ シン異 体）を得る。
I ^ m a ^ : 3400 -3250 , 1770 -1730 , 1680,
1050o
ΟΜΡΙ . NMR ( d6 -DMSO . ppm) ： 0.9 2 ( 3 H, d ,J = 6Hz , CH3 ) ,
1.04 ( 3H, d , J = 6Hz , CH3 ) . 1.49 ( 3 H , s . CH 3 ) . 1.52 ( 3H. s , GH3 ) .3.73 C lH. d. d . J = 6. 7Hz. C 4一 H )， 4.33 C 2H. s . C £CH2 ) . 5.15 ( lH . d. d , J = 6 . 9Hz , C 3-H) , 7.32 ( lH. s . ^^)0
元素分析値： C24H26ClN6NaOuS2 · 2H20 として
Figure imgf000263_0001
計箕値 39, 32 4.12 11.46
実測値 39.57 3.82 11.54
実施例 149 '
実施例 6 7と同様にして、 シス - 3 - { 2 — ( 2—ァミ ノ— 4 —チア ゾリ /レ ) - 2一〔 1一メ チ /レ一 1一 ( p—二ト ロべンジ 'レオキシカルボ 二/レ ） ェチ /レオキシィ ミ ノ 〕ァセタ ミ ド } — 4一イ ソフ。ロ ピ/レー 2—ォ キノァゼチジン— 1 ース /レホン酸ナトリ ウム （： シン異性体）を得た。
I R y KB r; ^-1 ； 3 3 0 0 . 1 7 7 0 - 1 7 3 0 , 1 6 7 0。
NMR ( d6 -腹 SO , p pm ) ： 0.8 9 ( 3 H . d , CH3 ) , 1.0 3 ( 3H , d , CH3 ), 1. 9 C 3 H , s , CH3 ) , 1.5 2 ( 3 H . s . CH3 ), δ.3 1 ( 2H , s , C02CH2) , 6.64( lH, s , H)。 元素分析値： CaaHasNsNaC Ss · 2H20 として
' CC¾) ） N (
計算値 40, 24 4.45 12.80 - 実測値 40.10 4.22 12.69
実施例 150 '
実施例 1 3 3と同様にして、 シス - 3 —〔 2 - ( 2 —ァ ミ ノ - 4 —チ ァゾリ ル ） - 2一 ( 1 —メチ ー 1 —力 'レボキシェチ /レオキシィ ミ ノ ）
OM?J ァセタ ミ ド 〕一 4 ーィ ソ-フ。口 ピル一 2—ォキソァゼチジン一 1 —ス /レホ ン酸〔 シ.ン異性体）を得た。
NMR C d6 -DMSO , ppm) : 3.7 l lH , d.d , J = 6 . 9 Hz, C4 -H ) , 5.1 3 C 1 H , d . d f J = 6 , 9Hz · C3 - H ) ， 6.90 C lH , s . H ) . 9.2 7 C lH , d , J = 9 H z , C3 - NH )。 元素分析値： C H21N508S2 · 3H20として
c ) %) N(^)
計算値 34.81 5.26 13.53
実測値 34.51 4.96 13.25
実施例 151
実施例 1 4 8と同様にして、 シス - 3 — { 2—（ 2 -ク ロロアセタ ミ ド— 4 一チアゾリノレ ） 一 2 —〔 1 ーメ チルー 1 - P一二 ト ロベン レ ォキシカ ボ二 /レ ） ェチ /レオキシィ ミ ノ 〕ァセタ ミ ド } - 4一メチ レカ ノレノくモィ レー 2 —ォキソァゼチジン一 1 —ス Λ ホン酸ナ ト リ ウム （ シン 異性体）を得た。
I R y m a X : 3 3 5 0 , 1 7 8 0 . 1 6 7 0。
NMR ( d6 -DMSO , p pm ) ： 1.5 2 ( 6 H , s , 2XCH3 ) , 2.63 ( 3H , d , J = 5H z , NHCHg.) , 4.3 3 ( 2 H， s , C 1 CH2 )， 4.4 3 C lH , d , J = 5Hz , C4 -H ) , 5.3 3 ( 2 H , s , C02CH2 ) . 7.5 3 ( 1 H , s , SXH )。
元素分析値： C HsC lN7NaOuS2.2H20として
cm H(%) NC¾)
計算直 36.92 3.64 13.10
36.80 3.53 13.15
実施例 152
OMPI 実施例 6 7と同様にして、 シス - 3 - { 2 - C 2 —ァ ミ ノ - 4 -チア ゾリ /レ ）一 2 —〔 1一メチ/レー 1一 ( 一二 ト 口ベンジルォキシカ /レポ 二クレ ) ェチ /レオキシィ ミ ノ 〕ァセタ ミ ド } - 4 —メチノレ力 クレノくモ 'ィ ル ー 2 -ォキ ソァゼチジン一 1 -ス /レホン酸ナトリ ゥム シン異性体）を得 た。
I R ：
Figure imgf000265_0001
3 3 3 0 . 1 7 7 0 , 1 7 6 0。
• NMR ( d6 -DMSO , P pm ) ： ι. 9 ( 6 H , s , 2XCH3 ) , 2.60 C 3H , d , J = 4Hz · NHCHa ) , 4.3 8 C 1 H , d , J = 5Hz, C4 -H ) , 6.8 6 C 1 H . s , °TH , 7.2 1 C 2H , br. s . NH2 )0
元素分析値： C21H22N7NaOuS2 · 2H20として
C(¾) HC^) ）
計算値 37.55 3.90 14.59
実測値 37.54 3.80 14.63
実施例 153
実施例 1 3 3と同様にして、 シス一 3 -〔 2 — ( 2 -ァミ ノ— 4 -チ ァゾリ /レ ）一 2 — ( 1 ーメチノレー 1一カルボキシェチ ,レオキシィ ミ ノ ） ァセタ ミ ド Ί— 4一メ チ 'レカ レノくモ.ィ ー 2—ォキソァゼチジン一 1一 ス /レホン酸 ( シン異性体）を得た。
I レ ί άΓ1 ·. 1 8 0 0 , 1 6 5 0 ο
NMR ( d6 -DMSO , p pm ) ： l.5 0 ( 6 H , s . 2xCH3 ) , 2.62 C 3H , d , J = 4H z , HCHg.) , 4.4 0 ( 1 H , d , J = 5Hz , C4 -H ) , 5.3 3 ( 1 H , d.d , J = 5 , 9 H z , C3 - H ) , 7.16 ( l H , s , °TH ) , 7.8 3 ( 1 H , q , J =4Hz ， NHCH3 )。 元素分析値： C14H18Ns09S2 · 2 20 として
OM?I 計算値- 32.11 4.42 16.05
実測値 32.39 4.30 15.87
実施例 1"
シス一 3 —〔 2 - ( 2 -クロロアセタ ミ ドー 4 チアゾリ ^)一 2 - メ トキシイ ミ ノ アセタ ミ ド 〕一4 - ( B ) ースチリ 一 1 - ( tert ,一 ブチ /レジメチノレシリ /レ ）一 2—ォ-キソァゼチジン （ シン異性体 ) 2 0 ^を N， N -ジメチ /レホ 'レムア ミ ド 2 に溶かし、 無水硫羧 -N， N - ジメチ /レホ レムア ミ ドコ ンフ。レックスの溶液（ 1.5 8モ 濃度 ) 0.8 3 Wを一 1 0°Cで加えた後、 密铨して 5°Cに 2日間放置する。 ピリ ジン 0.1 3 を加え、つぎにエーテ 1 0 を加える。 エーテ 層を捨 て不溶 ¾を水 2 とエタノー 1 0 の混液に溶かし、 ダウエックス 5 0W (N a型）樹脂 1 を加えて 2 0分間攬拌する。 樹脂を庐去し、 泸液を約 2 02 ^まで濃縮後ァンバーライト XAD-flカラムク ロマトグ ラ ブ イ一（溶出溶媒： 1 0%エタ ノ一 )で精製し、 次いで凍結乾燥し て、 シス一 3 - 2 - C 2—ク ロ ロアセタ ミ ドー 4一チアゾリ ^ ) - 2 ーメ トキシイ ミ ノアセタ ミ.ド 〕一 4一 （E ) —スチリ レ一 2—ォキソァ ゼチジン— 1 -ス 'レホン酸ナ ト リ ウム （ シン異性体）が得られる。
I R ^ ¾f CM"1 ： 3 45 0 , 1 7 6 0 , 1 6 6 0。
NMR C d6 -DMSO , p pm )： 3.6 4 ( 3 H . s , OCH3 ) , 4.2 7
( 2 H , s , C 1 CH2 ), 4.6 5 ( lH f d.d , J = 6 , 7H z f C4 一 H ) , 5.3 0 ( lH , d.d , J = 6 , 9H z , C3-H ) 7.
C 1H , s . ¾H )。
元素分圻値： C19H17C 1 N5Na07S2 ' 3½H20 として
OMPI HC^) 廳）
計算値 37.22 3.95 - 11.43
実測値 37.09 3.82 11.44
実施例 155
実施例 1 1と同様にして、 シス - 3 -〔 2 —（： 2 —ァミ ノ— 4一チア ゾリ レ ） 一 2 -メ ト キシイ ミ ノ アセタ ミ ド'〕 一 4 一 （ E ) —スチ リ 一 2 -ォキソァゼチジン - 1 -ス レホン酸ナ ト リ ウム （ シン異性体；）を得 た。
I R y
Figure imgf000267_0001
3 4 0 0 , 1 7 5 5 , 1 6 6 0。
NMR ( d6一 DMSO , p pm ) ： 3.6 2 C 3 H , s , OCH3 )， 4.6 2
C l H t d . d , J = 6 , 7 H z , C4 -H ) , 5.2 5 ( l H . d .d . J = 6 , 9H z , C3 -H ) , 6.4 3 ( 1 H , s . SXH )。
素分析値 ： C17HlsN5NaOsS2 · 2½H20として
C(^) H(^) ）
計算値 39.38 4.08 13.51
実測値 39.29 4.03 13.54
実施例 156
3—ア ジ ドー 4 —メ ト キシカルボ二 ,レメチ ノレー 2—ォキソァゼチジン のシス - ト ラ ンス （ 1 : 4 )混合物 1 4 5 をメタ ノー 1 0 に懸濁 し、 1 0 %パラ ジウム炭素 1 0 0 ^を加えて水素雰囲気下 3 0分間室温 でかき混ぜる。 触媒を泸去し^液を減圧下濃縮する。 残留 ¾Jをテト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 2 0 m 溶かし、 ト リ エチノレア ミ ン 0.3 5 を加えた後氷冷 ¾拌下 2 —（ 2 -ク ロ ロアセタ ミ ド— 4一チア ゾ リ ル ） - 2—メ ト キシ イミノアセチ /レク ロ ラ イ ド塩酸塩 3 3 2 を加える。 氷冷下 1 5分間、 次いで室温で 1.5時間攪拌後减圧下にテト ラ ヒ ドロフ ランを留去し、 残 留物に酢酸ェチ と水を-加えて り混ぜる。 酢酸ェチ'レ層を分取して水 洗後無水硫酸ナトリゥムで乾燥する。.滅圧下濃縮乾固すると、 3 -〔 2 - ( 2 -クロロアセタ ミ ド一4一チアゾリ /レ ）一2 -メ トキシイ ミ ノア セタ ミ ド〕一 4 ーメ トキシカ 'レボ二 レメチ；レー 2—ォキソァゼチジン（ シン異性体 )のシス - ト ラ ンス （ 1 : 4 )混合物が粉末として得られる。 I ^ m a - : 3350 , 1750 , 1730 , 1670。
本品を実施例 1 0 9と同様にしてス./レホン化することにより、 3 — !： 2 - ( 2 -クロロアセタ ミ ドー 4 -チアゾリ ^ )一 2—メ トキシィ ミノ ァセタ ミ ド〕一 4ーメ トキシカ /レボ二/レメチ レー 2—ォキソァゼチジン 一 ： L -ス 'レホン酸ナト リ ウム （ シン異注体）のシス - トラ ンス （ 1 : 4) 混合物を得た。
I ym-i = 3455 , 1760 , 1730 . 1660。
NM C d6 -DM SO +D20 , ppm) ： 4.88 ( d , J =2Hz , トラ ンス一 C3 -H ) , 5.3 5 C d , J = 5 H z , シス一 C3一 H )。
本品を実施例 1 1と同様にしてァ ミ ノ基の保護基を除去することによ り、 3 —〔 2 —（ 2—ア ミ ノ ー 4一チアゾリ ） 一 2 -メ ト キシィ ミ ノ ァセタ ミ ド〕一 4ーメ トキシカルボ二 /レメチルー 2—ォキソァゼチジン ― 1 -ス レホン酸ナ ト リ ウム （： シン異性体：）のシス - トラ ンス（ 1 ： 4 ) 混合物を得た。 -
I vma- 3400 , 1762 , 1730 . 1665。
NMR C d6 -DMSO ÷D20 , p pm )： 4.84 C d , J = 2Hz ， トラ ンス一 C3一 H ) , 5.32 ( d , J = 5Hz . シス一 C3— H ) , 6.88 " ( 1H , s . S H )。
元素分析値： C12H14N5Na08S2''2H20 として
O PI CC¾) ' HC¾ NC¾)
計算値' 30.06 3.78 14.61
実測値 30.13 3.71 14.43
実施例 157
参考例 1 7 7で得られたトラ ンス - 3 -アジ ド - 4 -メ ト キシカ 'レボ 二 /レメチ /レー 2 —ォキンァゼチジンを実施例 1 4 1と同様にしてス ホ ン化寸ることによ り、 ト ラ ンス 一 3 —アジ ド一 4 ーメ ト キシカ /レボ二 /レ メチ /レー 2 —ォキソァゼチジン一 1 ース /レホン酸ナトリ ゥムを得た 0
Figure imgf000269_0001
CM ： 3425 . 2125 , 1762 , 17300
実施例 158
ト ラ ンス 一 3—アジ ドー 4 ーメ ト キシ力 /レポ二ルメチ レ一 2—ォキソ ァゼチジン二 1 ース /レホン酸ナ ト リ ゥム 2 6 β ψを N , Ν—ジメ チ /レホ /レムアミ ド 5» に溶かし、 1 0 %パラジウム炭素 1 5 0^を加えて氷素 . 雰囲気下室温で 4 5 間かき混ぜる。 触媒を f戸去し、 N , N -ジメチ /レ ホ ムア ミ ド 5» で洗浄する。 ^液と洗液を合わせ、 これに 2 - ( 2 - クロロアセタ ミ ド一 4 -チアゾリ ノレ ) - 2 - 1 ーメチ ー 1一 (tert. 一ブト キシカ ルボ二 /レ ） ェチルォキシィ ミ ノ 〕 酸 2 8 4 ， N—ヒ ド ロキシベンゾト リ アゾ一 レ （ 1水塩 ) 1 1 0 ^ よびジシク ロへキシ ,レ カ ボジィ ミ ド 1 5 0 ^を加える。 室温で 4時間攪拌後 5 °Cで一夜放置 する。 反応液に 2 の水を加え、 不溶物を泸取して水 5» で洗浄する。 ^液と洗液を合わせこれにモノ メ チ 'レジチォカ レバミ ン酸ナ ト リ ウムを 加えて実施例 1 1 と同様に反応させることによ り、 ト ラ ンス — 3 - { 2 一 （ 2 -ァ ミ ノ 一 4 -チアゾリ /レ ） - 2 一 〔 1 — メ チノレー 1一（ ier t . —ブ ト キシカ ^ホ'ニ ル ） ェチ ノレオキ シィ ミ ノ 〕 ァセタ ミ ドー 4 ーメ ト キ シ力 /レポ二 /レメ チルー 2—ォキソァゼチジン— 1 ース /レホ ン酸ナト リ ウ ム （ シン異性体）を得る-。
I R y mf ί : 3425 , 1760 , 1725 , 16600
本品 8 4 ^を氷冷攙拌下トリフ 'レオ 'レ酢酸 2 に加え、 3時間攪拌す る。 減圧下獲縮乾固し、残渣を水 5 Wに溶かしてア ンバーライ ト XAD 一 Iカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水ついで 1 0 エタノー'レ） .次にセ フアデックス LH- 2 0カラムク ロマ ト グラ フィー （溶出溶媒 ：水）で精製する。得られた凍結.乾燥品を水 5 に溶かし、 ダウエック ス 5 OWC Η型）樹脂 2 ίを加えて 1 0分間攙拌する。 樹脂を泸去し-、 庐液を凍結乾燥すると、 ト ラ ンス - 3 -〔 2—（ 2—ァ ミ ノ— 4—チア ゾリ Λ ) - 2 - C 1一メチ レー 1 一力 /レボキシェチ /レオキシィ ミ ノ ） ァ セタ ミ ド〕一 4ーメ ト キシカ ボ二 /レメチルー ·2—ォキソァゼチジン一 1ース ホ ン酸（ シン異性体）が得られる。
I R y m a - : 3 3 7 5 , 1 7 6 0 , 1 7 2 5。
NMR C D2O , p pm ： l.7 2 C 6 H , s , 2XCH3 )， 3.2 4 C 2H
. m . C4 - CH2 ) , 3.8 6 C 3 H , s , C02 CH3 ) , 4.6 0 ( iH, m , C4 - H ) , 5.0 8 C 1 H , d , J = 2Hz , C3 -H ) , 7.3 0 ( 1H , s . S H )。
実施例 159
参考例 1 7 8で得られたシス一 3—べンジ/レオキシカ /レボキサ ミ ド一 4 -メ ト キシァ ミ ノ 力 ルボ二 /レ一 2—ォキソァゼチジンを実施例 1 4 1 と同様にしてス 'レホン化することにより、 シス - 3 —べンジ /レオキ シカ ノレボキサミ ド ー 4—メ ト キシァ ミ ノカ ルボ レ ー 2—ォキソァゼチジン - 1 -ス 'レホン酸ナト リ ゥムを得た。
I R y ma X = 3 2 7 0 . 1 7 6 0 , 1 6 8 0。
元素分析値： C13H14N3Na08S'l>iH20 として _ ί Οί.ίΡΐ c ） NC¾)
計箕値 36.97 4.06 9.95
実測値 36.99 4.06 9.97
実施例 160
実施例 1 4 3と同様にして、 シス — 3 — { 2 —（ 2 -ァ ミ ノ - 4 -チ ァゾリ /レ ) - 2 - 1 ーメチルー 1一 ( p—二 ト ロべンジ レオキシ力 /レ ボ二 /レ ） ェチ；レオキシィ ミ ノ 〕ァセタ ミ ド } 一 4 ーメ ト キシァ ミ ノ 力 /レ ボ二 /レー 2 —ォキソァゼチジン一 1 ース /レホン酸ナ ト リ ウム （ シン異性 体）を得た。
Figure imgf000271_0001
： 3400. 1775 . 1730 , 1680。
NMR ( d6 -DMS0 , p pm ) ： I.5 1 ( 6 H . s , 2XCH3 ) , 3.57
( 3 H , s .0CH3 ) , 4.3 3 ( lH , d , J = 6H z , C4 -H) ,
5.3 6 ( 2 H， s . C02CH2) . 6.8 3 C 1 H . s . ° Η )。
元素分析値： C21H22N7NaOi2S2 * 2H20として
CC¾) N ( '
計算値 36.68 3.81 14.26
実測値 36.68 4.11 14.28
実施例 161
実施例 1 3 3と同様にして、 シス - 3 - 〔 2 - ( 2 -ァ ミ ノ— 4 ーチ ァソ *リ ,レ )一 2 — （ 1 ーメチノレ 一 1 一力 /レポキシェチ レオキシィ ミ ノ ) ァセタ ミ ド 〕 ー 4 ーメ ト キシァ ミ ノ 力 /レポ二 /レー 2—ォキソァゼチジン 一 1 -ス /レホ ン酸（： シン異性体）を得た。
I R ^ m a ί : 3280 , 1 770 , 1 73 0 , 1 6 700
NMR C d6 -DM SO , p m) : i.5 2 ( 6H , s , 2 X CH3 ) , 3.60
( 3H , s , OCH3 ) , 4.3 4 ( lH , d , J = 6Hz , C4 -H ) ,
？、 ΕΑΤΓ - O . 5.3 8 C 1 Η·. d.d ..J = 6 , 9Hz , C3 -H . 7.1 C lH.s,
) , 9.0 2 ( lH . d , J = 9 H z . C3 -腿）。
Figure imgf000272_0001
元素分析値： C14H17NsO10S2'2 H20 として
C( ） N(¾
計算値 31.23 4.12 15.61
実測値 31.06 3.96 15.40
実施例 162
参考例 1 8 1で得られたシス一 3 - ί 2—（ 2—クロロアセタミ ドー
4一チアゾリ ノレ )一 2—〔 1一メチ /レー 1 - C ρ—二 ト ロ べンジノレォキ シカ ^ボ二/レ ） ェチノレオキシィ ミ ノ 〕ァセタ ミ ド }一 4ー シァノメチノレ
一 ·2 -ォキソァゼチジン （ シン異性体）を、 実施例 7 0と同様にしてス
ノレホ ン化し、 つぎに実施例 6 7と同様にしてァミ ノ基の保護基を除去す ることにより、 シス 一 3 — 2 -ア ミ ノ ー 4 -チアゾリ /レ ）一2
一メ チ；レー 1一 ( ρ—二 ト ロベンジルォキシカ /レボ二 /レ ) ェチノレ
ォキシィ ミ ノ 〕ァセタ ミ ド } 一 4 -シァノメチ /レ一 2—ォキ ソァゼチジ ンー 1 _ス ,レホン酸ナ ト リ ウム （ シン異性体）を得た。
I R v ma X : 3420 . 2250 . 1765 , 1670 .
1620 , 1520 ， 13 5 , 1280 , 1050。
実施例 163
実施例 1 3 3と同様にして、 シス - 3—〔 2—（ 2—アミ ノ ー 4 -チ ァソ *リ レ ）一 2— C 1ーメチノレー 1 一力 レボキシェチ レオキシィ ミ ノ ） ァセタ ミ ド 〕一 4一シァノ メチ レー 2—ォキソァゼチジンー 1 ース /レホ ン酸（ シン異性体）を得た。
R レ K ^Br
m x m ： 3290 . 2250 , 1775 , 1635α
NMR ( d6 -DMSO , p pm ) ： l.5 6 C 6H , s .2XCH3 ) , 5.2 9
O ?I - ヽ- ( l H . d.d , J = 6. . 9 H z , C3 - H ) , 7.0 7 ( l H . s ,
¾H ) ， 9.4 2 ( 1 H , d . J = 9 H z , C3 -NH )。
元素分析値 ： C14H14N608S2 · 2 H20 として
c H(^) 歸）
計算値 33.27 4.18 16.63
実測値 33.57 4.01 16.28
.寒施例 164
参考例 1 S 3で得られた 1 -メ チ ー lH -テトラゾー /レ - 5 -ィ /レ チォ酢酸 7 0 8 ^を塩化メチ レ ン 2 に溶かし、 氷冷下チォ二 'レク ロ ラ イ ド 8 0 6 ^を加えて 1時間加熱還流する。 減圧下濃縮し残留物を塩 化メチレン 1 0 に溶かす。
参考例 1 8 2で得られたシス — 3 — ( p—二 ト ロべンジ 'レオキシ力 /レ ボキサミ ド ）一 4 ーヒ ドロキシメチ ー 2—ォキソァゼチジン 1 をテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン 5 0 mi ,塩化メチレン 5 0 m 、よびピリ ジン 0.5 i <D 混液に溶かし、 先に調製した酸クロラ イ ド溶液を室温で滴下する。 室温 で 4時間攬拌後、 齚酸ェチ/レ-テト ラ ヒ ドロフラ ン （ 3 ： 1 )で抽出し、 抽出液を 3 N塩酸 .飽和重曹水，食塩水で順次洗净する。 無水硫酸マグ ネ シゥムで乾燥後減圧下に濃縮し、 残留物をシリ カゲ /レカラ ムク ロマ ト グラ フィ一（ 1 4 0 57 ,溶出液：群酸ェチ レ—酔酸ェチノレ 一メタ ノ一/レ , 8 : 1 —4 : 1 )で精製するとシス一 3 - ( p—ニ ト ロべンジ /レオキ シ力 /レポキサミ ド ） ー 4 一 （ 1 -メ チ - l H—テ ト ラ ゾールー 5—ィ メレ ） チオアセ ト キシメ チ /レー 2—ォキソァゼチジンが 1.5 2 ^得られる。 本品を実施例 1 4 1と同様にしてス /レホ ン化することにより シス - 3 - ( p—二 ト ロべンジ レオキシカ ノレボキサ ミ ド )一 4 — ( 1 —メ チ /レー 1 H—テ ト ラ ゾー ー 5 — ィ ノレ ） チオアセ ト キシメチ /レ ー 2 —ォキソァゼ
O PI- ^° チジン - 1一ス 'レホン酸-ナ ト リ ウムを得た。
I R
Figure imgf000274_0001
: 3400 , 3320 , 1760 , 1730.
1685 ο
NMR C d6 -DMSO , p pm ) ： 3.9 8 ( 3 H , s . N - CH3 ) , 90 ( lH， d.d , J = 6 , 9Hz , C3-H)。
元素分析値： ClsH16N7NkOi0S2 ·Η20 として
C(^) HC^) 歸）
計算値 33.63 3, 17 17.16
実測値 33.42 3.05 17.17
実施例 165
シス一 3 — ( p—二 ト ロべンジ ォキシ力 レボキサミ ド ）一 4一 （ 1 ーメチ ー ΐ ίϊーテ ト ラ ゾー 7レ ー 5 —ィ レ ） チオアセ トキシメチ レー 2 一ォキソァゼチジン一 1ース レホ ン酸ナ ト リ ウム 1.0 2 をテト ラ ヒ ド 口フラ ン 2 と水 2 0 の混液に溶かし、 1 0 %パラジウム炭素 1 9 を加え水素雰囲気下 5時間攪拌する。 触媒を泸去し、 泸液は重曹水で中 性にした後酢酸ェチ で 2回洗浄する。 水層にテト ラ ヒ ドロフ ラ ン 3 0 Wを加えて氷冷下炭酸水素ナト リ ウム 3 5 S を加え、 次いで 2 - ( 2 一クロ ロアセタ ミ ドー 4 -チアゾリノレ ）一 2—（ 1 -メチ 'レー 1一ベン ズヒ ドリ /レオキシカ /レポ レエチ/レオキシィ ミ ノ ） ァセチルク ロライ ド 塩酸壌 l. l Q 9を加える。 氷冷下 1時間攪拌後モノメチ ジチォ力 /レバ ミ ン酸ナ ト リ ウム 4 7 6 を加えて室温で 1時間攪拌する。 反応^をェ 一テ で 2回洗浄し、 濃縮後残留物をア ンバーラ イト XAD-Πカラム . ク ロマ ト グラフ ィ ー（溶出溶媒：水、 2 0 エタ ノーノレついで 3 0 %ェ タノ一ノレ ）で精製した後凍結乾燥すると、 シス一 3 -〔 2— （ 2 —アミ ノ ー 4一チアゾ リ ノレ ）一 2 — ( 1 —メ チクレー 1 一べンズヒ ドリ ノレォキシ 議- 力 /レボ - /レエチ /レオキシ-ィ ミ ノ ) ァセタ ミ ド 〕一 4一 ( 1一メ チ /レー 1 Η—テ ト.ラゾー ー 5—ィ ） チオアセ ト キシメ チ — 2—ォキソァゼ • チジン - 1一ス /レホン酸ナ ト リ ウム （ シン異性体）が得られる。
I R y¾Br ^j-i ： 3420. 1760. 1740. 16700
本品 5 45 ^をァ-ソ一ノレ 2.5 Wに懸濁させ、 - 1 2でに冷却下トリ フ ；レオ レ酢酸 1 2 を加える。 — 1 0〜- 1 2でで 3 0分間攙拌する。
エーテ；レ 4 とへキサン 2 0»を加え、 析出する固形物をエーテル .60
で 3回洗浄する。 水 4 に寧かし炭酸水素ナトリゥムを加えた後泸 過し、 液を濃縮してァ ンバーラ イ ト XAD— Πカラムク ロマ ト グラ フ ィ一（溶出溶媒：水）で精製し、 つぎに凍結乾燥してシス一 3 -〔 2 - ( 2—ア ミ ノ ー 4一チアゾリ ,レ ）一 2— ( 1一メチ ,レ ー 1 —カ ボキシ ェチ /レオキシィ ミ ノ ；） ァセタ ミ ドー 4一（ 1 ーメチノレー l H—テト ラゾ
一/レ ー 5—ィ ノレ ) チオアセ ト キシメチ 7レー 2—ォキソァゼチジン一 1一
ス /レホン酸ジナ ト リ ウム塩（シン異性体）が得られる。
I R um^^. airl : 3400 , 1760 , 1680。
NMR C d6 -DMSO , p pm ) ： l.3 8 ( 3 H , s , CH3 ) , 1.4 3 (
3 H， s . CH3 ) , 3.9 7 ( 3 H , s ， N-CH3 ) , 5.2 7 ( 1 H .
d.d , J = 6 , 9Hz , C3 -H ) , 6.7 7 ( lH , s , H )。
実施例 166
参考例 6 8で得られたシス一 3 —べンジノレォキシ力 /レポキサミ ドー 2 一ォキソァゼチジン一 4一力 'レボン酸 2.5 6 をテト ラ ヒ ドロフ ラ ン
3 0^と水1 5 との混液に溶かし、 炭酸水素ナト リ ウム 8 9 5^ , 1
ーェチ /レー 3 —（ 3一ジメチ /レア ミ ノ フ。口 ピル ） 力 レボジィ ミ ド塩酸塩
2.2 3 およびァラニンべンジノレエステノレ · p— ト ノレエンス ノレホン酸：^
3.6 2タを加えて、 室温で 1 2時間攪拌する。 反応液を詐羧ェチ /レ-テ
f Ο ？ I - 差換え トラヒドロフラ ン （ 2 :-1 )で抽出し、抽出液を水. 3N塩酸（： 2回） · 飽和重曹'水，食塩水で順次洗浄する。 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後溶 媒を留去し、残留物をシリ カゲ 'レカラムクロマ ト グラ フ ィー（ 4 5 09 ，溶出液：クロロホ Λ/ム一酷酸ェチ /レ ， 1 : 1→ゥ口ロホ/レム一酷酸ェ チ レーメ タノ一'レ ， 2 0 : 2 0 ： 1 -* 1 0 ： 1 0 : 1 )でジァステレオ マーを分離して、 ^—およびな-型（参考例 3 9を参照）のシス - 3 — べンジ レオキシカ 7レボキサミ ドー 4一〔 1 - C L )一べンジ/レォキシカ ノレボ - 'レエチ /レ〕ア ミ ノ カ /レボ二/レー 2—ォキソァゼチジンが得られる。 これらを実施例 1 4 1と同様にス 'レホ ン化して^-およびな一型のシ スー 3—べンジ'レオキシカ /レボキサミ ドー 4一て 1一 （Li ) 一べンジノレ ォキシ力 /レボ二 レエチ >レ〕アミ ノ カ レボ二 /レー 2一ォキ： ァゼチジン一 1 -スリレホン酸ナト リ ゥムを得た。
^ 一型 ' .
I R y m a - : 3300 , 1770. 1735 , 690 ,
1660 ο
元素分析値： C22H22N3Na09S* 1^H20 として
C(^) H(^ N ^
計算値 47.65 4.54 7.58
実測値 7.55 4.53 7.44
—型
I R y m a - ·" 3300 , 1770 , 1695 , 660
元素分析値： C22H22N3Na09S · 1 H20 として
C ( 聰） NC¾
計算値 7.65 4.54 7.58
実測値 7.51 .45 7.47
ΟΜ?Ι 実施例 167 ·
β 一お.よびな一型のシス一 3 —べンジ 'レオキシ力 'レボキサミ ド一 4 -
〔 1一 ( L ) 一べンジ レオキシ力 /レボ二 /レエチ レ〕ア ミ ノカ ルボ二ルー
2 -ォキソァゼチジン - 1 -スルホン酸ナト リ ウムを実施例 6 6と同様 にして還元すると^— よびな -型のシス一 3 -ァミ ノ - 4 - 〔 1 - (： L ) 一力 /レポキシェチ/レ 〕ア ミ ノ カ /レホ'二 'レー 2 —ォキソァゼチジン一 1 ース /レホン酸ナト リゥムが得られる。 これらを実施例 6 6と同様にし てァ シ 'レ化し、 次に実施例 6 7と同様にしてクロロアセチ 'レ基を除去す ることにより、 ーおよびな -型のシス一 3 - { 2 - ( 2—ア ミ ノ ー 4 一チアゾリ 'レ ) - 2 - 1 ーメチ レー 1 ― ( ρ—二 ト ロべンジ レオキシ 力 レボ レ ） ェチ /レオキシィ ミ ノ 〕ァセタ ミ ド } - 4 - 〔 1 一 （ L )— 力 /レボキシェチ /レ〕 ァ ミ ノ 力 /.レボ二 /レー 2 —ォキソァゼチジン一 1 ース 'レホン酸ナ ト リ ウム （ シン異性体）を得た。
β一型
I R ν m? - : 340 0 , 1 77 5 , 1 7 3 0 . 1 6 6 5。
C一型
I R § 0^ : 340 0 ， 1 7 8 0 . 1 73 0 , 1 6 7 0。
実施例 168
実施例 1 3 3と同様にして、 β一 よびな —型のシス - 3 — 〔 2 — （ 2—ア ミ ノ ー 4一チアゾリ ノレ ）一 2 — （ 1 ーメ チノレー 1 一力 ノレボキシェ チ /レオキシィ ミ ノ ） ァセタ ミ ド 〕一 4一〔 1 - ( L ) 一力 /レボキシェチ ノレ 〕ァ ミ ノ 力 /レポ二 ー 2 —ォキソァゼチジン一 1 ース レホ ン酸（ シン 異性体）を得た。
β一型
R KBr
ma x cm 3 3 0 0 1 7 7 0 7 20 , 1 6 6 5
ΟΜ?Ι \\ NMR C d6一皿 SO . ppm) ： 1.2 7 C 3H , d , J = 7Hz ,C¾) , 1.5.1 ( 6 H , s , 2 X CH3 ) , 4.48 ( lH , d , J = 6H z , C4-H ) , 5.45 lH , d.d , J = 6 , ΙθΗζ , C3 - H) , 7.1 c iH , s ,8χΗ )。
d—型
I R ^ ma x : 3300 , 1775 , 1720 ， 16700
NMR d6 -DMSO , ppm) ： 1.2 5 C 3H, d ,J =7Hz , C¾) ,
1.5 1 C 6 H , s , 2 X CH3 ) , 4.48 ( lH , d , J =6Hz , C
-H ) , 5.3 4 C 1 H , d.d , J = 6 , 9Hz , C3 -H) , 7.23 ( 1
H , s ,SXH Q
実施例 169〜 173 シス一 3— DL— 2— 2—ァ ミ ノチアゾ一'レ ー 4ーィ 'レ ）一 2— アンモニオアセタ ミ ド 〕一 4ーメ ト キシカ レボ二 /レー 2—ァゼチジノ ン 一 1 -ス /レホナー トと表記のァシ/レ化剤を反応させて表記のシス - 3 - 〔 DL— 2ーァ シ レア ミ ドー 2一 （ 2 -ァ ミ ノチアゾー'レー 4一 レ ） ァセ トア ミ ド 〕一 4ーメ ト キシカ /レボ -ル ー 2 ーァゼチジノ ンー 1ース /レホン駿ナト リゥムを得た。
O PI "
Figure imgf000279_0001
Figure imgf000280_0001
Figure imgf000281_0001
Figure imgf000282_0001
Figure imgf000283_0001
実施例 174 .
実施例 1 5と同様にして、 シス一 3—〔 2 - ( 2 -ク ロロアセタ ミ ドー 4一'チアゾリクレ ） - 2一 ( 1ーメ チノレー 1一べンス'ヒ ドリ /レオキシ 力 /レポ二；レエチ；レオキシィ ミ ノ ） ァセタ ミ ド〕一 4一力ノレノくモィ 'レオキ シメチ /レ一 2一ォキソァゼチジン一 1ースノレホン酸ナ ト リ ウム （" シン異 性体）を得た。
I R v ma : 3400 , 1750 , 1720。
実施例 175
実施例 6 7と同様にして、 シス一 3—〔 2— ( 2—ァ ミ ノ - 4一チア ゾリ ノレ ) - 2 - C 1一メ チ/レ ー 1一べンズヒ ドリ /レオキシカ ^ボ-/レエ チノレオキシィ ミ ノ ） ァセタ ミ ド〕一 4—力 /レノ モイ レオキシメチノレー 2 一ォキソァゼチジン - 1 -ス /レホン酸ナトリ ウム （ シン異性体）を得た。 I V
Figure imgf000284_0001
cm1 ： 1760 , 1720 , 1670。
実施例 176
シス 一 3—〔 2—（ 2—ァ ミ ノ 一 4一チアゾリ クレ ）一 2—（ 1 -メチ ノレ一 1一べ—ンズヒ ドリ /レオキシカ ボニノレエチ レオキシィ ミ ノ ) ァセタ ミ ド 〕一 4 一力 /レ / モイ ノレオキシメチノレー 2—ォキソァゼチジン一 1一 ス レホン酸ナト リ ウム （ シン異性体） 2 5 02^をァニソ一/レ に加え、 - 2 0°Cに冷却下かき混ぜ ¾がらトリフ ノレオ 酢酸 5 «を滴下する。 一 1 5。Cで 3 0分間攪拌する。 エーテ 1 と石油エーテル 1 を加 え、 生成する粉末を遠心分離で得る。 水にとかし、 ダウヱッ クス 5 0 W (H型）樹脂を加えて攪拌する。 樹脂を^去し、 泸液を濃縮後ア ンバー ラ ィ ト XAD - I (溶出溶媒：水 1 0 0 W , 1 0 %ェタノ一ノレ 1 0 0» , 3 0%ェタ ノ一'レ 1 0 0 Wついで 40%エタ ノ ー 50 Wで精製し、 3 0 ¾エタ ノ ールおよび 4 0 %エタ ノ ールの溶出画分を凍. 乾燥するこ とにより、 シス — 3 -〔·2— （ 2 -ァ ミ ノ 一 4 -チアゾリ ） - 2 - (
1 ーメチノレー 1 一力 /レボキシ工チ /レォキシィ ミ ノ ） ァセタ ミ ド〕一 4一 力 /レズ モイ /レオキシメチ レー 2 —ォキソァゼチジン一 1 ース /レホン酸ぐ シン異性体）を得る。
I R : v Kf r ^-i : 1 7 6 0 ^ 1 71 0 · 1630。
NMR ( d6 -DMSO , p pm ) ： l.5 1 C 6H , s , 2XCH3 ) , 7.0 1 ( l H , s ， S H ) , 9.2 3 ( lH, d , J = 9Hz , C3 - NH )。 前記実施例と同様にして下記の化合物が得'られる。
シス一 3 —〔 2一 ( 2一ア ミ ノ ー 4一チアゾリ 'レ ）一 2—力 /レボキシ メチ ォキシイ ミノアセタ ミ ド〕一 4ーァセ トキシメチ /レー 2—ォキ'ソ ァゼチジン一 1 ース /レホン酸ジナ ト リ ウム塩（ シン異性体）
シス一 3 —〔 2—ぐ 2—ア ミ ノ ー 4一チアゾリ ）一 2 —. (： 1 ーメチ ノレ _ 1 一力 /レボキシェチ /レオキシィ ミ ノ ） ァセタ ミ ド〕一 4ーァセタ ミ ドメチ/レー 2—ォキソァゼチジン一 1 ース /レホン酸ジナト リ ゥム塩（ シ ン異性体）
シス一 3 —〔 2— （ 2—ア ミ ノ ー 4一チアゾリ ノレ ）'一 2—力ノレボキシ メチ /レオキシィ ミ ノアセタ ミ ド〕一 4—ァセタ ミ ドメチ /レー 2—ォキソ ァゼチジン一 1 -スルホン酸ジナト リ ウム塩（ シン異性体）
シス一 3 — 〔 2 - ( 2 -ア ミ ノ ー 4一チアゾリ /レ ）一2 —（ 1 -メチ ノレ一 1 一力 'レボキシェチ /レオキシィ ミ ノ ） ァセタ ミ ド〕一 4一イ ソフ。口 ピ - 2 —ォキ ソァゼチジン一 1 ース /レホン酸ジナト リ ウム ( シン異 性体）
シス一 3 —〔 2 — （ 2—ア ミ ノ ー 4一チアゾリ ノレ ） ー 2 — （ 1 ーメチ クレ ー 1 一力 /レポキシ土チ/レオキシィ ミ ノ ） ァセタ ミ ド〕 一 4ーメ ト キシ 力 レボ二/レメチ ー 2—ォキソァゼチジン— 1 ースルホン ジナ ト リ ウ Ο ΡΙ -塩（ シン異性体：） - シス一 3 —〔 2 - C 2—アミ ノ ー 4一チアゾリ ノレ ）一 2 - C 1 ーメチ ；レー 1 一力ノレボキシェチノレォキシィ ミノ ） ァセタ ミ ド〕一 4一メチ/レカ ノレノ モィ /レー 2 —ォキソァゼチジン一 1 ース /レホン酸ジナ ト リ ゥム ( シン異性体）
実施例 1 7 7
参考例 3で得られる（士）一シス一 3—アミ ノ ー 2 ォキソァゼチジ ンー 4 一力 レボン酸メチノレエステノレ 1 4. 5 5 をァセトニ ト リ ノレ 2 5 0 に溶かした溶液を、 ジー p -トノレオイ レ - L一酒石酸 4 0. 8 をァセ トニト リ 5 0 0 に溶かした溶液に加えよく振り混ぜた後放置する。 析出結晶を泸取、 乾燥して 3 2. 2 の結晶を得る。
れをァセトニトリル 5 0 0 から再結晶して 1 9. 3 ^の結晶を得る c 本品をさらにァセトニト リル 3 ひ 0 ^から再結晶して 1 1. 7 ^の結晶を 得る。 本結晶を水 1 1 0 ^とテトラヒ ドロフラン 2 2 0 との混液に溶 かし、 氷冷下かき混ぜながら炭酸水素ナト リウム 5. 6 ^を加え、 次に力 ルポべンゾキ i/ク σライ ド 4 ^を 1 5分間で滴下する。 滴下終了後氷冷 下 4 5分間、 室温で 1 5分間かき混ぜた後反応液に酢酸ェチル 8 8 0 と水 6 6 0 ¾を加えて振り混ぜる。 上層を分取し、 下層は酢酸ェチル 4 4 0 ^で再抽出する。 酢酸ェチル溶液を合わせて 2 重曹水各 2 5 0 で 2回，飽和食塩水で 1回洗浄後無水硫酸ナト リ ウムを加えて乾燥す る。 ^過後^液を濃縮し、 残留物にベンゼンを加えて再び濃縮する。 残 留物にエーテル 1 1 0 ^を加えて放置し、 不溶物を 取すると 3. 5 ^の 結晶が得られる。 本品を酢酸ェチル 2 5 ^に加え少し加温する。 少量の 不溶物を除去するために活性炭を加えて^過する。 ^液を再び加温し、 温時にへキチン 2 0 ^を少しづつ加えた後放冷する。 析出結晶を戸取し へキサン一酢酸ェチル（-1 : 1 の混液で洗浄すると（ 一：）一 i スー 3 一べンジルォキシカルボキサ ミ ドー 2—ォキソァゼチジン一 4一カルボ ン酸メチルエステルが融点 1 2 2— 1 2 4 °Cの無色結晶として 1.9 5 得られる。
〔 な 〕 j3'5 = - 8 7.5° ( C = 1.0 2 5 , クロロホ,レム ）
I R max°l ^-1 : 3320 , 3230 , 1790 , 1735 ,
1700 ο
元素分析値： C13H14N205 として
CC^) ） 歸）
計算値 56.11 5.07 10.07
実測値 56.10 4.88 9.89
本品 1.2 4 5 ダをテトラヒ ド-口フラ ン 2 0 に溶かし、 アンモニア水 ( 2 5〜2 8 ） 2.1 "^を加えて室温で 1 6時間攪拌する。 減圧下にテ トラヒ ドロフランを留去し、 残留物に水 6 0 を加えて析出する結晶を 取し、 水およびエーテルで洗浄後乾燥すると（一）一 ス一 3—^ ^ノ ジルォキシカルボキサミ ドー 4一力ルバモイルー 2—ォキソァゼチジン が融点 2 3 5— 2 3 7て（分解）の無色結晶として 8 9 3 得られる。 〔 な 〕 =一 8.7° ( C - 0.9 , DMS0 ) o
1 R ^ma - : 3380 ， 3280 , 1765 , 1730 ,
1665 , 1345 . 1270 . 1175 . 1070 . 755 , 695。
本品を実施例 1 4 1と同様にス /レホン化し、 精製することにより、 （ + ) — シス一 3 —ベンジ/レオキシカ ノレボキサミ ドー 4一力 /レノ モイ 一
2 —ォキソァゼチジン一 1一ス ルホン酸ナト リ ウムを得た。
〔 〕 4 = + 1 3.5。 （ C = 0.2 6 ,水）。
本品を実施例 1 4 2と同様にまずァミノ基の保護基を除去した後ァシ
O PI 化し、 次に実施例 1 3-2 , 1 3 3と同様にしてァ シ 'レ部分の保護基を 除去する.ことにより、 （ + )—シス - 3 -〔 2 —（ 2 -アミノ ー 4 ーチ ァゾリ ；レ ）一 2—（ 1 一力ノレボキシー 1 ーメチ；レエチ /レオキシィ ミ ノ ） ァセタ ミ ドー 4 一力 /レノくモィ /レー 2—ォキソァゼチジン一 1 ース /レホン 酸（ シン異性体）を得た。
〔 な 〕 4 = + 3 8.2° (€= 0.9 2 ，水）。 '
上記の最初の.反応において、 ジ - Ρ—ト オイ -L一酒石酸にかえ て、 ジー ρ—ト 'レオィ /レー; D—酒石酸を用いることにより、各段階にお いて上記化合物の光学対掌体が得られ、 最終目的物として、 （ - ) -シ ス ー 3 —〔 2 —（ 2—ア ミ ノ ー、 4一チアゾリ レ ） - 2 —（ 1 一力 Λボキ シー 1一メチ/レエチ /レオキシィ ミ ノ ) ァセタ ミ 'ドー 4一力 Λノ モイノレー 2一ォキソァゼチジン - 1 -ス ホ ン酸（ シン異性体）を得た。
〔 な =一 3 8.2° ( C = 0.9 ,水）。
参考例 167
参考例 5で得られたシス一 3 -ベンジ Λ/ォキシ力 /レボキサミ ド一 1 -
( 2 · 4 ージメ ト キシベンジノレ )一 4 ーヒ ドロキシメチ — 2—ォキソ ァゼチジン 49を塩化メチレン 8 0 に溶かし、 氷水冷却下ク口ロスノレ ホ- イ ソシァネート 0.9 を加えて 3 0分間かき混ぜる c 同量のクロ ロ ス /レホニ /レイ ソシァネートを追加してさらに 1 0分間かき混ぜる。 反 応液を亜硫酸ナ ト リ ウム 2.8 の水溶液（ 6 0 )に氷水冷却下かき混 ぜながら滴下する。 滴下終了後室温で 1時間かき混ぜると結晶が析出す る。 塩化メチレンを加えて結晶を溶かし壎化メチレン層を分取する。 食 渲水で浇浄後硫酸ナト リゥムで乾燥し溶媒を留去する。 残留物にェ一テ レを加え生成する結晶を^取するとシス一 3 —べンジ/レオキシカ /レボキ サ ミ ドー 1 一 （ 2 , 4 —ジメ トキシベンジ レ )一 4一力 /レノくモイ ォキ シメチノレー 2—ォキソァ-ゼチジン力 3.3 得られる。
I R
Figure imgf000289_0001
cm1 ： 3400 , 3300 , 3200 , 1 760 ,
1690 o
本品をァセトニトリ ' マ と水 3 7.5 Wの混液に加え、 過硫酸力リ ゥム 6.5 とリ ン酸ニカリ ウム 3.9 9を加えてァ 'レゴン下 1時間 9 5で で加熱攪拌する。 冷後齚酸ェチ'レを加え有機層を分取する。 食塩水で洗 浄後硫酸ナト リウムで乾燥し溶媒を留去する。 残留物にヱ一テ を加え て不溶物を泸取する。 本品をシリカゲ'レカラムクロマトグラフィー（ 90 9 ,溶出液： クロロホノレムーメタノ一スレー酢酸ェチノレ ， 8 5 : 10 : 5) で精製するとシス一 3 —べンジ レォキシ力 /レボキサミ ドー 4 -力ノレバモ ィ /レオキシメチ；レー 2 -ォキソァゼチジンが無色結晶として得られる。 融点 2 0 5 - 2 0 7で。
I R v^ ax : 3430 , 3300 ， -1760 , 1.7000
NMR ( d6 -DMSO , p pm ) ： 6.33 ( 2 H ， br. s ， NH2 )， 7.3 0 C 5H , s ， C6H5 ) , 7.8 ( lH , d , J = 9Hz , C3 -NH ) ,8.16(lH,
Figure imgf000289_0002
元素分析値： C13H15N305 として
C ( H(¾) N(^)
計算値 53.23 5.15 14.32
実測値 53.33 4.90 14.09
参考例 168
参考例 2 7で得られたト ラ ンス - 3 -ベンジ/レオキシ力 レポキサミ ド - 2 —ォキソァゼチジン一 4 一力 /レボン酸メチノレエステノレ 3 をテト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 3 と水 3 との混液に溶かし、 氷冷下埕化ァンモニ ゥムの水溶液（ 1 M ) 6 m を加え、 次いで 2 5〜2 8 %ア ンモニア水 4 o Wを加えて 3時間室温に-て攬拌する。 減圧下テトラヒ ドロブランを留去 し、 残留 ·7 溶液に塩化ナトリゥムを加えてクロロホ/レム -エタノーノレ （： 3 ： 1 )の混液で 2回抽出する。 抽出液を合わせ無水硫驟マグネシウム で乾燥後減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリ 力 ゲ'レ 1 8 0 ，溶出液：酷酸ェチノレ—酢酸ェチ'レーメタノ一 /レ ， 8:1) で精製すると、 ト ラ ンス一 3—べンジ/レオキシカ /レボキサミ ドー 4一力 'レバモイ ノレ一 2—ォキソァゼチジンカ得られる。
融点 1 7 9 - 1 84で
I R v ma X = 3280 , 1760 , 1695 , 16600
NMR ( d6 -DMSO , ppm) ： 3.9 0 C lH, d , J = 3Hz ,C4一 H),
4.42 C lH , d.d , J = 3 , 9Hz， C3 - H)， 8.04 ( lH, d , J = 9Hz ,C3 -NH)0
参考例 169
新たに蒸留したメタァクロレイ ン 3 1.09を塩化メチレン 3 00 に 溶かし、 2 , 4—ジメ トキシベンジ/レア ミ ン 3 6.9 ^を加える。 この溶 液に無水硫酸ナトリウム 1 0 0 と P -ト 'レエンス 'レホン酸モノハイ ド レート 44 Οίψを加えて、 室温で 3時間かき混ぜる。 庐過し、 ^液を減 圧下に濃縮する。 残留物を塩化メ チレン 3 0 0 に溶かし、 氷冷下かき 混ぜ がらトリェチ 'レア ミ ン 24.5 の塩化メ チレン 1 0 02 ^溶液を滴 下する。 続いてフタ /レイ ミ ド酢酸クロ リ ド 49.4 ^の塩化メチレン 300 溶液を滴下する。 約 1時間かけて滴下した後室温で一夜かき混ぜる。 反応液を泸過し、 不溶物は塩化メチレンで洗浄する。 泸液と洗液とを合 わせて減圧下に 0.5 まで濃縮し、 つぎに IN塩酸 2 0 O nl t 7 0 0 ml， 2 重曹水 3 0 0 ¾ ( 2回） ，7 2 0 0 Wで順次洗浄した後無水硫 酸ナト リ ウムで乾燥する。 減圧下に溶媒を留去し、 残留物をカラムク ロ マ トグラフ ィー （： シリ 力-ゲル 4 0 0 ，溶出液：へキサン一醇酸ェチ'レ , 1 : 1.)で処理してシス一 3 -フタ /レイ ミ ドー 4一イ ソプロべ- /レー 1一（ 2 , 4 —ジメ ト キシベンジ^ )一 2—才キソァゼチジンの粗製
5 5.8ダを得た。 本品をメタノー,レ 5 0 0 ; ^に溶かし、 5 %パラジウム 炭素 2 5 を加えて水素雰囲気下 7時間かき混ぜると S 7 0 ccの水素を 吸収する。 触媒を泸去して^液を減圧下に濃縮し、 残留物を酢酸ェチ に溶かして 1 N塩酸各 1 0 0 で 3回、 食塩水で 1回洗浄した後無水硫 酸ナ ト リ ウムを加えて乾燥する。 減圧下に溶媒を留去すると 4 7 の残 留物を得る。 本品をヱタノー,レ 7 0 0 に溶かし 5%パラ ジゥム炭素
4 7ダを加えて水素雰囲気下 2 4時間かき混ぜると 1 9 0 0 ccの水素を 吸収する。 庐過して^液を濃縮し、 残留物をカラムク ロマ ト グラ フィー ( シ 力ゲル 4 0 0 9 ,溶出液： へキサンー齚酸ェチ 'レ'， 1 : 1 )で精 製し、溶媒を留去した後エタノ一ルを加えて析出寸る結晶を^取すると、 シス 一 3—フタルイ ミ ド一4 ーィ ソプロ ピル一 1 - C 2 , 4ージメ ト キ- シベンジ,レ ）一 2 —ォキソァゼチジンが 8.6 9 られる。 母液を濃縮し、 残留物をエタノー 4 5 0 m に溶かし、 5%パラジウム炭素 1 5 ^を加 えて再び接触還元を行なうと 7 0 Occの水素を吸収する。 触媒を庐去し、 ^液を濃縮すると結晶が析出する。 ^出しエタ ノー で洗浄すると上記 4ーィソプロ ピ 体がさらに 5.3 得られる。 エタ ノールから再結晶す ると融点 1 5 1 - 1 5 2 °Cの無色結晶を得る。
マススぺク ト /レ ： 1 ¾ 4 0 8 ( M+)
Figure imgf000291_0001
元素分析値 ： C23H24N205
C(%) ） N %)
計算値 67.63 5.92 6.86
O PI 実測値 67.53 - 5.89 6.79
参考例 170
シス 一 3 -フタ /レイ ミ ドー 4 -イ ソフ。口ピノレー 1 - ( 2 ， 4ージメ ト キシべンジ /レ ）一 2 —ォキソァゼチジン 8.5 をジメ トキシエタン 170 に溶かし、 氷冷下かき混ぜ がらメチ ヒ ドラジン 2.1»を滴下する。 室温で 4時間、 次に 3 5〜40°Cで 2時間かき混ぜた後反応液を f戸過し、 泸液を減圧下に濃縮する。 残留物にさきに泸取した結晶も加え、 ジクロ 'レエタン 1 2 を加えて 6 0〜7 0。Cで 3時間かき混ぜる。 冷後泸過 し、泸液を減圧下濃縮して残留物を齚酸ェチ に溶かす。 1 N塩酸 5 0 および 2 で抽出し、 抽出液はエーテ'レで洗净する。 炭酸水素ナト リ ウム 8.4 を加えると油状物が析出す'る。 クロロホ'レムで抽出し、 食 塩水で洗浄後無水硫酸ナトリゥムで乾燥する。 減圧下溶媒を留去し残留 ^を塩化メチレ ン 1 に溶かしてプロ ピレ ンォキサイ ド 3 を加え る。 次に力 'レボベンゾキシク ロ リ ド 3.5 5 ^の塩化メチレン 1 溶液 を氷冷攪拌下滴下すると結晶が析出する。 プロ ピレンオキサイ ド 7 と塩化メチレン 3 0 を加えて室温でかき混ぜると先に析出した結晶は 徐々に溶解し、 4時間後には透明溶液とるる。 溶媒を留去し、残留物を カラムク ロマ トグラフィー（ シリ カゲル 2 5 0 ，溶出液： へキサン一 齚酸ェチル ， 1 ： 1 ：)で精製した後ヱ一テ から結晶化させることによ り、 シス一 3 一べンジ/レオキシカ ボキサミ ドー 4—イ ソフ。ロピ/レー 1 - ( 2 , 4ージメ トキシべンジ/レ ）一 2—ォキソァゼチジンカ 4.7 得 られ 。
融点 1 2 3 - 1 2 5 °C
I R ¾¾ cm 1 : 3300 , 1760 , 1690。
元素分析値： C23H2SN205 として CC^) H(^ 、'N (
計算値 66.97 6.84 6.79
実測値 66.96 6.83 6.81
参考例 171
シス一 3 —べンジ/レオキシカ ,レボキサミ ドー 4一イソフ。口ピ,レー 1一
C 2 . ージメ トキジべンジル ） ー 2—ォキソァゼチジン 2.0 6 9 ,過硫 酸カ リ ウム 1.8 9 ， リ ン酸ニ力 リ ウム 1.1 3 をァセ トニト リ ノレ 5 0 と水 2 5« との混液に加え 9 5でで 2時間かき混ぜるがら加熱還流す る。 冷後減圧下にァセ トニ ト リ を留去し、残留水溶液に水 5 を加 えて醉酸ヱチ'レ 2 0 0 Wで抽出する。 抽出液を 2%重曹水各 1 0 Qi 2回洗浄し、 次 で食氇水で洗浄後無水硫酸ナト リ ウムを加えて乾燥す る。 滅圧下溶媒を留去し残留物にベンゼン 5 0 を加えて少し加温した 後放冷寸る。 不溶物を泸取しベンゼン、 次いで少量のエーテ で洗淨す るとシス一 3—べンジ/レオキシ力 /レポキサミ ドー 4ーィ ソフ。ロピ'レ， 2 -ォキソァゼチジンが 1.1タ得られる。
融点 1 8 4 - 1 8 5で
I R ^ma 1 : 3340 , 1760 , 1690o
元素分析値： C14H18N2.03 として
cm · HC^) ）
計算値 64.10 6.92 10.68
実測値 63.85 6.75 10.47
参考例 172
シス一 3'—べンジ レオキシ力 /レボキサミ ドー 4一イ ソフ。ロピ/レー 2 — ォキソァゼチジン 1.0 をエタノー,レ 3 ひ ϋϊ に懸濁し、 5 %パラジゥム 炭素 1.0 を加えて水素雰囲気下 3 0分間かき混ぜる。 蝕 を ^去し^ QMPI 液を減圧下濃縮するとシ-ス一 3—ア ミ ノ ー 4一イ ソフ。ロピ/レー 2—ォキ ソァゼチ.ジンが結晶として 4 3 0 W得られる。
融点 9 1 - 9 3で
I R CM1 : 3350— 3150 , 1735。
NMR C CDC 13 , ppm) ： 0.9 5 C 6H , d , J = 6Ηζ , 2XCH3) , 1.5 9 C 2H, far. s ,ΝΗ2) , 3.2 lH , d . d , J = 5 ， 9Hz , C4 -H ) , 4.1 7 1 H . d , J = 5Hz ,C3— H)。
元素分析値： CeH^NzO として
C(96) H ） ）
計箕値 56.22 9. 4 21.86
実測値 56.35 . 9.45 21.38
参考例 173
P—ァ-シジン 3- 7 を塩化メチレン 1 0 0 »に溶かし、 ト ラ ンス一 ケィ皮ァ 'レデヒド 4.2 9と無水硫酸マグネシゥム 3 0 ^を加え室温で 2 時間かき混ぜる。 ^過しジクロ/レメタ ン 6 で洗浄する。 ^液と洗液 を合わせて氷冷攪拌下トリェチ レアミン 8.4»を加え、 次 でフタ ,レイ ミ ドアセチ /レク ロライ ド 7 の壌化メチレン 5 0 W溶液を する。 室 温で 1.5時間攬拌後反応液を水、 次いで食塩水で洗'净する。減圧下塩化 メチレンを留去し残留物にク口口'ホルム 5 0 を加えて析出する不溶物 を^去する。 液を減圧下濃縮し、 残留物に酢 ¾ェチル 2 5^を加えて 生成する結晶を^取すると^ス一3—フダルイ ミ ドー 4一（ £ ) ースチリ ルー 1一 （ P—メ トキシフエニル）一 2—ォキソァゼチジンカ得られる。 融点 2 0 2 - 2 0 3 °C
IR ν 1 a ί = 1740 , 1720。
NMR C CDC I3 , ppm) ： 3.74 ( 3H, s , 0CH3 )， 5.00 ( lH.d. - a - d ,J = 5 , 7Hz , C4 r-H) , 5.6.5 ( lH , d ,J = 5Hz , C3 -H) . 6.24 ( lH, d. d , J = 7. 16Hz , H〉=) . 6.78 ( lH. d ,
J =l 6Hz , ==<§h )0
元素分析値： C16H2oN204 として
C(96) ）
計算値 73.57 4.75 ' 6.60
実測値 73.56 4.58 6.87
参考例 174
シス一 3—フタ ルイ ミ ドー 4一 （ E )—スチ リ ー 1一 （ p—メ ト キ シフエ二/レ） - 2 ーォキソァゼチジン 1 をテト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 2 5 ml に溶かし、 - 5°〜一 1 0。Cに冷却下かき混ぜるがら硝酸第二セ リ ウムァ ンモニゥ ム 3 を水 1 に溶かした溶液を 5分間で滴下し、 次いで- 5°〜0。Cで 2 0分間かき混ぜる。 減圧下'テト ラ ヒドロフランを留去した 後酢酸ェチレと水を加え振り混ぜる。 齚酸ェチ'レ層を分取して、 亜硫酸 ナ ト リ ウム水溶液、 次いで食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥 する。 減圧下溶媒を留去し、 残留物をカラムク ロマ トグラ フ ィー （ シ リ 力ゲ ，溶出液： ク ロ口ホ ム一酢酸ェチ ,レ ， 7 : 3 )で精製した後齚 酸ェチ -エーテ/レから結晶化させると、 シス - 3 - フタ ルイ ミ ドー 4 - ( E ) -スチリ /レー 2 —ォキソァゼチジンが得られる。
融点 1 6 8 - 1 7 0で
Figure imgf000295_0001
NMR (CDC 13 , PPm) ： 4.68 C lH , d. d , J = 5 , 8Hz , C4-H),
5.5 7 C 1 H , d , J = 5 H z , C3 — H ) , 6.6 6 C 1 H , s , Ni
- H )。
元素分析値 ： C19H14N203 として . cm ) N ¾)
計算値- 71.69 4.43 8.80
実測値 71.61 4.37 8.55
参考例 175
シス一 3—フタ ^イ ミ ドー 4 - (E )：>スチリ /レ一2—ォキソァゼチ ジン 5 4 6 を N , N -ジメチ レホ 'レムアミ ド 6 に溶かし、 氷冷攪拌 下ト リ エチ /レア ミ ン 0.3 6 nt^よび tert . 一ブチ/レジメ チ /レシ リ /レク ロ ライ ド 3 2 3^を加えて、 3 0分間かき混ぜる。 次に室温で 4時間かき 混ぜた後反応液に齚酸ェチ と水を加えて振り混ぜる。 薛酸ェチ 層を 分取し、 水で 2回、 飽和食壌水で 1回洗浄後無水硫酸ナト リゥムで乾燥 する。 減圧下濃縮 L¾留物をシリ カゲ'レカラムクロマ トグラフ ィー（溶 出液；クロ σホ 'レム ）で精製した後エーテ から結晶化させると、 シス 一 3—フタノレイ ミ ドー 4 一 （ Ε )—スチリ /レー l _ ( tert .一ブチ /レジ メチ /レシリ Λ ) - 2 ーォキソァゼチジンが得られる。
融点 1 6 7 - 1 6 8 °C
I R ^ Si 5 m1 - 1750 , 1715。
NMR C CDC 13 . ppm ： 4.58 C lH , m , C4 -H ) , 5.62 C 1 H， d , J = 6Hz , C3 - H )。
元素分析値： C25H2sN203Siとして
C(96) ） N ^)
計箕値 69,41 6.52 6.48
実測値 69.22 6.46 6.48
参考例 176
シス - 3—フタ 'レイ ミ ドー 4一 （E ) -スチリ /レー l - ( tert.一ブ チノレジメチ/レシリ ル ） - 2一ォキソァゼチジン 44 0^をジメ トキシェ タ ン 5 ¾に懸濁し、 メチノレヒ ドラジン 0.2 6； ^を加えて室温て 3 0分間 澄拌する.。. 減圧下に溶媒を留去し残留物に塩化メチレン 5 を加えて溶 かした後一夜放置する。 析出物を泸去し泸液を減圧下濃縮して残留物を シリ カゲ/レカラムク ロマ トグラフ ィー（溶出液： クロ口ホルム一醉酸ェ チ'レ ， 6 ： 4 )で精製すると、 シス - 3 —ァ ミ ノ — 4 - ( E )—スチリ ；レー 1一 ( tert. ーフ *チ /レジメチ/レ シリ /レ ) - 2一ォキソァゼチジン 油状物として得られる。 本品をテト ラヒ ドロフラ ン 1 0 Wに溶かし、 氷 冷攪拌下トリ ヱチ 'レアミン 0.2» を加える。 次 で 2 - ( 2 -クロロア セタ ミ ドー 4一チアゾリ /レ ）一 2 —メ ト キシイ ミ ノアセチ ,レク ロライ ド 塩酸塩 0.2 1 2 を加え氷冷下 1 0分間、 次に室温で 3 0分間かき混ぜ る。 反応液に酢酸ェチ と水を加えて振り混ぜる。 酢酸ェチ 層を分取 し、 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナト リゥムで乾燥する。 減圧下溶媒を 留去し、 残留物をシリ カゲ/レカラムク ロマ トグラフィー（溶出液： ク口 口ホ ム -酢酸ェチ,レ ， 7 ： 3 ：)で精製した後エーテ から結晶化させ ると、 シス一 3 —〔 2 —（ 2—ク ロロアセタ ミ ドー 4—チアゾリ /レ ）一 2—メ ト キシィ ミ ノァセタ ミ ド 〕 一 4 一 （ E )—スチ リ ノレ ー 1 一（tert. 一ブチ；レジメチ シリノレ） - 2 ーォキソァゼチジン（ シン異性体 )が得 ら jレ 。
融点 2 2 S - 2 3 l'C (分解）。
I R ^ ax ^ : 1725 , 1670。
NMR ( CDC13 , ppm) ： 3.1 5 ( 3H , s , OCH3 ) , 4.20 ( 2H , s , CICU2 ) ， 4.6 3 C IH，m， C4一 H) ， 5.50 ( IH， d . d , J = 6 ， 6Hz , C3 -H ) , 7.20 ( lH, s , Sj(^H ) , 8.50 C 1 H , d， J = 6Hz , C3 -NH ) 0
元素分折値： C25H32CIN504SSi として
OMPI C(%) . HC^) NC^)
計算値 53.41 5.7 12.46
実測値 53.09 5.71 12.47
参考例 17S
乾燥'したテトラヒドロフラ ン 5 0 を窒素気流下攪拌し がら- 7 8
。Cに冷却し、 1 5 ^ n -ブチ /レリチウムの π—へキサン溶液 2 0 を加 える。 次いでジィ ソプロピ ァ ミ ン 3.6 6 Wを滴下した後一 78°Cで 15 分間攪拌する。 この溶液に、 2 , 2 -ジメチ ー 1 -ァザー 3 -ォキサ ビシクロ 〔 4.2.0 〕オクタン一 8—オン 3.1 9の乾燥テトラヒ ドロフラ ン 溶液を滴下し、 - 78。Cで 1時間攪拌する。 次に P—ト エン ス /レホニ；レアジド 43 4 の乾燥テ ト ラヒドロフラ ン 1 5 »溶液を滴下 し、 - 5 0 6 0°Cで 1.5時間擾拌する。 そのあとトリメチ'レシリノレ クロライ ド 5.1 を滴下し反応液を 5時間加熱還流する。 冷後不溶物を ^まし、 ^液を減圧下に濃縮する。 残留物に水と齚酸ェチ を加えて振 り混ぜ齚酸ェチ 層を分取する。 水洗後無水硫酸ナトリゥムで乾燥し減 圧下に溶媒を留去する。 残留物をシリ 力ゲ カラムクロマ トグラフィー で精製すると、 2 , 2—ジメチ /レー 7—アジドー 1 -ァザー 3 -ォキサ ビシクロ 〔 4.2.0 〕オクタン一 8—オンがシス一トラ ンス （ 1 ： 4 )混 合物として得られる。
I R vmax ^ : 2100， 1750。
NMR C CDC13 , ppm) : 4.2 0 C d , J = ι.δΗζ， トランス一 C3—H), 4.68 C d , J = 5Hz , シス一 C3 -H：)。
上記混合物をジィソプロピ エーテ'レから結晶化させるとトラ ンス体 だけが結晶として単離された。 融点 7 8 - 8 0 °C
参考例 177 トラ ンス一 2 , 2—ジ-メチノレー 7 -アジドー 1 ーァザ一 3 —ォキサビ シクロ 〔.4.2.0 〕オクタ ン一 8—オン 3 3 0 ^をァセ ト ン 3 0 に溶か し、 氷冷攪拌下ジョーンズ試薬 (： 8 N溶液） 3.3 を加え 2.5時間攪拌 する。 次いでィソプロピ'レア コ一'レ 5 を加え 1 0分間攪拌して析出 する不溶物をセライ トを用いて泸去'する。 泸液を減圧下濃縮し残留物に テト ラヒドロフラ ンおよび少量の飽和食塩水を加えて振り混ぜる。 テト ラ ヒ ドロフラン層を分取し、 さらに 3回テト ラ ヒ ドロブラ ンで抽出する。 テトラヒドロブラン層を合わせて無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 ついで ジァゾメタンのエーテ 'レ溶液を加えて放置する。 減圧下溶媒を留去し、 残留物に水と酷酸ェチ を加えて振り混ぜる。 酷酸ェチ'レ層を分取して 重曹水，水で洗浄し、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥後減圧下に濃縮する。 残留物をシリ カゲ/レカラムク ロマ ト グラフィ一で精製するとトラ ンス一 3—アジ ドー 4 ーメ ト キシカ レボ レメチ /レー 2 —ォキソァゼチジン力 S 得られる。
NMR (CDC13 , ppm) ： 2.76 C 2H , d , J=6Hz , C4 -CH2)，
3.70 C 3H , s , C02CH3 ) , 3.82 ( 1 H , m , C4 -H ) , 4.3 6(lH, C3 -H , 6.75 ( lH, s ,Ni -H) 0
シス— ト ラ ンス （ 1 : 4 )混合物を原料として同様に反応させると、 シス— ト ラ ンス （ 1 ·· 4 )混合物の 2 —ォキソァゼチジン化合物を得た。 NMR ( CDC13 , ppm ) ： 483 ( ci s -C3 -H ) o
参考例 178
参考例 6 8で得られたシス一 3 —べンジ /レオキシカ 'レボキサミ ドー 2 ーォキソァゼチジン一 4 一力ルボン酸 8 0 0 ^をテトラヒ ドロフラン 2 0 » と水 1 との混液に溶かし、 氷冷下炭酸水素ナト リ ウム 2 8 0 ^を加える。 次に 0—メチルヒドロキンルァミン塩酸 3 0 3 ψと 1一ヱ
- Ο ΡΙ チ レー 3 — （ 3.—ジメチノレア ミ ノプロピ /レ） 力 /レボジィ ミ ド塩酸塩 638 を加え.て室温でかき混ぜる。 3時間後反応液に塩化ナトリゥムを加え- 酷酸ヱチ /レーエタノ一^ (： 1 0 : 1 )で抽出する。 抽出液を 3 N塩酸， 飽和重曹水，食複水で洗浄後無水硫酸ナトリゥムで乾燥する。 減圧下溶 媒を留去するとシス一 3 —ベンジ^ォキシ力 'レボキサミ ドー 4 -メ トキ シァ ミ ノ力；レボ レ- 2 —ォキソァゼチジンカ得られる。
融点 2 1 2 - 2 1 6 分解）。
I ジ § 1 : 3290， 1760 , 1680。
参考例 179
参考例 6 2で得られたシス一 3—べンジ/レオキシカ レボキサミ ドー 1 一 （ 2 ， 4ージメ トキ^べンジノレ） 一 4ーョ一ドメチ Λ— 2—ォキソァ ゼチジン 5.1 , シァン化カ リ ウム 2.6 ダおよび 1 8—クラウン一 6 5 0«¾？を乾燥ジメチ 'レス ホキシ ド 8 に加え室温で 2日間かき混ぜる。 次に 5 0°Cで 3時間かき混ぜた後醇酸ェチル 2 5 0) ^に注ぎ、 水で 3回 ，食 水で 1回洗淨する。 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。 残留物をシリ カゲ/レカラムクロマ トグラ フィー（ 4 0 0 ，溶出液：齚 酸ェチ 'レーへキサン ， 1 :.2→2 ： 1 )で精製すると、 シス一 3 -ベン ジ/レオ ：ンカ ボキサミ ドー 4ーシァノメチルー 1 一！（.2 , 4—ジメ ト キシベンジ レ ）一 2—ォキソァゼチジンが得られる。
I R
Figure imgf000300_0001
: 3290， 2920 ， 2240 ， 1770 ， 1690。
Ni R C CDCI3 , ppm) ： 2.48 C 2H , d ,J=6Hz ,CH2CN),
3.78 ( 3H， s ， OCH3) , 3.80 C 3H , s ,OCH3 ) , 4.82 ( lH, d . d , J = 5 , 8Hz , C3 -H)。
参考例 180
シス 一 3.—べンジ レオキシカ ノレボキサミ ドー 4一シァノ メチ レー 1一 ( 2 ， 4一ジメ ト キシベ.ン 'レ ） - 2 一才キソァゼチジン 1.7ダをァセ トニトリノレ 2 1 と水 7 の混液に溶かし、 過硫酸力 リ ウム 1.6 8 とリン酸ニ力リウム 1.0 8 5 を加えて 8 5〜9 0°Cで 2時間 3 0分 加熱還流する。 減圧下にァセトニトリルを留去し、 残留物を醉酸ェチル で抽出する。 抽出液を飽和重曹水，次いで食塩水で洗浄し無水硫酸 グ ネシゥムで乾燥する。 減圧下濃縮し、 残留物をシリ カゲ カラムク ロマ トグラ フィー（ 1 4 0 ，溶出液：群酸ェチ/レーへキサン， 1 ： 2→3 ： 1 )で精製すると、 シス - 3 一べンジ 'レオキシカ；レボキサミ ド一 4一 シァノメチ レ一 2 —ォキゾァゼチジンが得られる。
融点 1 1 3 - 1 1 5°C
I R
Figure imgf000301_0001
x cm1 ： 3300 , 2250 , 1760 , 16850
参考例 181
参考例 1 6 6と同様にして、 シス - 3 - { 2 - C 2 -ク ロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリ /レ ）一 2 —〔 1 ーメチリレ一 1一 （ p—二 ト ロべンジル ォキシカルボニル） ェチルォキシィ ミノ 〕 ァセタ ミ ド } — 4ーシァノメ チルー 2—ォキソァゼチジン （ シン異性体） を合成した。
I R ^ma- : 3360 , 2980 , 2250 , 1740 , 1680 ,
1600 ， 1520 , 1345 , 11 00
参考例 182
参考例 2で得られたシス一 3 —ベンジ/レオキシカ /レボキサミ ド— 2 — ォキソァゼチジン一 4一力 ^ボン酸メチルエステ 4ダをテト ラ ヒ ドロ フラン 1 0 0^と水1 0 0； ^の混液に溶かし、 氷冷下水素化ホウ素ナト リウム 1.3 5 9 ^を加えて氷冷下で 1時間かき混ぜる。 そのあと室温で 2時間かき混ぜ、 減圧下テト ラ ヒドロブランを留去する。 残留物をクロ 口ホルムで 3回抽出し、 抽出液は無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧下 り 濃縮する。 残留物をエタノー'レ 3 に溶かし、 5%パラ ジウム炭素 1 9を加え.水素雰囲気下で 4時間攪拌する。 触媒を泸去し庐液を濃縮して 残留物を水 2 とテトラヒ ドロフラ ン 2 との混液に溶かす。 氷冷 下炭酸水素ナト リ ウム 3.6 2 を加え、 次いで P -= トロべンジ レオキ シカ ボ二/レクロライ ド 3.4 1 ^を加え室温で 2時間攙摔する。 反応液 をクロロホ /レムで 3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 減圧 下溶媒を留去し、 残留物をシリ カゲ'レカラムクロマ トグラフ ィー（160 9 ,溶出液：齚酸ェチ 'レ→醉酸ェチ 'レ '· メタノ ー;レ ， 4 ： 1 )で精製す ると、 シス一 3 — ( P —二 トロべンジ'レオキシ力 'レボキサミ ド )一 4一 ヒドロキシメチ レ一 2 —ォキソァゼチジン^得られる。
融点 1 6 6 - 1 S 7で
I R v m a X : 3280 , 1770 , 1 ? 00。
元素分析値： C12H N306として
C(96) HC¾) N
計算値 48.82 4.44 14.23
実測値 48.58 4.53 13.87
参考例 183
乾燥テト ラヒドロフラ ン 4 0 に水素化ナト リ ウム 2.2 8 を懸濁さ せ、 氷冷下 1 -メチ /レー lH—テト ラゾー/レー 5 —イ クレチォ一/レ 3 の テト ラヒドロフラ ン 4 0 溶液を加える。 次いでブロム薛靉 3.5 9 を 乾燥エタノー;レ 8 に溶かした溶液を加え、 氷冷下 3 0分間、 室温で 1時間攪拌する。 減圧下濃縮し、 残留物に水 1 0 とヱーテ/レ 1 0 0 Wを加えて振り混ぜる。 水層を分取し、 3 N塩酸で酸性にした後ク ロ口 ホノレム —エタ ノー （： 3 ： 1 )で 2回抽出する。 無水硫酸マグネシウム で乾燥後溶媒を留去すると 1 —メチ/レ - 1 H—テトラゾールー 5 —ィ ル チォ群酸が得られる。 .
I R
Figure imgf000303_0001
cm1 · 2990 , 1700。
NMR ( CDC13 +d6 -DMSO , p pm ) ： 3.82 C 3H , s , CH3 )
3.98. C 2H , s . CH2 ) , 4.10 ( lH, s , C02H )。
産業上の利用可能性
1 — ス ルホ - 2 -ォキソァゼチジン誘導体（ I )は、 優れた抗菌活性 および^ -ラクタマーゼ阻害作用を有しており、 人および犬、 猫、 牛、 馬、 マウス、 モ ,レモッ ト等を含む哺乳動物のグラム-陽性または陰性細 菌によって引起される感染症の治療剤として、 動物用飼料、 工業用水の 防腐剤としてあるいは衛生器具の消毒剤として、 さらに^ーラクタム系 抗生物質と併用することにより該抗生物質の分解防止剤として利用され
■ ^-ん ΜΡΙ

Claims

請 求 の 範 囲
式
Figure imgf000304_0001
〔式中、 Rは炭素原子において結合する有機残基を、 R1 はァ シ 化さ れまたは保護されていてもよいァミノ基を、 Xは水素原子またはメ トキ シ基を示す。 〕で表わされる 1 —ス 'レホ— 2· -ォキソァゼチジン誘導体 c
2. 式
Figure imgf000304_0002
〔式中、 Rは炭素原子に いて結合する有機残基を、 1 はァ シ 化さ れまたは保護されていてもよ ァミノ基を、 Xは水素原子またはメ ト'キ シ基を示す。 〕で表わされる化合物をス レホ ン化することを特徵とする 式
Figure imgf000304_0003
H
〔式中の記号は前記と同意義。 〕で表わされる —ス /レホー 2 —ォキソ ァゼチジン誘導体の製造法。
3. 式
Figure imgf000304_0004
O PI 〔式中、 Rは炭素原子において結合する有機残基 ·を、 Xは水素原子また はメ トキ.シ基を示す。 〕で表わされる化合物をァ シ 化することを特徵 とする式
Figure imgf000305_0001
H
〔式中、 Rならびに Xは前記と同意義を、 R1 はァ シ 化されたァミ ノ 基を示す。 〕で表わされる 1一ス ホ—2 -ォキソァゼチジン誘導体の
差換
"
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