KR910006807B1 - 카바펜엠 항생제의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

카바펜엠 항생제의 제조방법
본 발명은 2-치환체가 일반식
Figure kpo00001
를 지나고 술포늄그륨을 포함하는 상기 복소환식환을 한개 또는 두개의 C1-C6알킬그룹으로 고리 탄소원자에 임의로 치환시킨 신규 카바펜엠 항생제에 관한 것이다.
상기식에서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, m은 1 또는 2이며, 0은 1 또는 2이고, 아릴성분이 페닐 또는 복소아릴이고, 알킬성분이 C1-C6알킬인 C1-C6알킬, 아릴, 프로파르길, 카복시메틸, 시아노메틸 또는 아랄킬이며, 카바펜엠 핵
Figure kpo00002
을 함유하는 많은 β-락탐 유도체가 문헌에 소개되어 있다. 이들 카바펜엠 유도체는 항균체 및/또는 β-락타마제 억제제로서 이용성이 있는 것으로 보고되어 있다. 초기의 카바펜엠 화합물은 스트렙토마이세스 카트리야(Streptomyces cattleya)의 발효에 의해서 얻어진 일반식
Figure kpo00003
의 티에나마이신과 같은 천연 생성물이다[참조 : 미합중국 특허 제3,950,357호]. 티에나마이신은 β-락탐항생제에 대하여 현저하게 내성을 지닌 세균인 다양한 슈도모나스(Pseudomonas)종에 대하여 주목할만한 활성을 지니는 예외적으로 강력한 광역 스펙트럼 항생제이다.
하기 일반식의 화합물은 미합중국 특허 제4,235,920호에 기재되어 있다.
Figure kpo00004
상기식에서, R5, R6및 R7은 H 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬 중에서 치환 또는 비치환된 것 중에서 독립적으로 선택된 것이다. 미합중국 특허 제 4,235,920호에 일반식이 기재되어 있다.
Figure kpo00005
상기식에서, A는 약제학적으로 허용되는 음이온이다. 상기한 4급 아민 유도체는 또한 문헌[참조 : Recent Advances in Chemistry of β-Lactam Anibiotics, Royal SoClety of Chemistry, London, 1981, Pg 240-254]에 기재되어 있고, 이의 평균 항균활성이 티에나마이신(thienamyCln)의 약 1/2 내지 2/3활성으로 보고되어 있다.
하기 일반식의 화합물이 유럽 특허출원 제21082호에 기재되어 있다.
Figure kpo00006
상기식에서 티에나마이신의 아미노 질소그룹에 붙은
Figure kpo00007
은 일환 또는 다환인 N-함유 복소환식그룹을 나타내고 R은 수소, 알킬, 아릴, 알케닐, 헤테로사이클리알케닐, 아랄케닐, 헤테로사이클리알킬, 아랄킬, -NR2, COOR, CONR2, -OR 및 CN중에서 치환 또는 비치환된 것이다.
유럽 특허출원 제40,408호에 하기 일반식의 화합물이 기재되어 있다.
Figure kpo00008
상기식에서, R1은 H, 메틸 또는 하이드록실이고, R51은 특히 복소환식 알킬이다.
유럽 특허출원 제38,869호에는 하기 일반식의 화합물이 기재되어 있다.
Figure kpo00009
상기식에서, R6, R7및 R8은 수소, 치환 또는 비치환된 1 내지 10개의 탄소원자를 지닌 알킬, 알케닐 및 알키닐; 사이클로알킬고리에 3 내지 6개의 탄소원자 및 알킬 일부에는 1 내지 6개의 탄소원자를 지니는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 및 알킬사이크로알킬; 페닐과 같은 아릴; 아릴성분이 페닐이고 지방족 부분이 1 내지 6개의 탄소원자를 지니는 아랄킬, 아랄케닐, 및 아랄키닐; 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되고 여기에서 상기 언급한 라디칼에 관련되는 치환체는 하기 라디칼로 이루어진 그룹중에서 선택된 것이다.
-XO할로(클로로,브로모, 플루오로)
-OH 하이드록시
-OR1알콕시, 아릴옥시
Figure kpo00010
카바모일옥시
Figure kpo00011
카바모일
-NR1R2아미노
Figure kpo00012
아미디노
R1
-NO2니트로
Figure kpo00013
치환된 아미노(독립적으로 선택된 R1그룹)
R1
-CO=NOR2옥시이미노
-SR1알킬 및 아릴티오
-SO2NR1R2설폰아미도
Figure kpo00014
우레이도
Figure kpo00015
아미도
-CO2H 카복시
-CO2R1카복실산염
Figure kpo00016
아실
Figure kpo00017
아실옥시
-SH 머캅토
Figure kpo00018
알킬 및 아릴 설피닐
Figure kpo00019
알킬 및 아릴 설포닐
-CH 시아노
-N3아지도
상기식에서 R6, R7및 R8상에 있는 상기 열거한 치환체와 비교하여 R1및 R2는 수소, 1 내지 10개의 탄소원자를 지니는 알킬, 알케닐 및 알키닐; 사이클로알킬 고리에 3 내지 6개의 탄소원자 및 알킬성분에 1 내지 6개의 탄소원자를 지니는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 알킬사이클로알킬; 페닐과 같은 아릴, 아릴 부분이 페닐이고 지방족 부분은 1 내지 6개의 탄소원자를 지니는 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐; 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴 알킬중에서 독립적으로 선택되고, 상기 언급한 복소환식 부분에서 이종원자는 1 내지 4개의 산소, 질소 또는 황원자로 이루어진 그룹중에서 선택되며 상기 복소환식 부분과 결합된 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소원자를 지닌다[참조 : 유럽 특허출원 제1672, 1628, 10317, 17992, 37080, 37081 및 37082호].
1982, 8, 2-6에 뉴햄프샤의 뉴런던에서개최된 연구회의[참조 : Gordon Research Conference on MediClnal Chemistry]에서 여러가지 카바펜엠 항생제가 기재된 유인물이 배포되었다. 그 유인물의 9페이지에 기재된 화합물중에는 하기 일반식의 카바펜엠이 있다.
Figure kpo00020
상기 언급한 카바펜엠 유도체는 또한 유럽 특허출원 제38869호의 145페이지 및 동 제17992호의 252페이지에 기재되어 있다.
미합중국특허 제4,309,346호에는 하기 일반식의 2-치환체를 지니는 카바펜엠 유도체가 기재되어 있다.
-SR8
상기식에서, R8은 특히 헤테로아랄킬에서 이종원자가 1 내지 4개의 산소, 질소 또는 황원자로 이루어진 그룹중에서 선택될 수도 있는 헤테로아랄킬일 수 있다. 본 발명의 화합물에서 존재하는 것과 같은 어떤 술포늄그룹으로 이루어진 발명은 없다.
유럽 특허출원 제10,317호(참조 : 미합중국 특허 제4,232,036호)에 하기 일반식의 카바펜엠 화합물이 기재되어 있다.
Figure kpo00021
상기식에서, R은 H로 또는 -SR8이고; R1, R6, R7및 R8은 수소(R1은 H가 아니다). 치환 및 비치환된 탄소수가 1 내지 10인 알킬, 알케닐 및 알키닐; 치환 및 비치환된 사이클로알킬 고리에 3 내지 6탄소원자 및 알킬 잔기에 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 알킬사이클로알킬; 치환 및 비치환된 페닐; 치환 및 비치환된 아릴잔기가 페닐이고 알킬 사슬은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐; 치환 및 비치환된 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴과 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되고, 상기 언급한 라디칼과 관련된 치환체는 아미노, 모노-, 디- 및 트리-알킬아미노, 하이드록실, 알콕실, 메르캅토, 알킬티오, 페닐티오, 슬파모일, 아미디노, 구아니디노, 니트로, 클로로, 브로모, 플루오로, 시아노 및 카복시로 이루어진 그룹중에서 선택되며, 상기 언급한 복소환식 잔기중에서 이종원자는 1 내지 4개의 산소, 질소 또는 황원자로 이루어지는 그룹중에서 선택되며; 상기-열거한 치환체중에서 알킬 잔기는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는다.
영국 특허출원 제2,119,371A호에 하기 일반식의 2치환체를 특징으로 하는 카바펜엠 항생제가 기재되어 있다.
Figure kpo00022
상기 식에서, A는 하나이상의 C1-C4알킬그룹으로 임의 치환된 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌 또는 C2-CV알킬렌을 나타내고,
Figure kpo00023
은 4급 질소-함유 방향족 복소환을 나타낸다.
영구 특허출원 제2,122,196A호에는 다음 일반식의 2-치환체를 특징으로 하는 카바펜엠 항생제가 기재되어 있다.
Figure kpo00024
상기식에서 A는 한개 이상의 C1-C4알킬 그룹으로 임의 치환된 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌 또는 C2-C6알킬렌을 나타내고; R5는 (a) 임의로 치환된 지방족, 환식지방족 환식지방족-지방족, 아릴, 아르알리파틱, 헤테로아릴, 헤테로아르알리파틱, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-지방족 라디칼 또는 (b) 가교 결합된 다환식 그룹을 형성하도록
Figure kpo00025
고리에 결합된 2가 페닐렌 또는 C1-C4알킬렌그룹중의 하나를 나타내며;
Figure kpo00026
은 4급 질소-함유 비-방향족 복소환을 나타낸다.
영국 특허출원 제2,128,187A호에는 다음 일반식의 2-치환체를 특징하는 차바펜엠 항생제가 기재되어 있다.
Figure kpo00027
상기 식에서 A는 C1-6직쇄 또는 측쇄의 알킬렌그룹을 나타내고; R5는 임의로 치환된 지방족, 환식 지방족, 환식 지방족-지방족, 아릴, 아랄리파틱, 헤테로아릴, 헤테로아랄리파틱, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 지방족기를 표시하며,
Figure kpo00028
는 환 탄소원자에 있는 알킬렌그룹에 부착되고 치환체 R5에 의해 4급화된 직소-함유 지방족 복소환을 나타낸다.
영국 특허출원 제2,118,183A호에는 다음 일반식의 2-치환체를 특징으로 하는 카바펜엠 항생제가 기재되어 있다.
Figure kpo00029
상기 식에서 A 는 C2-C6직쇄 또는 측쇄의 알킬렌그룹을 나타내고, R10및 R11은 임의로 치환된 지방족, 환식 지방족, 환식 지방족-지방족, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-지방족, 헤테로아릴 또는 헤테로알리파틱을 각각 독립적으로 나타내며, R10및 R11이 부착된 S+와 함께 결합된 R10및 R11은 임의로 치환된 황-함유 복소환식 고리를 나타낸다. 영국 특허출원 제2,118,183A호의 실시예 1에는 2-치환체의 복소환식 그룹의 술포늄 그룹을 거쳐 에틸렌 그룹에 결합된 본 명세서의 화합물들과는 다른 다음 일반식의 카바펜엠 항생제가 기재되어 있다.
Figure kpo00030
아주많은 카바펜엠 유도체가 문헌에 공개되어 있지만 공지된 유도체들을 활성,효력, 안정성 및/또는 독성 부작용의 스펙트럼의 관점에서개선시킬 수 있기 때문에 여전히 신규한 카바펜엠이 필요하다.
본 발명은 다음 일반식의 2-치환체를 특징으로 하는 신규한 일련의 카바펜엠 유도체에 관한 것이다.
Figure kpo00031
상기식에서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, m은 1 또는 2이며, 0은 1 또는 2이고, R은 C1-C6알킬, 아릴, 프로파길, 카복시메틸, 시아노메틸 또는 아랄킬이며(여기에서, 아릴 잔기는 페닐 또는 헤테로아릴이고 알킬잔기븐 C1-C6알킬이다.) 술포늄그룹을 함유하는 상기 복소환식환은 한개 또는 두개의 C1-C6알킬그룹으로 환탄소원자에 임의로 치환된다. 특히, 본 발명은 다음 일반식의 카바펜엠 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 가수분해가 가능한 에스테르에 관한 것이다.
Figure kpo00032
상기식에서, R2는 수소 또는 통상적으로 용이하게 제거할 수 있는 카복실 보호그룹이고, B는 수소 또는 메틸이며, n은 0, 1, 2 또는 3이고, m은 1 또는 2이며, 0은 1 또는 2이고, R은 C1-C6알킬, 알릴, 프로파길, 카복시메틸, 시아노메틸 또는 아랄킬이고(여기에서, 아릴 잔기는 페닐 또는 5 내지 6환의 헤테로아릴그룹이고 알킬 잔기는 C1-C6알킬이다.) 술포늄그룹을 함유하는 상기 복소환식 고리는 한개 또는 두개의 C1-C6알킬그룹을 환탄소원자나 원자들의 위치에서 임의로 치환된다.
일반식 (I)의 화합물은 특히 슈도모나스종에 대해 아주 높은 그람음성활성을 나타내는 특징으로 지닌 강력한 항균제이거나 그 약제의 제조에 유용한 중간체이다.
또한 본 발명은 상기에서 기재한 신규의 카바펜엠 유도체를 제조하는 방법과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 결합한 생물학적으로 활성을 지닌 카바펜엠 유도체를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
신규한 일반식(I)의 화학물은 하기의 카바펜엠 핵을 포함하고
Figure kpo00033
따라서 1-카바-2-펜엠-3-카복실산 유도체로 명명할 수 있다. 또한 이들 화합물은 하기의 기본 구조를 지닌 것으로 생각될 수 있으며
Figure kpo00034
7-옥소-1-아자비사이클로(3,2,0) 헵타-2-엔-2-카복실산 유도체로 명명할 수 있다. 본 발명은 5,6-양성자의 관련 입체화학이 시스는 물론 트란스인 화합물을 함유하는 반면, 바람직한 화합물은 티에나마이신의 경우에서와 같이 5R, 6s(트란스) 입체화학을 갖는다.
일반식(I)의 화합물은 1-위치(B=수소)에 비치환되거나 메틸그룹으로 치환될 수 있다. 메틸치환체는 α- 또는 β-배열중 어느하나 일수 있고, 본 발명은 α-와 β-이성체 각각 뿐만아니라 이들의 혼합물을 포함할 수도 있다. 가장 바람직한 I-치환된 화합물은 β-배열을 갖는 화합물이다.
가장 바람직한 카바펜엠 핵의 6위치에 하이드록시에틸 치환체는 절대 배열 5R, 6S, 8R을 지닌다.
본 발명 화합물의 2-치환체는 술포늄기를 포함하는 4 내지 6환으로 된 복소환식 고리를 특징으로 하고 상기 고리는 탄소원자를 통하여 알킬렌그룹 또는 카바펜엠 핵에 부착된 황원자에 직접 연결된다.
술포늄 그룹이 포함하는 4 내지 6환으로된 복소환식 그룹은 한개 또는 두개의 C1-C6알킬그룹으로 환탄소원자에 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 치환 고리는 하기 일반식의 고리이다.
Figure kpo00035
Figure kpo00036
황-함유 복소환식 고리의 R치환체 직쇄 또는 측쇄의 C1-C6알킬이고 바람직하기는 C1-C4알킬이며, 가장 바람직하기는 C1-C2알킬, 알릴, 프로파길, 카복시메틸, 시아노메틸 또는 아랄킬일 수 있다. 아랄킬 그룹의 아릴 잔기는 페닐 또는 5 내지 6환의 헤테로아릴 그룹일 수 있다. 본 명세서에서 사용한 바와같이 용어 "헤테로아릴"은 O, S 및 N중에서 독립적으로 선택된 1-3 이종원자를 지니는 방향족 고리에 관한 것이고 아랄킬 그룹중의 알킬 잔기는 직쇄 또는 측쇄인 C1-C6알킬이며 바람직하기는 C1-C4알킬이고 가장 바람직하기는 C1-C2알킬이다. 적합한 헤테로아릴그룹의 예는 티에닐 및 푸릴을 함유한다.
일반식(I)의 화합물은 하기 구조의 어느 하나로 할수 있다.
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
상기 식에서 B, n, m, o 및 R은 상기에서 정의한 바와같고 R2'는 통상적으로 용이하게 제거할 수 있는 카복실 보호그룹이며 X-은 역이온이다. 이 역이온은 생물학적으로 활성인 최종-생성물의 경우에 치료용으로 투여하기 위한 약제학적으로 허용되는 염을 제공하기 위하여 선택되거나 일반식(I)의 중간체 화합물의 경우에 X-는 또한 독성 이온일 수 있다. 이 경우 이온은 결국 제거되거나 약제학적으로 허용되는 이온으로 치환되어 활성이 있는 치료용 최종 생성물을 형성할 수 있다.
용어 "통상적으로 용이하게 제거할 수 있는 카복실 보호그룹"이란 하기에 기재된 화학반응 공정중 카복실 그룹을 탈보호하기 위하여 사용되고 필요한 경우, 남아있는 분자부분을 어떻게 적절히 파괴하지 않은 방법(예, 화학적 또는 효소적 가수분해, 온화한 조건하에서 화학적 환원제로 처리, 자외선 조사 또는 촉매적 수소화)에 의하여 제거할수 있는 공지의 에스텔 그룹을 말한다. 이의 에스텔 보호그룹의 예는 벤즈히드릴, 알릴, P-니트로벤질, 2-나프틸메틸, 벤질, 트리클로로에틸, 트리메틸실릴과 같은 실릴, 펜아실, P-메톡시벤질, 아세토닐, O- 니트로벤질 4-피리딜메틸 및 메틸, 에틸 또는 t-부틸과 같은 C1-C6알킬을 함유한다. 이들 보호그룹내에 포함되는 것은 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐 및 메톡시메틸과 같은 생리학적 조건하에서 가수분해되는 것이다. 특히 유익한 카복실 보호그룹은 촉매적 수소 첨가반응에 의해 용이하게 제거될 수 있는 P-니트로벤질 및 테트라하이드로푸란, 디에틸에텔, 염화메틸렌, 초산에틸 또는 아세토니트릴과 같은 비극성 용매(aprotic solvent)중에서 팔라듐 화합물 및 트리페닐포스핀의 혼합물을 함유하는 촉매를 사용하여 제거될 수 있는 알릴이다. 상기에서 언급한 약제학적으로 허용되는 염은 비독성인 산부가염(예, 염산, 브롬산 요오드산, 인산, 황산 등과 같은 무기산과의 염 및 말레인산, 아세트산, 구연산, 호박산, 벤조인산, 주석산 푸말산, 만델린사, 아스코르빈산, 젖산, 글루콘산 및 말린산과 같은 유기산을 사용한 염)을 포함한다.
R2가 수소, 음이온 전하 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 더불어 생리학적으로 가수분해 가능한 에스텔그룹인 일반식(I)의 화합물은 항균제로서 유용하다. 일반식(I)의 나머지 화합물은 상기 언급한 생물학적으로 활성을 지닌 화합물로 전환될 수 있는 유용한 중간체들이다.
본 발명의 바람직한 태양은 하기 일반식의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 가수분해 가능한 에스텔에 관한 것이다.
Figure kpo00040
상기식에서, B, R 및 R2는 상기에서 정의된 바와같다. 이 화합물의 그룹내에서 바람직한 R치환체는 C1-C6알킬 특히 메틸이다.
본 발명의 가장 바람직한 태양은 하기 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스텔에 관한 것이다.
Figure kpo00041
상기식에서 B는 수소 또는 β-메틸이다.
일반식(I)의 카바펜엠 유도체는 하기 일반식의 출발물질에서 제조된다.
Figure kpo00042
상기식에서 B 및 R2'는 상기에서 정의한 바와같다. 일반식 (III)의 화합물은 예컨데, 유럽 특허출원 제38,869호 및 제54,917호에 공개되어 있고 여기에서 기재된 전체 방법으로 제조될 수 있다.
출발물질(III)에서 화합물(I)을 제조하는 한가지 방법은 하기 반응도식으로 요약될 수 있다.
Figure kpo00043
L=통상적인 이탈그룹
Figure kpo00044
출발물질(III)으로부터 화합물(I)을 제조하는 바람직한 다른 방법은 다음 도식으로 요약될 수 있다.
Figure kpo00045
상기에서 설명한 첫번째 도식에 관해 상세히 설명하면 출발물질(III)을 염화메틸렌, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기용매중에서 P-톨루엔술폰산 무수물, P-니트로벤젠술폰산 무수물, 2,4,6-트리이소프로필벤젠술폰산 무수물, 메탄술폰산 무수물, 삼불화메탄술폰산 무수물, 디페닐클로로포스페이트, 염화톨루엔술포닐, P-브로모-벤진술포닐클로라이드 등과 같은 시약 R0-L의 동일 몰량과 반응시킨다(여기에서, L은 톨루엔술포닐옥시, P-니트로벤젠술포닐옥시, 디페녹시포스피닐옥시 통상적인 방법으로 이루어지고 기술분야에서 잘알려진 기타 이탈그룹이다). 중간체(III)의 2-위치에 이탈그룹을 설명하기 위한 반응은 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 등과 같은 염기의 존재하에서 약 -20 내지 +40℃의 온도로 가장 바람직하기는 약 0℃에서 유리하게 수행된다. 중간체(IV)의 이탈그룹 L은 또한 이탈그룹이 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 등과 같은 염기의 존재하에서, CH2Cl2, CH3CN, THF등과 같은 용매중애서 Φ3PCl2, Φ3PBr2, (ΦO)3PBr2, 옥살릴클로라이드 등과 같은 할로겐화제로 중간체(III)을 반응시켜서 성립되는 경우인 할로겐일 수 있다. 중간체(IV)는 필요한 경우 분리시킬 수도 있지만 편의상 분리나 정제없이 다음 공정에 이용된다.
중간체(IV)는 이어서 통상의 치환 반응에 따라 중간체(II)로 전환된다. 따라서, 중간체(IV)는 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 유기용매중에서 및 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 중탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재하에서 하기 일반식으로된 티올의 거의 동물량과 반응시킬 수 있다.
Figure kpo00046
상기식에서 n, m 및 O는 상기에서 정의한 바와 같다. 치환을 위한 온도는 중요하지 않지만 유익한 온도의 범위는 약 -40℃ 내지 25℃이다. 가장 편리하기는 예컨데, 약 0℃ 내지 -10℃로 냉각시키면서 반응을 수행한다.
중간체(II)의 복소환식 2-치환체중에서 고리 황의 4급화는 하기 일반식의 알킬화제의 최소한 다량(약 50%몰까지 과량)과 불활성 유기용매중에서 중간체(II)와 반응시켜서 수행한다.
R→X'
상기식에서 R은 상기에서 정의한 바와같고 X'는 할로(클로로, 브로모 또는 요오드이며 가장 바람직하기는 요오드)와 같은 통상적인 이탈그룹 또는 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트와 같은 술폰산염에 스텔 잔기이다. 적합한 불활성 유기용매의 예는 클로로포름, 염화메틸렌, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세톤, 디메틸술폭사이드 및 디메틸포름아미드이다. 알킬화 반응온도는 중요하지 않고, 약 0℃ 내지 40℃범위의 온도가 바람직하다. 가장 편리하기는, 실온에서 반응공정을 수행한다.
중간체(I')는 전자 공정 또는 후자 공정(예, 탈-보호공정)에서 통상적인 공정에 의하여 다른 역이온으로(예, 훨씬 약제학적으로 허용되는 역이온)으로 치환될 수 있는 것과 결합된 역이온 X'(예, 사용된 알킬화제에서 유도된 것)를 지닐수 있다. 또한 역이온은 이어서 탈-보호 공정중에 제거시킬 수 있다.
중간체(I')의 카복실 보호그룹 R2'를 제거하기 위한 탈보호과정은 가용매 분해, 화학적 환원 또는 수소첨가반응과 같은 통상적인 공정으로 수행된다. P-니트로벤질, 벤질, 벤질히드릴 또는 2-나프틸메틸과 같은 보호그룹이 사용되어 접촉 수소첨가 반응에 의해서 제거시킬 수 있을 경우에 디옥산-물-에탄올, 테트라하이드로퓨란-디포타슘하이드로겐 포스페이트 수용액-이소프로파놀 등과 같은 적합한 용매중에서 중간체(I')는 1 내지 4기압의 수소압력하에서 활성탄상의 팔라듐, 수산화 팔라듐, 산화백금등과 같은 수소첨가 반응 촉매의 존재하에서 0 내지 50℃의 온도로 약 0.24시간 내지 4시간동안 처리할 수 있다. R2가 O-니트로벤질과 같은 그룹인 경우 광분해가 또한 탈보호용으로 사용될 수도 있다. 2,2,2-트리클로로에틸과 같은 보호그룹은 온화한 아연 환원 반응에 의해 제거시킬 수 있다. 알릴 보호그룹은 테트라하이드로퓨란, 디에틸에텔 또는 염화메틸렌과 같은 비극성 용매중에 있는 팔라듐화합물 및 트리페닐포스핀의 혼합물로 구성되는 촉매를 사용하여 제거시킬 수 있다. 이와 유사하게 다른 통상적인 카복실 보호그룹은 본 기술 분야에서의 기술자에게 공지된 방법에 의하여 제거시킬 수 있다. 최종적으로 상기 언급한 바와같이 R2가 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐, 피발로일 옥시메틸, 메톡시메틸 등과 같은 생리학적으로 가수분해가 가능한 에스텔인 일반식(I')의 화합물은 이의 에스텔이 생리학적 조건하에 생체내에서 가수분해되므로 탈-보호를 하지 않고 숙주에 직접 투여시킬 수 있다.
상기 공정의 다양한 변화에서 중간체(II)의 카복실 보호그룹은 4급화 공정전에제거시킬 수 있다. 따라서 카복실 보호그룹을 상기에서 기재한 것과 같이 제거시키고 대응하는 유리 카복실산을 수득하고 이어서 그 유리산을 알킬화제 R-X'로 4급화하여 원하는 일반식(I)의 4급화된 생성물을 수득한다. 탈보호된 중간체를 4급화 시킬 경우 용매는 물 또는 불활성 유기용매 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 용매의 예로는 물, 클로로포름 염화메틸렌, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세톤, 디메틸술폭사이드 및 디메틸포름아미드와 같은 유기용매 및 물-아세톤 또는 물-디메틸포름아미드와 같은 물-유기용매 혼합물을 함유한다. 4급화 반응 온도는 중요하지는 않지만 약 -40℃에서 약 실온까지 범위의 온도가 편의상 사용된다. 가장 유리하게는 약 0℃에서 반응을 수행한다.
상기에서 밝힌 두번째-기재되고 바람직한 공정에서 하기 일반식(IV)의 중간체는 하기 일반식(IV)의 중간체를 티올 화합물과 불활성 용매중에서 및 염기의 존재하에서 반응시켜 일반식(I')의 카바펜엠 생성물을 수득하고 필요한 경우, 카복실 보호그룹 R2를 제거하여 대응하는 탈-보호된 일반식(I')의 화학물 또는 이의 약제학상 허용되는 염을 수득한다.
Figure kpo00047
Figure kpo00048
상기 식에서, B, L 및 R2는 상기에서 정의한 바와 같고, n, m, O, R 및 X-는 상기에서 정의한 바와같다.
본 공정에서 상기 언급한 바와 같이 예컨데, 유럽 특허출원 제38,869 및 54,917호에 기재되고 거기에 기재된 전체공정에 의해서 제조될 수 있는 하기 일반식(IV)의 중간체가 사용된다.
Figure kpo00049
L은 클로로, 브로모, 요오드, 벤젠술포닐옥시, P-톨루엔술포닐옥시, P-니트로벤젠술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 삼불화메탄술포닐옥시, 디페녹시포스피닐옥시 또는 디(삼역화에톡시) 포스피닐옥시와 같은 통상적인 이탈그룹(유럽 특허출원 제38,869호에서 "X"로서 정의된 것)을 나타낸다. 바람직한 이탈그룹은 디페녹시포스피닐옥시이다.
일반식(IV)의 중간체는 일반적으로 제위치에서 하기 일반식(III)의 중간체를 적합한 아실화제 R0-L과 반응시켜서 제조한다.
Figure kpo00050
L이 디페녹시포스피닐옥시인 바람직한 중간체(IV)는 염화메틸렌, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기용매중에서 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 또는 이와 유사물과 같은 염기 존재하에서 약 -20℃ 내지 +40℃의 온도에서 가장 바람직하기는 약 0℃에서 케토에스텔(III)을 디페닐클로로포스페이트의 약 동몰량과 반응시켜서 제조할 수 있다. 중간체(IV)는 필요한 경우 분리 시킬 수 있지만 편의상 분리나 정제없이 본 공정에 대하여 출발물질로 사용된다.
카바펜엠 중간체(IV)는 하기 일반식의 티올 화합물과 반응시킨다.
Figure kpo00051
상기식에서 n, m, o 및 R은 상기에서 정의한 바와같고 X-가 역이온이다. 반응은 염기의 존재하에서 아세토니트릴, 아세토니트릴-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로퓨란-H2O, 아세토니트릴-H2O, 디메틸아세트아미드, 디메틸아세트아미트-H2O 또는 아세톤과 같은 불활성 용매에서 수행한다. 염기의 성질은 중요하지 않다. 적합한 염기는 가성소다, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0] 운데크-7-엔, 1,5-디아자비사이클로[4,3,0]논-5-엔 및 트리에틸아민, 트리부틸아민 또는 트리프로필아민과 같은 트리(C1-C4)알킬아민을 함유한다. 반응은 광범위의 온도(예,-15℃ 내지 실온)범위에서 시행될 수도 있지만 바람직하기는 약 -15℃ 내지 +15℃범위의 온도에서 가장 바람직하기는 0℃ 근방에서 수행한다.
티올을 중간체(IV)와 반응에 의하여 생성된 카바펜엠 생성물은 본 공정에서 서로다른 역음이온(예, 훨씬 약제학적으로 허용되는 역음이온)으로 통상의 공정에 의해서 치환될 수 있는 결합되는 역이온[예,(C6H5O)2PO- 2, Cl-또는 4가 티올과 결합된 음이온]을 갖는다. 또한 역이온은 하기의 탈-보호과정중에서 제거될 수 있다. 4급화된 카바펜엠 화합물 및 역이온이 불용성 생성물을 형성하는 경우 생성물은 생성물이 형성된 만큼 결정화할 수 있고 여과에 의해서 순수하게 수득된다.
원하는 카바펜엠 생성물을 제조한 다음 화합물(I')의 카복실 보호그룹 R2'는 가용매분해, 화학적 환원 또는 수소첨가 반응과 같은 통상적인 방법에 의하여 임의로 제거시킬 수 있다. P-니트로벤질, 벤질, 벤즈히드릴 또는 2-나프틸메틸과 같은 보호그룹을 사용하여 촉매 수소화에 의해 제거할 수 있는 경우 디옥산-물-에타놀, 테트라하이드로푸란-디에틸렌-완충액, 테트라하이드로퓨란-디포타슘 하이드로겐 포스페이트수용액-이소프로파놀 또는 이와 유사한 것과 같은 적합한 용매중에서 중간체(I')는 1-4기압의 수소 압력하에서 활성탄상의 팔라듐, 수산화팔라듐, 산화백금 등과 같은 수첨반응 촉매의 존재하에서 0 내지 50℃의 온도로 약 0.24시간 내지 4시간동안 처리할 수 있다. R2'가 O-니트로벤질과 같은 그룹인 경우 광분해 반응을 탈보호용으로 사용할수 있다.
2,2,2-트리클로로에틸과 같은 보호그룹은 온화한 아연 환원 반응에 의해서 제거시킬 수 있다. 알릴 보호그룹은 테트라하이드로푸란, 염화 메틸렌 또는 디에틸에텔과 같은 적합한 비극성 용매(aprotic solvent)중에서 팔라듐 화합물 및 트리페닐포스핀의 혼합물로 이루어진 촉매를 사용하여 제거할 수 있다. 이와 유사하게, 기타 통상적인 카복실 보호그룹은 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진자에게는 공지되어 있는 방법으로 제거할 수 있다. 최종적으로 상기에서 언급한 바와같이 R2'가 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐, 피발로일옥시메틸, 메톡시메틸 등과 같은 생리학적으로 가수분해가 가능한 에스텔인 일반식(I')의 화합물은 이의 에스텔이 생리학적 조건하에서 생체내 가수분해되기 때문에 탈보호 과정을 거치지 않고 숙주에 직접 투여할 수 있다.
4급 티올 중간체는 하기일반식(VIII)의 보호된 티올을 디에틸에텔, 디클로로메탄, 염화메틸렌, 디옥산, 벤젠, 크실렌 톨루엔 또는 이것들의 혼합물과 같은 불활성 유기 용매중에서 적합한 하기 일반식(IX)의 알킬화제가 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00052
Figure kpo00053
상기식에서, p는 통상적인 티올보호그룹이고, R은 상기 정의한 바이고 X'는 할로(클로로, 브로모 또는 요오드 가장좋기는 요오드)와 같은 통상적인 이탈그룹 또는 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트와 같은 술폰산염 에스텔 잔기이다. 알킬화 반응의 온도는 중요시되지는 않으나 약 0℃ 내지 40℃범위의 온도가 바람직하다.
보호그룹 p는 문헌[참조 : Chapter 6 of Protective Groups in Organic Synthesis Theodora W. Greene, John Wiely and Sons, New York, 1981 pg 193-217]에 기재된 보호그룹과 같은 통상적인 티올 보호그룹이다. 적합한 티올 보호그룹의 예는 벤질, 4-메틸벤질, 3,4-디메틸벤질, P-메톡시벤질, O-하이드록시벤질, P-하이드록시벤질, 아세톡시벤질, P-니트로벤질 또는 디페닐메틸과 같은 티오에테르 및 아세틸, 벤조일 또는 티오벤조일과 같은 티오에스텔을 함유한다. 바람직한 보호그룹은 중간체(IV)와 반응시키기전에 수용성 염기로 처리하여 제거시킬 수 있는 아세틸이다.
다른 β-락탐 항생제 경우에서와 같이 일반식(I)의 화합물을 공지공정에 의해서 본 발명의 목적상 비-염화된 화합물과 거의 균등량이 약제학적으로 허용되는 염으로 전화시킬 수 있다. 이어서 예를 들면, R2가 음이온성 전하인 일반식(I)의 화합물을 적합한 불활성 용매중에서 용해시킨후 동일 당량의 약제학적으로 허용되는 산을 첨가할 수 있다. 원하는 산부가염을 통상적인 공정(예, 용매침전, 동결건조 등)으로 회수할 수 있다.
일반식(I)의 범위내의 어떤 생성물은 광학이성체뿐만 아니라 이의 에피머 혼합물로 제조할 수 있다는 것을 알 수 있다. 본 발명은 모든 이의 입체이성체와 에피머 혼합물을 발명의 범위내에 포함하는 것으로 되어있다. 예를들면, 하이드록시에틸 6-치환체의 경우 이의 치환체는 R 또는 S배열일 수 있고 생성된 이성체는 물론 이의 에피머 혼합물은 본 발명에 포함된다.
R2가 수소 또는 음이온 전하인 일반식(I) 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 또한 통상적인 공정에 의하여 R2가 통상적인 카복실 보호그룹인 상응하는 화합물로 전환시키고, R2가 수소, 음이온 전하 또는 생리학적으로 가수분해 가능한 에스텔 그룹인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있으며, 또는 R2가 통상의 카복실 보호그룹인 일반식(I)의 화합물을 R2가 수소, 음이온 전하 또는 생리학적으로 가수분해 가능한 에스텔 그룹인 상응하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬수 있다.
R2가 수소, 음이온 전하 또는 생리학적으로 가수분해 가능한 카복실 보호그룹인 일반식(I)의 신규한 카바펜엠 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 여러가지 그람 양성 및 그람 음성 박테리아에 대해 강력한 항생 작용이 있고 이들 물질은 예를들어, 성장 촉진용 동물사료 첨가제로서, 식품보존제로서, 산업용(예, 수성 페인트와 페이퍼밀의 백수에서 유해한 세균의 성장을 억제하기 위해서 살균제) 및 의학 및 치과장치에서 유해한 세균의 성장을 파괴하거나 억제하기 위한 소독제로서 이용될 수 있다. 그러나 이들은 특히 그람 양성 또는 그람 -음성 세균으로 인해 유발되는 인간 및 기타 동물들에게 감염된 질병의 치료에 유용하다.
본 발명의 약제학적으로 활성을 지닌 화합물은 단독 또는 활성 카바펜엠 성분외에 약제학적으로 허용되는 단체 또는 희석제로 이루어진 약제학적 조성물로 제제할 수있다. 화합물은 원칙적으로 유익한 것으로 경구, 국부, 또는 비경구(예, 정맥내 또는 근육내 주사) 투여의 다양한 방법으로 투여할 수 있다. 약제 조성물은 캡슐, 정제, 분말 등과 같은 고체의 형태 또는 용액, 현탁액 또는 유화액과 같은 액체형태일 수 있다.
바람직한 투여 경로인 주사용 조성물은 단위 투여형태의 앰플 또는 다수 투여 용기의 단위 형태로 제조될 수 있으며 현탁제, 안정제 및 분산제와 같은 제제용 약제를 포함할 수 있다. 조성물은 소득수와 같은 적합한 부형제와 함께 유도할 시기에 재조성하기 위해서 용이하게 사용할 수 있는 형태나 분말형태로 할 수 있다.
투여될 투여량은 사용되는 특수 화합물, 제제된 특수 조성물, 투여경로, 투여 주체의 성질 및 상태와 특수위치에 따라 광범위하게 달라진다. 그다음에 적용경로는 치료자의 재량에 달려있다. 그러나 일반적으로 이 화합물들은 약 5 내지 200mg/kg/일의 양으로 동물의 주체에 비경구 또는 경구로 투여될 수 있다. 투여는 일반적으로 나누어진 투여량으로 예컨데 하루에 세번 내지 네번 수행한다.
본 발명 카바펜엠의 강력한 광역- 스펙트럼 항균활성을 설명하기 위해서 지금까지 본 발명의 바람직한 카바펜엠 화합물에 관련된 생물학적 자료가 하기에 제공되어 있다.
[시험관내에서 활성]
물과, 영양 육즙의 희석액으로 용액을 만든 후 실시예 1에서 제조한 카바펜엠 화합물은 튜브 희석으로 37℃에서 하룻밤 배양시켜 측정한 바 지시된 미생물에 대하여 다음과 같은 최소 억제농도(M.I.C) mcg/ml를 나타낸다는 것으로 밝혀진다.
Figure kpo00054
[혈중농도]
혈중농도를 측정하기 위해서 두그룹의 생쥐들을 사용한다. 각 그룹(구)는 4개의 20g 생쥐들로 구성되어 있다. 투여(5 내지 10분)전에 그룹중의 하나는 10mg/kg의 수준으로 디펩티다제 억제제(BCH-1)를 복강내 주사를 한다. 실시예 1의 화합물로 근육내 투여후 10, 20, 30, 40, 45, 60 및 90분 간격으로 혈액시료들을 각 생쥐에서 옮겨서 B. 섭틸리스 ATCC 6633을 함유하는 민감한 분석판을 사용하여 생물학적 작용에 대해 분석한다.
Figure kpo00055
Figure kpo00056
[요회수]
요회수를 위해서 두그룹의 생쥐들을 사용한다. 각 그룹은 4마리의 20g 생쥐로 구성되어 있다. 투여(5 내지 10분)전에 그룹들중의 하나는 10mg/kg의 수준으로 디펩티다제 억제제(BCH-1)를 복강내 주사한다. 투여한 다음, 동물들을 각각의 신진대사장에 넣고 0-3과 3-6시간의 간격으로 얼음위에서 요를 수거한다. 동물들을 하룻밤 단식시키고 약물 투여전 1시간부터 요 수거 6시간까지에는 임의 양의 덱스트로스-아미노산용액이 이용 가능한 출발물질이다. B. 섭틸리스 ATCC 6633을 함유하는 민감한 분석판을 사용하여 생물학적 작용에 대해 요 시료를 분석한다.
Figure kpo00057
[생체내 활성]
도전액 제조 : BHI 육즙(9.0ml)을 P. 에루기노사(aeruginosa) A 9843a의 백금이량의 용해된 저장 현탁액으로 접촉시켜서 37℃에서 18시간동안 배양시킨다. 18시간 배양시킨 배양액 0.5ml을 20ml BHI 육즙에 첨가하고 37℃에서 일정하게 진탕시키면서 3시간 동안 배양시킨다. 진탕 배양액1/10,000 희석액으로 0.4%거세돼지 위장 점소를 제조한다. 생쥐들을 0.5ml의 세균 현탁액 0.5ml(6.0×104생육세포/생쥐들에 상당하는)로 복강내 경로를 통하여 감염시킨다. 50% 보호 투여량의 측정(PD50) : 감염된 생쥐를 감염후 즉시나 다시 감염후 2시간만에 여러가지 투여량의 실시예 1의 화합물로 근육내를 통하여 치료한다. 각 생쥐들을 0.2용량으로 근육내로 투여한다. 치사량을 감염후 5일간에 걸쳐 기록하고 그때 그 화합물에 대한 PD50을 탐침 분석도를 사용하여 50%종말 -점을 평가하여 측정한다.
근육내 투여시 PD50은 0.7mg/kg인 것으로 측정된다. 본 발명의 화합물들의 제조에 관한 구체적인 예는 다음과 같다. 이들 실시예들은 본 발명의 구체적인 예를 제시한것이지만 이것에 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
Figure kpo00058
Figure kpo00059
A. 4-머갑토-1-메틸-테트라하이드로티오피라늄트리플레이트
Figure kpo00060
4-아세틸티오-1-메틸-테트라하이드로티오피라늄 트리플레이트*(500mg, 1.4mmol)의 냉각(얼음욕조)수용액(4ml)을 1M NaOH용액(2ml,2mmol)으로 처리한다. 혼합물을 모든 출발물질이 TLC(반대되는 상의 실리카겔)에서 사라질때까지 약 1시간동안 교반한다. 강한 염기 용액의 pH를 pH 7.5까지 10% HCl로 조절한다. 이 티올은 에놀인산염과의 다음 결합반응에 그대로 사용한다.
*4-아세틸티오-테트라하이드로티오피란(1.1g,6.25mmol)을 염화메틸렌에 가한 메틸트리플레이트(1.1ml)로 0℃에서 4급화하여 상응하는 4급화된 유도체(2.16g, 6.34mmol 98.6%)를 수득한다.
Figure kpo00061
Figure kpo00062
Figure kpo00063
에 가한 디페닐클로로포스페이트(124㎕.598mmol)로부터 제조된 에놀 포스페이트의 용액을 0℃(1시간)에서 냉각한 4-머캅토-1-메틸-테트라하이드로 티오피라늄트리플레이트(상응하는 4-아세틸 티오 유도체 500mg으로 제조)로 처리한다. 냉각 아세토니트릴(약 20ml)을 상 혼합물이 얻어질때까지 첨가한다. 용액을 0℃에서 2시간 교반하고 -78℃로 18시간동안 유지하여 다시 0℃에서 4시간 동안 교반하고 pH를 NaHCO3수용액을 첨가하여 7.8로 유지시킨다. 아세토니트릴을 ＜15℃의 저온에서 증발시켜 수용성 유분 및 침전된 껌을 얻는다. 수용성 유분을 실리카겔 역상 칼럼(2.5×8cm int)에 붓는다. 용출액의 극성을 CH3CN을 사용하여 중가시킨다. 생성된 껌을 마지막으로 약 10% CH3CN/H2O에 녹여서 칼럼에 통과시킨다. 표제 화합물을 15%+30% CH3CN의 수용액 혼합물로 용출시킨다. 아세토니트릴을 1시간동안 0-5℃에서 고진공하에서 제거한다, 수용성 유분을 동결 건조시켜 황색 분말을 얻는다(240mg,67%); ir(nujol)νmax : 1772(s,β-락탐, c=0) 및 1595cm-1(S,CO2);1Hmr(80MHZ, D2O)δ : 8.28, 8.17, 7.68, 7.57(4H,m,방향족 H), 7.57-7.11(10H,m,방향족H); 5.39(2H,b,s, O-CH2), 4.45-4.10(2H,m,H-1' 및 H-5) 3.95-3.00(7H,m,CH2-4,CH2-S+CH2,S-CH); 2.88, 2.87(3H,2s, S+-CH3),2.75-1.75(4H,m,CH2CH-CH3) 및 1.25ppm(3H,d,J=6.4CH3).
[실시예 2]
Figure kpo00064
(5R,6S)-6-(1R-하이드록시에틸)-4R-메틸 -3-(1-메틸-4-티아테트라하이드로티오피라늄)-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
A. 4-아세틸티오-1-메틸테트라하이드로티오피라늄 트리플루오로메탄술폰산염의 제조
Figure kpo00065
디클로로메탄(20ml)에 가한 4-아세틸머캅토테트라하이드로티오피란(1.91g,10.9mmol)을 냉각시킨 용액에 메틸트리플루오로메탄술폰산염(1.3ml,11.5mmol)을 30분에 걸쳐 적가한다. 용매를 진공에서 제거하고 오일상인 표제 화합물 3.85g(＞100%)을 얻어서 그대로 사용한다 :1Hmr(D2O)δ : 2.14-3.79(m,8H,고리양자), 2.39(s,3H,COCH3), 2.93(s,3H,SCH3)및 5.46ppm(s,1H,CHS).
B. 4-머캅토 -1-메틸-테트라하이드로티오피라늄 트리풀루오로메탄술폰산염의 제조
Figure kpo00066
유리산소를 제거한 물(32ml)에 가한 4-아세틸티오-1-메틸테트라하이드로티오피라늄 트리플루오로메탄술폰산염(3.35g, 9.83mmol)을 냉각시킨 (5℃)용액에 1M NaOH(10.8mg, 10.8mmol)용액을 적가한다.
0℃에서 1시간동안 교반후 1NHCl를 사용하여 pH를 7.5까지 조절한다. 용액을 동결건조시켜 원하는 티올 및 이의 염의 혼합물을 얻는다. 그 생성물을 다시 정제하지 않고 그대로 사용한다.1Hmr(D2O)δ : 2.0-4.0(m,11H), 2.90(s,3H,SCH3) 및 1,99ppm(s,3H,CH3CO-)
C. (5R,6S)p-니트로벤질-6-(11R-하이드록시에틸)-4R-메틸-3-(1-메틸-4-티아테트라하이드로티오피라늄)-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실-디페닐포스페이트의 제조
Figure kpo00067
N,N-디메틸포름아미드(20ml)에 가한 새로 제조된(5R.6S)P-니트로벤질 3-디페닐포스페이트-4R-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산염(a)(3.27g,5.5mmol)을 냉각시킨(5℃)용액에 N2기압하에서 N,N-디메틸포름아미드(10ml)에 가한 1-메틸-4-머캅토 테트라하이드로티오피라늄 트리플루오로메탄-술포네이트(2.7g, 9.0mmol)을 현탁액을 첨가한 다음 N,N-디이소프로필에틸아민(1.57ml,9.0mmol)을 가한다. 1시간동안 5℃에서 교반후 혼합물을 에테르-석유에텔(1 : 1, 210ml)혼합물로 분쇄하여 오일상을 물-아세토니트릴 혼합물(8 : 1,210㎖)로 희석시킨다. 그 용액을 에텔(2×100ml)로 세척하여 그 수충상을 역상의 칼럼 (200g μ본다팩 C18실리카겔을 포함하는 것)에 넣어서 먼저 물(500ml)로 용출시킨 다음 아세토니트릴-물(10%,20%,30%,500ml 각각)의 혼합물로 용출시킨다. 건조후 표제화합물 2.4g(58.6%)을 얻는다 : ir(nujol)νmax : 1765(CO β-락탐) 및 1705cm-1(CO에스텔);1Hmr(아세톤-d6)δ : 1.2(d,6H,CH3CH3OH 및 CH3-4), 2.12-3.32(m,4H), 3.10(s,3H,SCH3), 3.37-4.55(m,9H),5.42(q,J=14Hz,CH2Ar), 6.89-8.34ppm(m,ArH).
이 화합물(a)는 (5R,6S)p-니트로벤질-6-(11R-하이드록시에틸)-3,7-디옥소-4R-메틸-1-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트로부터 출발하여 보통 방법으로 제조하지만 에놀인산염은 진공하에서 반응 혼합물을 농축시켜서 분리하고 에틸아세테이트-에틸(1 : 1) 혼합물로 희석시켜서 물로 세척한다. 무수황산 마그네슘으로 건조후 활성탄 처리하여 진공에서 용매를 제거하고 순수 화합물을 정량적으로 얻는다.
Figure kpo00068
Figure kpo00069
테트라하이드로푸란(240ml)에 가한(5R,6S)-p-니트로벤질-6-(11r-하이드록시에틸)-4R-메틸-3-(1-메틸-4-티아테트라하이드로티오피라늄)-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실-디페닐인산염(2.40g,3.23mmol) 및 0.005M pH 7.0 인산염 완충액(240ml)을 냉각시킨(5℃) 용액에 에텔(240ml) 및 10% Pd/c(2.4g)을 첨가한다. 혼합물을 1시간동안 15℃에서 45psi H2로 파아르장치에서 수소 첨가시킨다. 이어서 용액을 유리섬유지를 통하여 여과하고 촉매를 물(25ml)로 세척한다. 그 여액중 수용성상을 에텔(2×100ml)로 세척하고 진공에서 휘발시켜 깨끗이하여 약간의 유기용매 흔적을 제거한다. 이 생성물을 용출액으로 아세토니트릴의 혼합물(% CH3CN-H2O 양 ml; 0% 500ml; 2%, 500ml; 4%, 500ml; 10%, 250ml)을 사용하여 μ본다팩 C-18실리카겔(100g)에 의한 역상 색층 분석하여 정제하고 1.08g의 불순한 생성물을 얻는다. 동결 건조후 이 제품과 다른 실험 (0.067mmol의 에스텔에서 출발)에서 얻은 0.020g시료를 hplc(hplc 관련자료 : C18μ본다팩, 4ml/분 , R.I 탐지기로 5% CH3CN-H2O를 사용)로 정제하여 328mg을 얻는다. 생성물을 용출액으로 물을 사용한 다음 2% 아세토니트릴-물을 사용하여 실리카겔(15g, μ본다팩 C18)의 역상 크로마토그라피로 정제하여 동결 건조후 225mg(19.1%)의 표제 화합물을 백색고체로 얻는다. UV(H2O) ν max : 298nm(9581); ir(nujol)νmax : 1750(COβ-락탐) 및 1590cm-1(CO카복실산염);1Hmr(D2O)δ : 1.21(d,J=7.25Hz,3H,CH3-4), 1.30(d,J=6.37Hz,3H; CH3CHOH), 1.92-2.64(m,4H,티오피라닐 양자), 2.94(s,3H,S-CH3), 3.15-3.78(m,7H), 4.19-4.32ppm(m,2H); pH 7.4 생물학적 완충액에서 37°로 30시간일 때 평가한 반감기.
[실시예 3]
실시예 1의 전공정에 따라, 다음 화합물들을적당한 출발물질들을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00070
Figure kpo00071
Figure kpo00072
Figure kpo00073
Figure kpo00074
Figure kpo00075
Figure kpo00076
Figure kpo00077
Figure kpo00078
[실시예 4]
실시예 2의 전 공정에 따라, 다음 화합물들을 적당한 출발물질들을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00079
Figure kpo00080
Figure kpo00081
Figure kpo00082
Figure kpo00083
Figure kpo00084
Figure kpo00085
Figure kpo00086
Figure kpo00087

Claims (5)

  1. (1) 일반식(III)의 중간체를 불활성 유기용매중에서 중간체(III)의 2-위치에 통상적인 이탈그룹 L을 도입시킬 수 있는 시약과 반응시켜 일반식(IV)의 중간체를 수득하고, (2) 중간체(IV)를 불활성 유기용매중에서 및 염기의 존재하에서 일반식(X)의 티올과 반응시켜 일반식(II)의 중간체를 수득하며,(3) 중간체(II)를 불활성 유기용매중에서 일반식(IX)의 알킬화제와 반응시켜 4급화된 일반식(I')의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 생리학적으로 가수분해될 수 있는 에스테르를 제조하는 방법.
    Figure kpo00088
    Figure kpo00089
    Figure kpo00090
    Figure kpo00091
    Figure kpo00092
    Figure kpo00093
    Figure kpo00094
    상기식에서, R2는 수소 또는 용이하게 제거할 수 있는 통상적인 카르복실 보호그룹이고, B는 수소 또는 메틸이며, n은 0, 1, 2 또는 3이고, m은 1 또는 2이며, O는 1 또는 2이고, R은 C1-C6알킬, 알릴, 프로파길, 카르복시메틸, 시아노메틸, 또는 아랄킬(여기에서 아릴잔기는 페닐 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴그룹이고, 알킬잔기는 C1-C6알킬이다)이며, R2'는 용이하게 제거할 수 있는 통상적인 카르복실 보호그룹이고, L 및 X'는 통상적인 이탈그룹이며, 일반식(I) 및 (I')의 화합물에서, 술포늄 그룹을 함유하는 복소환 고리를 고리탄소원자가 1 또는 2개의 C1-C6알킬그룹에 의해 임으로 치환되고, 일반식(X)의 화합물에서 황함유 복소환고리는 고리탄소원자가 1 또는 2개의 C1-C6알킬그룹에 의해 임의로 치환되어 있다.
  2. 제1항에 있어서, 4급화 단계를 카르복실 보호그룹 R2'의 제거후 수행하는 방법.
  3. 일반식(IV)의 중간체를 불활성 용매중에서 및 염기의 존재하에서 일반식(IX)의 티올 화합물과 반응시켜, 일반식(I')의 화합물을 제조함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 생리학적으로 가수분해될 수 있는 에스테르를 제조하는 방법.
    Figure kpo00095
    Figure kpo00096
    Figure kpo00097
    Figure kpo00098
    상기식에서, R2는 수소 또는 용이하게 제거할 수 있는 통상적인 카르복실 보호그룹이고, B는 수소 또는 메틸이며, n은 0, 1, 2 또는 3이고, m은 1 또는 2이며, O는 1 또는 2이고, R은 C1-C6알킬, 알릴, 프로파길, 카르복시메틸, 시아노메틸 또는 아랄킬(여기에서 아릴잔기는 페닐 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴그룹이고 알킬잔기는 C1-C6알킬이다)이며 R2'는 용이하게 제거할 수 있는 통상적인 카르복실 보호그룹이고, L은 통상적인 이탈 그룹이며, 일반식(I),(I') 및 (XI)의 화합물에서, 술포늄그룹을 함유하는 복소환고리를 고리탄소원자가 1 또는 2개의 C1-C6알킬그룹에 의해 임의로 치환되어 있다.
  4. 제1항에 있어서, 일반식(I')의 화합물로부터 카르복실 보호그룹 R2'를 제거하여 목적하는 일반식(I)의 탈보호된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 가수분해될 수 있는 에스테르를 제조하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 일반식(I')의 화합물로부터 카르복실 보호그룹 R2'를 제거하여 목적하는 일반식(I)의 탈보호된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 가수분해될 수 있는 에스테르를 제조하는 방법.
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