JPH0429675B2 - - Google Patents

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JPH0429675B2
JPH0429675B2 JP58061073A JP6107383A JPH0429675B2 JP H0429675 B2 JPH0429675 B2 JP H0429675B2 JP 58061073 A JP58061073 A JP 58061073A JP 6107383 A JP6107383 A JP 6107383A JP H0429675 B2 JPH0429675 B2 JP H0429675B2
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、２−置換分が式 （式中、Ａは直鎖または有枝鎖アルキレン基、ま
たはシクロペンチレンもしくはシクロヘキシレン
基を示し、そして は４級化窒素含有芳香族複素環を示す）を有する
新規なカルバペネム誘導体に関する。 カルバペネム環を含有する数多くのβ−ラクタ
ム誘導体が文献に開示されている。 これらのカルバペネム誘導体は抗菌剤および
（または）β−ラクタマーゼ抑制剤として有用性
を有することが報告されている。 当初のカルバペネム化合物はストレプトミセ
ス・カトレヤ（Streptomyces cattleya）の醗酵
によつて得られる式 を有するチエナマイシンのような天然物であつた
（米国特許第3950357号）。チエナマイシンは種々
のシユードモナス（Pseudomonas）種に対して
顕著な活性を有する格別に強力な広汎なスペクト
ルを有する抗生物質であり、この種の微生物はβ
−ラクタム抗生物質に対して抵抗性を有すること
で有名であつた。 カルバペネム核を含有するその他の天然物はオ
リバニン酸誘導体例えば米国特許第4113856号に
記載の式 を有する抗生物質MM13902、米国特許第4162304
号に記載の式 を有する抗生物質MM17880、米国特許第4172129
号に記載の式 を有する抗生物質MM4550Aおよび米国特許第
4264735号に記載の式 を有する抗生物質890A9が包含される。天然物に
加えて、式 を有する化合物デスアセチル890A10が米国特許
第4264734号に相当するＮ−アセチル化合物の酵
素的脱アセチルにより製造されると記載されてい
る。天然のオリバニン酸の種々の誘導体もまた合
成されていて、例えば欧州特許出願第8885号には
式 〔式中CO2R1は遊離、塩形成またはエステル化カ
ルボキシル基であり、ｎは０または１であり、そ
してR2はＨ、アシル基または式R3O3S（R3は塩形
成イオンまたはメチルもしくはエチル基である）
の基である〕を有する化合物が開示されている。 米国特許第4235922号（欧州特許出願第2058号
をも参照のこと）には式 を有するカルバペネム誘導体を開示されている。
一方、英国特許第1598062号には、ストレブトマ
イセス醗酵プロスから式 を有する化合物を単離したことが開示されてい
る。 ６−位に置換分を有していないカルバペネムも
また合成されている。すなわち、米国特許第
4210661号には式 （式中、R2はフエニルまたは置換フエニルであ
る）を有する化合物が開示され、米国特許第
4267177号には式 （式中R1は置換分を有していてもよいピリジル
基である）を有する化合物が開示され、米国特許
第4255441号には式 〔式中、R2およびR3はＨまたはアルキルであり、
そしてR4はNH−COoR6（R6はアルキル、フエニ
ルまたは置換フエニルであり、そしてｎは１また
は２である）である〕を有する化合物が開示さ
れ、また米国特許第2282236号には式 〔式中、R1はＨまたはアルキルであり、そして
R2はCNまたはCO2R3（R3はＨ、アルキル、アリ
ールまたはアラルキルである）である〕を有する
化合物が開示されている。 一般式 （式中R1はＨまたはアシルであり、そしてR8は
Ｈまたは置換分を有するか有しない：アルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、
アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキ
ニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテ
ロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであ
る）を有するカルバペネムが米国特許第4218463
号に開示されている。タイプ の置換分ヘテロアラルキルR8〔式中、Ａはアルキ
レンであり、そして
【式】は４級化窒素− 含有芳香族複素環である〕については何も開示が
ない。 天然物チエナマイシンは絶対配位5R、6S、8R
を有している。この異性体ならびに残りの７種の
チエナマイシン異性体は米国特許第4234596号に
記載の如く全合成により得ることもできる。チエ
ナマイシンの全合成過程は例えば米国特許第
4287123号、同第4269772号、同第4282148号、同
第4273709号、同第4290947号および欧州特許出願
第7973号に開示されている。開示された合成法で
の重要中間体は （式中PNBはｐ−ニトロベンジルを示す）であ
る。 チエナマイシンの格別な生物学的活性のため
に、多数の誘導体が合成され、文献に報告されて
いる。これらのうちで、(1)欧州特許出願第6639号
に記載の式 を有するＮ−ホルムアミドイルチエナマイシン；
(2)米国特許第4189493号に記載の式 および （式中二官能性環は追加の不飽和を環中に含有し
ていてもよく、ｎは１〜６の整数であり、ｐは
０、１または２であり、R1はＨ、アルキル、ま
たはアリールであり、そしてＺはイミノ、オキ
ソ、Ｈ、アミノまたはアルキルである）を有する
チエナマイシンのＮ−複素環誘導体；(3)米国特許
第4194047号に記載の式 〔式中ＸおよびＹはＨ、Ｒ、OR、SRまたは
NR1R2（Ｒは置換されているかいない：アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキルアリール、アラルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシク
リルまたはヘテロシクリルアルキルであり、そし
てR1およびR2はＨまたはＲである）である〕を
有するチエナマイシンの置換Ｎ−メチレン誘導
体；(4)米国特許第4226870号に記載の式 〔式中R3はアリール、アルキル、アシルまたは
アラルキルであり、そしてR1およびR2は独立し
てＨおよびアシルから選択され、このアシルには
タイプ
【式】（R″は就中４級アンモニウム 基で置換されたアルキル、例えば
【式】であり得る）のアシル基 を包含する〕を有する化合物；(5)英国特許第
1604276号（米国特許第4235917号をも参照）に記
載の式 〔式中R3はＨ、アシルまたは一価の置換分を有
していてもよい炭化水素基であり；R1は置換分
を有していてもよいアルキル、アルケニル、アル
キニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シ
クロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまた
はヘテロアラルキルであり、そしてR2はアシル
であり、このアシルにはタイプ
【式】 （Ｒは４級アンモニウム基で置換されているアル
キル、例えば
【式】である）の アシルを包含する〕を有する化合物；(6)米国特許
第4235920号に記載の式 （式中R5、R6およびR7は独立してＨおよび置換
分を有するかまたは有しない：アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアル
キルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロア
リールまたはヘテロアラルキルから選択される）
を有する化合物；(7)英国特許第1604275号に記載
の式 〔式中、R1およびR2は各々他とは独立してＲに
ついて定義されたタイプの基、水素原子、または
ニトロ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アミノ、
C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ
またはトリ（C1-6アルキルアミノ）基であり、後
者の場合過剰のアニオンが存在し；あるいはR1
およびR2はそれらが結合している窒素原子と共
に、４〜10個の環原子を含み、その１個またはそ
れ以上は炭素、硫黄および窒素から選択される追
加のヘテロ原子であつてもよい置換分を有するか
有しない単環もしくは二環ヘテロアリールまたは
ヘテロシクリル残基を形成し；Ｒはシアノ基また
は置換分を有していてもよいカルバモイル、カル
ボキシル（C1-10アルコキシ）カルボニル、C1-10
アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、
C3-10シクロアルキル、C4-12シクロアルキルアル
キル、C5-12シクロアルキルアルケニル、C3-10シ
クロアルケニル、C5-12シクロアルケニル、C4-12
シクロアルケニルアルキル、C6-10アリール、
C7-16アラルキル、C8-16アルアルケニル、C3-16ア
ラルキニルまたは４〜10個の環原子を含み、その
１個またはそれ以上は酸素、硫黄および窒素から
選択されるヘテロ原子である単環または二環ヘテ
ロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル
またはヘテロシクリルアルキル（而してヘテロア
ルアルキルまたはヘテロシクロアルキルのアルキ
ル基は１〜６個の炭素原子を含有する）であり；
Ｒ、R1、R2上またはR1およびR2が合して形成さ
れる環上の置換分は塩素；臭素；ヨウ素；フツ
素；アジド；C1-4アルキル；メルカプト；スル
ホ；ホスホノ；シアノチオ（−SCN）；ニトロ；
シアノ；アミノ；ヒドラジン；３個までのC1-6ア
ルキル置換分を有するアミノもしくはヒドラジ
ノ；ヒドロキシ；C1-6アルコキシ；C1-6アルキル
チオ；カルボキシ；オキソ；（C1-6アルコキシ）
カルボニル；C2-10アシルオキシ；カルバモイ
ル；（C1-4アルキルカルバモイルもしくはジ
（C1-4アルキル）カルバモイルであり；R3は水素
原子、アシル基またはR4について定義したタイ
プの基であり；R4はC1-10アルキル：置換カルボ
メチル；（C1-6アルコキシ）−（C1-6アルキル）；
（C3-6シクロアルコキシ）−（C1-6アルキル）；
（C2-12アルカノイルオキシアルキル：ハロゲンが
Cl、BrまたはＦである部分もしくは完全ハロゲ
ン化C1-6アルキル；アミノアルキル；C2-10アル
ケニル；C2-10アルキニル；アシル；C3-14アルコ
キシカルボニルアルキル；C4-21ジアルキルアミ
ノアセトキシアルキル；C2-13アルカノイルアミ
ノアルキル；アリールが６〜10個の炭素原子を有
するアリール（C1-3アルキル）；４〜10個の環原
子を有し、アルキル部分に１〜３個の炭素原子を
有し、Ｏ、Ｓおよび（または）Ｎから選択される
１〜４個のヘテロ原子を有する単環もしくは二環
ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクロアルキ
ル；置換分がCl、Ｆ、Br、ＩもしくはC1-6アル
キルである核置換アラルキルもしくはヘテロアラ
ルキル；核置換分がヒドロキシ、C1-6アルコキ
シ、Cl、ＦまたはBrであり、６〜10個の炭素原
子を有するアリールまたは核置換アリル；アラル
コキシアルキル；C2-12アルキルチオアルキル；
C4-12シクロアルキルチオアルキル；（C2-10アシ
ルチオ）−（C1-6アルキル）；またはアルケニルが
２〜６個の炭素原子を有するフエニルアルケニル
であり；R5は置換されていてもよいC1-10アルキ
ル；C2-10アルケニルまたはアルキニル；３〜６
個の環炭素原子および鎖中に６個までの炭素原子
を有する環置換もしくは非置換シクロアルキル、
シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキルお
よびシクロアルキルアルキル；C6-10アリール；
６〜10個の炭素原子およびアルキルに１〜６個の
炭素原子を有するアラルキル；４〜10個の環原子
を有し、その１個またはそれ以上がＯ、Ｓまたは
Ｎであり、そしてアルキル鎖に１〜６個の炭素原
子を有する単環もしくは二環ヘテロアリールまた
はヘテロアラルキルであり、而してその環または
鎖置換分がCl、Br、Ｉ、Ｆ、アジド、シアノ、
アミン、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキ
ル）アミノもしくはトリ（C1-6アルキルアミノ
基）後者の場合過剰のアニオンが存在する）、ヒ
ドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオア
ルキル、カルボキシ、オキソ；（C1-6アルキシ）
カルボニル、C2-10アシルオキシ、カルバモイル、
C1-4アルキル）カルバモイル、ジ（C1-4アルキ
ル）カルバモイル、シアノチオ（−SCN）また
はニトロであり；R6はヒドロキシ、Ｈ、メルカ
プト、Ｒ、−OR、−SRまたはNR1R2（R1、R2およ
びＲは先の定義のとおりである）であり； Ｘはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アシル
オキシ、−OR4、−SR4、−NHR4、
【式】− OM、−OQまたは化合物が双性イオンの形態であ
る場合−O-（この場合A-は存在しない）であ
り； Ａは化合物が双性イオン形態でない場合対イオ
ンであり；Ｍは製薬上許容し得るカチオンであ
り；そして Ｑは本文に定義のとおりの保護基である〕を有
する化合物；ならびに(8)式 〔式中、
【式】（チエナマイシンのアミノ窒 素に結合している）は単環もしくは多環Ｎ−含有
複素環基を示し、そしてＲはＨ、置換分を有する
かもしくは有しない：アルキル、アリール、アル
ケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アラルケニ
ル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、−
NR2、−COOR、−CONR2、−ORまたはCNであ
る〕を有する化合物が欧州特許出願第21082号に
記載されている。米国特許第4235920号に記載の
化合物のうちには式 （式中Ａは製薬上許容し得るアニオンである）を
有する化合物がある。上記４級アミン誘導体はま
た「リセント・アドバンスズ・イン・ザ・ケミス
トリ・オブ・β−ラクタム・アンチビオチクス」
（Recent Advances in the Chemistry of β−
Lactam Antibiotics）、ロイヤル・ソサイエテ
イ・オブ・ケミストリ・ロンドン（Royal
Society of Chemistry、London）、1981年、第
240〜254頁にも記載され、そこではその平均抗菌
活性はチエナマイシンの約1/2〜2/3であると報告
されている。 前述したものに加えて、種々の６−置換分を有
するカルバペネム誘導体もまた合成されている。
例えば、(1)欧州特許出願第40408号には式 （式中R1はＨ、メチルまたはヒドロキシであり、
そしてR51は就中複素環メチルを含む一価有機基
である）を有する化合物が記載され；(2)欧州特許
出願第8514号には式 （式中R1は置換されていてもよいピリミジニル
基であり、そしてR2は水素または基CR3R4R5で
あり、R3は水素またはヒドロキシであり、R4は
水素またはアルキルであり、そしてR5は水素、
アルキル、ベンジルまたはフエニルであり、また
R5とR4とは一緒になつて炭素環を形成する）を
有する化合物が開示され、(3)欧州特許出願第
38869号には式 〔式中R6、R7およびR8は独立して水素、置換お
よび非置換：アルキル、アルケニルおよびアルキ
ニル、１〜10個の炭素原子を有し；シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキルおよびアルキルシク
ロアルキル、シクロアルキル環に３〜６個の炭素
原子、アルキル部分に１〜６個の炭素原子を有
し；アリール部分がフエニルであり、そして脂肪
族部分が１〜６個の炭素原子を有するアリール例
えばフエニル、アラルキル、アラルケニルおよび
アラルキニル；ヘテロアリール、ヘテロアラルキ
ル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキ
ルであり；而して上記の基に関連して置換分は次
のもからなる群から選択される： −X0 ハロ（クロロ、ブロモ、フルオロ） −OH ヒドロキシ −OR1 アルコキシ、アリールオキシ
【式】 カルバモイルオキシ
【式】 カルバモイル −NR1R2 アミノ
【式】 アミジノ R1 −NO2 ニトロ −Ｎ （R1）3 トリ−置換アミノ（R1基は独立し
て選択される）
【式】 オキシイミノ −SR1 アルキル−およびアリールチオ −SO2NR1R2 スルホンアミド
【式】 ウレイド
【式】 アミド −CO2H カルボキシ −CO2R1 カルボキシレート
【式】 アシル
【式】 アシルオキシ −SH メルカプト
【式】 アルキルおよびアリールスルフイニ ル
【式】 アルキルおよびアリールスルホニル −CN シアノ −N3 アジド 而して、R6、R7およびR8上の上記置換分に関
して、R1およびR2は独立して次のものから選択
される： 水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニ
ル、１〜10個の炭素原子を有し；シクロアルキル
環に３〜６個の炭素原子およびアルキル部分に１
〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、シク
ロアルキルアルキルおよびアルキルシクロアルキ
ル；アリール部分がフエニルであり、脂肪族部分
が１〜６個の炭素原子を有するアリール例えばフ
エニル；アラルキル、アラルケニルおよびアラル
ケニル；ヘテロ原子が１〜４個の酸素、窒素また
は硫黄原子からなる群から選択され、かつヘテロ
環と結合したアルキル部分が１〜６個の炭素原子
を有するヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘ
テロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルであ
る〕を有する化合物が開示されている（欧州特許
出願第1627号、第1628号、第10317号、第17992
号、第37080号、第37081号および第37082号をも
参照）；(4)欧州特許出願第24832号には抗菌剤とし
て式 〔式中R1はＨまたはOH、OSO3Hまたはその塩
もしくはC1-4アルキルエステル、OR2、SR3、
OCOR2、OCO2R3またはOCONHR3から選択さ
れる基であり、R2はC1-6アルキル基または置変
されていてもよいベンジル基であり、そしてR3
はC1-6アルキル基または置換されていてもよいベ
ンジルまたはフエニル基であり、そしがR12は
C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6アルキニル
（三重結合は硫黄原子に隣接する炭素上には存在
しない）、アラルキル、C1-6アルカノイル、アラ
ルカノイル、アリールオキシアルカノイルまたは
アリールカルボニルであり、R12の基はいずれも
置換分を有していてもよい〕を有する化合物が開
示されている。 欧州特許第44170号には、式 〔式中R3は水素またはカルバペネム環に炭素原
子を介して結合している有機基であり、ｎは０ま
たは１であり、Ｘは飽和または不飽和の炭化水素
基（Br、Clで置換されていてもよい）であり、
そしてR4はC1-6アルキル、C2−C6アルケニル、
C1−C10アラルキルもしくはアリール基であり、
かかる基のいずれも置換基を有していてもよい〕
を有するカルバペネム誘導体が開示されている。
しかしながら、テトラゾール環が４級化窒素原子
すなわち水素原子に結合していない陽電荷の窒素
を介してＸに結合している化合物については何も
記載がない。 欧州特許出願第38869号には、一般式 （式中R6およびR7は先の定義のとおりであり、
そしてR2′は容易に除去し得るカルボキシ保護基
である）を有する中間体を介してのカルバペネム
誘導体の合成が記載されている。また、式 （式中Ｘは脱離基と記載されている）を有する化
合物が中間体として開示されている。 前述の如く先行技術では一般式 −Ｓ−Ａ−Het （式中Ａはアルキレン基を示し、そしてHetはヘ
テロ芳香族基を示す）を有する２−置換分を有す
るカルバペネム誘導体が開示されているが、Het
が式
【式】 （式中
【式】は４級窒素原子を経由してア ルキレンまたはシクロアルキレン炭素を結合して
いる４級化窒素−含有芳香族複素環を示す）を有
する基であるカルバペネム類を示唆する記載は出
願人の知るところでは見当らない。上述の如く、
２−置換分として を有するカルバペネムもまた報告されている。 文献には数多くのカルバペネム誘導体が開示さ
れているにも拘らず、新規なカルバペネムに対す
る要望が依然として存在する。それは既知の誘導
体が活性スペクトル、効力、安定性および（また
は）毒性副作用に関して改善される可能性がある
からである。 本発明によれば、式 （式中Ａは直鎖または有枝鎖アルキレンであり、
またはシクロペンチレンもしくはシクロヘキシレ
ン基であり、そして は４級化窒素含有芳香族複素環を示す）を有する
２−置換分を特徴とする新規な一組のカルバペネ
ム誘導体が提供される。更に詳しくは、本発明に
よれば、式 〔式中R8は水素であり、そしてR1は水素；置換
および非置換の：アルキル、アルケニルおよびア
ルキニル（１〜10個の炭素原子を有する）；シク
ロアルキルおよびシクロアルキルアルキル（シク
ロアルキル環に３〜６個の炭素原子およびアルキ
ル部分に１〜６個の炭素原子を有する）；フエニ
ル；アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニ
ル（アリール部分がフエニルであり、そして脂肪
族部分が１〜６個の炭素原子を有する）；ヘテロ
アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルお
よびヘテロシクリルアルキル（上記複素環部分の
ヘテロ原子は１〜４個の炭素、窒素および硫黄か
らなる群から選択され、そして該複素環部分と結
合しているアルキル部分は１〜６個の炭素原子を
有する）からなる群から選択され；而して上記基
に関する置換分は次のものからなる群から選択さ
れる： C1−C6アルキル（アミノ、ハロ、ヒドロキシ
またはカルボキシルで置換されていてもよい） ハロ −OR3
【式】
【式】 −NR3R4
【式】 −SO2NR3R4
【式】
【式】 −CO2R3 ＝Ｏ
【式】 −SR3
【式】
【式】 −CN −N3 −OSO3R3 −OSO2R3 −NR3SO2R4
【式】 −NR3CO2R4 −NO2 而して、上記置換分に関して、基R3およびR4は
独立して水素；アルキル、アルケニルおよびアル
キニル（１〜10個の炭素原子を有する）；シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルキ
ルシクロアルキル（シクロアルキル環に３〜６個
の炭素原子およびアルキル部分に１〜６個の炭素
原子を有する）；フエニル；アラルキル、アラル
ケニルおよびアラルキニル（アリール部分がフエ
ニルであり、そして脂肪族部分が１〜６個の炭素
原子を有する）；およびヘテロアリール、ヘテロ
アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリ
ルアルキル（上記複素環部分のヘテロ原子が１〜
４個の酸素、窒素および硫黄原子からなる群から
選択され、そして該複素環部分と結合しているア
ルキル部分が１〜６個の炭素原子を有する）から
なる群から選択され、あるいはR3およびR4は少
くとも１個が結合している窒素と共に５−または
６−員環窒素含有複素環を形成していてもよい；
R9はR3について定義したとおりであり（但し水
素ではあり得ない）；またはR1とR8とは一緒にな
つてC2−C10アルキリデンまたはヒドロキシ置換
C2−C10アルキリデンを示し；Ａはシクロペンチ
レン、シクロヘキシレンまたはC2−C6アルキレ
ン（C1−C4アルキル基１個またはそれ以上で置
換されていてもよい）であり；R2は水素、陰イ
オン電荷または通常の容易に除去し得るカルボキ
シル保護基であり（但し、R2が水素または保護
基であるときは対アニオンも存在している）；そ
して に、環に少くとも１個の窒素を含有し、そして環
窒素を経てＡに結合して４級アンモニウム基を形
成している置換もしくは非置換単環、二環もしく
は多環芳香族複素環基を示す〕を有する化合物ま
たはその製薬上許容し得る塩が提供される。 式（）の化合物は強力な抗菌剤またはかかる
剤の製造に有用な中間体である。 また、本発明によれば、式 （式中R2′は通常の容易に除去し得るカルボキシ
ル保護基であり、そしてR1、R3およびＡは先の
定義のとおりである）を有する新規な中間体を提
供される。 本発明にはまた上記の新規なカルバペネム誘導
体の製法および製薬上許容し得る担体または希釈
剤と組合せて生物学的に活性なカルバペネム誘導
体を含有する製薬組成物が包含される。 上記一般式（）の新規な化合物はカルバペネ
ム核 を含有し、それで１−カルバ−２−ペネム−３−
カルボン酸誘導体と称することもできる。あるい
はまた、化合物は基本構造 を有するともみなすことができ、７−オキソ−１
−アザビシクロ（3.2.0）ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸誘導体と称することもできる。本発
明は、５，６−プロトンの相対立体化学がシスな
らびにトランスである化合物を包含するが、好ま
しい化合物はチエナマイシンの場合の如く5R、
6S（トランス）立体化学を有している。 式（）の化合物は６−位に置換分を有してい
ないかまたは先の他のカルバペネム誘導体につい
て開示された置換基により置換されていてもよ
い。更に詳しくは、R8は水素であり、そしてR1
は水素または例えば欧州特許出願第38869号（R6
の定義を参照）に開示された非水素置換分であり
得る。あるいはまた、R8およびR1は一緒になつ
てC2−C10アルキリデンまたは例えばヒドロキシ
で置換されたC2−C10アルキリデンであり得る。 R1およびR8についての定義を詳述すると： (a) 脂肪族「アルキル」、「アルケニル」および
「アルキニル」は１〜10個の炭素原子、好まし
くは１〜６個最も好ましくは１〜４個を有する
直鎖または有枝鎖であり；例えばシクロアルキ
ルアルキル、ヘテロアラルキルまたはアルアル
ケニルにおいて如く他の置換分の場合アルキ
ル、アルケニルおよびアルケニル基は好ましく
は１〜６個、最も好ましくは１〜４個の炭素原
子を含有する。 (b) 「ヘテロアリール」は１〜４個のＯ、Ｎまた
はＳ原子を含有するモノ−、ビ−およびポリ環
式芳香族複素環、例えばチエニル、フリル、チ
アゾアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリ
ル、イソチアゾリル、チアゾリル、イミダゾリ
ル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、オキサ
ゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル等を
包含する。 (c) 「ヘテロシクリル」は１〜４個のＯ、Ｓまた
はＮ原子を含有するモノ−、ビ−およびポリ環
式飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基を包含
し；好ましいのは５−または６−員環複素環例
えばモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジ
ル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダ
ゾリジル、ピロリニル、ピロリジニル等であ
る。 (d) 「ハロ」はクロロ、ブロモ、フルオロおよび
ヨードを包含し、クロロおよびブロモが好まし
い。 「通常の容易に除去し得るカルボキシル保護
基」なる用語は、下記の反応工程でカルボキシル
基を保護するのに使用され、かつ、所望により、
分子の残りの部分に認めるに足る破壊を生じない
方法例えば化学的または酵素加水分解、温和な条
件下に化学環元剤での処理、紫外線照射または接
触水添により除去し得る既知のエステル基を称す
る。このようなエステル保護基の例には、ベンズ
ヒドリル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメ
チル、アルリベンジル、トリクロロエチル、シリ
ル例えばトリメチルシリル、フエナシル、、ｐ−
メトキシベンジル、アセトニル、ｏ−ニトロベン
ジル、４−ピリジルメチルおよびC1−C6アルキ
ル例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチルが包含
される。このような保護基には、生理学的条件下
に加水分解される基例えばピバロイルオキシメチ
ル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル
およびメトキシメチルも包含される。特に有利な
カルボキシル保護基は接触水添により容易に除去
し得るｐ−ニトロベンジルおよびPd（pφ3）4−接
触反応により除去し得るアリルである。 上記の製薬上許容し得る塩には無毒性酸付加塩
例えば鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、りん酸、硫酸等との塩および有機酸例えばマ
レイン酸、酢酸、クエン酸、コハク酸、安息香
酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビ
ン酸、乳酸、グルコン酸およびリンゴ酸との塩が
包含される。酸付加塩の形態の式（）の化合物
は （R2はＨまたは保護基であり、Ｘ は酸アニオ
ンを示す）と記載することができる。対アニオン
Ｘ は治療用投与のための製薬上許容し得る塩を
提供するように選択することができるが、式
（）の中間体化合物の場合Ｘ は有毒性アニオ
ンであつてもよい。この場合、イオンは次に除去
するかまたは製薬上許容し得るアニオンで置き換
えて治療用の活性最終生成物を形成させることが
できる。R1基または基 に酸性または塩基性基が存在する場合、本発明は
これらの官能基の適当な塩基または酸塩例えば塩
基性基の場合酸付加塩、および酸性基の場合金属
塩（例、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよ
びアルミニウム）、アンモニウム塩および無毒性
アミン（例、トリアルキルアミン、プロカイン、
ジベンジルアミン、１−エフエナミン、Ｎ−ベン
ジル−β−フエネチルアミン、Ｎ，N′−ジベン
ジルエチレンジアミン等）との塩をも包含し得
る。 R2が水素、陰イオン電荷または生理学的に加
水分解可能なエステル基である式（）の化合物
はその製薬上許容し得る塩と共に抗菌剤として有
用である。式（）の残りの化合物は、上記の生
物学的に活性な化合物に変換され得る有用な中間
体である。 本発明の好適な態様にはR8が水素であり、そ
してR1が水素；CH3CH2−、
【式】
【式】または
【式】である化合物 が包含される。このサブクラスのうちで、好まし
い化合物は、R1が
【式】である化合物で あり、最も好ましい化合物は絶対配位5R、6S、
8Rを有している。 他の好ましい態様には、R1とR8とが一緒にな
つて式 を有するアルキリデン基を形成する式（）の化
合物を包含する。 式（）の化合物中のアルキレンまたはシクロ
アルキレン置換分Ａは、C1−C4アルキル基１個
またはそれ以上（好ましくは１または２）で置換
されていてもよいC2−C6アルキレン（直鎖）で
あつてもよく、またはシクロペンチレンまたはシ
クロヘキシレンであつてもよい。アルキレンＡ置
換分は２〜６個の炭素原子の直鎖または有枝鎖ア
ルキレンが好ましい。シクロアルキレンＡ置換分
は好ましくは式 のシクロペンチレンまたは式 のシクロヘキシレンである。好ましい態様には、
Ａが
【式】
【式】または− （CH2）ｎ−（ｎは２、３または４である）である
化合物を包含し、また特に好ましい態様にはＡが
−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、
【式】 または
【式】である化合物を包含する。 式（）
【式】置換分は、環に少くとも １個の窒素原子を含有し、かつ環窒素を経てＡに
結合していて４級アンモニウム基を形成する置換
または非置換単環、二環または多環ヘテロアリー
ル基であり得る。ヘテロアリール基は随意例えば
次のような置換分で置換されていてもよい。すな
わち、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、アミノ、
カルボキシまたはハロで置換されたC1−C4アル
キル、C3−C6シクロアルキル、C1−C4アルコキ
シ、C1−C4アルキルチオ、アミノ、C1−C4アル
キルアミノ、ジ（C1−C4アルキル）アミノ、ハ
ロ、C1−C4アルカノイルアミノ、C1−C4アルカ
ノイルオキシ、カルボキシ、
【式】ヒドロキシ、アミジ ノ、グアニジノ、トリフルオロメチル、フエニ
ル、１、２または３個のアミノ、ハロ、ヒドロキ
シル、トリフルオロメチル、C1−C4アルキルま
たはC1−C4アルコキシで置換されたフエニル、
ヘテロ原子が１〜４個のＯ、ＮまたはＳ原子から
なる群から選択され、かつヘテロアラルキルと結
合しているアルキル部分が１〜６個の炭素原子を
有するヘテロアリールおよびヘテロアラルキル。 置換分Ａに結合するヘテロアリール基は、４級
化窒素原子（アルキレンまたはシクロアルキレン
基の炭素原子に直接結合している）を含有し、か
つ随意Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテ
ロ原子を１個またはそれ以上含有する５−または
６−員芳香族複素環基であるのが好ましい。一般
に、４級化窒素原子を介して置換分Ａに結合して
いるヘテロアリール基はいずれも生物学的に活性
なカルバペネム誘導体を生成することが見出され
ているが、
【式】が次の(a)〜(g)からなる群 から選択される基を示す式（）の化合物が好ま
しい態様に包含される。 （式中R5、R6およびR7は独立して水素；C1−C4
アルキル；ヒドロキシ、アミノ、カルボキシまた
はハロで置換されているC1−C4アルキル；C3−
C6シクロアルキル；C1−C4アルコキシ；C1−C4
アルキルチオ；アミノ；C1−C4アルキルアミ
ノ；ジ（C1−C4アルキル）アミノ；ハロ；C1−
C4アルカノイルアミノ；C1−C4アルカノイルオ
キシ；カルボキシ；
【式】 ヒドロキシ；アミジノ；グアニジノ；トリフルオ
ロメチル；フエニル；１、２または３個のアミ
ノ、ハロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、
C1−C4アルキルまたはC1−C4アルコキシで置換
されたフエニル；およびヘテロアリールおよびヘ
テロアラルキル、而して上記複素環部分のヘテロ
原子は１〜４個のＯ、ＮまたはＳ原子からなる群
から選択されそしてヘテロアラルキル部分と結合
するアルキル部分が１〜６個の炭素原子を有す
る；あるいはR5、R6およびR7の２種が一緒にな
つて縮合飽和炭素環、結合芳香族炭素環、縮合飽
和複素環または縮合ヘテロ芳香族環を形成してい
てもよい）；
【式】
【式】または
【式】 （式中炭素原子上には随意置換分１個またはそれ
以上で置換されていてもよく、該置換分は独立し
てC1−C4アルキル；ヒドロキシ、アミノ、カル
ボキシまたはハロゲンで置換されたC1−C4アル
キル；C3−C6シクロアルキル；C1−C4アルコキ
シ；C1−C4アルキルチオ；アミノ；C1−C4アル
キルアミノ；ジ（C1−C4アルキル）アミノ；ハ
ロ；C1−C4アルカノイルアミノ；C1−C4アルカ
ノイルオキシ；カルボキシ；
【式】ヒドロキシ；アミジ ノ；グアニジノ、トリフルオロメチル；フエニ
ル；１、２または３個のアミノ、ハロ、ヒドロキ
シ、トリフルオロメチル、C1−C4アルキルまた
はC1−C4アルコキシで置換されたフエニル；お
よびヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、而
して上記複素環部分のヘテロ原子は１〜４個の
Ｏ、ＮまたはＳ原子からなる群から選択され、か
つ該ヘテロアラルキル部分と組合さつたアルキル
部分が１〜６個の炭素原子を有し、あるいは随意
置換されて縮合炭素環もしくは複素環を形成す
る）；
【式】 【式】
【式】
【式】
【式】または
【式】 （式中炭素原子上には随意置換分１個またはそれ
以上で置換されていてもよく、該置換分は独立し
てC1−C4アルキル；ヒドロキシ、アミノ、カル
ボキシまたはハロゲンで置換されたC1−C4アル
キル；C3−C6シクロアルキル；C1−C4アルコキ
シ；C1−C4アルキルチオ；アミノ；C1−C4アル
キルアミノ；ジ（C1−C4アルキル）アミノ；ハ
ロ；C1−C4アルカノイルアミノ；C1−C4アルカ
ノイルオキシ；カルボキシ；
【式】ヒドロキシ；アミジ ノ；グアニジノ；トリフルオロメチル；フエニ
ル；１、２または３個のアミノ、ハロ、ヒドロキ
シ、トリフルオロメチル、C1−C4アルキルまた
はC1−C4アルコキシで置換されたフエニル；お
よびヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、而
して上記複素環部分のヘテロ原子は１〜４個の
Ｏ、ＮまたはＳ原子からなる群から選択され、か
つ該ヘテロアラルキル部分と組合さつたアルキル
部分が１〜６個の炭素原子を有し、あるいは随意
置換されて縮合炭素環もしくは複素環を形成す
る）；
【式】 【式】
【式】
【式】
【式】または
【式】 （式中炭素原子上には随意置換分１個またはそれ
以上で置換されていてもよく、該置換分は独立し
てC1−C4アルキル；ヒドロキシ、アミノ、カル
ボキシまたはハロゲンで置換されたC1−C4アル
キル；C3−C6シクロアルキル；C1−C4アルコキ
シ；C1−C4アルキルチオ；アミノ；C1−C4アル
キルアミノ；ジ（C1−C4アルキル）アミノ；ハ
ロ；C1−C4アルカノイルアミノ；C1−C4アルカ
ノイルオキシ；カルボキシ；
【式】ヒドロキシ；アミジ ノ；グアニジノ；トリフルオロメチル；フエニ
ル；１、２または３個のアミノ、ハロ、ヒドロキ
シ、トリフルオロメチル、C1−C4アルキルまた
はC1−C4アルコキシで置換されたフエニル；お
よびヘテロアリールまたはヘテロアラルキル、而
して上記複素環部分のヘテロ原子は１〜４個の
Ｏ、ＮまたはＳ原子からなる群から選択され、か
つ該ヘテロアラル部分と組合さつたアルキル部分
が１〜６個の炭素原子を有し、あるいは随意置換
されて縮合炭素環もしくは複素環を形成する）；
【式】または
【式】 （式中ＸはＯ、ＳまたはNRであり、ＲはC1−C4
アルキルまたはフエニルであり、前記基は炭素原
子上に随意置換分１個またはそれ以上で置換され
ていてもよく、該置換分は独立してC1−C4アル
キル；ヒドロキシ；アミノ、カルボキシまたはハ
ロゲンで置換されたC1−C4アルキル；C3−C6シ
クロアルキル；C1−C4アルコキシ；C1−C4アル
キルチオ；アミノ；C1−C4アルキルアミノ；ジ
（C1−C4アルキル）アミノ；ハロ；C1−C4アルカ
ノイルアミノ；C1−C4アルカノイルオキシ；カ
ルボキシ；
【式】ヒドロキ シ；アミジノ；グアニジノ；トリフルオロメチ
ル；フエニル；１、２または３個のアミノ、ハ
ロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1−C4
アルキルまたはC1−C4アルコキシで置換された
フエニル；およびヘテロアリールまたはヘテロア
ラルキル、而して上記複素環部分のヘテロ原子は
１〜４個のＯ、ＮまたはＳ原子からなる群から選
択され、かつ該ヘテロアラルキル部分と組合さつ
たアルキル部分が１〜６個の炭素原子を有し、あ
るいは随意置換されて縮合炭素環もしくは複素環
を形成する）；
【式】 【式】
【式】ま たは
【式】 （式中ＸはＯ、ＳまたはNRであり、ＲはC1−C4
アルキルまたはフエニルであり、前記基は炭素原
子上に随意置換分１個またはそれ以上で置換され
ていてもよく、該置換分は独立してC1−C4アル
キル；ヒドロキシ、アミノ、カルボキシまたはハ
ロゲンで置換されたC1−C4アルキル；C3−C6シ
クロアルキル；C1−C4アルコキシ；C1−C4アル
キルチオ；アミノ；C1−C4アルキルアミノ；ジ
（C1−C4アルキル）アミノ；ハロ；C1−C4アルカ
ノイルアミノ；C1−C4アルカノイルオキシ；カ
ルボキシ；
【式】ヒドロキ シ；アミジノ；グアニジノ；トリフルオロメチ
ル；フエニル；１、２または３個のアミノ、ハ
ロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1−C4
アルキルまたはC1−C4アルコキシで置換された
フエニル；およびヘテロアリールまたはヘテロア
ラルキル、而して上記複素環部分のヘテロ原子は
１〜４個のＯ、ＮまたはＳ原子からなる群から選
択され、かつ該ヘテロアラルキル部分と組合さつ
たアルキル部分が１〜６個の炭素原子を有する；
から選択される）；そして
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】または
【式】 （式中ＲはC1−C4アルキルまたはフエニルであ
り、前記基は炭素原子上に随意置換分で置換され
ていてもよく、該置換分は独立してC1−C4アル
キル；ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、または
ハロゲンで置換されたC1−C4アルキル；C3−C6
シクロアルキル；C1−C4アルコキシ；C1−C4ア
ルキルチオ；アミノ；C1−C4アルキルアミノ；
ジ（C1−C4アルキル）アミノ；ハロ；C1−C4ア
ルカノイルアミノ；C1−C4アルカノイルオキ
シ；カルボキシ；
【式】ヒ ドロキシ；アミジノ；グアニジノ；トリフルオロ
メチル；フエニル；１、２または３個のアミノ、
ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1−
C4アルキルまたはC1−C4アルコキシで置換され
たフエニル；およびヘテロアリールまたはヘテロ
アラルキル、而して上記複素環部分のヘテロ原子
は１〜４個のＯ、ＮまたはＳ原子からなる群から
選択され、かつ該ヘテロアラルキル部分と組合さ
つたアルキル部分が１〜６個の炭素原子を有す
る；から選択される）。 上記サプクラスのうちで、好ましい化合物は、
Ａは
【式】
【式】または− （CH2）o−ｎは２、３または４である）である化
合物であり、最も好ましいのはＡが−CH2CH2
−、−CH2CH2CH2−、
【式】または
【式】であり、かつ(a)R1およびR8が一 緒になつて を示すか、または(b)R8が水素であり、そしてR1
が水素、CH3CH2−、
【式】
【式】または
【式】である化合物 である。 特に好ましいのは、R3が水素であり、そして
R1が
【式】である化合物であり、好まし くは絶対配位5R、6S、8Rを有する化合物であ
る。 本発明の特に好ましい態様には、 が式
【式】 （式中R5、R6およびR7は独立して水素、C1−C4
アルキル、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシで置
換されたC1−C4アルキル、C1−C4アルキルチオ、
アミノ、カルボキシおよびカルバモイルからなる
群から選択される）を有する基を示す式（）の
化合物が包含される。 このサブクラスには、好ましい化合物はＡが
【式】
【式】または−（CH2）o− （ｎは２、３または４である）である化合物であ
り、最も好ましいのはＡが−CH2CH2−、−
CH2CH2CH2−
【式】または
【式】であり、か つ(a)R1とR8とが一緒になつて を示すかまたは(b)R8が水素であり、かつR1が水
素、CH3CH2−、
【式】
【式】ま たは
【式】である化合物である。 特に好ましいのは、R8が水素であり、そして
R1が
【式】である化合物であり、好まし い化合物は絶対配位5R、6S、8Rを有している。 他の好ましい態様は が式
【式】 （式中R5、R6およびR7は独立して水素、C1−C4
アルキル、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシで置
換されたC1−C4アルキル、C1−C4アルキルチオ
およびアミノからなる群から選択される）を有す
る式（）の化合物を包含する。このサプクラス
において、好ましい化合物は、Ａが
【式】
【式】または−（CH2）o− （ｎは２、３または４である）である化合物であ
り、最も好ましいのはＡが−CH2CH2−、−
CH2CH2CH2−、
【式】または
【式】であり、かつ(a)R1とR8とが一緒 になつて を示すか、または(b)R8が水素であり、かつR1が
水素、CH3CH2−、
【式】
【式】 または
【式】である化合物である。 特に好ましいのは、R8が水素であり、そして
R1が
【式】である化合物であり、好まし い化合物は絶対配位5R、6S、8Rを有している。 本発明の別の好ましい態様は、 が式 の基である式（）の化合物を包含する。このサ
プクラスにおいて、好ましい化合物はＡが
【式】
【式】または−（CH2）o −（ｎは２、３または４である）である化合物で
あり、最も好ましいのは、Ａが−CH2CH2−、−
CH2CH2CH2−、
【式】または
【式】であり、かつ(a)R1とR8とが一緒 になつて を示すか、または(b)R8が水素であり、かつR1が
水素、CH3CH2−、
【式】
【式】 または
【式】である化合物である。 特に好ましいのは、R8が水素であり、そして
R1が
【式】である化合物であり、好まし い化合物は絶対配位5R、6S、8Rを有している。 本発明の他の好ましい態様には、 がピリジニウム基を示す式（）の化合物が包含
される。このサプクラスにおいて、好ましい化合
物はＡが
【式】
【式】または −（CH2）o−（ｎは２、３または４である）である
化合物であり、最も好ましいのはＡが−CH2CH2
−、−CH2CH2CH2−、
【式】または
【式】であり、かつ(a)R1とR3とが一緒 になつて
【式】を示すかあるいは(b)R8 が水素であり、かつR1が水素、CH3CH2−、
【式】
【式】または
【式】である化合物である。特に好まし いのはR8が水素であり、かつR1が
【式】である化合物であり、好ましい化 合物は絶対配位5R、6S、8Rを有している。 本発明の最も好ましい態様には、式 を有する化合物が包含され、この式において
【式】は次のものを示し、 Ｒ or Ｓジアステレオマー シクロヘキシル環の２個の不斉炭素でのＲ、Ｒま
たはＳ、Ｓジアステレオマー そしてR2は水素、陰イオン電荷または通常の
容易に除去し得るカルボキシル保護基であり、但
しR2が水素または保護基であるときは対アニオ
ンもまた存在している。なお、この化合物の製薬
上許容し得る酸付加塩も包含される。 一般式（）のカルバペネム誘導体は式 （式中R1およびR8は先の定義のとおりであり、
そしてR2′は通常の容易に除去し得るカルボキシ
ル保護基である）の出発物質から製造される。式
（）の化合物は例えば欧州特許出願第38869号
（化合物７）に記載され、その中に記載の一般方
法により製造し得る。 出発物質（）から化合物（）を製造する一
つの方法を次の反応式に要約することができる。 上記の方法を詳述すると、出発物質（）を不
活性有機溶媒例えばメチレンクロライド、アセト
ニトリルまたはジメチルホルムアミド中で塩基例
えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルア
ミン、４−ジメチルアミノピリジン等の存在下に
ほぼ等モル量のジフエニルクロロホスフエートと
反応させて中間体（）を得る。中間体（）の
２−位にジフエニルホスホリルオキシ脱離基を確
立するアシル化は約−20℃乃至＋40℃、最も好ま
しくは約０℃の温度で有利に実施される。中間体
（）は所望により単離してもよいが、単離また
は精製することなく次の工程に都合よく使用され
る。中間体（）を次に通常の置換反応により中
間体（）に変換する。すなわち、中間体（）
をほぼ等モル量の式 HS−Ａ−OH （式中Ａはシクロペンチレン、シクロヘキシレン
またはC1−C4アルキル基１個またはそれ以上で
置換されていてもよいC2−C6アルキレンを示す）
を有するメルカプタン試薬と不活性有機溶媒例え
ばジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、またはアセトニトリル中塩基例え
ばジイソプロピルエチアミン、トリエチルアミ
ン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは４
−ジメチルアミノピリジンの存在下に反応させ
る。この置変反応の温度は限定的ではないが、有
利な温度範囲は約−40℃乃至25℃である。最も好
ましくは、反応は冷却、例えば約０℃で実施す
る。 中間体（）を次に不活性有機溶媒中塩基の存
在下にメタンスルホニルクロライドまたはその官
能性アシル化均等物例えばメタンスルホン酸無水
物でアシル化して中間体（）のメタンスルホニ
ルオキシ脱離基を提供する。アシル化は不活性有
機溶媒例えばテトラヒドロフラン、メチレンクロ
ライド、アセトニトリルまたはジメチルホルムア
ミド中適当な塩基例えばジイソプロピルエチルア
ミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピ
リジン等の存在下で実施される。反応は広い温度
範囲例えば−40℃乃至＋40℃で実施できるが、最
も有利には冷却例えば約−30℃乃至−40℃で実施
される。 中間体（）を次に置換反応に受けしめて中間
体（）にヨード脱離基を提供する。この特別な
基は式（）のカルバペネム最終生成物の製造を
著しく容易にすることが見い出された。それ故、
一般式（）の新規な中間体は本発明の好ましい
態様を包含している。 メタンスルホニルオキシ脱離基の置換は中間体
（）をヨードイオン源と不活性有機溶媒例えば
アセトン、ジメチルホルムアミドまたはジメチル
スルホキシド中で反応させることにより実施され
る。使用された溶媒中でイオン化してヨードイオ
ンを提供するいずれの化合物、例えばアルカリ金
属ヨウ化物例えばNaIまたはKIを使用すること
ができる。置換の温度は限定的ではないが、室温
またはそれ以上の温度が合理的な時間で反応を達
成するのに最も有利である。ヨードイオン源は中
間体（）に関してほぼ当量または過剰のヨード
イオンを提供するような量で使用される。 式（）の所望のカルバペネム誘導体の製造は
中間体（）のヨード脱離基を所望の窒素含有へ
テロ芳香族求核剤
【式】により求核置換する ことによつて実施される。中間体（）を不活性
有機溶媒中銀イオンの存在下に少くとも当量、好
ましくは過剰の所望のヘテロアリール試薬と反応
させる。適当な不活性有機溶媒には例えばテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、メチレンクロライ
ド、ジグライム、ジメトキシエタン等が包含され
る。実質的に溶媒中でイオン化して銀イオンおよ
び不活性アニオンを生じるいずれの銀化合物例え
ばAgClO4をも銀イオン源として使用することが
できる。一般には、置換を容易にするには銀イオ
ンをほぼ当量（中間体に関して）使用するのが
好ましい。反応は広い温度範囲例えば約−25℃乃
至約＋25℃で実施し得るが、約０℃で実施するの
が最も好ましい。中間体（′）はそれと組合さ
つて対アニオン（使用した銀塩由来）を有し、こ
のアニオンはこの段階で異つた対アニオン例えば
製薬上許容し得るアニオンにより常法で置換して
もよい。あるいはまた、対イオンは次に脱保護基
工程で除去してもよい 中間体（′）のカルボキシル保護基R2′を除去
する脱保護基工程は通常の操作例えば加溶媒分
解、化学的還元または水添により達成される。接
触水添により除去し得る保護基例えばｐ−ニトロ
ベンジル、ベンジル、ベンズヒドリルまたは２−
ナフチルメチルを使用する場合、適当な溶媒例え
ばジオキサン−水−エタノール、テトラヒドロフ
ラン−りん酸水素二カリウム等中の中間体（′）
を水添触媒例えばパラジウム付き木炭、水酸化パ
ラジウム、酸化白金等の存在下に０〜50℃の温度
で約0.24〜４時間１〜４気圧の水素圧下で処理す
ることができる。R2′が例えばｏ−ニトロベンジ
ルのような基である場合、脱保護基に光分解を使
用することもできる。例えば２，２，２−トリク
ロロエチルのような保護基は温和な亜鉛還元によ
り除去することができる。アリル保護基は非プロ
トン性溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジエチル
エーテルまたはメチレンクロライド中でパラジウ
ム化合物とトリフエニルホスフインとの混合物か
らなる触媒によつて除去することができる。同様
に、その他の通常のカルボキシル保護基は当業者
に既知の方法により除去することができる。前述
の如く、最後に、R2′が生理学的に加水分解可能
なエステル例えばアセトキシメチル、フタリジ
ル、インダニル、ピバロイルオキシメチル、メト
キシメチル等である場合の式（′）の化合物は
脱保護基することなく宿主に直接投与することが
できる。それはかかるエステルは生理学的条件下
に生体内で加水分解されるからである。 上記の方法は本発明の化合物を製造するのに適
しているが、ピエレ・デキストラゼ（Pierre
Dextraze）は、置換分Ａがシクロペンチレン、
シクロヘキシレンまたは （式中R10、R11、R12およびR13はそれぞれ独立
して水素またはC1−C4アルキルである）である
式（）の化合物を製造するのに使用し得る新規
な方法を発明した。この方法は本出願人の出願に
係る係属中の米国特許出願（本願と基となる米国
部分係属出願と同日付）で開示され、特許請求さ
れ、そして上記の組の化合物を製造する好ましい
方法がある。 Ａがシクロペンチレン、シクロヘキシレンまた
は （式中R10、R11、R12およびR13はそれぞれ独立
して水素またはC1−C4アルキルである）である
式（）の化合物を製造するための代替的方法
は、式 （式中R1およびR8は式の化合物について定義
したとおりであり、そしてR2′は通常の容易に除
去し得るカルボキシル保護基である）を有する中
間体を不活性溶媒中で塩基の存在下に式 （式中Ａおよび
【式】は式の化合に関し て先に定義したとおりであり、そしてＸ は対ア
ニオンである）を有するチオール化合物と反応さ
せて式 （式中R1、R8、R2′、Ａ、
【式】およびＸ は先の定義のとおりである）を有するカルバペ
ネム生成物を製造し、そして所望により、カルボ
キシル保護基R2′を除去して式（）の相当する
脱保護基された化物物またはその製薬上許容し得
る塩を得ることを特徴とする。 上記の代替的方法は中間体（）を利用するも
のであり、この中間体は一般的合成法について上
述した如くして合成することができる。中間体
（）は一般には中間体（）から系中に製造さ
れ、そして単離または精製することなく使用され
る。 代替的方法において、カルバペネム中間体
（）は式 〔式中Ａはシクロペンチレン、シクロヘキシレン
または （式中R10、R11、R12およびR13はそれぞれ独立
して水素またはC1−C4アルキルである）であり、
Ｘ は強酸と組合さつた対アニオン例えばCl-、
Br-、CH3SO3 -、CF3SO3 -または
【式】であり、そして
【式】は先の定義のとおりである〕を有す る４級アミリチオールと反応させる。この反応は
不活性溶媒例えばアセトニトリル、アセトニトリ
ル−H2O、アセトニトリル−ジメチルホルムア
ミドまたはアセトン中塩基の存在下で実施され
る。塩基の性状には制限はない。しかしながら、
非求核性３級アミン塩基例えばジイソプロピルエ
チルアミン、１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕
ウンデセ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−５−エンまたはトリ（C1−C4）ア
ルキルアミン例えばトリエチルアミン、トリプチ
ルアミンまたはトリプロピルアミンを使用したと
きに最良の結果が得られた。中間体（）とチオ
ール（）ととの反応は広い温度範囲例えば−15
℃乃至室温で実施することができるが、好ましく
は約−15℃乃至＋15℃の範囲、最も好ましくは約
０℃で実施される。 ４級アミンチオール（）と中間体（）との
反応により製造されるカルバペネム生成物はそれ
と組合つた対アニオン〔すなわち、
（C6H5O）2PO2 、Cl または４級チオールと組
合つたアニオン〕を有し、このアニオンはこの段
階で異つた対アニオン例えばより製薬上許容し得
るアニオンで常法により置換することができる。
あるいはまた、対アニオンは次の脱保護基工程で
除去することもできる。４級化カルバペネム化合
物と対アニオンとが不溶性生成物を形成する場
合、該生成物は形成するにつれて晶出し、過に
より純粋に採取することができる。 上記反応工程に従つて所望のカルバペネム生成
物を形成させた後、式（′）のカルボキシル保
護基R2′は一般的合成法について上述した如く常
法により任意に除去するコとができる。 式（）のチオール中間体は式
【式】
【式】または
【式】 （式中R10、R11、R12およびR13はそれぞれ独立
して水素またはC1−C4アルキルである）を有す
るサルフアイドを 式
【式】 を有するヘテロ芳香族アミン（先の定義のとお
り）および強酸と反応させることにより製造する
ことができる。反応は不活性有機溶媒好ましくは
非極性溶媒例えばメチレンクロライド、ベンゼ
ン、キシレン、トルエン等の存在下または不存在
下で実施することができる。アミンおよびサルフ
アイド試薬が液体である場合または固形アミンが
液体サルフアイド試薬に可溶である場合、追加の
溶媒を使用することなく反応を実施するのが好ま
しい。 反応に使用される強酸には特に限定がなく、例
えば塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸等のような強無機または有機酸であつてよ
い。 ４級アミンチオール中間体（）の形成は約−
20℃乃至約100℃の範囲の温度で実施することが
できる。好ましい温度は普通約50〜70℃の範囲に
ある。 サルフアイド試薬、芳香族アミンおよび酸は好
ましくはサルフアイドおよび酸をほぼ等モル量で
使用し、またアミンは過剰例えばアミン２〜３モ
ルサルフアイドまたは酸で使用するように用い
る。 ４級アミンチオール中間体はそれと組合つた対
アニオンを有し、このアニオンは使用した特別な
酸により定められる。言うまでもなく、この時点
で常法により次のカルバペネム中間体（）との
反応に使用するべく異つた対アニオンと置換する
ことも可能である。 R1および（または）R8置換分または置換分Ａ
に結合するヘテロ芳香族求核剤が所期の反応過程
を阻害する官能基を含有しているときは、この基
は通常の保護基で保護し、次に脱保護基に所望の
官能基を再生し得ることが明白である。適当な保
護基および該基の導入、除去法は当該技術分野で
周知である。 シクロアルキレンもしくは有枝アルキレンＡ置
換分を有する式（）のある種の化合物の場合、
追加の不斉炭素原子１個またはそれ以上が生成さ
れ、これによりジアステレオ異性体が結果として
生じる。本発明はこのようなジアステレオ異性体
の混合物および個々の精製ジアステレオ異性体を
包含する。 その他のβ−ラクタム抗生物質の場合の如く、
一般式（）の化合物は既知の方法により製薬上
許容し得る塩に変換することができ、これらの塩
は本発明の目的のためには塩形成しない化合物と
実質的に均等である。それで、例えばR2が陰イ
オン電荷である式（）の化合物を適当な不活性
有機溶媒に溶解し、次に当量の製薬上許容し得る
酸を加える。所望の酸付加塩は常法例えば溶媒沈
殿、凍結乾燥等により採取することができる。他
の塩基性または酸性官能基が式（）の化合物に
存在している場合、製薬上許容し得る塩基付加塩
および酸付加塩も同じく既知の方法で製造するこ
とができる。 R2が水素または陰イオン電荷である式（）
の化合物またはその製薬上許容し得る塩はまた常
法によりR2が生理的に加水分解され得るエステ
ル基である相当する化合物に変換することがで
き、またR2が通常のカルボキシル保護基である
式（）の化合物はR2が水素、陰イオン電荷ま
たは生理学的に加水分解され得るエステル基であ
る相当する化合物またはその製薬上許容し得る塩
に変換することができる。 R2が水素、陰イオン電荷または生理的に加水
分解され得るカルボキシル保護基である一般式
（）の新規なカルバペネム誘導体またはその製
薬上許容し得る塩は種々のグラム陽性、陰性細菌
に対して強力な抗菌活性を有し、そしてこれらの
ものは例えば生長促進のための動物飼料添加剤、
食品防腐剤、工業的適用での殺菌剤例えば水性ペ
イントおよび製紙工場での白水ての有害細菌の発
育阻止、または医歯科用器具での有害細菌を殺滅
もしくは発育阻止のための消毒剤として使用する
ことができる。これらのものは、しかしながら、
グラム陽性および陰性細菌により惹起される人お
よび他の動物の感染症の処置に特に有用である。 本発明の製薬上活性な化合物は単独であるいは
活性カルバペネム成分に加えて製薬上許容し得る
担体もしくは希釈剤を包含する製薬組成物として
処方して使用することができる。化合物は種々の
手段で投与することができる。主に関心のある手
段には経口、局所または非経口（静脈内もしくは
筋肉内注射）の手段が包含される。製薬組成物は
固形の形態例えば錠剤、カプセル剤もしくは散剤
等あるいは液体形態例えば液剤、懸濁剤もしくは
乳剤であり得る。注射（好ましい投与経路）用の
組成物はアンプルもしくは多投与量容器中で単位
投与量形態で調製することができ、そして処方剤
例えば懸濁剤、可溶化剤および分散剤を含有する
ことができる。組成物は、投与時適当なビヒクル
例えば滅菌水で再製するべく、使用準備形態もし
くは粉末形態であつてもよい。 投与すべき適用量は使用される特別な化合物、
処方された特別な組成物、投与経路、宿主の性
状、状態および処理される特別の部位、微生物に
より大巾に左右される。それで、特別な好ましい
適用量および適用経路の選定は医師の判断に委ね
られる。しかし、一般には化合物は哺乳動物宿主
に非経口もしくは経口で約５〜200mg／Kg／日の
量で投与される。投与は一般には分割した投与量
例えば３〜４回／日で行われる。 本発明のカルバペネムの強力な広いスペクトル
の抗菌活性を具体的に説明するために、本発明の
現在好ましいカルバペネム化合物に関して、化合
物の試験管内および生体内の生物学的データなら
びに低毒性を以下に示す。 試験管内活性 上記カルバペネム化合物の試料は、水溶液とし
そして栄養プロスで希釈した後、管希釈により37
℃で一夜培養することによつて測定して次の最小
阻止濃度（M.I.C.）（meｇ／ml）対指示した微生
物）を示すことがわかつた。Ｎ−ホルムイミドイ
ルチエナマイシンを比較化合物として包含させ
た。
【表】
【表】 生体内活性 種々の微生物で実験的に感染されたマウスに筋
肉内投与後の実施例１の化合物およびＮ−ホルム
イミドイルチエナマイシンの生体内治療効能を次
の表に示す。PD50（感染マウスの50％に防御を与
えるのに必要な投与量、mg／Kg）を示す。
【表】 ＊ 文献上のデータ
処理計画：マウスを感染後０および２時間薬物で
筋肉内処置（A21559、A15167−２、A9900、
A9843a、A20481、A20599）または１および
3.5時間（その他全部）；各テストにマウス５匹
を用いた。 毒 性 マウスに頭蓋内投与後の実施例１の化合物の毒
性を測定しそして次の表に示す。
【表】 チエナマイシン
＊ 25匹のマウス／化合物の平均

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中R8は水素であり、そしてR1はヒドロキシ
    置換アルキルを示し；Ａはシクロペンチレン、シ
    クロヘキシレンまたはC2−C6アルキレン（これ
    らの基はC1−C4アルキル基１個またはそれ以上
    で置換されていてもよい）であり；R2は水素、
    陰イオン電荷または通常の容易に除去し得るカル
    ボキシル保護基であり（但し、R2が水素または
    保護基であるときは対アニオンも存在してい
    る）；そして は、 【式】または【式】 で表わされる基であつて、環窒素原子を経てＡに
    結合して第四級アンモニウム基を形成している基
    （式中、R5、R6及びR7はそれぞれ独立に水素原
    子、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、
    ヒドロキシ基で置換されたC1−C4アルキル基、
    C1−C4アルキルチオ基及びアミノ基から選ばれ
    たもので、ＲはC1−C4アルキル基である）を表
    わす〕を有する化合物またはその製薬上許容し得
    る塩。 ２ R1が【式】である特許請求の範囲第 １項記載の化合物。 ３ R1が【式】であり、そして絶対配位 が5R、6S、8Rである特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ４ Ａが−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、
    【式】または【式】である特許 請求の範囲第１〜３項のいづれかに記載の化合
    物。 ５ 式 〔式中R8は水素であり、そしてR1はヒドロキシ
    置換アルキルを示し；Ａはシクロペンチレン、シ
    クロヘキシレンまたはC2−C6アルキレン（これ
    らの基はC1−C4アルキル基１個またはそれ以上
    で置換されていてもよい）であり；R2は水素、
    陰イオン電荷または通常の容易に除去し得るカル
    ボキシル保護基であり（但し、R2が水素または
    保護基であるときは対アニオンも存在してい
    る）；そして は式 【式】 （式中、R5、R6およびR7は独立して水素、C1−
    C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシ置
    換C1−C4アルキル、C1−C4アルキルチオ、アミ
    ノからなる群から選択される）を有する基を示
    す〕を有する化合物またはその製薬上許容し得る
    塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ R1が【式】である特許請求の範囲第 ５項記載の化合物。 ７ R1が【式】であり、そして絶対配位 が5R、6S、8Rである特許請求の範囲第５項記載
    の化合物。 ８ Ａが−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、
    【式】または【式】である特許 請求の範囲第５〜７項のいづれかに記載の化合
    物。 ９ 式 〔式中R8は水素であり、そしてR1はヒドロキシ
    置換アルキルを示し；Ａはシクロペンチレン、シ
    クロヘキシレンまたはC2−C4アルキレン（これ
    らの基はC1−C4アルキル基１個またはそれ以上
    で置換されていてもよい）であり；R2は水素、
    陰イオン電荷または通常の容易に除去し得るカル
    ボキシル保護基であり（但し、R2が水素または
    保護基であるときは対アニオンも存在してい
    る）；そして は式 【式】 （式中、R5、R6およびR7は独立して水素、C1−
    C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシ置
    換C1−C4アルキル、C1−C4アルキルチオおよび
    アミノからなる群から選択される）を有する基を
    示す〕を有する化合物またはその製薬上許容し得
    る塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ R1が【式】である特許請求の範囲 第９項記載の化合物。 １１ R1が【式】であり、そして絶対配 位が5R、6S、8Rである特許請求の範囲第９項記
    載の化合物。 １２ Ａが−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、
    【式】または【式】である特許 請求の範囲第９〜１１項のいづれかに記載の化合
    物。 １３ 式 〔式中R8は水素であり、そしてR1はヒドロキシ
    置換アルキルを示し；Ａはシクロペンチレン、シ
    クロヘキシレンまたはC2−C6アルキレン（これ
    らの基はC1−C4アルキル基１個またはそれ以上
    で置換されていてもよい）であり；R2は水素、
    陰イオン電荷または通常の容易に除去し得るカル
    ボキシル保護基である（但し、R2が水素または
    保護基であるときは対アニオンも存在している）〕
    を有する化合物またはその製薬上許容し得る塩で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４ R1が【式】である特許請求の範囲 第１３項記載の化合物。 １５ R1が【式】であり、そして絶対配 位が5R、6S、8Rである特許請求の範囲第１３項
    記載の化合物。 １６ Ａが−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、
    【式】または【式】である特許 請求の範囲第１３〜１５項のいづれかに記載の化
    合物。 １７ 式 （式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容
    易に除去し得るカルボキシル保護基であり、但し
    R2が水素または保護基であるときは対アニオン
    もまた存在する）を有する化合物またはその製薬
    上許容し得る塩である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 １８ R2がアリルまたはｐ−ニトロベンジルで
    ある特許請求の範囲第１７項記載の化合物。 １９ R2が陰イオン電荷である特許請求の範囲
    第１７項記載の化合物。 ２０ 式 （式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容
    易に除去し得るカルボキシル保護基であり、但し
    R2が水素または保護基であるときは対アニオン
    もまた存在する）を有する化合物またはその製薬
    上許容し得る塩である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ２１ R2がｐ−ニトロベンジルである特許請求
    の範囲第２０項記載の化合物。 ２２ R2が陰イオン電荷である特許請求の範囲
    第２０項記載の化合物。 ２３ 式 （式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容
    易に除去し得るカルボキシル保護基であり、但し
    R2が水素または保護基であるときは対アニオン
    もまた存在する）を有する化合物またはその製薬
    上許容し得る塩である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ２４ 星印つきの炭素原子でＲ配位を有する特許
    請求の範囲第２３項のジアステレオ異性体。 ２５ 星印つきの炭素原子でＳ配位を有する特許
    請求の範囲第２３項のジアステレオ異性体。 ２６ R2がｐ−ニトロベンジルである特許請求
    の範囲第２３−２５項のいづれかに記載の化合
    物。 ２７ R2が陰イオン電荷である特許請求の範囲
    第２３−２５項のいづれかに記載の化合物。 ２８ 式 （式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容
    易に除去し得るカルボキシル保護基であり、但し
    R2が水素または保護基であるときは対アニオン
    もまた存在する）を有する化合物またはその製薬
    上許容し得る塩である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ２９ R2がｐ−ニトロベンジルである特許請求
    の範囲第２８項記載の化合物。 ３０ R2が陰イオン電荷である特許請求の範囲
    第２８項記載の化合物。 ３１ 式 （式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容
    易に除去し得るカルボキシル保護基であり、但し
    R2が水素または保護基であるときは対アニオン
    もまた存在する）を有する化合物またはその製薬
    上許容し得る塩である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ３２ R2がｐ−ニトロベンジルである特許請求
    の範囲第３１項記載の化合物。 ３３ R2が陰イオン電荷である特許請求の範囲
    第３１項記載の化合物。 ３４ 式 （式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容
    易に除去し得るカルボキシル保護基であり、但し
    R2は水素または保護基であるときは対アニオン
    もまた存在する）を有する化合物またはその製薬
    上許容し得る塩である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ３５ R2がｐ−ニトロベンジルである特許請求
    の範囲第３４項に記載の化合物。 ３６ R2が陰イオン電荷である特許請求の範囲
    第３４項記載の化合物。 ３７ 式 （式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容
    易に除去し得るカルボキシル保護基であり、但し
    R2が水素または保護基であるときは対アニオン
    もまた存在する）を有する化合物またはその製薬
    上許容し得る塩である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ３８ R2がｐ−ニトロベンジルである特許請求
    の範囲第３７項記載の化合物。 ３９ R2が陰イオン電荷である特許請求の範囲
    第３７項記載の化合物。 ４０ 式 （式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容
    易に除去し得るカルボキシル保護基であり、但し
    R2は水素または保護基であるときは対アニオン
    もまた存在する）を有する化合物またはその製薬
    上許容し得る塩である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ４１ R2がｐ−ニトロベンジルである特許請求
    の範囲第４０項記載の化合物。 ４２ R2が陰イオン電荷である特許請求の範囲
    第４０項記載の化合物。 ４３ 式 （式中R2が水素、陰イオン電荷または通常の容
    易に除去し得るカルボキシル保護基であり、但し
    R2が水素または保護基であるときは対アニオン
    もまた存在する）を有する化合物またはその製薬
    上許容し得る塩である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ４４ R2がｐ−ニトロベンジルである特許請求
    の範囲第４３項記載の化合物。 ４５ R2が陰イオン電荷である特許請求の範囲
    第４３項記載の化合物。 ４６ 式 （式中R2は水素原子、陰イオン電荷または通常
    の容易に除去し得るカルボキシル保護基であり、
    但しR2が水素または保護基であるときには対ア
    ニオンもまた存在する）を有する化合物またはそ
    の製薬上許容し得る塩である特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ４７ R2がｐ−ニトロベンジルである特許請求
    の範囲第４６項記載の化合物。 ４８ R2が陰イオン電荷である特許請求の範囲
    第４６項記載の化合物。 ４９ 式 （式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容
    易に除去し得るカルボキシル保護基であり、但し
    R2が水素または保護基であるときは対アニオン
    もまた存在する）を有する化合物またはその製薬
    上許容し得る塩である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ５０ R2がｐ−ニトロベンジルである特許請求
    の範囲第４９項記載の化合物。 ５１ R2が陰イオン電荷である特許請求の範囲
    第４９項記載の化合物。 ５２ 式 （式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容
    易に除去し得るカルボキシル保護基であり、但し
    R2が水素または保護基であるときには対アニオ
    ンもまた存在する）を有する化合物またはその製
    薬上許容し得る塩である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ５３ R2がｐ−ニトロベンジルである特許請求
    の範囲第５２項記載の化合物。 ５４ R2が陰イオン電荷である特許請求の範囲
    第５２項記載の化合物。 ５５ 式 （式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容
    易に除去し得るカルボキシル保護基であり、但し
    R2が水素または保護基であるときは対アニオン
    もまた存在する）を有する化合物またはその製薬
    上許容し得る塩である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ５６ R2がｐ−ニトロベンジルである特許請求
    の範囲第５５項記載の化合物。 ５７ R2が陰イオン電荷である特許請求の範囲
    第５５項記載の化合物。 ５８ 式 （R2は水素、陰イオン電荷または通常の容易に
    除去し得るカルボキシル保護基であり、但しR2
    が水素または保護基であるときは対アニオンもま
    た存在する）を有する化合物またはその製薬上許
    容し得る塩である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ５９ R2がｐ−ニトロベンジルである特許請求
    の範囲第５８項記載の化合物。 ６０ R2が陰イオン電荷である特許請求の範囲
    第５８項記載の化合物。 ６１ シクロヘキシル環の２個の不斉炭素におい
    てＲ、Ｒ配位を有する特許請求の範囲第５８項の
    ジアステレオ異性体。 ６２ シクロヘキシル環の２個の不斉炭素におい
    てＳ、Ｓ配位を有する特許請求の範囲第５８項の
    ジアステレオ異性体。 ６３ 式 〔式中R8は水素であり、そしてR1はヒドロキシ
    置換アルキルを示し；Ａはシクロペンチレン、シ
    クロヘキシレンまたはC2−C6アルキレン（これ
    らの基はC1−C4アルキル基１個またはそれ以上
    で置換されていてもよい）であり；R2は水素、
    陰イオン電荷または通常の容易に除去し得るカル
    ボキシル保護基であり（但し、R2が水素または
    保護基であるときは対アニオンも存在してい
    る）；そして は式 の基である〕を有する化合物またはその製薬上許
    容し得る塩である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ６４ R1が【式】である特許請求の範囲 第６３項記載の化合物。 ６５ R1が【式】であり、そして絶対配 位が5R、6S、8Rである特許請求の範囲第６３項
    記載の化合物。 ６６ Ａが−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、
    【式】または【式】である特許 請求の範囲第６３〜６５項のいづれかに記載の化
    合物。 ６７ 式 （式中R2は水素、陰イオン電荷または通常の容
    易に除去し得るカルボキシル保護基であり、但し
    R2が水素または保護基であるときは対アニオン
    もまた存在する）を有する化合物またはその製薬
    上許容し得る塩である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ６８ R2がｐ−ニトロベンジルである特許請求
    の範囲第６７項記載の化合物。 ６９ R2が陰イオン電荷である特許請求の範囲
    第６７項記載の化合物。 ７０ 式 〔式中R8は水素であり、そしてR1はヒドロキシ
    置換アルキルを示し；Ａはシクロペンチレン、シ
    クロヘキシレンまたはC2−C6アルキレン（C1−
    C4アルキル基１個またはそれ以上で置換されて
    いてもよい）であり；R2は水素、陰イオン電荷
    または通常の容易に除去し得るカルボキシル保護
    基であり（但し、R2が水素または保護基である
    ときは対アニオンも存在している）；そして は、 【式】または【式】 で表わされる基であつて、環窒素原子を経てＡに
    結合して第四級アンモニウム基を形成している基
    （式中、R5、R6及びR7はそれぞれ独立に水素原
    子、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、
    ヒドロキシ基で置換されたC1−C4アルキル基、
    C1−C4アルキルチオ基及びアミノ基から選ばれ
    たもので、ＲはC1−C4アルキル基である）を表
    わす〕を有する化合物またはその製薬上許容し得
    る塩の製法において、式 （式中R1、R8およびＡは先の定義のとおりであ
    り、そしてR2′は通常の容易に除去し得るカルボ
    キシル保護基である）を有する化合物に不活性有
    機溶媒中銀イオンの存在下で式 を有する窒素含有ヘテロ芳香族求核剤との求核置
    換を受けしめて中間体（）のヨード基を基 で置換せしめ、そして式 （式中Ｘ 対アニオンであり、そしてR1、R8、
    Ａ およびR2′は先の定義のとおりである）を有する
    化合物を形成せしめ、そして、所望により、カル
    ボキシル保護基R2′を除去して相当する式（）
    の脱保護化合物またはその製薬上許容し得る塩を
    得ることを特徴とする上記製法。 ７１ 式 〔式中R8は水素であり、そしてR1はヒドロキシ
    置換アルキルを示し；Ａはシクロペンチレン、シ
    クロヘキシレンまたはC2−C6アルキレン（C1−
    C4アルキル基１個またはそれ以上で置換されて
    いてもよい）であり；R2は水素、陰イオン電荷
    または通常の容易に除去し得るカルボキシル保護
    基であり（但し、R2が水素または保護基である
    ときは対アニオンも存在している）；そして は、 【式】または【式】 で表わされる基であつて、環窒素原子を経てＡに
    結合して第四級アンモニウム基を形成している基
    （式中、R5、R6及びR7はそれぞれ独立に水素原
    子、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、
    ヒドロキシ基で置換されたC1−C4アルキル基、
    C1−C4アルキルチオ基及びアミノ基から選ばれ
    たもので、ＲはC1−C4アルキル基である）を表
    わす〕を有する化合物またはその製薬上許容し得
    る塩の製法において、 (1) 式 （式中R1およびR8は先の定義のとおりであり、
    そしてR2′は通常の容易に除去し得るカルボキ
    シル保護基である）を有する化合物を不活性有
    機溶媒中塩基の存在下にジフエニルクロロホス
    フエートと反応させて式 （式中R1、R8およびR2′は先の定義のとおりで
    ある）を有する中間体を形成させ； (2) 中間体（）を不活性有機溶媒中塩基の存在
    下に式 HS−Ａ−OH （式中Ａは先の定義のとおりである）を有する
    メルカプタン試薬と反応させて式 （式中R1、R8、ＡおよびR2′は先の定義のとお
    りである）を有する中間体を形成させ； (3) 中間体（）を不活性有機溶媒中塩基の存在
    下でメタンスルホニルクロライドまたはその官
    能性アシル化均等物と反応させて式 （式中R1、R8、ＡおよびR2′は先の定義のとお
    りである）を有する中間体を形成させ； (4) 中間体（）を不活性有機溶媒中ヨードイオ
    ン源と反応させてメタンスルホニルオキシ基を
    ヨード基で置換し、そして式 （式中R1、R8、ＡおよびR2′は先の定義のとお
    りである）を有する中間体を形成させ；そして (5) 中間体（）に不活性有機溶媒中銀イオンの
    存在下で式 を有する窒素含有ヘテロ芳香族求核剤による求
    核置換を受けしめて中間体（）のヨード基を
    基 で置換し、そして式 （式中Ｘ は対アニオンであり、そしてR1、
    R8、Ａ、 およびR2′は先の定義のとおりである）を有す
    る化合物を形成させ、そして、所望により、カ
    ルボキシル保護基R2′を除去して相当する式
    （）の脱保護基化合物またはその製薬上許容
    し得る塩を得る； 工程からなることを特徴とする上記製法。
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CA1285940C (en) * 1984-07-02 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Carbapenems having a 2-quaternary heteroarylalkylthio substituent
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JPS53137992A (en) * 1977-05-05 1978-12-01 Merck & Co Inc Nnalkyllnnacyl derivative of thienamycine
JPS55160777A (en) * 1979-05-29 1980-12-13 Merck & Co Inc Nnheterocyclylthienamycin
JPS565478A (en) * 1979-04-19 1981-01-20 Merck & Co Inc 22substitutedd66substituteddcarbadethiapenee 22emm33carboxylic acid

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