SI9600371A - Etilidenski derivati tricikličnih karbapenemov - Google Patents

Etilidenski derivati tricikličnih karbapenemov Download PDF

Info

Publication number
SI9600371A
SI9600371A SI9600371A SI9600371A SI9600371A SI 9600371 A SI9600371 A SI 9600371A SI 9600371 A SI9600371 A SI 9600371A SI 9600371 A SI9600371 A SI 9600371A SI 9600371 A SI9600371 A SI 9600371A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
ring
formula
ethylidene
alkylamino
compound
Prior art date
Application number
SI9600371A
Other languages
English (en)
Other versions
SI9600371B (sl
Inventor
Anton Opar
Toma� �olmajer
Borut An�i�
Tadeja Kuzman
Toma� Mesar
Darko Kocjan
Original Assignee
LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. filed Critical LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d.
Priority to SI9600371A priority Critical patent/SI9600371B/sl
Priority to AU52375/98A priority patent/AU5237598A/en
Priority to PCT/SI1997/000035 priority patent/WO1998027094A1/en
Priority to JP52763998A priority patent/JP4252628B2/ja
Priority to EP97947251A priority patent/EP0946558B1/en
Priority to DE69723864T priority patent/DE69723864T2/de
Priority to US09/319,660 priority patent/US6489318B1/en
Priority to AT97947251T priority patent/ATE246192T1/de
Publication of SI9600371A publication Critical patent/SI9600371A/sl
Publication of SI9600371B publication Critical patent/SI9600371B/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)

Abstract

Opisani so novi etilidenski derivati tricikličnih karbapenemov s formulo I , v kateri imata obroč z oznako C in X v opisu naveden pomen v obliki čistih diastereoizomerov in v obliki čistih geometrijskih izomerov. Novi etilidenski derivati tricikličnih karbapenemov s formulo I se uporabljajo kot inhibitorji delovanja encimov beta-laktamaze in/ali kot antibiotiki v medicini in veterini. Opisani so tudi farmacevtski pripravki za zdravljenje bakterijskih infekcij človeškega in živalskega organizma, ki vsebujejo kot učinkovino terapevtsko učinkovito množino etilidenskega derivata tricikličnih karbapenemov s formulo I v obliki kisline ali njene farmacevtsko sprejemljive soli ali estra, v danem primeru v kombinaciji z beta-laktamatskim antibiotikom, in običajne farmacevtsko sprejemljive nosilce in pomožne snovi. Opisan je tudi postopek priprave novih etilidenskih derivatov tricikličnih karbapenemov s formulo I.ŕ

Description

LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d.
ETILIDENSKI DERIVATI TRICIKLIČNIH KARBAPENEMOV
Področje tehnike, v katero spada izum (C07D 477/00, A61K 31/40)
Izum spada v področje farmacevtske industrije in se nanaša na nove etilidenske derivate tricikličnih karbapenemov v obliki čistih diastereoizomerov in v obliki čistih geometrijskih izomerov, na postopke za njihovo pripravo, na farmacevtske pripravke, ki jih vsebujejo in njihovo uporabo v medicini in veterini. Novi etilidenski derivati tricikličnih karbapenemov se uporabljajo kot inhibitorji delovanja encimov β-laktamaz in/ali kot antibiotiki.
Tehnični problem
Zaradi pojava resistence na različne antibiotike in sintetske kemoterapevtike obstaja stalna potreba po pripravi novih učinkovitih protiinfekcijskih sredstev. Obstaja tudi stalna potreba po pripravi novih zaviralcev encimov β-laktamaz, ki so odgovorni za resistenco β-laktamskih antibiotikov. Novi etilidenski derivati tricikličnih karbapenemov so kemijske spojine, ki so inhibitorji encimov β-laktamaz in/ali antibiotiki.
Stanje tehnike
V dosedanjem stanju tehnike so karbapenemske spojine znane kot učinkovite antibakterijske učinkovine. Novejša podskupina karbapenemskih spojin so triciklični karbapenemi (prvič opisani v EP-A-416953 in EP-A422596), ki so nova antibakterijska sredstva v širokem spektru patogenih gram negativnih in gram pozitivnih bakterij kot inhibitorji encima D,Dpeptidaza (A. Perboni et al. v Recent Advances in the Chemistry of Antiinfective Agents, Bentley, H.H., Ponsford, R. Eds., The Royal Society of Chemistry, T. Graham House, Cambridge, 1992, str. 21 in S. Hannesian et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, (1995) 2535).
Triciklične karbapenemske spojine z antibakterijskim delovanjem so opisane tudi v US 5459260, EP-A-502464, EP-A-502465, EP-A-502468, EP-A-517065, PCT-VVO-94/05666, US 5372993, US 5374630, PCT-VVO-94/21637, PCT-VVO94/21638, PCT-VVO-95/03700, PCT-VVO-95/13278, PCT-VVO-95/23149, JP
06,166688 in JP 08,53459.
Spojina 4S,8S-4-metoksi-(9R, 10S, 12R)-10-(1 -hidroksietiI)-11 -okso-1 -azatricikloŠ7.2.-0.03-8čundec-2-en (GV104326 ali sanfetrinem) je biološko aktivna molekula z učinkom na encim D,D-peptidaza, ki je esencialen za nastanek celične stene v procesu bakterijskega razmnoževanja (E. di Modugno et al., Antimicrob. Agents Chemother. 38 (1994) 2362).
Pri vseh dosedaj opisanih tricikličnih karbapenemskih spojinah ni podatkov o inhibicijskem delovanju na encime iz vrste β-laktamaz. Predmet predloženega izuma so torej novi etilidenski derivati tricikličnih karbapenemskih spojin s povsem novo strukturo in z lastnostjo inhibicije encima β-laktamaza. Ta lastnost ne zmanjšuje možnosti njihove potencialne antibakterijske učinkovitosti.
Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri
Izum se nanaša na nove etilidenske derivate tricikličnih karbapenemov s formulo I
v kateri je obroč z oznako C, ki je kondenziran na osnovno karbapenemsko
jedro na mestih 3 in 4, pet, šest ali sedemčlenski obroč, pri čemer je
lahko:
1. eden ali več ogljikovih atomov v obroču z oznako C mono ali
disubstituiran, pri čemer sta substituenti lahko enaki ali različni in
lahko pomenita:
a) vodikov atom,
b) nasičeno alkilno verigo z 1 do 20 ogljikovimi atomi, pri čemer je nasičena alkilna veriga lahko ravna (kot metil, etil, n-propil, n-butil) ali razvejana na poljubnem mestu (kot izopropil, s-butil, izobutil, izoamil, terc-butil), pri čemer je lahko vsak člen verige mono ali disubstituiran s substituenti kot so halogeno (kot fluorometil, trifluorometil, 2-kloroetil), hidroksi (kot hidroksimetil, 2-hidroksietil), (Ci -C4)-alkiloksi (kot metoksimetil, 2-metoksietil), merkapto in (C-|C4)-alkilmerkapto (kot merkaptometil, 2-metilmerkaptoetil), (C1-C4)alkansulfonil (kot metansulfonilmetil), amino, (C-|-C4)-alkilamino in di(C-|-C4)-alkilamino (kot 2-aminoetil, 2-metilaminoetil, 2dimetilaminoetil), alkilenamino (kot 2-(1-piperidinil)etil, 1pirolidinilmetil), gvanidino (kot gvanidinometil), nesubstituirani N1mono, Νθ-mono, N1,N3-di in N3, N3-di-(Ci-C4)-formamidino (kot iminometilaminometil, 2-(dimetilaminometilenamino)etil), aromatski ali heteroaromatski pet ali šestčlenski obroč (kot fenil, furil, 2-piridil), (C1 -C4)-alkiloksikarbonil (kot karbetoksimetil), ciano (kot 2-cianoetil), okso (kot acetil, propionil, 2-oksopropil),
c) nenasičeno alkilno verigo z 1 do 20 ogljikovimi atomi, pri čemer je nenasičena alkilna veriga lahko ravna z dvojnimi vezmi ali trojnimi vezmi (kot vinil, propenil, alil, etinil, propargil) ali razvejana na poljubnem mestu z dvojnimi vezmi ali trojnimi vezmi (kot 2-propenil), pri čemer je lahko vsak člen verige mono ali disubstituiran s substituenti kot so halogeno, hidroksi, (Ci -C4)-alkiloksi, tio in (C1-C4)alkiltio, (C-|-C4)-alkansulfonil, amino, (C-|-C4)-alkilamino in di-(Ci-C4)alkilamino, aromatski ali heteroaromatski pet ali šestčlenski obroč (kot fenil, furil, 2-piridil), (Ci-JC4)-alkiloksikarbonil, ciano, okso,
d) nasičen ali deloma nenasičen cikloalkilni radikal s 3 do 7 členi (kot so radikali od ciklopropilnega do cikloheptilnega, cikloheks-1 -enil), pri čemer lahko obroč vsebuje enega ali več kisikovih, žveplovih ali dušikovih atomov (kot 2-tetrahidrofuranil, 1 -piperidinil 1-pirolidinil), pri čemer je lahko vsak člen obroča mono ali disubstituiran s substituenti kot so halogeno, hidroksi, (Ci -C4)-alkiloksi, tio in (C1-C4)alkiltio, (C-|-C4)-alkansulfonil, amino, (Ci-C4)-alkilamino in di-(Ci-C4)alkilamino, (C-|-C4)-alkiloksikarbonil, ciano, okso,
e) aromatski ali heteroaromatski pet ali šestčlenski obroč (kot fenil, furil, 2-piridil),
f) hidroksi, (C-|-Cio)-alkiloksi (kot metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, terc-butoksi, cikloheksiloksi), mono ali disubstituiran (C-|C1 o)-alkiloksi (kot 2-hidroksietiloksi, 2,3-dihidroksiprop-1 -iloksi, 2metoksietiloksi, fluorometiloksi, aminoetiloksi, 2-dimetilaminoetiloksi), aciloksi (kot formiloksi, acetiloksi, benzoiloksi, etoksikarboniloksi, aliloksikarboniloksi), mono-, di- ali tri-(Ci-C4)-alkilsililoksi (kot trimetilsililoksi, terc-butildimetilsililoksi) skupino,
g) merkapto, (C-|-Cio)-alkilmerkapto (kot metilmerkapto, etilmerkapto), mono ali disubstituiran (C-|-Cio)-alkilmerkapto, (kot so 2hidroksietilmerkapto, 2,3-dihidroksiprop-1 -ilmerkapto, 2-metoksietilmerkapto, 2-merkaptoetilmerkapto, 2-metilmerkaptoetilmerkapto 2aminoetilmerkapto, 2-dimetilaminoetilmerkapto), acilmerkapto (kot acetilmerkapto) skupino,
h) amino, (C-|-C4)-alkilamino in di-(C-|-C4)-alkilamino (kot metilamino, dimetilamino, 2-hidroksietilamino, bis(2-hidroksietil)amino, aminoetiloksi, 2-dimetilaminoetiloksi, 2-aminoetilamino, 2-piperidinoetilamino), acetilamino, aliloksikarbonilamino, iminometilamino, Nmetilaminometilenamino, Ν,Ν-dimetilaminometilenamino, gvanidino, cianogvanidino, metilgvanidino skupino,
i) atom halogena (kot fluoro, kloro, bromo, jodo),
j) azido, nitro, ciano, (C-|-C4)-alkiloksikarbonil (kot karbometoksi, karbetoksi) skupino,
k) (Ci-C4)-alkansulfonil skupino (kot metansulfonil, etansulfonil);
2. eden ali več ogljikovih atomov v obroču z oznako C substituiran s substituirano ali nesubstituirano alkilno verigo, ki je na obroč z oznako C vezana preko dvojne vezi v obliki >C*=CR1R2- pri čemer C* pomeni ogljikov atom v obroču z oznako C, = pomeni eksociklično dvojno vez, substituenta R1 in R2 sta lahko enaka ali različna in lahko pomenita:
a) vodikov atom tako, da je substituent metilen,
b) nesubstituirano nasičeno alkilno verigo z 1 do 20 ogljikovimi atomi, pri čemer je lahko nesubstituirana nasičena alkilna veriga ravna (kot etiliden, n-propiliden, n-butiliden, izopropiliden) ali razvejana na poljubnem mestu (kot 2,2-dimetilpropiliden),
c) nesubstituirano nenasičeno alkilno verigo z 1 do 20 ogljikovimi atomi, pri čemer je lahko nesubstituirana nenasičena alkilna veriga ravna ali razvejana z dvojnimi vezmi ali trojnimi vezmi (kot viniliden, aliliden).
d) nesubstituiran nasičen ali deloma nenasičen cikloalkil ali heteroaril s 3 do 7 členi (kar je zajeto v skupinah od ciklopropilmetilen do cikloheptilmetilen),
e) aromatski ali heteroaromatski pet ali šestčlenski obroč (kar je zajeto v skupinah kot so benziliden, difenilmetilen),
f) substituirano nasičeno ali deloma nasičeno alkilno verigo ali substituiran tri- do sedemčlenski karbocikličen obroč, pri čemer je lahko poljuben ogljikov atom v verigi ali v obroču mono ali disubstituiran s substituenti kot so halogeno, hidroksi, (C1-C4)alkiloksi, (C1 -C4)-alkiltio, (Ci-C4)-alkansulfonil, amino, (C1-C4)alkilamino, di-(C-|-C4)-alkilamino, (C1 -C4)-alkiloksikarbonil, ciano, okso tako, kot je zajeto v skupinah kot so hidroksietiliden, metoksietiliden,
g) hidroksi, (C1 -C4)-alkiloksi, aciloksi, merkapto, (Ci-C4)-alkilmerkapto, amino, (Ci-C4)-alkilamino, di-(Ci-C4)-alkilamino in acilamino skupino tako, kot je zajeto v skupinah kot so hidroksimetilen, metoksimetilen, dimetoksimetilen, dimetilaminometilen, acetilaminometilen skupino,
h) nitro, ciano, (Ci -C4)-alkiloksikarbonil skupino tako, da je substituent dicianometilen, bis(karbometoksi)metilen, karbetoksimetilen;
substituenta R1 in R2 pa lahko označujeta tudi skupno alkilensko verigo (CH2)n (n= 2 do 7) zaključeno v obroč, pri čemer je poljuben metilenski (-CH2-) člen lahko zamenjan z oksa (-O-), tia (-S-), imino (-NH-) ali (C1 -C4)-alkilimino skupino tako, kot je zajeto v skupinah kot so ciklopentiliden, ciklcheksiliden, 2-(1,3dioksaciklopentiliden);
3. eden ali več ogljikovih atomov v obroču z oznako C substituiran s heteroatomom preko dvojne vezi (kot okso, tiokso, hidroksiimino, (C1C4)-alkilimino, acilimino);
4. eden ali več ogljikovih atomov v obroču z oznako C disubstituiran s substituentoma, ki sta zaključena v obroč tako, da nastane spiro spojina, kot členi obroča pa so razen ogljikovega atoma lahko tudi atomi kisika, žvepla in dušika (kot etilen, 1,3-propilen, 1,5-pentilen, etilendioksi);
5. eden ali več ogljikovih atomov v obroču z oznako C zamenjan s kisikovim atomom;
6. eden ali več ogljikovih atomov v obroču z oznako C zamenjan z žveplovim atomom, ki je lahko mono ali dioksidiran tako, da nastanejo sulfoksidi ali sulfoni;
7. eden ali več ogljikovih atomov v obroču z oznako C zamenjan z dušikovim atomom, ki je lahko substituiran v obliki >N*-R3, pri čemer N* pomeni dušikov atom v obroču z oznako C, R3 pa lahko pomeni:
a) nasičeno alkilno verigo z 1 do 20 ogljikovimi atomi, pri čemer je nesubstituirana nasičena veriga lahko ravna (kot metil, etil, n-propil, n-butil) ali razvejana na poljubnem mestu (kot izopropil, s-butil, izobutil, izoamil, terc-butil), pri čemer je lahko vsak člen verige enkrat ali večkrat substituiran s substituenti kot so halogeno (kot fluorometil, trifluorometil, 2-kloroetil), hidroksi (kot 2-hidroksietil), (C1C4)-alkiloksi (kot 2-metoksietil), (C1 -C4)-alkiltio (kot metilmerkaptoetil), (Ci-C4)-alkansulfonil (kot metansulfonilmetil), amino, (C1-C4)alkilamino, di-(Ci-C4)-alkilamino (kot 2-aminoetil, 2-metilaminoetil, 2dimetilaminoetil), aromatski ali heteroaromatski pet ali šestčlenski obroč (kot fenil, furil, 2-piridil), (C1 -C4)-alkiloksikarbonil (kot karbetoksimetil), ciano (kot cianoetil), okso (kot acetil, propionil, 2oksopropil), imino (kot iminometil, aminoiminometil, aminocianiminometil),
b) nesubstituirano nenasičeno alkilno verigo z 1 do 20 ogljikovimi atomi, pri čemer je nesubstituirana nenasičena alkilna veriga lahko ravna z dvojnimi vezmi (kot vinil, propenil, alil) ali trojnimi vezmi (kot etinil, propargil) ali razvejana na poljubnem mestu z dvojnimi ali trojnimi vezmi (kot 2-propenil),
c) nesubstituiran nasičen ali deloma nenasičen cikloalkilni ali • heteroarilni radikal s 3 do 7 členi (kot so radikali od ciklopropilnega do cikloheptilnega, cikloheks-1 -enil, 4-piperidinil),
d) nesubstituiran aromatski ali heteroaromatski pet ali šestčlenski obroč (kot fenil, furil, 2-piridil),
e) skupine kot so ciano, (C-|-C4)-alkiloksikarbonil (kot karbometoksi, karbetoksi), aminokarbonil, (C-|-C4)-alkilaminokarbonil, (C1-C4)alkilsulfonil (metansulfonil).
in v kateri X lahko pomeni:
1. vodikov atom, tako da je spojina s formulo I karboksilna kislina. V primeru, ko je v molekuli tudi bazičen center in je vodikov atom kot proton nanj vezan, je karboksilna skupina v obliki aniona kot karboksilat, spojina s formulo I pa je v obliki iona dvojčka (zvvitteriona),
2. alkalijsko kovino, tako da je spojina s formulo I alkalijska sol (kot litijev karboksilat, natrijev karboksilat, kalijev karboksilat),
3. zemljoalkalijsko kovino, tako da je spojina s formulo I zemljoalkalijska sol, pri čemer na en dvovalentni kovinski ion prideta dva karboksilatna aniona (kot kalcijev dikarboksilat),
4. amonijev ion ali protonirano obliko mono, di ali trisubstituiranega necikličnega ali cikličnega alifatskega amina ali protonirano obliko druge dušikove baze. Spojina s formulo I je v tem primeru sol karboksilne kisline in amoniaka ali amina (kot trimetilamin, trietilamin, Ν,Ν’-dibenziletilendiamin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, dicikloheksilamin, 2-piperidinil) ali amidina (kot 1,8-diazabiciklo[5.4.0] undec-7-en, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en, 3,3,6,9,9-pentadimetil-2,10diazabiciklo[4.4.0]dec-1-en) ali gvanidina (kot gvanidin, cianogvanidin) ali druge dušikove baze (kot 4-dimetilaminopiridin, imidazol),
5. kvaterniziran amonijev ion, pri čemer je spojina s formulo I ustrezen kvaterni amonijev karboksilat (kot tetrabutilamonijev karboksilat),
6. radikal R4, pri čemer je spojina s formulo I v obliki estra, radikal R4 pa je lahko:
a) izbran iz skupine, ki obsega (Ci-C20)-alkil (kot metil etil, terc-butil), (Ci-C20)-alkenil (kot alil), substituirani alkil (kot (C-|-C4)-alkoksialkil, (Ci -C4)-alkiltioalkil, fenetil, 2,2,2-trikloroetil, 2-okso-5-metil-1,3dioxolen-4-il)metil, benzil, p-metoksibenzil, p-nitrobenzil, o-nitrobenzil, bis(metoksifenil) metil, 3,4-dimetoksibenzil, benzhidril, tritil, 2trimetilsililetil), substituirani silil (kot trimetilsilil, terc-butildimetilsilil), ftalidil, itd.,
b) radikal, ki se lahko zapiše v obliki
-CH-OCO-R6
R5 v kateri pomenijo
R5 vodik, nižji alkil z 1 do 4 ogljikovimi atomi,
R6 vodik, alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, cikloalkilalkil, alkeniloksi, fenil spojine s formulo I pa so v tem primeru biološko razgradljivi estri iz skupine cefalosporinskih antibiotikov, ki so poznani kot ‘jerodrug” učinkovine (kot 1-pivaloiloksimetil, 1 -pivaloiloksietil, acetoksietil, 1acetoksietil, 1 -metoksi-1 -metiletilkarboniloksimetil, 1 -(1 -metoksi-1 metiletilkarboniloksi) etil, 1 -benzoiloksietil, 1 -(izopropoksikarboniloksi)etil, cikloheksiloksikarboniloksimetil estri).
Izum se nanaša na nove etilidenske derivate tricikličnih karbapenemov s splošno formulo I v obliki čistih diastereoizomerov in v obliki čistih geometrijskih izomerov. Spojine s formulo I obsegajo vsaj 2 čisti geometrijski izomeri, ko je metilna skupina v etilidenskem substituentu na mestu 6 karbapenemskega obroča spojine s formulo I konfigurirana okrog dvojne vezi kot (Z) ali kot (E), ter vsaj 2 čisti diastereoizomeri, ker na mestu 4 karbapenemskega obroča spojine s formulo I, ki predstavlja stičišče z novim obročem z oznako C, nastane nov kiralni center, ki je lahko konfiguriran kot (R) ali kot (S). Na shemi 1 in na vseh nadaljnjih shemah predstavlja odebeljena vez pozicijo nad ravnino papirja, črtkana vez pa pozicijo pod ravnino papirja. Oznaka (R) ali (S) je odvisna od vrste obroča z oznako C in substituentov, ki so vezani na obroč z oznako C in se določi po Cahn-Ingold-Prelogovem pravilu (Cahn et al., Experientia 12, (1956) 81).
Konfiguracija na mestu 5 ob stičišču štiri in petčlenskega obroča spojine s splošno formulo I je vedno enaka in je vedno pod ravnino papirja, oznaka (R) ali (S) pa se določi po zgoraj navedenem Cahn-Ingold-Prelogovem pravilu.
Shema 1: Novi etilidenski derivati tricikličnih karbapenemov v obliki čistih geometrijskih izomerov in v obliki čistih diastereoizomerov
(R) (ali (S)) (S) (ali (R))
Izmed spojin s formulo I so kot inhibitorji delovanja encimov β-laktamaz in/ali antibiotiki zlasti pomembni:
- (8S,9R)-10-((E)-etiliden)-11 -okso-1 -azatriciklo[7.2.0.03 8]undec-2-en-2-karboksilna kislina, njena farmacevtsko sprejemljiva sol ali ester,
- (8R,9R)-10-((E)-etiliden)-11 -okso-1 -azatriciklo[7.2.0.03 8]undec-2-en-2-karboksilna kislina, njena farmacevtsko sprejemljiva sol ali ester,
K)
- (8S,9R)-10-((E)-etiliden)-11 -okso-1 -aza-6-tiatriciklo[7.2.0.038]undec-2-en-2-karboksilna kislina, njena farmacevtsko sprejemljiva sol ali ester,
- (8R,9R)-10-((E)-etiliden)-11 -okso-1 -aza-6-tiatriciklo[7.2.0.03’8]undec-2-en-2-karboksilna kislina, njena farmacevtsko sprejemljiva sol ah' ester.
Spojine s formulo I v obliki kisline, farmacevtsko sprejemljivih soli ali estrov se uporabljajo kot antibakterijska sredstva, ki delujejo bakteriostatsko in baktericidno na Gram pozitivne in/ali Gram negativne bakterije in druge infekte, ter se uporabljajo v preventivi in v zdravljenju infekcijskih bolezni pri ljudeh in živalih. Predmet izuma je torej tudi uporaba spojin s formulo I in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli ali estrov pri zdravljenju bakterijskih bolezni pri ljudeh in živalih, ki jih povzročajo Gram pozitivne in/ali Gram negativne bakterije in drugi mikroorganizmi.
Spojine s formulo I v obliki kisline, farmacevtsko sprejemljivih soli ali estrov se uporabljajo tudi in predvsem kot inhibitorji encimov β-laktamaz v farmacevtskem pripravku ali v farmacevtskem pripravku v kombinaciji z drugimi β-laktamskimi antibiotiki, kot so penicilini in cefalosporini. Tako dosežemo učinkovito antibakterijsko delovanje tudi na mikroorganizme, ki so na β-laktamske antibiotike resistentni. Mehanizem delovanja encimov βlaktamaz je že dobro raziskan (J. Knowles, Acc. Chem. Res. 18, (1985) 97) in ga je v kratkem mogoče opisati kot hidrolizo amidne vezi β-laktamskega antibiotika, ki s tem izgubi sposobnost inhibicije encima D,D-peptidaza, ki je pogoj za antibiotično delovanje β-laktamskega antibiotika. Proces inhibicije encima β-laktamaze poteka v dveh stopnjah. Prva stopnja je acilacija, pri kateri nastane tetraederski kompleks med β-laktamskim inhibitorjem na mestu Ser70 v sekvenci proteina, kar povzroči blokado aktivnega mesta encima, ki je odgovorno za delovanje na antibiotik. Druga stopnja je deacilacija, ki poteka preko učinkovanja vode in aminokislinskih ostankov aktivnega mesta encima β-laktamaza na kovalentno vezani kompleks inhibitor-encim. Celoten proces inhibicije je podoben procesu, v katerem isti encim razkraja βlaktamske antibiotike (bistvene razlike so le v kinetiki prve in druge stopnje procesa), zato so strukture β-laktamskih antibiotikov in inhibitorjev encima βlaktamaz podobne.
II
Za antibiotike penamskega, karbapenemskega, cefemskega in karbacefemskega tipa je značilno, da so na mestih 6 (penami) oziroma 7 (cefemi) substituirani z acilamino skupinami ali 1-hidroksietil skupino, vendar te spojine kažejo sorazmerno slabo inhibitorno delovanje na encim β-laktamazo. Tudi za takšne spojine na področju tricikličnih karbapenemov (kot so opisani v EP-A-0422596) je poznan le antibiotičen učinek. Izkazalo se je, da mora biti mesto 6 pri inhibitorjih encima β-laktamaz drugače substituirano. 6-Etiliden substituirani karbapenemi so primerni sistemi, ker jih lahko pridobivamo iz intermediatov, ki se tudi uporabljajo v sintezi karbapenemskih* antiibiotikov, ni pa bila do sedaj med njimi poznana še nobena spojina, ki bi delovala kot inhibitor encima β-laktamaze. Z metodo molekularnega modeliranja t.j. z izračuni in primerjavo elektronskih gostot inhibitorjev encimov β-laktamaz v klinični uporabi in substratov β-laktamaze penemskega in cefemskega tipa (D. Kocjan in T. Šolmajer, QSAR and Molecular Modeling, Ed. F. Senz, J. Ginaldo in F. Monant, Computational Tools and Biological Applications, Prous Science Publishers, Barcelona 1995, str. 335-337) smo ugotovili, da je izračunana porazdelitev elektronske gostote spojin s formulo I in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli ali estrov primerna za inhibicijsko delovanje na encim β-laktamazo. Presenetljivo smo ugotovili, da so spojine s formulo I v smislu izuma aktivne kot inhibitorji encima β-laktamaze, kar jih razlikuje od znanih in v literaturi že opisanih karbapenemskih antibiotikov. Rezultati testiranja inhibitorne aktivnosti spojin s formulo I inhibicijsko delovanje na encim β-laktamaze tudi potrjujejo.
Določanje inhibitorne aktivnosti spojin s formulo I na encim β-laktamaze
Inhibitorno aktivnost spojin s formulo I smo določali po standardni metodologiji (Bush, K. and Sykes, R.B. Methods of Enzymatic Analysis, Third Edition, Vol. 4, p.280. Verlag Chemie GmbH, VVeinheim, 1984). Metoda obsega spektrofotometrično kvantitativno (trak na 495 nm) merjenje katalitske aktivnosti encima β-laktamaze iz seva E. Coli EC 3.5.2.6. Kot substrat se uporablja nitrocefin ((7R)-3-((E)-2,4-dinitrostiril)-7-(2-tienilacetamido)-3-cefem-4karboksilna kislina), ki ima najširši spekter susceptibilnosti in občutljivosti. Določa se hidroliza nitrocefina v prisotnosti inhibitorja encima β-laktamaze.
Hidroliza nitrocefina z β-laktamazo Escherichie Coli 3.5.2.6 v prisotnosti inhibitorjev
Eksperimentalni podatki:
• koncentracija substrata 190 μηιοΙ/Ι • koncentracija inhibitorja 10 μιτιοΙ/Ι
Rezultati:
inhibitor inhibitorna (%) aktivnost
/ 0
spojina A 38
spojina B 23
sulbaktam 50
Legenda:
/ brez inhibitorja
spojina A Natrijev (8R,9R)-10-((E)-etiliden)-11 -okso-1 -aza-6-tiatriciklo[7.2.0.03·8]undec-2-en-2-karboksilat
spojina B Natrijev (8S,9R)-10- ((E)-etiliden) -11 -okso-1 -azatriciklo[7.2.0.03’8]undec-2-en-2-karboksilat
Predmet izuma je torej tudi uporaba spojin s formulo I, njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli ali estrov kot inhibitorjev encima β-laktamaze v medicini in veterini.
Izum se nanaša tudi na farmacevtske pripravke za zdravljenje infekcij pri ljudeh in živalih, ki vsebujejo kot učinkovino terapevtsko učinkovito množino spojine s formulo I v obliki kisline ali njene farmacevtsko sprejemljive soli ali estra, v danem primeru v kombinaciji z β-laktamskim antibiotikom, skupaj s farmacevtsko sprejemljivimi nosilci in drugimi farmacevtsko sprejemljivimi pomožnimi snovmi za peroralno, parenteralno, rektalno, topično, oftalmološko, nazalno ali genito-urinarno uporabo v medicini in veterini.
Parenteralne farmacevtske pripravke v smislu izuma shranjujemo v ampulah v obliki suspenzij, emulzij ali raztopin v oljnih nosilcih ali v vodi skupaj s pomožnimi snovmi, kot so suspendirajoča sredstva, stabilizatorji, disperzanti in/ali konzervansi ali v posodicah s pokrovom, lahko skupaj z dodanim konzervansom v obliki prahu, pri čemer vsebino pred uporabo raztopimo v topilu, najpogosteje v apirogeni vodi. Parenteralni farmacevtski pripravki v smislu izuma se lahko aplicirajo intravenozno ali intramuskularno.
Farmacevtske pripravke v smislu izuma lahko uporabljamo peroralno v obliki trdnih pripravkov, kot so tablete, kapsule, pastile, pilule, granule, praški skupaj z vezalci kot so sirup, arabski gumi, želatina, sorbitol, tragakant in polivinilpirolidon, s polnili kot so laktoza, saharoza, koruzni škrob, kalcijev fosfat, sorbitol, glicin, z drsljivci kot so magnezijev stearat, smukec, polietilenglikol, kremen, z razgrajevale! kot je krompirjev škrob in vlažilci kot je natrijev lavril sulfat. Tablete in granule lahko obložimo tudi s primernim filmom po poznanih postopkih. Peroralni farmacevtski pripravki v smislu izuma se lahko uporabljajo tudi v tekočih oblikah kot so oljne suspenzije, raztopine, emulzije, sirupi, skupaj z antioksidanti, konzervansi, vezalci, vlažilci, drsljivci, zgoščevalci, popravljalci okusa in vonja. Trdni in tekoči pripravki se lahko pripravijo po splošno znanih metodah uveljavljenih za pripravo farmacevtskih formulacij.
Farmacevtske pripravke v smislu izuma lahko uporabljamo tudi v obliki supozitorijev, ki vsebujejo običajne nosilne in druge farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi za uporabo v medicini in veterini.
Primerni antibiotiki, ki se v danem primeru uporabljajo v farmacevtskem pripravku v smislu izuma, niso samo tisti antibiotiki, ki so občutljivi na razgradnjo z β-laktamazami, ampak tudi antibiotiki, ki imajo visoko stopnjo resistence do nekaterih β-laktamaz. Kot peniciline lahko uporabimo benzilpenicilin, fenoksimetilpenicilin, ampicilin, amoksicilin, karbenicilin itd, kot cefalosporine pa lahko uporabimo cefaleksin, cefaklor, cefadroksil, cefpiramid. ceftriakson, cefiksim itd. Kadar so spojine s formulo I v obliki kisline ali njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli ali estrov v farmacevtskem pripravku v kombinaciji z drugim antibiotikom, je utežno razmerje med spojino s formulo I, njihovo farmacevtsko sprejemljivo soljo ali estrom in antibiotikom v območju od 10:1 do 1:20 in v količini od 0,1 mg do 1000 mg.
Množina spojine s formulo I v obliki kisline ali njene farmacevtsko sprejemljive soli ali estra v farmacevtskih pripravkih v smislu izuma je v območju med 0,05 do 100 mg učinkovine na kg teže človeškega ali živalskega telesa, prednostno med 0,1 do 40 mg učinkovine na kg teže človeškega ali živalskega telesa. Farmacevtski pripravki v smislu izuma se lahko aplicirajo enkrat do štirikrat dnevno, v odvisnosti od načina uporabe ter pacientovega zdravstvenega stanja.
Izum se nanaša tudi na nove postopke za pripravo novih spojin s formulo I.
Spojino s formulo I lahko pripravimo tako, da spojino s formulo II,
II kjer R7 pomeni estersko lahko odstranljivo zaščitno skupino, kot alkilno, benzilno, 4-nitrobenzilno, terc-butilno skupino, obroč z oznako C pa ima v spojini s formulo I naveden pomen, presnovimo v spojino s formulo I v treh stopnjah po novih postopkih, ki za triciklične karbapeneme še niso bili opisani v literaturi.
1. stopnja:
V prvi stopnji hidroksilno skupino spojine s formulo II pretvorimo v lažje izstopajočo in za eliminacijo bolj primerno skupino tako, da nastane spojina s formulo III, pri čemer je radikal R8 lahko:
- acilni radikal, ki izhaja iz alifatske kisline, običajno alifatske kisline z 1 do 10 ogljikovimi atomi, prednostno R8 pomeni acetilni radikal,
- alkansulfonilni radikal, ki izhaja iz alkansulfonske kisline, običajno R8 lahko pomeni alkansulfonil z 1 do 10 ogljikovimi atomi, ki je lahko enkrat ali večkrat substituiran na ogljikovih atomih, prednostno s halogeni, kot s fluorom, prednostno R8 pomeni metansulfonil, etansulfonii, fluorometansulfonil, trifluorometansulfonil,
- arensulfonilni radikal, ki izhaja iz arensulfonske kisline, običajno R8 lahko pomeni benzensulfonil, ki je lahko enkrat ali večkrat substituiran, prednostno na para mestu (kot p-toluensulfonil), ali naftalensulfonil,
- heteroarensulfonilni radikal, ki izhaja iz heteroarensulfonske kisline, prednostno R8 pomeni kinolin-8-sulfonil.
Presnova spojine s formulo II v spojino s formulo lil lahko poteka najbolje na dva načina, kar pa ne izključuje drugih načinov, poznanih v literaturi. Presnovo izvedemo pri temperaturi od -78°C do temperature refluksa topila, prednostno med -20°C in sobno temperaturo, pri čemer najpogosteje reagente dodajamo v reakcijsko mešanico pri temperaturi od -20°C do 0°C, kasneje pa se lahko temperatura dvigne na sobno temperaturo. Reakcija je lahko končana takoj po dodatku zadnjega reagenta, najkasneje v 24 urah, običajno po 10 do 120 minutah.
Po prvi metodi presnova spojine s formulo II v spojino s formulo lil poteka s pomočjo reaktivnega kislinskega derivata v prisotnosti baze v organskem inertnem topilu. Kot reaktiven kislinski derivat se lahko uporabljajo reaktivni derivati karboksilne ali sulfonske kisline, kot so kislinski halogenidi R8X’, kjer X’ pomeni halogen, prednostno klor, prednostni reagenti pa so metansulfonilklorid, p-toluensulfonilklorid, kislinski anhidridi (R8)2O, prednostno acetanhidrid, trifluorometansulfonanhidrid. Kot baze se lahko uporabljajo organske dušikove baze, kot so mono-, di- ali trisubstituirani alkilamini, prednostno trietilamin, dietilizopropilamin, Ν,Ν,Ν’,Ν'-tetrametiletilendiamin, ali amidini, kot so 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en ali aromatske baze, kot so piridin, imidazol, 4-dimetilaminopiridin. Kot organska inertna topila se lahko uporabljajo inertna topila kot so etri, prednostno tetrahidrofuran, dioksan, aromatski ogljikovodiki kot so benzen, toluen, heterocikli za spojine kot so piridin, acetonitril, prednostno se kot organska inertna topila uporabljajo klorirana topila, prednostno diklorometan. Kot organsko inertno topilo se lahko uporabi tudi spojina, ki v reakciji sodeluje hkrati tudi v funkciji reaktivnega kislinskega derivata, kot sta spojini Ν,Ν-dimetilformamid in N,N-dimetilacetamid.
Po drugi metodi presnova spojine s formulo II v spojino s formulo lil poteka s pemočjo kisline R8OH, ki se s kondenzacijskimi sredstvi (reagenti za eliminacijo vode) veže na hidroksi skupino na mestu 4 spojine s formulo III, prednostno v istih organskih topilih kot je opisano v prvi metodi. Kot kondenzacijska sredstva se lahko uporabljajo N,N’-karbonilimidazol, difenilfosforilazid, difenilfosforilcianid, karbodiimidi kot so dicikloheksilkarbodiimid, N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid, diazakarboksilati v prisotnosti fosfinov (reakcija po Mitsunobuju) (O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1), prednostno dietil diazadikarboksilat v prisotnosti trifenilfosfina. Razen te se lahko uporabljajo tudi druge metode primerne za eliminacijo vode.
2. stopnja:
V drugi stopnji presnove spojine s formulo II v spojino s formulo I se z bazno katalizirano eliminacijo iz spojine s formulo III odcepi substituenta R8O tako, da nastane spojina s formulo IV. Pri presnovi kot bazo lahko uporabimo anorganske baze (kot alkalijski karbonati), organske baze kot alkalijske soli alkoholov (kot natrijev metoksid, natrijev etoksid, kalijev tercbutoksid) ter amidov (kot litijev bis(trimetilsilil)amid, litijev diizopropilamid), alkilmetale (kot butillitij), arilmetale (kot fenillitij), organske amine (kot trietilamin, etildiizopropilamin, tetrametiletilendiamin), amidine (kot 1,8diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en), prednostno se pri presnovi uporabljajo baze amidinskega tipa kot močne nenukleofilne baze, ki so topne v neprotičnih organskih topilih. Kot topilo se uporablja inertno organsko topilo kot alkoholi (kot metanol, etanol, terc-butanol, vendar ne v primerih, kadar se kot baze uporabljajo amidi, alkilmetali in arilmetali), ogljikovodiki, kot aromatski ogljikovodiki (kot benzen, toluen), ketoni (kot aceton), estri (kot etilacetat), acetonitril, amidi (kot Ν,Ν-dimetilformamid, N,Ndimetilacetamid, heksametilfosfortriamid), dimetilsulfoksid, prednostno etri kot tetrahidrofuran, dioksan in klorirana topila kot diklorometan, kloroform, dikloretan. Presnovo izvedemo pri temperaturah od -78°C do temperature refluksa topila, prednostno pri temperaturi med -20°C in sobno temperaturo. Reakcija lahko poteka od 5 minut do 48 ur, največkrat od 1 do 6 ur.
Presnova iz spojine s formulo II v spojino s formulo IV lahko poteka direktno, ne da bi izolirali spojino s formulo III. V teh primerih se skupina R8O odcepi iz spojine s formulo III spontano na naslednje načine:
- med presnovo spojine s formulo II do spojine s formulo III pod vplivom baze, ki se uporablja pri reakciji z reaktivnim kislinskim derivatom,
- termično med presnovo spojine s formulo II do spojine s formulo III z reaktivnim kislinskim derivatom ali med procesom izolacije spojine s formulo lil (eliminacija tu poteče brez prisotnosti baze),
- pod vplivom kromatografskega nosilca (kot silikagel) med kromatografskim čiščenjem spojine s formulo lil,
Odcepitev skupine R8O iz spojine s formulo III poteka tako, da je metilna skupina v etilidenskem substituentu na mestu 6 karbapenemskega obroča spojine s formulo IV konfigurirana okrog dvojne vezi kot (Z) ali (E), v večini primerov prevladuje (E)-izomera.
V postopku priprave spojine s formulo IV nastajata tudi dve diastereoizomeri 4-(R) in 4-(S), ker na mestu 4 karbapenemskega obroča spojine s formulo IV, ki predstavlja stičišče z obročem z oznako C, nastane nov kiralni center. Posamezne diastereoizomere lahko ločimo s kromatografskim čiščenjem na kromatografskem nosilcu.
Obe diastereoizomeri lahko ločimo že pri spojini s formulo II tako, da postopek sinteze od spojine s formulo II preko spojine s formulo lil do spojine s formulo IV poteka z že ločenima izomerama. Kadar zaradi
IX določenega razloga (kot slaba resolucija) diastereoizomeri spojine s formulo II ni mogoče ločiti, posamezne diastereoizomere lahko dobimo na enak zgoraj opisan način tudi v kasnejših stopnjah iz diastereoizomernih zmesi spojin s formulo lil ali IV.
Obe geometrijski izomeri izoliramo s kromatografskim čiščenjem na silikagelu izomerne zmesi spojine s formulo IV.
Opisane sintezne poti za pripravo spojine s formulo IV ne izključujejo uporabo tudi drugih metod poznanih iz literature.
3. stopnja:
IV
V zadnji stopnji presnove spojine s formulo II v spojino s formulo I se iz spojine s formulo IV odstrani esterska zaščitna skupina R7 iz substituenta z oznako COOR7 na mestu 2 karbapenemskega obroča spojine s formulo IV po splošno znanih metodah za odstranitev posamezne zaščitne skupine. Tako alilno skupino najugodneje odstranimo s Pd(0) katalizatorji (prednostno tetrakis(trifenilfosfin)paladij (0)) ob prisotnosti fosfina (prednostno trifenilfosfina) in dodatku alkalijskega kationa (prednostno alkalijske soli 2-etilheksanove kisline). Benzilno in 4-nitrobenzilno skupino odstranimo s katalitskim hidrogeniranjem ob prisotnosti donorja kationa alkalijske kovine (T. W. Green in Protective Groups in Organic Synthesis, John Willey & Sons, New York 1981, p. 191), pri čemer se kot katalizator prednostno uporablja paladij na nosilcu (kot 10 % paladij na aktivnem oglju), kot donor alkalijskega kationa pa prednostno natrijev ali kalijev hidrogenkarbonat, pri čemer je produkt obeh vrst pretvorb spojina s formulo I, v kateri je X alkalijska kovina. V primeru, da se odstranitev zaščitne skupine izvede brez prisotnosti kationa, se izolira spojina s formulo I v obliki kisline (X v tem primeru pomeni vodik), njeno sol pa pripravimo z nevtralizacijo ali preobarjanjem po metodah poznanih iz literature. Odstranitev zaščitne skupine R7 lahko poteka tudi v prisotnosti dušikove baze, kot so amoniak, amini (kot trimetilamin, trietilamin, Ν,Ν’-dibenziletilendiamin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, dicikloheksilamin, 2-piperidinil), amidini (kot 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en, 3,3,6,9,9-pentadimetil-2,10-diazabiciklo[4.4.0]dec1-en), gvanidini (kot gvanidin, cianogvanidin), ali druge dušikove baze (kot 4-dimetilaminopiridin, imidazol), tako da v nastali spojini s formulo I X pomeni zgoraj navedene protonirane dušikove baze.
Kadar so na obroču z oznako C spojine s formulo IV substituenti, ki so zaščiteni s splošno poznanimi zaščitnimi skupinami, je potrebno te substituente pred 3. stopnjo najprej odstraniti s splošno poznanimi metodami odščitenja, razen v primerih, ko se te zaščitne skupine odstranijo z reagenti, ki so navedeni v opisu 3. stopnje.
Spojine s formulo I v obliki kisline ali soli (X pomeni alkalijska kovina) lahko pretvorimo z metodami, ki so po sedanjem stanju tehnike splošno poznane, v biološko sprejemljive estre s formulo I (X je v tem primeru organski alkilni radikal, najpogosteje tipa CHR5OCOR6).
Opisane sintezne poti za presnovo spojine s formulo IV v spojino s formulo I ne izključujejo uporabo tudi drugih metodih opisanih v literaturi.
Izhodno spojino s formulo II pripravimo iz (3R,4R)-4-acetoksi-3-((R)-1-(tercbutildimetilsililoksi)etil)azetidin-2-ona, ki je komercialno dostopen kot Azetidon - Kaneka (Japonska), po znanih postopkih, opisanih v literaturi:
T. Murayama et al., Tetrahedron Lett. 35, (1994) 2271; J. Tsuji, Tetrahedron 42, (1986) 4401; P. J. Reider et al., Tetrahedron Lett. 23, (1982) 379; A. Yoshida et al., Tetrahedron Lett. 25, (1984) 2793; I. Ernest et al., J. Am. Chem. Soc. 101, (1979) 6310; A. Afonso et al., J. Am. Chem. Soc. 104. (1982) 6139; R. Di Fabio et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, (1995) 1235; F. A. Corey and R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry Second Edition, Plenum Press, New York and London, 1983, Annual Reports in Organic Synthesis 1975-1989, Academic Press Inc., San Diego; T. W. Green. Protective Groups in Organic Synthesis, John Willey & Sons, New York 1981, str. 45.
Izum podrobneje pojasnjujejo, vendar nikakor ne omejujejo naslednji izvedbeni primeri, pri čemer smo za kolonsko kromatografijo uporabljali silikagel firme Merck znamke Kieselgel 60, velikost delcev 0,063-0,200 v 50 do 100 kratni množini vstopajoče snovi, potek reakcij in preparativne kromatografije pa smo spremljali s tankoplastno kromatografijo na steklenih ploščah firme Merck znamke Kieselgel 60 GF254.
Primer 1:
Dialil 3,3'-tiodipropionat
K raztopini 159,6 ml (0,15 mol) trietilamina v 945 ml alilnega alkohola počasi dokapavamo 44,2 g (0,2 mol) 3,3’-tiodipropionil klorida. Nastalo zmes mešamo še eno uro pri sobni temperaturi, nato alilni alkohol odparimo na rotavaporju. Nastalemu oljnatemu uparku dodamo 800 ml dietiletra in 400 ml 1M klorovodikove kisline, raztopino pomešamo ter ločimo organsko in vodno fazo. Vodno fazo ekstrahiramo dvakrat s po 400 ml dietiletra, združene eterske faze pa speremo dvakrat s po 200 ml vode ter jih sušimo z magnezijevim sulfatom. Sušilno sredstvo odfiltriramo ter filtratu na rotavaporju odparimo topilo. Surovi produkt destiliramo pri tlaku 0,8 mbar, pri čemer dobimo 43,5 g (82 %) naslovne spojine v obliki brezbarvnega olja s temperaturnim intervalom destilacije 134-135°C.
IR (film): vmax(cm'1): 2934, 1738, 1373, 1343, 1243, 1172, 1154, 990.
MS (M+); 258.
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCI3): δ: 2,65 (4H, t, J=7,3 Hz), 2,82 (4H, t, J=7,3 Hz), 4,60 (4H, dt, J=4,3 Hz, 1,4 Hz), 5,24 (2H, dq, J=9,1 Hz, 1,3 Hz), 5,32 (2H, dq, J=17,2 Hz, 1,5 Hz), 5,8-6,0 (2H, m).
Primer 2a:
Alil 4-klorobutirat
Zmesi 48,0 ml (0,48 mol) 4-kloromaslene kisline, 200 ml alil alkohola in 1,21 heksana dodamo 16,0 g (0,08 mol) p-toluensulfonske kisline. Nastalo zmes segrevamo 5 ur pri temperaturi refluksa tako, da hkrati vodo odvajamo z aparaturo po Dean-Starku (Vogei’s Textbook of Practical Organic Chemistry, Fourth Ed., Longman, London, 1978, str. 411). Zmes potem ohladimo na sobno temperaturo in jo stresamo dvakrat s po 500 ml 7 % vodne raztopine natrijevega hidrogenkarbonata. Nastalo raztopino sušimo z magnezijevim sulfatom in po filtriranju sušilnega sredstva odparimo heksan. Surovi ostanek destiliramo pod znižanim tlakom 10 mbar pri temperaturi 95°C tako, da dobimo 61,2 g (79 %) naslovne spojine v obliki brezbarvnega olja.
IR (film): vmax(cm'1): 2964, 1738, 1733, 1198, 1176, 1146, 909.
MS (Μ+): 162.
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCI3): δ: 2,10 (2H, m), 2,54 (2H, t, J = 8 Hz), 3,61 (2H, t, J = 8 Hz), 4,58 (2H, dt, J=4 Hz, 1,4 Hz), 5,26 (1H, dq, J=10 Hz, 1,4 Hz), 5,33 (1H, dq, J= 17 Hz, 1,4 Hz), 5,91 (1H, m).
Primer 2b:
Alil 3-kloropropionat
Postopamo enako kot v primeru 2a. Uporabimo 108,5 g (1,0 mol) 3-kloropropionove kisline, ostale reagente pa uporabimo v enakih molskih razmerjih kot v primeru 2a. Dobimo 121,8 g (82 %) naslovne spojine v obliki brezbarvne tekočine s točko destilacije 88-91 °C pri tlaku 15 mbar.
IR (film): vmax(cnri1): 2976, 1750, 1653, 1419, 1387, 1209, 935,
MS (M+): 148.
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCI3): δ: 2,82 (2H, t, J=6,65 Hz), 3,77 (2H, t, J=6,65 Hz), 4,63 (2H, m), 5,30 (2H, m), 5,93 (1H, m).
Primer 3:
Alil 4-(etoksikarbonilmetiltio)butirat
9,06 g (0,39 mol) natrija razkrojimo v 380 ml alil alkohola. Dobljeni raztopini dokapavamo pri temperaturi 0°C 42,7 ml (0,39 mol) etil merkaptoacetata in nato še 58,3 g (0,36 mol) alil 4-klorobutirata, pripravljenega po postopku opisanem v primeru 2a. Nastalo zmes mešamo 3 ure pri sobni temperaturi, nato eno uro pri temperaturi refluksa. Zmes zgostimo z odparevanjem ter jo zlijemo v mešanico 200 ml dietiletra in 100 g zmesi led/voda. Nastalo raztopino nakisamo z 1M raztopino klorovodikove kisline tako, da je vrednost pH medija med 3 in 6. Etersko fazo odločimo in nastalo vodno fazo ekstrahiramo z 200 ml dietiletra. Združene eterske frakcije speremo z 200 ml vode in 200 ml 4 % vodne raztopine natrijevega hidrogenkarbonata in jih posušimo z magnezijevim sulfatom. Po odstranitvi sušilnega sredstva in uparitvi etra dobimo 78,1 g (84 %) naslovne spojine, ki jo v surovi obliki uporabimo v naslednji reakciji.
IR (film): vmax(cm’1): 2941, 1735, 1276, 1170, 1143, 991.
2.3
MS (Μ + ): 258.
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCI3): δ: 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,95 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,69 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,21 (2H, s), 4,18 (2H, q, J= 7,2 Hz), 4,58 (1H, dq, J=5,6 Hz, 1,4 Hz), 5,26 (1H, dq, J=10,4 Hz, 1,3 Hz), 5,32 (1H, dq, J=17,2 Hz, 1,5 Hz), 5,90 (1H, m).
Primer 4:
*
Zmes etil (2-(aliloksikarbonil)etil)tioacetata in alil (2-(aliloksikarbonil)etil)tioacetata
19.7 g (0,86 mol) natrija razkrojimo v 850 ml alil alkohola. Dobljeni raztopini pri temperaturi 0°C počasi dokapavamo 106,2 ml (0,86 mol) etil merkaptoacetata in nato še 119.3 g (0,81 mol) alil 3-kloropropionata pripravljenega po postopku opisanem v primeru 2b. Nastalo zmes mešamo dve uri pri sobni temperaturi, nato pa še dve uri pri temperaturi refluksa. Po končani reakciji alil alkohol odparimo, nastalemu uparku pa dodamo 400 ml dietiletra in 200 ml vode. Nastali fazi ločimo ter dobljeno vodno fazo ponovno ekstrahiramo z 200 ml dietiletra. Združene eterske faze speremo s 5 % vodno raztopino natrijevega karbonata ter ponovno ločimo etersko in vodno fazo. Dietileter odparimo, ostanek pa vakuumsko predestiliramo pri tlaku 4 mbar. Dobimo 158.5 g (84 %) produkta kot zmesi etil estra in alil estra naslovne spojine v molarnem razmerju 7:3 v obliki brezbarvnega olja kot frakcijo s temperaturnim destilacijskim intervalom 155-158°C. Zmesi za nadaljnjo reakcijo ni potrebno ločiti.
IR (film): vmax(cm'1): 2950, 1726, 1410, 1362, 1271, 1145, 1027, 932.
MS (M+): 232, 244.
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCI3): etil ester δ: 1,29 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,68 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,94 (2H, t, J=7,30 Hz), 3,25 (2H, s), 4,21 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,61 (2H, m), 5,28 (2H, m), 5,92 (1H, m); alil ester: δ: 2,68 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,94 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,28 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,28 (2H, m), 5,92 (1H, m); razmerje 7 : 3.
Primer 5a:
Alil 4-hidroksi-5,6-dihidro-2H-tiopiran-3-karboksilat
Zmesi 23 g (1,0 mol) natrijevega peska (Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry, Fourth Ed., Longman, London, 1978, str. 313) in 3,4 I brezvodnega dietiletra počasi dodamo 65,8 ml alilnega alkohola. Nastalo reakcijsko zmes mešamo dva dni pri sobni temperaturi ter ji nato s počasnim dokapavanjem dodamo 129,0 g (0,5 mol) dialil 3,3’-tiodipropionata pripravljenega po postopku opisanem v primeru 1. Zmes mešamo še en dan pri sobni temperaturi, nato ji med hlajenjem na ledu najprej dodamo 10 ml absolutnega etanola, nato pa še 400 ml vode in 455 ml koncentrirane klorovodikove kisline ter mešamo, dokler se vse ne raztopi. Ločimo fazi. Dobljeno organsko fazo speremo z 400 ml vode, trikrat s 400 ml 7% raztopine natrijevega hidrogenkarbonata in še enkrat z 200 ml vode. Organsko fazo sušimo z magnezijevim sulfatom, sušilno sredstvo odfiltriramo, nastali filtrat uparimo in posušimo. Dobimo 42,4 g (42 %) naslovne spojine kot surovega produkta v obliki rumenkastega olja.
IR (film) vmax(cm'1): 2932, 1738, 1646, 1306, 1251, 1224, 1197, 1060.
MS (M+): 200.
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCI3): δ: 2,6 (2H, m), 2,78 (2H, t, J=7 Hz), 4,34 (2H, s), 4,68 (1H, dt, J=4 Hz, 1,0 Hz), 5,28 (2H, dq, J=9 Hz, 1,3 Hz), 5,33 (2H, dq, 17 Hz, 1,5 Hz), 5,85 (1H, s), 6,05 (1H, m).
Primer 5b:
Alil 3-hidroksi-5,6-dihidro-4H-tiopiran-2-karboksilat
Postopamo enako kot v primeru 5a. Uporabimo 73,8 g (0,29 mol) alil 4(etoksikarbonilmetiltio)butirata pripravljenega po postopku opisanem v primeru 3, ostale reagente pa uporabimo v enakih molskih razmerjih kot v primeru 5a. Dobimo 26,1 g (46 %) naslovne spojine v obliki rumenkastega olja. Naslovno spojino v surovi obliki uporabimo v naslednji reakciji.
IR (film): vmax (cm1): 2956, 2930, 2857, 1769, 1713, 1258, 1141, 836.
MS (M + ); 200.
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCI3): δ: 2,12 (2H, m), 2,41 (2H, t J = 6,6 Hz), 2,69 (2H, t, J=5,5 Hz), 4,71 (1H, dd, 5,1 Hz, <1 Hz), 5,28 (1H, dt, 10,2 Hz, <1 Hz) 5,38 (1H, dt, 16,2 Hz, 1,4 Hz), 5,85-6,05 (1H, m), 12,15 (1H, s).
Primer 5c:
Alil 3-hidroksi-4,5-dihidrotiofen-2-karboksilat
Postopamo enako kot v primeru 5a. Uporabimo 79,0 g zmesi etil in alil estra (2-(aliloksikarbonil)etil)tioacetata pripravljene po postopku opisanem v primeru 4, ostale reagente pa uporabimo v enakih molskih razmerjih kot v primeru 5a. Dobimo 47,5 g (46 %) naslovne spojine v obliki rumenkastega olja. Spojine za nadaljnji postopek ni potrebno čistiti.
IR (film): vmax (cm'1): 2920, 1718, 1656, 1320, 1271, 1222, 1143, 778.
MS (M+): 186.
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCI3): δ: 3,35 (2H, m), 3,80 (2H, m), 4,68 (2H, m), 5,30 (2H, m), 5,92 (1H, m), 10,95 (1H, s).
Primer 6a:
(3S,4S)-3-((R)-(1-(terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-((3RS)-aliloksikarbonil-4-oksotetrahidro-4H-tiopiran-3-il)azetidin-2-on
K zmesi 3,84 g (0,096 mol) 60% natrijevega hidrida in 125 ml brezvodnega tetrahidrofurana med hlajenjem na ledu 10 minut dokapavamo raztopino 19,22 g (0,096 mol) alil 4-hidroksi-5,6-dihidro-2H-tiopiran-3-karboksilata, pripravljenega po postopku opisanem v primeru 5a, v 80 ml brezvodnega tetrahidrofurana. Nastalo zmes mešamo eno uro pri sobni temperaturi, nato pa ob močnem mešanju dodamo naenkrat 27,8 g (0,096 mol) (3R,4R)-4(r) acetoksi-3-((R)-(1 -ferc-butildimetilsilil)oksi)etil)azetidin-2-ona (Azetidon - Kaneka (Japonska)). Nastalo zmes mešamo še eno uro pri sobni temperaturi. Zmesi nato dodamo 400 ml dietiletra in 400 ml vode ter nastalo zmes nakisamo s koncentrirano klorovodikovo kislino na vrednost pH medija od 3 do 6. Nastali fazi ločimo, dobljeno vodno fazo pa še dvakrat ekstrahiramo s po 200 ml dietiletra. Združene eterske faze nato speremo z 200 ml 7% vodne raztopine natrijevega hidrogenkarbonata ter sušimo z magnezijevim sulfatom. Sušilno sredstvo odfiltriramo in filtrat uparimo. Surovi produkt očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel, dietileter/petroleter 1:1 (v/v)), pri čemer dobimo 15,91 g (39 %) diastereoizomerne zmesi naslovne spojine. Izomeri s kolonsko kromatografsko metodo sicer lahko ločimo in izoliramo, vendar to za nadaljnji postopek ni potrebno. Za nadaljnji postopek uporabimo zmes obeh diastereoizomerov.
Prva frakcija pri kromatografski ločitvi:
Diastereoizomer je v obliki viskoznega olja.
IR (film): vmax (cm'1): 2956, 2930, 2857, 1769, 1713, 1258, 1141, 836.
MS (M+): 427.
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCI3); δ: 0,06 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,88 (9H, s), 1,21 (6H, d, J=7 Hz), 2,72 (1H, d, J=14 Hz), 2,8-3,0 (4H, m), 3,26 (2H, dd, J=14 Hz, 3 Hz), 3,29 (1H, dd, J=5,2 Hz, 2,2 Hz), 3,95 (1H, dt, J=2,2 Hz, <1 Hz), 4,10-4,25 (1H, m), 4,71 (2H, dt, J = 6,0 Hz, 1,2 Hz), 5,29 (1H, ddd, J=10,3 Hz, 2,2 Hz, 1,0 Hz), 5,35 (1H, dd, J=17,2 Hz, 2,8 Hz, 1,4 Hz), 5,8-5,95 (1H, m), 6,01 (1H, s).
Druga frakcija pri kromatografski ločitvi:
Diastereoizomer je v obliki belih kristalov s temperaturo tališča 117-119°C (cikloheksan).
IR (KBr): vmax (cm'1): 3378, 2956, 2931, 2857, 1771, 1710, 1375, 1279, 1096.
MS (M+): 427.
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCI3): δ: 0,06 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,84 (9H, s), 0,96 (6H, d, J=7 Hz), 2,7-2,9 (4H, m), 3,11 (1H, d, J=15 Hz), 3,13 (1H, t, J = 2,5 Hz), 3,22 (2H, dd, J=15 Hz, 3 Hz), 4,17-4,21 (1H, m), 4,31 (2H, d, J=2,5 Hz), 4,6-4,72 (1H, m), 5,25 (2H, ddd, J=10,5 Hz, 1 Hz, <0,8 Hz), 5,32 (2H, ddd, J=19 Hz, 1 Hz, <0,8 Hz), 5,8-5,95 (1H, m), 5,93 (1H, s).
Primer 6b:
(3S,4S)-3-((R)-(1-(ferc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-((2RS)-aliloksikarbonil-3-oksotetrahidrotiopiran-2-il)azetidin-2-on
Do izolacije naslovne spojine v surovi obliki postopamo enako kot v primeru 6a. Uporabimo 24,4 g (1,22 mol) alil 3-hidroksi-5,6-dihidro-4H-tiopiran-2-karboksilata pripravljenega po postopku opisanem v primeru 5b, ostale reagente pa uporabimo v enakih molskih razmerjih kot v primeru 6a.
A
Surovi produkt nato očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel, dietileter/petroleter 2:1 (v/v) gradientno do dietiletra) tako, da dobimo 32,1 g (62 %) diastereoizomerne zmesi naslovne spojine. Za nadaljnji postopek uporabimo zmes obeh diastereoizomerov.
Prva frakcija pri kromatografski ločitvi:
Diastereoizomer je v obliki belih kristalov s temperaturo tališča 87-91C (cikloheksan).
IR (KBr): vmax (cm'1): 2954, 2933, 2859, 1760, 1703, 1232, 836.
MS (M+): 427.
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCI3): δ: 0,02 (6H, s, s), 0,83 (9H, s), 1,19 (3H, d, J=7,3 Hz), 2,2-2,5 (2H, m), 2,54-2,64 (3H, m), 2,87 (1H, ddd, J=14,4 Hz, 12,2 Hz, 3,0 Hz), 3,20 (1H, t, J=1,9 Hz), 4,07 (1H, d, J=1,9 Hz), 4,1-4,2 (1H, m), 4,68 (2H, d, J=5,7 Hz), 5,15 (1H, m, J=10,2 Hz), 5,31 (1H, dd, J=17,1 Hz, 1,2 Hz), 5,8-6,0 (2H, m).
Druga frakcija pri kromatografski ločitvi:
Diastereoizomer je v obliki belih kristalov s temperaturo tališča 109-113 C (heksan).
IR (KBr): vmax (cm'1): 3415. 3402, 2956, 2931, 2858, 1767, 1709, 1220, 1193, 838, 777.
MS (M + ): 427.
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCI3): δ: 0,1 (6H, s), 0,83 (9H, s), 0,95 (3H, d, J=7,3 Hz), 2,2-2,7 (5H, m), 2,94 (1H, ddd, J=14,7 Hz, 11,8 Hz, 2,9 Hz), 3,19 (1H, m, 2,2 Hz), 3,26 (1H, m), 4,1-4,2 (H, m), 4,36 (1H, d, J=1,7 Hz), 4,6-4,7 (2H, m), 5,28 (2H, dd, J=10,3 Hz,=0,8 Hz), 5,35 (1H, ddd, J=17,1 Hz, 1,2 Hz, 0,5 Hz), 5,80 (1H, s), 5,85-6,1 (2H, m).
2S
Primer 6c:
(3S,4S)-3-((R)-(1-(ferc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-((2RS)-aliloksikarbonil-3oksotetrahidrotien-2-il)azetidin-2-on
Do izolacije naslovne spojine v surovi obliki postopamo enako kot v primeru 6a. Uporabimo 40,0 g (0,21 mol) alil 3-hidroksi-4,5-dihidrotiofen-2-karboksilata pripravljenega po postopku opisanem v primeru 5c, ostale reagente pa uporabimo v enakih molskih razmerjih kot v primeru 6a. Surovi produkt nato *
očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel, dietileter/petroleter 1:1 (v/v)) tako, da dobimo 36,1 g (41 %) diastereoizomerne zmesi naslovne spojine. Za nadaljnji postopek uporabimo zmes obeh diastereoizomerov.
Prva frakcija pri kromatografski ločitvi:
Diastereoizomer je v obliki belih kristalov s temperaturo tališča 114-116°C (heksan).
IR (KBr); vmax(cm'1): 3174, 2935, 1760, 1726, 1218, 1138, 828, 776.
MS (M+): 413.
1H-NMR: (300 MHz, TMS, CDCI3): δ: 0,04 (6H, s), 0,84 (9H, s), 1,09 (3H, d, J=6.48 Hz), 2,68 (1H, m), 2,95 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,28 (1H, m), 4,20 (1H, dd, J=6,40 Hz), 4,24 (1H, d, J=1,95 Hz), 4,65 (2H, m), 5,28 (2H, dt), 5,85 (1H, m), 6,11 (1H, s).
Druga frakcija pri kromatografski ločitvi:
Diastereoizomer je v obliki belih kristalov s temperaturo tališča 79-80°C (heksan).
IR (KBr): vmax(cm'1): 3165, 2920, 1757, 1735, 1220, 832.
MS (M + ); 413.
1H-NMR: (300 MHz, TMS, CDCI3): δ: 0,03 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,22 (3H, d, J=6,3 Hz), 2,71 (1H, m), 2,93 (1H, m, J=5,6 Hz), 2,95 (2H, m), 3,15 (1H, m), 4.25 (1H, m), 4.63 (1H, d, J=5,6 Hz), 4,65 (2H, m), 5,28 (2H, dt), 5,85 (1H, m), 5,83 (1H, s).
Primer 7a:
(35.45) -3-((R)-(1-(ferc-butildimetilsilil)oksi)etii)-4-((3RS)-4-oksotetrahidro-4Htiopiran-3-il)azetidin-2-on
15,9 g (0,037 mol) (3S,4S)-3-((R)-(1-(ferc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-((3RS)-aliloksikarbonil-4-oksotetrahidro-4H-tiopiran-3-il)azetidin-2-ona, pripravljenega po postopku opisanem v primeru 6a, raztopimo v 112 ml 0,67 M raztopine trietilamonijevega formiata v diklorometanu. Nastali raztopini dodamo 1,01 g (3,9 mmol) trifenilfosfina in 1,16 g (1,0 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paiadija(0), pripravljenega po postopku opisanem v D.R.Coulson, Inorganic Synthesis 13, 121 (1972). Po eni uri mešanja pri sobni temperaturi dodamo 170 ml diklorometana ter stresamo z 80 ml 1 M raztopine klorovodikove kisline. Nastali fazi ločimo in dobljeno vodno fazo ekstrahiramo z 80 ml diklorometana. Združeni organski fazi speremo z 80 ml vode, nato pa še z 80 ml 7% vodne raztopine natrijevega hidrogenkarbonata, nakar ju sušimo z magnezijevim sulfatom in po odfiltriranju sušilnega sredstva filtrat uparimo. Surovi produkt očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel, eter/petroleter 3:1 (v/v)). Dobimo ločena diastereoizomera s skupnim izkoristkom 75 %:
(35.45) -3-((R)-(1-(terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-((3R)-4-oksotetrahidro-4H-tiopiran3-il)azetidin-2-on
Nastane 1,21 g (9 %) naslovne spojine v obliki belih kristalov s temperaturo tališča 148-151 °C (heksan).
IR (KBr): vmax(cm'1): 3240, 2957, 2928, 2857, 1757, 1718, 1105, 963.
MS (M+): 343.
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCI3): δ: 0,04 (6H, d, J=3,7 Hz), 0,84 (9H, s), 1,18 (3H, d, J=6,3 Hz), 2,68-2,76 (2H, m), 2,84-3,0 (6H, m), 4,14-4,24 (2H, m), 5,86 (1H, s).
(3S,4S)-3-((R)-(1-(ferc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-((3S)-4-oksotetrahidro-4H-tiopiran3-il)azetidin-2-on
Nastane 8,48 g (66 %) naslovne spojine v obliki belih kristalov s temperaturo tališča 142-144°C (heksan).
IR (KBr): vmax(cnrf1): 2950, 2928, 2855, 1758, 1733, 1703, 1371, 1060, 964.
MS (Μ+): 343.
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCI3): 6: 0,04 (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,23 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,6-2,8 (5H, m), 2,9-3,0 (3H, m), 3,62 (1H, dd, J=2,15 Hz, 9,5 Hz), 4,14 (1H, m), 6,05 (1H, s).
Primer 7b:
(35.45) -3-((R)-(1-(ferc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-((3RS)-3-oksotetrahidrotiopiran-2il)azetidin-2-on
Do izolacije naslovne spojine v surovi obliki postopamo enako kot v primeru 7a. Uporabimo 5,16 g (0,012 mol) diastereoizomerne zmesi (3S,4S)-3-((R)-(1 (terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-((2RS)-aliloksikarbonil-3-oksotetrahidrotiopiran-2il)azetidin-2-ona pripravljene po postopku opisanem v primeru 6b, ostale reagente pa uporabimo v enakih molskih razmerjih kot v primeru 7a. Surovi produkt nato očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel, dietileter) tako, da dobimo ločena diastereoizomera s skupnim izkoristkom 48 %.
(35.45) -3-((R)-(1-(ferc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-((3R)-3-oksotetrahidrotiopiran-2il)azetidin-2-on
Nastane 0,61 g (15 %) naslovne spojine v obliki rumenega olja.
IR (film): vmax(cm'1): 2959, 2933, 2859, 1760, 1710.
MS (M+); 343.
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCI3): δ: 0,02 (6H, s), 0,82 (9H, s), 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,3-2,45 (2H, m), 2,47-2,56 (2H, m), 2,72-2,83 (1H, m), 2,76-2,96 (1H, m), 3,07 (1H, dd, J=5,3 Hz, 2,2 Hz), 3,62 (1H, d, J=4,7 Hz), 4,11 (1H, dd, J=4,7 Hz, 2,2 Hz), 4,16 (1H, m), 6,05 (1H, s).
(3S,4S)-3-((R)-(1-(ferc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-((3S)-3-oksotetrahidrotiopiran-2il)azetidin-2-on
Nastane 1,36 g (33 %) naslovne spojine v obliki rumenega olja.
IR (film): vmax(cm'1): 2960, 2858, 1755, 1709.
MS (M + ): 343.
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCI3): δ: 0,0 (1H, s), 0,81 (9H, s), 1,14 (3H, d, ? ι
J = 6,4 Hz), 2,2-2,4 (2H, m), 2,4-2,6 (2H, m), 2,6-2,72 (1H, m), 2,82-2,86 (1H, m), 2,9-3,0 (1H, m), 3,48 (1H, d, J=10,0 Hz), 3,75 (1H, dd, J=10,0 Hz, 2 Hz), 4,13 (1H, m), 6,3 (1H, m).
Primer 7c:
(3S,4S)-3-((R)-(1 -(terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-((2/:?S)-3-oksotetrahidrotien-2ii)azetidin-2-on *
Do izolacije naslovne spojine v surovi obliki postopamo enako kot v primeru 7a. Uporabimo 30,0 g (0,073 mol) diastereoizomerne zmesi (3S,4S)-3-((R)-(1(terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-((2RS)-aliloksikarbonil-3-oksotetrahidrotienil-2-il)azetidin-2-ona pripravljene po postopku opisanem v primeru 6c, ostale reagente pa uporabimo v enakih molskih razmerjih kot v primeru 7a. Surovi produkt nato očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel, dietileter/petroleter 2:1 (v/v)) tako, da dobimo 6,34 g (26 %) diastereoizomerne zmesi naslovne spojine v obliki belih kristalov s temperaturo tališča zmesi 105-108°C (petroleter). Diastereoizomerov se s to kromatografsko metodo ne da ločiti, vendar za nadaljnji postopek to ni potrebno.
IR (KBr): vmax(cm'1): 3221, 2915, 1715, 1137, 926, 833.
MS (Μ+): 329.
1 H-NMR: (300 MHz, TMS, CDCI3):
A: δ: 0,05 (6H, s), 0,84 (9H, s), 1,16 (3H, d, J=6,3 Hz), 2,68 (2H, m), 2,98 (2H, m), 3,05 (1H, dd, J=2,25 Hz), 3.59 (1H, d, J=5,6 Hz), 4,09 (1H, dd, J=5,6 in 2,2 Hz), 4,20 (1H, m), 5,74 (1H, s);
B: δ: 0,05 (6H, s), 0,84 (9H, s), 1.21 (3H, d, J=6,3 Hz), 2.68 (2H, m), 2.98 (2H, m), 3.05 (1H, dd, J=2.2 Hz), 3,49 (1 H, d, J=8.3 Hz); 3.81 (1H, dd, J=8,3 Hz, 2,2 Hz), 4,20 (1H, m), 6,25 (1H, s);
razmerje A : B = 3 : 7.
Primer 8:
(3S,4R)-3-((R)-(1-(ferc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-((1RS)-2-oksocikloheksil)azetidin2-on
K raztopini 6,2 ml (60 mmol) cikloheksanona v 60 ml diklorometana dodamo 8,4 ml (66 mmol) trimetilsilil klorida in 10,8 ml (72 mmol) 1,8diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena. Nastalo zmes mešamo pri temperaturi 40°C dve uri. Raztopino nato razredčimo s 40 ml heksana in jo speremo z 40 ml nasičene vodne raztopine natrijevega hidrogenkarbonata in 40 ml vode. Raztopino sušimo z natrijevim sulfatom, nato sušilno sredstvo filtriramo in dobljenemu filtratu odparimo topilo na rotavaporju. Surovi trimetilsililoksicikloheksen brez čiščenja uporabimo v naslednji stopnji sinteze tako, da ga razredčimo s 15 ml diklorometana in dobljeno raztopino dodamo k raztopini 8,63 g (30 mmol) (3R,4R)-4-acetoksi-3-((R)-1-(tercbutildimetilsililoksi)etil)-azetidin-2-ona v 10 ml diklorometana. Nato dodamo 9,57 g (30 mmol) cinkovega jodida suspendiranega v 15 ml diklorometana in zmes mešamo pri sobni temperaturi dve uri. Zmesi dodamo 30 ml vode in 2,55 g (30 mmol) natrijevega hidrogenkarbonata in mešamo pet minut. Ločimo fazi in vodno fazo speremo še dvakrat s po 10 ml diklorometana. Združene organske faze sušimo z natrijevim sulfatom, nato sušilno sredstvo odfiltriramo in filtrat uparimo do oljnega preostanka. Dobimo 65 % surovega produkta, ki ga s kolonsko kromatografijo (silikagel, diklorometan/etil acetat 5:1, (v/v)) ločimo na oba diastereoizomera:
(3S,4R)-3-((R)-(1-(terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-((1R)-2-oksocikloheksil)azetidin-2on
Nastane 2,94 g (30 %) naslovne spojine v obliki belih kristalov s temperaturo tališča 108-110°C (etil acetat).
IR (KBr): vmax(cm'1): 3283, 2948, 2857, 1755, 1716.
MS (M+): 325.
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCI3): δ: 0,03 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,2 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,5-2,16 (6H, m), 2,26-2,44 (2H, m), 2,48-2,58 (1H, m), 2,80-2,86 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 4,02-4,07 (1H, m), 4,12-4,20 (1H, dq, J = 6,3 Hz), 5,82 (1H, rs).
(3S,4R)-3-((R)-(1-(terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-((1S)-2-oksocikloheksil)azetidin-2on
Nastane 3,44 g (35 %) naslovne spojine v obliki belih kristalov s temperaturo tališča 99-101 °C (etil acetat).
IR (KBr): vmax(cm'1): 3174, 2857, 2857, 1761, 1711.
MS (M+): 325.
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCI3): δ: 0,03 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,19 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,3-2,0 (6H, m), 2,12 (2H, m), 2,35 (1H, m), 2,66 (1H, dt, J=4,5 Hz in 1 Hz), 3,59 (1H, m), 4,13 (1H, dq, J=6,3 Hz), 6,10 (1H, rs).
Primer 9a:
Alil (8S,9R, 10S)-10-((R)-(1 -(ferc-butildimetilsilil)oksi)etil)-11 -okso-1 -azatriciklo[7.2.0.03,8]undec-2-en-2-karboksilat
K raztopini 0,8 g (2,46 mmol) (3S,4R)-3-((R)-1-(terc-butildimetilsililoksi)etil)-4((1R)-2-oksocikloheksil)azetidin-2-ona, pripravljenega po postopku opisanem v primeru 8, v 25 ml diklorometana dodamo 0,99 ml (0,72 g, 7,07 mmol) trietilamina in nastalo zmes ohladimo na ledeni kopeli. V ohlajeno nastalo raztopino tekom dveh minut dokapavamo 0,56 ml (0,77 g, 5,23 mmol) alil oksalil klorida in mešamo pri 0 °C še 15 minut. Nato raztopino stresamo s 30 ml 5% vodne raztopine klorovodikove kisline, s 30 ml 5% vodne raztopine natrijevega hidrogenkarbonata in 30 ml vode. Nastalo raztopino sušimo z natrijevim sulfatom, nato odfiltriramo sušilno sredstvo in filtratu odparimo topilo. Dobimo 1,03 g (95 %) surovega alil ((3S,4R)-2-okso-3-((R)1 -(terc-butildimetilsililoksi)etil)-4-(( 1 R)-2-oksocikloheksil)azetidin-1 -il)glioksilata kot rumenkastega olja.
Dobljeni surovi intermediat 1,03 g (2,35 mmol) raztopimo v 40 ml toluena, dodamo 25 mg hidrokinona in nastalo raztopino segrejemo na temperaturo 90°C. Ob močnem mešanju nato dokapavamo v raztopino tekom petih minut 2,04 ml (1,95 g, 11,75 mmol) trietilfosfita in mešamo pri isti temperaturi 90° C še dve uri. Nato reakcijsko zmes segrevamo 10 ur pri temperaturi 120°C. Nato iz zmesi odparimo topilo, oljni preostanek pa očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel, toluen/dietileter 4:1 (v/v)). Dobimo 578 mg (61 %) naslovne spojine v obliki rumenkastega viskoznega olja.
IR (KBr); vmax(cm'1): 2952, 2858, 1778, 1718.
MS (M+): 405.
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCI3): δ: 0,05 (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,22 (3H, d, J=6 Hz), 1,2-2,2 (7H, m), 2,7-2,9 (1H, m), 3,16 (1H, dd, J=3,2 Hz in 6,8 Hz), 3,4-3,5 (1H, m), 4,08 (1H, dd, J=3,2 in 10,2 Hz), 4,18 (1H, dq, J=6,8 Hz in 6,0 Hz), 4,67 (1H, ddt, J=5,5 Hz, 13,6 Hz in 1,4 Hz), 4,80 (1H, ddt, J=5,5 Hz, 13,6 Hz in 1,4 Hz), 5,25 (1H, dq, J=10,4 Hz in 1,4 Hz), 5,43 (1H, dq, J=17,2 Hz in 1,4 Hz), 5,97 (1H, ddt, J=10,4 Hz, 17,2 Hz in 5,5 Hz).
Primer 9b:
Alil (8R,9R, 10S)-10-((R)-(1 -(ierc-butildimetilsilil)oksi)etil)-11 -okso-1 -azatriciklo[7.2.0.03,8]undec-2-en-2-karboksilat
Postopamo enako kot v primeru 9a. Uporabimo 1,5 g (4,62 mmol) (3S,4R)3-((R)-1-(terc-butildimetilsililoksi)etil)-4-((1S)-2-oksocikloheksil)azetidin-2-ona pripravljenega po postopku opisanem v primeru 8, ostale reagente pa uporabimo v enakih molskih razmerjih kot v primeru 9a. Dobimo 1,09 g (64 %) naslovne spojine v obliki rumenkastega olja.
IR (film): vmax(cm'1): 2930, 2860, 1780, 1715.
MS (M+): 405.
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCI3): δ: 0.05 (6H, s). 0,85 (9H, s), 1,27 (3H, d, J=6 Hz), 1,3-2,2 (7H, m), 2,8-2,9 (1H, m), 3,08 (1H, dd, J=2,8 in 7,6 Hz), 3,4-3,5 (1H, m), 3,60 (1H, dd, J=2,8 in 7,6 Hz), 4,15 (1H, dq, J=7,6 in 6,2 Hz), 4,66 (1H, ddt, J=5,5, 13,6 in 1,4 Hz), 4,80 (1H, ddt, J=5,5, 13,6 in
1,4 Hz), 5,25 (1H, dq, J=10,4 in 1,4 Hz), 5,43 (1H, dq, J=17,2 in 1,4 Hz), 5,97 (1H, ddt, J=10,4, 17,2 in 5,5 Hz).
Primer 10a:
Alil (8S,9S, 10S)-10-((R)-(1 -(čerc-butildimetilsilil)oksi)etil)-11 -okso-1 -aza-6-tiatriciklo[7.2.0.03,8]undec-2-en-2-karboksilat
1,50 g (4,37 mmol) (3S,4S)-3-((R)-(1-(ierc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-((3R)-4oksotetrahidro-4H-tiopiran-3-il)azetidin-2-ona, pripravljenega po postopku opisanem v primeru 7a, raztopimo v 20 ml brezvodnega diklorometana. Nastalo raztopino ohladimo na temperaturo -20°C in ji dodamo 1,95 g (13,1 mmol) alil kloroglioksilata. Nato zmesi 15 minut dokapavamo med mešanjem pri temperaturi -20°C raztopino 3,38 g (26,2 mmol) etildiizopropilamina v 5 ml brezvodnega diklorometana. Dobljeno zmes mešamo pri isti temperaturi še 30 minut in nato še eno uro pri temperaturi 0°C. Dobljeno zmes ponovno ohladimo na temperaturo -20°C in nato 15 minut dokapavamo raztopino 1,95 g alil kloroglioksilata v 5 ml brezvodnega diklorometana. Nastalo raztopino mešamo eno uro pri temperaturi 0°C in nato še eno uro pri sobni temperaturi. Dobljeno zmes na hitro speremo z 20 ml 1 M raztopine klorovodikove kisline, vodno fazo reekstrahiramo z 20 ml diklorometana in združeni organski fazi speremo s 7% vodno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata. Nastalo raztopino sušimo z magnezijevim sulfatom, odfiltriramo sušilno sredstvo in filtrat uparimo do ostanka, ki je surovi alil (3S,4S)-3-((R)-(1 - (ferc-butildimetilsilil) oksi) etil)-4-((3 R) -4-oksotetrahidrotiopiran-3-il)azetidin-2-on-1-glioksilat.
Dobljeni uparek raztopimo v 250 ml brezvodnega toluena in nastali raztopini dodamo 60 mg (0,5 mmol) hidrokinona. V dušikovi atmosferi zmes segrejemo do temperature refluksa, nato počasi dokapavamo raztopino 3,62 g (21,8 mmol) trietil fosfita v 20 ml brezvodnega toluena in raztopino segrevamo v dušikovi atmosferi pri temperaturi refluksa še 6 ur. Na rotavaporju odparimo topilo in preostanek očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel, dietileter/petroleter 1:5 (v/v)). Dobimo 170 mg (9%) naslovne spojine v obliki olja.
IR (film): vmax(cm'1): 1780, 1722, 1657, 1204, 1148, 1110, 982.
MS (M+): 423.
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCI3): δ: 0,03 (6H, s), 0,84 (9H, s), 1,2 (3H, d, J=6,1 Hz), 2,34-2,72 (5H, m), 3,1-3,15 (2H, m), 3,78 (1H, dt, J=13 Hz, 3 Hz), 3,9-4,02 (1H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 4,62-4,8 (2H, m), 5,26 (1H, dq, J=10,4 Hz, 1,4 Hz). 5,43 (1H, dq, J=17,2 Hz. 1,4 Hz), 5,95 (1H, ddt, J = 10,4 Hz, 17,2 Hz, 5,4 Hz).
Primer 10b:
Alil (8R,9S,10S)-10-((R)-(1 -(ferc-butildimetilsilil)oksi)etil)-11 -okso-1 -aza-6-tiatriciklo[7.2.0.03,8]undec-2-en-2-karboksilat
Postopamo enako kot v primeru 10a. Uporabimo 1,5 g (4,37 mmol) (3S,4S)3-((R)-(1-(terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-((3S)-4-oksotetrahidro-4H-tiopiran-3il)azetidin-2-ona pripravljenega po postopku opisanem v primeru 7a, ostale reagente pa uporabimo v enakih molskih razmerjih kot v primeru 10a. Do* bimo 250 mg (13,5 %) naslovne spojine v obliki olja.
IR (film): vmax(cm'1): 1777, 1722, 1289, 1273, 1202, 1133, 984, 940.
MS (M+): 423 1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCI3): δ: 0,05 (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,22 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,3-2,9 (5H, m), 3,13 (1H, dd, J=7,0 Hz, 2,8 Hz), 3,2-3,35 (1H, m), 3,64 (1H, dd, J=7,3 Hz, 2,8 Hz), 3,74-3,86 (1H, m), 4,16 (1H, dq, J=7,0 Hz, 6,2 Hz), 4,6-4,8 (2H, m), 5,26 (1H, dq, J = 10,4 Hz, 1,4 Hz), 5,39 (1H, dq, J=11,8 Hz, 1,4 Hz), 5,97 (1H, ddt, J=10,4 Hz, 11,8 Hz, 5,4 Hz).
Primer 10c:
Alil (8R,9S,1 OS)-10-((R)-(1 -(ferc-butildimetilsilil)oksi)etil)-11 -okso-1 -aza-7-tiatriciklo[ 7.2.0.03,8]undec-2-en-2-karboksilat
Postopamo enako kot v primeru 10a. Uporabimo 1,5 g (4,37 mmol) (3S,4S)3-((R)-(1-(ierc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-((3S)-3-oksotetrahidrotiopiran-2-il)azetidin2-ona pripravljenega po postopku opisanem v primeru 7b, ostale reagente pa uporabimo v enakih molskih razmerjih kot v primeru 10a. Dobimo 125 mg (6 %) naslovne spojine v obliki rumenega olja.
IR (film); vmax(cm'1): 2990, 1790, 1711.
MS (M + ): 423.
1H-NMR: (300 MHz, TMS, CDCI3): δ: 0,1 (6H, s), 0.85 (9H, s), 1.32 (6H, d), 1,8-2,7 (4H, m), 2,8-2,9 (1H, m), 3,22 (1H, dd, J = 6,6 Hz, 3,1 Hz), 3,6-3,7 (1H, m), 3,75-3,83 (2H, m), 4,1-4,2 (1H, m), 4,75 (2H, dd, J = 5,3 Hz, 1Hz), 5,30 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 1,1 Hz), 5,38-5,46 (1H, m), 5,85-6,05 (1H, m).
Primer 10d:
Alil (7S,8S,9S)-9-((R)-(1 -t-butildimetilsililoksi)etil)-10-okso-1 -aza-6-tiatriciklo[6.2.0.03,7]dec-2-en-2-karboksilat
Do izolacije naslovne spojine postopamo enako kot v primeru 10a. Uporabimo 4,0 g (12,1 mmol) zmesi diastereoizomerov (3S,4S)-3-((R)-(1-(tercbutildimetilsilil)oksi)etil)-4-((27?S)-3-oksotetrahidrotien-2-il)azetidin-2-ona, pridobljenih po postopku opisanem v primeru 7c, ostale reagente pa uporabimo *
v enakih molskih razmerjih kot v primeru 10a. Naslovno spojino izoliramo s kolonsko kromatografijo na silikagelu (dietileter/petroleter 1:1 (v/v)). Dobimo 0,81 g (16%) naslovne spojine v obliki belih kristalov s temperaturo tališča 88-94°C (heksan).
IR (KBr): vmax(cm'1): 2940, 1717, 1257, 1095, 805.
MS (M+): 409.
1H-NMR: (300 MHz, TMS, CDCI3): δ: 0,06 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,88 (9H, s), 1,27 (3H, d), 2,55 (1H, m), 3,16 (1H, dd, J=2,8 in 6,4 Hz), 3,28 (3H, m), 4,17 (2H, m), 4,75 (3H, m), 5,35 (2H, m), 5,95 (1H, m).
Primer 11 a:
Alil (8S,9R)-10-((E)-etiliden)-11 -okso-1 -azatriciklo[7.2.0.03,8]undec-2-en-2-karboksilat
K raztopini 405 mg (1 mmol) alil (8S,9R,10S)-10-((R)-(1-(terc-butildimetilsilil) oksi) etil) -11 -okso-1 -azatriciklo[7.2.0.03,8]undec-2-en-2-karboksilata, pridobljenega po postopku opisanem v primeru 9a, v 10 ml tetrahidrofurana dodamo 3 ml (3 mmol) 1M raztopine tetrabutilamonijevega fluorida v tetrahidrofuranu in 0,23 ml (4 mmol) ocetne kisline. Nastalo zmes mešamo dve uri pri sobni temperaturi. Nato raztopino stresamo z 10 ml nasičene vodne raztopine natrijevega hidrogenkarbonata in dobljeno zmes ekstrahiramo trikrat s po 15 ml etil acetata. Organske faze zberemo in jih sušimo z natrijevim sulfatom, nato sušilno sredstvo odfiltriramo in filtratu odparimo topilo. Dobimo 267 mg (92%) (8S,9R,10S)-10-((R)-(1-hidroksietil))-11-okso-1-azatriciklo[7.2.0.03,8]undec-2en-2-karboksilata kot surovega produkta v obliki rumenkastega viskoznega olja.
IR (KBr): vmax(cnri1): 2935, 2858, 1770, 1716
MS (M + ): 291.
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCI3): δ: 1,33 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,2-2,2 (7H, m), 1,74 (1H, d, J=4,8 Hz), 2,8-2,9 (1H, m), 3,21 (1H, dd, J=3 Hz in 6,6 Hz), 3,4-3,5 (1H, m), 4,18 (1H, dd, J=3 Hz, *10,2 Hz), 4,24 (1H, ddq, J=4,8 Hz, 6,6 Hz, 6,2 Hz), 4,68 (1H, ddt, J=5,5 Hz, 13,4 Hz, 1,5 Hz), 4,81 (1H, ddt, J = 5,5 Hz, 13,4 Hz, 1,5 Hz), 5,26 (1H, dq, J = 10,4 Hz, 1,5 Hz), 5,42 (1H, dq, J=17,2 Hz, 1,5 Hz), 5,98 (1H, ddt, J=10,4 Hz, 17,2 Hz in 5,5 Hz).
267 mg (0,92 mmol) alil (8S,9R, 10S)-10-((R)-(1-hidroksietil))-11-okso-1-azatriciklo[7.2.0.03,8]undec-2-en-2-karboksilata, pridobljenega po zgoraj opisanem postopku, raztopimo v 18 ml diklorometana. Nastalo raztopino ohladimo na ledeni kopeli in ji dodamo 239 mg (0,92 mmol) trifenilfosfina in 0,14 ml (0,92 mmol) dietil azodikarboksilata. Nastalo raztopino segrejemo na sobno temperaturo in jo mešamo 15 minut, nakar raztopino ponovno ohladimo na ledeni kopeli in ji dodamo 239 mg (0,92 mmol) trifenilfosfina in 0,14 ml (0,92 mmol) dietil azodikarboksilata. Nastalo raztopino pri sobni temperaturi ponovno mešamo 15 minut, ji nato odparimo topilo in očistimo produkt na kromatografski koloni (petroleter/etil acetat 2:1). Dobimo 180 mg (72%) naslovne spojine v obliki rahlo rumenkastega olja.
IR (KBr); vmax(cni1): 2918, 2840, 1745, 1705.
MS (M+): 273.
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCI3): δ: 1,12-1,48 (4H. m), 1,80 (3H, dd, J=7,1 Hz, 1Hz), 1,82-1,92 (2H, m), 1,99-2,11 (1H, td, J = 13 in 4,4 Hz), 2,80-2,91 (1H, dt, J=10,5 Hz, 5,1 Hz), 3,38-3,47 (1H, m), 4,63-4,83 (3H, m), 5,20-5,26 (1H, dddd, J=10,5 Hz, 1,5 Hz), 5,36-5,45 (1H, dddd, J=17,3 Hz, 1,5 Hz), 5,88-6,03 (1H, m), 6,41-6,50 (1H, dq, J=7,1 Hz, 1.7 Hz).
Primer 11b:
Alil (8R,9R)-10-((E)-etiliden)-11 -okso-1 -azatriciklo[7.2.0.03,8]undec-2-en-2-karboksilat
Postopamo enako kot v prvem delu primera 11 a. Uporabimo 643 mg (1,6 mmol) alil (8R,9S, 1OS)-10- ((R)-(1 - (terc-butild imetilsilil) oksi) etil) -11 -okso-1 -aza-6tiatriciklo[7.2.0.03,8]undec-2-en-2-karboksilata pridobljenega po postopku opisanem v primeru 10b, ostale reagente pa uporabimo v enakih molskih razmerjih kot v primeru 11 a. Dobimo 446 mg (96,5 %) surovega alil (8R,9R, 10S)-10-((R)-(1 -hidroksietil))-11 -okso-1 -azatriciklo[7.2.0.03,8]undec-2-en-2karboksilata v obliki rumenkastega olja.
IR (KBr): vmax(cm'1): 2930, 2850, 1765, 1720.
MS (M+): 291.
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCI3): δ: 1,33 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,2-2.3 (7H, m), 1,76 (1H, d, J=4,8 Hz), 2,8-3,0 (1H, m), 3,13 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 6,6 Hz), 3,4-3,5 (1H, m), 3,71 (1H, dd, J=2,8 Hz, 7,6 Hz), 4,22 (1H, ddq, J=4,8 Hz, 6,6 Hz, 6,2 Hz), 4,68 (1H, ddt, J=5,5 Hz, 13,4 Hz, 1,5 Hz), 4,81 (1H, ddt, J=5,5 Hz, 13,4 Hz, 1,5 Hz), 5,26 (1H, dq, J=10,4 Hz, 1,5Hz), 5,42 (1H, dq, J = 17,2 Hz, 1,5 Hz), 5,98 (1H, ddt, J=10,4 Hz, 17,2 Hz, 5,5 Hz).
Naprej postopamo enako kot v drugem delu primera 11 a. Uporabimo 446 mg (1,53 mmol) surovega alil (8R,9R,10S)-10-((R)-(1-hidroksietil))-11-okso-1 azatriciklo[7.2.0.03,8]undec-2-en-2-karboksilata. Dobimo surov produkt, ki ga očistimo na kromatografski koloni (silikagel, petroleter/etil acetat 2:1 (v/v)) tako, da dobimo 333 mg (76 %) naslovne spojine v obliki rahlo rumenkastega olja.
IR (KBr); vmax(cm'1): 2910, 2840, 1750, 1705.
MS (M+): 273.
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCI3): δ: 1,10-1,50 (4H. m), 1,82 (3H, dd. J = 7.1
41)
Hz, 1 Hz), 1,82-1,92 (2H, m), 1,99-2,11 (1H, td, J=13 Hz, 4,4 Hz), 2,80-2,91 (1H, dt, J=10,5 Hz, 5,1 Hz), 3,40-3,46 (1H, m), 4,63-4,83 (3H, m), 5,20-5,26 (1H, dddd, J=10,5 Hz, 1,5 Hz), 5,36-5,45 (1H, dddd, J=17,3 Hz, 1,5 Hz), 5,88-6,03 (1H, m), 6,41-6,50 (1H, dq, J = 7,1 Hz, 1,7 Hz).
Primer 11 c:
Alil (8S,9R)-10- (E)-etiliden-11 -okso-1 -aza-6-tiatriciklo[7.2.0.03,8]undec-2-en-2karboksilat
Do izolacije postopamo enako kot v primeru 11 a. Uporabimo 424 mg alil (8S,9S,1 OS) -10-((R)-(1 - (terc-butildimetilsiiil) oksi) etil) -11 -okso-1 -aza-6-tiatriciklo[7.2.0.03,8]undec-2-en-2-karboksilata, pripravljenega po postopku opisanem v primeru 10a, ostale reagente pa uporabimo v enakih molskih razmerjih kot v primeru 11 a. Surovi produkt očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel, dietileter/petroleter 2:1 (v/v)) tako, da dobimo 85 mg (29 %) naslovne spojine v obliki viskoznega olja.
IR (film); vmax(cm’1): 1760, 1717, 1373, 1266, 1182, 1146, 1097.
MS (M+): 291.
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCI3): δ: 1,86 (3H, dd, J=7,3 Hz, 0,98 Hz), 2.42,72 (5H, m), 3,25 (1H, ddt, J=5,4 Hz, 10,8 Hz, 0,98 Hz), 3,82 (1H, dt. J = 13,2 Hz, 2,9 Hz), 4,67-4,86 (3H, m), 5,25-5,3 (2H, m), 5,44 (1H, dq, J = 17,2 Hz, 1,4 Hz), 5,98 (1H, ddt, J=10,4 Hz, 17,2 Hz, 1,4 Hz), 6,55 (1H, dq, J=7,2 Hz, 1,8 Hz).
Primer 12:
Alil (8R,9S, 10S)-10-((R)-(1 -(metansulfonil)oksi)etil)-11 -okso-1 -aza-6-tiatriciklo[7.2.0.03,8]undec-2-en-2-karboksilat
652 mg (1,54 mmol) alil (8R,9S,1 OS)-10-((R)-(1-(ferc-butildimetilsilil)oksi)etil)-11okso-1 -aza-6-tiatriciklo[7.2.0.03,8]undec-2-en-2-karboksilata, pridobljenega po postopku opisanem v primeru 10b, raztopimo v 8 ml brezvodnega tetrahidrofurana. Nastali raztopini dodamo zmes 4,62 ml (4,62 mmol) 1M raztopine tetrabutilamonijevega fluorida v tetrahidrofuranu in 0,37 g (6,2 mmol) ocetne kisline. Dobljeno zmes mešamo 24 ur pri sobni temperaturi. Nato zmesi dodamo 36 ml etilacetata in 18 ml vode. Nastali fazi ločimo, dobljeno vodno fazo pa reekstrahiramo z 18 ml etil acetata. Združeni organski fazi speremo s 7% vodno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata ter sušimo z magnezijevim sulfatom. Nato sušilno sredstvo odfiltriramo in filtratu odparimo topilo. Ostanek po uparevanju raztopimo v 40 ml brezvodnega diklorometana in raztopini pri temperaturi 0°C dodamo najprej 615 mg (6,1 mmol) trietilamina, nato pa še 353 mg (3,1 mmol) metansulfonil klorida. Dobljeno zmes mešamo še 30 minut na ledeni kopeli. Na rotavaporju odparimo topilo in uparek očistimo s pospešeno kolonsko kromatografijo (silikagel, dietileter/petroleter 3:1 (v/v)). Dobimo 130 mg (22%) naslovne spojine v obliki viskoznega olja.
IR (film): vmax(cm’1): 1771, 1716, 1316, 1173, 1145. 903.
MS (M+); 387.
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCI3): δ: 1,32 (3H, d J = 6,30 Hz), 1,56 (3H, d, J=6,36 Hz), 2,30-2,90 (5H, m), 3,10 (1H, dd, J = 7,0 Hz, 2,8 Hz), 3,28-3,42 (1H, m), 3,64 (1H, dd, J=7,6 Hz, 2,8 Hz), 3,76-3,82 (1H, m), 4,26 (1H, dq. J = 7,0 Hz, 6,2 Hz), 4,70-4,82 (2H, m), 5.26 (1H, dq, J=10,4 Hz, 1.4 Hz). 5,40 (1H, dq, J = 17,2 Hz, 1,4 Hz), 5,96 (1H, ddt, J=10,4 Hz, 17,2 Hz, 5.4 Hz).
Primer 13:
Alil (8R,9R)-10-(E)-etiliden-11 -okso-1 -aza-6-tiatriciklo[7.2.0.03’8]undec-2-en-2-karboksilat
mg (0,14 mmol) alil (8R,9S,10S)-10-((R)-1-(metansulfonil)oksi)etil)-11 -okso-1 aza-6-tiatriciklo[7.2.0.03,8]undec-2-en-2-karboksilata, pridobljenega po postopku opisanem v primeru 12, raztopimo v 20 ml brezvodnega diklorometana. Dobljeno zmes ohladimo na temperaturo -20°C in dodamo 21,4 mg (0,14 mmol) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena. Nastalo raztopino mešamo eno uro pri temperaturi -20°C, nato še dve uri pri temperaturi med -20 in 0°C ter še eno uro pri sobni temperaturi. Nato raztopini odparimo topilo in izločen produkt očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel, dietileter/petroleter 3:1 (v/v)). Dobimo 30 mg (72%) naslovne spojine v obliki viskoznega olja.
IR (film): vmax(cm'1): 1768, 1716, 1502, 1367, 1269, 1196, 1152, 871.
MS (M+): 291.
1H-NMR (300 MHz, TMS, CDCI3): δ: 1,83 (3H, dd, J = 0,74 Hz, 7,4 Hz), 2,29 (1H, ddt, J=5,12 Hz, 13,60 Hz, 3,16 Hz), 2,54-2,78 (3H, m), 2,90-2,98 (1H, m), 3,18-3,28 (1H, m), 3,82 (1H, dd, J=2,94 Hz, 14,98 Hz), 4,22-4,28 (1H, m), 4,66-4,84 (2H, m), 5,26 (1H, dq, J=10,4 Hz, 1,4 Hz), 5,42 (1H, dq, J=11,8 Hz, 1,4 Hz), 6,00 (1H, ddt, J = 10,4 Hz, 11,8 Hz, 5,4 Hz), 6,38 (3H, dq, J=7,0 Hz, 1,4 Hz).
Primer 14:
Alil (8R, 9R) -10-(E)-etiliden-11 -okso-1 -aza-6-tiatriciklo[7.2.0.03,8]undec-2-en-2karboksilat
Postopamo enako kot v primeru 12. Uporabimo 650 mg (1,53 mmol) alil (8R,9S, 10S)-10- ((R) - (1 - (ferc-butildimetilsilil) oksi) etil)-11 -okso-1 -aza-6-tiatriciklo [7.2.0.03,8]undec-2-en-2-karboksilat, pridobljenega po postopku opisanem v primeru 10b, ostale reagente pa uporabimo v enakih molskih razmerjih kot v primeru 12. Surovi produkt počasi eluiramo skozi kolono silikagela z zmesjo dietileter/petroleter 3:1, pri čemer pride do spontane eliminacije metansulfonske kisline in do izolacije naslovne spojine. Dobimo 152 mg (34%) naslovne spojine, ki je identična spojini, pripravljeni po postopku opisanem v primeru 13.
Primer 15a:
Natrijev (8S,9R)-10-((E)-etiliden)-11 -okso-1 -azatricik!o[7.2.0.03,8]undec-2-en-2-karboksilat
mg (0,267 mmol) alil (8S,9R)-10-((E)-etiliden)-11-okso-1-azatriciklo[7.2.0.03,8]undec-2-en-2-karboksilata, pripravljenega po postopku opisanem v primeru 11 a, raztopimo v 0,5 ml zmesi tetrahidrofuran/diklorometan 1:1 (v/v). Dobljeni zmesi dodamo najprej raztopino 24 mg (0,08 mmol) trifeniifosfina, nato še raztopino 46,8 mg (0,28 mmol) natrijevega 2-etilheksanoata in 32 mg (0,024 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladija (0) (pripravljen po postopku opisanem v D.R.Coulson, Inorganic Synthesis 13, 121 (1972)) v 2 ml zmesi tetrahidrofuran/diklorometan (1:1). Nastalo raztopino mešamo 30 minut pri sobni temperaturi. Dobljeni zmesi dodamo 4 ml dietil etra ter jo ohladimo na temperaturo 0°C. Izpadel produkt odfiltriramo, ga speremo z brezvodno zmesjo dietileter-tetrahidrofuran in posušimo pod vakuumom. Dobimo 32 mg (47 %) naslovne spojine v obliki rjavkastih kristalov in s temperaturo tališča 222-225°C z razpadom (DMF - dietileter).
IR (KBr): vmax(cm'1): 2933, 2858, 1740, 1592
MS (M-23+): 232.
1H-NMR (300 MHz, TMS, DMSO-d6): δ: 1,10-2,05 (7H, m), 1,77 (3H, d, J=7,1 Hz), 2,65-2,80 (1H, dt, J=10,3 Hz, 5,1 Hz), 3,54-3,64 (1H, m), 4,534,61 (1H, dd, J=10,3 Hz, 1,3 Hz), 6,21-6,30 (1H, dq, J=7,1 Hz, 1,3 Hz).
Primer 15b:
Natrijev (8R,9R)-10-((E)-etiliden)-11-okso-1-azatriciklo[7.2.0.03,8]undec-2-en-2-karboksilat
Postopamo enako kot v primeru 15a. Uporabimo 100 mg (0,37 mmol) alil (8R,9R)-10-((E)-etiliden)-11 -okso-1 -azatriciklo[7.2.0.03,8]undec-2-en-2-karboksiiata, pripravljenega po postopku opisanem v primeru 11 b, ostale reagente pa uporabimo v enakih molskih razmerjih kot v primeru 15a. Dobimo 48 mg (51 %) surovega produkta v obliki rjavkastih kristalov s temperaturo tališča 215-219°C z razpadom (DMF - dietileter).
IR (KBr): vmax(cm-1): 2930, 2865, 1745, 1594
MS (M-23) + : 232.
Ή-NMR (300 MHz, TMS, DMSO-d6): δ: 1,05-2,10 (7H, m), 1,75 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,65-2,80 (1H, dt, J=10,3 Hz, 5,1 Hz), 3,37-3,43 (1H, m). 4,534,61 (1H, dd, J=10,3 Hz, 1,3 Hz), 6,21-6,30 (1H, dq, J=7,1 Hz, 1,3Hz).
Primer 15c:
Natrijev (8S,9R)-10-((E)-etiliden)-11 -okso-1 -aza-6-tiatriciklo[7.2.0.03,8]undec-2-en2-karboksilat
Postopamo enako kot v primeru 15a. Uporabimo 100 mg (0,35 mmol) alil (8S,9R)-10- (E)-etilid en-11 -okso-1 -aza-6-tiatriciklo[7.2.0.03,8]undec-2-en-2-karboksilata pridobljenega po postopku opisanem v primeru 11 c, ostale reagente pa uporabimo v enakih molskih razmerjih kot v primeru 15a. Dobimo 78 mg (83 %) surovega produkta v obliki belih kristalov s temperaturo tališča 195225°C z razpadom (DMF-eter).
IR (KBr): vmax(cm'1): 3375, 1757, 1606, 1403, 1159, 1100, 975, 893.
MS (M-23) + : 250.
1H-NMR (300 MHz, TMS, DMSO-d6): δ: 1,80 (3H, dd, J=7,08 Hz, 0,98 Hz), 2,34-2,64 (5H, m), 3,04 (1H, ddt, J=5,2 Hz, 10,6 Hz, 0,98 Hz), 3,98 (1H, dt, J=12,6 Hz, 2,6 Hz), 4,66 (1H, d, J=10,0 Hz), 6,34 (1H, dq, J= 7,08 Hz, 1,8 Hz).
Primer 15d:
Natrijev (8R,9R)-((E)-10-etiliden)-11 -okso-1 -aza-6-tiatriciklo[7.2.0.03,8]undec-2-en2-karboksilat
Postopamo enako kot v primeru 15a. Uporabimo 100 mg (0,35 mmol) alil (8R,9R)-10-(E)-etilid en-11 -okso-1 -aza-6-tiatriciklo[7.2.0.03,8]undec-2-en-2-karboksilata pridobljenega po postopku opisanem v primeru 14, ostale reagente pa uporabimo v enakih molskih razmerjih kot v primeru 15a. Dobimo 38 mg
4G (40 %) surovega produkta v obliki belih kristalov s temperaturo tališča 223233°C z razpadom (DMF-eter).
IR (KBr): vmax(cm~1): 3427, 1752, 1594, 1399, 1297, 1235, 1099.
MS (Μ-23+): 250.
1H-NMR (300 MHz, TMS, DMSO-d6): δ: 1,76 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,86-1,98 (1H, m), 2,41 (1H, dt, J=12,9 Hz, 2,92 Hz), 2,48-2,66 (2H, m), 2,70-3,20 (1H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 3,96 (1H, dd, J = 14,65 Hz, 2,8 Hz), 4,08-4,12 (1H, m), 6,18 (1H, dq, J=7,0 Hz, 1,5 Hz).

Claims (14)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Etilidenski derivati tricikličnih karbapenemov s formulo I v kateri je obroč z oznako C, ki je kondenziran na osnovno karbapenemsko
    jedro na mestih 3 in 4, pet, šest ali sedemčlenski obroč, pri čemer ίθ lahko: i. eden ali več ogljikovih atomov v obroču z oznako C mono ali disubstituiran, pri čemer sta substituenti lahko enaki ali različni in
    lahko pomenita:
    a) vodikov atom,
    b) nasičeno alkilno verigo z 1 do 20 ogljikovimi atomi, pri čemer je nasičena alkilna veriga lahko ravna ali razvejana na poljubnem mestu, pri čemer je lahko vsak člen verige mono ali disubstituiran s substituenti kot so halogeno, hidroksi, (Ci-C4)-alkiloksi, merkapto in (C-|-C4)-alkilmerkapto, (Ci -C4)-alkansulfonil, amino, (C1-C4)alkilamino in di-(C-|-C4)-alkilamino, alkilenamino, gvanidino, nesubstituirani N1-mono, N3-mono, N1,N3-di in N3,N3-di-(C-|-C4)formamidino, aromatski ali heteroaromatski pet ali šestčlenski obroč, (Ci-C4)-alkiloksikarbonil, ciano, okso,
    c) nenasičeno alkilno verigo z 1 do 20 ogljikovimi atomi, pri čemer je nenasičena alkilna veriga lahko ravna z dvojnimi vezmi ali trojnimi vezmi ali razvejana na poljubnem mestu z dvojnimi vezmi ali trojnimi vezmi, pri čemer je lahko vsak člen verige mono ali disubstituiran s substituenti kot so halogeno, hidroksi, (C1-C4)alkiloksi, tio in (C-|-C4)-alkiltio, (C-|-C4)-alkansulfonil, amino, (C1-C4)alkilamino in di-(Ci-C4)-alkilamino, aromatski ali heteroaromatski pet ali šestčlenski obroč, (Ci-C4)-alkiloksikarbonil, ciano, okso,
    4Χ
    d) nasičen ali deloma nenasičen cikloalkilni radikal s 3 do 7 členi, pri čemer lahko obroč vsebuje enega ali več kisikovih, žveplovih ali dušikovih atomov, pri čemer je lahko vsak člen obroča mono ali disubstituiran s substituenti kot so halogeno, hidroksi, (C1-C4)alkiloksi, tio in (Ci-C4)-alkiltio, (C-|-C4)-alkansulfonil, amino, (C1-C4)alkilamino in di-(C-|-C4)-alkilamino, (Ci -C4)-alkiloksikarbonil, ciano, okso,
    e) aromatski ali heteroaromatski pet ali šestčlenski obroč,
    f) hidroksi, (Ci-Cio)-alkiloksi, mono ali disubstituiran (Ci-Ci o)-alkiloksi, aciloksi, mono-, di- ali tri-(Ci -C4)-alkilsililoksi skupino,
    g) merkapto, (Ci-Cio)-alkilmerkapto, mono ali disubstituiran (C1-C10)alkilmerkapto, acilmerkapto skupino,
    h) amino, (Ci-C4)-alkilamino in di-(C-|-C4)-alkilamino, acetilamino, aliloksikarbonilamino, iminometilamino, N-metilaminometilenamino, Ν,Ν-dimetilaminometilenamino, gvanidino, cianogvanidino, metilgvanidino skupino,
    i) atom halogena,
    j) azido, nitro, ciano, (Ci -C4)-alkiloksikarbonil skupino,
    k) (C-j -C4)-alkansulfonil skupino;
    ii. eden ali več ogljikovih atomov v obroču z oznako C substituiran s substituirano ali nesubstituirano alkilno verigo, ki je na obroč z oznako C vezana preko dvojne vezi v obliki >C*=CR1R2’ pri čemer C* pomeni ogljikov atom v obroču z oznako C, = pomeni eksociklično dvojno vez, substituenta R1 in R2 sta lahko enaka ali različna in lahko pomenita:
    a) vodikov atom,
    b) nesubstituirano nasičeno alkilno verigo z 1 do 20 ogljikovimi atomi, pri čemer je lahko nesubstituirana nasičena alkilna veriga ravna ali razvejana na poljubnem mestu,
    c) nesubstituirano nenasičeno alkilno verigo z 1 do 20 ogljikovimi atomi, pri čemer je lahko nesubstituirana nenasičena alkilna veriga ravna ali razvejana z dvojnimi vezmi ali trojnimi vezmi,
    d) nesubstituiran nasičen ali deloma nenasičen cikloalkil ali heteroaril s 3 do 7 členi,
    e) aromatski ali heteroaromatski pet ali šestčlenski obroč,
    f) substituirano nasičeno ali deloma nasičeno alkilno verigo ali substituiran tri- do sedemčlenski karbocikličen obroč, pri čemer je lahko poljuben ogljikov atom v verigi ali v obroču mono ali disubstituiran s substituenti kot so halogeno, hidroksi, (C1-C4)alkiloksi, (C-|-C4)-alkiltio, (C-|-C4)-alkansulfonil, amino, (C1-C4)alkilamino, di-(C-|-C4)-alkilamino, (C-|-C4)-alkiloksikarbonil, ciano, okso,
    g) hidroksi, (Ci-C4)-alkiloksi, aciloksi, merkapto, (Ci-C4)-alkilmerkapto, amino, (C-]-C4)-alkilamino, di-(Ci-C4)-alkilamino in acilamino skupino,
    h) nitro, ciano, (Ci-C4)-alkiloksikarbonil skupino;
    substituenta R1 in R2 lahko označujeta tudi skupno alkilensko verigo (CH2)n (n= 2 do 7) zaključeno v obroč, pri čemer je poljuben metilenski (-CH2-) člen lahko zamenjan z oksa (-O-), tia (-S-), imino (NH-) ali (Ci-C4)-alkilimino skupino;
    iii. eden ali več ogljikovih atomov v obroču z oznako C substituiran s heteroatomom preko dvojne vezi;
    iv. eden ali več ogljikovih atomov v obroču z oznako C disubstituiran s substituentoma, ki sta zaključena v obroč tako, da nastane spiro spojina, kot členi obroča pa so razen ogljikovega atoma lahko tudi atomi kisika, žvepla in dušika;
    v. eden ali več ogljikovih atomov v obroču z oznako C zamenjan s kisikovim atomom;
    vi. eden ali več ogljikovih atomov v obroču z oznako C zamenjan z žveplovim atomom, ki je lahko mono ali dioksidiran;
    vii. eden ali več ogljikovih atomov v obroču z oznako C zamenjan z dušikovim atomom, ki je lahko substituiran v obliki >N*-R3, pri čemer N* pomeni dušikov atom v obroču z oznako C, R3 pa lahko pomeni:
    a) nasičeno alkilno verigo z 1 do 20 ogljikovimi atomi, pri čemer je nesubstituirana nasičena veriga lahko ravna ali razvejana na poljubnem mestu, pri čemer je lahko vsak člen verige enkrat ali večkrat substituiran s substituenti kot so halogeno, hidroksi, (C-jC4)-alkiloksi, (Ci -C4)-alkiltio, (Ct-C4)-alkansulfonil, amino, (C1-C4)alkilamino, di-(Ci-C4)-alkilamino, aromatski ali heteroaromatski pet ali šestčlenski obroč, (Ci -C4)-alkiloksikarbonil, ciano, okso, imino,
    b) nesubstituirano nenasičeno alkilno verigo z 1 do 20 ogljikovimi atomi, pri čemer je nesubstituirana nenasičena alkilna veriga lahko ravna z dvojnimi vezmi ali trojnimi vezmi ali razvejana na poljubnem mestu z dvojnimi ali trojnimi vezmi,
    c) nesubstituiran nasičen ali deloma nenasičen cikloalkilni ali heteroarilni radikal s 3 do 7 členi,
    d) nesubstituiran aromatski ali heteroaromatski pet ali šestčlenski
    5(1 obroč,
    e) skupine kot so ciano, (Ci -C4)-alkiloksikarbonil, aminokarbonil, (C-|C4)-alkilaminokarbonil, (Ci -C4)-alkansulfonil.
    in v kateri X lahko pomeni:
    i. vodikov atom, ii. alkalijsko kovino, iii. zemljoalkalijsko kovino, iv. amonijev ion ali protonirano obliko mono, di ali trisubstituiranega necikličnega ali cikličnega alifatskega amina ali protonirano obliko druge dušikove baze,
    v. kvaterniziran amonijev ion, vi. radikal R4, ki je lahko:
    a) izbran iz skupine, ki obsega (Ci -C20)-alkil, (Ci-C20)-alk®nil, substituirani alkil, substituirani silil, ftalidil,
    b) radikal, ki se lahko zapiše v obliki
    -CH-OCO-R6
    R5 v kateri pomenijo
    R5 vodik, nižji alkil z 1 do 4 ogljikovimi atomi,
    R6 vodik, alkil, cikloalkil, alkoksi, cikloalkoksi, cikloalkilalkil, alkeniloksi, fenil
  2. 2. Etilidenski derivati tricikličnih karbapenemov s formulo I v kateri imata obroč z oznako C in X v zahtevku 1 naveden pomen, v obliki čistih diastereoizomerov.
  3. 3. Etilidenski derivati tricikličnih karbapenemov s formulo I
    C Η,
    O
    COOX v kateri imata obroč z oznako C in X v zahtevku 1 naveden pomen, v obliki čistih geometrijskih izomerov.
  4. 4. (8S,9R)-10-((E)-etiliden)-11 -okso-1 -azatriciklo[7.2.0.03,8]undec-2-en-2-karboksilna kislina, njena farmacevtsko sprejemljiva sol ali ester.
  5. 5. (8R,9R)-10-((E)-etiliden)-11 -okso-1 -azatriciklo[7.2.0.03,8]undec-2-en-2-karboksilna kislina, njena farmacevtsko sprejemljiva sol ali ester.
  6. 6. (8S,9R)-10-((E)-etiliden)-11 -okso-1 -aza-6-tiatriciklo[7.2.0.03,8]undec-2-en-2-karboksilna kislina, njena farmacevtsko sprejemljiva sol ali ester.
  7. 7. (8R,9R)-10-((E)-etiliden)-11 -okso-1 -aza-6-tiatriciklo[7.2.0.03,8]undec-2-en-2-karboksilna kislina, njena farmacevtsko sprejemljiva sol ali ester.
  8. 8. Postopek priprave etilidenskih derivatov tricikličnih karbapenemov s formulo I
    CH
    COOX v kateri imata obroč z oznako C in X v zahtevku 1 naveden pomen označen s tem, da
    i. spojino s formulo II
    II v kateri R7 pomeni estersko lahko odstranljivo zaščitno skupino, obroč z oznako C pa ima v zahtevku 1 naveden pomen, presnovimo v spojino s formulo III v kateri imata R7 in obroč z oznako C zgoraj naveden pomen, R8 pa je lahko:
    - derivat alifatske kisline,
    - derivat alkansulfonske kisline,
    - derivat arensulfonske kisline,
    - derivat heteroarensulfonske kisline;
    pri temperaturi od -78°C do temperature refluksa topila z reaktivnim kislinskim derivatom v prisotnosti baze v organskem inertnem topilu ali s kislino R8OH, kjer ima R8 zgoraj naveden pomen;
    ii. spojino s formulo v kateri imata R7, R8 in obroč z oznako C zgoraj naveden pomen presnovimo z bazno katalizirano eliminacijo v spojino s formulo IV
    IV v kateri imata R? in obroč z oznako C zgoraj naveden pomen, pri temperaturi od -78°C do temperature refluksa topila v inertnem organskem topilu;
    iii. spojino s formulo IV
    IV v kateri imata R7 in obroč z oznako C zgoraj naveden pomen, presnovimo v spojino s formulo I v kateri imata obroč z oznako C in X v zahtevku 1 naveden pomen po običajnih metodah za odstranitev zaščitne skupine.
  9. 9. Farmacevtski pripravek, označen s tem, da vsebuje kot učinkovino terapevtsko učinkovito množino etilidenskega derivata tricikličnih karbapenemov s formulo I v obliki kisline, farmacevtsko sprejemljive soli ali estra ter običajne farmacevtsko sprejemljive nosilce in pomožne snovi.
  10. 10. Farmacevtski pripravek, označen s tem, da vsebuje kot učinkovino terapevtsko učinkovito množino etilidenskega derivata tricikličnih karbapenemov s formulo I v obliki kisline, farmacevtsko sprejemljive soli ali estra in terapevtsko učinkovito množino β-laktamskega antibiotika ter običajne farmacevtsko sprejemljive nosilce in pomožne snovi.
  11. 11. Uporaba etilidenskega derivata tricikličnih karbapenemov s formulo I v obliki kisline, farmacevtsko sprejemljive soli ali estra za pripravo zdravila za preventivo in zdravljenje bakterijskih infekcij pri ljudeh in živalih.
  12. 12. Uporaba etilidenskega derivata tricikličnih karbapenemov s formulo I v obliki kisline, farmacevtsko sprejemljive soli ali estra za pripravo zdravila kot inhibitorja encima β-laktamaze v medicini in veterini.
  13. 13. Etilidenski derivat tricikličnih karbapenemov s formulo I v obliki kisline, farmacevtsko sprejemljive soli ali estra za uporabo v preventivi in pri zdravljenju bakterijskih infekcij pri ljudeh in živalih.
  14. 14. Etilidenski derivat tricikličnih karbapenemov s formulo I v obliki kisline, farmacevtsko sprejemljive soli ali estra za uporabo kot inhibitor encima β-laktamaze v medicini in veterini.
SI9600371A 1996-12-18 1996-12-18 Etilidenski derivati tricikličnih karbapenemov SI9600371B (sl)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9600371A SI9600371B (sl) 1996-12-18 1996-12-18 Etilidenski derivati tricikličnih karbapenemov
AU52375/98A AU5237598A (en) 1996-12-18 1997-12-18 Ethylidene derivatives of tricyclic carbapenems
PCT/SI1997/000035 WO1998027094A1 (en) 1996-12-18 1997-12-18 Ethylidene derivatives of tricyclic carbapenems
JP52763998A JP4252628B2 (ja) 1996-12-18 1997-12-18 三環型カルバペネムのエチリデン誘導体
EP97947251A EP0946558B1 (en) 1996-12-18 1997-12-18 Ethylidene derivatives of tricyclic carbapenems
DE69723864T DE69723864T2 (de) 1996-12-18 1997-12-18 Ethyliden-derivate tricyclyscher carbapenems
US09/319,660 US6489318B1 (en) 1996-12-18 1997-12-18 Ethylidene derivatives of tricyclic carbapenems
AT97947251T ATE246192T1 (de) 1996-12-18 1997-12-18 Ethyliden-derivate tricyclyscher carbapenems

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9600371A SI9600371B (sl) 1996-12-18 1996-12-18 Etilidenski derivati tricikličnih karbapenemov

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI9600371A true SI9600371A (sl) 1998-06-30
SI9600371B SI9600371B (sl) 2005-04-30

Family

ID=20431974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9600371A SI9600371B (sl) 1996-12-18 1996-12-18 Etilidenski derivati tricikličnih karbapenemov

Country Status (8)

Country Link
US (1) US6489318B1 (sl)
EP (1) EP0946558B1 (sl)
JP (1) JP4252628B2 (sl)
AT (1) ATE246192T1 (sl)
AU (1) AU5237598A (sl)
DE (1) DE69723864T2 (sl)
SI (1) SI9600371B (sl)
WO (1) WO1998027094A1 (sl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2350907B (en) * 1999-06-09 2002-02-13 Keith Andrew Burton Computer system
JP4803935B2 (ja) 1999-10-08 2011-10-26 アフィニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｆａｂｉ阻害剤
EP1560584B1 (en) 2001-04-06 2009-01-14 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
DK1575951T3 (da) 2002-12-06 2014-09-15 Debiopharm Int Sa Heterocykliske forbindelser, fremgangsmåder til fremstilling deraf og deres anvendelse i terapi
JP4880448B2 (ja) * 2003-03-17 2012-02-22 アフィナム ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 複数の抗生物質を含む組成物、及びそれを用いる方法
WO2007053131A2 (en) 2004-06-04 2007-05-10 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Acrylamide derivatives as antibiotic agents
JPWO2006064788A1 (ja) * 2004-12-13 2008-06-12 アプト株式会社 口腔内洗浄液
CA2658506C (en) 2006-07-20 2016-01-26 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Acrylamide derivatives as fab 1 inhibitors
EP1958630A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-20 LEK Pharmaceuticals d.d. Antibacterial combination of a tricyclic carbapenem and an antibiotic
US8263613B2 (en) 2007-02-16 2012-09-11 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Salts, prodrugs and polymorphs of fab I inhibitors
EP2085084A1 (en) 2008-01-29 2009-08-05 LEK Pharmaceuticals D.D. Use of inhibitor of beta-lactamases and its combination with beta-lactam antibiotics
EP2135871A1 (en) * 2008-06-18 2009-12-23 LEK Pharmaceuticals D.D. New trinem antibiotics and inhibitors of beta-lactamases
KR101720885B1 (ko) 2012-06-19 2017-03-28 데비오팜 인터네셔날 에스 에이 (e)-n-메틸-n-((3-메틸벤조푸란-2-일)메틸)-3-(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)아크릴아미드의전구약물 유도체
LT3419628T (lt) 2016-02-26 2021-01-25 Debiopharm International Sa Medikamentas diabetinėms pėdų infekcijoms gydyti
RS63143B1 (sr) 2016-06-01 2022-05-31 Athira Pharma Inc Jedinjenja
CN116057045A (zh) 2020-06-05 2023-05-02 金耐特生物制药公司 成纤维细胞生长因子受体激酶抑制剂

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0005349A1 (en) 1978-05-06 1979-11-14 Beecham Group Plc Alkylcarbapenems, their preparation, use in pharmaceutical compositions and intermediates
US4235922A (en) * 1979-06-15 1980-11-25 Merck & Co., Inc. 3-(2-Aminoethylthio)-6-ethyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
AU636913B2 (en) * 1989-10-11 1993-05-13 Takeda Chemical Industries Ltd. Tricyclic carbapenem compounds
GB9104832D0 (en) 1991-03-07 1991-04-17 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
GB9104769D0 (en) 1991-03-07 1991-04-17 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
EP0507313A1 (en) 1991-04-05 1992-10-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Polycyclic carbapenem compounds, their production and use
JPH06166688A (ja) * 1992-10-02 1994-06-14 Takeda Chem Ind Ltd カルバペネム化合物、その製造法および抗菌組成物
GB9323137D0 (en) 1993-11-10 1994-01-05 Glaxo Spa Chemical compounds
GB9403729D0 (en) 1994-02-26 1994-04-13 Glaxo Spa Amine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998027094A1 (en) 1998-06-25
ATE246192T1 (de) 2003-08-15
EP0946558B1 (en) 2003-07-30
JP4252628B2 (ja) 2009-04-08
DE69723864D1 (en) 2003-09-04
EP0946558A1 (en) 1999-10-06
DE69723864T2 (de) 2004-04-22
AU5237598A (en) 1998-07-15
JP2001506258A (ja) 2001-05-15
US6489318B1 (en) 2002-12-03
SI9600371B (sl) 2005-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0072710B1 (en) Carbapenem derivatives, their preparation and compositions containing them
SI9600371A (sl) Etilidenski derivati tricikličnih karbapenemov
EP0055990B1 (en) Beta-lactam antibiotics, their preparation and use
US4760060A (en) 3-heteroaralkylthio carbacephem compounds and antibacterial pharmaceutical composition
KR880001069B1 (ko) 카르바페넴 유도체및 그의 제조방법
KR930007415B1 (ko) 페넴 화합물의 제조방법
HU191066B (en) Process for preparing carbapenem derivatives
HU192819B (en) Process for preparing antibacterial penemic derivatives
EP0481116A1 (en) A process for producing halomethylcarbapenems
IT8322230A1 (it) Carbapenem-derivati fluoroalchilati
JP2708576B2 (ja) カルバペネム誘導体
JPS6118760A (ja) 抗細菌性７‐オキソ‐４‐チア‐１‐アザ　ビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ‐２‐エン誘導体
KR910006807B1 (ko) 카바펜엠 항생제의 제조방법
NISHIMURA et al. Synthesis and β-lactamase inhibitory activity of 7α-hydroxyethyl cephem sulfone and sulfoxide derivatives
JPS63183588A (ja) 新規なペナム誘導体またはその塩
EP0043205B1 (en) Penicillin derivatives
EP0050927B1 (en) The preparation of beta-lactam antibiotics
HU190716B (en) Process for preparing antibiotics containing carbapenemic skeleton
JPH0564153B2 (sl)
JPH04154782A (ja) ２―（２―ビニルピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体
JP2689412B2 (ja) 保護基の除去方法
JP2003183282A (ja) カルバペネム化合物
EP0199490B1 (en) Penem derivatives
KR20060048259A (ko) 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 이의 제조방법
JP2758413B2 (ja) カルバペネム化合物

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
OU02 Decision according to article 73(2) ipa 1992, publication of decision on partial fulfilment of the invention and change of patent claims

Effective date: 20050210

KO00 Lapse of patent

Effective date: 20130719