JPS6261980A - カルバペネム抗生物質 - Google Patents
カルバペネム抗生物質Info
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- JPS6261980A JPS6261980A JP61213707A JP21370786A JPS6261980A JP S6261980 A JPS6261980 A JP S6261980A JP 61213707 A JP61213707 A JP 61213707A JP 21370786 A JP21370786 A JP 21370786A JP S6261980 A JPS6261980 A JP S6261980A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
（１）発明の分野
本発明は２−置換基が式、
の
〔式中、ｎは０．１．２および３であり、ｍは１または
２であり、０は１または２であり、ＲはＣｌ−Ｃ６アル
キル、アリル、プロパルギル、カルボキシメチノヘシア
ノメチルまたはアラルキル（そのアリール部分はフェニ
ルまたはへテロアリールであり、アルキル部分はＣ１〜
Ｃ６アルキルである）であり、スルホニウム基を含む複
素環は場合により１個または複数個の環炭素原子におい
て１個または２個の０１〜Ｃ６アルキル基により置換さ
れている〕 を有する新規カルバペネム抗生物質を指向する。
２であり、０は１または２であり、ＲはＣｌ−Ｃ６アル
キル、アリル、プロパルギル、カルボキシメチノヘシア
ノメチルまたはアラルキル（そのアリール部分はフェニ
ルまたはへテロアリールであり、アルキル部分はＣ１〜
Ｃ６アルキルである）であり、スルホニウム基を含む複
素環は場合により１個または複数個の環炭素原子におい
て１個または２個の０１〜Ｃ６アルキル基により置換さ
れている〕 を有する新規カルバペネム抗生物質を指向する。
（２）従来技術の説明
カルバペネム核、
を持つ多数のβ−ラクタム誘導体が文献に開示された。
これらのカルバペネム誘導体は抗菌剤および（または）
β−ラクタマーゼ抑制剤として利用性を有することが報
告された。
β−ラクタマーゼ抑制剤として利用性を有することが報
告された。
初期のカルバペネム化合物はストレプトマイセス・カト
レヤ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃａｔｔｌｅｙａ
）の醗酵により得られた式、 のチェナマイシン（ｔｈｉｅｎａｍｙｃｉｎ ）のよう
な天然生成物であった（米国特許第３．９５０．３５７
号）。チェナマイシンは種々のシュードモナス（Ｐｓｅ
ｕｄｏｒｎｏｎａｓ）種、β−ラクタム抗生物質耐性が
よく知られた閑、に対し顕著な活性を有する異常に有効
な広域スペクトル抗生物質である。
レヤ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃａｔｔｌｅｙａ
）の醗酵により得られた式、 のチェナマイシン（ｔｈｉｅｎａｍｙｃｉｎ ）のよう
な天然生成物であった（米国特許第３．９５０．３５７
号）。チェナマイシンは種々のシュードモナス（Ｐｓｅ
ｕｄｏｒｎｏｎａｓ）種、β−ラクタム抗生物質耐性が
よく知られた閑、に対し顕著な活性を有する異常に有効
な広域スペクトル抗生物質である。
式、
（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立にＨｌおよび置換
または非置換の：アルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニル
アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラル
キル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルから選ば
れる）の化合物は米国特許第４．２３５．９２０号に開
示されている。米国特許第４．２３５．９２０号に開示
された化合物の１つは ○１１ （式中、Ａは製剤に許容される陰イオンである）である
。上記第四級アミン誘導体はまた「β−ラククム抗生物
質の化学の最近の進歩（ＲｅｃｅｎｔＡｄｖａｎｃｅｓ
ｉｎ Ｃｈｅ’ｍ１ｓｔｒｙ ｏｆβ−Ｌａｃｔａｍ
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）。
または非置換の：アルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニル
アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラル
キル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルから選ば
れる）の化合物は米国特許第４．２３５．９２０号に開
示されている。米国特許第４．２３５．９２０号に開示
された化合物の１つは ○１１ （式中、Ａは製剤に許容される陰イオンである）である
。上記第四級アミン誘導体はまた「β−ラククム抗生物
質の化学の最近の進歩（ＲｅｃｅｎｔＡｄｖａｎｃｅｓ
ｉｎ Ｃｈｅ’ｍ１ｓｔｒｙ ｏｆβ−Ｌａｃｔａｍ
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）。
ローヤル・ソサイエテイ・オブ・ケミストリー（Ｒｏｙ
ａｌ ５ｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、
Ｌｏｎｄｏｎ） 、１９８１．２４０〜２５４頁に記載
され、その抗菌活性がチェナマイシンの約１／２〜２／
３と報告されている。
ａｌ ５ｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、
Ｌｏｎｄｏｎ） 、１９８１．２４０〜２５４頁に記載
され、その抗菌活性がチェナマイシンの約１／２〜２／
３と報告されている。
式、
（式中、チェナマイシンのアミノ窒素基に結合した
は単環または多環式Ｎ含有複素環基を表わし、ＲはＨ１
置換または非置換の：アルキル、アリーノペアルケニル
、ヘテロシクリルアルケニノベアラルケニル、ヘテロシ
クリルアルキノベアラルキル、 Ｎ Ｒ２、ＣＯＯＲ、
ＣＯＮ Ｒ２、−ＯＲまたはＣＮである） の化合物が欧州特許出願第２１．０８２号に開示されて
いる。
置換または非置換の：アルキル、アリーノペアルケニル
、ヘテロシクリルアルケニノベアラルケニル、ヘテロシ
クリルアルキノベアラルキル、 Ｎ Ｒ２、ＣＯＯＲ、
ＣＯＮ Ｒ２、−ＯＲまたはＣＮである） の化合物が欧州特許出願第２１．０８２号に開示されて
いる。
欧州特許出願第４０．４０８号には式、Ｒ’
（式中、Ｒ’ はＨ１メチルまたはヒドロキシルであり
、Ｒ５Ｉはとりわけへテロシフリックアルキルを含む一
価の有機基である） の化合物が開示されている。
、Ｒ５Ｉはとりわけへテロシフリックアルキルを含む一
価の有機基である） の化合物が開示されている。
欧州特許出願第３８．８６９号には式、〔式中、Ｒ６、
Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、置換および非置換の；
１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルお
よびアルキニル；シクロアルキル環中に３〜６個の炭素
原子を有しアルキル部分中に１〜６個の炭素原子を有す
るシクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアル
キルシクロアルキル；アリール例えばフェニル；アリー
ル部分がフェニルであり脂肪族部分が１〜６個の炭素原
子を有するアラルキノベアラルケニルおよびアラルキニ
ル；ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリ
ルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選ばれ
、前記の基に関する置換基または置換基類は式、 −ｘ０ ハロ（り０ロ、フロモ、フルオロ）−ＯＨヒ
ドロキシ 一０Ｒ１アルコキシ、アリールオキシ −Ｏ−ＣＮＲ’Ｒ２カルバモイルオキシ］１ −ＣＮＲ’Ｒ２カルバモイル −ＮＲ’Ｒ２アミノ −Ｎ０２ ニトロ Ｉ −Ｃ＝ＮＯＲ’ オキシイミノ −３Ｒ’ アルキル−およびアリールチオ−８
０２ＮＲ’Ｒ２スルホンアミド −ＮＩＩＣＮＲ’Ｒ２ウレイド Ｒ’ＣＮＲ２−アミド 一〇口。］１ カルボキシ −ＣＯ□Ｒ’ カルボキシラードＣＲ’
アシル −０［″、１セ１ アシルオキシ −８Ｈメルカプト 一８Ｒ’ アルキルおよびアリールスルフィニ
ル −ｓ−ｔｑ’ アルキルおよびアリールスルホニ
０ル ーＣＮ シアノ −Ｎ３ アジド （式中、Ｒ８、Ｒ７およびＲ８上の上記置換基に関し、
基Ｒ１およびＲ２は独立に、水素１〜１０個の炭素原子
を有するアルキル、アルケニルおよびアルキニル；シク
ロアルキル環中に３〜６個の炭素原子を有しアルキル部
分中に１〜６個の炭素原子を有するシクロアルキノペシ
クロアルキルアルキルおよびアルキルシクロアルキル；
アリール例えばフェニル；アリール部分がフェニルであ
り脂肪族部分が１〜６個の炭素原子を有するアラルキノ
ベアラルケニルおよびアラルキニル；ヘテロアリー／ベ
ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリ
ルアルキルから独立に選ばれる） からなる群から選ばれ、また上記複素環部分中の１個ま
たは複数個のへテロ原子は１〜４個の酸素、窒素または
硫黄原子からなる群から選ばれ、前記複素環部分に結合
したアルキル部分は１〜６個の炭素原子を有する〕 の化合物が開示されている。（同様に欧州特許出願第１
，６２７号、第１，６２８号、第１０，３１７号、第１
７、９９２号、第３７．０８０号、第３７．０８１号お
よび第３７０８２号参照。
Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、置換および非置換の；
１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルお
よびアルキニル；シクロアルキル環中に３〜６個の炭素
原子を有しアルキル部分中に１〜６個の炭素原子を有す
るシクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアル
キルシクロアルキル；アリール例えばフェニル；アリー
ル部分がフェニルであり脂肪族部分が１〜６個の炭素原
子を有するアラルキノベアラルケニルおよびアラルキニ
ル；ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリ
ルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選ばれ
、前記の基に関する置換基または置換基類は式、 −ｘ０ ハロ（り０ロ、フロモ、フルオロ）−ＯＨヒ
ドロキシ 一０Ｒ１アルコキシ、アリールオキシ −Ｏ−ＣＮＲ’Ｒ２カルバモイルオキシ］１ −ＣＮＲ’Ｒ２カルバモイル −ＮＲ’Ｒ２アミノ −Ｎ０２ ニトロ Ｉ −Ｃ＝ＮＯＲ’ オキシイミノ −３Ｒ’ アルキル−およびアリールチオ−８
０２ＮＲ’Ｒ２スルホンアミド −ＮＩＩＣＮＲ’Ｒ２ウレイド Ｒ’ＣＮＲ２−アミド 一〇口。］１ カルボキシ −ＣＯ□Ｒ’ カルボキシラードＣＲ’
アシル −０［″、１セ１ アシルオキシ −８Ｈメルカプト 一８Ｒ’ アルキルおよびアリールスルフィニ
ル −ｓ−ｔｑ’ アルキルおよびアリールスルホニ
０ル ーＣＮ シアノ −Ｎ３ アジド （式中、Ｒ８、Ｒ７およびＲ８上の上記置換基に関し、
基Ｒ１およびＲ２は独立に、水素１〜１０個の炭素原子
を有するアルキル、アルケニルおよびアルキニル；シク
ロアルキル環中に３〜６個の炭素原子を有しアルキル部
分中に１〜６個の炭素原子を有するシクロアルキノペシ
クロアルキルアルキルおよびアルキルシクロアルキル；
アリール例えばフェニル；アリール部分がフェニルであ
り脂肪族部分が１〜６個の炭素原子を有するアラルキノ
ベアラルケニルおよびアラルキニル；ヘテロアリー／ベ
ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリ
ルアルキルから独立に選ばれる） からなる群から選ばれ、また上記複素環部分中の１個ま
たは複数個のへテロ原子は１〜４個の酸素、窒素または
硫黄原子からなる群から選ばれ、前記複素環部分に結合
したアルキル部分は１〜６個の炭素原子を有する〕 の化合物が開示されている。（同様に欧州特許出願第１
，６２７号、第１，６２８号、第１０，３１７号、第１
７、９９２号、第３７．０８０号、第３７．０８１号お
よび第３７０８２号参照。
二ニー・ロンドン、二ニー・ハンプシャ州で１９８２年
８月２〜６日に開催されたゴートン・リサーチ・コンフ
エレンス・オン・メデイシナル・ケミストリー（Ｇｏｒ
ｄｏｎ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅｏｎ
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）において
種々のカルバペネム抗生物質が開示された印刷物が配布
された。
８月２〜６日に開催されたゴートン・リサーチ・コンフ
エレンス・オン・メデイシナル・ケミストリー（Ｇｏｒ
ｄｏｎ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅｏｎ
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）において
種々のカルバペネム抗生物質が開示された印刷物が配布
された。
その印刷物の第９頁に開示された化合物の１つは式、
のカルバペネムである。
上記カルバペネム誘導体はまた欧州特許出願第３８、８
６９号の第１４５頁および欧州特許出願第１７、９９２
号の第２５２頁に開示されている。
６９号の第１４５頁および欧州特許出願第１７、９９２
号の第２５２頁に開示されている。
米国特許出願第４．３０９．３４６号には式、−３Ｒ１
！ （式中 Ｒ８はとりわけヘテロアラルキル中の１個また
は複数個のへテロ原子を１〜４個の酸素、窒素、または
硫黄原子からなる群から選ぶことができるヘテロアルキ
ルであることができる）の２−置換基を有するカルバペ
ネム誘導体が開示されている。本発明の化合物中に存在
するようなスルホニウム基は開示されていない。
！ （式中 Ｒ８はとりわけヘテロアラルキル中の１個また
は複数個のへテロ原子を１〜４個の酸素、窒素、または
硫黄原子からなる群から選ぶことができるヘテロアルキ
ルであることができる）の２−置換基を有するカルバペ
ネム誘導体が開示されている。本発明の化合物中に存在
するようなスルホニウム基は開示されていない。
欧州特許出願第１０．３１７号（また米国特許第４、２
３２．０３６号参照）には一般式、〔式中、ＲｏはＨま
たは−ＳＲ８であり： Ｒ，’ ％Ｒ６、Ｒ７およびＲ
８は水素（Ｒ’ はＨでない）、置換および非置換の＝
１〜１０個の炭素原子を有するアルキノペアルケニルお
よびアルキニル；シクロアルキル環中に３〜６個の炭素
原子を、並びにアルキル部分中に１〜６個の炭素原子を
有するシクロアルキノペシクロアルキルアルキルおよび
アルキルシクロアルキル；フェニル；アリール部分がフ
ェニルでありアルキル鎖が１〜６個の炭素原子を有する
アラルキノペアラルケニルおよびアラルキニル：ヘテロ
アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘ
テロシクリルアルキルからなる群から独立に選ばれ、前
記基に関する置換基または置換基類はアミノ、モノ−、
ジーおよびトリーアルキルアミノ、ヒドロキシル、アル
コキシル、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、
スルファモイル、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、シアンおよびカルボキシからな
る群から選ばれ、また前記複素環部分中の１個または複
数個のへテロ原子は１〜４個の酸素、窒素または硫黄原
子からなる群から選ばれ、前記置換基のアルキル部分は
１〜６個の炭素原子を有する〕 のカルバペネム化合物が開示されている。
３２．０３６号参照）には一般式、〔式中、ＲｏはＨま
たは−ＳＲ８であり： Ｒ，’ ％Ｒ６、Ｒ７およびＲ
８は水素（Ｒ’ はＨでない）、置換および非置換の＝
１〜１０個の炭素原子を有するアルキノペアルケニルお
よびアルキニル；シクロアルキル環中に３〜６個の炭素
原子を、並びにアルキル部分中に１〜６個の炭素原子を
有するシクロアルキノペシクロアルキルアルキルおよび
アルキルシクロアルキル；フェニル；アリール部分がフ
ェニルでありアルキル鎖が１〜６個の炭素原子を有する
アラルキノペアラルケニルおよびアラルキニル：ヘテロ
アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘ
テロシクリルアルキルからなる群から独立に選ばれ、前
記基に関する置換基または置換基類はアミノ、モノ−、
ジーおよびトリーアルキルアミノ、ヒドロキシル、アル
コキシル、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、
スルファモイル、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、シアンおよびカルボキシからな
る群から選ばれ、また前記複素環部分中の１個または複
数個のへテロ原子は１〜４個の酸素、窒素または硫黄原
子からなる群から選ばれ、前記置換基のアルキル部分は
１〜６個の炭素原子を有する〕 のカルバペネム化合物が開示されている。
英国特許出願第２．１１９．３７１ Ａ号には式、（式
中、Ａは、場合により１個またはより以上のＣ１〜Ｃ４
アルキル基により置換された、シクロペンチレン、シク
ロヘキシレンマタは０２〜Ｃ６アルキレンを表わし、 は第四級化窒素含有芳香族複素環を表わす）の２−置換
基に特徴があるカルバペネム抗生物質が開示されている
。
中、Ａは、場合により１個またはより以上のＣ１〜Ｃ４
アルキル基により置換された、シクロペンチレン、シク
ロヘキシレンマタは０２〜Ｃ６アルキレンを表わし、 は第四級化窒素含有芳香族複素環を表わす）の２−置換
基に特徴があるカルバペネム抗生物質が開示されている
。
英国特許出願第２．１２２．１９６ Ａ号には式、（式
中、Ａは、場合により１個またはより以上のＣ１〜Ｃ，
アルキル基により置換された、シクロペンチレン、シク
ロヘキシレンマタはＣ２〜Ｃ６アルキレンを表わし、Ｒ
５は（ａ）場合により置換された、脂肪族、環状脂肪族
、環状脂肪族−脂肪族、アＩＪ−）ペアリール脂肪族、
ヘテロアリールベへテロアリール脂肪族、ヘテロシクリ
ルまたはへテロシクリル−脂肪族基、あるいはら） 環に結合して架橋多環基を形成する二価フェニレンまた
はＣ３〜Ｃ４アルキレン基を表わし、は第四級化窒素含
有非芳香族複素環を表わす）の２７置換に特徴があるカ
ルバペネム抗生物質が開示されている。
中、Ａは、場合により１個またはより以上のＣ１〜Ｃ，
アルキル基により置換された、シクロペンチレン、シク
ロヘキシレンマタはＣ２〜Ｃ６アルキレンを表わし、Ｒ
５は（ａ）場合により置換された、脂肪族、環状脂肪族
、環状脂肪族−脂肪族、アＩＪ−）ペアリール脂肪族、
ヘテロアリールベへテロアリール脂肪族、ヘテロシクリ
ルまたはへテロシクリル−脂肪族基、あるいはら） 環に結合して架橋多環基を形成する二価フェニレンまた
はＣ３〜Ｃ４アルキレン基を表わし、は第四級化窒素含
有非芳香族複素環を表わす）の２７置換に特徴があるカ
ルバペネム抗生物質が開示されている。
英国特許出願第２． Ｌ２８．１８７ Ａ号には式、■
（式中、ＡはＣ，−Ｃ６直鎖または枝分れ鎖アルキレン
基を表わし、Ｒ５は、場合により置換された、脂肪族、
環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、アＩＪ ＋ ）ペア
リール脂肪族、ヘテロアリールペへテロアリール脂肪族
、ヘテロシクリルまたはへテロシクリル−脂肪族基を表
わし、はアルキレン基Ａに環炭素原子で結合し、置換基
Ｒ５により第四級化された窒素含有芳香族複素環を表わ
す） の２−置換基に特徴があるカルバペネム抗生物質が開示
されている。
基を表わし、Ｒ５は、場合により置換された、脂肪族、
環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、アＩＪ ＋ ）ペア
リール脂肪族、ヘテロアリールペへテロアリール脂肪族
、ヘテロシクリルまたはへテロシクリル−脂肪族基を表
わし、はアルキレン基Ａに環炭素原子で結合し、置換基
Ｒ５により第四級化された窒素含有芳香族複素環を表わ
す） の２−置換基に特徴があるカルバペネム抗生物質が開示
されている。
英国特許出願第２．１１８．１８３ Ａ号には式、（式
中、ＡはＣ２〜Ｃ６直鎖または枝分れ鎖アルキレン基を
表わし、ＲＩＧおよびＲｌ ｌはそれぞれ独立に、場合
により置換された脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂
肪族、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−脂
肪族、ヘテロアリールまたはへテロ脂肪族を表わすか、
あるいはＲＩＧおよびＲ１１はそれらが結合しているＳ
Ｏと一緒に、場合により置換された硫黄含有複素環を表
わす〉 の２−置換基に特徴があるカルバペネム抗生物質が開示
されている。英国特許出願第２．１１８．１８３ Ａ号
の実施例１には式、 のカルバペネム抗生物質が開示されていて、それは２−
置換基の複素環基がスルホニウム基によりエチレン基に
結合している点で本出願の化合物とは異なる。
中、ＡはＣ２〜Ｃ６直鎖または枝分れ鎖アルキレン基を
表わし、ＲＩＧおよびＲｌ ｌはそれぞれ独立に、場合
により置換された脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂
肪族、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−脂
肪族、ヘテロアリールまたはへテロ脂肪族を表わすか、
あるいはＲＩＧおよびＲ１１はそれらが結合しているＳ
Ｏと一緒に、場合により置換された硫黄含有複素環を表
わす〉 の２−置換基に特徴があるカルバペネム抗生物質が開示
されている。英国特許出願第２．１１８．１８３ Ａ号
の実施例１には式、 のカルバペネム抗生物質が開示されていて、それは２−
置換基の複素環基がスルホニウム基によりエチレン基に
結合している点で本出願の化合物とは異なる。
文献中に非常に多くのカルバペネム誘導体が開示されて
いるけれども、公知誘導体は活性のスペクトノペ力価、
安定性および（または）毒性副作用に関して改良できる
ので、なお新規力ルバペネムが必要である。
いるけれども、公知誘導体は活性のスペクトノペ力価、
安定性および（または）毒性副作用に関して改良できる
ので、なお新規力ルバペネムが必要である。
発明の概要
本発明は式、
■
（式中、ｎは０．１．２または３であり、ｍは１または
２であり、Ｏは１または２であり、ＲはＣｌ−Ｃｅ ア
ルキル、アリル、プロパルギル、カルボキシメチノペシ
アノメチルまたはアラルキル（そのアリール部分はフェ
ニルまたはへテロアリールであり、アルキル部分はＣ１
〜Ｃ６アルキルである）であり、スルホニウム基を含む
複素環は場合により１個または複数個の環炭素原子にお
いて１個または２個のＣ３〜Ｃ６アルキル基により置換
されている〕 の２−置換基に特徴がある新規な一連のカルバペネム誘
導体を提供する。より詳しくは、本発明は式、 〔式中、Ｒ２は水素または普通の容易に除去できるカル
ボキシル保護基であり、Ｂは水素またはメチルであり、
ｎは０，１．２または３であり、ｍは１または２であり
、Ｏは１または２であり、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル、ア
リル、プロパルギル、カルボキシメチノペシアノメチル
またはアラルキル（そのアリール部分はフェニルまたは
５〜６員へテロアリール基であり、アルキル部分はＣ３
〜Ｃ６アルキルである）であり、スルホニウム基を含む
複素環は場合により１個または複数個の環炭素原子にお
いて１個または２個の０１〜Ｃ６アルキル基により置換
されている〕カルバペネム誘導体、あるいはその製剤に
許される塩または生理的に加水分解可能なエステルを提
供する。式１の化合物は殊にシュードモナス（Ｐｓｅｕ
ｄｏｍｏｎａｓ ）種に対する、異常に高いダラム陰性
菌活性に特徴がある有効な抗菌剤であり、またはそのよ
うな薬剤の製造に有用な中間体である。
２であり、Ｏは１または２であり、ＲはＣｌ−Ｃｅ ア
ルキル、アリル、プロパルギル、カルボキシメチノペシ
アノメチルまたはアラルキル（そのアリール部分はフェ
ニルまたはへテロアリールであり、アルキル部分はＣ１
〜Ｃ６アルキルである）であり、スルホニウム基を含む
複素環は場合により１個または複数個の環炭素原子にお
いて１個または２個のＣ３〜Ｃ６アルキル基により置換
されている〕 の２−置換基に特徴がある新規な一連のカルバペネム誘
導体を提供する。より詳しくは、本発明は式、 〔式中、Ｒ２は水素または普通の容易に除去できるカル
ボキシル保護基であり、Ｂは水素またはメチルであり、
ｎは０，１．２または３であり、ｍは１または２であり
、Ｏは１または２であり、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル、ア
リル、プロパルギル、カルボキシメチノペシアノメチル
またはアラルキル（そのアリール部分はフェニルまたは
５〜６員へテロアリール基であり、アルキル部分はＣ３
〜Ｃ６アルキルである）であり、スルホニウム基を含む
複素環は場合により１個または複数個の環炭素原子にお
いて１個または２個の０１〜Ｃ６アルキル基により置換
されている〕カルバペネム誘導体、あるいはその製剤に
許される塩または生理的に加水分解可能なエステルを提
供する。式１の化合物は殊にシュードモナス（Ｐｓｅｕ
ｄｏｍｏｎａｓ ）種に対する、異常に高いダラム陰性
菌活性に特徴がある有効な抗菌剤であり、またはそのよ
うな薬剤の製造に有用な中間体である。
また本発明には、前記の新規なカルバペネム誘導体の製
法および生物活性カルバペネム誘導体を製剤に許容され
る担体または希釈剤と組合せて含む製剤組成物が含まれ
る。
法および生物活性カルバペネム誘導体を製剤に許容され
る担体または希釈剤と組合せて含む製剤組成物が含まれ
る。
詳細な説明
上記一般式■の新規化合物はカルバペネム核、を含み、
従って１−カルパー２−ペネム−３−カルボン酸誘導体
と命名することができる。あるいは該化合物は基本構造
、 を有すると考え、７−オキソ−１−アザビシクロ（３，
２，０）ヘプト−２〜エン−２−カルボン酸誘導体と命
名することができる。本発明は５゜６−プロトンの相対
立体化学がシスおよびトランスである化合物を含むけれ
ども、好ましい化合物はチェノマイシンの場合のように
５Ｒ，６Ｓ （）ランス）立体化学を有する。
従って１−カルパー２−ペネム−３−カルボン酸誘導体
と命名することができる。あるいは該化合物は基本構造
、 を有すると考え、７−オキソ−１−アザビシクロ（３，
２，０）ヘプト−２〜エン−２−カルボン酸誘導体と命
名することができる。本発明は５゜６−プロトンの相対
立体化学がシスおよびトランスである化合物を含むけれ
ども、好ましい化合物はチェノマイシンの場合のように
５Ｒ，６Ｓ （）ランス）立体化学を有する。
式■の化合物は１−位置で非置換（Ｂ−水素）またはメ
チル基により置換されていることができる。メチル置換
基はα−またはβ−配置であることができ、本発明は個
々のα−およびβ−異性体、並びにその混合物を含むこ
とが意図されている。
チル基により置換されていることができる。メチル置換
基はα−またはβ−配置であることができ、本発明は個
々のα−およびβ−異性体、並びにその混合物を含むこ
とが意図されている。
最も好ましい１−置換化合物はβ−配置を有するもので
ある。
ある。
カルバペネム核の６−位置におけるヒドロキシエチル置
換基は、最も好ましくは絶対配置５Ｒ。
換基は、最も好ましくは絶対配置５Ｒ。
６Ｓ、８Ｒを有する。
本発明の化合物の２−置換基はスルホニウム官能基を含
む４〜６員複素環に特徴があり、前記環は炭素原子によ
り、アルキレン基にまたはカルバペネム核に結合した硫
黄原子に直接、結合している。
む４〜６員複素環に特徴があり、前記環は炭素原子によ
り、アルキレン基にまたはカルバペネム核に結合した硫
黄原子に直接、結合している。
スルホニウム基を含む４〜６員複素環基は１個または複
数個の環炭素原子において１個または２個のＣ１〜Ｃ６
アルキル基により適宜置換されていることができる。好
ましい置換された環は式、および ＣＨ２−ｃ＋＋２ のものである。
数個の環炭素原子において１個または２個のＣ１〜Ｃ６
アルキル基により適宜置換されていることができる。好
ましい置換された環は式、および ＣＨ２−ｃ＋＋２ のものである。
硫黄含有複素環のＲ置換基は直鎖または枝分れ鎮Ｃ３〜
Ｃ６アルキル、好ましくは０１〜Ｃ４アルキノベ最も好
ましくは０１〜Ｃ２アルキノペアＩＪ ）ペプロパルギ
ル、カルボキシメチル、シアンメチルまたはアラルキル
であることができる。アラルキル基のアリール部分はフ
ェニルまたは５〜６員へテロアリール基であることがで
きる。用いた「ヘテロアリール」という言合は０、Ｓお
よびＮから独立に選ばれる１〜３個のへテロ原子を有す
る芳香族環を示し、アラルキル基のアルキル部分は直鎖
または枝分れ鎮Ｃ３〜Ｃ６アルキノペ好ましくはＣ１〜
Ｃ，アルキル、最も好ましくは０１〜Ｃ２アルキルであ
る。適当なヘテロアリール基にはチェニルおよびフリル
が含まれる。
Ｃ６アルキル、好ましくは０１〜Ｃ４アルキノベ最も好
ましくは０１〜Ｃ２アルキノペアＩＪ ）ペプロパルギ
ル、カルボキシメチル、シアンメチルまたはアラルキル
であることができる。アラルキル基のアリール部分はフ
ェニルまたは５〜６員へテロアリール基であることがで
きる。用いた「ヘテロアリール」という言合は０、Ｓお
よびＮから独立に選ばれる１〜３個のへテロ原子を有す
る芳香族環を示し、アラルキル基のアルキル部分は直鎖
または枝分れ鎮Ｃ３〜Ｃ６アルキノペ好ましくはＣ１〜
Ｃ，アルキル、最も好ましくは０１〜Ｃ２アルキルであ
る。適当なヘテロアリール基にはチェニルおよびフリル
が含まれる。
式Ｉの化合物は、
の形態、
の形態、または
の形態であることができ、式中、Ｂ５ｎＳｍ５゜および
Ｒは前記のとおりであり、Ｒ２／は普通の容易に除去で
きるカルボキシル保護基であり、ＸＯは対イオンである
。対イオンは生物学的に活性な最終生成物の場合に治療
投与する製剤に許容される塩を与えるように選ばれ、あ
るいは式１の中間体化合物の場合にＸ′：）はまた毒性
イオンであることができる。そのような場合に、該イオ
ンは後に除去し、または製剤に許容されるイオンにより
置換して治療用の活性最終生成物を形成させることがで
きる。
Ｒは前記のとおりであり、Ｒ２／は普通の容易に除去で
きるカルボキシル保護基であり、ＸＯは対イオンである
。対イオンは生物学的に活性な最終生成物の場合に治療
投与する製剤に許容される塩を与えるように選ばれ、あ
るいは式１の中間体化合物の場合にＸ′：）はまた毒性
イオンであることができる。そのような場合に、該イオ
ンは後に除去し、または製剤に許容されるイオンにより
置換して治療用の活性最終生成物を形成させることがで
きる。
「普通の容易に除去できるカルボキシル保護基」という
冶は下記化学反応段階中カルボキシル基を保護するため
に用いる公知エステル基を示し、それは望むならば分子
の残余部分の評価できる破壊を生じない方法により、例
えば化学的または酵素的加水分解、穏やかな条件下の化
学還元剤による処理、紫外線照射または接触水素化によ
り除去することができる。そのようなエステル保護基の
例にはベンズヒドリル、アリノペｐ−ニトロベンジル、
２−ナフチルメチル、ペンジノヘトリクロロエチル、シ
リル例えばトリメチルシＩＪ ）ペフェナシル、ｐ−メ
トキシベンジル、アセトニル、ｏ−ニトロベンジル、４
−ピリジルメチルおよびＣ８〜Ｃ６アルキル例えばメチ
ル、エチルまたは１−ブチルが含まれる。そのような保
護基には生理学的条件下に加水分解されるもの、例えば
ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジ
ル、インダニルおよびメトキシメチルが含まれる。殊に
有利なカルボキシル保護基は接触水素化分解により容易
に除去できるｐ−ニトロベンジル、およびパラジウム化
合物とトリフェニルホスフィンとの混合物を非プロトン
性溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテノベ
塩化メチレン、酢酸エチルまたはアセトニトリル中に含
む触媒で除去できるアリルである。
冶は下記化学反応段階中カルボキシル基を保護するため
に用いる公知エステル基を示し、それは望むならば分子
の残余部分の評価できる破壊を生じない方法により、例
えば化学的または酵素的加水分解、穏やかな条件下の化
学還元剤による処理、紫外線照射または接触水素化によ
り除去することができる。そのようなエステル保護基の
例にはベンズヒドリル、アリノペｐ−ニトロベンジル、
２−ナフチルメチル、ペンジノヘトリクロロエチル、シ
リル例えばトリメチルシＩＪ ）ペフェナシル、ｐ−メ
トキシベンジル、アセトニル、ｏ−ニトロベンジル、４
−ピリジルメチルおよびＣ８〜Ｃ６アルキル例えばメチ
ル、エチルまたは１−ブチルが含まれる。そのような保
護基には生理学的条件下に加水分解されるもの、例えば
ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジ
ル、インダニルおよびメトキシメチルが含まれる。殊に
有利なカルボキシル保護基は接触水素化分解により容易
に除去できるｐ−ニトロベンジル、およびパラジウム化
合物とトリフェニルホスフィンとの混合物を非プロトン
性溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテノベ
塩化メチレン、酢酸エチルまたはアセトニトリル中に含
む触媒で除去できるアリルである。
前記製剤に許容される塩には無害酸付加塩、例えば、鉱
酸例えば塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン
酸、硫酸などとの塩、並びに有機酸例えばマレイン酸、
酢酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル
酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸お
よびリンゴ酸との塩が含まれる。
酸例えば塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン
酸、硫酸などとの塩、並びに有機酸例えばマレイン酸、
酢酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル
酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸お
よびリンゴ酸との塩が含まれる。
Ｒ２が水素、陰イオン電荷または生理的に加水分解可能
なエステル基である式■の化合物、並びにその製剤に許
容される塩は抗菌薬として有用である。式■の残余の化
合物は上記生物学的に活性な化合物に転化できる有用な
中間体である。
なエステル基である式■の化合物、並びにその製剤に許
容される塩は抗菌薬として有用である。式■の残余の化
合物は上記生物学的に活性な化合物に転化できる有用な
中間体である。
本発明の好ましい態様には式、
（式中、ＢおよびＲ並びにＲ２は前記のとおりである）
の化合物およびその製剤に許容される塩または生理的に
加水分解可能なエステルが含まれる。この群の化合物の
中で好ましいＲ置換基は０１〜Ｃ６アルキル、殊にメチ
ルである。
加水分解可能なエステルが含まれる。この群の化合物の
中で好ましいＲ置換基は０１〜Ｃ６アルキル、殊にメチ
ルである。
本発明の最も好ましい態様には化合物、（式中、Ｂは水
素またはβ−メチルである）並びにその製剤に許容され
る塩およびエステルが含まれる。
素またはβ−メチルである）並びにその製剤に許容され
る塩およびエステルが含まれる。
一般式■のカルバペネム誘導体は式、
１■
（式中、ＢおよびＲ２’は前記のとおりである）の出発
物質から製造される。式■の化合物は例えば欧州特許出
願第３８．８６９号および第５４，９１７号に開示され
、それに記載された一般法により製造することができる
。
物質から製造される。式■の化合物は例えば欧州特許出
願第３８．８６９号および第５４，９１７号に開示され
、それに記載された一般法により製造することができる
。
出発物質■から化合物Ｉを製造する１つの方法は次の反
応図式により要約することができる：Ｖ Ｌ＝普通の脱離基 出発物質■から化合物Ｉを製造する好ましい他の方法は
次の図式により要約される： 前記最初の図式について詳述すると、出発物質■は不活
性有機溶媒例えば塩化メチレン、アセトニトリルまたは
ジメチルホルムアミド中で約等モルｉの試１Ｒ０−Ｌ例
、ｔｉｆｐ−）ルエンスルホン酸無水物、ｐ−ニトロベ
ンゼンスルホン酸無水物、２．４．６−トＩＪイソプロ
ピルベンゼンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水
物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、クロロリン
酸ジフェニル、トルエンスルホニルクロリド、ｐ−７’
ロモベンゼンスルホニルクロリドなど（式中、Ｌは相当
する脱離基例えばトルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニト
ロベンゼンスルホニルオキシ、ジフェノキシホスフィニ
ルオキシ、および普通の操作により確立され、よく知ら
れた他の脱離基である）と反応させる。中間体■の２−
位置に脱離基を与えるための反応は、有利には塩基例え
ばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４
−ジメチルアミノピリジンなどの存在下に、約−２０〜
＋４０℃の温度、好ましくは約θ℃で行なわれる。
応図式により要約することができる：Ｖ Ｌ＝普通の脱離基 出発物質■から化合物Ｉを製造する好ましい他の方法は
次の図式により要約される： 前記最初の図式について詳述すると、出発物質■は不活
性有機溶媒例えば塩化メチレン、アセトニトリルまたは
ジメチルホルムアミド中で約等モルｉの試１Ｒ０−Ｌ例
、ｔｉｆｐ−）ルエンスルホン酸無水物、ｐ−ニトロベ
ンゼンスルホン酸無水物、２．４．６−トＩＪイソプロ
ピルベンゼンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水
物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、クロロリン
酸ジフェニル、トルエンスルホニルクロリド、ｐ−７’
ロモベンゼンスルホニルクロリドなど（式中、Ｌは相当
する脱離基例えばトルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニト
ロベンゼンスルホニルオキシ、ジフェノキシホスフィニ
ルオキシ、および普通の操作により確立され、よく知ら
れた他の脱離基である）と反応させる。中間体■の２−
位置に脱離基を与えるための反応は、有利には塩基例え
ばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４
−ジメチルアミノピリジンなどの存在下に、約−２０〜
＋４０℃の温度、好ましくは約θ℃で行なわれる。
中間体■の脱離基りはまたハロゲンであることができ、
その場合にそのような基は中間体■とハロゲン化剤例え
ばφ３ＰＣβ２、φ３ＰＢｒ２、（φ０）３ＰＢｒ２、
塩化オキサリルなどとを、溶媒例えばＣＨ２Ｃｌ３、Ｃ
Ｈ３ＣＮ５ＴＨＦなど中で、塩基例えばジイソプロピル
エチルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノ
ピリジンなどの存在下に反応させることにより確立され
る。中間体■は望むならば分離することができるが、し
かし便宜には分離または精製することなく次段階に使用
される。
その場合にそのような基は中間体■とハロゲン化剤例え
ばφ３ＰＣβ２、φ３ＰＢｒ２、（φ０）３ＰＢｒ２、
塩化オキサリルなどとを、溶媒例えばＣＨ２Ｃｌ３、Ｃ
Ｈ３ＣＮ５ＴＨＦなど中で、塩基例えばジイソプロピル
エチルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノ
ピリジンなどの存在下に反応させることにより確立され
る。中間体■は望むならば分離することができるが、し
かし便宜には分離または精製することなく次段階に使用
される。
中間体■は次に普通の置換反応により中間体Ｈに転化さ
れる。従って中間体■は約等モル量の式、（式中、ｎ、
ｍおよび０は前記のとおりである）を有するチオールと
不活性有機溶媒例えばジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル中で、
塩基例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルア
ミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは４−ジ
メチルアミノピリジンの存在下に反応させることができ
る。置換のための温度は臨界的でないが、しかし有利な
温度範囲は約−４０〜２５℃である。
れる。従って中間体■は約等モル量の式、（式中、ｎ、
ｍおよび０は前記のとおりである）を有するチオールと
不活性有機溶媒例えばジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル中で、
塩基例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルア
ミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは４−ジ
メチルアミノピリジンの存在下に反応させることができ
る。置換のための温度は臨界的でないが、しかし有利な
温度範囲は約−４０〜２５℃である。
最も便宜には、反応は冷却して例えば約Ｏ〜−１０℃で
行なわれる。
行なわれる。
中間体Ｈの複素環２−置換基中の環硫黄のスルホニウム
化は中間体■を不活性有機溶媒中で少くとも当量（約５
０％モル過剰まで）の式、Ｒ−Ｘ ’ 〔式中、Ｒは前記のとおりであり、Ｘ′は普通の脱離基
例えばハロ（クロロ、ブロモまたはヨード、最も好まし
くはヨード）あるいはスルホン酸エステル部分例えばメ
ジラード、トシラートまたはトリフレートである〕 のアルキル化剤と反応させることにより行なわれる。適
当な非反応性有機溶媒の例はクロロホルム、塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、ジメ
チルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドである。
化は中間体■を不活性有機溶媒中で少くとも当量（約５
０％モル過剰まで）の式、Ｒ−Ｘ ’ 〔式中、Ｒは前記のとおりであり、Ｘ′は普通の脱離基
例えばハロ（クロロ、ブロモまたはヨード、最も好まし
くはヨード）あるいはスルホン酸エステル部分例えばメ
ジラード、トシラートまたはトリフレートである〕 のアルキル化剤と反応させることにより行なわれる。適
当な非反応性有機溶媒の例はクロロホルム、塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、ジメ
チルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドである。
アルキル化反応のための温度は臨界的でなく、約０〜４
０℃の範囲内の温度が好ましい。最も便宜には、この反
応段階は室温で行なわれる。
０℃の範囲内の温度が好ましい。最も便宜には、この反
応段階は室温で行なわれる。
中間体■′はそれに結合する対イオンＸ’（例えば用い
たアルキル化剤から誘導される）を有し、それはこの段
階または後の段階、すなわち保護基脱離段階後、異なる
対イオン、例えば一層製剤に許容されるイオンにより普
通の操作によって置換することができる。あるいは対イ
オンは次に保護基脱離段階中に除くことができる。
たアルキル化剤から誘導される）を有し、それはこの段
階または後の段階、すなわち保護基脱離段階後、異なる
対イオン、例えば一層製剤に許容されるイオンにより普
通の操作によって置換することができる。あるいは対イ
オンは次に保護基脱離段階中に除くことができる。
中間体■′のカルボキシル保護基Ｒ”を除去する保護基
脱離段階は常法例えばソルボリシス、化学還元または水
素化により行なわれる。接触水素化により除去できる保
護基例えばｐ−ニトロベンジル、ベンジル、ベンズヒド
リルまたは２−ナフチルメチルが使用される場合に、中
間体■′は適当な溶媒例えばジオキサン−水−エタノー
ル、テトラヒドロフラン−水性リン酸水素二カリウム−
イソプロパツールなど中で、１〜４気圧の水素圧下に水
素化触媒例えばパラジウム木炭、水酸化パラジウム、酸
化白金などの存在下、０〜５０℃の温度で約０．２４〜
４時間処理することできる。Ｒ２′がＯ−ニトロベンジ
ルのような基であるとき、光分解もまた保護基脱離に用
いることができる。
脱離段階は常法例えばソルボリシス、化学還元または水
素化により行なわれる。接触水素化により除去できる保
護基例えばｐ−ニトロベンジル、ベンジル、ベンズヒド
リルまたは２−ナフチルメチルが使用される場合に、中
間体■′は適当な溶媒例えばジオキサン−水−エタノー
ル、テトラヒドロフラン−水性リン酸水素二カリウム−
イソプロパツールなど中で、１〜４気圧の水素圧下に水
素化触媒例えばパラジウム木炭、水酸化パラジウム、酸
化白金などの存在下、０〜５０℃の温度で約０．２４〜
４時間処理することできる。Ｒ２′がＯ−ニトロベンジ
ルのような基であるとき、光分解もまた保護基脱離に用
いることができる。
２．２．２−トＩＪクロロエチルのような保護基は穏和
な亜鉛還元により除去することができる。アリル保護基
はパラジウム化合物とトリフェニルホスフィンとの混合
物を非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテルまたは塩化メチレン中に含む触媒で除去す
ることができる。
な亜鉛還元により除去することができる。アリル保護基
はパラジウム化合物とトリフェニルホスフィンとの混合
物を非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテルまたは塩化メチレン中に含む触媒で除去す
ることができる。
同様に、他の普通のカルボキシル保護基は当業者に知ら
れた方法により除去することができる。最後に、前記の
ようにＲ２’が生理的に加水分解可能のエステル例えば
アセトキシメチル、フタリジル、インダニル、ビバロイ
ルオキシメチノペメトキシメチルなどである式Ｉ′の化
合物は、そのようなエステルが生体内で生理的条件下に
加水分解されるので、保護基を脱離することなく宿主に
直接投与することができる。
れた方法により除去することができる。最後に、前記の
ようにＲ２’が生理的に加水分解可能のエステル例えば
アセトキシメチル、フタリジル、インダニル、ビバロイ
ルオキシメチノペメトキシメチルなどである式Ｉ′の化
合物は、そのようなエステルが生体内で生理的条件下に
加水分解されるので、保護基を脱離することなく宿主に
直接投与することができる。
上記の方法の変形において、中間体Ｈのカルボキシル保
護基をスルホニウム化段階前に除去することができる。
護基をスルホニウム化段階前に除去することができる。
従って、カルボキシル保護基を前記のように除去して和
尚する遊離カルボン酸を得、遊離酸を次いでアルキル化
剤Ｒ−Ｘ ’でスルホニウム化する式１の所望のスルホ
ニウム化生成物が辱られる。保護基を脱離した中間体を
スルホニウム化するときに溶媒は水または非反応性有機
溶媒あるいはそれらの混合物であることができる。適当
な溶媒の例には水、有機溶媒例えばクロロホルム、塩化
メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン
、ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミド並
びに水−有機溶媒混合物例エハ水−アセトンまたは水−
ジメチルホルムアミドが含まれる。ス（ｂホ＝・ウヘ化
反応のための温度は臨界的でなく、約−４０℃ないし約
室温の範囲内の温度を便宜に用いることができる。最も
有利には、反応は約θ℃で行なわれる。
尚する遊離カルボン酸を得、遊離酸を次いでアルキル化
剤Ｒ−Ｘ ’でスルホニウム化する式１の所望のスルホ
ニウム化生成物が辱られる。保護基を脱離した中間体を
スルホニウム化するときに溶媒は水または非反応性有機
溶媒あるいはそれらの混合物であることができる。適当
な溶媒の例には水、有機溶媒例えばクロロホルム、塩化
メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン
、ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミド並
びに水−有機溶媒混合物例エハ水−アセトンまたは水−
ジメチルホルムアミドが含まれる。ス（ｂホ＝・ウヘ化
反応のための温度は臨界的でなく、約−４０℃ないし約
室温の範囲内の温度を便宜に用いることができる。最も
有利には、反応は約θ℃で行なわれる。
前記第２の好ましい方法において、式、（式中、Ｂ、Ｌ
およびＲ３／は前記のとおりである）の中間体を式、 Ｇ ■ （式中、１Ｓｍ、０、ＲおよびＸｏは前記のとおりであ
る） のチオール化合物と不活性溶媒中で塩基の存在下に反応
させると式Ｉ′のカルバペネム生成物が生じ、望むなら
ばカルボキシル保護基Ｒ２’を除いて式■の相当する保
護基を脱離した化合物またはその製剤に許容される塩を
得る。
およびＲ３／は前記のとおりである）の中間体を式、 Ｇ ■ （式中、１Ｓｍ、０、ＲおよびＸｏは前記のとおりであ
る） のチオール化合物と不活性溶媒中で塩基の存在下に反応
させると式Ｉ′のカルバペネム生成物が生じ、望むなら
ばカルボキシル保護基Ｒ２’を除いて式■の相当する保
護基を脱離した化合物またはその製剤に許容される塩を
得る。
この方法において、式、
Ｖ
の中間体が使用され、それは前記のように、例えば欧州
特許出願第３８．８６９号および第５４，９１７号に開
示され、またそれに記載された一般法によりそれを製造
することができる。Ｌは普通の脱離基（欧州特許出願第
３８．８６９号にはｒＸＪと規定されていル）例エバク
ロロ、ブロモ、ヨード、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ
−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスル
ホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ、ジフェノキシホスフィニルオ
キシまたはシ（トリクロロエトキシ）ホスフィニルオキ
シを表わす。好ましい脱離基はジフェノキシホスフィニ
ルオキシである。
特許出願第３８．８６９号および第５４，９１７号に開
示され、またそれに記載された一般法によりそれを製造
することができる。Ｌは普通の脱離基（欧州特許出願第
３８．８６９号にはｒＸＪと規定されていル）例エバク
ロロ、ブロモ、ヨード、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ
−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスル
ホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ、ジフェノキシホスフィニルオ
キシまたはシ（トリクロロエトキシ）ホスフィニルオキ
シを表わす。好ましい脱離基はジフェノキシホスフィニ
ルオキシである。
式■の中間体は一般に式、
■
の中間体を適当なアシル化剤Ｒ’−Ｌと反応させること
により一般にその場に形成される。Ｌがジフェノキシホ
スフィニルオキシである好ましい中間体■はケトエステ
ル■を不活性有機溶媒例えば塩化メチレン、アセトニト
リルまたはジメチルホルムアミド中で約等モル量のクロ
ロリン酸ジフェニルと塩基例えばジイソプロピルエチル
アミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジ
ンなどの存在下に約−２０〜＋４０℃の温度、最も好ま
しくは約Ｏ℃で反応させることにより製造することがで
きる。中間体■は望むならば単離することができるが、
しかし単離または精製することなくこの方法に対する出
発物質として便宜に使用される。
により一般にその場に形成される。Ｌがジフェノキシホ
スフィニルオキシである好ましい中間体■はケトエステ
ル■を不活性有機溶媒例えば塩化メチレン、アセトニト
リルまたはジメチルホルムアミド中で約等モル量のクロ
ロリン酸ジフェニルと塩基例えばジイソプロピルエチル
アミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジ
ンなどの存在下に約−２０〜＋４０℃の温度、最も好ま
しくは約Ｏ℃で反応させることにより製造することがで
きる。中間体■は望むならば単離することができるが、
しかし単離または精製することなくこの方法に対する出
発物質として便宜に使用される。
カルバペネム中間体■は式、
の
（式中、ｎ、ｍ、ｏおよびＲは前記のとおりであり、Ｘ
−は対イオンである） のチオール化合物と反応させる。反応は不活性溶媒例え
ばアセトニトリル、アセトニトリル−ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン−８２
０，アセトニトリル−Ｈ２Ｃ、ジメチルアセトアミド、
ジメチルアセトアミド−Ｈ２Ｃ、またはアセトン中で塩
基の存在下に行なわれる。塩基の性質は臨界的ではない
。適当な塩基には水酸化ナトリウム、ジイソプロピルエ
チルアミン、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０〕ウ
ンデカ−７−エン、１．５−ジアザビシクロ［４，３，
０：］］ノナー５−エおよびトリ（ＣＩ〜Ｃ６）アルキ
ルアミン例えばトリエチルアミン、トリブチルアミンま
たはトリプロピルアミンが含まれる。反応は広い温度範
囲、例えば−１５℃から室温まで、にわたり行なうこと
ができるかぐしかし好ましくは約−１５〜＋１５℃の範
囲内の温度、最も好ましくは約０℃で行なわれる。
−は対イオンである） のチオール化合物と反応させる。反応は不活性溶媒例え
ばアセトニトリル、アセトニトリル−ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン−８２
０，アセトニトリル−Ｈ２Ｃ、ジメチルアセトアミド、
ジメチルアセトアミド−Ｈ２Ｃ、またはアセトン中で塩
基の存在下に行なわれる。塩基の性質は臨界的ではない
。適当な塩基には水酸化ナトリウム、ジイソプロピルエ
チルアミン、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０〕ウ
ンデカ−７−エン、１．５−ジアザビシクロ［４，３，
０：］］ノナー５−エおよびトリ（ＣＩ〜Ｃ６）アルキ
ルアミン例えばトリエチルアミン、トリブチルアミンま
たはトリプロピルアミンが含まれる。反応は広い温度範
囲、例えば−１５℃から室温まで、にわたり行なうこと
ができるかぐしかし好ましくは約−１５〜＋１５℃の範
囲内の温度、最も好ましくは約０℃で行なわれる。
チオールと中間体■との反応により生じたカルバペネム
生成物はそれと結合する対イオン〔例えば（Ｃ６Ｈ５Ｏ
） ２Ｐ［１２−１Ｃβ−またはスルホニウムと結合す
る陰イオン〕を有し、それはこの段階で異なる対陰イオ
ン、例えば一層製剤に許容されるもの、により常法によ
って置換することができる。
生成物はそれと結合する対イオン〔例えば（Ｃ６Ｈ５Ｏ
） ２Ｐ［１２−１Ｃβ−またはスルホニウムと結合す
る陰イオン〕を有し、それはこの段階で異なる対陰イオ
ン、例えば一層製剤に許容されるもの、により常法によ
って置換することができる。
あるいは対イオンは次の保護基脱離段階中に除去するこ
とができる。スルホニウム化カルバペネム化合物および
対イオンが不溶性生成物を形成する場合、生成物が形成
されるにつれて結晶化し、濾過により純粋に捕集するこ
とができる。
とができる。スルホニウム化カルバペネム化合物および
対イオンが不溶性生成物を形成する場合、生成物が形成
されるにつれて結晶化し、濾過により純粋に捕集するこ
とができる。
所望のカルバペネム生成物の生成後化合物■′のカルボ
キシル保護基Ｒ２’は適宜常法例えばソルボリシス、化
学還元または水素化により除去することができる。接触
水素化により除去できる保護基例、ｔｌｆｐ−ニトロベ
ンジル、ペンジノヘベンズヒドリルまたは２−ナフチル
メチルを用いた場合、適当な溶媒例えばジオキサン−水
−エタノ−／ｌｚ。
キシル保護基Ｒ２’は適宜常法例えばソルボリシス、化
学還元または水素化により除去することができる。接触
水素化により除去できる保護基例、ｔｌｆｐ−ニトロベ
ンジル、ペンジノヘベンズヒドリルまたは２−ナフチル
メチルを用いた場合、適当な溶媒例えばジオキサン−水
−エタノ−／ｌｚ。
テトラヒドロフラン−ジエチルエーテル−緩衝液、テト
ラヒドロフラン−水性リン酸水素二カリウム−イソプロ
パツールなど中で、中間体１′を１〜４気圧の水素圧下
に水素化触媒例えばパラジウム木炭、水酸化パラジウム
、酸化白金などの存在下、０〜５０℃の温度で約０．２
４〜４時間処理することができる。Ｒ２／が０−ニトロ
ベンジルのような基であるとき、光分解もまた保護基の
脱離に用いることができる。保護基例えば２，２．２−
）ジクロロエチルは穏和な亜鉛還元により除くことがで
きる。アリル保護基はパラジウム化合物とトリフェニル
ホスフィンとの混合物を適当な非プロトン性溶媒例えば
テトラヒドロフラン、塩化メチレンまたはジエチルエー
テル中に含む触媒を用いることに除去することができる
。同様に、他の普通のカルボキシル保護基を当業者に知
られた方法により除去することができる。最後に、前記
のようにＲ２／が生理的に加水分解可能なエステル例え
ばアセトキシメチル、フタリジル、インダニル、ピバロ
イルオキシメチノベメトキシメチルなどである式■′の
化合物は、そのようなエステルが生体内で生理的条件下
に加水分解されるので保護基を脱離しないので直接宿主
に投与することができる。
ラヒドロフラン−水性リン酸水素二カリウム−イソプロ
パツールなど中で、中間体１′を１〜４気圧の水素圧下
に水素化触媒例えばパラジウム木炭、水酸化パラジウム
、酸化白金などの存在下、０〜５０℃の温度で約０．２
４〜４時間処理することができる。Ｒ２／が０−ニトロ
ベンジルのような基であるとき、光分解もまた保護基の
脱離に用いることができる。保護基例えば２，２．２−
）ジクロロエチルは穏和な亜鉛還元により除くことがで
きる。アリル保護基はパラジウム化合物とトリフェニル
ホスフィンとの混合物を適当な非プロトン性溶媒例えば
テトラヒドロフラン、塩化メチレンまたはジエチルエー
テル中に含む触媒を用いることに除去することができる
。同様に、他の普通のカルボキシル保護基を当業者に知
られた方法により除去することができる。最後に、前記
のようにＲ２／が生理的に加水分解可能なエステル例え
ばアセトキシメチル、フタリジル、インダニル、ピバロ
イルオキシメチノベメトキシメチルなどである式■′の
化合物は、そのようなエステルが生体内で生理的条件下
に加水分解されるので保護基を脱離しないので直接宿主
に投与することができる。
スルホニウム中間体は式、
（式中、Ｐは普通のチオール保護基である）の保護され
たチオールを不活性有機溶媒例えばジエチルエーテル、
ジクロロメタン、塩化メチレン、ジオキサン、ベンゼン
、キシレン、トルエンまたはそれらの混合物中で式、 Ｒ−Ｘ ’ 〔式中、Ｒは前記のとおりであり、Ｘ′は普通の脱離基
例えばハロ（り四日、ブロモまたはヨード、最も好まし
くはヨード）、あるいはスルホン酸エステル部分例えば
メジラード、トシラートまたはトリフレートである〕 の適当なアルキル化剤と反応させることにより製造する
ことができる。アルキル化反応のための温度は臨界的で
なく、約０〜４０℃の範囲内の温度が好ましい。
たチオールを不活性有機溶媒例えばジエチルエーテル、
ジクロロメタン、塩化メチレン、ジオキサン、ベンゼン
、キシレン、トルエンまたはそれらの混合物中で式、 Ｒ−Ｘ ’ 〔式中、Ｒは前記のとおりであり、Ｘ′は普通の脱離基
例えばハロ（り四日、ブロモまたはヨード、最も好まし
くはヨード）、あるいはスルホン酸エステル部分例えば
メジラード、トシラートまたはトリフレートである〕 の適当なアルキル化剤と反応させることにより製造する
ことができる。アルキル化反応のための温度は臨界的で
なく、約０〜４０℃の範囲内の温度が好ましい。
保護基Ｐは便宜なチオール保護基例えば、「有機合成に
おける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎＯｒｇａｎｉｃ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ ） Ｊ 、
グリーン（ＴｂｅｏｄｏｒａＷ、 Ｇｒｅｅｎｅ ）
、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉ
ｌｅｙ ａｎｄ ５ｏｎｓ、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ）
、１９８１．１９３〜２１７頁、の第６章に開示された
保護基である。適当なチオール保護基の例にはチオエー
テル類例えばベンジル、４−メチルベンジノベ３゜４−
ジメチルベンジル、ｐ−メトキシベンジノ状０−ヒドロ
キシベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、アセトキシベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジルまたはジフェニルメチノベ
およびチオエステル類例えばアセチル、ベンゾイルまた
はチオベンゾイルが含まれる。好ましい保護基はアセチ
ルであり、それは中間体■との反応前に水性塩基で処理
することにより除去することができる。
おける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎＯｒｇａｎｉｃ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ ） Ｊ 、
グリーン（ＴｂｅｏｄｏｒａＷ、 Ｇｒｅｅｎｅ ）
、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉ
ｌｅｙ ａｎｄ ５ｏｎｓ、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ）
、１９８１．１９３〜２１７頁、の第６章に開示された
保護基である。適当なチオール保護基の例にはチオエー
テル類例えばベンジル、４−メチルベンジノベ３゜４−
ジメチルベンジル、ｐ−メトキシベンジノ状０−ヒドロ
キシベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、アセトキシベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジルまたはジフェニルメチノベ
およびチオエステル類例えばアセチル、ベンゾイルまた
はチオベンゾイルが含まれる。好ましい保護基はアセチ
ルであり、それは中間体■との反応前に水性塩基で処理
することにより除去することができる。
他のβ−ラクタム抗生物質の場合のように、一般式■の
化合物は公知の手順により、本発明の目的に対して非塩
化合物に実質的に等価である製剤に許容される塩に転化
することができる。従って、例えばＲ２が陰イオン電荷
である式１の化合物を適当な不活性溶媒に溶解し、次い
で当量の製剤に許容される酸を加えることができる。所
望の酸付加塩は常法、例えば溶媒沈殿、凍結乾燥などに
より回収することができる。
化合物は公知の手順により、本発明の目的に対して非塩
化合物に実質的に等価である製剤に許容される塩に転化
することができる。従って、例えばＲ２が陰イオン電荷
である式１の化合物を適当な不活性溶媒に溶解し、次い
で当量の製剤に許容される酸を加えることができる。所
望の酸付加塩は常法、例えば溶媒沈殿、凍結乾燥などに
より回収することができる。
式Ｉの範囲内の一定生成物が光学異性体並びにそのエピ
マー混合物として生成できることが理解されよう。本発
明はその範囲内に、そのような異性体およびエピマー混
合物を含むことが意図される。例えばヒドロキシエチル
６−置換基の場合に、そのような置換基はＲまたはＳ配
置にあることができ、生ずる異性体並びにそのエピマー
混合物は本発明に包含される。
マー混合物として生成できることが理解されよう。本発
明はその範囲内に、そのような異性体およびエピマー混
合物を含むことが意図される。例えばヒドロキシエチル
６−置換基の場合に、そのような置換基はＲまたはＳ配
置にあることができ、生ずる異性体並びにそのエピマー
混合物は本発明に包含される。
Ｒ２が水素または陰イオン電荷、あるいはその製剤に許
容される塩である式■の化合物はまた、常法によりＲ２
が普通のカルボキシル保護基である相当する化合物に転
化することができ、あるいはＲ２普通のカルボキシル保
護基である式Ｉの化合物を、Ｒ２が水素、陰イオン電荷
または生理的に加水分解可能なエステル基である相当す
る化合物あるいはその製剤に許容される塩に転化するこ
とができる。
容される塩である式■の化合物はまた、常法によりＲ２
が普通のカルボキシル保護基である相当する化合物に転
化することができ、あるいはＲ２普通のカルボキシル保
護基である式Ｉの化合物を、Ｒ２が水素、陰イオン電荷
または生理的に加水分解可能なエステル基である相当す
る化合物あるいはその製剤に許容される塩に転化するこ
とができる。
Ｒ２が水素、陰イオン電荷または生理的に加水分解可能
なカルボキシル保護基である一般式Ｉの新規なカルバペ
ネム誘導体あるいはその製剤に許容される塩は種々のダ
ラム陽性およびダラム陰性細菌に対し活性な有効な抗生
物質であり、それらを例えば成長促進用動物飼料添加剤
として、食物中の保存薬として、工業用途に、例えば水
性塗料中および製紙工場の白水中に有害細菌の成長を抑
制するために殺菌剤として、また医科および歯科装置上
の有害細菌の成長を破壊または抑制する消毒薬として用
いることができる。しかし、それらは殊に、ガラム陽性
またはダラム陰性細菌により生ずる人および他の動物に
おける感染性疾患の治療に有用である。
なカルボキシル保護基である一般式Ｉの新規なカルバペ
ネム誘導体あるいはその製剤に許容される塩は種々のダ
ラム陽性およびダラム陰性細菌に対し活性な有効な抗生
物質であり、それらを例えば成長促進用動物飼料添加剤
として、食物中の保存薬として、工業用途に、例えば水
性塗料中および製紙工場の白水中に有害細菌の成長を抑
制するために殺菌剤として、また医科および歯科装置上
の有害細菌の成長を破壊または抑制する消毒薬として用
いることができる。しかし、それらは殊に、ガラム陽性
またはダラム陰性細菌により生ずる人および他の動物に
おける感染性疾患の治療に有用である。
本発明の薬剤活性化合物は単独に使用しまたは活性カル
バペネム成分に加えて薬剤に許容される担体または希釈
剤を含む製剤組成物として配合することができる。化合
物は種々の方法により投与することができ、主要関心に
は経口、局所または非経口（静脈内または筋肉内注射）
投与のものが含まれる。製剤組成物は固体形態例えばカ
プセル、錠剤、粉末など、あるいは液体形態例えば溶液
、懸濁液または乳濁液であることができる。好ましい供
給経路の注射用組成物はアンプル中の単位用量形態に、
または多回量容器中に調製することができ、処方剤例え
ば沈澱防止剤安定剤および分散剤を含むことができる。
バペネム成分に加えて薬剤に許容される担体または希釈
剤を含む製剤組成物として配合することができる。化合
物は種々の方法により投与することができ、主要関心に
は経口、局所または非経口（静脈内または筋肉内注射）
投与のものが含まれる。製剤組成物は固体形態例えばカ
プセル、錠剤、粉末など、あるいは液体形態例えば溶液
、懸濁液または乳濁液であることができる。好ましい供
給経路の注射用組成物はアンプル中の単位用量形態に、
または多回量容器中に調製することができ、処方剤例え
ば沈澱防止剤安定剤および分散剤を含むことができる。
組成物は即用形態または供給時に適当なビヒクル例えば
無菌水で液状にする粉末形態であることができる。
無菌水で液状にする粉末形態であることができる。
投与される用量は用いる個々の化合物、配合さされた個
々の組成物、投与の経路、宿主の性質および状態、並び
に治療される個々の位置および生体に非常に依存する。
々の組成物、投与の経路、宿主の性質および状態、並び
に治療される個々の位置および生体に非常に依存する。
適用の個々の好ましい用量および経路の選定は、従って
医師の裁量に任される。しかし一般に化合物は約５〜２
００ｍｇ／ｋｇ／日の量で哺乳動物宿主に非経口または
経口投与することができる。投与は一般に分割量で、例
えば１日３〜４回行なわれる。
医師の裁量に任される。しかし一般に化合物は約５〜２
００ｍｇ／ｋｇ／日の量で哺乳動物宿主に非経口または
経口投与することができる。投与は一般に分割量で、例
えば１日３〜４回行なわれる。
本発明のカルバペネムの有効な広域スペクトル抗菌活性
を示すために、生物学的データが本発明の現在好ましい
カルバペネム化合物に関して次に提供される。
を示すために、生物学的データが本発明の現在好ましい
カルバペネム化合物に関して次に提供される。
試験管内活性
実施例１で製造されたカルバペネム化合物を水に溶解し
、普通ブイヨンで希釈した後、管希釈により３７℃で一
夜培養することにより測定して、示した微生物に対して
次の最小阻止濃度（ＭＩＣ）、ｍｃｇ ／ ｍβ、を示
すことが３忍められた。
、普通ブイヨンで希釈した後、管希釈により３７℃で一
夜培養することにより測定して、示した微生物に対して
次の最小阻止濃度（ＭＩＣ）、ｍｃｇ ／ ｍβ、を示
すことが３忍められた。
血中濃度
血中濃度の測定に２群のマウスを用いた。各群は２０ｇ
のマウス４匹で構成した。投与前（５〜１０分）に１群
にジペプチダーゼインヒビター（ＢＣＩ（−１）を１０
ｍｇ／ｋｇの水準でｉ、 １３．注射した。実施例１の
化合物を筋肉内投与後１０．２０．３０．４０．４５．
６０および９０分の間隔で血液試料を各マウスから採取
し、ビー・サチリス（Ｂ、５ｕｂｔｉｌｉｓ） ＡＴＣ
Ｃ６６３３を含む感受性検定板を用いて生物学的活性に
ついて検定した。
のマウス４匹で構成した。投与前（５〜１０分）に１群
にジペプチダーゼインヒビター（ＢＣＩ（−１）を１０
ｍｇ／ｋｇの水準でｉ、 １３．注射した。実施例１の
化合物を筋肉内投与後１０．２０．３０．４０．４５．
６０および９０分の間隔で血液試料を各マウスから採取
し、ビー・サチリス（Ｂ、５ｕｂｔｉｌｉｓ） ＡＴＣ
Ｃ６６３３を含む感受性検定板を用いて生物学的活性に
ついて検定した。
実施例１ １５．４９１０６．８＋
１６．１ １０ ２０ １０．９実施例１
１０ ２０ ３０ ４５ ６０ ９０−
１５．４１１．４ ７．２ ２．９ ０．７
０．３＋ １５．４１６．１ １２．６ ７．
４ ３．０ ０．３尿回収 ２群のマウスを尿回収評価に用いた。各群は２０ｇのマ
ウス４匹から構成した。投与の前（５〜１０分）に、１
群にジペプチダーゼインヒビター（ＢＣＨ−１）を１０
ｍｇ／ｋｇの水準でｉ、 ｐ、注射した。投与後動物を
個々の代謝ゲージ中に置き、尿を０〜３時間および３）
６時間の間隔で氷上で捕集した。動物は一夜絶食させ、
デキストロース−アミノ酸溶液を薬物投与１時間前に始
めて尿捕集の６時間中任意量摂取させた。尿試料はビー
・サチリス（Ｂ、５ｕｂｔｉｌｉｓ） ＡＴＣＣ６６３
３を含む感受性検定板を用いて生物活性について検定し
た。
１６．１ １０ ２０ １０．９実施例１
１０ ２０ ３０ ４５ ６０ ９０−
１５．４１１．４ ７．２ ２．９ ０．７
０．３＋ １５．４１６．１ １２．６ ７．
４ ３．０ ０．３尿回収 ２群のマウスを尿回収評価に用いた。各群は２０ｇのマ
ウス４匹から構成した。投与の前（５〜１０分）に、１
群にジペプチダーゼインヒビター（ＢＣＨ−１）を１０
ｍｇ／ｋｇの水準でｉ、 ｐ、注射した。投与後動物を
個々の代謝ゲージ中に置き、尿を０〜３時間および３）
６時間の間隔で氷上で捕集した。動物は一夜絶食させ、
デキストロース−アミノ酸溶液を薬物投与１時間前に始
めて尿捕集の６時間中任意量摂取させた。尿試料はビー
・サチリス（Ｂ、５ｕｂｔｉｌｉｓ） ＡＴＣＣ６６３
３を含む感受性検定板を用いて生物活性について検定し
た。
実施例１ − ４４ ０．２ ４４．２
＋６７ ０．１ ６７．１生体内
活性 接種菌液調製： ＢＨＩブイヨン（９，０ｍりをピー・エルジノーサ（Ｐ
、ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ） Ａ ９８４３ ａの解凍ス
トック懸濁液の白金さじ量で接種し、３７℃で１８時間
培養した。１８時間培養０．５ｍｌをＢＨＩブイヨン２
０ｍＪに加え、３７℃で絶えずふりまぜながら３時間培
養した。振とう機培養の１／１０，０００希釈を０．４
％豚胃ムチン中に調製した。マウスを細菌懸濁液０．５
ｍｌ （６，ＯＸ １０’生細胞／マウスに相当）腹
腔内径路により感染させた。
＋６７ ０．１ ６７．１生体内
活性 接種菌液調製： ＢＨＩブイヨン（９，０ｍりをピー・エルジノーサ（Ｐ
、ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ） Ａ ９８４３ ａの解凍ス
トック懸濁液の白金さじ量で接種し、３７℃で１８時間
培養した。１８時間培養０．５ｍｌをＢＨＩブイヨン２
０ｍＪに加え、３７℃で絶えずふりまぜながら３時間培
養した。振とう機培養の１／１０，０００希釈を０．４
％豚胃ムチン中に調製した。マウスを細菌懸濁液０．５
ｍｌ （６，ＯＸ １０’生細胞／マウスに相当）腹
腔内径路により感染させた。
５０％保護量（ＰＤｓｏ）の測定：
感染させたマウスを感染直後に、および感染２時間後に
再び、実施例１の化合物の種々の用量で筋肉自処理した
。各マウスには筋肉内に０．２ｍＩ２の量を与えた。死
亡は感染後５日間にわたって記録し、そのとき化合物に
対するＰ Ｄｓｏをプロビット分析プロットを用いた５
０％終点の評価により決定した。
再び、実施例１の化合物の種々の用量で筋肉自処理した
。各マウスには筋肉内に０．２ｍＩ２の量を与えた。死
亡は感染後５日間にわたって記録し、そのとき化合物に
対するＰ Ｄｓｏをプロビット分析プロットを用いた５
０％終点の評価により決定した。
ＰＤｓｏｉｌｍ、は０．７１ ｍｇ／ｋｇと測定された
。
。
本発明の化合物を製造する実施例が次に例示される。こ
れらの実施例は本発明の例示として与えられ、限定のた
めではない。
れらの実施例は本発明の例示として与えられ、限定のた
めではない。
実施例１
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−７
−オキソ−３−（１−メチル−４−チア−テトラヒドロ
チオピラニウム）−１−アザビシクロ［３，２，０）ヘ
プト−２−エン−２−カルボキシラード Ａ、４−メルカプト−１−メチル−テトラヒドロ４−ア
セチルチオ−１−メチル−テトラヒドロチオピラニウム
トリフレー）”（５００ｍｇ。
−オキソ−３−（１−メチル−４−チア−テトラヒドロ
チオピラニウム）−１−アザビシクロ［３，２，０）ヘ
プト−２−エン−２−カルボキシラード Ａ、４−メルカプト−１−メチル−テトラヒドロ４−ア
セチルチオ−１−メチル−テトラヒドロチオピラニウム
トリフレー）”（５００ｍｇ。
１、４７ ミＩＪモル）の冷（水浴）水溶液（４ｍβ）
にＩＭ−Ｎａ叶溶液（２ｍＩｌ、 ２ミリモル）を加え
た。混合物を約１時間、出発物質が全＜ＴＬＣ（逆相シ
リカゲル）上に現われなくなるまでかくはんした。強塩
基性溶液のｐＨを１０％ ｌ（ＣβでｐＨ７，５にした
。このチオールをそのま５次のエノールホスファートと
のカップリング反応に用いた。
にＩＭ−Ｎａ叶溶液（２ｍＩｌ、 ２ミリモル）を加え
た。混合物を約１時間、出発物質が全＜ＴＬＣ（逆相シ
リカゲル）上に現われなくなるまでかくはんした。強塩
基性溶液のｐＨを１０％ ｌ（ＣβでｐＨ７，５にした
。このチオールをそのま５次のエノールホスファートと
のカップリング反応に用いた。
＊ ４−アセチルチオ−テトラヒドロチオピラン（１，
１ｇ、６．２５ミリモル）を塩化メチレン中のメチルト
リフレー）（１，’１ｍβ）で（０℃）でｌル木二つへ
化して相当するスルオ、ν賦化誘導体（２，１６ｇ、６
．３４ミリモル、９８．６％）を得た。
１ｇ、６．２５ミリモル）を塩化メチレン中のメチルト
リフレー）（１，’１ｍβ）で（０℃）でｌル木二つへ
化して相当するスルオ、ν賦化誘導体（２，１６ｇ、６
．３４ミリモル、９８．６％）を得た。
Ｂ、（５Ｒ，６Ｓ）−６−（ｉＲ−ヒドロキシエチル）
−７−オキソ−３−（１−メチル−４−チアーテトラヒ
ドロチオピラニウムジフエニｏ２ＰＮＢ （５Ｒ−ヒドロキシエチル）−３，７−シオキソー１−
アザビシクロ［３，２，０）ヘプト−２−エン−３−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンシル（１７４ｍｇ、 ０．５０
０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１０５μ
β、０．６０３ミリモル）およびり四ロリン酸ジフェニ
ル（１２４μβ、０．５９８ミリモル）から９周製した
エノールホスファートのアセトニトリル（４ｍり中の溶
液を０℃で（１時間）冷４−メルカプト−１−メチル−
テトラヒドロチオピラニウムトリフレート（相当する４
−アセチルチオ誘導体５００ｍｇから）で処理した。冷
アセトニ） ＩＪル（約２０μβ）を、相混合物が得ら
れるまで加えた。溶液を０℃で２時間かくはんし、−７
８℃で１８時間保ち、再び０℃で４時間かくはんし、ｐ
Ｈは水性ＮａＨＣＯ＋の添加によす７．８に保った。ア
セトニトリルを低温、〈１５℃、で蒸発させると水性部
分および沈殿したガム状物質が得られた。水性部分をシ
リカゲル逆相カラＡ［２，５Ｘ８ｃｍ内部）上に注加し
た。溶離剤の極性をＣＨ３ＣＮで増加させた。生じたガ
ム状物質はついには（〜１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２［１）
に溶解しカラムに通された。表題化合物は水中１５％→
３０％ＣＨ３ＣＮの混合物で溶離した。アセトニ） Ｉ
Ｊルを高真空下に〜０〜５℃で１時間排出させた。水性
部分を凍結乾燥すると黄色粉末（２４０ｍｇ、６７％）
が得られた：＋ｒ（ヌジョール） ｖ、＝ ：１７７２
（ｓ。
−７−オキソ−３−（１−メチル−４−チアーテトラヒ
ドロチオピラニウムジフエニｏ２ＰＮＢ （５Ｒ−ヒドロキシエチル）−３，７−シオキソー１−
アザビシクロ［３，２，０）ヘプト−２−エン−３−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンシル（１７４ｍｇ、 ０．５０
０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１０５μ
β、０．６０３ミリモル）およびり四ロリン酸ジフェニ
ル（１２４μβ、０．５９８ミリモル）から９周製した
エノールホスファートのアセトニトリル（４ｍり中の溶
液を０℃で（１時間）冷４−メルカプト−１−メチル−
テトラヒドロチオピラニウムトリフレート（相当する４
−アセチルチオ誘導体５００ｍｇから）で処理した。冷
アセトニ） ＩＪル（約２０μβ）を、相混合物が得ら
れるまで加えた。溶液を０℃で２時間かくはんし、−７
８℃で１８時間保ち、再び０℃で４時間かくはんし、ｐ
Ｈは水性ＮａＨＣＯ＋の添加によす７．８に保った。ア
セトニトリルを低温、〈１５℃、で蒸発させると水性部
分および沈殿したガム状物質が得られた。水性部分をシ
リカゲル逆相カラＡ［２，５Ｘ８ｃｍ内部）上に注加し
た。溶離剤の極性をＣＨ３ＣＮで増加させた。生じたガ
ム状物質はついには（〜１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２［１）
に溶解しカラムに通された。表題化合物は水中１５％→
３０％ＣＨ３ＣＮの混合物で溶離した。アセトニ） Ｉ
Ｊルを高真空下に〜０〜５℃で１時間排出させた。水性
部分を凍結乾燥すると黄色粉末（２４０ｍｇ、６７％）
が得られた：＋ｒ（ヌジョール） ｖ、＝ ：１７７２
（ｓ。
β−ラククムＣ−〇）および１５９５ｃｍ ’（ｓ、Ｃ
ｏ□）；’ Ｈｍｒ （３０！、ｌＨｚ、 Ｄ２０）δ
：８．２８．８．１７．７．６８．７．５７゜（４Ｈ，
ｍ、芳香族Ｈ）、 ７．５７−７、１１（１ＯＮ、 ｍ
、芳香族Ｈ）；５゜３９（２Ｈ，ｂ、ｓ、、ＯＣＨ２）
、 ４．４５４．１０（２Ｈ，ｍ、Ｈ１’およびｆｌ
−５）： ３．９５３．００ （７Ｈ，ｍ、ＣＨ２−４
，ＣＨ２５”ＣＨ２，Ｓ ＣＨ）： ２．８８，２．８
７ （３Ｈ，２ｓ、 〉ｓ” ＣＨ３）。
ｏ□）；’ Ｈｍｒ （３０！、ｌＨｚ、 Ｄ２０）δ
：８．２８．８．１７．７．６８．７．５７゜（４Ｈ，
ｍ、芳香族Ｈ）、 ７．５７−７、１１（１ＯＮ、 ｍ
、芳香族Ｈ）；５゜３９（２Ｈ，ｂ、ｓ、、ＯＣＨ２）
、 ４．４５４．１０（２Ｈ，ｍ、Ｈ１’およびｆｌ
−５）： ３．９５３．００ （７Ｈ，ｍ、ＣＨ２−４
，ＣＨ２５”ＣＨ２，Ｓ ＣＨ）： ２．８８，２．８
７ （３Ｈ，２ｓ、 〉ｓ” ＣＨ３）。
２、７５１．７５ （４Ｈ，ｍ、 ＣＨ２ＣＨＣＨ３）
および１．２５１］Ｉ）ｍ（３Ｈ，ｄ、１邦、４． Ｃ
Ｈ３）。
および１．２５１］Ｉ）ｍ（３Ｈ，ｄ、１邦、４． Ｃ
Ｈ３）。
実施例２
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−４
Ｒ−メチル−３−（１−メチル−４−チアテトラヒドロ
チオピラニウム）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３
，２，Ｏ）ヘプト−２−エン−２−カルボキシラード Ａ、４−アセチルチオ−１−メチルテトラヒドロチオビ
ラニウムトリフルオロメタンスルホナー４−アセチルメ
ルカプトテトラヒドロチオピラン（１，９１ｇ、 １
０．９ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ中の冷（
５℃）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸メチル（１
，３ｍｌ、１１．５ミリモル）を３０分間にわたって滴
加した。溶媒を減圧下に除去すると表題化合物３．８５
ｇ （＞１００％）油状物質としてＢられ、それをそ
のま−用いた： ’Ｈｍｒ（Ｄ２０） δ：２．１４−３．７９ （ｍ
、 ８Ｈ，環プロトン）、２．３９（５，３Ｈ，ＣＯＣ
ｌ−１３）、２．９３（Ｓ、３Ｈ，ＳＣＨ３）および５
、４６ ｐｐｍ（ｓ、 ＬＨ，ＣＨ３）。
Ｒ−メチル−３−（１−メチル−４−チアテトラヒドロ
チオピラニウム）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３
，２，Ｏ）ヘプト−２−エン−２−カルボキシラード Ａ、４−アセチルチオ−１−メチルテトラヒドロチオビ
ラニウムトリフルオロメタンスルホナー４−アセチルメ
ルカプトテトラヒドロチオピラン（１，９１ｇ、 １
０．９ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ中の冷（
５℃）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸メチル（１
，３ｍｌ、１１．５ミリモル）を３０分間にわたって滴
加した。溶媒を減圧下に除去すると表題化合物３．８５
ｇ （＞１００％）油状物質としてＢられ、それをそ
のま−用いた： ’Ｈｍｒ（Ｄ２０） δ：２．１４−３．７９ （ｍ
、 ８Ｈ，環プロトン）、２．３９（５，３Ｈ，ＣＯＣ
ｌ−１３）、２．９３（Ｓ、３Ｈ，ＳＣＨ３）および５
、４６ ｐｐｍ（ｓ、 ＬＨ，ＣＨ３）。
８．４−メルカプト−１−メチルーテトラヒドロチオピ
ラニウムトリフルオロメタンスルホナー４−アセチルチ
オ−１−メチルテトラヒドロチオピラニウムトリフルオ
ロメクンスルホナート（３，３５ｇ、９．８３ミリモル
）の脱酸素水（３２ｍｊ２）中の冷（５℃）溶液にｌ
’Ｍ −ＮａＯＨの溶液（１０，８ｍｌ、１０．８ミリ
モル）を滴加した。１時間Ｏ℃でかくはんした後、ｐＨ
をＩＮ−ＨＣｌで７．５に調製した。溶液を凍結乾燥す
ると所望のチオールと塩の混合物とが得られた。生成物
はさらに精製することなくそのま＼使用した：’Ｈｍｒ
（Ｄ２０） δ：２．０−４．０（ｍ、ＩＩＨ）、
２．９０（ｓ、３８゜５ＣＨ３）および１．９ ｐｐｍ
（ｓ、 ３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ−）。
ラニウムトリフルオロメタンスルホナー４−アセチルチ
オ−１−メチルテトラヒドロチオピラニウムトリフルオ
ロメクンスルホナート（３，３５ｇ、９．８３ミリモル
）の脱酸素水（３２ｍｊ２）中の冷（５℃）溶液にｌ
’Ｍ −ＮａＯＨの溶液（１０，８ｍｌ、１０．８ミリ
モル）を滴加した。１時間Ｏ℃でかくはんした後、ｐＨ
をＩＮ−ＨＣｌで７．５に調製した。溶液を凍結乾燥す
ると所望のチオールと塩の混合物とが得られた。生成物
はさらに精製することなくそのま＼使用した：’Ｈｍｒ
（Ｄ２０） δ：２．０−４．０（ｍ、ＩＩＨ）、
２．９０（ｓ、３８゜５ＣＨ３）および１．９ ｐｐｍ
（ｓ、 ３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ−）。
Ｃ，（５Ｒ，６Ｓ） ｐ−ニトロベンジル−６−（１’
−Ｒ−ヒドロキシエチル）−４Ｒ−メチル−３−（１−
メチル−４−チアテトラヒドロチオピラニウム）−７−
オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０〕ヘプト−２−
エン−２−力Ｃ０２１） Ｎ Ｂ ＣＯ２ｐ Ｎ Ｂ 新に製造した（５Ｒ，６Ｓ）−３−ジフェニルホスファ
ートー４Ｒ−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔
３，２，０）ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニ
トロフェニル’（３，２７ｇ。
−Ｒ−ヒドロキシエチル）−４Ｒ−メチル−３−（１−
メチル−４−チアテトラヒドロチオピラニウム）−７−
オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０〕ヘプト−２−
エン−２−力Ｃ０２１） Ｎ Ｂ ＣＯ２ｐ Ｎ Ｂ 新に製造した（５Ｒ，６Ｓ）−３−ジフェニルホスファ
ートー４Ｒ−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔
３，２，０）ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニ
トロフェニル’（３，２７ｇ。
５．５ミリモル）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２
０ｍｉ７）中の冷（５℃）溶液にＮ２雰囲気下に１−メ
チル−４−メルカプトテトラヒドロチオピラニウムトリ
フルオロメタンスルホナート（２，７ｇ、９．０ミリモ
ル）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍβ）中の
懸濁液を加え、次にＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（１，５７＋ｒ＋ｆｆ。
０ｍｉ７）中の冷（５℃）溶液にＮ２雰囲気下に１−メ
チル−４−メルカプトテトラヒドロチオピラニウムトリ
フルオロメタンスルホナート（２，７ｇ、９．０ミリモ
ル）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍβ）中の
懸濁液を加え、次にＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（１，５７＋ｒ＋ｆｆ。
９、Ｏミ！Ｊモル）を加えた。１時間５℃でかくはんし
た後混合物をエーテル−石油エーテル（１：１．２１０
ｍ１）混合物で摩砕し、油状物質層を水−アセトニトリ
ル混合物（８：１．２１０＋ｎｊ２）で希釈した。溶液
をエーテル（２Ｘ１００ｍｊ？）で洗浄し、水相を逆相
カラム〔μボンダバク（Ｂｏｎｄａｐａｋ） Ｃ１８シ
リ力ゲル２００ｇを含む〕に適用し、初めに水（５００
ｍＡ’）、次いでアセトニトリル−水の混合物（１０％
、２０％、３０％、各５００ｍｊりで溶離した。凍結乾
燥した後表題化合物２．４ｇ（５８，６％）が得られた
：ｉｒ （ヌジョール） ｖ、、、 ：１７６５（ＣＯ
β−ラクタム）。
た後混合物をエーテル−石油エーテル（１：１．２１０
ｍ１）混合物で摩砕し、油状物質層を水−アセトニトリ
ル混合物（８：１．２１０＋ｎｊ２）で希釈した。溶液
をエーテル（２Ｘ１００ｍｊ？）で洗浄し、水相を逆相
カラム〔μボンダバク（Ｂｏｎｄａｐａｋ） Ｃ１８シ
リ力ゲル２００ｇを含む〕に適用し、初めに水（５００
ｍＡ’）、次いでアセトニトリル−水の混合物（１０％
、２０％、３０％、各５００ｍｊりで溶離した。凍結乾
燥した後表題化合物２．４ｇ（５８，６％）が得られた
：ｉｒ （ヌジョール） ｖ、、、 ：１７６５（ＣＯ
β−ラクタム）。
１７０５ ｃｍ−’ （ＣＤ エステル）； ’Ｈｍｒ
（アセトン−ｄ、 ）δ：１．２ （ｄ、６Ｈ，ＣＨ
３ＣＨＯＨオよびＣ’Ｈ３−、）、 ２．１２−３．３
２（ｍ、 ４Ｈ）、 ３．１（１（ｓ、３Ｈ，５ＣＨ３
）、 ３．３７−４．５５（ｍ、９Ｈ）。
（アセトン−ｄ、 ）δ：１．２ （ｄ、６Ｈ，ＣＨ
３ＣＨＯＨオよびＣ’Ｈ３−、）、 ２．１２−３．３
２（ｍ、 ４Ｈ）、 ３．１（１（ｓ、３Ｈ，５ＣＨ３
）、 ３．３７−４．５５（ｍ、９Ｈ）。
５．４２（ｑ、Ｊ−１４Ｈｚ、 Ｃ旦２Ａｒ） 、６．
８９−８．３４ ｐｐｍ （ｍ、 ＡｒＨ）。
８９−８．３４ ｐｐｍ （ｍ、 ＡｒＨ）。
ａ、この化合物は（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’Ｒ−ヒド
ロキシエチル）−３，７−シオキソー４Ｒ−メチル−１
−アザビシクロ［３，２，０）ヘプタン−２−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルから出発して常法で製造したが、
エノールホスファートは減圧下に反応混合物を濃縮し、
酢酸エチル−エーテル（１：１）混合物で希釈し、水で
洗浄することにより分離した。無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、木炭処理し、減圧下に溶媒を除去した後純化
合物が定量的に得られた。
ロキシエチル）−３，７−シオキソー４Ｒ−メチル−１
−アザビシクロ［３，２，０）ヘプタン−２−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルから出発して常法で製造したが、
エノールホスファートは減圧下に反応混合物を濃縮し、
酢酸エチル−エーテル（１：１）混合物で希釈し、水で
洗浄することにより分離した。無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、木炭処理し、減圧下に溶媒を除去した後純化
合物が定量的に得られた。
Ｄ、（５Ｒ，６３）−６−（１’Ｒ−ヒドロキシエチル
）、−４Ｒ−メチル−３−（１−メチル−４−チアテト
ラヒドロチオピラニウム）−７−オキソ−１−アザビシ
クロＣ３，２，０）ヘプト−２−エン−２−カルボキシ
ラードの製造ＣＯ２’ｐＮＢ （５Ｒ，６Ｓ）−ｐ−二トロベンジル−６−（１′Ｒ−
ヒドロキシエチル）−４Ｒ−メチル−３−（１−メチル
−４−チアテトラヒドロチオピラニウム）−７−オキソ
−１〜アザビシクロ〔３゜２．０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボキシルージフェニルホスファート（２，４０
ｇ、３．２３ミリモル）のテトラヒドロフラン（２４０
ｍβ）および０．０５ Ｍ、 ｐＨ７，０リン酸塩緩衝
液（２４０ｍ＋ｊ７）中の冷（５℃）溶液にエーテル（
２４０ｍｊ’）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２，４ｇ）を加
えた。混合物をパー（Ｐａａｒ ）装置中で３．２ ｋ
ｇ／ｃｒｊ（４５ｐｓｉ ）Ｈ２で１５０℃で１時間水
素化した。次いで溶液をガラス繊維紙に通して濾過し、
触媒を水（２５ｍｌ）で洗浄した。濾液の水相をエーテ
ル（２×１００ｍｆｆ）で洗浄し、減圧下にパージして
痕跡量の有機溶媒を除去した。生成物を逆相クロマトグ
ラフィーによりμボンダバクＣ−１８シリカゲル（１０
０ｇ）上でアセトニ） ＩＪルー水の混合物（％ＣＨ３
ＣＮ−Ｈ２０、量、ｍｊ７；Ｑ％、５００ｍＡ！；２％
、５００ｍβ；４％、５００ｍβ：１０％、２５０ｍ１
）を溶離剤として用いて精製すると不純生成物１．０８
ｇが得られた。凍結乾燥後、この生成物および他の試
験（エステル０．０６７ ミ！Ｊモルから出発した）か
らの０．０２０ ｇ試料をｈｐｊ：ｃ（ｈｐβＣデータ
：Ｃ１８μボンダバク、５％ＣＨ，ＣＮ−Ｈ２Ｏを４ｍ
β／分で使用、ＲＩ検出器）により精製すると３２８ｍ
ｇが得られた。生成物をシリカゲル（１５ｇ、μボンダ
バクＣｌ８）上の逆相クロマトグラフィーにより、水、
次に２％アセトニトリル−水を溶離剤として用いて再び
精製すると、凍結乾燥後に表題化合物２２５ｍｇ（１９
，１％）が白色固体として得られた： ｕｖ（Ｈ２Ｏ）
λ、、、 ： ２９８ｎｍ（９５８１）； ｉｒ
（ヌジョール）ν、、。： １７５０（ＣＯβラクタム
） 、１５９０ｃｍ−’（Ｃｏ力ルポキシラー））
；’Ｈｍｒ（Ｈ２Ｏ）δ：１．２１（ｄ、Ｊ＝７．２５
Ｈｚ、 ３Ｈ，Ｃｌ−１３−４）。
）、−４Ｒ−メチル−３−（１−メチル−４−チアテト
ラヒドロチオピラニウム）−７−オキソ−１−アザビシ
クロＣ３，２，０）ヘプト−２−エン−２−カルボキシ
ラードの製造ＣＯ２’ｐＮＢ （５Ｒ，６Ｓ）−ｐ−二トロベンジル−６−（１′Ｒ−
ヒドロキシエチル）−４Ｒ−メチル−３−（１−メチル
−４−チアテトラヒドロチオピラニウム）−７−オキソ
−１〜アザビシクロ〔３゜２．０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボキシルージフェニルホスファート（２，４０
ｇ、３．２３ミリモル）のテトラヒドロフラン（２４０
ｍβ）および０．０５ Ｍ、 ｐＨ７，０リン酸塩緩衝
液（２４０ｍ＋ｊ７）中の冷（５℃）溶液にエーテル（
２４０ｍｊ’）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２，４ｇ）を加
えた。混合物をパー（Ｐａａｒ ）装置中で３．２ ｋ
ｇ／ｃｒｊ（４５ｐｓｉ ）Ｈ２で１５０℃で１時間水
素化した。次いで溶液をガラス繊維紙に通して濾過し、
触媒を水（２５ｍｌ）で洗浄した。濾液の水相をエーテ
ル（２×１００ｍｆｆ）で洗浄し、減圧下にパージして
痕跡量の有機溶媒を除去した。生成物を逆相クロマトグ
ラフィーによりμボンダバクＣ−１８シリカゲル（１０
０ｇ）上でアセトニ） ＩＪルー水の混合物（％ＣＨ３
ＣＮ−Ｈ２０、量、ｍｊ７；Ｑ％、５００ｍＡ！；２％
、５００ｍβ；４％、５００ｍβ：１０％、２５０ｍ１
）を溶離剤として用いて精製すると不純生成物１．０８
ｇが得られた。凍結乾燥後、この生成物および他の試
験（エステル０．０６７ ミ！Ｊモルから出発した）か
らの０．０２０ ｇ試料をｈｐｊ：ｃ（ｈｐβＣデータ
：Ｃ１８μボンダバク、５％ＣＨ，ＣＮ−Ｈ２Ｏを４ｍ
β／分で使用、ＲＩ検出器）により精製すると３２８ｍ
ｇが得られた。生成物をシリカゲル（１５ｇ、μボンダ
バクＣｌ８）上の逆相クロマトグラフィーにより、水、
次に２％アセトニトリル−水を溶離剤として用いて再び
精製すると、凍結乾燥後に表題化合物２２５ｍｇ（１９
，１％）が白色固体として得られた： ｕｖ（Ｈ２Ｏ）
λ、、、 ： ２９８ｎｍ（９５８１）； ｉｒ
（ヌジョール）ν、、。： １７５０（ＣＯβラクタム
） 、１５９０ｃｍ−’（Ｃｏ力ルポキシラー））
；’Ｈｍｒ（Ｈ２Ｏ）δ：１．２１（ｄ、Ｊ＝７．２５
Ｈｚ、 ３Ｈ，Ｃｌ−１３−４）。
Ｌ、 ３０（ｄ、 Ｊ□６．３７Ｈｚ、 ３Ｎ、 ＣＨ
３Ｃ）ＩＤＨ）、１．９２２．６４（ｍ。
３Ｃ）ＩＤＨ）、１．９２２．６４（ｍ。
４Ｈ，チオピラニルプロトン）、２．９４ （ｓ、 ３
Ｈ，Ｓ−Ｃ８４） 。
Ｈ，Ｓ−Ｃ８４） 。
３、１５−３．７８（ｍ、 ７Ｈ）、 ４．１９−４．
３２１１１１ｍ （ｍ、 ２）１）。
３２１１１１ｍ （ｍ、 ２）１）。
半減期は１１１１７．４の生物緩衝液中で３５℃で３Ｄ
時間と評価された。
時間と評価された。
実施例３
実施例１の一般的手順に従って次の化合物を適当な出発
物質の使用により製造することができる。
物質の使用により製造することができる。
Ｚ＝
Ｚ＝
Ｚ＝
Ｚ＝
一
一
Ｚ＝
Ｚ＝
Ｚ＝
Ｚ＝
Ｚ−
Ｚ＝
し＋１２−ＬＨ２
Ｚ−
Ｚ＝
Ｚ＝
し１１゜
し１１３
Ｚ−
ＵＨ＋
Ｚ＝
実施例４
実施例２の一般的手順に従って次の化合物を適当な出発
物質の使用により製造することができる。
物質の使用により製造することができる。
Ｚ−
Ｚ＝
Ｚ＝
Ｚ＝
Ｚ＝
Ｚ＝
Ｚ＝
Ｚ＝
Ｚ＝
Ｚ−
一
Ｚ−
Ｚ＝
Ｚ＝
しＨａ Ｕ１１２
Ｚ＝
しｔｈ ｌＪｈ
Ｚ＝
Ｚ＝
Ｚ＝
し■３
Ｚ＝
ｔｈ
ＵＨ３
Ｚ＝
Ｈ３
Ｃｔｌ＋
［１１３
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾２は水素または普通の容易に除去できるカ
ルボキシル保護基であり、Ｂは水素またはメチルであり
、ｎは０、１、２または３であり、ｍは１または２であ
り、０は１または２であり、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキ
ル、アリル、プロパルギル、カルボキシメチル、シアノ
メチルまたはアラルキル（そのアリール部分はフェニル
または５〜６員ヘテロアリール基であり、アルキル部分
はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルである）であり、スルホニウ
ム基を含む複素環は場合により１個または複数個の環炭
素原子において１個または２個のＣ＿１〜Ｃ＿６アルキ
ル基により置換されている〕 を有する化合物、あるいはその製剤に許容される塩また
は生理的に加水分解可能なエステル。 （２）ＲがＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルである、特許請求の
範囲第（１）項記載の化合物、あるいはその製剤に許容
される塩または生理的に加水分解可能なエステル。 （３）Ｂが水素である、特許請求の範囲第（１）項また
は第（２）項記載の化合物、あるいはその製剤に許容さ
れる塩または生理的に加水分解可能なエステル。 （４）Ｂがメチルである、特許請求の範囲第（１）項ま
たは第（２）項記載の化合物、あるいはその製剤に許容
される塩または生理的に加水分解可能なエステル。 （５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾２は水素または普通の容易に除去できるカ
ルボキシル保護基であり、Ｂは水素またはメチルであり
、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、アリル、プロパルギル
、カルボキシメチル、シアノメチルまたはアラルキル（
そのアリール部分はフェニルまたは５〜６員ヘテロアリ
ール基であり、アルキル部分はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル
である）〕 を有する化合物、あるいはその製剤に許容される塩また
は生理的に加水分解可能なエステル。 （６）ＲがＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルである、特許請求の
範囲第（５）項記載の化合物、あるいはその製剤に許容
される塩または生理的に加水分解可能なエステル。 （７）Ｂが水素である、特許請求の範囲第（５）項また
は第（６）項記載の化合物、あるいはその製剤に許容さ
れる塩または生理的に加水分解可能なエステル。 （８）Ｂがメチルである、特許請求の範囲第（５）項ま
たは第（６）項記載の化合物、あるいはその製剤に許容
される塩または生理的に加水分解可能なエステル。 （９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾２は水素または普通の容易に除去できるカ
ルボキシル保護基であり、Ｂは水素またはメチルである
〕 を有する化合物、あるいはその製剤に許容される塩また
は生理的に加水分解可能なエステル。 （１０）Ｂが水素である、特許請求の範囲第（９）項記
載の化合物、あるいはその製剤に許容される塩または生
理的に加水分解可能なエステル。 （１１）Ｂがメチルである、特許請求の範囲第（９）項
記載の化合物、あるいはその製剤に許容される塩または
生理的に加水分解可能なエステル。 （１２）Ｂがβ−メチルである、特許請求の範囲第（１
１）項記載の化合物、あるいはその製剤に許容される塩
または生理的に加水分解可能なエステル。 （１３）（５Ｒ、６Ｓ）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチ
ル）−７−オキソ−３−（１−メチル−４−チアテトラ
ヒドロチオピラニウム）−１−アザビシクロ〔３．２．
０〕ヘプト−２−エン−２−カルボキシラードである、
特許請求の範囲第（１０）項記載の化合物。 （１４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾２は水素または普通の容易に除去できるカ
ルボキシル保護基であり、Ｂは水素またはメチルであり
、ｎは０、１、２または３であり、ｍは１または２であ
り、ｏは１または２であり、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキ
ル、アリル、プロパルギル、カルボキシメチル、シアノ
メチルまたはアラルキル（そのアリール部分はフェニル
または５〜６員ヘテロアリール基であり、アルキル部分
はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルである）であり、スルホニウ
ム基を含む複素環は場合により１個または複数個の環炭
素原子において１個または２個のＣ＿１〜Ｃ＿６アルキ
ル基により置換されている〕 を有する化合物、あるいはその製剤に許容される塩また
は生理的に加水分解可能なエステルを製造する方法であ
って、 （ａ）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｂは前記のとおりであり、Ｒ＾２＾′は普通の
容易に除去できるカルボキシル保護基 である） の中間体を不活性有機溶媒中で中間体IIIの２−位置に
普通の離脱基Ｌを導入できる試薬と反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＢおよびＲ＾２＾′は前記のとおりであり、Ｌ
は普通の脱離基である） の中間体を得る段階、 （ｂ）中間体IVを不活性有機溶媒中で、塩基の存在下に
式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ、ｍおよびｏは前記のとおりであり、硫黄含
有複素環基は場合により１個ま たは複数個の環炭素原子において１個また は２個のＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基により置換されてい
る） のチオールと反応させて式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｂ、Ｒ＾２＾′、ｎ、ｍおよびｏは前記のとお
りである） の中間体を得、 （ｃ）中間体IIを不活性有機溶媒中で式、 Ｒ−Ｘ′ （式中、Ｒは前記のとおりであり、Ｘ′は普通の脱離基
である） のアルキル化試薬と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｂ、Ｒ＾２＾′、ｎ、ｍ、ｏおよびＲは前記の
とおりであり、スルホニウム基を含む 複素環は場合により１個または複数個の環 炭素原子において１個または２個のＣ＿１〜Ｃ＿６アル
キル基により置換されている） の第四級化化合物を形成し、望むならばカルボキシル保
護基Ｒ＾２＾′を除去して式 I の所望の保護基脱離化
合物あるいはその製剤に許容される塩または生理的に加
水分解可能なエステルを得る段階、 を含む方法。 （１６）第四級化段階がカルボキシル保護基Ｒ＾２＾′
の除去後に行なわれる、特許請求の範囲第（１５）項記
載の方法。 （１７）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾２は水素または普通の容易に除去できるカ
ルボキシル保護基であり、Ｂは水素またはメチルであり
、ｎは０、１、２または３であり、ｍは１または２であ
り、ｏは１または２であり、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキ
ル、アリル、プロパルギル、カルボキシメチル、シアノ
メチルまたはアラルキル（そのアリール部分はフェニル
または５〜６員ヘテロアリール基であり、アルキル部分
はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルである）であり、スルホニウ
ム基を含む複素環は場合により１個または複数個の環炭
素原子において１個または２個のＣ＿１〜Ｃ＿６アルキ
ル基により置換されている〕 を有する化合物、あるいはその製剤に許容される塩また
は生理的に加水分解可能なエステルを製造する方法であ
って、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＢおよびＬは前記のとおりであり、Ｒ＾２＾′
は普通の容易に除去できるカルボキシル保護基である） の中間体を不活性溶媒中で塩基の存在下に式、▲数式、
化学式、表等があります▼ （式中、ｎ、ｍ、ｏおよびＲは前記のとおりであり、ス
ルホニウム基を含む複素環は場合により１個または複数
個の環炭素原子において１個または２個のＣ＿１〜Ｃ＿
６アルキル基により置換されている） のチオール化合物と反応させて式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｂ、Ｒ＾２＾′、ｎ、ｍ、ｏおよびＲは前記の
とおりであり、スルホニウム基を含む複素環は場合によ
り１個または複数個の環炭素原子において１個または２
個のＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基により置換されている） の化合物を生成させ、望むならばカルボキシル保護基Ｒ
＾２＾′を除去して式 I の所望の保護基脱離化合物あ
るいはその製剤に許容される塩または生理的に加水分解
可能なエステルを得ることを含む方法。
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