FI81085B - Foerfarande foer framstaellning av nya, farmaceutiskt aktiva 1-sulfo-2-oxoazetidinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya, farmaceutiskt aktiva 1-sulfo-2-oxoazetidinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI81085B
FI81085B FI813852A FI813852A FI81085B FI 81085 B FI81085 B FI 81085B FI 813852 A FI813852 A FI 813852A FI 813852 A FI813852 A FI 813852A FI 81085 B FI81085 B FI 81085B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
amino
thiazolyl
group
sulfonate
cis
Prior art date
Application number
FI813852A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI81085C (fi
FI813852L (fi
Inventor
Shoji Kishimoto
Taisuke Matsuo
Michiyuki Sendai
Mitsumi Tomimoto
Michihiko Ochiai
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of FI813852L publication Critical patent/FI813852L/fi
Publication of FI81085B publication Critical patent/FI81085B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI81085C publication Critical patent/FI81085C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

! 81085
Menetelmä uusien, farmaseuttisesti aktiivisten 1-sulfo-2-oksoatsetidiinijohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av nya, farmaceutiskt aktiva 1- sulfo-2-oxoazetidinderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien l-sulfo-2-oksoatseti-diinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla johdannaisilla on erinomaisia mikrobeja vastustavia ja /J-laktamaasia estäviä ominaisuuksia.
On ennestään tunnettua synteettisesti valmistaa erilaisia 2- oksoatsetidiinijohdannaisia, jotka on selitetty esim. julkaisuissa Tetrahedron, 34 (1978), 1731-1767; Chemical Reviews, 76 (1976), 113-346; Synthesis (1973), 327-346, jne. Tähän asti ei kuitenkaan ole tunnettu mitään sellaisia 2-oksoatsetidiinejä, joiden 1-asemassa on sulforyhmä ja 4-ase-massa on substituentti.
Keksinnön mukaan valmistetaan uusia l-sulfo-2-oksoatseti-diinijohdannaisia, joiden kaava on
X R
--( L_i <h
^SC^H
jossa kaavassa R on orgaaninen tähde, joka on liittynyt atsetidiinirenkaaseen tässä olevan hiiliatomin välityksellä, R1 on aminoryhmä, joka valinnaisesti voi olla asyloitu tai suojattu, x on vety tai metoksyyli, sekä tämän johdannaisen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja tai estereitä. Keksinnön tarkemmat kohteet sekä valmistettavan uuden yhdisteen täsmällinen määritelmä ilmenevät oheisista patenttivaatimuksista.
Keksijät ovat todenneet, että l-sulfo-2-oksoatsetidiinijoh- 2 81085 dannainen (I) voidaan valmistaa sulfonoimalla seuraavan kaavan mukainen yhdiste 1 1 s* R tra (II)
O
jossa kaavassa R, R1 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, tai sen suola tai esteri, tai asyloimalla seuraavan kaavan mukainen yhdiste
X
2 I (m) o ^so3h jossa kaavassa R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, tai sen suola tai esteri, ja että saadulla yhdisteellä (I) on erinomaisia mikrobeja vastustavia ja laktamaasia estäviä ominaisuuksia. Keksintö perustuu näihin . . havaintoihin.
Edellä esitetyissä kaavoissa (I), (II) ja (III) on symboli R orgaaninen tähde, joka on liittynyt 2-oksoatsetidiiniytimen 4-asemaan tämän orgaanisen tähteen hiiliatomin välityksellä, toisin sanoen tähde, joka on johdettu orgaanisesta yhdisteestä poistamalla sen yhteen hiiliatomiin liittynyt yksi vetyatomi. Näistä orgaanisista tähteistä mainittakoon esimerkkeinä alkyyli, sykloalkyyli, alkenyyli, alkynyyli, syk-loalkenyyli, aryyli, heterosyklinen ryhmä, jne, joka mahdollisesti voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla. Tässä selityksessä tullaan jokainen mahdollisesti substituoitu ryhmä merkitsemään ylhäällä olevalla tähdellä*. Niinpä merkitään alkyyli, joka mahdollisesti on substituoitu, "alkyyli*”. Näissä tapauksissa substituenttien määrä ei rajoitu yhteen, ja eräissä substituoiduissa ryhmissä voi olla kahdesta muutamaan substituenttiin, jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset. Alkyyli on edulli- 3 81085 sesti suora- tai haaraketjuinen alempi alkyyli, jossa on 1...6 hiiliatomia, esim. metyyli, etyyli, n-propyyli-iso-propyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, n-pentyyli, isopentyyli, n-heksyyli, isoheksyyli, jne. Syk-loalkyylissä on edullisesti 3...8 hiiliatomia ja sen esimerkkeinä mainittakoon syklopropyyli, syklobutyyli, syklo-pentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli, adamantyyli, jne. Alkenyyli on edullisesti suora- tai haaraketjuinen alempi alkenyyli, jossa on 2...6 hiiliatomia, esim. vinyyli, al-j.vyli, isopropenyyli, 2-metallyyli, 2-butenyyli, 3-butenyy-li, jne. Alkynyyli on edullisesti suora- tai haaraketjuinen alempi alkynyyli, jossa on 2...6 hiiliatomia, esim. etynyy-li, 1-propynyyli, 2-propynyyli, jne. Sykloalkenyylejä ovat esim. sellaiset, joissa on 3...8 hiiliatomia, esim. 1-syklo-propenyyli, 1-syklobutenyyli, 1-syklopentenyyli, 2-syklopen-tenyyli, 3-syklopentenyyli, 1-sykloheksenyyli, 2-syklohekse-nyyli, 3-sykloheksenyyli, 1-sykloheptenyyli, 1,4-sykloheksa-dienyyli jne. Näiden sykloalkenyylien joukosta käytetään edullisesti sellaisia, joissa on 4...6 hiiliatomia. Aryylina on esim. fenyyli, -naftyyli, naftyyli, bifenyyli, ant-ryyli, jne. Näistä ovat fenyyli ja naftyyli tavallisesti edullisia. Heterosykliseen ryhmään kuuluvat esim. 5...8-osaiset heterosykliset renkaat, joissa on yksi tai muutamia heteroatomeja, kuten typpi (N-oksidi mukaanluettuna), happi ja rikki, samoin kuin vastaavat yhteensulautuneet renkaat, joissa on niiden jonkin hiiliatomin luona käytettävissä oleva liittymisasema. Tavallisesti edullisten heterosyklis-ten ryhmien esimerkkeinä mainittakoon 2- tai 3-pyrrolyyli, 2- tai 3-furyyli, 2- tai 3-tienyyli, 2- tai 3-pyrrolidinyy-li, 2-, 3- tai 4-pyridyyli, N-oksido-2-, 3-tai 4-pyridyyli, 2-, 3- tai 4-piperidinyyli, 2-, 3- tai 4 pyranyyli, 2-, 3-tai 4-tiopyranyyli, pyratsinyyli, 2-, 4-tai 5-tiatsolyyli, 2-, 4- tai 5-oksatsolyyli, 3-, 4- tai 5-isotiatsolyyli, 3-, 4- tai 5-isoksatsolyyli, 2-, 4- tai 5-imidatsolyyli, 3-, 4-tai 5-pyratsolyyli, 3- tai 4-pyridatsinyyli, N-oksido-3- tai 4-pyridatsinyyli, 2-, 4-tai 5-pyrimidinyyli, N-oksido-2-, 4-tai 5-pyrimidinyyli, piperatsinyyli, 4- tai 5-(1,2,3-tiadi- 4 81085 atsolyyli), 3- tai 5-(1,2,4-tiadiatsolyyli), 1,3,4-tiadiat-solyyli, 1,2,5-tiadiatsolyyli, 4- tax 5-(1,2,3-oksadiatso-lyyli), 3-tai 5-(1,2,4-oksadiatsolyyli), 1,3,4-oksadiatso-lyyli, 1,2,5-oksadiatsolyyli, 1,2,3- tax 1,2,4-triatsolyyli, lH-tai 2H-tetratsolyyli, pyrido(2,3-d)pyrimidyyli, bentso-pyranyyli, 1,8- 1,5-, 1,6-, 1,7-, 2,7- tax 2,6-naftyridi-nyyli, kinolyyli, tieno(2,3-b)pyridyyli, jne.
Mm. käytetään edullisesti 5- tai 6-osaista heterosyklistä rengasta, jossa on yhdestä neljään heteroatornia, jotka on valittu typen ja rikin parista, ja joiden esimerkkinä mainittakoon tienyyli, tiatsolyyli, tiadiatsolyyli, triatso-lyyli, tetratsolyyli, jne.
Näistä ryhmistä voivat alkyyli-, alkenyyli- ja alkynyyliryh-mät olla substituoidut 1...3 substituentilla, joista esimerkkeinä mainittakoon sykloalkyyli*, sykloalkenyyli*, aryyli*, heterosyklinen ryhmä*, alkoksikarbonyyli, asyyli, okso, halogeeni, syano, hydroksi, alkoksi, aryyli*-oksi, asyyliok-si, karbamoyylioksi, hydroksisulfonyylioksi, alkyylisulfo-nyylioksi, aryyli*-sulfonyylioksi, nitro, amino, karboksi, aminokarbonyyli, alkyylitiokarbonyyli, merkapto, alkvylitio, aminoalkyylitio, asyyliaminoalkyylitio, aralkyyli*-t:Lo, aryyli*-tio, heterosykli*-tio, kvaternäärinen ammonium*, jne. Substituoituna alkyyliryhmänä voi olla esim. ryhmä, jonka kaava (A) on R2 l - C -(CH2)n - R4 (A) r3 jossa kaavassa n on kokonaisluku 0...3, R2 ja r3, jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, ovat vety, alkyyli, sykloalkyyli*, aralkyyli*, aryyli*, heterosyklinen ryhmä*, alkoksikarbonyyli tai asyyli, tai R2 ja R3 yhdessä ovat okso, ja R4 on vety, alkyyli, sykloalkyyli*, aryyli*, hete-rosyklinen ryhmä*, halogeeni, syano, hydroksi, alkoksi, 5 81085 aryyli*-oksi, aralkyyli*-oksi, asyylioksi, karbamoyylioksi, hydroksisulfonyylioksi, alkyylisulfonyylioksi, aryyli*-sul-fonyylioksi, sulfoksi, nitro, amino, atsido, karboksi, al-koksikarbonyyli, alkoksikarbonyylialkoksi, aminokarbonyyli, alkyylitiokarbonyyli, asyyli, merkapto, alkyylitio, amino-alkyylitio, asyyliaminoalkyylitio, aralkyyli*-tio, aryyli*-tio, heterosykli*-tio tai kvaternäärinen ammonium*. Alkyyli, alkenyyli- ja alkynyyliryhmän sekä R2:n, R^:n tai R^:n edustaman ryhmän alkoksisubstituenttina on edullisesti suora-tai haaraketjuinen alempi alkoksi, jossa on 1...6 hiiliatomia, esim. metoksi, etoksi, n-propoksi, isopropoksi, n-bu-toksi, isobutoksi, sek-butoksi, tert-butoksi, n-pentyyliok-si, isopentyylioksi, n-heksyylioksi, isoheksyylioksi, jne. Aralkyylin esimerkkinä mainittakoon bentsyyli, fenetyyli, fenyylipropyyli, naftyylimetyyli, jne. Halogeenina voi olla fluori, kloori, bromi tai jodi. Kvaternäärisenä ammoniumryh-mänä voi olla esim. ryhmä, jonka kaava on jossa kaavassa W on vety, alkyyli, karbamoyyli, karboksyyli, sulfo tai alkoksyyli, joka voidaan johtaa pyridiinijohdannaisista, joista esimerkkeinä mainittakoon pyridiini, karba-moyylillä substituoitu pyridiini (esim. nikotiiniamidi, isonikotiiniamidi, jne), karboksyylillä substituoitu pyridiini (esim. nikotiinihappo, isonikotiinihappo, jne), sul-folla substituoitu pyridiini (esim. pyridiini-sulfonihappo, jne), kinolinium, jne. Nämä kvaternääriset ammoniumryhmät voivat muodostaa sisäisen suolan 2-oksoatsetidiiniytimen 1-asemassa olevan sulforyhmän kanssa. Asyylina on esim. formyyli, alkyylikarbonyyli, aryyli*-karbonyyli, aralkyyli*-karbonyyli, heterosykli*-asetyyli, jne., samoin kuin R*:n alla mainitut asyyliryhmät. Näistä edullisesti käytettäviä ovat ...g-alkyylikarbonyyli (esim. asetyyli, propionyyli, n-butyryyli, isobutyryyli, n-pentanoyyli, n-heksanoyyli, jne), bentsoyyli, joka voi olla substituoitu (esim. bentso- 6 81085 yyli, 4-hydroksibentsoyyli, 4-metoksibentsoyyli, jne), C7___9-aralkyylikarbonyyli, joka voi olla substituoitu (e- sim. fenyyliasetyyli, 4-hydroksifenyyliasetyyli, 4-metoksi-fenyyliasetyyli, jne), 5-osainen heterosyklinen karbonyyli-tai asetyyliryhmä, joka sisältää vähintään yhden seuraavista alkuaineista: happi, typpi ja rikki, ja joka voi olla substituoitu (esim. 2-tienyylikarbonyyli, 2-furyylikarbonyyli, ' 2-, 4- tai 5-tiatsolyyliasetyyli, 2- tai 3-tienyyliasetyyli, 2- tai 3-furyyliasetyyli, 2-amino-4- tai 5-tiatsolyyliase-tyyli, jne). Edelleen voi alkyylisulfonyylioksin, alkyyli-tiokarbonyylin, alkyylition, aminoalkyylition, asyyliamino-alkyylition ja alkoksikarbonyylialkoksin alkyyliosa, alkok-sikarbonyylin ja alkoksikarbonyylialkoksin alkoksyyliosa ja asyylioksin ja asyyliaminoalkyylition asyyliosa olla sama kuin edellä on mainittu.
Sykloalkyylin, sykloalkenyylin, aralkyylin, aryylin, hetero-syklisten ja kvaternääristen ammoniuniryhmien substituenttei-na voivat olla esim. alkyyli, alkoksi, alkenyyli, aryyli, aralkyyli, merkapto, alkyylitio, aryylitio, aralkyylitio, alkyylisulfonyyli, aryylisulfonyyli, aralkyylisulfonyyli, trihaloalkyyli, hydroksi, okso, tiokso, halogeeni, nitro, amino, syano, karbamoyyli, karboksi, asyyli, asyylioksi, asyyliamino, hydroksialkyyli, karboksialkyyli, haloalkyyli, mono- tai dialkyyliaminoalkyyli, jne (jolloin alkyylina, alkoksina, alkenyylinä, aryylina, aralkyylina, asyylina ja halogeenina ovat samat kuin edellä on esimerkkeinä mainittu) .
Siinä tapauksessa, että atsetidiinirenkaaseen tässä olevan hiiliatomin välityksellä liittynyt orgaaninen tähde R sisältää aminoryhmän, voi tämä aminoryhmä olla substituoitu tai suojattu, ja mahdollisesti esiintyvät karboksyyli- ja hyd-roksyyliryhmät voivat samoin olla suojatut. Aminoryhmän mahdollisista substituenteista mainittakoon R^-tn edellä mainittu asyyli, samoin kuin alkyyli, alkoksi, hydroksialkyyli, aralkyyli*, aryyli*, heterosyklinen ryhmä*, sulfo,
II
7 81085 alkyylisulfonyyli, aralkyyli*-sulfonyyli, aryyli*-sulfonyy-li, alkoksikarbonyyli, aralkyyli*oksikarbonyyli, aryyli*-oksikarbonyyli, jne (jolloin alkyyli, alkoksi, aralkyyli*, aryyli* ja heterosyklinen ryhmä* ovat samat kuin edellä on esimerkkeinä mainittu). Aminoryhmä voi yhdessä tällaisen substituentin kanssa valinnaisesti muodostaa syklisen amino-ryhmän, jonka esimerkkeinä mainittakoon pyrrolidino, piperi-dino, morfolino, piperatsino, jne. Aminon suojaryhmänä voi olla esim. seuraavassa esimerkkinä mainittu R^:n "aminon suojaryhmä". Karboksyylin suojaryhmänä voi olla mikä tahansa ryhmä, jota tavanomaisesti käytetään karboksin suojaryhmänä jt> -laktaamin ja muun orgaanisen kemian alalla (esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, tert-butyyli, tert-amyyli, bentsyyli, p-nitrobentsyyli, p-metoksibentsyyli, bentshydryyli, fenasyyli, fenyyli, p-nitrofenyyli, metoksi-metyyli, etoksimetyyli, bentsyylioksimetyyli, asetoksimetyy-li, pivaloyylioksimetyyli, ^ -metyylisulfonyylietyyli, /3 -trimetyylisilyylietyyli, metyylitiometyyli, trityyli, ^3,,/¾ »/3 -trikloorietyyli, /*> -jodimetyyli, trimetyylisilyyli, dimetyylisilyyli, asetyylimetyyli, p-nitrobentsoyylimetyyli, p-mesyylibentsoyylimetyyli, ftalimidometyyli, propionyyliok-simetyyli, 1,1-dimetyylipropyyli, 3-metyyli-3-butenyyli, sukkinimidometyyli, 3,5-di-tert-butyyli-4-hydroksibentsyyli, mesyylimetyyli, bentseenisulfonyylimetyyli, fenyylitiometyy-li, dimetyyliaminoetyyli, pyridiini-l-oksido-2-metyyli, metyylisulfonyylimetyyli, bis-(p-metoksifenyyli)-metyyli, 2-syano-l,1-dimetyylietyyli, jne). Hydroksyylin suojaryhmänä voi olla mikä tahansa ryhmä, jota tavanomaisesti käytetään hydroksin suojaryhmänä /¾-laktaamin ja muun orgaanisen kemian alalla, joista ryhmistä esimerkkeinä mainittakoon este-ritähteet, esim. asetyyli, klooriasetyyli, jne; esteröidyt karboksyyliryhmät, esim. /¾ ,/¾ ,^> -trikloorietoksikarbonyyli, jh -trimetyylisilyylietoksikarbonyyli, jne; eetteritähteet, esim. tert-butyyli, bentsyyli, p-nitrobentsyyli, trityyli, metyylitiometyyli,/^ -metoksietoksimetyyli, jne; silyylieet-teritähteet, esim. trimetyylisilyyli, tert.butyylidimetyyli-silyyli, jne; asetaalitähteet, esim. 2-tetrahydropyranyyli, 8 81 085 4-metoksi-4-tetrahydropyranyyli, jne, jne. Edellä mainitun hydroksin suojaryhmän valinta ei ole kriittinen tämän keksinnön puitteissa ja sama koskee aminon ja karboksin suoja-ryhmiä.
Orgaanisen tähteen R edullisina esimerkkeinä ovat kaavan (A) edustamat ryhmät, joihin voi ehtona liittyä, että siinä tapauksessa, että sekä R2 että R3 ovat vety, on R4 muu kuin vety tai alkyyli-(varsinkin suoraketjuinen)alkyyliryhmä, tai jos toinen symboleista R2 ja R3 on vety, ja toinen on alkyy-li-(varsinkin suoraketjuinen)alkyyliryhmä, ja n on nolla, on R4 muu kuin vety. Näiden ryhmien (A) joukosta käytetään edullisesti seuraavan kaavan (B) mukaista ryhmää R2' - C - (CH2)n - R4 (B) R3' jossa kaavassa n tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, R2 ja R3 , jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, edustavat vetyä tai aikyylia, tai R2 ja R3 yhdessä edusta-vat oksoa, ja R4 on vety, alkyyli, aryyli , halogeeni, syano, hydroksyyli, alkoksyyli, aralkyyli*-oksi, asyylioksi, karbamoyylioksi, alkyylisulfonyylioksi, sulfo-oksi, amino, atsido, karboksyyli, alkoksikarbonyyli, alkoksikarbonyylial-koksi, alkyylitio, heterosykli*-tio, tai kvaternäärinen ammoniumryhmä, jolloin näiden ryhmien joukosta amino mahdollisesti on substituoitu tai suojattu ja karboksyyli on mahdollisesti suojattu, jolloin pätee sama ehto kuin edellä mainittiin symbolien R2, R3 ja R4 yhteydessä. Edullisten ryhmien (A) ja (B) joukkoon kuuluvat (1) tapaus, että R2 ja R3, r2 ja R3 yhdessä ovat okso, ja R4, R4* on aminoryhmä, joka voi olla substituoitu tai suojattu, toisin sanoen kaavan (C) mukainen ryhmä, -CON\04 <C1
II
9 81085 jossa kaavassa q3 ja Q4, jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, ovat vastaavasti vety; alkyyli*; alkoksi; aral-kyyli*; aryyli*; heterosyklinen* ryhmä; sulfo; alkyylisulfo-nyyli; amino; aralkyyli*-sul£onyyli; aryyli*-sulfonyyli; alkoksikarbonyyli; aralkyyli*-oksikarbonyyli; aryyli*-oksi-karbonyyli; seuraavassa symbolin R* yhteydessä mainittu asyyli tai suojaryhmä, edullisesti seuraavan kaavan mukainen ryhmä . Q3'
- CON C
^ Q4 jossa kaavassa Q3 ja Q4 , jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, ovat vety, ^ ^-alkyyli; ^ ^ ^g-alkoksyyli ; amino; karboksi- ^^g-alkyyli; ...g-alkyylikarbonyyli, jonka substituenttina voi olla halogeeni; sulfo; fenyyli; bentsoyyli; karbamoyyli- ^g-alkyyli; p-nitrobentsyyliok-sikarbonyyli; tai β -Cj ^6-alkyylisulfonyyli- Cj^ ^g-alkok-sikarbonyyli, ja varsinkin karbamoyyli, mono- tai di-Cj_#<#g-alkyylikarbamoyyli, fenyylikarbamoyyli, sulfokarbamoyyli, ci...6-alkoksikarbamoyyli, karboksi-C^^^>6-alkyylikarbamoyy-li, jne, (2) tapaus, jossa r2 ja R3, R^ ja R3 yhdessä ovat okso; ja R4, R^ on hydroksyyliryhmä, alkoksyyli-, aryyli*-oksi, aralkyyli*-oksi- tai alkoksikarbonyylialkoksiryhmä, toisin sanoen ryhmä, jonka kaava (D) on ( - COq5 (D) jossa kaavassa Q5 on hydroksyyliryhmä, joka voi olla suojattu; alkoksyyli; aryylioksi, joka voi olla substituoitu; aralkyylioksi, joka voi olla substituoitu; tai alkoksikarbo-nyylialkyylioksiryhmä ja edullisesti seuraavan kaavan mukainen ryhmä - COQ5' ίο 81 085 jossa kaavassa on ^ ^g-alkoksyyli-, p-nitrobentsyyli- oksikarbonyyli- tai Cj^ ^ g-alkoksikarbonyyli- Cj^ ^g-alkok-siryhmä, (3) tapaus, jossa R^ ja R^. r2 ja r3 molemmat ovat vety, esim. seuraavan kaavan (E) mukainen ryhmä - (CH2)m -X1 - Q6 (E) jossa kaavassa m on kokonaisluku 1...4, X1 on -NH-, -s-, -o-tai suora sidos, ja on vety; karbamoyyli; asyyli, joka voi olla substituoitu; alkyyli; heterosyklinen ryhmä, joka voi olla substituoitu; tai karboksyyliryhmä, joka voi olla suojattu, näiden joukossa (E), seuraavan kaavan mukainen ryhmä - {CH2)m - X1 - Q6' jossa kaavassa m ja X1 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, ja Q6 on #^g-alkyylikarbonyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla; ^g-alkyyli; beritsoyyli; 5- tai 6-osainen typpeä sisältävä heterosyklinen ryhmä (e-sim. pyrrolyyli, tiatsolyyli, tiadiatsolyyli, diatsolyyli, oksatsolyyli, oksadiatsolyyli, triatsolyyli, tetratsolyyli, jne), joka voi olla substituoitu C]^ # g-alkyyliryhmällä; tai 5- tai 6-osainen typpeä sisältävä heterosyklinen tioasetyy-li, joka heterosyklinen rengas voi olla substituoitu alkyylillä.
Ryhmän (C) konkreettisina esimerkkeinä mainittakoon karbamoyyli, N-metyylikarbamoyyli , N-etyyl ikarbamoyyl i , N--propyyli-karbamoyyli, N-isopropyylikarbamoyyli, N-butyylikarbamoyyli, N,N-dimetyylikarbamoyyli, N,N-dietyylikarbamoyyli, N-sulfo-karbamoyyli, N-metoksikarbamoyyli, N-etoksikarbamoyyli; N-propoksikarbamoyyli, N-isopropoksikarbamoyyli, N-hydroksi-karbamoyyli, N-aminokarbamoyyli, (l-(L)-bentsyylioksikarbo-nyylietyyli)-aminokarbonyyli, (1-(L)-karboksietyyli)-amino- karbonyyli, N-fenyylikarbamoyyli, N,N-difenyylikarbamoyyli, N-(p-kloor i fenyyli)-karbamoyyli, N-bentsyylikarbamoyyli,
II
n 81085 N,N-dibentsyylikarbamoyyli, N-hydroks imetyylikarbamoyyli, N-hydroksietyylikarbamoyyli, N-kloorimetyylikarbamoyyli, N-asetyylikarbamoyyli, N-propionyylikarbamoyyli, N-karboksi-karbamoyyli, N-metoksikarbonyyli-karbamoyyli, N-etoksikarbo-nyylikarbamoyyli, N-fenoksikarbonyylikarbamoyyli, jne.
Ryhmän (D) konkreettisina esimerkkeinä mainittakoon karbok-syyli, metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksikarbo-nyyli, isopropoksikarbonyyli, n-butyylioksikarbonyyli, iso-butyylioksikarbonyyli, sek-butyylioksikarbonyyli, pentoksi-karbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli,fenetyylioksikarbonyyli, metoksikarbonyylimetyylioksikarbonyyli, etoksikarbonyylime-tyylioksikarbonyyli, fenyylioksikarbonyyli, p-kloorifenyyli-oksikarbonyyli, hydroksimetyylioksikarbonyyli, sulfometyyli-oksikarbonyyli, jne.
Ryhmän (E) konkreettisina esimerkkeinä mainittakoon asyyli-aminoalkyyli (esim. asetyyliaminometyyli; propionyyliamino-metyyli; n-butyryyliaminometyyli; isobutyryyliaminometyyli; asetyyliaminoetyyli; propionyyliaminoetyyli; asetyyliamino-propyyli; asetyyliaminobutyyli; bentsoyyliaminometyyli; bentsoyyliaminoetyyli; bentsoyyliaminopropyyli; formyyliami-nometyyli; fenyyliasetyyliaminometyyli; 4-hydroksifenyyli-asetyyliaminometyyli; 2-tienyylikarbonyyliaminometyyli; 2-furyylikarbonyyliaminometyyli; tienyyliasetyyliaminometyyli; 2-amino-4-tiatsolyyliasetyyliaminometyyli, jne); karba-moyyliaminoalkyyli (esim. karbamoyyliaminometyyli; karbamo-yyliaminoetyyli; karbamoyyliaminopropyyli, jne); asyylioksi-alkyyli (esim. asetoksimetyyli; propionyylioksimetyyli; isopropionyylioksimetyyli; asetoksietyyli; 2-(2-klooriaseta-mido-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-metoksi-iminoasetoksimetyyli; 2-(2-amino-4-t iatsolyyli)-(Z)-2-metoksi-iminoasetoksi-metyyli; 2-tienyyliasetoksimetyyli; 2-furyyliasetoksimetyy-li; tiatsolyyliasetoksimetyyli; 2-amino-4-tiatsolyyliasetok-simetyyli; bentsoyylioksimetyyli; bentsoyylioksietyyli; 4-hydroksibentsoyylioksimetyyli; 4-metoksibentsoyylioksimetyyli; monoklooriasetoksimetyyli; trikloorietoksikarbonyyli- 12 81 085 oksimetyyli; asetoasetoksimetyyli; (1-metyyli-lH-tetratsol- 5-yyli)-tioasetoksimetyyli; (l-N,N-dimetyyliaminoetyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-tio-asetoksimetyyli; (1-karboksimetyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-tioasetoksimetyyli; (2-metyylitiadiat-sol-5-yyli)-t ioasetoksimetyyli; (2-metyylioksadiatsol-5-yyli)-tioasetoksimetyyli; {1-metyyli-lH-triatsol-5-yyli)-tioasetoksimetyyli, jne)? karbamoyylioksialkyyli (esim. karbamoyylioksimetyyli? karbamoyylioksietyyli? karbamoyyli-oksipropyyli; karbamoyylioksi-isopropyyli, jne); heterosyk-linen tioalkyyli (esim. tienyylitiometyyli; tienyylitioetyy-li; tienyylitiopropyylir furyylitiometyyli; furyylitioetyy-li; tiatsolyylitiometyyli; tiatsolyylitioetyyli; 2-aminoti-atsolyylitiometyyli; 2-aminotiatsolyylitioetyyli; 2-aminoti-atsolyylit ioisopropyyli; (2-metyyli-tiadiatsol-5-yyli)-t io-metyyli? (2-metoksadiatsol-5-yyli)-tiometyyli; oksatsolyyli-tiometyyli; (1-metyyli-lH-triatsol-5-yyli)-tiometyyli; (1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli; (1-N,N-dimetyyliäni inoe tyyli -lH-tetratsol-5-yyli )-tiometyyli; (1-karboksime-tyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli; (1-metyyli-ΙΗ-tetrat-sol -5-yyli)-tioetyyli; (1-metyyli-ΙΗ-tetratsol-5-yyli)-tio-propyyli? jne), alkyylitioalkyyli (esim. metyylitiometyyli? metyylitioetyyli; metyylitiopropyyli; metyylitioisopropyyli? etyylitiometyyli; etyylitioetyyli; propyylitiometyyli, pro-pyylitioetyyli; isopropyylitiometyyli; n-butyylitiometyyli; isobutyylitiometyyli; sek-butyylitiometyyli, jne); karboksi-tai esteröity karboksialkyyliryhmä (esim. karboksimetyyli; karboksietyyli; karboksipropyyli; karboksi-isopropyyli; karboksi-n-butyyli; karboksi-isobutyyli? karboksi-sek-butyy-li; metoksikarbonyylimetyyli; etoksikarbonyylimetyyli; me-toksikarbonyylietyyli? propoksikarbonyylimetyyli; isopropok-sikarbonyylimetyyli; fenoksikarbonyylimetyyli; fenoksikarbo-nyylietyyli? bentsyylioksikarbonyylimetyyli; bentsvylioksi-karbonyylietyyli; p-hydroksibentsyylioksikarbonyylimetyyli; p-metoksibentsyylioksikarbonyylimetyyli; karboksimetyyliok-sikarbonyylimetyyli? jne.); ja muut sellaiset.
Edellä esitetyissä kaavoissa (I), (11) ja (III) on R^- amino- il i3 81 085 ryhmä, joka valinnaisesti voi olla asyloitu tai suojattu, ja asyloidun aminoryhmän asyyliryhmänä voi olla tunnettujen penisilliinijohdannaisten ja kefalosporiinijohdannaisten 6-tai 7-aminoryhmien mitkä tahansa tavanomaiset asyyliryhmät. Asyyliryhmän esimerkkeinä mainittakoon (I) kaavan (F) mukainen ryhmä R5-CO- (F) jossa kaavassa on alempi alkyyli tai heterosyklinen* ryhmä, (II) kaavan (G) mukainen ryhmä R6 - NH - CH - CO - (G) R7 jossa kaavassa on vety, aminohappotähde, aminon suojaryh-mä tai R8-(CH2)ni~CO-, jossa RÖ on heterosyklinen* ryhmä ja n^ on kokonaisluku 0...2, ja R on alempi alkyyli, fenyyli*, heterosyklinen*-karbonyyliamino tai heterosyklinen ryhmä, (III) kaavan (H) mukainen ryhmä r9 _ R10 -CO - (H) jossa r9 on ryhmä rH-C-
II
N
^-r12, jossa R11 on alkyyli*, heterosyklinen* ryhmä tai fenyyli*, ja r!2 on vety, alempi alkyyli, alempi alkenyyli, tai -Rl3-Rl4-ryhmä, jossa Rl3 on alempi alkyleeni tai alempi alkenyleeni, ja r!4 on fenyyli*# karboksyyli tai sen esteri, tai mono- tai di-(alempi alkyyli) -amino, ja RIO on suora sidos tai -CO-NH-CH-
Rl5_ryhmä, jossa kaavassa Rl5 on alempi alkyyli, fenyyli* tai tiatsolyyli*, (IV) kaavan (I) mukainen ryhmä 81085 r17 CH - CO - 11 ] R16 jossa kaavassa r!6 on hydroksi, hydroksisulfonyylioksi, karboksi, ureido*, sulfamoyyli*, sulfo, fenoksi*-karbonyyli, tai forroyylioksi ja R17 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni, nitro tai hydroksi, (V) kaavan (J) mukainen ryhmä r18 - r19 _ CH2 _co - (J) jossa kaavassa Rl8 on syano, fenyyli*, fenoksi*, alempi alkyyli*, alkenyleeni* tai heterosyklinen* ryhmä ja r!9 on suora sidos tai -S-, jne.
Symboleissa r5...r19 ovat alkyyli, heterosyklinen ryhmä, alkoksi ja halogeeni samat, jotka esimerkkeinä on esitetty edellä symbolin R yhteydessä. Aminohappotähteenä voi olla esim. glysyyli, alanyyli, valyyli, leusyyli, isoleusyyli, seryyli, treonyyli, kysteinyyli, kystyyli, metionyyli, oL-tai -a spar tyyli, c< - tai -glytamyyli, lysyyli, argenyy-li, fenyylialanyyli, fenyyliglysyyli, tyrosyyli, histidyyli, tryptofanyyli, prolyyli, jne. Aminon suojaryhmänä voivat olla ne ryhmät, jotka seuraavassa on esitetty R*:n "aminon suojaryhmänä". Alkyleeninä on edullisesti suora- tai haara-ketjuinen alempi alkyleeni, jossa on 1...3 hiiliatomia, ja jonka esimerkkeinä mainittakoon metyleeni, etyleeni, propy-leeni, isopropyleeni, jne. Alkenyleeninä on edullisesti suora- tai haaraketjuinen alempi alkenyleeni, jossa on 2...4 hiiliatomia, esim. vinyleeni, propenyleeni, jne. Karboksyy-liesterinä ovat alemmat alkyyliesterit, joiden mainitussa alkyyliosassa on 1...6 hiiliatomia, kuten metyyliesteri, etyyliesteri, propyyliesteri, n-butyyliesteri, isobutyylies-teri, tert-butyyliesteri, jne.
is 81085
Heterosyklisen* ryhmän, fenyylin*, tiatsolyylin*, fenoksi*-karbonyylin ja fenoksin* substituentteina ovat ne substitu-entit, jotka edellä on selitetty R:n heterosyklisen* ryhmän ja aryylin* substituentteina. Lisäksi voi tiatsolyylin* substituenttina olla esim. asyyliamino, jossa on 2...4 hiiliatomia, ja joka substituoitu alkyylilla, alkoksilla, halogeenilla, hydroksilla, aminolla, jne., ja heterosyklisen* ryhmän substituenttina voi olla esim. fenyyli, joka on substituoitu alkyylilla, alkoksilla, halogeenilla, nitrolla, aminolla, jne. Ureidon* substituenttina voi olla esim. sulfo suolana sopivan kationin, kuten natriumin tai kaliumin kanssa; karbamoyyli; sulfamoyyli? amidino; alkyyli, jossa on 1...3 hiiliatomia, jne. Sulfamoyylin* substituenttina on esim. alempi alkyyli, jossa on 1...3 hiiliatomia, amidino, jne. Alemman alkyylin* substituenttina on esim. halogeeni, hydroksi, syano, trifluorometyyli, jne. Alkenyleenin* substituenttina on esim. karboksi, syano, jne.
Symbolin kaava rH-C-
II
N
0-r12 edustaa joko syn-isomeeria rH-C- tai anti-isomeeriä R^-C-
Il II
N N
^O-R12 Κι2-0^ tai näiden seosta.
Näiden joukossa on edullisesti yksi ryhmistä (G) ryhmä, jonka kaava on R6' - NH - CH - CO -
Jr jossa kaavassa Rö on aminon suojaryhmä tai R®-(CH2)ni-CO-ryhmä, jossa R^ on heterosyklinen* ryhmä ja n^ on kokonaisluku 0...2, ja R? on fenyyli tai heterosyklinen* ryhmä; i6 81085 edullisesti yksi ryhmistä (H) on seuraavan kaavan mukainen ryhmä R11' - C - CO -
II
N
O-R12' jossa kaavassa R1*' on heterosyklinen* ryhmä tai fenyyli*, R12' on vety, alempi alkyyli tai -R*3_r14'-ryhmä, jossa R13 tarkoittaa samaa kuin dellä on määritelty, ja R^' on fcar-boksyyli tai esteröity karboksyyliryhmä; ja edullisesti on yksi ryhmistä (J) seuraavan kaavan mukainen ryhmä R18' - R19 - CH2 - CO - jossa kaavassa R18' on heterosyklinen* ryhmä ja R*9 tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty.
Ottaen huomioon antibioottiset vaikutukset on seuraavan kaavan mukainen ryhmä
Π H
N —C - CO - i
N B
no-q8 jossa kaavassa Q7 on amino tai suojattu aminoryhmä, ja Q8 on alempi alkyyli, alempi alkenyyli, -CH2-COOQ9-ryhmä tai CH3 -C-COOQ9-ryhmä, ja COOQ9 on karboksyyli tai esteröity ! CH3 karboksyyliryhmä, käyttökelpoisempi R^:n asyloidun aminoryh-män asyyliosana.
Edellä mainittujen asyyliryhmien joukossa asyyliryhmän R5 -CO- esimerkkeinä mainittakoon 3-(2,6-dikloorifenyyli)-5-metyyli-isoksatsol-4-yyli-karbonyyli, 4-etyyli-2,3-diokso- i7 81 085 satsol-4-yyli- karbonyyli, 4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsinokarbonyyli, jne.
Asyyliryhmän RÖ-NH-CH-CO- R7 esimerkkeinä mainittakoon D-alanyyli? bentsyyli-N -karbo-bentsoksi- Y-D-glutamyyli-D-alanyyli; D-fenyyliglysyyli-D-alanyyli; N-karbobentsoksi-D-alanyyli; N-karbobentsoksi-D-fenyyliglysyyli; D-alanyyli-D-fenyyliglysyyli; γ -D-gluta-myyli-D-alanyyli; 2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsinokar-boksamido)-2-fenyyliasetyyli; 2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-pi-peratsino-karboksamido)-2-(4-sulfoksifenyyli)-asetyyli; N-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsinokarbonyyli)-D-alanyyli; N-(4-etyyli-2,3-ditio-okso-l-piperatsinokarbonyyli)-D-fe-nyyliglysyyli; 2,2-bis-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsino-karboksamido)-asetyyli; 2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(4-etyy-li-2,3-diokso-l-piperatsinokarboksamido)-asetyyli; 2-(4-hyd-roksi-6-metyyli-nikotin-amido)-2-fenyyliasetyyli; 2-(4-hyd-roksi-6-metyyli-nikot in-amido)-2-(4-hydroksifenyyli)-asetyyli; 2-(5,8-dihydro-2-(4-formyyli-l-piperatsinyyli)-5-oksopyrido-(2,3-d)-pyrimidiini-6-karboksamido)-2-fenyyliasetyyli; 2-(3,5-diokso-l,2,4-triatsiini-6-karboksamido)-2-(4-hydroksi-fenyyli)-asetyyli; 2-(3-furfurideeniamino-2-oksoimidatsoli-diini-l-karboksamido)-2-fenyyliasetyyli; 2-(kumariini-3-kar-boksamido)-2-fenyyliasetyyli; 2- (4-hydroksi-7-metyyli-l,8-naftyridiini-3-karboksamido)-2-fenyyliasetyyli; 2-(4-hydroksi-7-trifluorometyylikinoliini- 3- karboksamido)-2-fenyyliasetyyli; N-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-asetyyli)-D-fenyyliglysyyli; 2-(6-bromo-l-etyyli-l,4-dihydro-4-oksotieno(2,3-b)-pyridiini-3-karboksamido)-2-fenyyliasetyyli; 2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsinokarboksamido)-2-tienyyliasetyyli, 2-(4-n-pentyyli-2,3-diokso-l-piperatsi-nokarboksamido)-2-tienyyliasetyyli; 2-(4-n-oktyyli-2,3-diokso-l-piperatsinokarboksamido)-2-tienyyliasetyyli; 2-(4-sykloheksyyli-2,3-diokso-l-piperat- is 81085 sinokarboksamido)-2-tienyyliasetyyli; 2-(4-(2-fenyylietyyli)-2,3-diokso-l-piperatsinokarboks-amido)-2-tienyyliasetyyli;2-(3-metyylisulfonyyli-2-okso-imidatsolidiini-l-karboksamido)-2-fenyyliasetyyli; 2-(3-furfurideeniamino-2-oksoimidatsolidi ini-l-karboks-amido)-2-(4-hydroksifenyyli)-asetyyli; 2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsinokarboksamido)-2-(4-bentsyylioksifenyyli)-asetyyli, 2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsinokarboksamido)-2-(4-metoksifenyyii)-asetyyli; 2-(8-hydroksi-l,5-naftyridiini- 7-karboksamido)-2-fenyyliasetyyli; 2-(2-amino-4-1iatsolyyli)-2-formamidoasetyyli ; 2-(2-amino-4-t iatsolyyli)-2-asetamidoasetyyli, jne.
Asyyliryhmän R^-R^O-CO- esimerkkinä mainittakoon N-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetyyli)-D-alanyyli; N-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetyyli)-D-fenyyliglysyyli ,· 2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(2-(2-amino- 4-1iatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-asetyyli; 2-(2-kloor iasetamido-4-1iatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetyyli ? 2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetyyli; 2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-etoksi-iminoasetyyli; 2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-propoksi-iminoasetyyli; 2-(2-amino-4-tiatsolyyli ) -2-butoksi-iminoasetyyli ; 2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-bentsyylioksi-iminoasetyyli; 2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-allyylioksi-iminoasetyyli? 2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-((1-metyyli-l-karboksietyyli)-oksi -imino)-asetyyli; 2-(2-amino- 4-t iatsolyyli)-2-((1-metyyli-l-metoksikarbonyylietyyli)-oksi-imino) -asetyyli; 2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-karboksi-metyylioksi-iminoasetyyli; 2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-kar-boksivinyylioksi-iminoasetyyli, 2-(2-amino-5-kloori-4-t iat-sol-yyli)-2-metoksi-iminoasetyyli; 2-(2-amino-5-bromo-4-ti-atsolyyli)-2-metoksi-iminoasetyyli; 2-(2-amino-4-tiatsolyy-1i)-2-oksi-iminoasetyyli; 2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-kar-boksietyylioksi-imino-asetyyli; 2-( 2-amino-4-1 iatsolyyli)-2-metoksikarbonyylietyylioksi-imino-asetyyli; 2-t ienyyli-2-metoksi-iminoasetyyli; 11 19 81 085 2-furyyli-2-metoksi-iminoasetyyli; 2-(1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetyyli; 2-(1,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-2-metoksi-iminoasetyyli; 2-(1,3,4-t iadiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetyyli; 2-(4-hydroksifenyyli)-2-metoksi-iminoasetyyli; 2-fenyyli-2-metoksi-iminoasetyyli; 2-fenyyli-2-oksi-iminoasetyyli; 2-(4-( Y‘-D-glutamyyli-oksi)-fenyyli)-2-oksi-iminoasetyyli; 2-(4-(3-amino-3-karboksipropoksi)-fenyyli)-2-oksi-iminoase-tyyli, jne.
Asyyli ryhmän 7
R
/^S-CH-CO- esimerkkeinä mainittakoon e<-sulfofenyyliasetyyli; σ< -hydroksi f enyyl iasetyyl i ? ek -ureidofenyyliasetyyli ; c?(-sul four e idof enyyli ase tyyl i ; cK-sulfamoyylifenyyliasetyyli; c<-fenoks ikarbonyyli fenyyliasetyyli; <p(- (p-tolyylioks ikarbonyyli ) - f enyyl iasetyyl i; <=<-formyylioksifenyyliasetyyli, jne.
Asyyliryhmän R^-RiS-CI^-CO- esimerkkeinä mainittakoon sya-noasetyyli? fenyyliasetyyli; fenoksiasetyyli; trifluorome-tyylitioasetyyli; syanometyylitioasetyyli; lH-tetratsolyyli-1-asetyyli; tienyyliasetyyli; 2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-ase-tyyli; 4-pyridyylitioasetyyli; 2-tienyylitioasetyyli; 3,5-dikloori-1,4-dihydro-4-oksopyridiini-l-asetyyli; (b -karbok-sivinyylitioasetyyli; 2-(2-aminometyylifenyyli)-asetyyli, jne.
Edellä esimerkkeinä mainittujen asyyliryhmien amino-, kar-boksyyli- ja/tai hydroksyyliryhmä voi olla suojattu suoja-ryhmällä .
Aminon suojaryhmänä mainittakoon seuraavassa selitetyt "ami- 2o 81085 non suojaryhmät".
Karboksyylin tai hydroksyylin suojaryhminä ovat edellä R:n yhteydessä selitetyt ryhmät.
R1 :n valinnaisesti suojatun aminon suojaryhmänä voidaan käyttää mitä tahansa niistä ryhmistä, joita edullisesti käytetään tähän tarkoitukseen fb -laktaamin tai peptidien synteesin alalla. Aminon tällaisten suojaryhmien esimerkkeinä mainittakoon aromaattiset asyyliryhmät, kuten ftaloyyli; p-nitrobentsoyyli; p-tert-butyylibentsoyyli ,· p-tert-butyyli-bentseenisulfonyyli? bentseenisulfonyyli; tolueenisulfonyy-li; jne., alifaattiset asyyliryhmät, kuten formyyli; asetyy-li; propionyyli; monoklooriasetyyli; diklooriasetyyli; triklooriasetyyli; metaanisulfonyyli; etaanisulfonyyli; tr ifluoroasetyyli; maleyyli; sukkinyyli; jne., ja esteröidyt karboksyyliryhmät, kuten metoksikarbonyyli; etoksikarbonyy-li; t-butoksikarbonyyli; isopropoksikarbonyyli; 2-syanoetok-sikarbonyyli; β -trikloorietoksikarbonyyli? /h -trime- tyylisilyylietoksikarbonyyli; β -metyylisulfonyylietoksikar-bonyyli; bentsyylioksikarbonyyli; p-nitrobentsyylioksikarbo-nyyli; p-metoksibensyylioksikarbonyyli; difenyylimetyyliok-sikarbonyyli; metoksimetyylioksikarbonyyli; asetyylimetyyli-oksikarbonyyli; isobornyylioksikarbonyyli; fenyylioksikarbonyyli, jne. samoin kuin aminon ei-asyyliset suojaryhmät, kuten trityyli; 2-nitrofenyylitio; bentsylideeni; 4-nitro-bentsylideeni; trialkyyylisilyyli; bentsyyli? p-nitrobent-syyli, protoni; jne. Aminon suojaryhmän valinta ei ole tämän keksinnön yhteydessä kriittinen.
Keksinnön kohteena olevassa yhdisteessä (I) voi 1-sulforyhmä ja R:n ja/tai R^· ;n yksi tai useampi karboksyyliryhmä olla niiden vapaana muotona. Vaihtoehtoisesti se voi olla suolana, joka on muodostettu ei-myrkyllisen kationin kanssa, joista mainittakoon esimerkkeinä natriun, kalium, jne, emäksen aminohappo, esim. arginiini; ornitiini; lysiini; histi-diini; jne, polyhydroksialkyyliamiini, esim. N-metyyligluta- 2i 81085 miini; dietanoliamiini ,· trietanoliamiini; trishydroksimetyy-liaminometaani; jne. Siinä tapauksessa, että R ja/tai R1 sisältää emäksisen ryhmän, voi yhdiste (I) olla suolana, joka on muodostettu orgaanisen hapon kanssa, joista hapoista esimerkkeinä mainittakoon etikkahappo, viinihappo, metaani-sulfonihappo, jne, epäorgaanisen hapon kanssa, joista esimerkkeinä mainittakoon kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, jne, happamen aminohapon, esim. aspartiinihapon, glutamiinihapon, jne. kanssa. Kun lisäksi R ja/tai R1 sisältää karboksyyliryhmän, voidaan yhdiste (I) muuttaa sen biologisesti aktiiviseksi esterijohdannaiseksi, mikä johtaa veren suurentuneeseen konsentraatioon ja pidennettyyn aktiviteettiin "in vivo". Näissä tapauksissa tehokkaiden esteriryhmien esimerkkeinä mainittakoon c«L-alkoksi-c>C-substituoidut-metyyliryhmät (esim. alkoksimetyyli tai σ^-alkoksietyyli, kuten metoksimetyyli, etoksimetyyli, iso-propoksimetyyl i , cU. -metoksietyyli, cX.-etoksietyyl i, jne), alkyylitiometyyliryhmät, kuten metyylitiometyyli, etyylitio-metyyli, isopropyylitiometyyli, jne., asyylioksimetyyli tai «X-asyyiioksi-cK-substituoidut metyyli ryhmät, kuten pivalo-yylioksimetyyli, <X-asetoksibutyyli, jne., c< -alkoksikarbo-nyylioksi-cX-substituoidut metyyliryhmät, kuten etoksikarbo-nyylioksimetyyli, £X-etoksikarbonyylioksietyyli, jne. ja muut senkaltaiset.
Keksinnön mukainen yhdiste (I) voi esiintyä erilaisina eteerisinä isomeereinä (esim. cis-, trans-, syn-, anti- ja optisesti aktiivisina isomeereinä, samoin kuin seuraavassa mainitun lähtöyhdisteen (II) yhteydessä, joten keksinnön piiriin sisältyvät nämä eri isomeerit samoin kuin niiden seokset. Näitä isomeerejä voidaan käyttää lääkkeinä joko yksistään tai seoksina.
Täten voidaan keksinnön mukaisen yhdisteen (I) steerisen isomeerin eräs tyyppi selittää esim. seuraavalla kaavalla: 22 81085
T
Ri+r
OV1 S03H
jossa kaavassa R, Rl ( ^ -konfiguraatio) ja χ («*-konfiguraatio) on määritelty edellä, ja aaltoviiva tarkoittaa ryhmän R trans- tai cis-konfiguraatiota 3-asemassa olevaan ryhmän Rl suhteen.
Keksinnön kohteena oleviin yhdisteisiin (I) sisältyvät seu-raavassa luetellut yhdisteet: o \
so3H
Yhdiste __ R1_ x R
CICHoCONH e 1 1 H H --COOCH-} N—IL^CONH- 3 t
N
soch3 h2n s 2 N -JL. χ CONH- H -COOCH3
II
N
SOCH3 cich2conh s 3 äJL xconh- h -ch2ococh3 c
II
N
NOCH3 H2%s, 4 . n—1kc ^C0NH- H -CH2OCOCH3 «
N
NOCH3 5 <Q-ch2oconk- h _c H j_N#
VN-N
ch3
Yhdiste Rl X R
23 81 085
ClCHoC0NH c
2 V
6 N —/CONH- H -COOCH3 11
N
ch3o^
h2N vS
7 N Jl^ ^CONH- H -COOCH3
K
N
ch3o" 8 ^y-CH2CONH- H -COOCH3 9 ch2conh- h -ch2nhcoch3 /—\ 10 CtHc-N nconhchconh- h -cooch3 A 6 11 n-CoHi7-N NCONHCHCONH- H -COOCH3 n 1
O O Q
• r~\ 12 n-C4H9-N NCONHCHCONH- H -COOCH3
Γ\ I
0 o CS
13 (HV n”^NCONHCHCONH- H -COOCH-,
Yhdiste _Rl_ X__R_ 24 81 085 /~"λ 14 c9h,-n NCONHCHCONH -OCH-, -COOCH,
“ ^ V J i J J
A i /—\ 15 CoHc-N NCONHCHCONH- H ~COOC0Hc rs. i 16 C2H5~^ NCONHCHCONH- H -COOC4H9(n) h i
17 CoHc-N^NCONHCHCONH- H -COOH
A i
N—N
18 C2H5-N NCONHCHCONH- H ~CH2S V
lf\ 1 ch3
o °. O
h2n . s 19 « il H -COOCH-, n-J^c^onh- 3
N
'OC2H5 H2N^rs 20 N-H^CONH- H -COOCH3 t
N
\OC3H7 (i)
Yhdiste __—---------- 25 81 085 X R _ H -COOCH3 * 1 CONH- 21 N-^C/ » CH3 N 1 «
"OC-CO-H
t CH3 H N S H -COOC2H5
H2N^,b^ ^CONH- H
22 N—
N
soch3 H2N>^Sh H -COOC4H9(n) .,, V Jl CONH- 23 n-^ il
N
och3
N —N
H 2N S H U Jt
2 V 1 CONH- -CH2S“^n^N
24 f N ch3 vOCH3 H N S H -COOCH3 25 2 Ίί jl N--*"“ CH2CONH” II M c H — COOCH3 2 'Ti' H C0NH' 26 ’ N —^ CH^ nhconh2 „ u -COOCH, H2N s·^ H 3 27 " JL CONH-
27 N —^ CHX
nh2 26 81 085
Yhdiste Rl X R
H2N^S.
« ΙΛ,.οο,η- h -ch2<>
N
v°ch3 H2N yS^Cl 29 J-KQ ^CONH- H -COOCH3
II
N
S OCH3 H2%S|] 30 N k,c^CONH- H -CONH-^ k
N
VOCH3
-2-yS
31 N 11^ ^CONH- H -CH3 V°CH3
H2N ^ S
32 N-X ^CONH- H
N
NOCH3
H2N S
33 5-Xc^conh- H JT}
II
N\ nOCH3
II
Yhdiste __ X r 27 81 085 H2NVs>, ^
34 O CONH- H -CH2CH2 O
Nc '
II
Nn 0CH3
H2NVS
3 5 -5 CONH- H -COCH3
C
II
NnOCH3
¥VS
36 ^C0NH- H -CH2COOCH3
II
N
NOCH3 37 NH2- h -COOCH3 H2Nvs,
38 jU Jl^ / CONH- H -COOH
II
N
NOCH3 ?2Nysv, 39 S,-lcyCONH- H -CH2NH2
II
N
NOCH3 H2N s
4 0 N -Jl^ /CONH- H -CH2OH
ii
Ns OCH3 28 81 085
Yhdiste __ X _R_ 41 N —\ /CONH- H -CH2OCH3
C
t
N
soch3 h2N s 42 _X ^CONH- H -CONH2
II
N
nOCH3
H2VS
4 3 N-Ac/CONH- h -COOCH3 i
N
N OCH2COOH
: H~N ^ s 4 4 Ύ I CONH- H -CONH2
N—l- C
i, <?H3
OC-COOH
»3 4 5 H2NVS CONH- -OCH3 -CONH2 N -ϋ-C CH-,
Il I J
N-O-C-COOH
’ i CH3 H0N _ s 2 Y |1 CONH- N —IL c'
46 II CH-, H -CH^N
N l 6 1 J
vO-C-COOH I
ch3 li
Yhdiste __ _X_ _R_ 29 81 085
H-N^S N
47 Z I· Π / CONH- H -CHo0CH~ N-C 2 3 N CB3
X0-C-C00H
CH3 H2Nv S> 48 T || ^CONH- H -CH2 (CH2) 3OCONH2
N C
i <?,
vO-C-COOH
CH3
H2N S
4 9 ^ H / CONH- H -CH_OH
N—U—C 2 / N «3 no-c-cooh ch3
**2*» S
·> I] ^CONH- 50 N —^—C H -CH(CH3)2
N
XOCH2COOH
H,NvSv 51 2 Π ^CONH- H -CH nOCOCH ->
N —L C
11 CH N ,3
Nn '
^C-COOH
ch3 3o 81085
Yhdiste R^ v
----- — -- ** _ R
H N S
n J_C-'C0NH- H -ch2nhcoch3
Il CH ->
N 1 J
O-C-COOH
i ch3 H2N- s 53 J JL c ^couh~ h -CHjCONHCHj N 9H3 νΩ
U'C-COOH
ch3 H2N s 54 Ϊ—L C^C0NH_ H -COOCHj il ="3 Ό u"C-COOCH-j
I J
ch3 h2N s 55 Y \ ^CONH- H -COOCH.
11 ' CH 7 N 7H3 O < vc-cooc2h5 CH3 h2n s 56 nJLch-·^0'™' H -COHH2 nhcoch3 H N S 2 } 57 N-C — CONH - H -COMH2 N"°<]
II
Yhdiste Rl X R
3i 81085 H2N g 58 N JL C --^0NH“ H -CH CONH, 5 II CH, 2 2 N I 3
'O-C-COOH
CH3
Keksinnön mukaisten yhdisteiden (I) joukossa on eräs edullinen yhdiste, jonka kaava on cp c H Q3 Ϊ1 1_^CON<Q4· N-L C- CONH —η-f u N-o-q8 o^Ikso3h jossa kaavassa Q8 , , q? , Q® ja aaltoviivat ovat samat kuin edellä on määritelty, tai tämän yhdisteen suola tai esteri. Kun edellä olevassa kaavassa Q? on aminoryhmä, voi kaavan mukainen yhdiste muodostaa Q?jn aminoryhmän ja 1-ase-massa olevan sulforyhmän välisen sisäisen suolan.
Keksinnön kohteena olevat yhdisteet (I) ja niiden suolat ja esterit ovat arvokkaita antibiootteja, jotka vaikuttavat lukuisiin gram-positiivisiin ja gram-negatiivisiin bakteereihin, ja joita käytetään ihmisten ja kotieläinten lääkkeinä, ja käytetään turvallisesti mikrobeja vastustavina aineina gram-positiivisten tai gram-negatiivisten bakteerien aiheuttamia infektioita vastaan. Lisäksi voidaan keksinnön mukaisia mikrobeja vastustavia aineita lisätä eläinten ravintoon infektioiden vastustamiseksi ja rehun säilyttämiseksi. Antibiootteja voidaan myös käyttää vesiseoksena, jonka 32 81 085 konsentraatio on rajoissa 0,1...100 ppm (toisin sanoen 0,1 ...100 osaa antibiootteja liuoksen miljoonaa osaa kohden), mikrobeja vastustavina valmisteina haitallisten bakteerien hävittämiseksi ja niiden kasvun estämiseksi lääkinnällisissä ja hammaslääkinnällisissä varusteissa tai haitallisen bakteerikasvuston kasvun estämiseksi teollisuuden vesiväliai-neissa, esim. veteen perustuvissa maaleissa tai paperitehtaan kiertovedessä.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä (I) ja niiden suoloja tai estereitä voidaan käyttää yksistään tai yhdistelminä yhden tai useamman muun aktiivisen komponentin kanssa monenlaisissa farmaseuttisissa valmisteissa, kuten kapseleissa, tableteissa ja jauheissa samoin kuin liuoksissa, suspensioissa ja eliksiireissä. Näitä valmisteita voidaan antaa suun kautta, laskimonsisäisesti tai lihaksensisäisesti.
Suun kautta annettavat tabletit voivat sisältää tavanomaista laimennusainetta, esim. sidosainetta, kuten siirappia, ara-bikumia, gelatiinia, sorbitolia, traganttikumia tai polyvi-nyylipyrrolidonia; täyteainetta, esim. laktoosia ja muita sokereita, maissitärkkelystä, kalsiumfosfaattia, sorbitolia tai glysiiniä; voiteluainetta, esim. magnesiumstearaattia, talkkia, polyetyleeniglykolia tai piidioksidia; desinte-graattoria, kuten perunatärkkelystä; tai soveltuvaa kostu-tusainetta, kuten natriumlauryylisulfaattia. Tabletit voidaan pinnoittaa tämän alan tekniikassa tunnetulla tavalla. Suun kautta annettavat nestemäiset valmisteet voivat esiintyä annosmuotoina, kuten vesi- tai öljysuspensioina, liuoksina, emulsioina, siirappeina, eliksiireinä, jne., tai lyo-filisaatteina siten, että ne voidaan tarpeen vaatiessa liuottaa veteen tai sopivaan liuottimeen. Nämä nestemäiset valmisteet voivat sisältää suspendoimisainetta, kuten sorbi-tolisiirappia, metyyliselluloosaa, glykoosi-sokerisiirappia, gelatiinia, hydroksietyyliselluloosaa, karboksimetyylisellu-loosaa tai alumiinistearaattigeeliä; hydrogenoitua syötäväksi kelpaavaa öljyä, esim. manteliöljyä, kookosöljyn frakti-
II
33 81085 oita, öljymäisiä estereitä, propyleeniglykolia tai etyylialkoholia; tai säilöntäainetta, esim. metyyli- tai propyyli-p-hydroksibentsoaattia tai sorbiinihappoa. Peräpuikot voivat sisältää tavanomaista peräpuikkojen perusainetta, esim. kaakaoöljyä tai muita glyseridejä.
Ruiskeina annettavat seokset voidaan valmistaa ampulleina tai muina yksikköannos-säiliöinä, joihin on lisätty säilöntäainetta. Nämä seokset voivat esiintyä annosmuotoisina suspensioina, liuoksina tai emulsioina öljy-tai vesikantoai-neessa, ja ne voivat sisältää yhtä tai useampaa lisäainetta, kuten suspendoimisainetta, ja/tai dispergoimisainetta. Aktiivinen komponentti voi vaihtoehtoisesti olla jauhemaisena, jolloin se voidaan ennen käyttöä lisätä sopivaan liuotti-meen, kuten steriloituun veteen, jossa ei ole kuumetta aiheuttavia aineita.
Aktiivinen komponentti voidaan myös valmistaa sopiviksi annosmuodoiksi, jotka absorboituvat nenän ja kurkun tai keuhkoputkikudosten limakalvojen läpi, esim. jauheina, nestemäisinä suihkuina tai sisäänhengittävinä aineina, pastilleina, kurkun sivellysaineina, jne. Oftalmologiseen tai otologiseen käyttöön voidaan tämä aktiivinen komponentti antaa nesteenä tai puolikiinteinä kapseleina tai tiputettavina pisaroina. Lisäksi voidaan näihin valmisteisiin lisätä hydrofobisia tai hydrofiilisiä farmaseuttisia perusaineita sellaisina annosmuotoina kuten voiteina, salvoina, pesunesteinä, maaleina, jauheina, farmaseuttisten valmisteiden aikaansaamiseksi ulkoista käyttöä varten.
Kantoaineiden lisäksi voivat nämä valmisteet sisältää muita komponentteja, kuten stabiloimisaineita, sidosaineita, hapetuksen estoaineita, säilöntäaineita, voiteluaineita, suspen-doimisaineita, reologisten ominaisuuksien muuntoaineita tai makuaineita. Seokseen voidaan lisäksi sisällyttää yhtä tai useampaa muuta aktiivista komponenttia leveämmän mikrobeja vastustavan spektrin saavuttamiseksi.
34 81 085
Kotieläimille annettaviksi voidaan keksinnön mukainen aktiivinen komponentti sekoittaa hidastaviin väliaineisiin utareen sisäisesti vaikuttavien valmisteiden saamiseksi.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä (I) voidaan antaa nisäkkäille lääkkeinä mikrobien aiheuttamia infektioita vastaan, kun käsitellään esim. hengitystiehyeen infektioita, virtsatiehyeen infektioita, märkiviä infektioita, sappitiehyeen infektioita, suolistoinfektioita, gynekologisia infektioita, kirurgisia infektioita, jne. Päivittäinen annos vaihtelee käsiteltävän potilaan tilan ja hänen painonsa mukaan ja riippuu antotavasta ja -taajuudesta, ja siitä erikoisesta parenteraalisesta menetelmästä, joka soveltuu yleisiä infektioita vastaan tai suun kautta annettavia suolistoinfektioita vastaan. Päivittäinen suun kautta otettava annos sisältää aktiivista komponenttia yleensä noin 15...600 mg/kg potilaan kehonpainoa yhtenä tai useampana annoksena. Täysikasvuiselle ihmiselle annettavaksi päivittäinen soveltuva annos on noir.
10...noin 200 mg/kg kehon painoa aktiivista komponenttia, joka voidaan sopivasti antaa päivittäin 2...4 annoksena, jotka kukin sisältävät noin 2,5...100 mg/kg muulla tavoin kuin suun kautta annettaessa.
Yhdistettä (I) sisältävä farmaseuttinen seos voidaan antaa esim. erilaisina kiinteinä tai nesteinä suun kautta annettavina yksikköannoksina. Nestemäinen tai kiinteä valmiste voi sisältää 0,5...99% aktiivista komponenttia. Aktiivisen komponentin edullinen konsentraatio on rajoissa noin 10...noin 60%. Valmiste sisältää yleensä noin 15...1500 mg aktiivista komponenttia yksikköannosta kohden, ja yleensä käytetään yksikköannosta, joka sisältää aktiivista komponenttia rajoissa noin 250...1000 mg.
Edellä mainittujen käyttöjen lisäksi voidaan keksinnön mukaisia yhdisteitä (I) ja niiden suoloja ja estereitä käyttää yhdessä ^ -laktaami-antibioottien kanssa, koska niillä on 35 81 085 ^b-laktamaasia estäviä vaikutuksia. Tällaisten -laktaami-antibioottien esimerkkeinä mainittakoon penisilliiniantibi-ootit, kuten bentsyylipenisilliini, fenoksimetyylipenisil-liini, karbenisilliini, ampisilliini, amoksisilliini, sul-benisilliini, jne., ja edelleen yhdessä kefalosporiinianti-bioottien kanssa, joista esimerkkeinä mainittakoon kefalori-diini, kefalotiini, kefatsoliini, kefaleksiini, kefoksitii-ni, kefasetriili, kefamandoli, kefmenoksi imi, kefsulodiini, kefotiaami, kefotaksiimi, kefapiriini, keftitsoksiimi, kef-radiini, kefaloglysiini, jne.
Keksinnön mukaisia l-sulfo-2-oksoatsetidiinijohdannaisia (I) voidaan valmistaa esim. sulfonoimalla yhdiste (II).
Yhdistettä (II) voidaan käyttää keksinnön mukaisen menetelmän lähtömateriaalina sen suoloina erilaisten happojen tai emästen kanssa tai esteri- tai silyylijohdannaisina.
Yhdisteeseen (II) kuuluvat cis- ja trans-isomeerit, koska sen 3- ja 4-asemissa on substituentteja. Koska lisäksi 3- ja 4-hiiliatomit ovat epäsymmetrisiä, on teoreettisesti olemassa yhteensä vähintään neljä stereoisomeeria. Näitä stereo-isomeereja voidaan käyttää joko yksistään tai seoksina. Näin on myös asian laita siinä tapauksessa, että ryhmä R tai R1 sisältää epäsymmetrisen hiiliatomin, ja muodostuneita ste-reoisomeereja voidaan myös käyttää joko yksistään tai seoksina.
Yhdisteen (II) suoloina ja estereinä voidaan käyttää esim. niitä, jotka on esimerkkinä esitetty yhdisteelle (I), jne. Yhdiste (II) voidaan myös silyloida silyloimisaineella, jona voi olla seuraavan kaavan mukainen yhdiste plp2p3Si »Hai jossa kaavassa jokainen P1, p2 ja Ρ^ on hiilivetytähde, kuten 1...4 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyli (esim.
36 8 1 0 8 5 metyyli, etyyli, n-propyyli, i-propyyli, n-butyyli, jne), aryyliryhmä (esim. fenyyli, tolyyli, jne), tms. ja Hai on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi. Yksi tai kaksi symboleista pl, P2 ja p3 voi olla halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, ja yksi näistä symboleista voi olla vety.
Silyloimisaineena voidaan edelleen käyttää heksa-alkyyli-(Ci...C4)-syklotrisilatsaania, okta-alkyyli-(^ ^ C4)-syklo-tetrasilatsaania, trialkyyli-iC]^ # .C4)-silyyliasetamidia, bis-tri-alkyyli-(^< C4)-silyyliasetamidia. Edullisena silyloimisaineena mainittakoon seuraavan kaavan mukainen ryhmä
Yl Y - Si - Y3 I, Y2 jossa kaavassa Y on reaktiivinen ryhmä, joka on vapautettava silyyliyhdisteestä, Y1 ja Y2 tarkoittavat alempaa (ci...4)~ alkyylia, fenyyliä, bentsyyliä tai alempaa (Ci _ ^J-alkok-syyliryhmää, ja Y3 on t-butyyli tai isopropyyliryhmä.
Symbolien Y1- ja Y2 edustamana alempana alkyylina voidaan mainita metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, t-butyyli, jne., ja symbolien Y1 ja Y2 edustamana alempana alkoksina voidaan mainita metoksi, etoksi, n-propoksi, iso-propoksi, n-butoksi, t-butoksi, jne.
Silyyliyhdisteestä vapautettavana reaktiivisena ryhmänä voi olla esim. halogeeni (esim. kloori, bromo); N-(trialkyylisi-lyyli)-trifluoroasetamidoyylioksi-ryhmä; N-(trialkyylisilyy-li)-asetamidoyylioksiryhmä; asyyliaminoryhmä, kuten formyy-liamino, asetyyliamino, propionyyliamino, butyyliamino tai tr ifluoroasetyyliamino; (trialkyylisilyyli)-aminoryhmä, kuten (tri-t-butyylidimetyylisilyyli)-amino, isopropyylidi-metyyli-silyyliamino tai (kloorimetyylidimetyylisilyyli)- 37 81 085 amino; amino; alkyyliaminoryhmä, kuten metyyliamino, etyyli-amino, tai propyyliamino; Ν,Ν-dialkyyliaminoryhmä, kuten Ν,Ν-dimetyyliamino, N-kloorimetyyli-N-metyyliamino, N,N-di-etyyliamino, Ν,Ν-dipropyyliamino, N-metyyli-N-etyyliamino, N-metyyli-N-propyyliamino, tai N-etyyli-N-propyyliamino tai heterosyklinen ryhmä, kuten imidatsolyyli. Tällaisen reaktiivisen ryhmän alkyyliosana on edullisesti 1...4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, jonka esimerkkeinä mainittakoon metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli ja t-bu-tyyli. Edellä selitettyjen silyyliyhdisteiden eräinä esimerkkeinä mainittakoon N,0-bis-(t-butyylidimetyylisilyyli)-tr ifluoroasetamidi; N,0-bis-(isopropyylidimetyylisilyyli)-asetamidi; bis-(dimetyyli-isopropyylisilyyli)-asetamidi; isopropyylidimetyylisilyyliasetamidi; bis-(dimetyyli-t-bu-tyylisilyyli)-asetamidi; N-metyyli-N-t-butyylidimetyylisilyyl iase tam id i , N-metyyli-N-isopropyylidimetyylisilyylitri-fluoro-asetamidi; N-t-butyylidimetyylisilyylidietyyliami ini; 1,3-bis-(kloorimetyyli)-1,1,3,3-tetra-t-butyylidimetyylidi-silatsaani; N-isopropyylidimetyylisilyyli-imidatsoli; t-bu-tyylidi fenyylikloor isilääni; isopropyylidietyylikloorisliaani; isopropyylimetyylidikloorisilaani; t-butyylidimetyyli-kloorisilääni; isopropyylidimetyylikloorisilaani tai t-bu-tyylidietyylikloorisilaani. Näiden joukosta käytetään edullisesti t-butyylidimetyylikloorisilaania tai isopropyylidi-metyylikloorisliaania.
Tämä silyloimisreaktio suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla. Silyloinnin reaktiolämpötila on rajoissa noin 0...50 °C, edullisesti korkeintaan 38 °C ja tavallisesti huoneenlämpö-tila (noin 20 °C), ja reaktioajan pituus on useista minuuteista (noin 10 min) noin 24 tuntiin. Reaktio suoritetaan edullisesti esim. etyyliasetaatissa, dioksaanissa, tetrahyd-rofuraanissa, Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa, N,N-dimetyyliforma-midissa, dikloorimetaanissa, klooriformissa, bentseenissä, tolueenissa, asetonissa, metyylietyyliketonissa tai aseto-nitriilissä tai näiden liuottimien valinnaisessa seoksessa tai missä tahansa tähän reaktioon nähden inertissä liuotti- 38 81 085 messa. Reaktio voidaan suorittaa myös siten, että läsnä on epäorgaanista emästä, jonka esimerkkinä mainittakoon nat-riumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumvetykarbonaatti, natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti, tai trialkyyli-amiini, kuten trietyyliamiini, tributyyliamiini? triaral-kyyliamiini, kuten tribentsyyliamiini? orgaaninen tertiääri-nen amiini, kuten N-metyylimorfOliini, N-metyylipiperidiini, N,N-dialkyylianiliini, Ν,Ν-dialkyylibentsyyliamiini, pyri-diini, pikoliini tai lutidiini, tai orgaaninen emäs, kuten 1,5-diatsabisyklo(2,2,2)oktaani tai 1,8-diatsabisyklo- (5,4,4)undekeeni-7. Siinä tapauksessa, että emäs on nestemäinen voidaan sitä myös käyttää liuottimena. Yhdisteen (II) täten saatua silyylijohdannaista voidaan käyttää tämän sul-fonointireaktion lähtömateriaalina sellaisenaan, toisin sanoen reaktioseoksena, tai sen jälkeen, kun se on eristetty tai puhdistettu jonkin seuraavassa mainitun tunnetun menetelmän avulla.
Sulfonointireaktio tarkoittaa, että sulforyhmä liitetään yhdisteen (II) 1-asemaan, ja tämä tehdään saattamalla yhdiste (II) reagoimaan esim. rikkitrioksidin tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa. Rikkitrioksidin reaktiivisten johdannaisten esimerkkeinä mainittakoon esim. sen adduktiotuot-teet, rikkitrioksidin ja emäksen kompleksit (esim. rikkitri-oksidin ja pyridiinin, rikkitrioksidin ja trimetyyliamiinin, rikkitrioksidin ja pikoliinin, rikkitrioksidin ja lutidiinin kompleksit, jne), rikkitrioksidin ja N,N-dimetyyliformami-din, rikkitrioksidin ja dioksaanin, rikkitrioksidin ja kloo-risulfonihapon kompleksit, jne.
Tässä reaktiossa käytetään yhdisteen (II) jokaista moolia kohden noin 1...10 moolia, edullisesti noin 1...5 moolia rikkitrioksidia tai sen reaktiivista johdannaista. Reaktio-lämpötila on noin -78 °C...80 °C, edullisesti noin -20...60 °C. Reaktio voidaan suorittaa liuottimen ollessa läsnä. Tällaisissa tapauksissa voidaan käyttää yksistään tai seoksina tavanomaisia orgaanisia liuottimia, joista esimerkkeinä 39 81 085 mainittakoon vesi, eetterit, kuten dioksaani, tetrahydrofu-raani, dietyylieetteri, jne,, esterit, kuten etyyliasetaatti, etyyliformiaatti, jne.»halogenoidut hiilivedyt, kuten klooriformi, dikloorimetaani, jne., hiilivedyt, kuten bent-seeni, tolueeni, n-heksaani, jne., amidit, kuten N,N-dime-tyyliformamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, jne., tms. Reaktio sujuu tavallisesti loppuun muutamasta minuutista muutamaan tuntiin, riippuen kulloinkin käytetystä lähtöyhditeestä (II), sulfonointlaineesta, reaktiolämpötilasta ja liuotti-mesta, mutta eräissä tapauksissa kestää reaktio useita vuorokausia. Reaktion päätyttyä voidaan reaktioseokseen kohdistaa sopiva, sinänsä tunnettu puhdistus- ja erotusmenetelmä, kuten uuttaminen liuottimena, uudelleenkiteyttäminen, kro-matografointi, jne., halutun yhdisteen (I) saamiseksi halutun puhtaana.
Keksinnön mukaista yhdistettä (I) voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa asyloimalla seuraavan kaavan mukainen yhdiste
X R
H; N _j-p ( UI ) ci—^
u xSOjH
jossa kaavassa R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty.
Tämä asylointi suoritetaan saattamalla yhdiste (III) (mukaanluettuna sen eri suolat, esterit ja silyylijohdannaiset) reagoimaan asylointiaineen kanssa, jota käytetään vähintään 1 mooli, edullisesti 1,2...4 moolia yhdisteen (III) jokaista moolia kohden. Tässä reaktiossa käytettynä asylointiaineena voi joko olla orgaaninen karboksyylihappo, joka sisältää asyyliryhmän Rl (ROCOOH, jossa R°CO on asyyliryhmä, joka edellä on määritelty symbolin Rl asyloidun aminoryhmän asyy-liryhmänä) tai sen karboksyyliryhmän reaktiivinen johdannainen.
40 8 1 0 8 5
Orgaanisen karboksyylihapon reaktiivisina johdannaisina voivat olla esim. happoanhydridit, aktiiviset amidit, aktiiviset esterit, jne., joista seuraavassa esitetään eräitä esimerkkejä.
1) Happoanhydridit: happoanhydrideinä voivat olla esim. sekahappoanhydridit, halogeenivetyhapon (esim. kloorivety-hapon, bromivetyhapon), jne. kanssa, monoalkyylikarbonihap-po, alifaattinen karboksyylihappo (esim. etikkahappo, piva-lihappo, valeriaanahappo, isovaleriaanahappo, trikloorietik-kahappo, jne. ) ja aromaattinen karboksyylihappo (esim. bent-soehappo, jne), samoin kuin symmetriset happoanhydridit.
2) Aktiiviset amidit: aktiivisista amideista mainittakoon esimerkkeinä pyratsolin, imidatsolin, 4-substituoidun imi-datsolin, dimetyylipyratsolin, bentsotriatsolin, jne. amidit.
3) Aktiiviset esterit: aktiivisten estereiden esimerkkeinä mainittakoon esim. sellaiset esterit kuten metyyli-, etyyli-, metoksi-, metyyli-, propargyyli-, 4-nitrofenyyli-, 2,4-dinitrofenyyli-, trikloorifenyyli-, pentakloorifenyyli- ja mesyylifenyyliesterit, samoin kuin edellä mainittujen karboksyyl ihappojen esterit l-hydroksi-lH-2-pyridonin, N-hyd-roksisukkinimidin, N-hydroksiftaaliamidin jne. kanssa.
Orgaanisen karboksyylihapon reaktiivisen johdannaisen valinta riippuu kulloinkin käytetystä haposta. Siinä tapauksessa, että asylointlaineena käytetään vapaata karboksyylihappoa, suoritetaan reaktio edullisesti kondensaatioaineen ollessa läsnä. Tällaisten kondensaatioaineiden esimerkkeinä mainittakoon N,N *-disykloheksyylikarbodi-imidi, N-sykloheksyyli-N'-morfoiinoetyylikarbodi-imidi, N-sykloheksyyli-N'-(4-di-etyyliaminosykloheksyyli)-karbodi-imidi, N-etyyli-N'-(3-di-metyyliaminopropyyli)-karbodi-imidi, jne.
«1 81085
Asylointi suoritetaan yleensä liuottimessa, jonka esimerkkeinä mainittakoon vesi, asetoni, dioksaani, asetonitriili, metyleenikloridi, kloroformi, dikloorietaani, tetrahydro-furaani, etyyliasetaatti, Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-dime-tyyliasetamidi, pyridiini ja muut tavanomaiset orgaaniset liuottimet, jotka eivät vaikuta reaktioon. Näistä liuottimista voidaan hydrofiilisia liuottimia käyttää yhdessä veden kanssa.
Asylointi voidaan myös suorittaa emäksen ollessa läsnä. Emäksen esimerkkeinä mainittakoon alkalimetallikarbonaatti, trialkyyliamiini (esim. trimetyyliamiini, trietyyliamiini, tributyyliamiini, N-metyylimorfoliini ja N-metyylipiperi-diini, jne), Ν,Ν-dialkyylianiliini, N,N-dialkyylibentsyyli-amiini, pyridiini, pikoliini, lutidiini, 1,5-diatsabisyk-lo(4,3,0)nonan-5-eeni, 1,4-diatsabisyklo(2,2,2)oktaani, 1,8-diatsabisyklo(5,4,4)undekeeni-7 , jne. Emästen ja edellä mainittujen kondensaatioaineiden joukosta voivat nestemäiset yhdisteet myös samalla toimia liuottimena. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen, mutta reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttämällä reaktioseos huoneenlämpöön, ja reaktio sujuu loppuun muutamasta minuutista useaan kymmeneen tuntiin.
Saatu yhdiste (I) voidaan eristää ja puhdistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. konsentroimalla, muuttamalla nesteen luonne happamesta emäksiseksi tai päinvastoin, vaihtamalla liuotin, uuttamalla liuottimena, kiteyttämällä, uudelleen-kiteyttämällä, fraktionoidusti tislaamalla, kromatografoi-malla, jne.
Kun lähtöyhdisteen (III) tai sen suolan ja/tai asyloinnissa käytetyn asylointiaineen molekyylissä on epäsymmetrinen hiiliatomi, voidaan stereoisomeerejä käyttää joko yksistään tai seoksina. Jos asylointi johtaa kahden tai useamman ste-reoisomeerisen yhdisteen muodostumiseen, voidaan eri stereo-isomeerit tarpeen vaatiessa eristää ennestään tunnetulla tavalla, esim. pylväskromatografoimalla, uudelleenkiteyttä-mällä, jne.
42 81 085
Yhdisteen (I) ryhmä R voidaan muuttaa toiseksi ryhmäksi samalla, kun tämä yhdiste (I) säilyttää 1-sulforyhmänsä, mikä johtaa keksinnön mukaisen erään toisen yhdisteen muodostumiseen. Jos esim. R on asetometyyli, metaanisulfonyyli-oksimetyyli, jodimetyyli, jne., voidaan se muuttaa toiseksi halutuksi ryhmäksi suorittamalla reaktio nukleo£iilisen reagenssin kanssa. Käytettäviksi soveltuvista nukleofiili-sista aineista mainittakoon esimerkkeinä alkyyli*-tiolit, aryyli*-tiolit, heterosykliset* tiolit, pyridiini*, jne., ja ne voivat muodostaa halutut yhdisteet (I), jossa R on subs-tituoitu tiometyyli, kvaternäärinen ammonium*-metyyli, jne. Alkyyli*, aryyli*, heterosyklinen* ryhmä ja kvaternäärinen ammonium* näissä nukleofiilisissa aineissa ovat samat kuin edellä on määritelty. Reaktio suoritetaan edullisesti vesi-liuoksessa tai veteen sekoittuvassa liuottimessa, kuten asetonissa, asetonitriilissä, N,N-dimetyyliformamidissa, jne., tai veden ja tällaisen veteen sekoittuvan liuottimen seoksessa. Eräissä tapauksissa voi olla eduksi lisätä emästä, kuten alkalikarbonaattia, alkalifosfaattia, jne.. Reak-tiolämpötila on yleensä rajoissa 20...100 °C. Saatu yhdiste (I) voidaan eristää ja puhdistaa soveltamalla sinänsä tunnettua menetelmää ja sama koskee niitä yhdisteitä, jotka on saatu sulfonoimalla tai asyloimalla.
Jos täten saadussa keksinnön mukaisessa yhdisteessä (1) on suojaryhmä, voidaan tämä tarpeen vaatiessa poistaa. Suoja-ryhmä voidaan poistaa tavanomaisin menetelmin, esim. käyttämällä happoa, emästä tai hydratsiinia, pelkistämällä ja käyttämällä iminohalogenointiainetta ja tämän jälkeen tarpeen vaatiessa iminoeetteröintiainetta ja lopuksi hydrolysoimalla. Suojaryhmän poitamismenetelmän valinta riippuu kulloinkin poistettavasta suojaryhmästä. Poistettaessa suojaryhmä hapon avulla voidaan happoina käyttää epäorgaanisia happoja, kuten kloorivetyhappoa, rikkihappoa, fosforihappoa, jne., ja orgaanisia happoja, kuten muurahaishappoa, etikka-happoa, tr ifluorietikkahappoa, propionihappoa, bentseenisul-fonihappoa, p-tolueenisulfonihappoa, jne., samoin kuin hap-
II
« 81085 pamia ioninvaihtohartseja, jolloin hapon valinta riippuu kulloinkin käytetystä suojaryhmästä ja muista olosuhteista. Poistettaessa suojaryhmä emäksen avulla voidaan emäksinä käyttää epäorgaanisia emäksiä, kuten alkalimetalli- (esim. natrium-, kalium-, jne) tai maa-alkalimetalli- (esim. kalsium-, magnesium-, jne) hydroksideja, karbonaatteja, ja edelleen orgaanisia emäksiä, kuten metallialkoksideja, orgaanisia amiineja, kvaternäärisiä ammoniumsuoloja, samoin kuin emäksisiä ioninvaihtohartseja, jolloin emäksen valinta riippuu kulloinkin poistettavasta suojaryhmästä ja muista olosuhteista.
Siinä tapauksessa, että suojaryhmä poistetaan hapon tai emäksen avulla liuottimessa, käytetään yleensä hydrofiilista orgaanista liuotinta, vettä tai liuotinseosta.
Poistettaessa suojaryhmä pelkistämällä voidaan pelkistäminen suorittaa metallin, kuten tinan tai sinkin, tai metalliyh-disteen, esim. kromidikloridin tai kromiasetaatin ja orgaanisen tai epäorgaanisen hapon, esim. etikkahapon, propioni-hapon tai kloorivetyhapon yhdistelmän avulla,tai voidaan myös soveltaa katalyyttista pelkistämistä hydraavan metalli-katalysaattorin ollessa läsnä, riippuen kulloinkin poistettavasta suojaryhmästä ja muista olosuhteista. Katalyyttisessa pelkistämisessä käytettyjen katalysaattoreiden esimerkkeinä mainittakoon platinakatalysaattorit, kuten plati-nalanka, platinasieni, platinamusta, platinaoksidi, kolloidinen platina, jne., palladiumkatalysaattorit, kuten palla-diumsieni, palladiummusta, palladiumoksidi, palladiumilla käsitelty bariumsulfaatti, palladiumilla käsitelty barium-karbonaatti, palladioitu hiili, palladiumia sisältävä pii-happogeeli, kolloidinen palladium, jne., nikkelikatalysaat-torit, kuten pelkistetty nikkeli, nikkelioksidi, Raney-nik-keli, Urushihara-nikkeli, jne., tms.
Pelkistettäessä metallin ja hapon avulla käytetään metalliyh-distettä, kuten raudan, kromin, jne., yhdistettä ja epäor- 44 81085 gaanista happoa, kuten kloorivetyhappoa, tai orgaanista happoa, kuten muurahaishappoa, etikkahappoa tai propionihap-poa. Suojaryhmän poistaminen pelkistämällä suoritetaan y-leensä liuottimessa, jolloin tällaisessa katalyyttisessa pelkistämisessä edullisesti käytettävistä liuotteista mainittakoon esimerkkeinä alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propyylialkoholi, isopropyylialkoholi, jne., etyyliasetaatti, jne. Pelkistäminen metallin ja hapon avulla tehdään edullisesti vedessä, asetonissa tai muussa senkaltaisessa, mutta jos happo on nestemäistä, voi se myös toimia liuottimena.
Soveltamalla niitä menetelmiä, joissa käytetään happoa tai emästä tai pelkistämistä, tapahtuu reaktio yleensä joko jäähdyttäen tai lämmittäen.
Siinä tapauksessa, että suojaryhmä poistetaan suorittamalla reaktio iminohalogenointiaineen kanssa ja sitten iminoeet-teröintiaineen kanssa ja tarpeen vaatiessa tämän jälkeen hydrolysoimalla, voidaan iminohalogenointlaineena käyttää esim. fosforitrikloridia, fosforipentakloridia, fosforitri-bromidia, fosforioksikloridia, tionyylikloridia, fosgeenia, jne. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen, mutta reaktio suoritetaan tavallisesti huoneenlämmössä ja mahdollisesti jäähdyttäen. Muodostunut reaktiotuote saatetaan sitten reagoimaan iminoeetteröintiaineen kanssa, jona voidaan käyttää alkoholeja ja metallialkoksideja. Alkoholeista mainittakoon alkanolit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli, n-butanoli, tert-butanoli, jne, samoin kuin ne yhdisteet, joissa edellä mainittujen alkoholien alkyyliosat on substi-tuoitu alkoksiryhmällä, jona voi olla esim. metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, jne. Metallialkoksideista mainittakoon alkalimetallialkoksidit, kuten natriumalkoksi-dit, kaliumalkoksidit, jne., ja maa-alkalimetallialkoksidit, kuten kalsiumalkoksidit, bariumalkoksidit, jne., jotka on johdettu edellä mainituista alkoholeista.
li 45 81 085
Siinä tapauksessa, että suojaryhmä on tähde, joka on kotoisin orgaanisesta karboksyylihaposta, ja substituentti, kuten vapaa amino, hydroksyyli, merkapto, karboksyyli tai sulfo-ryhmä on liittynyt karboksyylitähteen karbonyylin viereiseen hiiliatomiin, suoritetaan edullisesti alkukäsittely tällaisen substituentin viereisen ryhmän vaikutuksen korostamiseksi ja karbonyyliryhmän reaktiviteetin suurentamiseksi ennen suojanpoistamisreaktiota. Tämä havainnollistetaan esim. tapauksella, jossa karbonyylin viereisen hiiliatomin substituentt ina on vapaa aminoryhmä. Tässä tapauksessa suojaryhmä voidaan poistaa muuttamalla aminoryhmä tioureidoryhmäksi ja tämän jälkeen deasyloimalla, tai soveltamalla mitä tahansa muuta tunnettua menetelmää peptidisidoksen lohkaisemiseksi. Reaktion lämpötila ei ole kriittinen, vaan se valitaan riippuen kulloinkin esiintyvästä suojaryhmästä ja suojanpoista-mismenetelmästä, vaikka reaktio edullisesti suoritetaan lievissä olosuhteissa, esim. jäähdyttäen tai lämmittäen.
Jos edellä mainituissa reaktioissa R ja/tai R* on karbok-syylipitoinen ryhmä, voidaan tämän karboksyyliryhmän johdannainen muuttaa vastaavaksi vapaaksi karboksyyliyhdisteeksi, ja tämäkin tapaus lankeaa tietenkin keksinnön piiriin.
Täten saatu suojastaan vapautettu yhdiste (I) voidaan muuttaa halutuksi suolaksi ennestään tunnetulla tavalla, kuten edellä mainittiin.
Sulforyhmän sisältävä yhdiste (I) voi yleensä reagoida emäksen kanssa suolojen muodostamiseksi. Täten voidaan yhdiste (I) saada suolana, ja täten saatu suola voidaan edelleen muuttaa vapaasen muotoon tai toiseksi suolaksi. Vapaana muotona saatu yhdiste (I) voidaan muuttaa sen suolaksi. Suolana saatu yhdiste (I) voidaan muuttaa vapaaseen muotoon esim. hapon avulla. Happona voidaan edullisesti käyttää esim. epäorgaanista happoa, kuten kloorivetyhappoa, rikkihappoa tai fosforihappoa, tai orgaanista happoa, kuten muurahaishappoa, etikkahappoa tai p-tolueenisulfonihappoa, 46 81 085 riippuen kulloinkin käytetystä suolasta ja muista olosuhteista. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää hapanta ioninvaih-tohartsia tms. Liuottimena voidaan yleensä käyttää hydro-fiilista orgaanista liuotinta, kuten asetonia, tetrahydro-furaania, metanolia, etanolia, dioksaania jne, vettä tai liuotinseosta. Reaktio suoritetaan tavallisesti huoneenlämmössä, mutta se voidaan myös suorittaa jäähdyttäen tai lämmittäen. Reaktioajan pituus riippuu kulloinkin käytetystä haposta ja liuottimesta ja valitusta reaktiolämpötilasta, ja yleensä on edullista saattaa reaktio sujumaan loppuun lyhyessä ajassa. Vapaana muotona saatu yhdiste (I) voidaan eristää tunnetulla tavalla, kuten edellä on selitetty.
Keksinnön mukaan käytettävää lähtöyhdistettä (II) voidaan valmistaa soveltamalla esim. seuraavia menetelmiä tai analogisia menetelmiä.
Il *y 81085
Menetelmä 1) H,nJJ_jLcOiCHi ArCHaOCOC/ ArCHaOCONH J_6-CO.CH* OT^CH^OCH, 0 KCH^OCft () OCH« (V) OCH»
H H
KjSjO» ArCHaOCONH^f i^COaCHa H, a>tt. 77
HiNvf—rC0XHi **νΐ0Ί*η,Η t*·? R>—aCHa
J ΝΉ suojaryhmän _NH
^ liittäminen ^ 01) 01)
Menetelmä 2)
H H H H
ArCHaOCONHvf s^COaCHa NaBH., ArCHiOCONH^_i^CHaOH
tr —* tr ^ ba-Qoca ta-Ooca (?) 0£a (B) o^h, CHjCOC/ ArCHöCONHj?_'LcHjOCOCa K,S|0* -' & CHa^OCHa (1 > ooh A rCHaOCONH j *LcHaOCOCHa Ha HaN S^pCHaOCOCH, ίί ^ P> (a) (a) 48 81 085 H ti asylointi tai ^ KP. CHaOCOCHa s uo j aryhmän \ N,, liittyminen (/ (a) *
Menetelmä 3)
H H
O CH\NHNHj HaNv- ^CO£Ha —' Pv ö ,_Nv ^Hj-O-OCH, & tHa/YoCHa f=* (ϊΐν) / (h) OCH, OCHj
H H
asylointi tai kl/ * *.CO?CH3 NaBH1* ----> "ύ-γ --> suojaryhmän __ liittäminen Cr \ <nj bHP>0CH) οά« R1'? ? CH OH CHjSOiC/ K'? ? CHaOSOaCH3 KaSaO« ^—Y ---—f ^ rf—K Jr-t* ^Ha^VOCH. . . tHa/^OCHa ovi) “>=/ (mj y=*
OCH, OCHa N--N
R1'*? ^, CHaOSOaCHa .Nai R*'J? ?^CHai Νβδ/^Η x:—r —-* 7—r J—"h J,—nh (W0 (XR)
N—N
P» “· (Π)
Menetelmä 4)
NkH %r H2NXH ” Ar . . R>s^/r
Pd^ ' — I ^syioniiJi--* T f
_N )—N„ tai suoja- i—NH
H (P H ryhngn cf H
(XXI) (XXII) liittäminen (XXHI)
Menetelmä 5) 49 81 085 N,? itcHiCHCOCHa). Hi H,nJ? P^CH,CH(OCH, ),
τ~τ tpt r~X
J N rf Nn ° 'CH,/>0CH, 'CH,-/>0CH, ano ai») / OCH, OCH,
R1|H H
. as_y.lojntL.tai-». 'η-^-CHiCH(OCH,)« K,S*Oe suojaryhmän __jy liittäminen (j \ C H,-/^- OCH 3 (XXVI) / OCH, K'” V-CH.CHCOCHä)· ÄCOH _? CHiCHO Jones -hapetus χί —* rl —
(Ϋ P' (f H
(X»l) (öä) rX*_P CH,CO,H CH2N, Rl^P_P,CHiCO.’CH, J—N» J—% am. (in)
Menetelmä 6)
H H H H
ArOCHaCONH = . Ar K,S,Oa ArOCHaCONH τ Ar
Pv ' * J=i an;taK}-0CH (ia)
OCH
Menetelmä7) R»'P P COiCHi KiSiOe R1' P Pco,ch3 V» -___ V; J> . . -> (T“ v , ^Xh^OCH, (HB) och/ so . 81085
Menetelmä 8) R«lj ^CHaOH CHj-ZySOiC/ R1'? jLcHa ()SOa-/>-CHj tr cr ^ σ \:h2-0-ochs hia^Q-ocHa (XU) / (ΧΠ1Υ) OCHi UCHj H H , H H _
Nai Rl' = f^Cii Λ NaMj Rl^i i^CHaNa -*· P-y -9· ]-y
J--N J-N
>:h2^-ochj \:H,/yocH, (im) (jT (ΧΠΥΙ) (r
Ha Rl/ ^ ? CHaNHa CHaCOC/ ^CHxNHCOCHa ^ pr —·ρτ ^Ha-Q-OCHa CHa^Q-OCH, <«»> «S, (nBi) d&.
H H
KaSaOe i CHiNHCOCHa
— P
(xxax) li
Menetelmä 9) si 81085 0^>H CO2C-3 Q^W C°2CH3 O J— N. ,—\ O J— N .—v O CH2-O-0CH3 0 CH2-O-0CH3 och3 och3 (XIV) (XL) 3.4- cis-muoto 3, 4~traHS-muoto H2Nv_.-C02ch3 asylointi tai R1' .C02CH3
✓ — N * J I
o >H2-(TV OCH3 suojaryhmän 0^~ N> )=-^ liittäminen ^H2\^-OCH3
och3 EL
(XLI) (XLII) OCH3 3.4- trans -muoto 3,4-££ajis -muoto K e o R1',_,co2CH3 K2S2°8 Ί-1
J— N
σ h (XLm) 3.4-trans -muoto Menetelmä 10)
1. H H , I »H H
R S-Y CH2J NaBH3CN R 4_L CH3 J_n · -* Li 0 VCH2-^-OCH3 ^CHr^^-OCH3 OCH3 OCH-i (XXXV) (XLIV) ni' h h cho K2S2°8 R V_Y 3 (T~nh (XLV)
Menetelmän) 52 8 1 0 8 5 r1'J_“ ch20h OiNH r1 J_XCH2n^)0 ^ —5—* n o O 'CHj-Q-OCHj ° 'CH2-p-OCH3 (XVI) °Ch3 (XLVI) 0CH3 R1’ H H CH NH NH2NH2 · H20 n—V 2 2 - Π ^ O '‘CH2-^-jOCH3 OCHo
(XXXVII) J
Menetelmä 12)
.Ar T2 jf 11 Et3N
„A„, * Φ —> Λ“· ~χ~* och3 n 2) £ojc:h2coci ö 0
(XLVII) (XLvm) T
och3 (XLIX) o fiiYÄSN ? H jT 1J CH3NHNH2 ArCH2OCONH H H rt^Ar '"S—V^CH3-* 'i-r'0 H3 o 1_ 2) ArCH2OCOCl ] 0 Yjl °' N 'ζχ •^OCH-j ^OCH3 (L) (LI) -!-3 i ArCH2OCONH H H? Ce (N03) 4 · 2:NH4N03 2) Me2S N—CH3 —--» 0 N Ok OCH·} (LII) 3 li 53 81 085 H H ? 1) H9, Pd-C R1' H H ?
ArCHoOCONH. “ “ JL 2 r 2 LH3
J,—Nh asylointi J-—NH
O tai suoja- 0 ryhmän (LIU) .liittäminen (LIV)
Menetelmä 13)
H H
ArCH2OCONH £ = ^C02CH3 K2C03 J = i N „ CH2-\I/- 0CH3 (v) och3
ArCHoOCONH ** “ C02H D (C0C1)2 ^ ^ 2) EtOH *
J—N
ϋ v ch2-^-och3 (LV) OCH3
ArCH2OCONH f J C02Et D K2S2°8
Cf 2) H2, Pd-C ^
Vch2“^-och3 (LVI) OCH3 „ M H H i-4..4.-r1'hh CO^Et H2N ^ -_^CQ2Et asylointi ta^ 2Lt
>-Nh suojaryhmän J—NH
0 liittäminen (LVII) (Lvm) 54 81 085
Menetelmä 14)
ArCH2OCONH^ * C02CH3 K2C°3 > 0Kh (VI)
H H (CH3)2NH
ArCH^OCONH - C05H J * »
Ύ~Υ DCC
(LIX)
ArCH2OCONHj f CONtCHg);
cT"NH
(LX) 1) H2, Pd-C R1' Ϊ “ CON(CH3)2 2) -:-*
Asylomti tai J.—NH
suojaryhmän 0 liittäminen (LXI)
Menetelmä 15)
CH2NH2 / 1) Et,N
.Ar , » --f->
/ + ·ζΤ 3 * N 2) O
0HC OCH, ch2_ö-och3 O^NCH2COCl 3 CH3O o (LXII) (LXIII) (LXIV)
II
55 81 085 o o
(ί^Λ H H/Ar H H
ΟγΝ -f H2,Pd-C QQn ä_y:H2CH2Ar
O J—N ^ O 1—N
° CH2-^- OCH3 ° NCH2^^-0CH3 och3 och3 (LXV) (LXVI) 1) ch3nhnh2 h h 1 - h h -» H2n^:. ^ CHoCHoAr asylointi R·1 = CH,CH0Ar 2) ArCH2OCOCl 'f --+ |
3) K2S20H tai suojaryhmän i_N
228 O liittäminen u H
4) H2, Pd-C
(LXVII) (LXVm)
Menetelmä 16)
ArCH?OCQNH^ fj:02CH3 NH^OH ArCH2OCONH - y£ONH2 XX * y-m o H o (VI) (LXIX) 1) H2, Pd-C 1' 2 R £ONH2 Γ*. . Y~f
' asylointi tai N
suojaryhmän ‘0 H
liittäminen (LXX) t 56 8 1 0 8 5
Menetelmä 17) 1) LiN(isoPr)2 N3\__^\ 2) CH3O-S02N3 trans-imioto (LXXI) (LXXII) 1i N3 CH2COoCH, 1) Jones_haDetus ^_»·' 2. λ i
2> CH2N2 * 0UH
trans-muoto (Lxxnr) 1) H2,Pd-C R1' ..CH2C02CH, 2) * ^r~l
Asylointi tai ^—Njj suoj aryhmän liittäminen trans-mnntn (LXXIV) 57 81 085
Edellä mainituissa kaavoissa Ac on asetyyli, Et on etyyli,
Me on metyyli, iso-Pr on isopropyyli, Ar on aryyli, R1' on asyloitu tai suojattu aminoryhmä, DBU on 1,3-diatsadisyklo-(5,4,0)-undekeeni, ja DCC on disykloheksyylikarbodi-imidi.
Edellä mainituissa menetelmissä 1...17 käytettyinä lähtö-materiaaleina ovat esim. cis-3-amino-l-(2,4-dimetoksibent-syyli)-2-okso-atsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteri (IV), joka on selitetty julkaisussa J. Am. Soc., 99, 2352 (1977) , cis-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-3-ftali-imido-2-okso-atsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteri (XIV), joka on selitetty JP-kuulutusjulkaisussa nro 136694/1976, cis-3-at-sido-4-fenyyli-2-oksoatsetidiini (XXI), joka on selitetty julkaisussa J. Org. Chem., 34, 1477 (1969), cis-3-atsido-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-4-(2,2-dimetoksietyy li)-2-okso-atsetidiini (XXIV), joka on selitetty julkaisussa J. Am. Chem. Soc., 101, 4730 (1979), cis-l-(3,4-dimetoksibentsyy- 1i)-3-fenoksiasetamido-4-fenyyli-2-oksoatsetidiini (XXXI), joka on selitetty julkaisussa Synthesis 1979, 543, ja 2,2-dimetyyli-l-atsa-3-oksadisyklo(4,2,0)oktan-8-oni (LXXI), joka on selitetty julkaisussa J. Am.Chem. Soc., 100, 313 (1978) . Nämä esimerkit eivät rajoita lähtömateriaalien valintaa, vaan voidaan käyttää mitä tahansa yhdistettä, joka täyttää tämän keksinnön tarkoitusperät. Näiden lähtömateriaalien esimerkkejä esitetään seuraavissa vertailuesimerkeis-sä.
Keksintö havainnollistetaan yksityiskohtaisemmin seuraavassa esimerkkien ja vertailuesimerkkien avulla, mutta on muistettava, että nämä esimerkit on esitetty pelkästään keksinnön havainnollistamiseksi, mutta ei sen rajoittamiseksi, joten voidaan ryhtyä monenlaisiin vaihteluihin keksinnön ajatuksesta ja tavoitteista poikkeamatta.
Seuraavissa vertailuesimerkeissä ja esimerkeissä suoritettiin eluointi pylväskromatografoinnissa havaitsemalla TLC
se 81085 (Thin Layer Chromatography). TLCsssä käytettiin toiminimen Merck esipinnoitettua TLC-levyä 6OF254* kehitysliuotintä, joka oli sama kuin pylväskromatografoinnissa käytetty elu-entti, ja UV-ilmaisinta. Otettiin talteen ne fraktiot, jotka sisälsivät halutun yhdisteen, ja joiden täplä muuttui punai-senpurppuranväriseksi ninhydriinillä, kun siihen suihkutettiin 48-prosenttista HBr:a ja sitten hydrolysoitiin lämmittämällä .
Siinä tapauksessa, että käytettiin kahta erilaista liuotinta kehitysliuttimena, käytettiin ensin selitettyä liuotinta eluointiin ja sivutuotteen poistamiseksi pylväästä, ja toista selitettyä liuotinta käytettiin halutun tuotteen eluointiin, ellei erikoisesti ole mainittu mitään muuta. Yhdiste kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla, ellei muuta nimenomaan sanota. Puhdistettaessa pylväskromatografoimalla ja käyttämällä hartseja "Amberlite" tai "Sephadex", käytettiin eluenttina esimerkeissä ja vertailuesimerkeissä ensin vettä, ja sitten etanolin vesiliuosta yhä suurempana konsen-traationa, ellei muuta nimenomaan mainita.
"Amberlite”-harsi on tuote, jota valmistaa Rohm & Haas Co, USA. "Dowex" on tuote, jota valmistaa The Dowe Chemical Co, ja "Sephadex” on toiminimen Pharmacia Fine Chemicalsin valmistama tuote. Kaikki lämpötilat ovat korjaamattomia, ja prosenttimäärät ovat painoprosentteja, lukuunottamatta liuottimien yhteydessä, joissa tapauksissa kaikki prosenttimäärät perustuvat tilavuuteen. Esitetyt PMR-spektrit mitattiin käyttämällä tyyppiä "Varian Model EM 390 (90 MHz) tai T60 (60 MHZ)"-tyyppistä spektrometriä, jossa sisäpuolisena tai ulkopuolisena vertailuna on tetrametyylisilaani ja kaikki 6 -arvot ovat miljoonasosia (ppm). Symboli s tarkoittaa singlettiä, d dublettia, q kvartettia, ABq AB-tyyppistä kvartettia, t triplettiä, dd kaksoisdublettia, m multiplet-tiä, sh olaketta, br leveää ja J liitäntävakiota. Esimerkeissä ja vertailuesimerkeissä esiintyvien symbolien merkitykset ovat seuraavat: li 59 81 085 mg = milligramma g = gramma ml = millilitra 1 « litra decomp = hajoaa ppm = miljoonasosia mmol = millimooli M = molaarinen (konsentraatio)
Hz = hertsi
Ph = fenyyli
Me = metyyli
Et = etyyli ca. = noin °C = Celsiusaste max = maksimi NMR = ydinmagneettinen resonanssispektri (PMR) IR = infrapuna-adsorptio DMSO = dimetyylisulfoksidi D2O = raskas vesi
Koe
Seuraavassa esitetyt taulukot osoittavat keksinnön eräiden tyypillisten yhdisteiden (I) estäviä minimikonsentraatioita, jotka on saatu esimerkeissä.
Menetelmä
Kokeiltujen yhdisteiden estävät minimikonsentraatiot määritettiin agar-laimennusmenetelmän mukaan, jolloin kokeiltavien yhdisteiden 1,0 ml vesiliuos laimennettiin sarjassa laimentamalla ja kaadettiin kokeilu-petrimaljoihin, minkä jälkeen maljaan kaadettiin 9,0 ml "Trypticase Soy"-agaria ja sekoitettiin. Sekoitetulle agarilevylle siveltiin yksi silmukallinen bakteerisuspensiota (noin 10® CFU/ml). Haudottiin 37 °C:ssa yli yön, minkä jälkeen kokeiltujen yhdistei- «o 81085 den pienin konsentraatio, joka ilmeisesti aiheutti koemikro-organismin kasvun täydellisen estymisen, otettiin estävän minimikonsentraation arvoksi.
Koeorqanismit (1) Enterobacter cloacae IFO 12937 . (2) Klebsiella pneumoniae TN 1711
Tulokset (mg/ml)
Mikro-organismia
Yhdiste (1) (2)
Esimerkki nro 65 6,25 0,2
Esimerkki nro 6B 3,13 0,78
Esimerkki nro 72 1,56 -
Esimerkki nro 133 1,56 0,39
Esimerkki nro 136 - 1,56
Esimerkki nro 138 - 6,25
Esimerkki nro 144 6,25 3,13
Esimerkki nro 147 3,13 0,39
Esimerkki nro 158 3,13 6,25
Esimerkki 1 natrium-cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatin syn-isomeeri
Liuokseen, jossa on 201,9 mg cis-3-(2-(2-klooriasetamido- 4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)- 2-oksoatsetidiini- 4-karboksyylihapon metyyliesterin syn-isomeeria 3,5 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisätään 159,2 mg pyridiinin ja rikkitrioksidin kompleksia, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 5 vuorokautta. Tämän jälkeen lisätään vielä 80 mg ei 81085 pyridiinin ja rikkitrioksidin kompleksia, ja sekoittamista jatketaan edelleen 2 vuorokautta. Reaktioseokseen lisätään 50 m.1 eetteriä, minkä seurauksena liukenemattomat komponentit jähmettyvät. Pinnalle nouseva eetterikerros dekantoidaan ja lisätään vielä eetteriä liukenemattomien komponenttien pesemiseksi. Eetterikerros dekantoidaan jälleen, ja jäännöksenä saadut liukenemattomat komponentit liuotetaan 5 ml:aan vettä. Saatu liuos suodatetaan ja suodos kaadetaan Dowex 50W-hartsia (Na-muotoa) sisältävän pylvään läpi. Eluentti lyofiloidaan ja lyofilisaatti liuotetaan minimimäärään vettä, minkä jälkeen puhdistetaan kromatografoimalla pylväässä, jossa on Amberlite XAD-II-hartsia, ja lyofiloidaan jälleen, jolloin saadaan natrium-cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiat-solyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR vKBrcm-1: 3400, 3225, 1780, 1735, 1670, 1055.
max PMR (d^-DMSO, ppm) 3.6 (s ,-COOCH3) , 3.84 (s, =N-OCH2>, 4.29 (s,C1-CH2-) , 4.45(d,J=6Hz,C4~H), 5.38(d.d,J=6,8Hz,C,-H) , 7.23(s, V), M LI - — — 9.41 (d,J=8Hz, ) .
Esimerkki 2 natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoks i-iminoasetamido)-4-metoks ikarbonyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeri Jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään 23,85 mg natrium-monometyyliditiokarbamaattia 2 ml:aan vesiliuosta, jossa on 85 mg natrium-cis-3-2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metoksikarbonyyli- 1-sulfonaatin syn-isomeeria. Sekoittamista jatketaan huoneenlämmössä 40 minuuttia, minkä jälkeen lisätään vielä 7 mg natrium-mono-rnetyyliditiokarbamaattia. Sekoittamista jatketaan vielä 30 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseos suodatetaan ja suodos pestään eetterillä. Vesikerros puhdistetaan kromatografoimalla pylväässä, jossa on Amberlite-XAD-II-hartsia, minkä 62 81 085 jälkeen lyofiloidaan, jolloin saadaan natrium-cis-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metoksi-karbonyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR v KBrcm”1: 3350, 1775, 1055.
max PMR (d6-DMSO, ppm): 3.61(s,-COOCH3), 3.öl(s,=N-OCH3), 4.4 5 (d,J=6Hz,C4-H) , 5.35(d.d,J=6,8Hz, C--H) , 6.56(s, V) , 7.1 (br.s,-NH2) , 9.33 (d , J=8Hz , y?N)·
Esimerkki 3 natr ium-cis-4-asetoksimetyyli-3-(2-(2-klooriasetamido-4-t iatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini- 1- sulfonaatin syn-isomeeri
Liuokseen, jossa on 418 mg cis-4-asetoksimetyyli-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)- 2- oksoatsetidiinin syn-isomeeria 3 ml:ssa N,N-dimetyylifor-mamidia, lisätään 318 mg pyridiinin ja rikkitrioksidin kompleksia, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 24 tuntia. Lisätään vielä 159 mg pyridiinin ja rikkitrioksidin kompleksia, ja sekoittamista jatketaan 48 tuntia, minkä jälkeen vielä kerran lisätään 159 mg tätä kompleksia ja sekoittamista jatketaan edelleen 70 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseok-seen lisätään eetteriä, minkä seurauksena liukenemattomat komponentit jähmettyvät. Eetteri dekantoidaan ja eetteriä lisätään vielä kerran liukenemattomien komponenttien pesemiseksi, jotka sitten kootaan suodattamalla. Kootut kiteet liuotetaan 5 ml:aan vettä ja liuos suodatetaan. Suodos kaadetaan Dowex 50W-hartsin Na-muotoa sisältävän pylvään läpi. Pylväästä tulevan effluentin lyofilisaatti liuotetaan 5 ml saan vettä, minkä jälkeen puhdistetaan kromatografoimalla Amberlite-XAD-II-hartsia sisältävässä pylväässä ja lyofiloi-daan, jolloin saadaan natrium-cis-4-asetoksimetyyli-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
n 63 81 085 IR vKBrcm"1: 3400, 3250, 1760, 1665, 1045.
max PMR(d6~DMSO, ppm): 1.95 (s ,-OCOCH.J ) , 3.83(s,=N-OCH3), 3.8-4.4(m,C4-H & -C^OCO), 4.3(s,C1CH2-), 5.15 (d.d, J=4 .5,8Hz,C,-H) , 7.3(3,^) , NH_ J ** 9.3 (d,J=8Hz , .
Esimerkki 4 natrium-cis-4-asetoksimetyyli-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeri Jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään 41 mg natrium-monometyyliditiokarbamaattia 4 ml:aan vesiliuosta, jossa on 150 mg natrium-cis-4-asetoksimetyyli-3-(2-(2-klooriasetarai-do-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatseti-diini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 30 minuuttia, minkä jälkeen lisätään vielä 10 mg natrium-monometyyliditiokarbamaattia. Sekoittamista jatketaan edelleen 30 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseos suodatetaan. Suodos pestään eetterillä ja vesikerros puhdistetaan kromatografoimalla Amberlite-XAD-II-hartsia sisältävässä pylväässä, minkä jälkeen lyofilisoidaan, jolloin saadaan natrium-cis-4-asetoksimetyyli-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR νΚΒΓ^-1: 3425, 3300, 1760, 1660, 1050.
max PMR(dg-DMSO, ppm): 1.94(s,-OCOCH3), 3.78(s,=N-0CH3), 3.9-4.4(m,C.-H & -CH_OCO), 5.15(d.d, ’ *· Q u J=4.5,8Hz,C3-H) , 6.66(s,“jr ), 7.1(br.s, -NH2), 9.2 (d,J=8Hz , N^T7j) -
Esimerkki 5 natrium-cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-(l-metyyli-5-tetratsolyylitiometyyli)- 2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-(1-metyyli-5-tetratsolyylitiometyyli)- 2-oksoatsetidiinia 2 64 81 085 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisätään 137 mg pyridiinin ja rikkitrioksidin kompleksia, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 24 tuntia. Lisätään vielä 70 mg pyridiinin ja rikkitrioksidin kompleksia, ja sekoittamista jatketaan edelleen 2 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisätään eetteriä, minkä seurauksena liukenemattomat komponentit jähmettyvät. Eetteri dekantoidaan ja lisätään enemmän eetteriä liu-kenematomien komponenttien pesemiseksi, minkä jälkeen nämä komponentit kootaan suodattamalla. Kootut kiteet liuotetaan 15 ml:aan vettä ja suodatetaan. Suodos kaadetaan Dowex 50W-hartsin Na-muotoa sisältävän pylvään läpi. Efluentti lyofi-lisoidaanja lyofilisaatti liuotetaan 5 ml saan vettä, puhdistetaan kromatografoimalla Amberlite-XAD-II-hartsia sisältävässä pylväässä ja lyofilisoidaan jälleen, jolloin saadaan natrium-cis-3-bentsyylioksikarboksarnido-4-(l-metyyli-5-tetratsolyylitiometyyli)- 2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaattia.
IR vKBrcm‘1: 3300, 1775, 1690, 1055.
max ' PMR (dg-DMSO, ppm) s 8.87(s,-NCH3), 3.8-4.3(m,C4-H & CH2S-), 4.96(d.d,J=5,10Hz,C3-H), 5.1 (s,-CH20-), 7.35(s,-C6H5), 8.16(d,J= 10Hz , -Nil) .
Esimerkki 6 natrium-cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metoks ikarbonyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatin anti-isomeeri
Liuokseen, jossa on 202 mg cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini- 4-karboksyylihapon metyyliesterin anti-isomeeria 3,5 mlsssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisätään 159 mg pyridiinin ja rik-kitrioksidin kompleksia, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 4 vuorokautta. Lisätään vielä 80 mg pyridiinin ja rikkitrioksidin kompleksia, ja sekoittamista jatketaan vielä 1 vuorokausi. Tämän jälkeen lisätään 50 ml eetteriä, jolloin muodostuu siirappimainen sakka. Pinnalle nouseva eetteriker- 65 81 085 ros dekantoidaan ja enemmän eetteriä lisätään sakan pesemiseksi. Eetterikerros dekantoidaan jälleen ja jäljellä oleva siirappimainen sakka liuotetaan 6 ml:aan vettä. Liuos suodatetaan, minkä jälkeen suodos kaadetaan Dowex 50W-hartsin Na-muotoa sisältävän pylvään läpi. Pylväästä tulevan efflu-entin lyofilisaatti liuotetaan minimimäärään vettä, minkä jälkeen puhdistetaan kromatografoimalla Amberlite-XAD-II-hartsia sisältävässä pylväässä ja lyofilisoidaan, jolloin saadaan natrium-cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatseti-d i ini-1-sui fonaat in ant i-i someer ia.
IR KBrcm_1: 1760, 1670 , 1040.
max PMR (d -LMSO, ppm): 3.69(s,-COOCH3), 3.98(s,NOCH3), 4.30(S,C1-CH2-), 4.49(d,J = 6Hz,C4~H), 5.41 (d.d,J=6,9Hz,C,-H), 7.99(s, J ), NIU. -7 4 ^ 9.14(d,J = 8Hz, Jl) .
Esimerkki 7 natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatin anti-isomeeri Jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään 21 mg natrium-monometyyliditiokarbamaattia 2 ml saan vesiliuosta, jossa on 85 mg natrium-cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatseti-diini-1-sulfonaatin anti-isomeeria. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä tunnin ajan, minkä jälkeen lisätään vielä 7 mg natrium-monometyyliditiokarbamaattia. Sekoittamista jatketaan vielä 1 tunti, minkä jälkeen reaktioseos suodatetaan ja suodos pestään eetterillä. Vesikerros puhdistetaan kromatografoimalla Amberlite-XAD-II-hartsia sisältävässä pylväässä, minkä jälkeen lyofilisoidaan , jolloin saadaan natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-me-toksikarbonyyli-2-oksoatsetidi ini-l-sulfonaatin anti-isomee-r ia.
66 81 085 XR uKBrcm'1! 1760, 1050.
max PMR (dg-DMSO, ppm): 3.68(s,-COOCH^), 3.92(s/=NOCHj), 4.46(d,J=6Hz,C4-H), 5.36(d.d,J=6,8Hz, C,-H), 7.03(br.s,-NH~), 7.38(8,5]^).
9.04 (d,J-8Hz , kj) .
Esimerkki 8 natrium-cis-4-metoksikarbonyyli-3-fenyyliasetamido-2-oksoatsetidi ini-l-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 112 mg cis-3-fenyyliasetamido-2-okso-atsetidiini-4-karboksyylihapon metyylieetteriä 3,5 mlissa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisätään 159 mg pyridiinin ja rik-kitrioksidin kompleksia, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 5 vuorokautta. Tämän jälkeen lisätään vielä 80 mg pyridiinin ja rikkitrioksidin kompleksia ja sekoittamista jatketaan vielä 1 vuorokausi. Lisätään 50 ml eetteriä reak-tioseoksen, jolloin muodostuu siirappimainen sakka. Eetteri dekantoidaan ja lisätään enemmän eetteriä siirappimaisen sakan pesemiseksi. Eetteri dekantoidaan jälleen ja siirappimainen sakka liuotetaan 5 ml saan vettä. Liuos suodatetaan ja suodos kaadetaan Dowex 50W-hartsin Na-muotoa sisältävän pylvään läpi. Pylväästä tulevan effluentin lyofilisaatti liuotetaan minimimäärään vettä, minkä jälkeen puhdistetaan kromatografoimalla Amberlite-XAD-II-hartsia sisältävässä pylväässä ja lyofilisoidaan, jolloin saadaan natrium-cis-4-metoksikarbonyyli-3-fenyyliasetamido-2-oksoatsetidi ini-l-sul f onaatt ia.
JR vKBrcm"1: 1770, 1740, 1650, 1255, 1055.
max PMR(d6-DMSO, ppm): 3.46(CH2CO & 0CH3), 4.39(d,J= 6Hz ), 5.25(d.d,J=6,8Hz), 7.24(s, C6H5), 8.82(d,C0NH).
Esimerkki 9 natrium-cis-4-asetamidometyyli-3-fenyyliasetamido-2-oksoatsetidi ini-1-sulfonaatti 67 81 085
Liuokseen, jossa on 30 mg cis-4-asetamidometyyli-3-fenyyli-asetamido-2-oksoatsetidiinia 0,7 ml:ssa N,N-dimetyyliaseta-midia, lisätään 52 mg pyridiinin ja rikkitrioksidin kompleksia, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 69 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisätään 35 ml eetteriä, jolloin muodostuu siirappimainen sakka. Eetteri dekantoidaan ja lisätään uudelleen eetteriä sakan pesemiseksi. Eetteri dekantoidaan jälleen, ja jäljellä oleva siirappimainen sakka liuotetaan 1 ml:aan vettä. Liuos suodatetaan, minkä jälkeen suodos kaadetaan Dowex 50W-hartsin Na-muotoa sisältävän pylvään läpi. Pylvään effluentin lyofilisaatti liuotetaan minimimäärään vettä, minkä jälkeen puhdistetaan kromatogra-foimalla Amberlite-XAD-II-hartsia sisältävän pylvään läpi ja lyofiloidaan, jolloin saadaan natrium-cis-4-asetamidometyy-li-3-fenyyliasetamido-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia.
IR v^cb’1: 3400 (br), 1760, 1640, 1515, 1255, 1050.
ITIdX
PMR (D20, ppm): 1.91(s,COCH3>, 3.52(d,J=6Hz,CH2N), 3.68(s,CH2CO), 4.37(d.d,Js5.5,6Hz, C4-H), 5.19(d,J=5.5Hz,C3-H), 7.38(m, W·
Esimerkki 10 natrium-cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-etoksi-iminoasetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatse-tidiini-l-sulfonaatin syn-isomeeri
Liuokseen, jossa on 250 mg cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-etoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini 4-karboksyylihapon metyyliesterin syn-isomeeria 2 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisätään 190,4 mg pyridiinin ja rikkitrioksidin kompleksia, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 24 tuntia. Seoksen lisätään vielä 95 mg pyridiinin ja rikkitrioksidin kompleksia, minkä jälkeen sekoitetaan edelleen 24 tuntia. Seokseen lisätään 20 ml eetteriä, jolloin jähmettyy sakka. Pinnalle nouseva eetterikerros pois- 68 81 085 tetaan. Jäännöksen lisätään 20 ml tuoretta eetteriä sakan pesemiseksi. Sama käsittely toistetaan, minkä jälkeen eet-terikerros poistetaan ja sakka suspendoidaan 20 ml:aan vettä. Suspensioon lisätään 12 ml Dowex 50W-hartsin Na-tyyppiä, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia. Hartsi poistetaan suodattamalla, ja suodos lyofiloidaan. Saatu jauhe liuotetaan 20 ml:aan vettä, minkä jälkeen puhdistetaan kro-matografoimalla Amberlite-XAD-II-pylväässä. Täten puhdistettu tuote lyofiloidaan, jolloin saadaan natrium-cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-etoksi-iminoasetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatin 4-karbok-syylihapon metyyliesterin syn-isomeeriä.
IR vmaxcm"1: 3600-3200, 1790-1750, 1700-1670, 1055.
PMR (d6-DMSO, ppm): 1.23(3H,t,J=6Hz,CH2CH3>, 3.62 3H,s,COOCH3), 4.12(2H,q,J^5Hz,CH2CH3) , 4.34(2H,s,C1CH2), 4.49(lH,d,J-SHz, C4-H), 5.43(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7.29 (1HS,S,S|«), 9.40(lH,d,J*9HzfC3-NH), 12.92(lH,br.S,ClCH2CONH).
Alkuaineanalyysi: c14H15ClN5Na09S2·2Η20 C(%) H(% ) N (%)
Laskettu 30·25 3-<5 12.60
Todettu 30.01 3.46 12.46
Esimerkki 11 natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-etoksi-iminoasetamido) -4-metoksikarbonyyli- 2-oksoatsetidi.ini-1-sulfonaatin syn-isomeeri
Liuokseen, jossa on 110 mg natrium-cis-3-(2-(2-klooriaseta-mido-4-tiatsolyyli)-2-etoksi-iminoasetamido)-4-metoksikarbonyyli- 2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria 8 ml:ssa vettä, lisätään jäällä jäähdyttäen 30 mg natrium-monometyyliditiokarbamaattia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä tunnin ajan, minkä jälkeen siihen lisätään vielä 10 mg natrium-monometyyliditiokarbamaatti. Seosta sekoitetaan jälleen tunnin ajan, minkä jälkeen saatu reaktioseos li 69 81 085 suodatetaan ja suodos pestään eetterillä. Vesikerros puhdistetaan kromatografoimalla Amberlite-XAD-II-pylväässä, ja lyofiloidaan, jolloin saadaan natrium-cis-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-etoksi-iminoasetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatin syn-isomeeria.
KRr* — 1 IR v “era : 3500-3300, 1790-1750, 1680, 1625, 1055.
ITlclX
PMR (d6-DMSO, ppm): 1.21(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 3.61(3H, S,COOCH3), 4.07(2H,q,J=7HzTCH2CH3), 4.47 (lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.39(1H,3Td,J=6,9Hz, C3-H), 6.56(lH,s,S H), 7.15(2H,br.s, NH2), 9.30(lH,d,J=9Hz,C3~NH). Alkuaineanalyysi: c12H14N5NaOes2·2Η2ϋ C(%) H (%) N (%)
Laskettu 30.06 3.78 14.61
Todettu 30.33 3.53 14.76
Esimerkki 12
Esimerkin 10 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(2-(2-kloor iasetamido-4-t iatsolyyli)-2-(n-propoksi-imino)-asetamido)-4-metoksikarbonyyli- 2-oksoatsetidiini- 1-sulfo-naatin syn-isomeeria.
IR vKBrcm_1: 3250, 2970, 1780, 1750, 1680, 1055.
max PMR (dg-DMSO, ppm): 0.89(3H,t,J=7Hz,CH2CH2CH3), 1.65 (2H,sextet, J=7Hz,CH2CH2CH3) ,ΤΓόΟ (3H, s,COO.CH3), 4.01 (2H, t7J=7Hz ,CH2CH2CH3) , 4.32(2H,s,C1CH2), 4.48(lH,d7J^6Hz,C4-H), 5.43(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7.25(1H,S,
SaH), 9.4(1H,s,J=9Hz,C3-NH), 12.9(1H, br.s,ClCH,CONH).
• J 1
Alkuaineanalvvsi: ^15^17^^5^^9^2" /2H2° C (%) H(%) N(%)
Laskpttu 33.18 3.34 12.90
Todettu 33.19 3.51 12.93
Esimerkki 13 70 81 085
Esimerkin 11 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(2-(2-amino-4-t iatsolyyli)-2-(n-propoksi-imino)-asetamido)-4-metoksikarbonyyli- 2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeriä.
IP V KBrcm”1: 3425, 1780, 1750, 1680, 1620, 1055.
max PMR(dg-DMSO, ppm): 0.88(3H,t,J=7Hz,CH2CH2CH3), 1.62(2H,sextet,J=7Hz,CH2CH2CH^T, 3.61 (3H,s,COOCH3) , 3.98 (2H,t7-J=7Hz,CH2CH2CH3) , 4.4 8 (lH,d, J=6Hz,C4-H) , 5.4 (lH,d.d,‘ J=6,9Hz,C3-H), 6.52(lH,s,SJH), 7.14(2H, br.s,NH2), 9.31(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Alkuaineanalvvsi: C13Hl6N5Na08S2 *2H2° C (%) H (%) N (%)
LasVettu 31·64 4·09 14·19
Tort.ttu 31·70 3·81 14·43
Esimerkki 14
Esimerkin 10 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis~3-(2-(2-kloor iasetamido-4-tiatsolyyli)-2-isopropoksi-iminoaseta-mido)-4-metoksikarbonyyli- 2-oksoatsetidiini- l-sulfonaatin syn-isomeeriä.
IR vKBrcm_1: 3600-3300, 1780-1750, 1700-1670, 1055.
max ' ' PMR (d,-DMSO, ppm): 1.2 3 [6H ,d, J=6Hz ,CH (CH,) _ ] , 3.62 o j z (3H,s,COOCH3), 4.31[lH,m,CHTCH3)2], 4.33(2H,s,C1CH2), 4.50(lH,d,J=6Hz, C4-H), 5.45(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7.24 (1H,S,^) , 9.32 (lH,d, J=9Hz,C3-NH) , 12.90ClH,br.s,ClCH2CONH) .
Alkuaineanalvvsi: ^15B17^^5^a^9B2 * ^2^ C ( %) H (% ) N (% )
Laskettu 31.61 3.71 12.29
Todettu .31.58 3.65 12.28
Esimerkki 15 li 7i 81085
Esimerkin 11 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(2-(2-amino—4-tiatsolyyli)-2-isopropoksi-imino-asetamido)-4-metoksikarbonyyli- 2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn--isomeer ia.
IR /Brcm"1: 3600-3200, 1780-1750, 1680, 1620, 1055.
max PMR (dg-DMSO, ppm): 1.20[6H,d,J=6Hz,CH(CH^)2], 3.62 (3H,s,COOCH3), 4.27[lH,septet,CH(CH3)2J, 4 .47 (lH,d,J=6Hz,C4-H) , 5.41(lH,d.d, J=6,9HZ,C3-H), 6.53(lH,s,S ,,H), 7.12 (2H,br.s,NH2), 9.18(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Alkuaineanalyysi: Cl3Hl6N5Na08S2*2H20 C (% ) H (%) N ( % )
Laskettu 31.64 4.09 14.19
Todettu 31.92 3.85 14.37
Esimerkki 16
Esimerkin 10 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-(n-butoksi-imino)-asetamido)-4-metoksikarbonyyli- 2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-i someeria.
IP vKBrcm_1: 2960, 1780, 1750, 1680, 1055.
max PMR (d^-DMSO, ppm) : 0.89 ( 3H, t, J=6Hz , l.l-1.8(4H,m,CH2CH2CH2CH3), 3.6ÖT3H, s,COOCH3), 4.04(2H,t,J=6HZ,CH2CH2CH2CH3), 4.30(2H,s,ClCH2) , 4.49(lH,dTJ^6Hz, C4-H), 5.42(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7.20 (1Η,8,δ^Λ), 9.37(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
A.lkuai neanalvvsi : ^16^19^^5^^9^2 · 2H20 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 32.91 3.97 11.99
Todettu 32.58 3.80 11.83
Esimerkki 17 72 81 085
Esimerkin 11 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(n-butoksi-imino)asetamido)-4-metoksikarbonyyli- 2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
JR \jKBrcm~'L: 3450-3350, 1790-1750, 1680, 1620, 1050.
max PMR (dg-DMSO, ppm): 0.89(3H,t,J=6Hz,CH2CH2CH2CH3), 1.1-1.8(4H,m,CH2CH2CH2CH3), 3.6ΓΤ3Η, S,COOCH3), 4.01(2H,t,J=6Hz,CH2CH2CH2CH3), 4.47 (lH,d, J=6Hz,C4-1I) , 5.39ΤΠΓ ,d. d, J = 6,9Hz,C3-II) , 6.54 (lH,s,S H) , 7.13(2H, br.s,NH2), 9.3{lH,d,j~9H2,C3-NH).
Alkuaineanalvvsi: ^14^18^5^^8^2 ^2^ C(%) H (%) N (%)
Laskettu 33.13 4.37 13.80
Todettu 33.01 4.10 13.85
Esimerkki 18
Esimerkin 10 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(2-( 2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-bentsyylioksi-imino-asetamido)-4-metoksikarbonyyli- 2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
JP uKBrcm“1: 3550-3250, 1780, 1750, 1680, 1055.
max PMR (dg-DWSO, ppm): 3.52(3H,s,COOCH3), 4.33(2H,s, C1CH2), 4.51(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.16(2H, s,PhCH2), 5.49(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7.27ΤΤΪΪ, s, ^ H) , 7.38 (5H,s,Ph-) , 9.59 (lH,d,J=9Hz,C3-NH), 12.9(lH,br.s, C1CH2C0NH).
Alkuaineanalvvsi: c^<)H17ClN5NaOgS2 *H20 C(%) H (%) N (%)
Laskettu 38.03 3.19 11.67
Todettu 38.07 3.27 11.72
Esimerkki 19
Esimerkin 11 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(2-
II
73 81 085 (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-bentsyylioksi-imino-asetamido)-4-metoks ikarbonyyli- 2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeer ia.
JR vj^cm s 3450-3325, 1780, 1750, 1675, 1620, 1055. PMR(d6-DMS0, ppm): 3.54(3H,s,C00CH3) , 4.49(lH,d, J=6Hz,C4-H), 5.12(2H,s,PhCH2), 5.42(1H, _ d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6.57(lHTs , SjH) , 7.16(2H,br.s,NH2), 7.37(5H,s,Ph-), 9.48 (lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Alkuaineanalvvsi: · Ci7Hi6N5NaU8S2* C ( o) H ( %) N (% )
Laskettu 37.70 3.72 12.93
Todettu 37.26 3.37 12.93
Esimerkki 20
Esimerkin 10 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(2-(5-kloori-2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli- 2-metoksi-imino-asetamido)-4-metoksikarbonyyli- 2-oksoatsetidiini- 1-sulfo-naatin syn-isomeeria.
IR vKBrcm_1: 1790, 1740, 1680, 1550, 1060.
max PMR (d^-DMSO, ppm): 3.63(3H,s,COOCH3), 3.89(3H,s, NOCH3) , 4.37(2H,S,C1CH2) , 4.46(lH,d, J=6Hz,C4-H), 5.40(lH,d.d,J=6,9Hz, C3-H), 9.48(lH,d,J=9Hz,C3-NH), 13.1 (lH,lev.s,ClCH2CONH) .
Alkuaineanalyysi: C13HL2C12N5°9S2Na'2H20 C(%) H ( %) N (%)
Laskettu 27.09 2.80 12.15
Todettu 27.42 2.80 12.39
Esimerkki 21
Esimerkin 11 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(2-(2-amino-5-kloori-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)- 4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn- 74 81 085 isomeeriä.
IR vKBrcm-1: 3400, 1780, 1750, 1680, 1620, 1540, 1060.
max PMR (dg-Di4SO, ppm) : 3.64 (3H,s,COOCH3) , 3.83 (3H, s, NOCH3) , 4.44(lH,d,J=6Hz,C4-H) , 5.36(1H, d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7.30(2H,s,NH2), 9.32 (lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Alkuaineanalvvsi: CllHllC1N5Na08S2‘2H2° C(%) H (%) N(%) L*aV-ttu 26·43 3*02 14'01
Todettu 26.11 3.15 14.13
Esimerkki 22
Esimerkin 10 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(2-(2-kloor iasetamido-4-t iatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-butoksikarbonyyli- 2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-i someer ia.
TR /Brcm_1: 3250, 1780, 1740, 1680, 1060.
max PMR (d —DMSO, ppm) : 0.73 —1.73 (7H,ni,Cl^Cl^Cl^CH 3) , 3.86 (3H,S,NOCH3), 4.43(2H,S,C1CH^).
4 .46(lH,d,J=5Hz,C4-H), 5.40(lH,d.d, J=5,9Hz,C3~H), 7.30(lH,s,SJH), 9.41 (lH,d,J=9Hz,C3-NH), 11.93(1H,leveä s, C1CH2C0NH).
Alkuaineanalvvsi : ^16^19^^5^^9^2 *^2^ C(%) H (%) N(%)
Laskettu 33.95 3.74 12.37
Todettu 33.79 3.79 12.39
Esimerkki 23
Esimerkin 11 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(n-butoksikarbonyyli)- 2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
11 75 81085 IR vKBrcm-1: 3450, 3320, 1790, 1750, 1670, 1050.
max PMR (d6-DMSO, ppm): 0.7-1.76(7H,m,CH2CH2CH2CH3), 3.80(3H,s,NOCH3), 4.00(2H,t,CH2CH2CH2CH3), 4.43(lH,d,J=5Hz,C4-H), 5.33(lH7d.d , J=5,9Hz,C3-H) , 6.56(111,3,^), 7.13(2H, leveä s,NH2), 9.41(1H,d,J=9Hz,C3~NH).
Alkuaineanalyysi : C14H18N5Na08S2 *H2° C (%) H (%) N (%)
Laskettu 34.35 4.11 14.30
Todettu 34.51 4.07 14.42
Esimerkki 24 natrium-trans-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeri
Liuokseen, jossa on 180 mg trans-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesterin syn-isomeeriä 1,8 mlrssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisätään 142 mg pyridiinin ja rik-kitrioksidin kompleksia, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä. Kahden vuorokauden kuluttua ja neljän vuorokauden kuluttua lisätään kummallakin kerralla 142 mg pyridiinin ja rikkitrioksidin kompleksia täydennyksenä, ja seosta sekoitetaan yhteensä 6 vuorokautta. Reaktioseokseen lisätään 50 ml eetteriä. Eetterikerros poistetaan dekantoimalla. Tämä käsittely toistetaan kolmasti. Saatu eetteriin liukenematon siirappimainen aine liuotetaan pieneen vesimäärään, ja liuos kaadetaan Dowex 50W-hartsin Na-muodon läpi. Effluentin lyo-filisaatti liuotetaan pieneen vesimäärään, minkä jälkeen puhdistetaan kromatografoimalla Amberlite-XAD-II-pylväässä ja lyofiloidaan, jolloin saadaan natrium-cis-3-(2- (2-kloo-r iasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-me-toksikarbonyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
76 81 085 IR VmaxCm~1: 1780» 1670, 1550.
PMR (d6,DMSO, ppm): 3.7 ( 3H , s ,COOCH3) , 3.9 ( 3H, s , NOCH-j) , 4.1(lH,d,J=2Hz,C.-H) , 4.3 5 (2H, s , C1CH-,) , 4.8(lH,d.d,J=2,9Hz,C3-H), 7.4(lH,s, ^H) , 9.6 (lH,d, J=9Hz,C3-NH) .
Esimerkki 25 natrium-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli) -asetamido)-4-metoks ikarbonyyli- 2-oksoatset idi ini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 320 mg cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-t iatsolyyli)-asetamido)-2-oksoatset idi ini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä 2 mltssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisätään 282,3 mg pyridiinin ja rikkitrioksidin kompleksia, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 48 tuntia. Tämän jälkeen lisätään 141 mg pyridiinin ja rikkitrioksidin kompleksia, ja sekoittamista jatketaan vielä 24 tuntia. Tämän jälkeen lisätään 30 ml eetteriä, ja eetterikerros poistetaan dekantoi-malla. Tämä käsittely toistetaan kahdesti. Saatu eetteriin liukenematon siirappimainen jäännös liuotetaan 10 ml:aan vettä ja sakka poistetaan suodattamalla. Suodos kaadetaan Dowex 50W-hartsin Na-muotoa sisältävän pylvään läpi. Efflu-entti konsentroidaan alennetussa paineessa 10 ml:n tilavuuteen ja puhdistetaan kromatografoimalla Amberlite-XAD-II-pylväässa ja lyofiloidaan, jolloin saadaan natrium-cis-3-(2-(2-kloor iasetamido-4-tiatsolyyli)-asetamido)-4-metoksikarbonyyli- 2-oksoatsetidiini-l-sulfonaattia.
IR \»KBrcm_1: 3600-3200, 1790-1760, 1680, 1060.
max c PMR(d6-DMS0, ppm) : 3.26(2H,s,Π CH2] ’ 3.56(3H,s, COOCH3), 4.32(2H,s7cTCH2), 4.43(lH,d, J-6Hz,C4~H) , 5.29 (1H,d.d,J=6,9Hz, C3-H) , 6.92 (1H,S,S H) , 8.70(lH,d,J= 9Hz,C3-NH), 12.56(lH,br.s,ClCH2CONH).
Alkuaineanalyysi: ^'12H12C'^N4^a^8B2 *H2^ C(%) H (%) N (%)
Laskettu 29.97 2.93 11.65
Todettu 30.13 3.29 12.02 li 77 81 085
Esimerkki 26
Esimerkin 11 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-asetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaattia.
IR VKBrcm_1: 3330, 1790-1750, 1680, 1625, 1060.
max PMR (dg-DMSO, ppm) : 3.32(2H,s,CH2), 3.59<3H,s, COOCH3) , 4 .42(lH,d,J=6Hz,C4-H) , 5.29 lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H) , 6.2 8 (1H, s ,Sj^H) , 7.20(2H,br.s,NH2), 8.59(1H,d,J=9Hz, c3-nh).
Alkuaineanalvvsi: ^10^11^4^^7^2*^2^ C(%) H (%) N (%)
Laskettu 29.70 3.24 13.85
Todettu 29.98 3.49 13.53
Esimerkki 27 natrium-cis-3-(D-2-(4-(n-butyyli)-2,3-diokso-piperatsiini-kn.rboksamiddjj-2-f enyyli-asetamido)-4-metoksi-karbonyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatin β-muoto
Liuokseen, jossa on 169 mg cis-3-(D-2-(4-(n-butyyli)- 2,3-diokso-piperatsi inikarboksamido-2-fenyyliasetamido)-4-karboksyylihapon metyyliesterin β-muotoa (vertailuesi-merkki 39) 1 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisätään 114 mg pyridiinin ja rikkitrioksidin kompleksia, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä. 10 päivän jälkeen ja sitten vielä yhden päivän jälkeen lisätään kummallakin kertaa täydennyksenä 57 mg pyridiinin ja rikkitrioksidin kompleksia, ja seosta sekoitetaan yhteensä 12 vuorokautta. Tämän jälkeen seokseen lisätään 20 ml eetteriä. Eetterikerros poistetaan dekantoimalla. Tämä käsittely toistetaan kahdesti. Jäljellä oleva sakka suspendoidaan 25 ml:aan vettä. Suspensioon lisätään Dowex 50W-hartsin Na-muotoa ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 1,5 tuntia. Hartsi poistetaan suodattamalla 78 81 085 ja suodos lyofiloidaan, jolloin saadaan jauhemainen tuote, joka liuotetaan pieneen vesimäärään. Vesiliuos puhdistetaan kromatografoimalla Amberlite-XAD-II-pylväässä, minkä jälkeen lyofiloidaan, jolloin saadaan natrium-cis-3-(D-2-(4-(n-bu-tyyli)-2,3-diokso-piperatsiinikarboksamido-2-fenyyli-asetamido)-4-metoksi-karbonyyli- 2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatin β-muoto.
JR v^cnf1: 3410, 1775, 1720, 1685, 1290, 1055.
max PHR . (dg-DMSO, ppm) : 3.09(3H,s,COOCH3), 4.37(lH,d, J=6Hz,C4-H), 5.20(lH,d.d,J=6,9Hz, C3-H), 5.54(lH,d,J=7.5Hz,PhCH).
Alkuaineanalyysi: C22H26N5NaO10S *2 H^O
C(%) H (%) N(*)
Laskettu 43.21 4.94 11.45
Todettu 43.10 5.08 11.41 [x]22°= -12.9° (c=0.155 H20)
Vastaava Oi -muotoinen yhdiste saadaan samalla tavoin kuin edellä.
IR vKBrcm_1: 3450, 1780, 1720, 1680, 1270, 1055.
max ?MR (dg-DMSO, ppm): 3.60(3H,s,COOCH3), 4.47(lH,d, J=6Hz,C4-H) , 5.13(lH,d.d,J=6,9Hz, C3-H), 5.48(1H,d,J=7.5Hz,PhCH).
Alkuaineanalvvsi: C22H26N5Na^10S’^IJ20 C(%) H (% ) N (%)
Laskettu 43.21 4.94 11.45
Todettu 43.66 4.85 11.54 U]22°= -43.7° (c=0.135, H20).
Esimerkki 28
Esimerkin 27 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis~3-(D-2-(4-(n-butyyli)- 2,3-diokso-piperatsiinikarboksamido)-2-(2-t ienyyli)-asetamido-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidi ini-1-sulfonaatin fb - ja Q-muotoja.
Beta-muoto v> 81085 IK vKBrom_1: 3300, 1773, 1710, 1075, 1320, 1370, max 1185.
PMR(d6_DMS°' μρΙϊι) : 3.26(3H,s,COOCH3) , 4.40 (111,d, J=6Hz,C4-H), 5.31(111,d.d,J=6,9Hz, C3-H) , 5.82 (lH,d>J=7.5Hz,l^dCH) .
Alkuaineanalyysi : C20lI24N5NaO10S2 * 2H2° C(%) H (%) N (*)
Laskettu 38.89 4.56 11.34
Todettu 38.50 4.56 11.30
Aifa-muoto IR vKBrcm-1: 3300, 1780, 1720, 1680, 1520, 1370, max 1185 .
?MR (dg-DMSO, ppm): 3.61(3H,s,COOCH3), 4.46{lH,d, J=6Hz,C4-H), 5.17(lH,d.d,J=6,9Hz, C3-H) , 5.73 (lH,d,J=7.5Hz, .
Alkuaineanalwsi : C20H24N5Na°10S2 "H2° C(%) H (%) N(%)
Laskettu 40.06 4.37 11.68
ToHettu 39.64 4.53 11.54
Esimerkki 29 natrium-cis-3-(D-2-(4-(n-oktyyli )-2,3-diokso-piperatsiini-karboksamido)-2-(2-tienyyli)-asetamido-4-metoksikarbonyyli-. . 2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatin β-muoto
Liuokseen, jossa on 261 mg cis-3-(D-2-(4-(n-oktyyli)- 2,3-diokso-piperatsiinikarboksamido-2-(2-tienyyli)-asetamido)-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyylieste-rin 0-muotoa (vertailuesimerkki 39) 2 mlsssa N,N-dimetyyli-formamidia, lisätään 155 g pyridiinin ja rikkitrioksidin kompleksia ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 5 vuorokautta. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisätään 20 ml eetteriä. Eetterikerros poistetaan dekantoimalla. Tämä käsittely toistetaan kolmasti. Eetteriin liukenematon sakka suspendoi-daan 50 ml:aan vettä. Suspensioon lisätään Dowex 50W-hartsin 80 8 1 0 8 5
Na-muotoa, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia. Hartsi poistetaan suodattamalla, ja suodos lyofiloidaan. Saatu jauhemainen tuote liuotetaan pieneen vesimäärään, ja liuos puhdistetaan kromatografoimalla Amberlite-XAD-II-pyl-väässä ja lyofiloidaan, jolloin saadaan natrium-cis-3-(D-2-(4-(n-oktyyli)—2,3-diokso-piperatsi inikarboksamido-2-(2-t i-enyyli)-asetamido)-4-metoksikarbonyyli- 2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatin p-muoto.
IR vKBrcm-1: 3400, 1760, 1670.
max PMR (d6-DMSO, ppm): 3.62(3H,s,COOCHj), 4.48(lH,d, J=6Hz,C4-H), 5.77(lH,d,H^HCH).
Alkuaineanalyysi: C24H32N5NaO10S2 C(%) H (%) N (%)
Laskettu 42.79 5.39 10.40
Todettu 42.98 5.64 10.64
Vastaava α-muoto saadaan samalla tavalla kuin edellä.
IR VKBrcm"1: 3400, 1765, 1675.
max PMR(dg-DMSO, ppm): 3.22 ( 3H, s ,COOCH-j) , 4.42 (lH,d, J=6Hz,C4-H), 5.35(lH,d.d,J=6,9Hz, c3-h) , 5.88(111,3,1!^^.
Alkuaineanalyysi: C24B32N5NaO10S2 ’ ^H2° C (%) H (% ) N(%)
Laskettu 42.79 5.39 10.40
Todettu 42.64 5.51 10.62
Esimerkki 30 natrium-trans-3-(D-2-(4-(n-oktyyli)-2,3-diokso-piperats iini-karboksamido-2-(2-tienyyli)-asetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatin ^9-muoto
Liuokseen, jossa on 330 mg trans-3-(D-2-(4-(n-oktyyl.i)- 2,3-diokso-piperatsiinikarboksamido)-2-(2-tienyyli)-asetamido)-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyylieste-rin /3-muotoa (vertailuesimerkki 39) 2 ml:ssa N,N-dimetyyli-formamidia, lisätään 196 mg pyridiinin ja rikkitrioksidin si 81085 kompleksia, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä. Kolmantena ja neljäntenä vuorokautena lisätään kummallakin kerralla 98 mg pyridiinin ja rikkitrioksidin kompleksia täydennyksenä reaktioseokseen, jota sekoitetaan yhteensä 4 vuorokautta. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisätään 20 ml eetteriä. Eetterikerros poistetaan dekantoimalla. Tämä käsittely toistetaan kahdesti. Saatuun eetteriin liukenemattomaan kumimaisen aineeseen lisätään 15 ml vettä ja 15 ml Dowex 50W-hartsin Na-muotoa, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 1,5 tuntia. Hartsi poistetaan suodattamalla ja suodos lyofiloidaan, jolloin saadaan jauhemainen tuote, joka liuotetaan pieneen vesimäärään. Vesiliuos puhdistetaan kro-matografoimalla Amberlite-XAD-II-pylväässä, minkä jälkeen lyofiloidaan ja saadaan natrium-trans-3-(D-2-(4-(n-oktyyli)- 2,3-diokso-piperatsiinikarboksamido-2-(2-tienyyli)-asetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidi ini-1-sulfonaatin ^ -muoto.
IR vKBrcm"1: 3420, 2930, 1780, 1720, 1680, 1515, max 1255, 1050.
PMR(dg-DMSO, ppm): 3.68 ( 3H,s,COOCH3) , 3.98(lH,d, J=3Hz,C4-H), 4.70(lH,d.d,J=3,9Hz, C3-H) , 5.69(lH,d,J=8Hz, .
Vastaava a-muoto saadaan samalla tavalla kuin edellä.
IR \)Körcm"1: 3450, 2925, 1780, 1710, 1680, 1510, max liitti 1470, 1365, 1260, 1050.
PMR(dg-DMSO, ppm): 3.66(3H,s,COOCH3) , 4.02(lH,d, J=3Hz,C4-H), 4.72(lH,d.d,J=3,9Hz, C3-H) , 5.71(lH,d,J=7Hz, ^jlCH) .
Esimerkki 31 natrium-cis-4-asetamidometyyli-3-(2-(2-klooriasetamidO-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeri 82 81 085
Liuokseen, jossa on 625 mg cis-4-asetamidometyyli-3-(2-(2-klooriasetamido-4-t iatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetami-do)-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeria 6 mlsssa N,N-dimetyyli-formamidia, lisätään 477 mg pyridiinin ja rikkitrioksidin kompleksia, ja seosta sekoitetaan 27...28 °C:ssa 28 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisätään 90 ml eetteriä, ja eetterikerros poistetaan dekantoimalla. Tämä käsittely toistetaan kahdesti. Jäljelle jäänyt siirappimainen aine liuotetaan 90 ml:aan vettä. Liuokseen lisätään 70 ml Dowex 50W-hartsin Na-muotoa, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 3 tuntia. Hartsi poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa, minkä jälkeen konsentraatti puhdistetaan kromatografoimalla Amberlite-XAD-II-pylväässä ja lyofiloidaan, jolloin saadaan natrium-cis-4-asetamidome-tyyli-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imi-noasetamido)-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
LR VKhrcm_1: 3340, 1770, 1660, 1650, 1275, 1050.
max PMR (d6-DMSO, ppm) : 1.84 (3H, s ,COCH3) , 3.1-3.4(211, m,CH2NH), 3.84(3H,s,NOCH3), 3.9-4.2 (lH7m,C4-H), 4.40(2H,s,C1CH2), 5.19 (lH,d.d,J = 5,9Hz,C3-H) , 7.51(111,3,^*), 9.40(lH,d,J=9Hz,C3-NH), 12.65(lH,br. s,C1CH2CONH).
Alkuaineanalyysi: Cl4H16C^N6Na^8S2*^/2H20 C(%) H (%) N (%)
Laskettu 29.82 3.75 14.90
Todettu 29.83 3.69 15.01
Esimerkki 32
Esimerkin 11 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-4-aseta-midometyyli-2-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoa-setamido)-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR vK®Jciq‘1: 3400, 1765, 1660, 1540, 1280, 1250, ΙΠαΧ 1050.
PMR (d6-DMSO, ppm): 1.77(3H,s,COCH3>, 3.20-3.60(2H, m,CH2NH), 3.86 (3H,s,NOCH3) , 3.8-4.M1H,
II
83 81085 m,C4-H)f 5.12(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 6.81 (1H,s,S^H), 7.15(2H,br.s,NH2), 9.33(1H, d,J=9Hz,C3-NH).
... . . . C.0H..N.NaO^S^*2H00
Alkuaineanalyysi: 12 15 6 72 2 C(%) H (%) N (%)
Laskettu 30.13 4.00 17.56 m 30.43 4.12 17.34
Todettu
Esimerkki 33
Esimerkin 31 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-4-bents- amidometyyli-3-(2-(2-amino-4-t iatsolyyli)- 2-metoksi-imino- asetamido)-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
TR vKBrcm-1: 1770, 1645, 1550, 1280, 1050.
max ?MR (d^-DMSO, ppm) : 3.3-3.6 (2H,m,CH2NH) , 3.92(311,s, NOCH3), 4.0-4.3(lH,m,C4-H), 4.45(2H, s,C1CH2), 5.28(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H) , 7.54 (1H,S , ^*5 , 7.4-7.9(5H,m,Ph-) , 9.49 (lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Alkuaineanalyysi: ('19H18('^N6Na°8S2 ’2H2° C(%) H (%) N (%)
Laskettu 36.99 3.59 13.62 : Todettu 36.94 3.49 13.29
Esimerkki 34
Esimerkin 11 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-4-bents-amidometyyli- 2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomee-r ia.
IR vKBrcm_1: 1765, 1645, 1280, 1050.
max ' ' PMR(d6-DMSO, ppm): 3.3-3.7(2H,m,CH2NH), 3.86(3H,S, NOCH3) , 3.9-4.3(lH,m7cT4-H) , 5.23(1H, d.d,J=5,9Hz,C3-H) , 6.82 (1H,s,^H) , 7.17 (2H,br.s,NH2), 7.4-7.9(5H,m,Ph-), 9.36 (lH,d,J»9Hz,C3-NH).
84 81 085
Alkuaineanalvvsi: C17H17N6Na07®2 * ^H2° C(%) H (%) N(%)
Laskettu 37.78 3.92 15.55
Todettu 37*51 3·73 15‘67
Esimerkki 35
Esimerkin 31 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-(Z)- 2-metoksi-iminoasetamido)-4-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-metoksi-imino-asetoksimetyyli)- 2-oksoatsetidiini-l-sulfonaattia.
IR vK®rcm”1: 1770, 1765, 1670, 1560, 1275, 1050.
IQaX
PMR(dg-DMSO, ppm) s 3.83, 3.89(2 x3H, 2xs, 2xNOCH3), 4.31 (4H, s , 2xC1CH2), 4.1-4.4 (2H,m, CH OC}' 4.80-5.10(lH,m,C4-H), 5.31(1H, d.ä,J=5,9Hz,C3-H) , 7.19, 7.53(2 xlH, 2 x s, 2x^1, 9.34 (1H,s, J=9Hz,C3-NH) .
Alkuaineanalyysi: C20H19CWaO.llV4H2O
C (%) H (%) N (%)
Laskettu 29.67 3.36 13.84
Todettu 29.53 3.11 13.83
Esimerkki 36 natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-(Z)- 2-metoksi-iminoasetoksimetyyli)- 2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 221 mg natrium-cis-3-(2-(2-klooriaseta-mido-4-tiatsolyyli)-(Z)- 2-metoksi-iminoasetamido)-4-(2-(2-klooriasetamido-4-t iatsolyyli)-(Z)-2-metoksi-iminoasetoksimetyyli) -2-oksoatsetidi ini-l-sulfonaattia 10 mltssa vettä, lisätään jäällä jäähdyttäen 85 mg natrium-monometyyliditiokarbamaattia sekoittaen. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä tunnin ajan, minkä jälkeen lisätään 40 mg natrium-monometyyliditiokarbamaattia. Tätä seosta sekoitetaan huoneenlämmössä vielä tunnin ajan. Reaktioseos pestään etyyliasetaatilla ja sitten eetterillä, minkä jälkeen kon- as 81085 sentroidaan alennetussa paineessa. Konsentraatti puhdistetaan kromatografoimalla Amberlite-XAD-II-pylväässä, minkä jälkeen lyofiloidaan ja saadaan natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-(Z)- 2-metoksi-iminoasetoksimetyyli)- 2-okso-atsetidiini-l-sulfonaattia.
JR ''ϊϋΐεπ»”1* 1760, 1670, 1540, 1275, 1050.
luoX
t’MR (dg-DMSÖ, ppnv) : 3.80, 3.86(2 x 3H, 2xs, 2xNOCH3), 4.1-4.4(2H,m,CH20J), 4.8-5.05(1H,m, C4-H), 5.25(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 6.63, 6.94 (2 x 1H, 2 x s, 2xS^1), 7.10(2H,br.
S,NH2), 9.22(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Alkuaineanalyysi: C16H17N8Na09S3 * C(%) H(%) N(%)
Lasket^ 30.09 3.63 17.55
Todettu 30.18 3.51 17.68
Esimerkki 37
Esimerkin 30 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-( 2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(2-tienyyliasetoksimetyyli)- 2-oksoatsetidiini- 1-sulfo-naatin syn-isomeeria.
IR vKBrcm”*1: 3410, 1765, 1670, 1550, 1270, 1050.
max * rrri PMR (d6-DMSO, ppm) : 3.72 (211, br. s, CH3) , 3.95-4.52 (lH,m,C4-H), 4.30(2H,s7UICH2), 5.25 (lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H) , 7.41 (1H, s, .
Esimerkki 38
Esimerkin 11 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-4-(2-tienyyliasetoksimetyyli)- 2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
86 81 085 IR ymaxCm~1: 3400' 1770, 1740, 1670, 1615, 1535, 1270, 1250, 1050.
PMR{d6-DMSO, ppm): 3.75 (3H, S ,NOCH3) , 5.20(lH,d.d, J=6,9Hz,C3-H) , 6.71(111,8,^), 7.14 (2H,br.s,NH2), 9.22(lH,d,C3~NH).
Alkuaineanalyysi: Ci6H16N5Na08B3 * 3H2° C(%) H (%) N (%)
Laskettu 34.22 3.59 12.47
Todettu 34.42 3.23 12.30
Esimerkki 39
Esimerkin 30 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(2-(2-kloor iasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetami-do)-4-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yylitiometyyli)-2-oksoatse-tidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR vKBrcm“A: 3420, 1765, 1660, 1560, 1050.
max PMR (dg-DMSO, ppm): 3.91(3H,s,NCH3), 3.94(3H,s,OCH3), 4,34(2H,s,ClCH2), 5.29(111 ,d.d, J=6,9Hz, C3-H) , 7.48(111,3,^), 9.46 (lH,d,J=9Hz, c3-nh).
Esimerkki 40
Esimerkin 11 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-4-ilme tyyli-lH-tetratsol-5-yylitiometyyli)- 2-oksoatsetidi ini-1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR vKBrcm_1: 3410, 1770, 1660, 1610, 1535, 1280, max 1050.
PMR(d6-Di4SO, ppm): 3.88 ( 3H, S ,NCH3) , 3.9 2 (3H , s , OCH3) , 5.22(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6.75(lH,s, ^H) , 7.13 (2H,br.s,NH2) , 9.31 (111 ,d, J= 9Hz,C3-NH).
li 87 81 085
Alkuaineanalyysi: C12H14N9Na06S3 · 21/2H20 C(%) H (% ) N ( % )
Laskettu 26.46 3.52 23.15
Todettu 26.46 3.59 22.70
Esimerkki 41
Esimerkin 10 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetami-do)-4-metyylitiometyyli)- 2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeriä.
IR V^cnf1: 3420, 1760, 1660, 1550, 1270, 1240, 1050.
m&x PMI^d.-DMSO, ppm) : 2.08 (3H, s, SCH,) , 2.6 8-3.06 (2H , o o m,CH2S), 3.89(3H,a,NOCH3), 4.32(2H,s, C1CH2) , 7.42 (lH,s,y) .
Esimerkki 42
Esimerkin 11 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-4-metyylitiometyyli- 2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR vKBrcm”1: 3400, 1760, 1660, 1605, 1535, 1380,
RlclX
1245, 1050.
PMR. (dg-DMSO, ppm): 2.08 (3H, s , SCHj) , 2.70-3.12 (2H,m, CH2S), 3.71(3H,s,NOCH3), 6.74(lH,s, S^H) , 7.14 (2H,br.s,NH2) .
Esimerkki 43
Esimerkin 10 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetami-do)-4-metyyli- 2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR vKBrcm**1: 3420, 1760, 1670, 1560, 1275, 1055.
mdx PMR(dg-DMSO, ppm): 1.25(3H,d,J*6Hz,C4-CH3), 3.98(3H, s,NOCH3), 4.32(2H,s,C1CH2), 5.10(lH,d. d,J-6,9Hz,C3-H) , 7.38(111,8,^), 9.33 (lH,d,J«9Hz,C3-NH).
88 81 085
Esimerkki 44
Esimerkin 11 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-4-metyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR VmaxCm”i: 3410' 1760' 1660' 1535, 1245, 1060.
PMR(d6-DrtSO, ppm) : 1.22 (3H,d,C4-CH3) , 3.82 (3H,s, NOCH3), 5.08(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-Hj, 6.72 (ΐΗ,ε,8!31), 7.16(2H,br.s,NH2) , 9.24 (lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Esimerkki 45 natrium-cis-3-(2- (2-kloroasetamido-4-t iatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(4-kloor i fenyyli)-2-okso-atsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeri
Liuokseen, jossa on 500 mg cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-t iatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(4-kloor i fenyyli)-2-okso-atsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria 12 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisätään 353 mg pyridiinin ja rik-kitrioksidin kompleksia, ja seoksen annetaan olla huoneenlämmössä 18 vuorokautta. Reaktioseokseen lisätään 150 ml eetteriä ja pinnalle nouseva eetterikerros heitetään pois.
Jäännökseen lisätään 30 ml vettä, 30 ml etyyliasetaattia ja 10 ml tetrahydrofuraania, ja seosta ravistetaan. Orgaaninen kerros uutetaan uudelleen 30 ml:lla vettä. Vesikerrokset yhdistetään ja niihin lisätään 20 ml Dowex 50W-hartsin Na-muotoa, minkä jälkeen sekoitetaan huoneenlämmössä 30 minuuttia. Jäännös poistetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa hauteessa, jonka lämpötila on enintään 30 °C. Konsentraatti puhdistetaan kromatografoimalla Amber-1ite-XAD-II-pylväässä, minkä jälkeen lyofiloimalla saadaan natr ium-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-t iatsolyyli)-2-metok-si- iminoasetamido)-4-(4-kloor i fenyyli)-2-okso-atset idi ini- 89 8 1 0 8 5 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR v^“cm A: 3450, 1760, 1665, 1550, 1270, 1045.
PMR(dg-DMSO, ppm): 3.73(3H,s,NOCH3), 4.30(2H,s, C1CH2), 5.11(lH,d,J=5Hz,C4~H), 5.32 (lH,d.d, J=5,8Hz,C3-H) , 5.75 (1H, s , ^) , 9,23(lH,d,J=8Hz,C3-NH).
Esimerkki 46
Esimerkin 11 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(2-( 2-amino-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-4-(4-kloorifenyyli)- 2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-iso-meer ia.
IR 3420, 1758, 1660, 1525, 1270, 1050.
max PMR.(d6-DMSO + D20, ppm) : 3.88 (3H , s ,NOCH3) , 5.11 (1H, s,Y>, 5.33(lH,d,J=5Hz,C4-H) , 5.45 (lH,d,J=5Hz,C3-H).
Alkuaineanalyysi: C15H13C^"N5Na°6^2 ‘^H2° C(%) H (%) N(%)
Laskettu 33.61 3.57 13.07
Todettu 33.57 3.28 12.77
Esimerkki 47
Esimerkin 10 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetami-do)-4-(N,N-dimetyylikarbamoyyli)- 2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR Vmaxcn'"1: 1770' 1660, 1550.
PMR (dg-DMSO, ppm): 2.8, 3.0[2x3H, 2xs, N(CH3)21, 3.86(3H,s,NOCH3), 4.2(2H,s,C1CH2), 5.0(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.53(lH,d.d,J= 6,9Hz,C3-H) .
Esimerkki 48 90 81 085
Esimerkin 11 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-4~ (N,N-dimetyylikarbamoyyli)- 2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-i someer i a.
VDr IP v^cm : 3350, 1780, 1660.
PMH(dg-DMSO, ppm) : 2.8, 3.0[2x3H, 2xs, N(CH3)2], 3.83(3H,s,NOCH3), 4.93(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.3(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6.6(1H,s, ^), 8.96 (lH,d, J=9Hz,C3-NH) .
Esimerkki 49 natr ium-cis-3-bentsyylioksikarboksamidi-4-metoksikarbo-nyyli- 2-oksoatset idiini-l-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 278 mg cis-3-bentsyylioksikarboksamidi-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä 2,8 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisätään 320 mg pyridiinin ja rikkitrioksidin kompleksia, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2 vuorokautta. Reaktioseokseen lisätään vielä 120 mg pyridiinin ja rikkitrioksidin kompleksia, minkä jälkeen sekoitetaan vielä vuorokauden. Reaktioseokseen lisätään 50 ml eetteriä, ja muodostunut jauhemainen sakka kootaan suodattamalla ja pestään eetterillä. Jauhemainen sakka liuotetaan 5 ml:aan vettä, liuos kaadetaan Dowex 50W-hartsin Na-muotoa sisältävän pylvään läpi. Effluentin lyofilisaatti liuotetaan pieneen vesimäärään, minkä jälkeen puhdistetaan kromatografoimalla Ämberlite-XAD-II-pylväässä. Lyofiloimalla täten puhdistettu tuote saadaan natrium-cis-3-bentsyylioksi-karboksamido-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidi ini-l-sulfo-naattia.
TR vNu3°1fcin”1s 3300, 1750, max PMR (dg-DMSO, ppm): 3.56 (3H,s,CH3) , 4.43 (lH,d, J=5Hz, C4-H), 7.36(5H,s,Ph-), 8.13(lH,d,J=9Hz, NH) .
9i 81085
Alkuaineanalyysi: ^13^13^2^^8^ · HjO
C(%) H(%) N(%)
Laskettu 39.19 3.79 7.03
Todettu 39.04 3.99 7.26
Esimerkki 50 natrium-cis-3-amino-4-metoksikarbonyyli- 2-oksoatsetidi ini-1-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 190 mg natrium-cis-3-bentsyylioksikar-boksamido-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidi ini-1-sulfonaa-tin monohydraattia 10 ml:ssa vettä, lisätään 190 mg 10-pro-senttista palladioitua hiiltä, minkä jälkeen pelkistetään katalyyttisesti tunnin ajan huoneenlämmössä ja normaalipaineessa. Reaktioseos kaadetaan seliittikerroksen läpi katalysaattorin suodattamiseksi. Suodos lyofiloidaan, jolloin saadaan natrium-cis-3-amino-4-metoksikarbonyyli- 2-oksoatsetidi ini-l-sulfonaattia.
IR vKBrcm_1; 3450, 1770, 1740, 1060. max PMR(d6-DMSO, ppm) » 2.7-3.5 (2H,br. s ,NH2) , 3.67(3H,s, CH3), 4.33(2H,s,C3-H & C4~H).
Alkuaineanalyysi: CcH_N_NaO,S ·lV2H_0
3 / Z O Z
C(%) H(%) N(%)
Laskettu 21.98 3.68 10.25
Todettu 22.10 3.69 10.48
Esimerkki 51
Esimerkin 30 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(2-tienyyliasetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidi ini- 1-sulfonaattia.
IR vKBrcm-1: 3350, 1770, 1680, 1540, 1440, 1260, max 1060.
PMR (dg-DMSO ( ppm): 3.53(3H,S,CH3), 3.68(2H,s,CH2), 4.43(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.26(lH,d.d, J«6,9Hz,C3-H), 8.85(lH,d,J=9Hz,NH).
92 81085
Esimerkki 52 natrium-cis-3-(lH-tetratsol-l-yyli-asetamido)-4-metoksi-karbonyyli-2-oksoatsetidi ini-l-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 380 mg cis-3-(lH-tetratsol-l-yyli-aseta-mido)-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä 3 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, lisätään 807 mg pyridiinin ja rikkitrioksidin vedetöntä kompleksia. Seosta sekoitetaan 70 °C:ssa 4 tuntia, minkä jälkeen lisätään 50 ml eetteriä. Eetterikerros kaadetaan pois. Jäännökseen lisätään jälleen 50 ml eetteriä. Tämä käsittely toistetaan kahdesti. ESakka liuotetaan 5 ml: aan vettä, ja vesiliuos kaadetaan pylvään läpi, jossa on 40 ml Amberlite IR-120 hartsin S03Na-nuotoa, minkä jälkeen puhdistetaan kromatografoimalla Amberlite-XAD-II-pylväässä. Halutut fraktiot lyofiloidaan, minkä jälkeen puhdistetaan kromatografoimalla Sephadex LH-20-pylväässä, lyofiloidaan jälleen ja saadaan natrium-cis-3-(lH-tet:ratsol-l-yyli-asetamido)-4-metoksi-karbonyyli-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia.
IR 3400, 1770/ 1700, 1630, 1550, 1440, max 1280, 1260, 1180, 1100, 1060.
PMR (d6-DMSO, ppm) : 3.68 (3H, s ,CH3) , 4.4 8 (1H,d,^6Hz ,
C4-H), 5.26(2H,s,CH2), 5.29(lH,d.d, J=6,9Hz,C3-H) , 9.30(lH,s,Jj~c>-) , 9.31(lH,d,J=9Hz,NH). H
Alkuaineanalyysi: CgH9N6Na07S ♦ ll/2H20 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 26.01 3.28 22.76
Todettu 25.89 3.25 22.72
Esimerkki 53
Esimerkin 52 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(1-etyyli-1,4-dihydro-7-metyyli-4-okso-l,8-naftyridiini-3 -yylikarbonyyliamino)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidi ini- li 93 81 085 1-sulfonaattia, edellyttäen, että reaktioaika lyhennetään yhteen tuntiin. ir v^cnf1: 3450, 1770, 1660, 1615, 1540, 1500,
lllaX
1450, 1370, 1260, 1060.
PMR(dg-DMSO, ppm) : 1.40(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 2.63 (3H,s,ch #» 3.66 (3H,s,COCX:H3) , 4.57(lH7d,J*6Hz,C4-H), 4.58(2H,q, J=7Hz,CH2CH3), 5.68(lH,d.d,J=6, 9Hz,C3"^H), g.49, 8.58(2 x 1H,2 xd, J=8Hz, ) , 8.97 (1H, s , ), 10.45 (lH,d,J=9Hz,NH) .
τ' -
Et
Alkuaineanalyysi: C^H^t^NaOgS ·Η20 C (%) H (%) N (% )
Laskettu ' 42.68 4.00 11.71
Esimerkki 54 Todettu 42.62 4.28 11.57 natrium-cis-3-(2-hydroksi-2-fenyyliasetamido)-4-metoksi-karbonyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatin diastereomeer ien seos
Liuokseen, jossa on 409 mg cis-3-(klooriasetyylioksi-2-fenyyliasetamido)-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon me-tyyliesteriä 2 mlsssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, lisätään 549 mg pyridiinin ja rikkitrioksidin vedetöntä kompleksia, ja seosta sekoitetaan 70 °C:ssa tunnin ajan. Seokseen lisätään 50 ml eetteriä, minkä jälkeen sekoitetaan ja sitten hylätään eetterikerros. Tämä käsittely toistetaan vielä kahdesti.
Jäljellä olevaan sakkaan lisätään 15 ml natriumvetykarbo-naatin 1 M vesiliuosta liuoksen muodostamiseksi. Liuosta sekoitetaan huoneenlämmössä tunnin ajan, minkä jälkeen reak-tioliuos kaadetaan pylvään läpi, jossa on 40 ml Amberli te IR-120-hartsin SOjNa-muotoa. Halutut fraktiot puhdistetaan kahdesti kromatografoimalla Amberlite-XAD-II-pylväässä, minkä jälkeen puhdistetaan kromatografoimalla pylväässä, jossa on Sephadex LH-20:a. Täten puhdistettu tuote lyofiloi- 94 81 085 daan, jolloin saadaan natrium-cis-3-(2-hydroksi-2-fenyyli-asetamido)-4-metoksi-karbonyyli-2-oksoatset idiini-l-sulfo-naatti diastereomeerien seoksena.
IR vKBfdn-1: 3400, 1770, 1680, 1520, 1445, 1380, 1260, 1100, 1060.
PMR (d6-DMS0, ppm) : 3.4 4, 3.56 (3H, 2 x s,C00CH3) , 4.4 3 4.44 (1H,2 x d,J=6Hz,C4~H) , 4.98, 5.0M1H, 2 x s,PhCH), 5.31(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7.32 (5H,s,Ph-) , 8.00, 8.33 (1H,2 xd,NH) . Alkuaineanalyysi: C13H13N2Na08S · !/2Η20 C(%) H (%) N (%)
Laskettu 40.11 3.62 7.02
Todettu 39.93 3.94 7.19
Esimerkki 55 cis-3-(D-2-sulfo-2-fenyyliasetamido)-4-metoksikarbo-nyyli-l-sulfo-2-oksoatsetidiini-dinatriumsuolan diastereo-meerien seos
Liuokseen, jossa on 109 mg cis-3-(D-2-sulfo-2-fenyyliaseta-mido)-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesterin natriumsuolaa 1,5 mltssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisätään jäällä jäähdyttäen 1,2 ml (1,2 M) rikkitrioksidin ja N,N-dimetyyliformamidin kompleksia sekoittaen, ja seoksen annetaan olla 5 °C:ssa 24 tuntia. Reaktioseokseen lisätään 0,5 ml pyridiiniä, ja seosta sekoitetaan 5 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 30 ml eetteriä. Eetterikerros hylätään ja lisätään jälleen 30 ml eetteriä, ja hylätään jälleen eette-rikerros. Jäljellä oleva sakka liuotetaan 2 ml:aan natrium-vetykarbonaatin 1 M vesiliuosta ja liuos kaadetaan pylvään läpi, jossa on Amberlite IR-120 hartsin SC^Na-muotoa, minkä jälkeen kromatografoidaan pylväässä, jossa on Amberlite XAD-II:a ja Sephadex LH-20:a, minkä jälkeen lyofiloimalla saadaan cis-3-(D-2-sulfo-2-fenyyliasetamido)-4-metoksikarbo-nyyli-1-sulfo-2-oksoatsetidi ini-dinatr iumsuolan diastereo-meerien seosta.
95 81 085 IR viKBrcm”1: 3450, 1770, 1680, 1535, 1440, 1290, max 1250, 1100, 1055 PMR<d.-DMSO, ppm): 3.42, 3.66 (3H,2xs, GOOCH,), 4.39,
o J
4.42(1H,2 x d, J=6Hz,C4~H) , 4.50, 4.54 (1H,2 x s,ph-CH) , 5.2-5.5(lH,m,C3-H) , 7.1-7.6(5H,m,Ph-), 8.87, 8.96 (lH,2xd, J=9Hz,NH).
Alkuaineanalyysi: C13H12N2Na2°10S2 C(%) H (%) N (S)
Laskettu 28.52 3.87 5.12
Todettu 28.64 3.61 5.00
Esimerkki 56
Esimerkin 53 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(2-bentsyylioksikarbonyyli-2-fenyyliasetamido)-4-metoksikarbo-nyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatin diastereomeerien seos.
IR vKBrcm-1: 3400, 1780, 1750, 1535, 1450, 1260, max 1060.
PMR(d6-DMS0, ppm) : 3.02, 3.42 ( 3H, 2 x s ,COOCH3) , 4.36, 4 .45 (1H,2 xd, J=6Hz,C4-H) , 4.86, 4.89 (1H, 2 x s,Ph-CH), 5.12, 5.15(2H,2xs,
PhCH2), 5.1-5.4(1H,m,C3-H) , 7.34(10H, s,7“x"Ph-) , 9.11 (lH,d, J=9Hz ,NH) . Alkuaineanalyysi: C h, QN~NaOqS ·Η90 C(») il») Sl.)
Laskettu 48.84 4.10 5.42
Todettu 48.60 4.25 5.63
Esimerkki 57 cis-3-(2-karboksi-2-fenyyliasetamido)-4-metoksikarbo-nyyli-l-sulfo-2-oksoatsetidiini-dinatriumsuolan diastereomeerien seos
Lisätään 6 ml:aan 80% etanolia 106 mg natrium-cis-3-(2-bentsyylioksikarbonyyli-2-£enyyliasetamidi-4-metoksi-karbonyyli-2-oksoatsetidiini-l-sul£onaattia, 106 mg 5-pro- 96 81 085 senttistä palladioitua hiiltä ja 16,8 mg natriumvetykarbo-naattia, ja seosta sekoitetaan voimakkaasti vetykaasussa 3,5 tuntia huoneenlämmössä ja ilman paineessa. Reaktioseos suodatetaan ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Konsentraatti puhdistetaan kromatografoimalla Amber lite-XAD-II-pylväässä, minkä jälkeen lyofiloimalla saadaan cis-3-(2-karboksi-2-fenyyliasetamido)-4-metoksikarbonyyli-l-sulfo-2-oksoatsetidiini-dinatriumsuolan diastereomeerien seos.
IR vKBrcm-1: 3420, 1770, 1670, 1620, 1530, 1380, max 1290, 1250, 1060.
PMR (dc-DMSO, ppm) : 3.45, 3.46 (3H , 2 x s , COOCH,) , 4.40,
O J
4 .48 (1H,2 xd,J=6Hz,C4-H) , 5.1-5.4(1H, m,C3-H), 5.59, 5.62 (1H,2 xs,Ph-CH) , 7.23(5H,s,Ph-), 8.83(lH,d,J=9Hz,NH). Alkuaineanalyysi^ C14H12N2Na209S · 31/2H20 C(%) H (% ) N (% )
Laskettu 34.08 3.88 5.68
Todettu 34.40 4.13 5.97
Esimerkki 58 natrium-cis-3-syanometyylikarboksamido-4-metoksikarbo-nyyli-2-oksoatset idi ini-l-sulfonaatti
Liuokseen, jossa on 360 mg cis-3-syanometyylikarboksamido-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä 3 mltssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisätään 480 mg pyridiinin ja rik-kitrioksidin kompleksia, ja seosta sekoitetaan, minkä jälkeen sen annetaan olla huoneenlämmössä 6 vuorokautta. Reak-tioseokseen lisätään 20 ml eetteriä, minkä jälkeen sekoitetaan ja hylätään eetterikerros. Jäännökseen lisätään jälleen 10 ml eetteriä, minkä jälkeen sekoitetaan ja hylätään eette-rikerros. Jäljelle jäänyt öljymäinen tuote liuotetaan 10 ml:aan vettä. Vesiliuokseen lisätään 10 ml Dowex 50W-hartsin Na-muotoa, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 30 minuuttia. Hartsi poistetaan suodattamalla, ja suodos pestään neljästi kulloinkin 10 ml:11a vettä. Suodos ja pesuvedet yhdistetään ja lyofiloidaan. Täten lyofiloitu tuote liuote- li 97 81085 taan pieneen vesimäärään ja puhdistetaan kromatografoimalla Amberlite-XAD-II-pylväässä ja sitten Sephadex LH-20:lla, minkä jälkeen lyofiloidaan ja saadaan natrium-cis-3-syano-metyylikarboksamido-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatset idi ini-1-sulfonaatti.
KRt — 1 IR Vmaxcm : 2250' 1780, 1740, 1675, 1570, 1048.
PMR(db-DMSO, ppm) : 3.64 (2H , s ,CH2) , 3.67 ( 3H, s , CH3) , 4.48(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.27(lH,d.d, J=6,9Hz,C3-H), 9.12(1H,d,J=9Hz,NH).
Esimerkki 59 natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-4-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-2-oksoatseti-diini- 1-sulfonaatin syn-isomeeri
Liuokseen, jossa on 341 mg cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon p-nitrobentsyyliesteriä 3 mlrssa N,N-dimetyyliformamidia, lisätään 258 mg pyridiinin ja rikki-trioksidin kompleksia, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 63 tuntia. Seokseen lisätään vielä 103 mg pyridiinin ja rikkitrioksidin kompleksia, minkä jälkeen sekoitetaan vielä 38 tuntia. Reaktioseokseen lisätään 45 ml eetteriä, ja eet-terikerros poistetaan dekantoimalla. Tämä käsittely tehdään kahdesti. Jäljelle jäänyt siirappimainen aine suspendoidaan 45 ml:aan vettä. Suspensioon lisätään 20 ml Dowex 50W-hart-sin Na-muotoa, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 1,5 tuntia. Hartsi poistetaan suodattamalla, ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Konsentraatti puhdistetaan kromatografoimalla Amberlite-XAD-II-pylväässä, minkä jälkeen lyofiloimalla saadaan väritöntä jauhetta. Jauhe liuotetaan 60 mlraan vettä, minkä jälkeen lisätään 68 mg natrium-mono-metyyliditiokarbamaattia jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen. Seosta sekoitetaan vielä tunnin ajan huoneenlämmössä, minkä jälkeen lisätään vielä 68 mg natrium-monometyyliditiokarba-maattia täydennyksenä. Seosta sekoitetaan vielä tunnin ajan, 98 81 085 minkä jälkeen pestään etyyliasetaatilla. Vesikerros puhdistetaan kromatografoimalla Amberlite-XAD-II-pylväässä, minkä jälkeen lyofiloimalla saadaan natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-t iatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(4-nitrobentsyyli-oksikarbonyyli)-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeriä.
IR vKBrcm_1: 1770, 1750, 1670, 1610, 1280, 1050.
max PMR (dg-DMSO, ppm) : 3.81 (3H, s ,NOCH3> , 4.60(lH,d, 6Hz,C4-H), 5.26(2H,ABq,J=14Hz,OCH2Ar), 5.44(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6.60(1H,s, · 7.13 (2H,br.s,NH2) , 7.73(2H,d, J=9Hz,ArH), 8.17(2H,d,J=9Hz,ArH), 9.48 (lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Alkuaineanalyysi: C17H15N6Na°10S2 *2H2° C(%) H (%) N (%)
Laskettu 34.82 3.27 14.33
Todettu 34.74 3.26 14.28
Esimerkki 60 cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetami-do)-4-karboksi-l-sulfo-2-oksoatsetidi ini-dinatriumsuolan syn-isomeeri
Seokseen, jossa on 10 ml tetrahydrofuraania ja 10 ml vettä, liuotetaan cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imi-noasetamido)-4-(4-nitrobentsyylioksikarbonyylin 2-oksoatse-tidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeriä. Liuokseen lisätään 145 mg 10-prosenttista palladioitua hiiltä, ja seos pelkistetään katalyyttisesti huoneenlämmössä ja ilman paineessa sekoittaen. Kolme tuntia myöhemmin lisätään reaktioseokseen 10 ml vesiliuosta, jossa on 25 mg natriumvetykarbonaattia. Katalysaattori poistetaan suodattamalla, ja suodos pestään etyyliasetaatilla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Kon-sentraatti puhdistetaan kromatografoimalla Amberli te-XAD-II-pylväässä, minkä jälkeen lyofiloimalla saadaan cis-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-4-karbok-si-l-sulfo-2-oksoatsetidi ini-dinatriumsuolan syn-isomeeriä.
99 81 08 5 TR vKBrcm“1: 1760, 1660, 1605, 1270, 1050.
max ' ' PMRm -DMSO, ppm): 3.82(3H,S,N0CHo), 4.17(lH,d, b 3 J*6Hz,C4-H), 5.12(lH,d.d,J=6,9Hz, C3-H) , 7.10 (ΙΗ,β,5^) , 7.13(2H,br.s, NH2), 8.62(lH,d,C3~NH).
Alkuaineanalyysi: C10H9N5Na2°8S2 · 31/2H20 C(%) H (%) N (% )
Laskettu 24.00 3.22 14.00
Todettu 24.00 3.14 13.86
Esimerkki 61 natrium-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoks ikarbonyyli-metyylioksi-iminoasetamido)-4-metoksikar-bonyyli-2-oksoatsetidi ini-l-sulfonaatin syn-isomeeri
Liuotetaan 462 mg metyyli-natrium-cis-3-(2-(2-klooriasetami-do-4-tiatsolyyli)-2-metoksikarbonyylimetyyli-oksi-iminoase-tamido)-2-oksoatsetidiini-4-karboksylaatin syn-isomeeria 7 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia, ja lisätään jäähdyttäen -78 °C:ssa 3 mmoolia rikkitrioksidin ja N,N-dimetyyliformamidin kompleksia. Seosta sekoitetaan 4 °C:ssa 18 tuntia, minkä jälkeen lisätään 3 mmoolia pyridiiniä ja sekoitetaan seosta edelleen tunnin ajan. Lisätään 100 ml eetteriä, jolloin kiteytyy sakka. Emäliuos hylätään ja kiteet pestään kahdesti kulloinkin 30 ml:lla eetteriä. Kiteet liuotetaan 10 ml:aan vettä, lisätään 23 ml Dowex 50W-hartsin Na-muotoa, ja sekoitetaan seosta huoneenlämmössä 2 tuntia. Hartsi poistetaan suodattamalla, ja suodokseen lisätään 300 ml vettä. Saatu suspensio kromatografoidaan sellaisenaan Amberlite-XAD-II-pylväässä, pylväs pestään 350 ml:11a vettä, minkä jälkeen eluoidaan 15-prosenttisella etanolilla. 200 ml eluaattia konsentroidaan alennetussa paineessa ja lyofiloidaan, jolloin saadaan 420 mg väritöntä jauhetta. Tämä jauhe kromatografoidaan uudelleen Amberlite-XAD-II-pylväässä. Pylväs pestään 1 litralla vettä ja eluoidaan 100 ml:lla 15-prosent-tista etanolia. Eluaatti konsentroidaan alennetussa painees- ίσο 81085 sa ja lyofiloidaan, jolloin saadaan värittömänä jauheena natr ium-cis-3-(2-(2-kloor iasetamido-4-tiatsolyyli)— 2 — metoksikarbonyyli-metyylioksi-iminoasetamido)-4-metoksikar-bonyyli-2-oksoatsetidi ini-l-sulfonaatin syn-isomeeriä.
IR vKB^cra_1» 1790-1730, 1680, 1550, 1055.
mdx PMR(d6-DMSO, ppm) : 3.6 (3H,s,COOCH3) , 3.7(3H,s, COOCH3), 4.4(2H,S,C1CH2), 4.5(lH,d, J=6Hz,C4-H), 4.68(2H,s,NOCH2), 5.45 (lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H) , 7.3 (1H, S ,*j^) ' 9.37(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Alkuaineanalyysi: C15H15C1N5Na0llS2 ·2^/2Η2° C(%) H(%) N(%)
Laskettu 29.58 3.31 11.50
Todettu 29.49 3.30 11.56
Esimerkki 62
Esimerkin 11 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksikarbonyyli-metyylioksi-iminoasetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR vKBrcnn”1: 3300, 1790-1730, 1670, 1610, 1530, max 1055.
PMR(d6_DMSO, ppm): 3.6 0 (3H, s , COOCH ^) , 3.69(3H,s, COOCH3), 4.49(lH,d,J=6Hz,C4-H), 4.64 (2H,s,NOCH2), 5.41(lH,d.d,J=6,9Hz, C3-H) , 6.64(111,8,^), 7.18 (2H,br.s, NH2), 9.29(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Alkuaineanalyysi: Cl3H14N5NaO10S2 *2H2° C(%) H (%) N(%) t
Laskettu 29.83 3.47 13.38
Todettu 30.14 3.52 13.48
Esimerkki 63 natrium-cis-3- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-
II
ιοί 81085 2-(p-nitrobentsyylioksikarbonyylimetyyli-oksi-imino)-asetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatse-tidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeri
Liuotetaan 1,35 g cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyy-li)-2-(p-nitrobentsyylioksikarbonyylimetyyli-oksi-imino)-asetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatseti-diinin syn-isomeeriä 20 mlsaan kuivaa N,N-dimetyyliformami-dia, ja lisätään jäällä jäähdyttäen -78 °C:ssa 4,11 ml (1,69 M) rikkitrioksidin ja Ν,Ν-dimetyyliformamidin kompleksi 1iu-osta. Seosta sekoitetaan 4 °C:ssa 72 tuntia, minkä jälkeen lisätään 0,57 ml pyridiiniä ja seosta sekoitetaan vielä tunnin ajan. Lisätään 500 ml eetteriä, minkä jälkeen seoksen annetaan olla jääkaapissa yli yön. Pinnalle noussut eetteri-kerros hylätään ja jäännös pestään kahdesti 50 ml:11a eetteriä. Lisätään 50 ml vettä, jolloin siirappimainen liukenematon sakka osittain liukenee kumimaiseksi tuotteeksi. Tähän tuotteeseen lisätään 50 ml Dowex 50W-hartsin Na-muotoa, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia. Hartsi poistetaan, minkä jälkeen noin 200 ml suuruinen emäsuspensio kro-matografoidaan Amberlite XAD-II-pylväässä, pylväs pestään 1 litralla vettä ja eluoidaan 200 mlslla 30-prosenttista etanolia. Eluaatti konsentroidaan alennetussa paineessa ja lyofiloidaan, jolloin saadaan natrium-cis-3- (2-(2-kloori-asetamido-4-t iatsolyyli)-2-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-metyyli-oksi-imino)-asetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatse-tidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR vKBrcm_1: 3250, 1790-1730, 1670, 1520, 1050.
max PMR(d6-DMS0, ppm) : 3.61 (3H, s ,COOCH3) , 4.36 (2H, s, C1CH2), 4.53(lH,d,J=6Hz,C4-H), 4.82 (2H,s,NOCH2), 5.37(2H,s,C02CH2), 5.48 (lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7.36(ΙΗ,β,5^1), 9.49(lH,d,J=9Hz,C3-NH), 12.95(1H,S,br. s.C1CH2CONH).
Alkuaineanalyysi: C21H18C1N6Na°13S2'3H2° C(«) H(«) N(%)
Laskettu 35.22 3.38 11.74 102 81085
Todettu 34.86 3.22 11.48
Esimerkki 64
Esimerkin 11 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(2-(2-amino-4-1iatsolyyli)- 2-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-metyyli-oksi-imino)-asetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
1R vKBrcm_1s 3450, 3330, 1790-1730, 1680, 1610, 1050. max P VIR (dg-DMSO, ppm) ; 3.6 (3H, s ,COOCH3) , 4.5 (lH,d, J=6Hz , C4-H), 4.77(2H,s,NOCH2), 5.35(2H,s, COOCH2), 5.43(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6.66 (1H,s,S^) , 7.2(2H,br.s,NH2) , 9.39(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Alkuaineanalyysi: . ci9H17N6Na012S2'2H20 C (%) H (%) N (%)
Laskettu 35.40 3.28 13.04
Todettu 35.45 3.22 12.83
Esimerkki 65 cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)- 2-karboksyylimetyyli-oksi-imino-asetamido)-4-metoks ikarbonyyli-2-oksoatset idi ini- 1- sulfonihapon dinatriumsuolan syn-isomeeri
Liuotetaan 500 mg natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)- 2- (p-nitrobentsyylioksikarbonyylimetyyli-oksi-imino)-aseta-mido)-4-metoks ikarbonyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatin syn-isomeeria seokseen, jossa on 25 ml vettä ja 25 ml tetra-hydrofuraania, minkä jälkeen lisätään 500 mg 10-prosenttista palladioitua hiiltä. Seosta sekoitetaan vetykaasussa tunnin ajan. Lisätään 25 ml vesiliuosta, jossa on 66 mg natriumve-tykarbonaattia, minkä jälkeen katalysaattori poistetaan suodattamalla. Suodos pestään 30 ml :11a etyyliasetaattia ja konsentroidaaan 10 ml:aan alennetussa paineessa. Konsen-traatti kromatografoidaan Amberlite XAD-II-pylväässäja elu-oidaan vedellä. Ensimmäinen 130 ml:n fraktio hylätään ja li 103 81085 välittömästi seuraava 40 ml:n fraktio lyofiloidaan, jolloin saadaan cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(karboksyylime-tyyli-oksi-imino-asetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatse-tidiini-1-sulfonihapon dinatriumsuolan syn-isomeeriä.
IR vKBrcm”^: 3350, 1780, 1750, 1670, 1600, 1055.
mdx PMR (dg-DMSO, ppm) s 3.58(3H,s,COOCH3) , 4.27(2H,s, N0CH2), 4.5(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.37(1H, d.d,J=6,9Hz,C3-H) , 6.72 (lH,s,S^) , 7.11(2H,br.s,NH2), 11.3(1H,d,J=9Hz, c3-nh).
Alkuaineanalyysi: ('12HllN5^a2^10B2 ’2^/2H20 C(%) H (%) N (%)
Laskettu 26.67 2.98 12.96
Todettu 26.63 3.02 12.93
Esimerkki 66 natrium-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli- l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyylioksi-imino)-asetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidi ini- I- sulfonaatin syn-isomeeri
Liuotetaan 950 mg natrium-cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-metoks ikarbonyyli-2-oksoatsetidi ini-1-sulfonaattia seokseen, jossa on 20 ml vettä ja 20 ml tetrahydrofuraania, minkä jälkeen lisätään 950 mg 10-prosenttista palladioitua hiiltä. Seosta sekoitetaan vetykaasussa tunnin ajan huoneenlämmössä, minkä jälkeen katalysaattori poistetaan suodattamalla ja pestään 40 ml:11a veden ja tetrahydrofuraanin 1:1 seosta. Suodos ja pesuneste yhdistetään, minkä jälkeen jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään 504 mg natriumvetykarbonaat-tia ja 1,55 g 2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-(Z)-(l-metyyli- l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyylioksi-imino)-1-asetyylikloridia · HC1. Seosta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen 40 minuuttia, minkä jälkeen konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan Amberlite XAD- II- pylväässä ja lyofiloidaan, jolloin saadaan natrium-cis- 104 81 085 3- (2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli- l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyylioksi-imino)-asetamido) - 4- metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatin syn-isomeeriä värittömänä jauheena.
IR \>KBrcm-1: 1775, 1740, 1680, 1550, 1525, 1280, max 1055.
PMR(d6-DMSO,ppm) ; 1.50(6H,s,2 xCHj) , 3.62(3H,S, COOCH3), 4.33(2H,8,C1CH2), 4.51(lH,df J=6Hz,C4-H), 5.31(2H,s,COOCH2), 5.52 (lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H) , 7.25 (1Η,8,^) , 7.62, 8.07(2 x2H, 2 xd, ancmaatt. protonit)
Alkuaineanalyysi: C23H22C1N6Na°13S2 ’ 3H2° C(%) H (%) N(%)
Laskettu 36.01 3.68 10.96
Todettu 36.09 3.36 11.06
Esimerkki 67 natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(l-metyyli- 1-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyylioksi-imino) -asetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatseti-diini- 1-sulfonaatin syn-isomeeri
Liuotetaan 1,158 g natrium-cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli- l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyy-1i)-etyylioksi-imino)-asetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria 30 ml saan vettä, ja lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 241 mg natrium-monometyyliditiokarbamaattia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä tunnin ajan, minkä jälkeen lisätään vielä kerran 241 mg natrium-monometyyliditiokarbamaattia. Tämän jälkeen reaktioseos pestään eetterillä ja konsentroidaan a alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan Amberlite XAD—II—pylväässä ja lyofiloidaan, jolloin saadaan natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli- l-(p-nitro-bentsyylioksikarbonyyli)-etyylioksi-imino)-asetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeer ia värittömänä jauheena.
li 105 81085 IR Vmaxcm"1: 1775' I740, 1680, 1615, 1520, 1280, 1055.
PMR(d6-DMSO, ppm): 1.48(6H,s,2 xCH-j) , 3.63(3H,s, COOCH3), 4.50(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.33 (2H,s,COOCH2), 5.47(lH,d.d,J=6,9Hz, C3-H), 6.59(1H,s,Sjj^) , 7.24 (2H,br.s, NHj), 7.65, 8.14(2 x2H, 2 x d, arcmaatt. protonit),, 9.18(lH,d,J=9Hz,C3-NH) .
Alkuaineanalyysi: C21H21N6Na012S2 •21/2H20 C(%) H (%) N (%)
Laskettu 37.01 3.84 12.33
Tooettu 36.99 3.87 12.34 /
Esimerkki 68 cis-3-(2- ( 2-amino-4-1iatsolyyli)-2-(l-metyyli-l-karboksietyylioksi-imino)-asetamido)-4-metoksi-karbonyyli-2-oksoatsetidi ini-1-sulfonihapon dinatriumsuolan syn-isomeeri
Liuotetaan natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli- l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyylioksi-imino)-asetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatseti-diini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria seokseen, jossa on 25 ml vettä ja 25 ml tetrahydrofuraania, minkä jälkeen lisätään 500 mg 10-prosenttista palladioitua hiiltä. Seosta sekoitetaan vetykaasussa tunnin ajan huoneenlämmössä. Lisätään 25 ml vesiliuosta, jossa on 62 mg natriumvetykarbonaattia, minkä jälkeen katalysaatttori poistetaan suodattamalla ja suodos pestään etyyliasetaatilla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan Amberlite XAD-II-pylväässä ja lyofiloidaan, jolloin saadaan cis-3-(2-(2-ami-no-4-t iatsolyyli)-2-(1-metyyli-1-karboksietyylioksi-imino)-asetamido)-4-metoksi-karbonyyli-2-oksoatsetidi ini-1-sulfonihapon dinatriumsuolan syn-isomeeria.
106 81 08 5 IR 1775, 1740, 1660, 1630, 1580, 1280,
IudX
1055.
PMR(d6-DMSO, ppm): 1.36 (3H, s ,CH3> , 1.45 (3H, s ,CH3> , 3.6L(s,COOCH3), 4.53(lH,d,J=6Hz,C4-H), 6.60(lH,s,SyH) , 7.13(2H,br.s,NH2) .
Alkuaineanalyysi: c. . H, .S0 -4H^O
14 15 5 2 10 2 2 C(%) H (%) N (%)
Laskettu 28.24 3.89 11.76
Todettu 28.26 3.68 11.62
Esimerkki 69 cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli-l-karboksietyylioksi-imino)-asetamido)-4-metoksi-karbonyyli-2-oksoatsetidi ini-1-sulfonihapon syn-isomeeri
Liuotetaan 85 mg cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(l-me-tyyli-1-karboksietyylioksi-imino)-asetamido)-4-metoksi-karbonyyli-2-oksoatsetidiini-1-sulfonihapon dinatriumsuolan syn-isomeeria 4 mlsaan kylmää vettä, ja liuos kromatogra-foidaan pylväässä, jossa on 10 ml Dowex 50W-hartsin H-muotoa ja eluoidaan vedellä. UV-säteilyä absorboivat fraktiot kootaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa, ja jäännös kromatografoidaan Sephadex LH-20-pylväässä ja lyofiloidaan, jolloin saadaan cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(1-me-tyyli-l-karboks ietyylioksi-imino) -asetamido) -4-metoks i-karbonyy1i-2-oksoatsetidiini-1-sulfonihapon syn-isomeeria värittömänä jauheena.
IR vKBrcm“1: 1775, 1730, 1670, 1630, 1280, 1050.
PMR (dg-DMSO, ppm) : 1.50 (6H, s, 2 x CH3> , 3.63(3H,s, COOCH3), 4.53(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.45(1H, d.d,J=6,9Hz,C3-H) , 6.87 (ΙΗ,β,^) , 9.29(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Alkuaineanalyysi: C14H17N5°10S2 "2 * 3H2° C(%) H (%) N(%)
Laskettu 32.28 4.18 13.45
Todettu 32.38 4.11 13.20 107 81 085
Esimerkki 70 natrium-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-t iatsolyyli)-2-(l-metyyli-l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyylioksi-imino)-asetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidi ini-1-sulfonaatin syn-isomeeri
Liuotetaan 550 mg cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyy-1i)-2-(1-metyyli-l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyyli-oksi-imino)-asetamido)-4-metoksi-karbonyyli-2-oksoatseti-diinin syn-isomeeria 3 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia, ja lisätään jäähdyttäen -78 °C:ssa 1,6 ml (1,69 M) rikkitriok-sidin ja Ν,Ν-dimetyyliformamidin kompleksiliuosta. Seosta sekoitetaan 3...5 °C:ssa 24 tuntia, minkä jälkeen lisätään 0,22 ml pyridiiniä. Lisätään 75 ml eetteriä, jolloin erottuu siirappimainen tuote. Eetterikerros hylätään ja eetteriin liukenematon siirappi pestään kahdesti kulloinkin 50 ml :11a eetteriä ja suspendoidaan 25 ml:aan vettä. Lisätään 20 ml Dowex 50W-hartsin Na-muotoa, minkä jälkeen seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 1,5 tuntia. Hartsi poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan Amberlite XAD-II-pylväässä ja lyofiloidaan, jolloin saadaan värittömänä jauheena natrium-cis-3-(2- v 2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli-l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyylioksi-imino)-asetamido) -4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR- ja PMR-spektrien mukaan tämä tuote on samaa kuin esimerkin 66 mukaan saatu yhdiste.
Alkuaineanalyysi: ^23H22<'^N6I^a<^13S2 *H2^ C(%) H(%) N(%)
Laskettu 37.79 3.31 11.50
Todettu 37.50 3.42 11.69 Tämän yhdisteen amino- ja karboksi-suojaryhmät voidaan poistaa soveltamalla esimerkeissä 37 ja 68 selitettyjä menetelmiä .
108 81 085
Esimerkki 71
Esimerkin 10 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-allyylioksi-iminoaseta-mido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR 3250, 1780, 1750, 1680, 1055.
max PMR(dg-DMSO* ppm): 3.60(3H,s,COOCH3), 4.32(2H,s, C1CH2), 4.49(lH,d,J=6Hz,C4-H), 7.27 (1H,S,S^H), 9.49(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Alkuaineanalyysi: ^15H15^N5Na09S2 ·1^Η20 C(%) H (%) N (% )
Laskettu 32.23 3.25 12.53
Todettu 32.42 3.30 12.59
Esimerkki 72
Esimerkin 11 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-( 2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-allyylioksi-iminoasetamido}-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeer ia.
IR vKBrcm_i: 3325, 1790-1740, 1670, 1050.
max PMRi(d6-DMSO, ppm): 3.60 (3H, s ,COOCH3> , 4.4-4.7 (3H,m, CH2CH=CH2 & C4-H), 5.0-5.5(3H,m, CH2CH=CH^ & C3-H) , 5.7-6.2 (1H,m,CH2C11= CHj), 6.56(1H,s,S£H), 7.12(2H,br.s, NH2), 9.39(lH,d,J=9Hz,C -NH).
Alkuaineanalyysi: C13H14N5Na08S2 ,;L2H20 C(%) H (%) N (%)
Laskettu 32.36 3.55 14.52
Todettu 32.47 3.75 14.46
Esimerkki 73 natrium-trans-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metoksikarbonyyli- 109 8 1 0 8 5 2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeri
Liuotetaan 50 mg esimerkin 24 mukaan saatua natrium-trans-3-(2- (2-klooriasetamido-4-t iatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria 2 ml:aan vettä, minkä jälkeen lisätään 15 mg natrium-monometyylidi-tiokarbamaattia jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 30 minuuttia, minkä jälkeen lisätään vielä 15 mg natrium-monometyyliditiokarbamaattia ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia. Reaktioseos suodatetaan ja suodos pestään eetterillä. Vesikerros kromatografoidaan Amberlite XAD-II-pylväässä ja lyofiloidaan, jolloin saadaan natrium-trans-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metoks ikarbonyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR vKBrcm-1: 3400, 1780.
max PMR(d6-DMSO, ppm) : 3.70 (3H,s,COOCH3) , 3.85 (3H,S, N0CH3), 4.10(lH,S,d,J=2Hz,C4-H), 4.77 (lH,d.d,J=2,9Hz,C3-H), 6.70(1H,s, ^), 7.20(2H,br.e,NH2) , 9.47(lH,d, J*9Hz,C3-NH).
Esimerkki 74
Esimerkin 10 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetami-do)-4-kloorimetyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeer ia.
IR vKBrcm"1: 1770, 1670, 1550, 1270, 1055.
mäx PMR (dg-DMSO, ppm): 3.89(3H,S,NOCH3), 4.34(2H,s, C1CH2), 5.28(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7.38(111,8,^) , 9.37(lH,d,J=9Hz,C3-NH) , 12.90(lH,br.s,ClCH2CONH) .
Esimerkki 75 no 81085
Esimerkin 11 mukaisella tavalla saadaan natrium-cis-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-4-kloorimetyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomee-r ia.
IR N^^cnf1: 1770, 1660, 1610, 1530, 1270, 1050.
max Iitti
Elemental analysis: ^ioHll^N5**a^6®2 ·2H20 C(%) H (%) N (%)
Calcd. 26.35 3.32 15.36
Found 26.31 3.18 15.33
Esimerkki 76
Esimerkin 10 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoaseta-mido)-4-metyylisui fonyylioksimetyyli-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR v^cm-1; 1770, 1670, 1560, 1350, 1275, 1175, indx 1050, PMR (dg-DMSO, ppm) : 3.10 (3H, s, S02CH3) , 3.90 (3H, s, NOCH3), 4.35(2H,s,C1CH2), 5.33(lH,d.d, J=5,9Hz,C3-H), 7.41(lH,s,SJH), 9.42 (lH,d,J=9Hz,C3-NH), 12.91(lH,br.s, cich2conh).
Alkuaineanalyysi\ C13H15C^N5Na°10S3*^H2° C(%) H (%) N (%)
Laskettu 26.28 3.24 11.83
Todettu 26.54 3.26 11.72
Esimerkki 77
Esimerkin 11 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-4-metyylisui fonyylioksimetyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
-n- ill 81085 IR vi^J-cm"1: 1770, 1670, 1620, 1535, 1350, 1280,
XuciX
1175, 1055.
PMR (dg-DMSO, ppm): 3.10(3H, s, SC>2CH3), 3.86(3H,s, N0CH3), 5.28(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 6.74 (1H, s , ) , 9.30 (lH,d,J=9Hz,C3-NH) .
Alkuaineanalyysi: ^1^14^^^9^3 · 2Η2<0 C (%) H (%) N (% )
Laskettu 25.63 3.52 13.59
Todettu 25.64 3.41 13.56
Esimerkki 78 j
Esimerkin 10 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoaseta-mido)-4-atsidometyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeer ia.
IRvKBrcm"1: 2110, 1765, 1650, 1550, 1260, 1045.
max i PMH(d6-DMS0, ppm) : 3.65-3.80(2H,m,CH2N3), 3.92(3H,s, NOCH3), 4.25(2H,s,C1CH2), 5.24(lH,d.d, J=5,9HZ,C3-H) , 7.44 (lH,s,Sj^) , 9.33(1H, d,J=9Hz,C3-NH).
Alkuaineanalyysi: C12H12C1N8Na°7S2-2H20 C(%) H (%) N (%)
Laskettu 26.75 2.99 20.79
Todettu 26.59 2.90 20.80
Esimerkki 79
Esimerkin 11 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-4-atsidometyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomee-r ia.
IR vKBrcm-1: 2110, 1765, 1660, 1530, 1270, 1050.
mdx PMR(dg - DMSO, ppm): 3 .60-3.85(2H,m,CH2N3), 3.87(3H, s,NCX:H3) , 5.20(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H) , 6.75(1Η,β,^) , 7.16(2H,br.e,NH2) , 9.22(lH,d,J-9Hz,C3-NH).
112 81085
Alkuaineanalyysi: Cl0HllN8NaO6S2 · 2Η2<0 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 25.98 3.27 24.23
Todettu 26.11· 3.41 24.34
Esimerkki 80
Esimerkin 3 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoaseta-mido)-4-bentsoyylioksimetyyli-2-oksoatsetidi ini- 1-sulfonaa-tin syn-isomeeria.
IR 3250, 1770, 1720-1660, 1545 , 1050.
IuaX
PMR (dg-DMSO, ppm) : 3.69 (3H,s,NOCH3) , 4.35(2H,s, C1CH2), 5.32(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7.35 (ΙΗ,Β,5^) .
Alkuaineanalyysi: C19H17C^N5Na08S2 *3H20 C {%) H ( % ) N ( Ϊ,)
Laskettu 36.81 3.74 11.50
Todettu 36.92 3.63 11.38
Esimerkki 81
Esimerkin 4 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-4-bentsoyylioksimetyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeer ia.
IR vKBrcm_1: 3300, 1770, 1710, 1665, 1050.
IDäX
PMR (dg-DMSO, ppm): 3.67 (3H, s ,NOCH3) , 5.28(lH,d.d, J=6,9Hz,C3-H) , 6.62 (lH.s,5^) , 7.12 (2H,br.s,NH2) , 9.38 (1H,d, J=*9Hz ,C.j-NH) . Alkuaineanalyysi: C1?H16N5Na08S2 ·ι|η20 C(%) H (%) N (%)
Laskettu 38.34 3.60 13.15
Todettu 38.23 3.53 13.15
Esimerkki 82 113 81085
Esimerkin 1 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoaseta-mido)-4-asetyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-iso-meer ia.
KBr IR Vmaxcm * 3420' 176°# 1650, 1540, 1265.
PMR(d6-DMS0^ ppm) : 2.30 (3H,s,COCH3) , 3.85(3H,s, N0CH3), 4.34(2H,S,C1CH2), 4.40(lH,d, J»5Hz,C4-H), 5.18(lH,d.d,J=5,10Hz, C3-H) , 7.40(111,8,^) .
Esimerkki 83
Esimerkin 11 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR vKBrcm"1: 3400, 1760, 1660, 1535, 1260, 1050.
max PMR (dg-DMSO, ppm) : 2.30 (3H, s ,C0CH3) , 3.81(3H,s, N0CH3), 4.40(lH,d,J=5Hz,C4-H), 5.26 (lH,t,C3-H), 6.64 (lH,s,Sy H) .
Esimerkki 84 dinatrium-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-me-toksi-iminoasetamido)-4-sulfonaatto-oksimetyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeri
Liuotetaan 2 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia 172 mg cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetami-do)-4-hydroksimetyyli- 2-oksoatsetidiinin syn-isomeeria, minkä jälkeen lisätään 318 mg rikkitrioksidin ja pyridiinin kompleksia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 24 tuntia, minkä jälkeen lisätään 153 g rikkitrioksidin ja pyridiinin kompleksia, ja seosta sekoitetaan vielä 106 tuntia. Reaktio-seokseen lisätään eetteriä, jolloin erottuu siirappimaista tuotetta. Eetterikerros poistetaan ja liukenemattomat kompo- 114 81 085 nentit pestään eetterillä. Sama käsittely toistetaan vielä kerran, eetterikerros poistetaan, minkä jälkeen liukenemattomat komponentit liuotetaan 20 ml:aan vettä. Lisätään 40 ml Dowex 50W-hartsin Na-muotoa, minkä jälkeen seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia ja hartsi poistetaan suodattamalla. Suodos konsentroidaan alennetussa paineessa, ja jäännös kromatografoidaan Amberlite XAD-II-pylväässä ja lyofili-soidaan, jolloin saadaan dinatrium-cis-3-(2- (2-klooriaseta-mido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-sulfonaatto-oksimetyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR vKBrcni''1: 1765, 1665, 1545, 1275, 1240, 1055, indx 1030.
PMR (dg-DMSO, ppm) : 3.90 (3H, s ,NOCH3) , 4.35(2H,s, C1CH2), 5.34(lH,d.d,J=4.5,9Hz,C3-H), 7.66 (1H,s,, 9.38(lH,d,J=9Hz,C3-NH) . Alkuaineanalyysi: C12H12ClN5Na2°llS -4H20 C(%) H(%) N(t)
Laskettu 22.11 3.09 10.74
Todettu 22 .25 2.92 10.47
Esimerkki 85
Esimerkin 1 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-c:is-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido )-4-klooriasetoksimetyyli-2-oksoatsetidi ini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR vKBrcm_1: 3400, 1760, 1670, 1050.
IHcLX
PMR (dg-DMSO,ppm) : 3.80 (3H, s ,NOCH3> , 5.23(lH,d.d, J=5,9Hz,C3-H), 7.43(lH,s,5^H), 9.34 (lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Alkuaineanalyysi: C. .H, .Cl~NcNaOQS~ ·2H.,0 14 14 2 5 92 2 C(%) H (S) N (%)
Laskettu 28.48 2.73 11.86
Todettu 28.49 2.77 11.84
Esimerkki 86 115 81 085 natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoa-setamido)-4-hydroksimetyyli-2-oksoatsetidi ini- 1-sulfonaat in syn-isomeeri
Liuotetaan 2 ml:aan vettä 70 mg natrium-cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetami-do)-4-kiooriasetoksimetyyli-2-oksoatsetidi ini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria ja lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 39 mg natrium-monometyyliditiokarbamaattia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä tunnin ajan. Lisätään vielä 10 mg nat-rium-monometyyliditiokarbamaattia, minkä jälkeen seosta sekoitetaan 30 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseos suodatetaan ja suodos pestään eetterillä. Vesikerros kromatogra-foidaan Amberlite XAD-II-pylväässä ja lyofiloidaan, jolloin saadaan natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-hydroksimetyyli-2-oksoatsetidi ini- 1-sul-fonaatin syn-isomeeria.
IR vKBrcm_1: 3400, 1760, 1660, 1050.
nidx PMR (dg-DMSO, ppm) : 5.15(1H,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 6.90 (ΙΗ,β,^11), 7.60(2H,br.s,NH2) , 9.07 (lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Alkuaineanalyysi: C10H12N5NaO7S2 * 2H2° C(%) H (%) N (%)
Laskettu 27.33 3.21 15.94
Todettu 27.16 3.44 15.70
Esimerkki 87
Esimerkin 31 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoaseta-mido)-4-(2-metyylisulfonyylietoksikarbonyyliaminometyyli)-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR · 177°» 1690, 1550, 1275, 1050.
JUctX
PMR (dg-DMSO,ppm): 3.97(3H,s,S02CH3), 3.44(2H,t,J= 6Hz,CH2S02), 3.93(3H,s,NOCH3), 4.34(2H,t,J=6Hz, » 116 81 085 COOCH2), 4.37(2H,s,C1CH2), 5.21(1H,d.d,J=6,9Hz, C3-H) , 7.51(111,3,5^11) , 9.48 (lH,d,J=9Hz,C3-NH) .
Alkuaineanalyysi: C16H20C1N6NaOllS3 · 3H20 C(%) H (%) N(«)
Laskettu 28.22 3.85 12.34
Todettu 28.34 3.63 12.10
Esimerkki 88
Esimerkin 10 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoaseta-mido)-4-trifluoroasetyyliaminometyyli-2-oksoatsetidi ini-1-sulfonaatin syn-isomeeriä.
IR vKBrcm_1: 1770, 1710, 1670, 1550, 1270, 1050.
max PMR (d6-DMSO,ppm) : 3.91 (3H, s,NOCH3) , 4.36 (2H, s,C1CH2) , 5.28(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7.49(1H,s,δ^Η), 9.46 (lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Alkuaineanalyysi: C. .H, oClF,NcNa0oSo . 3H-0 14 13 36 82 2 C(%) H (%) N (%)
Laskettu 26.82 3.05 13.41
Todettu 26.63 2.85 13.22
Esimerkki 89
Esimerkin 11 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-4-t r i fluoroasetyyliaminometyyli-2-oksoatsetidi ini- 1-sulfonaa-tin syn-isomeeria.
IR vKBrcm-i: 1770, 1720, 1670, 1530, 1050.
^ max PMR (dg-DMSO,ppm) : 3.85 (3H, s,NOCH3) , 5.17 (lH,d.d, J== 6,9Hz,C3-H), 6.80 (ΐΗ,β,^Π) , 7.12 (2H,br. s,NH2> , 9.35(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Alkuaineanalyysi: C12H12F3N6Na07S2 · 3H20 C(%) H (%) N ( %)
Laskettu 26.19 3.30 15.27
II
ll7 81 085
Todettu 26.30 3.07 15.05
Esimerkki 90 natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino- asetamido)-4-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli- aminometyyli)- 2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeri
Liuotetaan 3,5 mlraan N,N-dimetyyliformamidia 416 mg cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoaseta-mido)-4-(p-ni trobentsyylioksikarbonyyliaminometyyli) - 2-oksoatsetidiinin syn-isomeeria, minkä jälkeen lisätään 239 mg rikkitrioksidin ja pyridiinin kompleksia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 48 tuntia. Lisätään vielä 119 mg rikkitrioksidin ja pyridiinin kompleksia, minkä jälkeen seosta sekoitetaan vielä 72 tuntia. Reaktioseokseen lisätään
. V
55 ml eetteriä, jolloin erottuu siirappimaist/tuotetta. Pinnalle nouseva eetterikerros poistetaan ja liukenemattomat komponentit pestään eetterillä. Sama käsittely toistetaan vielä kerran, minkä jälkeen eetterikerros poistetaan. Siirappimaiset liukenemattomat komponentit suspendoidaan 50 mlraan vettä, lisätään 25 ml Dowex 50W-hartsin Na-muotoa, minkä jälkeen seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia. Hartsi poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan Amberlite XAD-II-pylväässä ja lyofiloidaan, jolloin saadaan 404 mg väritöntä jauhetta. Jauhe liuotetaan 15 mlraan vettä ja lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 87 mg natrium-monometyyliditiokarbamaattia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä tunnin ajan, minkä jälkeen lisätään 5 ml vettä, 5 ml tetrahydrofuraania ja 87 mg natrium-monometyyliditiokar-bamaattia. Seosta sekoitetaan vielä tunnin ajan. Reaktioseos pestään etyyliasetaatilla, kromatografoidaan Amberlite XAD-II-pylväässä ja lyofiloidaan, jolloin saadaan natrium-cis-3 —(2 — (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(p-ni trobentsyylioks ikarbonyyli-aminometyyli)- 2-oksoatseti-diini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
ns 81085 IR vKBrcm-1: 1765, 1710, 1660, 1615, 1260, 1050.
max PMR (d^-DMSO, ppm) : 3.87 (3H, s , NOCH. ) , 5.20(2H,s,
b c h J
COOCH2) , 6.83 (lH,s, £ ) .
AlkuainearTSiyysi: Ci8H18N7NaO10S2 ’ 2l/2H2° C(%) H (%) N (%)
Laskettu 34.62 3.72 15.70
Todettu 34.53 3.52 15.70
Esimerkki 91 cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetami-do)-4-aminometyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonihapon syn-isomeeri
Seokseen, jossa on 15 ml vettä ja 15 ml tetrahydrofuraania, liuotetaan 203 mg natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-aminometyyli)-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomee-ria, minkä jälkeen lisätään 190 mg 10-prosenttista palla-dioitua hiiltä. Seosta sekoitetaan vetykaasussa huoneenlämmössä 3 tuntia. Katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodos pestään etyyliasetaatilla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan Amberlite XAD-II-pylväässä ja lyofiloidaan, jolloin saadaan väritöntä jauhetta. Jauhe kromatografoidaan uudelleen Sephadex LH-20-pyl-väässä ja lyofiloidaan, jolloin saadaan cis-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-4-aminometyyli-2-oksoatsetidi ini-l-sulfonihapon syn-isomeeria.
IR vKBrcm”1: 1770, 1660, 1620, 1530, 1275, 1050.
max c h PMR (dg-DMSO,ppm) : 3.88 (3H, s ,NOCH, 6.84 (1H, s , ).
Alkuaineanalyysi: ('10B14N6^6®2* ^H2^ C(%) H(%) N(%)
Laskettu 28.98 4.38 20.28
Todettu .29.29 4.31 20.19
Esimerkki 92
II
119 81085
Esimerkin 27 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3- (D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksamido)-2-fenyyliasetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatin beta- ja alfa-muotoja.
Beta-muoto IR vKBrcm_1: 1770, 1710, 1675, 1510, 1280, 1055.
max PMR (dg-DMSO,ppm): 1.10(3H,t,J=7Hz,N-CH2CH3), 3.10 (3H,s,COOCH3) , 4.37 (lH,d, J=6Hz,C4-H) , 5.3M1H, d.d,J=6,9Hz,C3-H), 5.55(1H,d,J=7Hz,PhCH), 7.38 (5H, s , Ph-) , 9.28 (lH,d, J=9Hz,C3-NH) , 9.82(111, d,J=7Hz,PhCHNH).
Alkuaineanalyysi: C20H28N5NaO13S * 3H2<D
C(%) H (%) N (%)
Laskettu 39.94 4.69 11.74
Todettu 40.08 4.53 11.53 AI fa-muoto IR vKBrcm_1: 1780, 1710, 1675, 1510, 1270, 1055.
max PMR (dg-DHSO,ppm) : 1.10 (3H, t, J=6Hz,iJ-CH2CH3) , 3.59 (3H,s,COOCH3), 4.47(lH,d,J=6Hz,C4~H), 5.15(lH, d.d,J=6,9Hz,C3-H), 5.48(lH,d,J=7Hz,PhCH), 7.40 (5H,br.s,Ph-), 9.38(lH,d,J=9Hz,C3-NH), 9.74 (lH,d,J=7Hz,PhCHNH).
Alkuaineanalyysi: C20H28N5NaO2.3S* 3H20 C(%) H (%) N (%)
Laskettu 39.94 4.69 11.74
Todettu 40.21 4.42 11.61
Esimerkki 93
Esimerkin 27 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(D-2-(4-etyyli- 2,3-diokso-piperatsiinikarboksamido-2-fenyyliasetamido)-4-asetoksimetyyli-2-oksoatsetidi ini-1-sulfonaatin beta- ja alfa-muotoja.
Beta-muoto 120 81085 IR vKBrcnfl: 1770, 1705, 1665, 1500, 1240, 1045.
OldX
PMR (d6“DMSO,ppm) : 1.10 (3H, t, J=8Hz ,Cf^CH^) , 1.58 (3H,s,COCH3), 5.14(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 5.50 (1H,d,J= 7Hz,PhCH), 9.28(lH,d,J=9Hz,C3~NH) .
Alfa-muoto IR vKBrcm_1: 1770, 1710, 1670, 1505, 1240, 1050.
max PMR (dg-DMSO,ppm): 1.11(3H,t,J=7Hz,CH2CH^), 1.86 (3H,s,COCH3), 4.98(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 5.40 (1H,d,J=7Hz,PhCH), 9.22(lH,d,J=9Hz,C3~NH).
Esimerkki 94
Esimerkin 27 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(D—2 — {3—(furaani-2-aldoimino)-2-okso-l-imidatsolidi ini-karboksamido)-2-fenyyliasetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatin beta- ja alfa-muotoja. Beta-muoto IR vKBrcm*"1: 1770, 1725, 1665, 1415, 1275, 1240.
PMR (dg-DMSO,ppm): 3.10(3H,s,COOCH3), 3.76(4H,s, NCH2CH2N), 4.35(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.32(lH,d.d, J=6,9Hz,C3-H), 5.55(1H,d,J=6Hz,PhCH), 9.05(1H, d,J=6Hz,PhCHNH), 9.25(lH,d,J=9Hz,C3~NH).
Alfa-muoto IR vKBrcm"1: 1770, 1725, 1415, 1275, 1240.
max pMR (dg-DMSO,ppm)s 3.61(3H,s,COOCH3), 3.78(4H,s, NCH2CH2N), 4.46(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.12(lH,d.d, J=6,9Hz,C3-H), 5.47(lH,d,J=7Hz,PhCH), 8.97(lH, d,J-7Hz,PhCHNH), 9.32(1H,d,J=9Hz,C3~NH).
Esimerkki 95
Esimerkin 27 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(D—2 — (3—(tienyy li-2-aldoimino)-2-okso-l-imidatsolidi ini-karboksamido)-2-fenyyliasetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatin beta- ja alfa-muotoja.
Il 121 81085
Beta-muoto IR vmaxCm_15 1770' 1735# 1660, 1530, 1405, 1270, 1235.
PMH (dg-DMSO, ppm) : 3.11 (3H, s,COOCH3) , 3.80 (4H,s, NCH2CH2N), 4.33{lH,d,J=6Hz,C4-H), S.30(lH,d.d, J=6,9Hz,C3-H), 5.55(lH,d,J=7Hz,PhCH), 8.11(lH, s,N=CH), 9.07(lH,d,J=7Hz,PhCHNH), 9.22(lH,d, J=9Hz,C3-NH).
AIfa-muoto IR vKBrcm"1: 1765, 1740, 1680, 1535, 1405, 1270, mdx 1240.
PMR (dg-DMSO,ppm): 3.62(3H,s,COOCH3), 3.80(4H,s, NCH2CH2N), 4.45(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.11(lH,d.d, J=6,9Hz,C3-H), 5.47 (lH,d,J=7Hz,PhCH), 8.10(1H, s,N=CH).
Esimerkki 96 natrium-cis-3-(2-(2-metyyli-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino- asetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-okso- atsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeri
Liuotetaan 10 ml:aan metyleenikloridia 3-amino-yhdistettä, joka on valmistettu vertailuesimerkin 3 mukaisella tavalla 0,8 g:sta metyyli-cis-3-bentsyylioksikarboksamido-2-okso-atsetidiini-4-karboksylaattia, ja lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 0,4 ml trietyyliamiinia, minkä jälkeen tiputtaen lisätään liuos, jossa on 0,6 g 2-(2-metyyli-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetyylikloridia metyleeniklo-ridissa. Seosta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen 20 minuuttia ja huoneenlämmössä 1,5 tuntia. Lisätään vettä reaktioseok-seen, ja metyleenikloridikerros erotetaan. Tämä kerros kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla, ja liuotin ! poistetaan tislaamalla. Jäännös jäähdytetään -10 °C:een ja lisätään 1,75 ml rikkitrioksidin ja N,N-dimetyyliformamidin kompleksin liuosta (1,58 M). Seoksen annetaan olla 5 °C:ssa lasitulppapullossa 3 vuorokautta. Tähän reaktioseokseen 122 81 085 lisätään 0,29 ml pyridiiniä, ja seos kaadetaan 100 ml:aan eetteriä, minkä jälkeen sekoitetaan. Pinnalle nouseva kerros poistetaan ja jäännös liuotetaan 2 ml:aan vettä. Lisätään 30 ml Dowex 50W-hartsin Na-muotoa, minkä jälkeen seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 30 minuuttia. Tämän jälkeen hartsi poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan 20 ml:aan. Konsentraatti kromatografoidaan Amberlite XAD-II-pylväässä ja lyofilisoidaan, jolloin saadaan natrium-cis-3-(2-(2-metyy-li-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metoksikarbo-nyyli-2-okso-atsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR v^cm"1: 3425, 1770, 1750, 1275, 1050.
PMR (D20,ppm): 2.72(3H,s,CH3^f), 3.81(3H,S,COOCH3), 4.05(3H,s,NOCH3), 5.04(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.75 (lH,d,J=6Hz,C3-H), 7.68(1H,s,^H).
Alkuaineanalyysi: C12H13N4NaOgS2 · 2H20 C(%) H (%) N (%)
Laskettu 31.03 3.69 12.06
Todettu 31.10 3.48 11.94
Esimerkki 97 natrium-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-dietyylifosfonoasetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidi ini-l-sulfonaatti
Lisätään 499 mg:aan metyyli-cis-(2-(2-klooriasetamido—4-ti-atsolyyli )-2-dietyylifosfonoasetamido)-2-oksoatsetidiini-4-karboksylaattia 1,9 ml (1,58 M) rikkitrioksidin ja N,N-dime-tyyliformamidin kompleksin liuosta 10 °C:ssa, ja seoksen annetaan olla 5 °C:ssa lasitulppapullossa 3 vuorokautta. Tämän jälkeen tähän reaktioseokseen lisätään 0,32 ml pyridiiniä, ja seos kaadetaan 100 mitään eetteriä, minkä jälkeen sekoitetaan. Pinnalle nouseva kerros poistetaan ja jäännös liuotetaan 20 mitään vettä. Lisätään 15 ml Dowex 50W-hartsin Na-muotoa, minkä jälkeen seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 30 minuuttia. Hartsi poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan 20 mitään. Konsentraatti kromatografoidaan X» 81085
Amberlite XAD-II-pylväässä ja lyofilisoidaan * jolloin saadaan natrium-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-dietyylifosfonoasetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatset idi ini-l-sulfonaatt ia.
VDr * Ί IR v cm : 3450, 1770, 1750, 1670, 1540, 1260, mdx 1230, 1050.
C16H21C1N4Na0llPS2‘2H2° C(%) H (%) N (%) 30.26 3.34 8.82 30.19 3.64 8.72
Esimerkki 98
Esimerkin 11 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-dietyyli fosfonoasetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidi ini-l-sulfonaatt ia.
IR vKBrcm'1: 3400, 1775, 1750, 1670, 1510, 1270, md x 1230, 1045.
C14H20N4NaO10PS2*2H2° C (%) H (%) N(%) 30.11 4.33 10.03 30.39 4.14 10.20
Esimerkki 99
Esimerkin 97 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis- 3-(2-trietyylisilyylietyylikarboksamido)-4-metoksikarbo-nyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatt ia.
IR vKBrcm-1t 3450, 1775, 1745, 1660, 1540, 1260, max 1250, 1055.
PMR (d6-DMS0,ppm): 3.61(3H,s,COOCH3), 4.41(lH,d, J-6Hz,C4-H), 5.24(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 8.59 (lH,d,J«9Hz,C3-NH).
Alkuaineanalyysi: ^14^25^2^^75^ *H2° 124 81085 C(%) H (%) N(%)
Laskettu .38.69 6.26 6.45
Todettu 38.71 6.18 6.36
Esimerkki 100
Esimerkin 97 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-4-(2-fenyylietyyli)-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-iso-meer i a.
IR v^Brcm-1: 3450, 1750, 1660, 1540, 1260, 1045.
IftclX
PMH (d6-DMS0+D20,ppm): 3.82(1H,s,NOCH3), 4.38(2H,s, C1CH2), 5.32(lH,d,J=6H,C3-H), 7.34(5H,s,Ph-), 7.42(1H,s,S^H).
Alkuaineanalyysi: CigH19ClN5Na07S2 · 31/2H20 C(%) H (%) N (%)
Laskettu 37.10 4.26 11.39
Todettu 37.00 3.97 11.64
Esimerkki 101
Esimerkin 11 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(2- ( 2-amino-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-4-(2-fenyylietyyli)-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-iso-meeria.
IR v^cb-1: 3425, 1750, 1660, 1610, 1520, 1240, max 1050.
PMR (dg-DMSO,ppm): 3.64(3H,s,ΝΟΟΗ^), 5.15(lH,d.d, J=6,9HZ,C3-H) , 6.66(lH,s,^H) , 7.10 (2H,br. s.
NH2), 9.34(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Alkuaineanalyysi: ^T7H18N5^a<^6B2" C(%) H (%) H(%)
Laskettu 39.22 4.45 13.46
Todettu 39.55 4.21 13.47
Esimerkki 102 125 81085
Esimerkin 97 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(2-(2- hydroksi-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)- 4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR vKBrcm-1: 3450, 1770, 1750, 1660, 1530, 1440, max 1250, 1050.
PMR (d6-DMSO,ppm): 3.61(3H,s,COOCH3), 3.87(3H,s, N0CH3), 4.50(lH,d,C4-H) , 5.38 (ΙΗ,^-Η) , 6.33 (1H,s,^H) , 9.60 (1H,C3-NH) .
Alkuaineanalyysi: CllHllN4Na09S2'2H2° C(%) H (%) N (% )
Laskettu 28.32 3.24 12.01
Todettu 28.55 3.25 12.40
Esimerkki 103
Esimerkin 10 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido) -4-etoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatin syn-isomeeria ja anti-isomeeria.
Syn-isomeeri: IR vmaxcm""1: 3350' 1770' 1670' 1610' 1050' PMR (dg-DMSO, ppm) : 1.19 (3H, t, J=7Hz ,CH2CH3), 3.86 (3H, s,NOCH3), 4.07(2H,q,J=7Hz,CH2CH3 )T~4.36(2H,s, C1CH2), 4.46 (lH,d, J=5Hz,C4-H), 5.40(1H,d.d,J=5,9Hz, C3 —H) , 7.28(lH,s,Sjj'H) , 9.44 (lH,d,J=9Hz,C3-NH) .
Alkuaineanalyysi: C14H15C1N5Na09S2 · 2H20 C(%) H (%) N(%)
Laskettu 30.24 3.44 12.59
Todettu 30.40 3.49 12.42
Anti-isomeeri IR v^cm'1: 3300, 1760, 1660, 1050
ftlclX
PMR (d6-DMSO,ppm) : 1.20 (3H, t, J=7Hz»Cl^CHj) , 3.96 (3H,s,NOCH3), 4.16(2H,q,J=7Hz,CH2CH3), 4.33 (2H,s,C1CH2) , 4.47 (lH,d, J=5Hz ,CL-H) , 5.42(1H, d.d,J-5,9Hz,C3-H) , 8.00(lH,s,y) , 9.12(lH,d, 126 81 085 ^ J=9Hz,C3-NH).
Alkuaineanalyysi: C, - H, ..CIN.-NaCLS- · 3HnO
14 ID D d 1 L· C(%) H (%) N(%)
Laskettu 29.29 · 3.68 12.20
Todettu 29.06 3.48 11.87
Esimerkki 104
Esimerkin 11 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-4-etoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatin syn- ja anti-isomeerejä.
Syn-isomeeri: XR vKBrcm"1: 3450, 3250, 1780, 1730, 1670.
max PMR (dg-DMSO, ppm) : 1.18 (3H, t, J=7Hz , CH2CH3) , 3.80 (3H,s,NOCH3), 4.04(2H,q,J=7Hz,CH2CH3) , 4.43 (lH,d,J=5Hz,C4-H), 5.36(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 6.57 (1H,s,S|'H) , 7.12(2H,lev.s,NH2) , 9.32(lH,d, J=9Hz,C3-NH).
Alkuaineanalyysi: C12H14N5Na°8S2 · 21/2H20 C(%) H (% ) N ( % )
Laskettu 29.50 3.92 14.33
Todettu 29.39 3.71 14.09
Ant i-isomeer i: IR vKBrcm_1: 3300, 1770, 1720, 1660.
max PMR (dg-DMSO,ppm): 1.18(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 3.90 (3H,s,NOCH3), 4.15(2H,q,J=7Hz,CH2CHp, 4.43 (lH,d,J=5Hz,C4-H), 5.36(lH,d.d7J=5,9Hz,C3-H), 7.06(2H,br.s,NH2) , 7.36 (1H,s,S£H) , 9.02(lH,d, J=9Hz,C3-NH).
Alkuaineanalyysi: ^12B14^5Na<^8B2 * 2^/2H20 C(%) H (%) N (%)
Laskettu 29.50 3.92 14.33
Todettu 29.84 3.88 14.17
Esimerkki 105 127 8108 5
Esimerkin 1 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoaseta-mido)-4-fenyylikarbamoyyli- 2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
KBr -1 IR v®*cm : 3450, 3250, 1770, 1680, 1050.
ΙΤιαΧ PMR (dg-DMSO,ppm): , 3.67(3H,s,NOCH3), 4.30(2H,s, C1CH2), 4.60(lH,d,J=5Hz,C4-H), 5.4(lH,d.d, J=5,9Hz,C3-H).
Esimerkki 106
Esimerkin 11 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-4-fenyylikarbamoyyli- 2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeer ia.
IR vK®rcm_1: 3300, 1770, 1680, 1050.
max PMR (d6-DMS0,ppm): 3.66(3H,s,NOCH3), 4.55(lH,d, J=5Hz,C4-H), 5.36(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 6.64 (1Η,8,\Η), 6.9-7.7 (5H,m,Ph-) , 9.23(1H,d,J=9Hz, C3-NH), 9.95(lH,br.s,CONHPh).
Esimerkki 107
Esimerkin 10 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido) -4-etoksikarbonyylimetyylioksikarbonyyli-2-okso-atsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR vKBrcm_1: 1780, 1765, 1740, 1670, 1550, 1280, max 1055.
PMR (d6-DMSO,ppm): 1.19(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 3.85(3H, s,NOCH3), 4.11(2H,q,J=7Hz,CH2CH3)T—i.36(2H,s, C1CH2), 4.63(lH,d,J=6Hz,C4~hT» 4.64(2H,q,J=15Hz, OCH2CO) , 5.52 (lH,d.d,J*6,9Hz,C3-H) , 7.3K1H, 8,^Η), 9.23{lH,d,J=9Hz,C3-NH) .
128 81085
Alkuaineanalyysi: Cl6H17C1N5Na0llS2 · 2H20 C(%) H (%) N (%)
Laskettu 31.30 3.45 11.41
Todettu 31.18 3.22 11.44
Esimerkki 108
Esimerkin 11 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-4-etoksikarbonyylimetyylioksikarbonyyli-2-oksoatsetidiini- 1- sulfonaatin syn-isomeeriä.
IB vKBrcnfl: 1770, 1750, 1670, 1535, 1285, 1055.
m&x PMR (dg-DMSO,ppm): 1.20(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 3.80 (3H,s,NOCH3) ,· 4.12(2H,q,J=7Hz,CH2CHj) , 4.60 (lH,d,J=6Hz,C4-H), 4.64(2H,q,J=T5Hz,OCH2CO), 5.48 (lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H) , 6.59 (1H , s , Sj£H) , 7.12(2H,br.s,NH2).
Alkuaineanalyysi: C14H16N5Na°10S2 · 2H20 C(%) H (%) N (%)
Laskettu 31.29 3.75 13.03
Todettu 31.38 3.65 12.95
Esimerkki 109 natr ium-trans-3- (2- ( 2-kloor iasetamido-4-t iatsolyyl i ) -- 2- metoksi-iminoasetamido)-4-asetoksimetyyli-2-okso-atsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeri
Liuotetaan 3 ml:aan kuivaa N,N-dimetyyliformamidia 630 mg trans-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imi-noasetamido)-4-asetoksimetyyli-2-oksoatsetidiinin syn-iso-meeria. Liuos jäähdytetään -78 °C:een, minkä jälkeen lisätään 2,68 ml (1,69 M) rikkitrioksidin ja N,N-dimetyyli.forma-midin kompleksin liuosta. Seoksen annetaan olla 4 °C:ssa 12 tuntia ja tämän jälkeen lisätään jäähdyttäen 0 °C:ssa 358 mg pyridiiniä ja sitten 40 ml eetteriä. Pinnalle nouseva kerros poistetaan ja sakka pestään kolmasti 30 ml suuruisilla eet- 129 81085 terimäärillä. Tämän jälkeen eetteri poistetaan ja lisätään 10 ml vettä ja 20 ml Dowex 50W-hartsin Na-muotoa, ja seosta sekoitetaan 2 tuntia. Hartsi poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan ja kromatografoidaan Amberlite XAD-II-pylväässä, jolloin saadaan natrium-trans-3-(2- (2-klooriase-tamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-asetoksi-metyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR vKBrcm”^: 3450, 1765, 1730, 1640, 1540, 1250, max 1040.
PMR (dg-DMSO,ppm): 2.04(3H,s,COCH3), 3.90(3H,s, NOCH3), 4.35(2H,s,C1CH2), 4.77(1H,d.d,J=3,8Hz, C3-H) , 7.39(lH,S,Sj£H) , 9.45 (lH,d,J=8Hz,C3-NH) .
Alkuaineanalyysi: ^14^15^^5^^9^2 · H20 C(%) H (%) N (%)
Laskettu 31.26 3.19 13.02
Todettu 31.60 3.41 12.91
Esimerkki 110
Esimerkin 11 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-trans-3 —(2 — (2-amino-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-4-asetoksimetyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-iso-meeria.
IR vKBrcm'1: 3420, 1765, 1730, 1660, 1530, 1245, max 1050.
PMR (dg-DMSO,ppm) : 2.01 (3H,s,COCH3) , 3.83 (3H,s, NOCH3), 4.76(lH,d.d,J=3,8Hz,C3-H), 6.70{1H, β,^Π) , 7.16(lH,br.s,NH2) , 9.30 (1H, d, J=8Hz , c3-nh).
Alkuaineanalyysi: C12H14N5Na08S2 * ll/2li2° C(%) H (%) N (%)
Laskettu 30.64 3.64 14.89
Todettu 30.66 3.65 14.94 130 81085
Esimerkki 111
Esimerkin 109 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-trans--3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyl i)-2-metoksi-iminoase*-tamido)-4-metyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatin syn-isomeeriä.
IR vKBrcm_1: 3420, 1760, 1660, 1560, 1270, 1050, max 1030.
PMR (d6-DMS0,ppm): 1.44(3H,d,J=6Hz,C4-CH3), 3.90 (3H,s,NOCH3), 4.33(2H,s,C1CH2), 4.41(lH,d.d, J=3,8Hz,C3-H) , 7.40(lH,s,S|-H) , 9.38(lH,d, J=8Hz,C3-NH).
Alkuaineanalyysi: C12H13ClN5NaS207 · 2H20 C(%) H (%) N (%)
Laskettu 28.94 3.44 14.07
Todettu 29.11 3.48 14.06
Esimerkki 112
Liuotetaan 3 ml:aan vettä 300 mg esimerkin 2 mukaan valmistettua lyofilisoitua natrium-cis-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoks i-iminoasetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatse-tidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria, ja seosta sekoitetaan hetken, jolloin kehittyy valkoinen samennus, josta muodostuu kiteitä. Seoksen annetaan jäähdyttäen olla yli yön, minkä jälkeen listään 10 ml etanolia ja jäähdytetään seosta vielä 3 tuntia. Muodostunut kiteinen sakka otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan 241 mg em. yhdisteen monohydraattia värittöminä kiteinä, s.p. 235...245 °C (hajoaa).
IR vKBrcm“1: 1785, 1750, 1690.
max
Alkuaineanalyysi: ('llH12N5Na^8S2 * H2° C(%) H (%) N (%)
Laskettu 29.53 3.15 15.66
Todettu 29.48 3.13 15.54
Esimerkki 113 131 81085 cis-3-(DL-2- (2-amino-4-1iatsolyyli)-2-ammoniumasetamido)-4-metoksikarbonyyli-atsetidinoni-1-sulfonaatti
Liuotetaan 3 ml:aan 1 N HCl:a 86 mg natrium-cis-3-(2-( 2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-atsetidinoni- 1-sulfonaatin syn-isomee-ria, ja liuosta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen. Tämän jälkeen lisätään kerralla 500 mg sinkkipölyä. Seosta sekoitetaan 5 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseos suodatetaan. Suodos kromatografoidaan Amberlite XAD-II-pylväässä ja kehitetään vedellä. Haluttua yhdistettä sisältävät fraktiot otetaan talteen ja lyofilisoidaan, jolloin saadaan cis-3-(DL-2- (2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-ammonioasetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-atsetidinoni-1-sulfonaattia.
IR vKBrcm"1: 3400, 1775, 1750, 1690.
max PMR (dg-DMSO, ppm) : 3.44 & 3.66 (3H,s jok. fCOOCH^) / 4.44 & 4.47(1H, d jok. ,,J=5Hz,C4~H) , 4.67 & 4.77 (1H, s jok., -CHCO), 5.40 & 5.26(lH,dd jok. ,j=5 & 9Hz,C3~H), 6.54 & 6.60(lH,s jok. , ^H) , 7.10 & 7.15(2H,lev. s.jok. ,NH2), 8.7-9.4 (lH^ev. ,CONH) .
Esimerkki 114 natrium-cis-3-(DL-2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-karbamoyyliaminoasetamido)-4-metoks ikarbonyyli-2-atsetidinoni-l-sulfonaatti
Esimerkin 113 mukainen käsittely toistetaan sinkkipölyllä tapahtuvaa pelkistys- ja suodatusvaiheeseen asti siten, että saadaan suodos. Tähän suodokseen lisätään 500 mg natrium-syanaattia, ja seosta sekoitetaan 45 °C:ssa 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytetään jäällä, pH säädetään 1 N HCl:lla arvoon 1 ja tämän jälkeen 1 N natriumvetykarbonaatin avulla pH-arvoon 7. Seos kromatografoidaan Amberlite XAD-II-pyl-väässä ja Sephadex LH-20-pylväässä tässä järjestyksessä käyttämällä kehitysliuottimena vettä. Haluttua yhdistettä sisältävät fraktiot kootaan ja lyofilisoidaan, jolloin saadaan 132 81085 natrium-cis-3-(DL-2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-karbamoyyliaminoasetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-atsetidinoni-l-sulfonaattia.
IR vKBrcm_1: 3350, 1770, 1670, 1620.
max PMR (dg-DMSO,ppm) : 3.48 & 3.62 (3H,s jok. ,C00CH3) , 4.36 & 4.40(lH,d jok. ,J=5Hz,C4~H), 5.0-5.5 (2H,m,-CHC0N & C3-H), 5.66(2H,br.s,CONH2), 6.32 & 6.34 (1H, s jok. ,S^H) , 6.86 (2H,lev.s,NH2) .
Esimerkki 115 natrium-cis-3-(DL-2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2,3-diokso-4-etyyli-l,4-piperatsin-l-yyli)-karbonyyliaminoasetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-atseti-dinoni-l-sulfonaatti
Seosta, jossa on 60 mg cis-3-(DL-2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-ammonioasetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-atsetidinoni-l-sulfonaattia, 45 mg di-isopropyylietyyliamiinia, 1 ml di-kloorimetaania ja 3 ml asetonia, sekoitetaan jäällä jäähdyttäen, ja lisätään 77 jil l-klooriformyyli-2,3-diokso-4-etyyli-1,4-piperatsiinia ja sitten 1 ml vettä. Seosta sekoitetaan voimakkaasti 30 minuuttia, minkä jälkeen orgaaninen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan Amberlite 1 R-l20-hartsin Na-muo-toa sisältävässä pylväässä, Amberlite XAD-II-pylväässä ja Sephadex LH-20-pylväässä tässä järjestyksessä käyttämällä eluenttina vettä. Haluttua yhdistettä sisältävät fraktiot kootaan ja lyofilisoidaan, jolloin saadaan natrium-cis-3-(DL-2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2,3-diokso-4-etyyli-l,4-pipe-ratsin-1-yyli)-karbonyyliaminoasetamido)-4-metoks ikarbonyy-li-2-atsetidinoni-l-sulfonaattia.
IR v^cn’1: 3400, 1780, 1720, 1680, 1620.
max PMR (d6-DMS0,ppm): 1.10(3H,t,J=7Hz,CH3CH2-), 3,45 li 3.62(3H,S jok. ,COOCH3), 3.2-4.ΓΤΪΗ,m,-CH2CH2-), 4.37 & 4.43 (lH,d jok. ,J*5Hz,4-H), 5.0-5.5 (lH,rn, 3-H), 5.38(lH,d,J=8Hz,-CHCON), 6.50 & 6.52(1H, 133 81085 s jok. ,^£H) , 8.72 & 8.92(lH,d jok. ,J=8Hz, -CONH-C-j) , 9.52 & 9.56 (lH,d jok. ,J=8Hz,NCONH).
Esimerkki 116 natrium-cis-3-(DL-2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-formamidoasetamido)-4-metoks ikarbonyyli-2-atset idi-noni-1-sui fonaatt i
Suspendoidaan 2 ml:aan asetonitriiliä 40 mg cis-3-(DL-2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-ammonioasetamido)-4-metoksikarbo-nyyli-2-atsetidinoni-l-sulfonaattia, sekoitetaan suspensiota jäällä jäähdyttäen ja lisätään sitten 150 y*1 etikka-muura-haishappoanhydridiä. Seosta sekoitetaan 5 minuuttia, minkä jälkeen lisätään liuos, jossa on 20 mg natriumvetykarbonaat-tia 2 ml:ssa vettä. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia, minkä jälkeen se konsentroidaan kolmanteen osaan sen alkuperäisestä tilavuudesta. Jäännökseen lisätään 1 ml natriumvetykarbo-naattiliuosta (1 M) ja muodostunut seos kromatografoidaan Amberlite XAD-II-pylväässä ja Sephadex LH-20-pylväässä tässä järjestyksessä, käyttämällä eluenttina vettä. Haluttua yhdistettä sisältävät fraktiot kootaan ja lyofilisoidaan , jolloin saadaan natrium-cis-3-(DL-2- (2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-formamidoasetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-atsetidinoni-l-sulfonaattia.
IR vKBrcm_1: 3400, 1780, 1670, 1620.
max PMR (D20,ppm) : 3.63 & 3.74 (3H,s jok., COOCH3) , 4.89 & 4.93 (lH,d jok. ,J=6Hz,C4-H) , 5.38 & 5.56UH, d jok. , ,J=6Hz,C3-H) , 5.44(1H,S,-CH=) , 6.70 & 6.72 (1H, s jok. ,S£H), 8.17 & 8.19(lH,s jok., NCHO).
Esimerkki 117 natrium-cis-3-(DL-2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metaanisulfonyy1iaminoasetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-atset idinoni-1-sulfonaatti 134 81 085
Seokseen, jossa 1 ml asetonitriiliä ja 0,5 ml dimetyyliase-tamidia, suspendoidaan 40 mg cis-3-(DL-2-(2-amino-4-tiatso-lyyli ) -2-ammoniumasetamido) -4-metoks ikarbonyy 1 i -2-at:seti-dinoni-l-sulfonaattia ja lisätään -20 °C:ssa sekoittaen 50 μ metaanisulfonyylikloridia ja 100 μ di-isopropyylietyyli-amiinia. Seosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 10 minuuttia ja tämän jälkeen 0 °C:ssa 20 minuuttia. Reaktioseos jäähdytetään -50 °C:een, minkä jälkeen lisätään eetteriä ja ravistetaan (30 ml x 3). Muodostuneet siirappimaiset liukenemattomat komponentit erotetaan ja lisätään 5 ml vettä. Liuos kromatografoidaan Amberlite IR-120-hartsin Na-muotoa sisältävässä pylväässä ja Amberlite XAD-II-pylvaässä tässä järjestyksessä, käyttämällä eluenttina vettä. Haluttua yhdistettä sisältävät fraktiot kootaan ja lyofilisoidaan , jolloin saadaan natrium-cis-3-(DL-2- (2-amino tiatsol-4-yyli)-2-metaanisulfonyyliaminoasetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-atsetidinoni-l-sulfonaattia.
IR vKBrcm-1: 3400, 1780, 1690, 1630.
max PMR (D20,ppm) : 3.03 & 3.06 (3H,s jok., CH3S02) , 3.76 & 3.65 (3H , s jok. ,COOCH3) , 4.91 & 4.94(lH,d jok. ,J=6Hz,C4-H) , 5.12 (1H,lev. s,CHCON) , 5.41 & 5.56(lH,d jok. ,J=6Hz,C3-H) , 6.80 (1H ,lev.. s ,S^) .
Esimerkki 118 natrium-cis-3-(DL-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2- bentsoyyliaminoasetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-atsetidi- noni-l-sulfonaatti
Suspendoidaan 3 ml:aan asetonitriiliä 80 mg cis-3-(DL-2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-ammonioasetamido)-4-metoksikarbo-nyyli-2-atsetidinoni-l-sulfonaattia ja lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 38 M1 bentsoyylikloridia ja sitten 1 ml 1 N natriumvetykarbonaattia. Seosta sekoitetaan 10 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 10 ml vettä ja 15 ml etyyliasetaattia. Ravistetaan, minkä jälkeen vesikerros otetaan
II
135 81 085 talteen ja kromatografoidaan Amberlite XAD-II-pylväässä käyttämällä eluenttina vettä. Haluttua yhdistettä sisältävät fraktiot kootaan ja lyofilisoidaan, jolloin saadaan natrium-cis-3-(DL-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-bentsoyyliaminoaseta-mido)-4-metoks ikarbonyyli-2-atsetidinoni-1-sulfonaattia.
IR vKBrcm-1: 3300, 1770, 1750(sh), 1640.
max ' PMR (D20,ppm): 3.60 & 3.73 (3H, s jok. ;, COOCH3) , 4.89 & 4.93(lH,d jok. J=6HZ,C4-H), 5.43 & 5.58(1H, d each,J=6Hz,C3-H), 5.58(1H,s,CHCON), 6.73 & 6.74 (1H, s jok. ^H) , 7.4-8.0 (5H,m, aromaatt.
protonit).
Esimerkki 119 natrium-cis-3-(DL-2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-p-tolueenisulfonyyliaminoasetamido)-4-metoksi-karbo-nyyli-2-atsetidinoni-l-sulfonaatti
Suspendoidaan 1 ml:aan dimetyyliasetamidia 80 mg cis-3-(DL-2- (2-amino-4-t iatsolyyli)-2-ammonioasetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-atsetidinoni-l-sulfonaattia ja lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 50 mg p-tolueenisulfonyyli-kloridia ja sitten 120 yil di-isopropyylietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia. Reaktioseosta sekoitetaan vielä huoneenlämmössä 2 tuntia, minkä jälkeen lisätään eetteriä ja ravistetaan (30 ml x 3). Muodostuva siirappimainen sakka kromatografoidaan Amberlite IR-120-hartsin Na-muotoa sisältävässä pylväässä, Amberlite XAD-II-pylväässä ja Sephadex LH-20-pylväässä tässä järjestyksessä käyttämällä eluenttina vettä. Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot kootaan ja lyofilisoidaan# jolloin saadaan natrium-cis-3-(DL-2- (2-amino-t iatsol-4-yyli)-2-p-1olueenisui fonyyliaminoasetamido)-4-metoks i-karbonyyli-2-atsetidinoni-1-sulfonaatt ia.
IR vKBrcra-1: 3400, 1770, 1690, 1620.
max 136 81 085 PMR (D20,ppm) : 2.40(3H,s,CH3), 3.56 & 3.72(311,3, jok. ,COOCH3), 4.82 & 4.88(lH,d jok. ,J=6Hz, C4-H), 4.92(1H,s,NCHC0N), 5.30 & 5.35(lH,d jok. , J=6Hz,C3~H) , 6.40 & 6.42 (1H, s jok. ^1) ,
Esimerkki 120 7-36 & 7*62(4H»d j°k· , J=8Hz ,aromaatt. protonit).
natrium-cis-3-(DL-2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-( 2-metoksiasetamido)-asetamido)-4-metoksikarbo-nyyli-2-atsetidinoni-l-sulfonaatti
Suspendoidaan 1 ml:aan dimetyyliasetamidia 80 mg cis-3-(DL-2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-ammonioasetamido)-4-metoksikar-bonyyli-2-atsetidinoni-l-sulfonaattia ja lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 20 yli 2-metoksiasetyylikloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia, minkä jälkeen jäähdytetään jäällä ja lisätään 300 mg 1 N natriumvetykarbo-naattia. Seosta sekoitetaan vielä 20 minuuttia, minkä jälkeen lisätään etyylieetteriä ja ravistetaan (30 ml x 3). Muodostuneet siirappimaiset komponentit kromatografoidaan Amberlite XAD-II-pylväässä ja Sephadex LH-20-pylväässä tässä järjestyksessä käyttämällä eluenttina vettä. Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot kootaan ja lyofilisoidaan, jolloin saadaan natrium-cis-3-(DL-2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2-metoksiasetamido)-asetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-atse-tidinoni-l-sulfonaattia.
IR vKBrcm_1! 3400, 1770, 1670, 1630.
mdx
PMR (D20,ppm) : 3.46 (3H,S,CH30) , 3.66 & 3.76(3H,S
jok. ,COOCH3), 4.10(2H,s,OCH2C), 4.91 & 4.94 (lH,d ,J=6Hz,C4-H), 5.41 & 5.55(lH,d jok.
J=6Hz,C3-H), 5.49(1H,s,-CHCO), 6.76(1H,s .
Esimerkki 121 natrium-cis-3-(DL-2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-asetamido)-asetamido)4-metoksikarbonyyli-2-atsetidinoni-l-sulfonaatti
Suspendoidaan 2 mitään asetonitriiliä 80 mg cis-3-(DL-2-(2- 137 8 1 0 8 5 aminotiatsol-4-yyli)-2-ammonioasetamido-4-metoksikarbo-nyyli-2-atsetidinoni-l-sulfonaattia, ja suspensio jäähdytetään jäällä ja sekoitetaan. Tähän suspensioon lisätään 200 jil etikkahappoanhydridia, 60 mg natriumasetaattia ja 2 ml vettä, ja seosta sekoitetaan 10 minuuttia. Seosta sekoitetaan vielä huoneenlämmössä tunnin ajan, minkä jälkeen lisätään 3,6 ml natriumvetykarbonaattiliuosta (1 M). Saatu seos kromatografoidaan Amberlite XAD-II-pylväässä ja sitten Sep-hadex LH-20-pylväässä käyttämällä eluenttina vettä. Haluttua tuoteta sisältävät fraktiot kootaan ja lyofilisoidaan, jolloin saadaan natrium-cis-3-(DL-2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-asetamido)-asetamido)-4-metoks ikarbonyyli-2-atset id inoni-1-sulfonaatt ia.
IR vKBrcm_1: 3400, 1770, 1660, 1520.
nax PMR (D20,ppm) : 1.93 & 2.08 (3H,s jok. ,COCH3) , 3.63 & 3.74(3H,s jok. ,COOCH3), 4.89 & 4.92(lH,d jok.
J=6Hz,C.-H), 5.34 (1H , s , -CHCON) , 5.40 & 5.56UH,
4 SL H
d jok. , J=6Hz,C3-H) , 6,67 & 6.69 (1H, s jok. ).
Esimerkki 122 natrium-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metyylikarbamoyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeri
Suspendoidaan 20 ml:aan kuivaa N,N-dimetyyliformamidia 402 mg cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metyylikarbamoyyli-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeria, minkä jälkeen lisätään 320 mg rikkitrioksidin ja pyridiinin kompleksia. Seosta sekoitetaan 24 tuntia, minkä jälkeen lisätään 40 ml kuivaa N,N-dimetyyliformamidia ja 320 mg rikkitrioksidin ja pyridiinin kompleksia, ja sekoitetaan seosta 72 tuntia. Reaktioseos kaadetaan 500 ml:aan eetteriä ja sakka kootaan suodattamalla, pestään eetterillä ja suspendoidaan 500 ml:aan vettä. Lisätään 30 ml Dowex 50W-hartsin Na-muotoa, minkä jälkeen suspensiota sekoitetaan 3 tuntia. Hartsi poistetaan suodattamalla ja suodos lyofili- 138 81 085 soidaan, jolloin saadaan väritöntä jauhetta. Tämä jauhe liuotetaan veteen ja vesiliuos kromatografoidaan Amberlite XAD-II-pylväässä ja lyofilisoidaan, jolloin saadaan natrium-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-4-metyylikarbamoyyli-2-oksoatsetidi ini- 1-sulfo-naatin syn-isomeeria.
IR vKBrcm_1s 3250, 1770, 1650, 1050.
ΧΪΙΑΧ PMR (dg-DMSO, ppm) : 2.68 (3H ,d, J=5Hz , NHCH3) , 3.85(3H, s,NOCH3), 5.35(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 7750(1H,s,S£H).
Esimerkki 123
Esimerkin 11 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-me-tyylikarbamoyyli-2-oksoatsetidi ini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR vKBrcm_1: 3350, 1770, 1670, 1050.
mdx PMR (dg-DMSO,ppm): 2.60(3H,d,J=5Hz,NHCH3), 3.80(3H, s,NOCH3), 4.35(lH,d,J=5Hz,C4-H), 5.28(lH,d.d, J=5,9Hz,C3-H) , 6.86 (1H,s,) , 7.13 (2H,leveä s, NH2) , 7.65(lH,d,J=5Hz,NHCH3) , 9.01 (1H,d,J=9Hz, C3-NH).
Esimerkki 124
Esimerkin 70 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-trans-3 — (2 — (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-(l-metyyli-l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyylioksi-imino)-asetamido)- 4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaattia.
IR 3400-3200, 2980, 1780, 1740, 1680, max 1050.
Alkuaineanalyysi: C23H22C1N6Na013B2 * ^^0 C(%) H (%) N (%)
Laskettu 36.88 3.50 11.22
Todettu 37.02 3.41 11.54 li 139 8108 5
Esimerkki 125
Esimerkin 67 mukaisella tavalla valmistetaan trans-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli-l-(p-nitro-bentsyylioksikarbonyyli)-etyylioksi-imino)-asetamido)-4-metoksikarbonyyli)-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR vKBrcm-1: 3325, 1780, 1740, 1670, 1600, 1520, max 1050.
PMR (dg-DMSO,ppm) : 1.5 (6H,s,2xCH.j) , 3.69 (3H,s, COOCH3), 4.15(lH,d,J=3Hz,C4-H), 4.82(lH,d.d, J-3,9Hz,C3~H), 5.33(2H,s,COOCH2), 6.7(lH,s, S^H), 7.?5(2H,br.s,NH2), 7.65, 8.15(2x2H,2xd, aromaan, protonit) , 9.37 (1H ,d, J=9Hz ,C3~NH) .
Alkuaineanalyysi: ^21Η21Ν6Ν£ΐ012δ2 * 2^/2H2° •C(%) H (% ) N (%)
Laskettu 37.01 3.84 12.33
Todettu 36.90 3.78 12.30
Esimerkki 126
Esimerkin 68 mukaisella tavalla valmistetaan trans-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(1-karboksi-1-metyylletoksi-imino)-asetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidi ini-1-sulfonihapon dinatriumsuolan syn-isomeeriä.
IR vKBrcm-1: 3375, 1780, 1745, 1580, 1050.
max PMR (dg-DMSO,ppm): 1.40, 1.43(2x3H,2xs,2xCH3), 3.7 (3H,s,COOCH3), 4.17(lH,d,J=3Hz,C4-H), 4.85(1H, d.d,J=3,9Hz,C3-H) , 6.73 (1H, s, Sj£H) , 7.12(2H,s, NH2), 11.7(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Alkuaineanalyysi: C14H15N5Na2°10S2 ’ ^H2^ C(%) H (%) N (%)
Laskettu 27.41 4.11 11.42
Todettu 27.10 3.90 11.46
Esimerkki 127 140 81 085
Esimerkin 61 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-(1-metoksikarbonyy-li-l-metyylietoksi-imino)-astamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR vKörcm-1: 3250, 2950, 1780, 1740, 1680.
max PMR (dg-DMSO,ppm): 1.46(6H,s,NOCMe2), 3.63, 3.66 (2x3H,2xs,2xCOOCH3), 4.33(2H,s,C1CH2), 4.5(1H, d,J=6Hz,C4-H), 5.49(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7.27 (ΐΗ,β,5^11), 9.22(lH,d,J=9Hz,C3-NH) , 12.93UH, br.s,ClCH2CONH).
Alkuaineanalyysi: C17H19ClN5Na0llS2 · 11/2H20 C(%) H (%) N (%)
Laskettu 32.99 3.58 11.32
Todettu 33.26 3.64 11.14
Esimerkki 128
Esimerkin 62 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-l-metoksikarbonyyli-l-metyyli-etoks i-imino)-asetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatseti-diini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR vKBrcm-i: 3400, 1780, 1735, 1670.
max PMR (dc-DMSO, ppm) : 1.43 (6H, s ,N0CMe2) , 3.62, 3.64
O
(2x3H,2xs,2xC(XX:H3) , 4.48 (lH,d, J=6Hz ,C4-H) ,
S H
5.43(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6.58(lH,s, £ ), 7.2 (2H,s,NH2), 9.05(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
C15H18N5NaO10S2-2H2° CU) H (ft) Nl»)
Laskettu 32.67 4.02 12.70
Todettu 32.63 3.96 12.43
Esimerkki 129
Esimerkin 61 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-(l-metyyli-l-(2-trimetyylis ilyylietoksikarbonyyli)-etoksi-imino)-aseta- 141 81085 mido)-4-metoksikarbonyyli- 2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeer ia.
IR 3400, 1775, 1740.
max PMR (d6-DMS0,ppm) : 0.92 (2H,CH2Si) , 1.45 (6H,8,NOCMe2) / 3.64(3H,S,C00CH3), 4.16(2H,COOCH2), 4.35(2H,s, C1CH2), 4.50(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.50(lH,d.d, J*6,9Hz,C3-NH> , 7.24 (1Η,8,^Η) , 9.11 (lH,d, J-9Hz, C3-NH), 12.89(lH,br.s,C1CH2C0NH).
Esimerkki 130
Esimerkin 62 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli-1-(2-trimetyyli-silyylietoksikarbonyyli)-etoksi-imino)-asetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR 3410, 1780, 1740, 1675.
max PMR (dg-DMSO,ppm): 0.95(2H,CH2Si), 1.48(6H,s,NOCMe2), 3.66(3H,S,COOCH3), 4.18(2H,COOCH2), 4.50(lH,d, J=6Hz,C4-H), 5.47(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6.60 (1H,s,SJ^H), 7.19{2H,br.s,NH2) , 8.98(lH,d,J= 9Hz,C3NH).
Esimerkki 131 natrium-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli- l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyylioksi-imino) -asetamido) -4-karbamoyyli-2«-oksoatsetidiini- 1-sulfo-naatin syn-isomeeri
Liuotetaan 2 ml saan kuivaa N,N-dimetyyliformamidia 630 mg vertailuesimerkin 166 mukaisella tavalla valmistettua cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli- l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyylioksi-imino)-asetamido)-4-karbamoyyli-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeria. Tämän jälkeen lisätään -78 °C:ssa 1,69 ml rikkitrioksidin ja N,N-di-metyyliformamidin kompleksin liuosta (1,56 M). Seoksen anne- 142 8 1 0 8 5 taan olla 4 °C:ssa jääkaapissa yli yön. Tämän jälkeen reak-tioseokseen lisätään jäällä jäähdyttäen 208 mg pyridiiniä ja sitten 30 ml eetteriä, ja muodostuva siirappimainen sakka pestään eetterillä dekantoimalla (20 ml x 3). Sakka liuotetaan 15 ml:aan vettä, lisätään 15 ml Dowex 50W-hartsin Na-muotoa, minkä jälkeen seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia. Hartsi poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan Amberlite XAD-Il-pylväässä ja suoritetaan sarjaeluointi vedellä ja 10...20-prosenttisella etanolilla disulfoyhdis-teen saamiseksi (esimerkki 134), minkä jälkeen eluoidaan edelleen 40-prosenttisella etanolilla. Haluttua yhdistettä sisältävä, 40-prosenttisella etanolilla saatu fraktio lyofi-lisoidaan, jolloin saadaan natrium-cis-3-(2- (2-klooriaseta-mido-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli- l-(p-nitrobentsyy1ioksi-karbonyyli)-etyylioksi-imino)-asetamido)-4-karbamoyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
KB t — 1 IR Vn,^vcm : 3420' 1770' 1730' 1690' 1520, 1350,
IDaX
1280, 1055.
PMR (dg-DMSO,ppm) : 1.50 (6H , s , 2xCH3) , 4.34(2H,s, C1CH2), 4.38(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.31(2H,s, COOCH2), 5.34(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7.54(1H, s,SXH), 7.62, 8.07 (2x2H, 2xd, aromaattiset protonit).
Esimerkki 132 natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli- l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyylioksi-imino) -asetamido) -4-karbamoyyli-2-oksoatsetidi ini-1-sulfonaatin syn-isomeeri
Liuotetaan 20 ml:aan vettä 280 mg esimerkin 131 mukaan valmistettua natrium-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli )-2-(1-metyyli- 1-(p-nit robentsyylioks ikarbonyyli)-etyylioksi-imino) -asetamido )-4-karbamoyyli-2-oksoatset id i ini- 1-sulfo-naatin syn-isomeeria ja lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 104 mg natrium-monometyyliditiokarbamaattia. Seosta
II
143 81085 sekoitetaan huoneenlämmössä 1,5 tuntia. Reaktioseos pestään kahdesti eetterillä ja puhdistetaan sitten kromatografoimal-la Amberlite XAD-II-pylväässä, jossa on 40 g hartsia, eluoi-daan vedellä ja sitten 20-prosenttisella etanolilla. Haluttua yhdistettä sisältävät fraktiot yhdistetään ja lyofiloi-daan, jolloin saadaan natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatso-lyyli)-2-(1-metyyli-l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyylioksi-imino)-asetamido)-4-karbamoyyli-2-oksoatsetidi ini-1-sulfonaatin syn-isomeeriä.
IR vKBrcm”1s 3410, 1770, 1730, 1685, 1525, 1350, max 1280, 1055.
PMR (d6-DMSO,ppm): 1.48(6H,s,2xCH3), 4.37(lH,d,J= 6Hz,C4-H), 5.33(2H,s,COOCH2) , 6.92 (1H, s, SjrH) , 7.21(2H,br.s,NH2), 7.40(2H,br.s,NH2>, 7.68, 8.16 (2H jok. d, J=9Hz , aromaatt. protonit), 8.82 (lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Esimerkki 133 cis-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli-1-karboksi-etyylioksi-imino)-asetamido)-4-karbamoyyli-2-oksoatse-t idi ini-1-sulfonihapon syn-isomeer i
Liuotetaan 10 mitään vettä 200 mg esimerkin 132 mukaan saatua natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli- l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyylioksi-imino) -asetamido) -4-karbamoyyli-2-oksoatsetidi ini-1-sulfonaatin syn-isomeeria, minkä jälkeen lisätään 200 mg 10-prosenttista palladioitua hiiltä. Seosta sekoitetaan vetykaasussa huoneenlämmössä tunnin ajan. Katalysaattori poistetaan suodattamalla ja lisätään jäällä jäähdyttäen 27 mg natrium-vetykarbonaattia. Seosta sekoitetaan 5 minuuttia, minkä jälkeen se pestään etyyliasetaatilla. Vesikerrokseen lisätään 30 ml Dowex 50W-hartsin H-muotoa, ja seosta sekoitetaan 1,5 tuntia. Hartsi poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa noin puoleen tilavuuteen. Jäännös kromatografoidaan Amberlite XAD-II-pylväässä 144 81 085 (40 g), eluoidaan vedellä ja sitten 15-prosenttisella etanolilla. Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään ja lyofiloidaan, jolloin saadaan cis-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyy-1i)-2-(1-metyyli-1-karboksietyylioksi-imino)-asetamido)-4-karbamoyyli-2-oksoatsetidi ini-l-sulfonihapon syn-isomeeria.
IR v^cm'1: 3250, 1770, 1690, 1625, 1280, 1230, max ' ' ' 1045.
PMR (dc-DMSO,ppm) : 1.51(6H,s,2xCH_), 4.36 (lH,d, J=6Hz ,
o J
C.-H), 5.33(lH,d.d,J=6,9Hz,C,-H), 7.18(lH,s, ς4„ 3 J ), 9.18 (lH,d, J=9Hz,C3-NH) .
Alkuaineanalyysi: C13H16N6°9S2 ’ ^^2 H2° C(%) H (%) N(%)
Laskettu 31.77 3.90 17.10
Todettu 31.69 3.90 17.00
Esimerkki 134 cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli-l-karboks ietyylioksi-imino)-asetamido)-4-sulfoamino-karbonyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonihapon trinatrium-suolan syn-isomeeri
Eluoidaan esimerkissä 131 Amberlite XAD-II-pylväässä kroma-tografoimalla saadut 10..20-prosenttisella etanolilla eluoi-dut fraktiot, jolloin saadaan 174 mg cis-3-(2-(2-klooriase-tamido-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli- l-(p-nitrobentsyylioksi-karbonyyli)-etyylioksi-imino)-asetamido)-4-sulfoaminokarbo-nyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonihapon dinatriumsuolan syn-isomeeria värittömänä jauheena. Aminon suojaryhmä ja sitten karboksyylin suojaryhmä poistetaan tästä yhdisteestä samalla tavoin kuin esimerkeissä 132 ja 133, jolloin saadaan cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli-1-karboksietyyli-oksi- imi no) -asetamido)-4-sulfoamino-karbonyyli-2-oksoatseti-diini-1-sulfonihapon trinatrium-suolan syn-isomeeria.
IR vraaxcrn"1: 3400' 1770' 1630‘ PMR (d6DMS0+D20,ppm) : 1.34 ( 3H, s,CH3> , 1.50 ( 3H, s ,CH3) , 4.4 9UH,d,J=6Hz,C4-H) , 5.45 (1H, d, J=6Hz , C3-H) , 6.77(1H,S,S£H).
X45 81 085
Esimerkki 135 natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli-1-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyylioksi-imino)-asetamido)-4-asetoks imetyyli-2-oksoatset idi ini-1-sulfonaatin syn-isomeeri
Esimerkin 7 mukaan saatu cis-4-asetoksimetyyli-3-bentsyyli-oksikarboksamido--2-oksoatsetidiini saatetaan reagoimaan vertailuesimerkissä 91 selitetyllä tavalla, jolloin saadaan cis-3-(2-(2-kloor iasetamido-4-t iatsolyyli)-2-(1-metyyli-1-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyylioksi-imino)-asetarn i do) -4-asetoksimetyyli-2-oksoatset idi inin syn-isomeeria värittöminä kiteinä, jotka sulavat 120...123 °C:ssa.
nujoii IR 0 cm-1; 3250, 1740, 1670 max Tämän jälkeen edellä mainittu yhdiste sulfonoidaan esimerkissä 70 selitetyllä tavalla. Tämän jälkeen poistetaan ami-non suojaryhmä esimerkin 67 mukaisella tavalla, jolloin saadaan natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyl i-l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyylioksiini i no) -asetamido)-4-asetoksimetyyli-2-oksoatset idi ini-1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR 3400, 1770, 1740, 1670.
max PMR (dg-DMSO,ppm): 1.47(6H,s,2xCH3), 1.95(3H,s, C0CH3) , 6.66(111,8,¾11) , 7.13(2H,br.s,NH2) . Alkuaineanalyysi: C22H23N6°12S2Na* 2H2° C (%) H (%) N(%)
Laskettu 38.48 3.96 12.24
Todettu 38.46 ' 4.09 12.18
Esimerkki 136 146 81 085
Esimerkin 68 mukaisella tavalla valmistetaan cis-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(l-metyyli-l-karboksietyylioksi-imino)-asetamido)-4-asetoksimetyyli-2-oksoatsetidi ini-1-sulfonihapon dinatriumsuolan syn-isomeeriä.
IR vKBrcm_i: 3350, 1760, 1650.
max PMR (dg-DMSO,ppm) : 1.36(3H,s,CH3> , 1.43 ( 3H, s ,CH3) , 1.93(3H,s,COCH3), 5.25(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 6.70(1H,s,S£H), 7.10(2H,br.s,NH2).
Esimerkki 137 natrium-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2- metoksi-iminoasetamido)-4-karbamoyylioksimetyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeri
Vertailuesimerkin 3 mukaisella tavalla poistetaan 3-aminon suojaryhmä vertailuesimerkin 167 mukaisella tavalla valmistetusta cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-karbamoyyli-oksimetyyli-2-oksoatsetidiinista, jolloin saadaan vastaava 3- aminoyhdiste värittöminä kiteinä.
nujoli IR ^ cm*1; 3430, 1740, 1695 max Tämä yhdiste asyloidaan vertailuesimerkissä 4 selitetyllä tavalla, jolloin saadaan cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiat-solyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-4-karbamoyylioksimetyy-li-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeria värittöminä kiteinä.
nujoli IR 0 cm-1; 3250, 1750, 1680, 1660 max Tämä yhdiste sulfonoidaan esimerkin 1 mukaisella tavalla, jolloin saadaan natrium-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyl i )-2-metoksi-iminoasetamido)-4-karbamoyylioksimetyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
li 147 81 085 IR vKBrcm-1s 1770, 1700, 1690, 1650. max PMR (d6-DMSO,ppm): 3.87(3H,s,NOCH3), 4.33(2H,s, C1CH2), 5.27(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 6.38(2H,br.s, NH2), 7.39(1H,s,S£H), 9.16(lH,d,J=9Hz,C3-NH). Alkuaineanalyysi: C^3H^ClNgOgS2Na · 2.5H20 C(%) H (%) N(%)
Laskettu 27.59 3.38 14.85
Todettu 27.86 3.32 14.73
Esimerkki 138
Esimerkin 2 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-4-karbamoyylioksimetyyli-2-oksoatsetidi im- 1-sulfonaat in syn-isomeer ia.
IR vKBrcm-1: 3400, 1780, 1690, 1645.
max PMR (d6-DMSO^ppm) : 3.83 (3H , s ,NOCH3) , 5.24(lH,d.d, J=5,9Hz,C3-H), 6.36(2H,br.s,NH2), 6.70(lH,s, S^H) , 7.10(2H,br.s,NH2) , 9.10 (1H , d, J=9Hz ,C3-NH) . Alkuaineanalyysi: CllH13N6°8S2Na · 3H20 C ( %) H ( %) N ( % )
Laskettu 26.50 3.84 16.86
Todettu 26.51 3.49 16.42
Esimerkki 139 natr ium-c is-3-bentsyylioks ikarboksamido-4-jodi-metyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatti
Liuotetaan 3 mitään kuivaa N,N-dimetyyli£ormamidia 1,08 g vertailuesimerkin 12 mukaan valmistettua cis-3-bentsyyliok-sikarboksamido-4-jodimetyyli-2-oksoatsetidiinia ja lisätään -78 °C:ssa 5,8 ml rikkitrioksidin ja N,N-dimetyyliformamidin kompleksin (1,56 M) liuosta. Seosta sekoitetaan 3...5 °C:ssa 17 tuntia, minkä jälkeen lisätään 0,73 ml pyridiiniä ja tämän jälkeen 95 ml eetteriä. Kiinteä sakka kootaan suodattamalla, pestään eetterillä ja suspendoidaan 50 ml:aan vettä. Lisätään 30 ml Dowex 50V?-hartsin Na-muotoa, minkä jälkeen suspensiota sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia. Hart- 148 81 085 si poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla Amberlite-XAD-II-pylväässä ja eluoidaan 10...20-prosentti-sella etanolilla. Tämä eluaatti konsentroidaan ja lyofiloi-daan, jolloin saadaan natrium-cis-3-bentsyylioksikarboksami-do-4-jodi-metyyli-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia värittömänä jauheena.
IR v^cm"1! 1770, 1690.
max PMR (d6-DMSO,ppm): 3.2-3.7(2H,m,CH2I), 4.0-4.3(lH, m,C4-H), 4.94(lH,d.d,J=5,10Hz,C3-H), 5.08(2H, s,COOCH2), 8.13(lH,d.J=10Hz,C3-NH).
Alkuaineanalyysi: C12H12IN2Na06S. H20 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 30.01 2.94 5.83
Todettu 30.08 · 2.73 6.06
Esimerkki 140 cis-3-bentsyylioks ikarboksamido-4-pyrididiin i metyyli-2-oksoatset idiini-1-sulfonaatt i
Suspendoidaan 30 ml:aan pyridiiniä 320 mg natrium-cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-jodimetyyli-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaattia, minkä jälkeen suspensiota keitetään 9 tuntia palautustislausta soveltaen. Pyridiini poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännökseen lisätään 50 ml eetteriä, jolloin erottuu siirappimainen sakka. Eetterikerros poistetaan ja sakka pestään kahdesti eetterillä. Lisätään 50 ml vettä, minkä jälkeen sakka poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla Amberlite-XAD-II-pylväässä ja eluoidaan 20-prosenttisella etanolilla. Eluaatti konsentroidaan ja lyofiloidaan, jolloin saadaan cis-3-bentsyylioksi-karboksamido-4-pvr idiniometyyli-2-oksoatset idi ini-1-s uifonaatt ia.
IR vKBrcm"1: 1770, 1710.
iiidx PMR (d6-DMS0,ppm): 4.5-4.7(lH,m,C4-H), 4.87(2H,d, J=6Hz,C4-CH2), 5.06(2H,s,COOCH2), 5.08(1H,
II
1« 81085 d.d,J-6,10Hz,C3-H), 7.37(5H,s,C,H ), 7.96-8.26, 8.4-8.7, 8.9-9.2 (πι,Ο^-ΝΗ , pyridiinirenkaan protoneja).
Alkuaineanalyysi: C17H17N3^6^ C(%) H(%) N(%)
Laskettu 49.87 4.67 10.26
Todettu 49.66 4.50 10.20
Esimerkki 141 natrium-cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-karbamo-yyli-2-oksoatset idi ini-l-sulfonaatti
Suspendoidaan 12 ml:aan kuivaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia 1,537 g vertailuesimerkin 165 mukaan valmistettua cis-3-bentsyylioks ikarboksamido-4-karbamoyyli-2-oksoatsetidiinia ja lisätään -78 °C:ssa jäähdyttäen rikkitrioksidin ja Ν,Ν-dimetyyliformamidin kompleksin liuosta (10,51 mMoolia). Seoksen annetaan olla jääkaapissa 3 tuntia ja lisätään jäällä jäähdyttäen 0,85 ml pyridiiniä ja sitten 40 ml eetteriä. Sakka pestään kolmasti 50 ml:n eetterimäärillä, minkä jälkeen eetteri poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 10 ml vettä ja 40 ml Dowex 50W-hartsin Na-muotoa, minkä jälkeen seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia. Hartsi poistetaan suodattamalla ja suodos puhdistetaan kromatografoimalla Amberlite-XAD-II-pylväässä ja eluoimalla vedellä, minkä jälkeen lyofilisoimalla saadaan natr ium-cis-3-bentsyylioks ikarboksamido-4-karbamoyyli-2-oksoatset idi ini-l-sulfonaatt ia.
IR vKBrcm“1: 3410, 3250, 1780, 1680.
max PMR (dg-DMSO,ppm): 4.26(1H,d,J=6Hz,C4~H), 4.98(lH, d.d,J=6,9Hz,C3-H), 5.02(2H,s,C6H5CH2), 7.32 (5H,s,C6H5), 7.67(lH,d,J=9Hz,C3-MH).
Vertailuesimerkin 168 mukaan valmistettu trans-3-bentsyyli-oksikarboksamido-4-karbamoyyli-2-oksoatsetidiini saatetaan reagoimaan edellä selitetyllä tavalla, jolloin saadaan nat-rium-trans-3-bentsyylioksikarboksamido-4-karbamoyyli-2-okso- 150 81085 atsetidiini-l-sulfonaattia. Tämä yhdiste on hygroskooppista jauhetta, joten sitä käytetään välittömästi seuraavassa reaktiossa.
Esimerkki 142
Em. yhdistettä natrium-cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-karbamoyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatti saatetaan esimerkin 66 mukaisella tavalla reagoimaan, jolloin saadaan natrium-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-( 1-metyyli- 1-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyylioks i-imi-no)-asetamido)-4-karbamoyyli-2-oksoatsetidi ini- 1-sulfonaa-tin syn-isomeeria. Tämä tuote eluoidaan Amberlite XAD-II-pylväässä käyttämällä 40-prosenttista etanolia. Tämän tuotteen IR- ja PMR-spektrit ovat identtisesti samat kuin esimerkin 131 mukaan valmistetun yhdisteen.
Esimerkki 143
Esimerkin 66 mukaisella tavalla pelkistetään ja asyloidaan ensin natrium-trans-3-bentsyylioksikarboksamido-4-karbamoyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaattia. Tämän jälkeen klooriasetyyliryhmä poistetaan esimerkissä 67 selitetyllä tavalla, jolloin saadaan natrium-trans-3-(2-(2-amino-4-tiat-solyyli)-2-(1-metyyli- 1-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyylioksi-imino)-asetamido)-4-karbamoyyli)-2-oksoatsetidii-ni- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR v^Brcm_1: 3400, 1765, 1730, 1690, 1670.
max PMR (dg-DMSO, ppm) : 1.50 (6H, s , 2xCH3) , 5.32(2H,s, C02CH2) , 6.85 (1H, s ,^Η) .
Esimerkki 144
Esimerkin 133 mukaisella tavalla valmistetaan trans-3--(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli-l-karboksietyylioksi-imino)-asetamido)-4-karbamoyyli-2-oksoatsetidi ini-1-sulfoni- 151 81085 hapon syn-isomeeria.
IR v^cnf1: 3280, 1760, 1660.
vmax PMR (d6-DMS0+D20,ppm) : 1.61(6H,s,2xCH3) , 4.17(lH,d, J=3Hz,C.-H), 4.84(lH,d,J=3Hz,C3-H), 7.11(lH,s, SIH>-
Esimerkki 145
Vertailuesimerkin 50 mukaisella tavalla valmistettu cis-4-asetamidometyyli-3-bentsyylioks ikarboksamido-2-oksoatsetidiini saatetaan reagoimaan vertailuesimerkissä 91 selitetyllä tavalla, jolloin saadaan cis-3-(2-(2-klooriase-tamido-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli- l-(p-nitrobentsyylioksi-karbonyyli)-etyylioksi-imino)-asetamido)-4-asetamidometyyli-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeria.
IR vKBrcm-1: 3300, 1780-1730, 1650.
max PMR (d6-DMS0,ppm) : 1.49 (3H,s ,CH3> , 1.51 ( 3H, s ,CH3) , 1.81(3H,s,COCH3), 4.35(2H,s,C1CH2), 5.20(1H, d.d, J = 6,9Hz ,C-5-H) , 5.32 ί 2H, s ,C0~CH_ ) 7.39 (1H, SH. 1 * *I >·
Edellä mainittu yhdiste sulfonoidaan samalla tavalla kuin esimerkissä 70, jolloin saadaan natrium-cis-3-(2-(2-kloori-asetamido-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli- 1-(p-nitrobentsyyli-oks ikarbonyyli)-etyylioksi-imino)-asetamido)-4-asetamidome-tyyli-2-oksoatset idi ini-1-sui fonaat in syn-i someer ia.
IR vKBrcnfΑ: 3350, 1780-1730, 1690-1630.
max PMR (dg-DMSO,ppm) : 1.52 (6H, s, 2xCH3) , 1.81(3H,s, C0CH3), 4.35(2H,s,ClCH2), 5.2(lH,d.d,J=6, 9Hz,C3-H), 5.31(2H,s,C02CH2), 7.37(1H,s,S£H). Alkuaineanalyysi: C2<jH2gClN2Na032S2 · 2H20: C(%) H(%) N (¾)
Laskettu 37.82· 3.84 12.87
Todettu 38.04 3.71 12.87 152 81085
Esimerkki 146
Esimerkin 67 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli- l-(p-nitrobent-syylioksikarbonyyli)-etyylioksi-imino)-asetamido)-4-asetamidometyyli-2-oksoatset idi ini-1-sulfonaatin syn-isomee-r ia.
IR 3350, 1780-1730, 1680-1600.
PMR (d6-DMS0,ppm) : 1.5 (6H, s , 2xCH3) , 1.74 ( 3H , s ,COCH3> , 5.13{lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H) , 5.31 ( 2H, s,CC>2CH2) , 6.67 (1H,s, Y1) , 9.29(lH,d,J=9Hz,C3-NH) .
Alkuaineanalyysi: .Nn0. .S-· 3H-0 * 22 24 7 11 i! 4 C ( %) H ( %) N ( %)
Laskettu 17.55 4.29 13.94
Todettu 37.56 4.12 14.03
Esimerkki 147
Esimerkin 133 mukaisella tavalla valmistetaan cis-(3-(2-ami-no-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli-l-karboksietyylioksi-imino)-asetamido)-4-asetamidometyyli-2-oksoatset idi ini-1-sulfonihapon syn-isomeeria.
IR vKBrcm-i: 3325, 1770, 1720, 1670, 1635.
max PMR (d6-DMSO,ppm) : 1.49 ( 3H, s, CH3) , 1.51 ( 3H, s,CH3) , 1.8(3 H,s,COCH 3), 5.17(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H) , 7.0(1H,s,S}:H) , 9.35(lH,d/J=9Hz,C3-NH) .
Alkuaineanalyysi: C15H20N6°9B2 ’ ^^2 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 33.51 4.69 15.64
Todettu 33.70 4.75 15.33
Esimerkki 148 natrium-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-t iatsolyyli)-2-(1-metyyli- l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyylioksi-imino) -asetamido)-4-isopropyyli-2-oksoatset idi ini- 1-sulfo- 153 81 085 naatin syn-isomeeri
Seokseen, jossa on 15 ml tetrahydrofuraania ja 15 ml vettä, liuotetaan 216 mg cis-3-amino-4-isopropyyli-2-oksoatsetidii-nia, ja jäällä jäähdyttäen lisätään 438 mg natriumvetykarbo-naattia ja 1,0 g 2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-(Z)-(1-metyyli-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyylioksi-imi-no)-asetyylikloridin hydrokloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös ravistetaan 30 ml :11a vettä ja 50 mlslla etyyliasetaattia. Etyy1iasetaattikerros otetaan talteen, pestään natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä tässä järjestyksessä ja kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 2 mlraan N,N-dimetyyliformamidia ja sulfonoidaan esimerkin 70 mukaisella tavalla, jolloin saadaan natrium-cis-3-(2- (2-kloor iasetamido-4-t iatsolyyli)— 2 — (1-metyyli- 1-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli )-etyylioksi-imino)-asetamido)-4-isopro-pyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeriä.
UI \jKBrcm_1: 3400-3250, 1770-1730, 1680, 1050.
max PMR (dg-DMSO, ppm) : 0.92(3H,d,J=6Hz,CH3) , 1.04(3H,d, J=6Hz.CH3), 1.49(3H,s,CH3), 1.52(3H,s,CH3), 3.73 (lH,d.d, J=6,7Hz,C4-H) , 4.33 (2H , s , C1CH2 ) , 5.15QH, d.d, J=6,9Hz,C3-K),7.32 (1Η,8,δ^)
Alkuaineanalyysi: C24B26C^N6Na^llS2 · 21^0 C(%) H (%) N (%)
Laskettu 39.32 4.12 11.46
Todettu 39.57 3.82 11.54
Esimerkki 149
Esimerkin 67 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli- l-(p-nitrobent-syylioksikarbonyyli)-etyylioksi-imino)-asetamido)-4-iso-propyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeriä.
154 81 085 LR vKBrcm'1! 3300, 1770-1730, 1670.
ItldX
PMR (dg-DMSO, ppm) : 0.89 (3H ,d,CH3) , 1.03 ( 3H ,d,CH3) , 1.49(3H,s,CH3), 1.52(3H,s,CH3), 5.31(2H,s, C02CH2) , 6.64 (ΐΗ,ε,^) .
Alkuaineanalyysi: C22H25N6NaO10S2 * ^H2° C(%) H (%) N (%)
Laskettu 40.24 4.45 12.80
Todettu 40.10 '4.22 12.69
Esimerkki 150
Esimerkin 133 mukaisella tavalla valmistetaan cis-3-(2-(2-amino-4-t iatsolyyli)-2-(1-metyyli-1-karboks ietyyli-oks i-imino)-asetamido)-4-isopropyyli-2-oksoatsetidi ini-1-suLfonihapon syn-isomeeria.
PMR (d6-DMS0,ppm) : 3.71 (1H , d . d, J=6,9Hz , C4-H) , 5.13 (lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H) , 6.90 (1H , s , Sj^) , 9.27 (lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Älkuaineanalvvsi: Ο.,-Ητ.Ν,-ΟοΕ-.ΐΗ-,Ο
IdZIdoz δ C(%) H(%) N(%)
Laskettu 34.81 5.26 13.53
Todettu 34.51 4.96 13.25
Esimerkki 151
Esimerkin 148 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli- l-(p-nit-robentsyylioksikarbonyyli)-etyylioks i-imino)-asetamido)- 4-metyylikarbamoyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR vKBrcm_1: 3350, 1780, 1670.
max PMR (dg-DMSO,ppm) : 1.52 (6H, s, 2xCH3) , 2.63 (3H,d, J=5Hz , NHCH3), 4.33(2H,s,C1CH2), 4.43(1H,d,J=5Hz,C4-H), 5.3 3 (2H,s,C02CH2) , 7.53 (1H,s,Sjj^) .
Alkuaineanalyysi: ^23^23^^7^^11^2 · 2Η2<3 ti 155 81085 C(%) H (%) N (% )
Laskettu 36.92 3.64 13.10
Todettu 36.80 3.53 13.15
Esimerkki 152
Esimerkin 67 mukaisella tavalla valmistetaan cis-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(l-metyyli-l-(p-nitrobentsyylioksi-karbonyyli)-etyylioksi-imino)-asetamido)-4-metyylikarbamo-yyli-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatin syn-isomeeriä.
TR vKBrcm-1: 3330, 1770, 1760.
max PMR (d6-DMSO,ppm) : 1.49 (6H, s , 2xCH3) , 2.60(3H,d, J=4Hz,NHCH3), 4.38(lH,d,J=5Hz,C4-H), 6.86(1H, s,\V 7.21(2H,br.s,NH2) .
Alkuaineanalyysi: ^21B22^7^a^llB2" ^H2^ C(%) H (%) N (%)
Laskettu 37.55 3.90 14.59
Todettu 37.54 3.80 14.63
Esimerkki 153
Esimerkin 133 mukaisella tavalla valmistetaan cis-3-(2-(2-amino-4-t ia tsolyyli)-2-(1-metyyli-l-karboksietyyli-oks i-imino)-asetamido)-4-metyylikarbamoyyli-2-oksoatse-tidiini-l-sulfonihapon syn-isomeeriä.
IR vKBrcm_1: 1800, 1650.
max PMR (dg-DMSO,ppm) : 1.50 (6H, s, 2xCH3) , 2.62 (3H,d, J=4Hz , NHCH3) 4.40(lH,d,J=5Hz,C4-H), 5.33 (1H,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 7.16 (1H ,8,¾^1) , 7,83 (1H, q, J-4Hz ,NHCH3) .
Alkuaineanalyysi: C14H18N6°9S2 * 20 C(%) H (%) N (%)
Laskettu 32.11 4.42 16.05
Todettu 32.39 4.30 15.87 156 81 085
Esimerkki 154 natr ium-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-4-(E)-styryyli-2-oksoatse-tidiini sulfonaatin syn-isomeeri
Liuotetaan 2 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia 240 mg cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido) -4-(E)-styryyli — 1 — (tert-butyylidimetyylisilyyli)-2-okso-atsetidiinin syn-isomeeria ja lisätään -10 °C:ssa 0,83 ml rikkitrioksidin ja Ν,Ν-dimetyyiiformamidin kompleksin liuosta (1,58 M). Reaktioseoksen annetaan olla lasitulppapullossa 5 °C:ssa 2 vuorokautta. Tämän jälkeen tähän liuokseen lisätään 0,136 ml pyridiiniä ja sitten 100 ml eetteriä. Eetteri-kerros poistetaan ja sakka liuotetaan seokseen, jossa on 20 ml vettä ja 10 ml etanolia. Tähän liuokseen lisätään 10 ml Dowex 50W-hartsin Na-muotoa, minkä jälkee sekoitetaan 20 minuuttia. Hartsi poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan noin 20 ml:aan, minkä jälkeen puhdistetaan kro-matografoimalla AmberLite-XAD-II-pylväässä (eluenttina 10-prosenttinen EtOH) ja lyofilisoidaan, jolloin saadaan natrium-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(E)-styryyli-2-oksoatse-tidiini-1-sulfonnatin syn-isomeeria.
IR vKBrcm-1: 3450, 1760, 1660.
max PMR (dg-DMSO,ppm) : 3.64 (3H, s ,OCH3) , 4.27 (2H,s,C1CH2) , 4.65(lH,d.d,J=6,7Hz,C4-H), 5.30(1H,d.d,J=6,9Hz, C3-H) , 7.11 (ΐΗ,β,^1) .
Alkuaineanalyysi: C^gH^^ClN^Na07S2 · 3^/2H20 C(%) H (%) N (%)
Laskettu 37.22 3.95 11.43
Todettu 37.09 3.82 11.44
Esimerkki 155
II
157 81085
Esimerkin 11 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3- (2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(E)- styryyli-2-cksoatsetidi ini-l-sulfonaatin syn-isomeeriä.
IR vKBrcm_1: 3400, 1755, 1660.
Λ max PMR (d^-DMSO,ppm) : 3.62 (3H, s,OCH3) , 4.62(lH,d.d, J=6,7Hz,C4-H), 5.25(lH,d.d,J=6,9Hz,C3~H), 6.43 (1H,s,S',|H) .
Alkuaineanalyysi: c. ^H. ,NcNaOcSn · 21/2H^O
X/lDD O 2 2 C(%) II (%) N (% )
Laskettu 39.38 4.08 13.51
Todettu 39.29 4.03 13.54
Esimerkki 156 natr ium-3- (2- (2-amino-4-t iatsolyyli)-2-metoksi-iminoaseta-mido)-4-metoksikarbonyylimetyyli-2— oksoatsetidi ini-1-sulf o-naatin syn-isomeerin cis- ja trans-seos (1:4)
Suspendoidaan 10 ml:aan metanolia 145 mg 3-atsido-4-metoksi-karbonyylimetyyli-2-oksoatsetidiinin cis-ja trans-seosta (1:4), minkä jälkeen lisätään 100 mg 10-prosenttista palla-dioitua hiiltä. Suspensiota sekoitetaan vetykaasussa huoneenlämmössä 30 minuuttia. Tämän jälkeen katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 20 ml:aan tetrahydrofuraania, lisätään 0,35 ml trietyyliamiinia, ja tämän jälkeen jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 332 mg 2- (2-klooriasetami-do-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetyylikloridin hydroklo-ridia. Seosta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen 15 minuuttia ja tämän jälkeen huoneenlämmössä 1,5 tuntia. Tetrahydrofuraani poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, ja jäännös ravistetaan etyyliasetaatilla ja vedellä. Etyyliasetaatti-kerros otetaan talteen, pestään vedellä ja kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, jolloin saadaan 3-(2-kloori-asetamido-4-1 iatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metoksikarbonyyl imetyyli-2-oksoatsetidiinin syn-isomeerin cis- ja trans-seosta 1:4 jauheena.
KBr IR J cm-1; 3350, 1750, 1730, 1670 max 158 81085
Edellä mainittu yhdiste sulfonoidaan esimerkissä 109 selitetyllä tavalla, jolloin saadaan natrium-3-(2-(2-klooriaseta-mido-4-tiatsolyyli)-2-metoks i-iminoasetamido)-4-metOksikar-bonyylimetyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-i.somee-rin cis- ja trans-seosta (1:4).
IR vKBrcm_i: 3455, 1760, 1730, 1660.
max PMR (d6-DMS0+D20,ppm) ; 4.88 (d , J=2Hz , trans-C-j-H) , 5.35(d,J=5Hz,cis-C3-H).
Edellä esitettyä yhdistettä käsitellään esimerkin 11 mukaisella tavalla aminon suojaryhman poistamiseksi, jolloin saadaan natrium-3-(2- ( 2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imi-noasetamido)-4-metoksikarbonyylimetyyli-2- oksoatsetidiini-1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR vKBrcm-1: 3400, 1762, 1730, 1665.
max PMR (d,-DMS0+D_0,ppm) : 4.84 (d, J=2Hz , trans-C^-H) ,
o 2 SH
5.32(d,J=5Hz,cis-C3-H) , 6.88(1H,s, '^ ) .
AJLkuainesnal'A/si: ^12B14^5^a^8^2 * ^B2^ C f % ) HU) N (%)
Laskettu 30.06 3.78 14.61
Todettu 30.13 3.71 14.43
Esimerkki 157
Esimerkin L41 mukaisella tavalla sulfonoidaan vertailuesi-merkin 177 mukaisella tavalla valmistettua trans-3-atsido-4-metoksikarbonyylimetyyli-2-oksoatsetidiinia, jolloin saadaan natr ium-trans-3-atsido-4-metoksikarbonyylimetyyli-2-oksoat-setidi ini-l-sulfonaattia.
KBr IR V cm“l; 3425, 2125, 1762, 1730 max
Esimerkki 158 trans-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli-l-karboksietyylioksi-imino)-asetamido)-4-metoksikarbo- li 159 81 085 nyylimetyyli-2-oksoatsetidiini-1-sulfonihapon syn-isoroeeri
Liuotetaan 5 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia 266 mg natrium-trans-3-atsido-4-metoksikarbonyylimetyyli-2-oksoatsetidi ini-1-sulfonaattia, minkä jälkeen lisätään 150 mg 10-prosenttis-ta palladioitua hiiltä. Seosta sekoitetaan vetykaasussa huoneenlämmössä 45 minuuttia. Tämän jälkeen katalysaattori erotetaan suodattamalla ja reaktioseos pestään 5 ml:11a Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Suodos ja pesunesteet yhdistetään, minkä jälkeen lisätään 284 mg 2-(2-klooriasetamido-4-tiatso-lyyli)-2-(l-metyyli-l-(tert-butoksikarbonyyli)-etyylioks i-imino)-etikkahappoa, 110 mg N-hydroksibentsotriatsolin mono-hydraattia ja 150 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 4 tuntia, minkä jälkeen sen annetaan olla 5 °C:ssa yli yön. Lisätään 20 ml vettä, minkä jälkeen sakka erotetaan suodattamalla ja pestään 5 ml :11a vettä. Suodos ja pesunesteet yhdistetään ja lisätään nat-rium-monometyyliditiokurbamaattia. Tämä seos saatetaan reagoimaan esimerkin 11 mukaisella tavalla, jolloin saadaan natr ium-trans-3-(2-(2-amino-4-t iatsolyyli)—2 — (1-metyyli-1-tert-butoksikarbonyyli)-etyylioksi-imino)-asetamido)-4-metok-sikarbonyylim etyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatin syn-i someer ia.
KBr IR \> cm'1; 3425, 1760, 1725, 1660 max Jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään 84 mg edellä mainittua yhdistettä 2 ml:aan trifluorietikkahappoa, ja seosta sekoitetaan 3 tuntia. Reaktioseos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 5 ml:aan vettä ja puhdistetaan kromatografoimalla Amber1ite-XAD-II-pylväässä (eluenttina vesi ja sitten 10-prosenttinen etanoli), ja sitten Sephadex LH-20-pylväässä (eluenttina vesi). Saatu lyofilisaatti liuotetaan 5 ml:aan vettä, lisätään 2 g Dowex 50W-hartsin H-muotoa ja sekoitetaan 10 minuuttia. Hartsi 160 8 1 0 8 5 poistetaan suodattamalla ja suodos lyofilisoidaan, jolloin saadaan trans-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(l-metyyli-l-karboks ietyylioks i-imino)-asetamido)-4-metoksikarbonyylimetyyli-2-oksoa tse t idiini-1-sulfonihapon syn-isomeeria.
IR v*®*cnΓ1: 3375, 1760, 1725.
max PMR (D20,ppm){ 1.72(6H,s,2xCH3), 3.24(2H,m,C4-CH2I, 3.86(3H,s,C02CH3), 4.60(lH,m,C4-H), 5.08(lH,d, J=2H2,C3-H), 7.30(111,8,^).
Esimerkki 159
Esimerkin 141 mukaisella tavalla sulfonoidaan vertailuesi-merkin 178 mukaisella tavalla valmistettua cis-3-bentsyyli-oks ikärboksamido-4-metoksiaminokarbonyyli-2-oksoatsetidi i-nia, jolloin saadaan natrium-cis-3-bentsyylioksikarboksami-do-4-metoks iaminokarbonyyli-2-oksoatsetidi ini-1-sulfonaattia.
IR vK®rcm_1: 3270, 1760, 1680.
Π\αΧ C13H14N3Na08S’ll/2H2° C(%) H ( %) N (% ) 36.97 4.06 9.95 36.99 4.06 9.97
Esimerkki 160
Esimerkin 143 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis- 3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-1-metyyli-1-(p-nitrobentsyy-lioksikarbonyyli)-etyylioksi-imino)-asetamido)-4-metoksiami-nokarbonyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
IR v*ärcm-1: 3400, 1775, 1730, 1680.
max PMR (dg-DMSO, ppm) : 1.51(6H,s, 2 xC»3) , 3.57(3H,s, OCH3), 4.33(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.36 (2H,s,C02CH2) , 6.83 (1H, s , .
Alkuaineanalyysi: : C2 lH22N7Na^12^2" 2H2° C(%) Il (%) N (%)
Laskettu 36.68 3.81 14.26
Todettu 36.68 4.11 14.28 161 81085
Esimerkki 161
Esimerkin 133 mukaisella tavalla valmistetaan cis-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli-l-karboksietyyli-oksi-imino)-asetamido)-4-metoksiaminokarbonyyli-2-okso-atsetidi ini-l-sul£onihapon syn-isomeeriä.
IR vKBrcm_is 3280, 1770, 1730, 1670. max PMR (dg-DMSO, ppm) : 1.52(6H,s, 2xCH3), 3.60(3H,s, OCH3), 4.34(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.38(1H, d.d,J=6,9Hz,C3-H) , 7.14(lH,s,yi) , 9.02(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Alkuaineanalyysi: ^14^17N6^10^2 * C(%) H(%) N(%)
Laskettu 31.23 4.12 15.61
Todettu 31.06. 3.96 15.40
Esimerkki 162
Esimerkin 70 mukaisella tavalla sulfonoidaan vertai luesimer-kin 181 mukaan valmistettua cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli- 1-(p-nitrobentsyylioksikarbonyy-1i)-etyylioksi-imi no)-asetamido)-4-syanometyyli-2-oksoatse-tidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeriä. Tästä yhdisteestä poistetaan aminon suojaryhmä esimerkin 67 mukaisella tavalla, jolloin saadaan natrium-cis-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyy-li)-2-(1-metyyli-l-(p-nitrobentsyylioksi-karbonyyli)-etyyli -oksi-imino)asetamido)-4-syanometyyli-2-oksoatset idi ini-1-sulfonaatin syn-isomeeria.
KBr IR v> cm~l; 3420, 2250, 1765, 1670, 1620, 1520, max 1345, 1280, 1050
Esimerkki 163 162 81085
Esimerkin 133 mukaisella tavalla valmistetaan cis-3-(2-(2-amino-4-t iatsolyyli)—2 — (1-metyyli-l-karboksietyylioksi-imino)-asetamido)-4-syanometyyli-2-oksoatsetidi ini-1-sulfonihapon syn-isomeeria.
IR vKBrcm'1: 3290, 2250, 1775, 1635.
max PMR (dg-Di-iSO, ppm) : 1.56(6H,s, 2xCH3), 5.29(lH,d.d, J=6,9Hz,C3-H) , 7.07(1H,s,SJ^H) , 9.42 (lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Alkuaineanalyysi: : C]_4Hi4N6°8S2 * C(%) H(%) N(%)
Laskettu 33.27 4.18 16.63
Todettu 33.57 4.01 16.28
Esimerkki 164 natrium-cis-3-(p-nitrobentsyylioksikarboksamido)-4-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-tioasetoksimetyyli-2-oksoatsetidi ini-l-sulfonaatti
Liuotetaan 20 ml:aan metyleenikloridia 708 mg vertailuesi-merkin 183 mukaan valmistettua 1-metyyli-lH-tetratsol-5-yy-litioetikkahappoa. Jäällä jäähdyttäen lisätään 806 mg tio-nyylikloridia, ja seosta keitetään tunnin ajan palautustis-lausta soveltaen. Tämän jälkeen reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa, ja jäännös liuotetaan 10 ml:aan metyleeniklor idia.
Seokseen, jossa on 50 ml tetrahydrofuraania, 50 ml metylee-nikloridia ja 0,5 ml pyridiiniä, liuotetaan 1 g vertailuesi-merkin 182 mukaan valmistettua cis-3-(p-nitrobentsyylioksi-karboksamido)-4-hydroksi-metyyli-2-oksoatsetidiinia. Tämän jälkeen lisätään tiputtaen huoneenlämmössä liuos, jossa on edellä valmistettua happokloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 4 tuntia, minkä jälkeen uutetaan etyyliasetaatin ja tetrahydrofuraanin 3:1 seoksella. Uutos pestään 3 N kloorivetyhapolla, natriumvetykarbonaatin kyllästyneellä vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella tässä jär- li 163 81 085 jestyksessä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla piihappogeelipylväässä (piidioksidi-geeliä 140 g, eluenttina etyyliasetaatti ja sitten etyyliasetaatin ja metanolin 8:1 seos ja lopuksi 4:1 seos), jolloin saadaan 1,52 g cis-3-(p-nitrobentsyylioksikarboksami-do)-4-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-tioasetoksimetyyli-2-oksoatsetidiinia. Tämä yhdiste sulfonoidaan esimerkin 141 mukaisella tavalla, jolloin saadaan natrium-cis-3-(p-nitro-bentsyylioksikarboksamido)-4-(1-metyyli-1H-tetratsoi-5-yy-1i)-tioasetoksimetyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaattia.
IR v KBrcm"1: 3400, 3320, 1760, 1730, 1685.
mdx PMR (dg-DMSO, ppm) : 3.98 (3H,s,N-CH3) , 4.90(lH,d.d, J=6,9Hz,C3-H).
Alkuaineanalyysi: C16H16N7NaO10S2 ‘H2° C(%) H(%) N (%)
Laskettu 33.63 3.17 17.16
Todettu 33.42 3.05 17.17
Esimerkki 165 cis-3-(2- (2-aminc-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli-1-karboksietyylioksi-imino)-asetamido)-4-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-tioasetoksimetyyli-2-oksoatsetidiini-1-sulfonihapon dinatriumsuolan syn-isomeeri
Seokseen, jossa on 20 ml tetrahydrofuraania ja 20 ml vettä, liuotetaan 1,02 g natrium-cis-3-(p-nitrobentsyylioksi-karboksamido)-4-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-tioasetok-simetyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaattia, minkä jälkeen lisätään 1 g 10-prosenttis ta palladioitua hiiltä. Seosta sekoitetaan vetykaasussa 5 tuntia. Katalysaattori poistetaan suodattamalla, suodos tehdään neutraaliksi natriuravetykarbo-naatin vesiliuoksella ja pestään kahdesti etyyliasetaatilla. Vesikerrokseen lisätään 30 ml tetrahydrofuraania ja jäällä jäähdyttäen lisätään 356 mg natriumvetykarbonaattia ja sitten 1,16 g 2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli-1-bents-hydryylioksokarbonyylietyylioks i-imino)-asetyyliklo- 164 81 085 ridin hydrokloridia. Seosta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen tunnin ajan, minkä jälkeen lisätään 476 mg natrium-monome-tyyliditiokarbamaattia, ja sekoitetaan seosta huoneenlämmössä tunnin ajan. Reaktioseos pestään kahdesti eetterillä ja konsentroidaan. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla Amberlite-XAD-II-pylväässä (eluenttina vesi, 20-prosenttinen etanoli ja sitten 3-prosenttinen etanoli), minkä jälkeen lyofilisoidaan, jolloin saadaan natrium-cis-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli-l-bentshydryylioksi-karbonyyli-etyylioksi-imino)-asetamido)-4-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-tioasetoksimetyyli-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatin syn-isomeeria.
KBr IR J cm-1; 3420, 1760, 1740, 1670 max
Suspendoidaan 2,5 inhaan anisolia 545 mg edellä mainittua yhdistettä, ja lisätään -12 °C:ssa jäähdyttäen 12 ml tri-fluorietikkahappoa. Seosta sekoitetaan -10...-12 °C:ssa 30 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 40 ml eetteriä ja 20 ml heksaania. Muodostunut kiinteä sakka pestään kolmasti 60 ml:n eetterimäärillä, minkä jälkeen se liuotetaan 40 ml:aan vettä. Lisätään natriumvetykarbonaattia, minkä jälkeen seos suodatetaan. Suodos konsentroidaan ja puhdistetaan kromatografoimalla Amberlite XAD-II-pylväässä (eluenttina vesi) ja lyof ilisoidaan# jolloin saadaan cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli )-2-(1-metyyli-1-karboks ietyylioks i-imino)-asetamido)- 4-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-tioasetoksimetyyli-2-okso-atsetidiini-1-sulfonihapon dinatriumsuolan syn-isomeeria.
IR vKBrcm_1: 3400, 1760, 1680.
max PMR (dg-DMSO, ppm) : 1.38 ( 3H, s ,CH3) , 1.4 3 (3H, s ,C»3 ) , 3.97(3H,s,N-CH3), 5.27(lH,d.d,J=6,9Hz, C3-H) , 6.77(lH,s,S^i) .
Esimerkki 166 natrium-cis-3-(bentsyylioksikarboksamido-4-(1-(L)-bentsyylioksikarbonyylietyyli)-aminokarbonyyli-2-oksoatse- 11 165 81 085 tidiini-l-sulfonaatin beta- ja alfa-muodot
Seokseen, jossa on 30 ml tetrahydrofuraania ja 15 ml vettä, liuotetaan 2,56 mg vertailuesimerkin 62 mukaisella tavalla valmistettua cis-3-bentsyylioksikarboksamido-2-oksoatseti-diini-4-karboksyylihappoa, minkä jälkeen lisätään 895 mg natriumvetykarbonaattia, 2,23 g 1-etyyli-3-(3-dimetyyli-aminopropyyli)-karbodi-imidin hydrokloridia ja 3,62 g ala-niinibentsyyliesteri-p-tolueenisulfonaattia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 12 tuntia. Reaktioseos uutetaan etyyliasetaatin ja tetrahydrofuraanin 2:1 seoksella, ja uutos pestään vedellä, kahdesti 3 N kloorivetyhapolla, natriumve-tykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumklori-din vesiliuoksella tässä järjestyksessä, ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla ja jäännös kromatografoidaan piihappogee-lipylväässä (piihappogeeliä 450 g, eluenttina kloroformin ja etyyliasetaatin 1:1 seos ja sitten kloroformin, etyyliasetaatin ja metanolin 20:20:1 seos ja sitten näiden yhdisteiden 10:10:1 seos), jolloin saadaan cis-3-bentsyylioksi-karboksamido-4-(1-(L)-bentsyylioksikarbonyylietyyli)-amino-karbonyyli-2-oksoatsetidiinin diastereomeerien beta- ja alfa-muotoja (ks. vertailuesimerkkiä 39).
Nämä yhdisteet sulfonoidaan esimerkin 141 mukaisella tavalla, jolloin saadaan natrium-cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-(1-(L)-bentsyylioksikarbonyylietyyli)-aminokarbonyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonaatin beta- ja alfa-muotoja.
Beta-muoto: KBr —1 IR v™~cm A: 3300, 1770, 1735, 1690, 1660.
mcix
Alkuaineanalyysi: *"22H22N3Na09S" 1^/2Η2° C(%) H(%) N(%)
Laskettu 47.65 4.54 7.58
Todettu 4 7.55 4.5 3 7.44
Alfa-muoto: IR vKBrcm"1: 3300, 1770, 1695, 1660.
mdx *
Alkuaineanalyysi: C22H22N3Na°9S *1 /2H2° 166 81 085 C(%) H (%) N (%)
Laskettu 47.65 4.54 7.58
Todettu 47.51 4.45 7.47
Esimerkki 167
Esimerkin 66 mukaisella tavalla pelkistetään natrium-cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-(1-(L)-bentsyylioksikarbonyyli-etyyli-aminokarbonyyli-2-oksoatsetidiini-1-sulfonaatin beta-ja alfa-muotoja, jolloin saadaan natrium-cis-3-amino-4-(1-(L)-karboks ietyyli)-aminokarbonyyli-2-oksoatsetidi ini-1-sulfonaatin beta- ja alfa-muotoja. Nämä yhdisteet asyloidaan esimerkin 66 mukaisella tavalla, jolloin saadaan natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli- l-(p-nitro-bentsyylioksikarbonyyli)-etyylioksi-imino)-asetamido)-4-(1-(L)-karboksi etyyliaminokarbonyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sul-fonaatin syn-isomeerin beta- ja alfa-muotoja.
Beta-muoto: KBr IR \J cm-1? 3400, 1775, 1730, 1665 max AIfa-muoto: KBr IR 0 cm-1; 3400, 1780, 1730, 1670 . : max
Esimerkki 168
Esimerkin 133 mukaisella tavalla valmistetaan cis-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli )-2-(1-metyyli-1-karboksietyylioksi-im ino)-asetamido)-4-(1-(L)-karboksietyyli)-aminokarbonyyli-2-oksoatsetidiini-1-sulfonihapon syn-isomeerin beta- ja alfa-muotoja.
Beta-muoto: IR vKBrcm_1: 3300, 1770, 1720, 1665.
max PMR(dg-DMSO, ppm) : 1.27 (3H,d, J«7Hz ,CH3> , 1.51(6H,s, 2xCH,)( 4.48(lH,d,J=6Hz,C4-H) , 5.45
(1H,d.d,J=6,10Hz,C,-H), 7.14(1H,s H). Alfa-muoto: J
IR vKBrcm_1: 3300, 1775, 1720, 1670.
max
II
167 81 085 PMR (dg-DMSO, ppm): 1.25(3H,d,J=7Hz,CH3), 1.51(6H,s, 2xCH3), 4.48(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.34 (lH,d.d,J=6,9Hz,C,-H), 7.23(lH,s, γ>.
Esimerkit 169...173
Saatetaan cis-3-(DL-2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-ammonio-asetamido)-4-metoks ikarbonyyli-2-atset idinoni-1-sulfonaatt i reagoimaan seuraavassa taulukossa mainittujen asylointiyh-disteiden kanssa, jolloin saadaan vastaavia natrium-cis-3-(DL-2-asyyliamido-2- (2-amino-4-t iatsolyyli)-asetamido)-4-metoksokarbonyyli-2-atset idinoni-1-sulfonaatt i-yhdisteitä, jotka myös on esitetty seuraavassa taulukossa.
168 81 085 . ιΛ vj * <Τι « · » *1· o1**·1» ·<-· Λί χ m ° Ρ Ί· » Η Ο Ρ <Ν .
'~Ρ* ^ Λ<Τι Ο -ί-3 »- ίΝ m •η > π * r» a κ » w »ro· _ χ μ s •Mi' ι · ν-ρ χ »σ* m <* χ ι η η κ . η ^ ιη χ «β ro to · im Τ, ^ ro Ui O vD ·>ο »" » ^ * p ro » ™ m»B · « » I p mx --» ·» CJ ·η
4> H Λ O « ^ N ·> 1-3 ·> 1^ ro te X · * I—I
P· · O X p * · ^ im no
uj P (J * m » t0 G * * ro <N O X (Q
, g «N ex VO -—IX Ό X r> dt U » «0 p i» «S ,·<?►> CJ-Z H ti · · - - Il cd *5» O ·*ο B I ·— n ·» N 2 ro -h S roroOM» ro to χ O * ρ
Cu <o H K ""· * Ο Ό * of* ifi · > tC O <o t • O c? ö . a -r-3 · · ~ ~ n x a p * » O O ^ » * to ro ro ro ro Π - Δ -
N X O , * -¾ X X XX »I tJ X
" I N (M « O H P » · Π Π Ό «H
— r· w X 1 o·" '— —. .— o o ia oi — o I hu · - o <n x >» o O ö . * * γί jn P «* to ρ X mix fN{j O v; X X r» Q » · X o? ρ · · ro ι Q * X o P ρ · —- P o m m ύ m ^ in z «— to • * * » * ·.
m o o o o o o r» r» ^ tn cd e* co r» to ro o r- m <n p p p P p p p
•H H
«.I * * * * «%*· O O Q o o o o o t? 0 ovrnm o p m t0 Ä X ^ r» P <N «> to ro o ^ <D |j Ρ Ρ Ρ p Ρ Ρ Ρ p frt ? ··»»» " · · *
UJ ~ a m o — o O O
miOpco m p m m
Shhh ShSS
ro as * § o"
U M
. ^
+3 ic> **> O
tn X w X p
| -H S , <N X
s ? ϊ ϊ >H X X o υ-ζ-υ-« o' y* 2
CM
_ Ä__ *——— - G - | "- — ---------—» 1
I ·Η 0O O
OI G H -P G G
• H J3 H ** 1) »rt Cd SCd CÖ 4o 23 · **"* 5 H P t« ·Η imjj öawa!-HMpÖ ί ^ ®«p.H(U<oo td <Ö O <D S -rt -h :a3 p 0 p p g tupo; 1 as to cd ρ p o> S 0> g
(5 Q p M (1) Ρι +) ·Η tl :α) to CQ
-—__q>- g rt M ta__
I I
Ö ta p p •H -rt G r> °fl g a ^ ·? m o 33 f») CO ·η 0) <N ® _*3? -P -P__U U_
0 * O' O
•h 5 vo r*
(0 ä Ή rH
M
169 81 085 τ Γ'τ:. : ! - X — _* m . U) ^
*“· U Μ » fl ν; - ~ II
1 _ ' mx N . o X X Ο X O X · L·. .η·Η Η — f \ fSO^H υδνΟ« o ^ w Ν * -ΓΟ'— I ο Η ο .ϊ «ΊΟ* η χ a g «O *ο .ri - 'S in ^ in N « X -H · *f N > * » W »H · . H x « U - ΙΛ · » χ Μ Ό X - X o' m m H in '-r ' . m mco in , ,hs nro o H .
CJ ^ Q1 - II k-j ’ ' Ή ’—" 4 -- M k^ I o · _ * X 1-3 o n o ^ m —. Ό ο o * ° n* ffl ~ H r- a χ . .° , w o X - P ^ 0 · a · roi® Ό n Π _ * * m · 1 m - - - a . n ij · π h - - ΰ § X X m ro r- . XXX a · a u ^ x x .
|S Ql On® U · r- 7 ΙΊ rt ® — 4 0 - O H H ^ im Ö* w a * * a X - x a -no ^ — x 0¾ ιΗ^.^Ν I 41 vO 71 ^ I ro · ^ X »»(Ml
Em ο m « X x » „a a m o h x a a nt x a a 7 r'm ^ ·· 1 a *«„···· 1 · 1 n ·.
H ro » Φ | 2 . <N ro rj· in ro . n » 1-3 - in ® , -> u rj σ J u z ^ u - ~ i “ 14 J Γ - y O ·· H m d ·· ro * Ό Z **o
O' X N Ό X m ~ — N - S *-. X N O ~ S
on U * * O. S Oor H X X “ OÖX . U II 0 “ n® g a x I, ^ n® a 1 a ±J m 0 a ^ x u r- t! Q - O I H ^ 5 Q · · 7f » 2 Q Ο » ΐ Ö- / \ *2 — n 0 0 -- u £ ~ η o· u 0 — u 0 .° 1 x a ·£ * * » « » « «te* 000 o o m 000 r- h a n m h n a f* m n mao a m
H H H H rl H n H H
*H I — * * ^ 4 » h ^ h hS o o 0 a 000 000m p ö omaa oma o a ^ a Λ! X * a η ο ττ a in a n o
-,¾ <9 nrtHrl Π r-l r-l O rl H H
OS Pu S
h u p ·· * * * ·%*· · h h «.
— o o a —o in tn —- a o o
Sm a o a m a o h m a ** a a^m a a <φ a m m ^ m
H H H 2 H H 2 H H H
W' ro X a)
U Z
g m
\I
—^ 1 x m O n n (N . , p £ XIX X \ / .5 S u-8-u u„ “ S V_„ 8 S Λ H u-§-8-os z i c/ ^x H Ä 8 8 {/k^l « <e T** SS z
Il II
SS <£ & m _ «________—- I :aj P M 01
CU 03 K) CU
I 03 M -H -rl op cc ro p m
•Hi -H 4) ιοί O i U U
PP UUCMO 0) 1 iu i ^·η>5 5 ua « cd O i d il ιί il S ·η O en ojh coi*Spai£; 3 n en _« _a___CQ <u :P__
H X™ H
3 5 8 V 8 /O, ,ox on U - U -U o^( V o 0=( >=0 H ·5 V.
_IL.s__i___ ά H (N n .3 · m m r~
[O O H H H
W * 170 81 085
Esimerkki 174
Esimerkin 145 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli-1-bents-hydryylioksikarbonyylietyylioksi-imino)-asetamido)-4-karbamo-yylioksimetyyli-2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomee-ria.
KBr IR 0 cm'1; 3400, 1750, 1720 max
Esimerkki 175
Esimerkin 67 mukaisella tavalla valmistetaan natrium-cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli-1-bentshydryyli-oksikarbonyylietyylioksi-imino)-asetamido)-4-karbamoyylioksi metyyli--2-oksoatsetidiini- 1-sulfonaatin syn-isomeeria.
KBr IR * cm’1; 1760, 1720, 1670 max
Esimerkki 176 cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli-l-karboksietyylioksi-imino)-asetamido)-4-karbamoyyli-oksimetyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonihapon syn-isomeeri
Lisätään 1 ml-.aan anisolia 250 mg natrium-cis-(3-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli-l-bentshydryylioksi-karbonyyli-etoksi-imino)-asetamido)-4-karbamoyylioksi-metyyli-2-okso-atsetidiini-1-sulfonaatin syn-isomeeria, ja lisätään tiputtaen ja sekoittaen -20 °C:ssa 5 ml trifluorietikkahappoa. Seosta sekoitetaan -15 °C:ssa 30 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 10 ml eetteriä ja 10 ml petrolieetteriä. Muodostunut jauhe otetaan talteen linkoamalla ja liuotetaan veteen. Liuokseen lisätään Dowex 50W-hartsin H-muotoa, minkä jälkeen sekoitetaan. Hartsi poistetaan suodattamalla ja sentroidaan ja puhdistetaan kromatografoimalla Amberlite-
II
171 81085 XAD-II-pylväässä (eluenttina 100 ml vettä, 100 ml 10-pro-senttista etanolia, 100 ml 30-prosenttista etanolia ja sitten 50 ml 40-prosenttista etanolia). Fraktiot, jotka saadaan 30- ja 40-prosenttisella etanolilla lyofiloidaan, jolloin saadaan cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli-l-karboksietyylioksi-imino)-asetamido)-4-karbamoyyli-oksimetyyli -2-oksoa tse t id i ini-1-sul fonihapon syn-isomeeria.
IR '»Sic®”1* 1760, 1710, 1630.
in cix PMR(dg-DMSO, ppm) : 1.51(6H,s, 2 xCHj), 7.01(lH,s,
Sj^H) , 9.23(lH,d,J=9Hz,C3-NH) .
Edellä selitettyjen esimerkkien mukaisella tavalla voidaan valmistaa seuraavia yhdisteitä: cis-3-(2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-karboksimetyylioksi-iminoasetamido)-4-asetoks i-metyyli-2-oksoatset idi ini-1-sulfonihapon syn-isomeerin dinatriumsuolaa; cis-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli-1-karboksi-etyylioksi-imino)-asetamido)-4-asetamidometyyli-2-okso-atsetidiini-1-sulfonihapon syn-isomeerin dinatriumsuolaa; cis-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-karboksimetyylioksi-iminoasetamido)-4-asetamidometyyli-2-oksoatsetidi ini-1-sulfonihapon syn-isomeerin dinatriumsuolaa; cis-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2- (1-metyyli-l-karboksi-etyyl ioksi-imino) -asetamido) -4-isopropyyl i-2-oksoatset i-diini-l-sulfonihapon syn-isomeerin dinatriumsuolaa; cis-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli-l-karboksi-etyyl ioksi-imino) -asetamido)-4-metoksikarbonyylimetyyli-2-oksoatsetidiini-l-sulfonihapon syn-isomeerin dinatriumsuolaa; cis-3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli-l-karboksi-etyyl i oksi- imi no) -asetamido) -4-me tyyl ikarbamoyyl i -2-oksoatsetidiini-l-sulfonihapon syn-isomeerin dinatriumsuolaa.
Vertailuesimerkki 1 cis-3-bentsyylioksikarboksamido-1-(2,4-dimetoksi-bentsyyli)-2-oksoatset idi ini-4-karboksyylihapon 172 81 085 metyyliesteri Jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään 6,7 ml propylee-nioksidia ja sitten 3,24 g karbobentsoksikloridia liuokseen, jossa on 2,94 g cis-3-amino-l-(2,4-dimetoksi-bentsyyli)-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä 12 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämmössä. Liuotin poistetaan alipaineessa tislaamalla, minkä jälkeen reaktioseokseen Lisätään eetteriä ja saostuneet kiteet kootaan suodattamalla, jolloin saadaan cis-3-bentsyylioksikarboksamido-l-(2,4-dimetoksi-bentsyyli)-2-ok-soatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä. S.p. 115 ...116 °C.
Alkuaineanalyysi C2 2H24N2°7 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 61,67 5,65 6,54
Todettu 61,64 5,67 6,49
Vertailuesimerkki 2 cis-3-bentsyylioksikarboksamido-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteri
Liuokseen, jossa on 2,7 g cis-3-bentsyylioksikarboksamido-1-(2,4-dimetoks ibentsyyli)-2-oksoatset idi ini-4-karboksyyli-hapon metyyliesteriä 150 ml:ssa asetonitriiliä, lämmitetään 90...95 °C:een typpivirrassa sekoittaen, ja lisätään tiputtaen 55 ml vesiliuosta, jossa on 2,73 g kaiiumpersulfaattia ja 1,65 g dikaliumfosfaattia. Tämän lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 3 tuntia. Seoksen jäähdyttyä lisätään dikaliumfosfaattia pH:n säätämiseksi arvoon 6...7, minkä jälkeen asetonitriili ja vesi poistetaan alipaineessa tislaamalla. Jäännös liuotetaan kloroformiin ja liuos pestään peräkkäin vedellä ja natriumkloridin vesi-liuoksella. Kloroformi liuos kuivataan vedettömän natrium-sulfaatin avulla, minkä jälkeen liuotin poistetaan alipaineessa tislaamalla. Jäännös kromatografoidaan piihappogeeliä
II
173 81085 sisältävässä pylväässä. Eluoidaan etyyliastaatilla, jolloin saadaan cis-3-bentsyylioksikarboksamido-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä.
Alkuaineanalyysi: C13H34N2O5 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 56,11 5,07 10,07
Todettu 56,03 5,01 9,99
Vertailuesimerkki 3 cis-3-amino-2-oksoatsetidi ini-4-karboksyylihapon metyyliester i
Suspensioon, jossa on 0,8 g cis-3-bentsyylioksikarboks-amido-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä 20 ml:ssa etanolia, lisätään 0,8 g 5-prosenttista palladioitua hiiltä, ja pelkistetään katalyyttisesti ilman paineessa sekoittaen. Vedyn liittymisen päätyttyä katalysaattori poistetaan suodattamalla. Suodos konsentroidaan alipaineessa ja jäännöksenä saadun Öljyn annetaan olla jäähdyttäen. Saostuneet kiteet kootaan suodattamalla, jolloin saadaan 0,38 g (92%) cis-3-amino-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä. S.p. 59...61 °C.
AlkuaineanaLyysi: 05^^03 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 41,66 5,59 19,44 ____ Todettu 41,54 5,59 19,67
Vertailuesimerkki 4 cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksotsetidiini-4-karboksyylihapon metyyli-esterin syn-isomeeri Jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään 6 ml vesiliuosta, jossa on 288 mg cis-3-amino-2-oksoatsetidiini- 4-karboksyy-lihapon metyyliesteriä ja 561 mg natriumvetykarbonaattia suspensioon, jossa on 1,18 g 2-(2-klooriasetamido-4-tiatso-lyyli)-2-metoksi-iminoasetyylikloridin syn-isomeeria 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan 2 tuntia huo 174 81 085
neenlämmössä, minkä jälkeen liuotin poistetaan alipaineessa tislaamalla, jolloin saadaan jäännös, joka jähmettyy. Jäännökseen lisätään vettä, minkä jälkeen suodatetaan, ja kootut kiteet pestään vuoron perään vedellä ja etanolilla, jolloin saadaan cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidi ini-4-karboksyylihapon metyyli-esterin syn-isomeeriä. S.p. 270...275 °C (hajoaa). Alkuaineanalyysi: C^H^Cl^OgS
C(%) H(%) N(%)
Laskettu 38,66 3,49 17,35
Todettu 38,50 3,78 17,25
Vertailuesimerkki 5 cis-3-bentsyylioksikarboksamido-l-(2,4-dimetoksi-bentsyyli)-4-hydroksimetyyli-2-oksoatsetidi ini Jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään 250 ml vesiliuosta, jossa on 2,65 g natriumboorihydridiä, liuokseen, jossa on 12 g cis-3-bentsyylioksikarboksamido-l-(2,4-dimetoksi-bentsyyli)-4-karboksyylihapon metyyliesteriä 500 ml:ssa tetahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan 5 tuntia huoneenlämmössä. Tetrahydrofuraani poistetaan alipaineessa tislaamalla, minkä jälkeen jäännökseen lisätään vettä ja saostuneet kiteet kootaan suodattamalla ja kuivataan, jolloin saadaan 9,8 g (87%) cis-3-bentsyylioksikarboksamido-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-4-hydroksimetyyli-2-oksoatseti-diinia. S.p. 129...131 °C.
Alkuaineanalyysi: C21H24N2°6 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 62,99 6,04 7,00
Todettu 62,78 5,91 7,05
Vertailuesimerkki 6 cis-4-asetoks imetyyli-3-bentsyylioks ikarboksamido-1-(2,4-dimetoks ibentsyyli-2-oksoatset idi ini 175 81 085
Sekoittaen 0 °C:ssa lisätään 3,8 ml pyridiiniä ja sitten 2,04 ml asetyylikloridia tiputtaen liuokseen, jossa on 5,1 g cis-3-bentsyylioksikarboksamido-l-(2,4-dimetoksibentsoyyli)- 4-hydroksimetyyli-2-oksoatsetidiinia 50 ml:ssa metyleeniklo- ridia. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia, minkä jälkeen liuotin poistetaan alipaineessa tislaamalla. Jäännös kroma- tografoidaan piihappogeeliä sisältävässä pylväässä ja eluoi- daan etyyliasetaatilla, jolloin saadaan 5,45 g (96%) cis-4- asetoks imetyyli-3-bentsyylioksikarboksamido-l-(2,4-dimetok- sibentsyyli-2-oksoatsetidiinia. S.p. 110...111 °C.
Alkuaineanalyysi: C23H26N2°7 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 62,43 5,92 6,33
Todettu 62,26 5,68 6,07
Vertailuesimerkki 7 cis-4-asetoks imetyyli-3-bentsyylioksikarboksamido-2-oksoatsetidi ini
Liuokseen, jossa on 4,862 g cis-4-asetoksimetyyli-3-bent-syylioks ikarboksanido-1-(2,4-dimetoksibentsyyli)-2-okso-atsetidiinia 275 ml:ssa asetonitriiliä, lämmitetään 80...83 °C:een typpivirrassa sekoittaen. Liuokseen lisätään tiputtaen 110 ml vesiliuosta, jossa on 4,752 g kaliumpersulfaattia ja 2,871 g dikaliumfosfaattia. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan 90 °C:ssa 2,5 tuntia. Seoksen jäähdyttyä lisätään dikaliumfosfaattia pH:n säätämiseksi arvoon 6...7 ja asetonitriili ja vesi poistetaan alipaineessa tislaamalla. Jäännöksen lisätään kloroformia, minkä jälkeen sakka kootaan suodattamalla, pestään vedellä ja kloroformilla tässä järjestyksessä ja kuivataan, jolloin saadaan cis-4-asetoksi-metyyli-3-bentsyylioksikarboksamido-2-oksoatsetidiinia. S.p.
137...138 °C.
Alkuaineanalyysi: C(%) H(%) N(%)
Laskettu 57,53 5,52 9,59
Todettu 57,38 5,43 9,58 176 81085
Vertailuesimerkki 8 cis-4-asetoksimetyyli-3-amino-2-oksoatsetidi ini
Suspensioon, jossa on 1,46 g cis-4-asetoksimetyyli-3-bentsyylioksikarboksamido-2-oksoatsetidiinia 50 ml:ssa etanolia, lisätään 1,5 g 5-prosenttista palladioitua hiiltä, ja seos pelkistetään katalyyttisesti ilman paineessa sekoittaen. Reaktio päättyy 30 minuutissa. Katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan alipaineessa, jolloin saadaan 750 mg (95%) cis-4-asetoksimetyyli-3-amino-2-oksoat-setidiinia värittömänä öljynä.
IR v cm-1: 3300, 1770-1710.
max PMR (CDC13, ppm) : 1.83 (br. s ,-NH2) , 2.1(s,-CH3), 3.6-4.1(m,-CH2-), 4.1-4.8(m,C3-H and C4-H), 6.0-6.3(br.s,NH).
Vertailuesimerkki 9 cis-4-asetoks imetyyli-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyy-1i)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeri Jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään 12 ml vesiliuosta, jossa on 632 mg cis-4-asetoksimetyyli-3-amino-2-oksoatse-tidiinia ja 1,122 g natriumvetykarbonaattia suspensioon, jossa on 2,36 g 2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetyylikloridin syn-isomeeria 20 mlsssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämmössä, minkä jälkeen liuotin poistetaan alipaineessa tislaamalla, jolloin saadaan jäännös, joka jähmettyy. Tähän jähmettyneeseen jäännöksen lisätään vettä, minkä jälkeen suodatetaan. Kootut kiteet pestään vuoron perään natrium-vetykarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja eetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan cis-4-asetoksimetyyli-3-(2-(2-kloor iasetamido-4-t iatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeria. S.p. 180...190 °C (hajoaa) .
Alkuaineanalyysi: Cj^HigCl^OgS
li 177 81085 C ( % ) H ( % ) N ( % )
Laskettu 40,24 3,86 16,76
Todettu 39,89 3,67 16,60
Vertailuesimerkki 10 cis-3-bentsyylioksikarboksamido-l-(2,4-dimetoksi-bentsyyli)-4-metaanisulfonyylioksimetyyli-2-oksoatsetidi ini Jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään 1,94 g metaanisul-fonyylikloridia liuokseen, jossa on 4,5 g cis-3-bentsyyliok-sikarboksamido-l-(2,4-dimetoksi-bentsyyli)-4-hydroksimetyy-ii-2-oksoatsetidiinia 30 ml:ssa pyridiiniä. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämmössä, minkä jälkeen siihen lisätään 100 ml etyyliasetaattia ja 50 ml vettä. Tämän jälkeen reaktioseos tehdään happameksi lisäämällä laimeaa kloo-rivetyhappoa. Saostuneet kiteet kootaan suodattamalla ja suodos erotetaan vesikerrokseksi ja orgaaniseksi kerrokseksi. Orgaaninen kerros konsentroidaan alipaineessa, jäännökseen lisätään vettä ja muodostuneet kiteet kootaan suodattamalla ja yhdistetään edellä saatuihin kiteisiin. Yhdistetyt kiteet pestään vuoron perään natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja eetterillä, ja kuivataan, jolloin saadaan 5,0 g (93%) cis-3-bentsyylioksikarboksamido-l-(2,4-dimetoksi-bentsyyl i)-4-metaanisulfonyylioksimetyyliä-2-okso-atsetidiinia. S.p. 140...141 °C.
Alkuaineanalyysi s £22^26^2^83 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 55,22 5,48 5,85
Todettu 55,16 5,40 5,61
Vertailuesimerkki 11 cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-metaanisu1 fonyylioks imetyyli-2-oksoatsetidiini
Liuos, jossa on 3,83 g cis-3-bentsyylioksikarboksamido-l-(2,4-dimetoksi-bentsyyli)-4-metaanisulfonyylioksimetyyli-2-oksoatsetidiinia 200 ml:ssa asetonitriiliä, lämmitetään 178 81 085 80...03 °C:een typpivirrassa sekoittaen. Liuokseen lisätään tiputtaen 80 ml vesiliuosta, jossa on 3,46 g kaliumpersul-faattia ja 2,09 g dikaliumfosfaattia. Tämän lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan 85...90 °C:ssa 3 tuntia. Tämän jälkeen liuotin poistetaan alipaineessa tislaamalla, jäännökseen lisätään 200 ml vettä, ja muodostuneet kiteet kootaan suodattamalla, pestään vedellä ja eetterillä tässä järjestyksessä ja kuivataan, jolloin saadaan cis-3-bentsyy-1ioks ikarboksamido-4-metaanisulfonyyli-oksimetyyli-2-okso-atsetidiinia. S.p. 132...133 °C.
KBr IR v> cm-1; 3325, 1770, 1690 max
Vertailuesimerkki 12 cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-jodimetyyli-2-oksoatsetidiini
Lisätään 55 ml:aan metyylietyyliketonia 1,4 g cis-3-b«ntsyy-1ioksikarboksamido-4-metaanisulfonyylioksi-metyyli-2-oksoat-setidiinia ja 4,2 g natriumjodidia, ja seosta sekoitetaan 2 . . tuntia 90 °C:ssa ja sitten 12 tuntia 60 °C:ssa. Tämän jäl keen liuotin poistetaan alipaineessa tislaamalla. Jäännökseen lisätään 100 ml vettä ja 50 ml kloroformia ja ravistetaan perusteellisesti, ja sakka kootaan suodattamalla, pestään vedellä ja kloroformilla tässä järjestyksessä sekä kuivataan, jolloin saadaan cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-jodimetyyli-2-oksoatsetidiinia. S.p. 160...162 °C. Alkuaineanalyysi: C12H13IN2O3 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 40,02 3,64 7,78
Todettu 40,26 3.64 7,93
Vertailuesimerkki 13 cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-(l-metyyli-5-tetratsolyylitiometyyli)-2-oksoatsetidiini
Liuokseen, jossa on 103,5 mg natriumia liuotettuna 9 ml:aan metanolia, lisätään 522 g l-metyyli-5-tetratsolyylitio-
II
179 81085 metyyli-merkaptaania ja seosta sekoitetaan 15 minuuttia huoneenlämmössä. Metanoli poistetaan alipaineessa tislaamalla, ja jäännökseen lisätään 12 ml N,N-dimetyyliformamidia sen liuottamiseksi. Saatuun liuokseen lisätään 900 mg cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-jodometyyli-2-oksoatsetidi inia ja seosta sekoitetaan 19 tuntia huoneenlämmössä. Reaktio-seokseen lisätään 100 ml vettä, ja saostuneet kiteet kootaan suodattamalla, pestään vedellä ja eetterillä tässä järjestyksessä. Tämän jälkeen kiteet liuotetaan etyyliasetaattiin ja kaadetaan piihappogeeliä sisältävän pienen pylvään läpi. Effluentti kootaan ja liuotin poistetaan alipaineessa tislaamalla, jolloin saadaan 780 mg (90%) cis-3-bentsyylioksi-karboksamido-4-(l-metyyli-5-tetratsolyylit iometyyli)-2-okso-atsetidiinia värittöminä kiteinä. S.p. 151...152 °C. Alkuaineanalyysi: C(%) H(%) N(%)
Laskettu 48,26 4,63 24,13
Todettu 48,38 4,65 23,89
Vertailuesimerkki 14 cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidi ini-4-karboksyyli- hapon metyyliesterin anti-isomeeri Jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään 6 ml vesiliuosta, jossa on 288 mg cis-3-amino-2-oksoatsetidiini-4-karboksyyli-hapon metyyliesteriä ja 561 mg natriumvetykarbonaattia suspensioon, jossa on 1,18 g 2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyy-li)-2-metoksi-iminoasetyyli-kloridin anti-isomeeria 10 ml: ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämmössä, minkä jälkeen liuotin poistetaan alipaineessa tislaamalla, jolloin saadaan jähmettyvä jäännös. Tähän jähmettyneeseen jäännökseen lisätään vettä, minkä jälkeen suodatetaan. Suodos neutraloidaan natriumvetykarbonaatin vesi-liuoksella ja uutetaan sitten kloroformilla. Kloroformi-kerros kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla, minkä jälkeen liuotin poistetaan alipaineessa tislaamalla, jolloin saadaan cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metok- 180 81 08 5 si-iminoasetamido)-2-oksoatsetidi ini-4-karboksyylihapon metyyliesterin anti-isomeeriä. S.p. 119...129 °C.
Alkuaineanalyysi: 3H14CIN5O0S
C(%) H( % ) N(%)
Laskettu 38,66 3,49 17,34
Todettu 38,56 3,60 17,05
Vertailuesimerkki 15 cis-1-(2,4-dimetoksibentsyyli)-3-fenyyliasetamido-2-oksoatset idi ini-4-karboksyylihapon metyyliester i Jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään 2,10 ml trietyyli-amiinia liuokseen, jossa on 2,94 g cis-3-amino-l-(2,4-dime-toksibentsyyli)-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyy-liesteriä 40 ml:ssa metyleenikloridia, ja lisätään sitten tunnin kuluessa tiputtaen liuos, jossa on 2,31 g fenyyliase-tyylikloridia 15 ml:ssa metyleenikloridia. Sekoittamista jatketaan vielä tunnin ajan jäällä jäähdyttäen, minkä jälkeen reaktioseos pestään vuoron perään laimealla kloorivety-hapolla, natriumvetykarbonaatin 5-prosenttisella vesiliuoksella, ja natriumkloridin vesiliuoksella, minkä jälkeen kuivataan magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistetaan alipaineessa tislaamalla. Jäännökseen lisätään eetteriä, minkä jälkeen saostuneet kiteet kootaan suodattamalla, jolloin saadaan cis-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-3-fenyyliaseta-mido-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä. S.p. 124...126 °C.
Alkuaineanalyysi: C22H24N2°6 C(%) Η(·&) N(%)
Laskettu 64,07 5,86 6,79
Todettu 63,98 5,98 6,70
Vertailuesimerkki 16 cis-3-fenyyli-asetamido-2-oksoatsetidi ini-4-karboksyyli-hapon metyyliesteri
Keitetään seosta, jossa on 412 mg cis-1-(2,4-dimetoksibent-syyli)-3-fenyyliasetamido-2-oksoatsetidiini-4-karboksyyli- li 181 8108 5 hapon metyyliesteriä, 810 mg kaliumpersulfaattia ja 261 mg dikaliumfosfaattia 20 mlsssa asetonitriiliä ja 20 ml:ssa vettä, tunnin ajan palautustislausta soveltaen. Reaktioseos konsentroidaan alipaineessa ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja pestään vuoron perään natriumvetykarbonaatin 5-prosenttisella vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella. Tämän jälkeen kuivataan magnesiumsulfaatin avulla ja poistetaan sitten liuotin tislaamalla alipaineessa. Jäännökseen lisätään etyyliasetaattia, minkä jälkeen saostuneet kiteet kootaan suodattamalla, jolloin saadaan cis-3-fenyyli-asetamido-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä. S.p. 176...180 °C.
KBr — 1 IR vmaxcm ! 1790' 1740' 1655· PMR (dg-DMSO, ppm): 3.47(s,CH2CO & OCH3), 4.20(d, J=6Hz,C4-H), 5.35(d,d,J=6,8Hz/C3-H), 7.32(s,C6H5), 8.44(s,NH), 8.62(d,J=8Hz, CONH).
Vertailuesimerkki 17 cis-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-4-hydroksimetyyli-3-fenyyli-asetamido-2-oksoatsetidiini Jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään 12 ml vesiliuosta, jossa on 570 mg natriumboorihydridiä, liuokseen, jossa on 2,06 g cis-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-3-fenyyliasetamido-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä 24 ml: ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia jäällä jäähdyttäen ja sitten 1,5 tuntia huoneenlämmössä. Tetrahydrofuraani poistetaan tislaamalla alipaineessa, ja jäännökseen lisätään natriumkloridin vesiliuosta ja etyyliasetaattia. Muodostunut etyyliasetaattikerros erotetaan ja pestään vuoron perään natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella. Tämän jälkeen kuivataan magnesiumsulfaatin avulla, ja liuotin poistetaan alipainees-^ sa tislaamalla. Jäännökseen lisätään /etteriä, ja saostuneet kiteet kootaan suodattamalla, jolloin saadaan 1,75 g (91%) 182 81 085 cis-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-4-hydroksimetyyli-3-fenyyli- asetamido-2-oksoatsetidiinia. S.p. 152...154 °C.
Alkuaineanalyysi: C21H24N2°5 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 65,61 6,29 7,29
Todettu 65,37 6,47 7,55
Vertailuesimerkki 18 cis-1-(2,4-dimetoksibentsyyli)-3-fenyyliasetamido-4-(p-tolueenisulfonyyIloksimetyyli )-2-oksoatsetidi ini
Sekoittaen 0 °C:ssa lisätään 1,73 g cis-l-(2,4-dimetoksi-bentsyyli)-4-hydroksimetyyli-3-fenyyliasetarnido-2-okso-atsetidiinia liuokseen, jossa on 1,12 g p-tolueenisulfonyy-likloridia 6 ml:ssa pyridiiniä. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia, minkä jälkeen sen annetaan olla yli yön jääkaapissa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisätään 0,68 ml maitohappoa, ja seosta sekoitetaan tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioseos laimennetaan 45 ml :11a etyyliasetaattia ja 15 ml:lla tetra-hydrofuraania, minkä jälkeen seos pestään laimealla kloori-vetyhapolla ja natriumkloridin vesiliuoksella, natriumvety-karbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä. Orgaaninen liuos kuivataan magnesium-sulfaatin avulla, ja liuotin poistetaan alipaineessa tislaamalla. Jäännökseen lisätään eetterin ja etyyliasetaatin 5:1 seosta, minkä jälkeen muodostuneet kiteet kootaan suodattamalla, jolloin saadaan cis-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-3-fe-nyyliasetamido-4-(p-tolueenisulfonyylioksimetyyli)-2-oksoatset idi inia. S.p. 109...110 °C.
Alkuaineanalyysi: C28H30N2O7S
C(%) H(%) N(%)
Laskettu 62,43 5,63 5,20
Todettu 62,18 5,72 5,07
Vertailuesimerkki 19 cis-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-4-jodimetyyli-3-fenyyliasetamido-2-oksoatsetidiini 183 81 085
Lisätään 70 mlraan asetonia 2,27 g cis-l-(2,4-dimetoksi-bentsyyli)-3-fenyyliasetamido-4-(p-tolueenisulfonyyli-oksimetyyli)-2-oksoatsetidiinia ja 4,95 g natriumjodidia, ja seosta keitetään 6 tuntia palautustislausta soveltaen ja sekoittaen, minkä jälkeen seos konsentroidaan alipaineessa. Jäännökseen lisätään metyleenikloridia ja vettä sen liuottamiseksi, minkä jälkeen metyleenikloridikerros erotetaan ja pestään vuoron perään natriumtiosulfaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella. Tämän jälkeen metyleenikloridikerros kuivataan magnesiumsulfaatin avulla, ja liuotin poistetaan alipaineessa tislaamalla. Jäännökseen lisätään etyyliasetaattia, minkä jälkeen saostuneet kiteet kootaan suodattamalla, jolloin saadaan cis-l-(2,4-dimetoksibentsyy-1i)-4-jodimetyyli-3-fenyyliasetamido-2-oksoatsetidi inia.
S.p. 181...182 °C.
Alkuaineanalyysi: C21H23IN2O4 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 51,03 4,69 5,67
Todettu 51,14 4,64 5,81
Vertailuesimerkki 20 cis-4-atsidometyyli-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-3-fenyy1iasetamido-2-oksoatsetidiini
Lisätään 6 mitään N,N-dimetyyliformamidia 740 mg cis-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-4-jodimetyyli-3-fenyyliasetamido-2-oksoatsetidiinia ja 146 mg natriumatsidia, ja seosta sekoitetaan 4 vuorokautta huoneenlämmössä. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alipaineessa, ja jäännökseen lisätään etyyliasetaattia ja vettä. Etyyliasetaattikerros erotetaan, pestään natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistetaan tislaamalla alipaineessa. Jäännökseen lisätään eetteriä, minkä jälkeen saostuneet kiteet kootaan suodattamalla, jolloin saadaan cis-4-at-sidometyyli-1-(2,4-dimetoksibentsyyli)-3-fenyyliasetamido-2-oksoatsetidiinia. S.p.110...111 °C.
184 81 08 S
IR vmaxcm : 3270, 2210, 1755, 1650.
°MR (CDC13, ppm) : 3.32 (m, -CH^) , 3.63 (s ,CH2CO) , 3.83(s,OCH3 x 2), 4.36(d,d,J=14Hz,CH2Ar), 5.28(q,J=5Hz,C3-H), 6.40-6.80(m,ArH & CONH), 7.16(m,ArH), 7.15(s,CgH5).
Vertailuesimerkki 21 cis-4-asetamidometyyli-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-3-fenyyliasetamido-2-oksoatset idi ini
Liuokseen, jossa on 449 mg cis-4-atsidometyyli-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-3-fenyyliasetamido-2-oksoatsetidiinia 80 ml:ssa etanolia, lisätään 200 mg 10-prosenttis ta palladi-oitua hiiltä, ja seosta hydrataan 1,5 tuntia huoneenlämmössä ja ilman paineessa. Reaktioseos suodatetaan katalysaattorin poistamiseksi ja suodos haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäännös otetaan 30 mitään metyleenikloridia. Sekoittaen 0 °C:ssa lisätään saatuun metyleenikloridiliuokseen 0,20 ml trietyyliamiinia ja lisätään siihen tiputtaen 10 minuutin kuluessa liuos, jossa on 0,10 ml asetyylikloridia metyleeni-kloridissa. Reaktioseosta sekoitetaan 40 minuuttia, minkä jälkeen se pestään laimealla kloorivetyhapolla, vedellä, natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä. Tämän jälkeen seos kuivataan magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistetaan tislaamalla alipaineessa. Jäännöksen lisätään etyyliasetaattia, ja muodostuneet kiteet kootaan suodattamalla, jolloin saadaan cis-4-asetamidometyyli-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-3-fenyyliasetamido-2-oksoatsetidiinia. S.p. 205...207 °C.
KBr IR cm"1; 3270, 1750, 1640 max
Vertailuesimerkki 22 cis-4-asetamidometyyli-3-fenyyliasetamido-2-okso-atsetidiini
Seosta, jossa on 298 mg cis-4-asetamidometyyli-l-(2,4- 11 185 81 085 dimetoksibentsyyli)-3-fenyyliasetamido-2-oksoatsetidiinia# 576 mg kaliumpersulfaattia ja 183 mg dikaliumfosfaattia 15 ml:ssa vettä ja 15 ml:ssa asetonitriiliä, keitetään 1,5 tuntia palautustislausta soveltaen. Reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös otetaan etyyliasetaattiin, ja liuos pestään vuoron perään natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella. Etyyli-asetaattiliuos kuivataan magnesiumsulfaatin avulla, minkä jälkeen liuotin poistetaan alipaineessa tislaamalla. Jäännökseen lisätään etyyliasetaattia, ja saostuneet kiteet kootaan suodattamalla, jolloin saadaan cis-4-asetamidome-tyyli-3-fenyyliasetamido-2-oksoatsetidiinia. S.p. 200...202 °C.
JR vKBrcm”1: 3250, 1750, 1640, 1520.
max PMR (d6-DMSO, ppm) : 1.77(s,COCH3), 3.11 (m,CH2N) , 3.69(d,t,J=5,6Hz,C4-H), 5.00(d,d,J=5,8Hz) , 7.26(s,C6H5) , 7.59 (m,NH) , 8.20 (br ,^H ) , 8.75(d,CONH,J=8Hz,).
Vertailuesimerkki 23 trans-1-(2,4-dimetoksibentsyyli)-3-ftaali-imido-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteri
Lisätään 200 ml:aan bentseeniä 8,5 g cis-1-(2,4-dimetoksi-bentsyyli)-3-ftaali-imido-2-oksoatsetidiini-4-karboksyyli-hapon metyyliesteriä ja 3,1 g 1,8-diatsadisyklo-(5,4,0)-7-undekeeniä, ja seosta keitetään 72 tuntia palautustislausta soveltaen. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytetään ja siihen lisätään 100 ml etyyliasetaattia, minkä jälkeen pestään 100 ml:11a ja 50 ml:11a 1 N HCl:a ja 100 ml:11a vettä tässä järjestyksessä. Saatuun seokseen lisätään 100 ml kloroformia, minkä jälkeen seos kuivataan vedettömän natriumsulfaa-tin avulla. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 50 ml etyyliasetaattia. Muodostunut sakka kootaan suodattamalla ja pestään 30 ml:11a etyyliasetaattia, jolloin saadaan 6,4 g raakaa tuotetta, joka kiteytetään uudelleen 220 ml:sta etyyliasetaattia. Täten saadaan trans-1-(2,4-dimetoksibentsyyli)-3-ftaali-imido-2- 186 81 085 oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä. S.p.
186...188 °C.
Alkuaineanalyysi: C22H20N2°7 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 62,26 4,75 6,60
Todettu 61,13 4,64 6,43
Vertailuesimerkki 24 cis-1-(2,4-dimetoksibentsyyli)-3-ftaali-imido- 2- oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon n-butyyli-esteri
Lisätään 83 ml:aan metyleenikloridia 8,3 g 2,4-dimetoksi-bentsyyliamiinia ja 6,0 g vedetöntä magnesiumsulfaattia, ja seokseen lisätään tiputtaen, sekoittaen ja jäällä jäähdyttäen liuos, jossa on 6,5 g glyoksyylihapon n-butyyliesteriä 65 ml:ssa metyleenikloridia, minkä jälkeen sekoitetaan vielä 2 tuntia. Reaktioseos suodatetaan, Suodokseen lisätään 5 g dietyyliamiinia ja tämän jälkeen liuos, jossa on 11 g ftaa-li-imidoasetyylikloridia 110 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan yli yön, minkä jälkeen se pestään laimealla kloorivetyhapolla, natriumkloridin vesiliuoksella, natrium-vetykarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä, sekä kuivataan vedettömän nat-riumsulfaatin avulla. Seos suodatetaan ja suodos konsentroidaan. Jäännökseen lisätään eetteriä, ja sakka poistetaan suodattamalla. Suodos konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 20,1 g (86%) cis-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)- 3- ftaali-imido-2-oksoatsetidiini-4-karbokeyylihapon n-butyy-li-esteriä oranssinvärisenä öljymäisenä tuotteena. Osa tästä tuotteesta puhdistetaan kromatografoimalla piihappogeeliä sisältävässä pylväässä, jolloin saadaan väritöntä vaahto-maista tuotetta. Seuraavissa reaktioissa käytetään kuitenkin edellä mainittua tuotetta raakana.
nujoli IR cm A: 1770, 1720.
PMR (CDC13, ppm) : 4.26 (lH,d, J«5Hz,C4-H) , 5.63(lH,d, J-5Hz,C3-H).
li 187 81 085
Vertailuesimerkki 25 c is-3-amino-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-2-oksoatse-t id i ini-4-karboksyylihapon n-butyyl ies ter i
Liuokseen, jossa on 19 g cis-1-(2,4-dimetoksibentsyyli)-3-ftaali-imido-2-oksoatsetidi ini-4-karboksyylihapon n-butyy-liesteriä 190 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 3,7 g me-tyylihydratsiinia. Seosta sekoitetaan yli yön huoneenlämmössä, minkä jälkeen se suodatetaan ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään etyyliasetaattia, ja sakka poistetaan suodattamalla. Suodos uutetaan kahdesti kulloinkin 100 ml:11a 1 N HCl:a. Uutoksen neutraloidaan natrlumvetykarbonaati11a ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uutos pestään natriumklorid in vesiliuoksella, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan cis-3-amino-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-2-oksoatse-t idiini-4-ka rboksyylihapon n-butyyliesteriä öljymä i senä tuotteena.
IR 3400, 1750.
max PMR(CDC13, ppm) ·. 3.83, 3.93(2 x 3H, 2xs, 2xOCH3).
Samalla tavein valmistetaan trans-3-amino-l-(2,4-dimetoksi-bentsyyli)-2-oksoatsetidi ini-4-karboksyy1ihapon metyy1 iesteriä öljymäisanä tuotteena.
IR v ^V1! 3400, 3330, 1760.
inäx PMIKCDC13, ppm): 3.70(lH,d,J=2Hz,C3-H) , 3.79, 3.80, 3.81(3 x 3H, 3 x s, 3 xCHj), 4.21(lH,d, J=2Hz.,C4-H) , 4 .45 (2H,q, J=14Hz,CH2) .
Vertailuesimerkki 26 c is-3-bentsyylioks ikarboksamido-1-(2,4-dimetoksibentsyyli) -2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon n-butyyliester i 188 81 085
Liuokseen, jossa on 10 g cis-3-amino-l-(2,4-dimetoksi-bentsyyli)-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon n-butyyli-esteriä 40 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 1,8 g propyleenioksidia ja sitten 5,5 g karbobentsoksikloridia. Seos lämmitetään huoneenlämpöön ja sekoitetaan sitä tunnin ajan. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään isopropyylieetteriä, minkä jälkeen muodostuneet kiteet kootaan suodattamalla, jolloin saadaan 11,7 g (83,5 %) cis-3-bentsyylioksikarboksamido-l-(2,4-dimetoksi-bentsyyli)-2-oksoatsetidi ini-4-karboksyyli-hapon n-butyyliesteriä värittöminä kiteinä. S.p. 97...98 °C. Alkuaineanalyysi: C25H30N2°7 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 63,31 6,42 5,95
Todettu 63,51 6,26 6,09
Samalla tavoin valmistetaan trans-3-bentsyylioksikarboks-amido-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-2-oksoatsetidiini-4-karbok- syvlihapon metyyliesteriä.
Koska tämä tuote ei kiteydy käsittelemällä sitä samalla tavoin kuin edellä, puhdistetaan se kromatografoimalla pii-happogeeliä sisältävässä pylväässä ja käyttämällä eluenttina heksaanin ja etyyliasetaatin 1:1 seosta. Täten saadaan väritöntä öljymäistä tuotetta. Tuotos 89%.
IR v^^cV1: 3340, 1770, 1740-1720.
max PMR(CDC13, ppm) : 3.93 (lH,d, J=3Hz,C4~H) , 5.07(2H,s, CH2Ph).
Vertailuesimerkki 27 cis-3-bentsyylioks ikarboksamido-2-oksoatsetidi ini-4-karboksyylihapon n-butyyliesteri
Seokseen, jossa on 60 ml asetonitriiliä ja 60 ml vettä, lisätään 2,35 g c is-3-bentsyylioksikarboksamido-1-(2,4-dimetoks ibentsyyli)-2-oksoatset idi ini-4-karboksyylihapon n-butyyliesteriä, 4,05 g kaiiumpersulfaattia ja 1,74 g di-
II
189 81 085 kaliumvetyfosfaattia, ja täten saatua seosta keitetään tunnin ajan palautustislausta soveltaen argonikaasussa. Aseto-nitriili haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään etyyliasetaattia ja vettä, ja seosta ravistetaan. Etyyliasetaattikerros erotetaan ja pestään natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä, ja seos kuivataan vedettömän natrium-sulfaatin avulla. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, ja jäännös kromatografoidaan piihappogeeliä sisältävässä pylväässä, eluoimalla etyyliasetaatin ja heksaanin 1:1 seoksella, jolloin saadaan kiteinä cis-3-bentsyylioksikarboksa-mido-2-oksoa tset idi ini-4-karboksyylihapon n-butyyliester iä. S.p. 112...113 °C.
Alkuaineanalyysi: C(%) H(%) N(%)
Laskettu 59,98 6,29 8,74
Todettu 60,25 6,33 8,53
Samalla tavoin valmistetaan synteettisesti trans-3-bentsyy-1ioks ikarboksamido-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä. S.p. 139...140 °C.
Vertailuesimerkki 28 cis-3-amino-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon n-butyyliester i
Suspensioon, jossa on 640 mg cis-3-bentsyylioksikarboks-amido-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon n-butyyliesteriä 23 ml:ssa etanolia, lisätään 640 mg 10-prosenttista palla-dioitua hiiltä, ja seos pelkistetään katalyyttisesti sekoittamalla ilman paineessa. Vedyn liittymisen päätyttyä katalysaattori poistetaan reaktioseoksesta suodattamalla. Suodos konsentroidaan alennetussa paineessa, ja jäännös kiteytetään, jolloin saadaan 330 mg (87,1%) cis-3-amino-2-oksoatse-tidiini-4-karboksyylihapon n-butyyliesteriä. Osa tuotteesta kiteytetään uudelleen etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saadaan oranssinvärisiä hiutalemaisia kiteitä, s.p. 37...39%.
190 81085
Alkuaineanalyysi: CgH^^C^ C(%) H(%) N(%)
Laskettu 51,60 7,57 15,04
Todettu 51,35 7,58 14,80
Samalla tavoin valmistetaan trans-3-amino-2-oksoatsetidiini- 4-karboksyylihapon metyyliesteriä. S.p. 135...136 °C.
Vertailuesimerkki 29 2-(n-propoksi-imino)-asetoetikkahapon metyyliesteri
Liuokseen, jossa on 13,6 g 2-hydroksi-iminoasetoetikkahapon metyyliesteriä 70 ml:ssa asetonia, lisätään jäällä jäähdyttäen 20,8 g kaliumkarbonaattia. Seokseen lisätään tiputtaen 30 minuutin kuluessa 17,0 g n-propyylijodidia. Tämän lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia. Asetoni haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 250 ml vettä, ja seos uutetaan metyleenikloridi1la. Uutos pestään kahdesti vedellä, kuivataan vedettömän natri-umsulfaatin avulla, minkä jälkeen liuotin haihdutetacin alennetussa paineessa. Täten saadaan 2-(n-propoksi-imino)-aseto-etikkahapon metyyliesteriä vaaleankeltaisena öljymäisenä tuotteena.
IR vpuhd'anf1; 2975, 1750, 1695, 1600.
ITlclX
PMR(CDC13, ppm) : 0.95 (3H,t, J=7Hz,CH2CH2CH3) , 1.75 (2H,sextet,J=7Hz,CH2CH2CH3) ,T738(3H,s, CH3C0), 3.86(3H,s,COöCff3).
Samalla tavoin valmistetaan synteettisesti 2-(n-butoksi-imi-no)-asetoetikkahapon metyyliesteriä vaaleankeltaisena öljymäisenä tuotteena, tuotos 80%.
^puhd. -1 29?5 1?55 1700 1600 max ' PMR(CDC13, ppm): 0.94 (3H, t, J=6Hz ,CH2CH2CH2CH3) , 1.2-2.0(4H,m,CH2CH2CH2CH3), 2.3S7Th,s, CH3C0), 3.85(3H,s,COOCH3), 4.29(2H,t, j*6hz,ch2ch2ch2ch3).
Il m 81085
Samalla tavoin valmistetaan 2-bentsyylioksi-iminoasetoetik-kahapon metyyliesteriä vaaleankeltaisena öljymäisenä tuotteena. Tuotos 98%.
IR νϋ1ϊ*οπΓΐί 1750 * 1690* PMR (CDC13, ppm): 2.36(3H,e,CH3CO), 3.B3(3H,s, COOCH3), 5.28(2H,e,CH2), 7.27(5H,8,-Ph) .
Vertailuesimerkki 30 4-kloori-2-(n-propoksi-imino)-asetoetikkahapon metyyli-esteri
Liuokseen, jossa on 7,4 g 2-(n-propoksi-imino)-asetoetikkahapon metyyliesteriä 7,4 ml:ssa etikkahappoa, lisätään 5,5 g sulfuryylikloridia, ja seosta sekoitetaan 10 minuuttia 40 °C:ssa ja sitten 6 tuntia huoneenlämmössä. Reaktioliuos kaadetaan 100 ml:aan jäävettä, ja uutetaan kahdesti kloroformilla. Uutos pestään natriumkloridin vesiliuoksella, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä tässä järjestyksessä, ja kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 8,2 g (94%) 4-kloori-2-(n-propoksi-imino)-asetoetikkahapon metyyliesteriä vaaleankeltaisena öljymäisenä tuotteena. puhd. „i IR cm A; 2980, 1750, 1720, 1595.
max PMB(CDC13, ppm): 0.97 (3H, t, J«7Hz ,CH2CH2CH3) , 1.77 (2H,sextet,J*7HZ,CH2CH2CH3),“3789(3H, s,COOCH3), 4.30(2H,t,J=7Hz,CH2CH2CH3) , 4.56(2H,s,C1CH2) .
Samalla tavoin valmistetaan 4-kloori-2-(n-butoksi-imino)-asetoetikkahapon metyyliesteriä vaaleankeltaisena öljymäisenä tuotteena. Tuotos 92% IR v cm”1: 2975, 1750, 1720, 1595.
max PMR(CDC13, ppm) : 0.97 (3H, t f J=6Hz ,CH2CH2CH2CH3) , 1.2-2.0(4H,m,CH2CH2CH2CH3), 3.8STTH, s,COOCH3) , 4.33(2TT7T77=6Hz,CH2CH2CH2CH3) , 4.56(2H,8,C1CH2).
Samalla tavoin valmistetaan 4-kloori-2-bentsyylioksi-imino- 192 81085 asetoetikkahapon metyyliesteriä vaaleankeltaisena öljymäise-nä tuotteena. Tuotos 97%.
IR v cm”1·. 1755, 1720.
max PMR (CDC13, ppm) : 3.87 (3H,s,COOCH3) , 4.50 (2H,s,ClCH2) , 5.29(2H,s,CH2-Ph), 7.28(5H,3,-Ph).
Vertailuesimerkki 31 2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-(n-propoksi-imino)-etikkahapon metyyliesteri
Liuokseen, jossa on 20 ml vettä ja 25 ml etanolia, lisätään 7,0 g 4-kloori-2-(n-propoksi-imino)-asetoetikkahapon metyy-liesteriä, 2,4 g tiokarbamidia ja 4,3 g natriumasetaatin trihydraattia. Seosta sekoitetaan tunnin ajan 40 °C:ssa. pH säädetään kaliumkarbonaatilla kyllästetyllä vesiliuoksella ja jäällä jäähdyttäen arvoon 6,5, minkä jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia. Muodostuneet kiteet kootaan suodattamalla, pestään vedellä ja isopropyylieetterillä tässä järjestyksessä sekä kuivataan, jolloin saadaan 2- (2-amino-4-tiatsolyy-li)-(Z)-2-(n-propoksi-imino)-etikkahapon metyyliesteriä kiteinä. S.p. 115...116 °C.
Alkuaineanalyysi: C( % ) H ( % ) N ( % )
Laskettu 44,43 5,39 17,27
Todettu 44,20 5,38 17,11
Samalla tavoin valmistetaan 2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-(n-butoksi-imino)-etikkahapon metyyliesteriä. S.p. 118 °C. Samalla tavoin valmistetaan myös 2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-bentsyylioksi-iminoetikkahapon metyyliesteriä. S.p.
148...149 °C.
Vertailuesimerkki 32 2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-(n-propoksi-imino)-etikkahapon metyyliesteri
Liuokseen, jossa on 5,0 g 2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-(Z)- 193 81085 2-(n-propoksi-imino)-etikkahapon metyyliesteriä 35 ml:ssa N,N-dimetyyliasetamidoa, lisätään sekoittaen, tiputtaen ja jäällä jäähdyttäen 10 minuutin kuluessa 3,25 g klooriase-tyylikloridia. Seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämmössä, minkä jälkeen seos kaadetaan 200 mlraan jäävettä, jolloin erottuu öljymäinen tuote, joka jätetään kiteytymään. Kiteet kootaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 6,35 g (96,7%) 2- (2-klooriasetamido-4-tiat-solyyli)-(Z)-2-(n-propoksi-imino)-etikkahapon metyyliesteriä. S.p. 100 °C.
Alkuaineanalyysi: C11H14C1N304S
C(%) H(%) N(%)
Laskettu 41,31 4,41 13,14
Todettu 41,35 4,34 13,14
Samalla tavoin valmistetaan 2-(2-klooriasetamido-4-tiatso-lyyli)-(Z)-2-(n-butoksi-imino)-et ikkahapon metyyliester iä. S.p. 86...87 °C, tuotos 85%, sekä 2-(2-kloor iasetamido-4-t iatsolyyli)-(Z)-2-bentsyylioksi-imino)-etikkahapon metyyliesteriä. S.p. 110...115 °C, tuotos 96%.
Vertailuesimerkki 33 2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-(n-propoksi-imino-etikkahappo
Liuokseen, jossa on 3,2 g 2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli )-( Z ) -2- ( n-propoksi- imino) -et ikkahapon metyyliesteriä 50 ml:ssa etanolia, lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen liuos, jossa on 2,23 g 85-prosenttista kaliumhydroksidia 20 mlissa vettä, ja seosta sekoitetaan 5 tuntia huoneenlämmössä, minkä jälkeen konsentroidaan alennetussa paineessa. Konsentraatti liuotetaan 30 ml:aan vettä ja pestään kahdesti kulloinkin 30 ml:lla etyyliasetaattia, minkä jälkeen lisätään aktiivihiiltä. Hiili poistetaan suodattamalla, minkä jälkeen suodoksen pH säädetään arvoon 2 1 N HCl:lla, muodostuneet kiteet kootaan suodattamalla, pestään vedellä, heksaanilla ja eetterillä tässä järjestyksessä, jolloin 194 81085 saadaan 2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-(n-pro- poksi-imino-etikkahappoa. S.p. 170...171 °C (hajoaa).
Alkuaineanalyysi: C^qHj^CINjC^S
C(%) H(%) N(%)
Laskettu 39,28 3,96 13,74
Todettu 39,34 3,84 13,41
Samalla tavoin valmistetaan 2-(2-klooriasetamido-4-tiatso-lyyli)-(Z)-2-(n-butoksi-imino)- etikkahappoa. S.p. 167...168 °C (hajoaa), ja 2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-bentsyylioksi-imino-etikkahappoa. S.p. 160...161 °C (hajoaa).
Vertailuesimerkki 34 cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-etoksi~ iminoasetamido)-2-oksoatset idiini-4-karboksyylihapon metyyliesterin syn-isomeeri
Suspensioon, jossa on 583 mg 2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli )-(Z)-etoksi-imino-etikkahappoa 5 ml:ssa metyleeniklo-ridia, lisätään jäällä jäähdyttäen 243 mg trietyyliamiinia. Seokseen lisätään 416,5 mg fosforipentakloridia, ja sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämmössä. Metyleenikloridi haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös pestään kolmasti hek-saanilla ja suspendoidaan tämän jälkeen 7 ml:aan tetrahydro-furaania. Suspensioon lisätään tiputtaen liuos, jossa on 216 mg cis-3-amino-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyli-esteriä ja 303 mg natriumvetykarbonaattia 4,2 ml:ssa vettä. Seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämmössä, minkä jälkeen liuotin poistetaan haihduttamalla. Jäännökseen lisätään 20 ml vettä, ja tämän jälkeen natriumvetykarbonaattia reaktio-seoksen tekemiseksi heikosti emäksiseksi. Tämän jälkeen sakka kootaan suodattamalla, pestään natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, vedellä, heksaanilla ja eetterillä tässä järjestyksessä, ja kuivataan, jolloin saadaan cis-3-(2-(2-kloor iasetamido-4-tiatsolyyli)-2-etoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesterin syn-iso-meeria. S.p. 270 ...280 °C (hajoaa).
195 81 085
Alkuaineanalyysi: Cj^Hj^Cl^OgS
C(%) H(%) N(%)
Laskettu 40,24 3,86 16,76
Todettu 39,98 3,80 16,91
Samalla tavoin valmistetaan
cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-(n-propoksi-imino)-asetamido)-2-oksoatsetidi ini-4-karboksyylihapon metyyliesterin syn-isomeeria. Sp. 260...270 °C (hajoaa). cis-3-(2-(2-kloor iasetamido-4-tiatsolyyli)-2-isopropoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidi ini-4-karboksyylihapon metyyliesterin syn-isomeeria. Sp. 216...225 °C (hajoaa) cis-3-( 2- (2-kloor iasetamido-4-t iatsolyyli)-2-(n-propoksi-imino)-asetamido)-2-oksoatsetidi ini4-karboksyylihapon metyyliesterin syn-isomeeria. Sp. 275...280 °C (hajoaa) cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-bentsyylioksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidi ini-4-karboksyylihapon metyyliesterin syn-isomeeria. Sp. 275...285 °C (hajoaa) cis-3-(2-(5-kloor i-2-kloor iasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksiini inoa s etami do) -2-oksoatsetidi ini-4-karboksyylihapon metyyliesterin syn-isomeeria. Sp. 215...220 °C (hajoaa) cis-3-(2- (2-kloor iasetamido-4-t iatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon n-butyyliesterin syn-isomeeria. Sp. 235...239 °C (hajoaa) trans-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatset idi ini-4-karboksyylihapon metyyliesterin syn-isomeeria. Sp. 137...139 °C. Alkuaineanalyysi: C^H^ClNsOgS 'Cf^OH
C(%) H(%) N(%)
Laskettu 38,57 4,16 16,07
Todettu 38,93 4,15 16,04
Vertailuesimerkki 35 (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-etikkahapon etyyli-esteri
Liuokseen, jossa on 9,3 g 2-amino-4-tiatsolyyli-etikkahapon etyyliesteriä 50 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, lisätään 196 81 085 jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 7,91 g klooriasetyyliklori-dia. Seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämmössä, minkä jälkeen siihen lisätään 300 ml vettä. Muodostuneet kiteet kootaan suodattamalla, ja pestään vedellä ja eetterillä tässä järjestyksessä. Tämän jälkeen kuivataan fosforipenta-kloridin avulla, jolloin saadaan 12,1 g (92%) (2-klooriase-tamido-4-tiatsolyyli)-etikkahapon etyyliesteriä. S.p. 145 ...146 °C.
Alkuaineanalyysi: C9HHCIN2O3S
C(%) H(%) N(%)
Laskettu 41,14 4,22 10,66
Todettu 41,16 4,14 10,86
Vertai luesimerkki 36 2-klooriasetamido-4-t iatsolyyli-etikkahappo
Liuokseen, jossa on 2,5 g kaliumhydroksidia seoksessa, jossa on 10 ml vettä ja 100 ml etanolia, lisätään 3,0 g (2-kloori-asetamido-4-tiatsolyyli)-etikkahapon etyyliesteriä, ja seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämmössä. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 10 ml vettä. Täten saatu vesiliuos pestään etyyliasetaatilla, ja tämän jälkeen pH säädetään 10-prosenttisella kloorivetyha-polla arvoon 2. Tällöin erottuu kiteitä, jotka kootaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 2,2 g (84%) 2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli-etikkahappoa. S.p. 193...195 °C.
Alkuaineanalyysi: C7H7CIN2O3S
C(%) H(%) N(%)
Laskettu 38,83 3,01 11,94
Todettu 36,00 3,15 12,24
Vertailuesimerkki 37 cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-t iatsolyyli)-asetamido)-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteri
Suspensioon, jossa on 1,41 g 2-klooriasetamido-4-tiat.solyy-li-etikkahappoa 30 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään jäällä 11 197 81 085 jäähdyttäen ja sekoittaen 1,5 g fosforipentakloridia. Tämän jälkeen seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 40 minuuttia, minkä jälkeen suodatetaan ja saadaan 1,7 g (98%) vastaavan happokloridin hydrokloridia värittöminä kiteinä. S.p. 123 ...125 °C (hajoaa).
, KBr IR cm-1,· 1780, 1720 max
Liuokseen, jossa on cis-3-amino-2-oksoatsetidiini-4-karbok-syylihapon metyyliesteriä seoksessa, jossa on 4 ml vettä ja 4 ml tetrahydrofuraania, lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 840 mg natriumvetykarbonaattia ja tämän jälkeen 864 mg edellä mainittua happokloridin hydrokloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 5 ml vettä, ja sakka kootaan suodattamalla ja pestään nat- riumvetykarbonaatin vesiliuoksella, vedellä, heksaanilla ja eetterillä tässä järjestyksessä. Kuivaamalla saadaan cis-3-(2-(2-kloor iasetamido-4-tiatsolyyli)-asetamido)-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä. S.p.
120...122 °C.
Alkuaineanalyysi: C^H^Cl^OjS · I/2H2O
C(%) H(%) N(%)
Laskettu 38,97 3,82 15,15
Todettu 39,01 4,23 15,40
Vertailuesimerkki 38 D— 2-(4-(n-butyyli)-2,3-diokso-l-piperatsi inikarboksamido)-2-(2-tienyyli)-et ikkahappo
Liuokseen, jossa on 1 g 1-(n-butyyli)-2,3-dioksipiperatsii-nia 10 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, lisätään 0,766 g trimetyylikloorisilaania. Seokseen lisätään typpivirrassa 0,712 g trietyyliamiinia huoneenlämmössä, minkä jälkeen sekoitetaan tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään -30 °C: een, minkä jälkeen siihen lisätään tiputtaen 0,39 ml tri-kloorimetyyli-kloroformiaattia. Seoksen lämpötila nostetaan vähitellen, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 30 minuut 198 81 085 tia, minkä jälkeen konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa.
Toisaalta lisätään suspensioon, jossa on 0,924 g D-(2-tie-nyyli)-glysiiniä 20 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, 1,28 g trimetyylikloorisilaania ja tämän jälkeen 1,19 g trietyy-liamiinia huoneenlämmössä, ja sekoitetaan tunnin ajan. Reak-tioseos jäähdytetään 0 °C:een, minkä jälkeen siihen lisätään edellä suoritetun haihduttamisen tuloksena saatu kiinteä aine. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia, minkä jälkeen se liuotetaan etyyliasetaattiin. Liuos pestään vedellä ja natriumkloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin kvantitatiivisesti saadaan D-2-(4-(n-butyyli)-2,3-diokso-l-piperatsiini-karboksamido)-2-(2-tienyyli)-etikkahappoa kiinteänä yhdis- IR vKBrcm”^ ϊ 1715, 1510, 1180.
ItlcOC
„ PMR (CDCl , ppm) : 5.72 (lH,d, J=6Hz,CHC00H) , 9.70 (lH,d,NH).
Samalla tavoin valmistetaan: D-2-(4-(n-oktyyli)- 2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksamido)-2-(2-t ienyyli)-et ikkahappoa IR Wnf1: 3250, 1720.
PMR(CDC13, ppm): 5.72(1H,d,J=6Hz,CHCOOH), 9.75(lH, d,J=6Hz,NH).
D-2-(4-(n-butyyli)- 2,3-diokso~l-piperats iinikarboksamido)-2-fenyylietikkahappoa TT, KBr -1 mc IR v ,„cm : 1715.
ITidX
PMR(CDC13, ppm): 5.40 (1H ,d, J=7Hz ,CHCOOH) , 7.22 (5H, s,-Ph), 9.73(lH,d,NH).
Vertailuesimerkki 39 cis-3-(D-2-(4-(n-butyyli)- 2,3-diokso-l-piperatsiinikarboks-amido)-2-fenyyliasetamido)-2-oksoatsetidi ini-4-karboksyyli- 199 81085 hapon metyyliesteri
Liuokseen, jossa on 362 mg D-2-(4-(n-butyyli)-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksamido)-2-fenyylietikkahappoa ja 150 mg cis-3-amino-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyli-esteriä 3 ml:ssa kuivaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisätään jäällä jäähdyttäen 236 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä. Seosta sekoitetaan typpivirrassa huoneenlämmössä 5 tuntia, minkä jälkeen lisätään tetrahydrofuraania, ja poistetaan sakka suodattamalla. Suodos konsentroidaan alennetussa paineessa, ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla pylväässä, jossa on 200 g piihappogeeliä. Eluenttina käytetään ensin etyyliasetaatin ja kloroformin 1:1 seosta ja sen jälkeen etyyliasetaatin, kloroformin ja metanolin 15:15:1 seosta, jolloin saadaan cis-3-(D-2-(4-(n-butyyli)- 2,3-di-okso-l-piperatsi inikarboksamido)-2-fenyyliasetamido)-2-okso-atsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä diastereomee-rien seoksena. Edellisessä pylväskromatografoinnissa ensin eluoitua yhdistettä sanotaan kokeellisesti beta-muodoksi ja seuraavaksi eluoitua yhdistettä kokeellisesti alfa-muodoksi. Beta-muoto: IR v^cm"1: 3280, 1780, 1715, 1680.
max PMR(CDC13, ppm) : 3.12 (3H, s ,COOCH3) , 7.24 (5H,br. s ,-Ph) .
Alfa-muoto: KBr IR \> cm-1? 3295, 1780, 1720, 1680 max PMR(CDC13, ppm): 3.4 4 (3H ,br . s ,COOCH3) , 7.27(5H,br.
s,-Ph).
Samalla tavoin valmistetaan synteettisesti cis-3-(D-2-(4-(n-butyyli)- 2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksamido)-2-(2-tlenyyli)-asetamido)-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä.
Beta-muoto: ,IR v^cnf1: 3300, 1775, 1710, 1675.
IDAX
PMR(CDC13, ppm): 3.30 (3H, S ,COOCH3) .
200 81085
Alfa-muoto: KBr IR v> cm-1; 3300, 1780, 1720, 1680 max
Samalla tavoin valmistetaan myös cis-3-( D-2-(4-(n-okt.yyli ) - 2,3-diokso-l-piperats iinikarboksamido)-2-(2-t ienyyli)-asetamido-2-oksoatsetidi ini-4-karboksyylihapon metyylieste-r iä.
Betn-muoto: PMR(CDC13, ppm) : 3.31 (3H,s,COOCH3) , 4.42 (lH,d, J=5Hz, c4-h).
AI fa-muoto: PAIR(CDC13, ppm): 3.45 (3H, s ,COOCH3) , 4.40(lH,d,J=5Hz, c4-h).
Edelleen valmistetaan samalla tavoin trans-3-(D-2-(4-(n-oktyyli)- 2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksamido)-2-(2-t ienyyli-asetamido)-2-oksoatset idi ini-4-karboksyylihapon metyylies ter id.
Beta-muoto: IR vi^cnf1: 3280, 2920, 1780, 1710, 1670.
ΠΙαΧ PMR(CDC13, ppm): 3.68 (3H, s ,COOCH3) , 4.15(1H, d,J=2Hz,C4-H).
AI fa-muoto: IR ja PMR-arvot ovat samat kuin beta-muodossa. Vertailuesimerkki 40 cis-1-(2,4-dimetoksibentsyyli)-3-(2,2,2-tr ikloori-etoks ikarboksamido)-2-oksoatset idi ini-4-karboksyyli-hapon metyyliesteri
Liuokseen, jossa on 1,18 g cis-3-amino-l-(2,4-dimetoksibentsyyli )-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä 5 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään jäällä jäähdyttäen ja li 201 81085 sekoittaen 2,7 ml propyleenioksidia, minkä jälkeen tiputtaen lisätään 10 minuutin kuluessa liuos, jossa on 0,83 ml 2,2,2-trikloorietyylikloroformiaattia 1 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämmössä. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin jäännös kiteytyy. Kiteet pestään eetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 1,67 g (89%) cis-1-(2,4-dimetoksibentsyyli)-3-(2,2,2-tri-kloori-etoksikarboksamido)-2-oksoatsetidiini-4-karboksyyli-hapon metyyliesteriä. S.p. 135...136 °C.
Alkuaineanalyysi: C^yH^gClgN^O
C(%) H(%) N(%)
Laskettu 43,51 4,34 6,34
Todettu 43,64 4,42 6,16
Vertailuesimerkki 41 cis-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-4-hydroksimetyyli-3-(2,2,2-trikloorietoksikarboksamido)-2-oksoatsetidiini
Liuokseen, jossa on 939 mg cis-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-3--(2,2,2-tr ikloor i-etoksikarboksamido)-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen liuos, jossa on 228 mg natriumboorihydridiä 10 ml:ssa vettä. Seosta sekoitetaan 10 minuuttia jäällä jäähdyttäen ja sitten 4,5 tuntia huoneenlämmössä. Ylimääräinen natriumboorihydridi hajotetaan etikkahapolla jäällä jäähdyttäen, ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään natriumkloridillä kyllästettyä vesiliuosta, minkä jälkeen uutetaan etyyliasetaatilla. Uutos pestään natriumvetykarbo-naatin 5-prosenttisella vesiliuoksella, natriumkloridillä kyllästetyllä vesiliuoksella, laimealla kloorivetyhapolla ja natriumkloridilla kyllästetyllä vesiliuoksella tässä järjestyksessä, minkä jälkeen kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin haihdutetaan alennetussa^/ paineessa, ja jäännös puhdistetaan kroamtografoimalla pylväässä, jossa on 30 g piihappogeeliä. Eluenttina käytetään etyyliasetaatin ja kloroformin 2:1 seosta. Eluointiliuos haihdutetaan, ja jäännökseen lisätään eetteriä. Muodostuneet kiteet kootaan 202 81085 suodattamalla, jolloin saadaan cis-l-(2,4-dimetoksibentsyy- 1i)-4-hydroksimetyyli-3-(2,2,2-tr ikloor ietoks ikarboksamido)- 2-oksoatsetidiinia. S.p. 112...114 °C.
Alkuaineanalyysi: C16H19C^3N2°6 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 43,51 4,07 6,34
Todettu 43,64 4,42 6,16
Vertai luesimerkki 42 cis-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-4-metaanisulfonyyli-oksimetyyli)-3-(2,2,2-trikloorietoksikarboksamido)-2- oksoatsetidiini
Liuoksen, jossa on 340 mg cis-1-(2,4-dimetoksibentsyyli)-4-hydroksimetyyli-3-(2,2,2-trikloorietoksikarboksamido)-2-ok-soatsetidiinia 3 mlrssa pyridiiniä, lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 132 mg metaanisulfonyylikloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 50 minuuttia, minkä jälkeen lisätään vettä ja etyyliasetaattia, ja pH säädetään laimealla kloorivetyhapolla arvoon 2. Etyyliasetaattikerros erotetaan ja pestään natriumkloridillä kyllästetyllä vesiliuoksella, natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja natriumklo-ridillä kyllästetyllä vesiliuoksella tässä järjestyksessä, minkä jälkeen kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuos haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin jäännös kiteytyy. Kiteisiin lisätään eetteriä, ja kiteet kootaan suodattamalla, jolloin saadaan 375 mg (94%) cis-l-(2,4-dime-toks ibentsyyli)-4-metaanisulfonyyli-oksimetyyli )-3-(2,2,2-tr ikloor ietoks ikarboksamido)-2-oksoatsetidi inia värittöminä kiteinä. S.p. 139...140 °C.
Alkuaineanalyysi: ci7H2].Cl3N20gS
C(%) H(%) N(%)
Laskettu 39,28 4,07 5,39
Todettu 39,21 4,16 5,48
Vertailuesimerkki 43 cis-4-metaanisulfonyylioksimetyyli-3-(2,2,2-trikloori-etoks ikarboksamido)-2-oksoatsetidi ini
II
203 _ - _ 81 085
Liuokseen, jossa on 8,32 g cis-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-4-metaanisu1fonyyli-oks imetyyli)-3-(2,2,2-trikloorietoksikar-boksamido)-2-oksoatsetidiinia 450 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 20 minuutin kuluessa tiputtaen ja sekoittaen liuos, jossa on 7,79 g kaliumpersulfaattia ja 4,70 g dikaliumvety-fosfaattia 180 ml:ssa vettä typpivirrassa 85...90 °C:ssa. Seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa vielä 2,5 tuntia, minkä jälkeen jäähdytetään ja pH säädetään dikaliumvetyfos-faatilla arvoon 6...7. Tämän jälkeen konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös uutetaan etyyliasetaatilla, ja uutos pestään natriumkloridillä kyllästetyllä vesiliuoksella, minkä jälkeen kuivataan magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla pylväässä, jossa on 270 g piihappo-geeliä. Eluenttina käytetään etyyliasetaatin ja heksaanin 2:1 seosta ja etyyliasetaattia, jolloin saadaan cis-4-metaa-nisulfonyylioks imetyyli-3-(2,2,2-tr ikloorietoksikarboksami-do)-2-oksoatsetidiinia värittöminä kiteinä. S.p. 85...86 °C. Alkuaineanalyysi: CgH^1CI3N2O5S
C(%) H(%) N(%)
Laskettu 26,00 3,00 7,58
Todettu 26,15 3,04 7,62
Vertailuesimerkki 44 cis-3-(2,2,2-trikloorietoksikarboksamido)-4-jodimetyyli-2-oksoatsetidiini
Lisätään 130 ml:aan metyylietyyliketonia 3,7 g cis-4-metaa-nisulfonyylioksimetyyli-3-(2,2,2-tr ikloori-etoks ikarboksami-do)-2-oksoatsetidiinia ja 8,85 g natriumjodidia, ja seosta keitetään palautustislausta soveltaen typpivirrassa 3 tuntia. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään vettä ja etyyliasetaattia, minkä jälkeen seosta ravistetaan. Etyyliasetaattikerros erotetaan ja pestään natriumsulfiitin vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä. Tämän jälkeen kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin haihdutetaan alenne- 204 81085 tussa paineessa, jolloin jäännös kiteytyy. Kiteisiin lisätään eetteriä, minkä jälkeen kiteet kootaan suodattamalla, jolloin saadaan 3,56 g (88,6%) cis-3-(2,2,2-trikloorletoksi karboksami do) -4-jodimetyyli-2-oksoatset idiinia värit töminä kiteinä. S.p. 152...154 °C.
Alkuaineanalyysi: CyHgC^I^Oj C(%) H(%) N(%)
Laskettu 20,95 2,01 6,98
Todettu 21,19 2,06 7,21
Vertailuesimerkki 45 cis-4-atsidometyyli-3-(2,2,2-trikloorietoksikarboks-amido)-2-oksoatset idi ini
Liuokseen, jossa on 3,21 g cis-3-(2,2,2-trikloorietok:sikar-boksamido)-4-jodimetyyli-2-oksoatsetidiinia 40 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisätään 0,78 g natriumatsidia, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 43 tuntia. Tämän jälkeen lisätään vielä 260 mg natriumatsidia. Seosta sekoitetaan 35 °C:ssa 12 tuntia, minkä jälkeen Ν,Ν-dimetyyliformamidi haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännöksen lisätään vettä ja etyyliasetaattia, ja seosta ravistetaan. Etyyliasetaatti-kerros erotetaan ja pestään natriumkloridillä kyllästetyllä vesiliuoksella, minkä jälkeen kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla pylväässä, jossa on 150 g piihappogeeliä. Eluenttina käytetään etyyliasetaatin ja heksaanin 1:1 seosta, jolloin saadaan cis-4-ats idometyyli-3-(2,2,2-tr ikloor ietoks ikarboks-amido)-2-oksoatsetidiinia värittöminä kiteinä. S.p. 93...95 °C.
Vertailuesimerkki 46 cis-4-asetamidometyyli-3-(2,2,2-trikloorietoksikarboks-amido) -2-oksoatsetidi ini
Liuokseen, jossa on 1,12 g cis-4-atsidometyyli-3-(2,2,2-trikloorietoksikarboksamido)-2-oksoatsetidiinia 35 ml:ssa il 205 81085 etanolia, lisätään 560 mg 5-prosenttista palladioitua hiiltä, ja seosta sekoitetaan vetyvirrassa huoneenlämmössä ja ilman paineessa 2 tuntia. Katalysaattori poistetaan suodattamalla, ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 10 ml metyleeniklo-ridia ja 10 ml Ν,Ν-dimetyyliasetamidia. Liuokseen lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 2,45 ml propyleenioksidia ja sitten 0,50 ml asetyylikloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia, minkä jälkeen liuottimet haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 50 ml natrium-kloridilla kyllästettyä vesiliuosta, minkä jälkeen seos uutetaan etyyliasetaatin ja tetrahydrofuraanin 4:1 seoksella. Uutos pestään laimealla kloorivetyhapolla, natriumkloridillä kyllästetyllä vesiliuoksella, natriumvetykarbonaatin vesi-liuoksella ja natriumkloridilla kyllästetyllä vesiliuoksella tässä järjestyksessä, minkä jälkeen kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 40 ml heksaania, ja seos jätetään yli yön jäähdyttäen. Muodostuneet kiteet kootaan suodattamalla ja pestään eetterillä, jolloin saadaan cis-4-asetamidometyyli-3-(2,2,2-trikloorietoksikarboksamido)-2-oksoatsetidiinia. S.p. 178...180 °C.
Alkuaineanalyysi: 0^12^3^304 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 32,50 3,64 12,63 — Todettu 32,83 3,60 12,79
Vertailuesimerkki 47 c is-4-asetamidometyyli-3-(2 —(2-klooriasetamido-4-t i-atsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeri
Liuokseen, jossa on 372 mg cis-4-asetamidometyyli-3-(2,2,2-trikloorietoksikarboksamido)-2-oksoatsetidiinia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 3,0 g aktivoitua sinkkiä. Seokseen lisätään 6 ml fosforihapon ja kaliumdivetyfosfaatin vesiliuosta (konsentraatio 1 mooli), minkä jälkeen sekoitetaan huoneenlämmössä 8 tuntia. Reaktioseokseen lisätään 30 206 81 085 ml tetrahydrofuraania, minkä jälkeen sinkki poistetaan suodattamalla. Suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 15 ml vettä ja 20 ml etyyliasetaattia, ja seosta ravistetaan. Vesikerros erotetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa, kunnes sen tilavuus on 11 ml. Konsentraattiin lisätään 11 ml tetrahydrofuraania, ja seokseen lisätään sekoittaen ja jäällä jäähdyttäen 282 mg nat-riumvetykarbonaattia ja 559 mg 2-(2-klooriasetamido-4-tiat-solyyli)-(Z)-2-metoksi-imino-asetyylikloridia tässä järjestyksessä. Seosta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen tunnin ajan, minkä jälkeen lisätään 2 g natriumvetykarbonaattia ja nat-riumkloridilla kyllästettyä vesiliuosta, ja uutetaan etyyliasetaatin ja tetrahydrofuraanin seoksella. Uutos pestään natriumkloridilla kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuottimet haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin jäännös kiteytyy. Kiteisiin lisätään etyyliasetaatin ja eetterin seosta, ja kiteet kootaan suodattamalla, jolloin saadaan cis-4-aseta-midometyyli-3-(2-(2-klooriasetamido-4- tiatsolyyli)- 2-me-toksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeria värittöminä kiteinä, joilla ei ole mitään määrättyä sulamis-p-stettä, vaan ne hajoavat vähitellen värjääntyen lämpötila-alueella 140...165 °C.
IR vKBrciti"^: 3380, 3250, 1760, 1660.
RldX
PMR (d6-DMSO, ppm) : 1.73 (3H, s ,COCH3) , 3.6-4.0 <lH,m, C4-H), 3.90(3H,s,OCH3), 4.33(2H,s, C1CH,), 5.16(lH,q,J=5,9Hz,C3-H), 7.46(1H, s Υ>.
Vertailuesimerkki 48 cis-3-bentsyvlioksikarboksamido-l-(2,4-dimetoksi-bentsyyli)-4-ftaali-imidometyyli-2-oksoatsetidiini
Liuotetaan 20 mlraan tetrahydrofuraania 1,0 g cis-3-bentsyy-1ioks ikarboksamido-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-4-hydroksime-tyyli-2-oksoatsetidiinia, 7,87 mg trifenyylifosfiinia ja 441 mg ftaali-imidiä. Liuokseen lisätään 0,471 ml atsodikarbok-
II
20’ 81085 syylihapon dietyyliesteriä, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä tunnin ajan. Liuottimet haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin jäännös jähmettyy. Tähän jähmettyneeseen jäännöksen lisätään 30 ml etyyliasetaattia, minkä jälkeen sakka kootaan suodattamalla ja pestään etyyliasetaatilla, jolloin saadaan 882 mg cis-3-bentsyylioksikarboksamido-l-(2,4-dimetoksi-bentsyyli)-4-ftaali-imidometyyli-2-oksoatse-tidiinia värittöminä kiteinä. Emäliuos ja pesunesteet yhdistetään ja puhdistetaan kromatografoimalla piihappogeeliä sisältävässä pylväässä, jolloin saadaan vielä 280 mg värittömiä kiteitä. Kokonaistuotos on 1,16 g (87,8%). S.p. 182 ...184 °C.
Alkuaineanalyysi: C29H27N3°7 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 65,11 5,20 7,85
Todettu 65,05 5,17 7,80
Vertailuesimerkki 49 cis-4-asetamidometyyli-3-bentsyylioksikarboksamido-l-(2,4-dimetoks ibentsyyli)-2-oksoatsetidi ini
Suspensioon, jossa on 1,059 g cis-3-bentsyylioksikarboks-amido-l-(2,4-dimetoksi-bentsyyli)-4-ftaali-imidometyyli-2-oksoatsetidiin ia 80 ml:ssa etanolia, lisätään 0,39 ml hyd-ratsiinihydraattia, minkä jälkeen keitetään 3,5 tuntia pa-lautustislausta soveltaen. Reaktioseos jäähdytetään ja muodostuneet kiteet poistetaan suodattamalla. Suodos konsentroidaan alennetussa paineessa, minkä jälkeen lisätään 30 ml metyleenikloridia ja erotetaan sakka suodattamalla. Suodos pestään vedellä ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, ja jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 10 ml metyleenikloridia ja 5 ml Ν,Ν-dimetyyliasetamidia. Liuokseen lisätään jäällä jäähdyttäen 1,4 ml propyleenioksidia ja 0,28 ml asetyyliklo-ridia tässä järjestyksessä. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä tunnin ajan, minkä jälkeen siihen lisätään 10 ml metyleeniklor idia ja 50 ml natriumvetykarbonaatin vesiliuosta. Seosta ravistetaan ja metyleenikloridikerros erotetaan, 208 81 085 pestään vedellä, laimealla kloorivetyhapolla ja natriumklo-ridilla kyllästetyllä vesiliuoksella tässä järjestyksessä, minkä jälkeen kuivtaan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla pylväässä, jossa on 100 g pii-happogeeliä. Eluenttina käytetään kloroformin ja asetonit-riilin 4:1 ja 3:2 seosta. Eluointiliuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, ja jäännökseen lisätään etyyliasetaatin ja eetterin 1:3 seosta, minkä jälkeen muodostuneet kiteet kootaan suodattamalla, jolloin saadaan cis-4-asetamidome-tyyli-3-bentsyylioksikarboksamido-l-( 2,4-dimetoksiber,tsyy-1i)-2-oksoatsetidiinia. S.p. 195...196 °C.
Alkuaineanalyysi: C23H27N3O0 C(%) H(%) N(%>
Laskettu 62,57 6,16 9,52
Todettu 62,20 6,08 9,41
Samalla tavalla valmistetaan cis-3-bentsyylioksikarboksami-do-4-bentsamidometyyli-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-2-oksoat- setidiinia. S.p. 112...115 °C.
·: Vertailuesimerkki 50 cis-4-asetamidometyyli-3-bentsyylioksikarboksamido-2-oksoatsetidiini
Suspensioon, jossa on 1,104 g cis-4-asetamidometyyli-3-bent-syylioksikarboksamido-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-2-oksoatse-tidiinia 65 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään tiputtaen 15 minuutin kuluessa liuos, jossa on 1,081 g kaliumpersulfaat-tia ja 653 mg dikaliumvetyfosfaattia 25 ml:ssa vettä typpi-virrassa keittäen palautustislausta soveltaen. Sen jälkeen, kun reaktioseosta on keitetty 1,5 tuntia palautustislausta soveltaen, neutraloidaan se natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja konsentroidaan tämän jälkeen alennetussa paineessa. Jäännös uutetaan etyyliasetaatin ja tetrahydrofuraanin 1:1 sekaliuoksella ja uutos pestään natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridillä kyllästetyllä vesiliuoksella vuoron perään, ja kuivataan magnesiumsulfaatin avulla.
209 81085 Tämän jälkeen liuotin haihdutetaan ja jäänökseen lisätään etyyliasetaattia, minkä jälkeen muodostuneet kiteet kootaan suodattamalla, jolloin saadaan cis-4-asetamidometyyli-3-bentsyylioksikarboksamido-2-oksoatsetidiinia. S.p. 226...228 °C.
Samalla tavoin valmistetaan cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-bentsamidometyyli-2-oksoatsetidiinia. S.p. 209...211 °C.
Vertailuesimerkki 51 cis-4-asetamidometyyli-3-(2-(2-klooriasetamido-4-t iätsolyy-1i)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiinin syn-isomee-r i
Suspensioon, jossa on 364 mg cis-4-asetamidometyyli-3-bent-syylioksikarboksamido-2-oksoatsetidiinia seoksessa, jossa on 80 ml etanolia ja 20 ml metanolia, lisätään 364 mg 5-pro-senttista palladioitua hiiltä. Seos pelkistetään katalyytti-sesti sekoittamalla huoneenlämmössä ja ilman paineessa. Katalysaattori poistetaan suodattamalla, ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 12 ml tetrahydrofuraania ja 12 ml vettä. Tähän sekaliuokseen lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 315 mg natriumvetykarbonaattia, minkä jälkeen lisätään 624 mg 2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-metoksi-iminoasetyy-likloridin hydrokloridia. Seosta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen tunnin ajan, minkä jälkeen lisätään natriumvetykarbo-naatin vesiliuosta, natriumkloridillä kyllästettyä vesiliuosta ja etyyliasetaatin ja tetahydrofuraanin 2:1 seosta. Tämän jälkeen ravistetaan ja erotetaan orgaaninen kerros. Vesikerros uutetaan neljästi etyyliasetaatin ja tetrahydro-furaanin 2:1-seoksella. Orgaaniset kerrokset yhdistetään ja pestään natriumkloridillä kyllästetyllä vesiliuoksella, minkä jälkeen kuivataan magnesiumsulfatin avulla. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin jäännös kiteytyy, minkä jälkeen lisätään etyyliasetaatin ja eetterin l:2-seosta. Kiteet kootaan suodattamalla, jolloin saadaan cis-4-asetamidometyyli-3-(2-(2-kloor iasetamido-4-t iatsolyy- 210 81085 li)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeriä värittöminä kiteinä, joilla ei ole mitään selvää sulamispistettä, vaan jotka vähitellen hajoavat värjääntyen lämpötila-alueella 140...165 °C. Tämän tuotteen IR- ja PMR-spektrit ovat täysin samanlaiset kuin vertailuesimerkin 47 mukaan saadun tuotteen spektrit.
Samalla tavoin valmistetaan cis-4-bentsamidometyyli-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido) -2-oksoatsetidiinin syn-isomeeria. Tällä tuotteella ei ole mitään määrättyä sulamispistettä, vaan se hajoaa vähitellen värjääntyen lämpötila-alueella 130...150 °C.
KBr IR ν' cm-1; 3420, 3260, 1755, 1660 max
Alkuaineanalyysi: C^gH^gClNgO^S
C(%) H(%) N(%)
Laskettu 47,65 4,00 17,55
Todettu 47,43 3,86 17,26
Vertailuesimerkki 52 cis-bentsyylioksikarboksamido-4-hydroksimetyyli-2-oksoatsetidiini
Liuoksen,jossa on 557 mg cis-3-bentsyylioksikarboksamido-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä 2,6 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 1,3 ml vesiliuosta, jossa on 189 mg natriumboorihydridiä. Seosta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen 80 minuuttia, minkä jälkeen ylimääräinen natriumboorihydridi hajotetaan etikka-hapolla. Tetrahydrofuraani haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään natriumkloridillä kyllästettyä vesiliuosta, minkä jälkeen uutetaan etyyliasetaatilla. Uutos pestään natriumkloridillä kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla pylväässä, jossa on 30 g piihappogeeliä, ja eluenttina käytetään etyyliasetaatin ja asetonitriilin 4:1 seosta, jolloin saadaan cis-3-bentsyyli-
II
2U 81085 oksikarboksamido-4-hydroksimetyyli-2-oksoatsetidi inia värittöminä kiteinä.S.p. 103...104 °C.
Alkuaineanalyysi: ^-^2^14^2^4 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 57,59 5,64 11,19
Todettu 57,32 5,41 11,12
Vertailuesimerkki 53 cis-3-amino-4-hydroksimetyyli-2-oksoatsetidiini
Liuokseen, jossa on 250 mg cis-3-bentsyylioksikarboksamido- 4-hydroksimetyyli-2-oksoatsetidiinia 5 ml:ssa etanolia, lisätään 250 mg 5-prosenttista palladioitua hiiltä, ja seos pelkistetään katalyyttisesti sekoittaen huoneenlämmössä ja ilman paineessa. Katalysaattori poistetaan suodattamalla, ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa, minkä jälkeen reaktioseoksen annetaan olla levossa ja sitä jäähdytetään siten, että jäännös kiteytyy. Kiteet kootaan suodattamalla, jolloin saadaan 108 mg (93%) cis-3-amino-4-hydroksimetyyli- 2-oksoatsetidiin ia. S.p. 105...107 °C.
Alkuaineanalyysi: C4HgN2C>2 C{%) H(%) N(%)
Laskettu 41,37 6,94 24,12
Todettu 41,40 6,84 23,85
Vertailuesimerkki 54 cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-metoksi-iminoasetamido-4-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyy-li)-(Z)-2-metoksi-iminoasetoksimetyyli-2-oksoatsetidiini
Liuokseen, jossa on 58 mg cis-3-amino-4-hydroksimetyyli-2-oksoatsetidiinia seoksessa, jossa on 5 ml metyleenikloridia ja 1 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 0,4 ml trietyyliamiinia, minkä jälkeen lisätään 498 mg 2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-me-toksi-imioasetyylikloridin hydrokloridia. Seosta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen tunnin ajan, minkä jälkeen siihen lisätään 20 ml vettä ja säädetään pH natriumvetykarbonaatilla 212 81085 arvoon 7...8. Reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa, ja jäännös uutetaan etyyliasetaatin ja tetrahydro-furaanin 2:1 seoksella. Uutos pestään natriumkloridilla kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin kiteytyy jäännös, johon lisätään etyyliasetaatin ja eetterin l:2-seosta. Tämän jälkeen kiteet kootaan suodattamalla, jolloin saadaan cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-t iatsolyyli)-(Z)-2-metoksi-iminoasetamido-4-(2-(2-kloori-asetamido-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-metoksi-iminoasetoksimetyy-1i)-2-oksoatsetidiinia keltaisina kiteinä. S.p. 157...159 °C.
Alkuaineanalyysi: c20H20cl2N8°8S2 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 37,80 3,17 17,63
Todettu 37,85 3,27 17,22
Vertailuesimerkki 55 cis-3-(2,2,2-tr ikloorietoksikarboksamido)-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteri
Liuokseen, jossa on cis-1-(2,4-dimetoksibentsyyli)-3-(2,2,2-trikloorietoks ikarboksamido)-2-oksoatsetidi ini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä 20 mlrssa asetonitriiliä, lisätään tiputtaen 10 minuutin kuluessa ja keittäen palau-tustislausta soveltaen liuos, jossa on 1,08 g kaiiumpersul-faattia ja 716 mg kiteistä dinatriumvetyfosfaattia 20 mlrssa vettä. Keittämistä jatketaan edelleen 30 minuuttia. Reaktio-seoksen jäähdyttyä asetonitriili haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös uutetaan etyyliasetaatilla, pestään nat-riumvetykarbonaatin 5-prosenttisella vesiliuoksella ja nat-riumkloridilla kyllästetyllä vesiliuoksella tässä järjestyksessä, minkä jälkeen kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla pylväässä, jossa on 20 g piihappogeeliä. Eluenttina käytetään kloroformin ja etyyliasetaatin l:2-seosta, jolloin saadaan cis-3-(2,2,2-trikloo- il 213 81085 rietoksikarboksamido)-2-oksoatsetidi ini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä. S.p. 140...141 °C.
Alkuaineanalyysi: CQH9CI3N2O5 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 30,07 2,84 8,77
Todettu 30,30 2,82 8,87
Vertailuesimerkki 56 c is-4-hydroks imetyyli-3-(2,2,2-tr ikloorietoksikarboksamido) -2-oksoatset idi ini
Liuokseen, jossa on 1,41 g cis-3-(2,2,2-trikloorietoksikar-boksamido’'-2-oksoatsetidi ini-4-karboksyylihapon metyylies-teriä 40 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen liuos, jossa on 417 mg natriumboori-hydridiä 20 ml:ssa vettä. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia jäällä jäähdyttäen ja tunnin ajan huoneenlämmössä, minkä jälkeen tetrahydrofuraani haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja pestään kahdesti natriumklorid in vesiliuoksella, minkä jälkeen kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuos konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin jäännös kiteytyy ja siihen lisätään eetteriä, minkä jälkeen kiteet kootaan suodattamalla, jolloin saadaan cis-4-hydroksimetyyli-3-(2,2,2-tri-kloorietoksikarboksamidc^-2-oksoatsetidiinia. S.p. 162...164 °C.
KBr IR cm"1; 3450, 3300, 1720, 1700 max
Vertailuesimerkki 57 cis-4-(2-tienyylisasetoksimetyyli-3-(2,2,2-trikloori-etoks ikarboksiamido)-2-oksoatsetidiini
Liuokseen, jossa on 468 mg 2-tienyylietikkahappoa 7 mlrssa kuivaa metyleenikloridia, lisätään 424 mg tionyylikloridia, ja seosta keitetään palautustislausta soveltaen 2 tuntia. Reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa, ja jäännös liuotetaan 5 mlraan kuivaa metyleenikloridia.
214 81085
Toisaalta lisätään liuokseen, jossa on cis-4-hydroksime-tyyli-3-(2,2,2-trikloorietoksikarboksamido)-2-oksoatseti-diinia 30 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, 416 mg trietyy-liamiinia. Tähän seokseen lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen sekä tiputtaen edellä valmistettu 2-tienyyliase-tyylikloridin metyleenikloridiliuos. Saatua seosta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen 20 minuuttia ja huoneenlämmössä yli yön. Reaktioseokseen lisätään etyyliasetaattia, ja seos pestään 3 N HCl:lla, natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä, minkä jälkeen seos kuivataan vedettömän magnesiussulfaatin avulla ja tämän jälkeen konsentroidaan alennetussa paineessa. Lopuksi jäännös puhdistetaan kromatografoimalla pylväässä, jossa on 60 g piihappogeeliä. Eluenttina käytetään hek-saanin ja etyyliasetaatin 1:1 ja 2:3 seosta, jolloin saadaan cis-4-(2-tienyylisasetoksimetyyli-3-(2,2,2-trikloori-etoks ikarboks iamido)-2-oksoatsetidi inia
O
PMR(CDC13, ppm) : 3.92 (2H,s,Q£CH2) , 4.71 (2H,s,CC13CH2) , 5.14(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 6.10(lH,d, j=9Hz»o8nh)*
Vertailuesimerkki 58 cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imi-noasetamido)-4-(2-tienyyliasetoksimetyyli)-2-oksoatsetidii-nin syn-isomeeri
Liuokseen, jossa on 600 mg cis-4-(2-tienyyliasetoksimetyy-li)-3-(2,2,2-trikloorietoksi-karboksamido)-2-oksoatsetidii-nia seoksessa, jossa on 25 ml tetrahydrofuraania ja 5 ml ammoniumasetaatin 1 N vesiliuosta, lisätään 2,16 g aktivoitua sinkkiä, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 5 tuntia. Seos suodatetaan seliitin läpi. Suodokseen lisätään metylee-nikloridia, minkä jälkeen kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Suodos konsentroidaan alennetussa paineessa, ja jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 2 ml tetrahydrofu- 215 81 085 raania ja 2 ml vettä, minkä jälkeen lisätään jäällä jäähdyttäen 850 mg natriumvetykarbonaattia. Seokseen lisätään 720 mg 2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-metoksi-imino-asetyyliklorid in hydrokloridia, minkä jälkeen sekoitetaan voimakkaasti ja jäällä jäähdyttäen 15 minuuttia. Reaktio-seosta sekoitetaan huoneenlämmössä edelleen tunnin ajan, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään vettä, ja muodostuneet kiteet kootaan suodattamalla ja pestään vedellä, natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, eetterillä ja heksaanilla tässä järjestyksessä, jolloin saadaan cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(2-tienyyliase-toksimetyyli)-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeria. S.p.
201...204 °C (hajoaa).
IR vKBrcm-1: 3280, 1760, 1660.
max O
PMR.(d6-DMSO, ppm) : 3.86 (3H,s ,OCH3) , 3.90 (2H,s#q$ch 4 .32 (2H,S,C1CH2) , 7.48(111,3,^). 2
Vertailuesimerkki 59 . . cis-4-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli-tiometyyli)-3- (2,2,2-trikloorietoksikarboksamido)-2-oksoatsetidiini
Liuokseen, jossa on 314 mg l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli-merkaptaania 2 ml:ssa kuivaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisätään jäällä jäähdyttäen 65 mg natriumhydridiä. Seosta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen 10 minuuttia ja huoneenlämmössä 10 minuuttia, minkä jälkeen siihen lisätään liuos, jossa on 724 mg cis-3-(2,2,2-trikloorietoksikarboksamido)-4-jodimetyyli- 2-oksoatsetidiinia 3 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, minkä jälkeen sekoitetaan huoneenlämmössä 2 vuorokautta. Tämän jälkeen reaktioseos liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään viidesti vedellä ja lisäksi natriumkloridin vesiliuoksella, minkä jälkeen kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla pylväässä, jossa on 60 g piihappo-geeliä ja eluoidaan heksaanin ja etyyliasetaatin 1:2 ja sitten 1:4 seoksella, jolloin saadaan 610 mg (86,8%) cis- 216 81 085 4- (1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli-t iometyyli)-3-(2,2,2-tri-kloorietoksikarboksamido)-2-oksoatsetidiinia kiteinä. S.p. 67. ..69 °C.
KBr IR v> cm-1; 3300, 1740 max
Vertailuesimerkki 60 cis-4-metyylitiometyyli-3-(2,2,2-trikloorietoksi-karboksamido)-2-oksoatset idi ini
Lisätään 10 ml:aan tetrahydrofuraania 1,49 ml metyylimerkap-taanin 4 N tetrahydrofuraani1iuosta, minkä jälkeen tiputtaen lisätään jäällä jäähdyttäen 1,37 ml N-butyylilitiumin 1,6 N heksaaniliuosta. Seosta sekoitetaan typpivirrassa 10 minuuttia jäällä jäähdyttäen, minkä jälkeen jäähdytetään -45 °C: een. Tämän jälkeen lisätään tiputtaen liuos, jossa ori 800 mg cis-3-(2,2,2-tr ikloorietoksikarboksamido)-4-jodimetyyli-2-oksoatsetidiinia 5 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseoksen lämpötila nostetaan vähitellen alueella -20 °C -30 °C olevaan lämpötilaan, jossa reaktioseosta sekoitetaan 4 tuntia. Reaktioseos liuotetaan etyyliasetaattiin, lisätään ammoniumkloridillä kyllästettyä vesiliuosta ja sekoitetaan seosta. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla pylväässä, jossa on 100 g piihappogeeliä, ja eluenttina käytetään heksaanin ja etyyliasetaatin 2:1 ja 1:1 seosta, jolloin saadaan cis-4-metyyli-tiometyyli-3-( 2,2,2-tr ikloorietoksikarboksamido)-2-ok:soatse-tidiinia kiteinä. S.p. 114...115 °C.
KBr IR \> cm-1; 3350, 1780, 1715 max
Vertailuesimerkki 61 cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-4-(1-metyyli-1H-tetratsol- 5- yylitiometyyli)-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeri li 217 81 085
Liuokseen, jossa on 674 mg cis-4-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyi i-1iometyyi i)-3-(2,2,2-trikloorietoksikarboksamido)-2-oksoatsetidiinia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 2 ml ammoniumasetaatin 1 N vesiliuosta. Seokseen lisätään 1 g aktivoitua sinkkiä, minkä jälkeen sekoitetaan huoneenlämmössä 3 tuntia. Reaktioseos suodatetaan. Suodokseen lisätään metyleenikloridia, ja seos kuivataan vedettömän magnesium-sulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 3 ml tetrahydrofuraania ja 3 ml vettä, minkä jälkeen lisätään jäällä jäähdyttäen 1,02 g natriumvetykarbonaattia. Tämän jälkeen seokseen lisätään 303 mg 2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-me-toksi-iminoasetyylikloridin hydrokloridia, minkä jälkeen sekoitetaan vielä jäällä jäähdyttäen 15 minuuttia ja edelleen huoneenlämmössä tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään vettä ja muodostuneet kiteet kootaan suodattamalla ja pestään vedellä, nat-riumvetykarbonaatin vesiliuoksella, eetterillä ja heksaa-nilla tässä järjestyksessä, jolloin saadaan cis-3-(2- (2-klooriasetu::iiäo-4-tiatsolyyli ) -2-metoks i-iminoasetamido) - 4-(1 -metyyl i-lll-t et ra tsol-5-yyl it iometyyi i ) -2-oksoatset idi inin syn-isomeeria kiteinä. S.p. 195...198 °C (hajoaa).
KBr IR cm“i; 3270, 1760, 1660 max
Sanalla tavoin valmistetaan cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-4-metyylitiometyyi i-2-oksoatsetidi inin syn-isomeeria. S.p. 172...176 °C (hajoaa).
Vertailuesimerkki 62 cis-3-bentsyylioksikarboksamido-l-(2,4-dimetoksi-bentsyyli)-4-jodimetyyli-2-oksoatsetidiini
Suspensioon, jossa on 1,0 g cis-3-bentsyylioksikarboksamido-1—(2,4-dimetoksibentsyyli)-4-metaanisulfonyylioksimetyyli-2- 218 81085 oksoatsetidiinia 50 ml:ssa metyylietyyliketonia, lisätään 1,88 g natriumjodidia. Seosta sekoitetaan 90 °C:ssa lämmittäen 6 tuntia, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 150 ml etyyliasetaattia ja 100 ml vettä, ja seosta ravistetaan. Etyyliasetaattiker-ros erotetaan ja pestään vedellä, minkä jälkeen kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, ja saatu kiinteä jäännös kiteytetään uudelleen 50 mlrsta heksaanin ja etyyliasetaatin 1:1 seosta, jolloin saadaan 850 mg (80 %) cis-3-bentsyylioksikarboksami-do—1—(2,4-dimetoksi-bentsyyli)-4-jodimetyyli-2-oksoatseti-diinia värittöminä neulasina. S.p. 165...166 °C. Alkuaineanalyysi : C21H23IN2O5 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 49,43 4,54 5,49
Todettu 49,55 4,56 5,67
Vertailuesimerkki 63 cis-3-bentsyy1ioksikarboksamido-l-(2,4-dimetoksi-bentsyyli)-4-jodimetyyli-2-oksoatsetidiini
Liuokseen, jossa on 3,29 g cis-3-bentsyylioksikarboksamido- 1- (2,4-d imetoksi-bentsyy1i)-4-jodimetyyli-2-oksoatsetidi i-nia LO mlrssa leksametyylifosforitriamidia, lisätään 1,62 g natriumsyanobo>rihydridiä. Seosta sekoitetaan typpivirrassa 5 tuntia 90...100 °C:ssa. Reaktioseokseen lisätään 250 ml eetteriä, seos pestään kuudesti kulloinkin 20 ml:lla vettä ja sitten kerran natriumkloridin vesiliuoksella, minkä jälkeen kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Muodostuneeseen kiinteään jäännökseen lisätään eetteriä ja heksaania, minkä jälkeen suodatetaan, jolloin saadaan 2,15 g (86,7%) cis-3-bentsyyli-oksikarboksamido-l-(2,4-dimetoksi-bentsyyli)-4-jodimetyyli- 2- oksoatsetidiinia. S.p. 130...132 °C.
Alkuaineanalyysi: ^21^24^2^5 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 65,61 6,29 7,29
Todettu 65,23 6,49 7,53 219 81085
Vertailuesimerkki 64 c i s-4-(4-kloori fenyyli)-1-(2,4-dimetoksibentsyyli)- 3-f taali-imido-2-oksoatset idi ini
Lisätään 5,10 g 2,4-dimetoksibentsyyliamiinin hydrokloridia kaliumkarbonaatin vesiliuokseen, ja muodostunut öljymäinen osa uutetaan 120 ml:11a bentseeniä. Uutos pestään vedellä ja kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla, minkä jälkeen lisätään 3,50 g p-klooribentsaldehydiä. Seosta keitetään tunnin ajan palautustislausta soveltaen ja vesiloukkua käyttäen. Liuotin haihdutetaan, jolloin jäännös kiteytyy, ja kiteet liuotetaan 68 ml:aan metyleenikloridia. Saatuun liuokseen lisätään -5...-10 °C:ssa sekoittaen liuos, jossa on 3,3 ml trietyyliamiinia 20 ml:ssa metyleenikloridia, minkä jälkeen tiputtaen lisätään liuos, jossa on 6,15 g ftaali-imiuoasetyylikloridia 25 ml:ssa metyleenikloridia. Seokseen lisätään 20 minuuttia myöhemmin liuos, jossa on 1,9 ml trietyyliamiinia 10 mltssa metyleenikloridia, ja liuos, jossa on 3,1 g ftaali-imidoasetyylikloridia 13 mlsssa metyleenikloridia tässä järjestyksessä. Saatua seosta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen 7 tuntia, minkä jälkeen seoksen annetaan olla yli yön jäähdyttäen. Tämän jälkeen pestään vedellä, natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, 5-prosenttisella kloorivetyhapolla ja vedellä tässä järjestyksessä, minkä jaLkeen kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan liuotin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kroinatografoimalla pylväässä, jossa on 60 g piihappo-geeliä, ja eluenttina käytetään kloroformin ja metanolin 20:1 seosta, jolloin saadaan 9,4 g (84%) cis-4-(4-kloorife-nyyli)—1—(2,4-dimetoksibentsyyli)-3-ftaali-imido-2-oksoatse-tidiinia värittöminä kiteinä. Kiteyttämällä uudelleen asetonin ja heksaanin seoksesta saadaan värittömiä prismoja. S.p.
178...180 °C.
Alkuaineanalyysi: ^ö^lCl^Os C(%) H(%) N(%)
Laskettu 65,46 4,44 5,87
Todettu 65,42 4,42 5,90 220 81085
Vertailuesimerkki 65 c i s-3-ben tsyy1ioks ikarboksamido-4-(4-kloor i fenyyli)- 1- (2,4-dimetoksibentsyyli)-2-oksoatsetidiini
Liuokseen, jossa on 4 g cis-4-(4-kloorifenyyli)-1-(2,4-di-metoksibentsyyli)-3-ftaali-imido-2-oksoatsetidiinia 50 ml: ssa metyleenikloridia, lisätään 0,89 ml metyylihydratsiinia. Seosta sekoitetaan 35...40 °C:ssa 17 tuntia, minkä jälkeen suodatetaan ja konsentroidaan suodos alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään etyyliasetaattia, minkä jälkeen sakka poisteaan suodattamalla. Saadaan noin 100 ml suodosta, joka uutetaan seoksella, jossa on 30 ml vettä ja 10 ml 10-pro-santtista kloorivetyhappoa. Uutos neutraloidaan natrlumvety-karbonaatin vesiliuoksella, uutetaan kahdesti metyleeniklo-ridilla ja natriumkloridilla kyllästetyllä vesiliuoksella. Pesu-uutos kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja liuotin haindutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 2,6 g jäännöstä, joka liuotetaan 30 mlraan metyleenikloridia, jonka jälkeen lisätään 5,5 ml propyleenioksidia samalla sekoittaen jäällä jäähdyttäen ja lisäten tiputtaen 2,3 g karbobentsoksikloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään heksaania, ja muodostuneet kiteet kootaan suodattamalla. Kiteet pestään isopropyylieet-terillä, jolloin saadaan 3,31 g (81%) cis-3-bentsyylioksi-karboksamido-4-(4-kloori fenyyli)-1-(2,4-dimetoksibentsyyli)- 2- oksaatset idi inia.
IR v^Brcm_1; 3325, 1759, 1688.
max PMR(CDC13, ppm) : 3.59, 3.77(2 x 3H, 2xs, 2 xOCHj), 4.70(lH,d,J*5Hz,C4-H), 5.20(lH,d.d, J* 5,9Hz,C3-H), 5.82(lH,d,J*9Hz,NH).
Vertailuesimerkki 66 c is-3-bentsyy1ioksikarboksamido-4-metyyli-2-okso-atsetidiini
II
221 81 085
Liuokseen, jossa on 2,15 g cis-3-bentsyylioksikarboksamido-l-(2* 4-dimetoksi-bentsyyli)-4-metyyli-2-oksoatsetidiinia 150 ml:ssa asetoni triiliä, lisätään 90...100 °C:ssa tiputtaen liuos, jossa on 2,42 g kaiiumpersulfaattia ja 1,46 g dika-liumvetyfosfaattia 75 ml:ssa vettä. Seosta keitetään samassa lämpötilassa 1,5 tuntia palautustislausta soveltaen, minkä jälkeen asetonitriili haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään etyyliasetaattia ja vettä, minkä jälkeen ravistetaan. Etyyliasetaattikerros erotetaan, pestään natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivataan sitten vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla pylväässä, jossa on 200 g piihappogeeliä ja käyttämällä eluenttina heksaanin ja etyyliasetaatin 1:2 seosta. Täten saadaan cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-metyyli-2-okso-atsetidiinia kiteinä. S.p. 168...169 °C.
ΛLkuaineanälyysi : C12H14N203 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 61,53 6,02 11,96
Todettu 61,36 6,05 11,65
Samalla tavoin valmistetaan cis-3-bentsyylioksikarboksamido- 4-(4-kloorifenyyli)-2-oksoatsetidiinia: IR vKBrciu”1* 3310,.3225, 1772, 1722 , 1684.
. . max PMR (dg-DMSO, ppm) : 4.85(2H,S,CH2), 7.74 (lH,d, J=9Hz , ojjjn), 8.55 (1H, br. β ,N1~H) , 6.90-7.50 (9H, aromaatt, protonit)..
Vertailuesimerkki 67 cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-4-metyyli-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeri
Suspensioon, jossa on 210 mg cis-3-bentsyylioksikarboks-amido-4-metyyli-2-oksoatsetidiinia 10 mlsssa etanolia, lisätään 210 mg 5-prosenttista palladioitua hiiltä, minkä jälkeen sekoitetaan vetyvirrassa tunnin ajan. Seos suodatetaan, ja suodos konsentroidaan, jolloin kiteytyy jäännös (S.p.
222 81085 LII...112 °C). Kiteisiin lisätään 1 ml vettä ja 1 ml tetra-hydrofuraania ja tämän jälkeen jäällä jäähdyttäen 382 g natriumvetykarbonaattia. Seokseen lisätään voimakkaasti sekoittaen 453 mg 2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-metoksi-iminoasetyyli kloridia. Saatua seosta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen 15 minuuttia ja huoneenlämmössä tunnin ajan, minkä jälkeen konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään vettä, ja sakka kootaan suodattamalla ja pestään vedellä, natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, eetterillä ja heksaanilla tässä järjestyksessä, jolloin saadaan 276 mg (84 %) cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4~tiatso-lyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metyyli-2-oksoatsetidii-nin syn-isomeeria kiteinä. S.p. 212...215 °C (hajoaa).
IR vKBrcra"’1: 3260, ΐΤίδ, 1670.
max PMR (dg-DMSO, ppm) : 1.16(3H,d,J*6Hz,C4-CH3), 3.90(3H, s,OCH3), 4.36(2H,s,C1CH2), 5.15(lH,d.d, J=5,9HZ,C3-H) , 7.40 (1H,S,^J^*) .
Samalla tavoin valmistetaan cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-t iatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-4-(4-kloorifenyyli)-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeria.
IR vKBrcm”1j 3250, 1740, 1652. max ' ' PMR (dg-DMSO, ppm) : 3.66 (3H,s,OCH3) , 4.30(2H,s, C1CH2), 4.96(lH,d,J=5Hz,C4-H), 5.39(1H, d.d,J»5,9Hz) , 5.82(1Η,β,γ) , 9.24(1H, d,J-9Hz,Q3-NH).
Vertailuesimerkki 68 cis-3-bentsyylioksikarboksamido-2-oksoatsetidi ini- 4-karboksyylihappo
Liuokseen, jossa on 1,4 g cis-3-bentsyylioksikarboksamido-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä 14 ml:ssa metanolia, lisätään tiputtaen ja jäällä jäähdyttäen liuos, jossa on 0,9 g kaliumkarbonaattia 9 ml:ssa vettä. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä tunnin ajan, minkä jälkeen meta-noli haihdutetaan. Jäljelle jäänyt vesiliuos pestään etyyli-
II
223 8108 5 asetaatilla ja neutraloidaan tämän jälkeen laimealla kloo-rivetyhapolla. Täten neutraloitu liuos uutetaan etyyliasetaatilla, ja uutos pestään natriumkloridin vesiliuoksella, minkä jälkeen kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin kiteytyy jäännös. Kiteisiin lisätään etyyliasetaattia, minkä jälkeen suodatetaan ja saadaan 1,1 g (84,6%) cis-3-bentsyylioksikar-boksamido-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihappoa, josta ase-tonitriilistä uudelleen kiteyttämällä saadaan kiteitä. S.p.
156...157 OC.
Alkuaineanalyysi: ^12^12^2^5 C(%) H(%) N(%) askettu 54,54 4,57 10,60
Todettu 54,55 4,45 10,77
Vertailuesimerkki 69 c i s-3-bentsyylioks ikarboksamido-4-(N,N-dimetyyli-karbamoyyli)-2-oksoatsetidiini
Liuokseen, jossa on 1,32 g cis-3-bentsyylioksikarboksamido-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihappoa kuivassa tetrahydro-furaanissa, lisätään 4 g disykloheksyylikarbodi-imidiä. Kymmenen minuuttia myöhemmin lisätään seokseen 0,5 ml di-. metyyliamiiniu 40-prosenttista vesiliuosta, minkä jälkeen sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia. Sakka poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään etyyliasetaattia ja natriumbikarbonaatin vesiliuosta, minkä jälkeen ravistetaan. Etyyliasetaatti-kerros erotetaan, pestään natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan liuotin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kromato-grafoimalla piihappogeeliä sisältävässä pylväässä, jolloin saadaan cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-(N,N-dimetyylikar-bamoyyli)-2-oksoatsetidiinia kiteinä.
IR vnujohcm"1s 3280, 1785, 1770, 1730, 1690, 1640. max PMR(d6-DMS0,# ppm) j 2.77, 2.80 (2 x 3H, 2xe, 2 xCHj), 4.53(lH,d,J*5Hz,C4-H), 5.36(lH,d.d,J=5, 9Hz,C3-H).
224 81085
Vertailuesimerkki 70 cis-3-(2- ( 2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoks.i-imino-asetamido)-4-(N,N-dimetyylikarbamoyyli)-2-oksoatsetidi ini
Liuokseen, jossa on 291 mg cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-(N,N-dimetyylikarbamoyyli)-2-oksoatsetidiinia 10 ml:ssa metanolia, lisätään 291 mg 5-prosenttista palladioitua hiiltä, minkä jälkeen pelkistetään katalyyttisesti huoneenlämmössä ja ilman paineeessa. Reaktioseos suodatetaan kahden tunnin kuluttua, ja suodos konsentroidaan, jolloin saadaan 141 mg (90%) cis-3-amino-4-(N,N-dimetyylikarbamoyyli)-2-oksoatsetidiinia värittöminä kiteinä. Tämä yhdiste saatetaan reagoimaan vertaiiuesimerkissä 34 selitetyllä tavalla 2—(2— kloor iasetamido-4-t iatsolyyli)-(Z)-2-metoksi-iminoasetyyli kloridin kanssa, jolloin saadaan cis-3-(2- (2-klooriaseta-mido-4-tia tsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(N,N-dime-tyylikarbamoyyli)-2-oksoatsetidiinia kiteinä. S.p. 150...165 °C.
Nujoii IR cm“l; 3200, 1760, 1640 max
Vertailuesimerkki 71 cis-3-(2-tienyyliasetamido)-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteri
Jeokseen, jossa on 288 mg cis-3-amino-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylinapon metyyliesteriä, 10 ml tetrahydrofuraania ja 5 ml 1 N natriumvetykarbonaattia, ja jota on aikaisemmin sekoitettu jäällä jäähdyttäen, lisätään tiputtaen liuos, jossa on 0,32 ml 2-tienyyliasetyylikloridia 10 mlsssa tetra-nyarofuraania. Tätä seosta sekoitetaan 10 minuuttia, minkä jälkeen siihen lisätään 100 ml etyyliasetaattia ja 20 ml natriumkloridillä kyllästettyä vesiliuosta, minkä jälkeen sekoitetaan ja erotetaan orgaaninen kerros. Vesikerros uutetaan 30 ml:lla etyyliasetaattia, ja uutos yhdistetään 225 81085 orgaaniseen kerrokseen. Koko orgaaninen kerros pestään nat-riumkloridin kyllästyneellä vesiliuoksella (20 m x 3), kuivataan ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 4 ml etyyliasetaatin ja heksaanin 1:2 sekaliuosta, ja muodostuneet kiteet kootaan suodattamalla ja kuivataan, jolloin saadaan 430 mg (80%) cis-3-(2-tienyyliasetamido)-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä. S.p.
133...136 °C.
Alkuaineanalyysi: C^2^12N2®4^ C(%) H(%) N(%)
Laskettu 49,43 4,15 10,48
Todettu 49,00 4,37 10,20
Vertailuesimerkki 72 cis-3-(lH-tetratsol-l-yyliasetamido)-2-oksoatsetidi ini-4-karboksyylihapon metyyliesteri
Seokseen, jossa on 288 mg cis-3-amino-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä, 4 ml propyleenioksidia ja 3 ml N,N-dimetyyliasetamidia, ja jota on aikaisemmin sekoitettu jäähdyttäen, lisätään tiputtaen 400 mg 1 H-tetratsol-1-y/liasetyylikloridia, minkä jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia. Seokseen lisätään 50 ml etyylieetteriä, minkä jälkeen sekoitetaan ja jäähdytetään -30 °C:ssa, ja yläkerros poistetaan dekantoimalla. Alakerrokseen kohdistetaan edellä selitetty käsittely kahdesti, minkä jälkeen lisätään 10 ml asetonia. Saatu liuos kehitetään ja puhdistetaan kromatografoi-malla pylväässä, jossa on 40 g piihappogeeliä (3 x 10 cm), ja käyttämällä eluenttina asetonin ja metyleenikloridin 1:1 seosta. Kuivaamalla saadaan 403 mg (84%) cis-3-(lH-tetrat-sol-1-yyliasetamido)-2-oksoatset idi ini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä.
Alkuaineanalyysi: CgH^o^6°4·2/3CH3COCH3 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 41,00 4,82 28,69
Todettu 41,16 5,08 28,65
Vertailuesimerkki 73 226 81 085 cis-3-(1-etyyli-l,4-dihydro-7-metyyli-4-okso-l,8-naftyr idin-3-yyli-karbonyyliamino)-2-oksoatsetidi ini-4-karboksyylihapon metyyliesteri
Seokseen, jossa on 696,7 mg nalidiksihappoa ja 10 ml mety-leenikloridia, ja jota on aikaisemmin sekoitettu huoneenlämmössä, lisätään 2 ml tionyylikloridia, minkä jälkeen sekoitetaan tunnin ajan. Reaktioseos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, ja jäännös liuotetaan 5 ml saan N,N-dimetyyliasetamidia. Toisaalta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen seosta, jossa on 288 mg cis-3-amino-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä, 6 ml propyleenioksidia ja 3 ml N,N-dimetyyliasetamidia, ja lisätään reaktioseokseen 5 ml edellä valmistettua Ν,Ν-dimetyyliasetamidiliuosta, minkä jälkeen sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia. Sakka poistetaan imusuodattamalla, ja suodokseen lisätään seos, jossa on 100 ml etyyliasetaattia ja 200 ml vettä, minkä jälkeen ravistetaan. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään natriumklo-ridillä kyllästetyllä vesiliuoksella (50 ml x 3), kuivataan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla piihappogeeliä sisältävässä pylväässä, jolloin saadaan cis-3-(1-etyyli-l,4-dihydro-7-me-tyyli-4-ckso-l,8-naftyridin-3-yyli-karbonyyliamino)-2-okso-atsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä. S.p. 223... 224 °C.
KBr IR J cm-1; 3400, 1780, 1765, 1745 max
Vertailuesimerkki 74 cis-3-(2-klooriasetyylioksi-2-£enyyliasetamido)-2-oksoatsetidi ini-4-karboksyylihapon metyyliester i
Liuokseen, jossa on 288 mg cis-3-amino-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä 2 mlsssa N,N-dimetyyliase-tamidia, jota ennalta on sekoitettu jäällä jäähdyttäen, lisätään 534 mg mantelihiilihapon anhydridiä, minkä jälkeen sekoitetaan huoneenlämmössä 30 minuuttia. Seosta sekoitetaan
II
227 81 085 jäällä jäähdyttäen, minkä jälkeen siihen lisätään tiputtaen 1,05 ml klooriasetyylikloridia, minkä jälkeen sekoitetaan huoneenlämmössä 3 tuntia. Reaktioseokseen lisätään 100 ml etyyliasetaattia ja 20 ml 1 N HCl:a, minkä jälkeen ravistetaan ja sitten orgaaninen kerros erotetaan. Tämä orgaaninen kerros pestään natriumkloridillä kyllästetyllä vesiliuoksella (30 ml x 3), 20 ml:lla 1 N NaHCC>3-vesiliuosta, ja nat-riumkloridin kyllästyneellä vesiliuoksella (30 ml x 3) tässä järjestyksessä, minkä jälkeen kuivataan, ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kromato-grafoimalla pi ihappogeeliä sisältävässä pylväässä, jolloin saadaan cis-3-(2-klooriasetyylioksi-2-fenyyliasetamido)-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä.
KBr IK cm-1; 3300, 1760, 1695, 1530, 1220, 1160 max 740, 700
Vertai luesimerkki 75 cis-3-(D-2-sulfo-2-fenyyliasetamido)-2-oksoatsetidi ini-4-karboksyylihapon metyyliesterin natriumsuola
Seokseen, jossa on 288 mg cis-3-amino-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä, 1 ml tetrahydrofuraania, 2 ml vettä ja 15 ml 1 N-NaHCOgrn vesiliuosta, jota sekoitetaan ennalta jäällä jäähdyttäen, lisätään tiputtaen 469 ml D-sulfofenyyliasetyylikloridia, minkä jälkeen sekoitetaan 10 minuuttia jäällä jäähdyttäen ja sitten huoneenlämmössä tunnin ajan. Reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa, ja jäänös liuotetaan 5 ml:aan vettä. Vesiliuos kromatogra-foidaan Amberlite XAD-II-pylväässä, ja tämän jälkeen Sepha-dex LH-20-pylväässä liuoksen puhdistamiseksi, minkä jälkeen lyofiloidaan ja saadaan cis-3-(D-2-sulfo-2-fenyyliasetamido) -2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesterin natriumsuolaa.
Alkuaineanalyysi: Cl3H13N2Na07S.3/2H20 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 39,90 4,12 7,16
Todettu 39,78 4,48 7,29 228 81 085
Vertailuesimerkki 76 cis-3-(2-bentsyylioksikarbonyyli-2-fenyyliasetamido)-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteri
Sekoitetaan huoneenlämmössä 16 tuntia 2,7 g fenyyli-maloni-hapon monobentsyyliesteriä ja 5 ml tionyylikloridia, minkä jälkeen konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään metyleenikloridia kokonaistilavuuteen 10 ml. Toisaalta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen 288 mg cis-3-amino-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteriä, 0,42 ml trietyyliamiinia ja 10 ml metyleenikloridia, ja tähän seokseen lisätään tiputtaen 3 ml edellä valmistettua metyleeniklor idiseosta, minkä jälkeen sekoitetaan 3 tuntia. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 200 ml etyyliasetaattia ja 30 ml vettä, minkä jälkeen ravistetaan ja erotetaan orgaaninen kerros. Tämä orgaaninen kerros pestään natriumkloridilla kyllästetyllä vesiliuoksella (30 ml x 3), 20 ml:lla 1 N HCl:a ja natriumkloridilla kyllästetyllä vesiliuoksella (20 ml x 2), minkä jälkeen kuivataan ja haihdutetaan liuotin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla piihappogeeliä sisältävässä pylväässä ja käyttämällä eluenttina etyyliasetaatin ja metylee-nikloridin 1:1 seosta, jolloin saadaan cis-3-(2-bentsyyliok-s ikarbonyyli-2-fenyyliasetamido)-2-oksoatsetidiini-4-karbok-syylihapon metyyliesteriä.
KBr IR >) cm" 1; 3300, 1780, 1740, 1690, 1530, 1270, max 1210, 1160
Vertailuesimerkki 77 cis-3-(2-syanoasetamido)-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesteri
Vertailuesimerkissa 3 selitetyllä tavalla valmistetaan 400 mgrsta cis-3-bentsyylioksikarboksamido-2-oksoatsetidiini- li 229 81085 4-karboksyylihapon metyyliesteriä 3-aminoyhdistettä, joka liuotetaan 15 ml:aan tetrahydrofuraania. Liuokseen lisätään 120 mg syanoetikkahappoa, minkä jälkeen sekoitetaan jäällä jäähdyttäen. Seokseen lisätään 290 mg disykloheksyylikar-bodi-imidiä, minkä jälkeen sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia. Reaktioseos suodatetaan ja suodos konsentroidaan. Jäännökseen lisätään 30 ml etyyliasetaattia, minkä jälkeen jälleen suodatetaan, ja suodos konsentroidaan. Konsentraatti puhdistetaan kromatografoimalla pylväässä, jossa on 20 g piihappogeeliä, ja eluoimalla etyyliasetaatilla, jolloin saadaan cis-3-(2-syanoasetamido)-2-oksoatsetidi ini-4-karboksyylihapon metyyliester iä.
IR vKBrcm-1: 3300, 2250, 1758, 1680 max PMR(dg-DMSO, ppm) : 3.60 (2H, s,CH2) , 3.67 (3H, s ,CH3) , 4,39(lH,d,J=6Hz,C4-H) , 5.28 (lH,d.d, J*=6 , 9Hz,C3-H).
Vertailuesimerkki 78 cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon p-nitrobent-syyliesterin syn-isomeeri
Suspensioon, jossa on 808 mg cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyii)- 2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihapon metyyliesterin syn-isomeeria 40 ml:ssa metanolia, lisätään tiputtaen ja jäällä jäähdyttäen liuos, jossa on 552 mg kaliumkarbonaattia 12 ml:ssa vettä. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä tunnin ajan. Reaktioseokseen lisätään S ml 1 N HCl:a, minkä jälkeen metanoli haihdutetaan. Jäljelle jäänyt vesiseos pestään etyyliasetaatilla, ja sen pH säädetään laimealla kloorivetyhapolla arvoon 2, minkä jälkeen uutetaan etyyliasetaatin ja tetrahydrofuraanin 1:2 seoksella. Uutos pestään natriumkloridilla kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, ja jäännös suspendoidaan seokseen, jossa on 40 ml metyleenikloridia ja 10 ml tetrahydrofuraania. Suspensioon, jota sekoitetaan 230 81085 huoneenlämmössä, lisätään 1,0 ml pyridiiniä, minkä jälkeen 30 minuutin kuluessa tiputtaen lisätään liuos, jossa on 864 mg p-nitrobentsyylikloroformiaattia 4 ml:ssa metyleeniklo-ridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 30 minuuttia, minkä jälkeen pestään vedellä, laimealla kloorivetyhapolla, natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella vuoron perään, minkä jälkeen kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan liuotin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografoi-malla pylväässä, jossa on 100 g piihappogeeliä, ja eluentti-na käytetään etyyliastaattia, jolloin saadaan cis-3-(2-(2-kloor iasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidi ini-4-karboksyylihapon p-nitrobentsyyliester in syn-isomeeria kiteinä. S.p, 231...236 °C (hajoaa).
IR vKBrcm”1: 3250, 1760, 1750, 1670, 1550, max 1510.
PMR (dg-DMSO, ppm) : 3.83( 3H, S ,N0CH^) , 4.33(2H,s, C1CH2), 4.58(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.25(2H, s,OCH2Ar), 5.48(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7.31 (1H, 8,^) , 7.66 (2H,d,J=9Hz,ArH) , 8.17(2H,d,J=9Hz,ArH), 8.77(1H, leveä s,
Nj^-H) , 9.56(lH,d,J*9Hz,C3-NH) , 12.8?(1H, lev. s,C1CH2CONH) .
Vertailuesimerkki 79 etyyli-2-klooriasetamido-4-tiatsolyyliglyoksilaatti
Liuotetaan seokseen, jossa on 510 ml dioksaania ja 42,6 ml etikkahappoa, 53,2 g etyyli-2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli-asetaattia, minkä jälkeen lisätään 28,3 g seleenidioksidia ja sekoitetaan seota lämmittäen 110...115 °C 4 tuntia. Seoksen jäähdyttyä muodostunut musta sakka poistetaan ja täten saatu liuos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 3 Iraan etyyliasetaattia ja pestään kahdesti natriumvetykarbonatin vesiliuoksella ja sitten kahdesti vedellä. Liuos kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja konsentroidaan 1 l:n tilavuuteen. Konsentraattia keitetään palautustislausta soveltaen sakan saattamiseksi liuke-
II
231 81085 nemaan, minkä jälkeen lisätään 800 ml heksaania ja jäähdytetään liuos, jolloin saadaan etyyli-2-klooriasetamido-4-tiat-solyyliglyoksilaattia keltaisina neulasina, jotka etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta uudelleen kiteytettyinä sulavat 178...180 °C:ssa.
KRr — 1 IR max : 3220' 3000' 1740' 1710' 1680' 155°* PMR (dg-DMSO, ppm): 1.31(3H,t,CH2CH3) 4.35(2H,q, CH2CH3) ., 4.40 (2H,s,ClCHj) , 8.49(111,3,^).
AlKuaineanalyysfT C9H9C1N204S
C(%) H(%) N (%)
Laskettu 39.07 3.28 10.12
Todettu 39.16 3.21 10.13
Vertailuesimerkki 80 2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli-glyoksyylihappo
Suspendoidaan 646 mitään etanolia 35 g etyyli-2-klooriaseta-mido-4-tiatsolyyliglyoksilaattia ja lisätään tiputtaen jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 250 ml 1 N natriumhydroksidin vesiliuosta. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä tunnin ajan, minkä jälkeen se konsentroidaan alennetussa paineessa 200 ml:n tilavuuteen. Konsentraattiin lisätään 200 ml vettä, _· minkä jälkeen se pestään 400 mlslla etyyliasetaattia. Pois tetaan väri konsentraatista aktiivihiilen avulla, minkä jälkeen pH säädetään 10-prosenttisella kloorivetyhapolla arvoon 1,5, jolloin erottuu vaaleankeltaisia kiteitä. Kiteet kootaan suodattamalla, pestään vedellä ja heksaanilla tässä järjestyksessä ja kuivataan, jolloin saadaan 2-klooriaseta-mido-4-tiatsolyyli-glyoksyylihappoa. Etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta uudelleen kiteyttämällä saadaan vaaleankeltaisia prismoja. S.p. 205...210 °C (hajoaa).
IR vKBrcm_1s 3450, 3200, 1730-1690, 1680, 1560.
max · cu PMR (d6-DMSO, ppm) : 4.29(2H,S,C1CH2) , 8.30 (1H, s, .
Alkuaineanalyysi: C^H^ClNjO^S
C(%) H(%) N(%)
Laskettu 33.81 2.03 11.27
Todettu *33.94 2.04 11.2 3 232 810 85
Vertailuesimerkki 81 N-metoksikarbonyylimetyylioksi ftaali-imidi
Lisätään 50 raitaan kuivaa N,N-dimetyyliformamidia 10 g N-hydroksiftaali-imidiä ja 9,38 g metyylibroiniasetaattia, minkä jälkeen lisätään 8,5 g kaliumkarbonaattia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2 vuorokautta, minkä jälkeen se kaadetaan 400 ml:aan vettä. Muodostunut kiteinen sakka otetaan talteen suodattamalla, pestään vedellä, heksaanilla ja eetterillä tässä järjestyksessä, jolloin saadaan N-metoksi-karbonyylimetyylioksiftaali-imidia värittöminä neulasina.
S.p. 137...142 °C.
JR 1790, 1760, 1730.
mäx PMR(d, -DMSO, ppm) : 3.71 (3H,s,COOCH„) , 4.8(2H,s, N0CH2), 7.77 (4H,s,aromaatt. protonit,
Samalla tavoin valmistetaan N-(p-nitrobentsyylioksikarbonyy-1imetyylioksi)-ftaali-imidiä. S.p. 158...160 °C.
IR vKBrcra_1: 1785, 1760, 1730.
max ' ' PMR (dg-DMSO, ppm): 4.94 (2H,s ,NOCH2) , 5.32 (2H, S,COOCH2) .
Alkuaineanalyysi: C17H12N2°7 C(«) H (%) N («)
Laskettu 57.31 3.40 7.86
Todettu 57.22 3.32 7.93
Vertailuesimerkki 82 O-metoks ikarbonyylimetyylihydroksyyliami ini
Liuotetaan 60 ml:aan metyleenikloridia 3,5 g N-metoksikarbo-nyylimetyylioksiftaali-imidia, ja jäällä jäähdyttäen ja sekoitaen lisätään 745 mg hydratsiinihydraattia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia, minkä jälkeen lisätään vielä 149 mg hydratsiinihydraattia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia, minkä jälkeen muodostunut kiteinen sakka poistetaan 233 81085 suodattamalla. Suodos pestään 15 ml:lla ammoniakin laimeaa vesiliuosta ja sitten 15 ml:lla vettä. Liuos kuivataan vedettömän natriumsulfatin avulla ja liuotin poistetaan tislaamalla. Jäännökseen lisätään 10 ml eetteriä, ja sakka poistetaan suodattamalla. Suodos konsentroidaan, jolloin saadaan O-metoksikarbonyylimetyylihydroksyyliamiinia vaaleankeltaisena öljynä.
IR v'P^cm"1: 3320, 2950, 1740 max (CDC13 +d6-DMS0, ppm) : 3.73 (3H, s ,CH3) , 4.2(2H,s, CH2), 6.07(2H,br.s,NH2)
Samalla tavoin valmistetaan 0-(p-nitrobentsyylioksikarbonyy-1imetyyli)-hydroksyyliami inia. puhdas IR 0 cm-1; 3325, 1760, 1720, 1600 max PMR(CDC13, ppm): 4,33(2H,s,NOCH2).
Vertai luesimerkki 83 2- (2-kloor Lasetamido-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-metoks i- karbonyylimetyylioksi-iminoet ikkahappo
Seokseen, jossa on 20 ml vettä ja 12 ml tetrahydrofuraania, liuotetaan 1,0 g esimerkin 80 mukaan valmistettua 2-kloori-asetamido-4-tiatsolyyli-glyoksyylihappoa, ja lisätään jäällä jäähdyttäen 465 mg O-metoksikarbonyylimetyylihydroksyyli-amiinia. Seoksen pH säädetään lisäämällä 1 N natriumhydrok-. . sidin vesiliuosta arvoon 5, ja sekoitetaan huoneenlämmössä 20 tuntia. Seoksen pH säädetään natriumvetykarbonaatin vesi-liuoksella arvoon 7, ja seos pestään kahdesti 15 ml:n suuruisilla etyyliasetaattipanoksilla. Vesikerros erotetaan ja sen pH säädetään 2 N HCl:lla arvoon 2, ja muodostunut kiteinen sakka erotetaan suodattamalla ja pestään vedellä, heksaanilla ja eetterillä tässä järjestyksessä. Täten saadaan 2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-metoksi-karbonyylimetyylioksi-iminoetikkahappoa värittöminä kiteinä. S.p. 177...179 °C (hajoaa).
234 81085 IR v^Brcm”^: 3200, 1750, 1725, 1690.
max PMR(dg-DMSO, ppm)s 3.69(3H,s,COOCH3), 4.39(2H,s, C1CH2), 4.71(2H,s,NOCH2) , 7.41 (ΙΗ,β,^) , 12.7 (1H,lev. S,NH) .
Edellä selitetyllä tavalla valmistetaan 2-(2-klooriaseta-mido-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-metyylioksi-imino)-etikkahappoa. S.p. 168...170 °C (hajoaa).
IR 3200, 1760, 1710-1680, 1520.
ITlcIX
PMR (dg-DMSO,. ppm) : 4.34 (2H,s,C1CH2) , 4.84(2H,s, NOCH2), 5.33(2H,sfCOOCH2) , 7.4 8 (1H, s ,SyJ) .
Alkuaineanalyysi: C16H13C1N4°8S
C(%) H (%) N (%)
Laskettu 42.06 2.87 12.27
Todettu 41.95 2.86 12.30
Vertailuesinerkki 84 2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-metoksi-karbonyylimetyylioksi-iminoasetyylikloridin hydrokloridi 20 ml:aan metyleenikloridia suspendoidaan 310 mg 2- (2-kloo-r iasetamido-4-t ia tsolyyli)-(Z)-2-metoksi-karbonyylimetyyli-oksi-iminoetikkahappoa, ja lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 602 mg fosforipentakloridia. Seosta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen tunnin ajan ja huoneenlämmössä 30 minuuttia, minkä jälkeen jäällä jäähdyttäen lisätään 30 ml heksaa-nia. Muodostuneet kiteet kootaan suodattamalla ja pestään heksaanilla, jolloin saadaan 910 mg 2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-metoksi-karbonyylimetyylioksi-iminoase-tyylikloridin hydrokloridia. S.p. 77...80 °C.
KBr IR ^ cm"1; 3000, 1775, 1740, 1695 max
Alkuaineanalyysi; C^o119cl2li3(^5^ *HC1 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 30,74 2,58 10,76
Todettu 30,69 2,46 10,89 li 235 81085
Samalla tavoin valmistetaan 2-(2-klooriasetamido-4-tiatso-lyyli)-(Z)-2-(p-nitrobentsyylioksikarbonyylimetyyioksi-imi-no)-asetyyli-kloridin hydrokloridia. S.p. 158...161 °C.
. KBr IR V cm-1; 2940, 1780, 1740, 1680 max
Alkuaineanalyysi : C16H12CI2N4O7S .HC1 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 37,55 2,56 10,59
Todettu 37,61 2,65 10,87
Vertailuesimerkki 85 metyyli-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksikarbonyylimetyylioksi-iminoasetamido)-2-oksoatse-tidiini-4-karboksylaatin syn-isomeeri
Seokseen, jossa on 5 ml tetrahydrofuraania ja 5 ml vettä, liuotetaan 280 mg metyyli-cis-3-amino-2-oksoatsetidiini-4-karboksylaattia ja lisätään 773 mg natriumvetykarbonaat-tia. Tämän jälkeen lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 910 mg 2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-me-toksikarbonyyli-metyylioksi-iminoasetyylikloridin hydrokloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia. Reaktio-seokseen lisätään vettä, ja muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla ja pestään vedellä, heksaanilla ja eetterillä tässä järjestyksessä, jolloin saadaan metyyli-cis-3-(2-(2-kloor iasetamido-4-t iatsolyyli)-2-metoks ikarbonyylimetyy-1ioksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidi ini-4-karboksylaatin syn-isomeeria. S.p. 260...265 °C (hajoaa) KBr IR v> cm-1; 3290, 2950, 1780-1730, 1685,1660 max
Alkuaineanalyysi: C
C(%) H(%) N(%)
Laskettu 39,01 3,49 15,17
Todettu 39,00 3,58 15,06
Samalla tavoin valmistetaan cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-(p-nitrobentsyylioksikarbonyylimetyyli-oksi- 236 81 085 imino) -asetamido) -4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeria. S.p. 270...275 °C (hajoaa).
KBr IR cm“l; 3250, 1760, 1740, 1700, 1675 max
Alkuaineanalyysi: C2iHi9ClNgOios C(%) H( % ) N(%)
Laskettu 43,27 3,29 14,42
Todettu 42,85 3,38 14,27
Vertailuesimerkki 86 p-nitrobentsyyli-<k-bromiisobutyraatti
Liuotetaan 250 ml:aan kuivaa eetteriä 15,3 g p-nitrobent-syylialkoholia, minkä jälkeen jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään 8,90 ml pyridiiniä. Tämän jälkeen lisätään tiputtaen 50 minuutin kuluessa 25,3 g -bromiisobutyryyli-bromidia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 5 tuntia, muodostunut kiteinen sakka erotetaan suodattamalla ja pestään eetterillä. Suodos ja pesunesteet yhdistetään ja lisätään 150 ml etyyliasetaattia. Seos pestään laimealla kloorivety-hapolla, vedellä, natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä, ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, ja jäännös kromatografoidaan pylväässä, jossa on 600 g pii-happogeeliä. Eluenttina käytetään kloroformin ja n-heksaa-nin 1:1 seosta, jolloin saadaan 29,6 g p-nitrobentsyyli-Of-bromiisobutyraattia keltaisena öljynä. Tämä yhdiste jähmettyy ollessaan levossa ja sitä jäähdytettäessä, neste IR v cm A: 1735, 1520, 1345, 1150.
max FMHCDC13, ppm) : 1.96 (6H, s, 2 x CH3) , 5.27 (2H, S ,COOCH2) , 7.49, 8.13(2 x2H, 2 xd, aromaattiset protonit). Vertailuesimerkki 87 N-(1-metyyli-1-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyyli-oksi )-ftaali-imidi 237 81085
Liuotetaan 75 mlsaan kuivaa NfN-dimetyyliformamidia 14,7 g N-hydroksiftaali-imidiä ja 27,2 g p-nitrobentsyyli- -bromi-isobutyraattia, minkä jälkeen lisätään 12,4 g kaliumkarbonaattia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä tunnin ajan. Sekoittaminen vaikeutuu saostuvan oranssinvärisen kiinteän aineen takia, ja tästä syystä lisätään 75 ml kuivaa N,N-di-metyyliformamidia. Sekoitetaan 24 tuntia huoneenlämmössä, minkä jälkeen reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa noin puoleen sen alkuperäisestä tilavuudesta, ja konsentraatti pannaan jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 700 ml:aan vettä. Seosta sekoitetaan edelleen 30 minuuttia, minkä jälkeen muodostunut kiinteä sakka otetaan talteen suodattamalla ja pestään vedellä. Kiteet liuotetaan 500 raitaan metyleenikloridia, pestään vedellä ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Kiinteä jäte pestään eetterin ja petrolieetterin 1:1 seoksella ja pienellä eetterimäärällä tässä järjestyksessä, jolloin saadaan 27,0 g N-(l-metyyli-l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyy-lioksi)-ftaali-imidia värittöminä kiteinä.
S.p. 145...145 °C.
IR vKBrcm’^: 1790, 1740, 1725, 1520, 1345.
m cix PMR (dg-DMSO, ppm) : 1.61 (6H,s,2 xCHj) , 5.28(2H,s, NOCH2), 7.59, 8.10 (2 x 2H, 2 x d,-£)-N02) , 7.75 (4H,s, φφ, ) .
Alkuaineanalyysi: C19H16N2°7 C(%) H (%) N (% )
Laskettu 59.38 4.20 7.29
Todettu 59.14 4.27 7.26
Vertailuesimerkki 88 0- (l-metyyli-l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyyli)-hydroksyyliamiini 80 ml:aan metyleenikloridia liuotetaan 7,68 g N-(1-metyyli- 1- (p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyylioksi)-ftaali-imidia 238 81 0 85 ja jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään 0,97 ml hydrat-siinihydraattia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tunti-a, minkä jälkeen lisätään vielä 0,97 ml hydratsiinihydraat-tia. Seosta sekoitetaan 3 tuntia, minkä jälkeen muodostunut kiteinen sakka erotetaan suodattamalla ja pestään metylee-nikloridillä. Suodos ja pesunesteet yhdistetään ja pestään edelleen ammoniakin laimealla vesiliuoksella tässä järjestyksessä ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, ja jäännös kromatografoidaan pylväässä, jossa on 300 g piihappogeeliä. Eluentina käytetään etyyliasetaatin ja heksaanin 1:1 liuosta, jolloin saadaan 4,58 g O-(1-metyyli- 1- (p-nitrobentsyylioks ikarbonyyli)-etyyli)-hydroksyyliami i-nia keltaisena öljynä. Tämä yhdiste jähmettyy jäähtyessään.
IR vKBrcm""1: 3310, 3250, 2980, 2930, 1740, 1535, max liitti 1350.
PMR(CDC13, ppm) : 1.46 (6H, s, 2 x CH3) , 5.26 (2H,s,COOCH2) , 5.33 (2H,br.s,NH2) , 7.48, 8.17(2 x2H, 2 xd, aromaattiset protonit).
Vertailuesimerkki 89 2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-(l-metyyli-l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyylioksi-imino)-etikka- happo
Seokseen, jossa on 30 ml vettä ja 18 ml tetrahydrofuraania, liuotetaan 1,49 g 2-klooriasetamido-4-tiatsolyyliglyoksyyli-happoa ja jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään 1,83 g O-(1-metyyli-1-(p-nitrobentsyylioks ikarbonyyli)-etyyli-hydroksyyliamiinia. Seoksen pH säädetään natriumhydroksidin 1 N vesiliuoksella arvoon 5,0, minkä jälkeen sekoitetaan huoneenlämmössä 12 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseoksen pH säädetään natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella arvoon 7,0 ja tetrahydrofuraani poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Jäljellä oleva vesiliuos pestään eetterillä, pH säädetään laimealla kloorivetyhapolla arvoon 2 ja seos uutetaan etyyliasetaatilla. Uutos pestään natriumkloridin vesi- 239 81 085 liuoksella ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan eetteriin ja kaadetaan sen kaksinkertaiseen tilavuuteen petrolieetteriä. Muodostunut jauhemainen sakka kootaan suodattamalla, jolloin saadaan 2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-(1-metyyli- 1- (p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyylioksi-imino)-etikka-happoa.
1R v^cm"1: 1740, 1695, 1540, 1520, 1345.
max PMR(CDC13, ppm) : 1.61 (6H,S,2 x CH-j) , 4.29(2H,S, C1CH2) , 5.23(2H,s,NOCH2) , 7.26 (1H, s, , 7.43, 8.05(2 x2H, 2 xd, arom. Drotonit)
Vertailuesimerkki 90 2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-(1-metyyli-1-(p-ni trobentsyylioks ikarbonyyli)-etyylioksi-imino)-asetyylikloridin hydrokloridi liuotetaan 15 ml saan metyleenikloridia 1,445 g 2-(2-kloori-asetamido-4-1ia tsolyyli)-(Z)-2-(1-metyyli-l-(p-nitrobentsyy-11oksikarbony/1 i) -etyylioksi-imino) -et ikkahappoa ja jäällä : jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään 686 mg fosforipentakiori- dia. Seosta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen 30 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 4,5 ml heksaania. Muodostunut kitei-nen sakka kootaan suodattamalla ja pestään heksaanilla, jolloin saadaan 2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-(i-metyyli-l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyylioksi-lsiino)-asetyylikloridin hydrokloridia. S.p. 79...82 °C.
KBr IR v> cm"1? 2998, 1775, 1735, 1715, 1565, 1520, ... max 1340, 1140
Alkuaineanalyysi: C18H17C13N4°7S
C(%) H(%) N(%)
Laskettu 40,05 3,17 10,38
Todettu 39,80 3,31 10,30
Vertailuesimerkki 91 240 81085 cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli- l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyylioksi-imino)-asetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeri
Suspendoidaan 20 ml:aan etanolia 417 mg vertailuesimerkin 2 mukaan valmistettua metyyli-cis-3-bentsyylioksikarboksamido- 2-oksoatsetidiini-4-karboksylaattia ja lisätään 200 mg 5-prosenttista palladioitua hiiltä. Seosta sekoitetaan vety-kaasussa huoneenlämmössä 30 minuuttia, minkä jälkeen katalysaattori poistetaan suodattamalla. Suodos konsentroidaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 15 ml vettä ja 15 ml tetrahydrofuraania. Tämän jälkeen lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 336 mg natriumve-tykarbonaattia ja 972 mg 2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyy-li)-(Z)-2-(l-metyyli-l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyylioksi-imino)-asetyylikloridin hydrokloridia. Sekoitetaan 30 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseos uutetaan etyyliasetaatin ja tetrahydrofuraanin seoksella. Uutos pestään natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, ja kiinteä jäännös pestään eetterin ja etyyliasetaatin 5:1 seoksella ja eetterillä tässä järjestyksessä, jolloin saadaan cis-3-(2- (2-kloori-asetamido-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli- l-(p-nitrobentsyyli-oks ikarbonyyli)-etyylioksi-imino)-asetamido)-4-metoksikarbo-nyyli-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeria värittöminä kiteinä. S.p. 198...202 °C (hajoaa).
IR v KBrcm’1: 3360, 1770, 1745, 1690, 1525, 1350.
' max PMR (dg-DMSO, ppm) : 1.52 (6H, s, 2 x CH3) , 3.63(3H,s, COOCH3), 4.34(2H,S,C1CH2), 4.47(lH,d, J=6Hz,C4-H), 5.29(2H,8,COOCH2), 5.48 (lH,d.d,J»6,9Hz,C3-H) , 7.2 3 (1H, S , ^) .
Vertailuesimerkki 92 241 81085 metyyli-2- (2-amino-4-1iatsolyyli) — (Z)-2-hydroksi-iminoasetaatti
Liuotetaan 50 ml saan metyleenikloridia 19 g metyyli-2-hydroksi-iminoasetaattia ja jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään tiputtaen 19,6 g sulfuryylikloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 3 vuorokautta, minkä jälkeen metylee-nikloridi poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 200 ml:aan eetteriä ja pestään seitsemän kertaa 100 ml:n suuruisilla vesimäärillä. Eetterikerros kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 20,2 g metyyli-4-kloori-2-hydroksi-iminoasetaattia vaaleankeltaisena öljynä .
?MR(CDC13, ppm) : 2.65 (lH,]ev.s ,N-0H) , 3.90(3H,s, COOCH-j), 4.57(2H,s,C1CH2) .
Tämä yhdiste liuotetaan 200 mlsaan veden ja tetrahydrofu-raanin 1:1 seosta, ja lisätään jäällä jäähdyttäen 16,96 g tiokarbamidia ja 49,27 g natriumasetaattia x 3 H2O. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä yli yön. Tämän jälkeen reaktio-seoksen pH säädetään natriumvetykarbonaatilla arvoon 7,0 ja kyllästetään natriumkloridillä, jolloin orgaaninen kerros erottuu. Vesikerros uutetaan tetrahydrofuraanilla, ja tämä tetrahydrofuraaniuutos ja edellä saatu orgaaninen kerros yhdistetään, pestään kahdesti natriumkloridillä kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan vedettömän natriumsulfaa-tin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla ja öljymäinen jäännös kiteytetään 100 ml:sta eetteriä. Reak-tioseoksen oltua levossa yli yön kootaan kiteet suodattamalla ja pestään perusteellisesti vedellä. Muodostuneet kiteet liuotetaan etyyliasetaatin ja metanolin 5:1 seokseen ja konsentroidaan, kunnes kiteinen sakka alkaa muodostua. Konsentraatin annetaan olla levossa yli yön, minkä jälkeen muodostunut kiteinen sakka kootaan suodattamalla ja kuivataan, jolloin saadaan metyyli-2- (2-amino-4-tiatsolyyli)- 2« 81085 (Z)-2-hydroksi-iminoasetaattia vaaleankeltaisina rakeina. S.p. 191...192 °C (hajoaa).
IR v^V1; 3430, 3300, 3220, 3130, 1730, 1620.
max c u PMR(dg-DMSO, ppm) t 3.80(3H,s,COOCH3), 6.87(1H,S, ^) , 7.17(2H,fev.s,NH2), 11.67(1H,s,N-OH).
\
Alkuaineanalyysi: CgH^N^O^S
C(%) H (%) N(%)
Laskettu 35.81 3.51 20.89
Todettu 36.05 3.52 20.96
Vertailuesimerkki 93 metyyli-2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-hydroks i-iminoasetaatt ia
Liuotetaan 10 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia 4,62 g metyyli-2- (2-amino-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-hydroksi-iminoasetaattia, minkä jälkeen lisätään 3 ml trietyyliamiinia. Tämän jälkeen lisätään tunnin kuluessa ja -30 °C:ssa sekoittaen 6,42 g trityylikloridia. Seosta sekoitetaan vielä tässä lämpötilassa tunnin ajan ja tämän jälkeen 15 °C:ssa 2 tuntia. Reaktio-seokseen lisätään 200 ml vettä, minkä jälkeen uutetaan 200 ml:lla etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiuutos pestään kahdesti 200 mlsn vesimäärillä ja kuivataan vedettömän natrium-: sulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaa- ·: maila. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla pylväässä, jossa on 100 g piihappogeeliä. Eluenttina käytetään heksaa-nin ja etyyliasetaatin 1:1 seosta, ja muodostuneet kiteet kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saadaan metyyli-2-(2-tr ityyliamino-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-hydroksi-iminoasetaattia värittöminä rakeina. S.p. 204...205 °C.
IR vKBrcm-1:V 3375, 1740.
max e u PMR (dg-DMSO, ppm) : 3.45 (3H,s,COOCH3) , 6.70 (1H,S,^") , 7.18(15H,s,3 xPh) , 8.47(lH,lev. s,NH) , 11.27(1H,S,N-0H).
243 81 085
Alkuaineanalyysi: C0(.H_ . Ν,Ο-S
45 21 3 3 C(%) H(%) N (%)
Laskettu 67.70 4.77 9.48
Todettu 67.55 4.67 9.14
Vertailuesimerkki 94 metyyli-2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-(Z)-2- allyylioksi-iminoasetaatti
Lisätään 70,5 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia 7,05 g metyyli-2-(2-tr ityyliamino-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-hydroksi-iminoase-taattia ja 3,3 g kaliumkarbonaattia. Tämän jälkeen lisätään tiputtaen 5 minuutin kuluessa jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 2,i2 g allyylibromidia. Seosta sekoitetaan edelleen jäällä jäähdyttäen 4 tuntia. Tähän reaktioseokseen lisätään 1,65 g kaliumkarbonaattia ja 1,06 g allyylibromidia, ja seosta sekoitetaan vielä 4 tuntia. Reaktioseos laimennetaan 150 ml:11a vettä ja uutetaan kolmasti 100 ml:n eetterimää-rilLä. Eetteriuutos pestään kahdesti natriumkloridin vesi-liuoksen 100 ml:n määrillä ja kuivataan vedettömän natrium-sulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla pylväässä, jossa on 330 g piihappogeeliä. Eluenttina käytetään heksaa-nin ja etyyliasetaatin 1:1 seosta. Eetterin ja heksaanin seoksesta kiteyttämällä saadaan 7,0 g metyyli-2-(2-trityyli-amino-4-t iatsolyyli ) -(Z )-2-allyylioksi-iminoasetaatt ia. S .p.
115...116 °C.
JR vKBrcm”^: 3360, 1740.
max c H
PMR(CDC13, ppm) : 3.88 (3H, s ,COOCH3> , 6.53 (1H, s ,γ1) , 6.93 (lH,tev. s,NH) , 7.30 (15H, s , 3 x Ph) .' Alkuaineanalyysi: ^28^25N3°3^ C(%) H (%) N (%)
Laskettu 69.54 5.21 8.69
Todettu 69.57 5.18 8.51
Vertailuesimerkki 95 2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-allyylioksi-iminoasetaatti 244 81 085
Liuotetaan 32 ml:aan tetrahydrofuraania 6,45 g metyyli-2-(2-tr ityyliamino-4-t iatsolyyli)-(Z)-2-allyylioksi-iminoasetaat-tia, minkä jälkeen lisätään 32 ml 50-prosenttista muurahaishappoa. Seosta sekoitetaan 60 °C:ssa 40 minuuttia. Reaktio-seos konsentroidaan alennetussa paineessa, minkä jälkeen kiinteä jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään nat-riumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin vesi-liuoksella tässä järjestyksessä ja kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla pylväässä, jossa on 150 g piihappogeeliä. Eluenttina käytetään heksaanin ja etyyliasetaatin 1:1 seosta. Liuotin poistetaan tislaamalla ja kiinteä jäännös pestään heksaanilla ja pienellä eetterimäärällä tässä järjestyksessä, minkä jälkeen kuivataan, jolloin saadaan 2-(2-ami-no-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-allyylioksi-iminoasetaattia. S.p.
133...134 °C.
IR vKBrcm”1: 3430, 3230, 1720, 1610, 1540.
max ' PMR (CDC13, ppm) : 3.90 ( 3H, s, COOCH-j) , 5.98 (2H ,br. s, NH2) , 6.67 (1H, s , .
Vertailuesimerkki 96
Vertailuesimerkin 32 mukaisella tavalla valmistetaan metyyli -2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-allyylioksi-iminoasetaatt ia. S.p. 114...115 °C.
IR vmaxcm~1: 3150# 3°60' 2950/ 174°' 171°' 1680/ 1565.
PMR(CDC13, ppm): 3.9 3 (3H, s ,COOCH-j) , 4.28 (2H,S,C1CH2) , 7.25(1H,s,SXH), 10.12(lH,br.s,CONH).
Vertailuesimerkki 97
Vertailuesimerkin 33 mukaisella tavalla valmistetaan 2-(2-kloor iasetamido-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-allyylioksi-imino- 245 81 085 etikkahappoa. S.p. 162 °C (hajoaa).
IR vKBrcm_1: 3180, 2950, 1715-1680.
max eu PMR(d6-DMS0, ppm) : 4.33 (2H,S,C1CH2> , 7.42 (1H,s , V1) .
Alkuaineanalyysi: C10H10C1N3°4S
C(%) H (%) N {%)
Laskettu 39.54 3.32 13.84
Todettu 39.41 3.55 13.71
Vertailuesimerkki 98 2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-allyylioksi-iminoasetyyliklor idin hydroklor idi
Suspendoidaan 13 ml:aan metyleenikloridia 610 mg 2-(2-kloo-r iasetamido-4-t iatsolyyli)-(Z)-2-allyylioksi-iminoetikkahappoa ja jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään 502,4 mg fosforipentakloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 30 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseokseen lisätään 100 ml heksaania. Muodostuneet kiteet otetaan talteen suodattamalla ja pestään heksaanilla, jolloin saadaan 2- (2-klooriaseta-mido-4-t iatsolyyli)-(Z)-2-allyylioksi-iminoasetyyliklor idin hydrokloridia. S.p. 67...70 °C.
Alkuaineanalyysi: C10H9CI2N3O3S.hci C(%) H(%) N(%)
Laskettu 33,49 2,81 11,72
Todettu 33,87 2,76 11,79
Vertailuesimerkki 99 metyyli-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-allyylioksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidi ini-4-karbok-sylaatin syn-isomeeri
Seokseen, jossa on 2 ml tetrahydrofuraania ja 2 ml vettä, liuotetaan 185,5 mg metyyli-cis-3-amino-2-oksoatsetidiini-4-karboksylaattia, ja jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään 496,6 mg natriumvetykarbonaattia ja tämän jälkeen 600 mg 2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-(Z)-allyylioksi- 246 81 085 iminoasetyylikloridin hydrokloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia, minkä jälkeen konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännnökseen lisätään 20 ml vettä, ja sakka kootaan suodattamalla, pestään natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, vedellä, heksaanilla ja eetterillä tässä järjestyksessä ja kuivataan, jolloin saadaan metyyli-cis-3-(2- (2-kloor iasetamido-4-tiatsolyyli)-2-allyylioksi-imino-asetamido)-2-oksoatsetidiini-4-karboksylaatin syn-isomeeria vaaleankeltaisina rakeina. S.p. 270...280 °C (hajoaa).
IR vKBrcm_1: 3260, 1770, 1745, 1720, 1680.
, * max lii· PMHd6-DMS0, ppm); 3.60 (3H, s ,COOCH3) , 4.33(2H,s, CICH2), 4.45(lH,d,J=6Hz,C4-H), 7.29(lH, S,Y>, 9.49(lH,d,J=9Hz,C3-NH) .
Alkuaineanalyysi: i'15H16C^N5^6B
C(%) H (%) N (%)
Laskettu 41.91 3.75 16.29
Todettu 41.83 3.85 16.37
Vertai luesimerkki 100 cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-kloorimetyyli-2- oksoatsetidiini
Liuotetaan 7,3 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia 657 mg vertai-iuesimerkin 11 mukaisella tavalla valmistettua cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-metyylisulfonyylioksometyyli-2-oksoatsetidiinia, ja liuos kaadetaan liuoksen, jossa on 861 my litiumkloriaia 7,8 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan argonkaasussa 73 °C:ssa 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan 60 ml:aan natriumkloridin vesiliuosta ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uutos pestään natriumklo-ridin vesiliuoksella ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla aiennetussa paineessa, ja jäännös puhdistetaan kromatogra-foimalla pylväässä, jossa on 50 g piihappogeeliä ja käyttämällä eluenttina heksyylin ja etyyliasetaatin 1:2 seosta. Muodostuneet kiteet pestään eetterillä, jolloin saadaan
II
247 81085 cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-kloorimetyyli-2-oksoatse- tidiinia. S.p. 147...149 °C.
Alkuaineanalyysi: Cj^Hj^CI^Oj C(%) H(%) N( %)
Laskettu 53,64 4,88 10,43
Todettu 53,49 4,81 10,35
Vertailuesimerkki 101 cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetamido)-4-kloor imetyyli-2-oksoatse-tidiinin syn-isomeeri
Suspendoidaan 20 ml:aan metanolia 376 mg cis-3-bentsyylιόν. s ikarboksamido-4-kloorimetyyli-2-oksoatsetidiinia, minkä jälkeen lisätään 376 mg 5-prosenttista palladioitua hiiltä. Seosta sekoitetaan vetykaasussa 20 minuuttia huoneenlämmössä. Katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan. Kiinteä jäännös liuotetaan 28 ml:aan tetrahyd-rofuraanin ja veden 1:1 seosta, ja jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään 470 mg natriumvetykarbonaattia, minkä jälkeen lisätään 698 mg 2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetyyli-kloridin hydrokloridin syn-isomee-ria. Seosta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen 30 minuuttia, minkä jälkeen se uutetaan etyyliasetaatilla. Vesikerros uutetaan jälleen etyyliasetaatin ja tetrahydrofuraanin seoksella. Uutokset yhdistetään, pestään natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Kiinteä jäännös pestään etyyliasetaatin ja eetterin 1:3 seoksella, jolloin saadaan cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido) -4-kloorimetyyli-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeria värittöminä kiteinä. S.p. 212...217 °C (hajoaa).
IR vKBrcm’1: 3420, 3260, 1755, 1660, 1560.
iTIctX
PYIR (d6-DMSO, ppra) : 3.90 (3H,S,NOCH3) , 4.34(2H,S, C1CH2), 5.28(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 7.46 (ΙΗ,β,^ν*1), 8.72(lH,br.*,N1-H) , 9.33(1H, d,J-9HzVt3-NH), 12.57(lH,br.s,ClCH2CONH).
248 81 085
Vertailuesimerkki 102
Vertailuesimerkin 11 mukaisella tavalla valmistettua cis-3- bentsyylioksikarboksamido-4-metyylisulfonyylioksimetyyli-2- oksoatsetidiinia saatetaan reagoimaan vertailuesimerkin 88 mukaisella tavalla, jolloin saadaan cis-3-(2- (2-klooriaset- amido-4-tiatsolyyli)-2-metoks i-iminoasetamido)-4-metyylisu1- fonyylioksimetyyli-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeria. S.p.
186...189 °C (hajoaa).
Alkuaineanalyysi: 38^601^0782 C ( % ) H ( % ) N ( % )
Laskettu 34,40 3,55 15,43
Todettu 34,27 3,63 15,28
Vertailuesimerkki 103 c is-3-(2-metyylisulfonyylietoksikarboksamido)-4-metyylisuifonyylioksimetyyli-2-oksoatsetidi ini
Suspendoidaan 100 ml:aan etanolia 3,28 g vertailuesimerkin 11 mukaisella tavalla saatua cis-3-bentsyylioksikarboksami-do-4-\etyylisulfonyylioksi-metyyli-2-oksoatsetidi inia, minkä jälkeen lisätään 3,28 g 5-prosenttista palladioitua hiiltä. Seosta sekoitetaan vetykaasussa 50 minuuttia huoneenlämmössä. Tämän jälkeen katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 100 ml metyleenikloridia ja 15 ml Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, ja jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään 6,99 ml propyleenioksidia ja sitten liuos, jossa on 2,79 g 2-metyylisulfonyylietyylikloroformiaattia 25 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia, minkä jälkeen metyleenikloridi poistetaan tislaamalla. Jäännökseen lisätään vettä ja etyyliasetaatin ja tetra-hydrofuraanin 1:1 seosta, ja täten saatua seosta ravistetaan. Orgaaninen kerros erotetaan ja vesikerros konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan tet-rahydrofuraaniin, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin l! 249 81 085 avulla ja yhdistetään edellä mainittuun orgaaniseen kerrokseen. Yhdistetty seos kuivataan jälleen vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla pylväässä, jossa on 150 g piihappogeeliä. Eluenttina käytetään etyyliasetaattia ja sitten etyyliasetaatin ja etanolin 9:1 seosta, ja muodostuneet kiteet pestään etyyliasetaatin ja eetterin 1:1 seoksella, jolloin saadaan cis-3-(2-metyylisulfonyylietoksikar-boksamido)-4-metyylisulfonyylioksimetyyli-2-oksoatset idi inia värittöminä kiteinä. S.p. 141...142 °C.
Alkuaineanalyysi: CgH^gN20gS2 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 31,39 4,68 8,14
Todettu 31,34 4,76 8,34
Vertailuesimerkki 104 cis-3-(2-metyylisulfonyylietoksikarboksamido)-4-jodimetyyli-2-oksoatsetidi ini
Suspendoidaan 75 ml:aan metyylietyyliketonia 1,894 g cis-3-(2-metyylisulfonyylietoksikarboksamido)-4-metyylisulfonyyli-oksimetyyli-2-oksoatsetidiinia ja 4,864 g natriumjodidia, ja suspensiota keitetään 3 tuntia typpikaasussa palautustisla-usta soveltaen. Reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa, ja jäännökseen lisätään vettä, etyyliasetaattia ja natriumtiosulfaatin vesiliuosta. Muodostunut kiteinen sakka . . kootaan suodattamalla ja pestään vedellä, etyyliasetaatilla ja eetterillä tässä järjestyksessä, jolloin saadaan 382 mg cis-3-(2-metyylisulfonyylietoks ikarboksamido)-4-jodimetyy-li-2-oksoatsetidiinia värittöminä kiteinä. Suodos ja pesu-liuokset yhdistetään ja orgaaninen kerros erotetaan. Vesi-kerros kyllästetään natriumkloridillä ja uutetaan tetrahyd-rofuraanin ja etyyliasetaatin 4:1 seoksella. Uutos ja orgaaninen kerros yhdistetään ja kuivataan vedettömän magnesium-sulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alenetussa paineessa, kiteinen jäännös pestään etyyliasetaatilla, jolloin saadaan 1,367 g edellä mainittua 4-jo-dimetyyliyhdistettä . S.p. 186...190 °C.
250 81085
Alkuaineanalyysi: C3H13IN2O5S
C ( % ) K ( % ) N ( % )
Laskettu 25,54 3,48 7,45
Todettu 25,64 3,53 7,34
Vertailuesimerkki 105 cis-3-(2-metyylisulfonyylietoksikarboksamido)-4-atsidometyyli-2-oksoatsetidiini
Lisätään 20 niiaan N,N-dimetyyliformamidia 1,504 g cis-3-(2-inetyyl is ui f onyyl ietoks ikarboksamido)-4-jodi-metyyli-2-ok so-atsetidiinia ja 390 mg natriumatsidia, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 66 tuntia ja tämän jälkeen 40 °C:ssa 24 tuntia. Reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa, ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla pylväässä, jossa on 100 g oiihappogeeliä. Eluenttina käytetään etyyliasetaattia ja sitten etyyliasetaatin ja etanolin 9:1 seosta. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla ja jäännös kiteytetään etyyliasetaatista ja suodatetaan, jolloin saadaan cis- 3-(2-metyylisulfonyylietoks ikarboksamido)-4-atsidometyyli-2-oksoatsetidiinia värittöminä kiteinä. S.p. 158...160 °C.
- : KBr / IR cm-1; 3200, 2110, 1780, 1700, 1550 " j max - Vertailuesimerkki 106 uis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-4-atsidometyyli-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeria
Seokseen, jossa on 60 ml etanolia ja 6 ml N,N-dimetyylifor-mamidia, lisätään 757 mg cis-3-( 2-metyylisulfonyyliet:oksi- karboksamido)-4-atsidometyyli-2-oksoatsetidiinia ja jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään 11,4 ml natriumhydroksidin 0,5 iJ etanoliliuosta. 40 minuutin kuluttua lisätään 5,7 ml 1 N HCl:a, ja seos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 15 ml vettä ja 15 ml tetrahydroturaa-nia, tämän jälkeen lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 874 mg natriumvetykarbonaattia. Tämän jälkeen lisätään 1,297 g 2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminosetyy-
II
251 81 085 likloridin hydrokloridin syn-isomeeria, minkä jälkeen seosta sekoitetaan 40 minuuttia. Reaktioseos laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uutos pestään vedellä ja natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, ja kiteinen jäännös pestään etyyliasetaatilla ja eetterillä tässä järjestyksessä, jolloin saadaan cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-ats idometyyli-2-oksoatsetidi inin syn-isomeeria värittöminä kiteinä. S.p. 223...230 °C (hajoaa ) .
KRr «.1 IRVmaxcm ! 3420' 3250' 2110' 1760' 1660' 1550· PMR(d6-DMS0, ppm) : 3.4-3.6 (2H,m,CH2N3) , 3.90(3H,s, NOCH3), 4.34(2H,s,ClCH2), 5.22(lH,d.d, J=5,9Hz,C3-H) , 7.37(111,8,^), 8.49 (1H, br.s,N^-H), 9.20(lHfd,J=9Hz,C3-NH).
Vertai luesimerkki 107 cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-bentsoyylioksimetyyli-1 — (2,4-dimetoksibentsyyli)-2-oksoatsetidi ini
Liuotetaan 50 mlraan metyleenikloridia 5,0 g vertailuesimer-kin 5 mukaan valmistettua cis-3-bentsyylioksikarboksamido-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-4-hydroksimetyyli-2-oksoatsetidii-nia, minkä jälkeen lisätään sekoittaen 0 °C:ssa 3,75 ml pyridiiniä. Lisätään tiputtaen 3,94 g bentsoyylikloridia, minkä jälkeen seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 1,5 tuntia. Reaktioseokseen lisätään 100 ml jäävettä, ja erottunut orgaaninen kerros pestään natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin poistetaan tislaamalla ja jäännös puhdistetaan kromatogra-foimalla pylväässä, jossa on 325 g piihappogeliä. Eluenttina käytetään heksaanin ja etyyliasetaatin 1:2 seosta. Liuotin poistetaan tislaamalla, lisätään heksaania, minkä jälken kiteinen jäännös kootaan suodattamalla, jolloin saadaan cis-3-bentsyylioks ikarboksamido-4-bentsoyylioksimetyyli- 252 81 085 1-(2,4-dimetoksibentsyyli)-2-oksoatsetidiinia värittöminä kiteinä. S.p. 133...134 °C.
Alkuaineanalyysi: C28H28N2°7 C(%) H(%) N( % )
Laskettu 66,65 5,59 5,55
Todettu 66,48 5,49 5,36
Vertailuesimerkki 108
Vertailuesimerkin 7 mukaisella tavalla valmistetaan cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-bentsoyylioksimetyyli-2-oksoatsetidiinia. S.p. 188...189 °C.
KBr IR cm-1; 3300, 1770, 1725, 1690 max
Alkuaineanalyysi: C
C(%) H(%) N(%)
Laskettu 64,40 5,12 7,91
Te.lettu 64,42 4,96 7,86
Vertailuesimerkki 109 cis-3-amino-4-bentsoyylioksimetyyli-2-oksoatset idi ini
Suspendoidaan 20 ml:aan etanolia 550 mg cis-3-bentsyylioksi-karboksamido-4-bentsoyylioksimetyyli-2-oksoatsetidiinia ja tämän jälkeen lisätään 550 mg 5-prosenttista palladioitua hiiltä. Suspensiota sekoitetaan vetykaasussa 2,5 tuntia. Katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan cis-3-amino- 4-bentsoyylioksimetyyli-2-oksoatsetidiinia värittöminä kiteinä. S.p. 150...151 °C.
KBr IR V cm-1; 3200, 1735, 1710 max
Alkuaineanalyysi: c11h12n2°3 C ( % ) H ( % ) N ( % )
Laskettu 59,99 5,49 12,72
Todettu 60,06 5,66 12,84
Vertailuesimerkki 110 11 253 81 085
Vertailuesimerkin 9 mukaisella tavalla valmistetaan cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoaseta-mido)-4-bentsoyylioksimetyyli-2-oksoatsetidiinin syn-iso-meeria. S.p. 210...220 ®C (hajoaa).
KBr IR V cm"1; 3250, 1760, 1715, 1660 max
Alkuaineanalyysi: C^gH^QCl^OgS
C(%) H(%) N(%)
Laskettu 47,55 3,78 14,59
Todettu 47,06 3,63 14,53
Vertailuesimerkki 111 cis-3-ftaali-imido-4-( d-metyylistyryyli)-1-(4-metoksi fenyyli)-2-oksoatset idi ini
Lisätään 250 ml:aan bentseeniä 35 g (k -metyylikinnamaldehy-diä ja 29,5 g p-anisidiiniä, ja seosta keitetään tunnin ajan palautustislausta soveltaen, jolloin vesi poistetaan atseo-trooppisesti. Liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa . ·. paineessa, ja jäännös liuotetaan 1 l:aan metyleenikloridia.
Jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään 29 g trietyylia-miinia ja tämän jälkeen tiputtaen 45 minuutin kuluessa liuos, jossa on 53,5 g ftaali-imido-asetyylikloridia 250 mlsssa metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 24 tuntia, minkä jälkeen se pestään vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan. Kiinteä jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saadaan cis-3-ftaali-imido-4-(Λ-metyyli-styryyll)-1-(4-metoksifenyyli)-2-oksoatsetidiinia. S.p.
;;; 105.. . 107 °c.
IR v^cm"1: 1760, 1725, 1515, 1385, 1250.
ITtciX
PMR(CDC13, ppm): 1.70 (3H,br.s,=C-CH3), 3.74(3H,s, N0CH3), 4.77(lH,d,J*6Hz,C4-H), 5.52(1H, d,J»6Hz,C3-H), 6.50(1H,br.s,=CH-Ph).
254 81 085
Vertai luesimerkki 112 cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-( Q-metyylistyryyli)-1-(4-metoksi fenyyli)-2-oksoatset idi ini
Liuotetaan 200 ml:aan dimetoksietaania 28 g cis-3-ftaali-imido-4-(Of-metyylistyryyli)-1-(4-metoksifenyyli)-2-oksoatset idiinia, minkä jälkeen lisätään 10,2 g metyylihydrat-siinia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 12 tuntia. Muodostunut kiteinen sakka poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan. Jäännös liuotetaan 200 ml:aan metyleeniklo-ridia, minkä jälkeen lisätään 14,8 g propyleenioksidia ja 10,62 g karbobentsoksikloridia. Seosta sekoitetaan tunnin ajan, minkä jälkeen konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla pylväässä, jossa on 300 g piihappogeeliä. Eluenttina käytetään heksaanin ja etyyliasetaatin 1:1 ja sitten 1:2 seosta, jolloin saadaan cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-(<f-metyylistyryyli)-1-(4-metoksi fenyyl· i)-2-oksoatsetidi inia.
IR vKBrcm_1: 1750, 1720, 1680.
max PMR(CDC13, ppm) : 1.85 ( 3H,br. s ,=C-CH3) , 3.75(3H,S, 0CH3) , 5.0 8(2H,s,PhC»2) , 5.50(lH,d.d,J« 6,9Hz,C3-H), 6.43 (lifTEr . s , =CH-Ph) , 7.84 (lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Vertailuesimerkki 113 cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-asetyyli-l-(4-metoksi-Eenyyli)-2-oksoatsetidiini
Liuotetaan 750 ml saan metyleenikloridia 75 g cis-3-bent-syylioksikarboksamido-4-(Q -metyylistyryyli)-l-(4-metoksi-fenyyli)-2-oksoatsetidiinia, ja otsonia saatetaan ylimäärin virtaamaan liuoksen läpi -78 °C:ssa. Tämän jälkeen typpikaasua saatetaan virtaamaan reaktioseoksen läpi liikaotsonin poistamiseksi, minkä jälkeen lisätään 11,6 g dimetyylisulfi-dia. Tämän jälkeen seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämmössä, minkä jälkeen seos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla pylvääs-
II
255 810 85 sä, jossa on 400 g piihappogeeliä. Eluenttina käytetään heksaanin ja etyyliasetaatin 1:2 ja sitten 1:4 seosta, jolloin saadaan cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-asetyyli-l-(4-metoksi£enyyli)-2-oksoatsetidiinia. S.p. 188...191 °C.
IR vKBrcm-1: 1760, 1720, 1700, 1655.
max ?MH(dg-DMSO, ppm) : 2.20 (3H, s ,COCH3) , 3.74 (3H,s, OCH3), 5.15(2H,s,PhCH2), 5.20(lH,d,J=6Hz, C4-H), 5.64(lH,d.d,J=7,9Hz,C3“H), 9.48 (lH,d,J*9Hz,C3-NH).
Vertai luesimerkki 114 c is-3-bentsyylioks ikarboksamido-4-asetyyli-2-oksoatse- tidi ini
Seokseen, jossa on 50 ml asetonitriiliä ja 25 ml vettä, liuotetaan 1 g cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-asetyyli-1-(4-metoksi-fenyyli)-2-oksoatsetidiinia. Lisätään jäähdyttäen -15 °C:ssa 3 g ammoniumserium(IVJnitraattia, ja seosta sekoitetaan 10 minuuttia. Lisätään natriumsulfiitilla kyllästettyä vesiliuosta reaktion päättämiseksi, minkä jälkeen pH säädetään natriumvetykarbonaatin avulla arvoon 5...6.
: : Tämän jälkeen asetonitriili poistetaan alennetussa painees- V: sa, ja jäännös tehdään happameksi 3 N kloorivetyhapolla ja uutetaan kloroformilla. Vesikerros uutetaan kahdesti kloroformin ja etanolin 4:1 seoksella. Uutokset yhdistetään, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan pylväässä, jossa on 80 g piihappogeeliä. Eluenttina käytetään heksaanin ja etyyliastaatin 1:2 seosta, etyyliasetaattia ja sitten etyyliasetaatin ja metanolin 9:1 seota, jolloin saadaan cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-asetyyli-2-; oksoatsetiuiinia.
IR vroaxcm~1: 3240' 1770' 1705' 1635' 1540' 1450' 1380, 1305, 1180.
PMR(CDC13, ppm) : 2.20 ( 3H , s ,COCH3) , 4.58 (1H,d, J=6Hz , C4-H), 5.20(2H,s,PhCH2), 8.18(1H,d,J»9Hz, c3-nh).
256 81 085
Vertailuesimerkki 115
Vertailuesimerkin 67 mukaisella tavalla valmistetaan cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetain i do) -4-asetyyli-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeriä.
IR vKBrcm_1; 3350, 1760, 1650, 1545.
max PMHdg-DMSO, ppm) : 2.12 (3H,s,COCH3) , 3.73 (3H,br.s, NOCHj) , 4.35 (2H,S,C1CH2) , 7.90 (1H, S ,S^H) .
Vertailuesimerkki 116 cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiätsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-4-hydroksimetyyli-2-oksoatsetidi inin syn-isomeeri
Seokseen, jossa on 2 ml tetrahydrofuraania ja 2 ml vettä, liuotetaan 75 mg vertailuesimerkin 53 mukaisella tavalla saatua cis-3-amino-4-hydroksimetyyli-2-oksoatsetidiinia ja lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 168 mg natriumve-tykarbonaattia ja sitten 332 mg 2-(2-klooriasetamido-4-ti-atsolyyli)-(Z)-2-metoksi-iminoasetyylikloridin hydroklori-: : elia. Seosta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen tunnin ajan, minkä jälkeen reaktioseos tehdään neutraaliksi natriumvety-karbonaatin vesiliuoksella ja uutetaan etyyliasetaatin ja tetrahydrofuraanin 2:1 seoksella. Uutos pestään natriumklo-ridilla kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poisteaan tislaamalla alennetussa paineessa, lisätään etyyliasetaatin ja eetterin 1:2 seosta, minkä jälkeen kiteinen jäännös kootaan suodattamalla, jolloin saadaan cis-3-(2- (2-klooriase-tamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-hydroksi-metyyli-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeria värittöminä kiteinä. S.p. 238...241 °C (hajoaa).
IR v^cnT1: 3400 (br.) , 1750, 1660, 1045.
max PMR (dg-DMSO, ppm): 2.07 (ΐΗ,β,ΟΗ) , 3.89(3H,s»NOCHj), 4.34(2H,s,C1CH2), 5.20(lH,d.d,J«5,9Hz,
II
257 81085 C3-H) , 7.50(1*1,3,^) , 9.15 (lfi,d, J*9Hz, c3-nh).
Vertailuesimerkki 117 cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-4-klooriasetoksimetyyli-2-oksoatsetidi inin syn- isomeeri
Seokseen, jossa on 17 ml metyleenikloridia ja 6 ml N,N-dime-tyyliformamidia, liuotetaan 172 mg cis-3-(2- (2-klooriaset-amido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-hydroks i-metyyli-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeria, minkä jälkeen lisätään 0,2 ml pyridiiniä. Lisätään tiputtaen 0,12 ml kloo-riasetyylikloridia, jolloin seosta jäähdytetään jään ja natriumkloridin seoksella ja sekoitetaan. Seosta sekoitetaan jäähdyttäen 30 minuuttia, minkä jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla. Jäännökseen lisätään natriumkloridin vesiliuosta ja etyyliasetaattia, ja seosta ravistetaan perusteellisesti. Orgaaninen kerros eroteaan ja pestään natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla ja jäännös kiteytetään eetteristä. Kiteyttämällä uudelleen kloroformin ja metanolin seoksesta saadaan cis-3-(2- (2-kloor iasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-klooriasetoksimetyyli-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeria värittöminä kiteinä. S.p. 225...227 °C (hajoaa). Alkuaineanalyysi: C14H15CI2N5O6S
C(%) H(%) N(%)
Laskettu 37,17 3,34 15,48
Todettu 36,79 3,37 15,44
Vertailuesimerkki 118 cis-3-bentsyylioksikarboksamido-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-4-{2-metyylisulfonyylietoksikarbonyyliaminometyyli)-2-oksoatsetidiini
Suspendoidaan 320 ml:aan etanolia 4,45 g vertailuesimerkin 48 mukaan saatua cis-3-bentsyylioksikarboksamido-l-(2,4-di-metoksibentsyyli)-4-ftaali-imidometyyli-2-oksoatsetidi inia, 258 81 085 minkä jälkeen lisätään 2,03 ml hydratsiinihydraattia. Seosta keitetään 2 tuntia palautustislausta soveltaen, minkä jälkeen jäähdytetään. Reaktioseos suodatetaan, ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 200 ml metyleenikloridia, ja sakka poistetaan suodattamalla. Suodos pestään vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 84 ml metyleenikloridia ja 11 ml N,N-dimetyyliasetamidia, minkä jälkeen jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään 5,88 ml propyleenioksidia ja sitten tiputtaen liuos, jossa on 2,35 g /5-metyylisulfonyy-1ietyylikloroformiaattia 20 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä tunnin ajan, minkä jälkeen pestään vedellä, natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, vedellä, laimealla kloorivetyhapolla ja natriumkloridillä kyllästetyllä vesiliuoksella tässä järjestyksessä, ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, ja kiteinen jäännös pestään etyyliasetaatilla, jolloin saadaan 2,94 g cis-3-bentsyylioksikarboksamido-l-(2,4-dimetoksibent-syyli)-4-(2-metyy1isulfonyylietoksikarbonyyliaminometyyli)-2-oksoatset idi inia. S.p. 172...174 °C.
IR vKBrcm_1: 3400, 1755, 1690, 1610, 1535, 1125.
ITlclX
PMR(dg-DMSO, ppm) : 2.97 (3H, s, S02CH3) , 3.38(2H,t, J=6Hz ,CH2S02) , 3.75, 3.77 (2 x CH-j , 2xs, 2 xOCH3), 4.24(2H,q,J=15Hz,N1-CH2) , '4.28 (2H,t,J=6Hz,COOCH2), 4.82(1H,d.d,J=5,9Hz, C3-H), 5.05(2H,s,PhCH2), 7.37(5H,S,Ph-), 8.05(lH,d,J=9Hz,C3-NH)\
Vertailuesimerkki 119
Vertai luesimerkin 50 mukaisella tavalla valmistetaan cis-3-hentsyylioks ikarboksamido-4-(2-metyylisulfonyyli-etoks ikar-bonyyliaminometyyli)-2-oksoatsetidiinia. S.p. 149...150 °C. Alkuaineanalyysi: C(%) H(%) N(%)
II
259 81085
Laskettu 48,11 5,30 10,52
Todettu 47,99 5,22 10,37
Vertailuesimerkki 120
Vertailuesimerkin 51 mukaisella tavalla valmistetaan cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoaset-amido)-4-(2-metyylisulfonyylietoksi-karbonyyliaminometyyli)-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeria. Tämä yhdiste menettää väriä vähitellen 150...170 °C:ssa ja hajoaa 195...199 °C: ssa.
KBr IR y) cm-1; 3250, 1760, 1690, 1650, 1550 max
Alkuaineanalyysi: C^gH2iClNgOgS2 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 36,61 4,03 16,01
Todettu 36,48 4,08 15,92
Vertailuesimerkki 121 cis-3-bentsyylioks ikarboksamido-4-(2-metyylisulfonyyli-etoks i karbonyyliaminometyyli)-l-dimetyyli-tert.butyylisilyy- 1i-2-oksoatsetidiini
Liuotetaan 3 ml:aan N,N-dimetyyli£ormamidia 1,197 g vertai-luesimerkin 119 mukaisella tavalla valmistettua cis-3-bent-syylioks ikarboksamido-4-(2-metyylisulfonyyli-etoksikarbonyy-liaminometyyli)-2-oksoatsetidiinia ja lisätään jäähdyttäen 0 °C:ssa tiputtaen 475 mg dimetyyli-tert-butyylisilyyliklori-dia ja 0 °C:ssa jäähdyttäen tiputtaen 0,46 ml trietyyliamii-nia. Seosta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen 30 minuuttia, minkä jälkeen lisätään vettä ja etyyliasetaattia. Etyyliase-taattikerros otetaan talteen, pestään laimealla kloorivety-hapolla ja natriumkloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä, ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, ja jäännös kromatografoidaan pylväässä, jossa on 100 g piihappogeeliä. Eluenttina käytetään heksaanin ja 260 81085 etyyliasetaatin 1:2 ja sitten 1:3 seosta, jolloin saadaan cis-3-bentsyylioks ikarboksamido-4-(2-metyylisulfonyyli-etoksikarbonyyliaminometyyli)-1-dimetyyli-tert.butyylisilyy-1i-2-oksoatsetidiinia vaahtomaisena yhdisteenä.
IR 3330·, 1750, 1720, 1695.
max PMR (CDC13, ppm) : 0.26 (3H,s,SiCH3) , 0.28 (3H,s,SiCH3) , 0.96(9H,s,tert-Bu), 2.93(3H,s,S02CH3), 3.28(2H,t,J=6Hz,CH2S02), 4.50(2H,t,J« .6Hz,COOCH2), 5.03(lH,d.d,J=5,9HZ,C3-H), 5.15(2H,s,PhCH2), 6.18(lH,d,J=9HZ,C3-NH), 7.38(5H,s,PhTT"
Vertailuesimerkki 122 c is-3-bentsyylioks ikarboksamido-4-tr i fluoroasetyyli-aminome tyyli-2-oksoatset idi ini
Liuotetaan 20 ml:aan etanolia 514 mg cis-3-bentsyylioksi-karboksamido-4-(2-metyylisulfonyyli-etoks ikarbonyyliamino-metyyli)-1-dimetyyli-tert.butyylisilyyli-2-oksoatsetidiinia ja jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 4,4 ml natriumhydroksi-·: Iin 0,5 N etanoli liuosta. Seosta sekoitetaan jäällä jäähdyt täen 15 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseokseen lisätään 2,2 ml 1 N kloorivetyhappoa. Liuote poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, ja jäännös uutetaan metyleenikloridin ja tetrahydrofuraanin seoksella. Uutos pestään natriumklori-din vesiliuoksella ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, ja jäällä jäähdyttäen lisätään 4 ml kuivaa trifluoroetikkahappoa ja 2 ml trifluoroetikkahappoa. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia, minkä jälkeen se konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kroma-tografoimalla pylväässä, jossa on 40 g piihappogeeliä. Elu-enttina käytetään heksanin ja etyyliasetaatin 1:1 ja sitten 1:2 seosta, jolloin saadaan cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-trifluoroasetyyli-aminometyyli-2-oksoatsetidiinia. S.p.
197...201 °C.
KBr ii 261 81085 IR J cm*1; 3280, 1760, 1705, 1690 max
Alkuaineanalyysi: C14H14F3N3O4 C( % ) H( % ) N(% )
Laskettu 48,70 4,09 12,17
Todettu 48,31 4,00 12,01
Edellä selitetyn reaktion avulla saadaan myös sivutuotteena cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-trifluoroasetyyli-aminometyyli-l-dimetyyli-tert-butyylisilyyli-2-oksoatse-tidiinia keltaisina kiteinä. S.p. 130...135 °C.
KBr IR >) cm*1; 3300, 1765, 1700, 1685 max
Vertailuesimerkki 123
Vertailuesimerkin 67 mukaisella tavalla valmistetaan cis-3-(2- (2-kloor iasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetarn ido)-4-tri fluoroasetyyliamino-metyyli-2-oksoatsetidi inin syn-isomeeria. S.p. 220...225 °C (hajoaa).
IR v^crrf1: 3270, 1760, 1705, 1660.
max PMR (dg-DMSO, ppm) : 3.89 (3H,S,NOCH3) , 4.31(2H,s, C1CH2), 5.22(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 7.43 (lH,s,Sj^).
. . Vertailuesimerkki 124 cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-4-(p-nitrobentsyylioksi-karbonyyliaminometyyli)-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeri
Seokseen, jossa on 25 ml etanolia ja 5 ml N,N-dimetyy1ifor-mamidia, suspendoidaan 525 mg vertailuesimerkin 119 mukaisella tavalla valmistettua cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-t iatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(2-metyylisulfo-nyylietoksi-karbonyyliaminometyyli)-2-oksoatsetidiinin syn-isomerria, minkä jälkeen lisätään 5 ml natriumhydroksidin 0,5 N etanoliliuosta. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 20 262 81 085 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 2,5 ml 1 N HCl:a. Etanoli poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, ja jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 8 ml vettä ja 10 ml tetrahyd-rofuraania. Jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään 185 mg natriumvetykarbonaattia, minkä jälkeen tiputtaen 50 minuutin kuluessa lisätään liuos, jossa on 432 mg p-nitrobentsyyli-kloroformiaattia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen 20 minuuttia, ja tähän reaktio-seokseen lisätään 10 ml vettä ja 20 ml etyyliasetaattia. Seosta sekoitetaan perusteellisesti, minkä jälkeen orgaaninen kerros erottuu. Vesikerros uutetaan etyyliasetaatilla ja tämä etyyliasetaattiuutos ja edellä mainittu orgaaninen kerros yhdistetään, pestään natriumkloridin vesiliuoksella, ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, jäännös kiteytetään etyyliasetaatista ja otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-t iatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(p-nitrobentsyy-1ioksi-karbonyyliaminometyyli)-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeriä. S.p. 235...245 °C (hajoaa).
XBr IR cm-1; 3380, 3230, 1760, 1690, 1660, 1550, 1520 max
Vertailuesimerkki 125
Vertailuesimerkin 39 mukaisella tavalla valmistetaan seuraa-via yhdisteitä: metyyli-cis-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiini-kar'ooksami do) -2-f enyyliasetamido)-2-oksoatset idi ini-4-karboksylaattia.
3eta-muoto: LR vKBrcm-1: 1770, 1740, 1710, 1675.
. . max PMR(d6-DMS0, ppm): 1.11(3H,t,J»7Hz,N-CH2CH3), 3.08 (3H,s,COOCH3), 4.30(lH,d,J»6Hz7^4“H), 5.38(lH,d.d,J-6,9Hz,C3-H), 5.52(lH,d, J=7Hz,PhCH-, β.δβίΙΗ,θ,Ν^Η) , 9.26 (lH,d, J*9HZ,C3-NH), 9.86(lH,d,J»7HZ,PhCHNH).
I! 263 81 085 AIfa-muoto IR vmaxcm”1: 1770' 1740' 1710' 1670‘ PMR (dg-DMSO, ppm) s 1.10 (3H, t, J=7Hz#N-CH2CH3) , 3.55 (3H,S,COOCH3), 4.40(lH#d,J=6Hz7C4-H), 5.20(lH/d.d,J=6,9Hz,C3-H) , 5.47{lH,d, J=7Hz,PhCH) , 8,70 (ΙΗ,Β,Ι^-Η) , 9.25(1H, d,J=9Hz,C3-NH), 9.80(1H,d,J=7Hz,PhCHNH).
cis-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperats i inikarboks-amido)-2-fenyyliasetamido)-4-metyyli-2-oksoatsetidi inia. Beta-muoto: IR 1750, 1710, 1670.
max ' ' PMR (CDC13, ppm) : 1.15 (3H,d , J=4Hz,C4~CH3) .
AI f-muoto ·* jr vj^jcnf1: 1760, 1715, 1690.
PAIR(CDC13, ppm) : 1.39 (3H,d, J=4Hz,C4-CH3) .
cis-3-(D-2-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboks-amido)-2-fenyyliasetamido)-4-asetoksimetyyli-2-oksoatse-t idi inia.
Beta-muoto: IR vKBrcm“1: 1770, 1710, 1670.
max ' ' PMR(CDC13, ppm) : 1.85 (3H,s,OCOCH3) .
AIfa-muoto: IR vKBrcn”1: 1770, 1720, 1670.
max PMR(CDC13, ppm) ϊ 1.90(3H,s,OCCX:H3) .
Vertailuesimerkki 126
Vertailuesimerkin 39 mukaisella tavalla saatetaan keskenään reagoimaan 300 mg D-2-(3-(furaani-2-aldoimino)-2-okso-l- 264 8 1 0 8 5 imidatsolidiini-karboksamido)-2-fenyylietikkahappoa ja 110 mg metyyli-cis-3-amino-2-oksoatsetidiini-4-karboksylaatt ia, jolloin saadaan cis-3-(D-2-(3-(furaani-2-aldoimino)-2-okso-1-imidatsoiidi in ikarboksamido)-2-fenyyliasetamido)-2-okso-atsetidi ini-4-karboksylaattia.
Beta-muoto: KBr IR s) cm-1; 1760, 1720, 1660 max AIfa-muoto: KBr IR 0 cm-1; 1770, 1720, 1660.
max
Samalla tavoin kuin edellä valmistetaan metyyli-cis-3-(D-2-(3-(t iofeeni-2-aldoimino)-2-okso-l-imidatsolidi inikarboks-anido)-2-fenyyliasetamido)-2-oksoatsetidi ini-4-karboksylaat- t ia.
Beta-muoto: KBr IR \) cm-1; 1765, 1725, 1660 max AIfa-muoto: KBr IR 0 cm-1; 1770, 1720, 1660 max v/ertai1uesimerkki 127 metyyli-cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-dietyylifos fonoasetamido)-2-oksoatsetidi ini-4-karboksy-laatt i
Liuotetaan 3-aminoyhdiste, joka vertailuesimerkin 3 mukaisella tavalla on valmistettu 0,8 g:sta metyyli-cis-3-bentsyylioks ikarboksamido-2-oksoatsetidi ini-4-karboksylaat-. . tia, 10 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisätään jäällä jääh dyttäen ja sekoittaen 1,2 ml trietyyliamiinia, minkä jälkeen tiputtaen lisätään liuos, jossa on 1,2 g 2-(2-klooriasetami-do-4-tiatsolyyli)-2-dietyylifosfonoasetyyli-kloridia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Tätä seosta sekoitetaan huoneen- li 265 81 085 lämmössä 2,5 tuntia, minkä jälkeen tetrahydrofuraani poistetaan tislaamalla. Jäännökseen lisätään etyyliasetaattia ja vettä, ja seosta sekoitetaan perusteellisesti. Orgaaninen kerros otetaan talteen ja pestään natriumkloridilla kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan vedettömän natriumsul-faatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla pylväässä, jossa on piihappogeeliä. Eluenttina käytetään kloroformin ja metanolin 95s5 liuosta, jolloin saadaan metyyli-cis-3-(2-(2-kloor iasetamido-4-tiatsolyyli)-2-dietyyli fosfonoasetami-do)-2-oksoatsetidi ini-4-karboksylaattia.
KBr IR J cm-1? 3250, 1770, 1750, 1685, 1540, 1230, 1050, max 1025
Vertailuesimerkki 128 netyyli-cis-3-(2-trietyylis ilyylietyylikarboksamido)-2-oksoatset idi ini-4-karboksylaatti
Liuotetaan 3-amino-yhdiste, joka on valmistettu vertailuesi-merkin 3 mukaisella tavalla 0,8 g:sta metyyli-cis-3-bentsyy-lioksikarboksamido-2-oksoatsetidiini-4-karboksylaattia, 20 ml:aan tetrahydrofuraania, minkä jälkeen lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 0,42 ml trietyyliamiinia ja 0,56 g 3-trietyylisilyylipropionyylikloridia tässä järjestyksessä. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 3 tuntia, minkä jälkeen tetrahydrofuraani poistetaan tislaamalla. Jäännökseen lisätään vettä ja etyyliasetaatti. Faasien erotuttua orgaaninen kerros pestään vedellä ja natirumkloridi11a kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään kloroformin ja eetterin seoksesta ja otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan metyyli-cis-3-(2-trietyylisilyy-lietyylikarboksamido)-2-oksoatsetidi ini-4-karboksylaattia.
: S.p. 143...145 oc.
KBr IR J cm-1; 3260, 1790, 1750, 1640, 1540 max 26 6 8 1 0 8 5
Alkuaineanalyysi: Ci4H26N2°4si C ( % ) H (% ) N (% )
Laskettu 53,47 8,33 8,91
Todettu 53,54 8,40 8,73
Vertailuesimerkki 129 cis-3-ftaali-imido-4-(E)-styryyli-l-(2,4-dimetoksi-bentsyyli)-2-oksoatsetidiini
Liuotetaan 100 ml saan metyleenikloridia 5,01 g 2,4-dimetok-sibentsyyliamiinia, minkä jälkeen lisätään 4,2 g trans-kin-namaldehydiä ja 30 g vedetöntä magnesiumsulfaattia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 3,5 tuntia, minkä jälkeen suodatetaan. Suodokseen lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 8,4 ml trietyyliamiinia, minkä jälkeen tiputtaen lisätään 30 minuutin kuluessa liuos, jossa on 7,0 g ftaali-imidoasetyy-likloridia 50 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2,5 tuntia, minkä jälkeen se pestään vedellä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa, Konsentraattiin lisätään 50 ml kloroformia ja sakka poistetaan suodattamalla. Suodos konsentroidaan, ja jäännös kaadetaan pylvään läpi, jossa on 30 g piihappogeeliä. Eluaatti konsentroidaan, ja kiinteä jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saadaan cis-3-ftaali-imido-4-(E)-styryyli-l-(2,4-dimetoksi-bentsyyli)-2-oksoatsetidiinia. S.p. 173...177 °C.
KBr IR v> cm-1; 1750, 1720, 1390 max
Alkuaineanalyysi: ¢29^4^05 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 71,78 5,16 5,98
Todettu 72,14 5,01 5,85
Vertailuesimerkki 130 cis-3-ftaali-imido-4-(2-fenyylietyyli)-1-(2,4-dimetoksi-bentsyyli)-2-oksoatsetidiini 267 81 085
Liuotetaan 150 ml:aan tetrahydrofuraania 5 g cis-3-ftaali-imido-4-(E)-styryyli-l-(2,4-dimetoksi-bentsyyli)-2-oksoatse-tidiinia, minkä jälkeen lisätään 2,5 g 10-prosenttista pal-ladioitua hiiltä. Seosta sekoitetaan vetykaasussa 30 minuuttia. Katalysaattori poistetaan suodattamalla, ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään eetteristä ja otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan 4,3 g cis-3-ftaali-imido-4-(2-fenyylietyyli)-l-(2,4-dimetoksi-bentsyyli )-2-oksoatsetidiinia. S.p. 148...150 °C.
KBr IR J cm-1; 1750, 1720, 1390 max
Alkuaineanalyysi: C28H26N2O5 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 71,47 5,57 5,96
Todettu 71,55 5,45 5,75
Vertailuesimerkki 131 cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-(2-fenyylietyyli)-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-2-oksoatsetidiini
Suspendoidaan 35 ml:aan dimetoksietaania 4,1 g cis-3-ftaali-imido-4-(2-fenyylietyyli )-1-(2,4-dimetoksibentsyyli)-2-okso-atsetidiinia, minkä jälkeen lisätään 1,4 ml metyylihydrat-siinia. Seoksen annetaan olla huoneenlämmössä 3 vuorokautta. Muodostunut sakka poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja uutetaan kolmasti laimealla kloorivetyhapolla. Uutoksen pH säädetään natriumvetykarbonaatilla arvoon 7...8 ja uutetaan kolmasti kloroformilla. Tämä uutos pestään natriumkloridilla kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan vedettömän natriumsulfaa-tin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 50 mlsaan metyleenikloridia, minkä jälkeen lisätään 20 ml propyleenioksidia ja tiputtaen lisätään 3 ml karbobentsoksikloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia, minkä jälkeen konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidan piihappogeeliä sisältävässä pylväässä, ja eluoidaan kloroformin ja etyyliasetaatin 1:1 seoksella. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla, ja 268 8 1 0 8 5 jäännös kiteytetään eetteristä ja otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-(2-fenyylietyyli )-1-(2,4-dimetoksibentsyyli)-2-oksoatsetidii-nia. S.p. 150...152 °C.
KB r IR v) cm-1; 3300, 1760, 1680, 1535, 1265 max
Alkuaineanalyysi: C28H30N2°5 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 70,86 6,37 5,90
Todettu 70,68 6,44 6,09
Vertailuesimerkki 132
Vertailuesimerkin 2 mukaisella tavalla valmistetaan ois-3-bentsyylioks ikarboksamido-4-(2-fenyylietyyli)-2-oksoatseti-diinia. S.p. 173...175 °C.
KBr IR cm"1; 3300, 1770, 1685, 1540, 1260 max
Alkuaineanalyysi: C19H20N2O3 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 70,35 6,22 8,64 ’·* Todettu 70,13 6,05 8,48 : : Vertailuesimerkki 133
Vertailuesimerkin 67 mukaisella tavalla valmistetaan cis-3-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoasetami-do)-4-(2-fenyylietyyli)-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeria.
KBr IR V cm“l? 3260, 1740, 1700, 1650, 1540 max
Vertailuesimerkki 134 . . metyyli-2-(2-hydroksi-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-metoksi- iminoasetaatti
Liuotetaan 40 ml:aan kloroformia 9,6 g metyyli-2-metoksi-imino-asetoasetaattia, ja sekoittaen lisätään 40 °C:ssa 269 81 085 tiputtaen liuos, jossa on 9,1 g bromia 10 ml:ssa kloroformia. Seosta sekoitetaan 20 minuuttia, minkä jälkeen se kaadetaan jääveteen. Orgaaninen kerros otetaan talteen, pestään natriumvetykarbonaatilla kyllästetyllä vesiliuoksella ja vedellä tässä järjestyksessä, ja kuivataan vedettömän nat-riumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saadaan 13,12 g metyyli-4-bromi-2-metoksi-iminoasetoasetaattia öljynä. Lisätään 40 ml:aan etanolia 10,74 g tätä öljyä ja 4,4 g me-tyylitiokarbamaattia, ja seosta keitetään 1,5 tuntia palau-tustislausta soveltaen. Tämän jälkeen etanoli poistetaan tislaamalla ja jäännös liuotetaan kloroformiin, pestään vedellä ja kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saadaan metyyli-2-(2-hydroksi-4-tiatso-lyyli)-(Z)-2-metoksi-iminoasetaattia kiteinä. S.p. 97...98 °C.
IR vKBrcm”1s 1720, 1670, 1440, 1260, 1150, 1040. ind X
PMR (CDC13, ppm) : 3.93, 4.03(2 x 3H, 2xe, COOCH-j, NOCH3), 6.35(1H,b,^) .
Vertailuesimerkki 135 2-(hydroksi-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-metoksi-iminoetikka-happo
Liuotetaan 3 ml:aan etanolia 1,0 g metyyli-2-(2-hydroksi-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-metoksi-iminoasetaattia, ja jäällä jäähdyttäen lisätään tiputtaen 5 ml vesiliuosta, jossa on 1,3 g kaliumkarbonaattia. Seoksen annetaan olla levossa 4 tuntia, sen pH säädetään 1 N kloorivetyhapolla arvoon 2,3, minkä jälkeen uutetaan kolmasti n-butanolilla. Uutokset yhdistetään, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 2-(hyd-roksi-4-tiatsolyyli)-(Z)-2-metoksi-iminoetikkahappoa vaaleanruskeana jauheena. S.p. 143...144 °C.
270 81 085 IR vKBrcm-^: 1740/ 1690, 1620, 1450, 1170, 1040.
max c u PMR(dg-DMSO, ppm) s 4 .02 (3H,S,NOCH3) , 6.79 (1H,S,J^) , 11.76 (1H, s ,COOH) . br.s.l^-H), 9.33(lH,d,
Vertailuesimerkki 13_6 J=8Hz,C.-NH).
Vertailuesimerkin 134 mukaisella tavalla valmistetaan cis-3-(2-hydroksi-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeria. S.p.
202...204 °C.
IR v^cm’1: 3260, 1775, 1735, 1685, 1660, 1520, max ' ' ' 1440, 1220, 1040.
PMR (d^-DMSO, ppm): 3.50 (3H, s ,COOCH3) , 3.86 (3H,s, NOCH3), 4.33(lH,d,J»5Hz,C4-H), 5.25(1H, d.d,J=5,8Hz), 6.23(lH,s,j^H), 8.53UH,
Vertailuesimerkki 137 cis-3-bentsyylioks ikarboksamido-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-2-oksoatset idi ini-4-karboksyylihappo
Liuotetaan 150 ml:aan metanolia 2,14 g vertailuesimerkin 1 mukaisella tavalla valmistettua metyyli- cis-3-bentsyyliok-sikarboksamido-1-(2,4-dimetoksibentsyyli)-2-oksoatsetidii-ni-4-karboksylaattia, ja lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 25 ml vesiliuosta, jossa on 0,83 g kaliumkarbonaattia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 6,5 tuntia, minkä jälkeen metanoli poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään vettä, ja seos pestään etyyliasetaatin ja eetterin seoksella ja tehdään happameksi 1 N kloorivetyhapolla. Muodostunut sakka kootaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 1,95 g cis-3-bentsyylioks ikarboksamido-1-(2,4-dimetoksibentsyyli)-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihappoa. S.p. 189...191 °C.
·': . Nujoli IR * cm“l; 3300, 1760, 1705, 1690 max
Vertailuesimerkki 138 271. 81085 etyyli-cis-3-bentsyylioksikarboksamido-l-(2,4-dimetoksi-bentsyyli)-2-oksoatsetidiini-4-karboksylaatti
Liuotetaan 80 mlraan kuivaa tetrahydrofuraania 4,1 g cis-3-bentsyylioksikarboksamido-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-2-oksoatsetidiini-4-karboksyylihappoa, minkä jälkeen lisätään 4 ml oksalyylikloridia. Seosta keitetään 30 minuuttia palautustislausta soveltaen, minkä jälkeen liuotin poistetaan suodattamalla. Jäännös pestään heksaanilla ja liuotetaan 80 ml:aan metyleenikloridia. Lisätään jäällä jäähdyttäen 4 ml etanolia, ja seosta sekoitetaan 20 minuuttia. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla. Jäännös kiteytetään eetteristä ja suodatetaan, jolloin saadaan etyyli -cis-3-bentsyylioksikarboksamido-l-(2,4-dimetoksi-bentsyyli)-2-oksoatsetidiini-4-karboksylaattia värittöminä kiteinä, jotka etanolista uudelleen kiteytettyinä sulavat 117...118 °C:ssa.
KBr IR v cm“l? 3250, 1770, 1735, 1690 max
Alkua ineanalyys i: c23H26N2°7 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 62,43 5,92 6,33
Todettu 62,43 5,91 6,05
Vartailuesimerkki 139
Vertailuesimerkin 2 mukaisella tavalla valmistetaan etyyli-cis-3-bentsyylioks ikarboksamido-2-oksoatset idi ini-4-karbok-sylaattia. S.p. 134...135 °C.
KBr IR \> cm"1; 3300, 1800, 1740, 1720 max
Alkuaineanalyysi: C14Hl6N205 C(S > H<») N(%)
Laskettu 57,52 5,51 9,58
Todettu 57,58 5,44 9,60
Vertailuesimerkki 140 272 81 085
Vertailuesimerkin 3 mukaisella tavalla valmistetaan etyyli-cis-3-amino-2-oksoatsetidiini-4-karboksylaattia. S.p. 105 . . .106 °C (hajoaa).
. KBr IR v cm"1? 3400, 3200, 1745, 1720, 1700 max
Alkuaineanalyysi: C6H10N2°3 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 45,56 6,37 17,71
Todettu 45,66 6,20 17,70
Vertailuesimerkki 141
Vertailuesimerkin 4 mukaisella tavalla valmistetaan seuraa-via yhdisteitä: etyyli-cis-3- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-2-oksoatsetidiini-4-karboksy- laat in
Syn-isomeeria, s.p. 280...283 °C (hajoaa) IR 3230, 1750, 1730, 1670.
max PMR (dg-DMSO, ppm) : 1.20(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 5.73 (lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H) , 7.4271^,8,^).
Anti-isomeeria, s.p. 108...110 °C
IR vnujollcm"1: 3250, 1760, 1720, 1650.
max ’ ' PHR (dg-DMSO, ppm): 1.20(3H,t,J=7Hz»CHjCHj), 5.50(1H, d.d,J*5,9Hz,C3-H) , 8.00(lH,sT“ jj^1) .
Vertailuesimerkki 142 cis-3-bentsyylioksikarboksamido-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-4-fenyylikarbamoyyli-2-oksoatsetidi ini
Liuotetaan 60 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania 2 g vertailu-esimerkin 137 mukaan valmistettua cis-3-bentsyylioksikarboks-amido-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-2-oksoatsetidi ini-4-kar-boksyylihappoa, minkä jälkeen lisätään 2 ml oksalyyliklori-dia. Jäännöstä keitetään 30 minuuttia palautustislausta soveltaen. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla, li 273 81085 jäännös pestään heksaanilla ja liuotetaan 40 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania. Jäävedellä jäähdyttäen lisätään 1 ml aniliinia, minkä jälkeen seosta sekoitetaan 30 minuuttia. Muodostunut kiteinen sakka otetaan talteen suodattamalla ja pestään eetterillä ja metanolilla tässä järjestyksessä, jolloin saadaan cis-3-bentsyylioksikarboksamido-l-(2,4-dime-toks ibentsyyli)-4-fenyylikarbamoyyli-2-oksoatset idiinia, joka kloroformin ja metanolin seoksesta uudelleen kiteytettynä sulaa 255...257 °C:ssa. nujoli IR v> cm-1; 3250, 1760, 1690, 1670 max
Alkuaineanalyysi: ^27^7^0^ C(%) H(%) N(%)
Laskettu 66,24 5,55 8,58
Todettu 65,80 5,34 8,43 IR nui°l1 πΓ1. 3250, 1760, 1690, 1670. max ' ' '
Alkuaineanalyysi: C27H27N3^6 C {% ) H (%) N (%)
Laskettu 66.24 5.55 8.58
Todettu 65.80 5.34 8.43 ™ 81085
Vertailuesimerkki 143
Vertailuesimerkin 2 mukaisella tavalla valmistetaan cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-fenyylikarbamoyyli-2-oksoatse-tidiinia. S.p. 235...238 °C (hajoaa).
TR vKBrcm"A* 3270, 1760, 1690, 1670. max PMR (dg-DMSO, ppm): 4.4(lH,d,J=5Hz,C4-H) , 5.0(2H,s,
PhCH2), 5.15(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H).
Vertailuesimerkki 144
Vertailuesimerkin 3 mukaisella tavalla valmistetaan cis-3-a:nino-4-f enyyl ikarbamoyyl i-2-oksoatset idi inia. S.p. 152... 154 °C (hajoaa). nujoli IR 0 era-1; 3300, 1740, 1690 max
Vertailuesimerkki 145
Vertailuesimerkin 4 mukaisella tavalla valmistetaan cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-metoksi-iminoaseta-mido)-4-fenyylikarbamoyyli-2-oksoatsetidi inin syn-isomeeriä.
PMR (d^DMSO, ppm): 3.53 (3H, s ,NOCH3) , 4.3 (2H,s,C1CH2) , 4 .48(lH,d,J=5Hz,C4-H), 5.57(lH,d.d,J= 5,9Hz,C3-H).
Vertailuesimerkki 146 kalium-cis-3-bentsyylioksikarboksamido-2-oksoatseti-diini-4-karboksylaatti
Liuotetaan 160 ml:aan metanolia 2,502 g vertailuesimerkin 2 mukaisella tavalla saatua cis-3-bentsyylioksikarboksamido-2-oksoatsetidiini-4-karboksylaattia, ja lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 50 ml vesiliuosta, jossa on 1,242 g
II
275 81085 kaliumkarbonaattia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 70 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 9 ml 1 N kloorivetyhappoa jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen. Tämän jälkeen metanoli poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, ja jäljelle jäänyt vesiliuos pestään etyyliasetaatilla ja konsentroidaan edelleen alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan Amberlite XAD-II-pylväässä ja lyofiloidaan, jolloin saadaan kaiium-cis-3-bentsyylioks ikarboksamido-2-oksoatsetidi ini-4-karboksylaattia värittömänä jauheena.
IR v^fcnf1: 1770, 1755, 1705, 1675, 1590, 1410, ΤΠαΧ 1320.
PMR (dg-DMSO, ppm): 3.82(lH,d,J=5Hz,C4-H), 4.78(1H, d.d,J*5,9Hz,C3-H), 5.01(2H,s,CH2>, 7.29 (5H,S,Ph-), 7.31(lH,d,J=9Hz,C3-NH), 8.26 (lH,br.s,N^-H).
Vertailuesimerkki 147 cis-3-bentsyy1ioksikarboksamido-4-etoksikarbonyylimetyyli-oksikarbonyyli-2-oksoatsetidi ini
Liuotetaan 5 mlsaan N,N-dimetyyliformamidia 717 mg kalium-cis-3-bentsyylioksikarboksamido-2-oksoatsetidiini-4-karbok-sylaattia, ja lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 0,25 ml etyylibromiasetaattia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä tunnin ajan, minkä jälkeen lisätään 50 ml vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uutos pestään natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, minkä jälkeen lisätään eetteriä ja kootaan kiinteä jäännös suodattamalla, jolloin saadaan cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-etoksikarbonyylimetyyli-oksikarbonyyli-2-oksoatsetidiinia ·/· - värittöminä kiteinä. S.p. 109...111 °C.
.. . K3r IR J cm-1; 3350, 3260, 1775, 1765, 1750, 1710, 1675 : : max 276 81 085
Alkuaineanalyysi: Ci6H18N2°7 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 54,36 5,18 8,00
Todettu 54,90 5,24 7,79
Vertailuesimerkki 148
Vertailuesimerkin 67 mukaisella tavalla valmistetaan cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoaseta-aiido) -4-etoksikarbonyylimetyylioksikarbonyyli-2-oksoatseti-uiinin syn-isomeeria. S.p. 226...231 °C (hajoaa).
;<Br IL vJ cm-1; 3270, 1765, 1750, 1690, 1670 max
Alkuaineanalyysi: C^^H^gClN^OgS
C(%) H(%) N(%)
Laskettu 40,38 3,81 14,72 lodettu 40,08 3,97 14,51
Vertailuesimerkki 149 t rans-3-bentsyy1ioks ikarboksamido-1-(2,4-dimetoksi-bent syyli)-1-hydroksi metyyli-2-oksoatset idiini
Ver ta i lues i :nork issä 26 selitetyllä tavalla valmistettuun trans-3-bentsyylioksikarboksamido-1-(2,4-dimetoksibentsyy-Li )-2-cV.soatsetidiini-4-karboksylaattiin lisätään eetteriä, ja seoksen annetaan jäähtyä. Seoksen ollessa lepotilassa erottuu vähitellen kiteitä, jotka kootaan suodattamalla ja pestään eetterillä, jolloin saadaan värittömiä kiteitä. S.p.
65...68 °C
Alkuaineanalyysi: ^22^24Ν2®7 0(¾) H(%) N(%)
Laskettu 61,67 5,65 6,54
Todettu 61,84 5,48 6,36
Edellä valmistettu yhdiste pelkistetään natriumboorihydri-dillu vertailuesimerkissä 5 selitetyllä tavalla ja puhdistetaan sitten kromatografoimalla piihappogeeliä sisältävässä pylväässä ja käyttämällä eluenttina heksaanin ja etyyliase 277 81 085 taatin 1:4 seosta, jolloin saadaan trans-3-bentsyylioksikar-boksamido-l-{2,4-dimetoksibentsyyli)-4-hydroksimetyyli-2-oksoatsetidiinia värittömänä öljynä, puhdas IR V cm-1? 3400, 3325, 1740 (leveä), 1030 max
Vertailuesimerkki 150 trans-3-bentsyylioksikarboksamido-4-asetoksimetyyli-2- oksoatsetidiini
Liuotetaan 50 ml:aan metyleenikloridia 5,8 g trans-3-bent-syylioksikarboksamido-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-4-hydroksi-metyyli-2-oksoatsetidiinia, ja jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään 2,29 g pyridiiniä ja sitten 1,54 ml asetyyli-kloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä tunnin ajan, minkä jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään 3 N kloorivetyhapolla, natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 300 mlraan aseto-nitriiliä ja lisätään tiputtaen ja keittäen palautustislaus-ta soveltaen vesiliuos, jossa on 5,87 g kaliumpersulfaattia ja 3,78 g dikaliumvetyfosfaattia. Tiputtaen suoritetun lisäyksen päätyttyä seosta edelleen keitetään tunnin ajan palau-tustislausta soveltaen. Tämän jälkeen asetonitriili poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, ja jäljelle jäänyt vesiliuos uutetaan etyyliasetaatilla. Uutos pestään natrium-vetykarbonaatilla kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä, kuivataan magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla pylväässä, jossa on 140 g piihappogeeliä, ja käyttämällä eluenttina heksaanin ja etyyliasetaatin 1:2 seosta, jolloin saadaan trans-3-bentsyylioksikarboksamido-4-asetoksimetyyli-2-okso-atsetidiinia. S.p. 119...121 °C.
KBr 278 81 085 IR \) cm”1; 3245, 1750, 1725, 1705, 1550, 1270, 1250, max 1035
Vertailuesimerkki 151
Vertailuesimerkin 67 mukaisella tavalla valmistetaan trans-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoase-tamido)-4-asetoksimetyyli-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeriä. S.p. 177...190 °C (hajoaa).
KBr IR \> cm”1; 3180,1760, 1735, 1710, 1640, 1565, 1040 max
Vertailuesimerkki 152 trans-3-bentsyylioksikarboksamido-4-jodimetyyli-l-(2,4-uinetoksibentsyyli)-2-oksoatsetidi ini
Liuotetaan 50 ml:aan pyridiiniä 18,3 g trans-3-bentsyyliok-s ikarboksamido-l-( 2,4-dimetoksibentsyyli )-4-hydroksimetyyli- 2-oksoatsetidiinia ja lisätään jäällä jäähdyttäen 5,76 g metaanisulfonyylikloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmös-sä tunnin ajan. Reaktioseos lisätään etyyliasetaattiin, ja seos pestään 6 N kloorivetyhapolla, natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 400 mlraan metyylietyyliketonia, minkä jälkeen lisätään 34,25 g natriumjodidia. Seosta keitetään 2,5 tuntia palau-tustislausta soveltaen, minkä jälkeen konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, ja liuos pestään natriumbisulfiitilla kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä, kuivataan vedettömän magnesiusulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan trans-3-bentsyylioksikarboksamido-4-jodimetyyli-l-(2,4-dimetoksi-bentsyyli)-2-oksoatsetidiinia öljynä.
li 279 81085 puhdas _ι IR Vmav cm * 3300, 1760» 1710, 1605, 1510, 1285,
[RdX
1260, 1210.
PMR(CDC13, ppm) : 3.78(6H,s, 2xOCH3>, 5.00(2H,e,
Ph-CH2), 7.28(5H,s,Ph-).
Vertailuesimerkki 153
Vertailuesimerkin 63 mukaisella tavalla valmistetaan trans- 3-bentsyylioksikarboksamido-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-4-metyyli-2-oksoatsetidiinia. Tämä yhdiste ei kiteydy, joten se puhdistetaan kromatografoimalla pylväässä, jossa on 350 g piihappogeeliä. Eluenttina käytetään heksaanin ja etyyliasetaatin 2:1 seosta ja sitten 1:2 seosta.
IR uP^cm"1: 3280, 2950, 1750, 1710, 1605, 1505,
ITlclX
1260, 1210.
PMR(CDC13, ppm): 1.20 (3H,d, J*6Hz ,C4-CH3) , 3.75 (6H, S, 2xOCH3), 5.02 (2H,S,Ph-CH2) , 5.55(1H, d.d, J=6,8Hz,C3-H) , 7.21 (5Η757ρ**-) · - · Vertailuesimerkki 154
Vertailuesimerkin 66 mukaisella tavalla valmistetaan trans-: 3-bentsyylioksikarboksamido-4-metyyli-2-oksoatsetidiinia.
S . p. 109. . .111 OC.
KBr IR V cm-1? 3320, 3220, 1780, 1690, 1535, 1450, 1265, max 1045, 730.
Vertailuesimerkki 155
Vertailuesimerkin 67 mukaisella tavalla valmistetaan trans-3 —{2 — (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoase-tamido)-4-metyyli-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeria. S.p.
240...248 °C.
KBr 280 81 085 IR V cm*1; 3330, 1740, 1680, 1665, 1575, 1540, 1355, max 1045.
Vertailuesimerkki 156 cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-metyylikarbamo-yyli-2-oksoatsetidiini
Liuotetaan 1,4 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania 140 mg cis- 3- bentsyylioksikarboksamido-4-metoks ikarbonyyli-2-oksoatse-tidiinia, minkä jälkeen lisätään 0,1 ml metyyliamiinin 40- iprosenttista liuosta ja yksi tippa etikkahappoa. Seoksen annetaan olla 5 °C:ssa 4 tuntia, minkä jälkeen muodostunut kiteinen sakka otetaan talteen suodattamalla ja pestään eetterillä, jolloin saadaan cis-3-bentsyylioksikarboksamido- 4- ;netyylikarbamoyyli-2-oksoatsetidiinia, joka etyyliasetaa-tin ja metanolin seoksesta uudelleen kiteytettynä sulaa 207...203 °C:ssa.
IR vNuJol4m”1- 3270, 1770, 1700, 1660.
max PMR(d6-DMSO, ppm) : 2.56 (3H,d, J=5Hz ,NHCH3) , 4.13(1.H, d,J=5Hz,C4-H), 7.33(5H,s,PlvT, 8.33(lH,d, J=5Hz,NHCH3).
Alkuaineanalyysi: C13H15N3°4 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 56.30 5.45 15.15
Todettu 56.17 5.31 15.23
Vertailuesimerkki 157 cis-3-amino-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-irninoasetamido)-4-metyylikarbamoyyli-2- oksoatsetidiini
Seokseen, jossa on 50 ml tetrahydrofuraania ja 50 ml meta-nolia liuotetaan 831 mg cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-metyylikarbamoyyli-2-oksoatsetidiinia, minkä jälkeen lisä- il 281 81 085 tään 830 mg 5-prosenttista palladioitua hiiltä. Seosta sekoitetaan vetykaasussa tunnin ajan. Tämän jälkeen katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 410 mg cis-3-amino- 4-metyylikarbamoyyli-2-oksoatsetidiinia värittömänä jauheena .
IR 3300, 1750, 1650.
RlaX
PMtUdg-DMSO, ppm) : 2.70 (3H,d, J*5Hz ,NHCH3) , 3.96,
Liuotetaan 320 mg tätä yhdistettä seokseen, jossa on 6 ml vettä ja 6 ml tetrahydrofuraania, minkä jälkeen lisätään 500 mg natriumvetykarbonaattia. Jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään 960 mg 2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-(Z)-metoksi-iminoasetyylikloridin hydrokloridia, ja seosta sekoitetaan tunnin ajan. Tetrahydrofuraani poistetaan tislaamalla ja jäljelle jäänyt seos suodatetaan. Täten saatu jauhe pestään natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, vedellä, etanolilla ja eetterillä tässä järjestyksessä, jolloin saadaan cis-3-amino-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imi noasetamido)-4-metyylikarbamoyyli-2-oksoatsetidi inin ·. ·: syn-isomeer ia.
IR 3220, 1750, 1700, 1660.
- · max PMR(dg-DMSO, ppm): 2.50(3H,d,J=5Hz,NHCH3), 3.76 (3H, s,NOCH3), 5.3(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 7.28 (1H,8, ^), 7.8(lH,d,J*5Hz,NHCH3) , 8.3 (lH,br.s,N^-H).
Vertailuesimerkki 158 ... i
Toistetaan vertailuesimerkin 91 mukainen menetelmä, paitsi - : että käytetään metyyli-trans-3-bentsyylioksikarboksamido- 282 81085 2-oksoatsetidiini-4-karboksilaattia vastaavan cis-yhdisteen asemesta, jolloin saadaan trans-3-(2-(2-klooriasetamido-4-t iatsolyyli)-2-(1-metyyli-l-(p-nitro-bentsyylioksikarbonyy-1i)-etyyli-imino)-asetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatse-tidiinin syn-isomeeriä kiteinä. S.p. 110...120 °C (hajoaa). KBr IR cm"1; 3280, 2980, 1790-1740, 1680, 1525 max
Alkuaineanalyysi: C23H23CIN6O10S
C(%) H(%) N(%)
Laskettu 45,21 3,79 13,76
Todettu 45,60 4,14 13,14
Vertailuesimerkki 159
Vertailuesimerkin 31 mukaisella tavalla valmistetaan seuraa- via yhdisteitä: U-( l-metoksikarbonyyli-l-metyylietoksi)-ftaali-imidiä, s.p.
106...107 °C KBr IR ^ cm-1; 2990, 2960, 1790, 1740 max
Alkuaineanalyysi: C13H13NO5 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 59,31 4,98 5,32
Todettu 59,60 4,98 5,22 N-(l-metyyli-l-(2-trimetyylisilyylietoksikarbonyyli)-- etoksi-ftaali-imidiä IR 2940' 1790' 1735‘ PMR (CDClj, ppm) : 0.10(9H,s,SiMe3), 0.92 (2H, t, J=9Hz, CH2Si), 1.62(6H,s,NOCMe2) , 4.31(2tt,t, J=9Hz »COOCHj) , 7.73 (4H,s, aromaattiset protonit).
Vertailuesimerkki 160
Vertailuesimerkin 82 mukaisella tavalla valmistetaan seuraavia yhdisteitä: 11 283 81 085 O-(1-metoks ikarbonyyli-l-metyylietyyli)-hydroksyyliami inia IR vJ^cm”1: 3325, 2980, 2950, 1735.
max PMR(CDC13, ppm) : 1.43 (6H,8,CMe2) , 3.75 (3H, · ,COOCH3) , 5.33(2H,br.s,NH2).
0-(1-metyyli — 1 — (2-trimetyylisilyylietoksikarbonyyli)-etyyli)-hydroksyyliamiinia IR vP^-cm"1: 3320, 2950, 1730.
indx PMR(CDC13, ppm) : 0.10 (9H, s , SiMe3) , 1.12 (2H, t ,CH2Si) , 1.45(6H,S,NOCMe2), 4.25(2H,t,J=9Hz,COOCH2), 5.12-5.43(2H,br.,NH2).
Vertailuesimerkki 161
Vertailuesimerkin 83 mukaisella tavalla valmistetaan seuraa- via yhäite itä: 2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-(1-metoksikarbonyyl i-1-metyylletoksi-imino)-etikkahappoa IR vKBrcm”1: 3200, 2980, 1750-1680.
. . max ' PMR(CDC13, ppm): 1.58 (6H, s ,CMe2) , 3.72 (3H, s ,COOCH3) , 4.3(2H,s,C1CH2) ,. 7.33 (lH,s, tiatsol-5-H).
2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli-1-(2-tr imetyylisilyylietoksikarbonyyli)-etoksi-imino)-etikka-happoa.
KBr IR cm"1? 3420, 3200, 2960, 1740, 1730 max
Vertailuesimerkki 162
Vertailuesimerkin 84 mukaisella tavalla valmistetaan 2-(2-kloor iasetamido-4-tiatsolyyli)-2-(1-metoksikrbonyyli-1-metyylietoksi-imino)-asetyylikloridin hydrokloridia. S.p.
105...115 °C.
KBr 284 81 085 IR J cm-1; 2980, 1790, 1745, 1700 max
Alkuaineanalyysi: ci 2H 13c 2^^58 *HC1 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 34,42 3,37 10,03
Todettu 34,94 3,46 10,21
Vertailuesimerkki 163
Vertailuesimerkin 85 mukaisella tavalla valmistetaan cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-1iatsolyyli)-2-(1-metoksikarbonyy-1i-1-metyyli etoks i-imino)-astamido)-4-metoks ikarbonyylin-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeria. S.p. 212...214 °C (hajoaa) KBr IR ^ cm"1·; 3300, 3080, 2975, 1780-1750, 1720, 1660 max
Alkuaineanalyysi: C].7H2QClN50gS
C(* ) H(%) N( % )
Laskettu 41,68 4,12 14,30
Todettu 41,47 4,14 14,06
Vertailuesimerkki 164 cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli- 1-(2-trimetyylisilyylietoksikarbonyyli)-etoksi-imino)-asetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeri
Liuotetaan 25 mitään metyleenikloridia 820 mg 2-(2-kloori-asetamido-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli-1-(2-trimetyylisilyyli etoksikarbonyyli)-etoksi-imino)-etikkahappoa, ja lisätään jäällä jäähdyttäen 221 mg trietyyliamiinia ja sitten 380 mg fosforipentakloridia. Seosta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen 15 minuuttia ja sitten huoneenlämmössä 2 tuntia. Reaktioseos . . konsentroidaan alennetussa paineessa, ja jäännös liuotetaan 5 ml:aan tetrahydrofuraania liuoksen valmistamiseksi, joka sisältää happokloridia. Toisaalta liuotetaan 219 mg cis-3-amino-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidiinia seokseen, jossa on 5 ml tetrahydrofuraania ja 10 ml vettä, minkä jälkeen jäällä jäähdyttäen lisätään 638 mg natriumvetykarbonaattia.
285 81 085 Tähän liuokseen lisätään em. happokloridiliuos tiputtaen ja sekoittaen. SEosta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen 15 minuuttia ja sitten huoneenlämmössä tunnin ajan, minkä jälkeen uutetaan etyyiasetaatilla. Uutos kuivataan vedettömän magne-siusmsulfaatin avulla, ja liuotin poistetaan tislaamalla, jolloin saadasan cis-3-(2-(2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)- 2-(1-metyyli-l-(2-trimetyylisilyylietoks ikarbonyyli)-etoksi-imino)-asetamido)-4-metoksikarbonyyli-2-oksoatsetidi inin syn-isomeeriä.
IR vKBrcn»”^: 3280, 2950, 1760, 1730, 1685.
max PMR(CDC13 +d6-DMSO, ppm) : 1.18 (2H,CH2Si) , 1.8K6H, NOCMe2), 4.40(2H,COOCH2), 4.44(2H,s, C1CH2), 4.67(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.88(1H, d.d,J«6,9Hz,C3-H) , 7.57(lH,s,Si^ii) , 8.03 (1H,br.S,N^-H), 8.29(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Vertailuesimerkki 165 cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-karbamoyyli-2- oksoatsetidiini
Liuotetaan 20 ml:aan tetrahydrofuraania 1,5 g vertailuesi-merkin 2 mukaan valmistettua metyyli-cis-3-bentsyylioksikar-boksamido-2-oksoatsetidiini-4-karboksyiaattia, minkä jälkeen lisätään 10 ml ammoniumkloridin 1 M vesiliuosta. Sekoittaen huoneenlämmössä lisätään 0,5 ml ammoniakin 25...28-prosent-tista vesiliuosta, ja sekoitetaan seosta 3 tuntia, minkä jälkeen lisätään vielä 2 ml ammoniakin vesiliuosta. Seosta sekoitetaan 16 tuntia. Tetrahydrofuraani poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, ja muodostunut kiteinen sakka kootaan suodattamalla, pestään vedellä ja eetterillä tässä järjestyksessä ja kuivataan, jolloin saadaan cis-3-bentsyy-lioksikarboksamido-4-karbamoyyli-2-oksoatsetidiinia. S.p.
236...237 °C (hajoaa).
IR vKBrcm""1: 3400, 3300, 3200, 1760, 1670.
max PMR (dg-DMSO, ppm): 4.14(lH,d,J«6Hz,C4«H), 5.05(2H,s, PJiCHj) , 5.08(lH,d.d,J*6,10Hz,C3-H) , 7.36 (5H7b, aromaattiset protonit).
286 81 085
Alkuaineanalyysi: C. -H. ->N^O.
C(«) H(t) N(%)
Laskettu 54.75 4.98 15.96
Todettu 54.93 4.90 15.65
Samalla tavoin valmistetaan vastaavaa trans-yhdistettä. Vertailuesimerkki 166 cis-3-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli-l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-etyylioksi-imino)-asetamido)-4-karbamoyyli-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeri
Suspendoidaan 15 ml:aan etanolia 304 mg cis-3-bentsyylioksi-karboksamido-4-karbamoyyli-2-oksoatsetidiinia, minkä jälkeen lisätään 304 mg 5-prosenttista palladioitua hiiltä. Seosta sekoitetaan vetykaasussa huoneenlämmössä 1,5 tuntia. Tämän jälkeen katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 6 ml tetrahydrofuraania ja 6 ml vettä, ja ja jäällä jäähdyttäen lisätään 534 mg natriumvetykarbonaat-tia. Tähän liuokseen lisätään 686 mg vertailuesimerkin 90 mukaisella tavalla valmistettua 2-(2-klooriasetamido-4-tiat-solyyli)-(Z)-2-(1-metyyli-1-(p-nitro bentsyylioks ikarbonyy-li)-etyylioksi-imino)-asetyylikloridin hydrokloridia. Seosta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen 15 minuuttia ja huoneenlämmössä tunnin ajan. Tämän jälkeen lisätään 200 ml etyyliasetaattia ja uutetaan. Orgaaninen kerros pestään kahdesti natriumhydroksidin 0,1 N vesiliuoksella ja kerran natrium-kloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidas.n alennetussa paineessa, jolloin saadaan cis-3-(2- (2-klooriaset-amido-4-tiatsolyyli)-2-(1-metyyli-1-(p-nitrobentsyylioksi-karbonyyli)-etyylioksi-imino)-asetamido)-4-karbamoyyli-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeria vaahtomaisena tuotteena. S.p.
144...147 °C.
Il 287 8 1 0 8 5 TR 3380, 1760, 1750, 1680.
IUdX
PMR(d6-DMSO, ppm): 1.52(6H,s, 2xCH3), 4.27(lH,d, J=6Hz,C4-H), 4.34(2H,s,C1CH2), 5.32(2H, 8,COOCH2), 5.46(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7.41(111,8,^).
Samalla tavoin valmistetaan vastaavaa trans-yhdistettä. Vertailnesimerkki 167 cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-karbamoyylioksi- metyyli-2-oksoatsetidiini
Liuotetaan 30 ml:aan metyleenikloridia 4 g vertailuesimer-kin 5 mukaan valmistettua cis-3-bentsyylioksikarboksamido-1 — (2,4-dimetoks ibentsyyli)-4-hydroks imetyyli-2-oksoatset i-diinia ja jäällä jäähdyttäen lisätään 0,9 ml kloorisulfo-nyyli-isosyanaattia, minkä jälkeen seosta sekoitetaan 30 minuuttia. Lisätään vielä sama määrä kloorisulfonyyli-iso-syanaattia kuin edellä, ja seosta sekoitetaan vielä 10 minuuttia. Reaktioseos lisätään tiputtaen, jäävedellä jäähdyttäen ja sekoittaen 60 ml:aan vesiliuosta, jossa on 2,8 g natriunsulfiittia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä tunnin ajan, jolloin erottuu kiteitä. Kiteet liuotetaan lisäämällä metyleenikloridia, minkä jälkeen metyleenikloridikerros otetaan talteen, pestään natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla, ja jäännökseen lisätään eetteriä. Muodostuneet kiteet kootaan suodattamalla, jolloin saadaan 3,3 g cis-3-bentsyylioksikarboksamido-l-(2,4-dime-toksibentsyyli)-4-karbamoyylioksimetyyli-2-oksoatsetidi inia. nujoli IR J cm-1; 3400, 3300, 3200, 1760, 1690 max Tämä yhdiste lisätään seokseen, jossa on 75 ml asetonitrii-liä ja 37,5 ml vettä, minkä jälkeen lisätään 6,5 g kalium-persulfaattia ja 3,9 g dikaliumvetyfosfaattia. Seosta sekoitetaan argon-virrassa tunnin ajan 95 °C:ssa lämmittäen.
238 81 085
Seoksen jäähdyttyä siihen lisätään etyyliasetaattia, ja otetaan talteen orgaaninen kerros, joka pestään natriumklo-ridin vesiliuoksella ja kuivataan vedettömän natriumsulfaa-tLn avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla, ja jäännökseen lisätään eetteriä. Sakka kootaan suodattamalla ja puhdistetaan kromatografoimalla pylväässä, jossa en 90 g piihappogeeliä. Eluenttina käytetään kloro-formin, etanolin ja etyyliasetaatin 85:10:5 seosta, jolloin saadaan cis-3- bentsyy1ioks ikarboksamido-4-karbamoyylioks i-metyyli-2-okso-atsetidiinia värittöminä kiteinä, jotka sulavat 205...207 °C : s s a.
PMR(d6-DMS0, ppm) : 6.33 (2H ,br. s ,NH2) , 7.30(5H,s, C£Hc), 7.8(lH,d,J=9Hz,C,-NH), 8.16(lH,br.
O D J
5,^-H) .
Alkuaineanalyysi: C13H15N3°5 C(%) H (%) N (%)
Laskettu 53.23 5.15 14.32
Todettu 53.33 4.90 14.09
Vertai luesinerkki 168 trans-3-bentsyy1ioksikarboksamido-4-karbamoyyli-2- oksoatsetidiini
Seokseen, jossa on 30 ml tetrahydrofuraania ja 30 ml vettä, lisätään 3 g vertailuesimerkin 27 mukaisella tavalla valmistettua metyyli-trans-3-bentsyylioksikarboksamido-2-oksoatse-tidiini-4-karboksylaattia, ja lisätään jäällä jäähdyttäen 6 ml ammoniumkloridin 1 M vesiliuosta ja sitten 4 ml ammoniakin 25...28-prosenttista vesiliuosta. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 3 tuntia. Tämän jälkeen tetrahydrofuraani poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, ja jäljellä olevaan vesiliuokseen lisätään natriumkloridia, minkä jälkeen uutetaan kahdesti klooriformin ja etanolin 3:1 seoksella. Uutokset yhdistetään, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla pylväässä, jossa on 180 g piihappogeeliä. Eluenttina käytetään etyyliasetaattia ja 289 81 085 sitten etyyliasetaatin ja metanolin 8:1 seosta, jolloin saadaan t rans-3-bentsyylioks ikarboksamido-4-karbamoyyli-2-oksoatsetidiinia, joka sulaa 179...184 °C:ssa.
IR vKBrcm-1: 3280, 1760, 1695, 1660.
rndx PMR (dg-DMSO, ppm) : 3.90 (1H ,d, J=3Hz ,C4~H) , 4.42QH, d.d,J=3,9Hz,C3-H), 8.04(lH,d,J=9Hz, c3-nh).
Vertailuesimerkki 169 cis-3-ftaali-imido-4-isopropyyli-l-(2,4-dimetoksi-b ntsyyl i )-2-oksoatsetidi ini
Liuotetaan 300 ml:aan metyleeniklorid ia 31,0 g äsken tislattua metakroleiinia, minkä jälkeen lisätään 36,9 g 2,4-dime-toksibentsyyliamiinia. Tähän liuokseen lisätään 100 g vedetöntä natriumsulfaattia ja 440 mg p-tolueenisulfonihapon nonohydraattia, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 3 tuntia. Reaktioseos suodatetaan ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 300 ml:aan metyleeniklor id ia, ja jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään tiputtaen liuos, jossa on 24,5 g trietyyliamiinia 100 ml:ssa motyleenikl'ridia. Tämän jälkeen lisätään tiputtaen noin tunnin kuluessa liuos, jossa on 49,4 g ftaali-imidoasetyyli-k.oridia 300 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä yli yön. Tämä reaktioseos suodatetaan ja sakka pestään metyleenikloridillä. Suodos ja pesunesteet yhdistetään ja konsentroidaan alennetussa paineessa 0,5 1 tilavuuteen. Konsentraatti pestään 200 ml:11a 1 N kloorive-tyhappoa, 200 ml:11a vettä, 300 ml:11a natriumvetykarbonaa-tin 2-prosenttista vesiliuosta (kahdesti), ja 200 ml :11a vettä tässä järjestyksessä, minkä jälkeen kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tisLaamalla alennetussa paineessa, ja jäännös kromato-grafoidaan pylväässä, jossa on 400 g piihappogeeliä. Eluent-tina käytetään heksaanin ja etyyliasetaatin 1:1 seosta, jolloin saadaan 55,8 g cis-3-ftaali-imido-4-isopropenyyli-l-(2,4-dimetoks ibentsyyli)-2-oksoatsetidi inia raakatuotteenä.
290 81085 Tämä tuote liuotetaan 500 ml;aan metanolia, minkä jälkeen lisätään 25 g 5-prosenttista palladioitua hiiltä. Liuosta sekoitetaan vetykaasussa 7 tuntia, jolloin absorboituu 870 ml vetyä. Katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään kolmasti 100 ml:n suuruisilla miärillä 1 N kloorivetyhappoa ja kerran natriumkloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä, ja kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saadaan 47 g jäännöstä. Tämä jäännös liuotetaan 700 mlzaan etanolia, minkä jälkeen lisätään 47 g 5-prosenttista palladioitua hiiltä. Seosta sekoitetaan vetykaasussa 24 tuntia, jolloin absorboituu 190" ml vetyä. Reaktioseos suodatetaan, ja suo--los konsentroidaan. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla pylväässä, jossa on 400 g piihappogeeliä. Eluenttina käytetään heksaanin ja etyyliasetaatin 1:1 seosta, ja liuotin poistetaan tislaamalla, minkä jälkeen lisätään etanolia. Muodostunut kiteinen sakka kootaan suodattamalla, jolloin saadaan 8,6 g cis-3-ftaali-imido-4-isopropyyli-l-(2,4-dime-toks ibentsyyli)-2-oksoatsetidi inia. Emäliuos konsentroidaan, ja jäännös liuotetaan 450 ml:aan etanolia. Pelkistetään jälleen katalyyttisesti käyttämällä 15 g 5-prosenttista palladioitua hiiltä, jolloin absorboituu 700 ml vetyä. Katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan, jolloin saadaan kiteinen sakka. Tämä kootaan suodattamalla ja pestään etanolilla, jolloin saadaan 5,3 g suuruinen lisämäärä edellä mainittua 4-isopropyylijohdannaista. Etanolista uudelleen kiteyttämällä saadaan värittömiä kiteitä, jotka sulavat 151...152 °C:ssa.
Massaspektri m/e 403 (M+) KBr IR nJ cm"1; 1760, 1715 max
Alkuaineanalyysi: C23H24N2O5 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 67,63 5,92 6,86
Todettu 67,53 5,89 6,79 li 291 81 085
Vertailuesimerkki 170 cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-isopropyyli-l-(2,4-dimetoks ibentsyyli)-2-oksoatsetidi ini
Liuotetaan 170 ml:aan dimetoksietaania 8,5 g cis-3-ftaali-imidoa-4-isopropyyli-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-2-atseti-diinia, ja jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen lisätään tiputtaen 2,1 ml metyylihydratsiinia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 4 tuntia ja tämän jälkeen 35...40 °C 2 tuntia. Reaktioneos suodatetaan ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännöksen lisätään kiteet, jotka edellä koottiin suodattamalla, minkä jälkeen lisätään 120 ml dikloorietaa-nia, ja seosta sekoitetaan 60...70 °C:ssa 3 tuntia. Jäähdytetään, minkä jälkeen reaktioseos suodatetaan ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja uutetaan 50 ml ja 20 ml suurilla määrillä 1 N kloorivetyhappoa tässä järjestyksessä, ja uutos pestään eetterillä. Lisätään 8,4 g natriumvetykarbonaattia, jolloin erottuu öljy. Tämä öljy uutetaan kloroformilla, pestään natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, ja jäännös liuotetaan 10 ml:aan metyleenikloridia, minkä jälkeen lisätään 30 ml propyleenioksidia. Tämän jälkeen lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen tiputtaen liuos, jossa on 3,55 g karbo-bentsoksikloridia 10 ml:ssa metyleenikloridia, jolloin erottuu kiteitä. Lisätään 70 ml propyleenioksidia ja 30 ml metyleenikloridia, minkä jälkeen seosta sekoitetaan huoneenlämmössä, jolloin edellä mainitut kiteet vähitellen liukenevat niin, että lopuksi 4 tunnin kuluessa saadaan kirkas liuos. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla pylväässä, jossa on 250 g piihanpogeeliä. Eluenttina käytetään heksaanin ja etyyliasetaatin 1:1 seosta. Eetteristä kiteyttämällä saadaan 4,7 g cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-isopropyyli-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-2-oksoatsetidiinia. S.p. 123...125 °C.
292 81 085 nujoli IR J cm-1; 3300, 1760, 1690 max
Alkuaineanalyysi: C23H28N2O5 C(% ) H( %) N(%)
Laskettu 66,97 6,84 6,79
Todettu 66,96 6,83 6,81
Vertailuesimerkki 171 cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-isopropyyli -2-oksoatsetidi ini
Seokseen, jossa on 50 ml asetonitriiliä ja 25 ml vettä, lisätään 2,06 g cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-isopropyy-li-1 -( 2,4-dimetoksibentsyyli )-2-oksoatset idiinia, 1,E)9 g kaiiumpersulfaattia ja 1,13 g dikaliumvetyfosfaattia, minkä jälkeen seosta keitetään 2 tuntia palautustislausta soveltaen ja sekoittaen 95 °C:ssa. Reaktioseoksen jäähdyttyä aseto-nitriili poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, minkä jälkeen lisätään 50 ml vettä, ja uutetaan jäljellä oleva vesiliuos 200 ml:lla etyyliasetaattia. Uutos pestään kahdesti 100 ml suuruisilla määrillä natriumvetykarbonaatin 2-pro-senttista vesiliuosta ja kerran natriumkloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä, ja kuivataan vedettömän natrium-sulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, ja jäännökseen lisätään 50 ml bentseeniä hiukan lämmittäen, minkä jälkeen annetaan jäähtyä. Sakka kootaan suodattamalla ja pestään bentseenillä ja pienellä määrällä eetteriä tässä järjestyksessä, jolloin saadaan 1,1 g cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-isopropyyli- 2-oksoatsetidiinia. S.p. 184...185 °C. nujoli IR J cm'1; 3340, 1760, 1690 max
Alkuaineanalyysi: C^H^g^Og C(%) H(%) N(%)
Laskettu 64,10 6,92 10,68
Todettu 63,84 6,75 10,47 li 2« 81085
Vertailuesimerkki 172 cis-3-amino-4-isopropyyli-2-oksoatsetidi ini
Suspendoidaan 30 ml:aan etanolia cis-3-bentsyylioksikarboks-amido-4-isopropyyli-2-oksoatsetidiinia ja lisätään 1,0 g 5-prosenttista palladioitua hiiltä, minkä jälkeen suspensiota sekoitetaan vetykaasussa 30 minuuttia. Tämän jälkeen katalysaattori poistetaan suodattamalla, ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 430 mg cis- 3-amino-4-isopropyyli-2-oksoatsetidiinia kiteinä. S.p. 91 ...93 °C.
IR v^cm’1: 3350-3150, 1735.
max PMR(CDC13» ppm) : 0.95(6H,d,J=6Hz, 2xCH3>, 1.59(2H, br.S,NH2), 3.2(lH,d.d,J=5,9Hz,C4-H), 4.17(lH,d,J=5Hz,C3-H).
Alkuaineanalyysi: < ^6Ηΐ2Ν2^ C(%) H (%) N (%)
Laskettu 56.22 9.44 21.86
Todettu 56.35 9.45 21.38
Vertailuesimerkki 173 cxs-3-ftaali-imido-4-(E)-styryyli-l-(p-metoksifenyyli)-2- oksoatsetidiini
Liuotetaan 100 ml:aan metyleenikloridia 3,7 g p-anisidiiniä, lisätään 4,2 g trans-kinnamaldehydiä ja 30 mg vedetöntä magnesiumsulfaattia, minkä jälkeen seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos suodatetaan ja pestään 30 ml:lla dikloorimetaania. Suodos ja pesunesteet yhdistetään ja lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 8,4 ml trietyyliamiinia, minkä jälkeen tiputtaen lisätään liuos, jossa on 7 g ftaali-imidoasetyylikloridia 50 ml:ssa mety-leenikloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 1,5 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos pestään vedellä ja natrium-kloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä. Tämän jälkeen metyleenikloridi poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, ja jäännökseen lisätään 50 ml kloroformia. Sakka poiste- 294 81 085 taan suodattamalla, ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään 25 ml:sta etyyliasetaattia ja suodatetaan, jolloin saadaan cis-3-ftaali-imido-4-(E)-sty-ryyli-l-{p-metoksifenyyli)-2-oksoatsetidiinia. S.p. 202...
203 °C.
IR v^cnf1; 1740, 1720. max PMR(CDC13, ppm) : 3.74 (3H,s,OCH3) , 5.00(lH,d.d,J=5, 7Hz,C4-H), 5.65(lH,d,J=5Hz,C3-H), 6.24 (lH,d.d,J=7,16Hz,H>=), 6.78(lH,d,J=16Hz, =/ph)
Alkuaineanalyysi: C16H20N2°4 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 73.57 4.75 6.60
Todettu 73.56 4.58 6.87
Vertailuesimerkki 174 ci s-3-ftaali-imido-4-(E)-styryyli-2-oksoatsetidiini
Liuotetaan 25 ml:aan tetrahydrofuraania 1 g cis-3-ftaali-imido-4- ( E ) -s tyryylί-1-(p-metoksifenyyli)-2-oksoatsetidi inia ja lisätään sekoittaen ja tiputtaen 5 minuutin kuluessa -5...-io °C:ssa liuos, jossa on 3 g ammoniumserium(IV)-nitraattia 10 mltssa vettä. Tämän jälkeen seosta sekoitetaan -5...0 °C:ssa 20 minuuttia. Tetrahydrofuraani poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, minkä jälkeen jäännökseen lisätään etyyliasetaattia ja vettä ja ravistetaan. Etyyli-asetaattikerros otetaan talteen, pestään natriumsulfiitin vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä ja kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla, ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla pylväässä, jossa on piihap-pogeeliä. Eluenttina käytetään kloroformin ja etyyliasetaatin 7:3 seosta. Kiteyttämällä etyyliasetaatin ja eetterin seoksesta saadaan cis-3-ftaali-imido-4-(E)-styryyli-2-okso-atsetidiinia, joka sulaa 168...170 °C:ssa.
295 81 085 tR 3250, 1750, 1720.
ITlciX
PMR(CDC13/ ppm): 4.68 (lH,d.d, J=5,8Hz ,C4~H) , 5.57 (lH,d,J=5Hz,C3-H), 6.66(1H,s,Ν^-Η).
Alkuaineanalyysi C19H14N2°3 C(%) H (%) N (% )
Laskettu 71.69 4.43 8.80
Todettu 71.61 4.37 8.55
Vertailuesimerkki 175 cis-3-ftaali-imido-4-(E)-styryyli-l-(tert-butyylidimetyyli-silyyli)-2-oksoatsetidiini
Liuotetaan 6 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia 546 mg cis-3-£taali-imido-4-(E)-styryyli-2-oksoatsetidiinia ja lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 0,36 ml trietyyliamiinia ja 323 mg tert-butyylidimetyylisilyylikloridia. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia ja tämän jälkeen sekoitetaan vielä huoneenlämmössä 4 tuntia, minkä jälkeen reaktioseokseen lisätään etyyliasetaattia ja vettä ja ravistetaan. Etyyliase-taattikerros otetaan talteen, pestään kahdesti vedellä ja kerran natriumkloridilla kyllästetyllä vesiliuoksella tässä järjestyksessä ja kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen konsentroidaan alennetussa paineessa, ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla piihappogeeliä sisältävässä pylväässä ja käyttämällä eluenttina kloroformia. Eetteristä kiteyttämällä saadaan cis-3-ftaali-imido-4- (E)-styryyli — 1 — (tert-butyylidimetyyli-silyyli)-2-oksoatseti-Jiinia. S.p. 167...168 °C.
IR v^cirf1: 1750, 1715.
max PMR(CDC13, ppm) : 4.58(lH,m,C4-H) , 5.62(lH,d,J=6Hz, c3-h).
Alkuaineanalyysi C25H28N2°3Si C(%) H (%) N (%)
Laskettu *69.41 6.52 6.48
Todettu 69.22 6.46 6.48 296 81 085
Vertailuesimerkki 176 cis-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-4-(E)-styryyli-l-(tert-butyyli-dimetyylis ilyyli)-2-oksoatsetidi inin syn-isomeeri
Suspendoidaan 5 ml:aan dimetoksietaania 440 mg cis-3-ftaali-imido-4-(E)-styryyli-l-(tert-butyylidimetyylisilyyli)-2-ok-soatsetidiinia, lisätään 0,26 ml metyylihydratsiinia, minkä jälkeen seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 30 minuuttia. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, ja jäännös liuotetaan lisäämällä siihen 5 ml metyleenikloridia ja antamalla seoksen olla yli yön. Sakka poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan piihappogeeliä sisältävässä pylväässä ja käyttämällä eluenttina kloroformin ja etyyliasetaatin 6:4 seosta, jolloin saadaan cis-3-amino- 4-(E)-styryyli-l-(tert-butyylidimetyylisilyyli)-2-oksoatse-tidiinia öljynä. Tämä öljy liuotetaan 10 mlsaan tetrahydro-furaania, ja lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 0,2 ml trietyyliamiinia, minkä jälkeen lisätään 0,212 g 2- (2-kloor iasetamido-4-t iatsolyyli)-2-metoks i-iminoasetyyliklori-din hydrokloridia. Seosta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen 10 minuuttia ja tämän jälkeen huoneenlämmössä 30 minuuttia, minkä jälkeen siihen lisätään etyyliasetaattia ja vettä ja ravistetaan. Etyyliasetaattikerros otetaan talteen, pestään natriumkloridillä kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla piihappogeeliä sisältävässä pylväässä, eluoimalla kloroformin ja etyyliasetaatin 7:3 seoksella, ja kiteyttämällä eetteristä, jolloin saadaan cis-(2- (2-klooriasetamido-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-4-(E)-styryyli-l-(tert-butyyli-dimetyylisilyyli)-2-oksoatsetidiinin syn-isomeeria. S.p. 228...231 °C (hajoaa) .
297 81 085 IR vraaxcm"1; 1725' 1670‘ PMR(CDC13, ppm): 3.15 (3H, s,OCH3) , 4.20 (2H, s ,C1CH2) , 4.63(lH,m,C4-H), 5.50(1H,d.d,J=6,6Hz, C3-H)# 7.20(111,8,^), 8.50 (lH,d, J=6Hz , c3-nh).
Alkuaineanalyysi C25H32ClN504SSi C(%) H (%) N (%)
Laskettu 53.41 5.74 12.46
Todettu 53.09 5.71 12.47
Vertailuesimerkki 177 2,2-dimetyyli-7-atsido-l-atsa-3-oksabisyklo- (4.2.0) oktan-8-onin cis- ja trans-isomeerien seos
Typpivirrassa sekoittaen jäähdytetään 50 ml kuivaa tetra-hydrofuraania -78 °C:een, ja tämän jälkeen lisätään siihen 20 ml liuosta, jossa on 15-prosenttista n-butyylilitiumia n-heksaanissa. Lisätään tiputtaen 3,66 ml di-isopropyyli-amiinia, minkä jälkeen seosta sekoitetaan -78 °C:ssa 15 minuuttia. Lisätään tiputtaen liuos, jossa on 3,1 g 2,2-di-metyyli-1-atja-3-oksabisyklo(4,2,0)oktan-8-onia 15 ml:ssa kuivaa totrahydrofuraania, ja seosta sekoitetaan -78 °C:ssa tunnin ajan. Tämän jälkeen lisätään tiputtaen liuos, jossa on 4,34 g p-tolueenisulfonyyliatsidia 15 ml:ssa kuivaa tet-rahydrofuraania, ja seosta sekoitetaan -50...-60 °C:ssa 1,5 tuntia. Tähän seokseen lisätään tiputtaen 5,1 ml trimetyyli-silyylikloridia, ja reaktioseosta keitetään palautustislaus-ta soveltaen 5 tuntia. Seoksen jäähdyttyä sakka poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään vettä ja etyyliasetaattia, seosta ravistetaan, ja etyyliasetaattikerros erotetaan, pestään vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla ja jäännös puhdistetaan kromatogra-foimalla piihappogeeliä sisältävässä pylväässä, jolloin saadaan 2,2-dimetyyli-7-atsido-l-atsa-3-oksabisyklo- (4.2.0) oktan-8-onin cis- ja trans-isomeerien 1:4 seosta.
299 81 085 IR 2100, 1750, ΠιαΧ PMRiCDClj, ppm): 4.20 (d, J=1.5Hz, trans-C.j-H) , 4.68(d, J*5Hz,cis-C^-H).
Kiteyttämällä edellä selitetty seos di-isopropyylieetteristä saadaan selektiivisesti trans-yhdiste kiteinä, jotka sulavat 78...80 °C:ssa.
Vertailuesimerkki 178 trans-3-ats ido-4-metoks ikarbonyylimetyyli-2-oksoatset idi ini
Liuotetaan 30 ml:aan asetonia 330 mg trans-2,2-dimetyyli-7-atsido-l-atsa-3-oksabisyklo(4,2,0)-oktan-8-onia, ja lisätään jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 3,3 ml Jonesin reagenssin 8 N liuosta. Seosta sekoitetaan 2,5 tuntia, minkä jälkeen lisätään 5 ml isopropyylialkoholia, ja seosta sekoitetaan vielä 10 minuuttia. Sakka poistetaan suodattamalla seliitin avulla, ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään tetrahydrofuraania ja pieni määrä nat-riumkloridillä kyllästettyä vesiliuosta, minkä jälkeen tätä seosta ravistetaan. Tetrahydrofuraanikerros otetaan talteen ja uutetaan kolmasti tetrahydrofuraanilla. Tetrahydrofuraa-nikerrokset yhdistetään, kuivataan vedettömän natriumsulfaa-tin avulla, lisätään diatsometaanin eetteriliuosta, ja annetaan seoksen olla levossa. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla ja jäännökseen lisätään vettä ja etyyliasetaattia, minkä jälkeen seosta ravistetaan. Etyyliasetaatt.ikerros otetaan talteen, pestään natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä tässä järjestyksessä ja kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen konsentroidaan alennetussa paineessa, ja jäännös puhdistetaan kromatogra-foimalla piihappogeeliä sisältävässä pylväässä, jolloin saadaan trans-3-atsido-4-metoksikarbonyylimetyyli-2-oksoat-setidi inia.
299 81 085 PMR(CDC13, ppm): 2.76(2H,d,J*6Hz,C4“CH2), 3.70(3H, s,C02CH3), 3.82 (ΙΗ,Πΐ,Ο^-Η), 4.36(1H, C3-H) , 6.75(111,8,1^-11) .
Menettelemällä samalla tavalla, mutta käyttämällä lähtöyh-disteenä 1:4 cis-trans-seosta, saadaan 2-oksoatsetidiiniyh-diste 1:4 cis-trans-seoksena.
PMR(CDC13, ppm): 4,83 (cis-C3-H).
Vertailuesimerkki 179 cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-metoksiaminokarbonyyli- 2-oksoa tset idiini
Seokseen, jossa on 20 ml tetrahydrofuraania ja 10 ml:ssa vettä, liuotetaan 800 mg vertailuesimerkin 68 mukaisella tavalla saatua cis-3-bentsyylioksikarboksamido-2-oksoatseti-diini-4-karboksyylihappoa. Jäällä jäähdyttäen lisätään 280 mg natriumvetykarbonaattia, 303 mg o-metyylihydroksyyliamii-nin hydroklorid ia ja 638 mg l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopro-pyyli)-karbodi-imidin hydrokloridia, minkä jälkeen seosta sekoitetaan huoneenlämmössä. 3 tunnin kuluttua lisätään natriumkloridia, ja reaktioseos uutetaan etyyliasetaattin ja etanolin 10:1 seoksella. Uutos pestään 3 N kloorivetyhapol-la, natriumvetykarbonaatilla kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä ja kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saadaan cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-metoksiamino-karbonyyli-2-oksoatsetidiinia, joka sulaa 212...216 °C:ssa (hajoaa).
KBr IR ^ cm"1; 3290, 1760, 1680 max
Vertailuesimerkki 180 cis-3-bentsyylioks ikarboksamido-4-syanometyyli-1-(2,4-dimetoks ibentsyyli)-2-oksoatsetidi ini 300 8 1 0 8 5 9 ml:aan kuivaa dimetyylisulfoksidia lisätään 5,1 g vertai-luesimerkin 62 mukaisella tavalla valmistettua cis-3~bent-syylioksikarboksamido-l-(2,4-diraetoksibentsyyli)-4-jodime-tyyli-2-oksoatsetidiinia, 2,6 g kaliumsyanamidia ja 50 mg tuotetta 18-Crown-6. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2 vuorokautta ja tämän jälkeen 50 °C:ssa 3 tuntia, minkä jälkeen se kaadetaan 250 ml:aan etyyliasetaattia. Tämä reaktio-seos pestään kolmasti vedellä ja kerran natriumkloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä, kuivataan magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan. Jäännös puhdistetaan kroma-tografoimalla pylväässä, jossa on 400 g piihappogeeliä. Eluenttina käytetään etyyliasetaatin ja heksaanin 1:2 ja sitten 2:1 seosta, jolloin saadaan cis-3-bentsyylioksikar-boksamido-4-syanometyyli-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-2-okso-a tset idi inia.
IR vKBrcm-1: 3290, 2920, 2240, 1770, 1690.
max ' PMR(CDC13, ppm) ! 2. 48 (2H,d, J=6Hz,CH2CN) , 3.78 (3H,s, OCH3), 3.80(3H,s,OCH3), 4.82(lH,d.d, J=>5,8Hz,C3-H) .
Vertailuesimerkki 181 cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-syanometyyli-2-okso- atsetidiini
Seokseen, jossa on 210 ml asetonitriiliä ja 70 ml vettä, liuotetaan 1,7 g cis-3-bentsyylioksikarboksamido-4-syano-metyyli-l-(2,4-dimetoksibentsyyli)-2-oksoatsetidiinia, lisätään 1,63 g kaliumpersulfaattia ja 1,085 g dikaliumvetyfos-faattia, minkä jälkeen seosta keitetään 2,5 tuntia 85...90 °C:ssa. Tämän jälkeen asetonitriili poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, ja jäännös uutetaan etyyliasetaatilla. Uutos pestään natriumvetykarbonaatilla kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla pylväässä, jossa on 140 g piihappo- 301 810 85 geeliä. Eluenttina käytetään etyyliasetaatin ja heksaanin 1:2 ja sitten 3:1 seosta, jolloin saadaan cis-3-bentsyyli-oksikarboksamido-4-syanometyyli-2-oksoatsetidi inia, joka sulaa 113...115 °C:ssa.
KBr IR J cm“l; 3300, 2250, 1760, 1685 max
Vertailuesinerkki 182
Vertailuesimerkin 166 mukaisella tavalla valmistetaan cis-3-(2-(2-kloor iasetamido-4-t iatsolyyli)-2-(1-metyyli-1-(p-nit-robentsyylioksikarbonyyli)-etyylioksi-imino)-asetamido)-4-syanometyyli-2-oksoatsetidi inin syn-isomeer ia.
KBr IR s) cm-1; 3360, 2980, 2250, 1740, 1680, 1600, max 1520, 1345, 1140 Vertailuesinerkki 193 cis-3-(p-nitrobentsyylioksikarboksamido)-4-hydroksi-metyyli-2-oksoatsetidiini
Seokseen, jossa on 100 ml tetrahydrofuraania ja 100 ml vettä, liuotetaan 4 g vertailuesimerkin 2 mukaan valmistettua metyyli-c is-3-bentsyylioksikarboksamido-2-oksoatsetidiini-4-karboksylaattia, ja jäällä jäähdyttäen lisätään 1,359 g natriumboorihydridiä. Seosta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen tunnin ajan ja tämän jälkeen huoneenlämmössä 2 tuntia. Tämän jälkeen tetrahydrofuraani poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös uutetaan kolmasti kloroformilla, ja uutos kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 30 ml:aan etanolia, lisätään 1 g 5-prosenttista palladioitua hiiltä, minkä jälkeen seosta sekoitetaan vetykaasussa 4 tuntia.
Tämän jälkeen katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan. Jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 20 ml vettä ja 20 ml tetrahydrofuraania, ja jäällä jäähdyttäen lisätään 3,62 g natriumvetykarbonaattia. Tämän jälkeen 302 81 085 lisätään 3,41 g p-nitrobentsyylioksikarbonyylikloridia, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia. Tämä reaktio-seos uutetaan kolmasti kloroformilla ja uutos kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, ja jäännös ’ puhdistetaan kromatografoimalla pylväässä, jossa on 160 g piihappogeeliä. Eluenttina käytetään etyyliasetaattia, ja sitten etyyliasetaatin ja metanolin 4:1 seosta, jolloin saadaan cis-3-(p-nitrobentsyylioks ikarboksamido)-4-hydroksi-metyyli-2-oksoatsetidiinia, joka sulaa 166...167 °C:ssa.
KBr IR 0 cm-1; 3280, 1770, 1700 max
Alkuaineanalyysi: ^^2^13^305 C(%) H(%) N(%)
Laskettu 48,82 4,44 14,23
Todettu 48,58 4,53 13,87
Vertailuesimerkki 184 l-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitio-etikkahappo
Suspendoidaan 40 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania 2,28 g natriumhydridiä, ja jäällä jäähdyttäen lisätään liuos, jossa on 3 g l-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitiolia 40 ml:ssa tetrahydrofuraania. Tämän jälkeen lisätään liuos, jossa on 3,59 g bromietikkahappoa 30 ml:ssa kuivaa etanolia, ja seosta sekoitetaan jäällä jäähdyttäen 30 minuuttia ja sitten huoneenlämmössä tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa, ja jäännökseen lisätään 100 ml vettä ja 100 ml eetteriä, minkä jälkeen seosta ravistetaan.
Vesikerros otetaan talteen, tehdään happameksi 3 N kloori-vetynapolla ja uutetaan kahdesti kloroformin ja etanolin 3:1 seoksella. Uutos kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla, minkä jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla, jolloin saadaan l-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitio-etikkahappoa.
TR 2990, 1700.
PMR (CDC13 + d6-DMS0, ppm) : 3.82 (3H, s ,CH3> , 3.98(2H, s,CH2), 4.10(1H,s,C02H).

Claims (3)

303 81 085
1. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen 1-sulfo-2-oksoatse-tidiinijohdannaisen valmistamiseksi, jonka kaava on Rl--{ I (I) I-N o nso3h missä R* on (1) kaavan 0 Ra Rb mukainen ryhmä, missä Ra ja Rb, jotka voivat olla samat tai erilaiset, tarkoittavat Ci-g-alkyyliä, (2) kaavan R7 r6-nh-ch-conh- mukainen ryhmä, missä R8 on vety, karbamoyyli, alifaattinen asyyli, Ci-g-alkyylisulfonyyli, aromaattinen asyyli, aryyli-sulfonyyli, metoksiasetyyli, esteröity karboksyyli, 1-metyyli-1-karboksietyylikarbonyyli, karboksietyylikarbonyyli, karbok-sietenyylikarbonyyli tai kaavan R8-CO- mukainen ryhmä (missä R8 on (i) kaavan >—» rc'Q- O Ό mukainen ryhmä, missä Rc on Cj-g-alkyyli, tai i 304 81 085 (ii) kaavan Ra-CH*=N-N N- τ mukainen ryhmä, missä R^ on furyyli tai tienyyli) ja R7 on fenyyli, tienyyli tai kaavan ”11 mukainen ryhmä, missä Re on amino, (3) kaavan Rf S^ R9 γγ N-U C-CONH- II N OR12 mukainen ryhmä, missä R^ on amino, amino, joka on suojattu suojaryhmällä, jota käytetään tavanomaisesti -laktaamin tai peptidrsynteesin alalla, Ci_6-alkyyli tai hydroksyyli, R9 on vety tai halogeeni, ja R*2 on Ci_6~alkyyli, C2-6~alkenyyli tai kaavan -R^3_r14 mukainen ryhmä (missä R*3 on Cj^-alkyleeni ja Rl4 on fenyyli, karboksyyli tai esteröity karbonyyli), (4) kaavan mukainen ryhmä, missä R1® on hydroksyyli, sulfo, karboksyyli tai karboksyyli, joka on suojattu suojaryhmällä, jota tavanomaisesti käytetään laktaamin tai muun orgaanisen kemian alalla, t 305 81085 (5) kaavan R18-CH2CONH- mukainen ryhmä, missä R18 on syano, trietyylisilyylimetyyli, tienyyli, tetratsolyyli tai kaavan ''il r mukainen ryhmä (missä R€ on amino tai amino, joka on suojattu kuten määriteltiin Rf :SSä), (6) kaavan "Yli N-U-CHCONH- l o=p-oc2h5 oc2h5 r mukainen ryhmä, missä Re on eama kuten edellä määriteltiin, (7) amino, (8) amino, joka on suojattu kuten määriteltiin Reissä, tai (9) atsido, R on (1)' kaavan -COQ5 mukainen ryhmä, missä Q5 on Cj-g-alkoksi, p-nitrobentsyyli-oksi, hydroksyyli tai Ci_5-alkoksikarbonyyli-Ci_6~alkyylioksi, 306 81 085 (2) ' kaavan R2" -C-(CH2)n-R4" (A) R3" mukainen ryhmä, missä n on kokonaisluku välillä 0...3, R2" ja R^", jotka voivat olla samat tai erilaiset, tarkoittavat vetyä, tai Cj.g-alkyyliä, ja R4" on vety, Ci_6~alkyyli, fenyyli, halogeeni, syano, hydroksyyli, karbamoyylioksi, Ci-g-alkyyli-sulfonyylioksi, hydroksisulfonyylioksi, amino, atsido, Ci_g-alkoksikarbonyyli, Cj.g-alkyylitio, kvaternäärinen ammonium, Cj-g-alkyylikarbonyylioksi, halo-Cj-g-alkyylikarbonyylioksi, l-Ci_6~alkyylitetratsolyylitio, bentsoyylioksi, Cj-g-alkyyli-karbonyyliamino, bentsoyyliamino, trifluoriasetyyliamino, Ci_6-al‘kyylisulfonyyli-Ci_6-alkyylioksikarbonyyliamino, p-nit-robentsyylioksikarbonyyliamino, tai kaavan -OCO-X'-Q1 mukainen ryhmä (missä X' on -CH2-, -CH2S- tai -C-, ) ja Q1 on tienyyli, NvQ2 l-Cj-g-alkyylitetratsolyyli tai 2-aminotiatsolyyli tai 2-ami-notiatsolyyli, missä amino on suojattu kuten määriteltiin Rf:ssä, ja Q2 on Ci_6“a^^°^si» sillä ehdolla, että ryhmä (A) ei edusta substituoimatonta suoraa tai haaraketjuista aikyyliryhmää, (3) ' kaavan -CON ^Q4 mukainen ryhmä, missä Q3 ja Q4, jotka voivat olla samat tai erilaiset, tarkoittavat vetyä, Ci_6-alkyyliä, Ci_6-alkoksia, fenyyliä, karboksi-Ci_g-alkyyliä, missä karboksyyli on suojattu kuten määriteltiin R16:ssa, karboksi-Ci_6-alkyyliä tai sulfoa, 307 81 085 (4) ' Ci-g-alkyylikarbonyyliryhmä, (5) ' fenyyli-C2-6-aUtenyyliryhmä/ (6) ' p-halogeenifenyyli, ja X on vety, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan N __NH (11) mukainen yhdiste, missä symbolit tarkoittavat samaa kuin vastaavasti määriteltiin edellä, sen suola tai esteri, sulfonoi-daan ja mikäli tarpeellista, tätä seuraa suojaryhmän poisto, tai b) kaavan Y-rR h2it I (m) A »u CT \θ3Η mukainen yhdiste, missä R ja X tarkoittavat samaa kuin vastaavasti määriteltiin edellä, tai sen suola tai esteri, asy-loidaan ja mikäli tarpeellista näin saatu yhdiste muunnetaan vapaaseen muotoon tai farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai esteriksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaine (II) silyloidaan silyloivalla aineella. 308 81 085
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metok-si-iminoasetamido)-4-etoksikarbonyyli-2-okso-atsetidiini-1-sulfonihappo (syn-isomeeri). 1 II 309 81 085
FI813852A 1980-12-05 1981-12-02 Foerfarande foer framstaellning av nya, farmaceutiskt aktiva 1-sulfo-2-oxoazetidinderivat. FI81085C (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1980/000297 WO1982001873A1 (en) 1980-12-05 1980-12-05 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
JP8000297 1980-12-05
JP8100103 1981-04-30
PCT/JP1981/000103 WO1982003859A1 (en) 1980-12-05 1981-04-30 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
JP8100183 1981-08-21
PCT/JP1981/000183 WO1983000689A1 (en) 1980-12-05 1981-08-21 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
PCT/JP1981/000252 WO1983001063A1 (en) 1980-12-05 1981-09-24 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
JP8100252 1981-09-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI813852L FI813852L (fi) 1982-06-06
FI81085B true FI81085B (fi) 1990-05-31
FI81085C FI81085C (fi) 1990-09-10

Family

ID=27466372

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI813852A FI81085C (fi) 1980-12-05 1981-12-02 Foerfarande foer framstaellning av nya, farmaceutiskt aktiva 1-sulfo-2-oxoazetidinderivat.

Country Status (28)

Country Link
US (3) US4550105A (fi)
EP (1) EP0053816B1 (fi)
AR (1) AR240171A1 (fi)
AT (1) AT378768B (fi)
AU (1) AU557689B2 (fi)
BE (1) BE891366A (fi)
BR (1) BR8107866A (fi)
CH (1) CH657610A5 (fi)
DE (2) DE3148021A1 (fi)
DK (1) DK534481A (fi)
ES (2) ES8303328A1 (fi)
FI (1) FI81085C (fi)
FR (1) FR2495613B1 (fi)
GB (1) GB2091724B (fi)
GR (1) GR77295B (fi)
IE (1) IE53314B1 (fi)
IL (1) IL64315A (fi)
IT (1) IT1139919B (fi)
LU (1) LU83819A1 (fi)
MY (1) MY8700314A (fi)
NL (1) NL8105470A (fi)
NO (1) NO160577C (fi)
NZ (1) NZ199167A (fi)
PH (1) PH25221A (fi)
PT (1) PT74088B (fi)
SE (1) SE457256B (fi)
WO (5) WO1982001873A1 (fi)
YU (2) YU43051B (fi)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ205240A (en) * 1980-02-07 1984-07-31 Squibb & Sons Inc Sulphonamide derivatives,being starting materials for producing beta-lactams
EP0048953B1 (en) * 1980-09-29 1988-03-09 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. Beta-lactam antibiotics
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
US4673739A (en) * 1980-12-05 1987-06-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4782147A (en) * 1980-12-05 1988-11-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4675397A (en) * 1980-12-05 1987-06-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4572801A (en) * 1981-04-30 1986-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
EP0187355A1 (en) * 1981-09-23 1986-07-16 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. Process for preparing beta-lactam antibiotics
FR2558467B2 (fr) * 1981-10-23 1987-03-20 Roussel Uclaf Nouveau produit derive de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, son procede de preparation, son application comme medicament et un produit intermediaire necessaire a sa preparation
FR2515182B1 (fr) * 1981-10-23 1986-05-09 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation
GB2151628B (en) * 1981-10-23 1986-05-21 Roussel Uclaf Azetidine intermediates
FR2538389B2 (fr) * 1981-10-23 1986-05-16 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine-1-sulfamique, nouveau procede de preparation de produits optiquement actifs, application des nouveaux produits comme medicaments et produits necessaires a leur preparation
IL67451A (en) * 1981-12-25 1987-10-20 Takeda Chemical Industries Ltd 4-cyano-2-azetidinones and production thereof and process for the preparation of 4-carbamoyl-2-azetidinones using them
AU564150B2 (en) * 1982-04-30 1987-08-06 Takeda Chemical Industries Ltd. 1-sulfo-2-azetidinone derivatives
JPS58210060A (ja) * 1982-05-31 1983-12-07 Takeda Chem Ind Ltd ２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途
EP0096296B1 (de) * 1982-06-03 1987-07-29 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivate
DE3377061D1 (en) * 1982-06-03 1988-07-21 Hoffmann La Roche Process for the preparation of 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives
JPS5916888A (ja) * 1982-07-20 1984-01-28 Takeda Chem Ind Ltd １−スルホ−２−アゼチジノン誘導体およびその製造法
US4939253A (en) * 1982-08-04 1990-07-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxoazetidin-1-yloxy acetic acids and analogs
US4681937A (en) * 1982-09-27 1987-07-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl esters of phosphonic acids, phosphoric acid and phosphoric acid esters
JPS5982359A (ja) * 1982-11-02 1984-05-12 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ４（Ｒ）配位光学活性β−ラクタム化合物の製法
US4502994A (en) * 1982-12-09 1985-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Enantiomeric synthesis of 3-amino-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidonone-1-sulfate
FR2539128A1 (fr) * 1983-01-10 1984-07-13 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 3-amino 2-oxoazetidine comportant en position 1 un radical heterocyclique azote, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation
US4652651A (en) * 1983-05-31 1987-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of 1-sulpho-2-oxoazetidine carboxylic acid intermediates via catalytic ester cleavage
US4501697A (en) * 1983-06-17 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
US4751299A (en) * 1983-11-18 1988-06-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Optically active β-lactams and method of their production
US4680391A (en) * 1983-12-01 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US4771135A (en) * 1984-05-22 1988-09-13 Eli Lilly And Company Process for carbon-carbon bond formation at the C-4 position of 3-acylaminoazetidinones and products and starting materials therefor
US4918185A (en) * 1984-05-22 1990-04-17 Eli Lilly And Company Process for carbon-carbon bond formation at the C-4 position of 3-acylaminoazetidinones and products and starting materials therefor
US4883869A (en) * 1984-12-20 1989-11-28 The Upjohn Company Novel beta-lactams containing amino acid substituents
US4824537A (en) * 1985-02-06 1989-04-25 Rikagaku Kenkyusho Working substances used in laser isotope separation and method of laser isotope separation
US5006650A (en) * 1987-02-11 1991-04-09 The Upjohn Company Novel N-1 substituted beta-lactams as antibiotics
WO1988006587A1 (en) * 1987-02-27 1988-09-07 The Upjohn Company ANTIBIOTIC beta-LACTAMS CONTAINING A PYRIDONE CARBOXYLIC ACID OR ACID DERIVATIVE
CA1317298C (en) * 1987-03-03 1993-05-04 Upjohn Company (The) Antibiotic sulfonylaminocarbonyl activated .beta.-lactams
US5015737A (en) * 1987-07-22 1991-05-14 The Upjohn Company Therapeutically useful beta-lactams
US4885362A (en) * 1988-06-06 1989-12-05 Eli Lilly And Company Azetidinone intermediates for 1-carba(dethia)caphalosporins
US5273973A (en) * 1988-10-24 1993-12-28 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolonyl esters
US5491139A (en) * 1988-10-24 1996-02-13 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolonyl lactams
CA2001203C (en) * 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
EP0366189A3 (en) * 1988-10-24 1992-01-02 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Novel antimicrobial lactam-quinolones
US5328908A (en) * 1988-10-24 1994-07-12 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolone thioureas
US5180719A (en) * 1988-10-24 1993-01-19 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolonyl lactam esters
US5093029A (en) * 1989-08-11 1992-03-03 Atochem North America, Inc. Breaking emulsions of alkanesulfonyl chlorides in aqueous hydrochloric acid
ES2147721T3 (es) * 1990-04-18 2000-10-01 Procter & Gamble Pharma Quinolonil lactamas antimicrobianas.
AU650031B2 (en) * 1990-06-07 1994-06-09 Aventisub Ii Inc. 1-Piperidinyl alkanoylarylsulfonamide derivatives
US5478846A (en) * 1990-06-07 1995-12-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 1-piperidinyl alkanoylanyl sulfonamides for treatment of cardiac arrhythmia
ES2049638B1 (es) * 1992-05-13 1994-12-16 Univ Pais Vasco Procedimiento para la preparacion de compuestos beta-lactamicos homoquirales.
ATE197591T1 (de) * 1995-03-31 2000-12-15 Naeja Pharmaceutical Inc 4-substituierte-3-peptidyl-azetidin-2-on-deriva e als cystein-proteinase inhibitoren
US5840733A (en) * 1996-07-01 1998-11-24 Redcell, Canada, Inc. Methods and compositions for producing novel conjugates of thrombin inhibitors and endogenous carriers resulting in anti-thrombins with extended lifetimes
AU4133697A (en) * 1996-09-23 1998-04-14 Synphar Laboratories, Inc. 3,4-disubstituted azetidin-2-one derivatives useful as cysteine proteinase regulators
US7138419B2 (en) * 2000-12-27 2006-11-21 Corus Pharma, Inc. Process for manufacturing bulk solutions and a lyophilized pure α-aztreonam lysinate
US7214364B2 (en) 2000-12-27 2007-05-08 Corus Pharma, Inc. Inhalable aztreonam lysinate formulation for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections
IL156596A0 (en) 2000-12-27 2004-01-04 Salus Pharma Inc Inhalable aztreonam for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections
WO2003011298A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-13 Chirologix Pharmaceuticals Inc. Antibacterial oxazinones and methods for their use and synthesis
US20030232820A1 (en) * 2001-08-29 2003-12-18 Saul Wolfe Method for synthesizing oxazinones
US20050005101A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-06 Yenduri Bhargava K. Kernel cryptographic module signature verification system and method
WO2009049238A1 (en) 2007-10-11 2009-04-16 The Regents Of The University Of California Compositions and methods of inhibiting n-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase
WO2014144547A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Regents Of The University Of California Amide derivatives of lactam based n-acylethanolamine acid amidase (naaa) inhibitors
WO2014144836A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Regents Of The University Of California Carbamate derivatives of lactam based n-acylethanolamine acid amidase (naaa) inhibitors
ES2719136T3 (es) 2014-03-24 2019-07-08 Novartis Ag Compuestos orgánicos de monobactam para el tratamiento de infecciones bacterianas
KR20180054816A (ko) 2015-09-23 2018-05-24 노파르티스 아게 모노박탐 항생제의 염 및 고체 형태
WO2019026004A2 (en) 2017-08-02 2019-02-07 Novartis Ag CHEMICAL PROCESS FOR THE PREPARATION OF ANTIBIOTIC MONOBACTAM AND ITS INTERMEDIATES
CN112225720A (zh) * 2020-11-10 2021-01-15 吴仁涛 一种噻吩-2-乙酰氯的生产方法
CN112480024A (zh) * 2020-12-11 2021-03-12 山东金城医药化工有限公司 生产氨噻肟酸反式异构体的方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200572A (en) * 1975-09-03 1980-04-29 Smithkline Corporation Substituted azetidinones
JPS6046955B2 (ja) * 1977-12-30 1985-10-18 武田薬品工業株式会社 抗生物質ｇ−６３０２
JPS5549394A (en) * 1978-10-03 1980-04-09 Takeda Chem Ind Ltd Antibiotic substance sb-72310
US4260627A (en) * 1978-10-24 1981-04-07 Merck & Co., Inc. 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids
CA1338538C (en) * 1979-06-08 1996-08-20 Taisuke Matsuo 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
CA1242188A (en) * 1979-06-08 1988-09-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-methoxy-2-oxoazetidine derivatives and their production
JPS55164672A (en) * 1979-06-08 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Azetidine derivative and its preparation
RO86528B (ro) * 1980-02-07 1985-04-01 E.R. Squibb And Sons Inc. Procedeu pentru prepararea unor lactame
NZ205240A (en) * 1980-02-07 1984-07-31 Squibb & Sons Inc Sulphonamide derivatives,being starting materials for producing beta-lactams
EP0048953B1 (en) * 1980-09-29 1988-03-09 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. Beta-lactam antibiotics
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
CA1181075A (en) * 1981-07-13 1985-01-15 David M. Floyd CRYSTALLINE ANHYDROUS FORM OF [3-S-[3.alpha.(Z),4 .beta.]]-3-[[(2-AMINO-4-THIAZOLYL) [(1-CARBOXY-1-METHYLETHOXY)IMINO]ACETYL] AMINO]-4-METHYL-2-OXO-1-AZETIDINESULFONIC ACID
FR2515182B1 (fr) * 1981-10-23 1986-05-09 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation
US4502994A (en) * 1982-12-09 1985-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Enantiomeric synthesis of 3-amino-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidonone-1-sulfate
US4501697A (en) * 1983-06-17 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts

Also Published As

Publication number Publication date
IL64315A0 (en) 1982-02-28
FR2495613B1 (fr) 1985-08-09
WO1983001063A1 (en) 1983-03-31
NZ199167A (en) 1985-08-30
ATA520881A (de) 1985-02-15
EP0053816A1 (en) 1982-06-16
NO160577C (no) 1989-05-03
AU557689B2 (en) 1987-01-08
FR2495613A1 (fr) 1982-06-11
FI81085C (fi) 1990-09-10
LU83819A1 (fr) 1982-05-07
DE3148021A1 (de) 1982-10-21
GB2091724B (en) 1985-07-31
AT378768B (de) 1985-09-25
PT74088A (en) 1982-01-01
EP0053816B1 (en) 1988-05-04
GR77295B (fi) 1984-09-11
WO1983000689A1 (en) 1983-03-03
DK534481A (da) 1982-06-06
SE457256B (sv) 1988-12-12
DE3176731D1 (en) 1988-06-09
IE53314B1 (en) 1988-10-12
IE812860L (en) 1982-06-05
IT8125464A0 (it) 1981-12-04
YU43051B (en) 1989-02-28
AR240171A1 (es) 1990-02-28
ES516254A0 (es) 1983-10-16
IT1139919B (it) 1986-09-24
MY8700314A (en) 1987-12-31
IL64315A (en) 1988-04-29
NL8105470A (nl) 1982-07-01
SE8107274L (sv) 1982-06-06
US4822788A (en) 1989-04-18
WO1982003859A1 (en) 1982-11-11
BR8107866A (pt) 1982-09-08
FI813852L (fi) 1982-06-06
US4665067A (en) 1987-05-12
ES507715A0 (es) 1983-02-01
US4550105A (en) 1985-10-29
NO814112L (no) 1982-06-07
AU7782981A (en) 1982-06-10
GB2091724A (en) 1982-08-04
CH657610A5 (de) 1986-09-15
YU281081A (en) 1983-12-31
PH25221A (en) 1991-03-27
BE891366A (fr) 1982-06-04
ES8400400A1 (es) 1983-10-16
WO1982001873A1 (en) 1982-06-10
ES8303328A1 (es) 1983-02-01
PT74088B (en) 1983-05-23
YU142983A (en) 1986-08-31
NO160577B (no) 1989-01-23
WO1982002043A1 (en) 1982-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI81085B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, farmaceutiskt aktiva 1-sulfo-2-oxoazetidinderivat.
EA017685B1 (ru) Соединения 5,6-дигидро-1н-пиридин-2-она
EP0021678A1 (en) 1-Sulpho-2-oxoazetidine derivatives, their production and pharmaceutical compositions thereof
WO1985004876A1 (en) 2-azetidinone derivatives and process for their preparation
EP0093376B2 (en) 1-Sulfo-2-azetidinone derivatives, their production and use
HU190697B (en) Process for preparing optically uniform beta-lactams
NL8105468A (nl) 2-oxoazetidinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en preparaten die deze derivaten bevatten.
JPH0515692B2 (fi)
JPS58210061A (ja) １−スルホ−２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途
US4416817A (en) 3-Methoxy-2-oxoazetidine derivatives and their production
GB2233330A (en) Penams
DD232490A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-sulofo-2-azetidinon-derivaten
KR890000226B1 (ko) 1-술포-2-옥소아제티딘 유도체의 제조방법
JPH03118381A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
CS253572B2 (cs) Způsob přípravy 1-sulfo-2-oxoazetidinu
JPS63107956A (ja) ３環性ペナム化合物，その製造法及び用途
KR880000874B1 (ko) 1-술포-2-옥소아제티딘 유도체의 제조방법
JPS641467B2 (fi)
JPS62238290A (ja) 新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤
JPS62492A (ja) 新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤
WO1985001287A1 (en) 2-azetidinone derivatives and process for their preparation
JPH0329794B2 (fi)
WO1982001872A1 (en) Azetidine derivatives and process for their preparation
DD212510B4 (de) Verfahren zur herstellung von 1-sulfo-2-azetidinon-derivaten
JPH09110876A (ja) 新規なセファロスポリン誘導体またはその塩

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES LTD