JP4598273B2 - カルバペネム−3−カルボン酸の新規C−2S/O−及びS/Nホルムアルデヒドアセタール誘導体並びにそれらの抗生物質及びβ−ラクタマーゼインヒビターとしての使用 - Google Patents
カルバペネム−3−カルボン酸の新規C−2S/O−及びS/Nホルムアルデヒドアセタール誘導体並びにそれらの抗生物質及びβ−ラクタマーゼインヒビターとしての使用 Download PDFInfo
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Description
発明の記載及び背景
本発明は一般式I:
【0002】
【化5】
【0003】
(式中、R1 は、水素、ヒドロキシメチル又は1−ヒドロキシエチルであり、R2 は水素又はメチルであり、そしてR3 は、酸素−炭素間単結合又は窒素−炭素間単結合により分子の残りの部分に結合し、置換された又は置換されない次の基:アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、N−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルチオカルボニルオキシ、アシルオキシ、チオアシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、チオカルバモイルオキシ、ヘテロシクリルオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルオキシチオカルボニルオキシ、N−ヘテロシクリルカルバモイルオキシ、N−ヘテロシクリルチオカルバモイルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルチオカルボニルアミノ、ヘテロシクリルオキシカルボニルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシチオカルボニルアミノ、チオアシクルアミノ、N−ヘテロシクリルカルバモイルアミノ、N−ヘテロシクリルチオカルバモイルアミノ、カルバモイルアミノ、チオカルバモイルアミノ、イミドイルアミノ、グアニシノ、N−ヘテロシクリル−アルコキシカルボニルアミノ、N−ヘテロシクリル−アルキルチオカルボニルアミノ及びN−スルホニルアミノを含む群から選択される医薬として許容される基であり、ここで先のアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、チオアシル又はイミドイル分子部分は1〜6の炭素原子を含みヘテロシクリル成分は一環又は二環であって、その1又は複数が酸素、硫黄及び窒素を含む群から選択される3〜10の環原子を含み、ここで、先の基R3 の置換基は、アルキル、アシル、チオアシル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミジノアルコキシ、グアニジノアルコキシ、アシルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアルキルヘテロシクリルオキシ、アミノアルキルヘテロシクリルオキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、カルバモイルオキシ、アルキルカルバモイルオキシ、ジアルキルカルバモイルオキシ、チオカルバモイル、アルキルチオカルバモイル、ジアルキルチオカルバモイル、チオカルバモイルオキシ、アルキルチオカルバモイルオキシ、ジアルキルチオカルバモイルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アミノアルキルチオ、モノアルキルアミノアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキルチオ、アミジノアルキルチオ、アシルチオ、ヘテロシクリルチオ、アルキルヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルキルヘテロシクリルチオ、アミノアルキルヘテロシクリルチオ、カルバモイルチオ、モノアルキルカルバモイルチオ、ジアルキルカルバモイルチオ、チオカルバモイルチオ、アルキルチオカルバモイルチオ、ジアルキルカルバモイルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ、オキシミノ、又はアルキルイミノ、イミドイルアミノ、アルキルイミドイルアミノ、ジアルキルイミドイルアミノ、テトラアルキルアンモニウム、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アルキルヘテロシクリルカルボニルアミノ、アシルアミノ、アミジノ、モノアルキルアミジノ、ジアルキルアミジノ、グアニジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、カルバモイルアミノ、チオカルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、チオカルバモイルアミノ、アルキルチオカルバモイルアミノ、ニトロ、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、アジド、シアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、スルファモイルオキシ、アルキルスルファモイルオキシ、アルキルスルホニルオキシ又はスルホ、スルホキシ、カルボキサミド、N−モノアルキルカルボキサミド、N.N−ジアルキルカルボキサミド又はカルボキシであり得、ここで、その置換基は互いに独立して、1又は複数ヶ所にあり、それらのアルキル成分は1〜6の炭素原子を含み、ヘテロ環成分は一環又は二環であって、その1又は複数が酸素、硫黄及び窒素を含む群から選択される3〜10の環原子を含む)のカルバペネム−3−カルボン酸の新規2−S/O−及びS/Nホルムアルデヒドアセタール誘導体に関し、それらの化合物並びにそれらの医薬として許容される塩、エステル及びアミド誘導体は抗生物質として及びβ−ラクタマーゼインヒビターとして役立つ。
【0004】
酸素−炭素単結合又は窒素−炭素単結合を介して結合した医薬として許容される基R3 は、例えばβ−ラクタム抗生物質及びβ−ラクタマーゼインヒビターの分野で慣用的であるような基である。このような基は例えば、M.S.Sassiver,A.Lewis“Advances in Applied Microbiology”,Ed.D.Perlman,Academic Press N.Y.(1970)又は多くの特許、例えば米国特許第5,096,899号に見い出される。
【0005】
本明細書及び特許請求の範囲に用いる用語“医薬として許容される塩”は非毒性酸及び塩基塩並びに双性イオン種の塩を包含する。塩基との塩は無機塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム、又はアンモニウムの塩並びに非毒性アミン、例えばトリアルキルアミン、アルカノールアミン、アルギニン又は環式アミン、例えばピペラジン、プロカイン及びカルボン酸の塩を形成するために用いられている他のアミンとの塩を含む。酸との塩は、無機酸塩、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の塩並びに有機酸塩、例えば酢酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、アスコルビン酸、乳酸、フマル酸、酒石酸及びシュウ酸の塩及びアミンとの塩を形成するために用いられている酸との他の有機塩を含む。
【0006】
本明細書で用いる医薬として許容されるエステル及びアミド誘導体は、抗生物質自体を生成するために体内で加水分解されることによりプロドラッグとして機能する。それらは、好ましくは、経口的に投与される。なぜなら加水分解は原則として消化酵素の影響下でおこるからである。加水分解が血中でおこる特定の場合に非経口投与を用いることができてる。医薬として許容されるエステル及びアミド誘導体の例は、例えばAdvances in Drug Res 17,197(1988)に記載されるような、ペニシリン及びセファロスポリン分野で知られており用いられる生理的に加水分解できるエステル及びアミドを含む。このようなエステル及びアミド誘導体は当該技術分野で知られた慣用的な技術により調製される。
【0007】
本発明による化合物は、いくつかの不斉中心を有し、これによりいくつかの立体化学形態で存在する。本発明は、異性体及び個々の立体異性体の混合物を含む。式Iの最も好ましい化合物は、置換されたカルバペネム核の1R、5S及び6Sコンフィグレーション及び6−(1−ヒドロキシエチル)側鎖の1′R又は1′Sコンフィグレーションである。更に、不斉炭素原子が置換基R3 に含まれ得る。本発明は、置換基R3 内にR及びSコンフィグレーションを有する化合物を包含する。
【0008】
本発明は化合物(I)の調製のための方法、このような化合物を含む医薬組成物、並びに抗生物質効果を示す場合にこのような化合物及び組成物を投与することを含む治療の方法にも関する。
このクラスの化合物についての用語は、(一般的記載に用いる)命名のありふれた簡単なシステムを用いる基本名(root name)“カルバペネム”に基づき得る。あるいは、これらの化合物は、このファミリーの個々の化合物を記述するためにより適しているChemical Abstractシステム(ビシクロー命名法)に従う命名法によっても記述することができる。それゆえ、Chemical Abstract命名法は実施例セクションに用いる。
【0009】
【化6】
【0010】
古典的なβ−ラクタム抗生物質、例えばペニシリン類又はセファロスポリン類は、細菌耐性のため感染性疾患の治療において部分的に無力になっている。特定の細菌の天然の耐性の他、大規模な抗生物質の連続的な使用に伴い病原性微生物の多くの株が耐性を獲得している。これにより、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)のほとんどの種はペニシリンに対して耐性になっており、多くのグラム陰性細菌、例えばエンテロバクター・クロアカエ(Enterobacter cloacae)、シュードモナス・アエルギノサ(Pseudomonas aeruginosa)又は大腸菌さえもセファロスポリンに対する耐性を獲得している。
【0011】
結果として、新しい抗生物質に対する継続的な必要性が存在する。この調査は、広範囲であり又は経口的に活性である抗生物質について特に深刻である。
β−ラクタム内で、カルバペネムは最も有効なクラスの化合物である。これらはほとんどのペニシリン−及びセファロスポリン耐性株に対しても活性である。しかしながら、現在用いられるカルバペネムは、十分な経口的活性を有さないので非経口的に投与される。経口活性の欠如は当該技術分野で知られており、例えばInfection 14,(1986),suppl.2,S115に記載される。
【0012】
本発明の目的は、極めて広い抗微生物範囲を有し、かつ経口的に活性である新規クラスのカルバペネム抗生物質を供することである。
上述の式Iの化合物は、便利には、以下の等式に従って調製する。
【0013】
【化7】
【0014】
これにより、中間体3は、脱離基Xを含む出発材料1(式中、R1 及びR2 は先に記載の通り定義される)の、HS/O−又はHS/N−ホルムアルデヒドアセタールHS−CH2 −R3 (式中、R3 は先に定義される通りである)との、好ましくは塩基の存在下での反応により調製される。
HS/O−又はHS/N−ホルムアルデヒドアセタールの、特に塩基の存在下での高い反応性のため、Xの脱離基は極めて重大である。実際、反応は、極めて種々の脱離基を用いることにより行うことができる。このような脱離基Xの例はアルコキシ基、例えばメトキシ、アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ及びp−トルエンスルホニルオキシ又はジアルコキシホスフィノイルオキシもしくはジアリールオキシスホスフィノイルオキシ基、例えばジメトキシホスフィノイルオキシもしくは好ましくはジフェノキシホスフィノイルオキシである。
【0015】
出発材料1の調製についての例は、Heterocycle 1984,21,29〜40、又はTetrahedron Lett.1980,21,4221〜4224に記載される。プロセス1→3において無機又は有機塩基、例えば炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム又は第3アミン、例えばトリエチルアミン及びピリジン又は好ましくは封鎖(hindered)塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン及び2,6−ジメチルピリジンを用いることができる。
【0016】
上述のHS/O−又はHS/N−ホルムアルデヒドアセタールの高い反応性のため、その反応温度は大きな範囲で多様であり得る。好ましくは、プロセス1→3は、−70℃と室温との間で行われる。非極性又は極性溶媒、例えばメチレンクロライド又はアセトニトリル、又は好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドが好適である。プロセス1→3は、相転移条件を用いて、例えば水、無極性溶媒、例えば四塩化炭素又はメチレンクロライド及び相転移触媒、例えばテトラブチルアンモニウムブロマイドを用いて行うこともできる。
【0017】
プロセス1→3は、予め形成した塩、好ましくはHS/O−又はHS/N−ホルムアルデヒドアセタール2のアルカリ、アルカリ土類又はテトラアルキルアンモニウム塩を用いることにより行うこともできる。無機塩では、プロセス1→3は好ましくは、極性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド中更なる塩基なしで行われる。より可溶性のテトラアルキルアンモニウム塩では、テトラヒドロフランのようなより極性の小さい溶媒が好ましい。
【0018】
出発材料1及び中間体3中の保護基Yは、有機合成の目的のために通常、用いられるようなそれ自体知られている容易に除去できる基である。この型の保護基は、例えばGunda I,Georg,“The Organic Chemistry of β−Lactams”,VCH Publishers VK,Cambridge,1993,pp.23〜29に見い出される。
【0019】
脱保護プロセス3→1において、遊離カルボン酸又は対応する無機塩が形成される。特別の場合、選択された置換基R3 はプロセス3→1の間に同時に変化させることができる。このような特別のプロセスについての例は、接触水素化による3(Y=p−ニトロベンジル)の脱保護の間の2−アジドエトキシ基R3 の2−アミノエトキシ基への同時の還元である。
【0020】
構造式Iの化合物の調製のための必要条件は、対応するHS/O−及びHS/N−ホルムアルデヒドアセタール2の利用性であった。我々は、簡単なHS/Oホルムアルデヒドアセタール(R3 =非置換化アルコキシ)及びHS/N−ホルムアルデヒドアセタール(R3 =非置換化アシルアミノ)のクラスが先行技術により知られていなかったことを見い出した。それゆえ、好適な新規ホルムアルデヒド誘導体2を調製することも本発明の目的であった。
【0021】
2−アルコキシアルキルチオカルバペネムはEP0 010 317に報告されている。それらは、試薬として周知の非置換化2−アルコキシアルカリチオールから調製した。しかしながら、2−アルコキシメチルチオカルバペネムはこの方法によりアクセス可能でない。なぜなら要求される試薬であるそれらのアルコキシ分子内に1〜6の炭素原子を有するHS/Oホルムアルデヒドアセタール(2,R3 =非置換化アルコキシ)は先行技術で知られていない化合物のクラスであったからである。このクラスの試薬は、不安定すぎて実際の値のものではないと考えられた(Houben-Ueyl,Methoden der Org.Chemie.,Vol.E 14a/1,G Thieme ed,Stuttgart,N.Y.1991,p.793)。この報告は上述の2−アルコキシメタンチオールに対して及び2−アルコキシメチルチオカルバペネム−3−カルボン酸に対する偏見を与える。
【0022】
b.p52℃/15mmの化合物は、初期の文献(Chem.Zentralbl.1912,1192)においてメトキシメタンチオールとして報告されているが、我々は、Chem.Abstr.においてこの試薬のいずれの使用の後の報告も見い出していない。メトキシメタンチオールは、その報告されている手順を用いてアクセスできず、全体的に異なる(4→6→2又は5→6→2)経路で調製しなければならない。実際、本当のメトキシメタンチオールは、その報告されている化合物よりはるかに揮発性であり、環境圧力で51℃のb.pを有する。対応するHS/Oホルムアルデヒドアセタールはアクセスできないので、2−アルコキシメチルチオカルバペネムI(R3 =メトキシ)は調製されておらず、それゆえChem.Abstrに記載されていなかった。
【0023】
同様に、非置換化HS/Nホルムアルデヒドアセタール2(R3 =非置換アシルアミノ)は、未知のクラスの化合物である。試薬として、2(R3 =アシルアミノ)がアシルアミノメチルチオカルバペネムI(R3 =アシルアミノ)の調製において要求されるので、後者はいずれの先行技術によってもアクセスできなかった。結果として、2−アシルアミノメチルチオカルバペネムはChem.Abstr.に記載されていない。
【0024】
新規HS/O−又はHS/N−ホルムアルデヒドアセタール2は、便利には、以下の経路を介して調製される:
【0025】
【化8】
【0026】
ここでR3 は上述される通りである。出発化合物4及び5は周知であり、それ自体知られている手順に従って調製することができるか、又は例えばクロロメチルメチルエーテル(4,R3 =OCH3 )又はN−ヒドロキシメチルアセトアミド(5,R3 =HN−CO−CH3 )の場合のように市販されている。プロセス4→6は好ましくは、−70℃〜室温で極性又は無極性溶媒、例えばアセトニトリル、エーテル又はクロロホルム中で行われ、プロセス5→6は、溶媒中で、又は好ましくは−30℃〜+60℃で(過剰なチオ酢酸を用いて)溶媒なしでも行うことができる。あるいは市販のチオ酢酸カリウムのかわりに、他のアルカリ又はアルカリ土類チオアセテートを用いることができる。
【0027】
加水分解過程6→2は、アルカリ又は酸性条件を用いて、例えばアルカリもしくはアルカリ土類水酸化物又はアルカリもしくはアルカリ土類アルコキシド、好ましくは水酸化ナトリウムもしくはナトリウムメトキシドを、極性溶媒、例えば水、アセトニトリル又はメチルアルコール中で用いて行うことができる。プロセス6→2における好適な酸性条件は、水又はメチルアルコールのような極性溶媒中で、強酸、好ましくは塩化水素を用いる。加水分解は、好ましくは−30℃〜室温で行われる。HS/O−又はHS/Nホルムアルデヒドアセタール2は、それらの遊離状態で又はアルカリ、アルカリ土類もしくはテトラアルキルアンモニウム塩として単離することができる。
【0028】
上述した通り、現在用いられるカルバペネムは十分な経口活性を有さない。本発明による化合物Iの経口活性は新規のS/O又はS/Nホルムアルデヒドアセタールグループから生ずる。ホルムアルデヒドの類似する誘導体、即ちO/Oホルムアルデヒドアセタールは、Merck Index,11th ed.7484,p.1193に記載されるように、ペニシリンで、例えばペニシリンのピバロイルオキシメチルエステルで経口被吸収性を増加させた。置換基のスペーサーの長さの強力な影響がセファロスポリンの分野で報告されている(Journ,Artibiot.1993,46,177)。ここでは、経口バイオアベイラビリティーが集中的な調査の標的になっている。この文献報告において、S/Sホルムアルデヒドアセタール誘導体は14の別の化合物より優れていることが見い出された。不運なことに、S/Sアセタール成分の非極性特徴のため、アミノチアゾールセファロスポリンのクラスに固有のシュードモナス・アエルギノサ(Pseudomonas aeruginosa)に対する活性は大きく削減された。
【0029】
カルバペネムの分野において、Eur Pat.Appl.0 481 511 A2において2−S/Sホルムアルデヒドアセタール誘導体でも経口活性が報告されており、これは、そのメチレン基が2つの硫黄原子の間のスペーサーとして好適であり、このファミリーの抗生物質内で経口活性を供することを説明する。
【0030】
しかしながら、S/O−又はN/O−ホルムアルデヒドアセタールについての報告はなく、それらの経口バイオアベイラビリティー又はそれらの抗細菌活性についてのデータは知られていない。上述の報告された2−S/S−ホルムアルデヒドアセタールと比べて本発明による化合物Iはより極性であり、それゆえ臨床的に重要な病原体シェードモナス・アエルギノサに対して活性でもある。
【0031】
アルキレン成分のより大きなスペーサー長を有する、他の報告された2−アルコキシアルキルチオカルバペネム又は2−アシルアミノアルキルチオカルバペネムと比べて、化合物Iは、それらの経口アベイラビリティーのため、化合物Iは極めて好ましい。
本発明の一般的な記載において、基R1 は、水素、ヒドロキシメチル又は1−ヒドロキシエチルであり、R2 は水素又はメチルであり、そしてR3 は、酸素−炭素間単結合又は窒素−炭素間単結合により分子の残りの部分に結合し、置換された又は置換されない次の基:アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、N−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルチオカルボニルオキシ、アシルオキシ、チオアシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、チオカルバモイルオキシ、ヘテロシクリルオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルオキシチオカルボニルオキシ、N−ヘテロシクリルカルバモイルオキシ、N−ヘテロシクリルチオカルバモイルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルチオカルボニルアミノ、ヘテロシクリルオキシカルボニルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシチオカルボニルアミノ、チオアシルアミノ、N−ヘテロシクリルカルバモイルアミノ、N−ヘテロシクリルチオカルバモイルアミノ、カルバモイルアミノ、チオカルバモイルアミノ、イミドイルアミノ、グアニジノ、N−ヘテロシクリル−アルコキシカルボニルアミノ、N−ヘテロシクリル−アルキルチオカルボニルアミノ及びN−スルホニルアミノを含む群から選択される医薬として許容される基であり、ここで先のアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、チオアシル又はイミドイル分子部分は1〜6の炭素原子を含みヘテロシクリル成分は一環又は二環であって、その1又は複数が酸素、硫黄及び窒素を含む群から選択される3〜10の環原子を含み、ここで、先の基R3 の置換基は、アルキル、アシル、チオアシル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミジノアルコキシ、グアニジノアルコキシ、アシルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアルキルヘテロシクリルオキシ、アミノアルキルヘテロシクリルオキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、カルバモイルオキシ、アルキルカルバモイルオキシ、ジアルキルカルバモイルオキシ、チオカルバモイル、アルキルチオカルバモイル、ジアルキルチオカルバモイル、チオカルバモイルオキシ、アルキルチオカルバモイルオキシ、ジアルキルチオカルバモイルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アミノアルキルチオ、モノアルキルアミノアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキルチオ、アミジノアルキルチオ、アシルチオ、ヘテロシクリルチオ、アルキルヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルキルヘテロシクリルチオ、アミノアルキルヘテロシクリルチオ、カルバモイルチオ、モノアルキルカルバモイルチオ、ジアルキルカルバモイルチオ、チオカルバモイルチオ、アルキルチオカルバモイルチオ、ジアルキルカルバモイルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ、オキシミノ、又はアルキルイミノ、イミドイルアミノ、アルキルイミドイルアミノ、ジアルキルイミドイルアミノ、テトラアルキルアンモニウム、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アルキルヘテロシクリルカルボニルアミノ、アシルアミノ、アミジノ、モノアルキルアミジノ、ジアルキルアミジノ、グアニジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、カルバモイルアミノ、チオカルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、チオカルバモイルアミノ、アルキルチオカルバモイルアミノ、ニトロ、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、アジド、シアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、スルファモイルオキシ、アルキルスルファモイルオキシ、アルキルスルホニルオキシ又はスルホ、スルホキシ、カルボキサミド、N−モノアルキルカルボキサミド、N,N−ジアルキルカルボキサミド又はカルボキシであり得、ここで、その置換基は互いに独立して、1又は複数ヶ所にあり、それらのアルキル成分は1〜6の炭素原子を含み、ヘテロ環成分は一環又は二環であって、その1又は複数が酸素、硫黄及び窒素を含む群から選択される3〜10の環原子を含む。
【0032】
式Iの好ましい化合物は、R1 が水素、ヒドロキシメチル又は1−ヒドロキシエチルであり、R2 が水素又はメチルであり、そしてR3 が、置換された又は置換されていない次の基:アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アシルオキシ、カルバモイルオキシ、N−ヘテロシクリル、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、イミドイルアミノであり、ここで先のアルキル、アシル、チオアシル、又はイミドイル分子部分は1〜3の炭素原子を含み、ヘテロシクリル成分は一環であってその1又は複数が酸素、硫黄及び窒素を含む群から選択される3〜6の環原子を含み、ここで先の基R3 の置換基は、アルキル、アシル、チオアシル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミジノアルコキシ、グアニジノアルコキシ、アシルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアルキルヘテロシクリルオキシ、アミノアルキルヘテロシクリルオキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、カルバモイルオキシ、アルキルカルバモイルオキシ、ジアルキルカルバモイルオキシ、チオカルバモイル、アルキルチオカルバモイル、ジアルキルチオカルバモイル、チオカルバモイルオキシ、アルキルチオカルバモイルオキシ、ジアルキルチオカルバモイルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アミノアルキルチオ、モノアルキルアミノアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキルチオ、アミジノアルキルチオ、アシルチオ、ヘテロシクリルチオ、アルキルヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルキルヘテロシクリルチオ、アミノアルキルヘテロシクリルチオ、カルバモイルチオ、モノアルキルカルバモイルチオ、ジアルキルカルバモイルチオ、チオカルバモイルチオ、アルキルチオカルバモイルチオ、ジアルキルカルバモイルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ、オキシミノ、又はアルキルイミノ、イミドイルアミノ、アルキルイミドイルアミノ、ジアルキルイミドイルアミノ、テトラアルキルアンモニウム、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アルキルヘテロシクリルカルボニルアミノ、アシルアミノ、アミジノ、モノアルキルアミジノ、ジアルキルアミジノ、グアニジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、カルバモイルアミノ、チオカルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、チオカルバモイルアミノ、アルキルチオカルバモイルアミノ、ニトロ、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、アジド、シアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、スルファモイルオキシ、アルキルスルファモイルオキシ、アルキルスルホニルオキシ又はスルホ、スルホキシ、カルボキサミド、N−モノアルキルカルボキサミド、N,N−ジアルキルカルボキサミド又はカルボキシであり得、ここで、その置換基は互いに独立して、1又は複数ヶ所にあり、それらのアルキル成分は1〜6の炭素原子を含み、ヘテロ環成分は一環であって、その1又は複数が酸素、硫黄及び窒素を含む群から選択される3〜6の環原子を含む。
【0033】
本発明による化合物Iの特に好ましいクラスは、R1 が1−ヒドロキシエチルであり、R2 がメチルであり、そしてR3 が、置換された次の基:アルコキシ、アシルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルコキシカルバモイルアミノ、N−ヘテロシクリル及びイミドイルアミノであり、ここで先のアルキル、アシル又はイミドイル分子部分は1〜3の炭素原子を含み、ヘテロシクリル成分は一環であってその1又は複数が酸素、硫黄及び窒素を含む群から選択される3〜6の環原子を含み、ここで先のR3 の置換基は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、イミドイル、アミジノ及びグアニジノのような塩基性基である。この場合、本発明による化合物Iは極めて極性で、それらの双性イオン型で存在し得る。それゆえ、このような化合物はシュードモナズ・アエルギノサを含むグラム陰性細菌に対して特に活性である。
【0034】
本発明による化合物Iの選択は、次の阻害直径:Staph.aureus(9〜39mm)、大腸菌(27〜34mm)、E.cloacae(23〜27mm)及びPs.aeruginosa(13〜26mm)で10マイクログラムの適用後にディスク感受性テストにおいて高い抗細菌活性を示した。これらのデータは、Journ.Antimicrob.Chemotherapy 24,(1989),Suppl.A,253に記載されるように、臨床的に有用な注入可能カルバペネムのものに担当する。
【0035】
それゆえ、これらの新しい抗生物質は、代表的にはグラム陽性及びグラム陰性細菌の両方、例えばStaphylococcus aureus,Escherichia coli,Enterobacter cloacae,Enterococcus及びPseudomonas aeruginosaを含む所定範囲の細菌病原体に対して活性である。
【0036】
驚くことに、我々は、本発明による化合物が、Enterobacter 及び大腸菌から単離された細菌β−ラクタマーゼを強力に阻害することを見い出した。更に、全てのテストしたセフタジジム耐性グラム陰性病原体はセフタジジム及び本発明による化合物の組合せに対して感受性になる。これにより、これらの化合物は極めて潜在的なβ−ラクタマーゼインヒビターでもある。本発明による化合物Iのβラクタマーゼインヒビターとして極めて高い活性は、ニトロセフィンテスト(R.Reimer,Methodicum Chimicum:Antibiotics,Vitamins and Hormons;F.Korte,M.Goto,eds.,Thieme,Stuttgart,1977,p.11,E.Wasielewski,Arzneimittel,Vol.4;Chemotherapeutica,Part 1,Verlag Chemie,Weinheim 1972)において単離された細菌酵素でも観察された。
【0037】
本発明による化合物Iの典型例は、1kg当り25mgでの経口処理の後、マウスにおいて高い血中レベルを示し、これは、経口吸収性を示す。
それゆえ、本発明は、獣医及びヒト治療において並びに無生物系において重要である。新しいクラスのカルバペネム抗生物質及びβ−ラクタマーゼインヒビターを供する目的を有する。それらの経口活性と組み合わせた、本発明による化合物の高くかつ広範囲の抗細菌活性及びβ−ラクタマーゼ阻害能は、先行技術からこの範囲を予測することができないであろう。
【0038】
本発明による新規化合物は、ほとんどのペニシリン及びセファロスポリン耐性及び嫌気性細菌も含むほとんどのグラム陽性及びグラム陰性病原体に対して活性である価値ある抗微生物物質である。その遊離酸並びに特にアルカリ及びアルカリ土類金属塩又は双性イオン種は有用な殺細菌剤であり、微生物を除去するための歯及び医療装置から病原体を除去するため並びにヒト及び動物において治療に用いるために用いることができる。この後者の目的のため、それ自体知られている並びにペニシリン及びセファロスポリンの投与に用いられる医薬として許容される塩が用いられる。これらの塩は、医薬として許容される液体及び固体の賦形剤と一緒に用いて、それ自体知られている方法によって調製することができる好適な投与単位形態、例えば丸剤、錠剤、カプセル、坐剤、シロップ、エリキシル等を形成することができる。
【0039】
本新規化合物はほとんどの病原性細菌に対して価値ある抗生物質であり、従って、ヒト及び獣医学的医療において用いられる。それらは例えば、グラム陽性及びグラム陰性細菌により、Staphylococcus aureus,Escherichia coli,Klebsiella pneumoniae,Bacillus subtilis,Salmonella typhosa,Enterobacter cloacae,Enterococcus,Pseudomonas aeruginosa及びBacterium proteusにより引きおこされる感染を治療するための抗細菌医薬として用いることができる。
【0040】
更に、本抗細菌剤は、食品又は飼料を保護するため、及び消毒剤として用いることができる。例えば、それらは、医療装置上の有害な細菌の増殖を破壊し及び阻害するため並びに工業的適用において殺細菌剤として、例えば水ベースのペイントにおいて、並びに有害な細菌の増殖を阻害するためペーパーミルのための軟水において、0.1〜100部の抗生物剤/100万部の溶液の範囲の濃度で水性調製物において用いることができる。
【0041】
本発明による産物は、いずれかの多数の医薬調製物のいずれかにおいて単独で又は他の活性化合物と一緒に用いることができる。これらの調製物は、カプセル形態において又は錠剤、粉末もしくは液体溶液として、又は懸濁液もしくはエリキシルとして用いることができる。それらは、経口的に静脈内に又は筋肉に投与することができる。
【0042】
本調製物は、好ましくは、胃腸管を介しての吸収のために適した形態で投与される。経口投与のための錠剤及びカプセルは、投与単位形態で投与することができ、慣用的な医学的賦形剤、例えばバインダー、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール又はポリビニルピロリドン、充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ、分解剤、例えばポテトデンプン、又は許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含み得る。錠剤は、それ自体知られた方法によってコーディングすることができる。経口液体調製物は、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップ、エリキシル等の形態であってもよく、又は例えば水もしくは他の好適な賦形剤を用いる前に再構成のために、乾燥産物として存在してもよい。この型の液体調製物は、それ自体知られている添加物、例えば懸濁剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルミニウムステアレートゲル、又は水素化食用油、例えばアーモンド油、分画化ココナッツ油、油状エノーテル、プロピレングリコール又はエチルアルコール、防腐剤、例えばメチル又はプロピルp−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸を含み得る。坐剤は、それ自体知られている坐剤ベース、例えばココアバター又は他のグリセリドを含む。
【0043】
注入のための調製物は、アンブル又は添加された防腐剤と一緒にいくつかの投与量を含む容器内の投与単位形態であり得る。本調製物は、油性又は水性賦形剤中の懸濁液、溶液又はエマルションの形態であり得、それらは、製剤化剤、例えば懸濁剤、安定剤及び/又は分散剤を含み得る。あるいはその活性成分は、好適な賦形剤、例えば滅菌パイロジェン・フリー水を用いて前に再構成するための粉末形態であってもよい。
【0044】
本調製物は、鼻及びのど又は気管支組織の粘膜を介しての吸収のため好適な形態であってもよく、粉末又は液体スプレーもしくは吸入剤、のどのペイントとしてサッキングスイートの形態で用いることができる。眼及び耳の薬剤のために、調製物は、液体もしくは半固体の形態で個々のカプセルの形態で用いることができ、又はそれらは、ドロップ等として用いることができる。局所的適用は軟膏、クリーム、ローション、ペイント、粉末等として疎水性ビヒクル中に存在させ、又はその中に調剤することができる。
【0045】
本発明による調製物は、賦形剤に加えて安定剤、バインダー、酸化防止剤、防腐剤、滑剤、懸濁剤、粘度調節剤又は芳香剤等のような他の成分を含み得る。
本発明による調製物は、賦形剤に加えて、酵素、インヒビター、例えば治療効果を増加させるためシラスタチン(cilastatin)(Merck Index,11th ed.2275)も含み得る。
【0046】
更に、本調製物はより広い抗生物質範囲を得るために1又は複数の活性な抗細菌成分を含み得る。このような他の活性成分についての例は、抗生物質、好ましくはβ−ラクタム抗生物質、例えばペニシリン、例えばアンピシリンもしくはアモキシシリン又はセファロスポリン、例えばセファレキシン、セファクロルもしくはセフタジジムである。このような添加された慣用的なβ−ラクタム抗生物質では、本発明による活性成分は、抗細菌剤として及び細菌のβ−ラクタマーゼのインヒビターとして機能する。
【0047】
獣医学のために、本調製物は、例えば、長く作用する又は迅速に放出するビヒクルのいずれかで乳房内調製物として調剤することができる。投与すべき量は、治療すべき被検体の段階、ホストの体重並びに投与の方法及び頻度に極めて依存する、一般に、1日の経口投与は、1日当り1又は複数の投与の場合、被検体の体重1kg当り約10〜約200mgの活性成分を含む。大人のヒトについての好ましい1日の投与量は、体重1kg当り約20〜120mgの活性成分の範囲である。
【0048】
本発明による調製物は、種々の単位投与形態で、例えば経口的に摂取することができる固体又は液体投与形態で投与することができる。その調製物は、固体又は液体形態で単位投与当り0.1〜99%の活性材料を含み得る。好ましい範囲は約10〜60%である。本調製物に一般に、15〜約1500mgの活性成分を含むが、約250〜1000mgの範囲の投与量を用いることが一般に好ましい。非経口投与の場合、単位投与は、通常、滅菌水溶液中又は溶解できる可溶性粉末の形態での純粋な化合物である。
【0049】
以下の例は、本発明による産物、プロセス、調製物及び治療の方法を詳述する。
実施例1
メトキシメタンチオール
5.2N水酸化ナトリウムの水溶液(7.7mL,40mmol)に、0℃で、撹拌しながら、メトキシメチルチオールアセテート(2.40g,20mmol)を加えた。30分後、得られた黄色の溶液に、5N塩化水素水溶液(4.0mL,20mmol)を加え、次に油状層を分離した。その水性層を塩化ナトリウムで0℃で飽和させた後、その油状相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そしてそのろ液を環境圧で蒸留し、無色の液体を得た。b.p.51℃.NMR−スペクトル(CDCl3 ):2.0(t,1H,J=12Hz),3.4(s,3H),4.8(d,2H,J=12Hz)ppm.
あるいは、その2相混合物をジューテリオクロロホルムで抽出した。得られた溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そして冷蔵庫内に保存した。それは純粋な標題化合物を含んだ(1.17g,80%)。この溶液を2N水酸化ナトリウム水溶液(7.5mL,15mmol)で抽出し、その抽出物を高い真空度で直ちに凍結乾燥し無色の固体ナトリウムメトキシメチルチオレートを供した。
実施例2
2−(アジドエチルオキシ)メタンチオール
2−アジドエタノール(2.0g,23mmol)及びトリオキサン(0.74g,8.2mmol)の混合物に、乾燥塩化水素を−10℃で導入した。1.5時間後、固体は液化した。装置に窒素を流した後、その混合物は(2−アジドエチル)クロロメチルエーテルからなった。NMR−スペクトル(CDCl3 ):3.5(m.2H),3.9(m,2H),5.5(s,2H)ppm.
この(2−アジドエチル)クロロメチルエーテル(粗生成物、23mmol)を0℃で、乾燥エーテル(7.5mL)中のチオール酢酸カリウムの撹拌懸濁液(2.63g,23mmol)に加えた。
【0050】
その混合物を室温で一晩、撹拌した。ろ過により不溶性材料を除去し、そのろ液を真空下でエバポレートしてオレンジ色の液体を残した。それを、短い経路の蒸留装置及び安全シールドを用いて高い真空(0.003mbar)(0.002mmHg)で蒸留した。純粋な(2−アジドエトキシ)メチルチオールアセテート、b.p.80〜90℃/0.003mbar(0.002mmHg)を65%の収率でうすい黄色の液体として得た。NMR−スペクトル(CDCl3 ):2.38(s,3H),3.36(m,2H),3.61(m,2H),5.10(s,2H)ppm.
0℃の0.20NのNaOH(121mL,24.2mmol)水溶液に、テトラヒドロフラン(5mL)中の(2−アジドエトキシ)メチルチオールアセテート(848mg,4.84mmol)を撹拌しながら滴下して加えた。その反応混合物を15分、0℃で撹拌した。得られた溶液をエーテル(100mL)で洗い、次に1.0N HCl水溶液(19.4mL)でpH6に0℃で酸性にした。次にその水溶液をエーテルの部分(50mL)で2回、抽出した。その組み合わせたエーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空(17mbar)(13mmHg)下で除去した。得られた粗生成物をヘキサン−エーテル(9:1)を用いてシリカゲル(200.63μm,23g)でクロマトグラフィにかけて17mbar(13mmHg)で乾燥させた後、47%収率で無色の標題化合物を供した。NMR−スペクトル(CDCl3 ):2.0(t,2H,=10Hz),3.4(t,2H,J=6Hz),3.7(t,2H,J=6Hz),4.8(d,2H,J=10Hz)ppm.
実施例3
(2−アジド−1,1−ジメチルエトキシ)メタンチオール
乾燥テトラセドロフラン(5mL)中の水素化ナトリウム(310mg,13mmol)の撹拌懸濁液に、0℃で、乾燥THF(2mL)中の1−アジド−2−メチル−2−プロパノール(1.15g,10mmol)の溶液を加えた。水素発生が止まった時に、そのうすい黄色の溶液に、乾燥ヘキサメチル亜リン酸トリアミド(3mL)及びクロロメチルメチルエーテル(1.14mL,15mmol)を0℃で加え、その反応混合物を室温で一晩、撹拌した。その反応混合物を10%NaCl水溶液(40mL)に注ぎ、2部のエーテル(150及び50mL)で2回、抽出した。その組み合わせたエーテル層を10%NaCl(50mL)で及び飽和NaCl(50mL)で2回洗った。そのエーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、その溶媒を真空(17mbar)(13mmHg)で除去し、ホルムアルデヒド(C2−アジド−1,1−ジメチルエチル)メチルアセタール(1.41g,89%)を生成した。NMR−スペクトル(CDCl3 ):1.28(s,6H),3.22(s,2H),3.39(s,3H),4.74(s,2H)ppm.
乾燥メチレンクロライド(5mL)中のホルムアルデヒド(C2−アジド−1,1−ジメチルエチル)メチルアセタール(1.35g,8.47mmol)の撹拌溶液に、1M三塩化ホウ素溶液(3.64mL,3.64mmol)を0℃で加えた。その反応混合物を室温で3時間、撹拌して、(2−アジド−1,1−ジメチルエチル)クロロメチルエーテルの溶液を供した。NMR−スペクトル(CDCl3 ):1.36(s,6H),3.24(ABq,2H),5.60(s,2H)ppm.
乾燥メチレンクロライド(8mL)中の粉末化固体チオ酢酸カリウムの懸濁液に0℃で、上述の(2−アジド−1,1−ジメチルエチル)クロロメチルエーテル(1.23g,7.53)を含む溶液(8.0mL)を撹拌しながら加え、得られた懸濁液を室温で一晩、撹拌した。得られた混合物をメチレンクロライド(80mL)で希釈し、3部(各々30mL)の水で3回、及び飽和NaCl(30mL)で1回、洗った。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空(17mbar)(13mmHg)で除去して粗(2−アジド−1,1−ジメチルエトキシ)メチルチオアセテート(1.30g,85%)を供した。それを、ヘキサン−エーテル(4:1)を用いてシリカゲル(40−60μm)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して無色の液体として純粋な(2−アジド−1,1−ジメチルエトキシ)メチルチオールアセテート(0.81g,53%)を生成した。NMR−スペクトル(CDCl3 ):1.28(s,6H),2.37(s,3H),3.21(s,2H),5.02(s,2H).
水酸化ナトリウムの撹拌した0.1N溶液(25mL,2.5mmol)に、0℃で、THF(0.5mL)に溶かした(2−アジド−1,1−ジメチルエトキシ)メチルチオールアセテート(102mg,0.5mmol)を加えた。その反応混合物を0℃で90分、撹拌した。その溶液をエーテル(15mL)で洗い、次に0℃で1N HCl(1.8mL,1.8mmol)でpH6〜7に酸性化した。その溶液を0℃で30分撹拌し、次に分離じょうごに移した。3分振とうした後、その有機層を収集し、その水性層をエーテルの部分(8mL)で2回、再び抽出した。その組み合わせたエーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を真空下で除去し(17mbar)(13mmHg)、うすい黄色の液体として標題化合物を生成した(67mg,83%)。NMR−スペクトル(CDCl3 ):1.28(s,6H),2.18(t,1H,J=10Hz),3.23(s,2H),4.73(d,2H,J=10Hz)ppm.
実施例4
N−(メルカプトメチル)−アセトアミド
N−(ヒドロキシメチル)−アセトアミド(13.4g,0.15mol)及びチオール酢酸(14.3g,0.188mol)を3日間、40℃に加熱した。得られた混合物を、トルエン−酢酸エチル4:1及び1:1でシリカゲル(63〜200μm,700g)でクロマトグラフィーにかけて、純粋な結晶性アセトアミドメチルチオアセテート(14.2g,64%),m.p.93〜94℃を供した。
【0051】
アセトアミドメチルチオールアセテート(1.47g,10mmol)を乾燥メタノール(1.8mL)中の2.0N塩化水素に溶かし得られた溶液を室温に3.5時間維持した。それを乾燥メタノール(1.8mL)中ナトリウムメトキシドの2N溶液で中和(pH=7)した。沈殿した塩化ナトリウムをろ過により除去し、そのろ液を真空でエバポレートした。その残留物と酢酸エチルを用いてシリカゲル(63〜200μm,30g)でクロマトグラフィーにかけて、純粋な化合物(0.70g,67%)を供した。それをアルゴン下で−30℃に維持した。NMR−スペクトル(CDCl3 ):1.95(s,3H),2.38(t,1H,J=9Hz),4.28(dd,2H,J=9Hz)6.81(broad s,1H)ppm.
実施例5
2−アジド−N−(メルカプトメチル)−アセトアミド
2−アジド−アセトアミド(1.40g,14mmol)、30%ホルムアルデヒド水溶液(メタノールなし)(1.40g,14mmol)及び1.0N KOH水溶液(0.28mL,0.28mmol)の混合物を0℃で4時間、撹拌した。その反応混合物に、1.0NのHCl水溶液を加え(pH:7)、得られた混合物を真空下でエバポレートした。その残留物を酢酸エチル(50mL)に懸濁し、その溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そしてそのろ液を5mLの溶量に濃縮した.酢酸エチルでのシリカゲル(63〜200μm,18g)でのクロマトグラフィーにより、90%収率で無色の油として2−アジド−N−(ヒドロキシメチル)−アセトアミドを供した。NMR−スペクトル(CDCl3 ):3.6(broad signal,1H),4.0(s,2H),4.8(d,2H,J=6Hz),7.3(broad signal 1H)ppm.
−10℃の2−アジド−N−(ヒドロキシメチル)−アセトアミド(650mg,5mmol)に、オキサリルクロライド(635mg,5mmol)を加えた。10分後、気体発生が停止した。その混合物をCDCl3 に希釈した。NMRスペクトル(CDCl3 ):4.1(s,2H),5.2(d,2H,J=10Hz),7.3(ブロードシグナル、1H)ppm。そのNMRは2−アジド−N−(クロロメチル)−アセトアミドと一致した(収率75%)。
【0052】
CDCl3 (4mL)中の粗2−アジド−N−(クロロメチル)−アセトアミド(715mg)の溶液に、チオ酢酸カリウム(520mg,4.6mmol)を0℃で加え、その懸濁液を室温で一晩、撹拌した。その混合物をクロロホルム(50mL)で希釈し、次にその溶液を水の部分(15mL)で及びブライン(10mL)で2回、洗った。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、その溶媒を真空下でエバポレートして非結晶性の固体(530mg)を残した。それをトルエン−酢酸エチル(2:1)を用いてシリカゲル(63〜200μm)でクロマトグラフィーにかけて、400mg(56%)の純粋な(2−アジドアセトアミド)メチルチオールアセテートを供した。NMRスペクトル(CDCl3 ):2.4(s,3H),4.0(s,2H),4.7(d,2H,J=7Hz),7.2(broad signal,1H)ppm.
純粋な(2−アジドアセトアミド)メチルチオールアセテート(56mg,0.28mmol)を乾燥メタノール(0.6mL,1,1mmol)中の1.8N HClに溶かし、その溶液を乾燥メタノール中の2.2Nのナトリウムメトキシド(0.46mL,1.03mmol)で中和した(pH:6)。その沈殿した塩化ナトリウムをろ過により除去し、そのろ液をDMF−d6 (0.7mL)で希釈し、次にメタノールを真空し(20mbar)(15mmHg)で除去し、そして最後に高い真空(0.0013mbar)(0.001mmHg)で除去した。
【0053】
DMF−d6 溶液を−80℃に維持した。NMRスペクトル分析は、標題化合物(収率56%、内部標準として10μLのベンゼンで測定)を示した。NMRスペクトル(DMF−d6 ):2.9(broad signal,1H),3.95(s,2H),4.38(dd,2H),8.9(broad signal,1H)ppm。
実施例6
1−エチル−4−(メルカプトメチル)−ピペラジン−2,3−ジオン
30%(メタノール無含有)ホルムアルデヒド(15mmol)中の1−エチルピペラジン−2,3−ジオン(2.13g,15mmol)の溶液に、水酸化カリウム(150mg,2.7mmol)を加え、その混合物を50℃で7日間撹拌した。それを5Nの塩酸水溶液(50μL)でpH:7に中和した。その混合物を15mmでエバポレートし、次に高い真空(0.0013mbar)(0.001mmHg)で乾燥させて1−エチル−4−(メドロキシメチル)−ピペラジン−2,3−ジオンを無色の固体として供した(100%)。NMR−スペクトル(CDCl3 ):1.15(broad signal,1H),1.15(t,3H,J=7Hz),3.47(q,2H,J=7Hz),3.54(m,2H),3.68(m,2H),4.88(s,2H)ppm.
1−エチル−4−(ヒドロキシメチル)−ピペラジン−2,3−ジオン(156mg,0.906mmol)に、オキサリルクロライド(78mL,0.906mmol)を−10℃で加えた。その混合物を−10℃で2時間、撹拌した。30分後にガスの発生が止まった。その反応混合物を高い真空で乾燥させて1−(クロロメチル)−4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン(100%)を供した。NMRスペクトル(CDCl3 ):1.15(t,3H,J=7Hz),3.47(q,2H,J=7Hz),3.65(broad signal,4H),5.30(s,2H)ppm.
CDCl3 (1mL)中の粗1−(クロロメチル)−4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン(170mg,0.9mmol)の溶液に、固体チオ酢酸カリウム(123mg,1.08mmol)を0℃で撹拌しながら加えた。その反応混合物を室温で一晩、撹拌した。その混合物を遠心し、その上清溶液を収集した。その残留固体(KCl)をCDCl3 (2mL)で洗い、その有機溶液を組み合わせて、その溶媒を真空下で除去した。その残留物をクロロホルム−メタノール(19:1)を用いてシリカゲル(6g,63〜200μm)でのクロマトグラフィーにかけて1−(アセチルチオメチル)−4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオンを白色固体として供した(全収率44%)。NMRスペクトル(CDCl3 ):1.22(t,3H,J=7Hz),2.44(s,3H),3.48(q,2H,J=7Hz),3.4−3.7(m,4H),4.95(s,2H)ppm.
1−(アセチルチオメチル)−4−エチル−ピペラジン−2,4−ジオン(74mg,0.32mmol)をメタノール中の1.95N HCl(0.56mL,1.2mmol)に溶かし、その溶液を室温で6時間、撹拌した。その混合物を0℃で乾燥メタノール中の2.24Nナトリウムメトキシド(0.54mL,1.2mmol)でpH=6に中和した。沈殿した塩化ナトリウムをろ過により除去し、そのろ液を真空でエバポレートして、その残留物を(0.0013mbar)(0.001mmHg)で乾燥させた。それをクロロホルム−メタノール(19:1)を用いてシリカゲル(2.0g,63〜200μm)でクロマトグラフィーにかけて標題化合物を無色の固体として供した(収率80%)。NMR−スペクトル(CDCl3 ):1.23(t,3H,J=7Hz),2.43(broad signal,1H),3.55(q,2H,J=7Hz),3.67(broad s,4H),4.60(broad s,2H)ppm.
【0054】
【化9】
【0055】
p−ニトロベンジル(4P,5S,6S)−6−((1′R)−ヒドロキシエチル)−3−(メトキシメチルチオ)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート
【0056】
【化10】
【0057】
乾燥ジメチルホルムアミド(15mL)中のp−ニトロベンジル(4R,5R,6S)−3−(ジフェニルオキシホスフィノイルオキシ)−6−((1′R)−ヒドロキシエチル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(892mg,15mmol)の溶液に、−50℃で、CDCl3 (3mL)中のメトキシメタンチオール(152mg,1.95mmol)の溶液、及び次にジイソプロピルエチルアミン(334μL,1.95mmol)を加えた。その反応混合物を0℃にさせた。0℃で2時間の後、その反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、その溶液を室温で5分、放置した。この溶液を次に10%K2 CO3 水溶液(125mL)、3部の水(各々100mL)及びブライン(100mL)で洗った。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、その溶媒を真空下で除去した。その残留物トルエン:酢酸エチル(2:1)及び(1:1)を用いてシリカゲル(50g,63〜200μm)でクロマトグラフィーにかけて標題化合物を、うすい黄色の非結晶性固体として供した(収率78%)。IRスペクトル(CH2 Cl2 ):3600,3050,2900,1770,1710,1605,1520,1345,1210,1135,1080cm-1.
カリウム(4R,5S,6S)−6−((1′R)−ヒドロキシエチル)−3−(メトキシメチルチオ)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート
酢酸エチル(30mL)及び水(12mL)中のKHCO3 (85mg,0.85mmol)の2相混合物中で0℃で予め水素化した炭素上10%パラジウム(750mg)に、酢酸エチル(10mL)中のp−ニトロベンジル(4R,5S,6S)−6−((1′R)−ヒドロキシエチル)−3−(メトキシメチルチオ)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(479mg,1.13mmol)をシリンジにより加えた。次にその混合物を環境圧で0℃で水素化した。70分後、水素の取込み(70mL)は極めてゆっくりになった。更なる触媒(150mg)を加え、水素化を更に100分続けた。更なる水素(50mL)を消費した。その触媒をろ過により除去し、酢酸エチル(5mL)及び水(2mL)で洗い、そのろ液を分離じょうごに移した。その水性層を収集し、有機層を水(3mL)中のKHCO3 (28mg,0.28mmol)の溶液で抽出した。その組み合わせた水溶液をエバポレートして残った酢酸エチルを除去し、次に高い真空(0.0013mbar)(0.001mmHg)下で−30℃で凍結乾燥させて純粋な標題化合物を、白色粉末として供した(収率50%)。UV−スペクトル(水中)λmax =292nm(ε=8000).NRMスペクトル(D2 O)(int.standard Me3 SiCD2 CD2 COONa):1.21(d,3H,J=7Hz),1.31(d,3H,J=6Hz),3.43(s,3H),3.45(m,1H),3.52(m,1H),4.2−4.3(m,2H),4.76 and 5.03(ABq,J=8Hz,S−CH2 −O)ppm.
実施例8
(4R,5S,6S)−3−((2−アミノエトキシ)メチルチオ)−((1′R)−ヒドロキシエチル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(Ib)
【0058】
【化11】
【0059】
p−ニトロベンジル(4R,5S,6S)−3−((2−アミドエトキシ)メチルチオ)−6−((1′R)−ヒドロキシエチル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート
実施例7に記載される手順に従って、(2−アジドエトキシ)メタン−チオールを用いて、標題のp−ニトロベンジルエステルをうすい黄色の非結晶性固体として、トルエン−酢酸エチル(1:1)でのクロマトグラフィーの後に80%収率で調製した。IRスペクトル(CH2 Cl2 ):3600,3050,2900,2100(N3 ),1770,1710,1610,1520,1350,1210,1140,1085cm-1.
【0060】
【化12】
【0061】
(4R,5S,6S)−3−((2−アミノエトキシ)メチルチオ)−6−((1′R)−ヒドロキシエチル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(双性イオン型)
炭素上10%パラジウム(700mg)を酢酸エチル(30mL)及び水(15mL)の2相混合物中で0℃で予め水素化し、酢酸エチル(10mL)中のp−ニトロベンジル(4R,5S,6S)−3−((2−アジドエトキシ)メチルチオ)−6−((1′R)−ヒドロキシエチル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(422mg,0.884mmol)を0℃でシリンジにより加えた。0℃及び環境圧での65分の水素化分解の後、水素の摂取(70mL)はゆっくりになった。更なる触媒(100mg)を加え、水素化を更に75分、0℃で続けた。更なる水素(35mL)を吸収させた。その触媒をろ過により除去し、酢酸エチル(5mL)及び水(3mL)で洗い、そのろ液を分離じょうごに移した。その水性層を収集し、その有機層を冷水(3mL)で抽出した。その組み合わせた水溶液をエバポレートして残留酢酸エチルを除き、高真空(0.0013mbar)(0.001mmHg)下で−30℃で凍結乾燥させて標題化合物を白色粉末として68%収率で供した。UVスペクトル(水中):λmax 292nm(ε=8000).NMRスペクトル(D2 O)(internal standard Me3 SiCD2 CD2 COONa):1.21(d,3H,J=7Hz),1.30(d,3H,J=6Hz),3.23(m,2H),3.48(dd,1H),3.55(m,1H)3.70 and 3.93(2m,2H),4.26(complex signal,2H),4.78 and 5.17(ABq,2H,J=11Hz,S−CH2 −O)ppm.
実施例9
(4R,5S,6S)−3−((2−(ホルムイミドイルアミノ)エトキシ)メチルチオ)−((1′R)−ヒドロキシエチル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(Ic)(双性イオン型)
【0062】
【化13】
【0063】
0℃で水(0.18mL)中(4R,5S,6S)−3−((2−アミノエトキシ)メチルチオ)−((1′R)−ヒドロキシエチル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(4.7mg,13.8μmol )の溶液に、KHCO3 の0.5N溶液(83μL,41μmol )及び次に固体エチルホルムイミデートヒドロクロライド(4.5mg,41μmol )を加えた。0℃で30分後、更なる0.5NのKHCO3 (55μL,28μmol )及びエチルホルムイミデートヒドロクロライド(3.0mg,28μmol )を加え(pH:8)、その反応混合物を0℃で60分、撹拌した。最後に炭酸カリウムの0.5M溶液(9μL,45μmol)を加え、その混合物を30分、0℃で撹拌した。
【0064】
その溶液を溶離液として水を用いてDowex50W×4(0.5g,Na+ −cycle)を含むイオン交換カラムを介してゆっくり通過させることにより0℃で精製した。12の画分(0.5mL)を採取し、TLC(逆相シリカゲルRP−18,水−アセトニトリル(3:1))により研究した。その生成物含有画分を組み合わせ、アセトニトリルを高真空下でのエバポレーションにより除去した。得られた水溶液を0.001mmで凍結乾燥して標題化合物を31%収率で無色のアモルファス状固体として供した。UVスペクトル(水中):λmax 292nm(ε=8000).NMRスペクトル(D2 O)(internal standard Me3 SiCD2 CD2 COONa):1.21(d,3H,J=7Hz),1.30(d,3H,J=6Hz),3.4−4.0(m,6H),4.2−4.3(m,2H),4.71 and 5.17(ABq,2H,J=7Hz),7.8(d,1H,J=3Hz).
【0065】
【化14】
【0066】
実施例10
(4R,5S,6S)−3−((2−アミノ−1,1−ジメチルエトキシ)メチルチオ)−((1′R)−ヒドロキシエチル)−4−メチル−7−オキソ−1− アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(Id)
【0067】
【化15】
【0068】
p−ニトロベンジル(4R,5S,6S)−3−((2−アジド−1,1−ジメチルエトキシ)メチルチオ)−6−((1′R)−ヒドロキシエチル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.1]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート
実施例7に記載される手順に従って、(2−アジド−1,1−ジメチルエトキシ)メタンチオールを用いて、標題p−ニトロベンジルエステルを、トルエン−酢酸エチル(2:1)でのクロマトグラフィーの後、うすい黄色の非結晶性固体として72%収率で調製した。IRスペクトル(CH2 Cl2 ):3600,3025,2990,2105(N3 ),1775,1710,1610,1525,1350,1210,1135,1055cm-1.
【0069】
【化16】
【0070】
(4R,5S,6S)−3−((2−アミノ−1,1−ジメチルエトキシ)メチルチオ)−6−((1′R)−ヒドロキシエチル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(双性イオン型)
実施例8に記載される手順に従って、標題化合物を、28%収率で、無色の凍結乾燥した粉末として、p−ニトロベンジル(4R,5S,6S)−3−((2−アジド−1,1−ジメチル−エトキシ)メチルチオ)−6−((1′R)−ヒドロキシエチル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]−ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートの水素化分解により調製した。UVスペクトル(水中):λmax =292nm(ε=8000)。
実施例11
ナトリウム又はカリウム(4R,5S,6S)−3−(アセトアミドメチルチオ)−((1′R)−ヒドロキシエチル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(Ie)
【0071】
【化17】
【0072】
p−ニトロベンジル(4R,5S,6S)−3−(アセトアミドメチルチオ)−6−((1′R)−ヒドロキシエチル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート
実施例7に記載される手順に従って、N−(メルカプトメチル)−アセトアミドを用いて、標題のp−ニトロベンジルエステルを36%収率でうすい黄色の非結晶性固体として、酢酸エチルでのクロマトグラフィー後に調製した。IRスペクトル(CH2 Cl2 ):3600(OH),3430(NH),3050,2950,1770(β−lact C=O),1705(ester C=O),1675(amide I),1605,1525(NO2 ),1505(amide II),1350(NO2 ),1210,1135cm-1.
【0073】
【化18】
【0074】
カリウム(4R,5S,6S)−3−(アセトアミドメチルチオ)−((1′R)−ヒドロキシエチル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート
実施例7に記載の手順に従って、p−ニトロベンジルエステルを水素化分解して標題化合物を、白色粉末として、54%収率で、凍結乾燥後に供した。UVスペクトル(水中):λmax 294nm(ε=8000).NMR−スペクトル(D2 O)(internal standard Me3 CD2 CD2 COONa):1.31(d,3H,J=7Hz),1.30(d,3H,J=6Hz),2.01(s,3H),3.42−3.48(2m,2H),4.20−4.25(2m,2H),4.36 and 4.66(ABq,2H,J=14Hz,S−CH2 −N)ppm.
実施例12
(4R,5S,6S)−3−((2−アミノアセトアミド)メチルチオ)−6−((1′R)−ヒドロキシエチル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(If)
【0075】
【化19】
【0076】
p−ニトロベンジル(4R,5S,6S)−3−((2−アジドアセトアミド)メチルチオ)−6−((1′R)−ヒドロキシエチル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート
実施例7に記載される手順に従って、2−アジド−N−(メルカプトメチル)−アセトアミドを用いて、標題のp−ニトロベンジルエステルを、うすい黄色の非結晶性固体として、トルエン−酢酸エチル(1:1)及び酢酸エチルでのクロマトグラフィーの後、63%収率で調製した。IR−スペクトル(CH2 Cl2 ):3600(OH),2900(NH),2100(N3 ),1770(β−lactam C=O),1705 and 1695(ester and amide I),1600(C=C),1520(NO2 and amide II),1350(NO2 ),1205,1130cm-1.
【0077】
【化20】
【0078】
(4R,5S,6S)−3−((2−アミノアセトアミド)メチルチオ)−6−((1′R)−ヒドロキシエチル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(双性イオン型)
実施例8に記載の手順に従って、p−ニトロベンジルエステルを水素化分解して、標題化合物を、白色粉末として、53%収率で、凍結乾燥後に供した。UVスペクトル(水中):λmax 292nm(ε=8000).NMRスペクトル(D2 O)(internal standard Me3 CD2 CD2 COONa):1.21(d,3H,J=7Hz),1.30(d,3H,J=6Hz),3.5(complex signal,2H),3.77(s,2H),4.25(complex signal,2H),4.41 and 4.72(ABq,2H,J=14Hz,S−CH2 −N)ppm.
実施例13
ナトリウム又はカリウム(4R,5S,6S)−3−((2,3−ジオキソ−4−エチル−ピペラジニル)メチルチオ)−6−((1′R)−ヒドロキシエチル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(Ig)
【0079】
【化21】
【0080】
p−ニトロベンジル(4R,5S,6S)−3−((2,3−ジオキソ−4−エチル−ピペラジニル)メチルチオ)−6−((1′R)−ヒドロキシエチル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート
乾燥ジメチルホルムアミド(1.5mL)中のp−ニトロベンジル(4R,5S,6S)−3−(ジフェニルホスフィノイルオキシ)−6−((1′R)−ヒドロキシエチル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(118mg,0.2mmol)の溶液に、−50℃で、CDCl3 (1.2mL)中の1−エチル−4−(メルカプトメチル)−ピペラジン−2,3−ジオン(49mg,0.26mmol)及び次にジイソプロピルエチルアミン(44μL,0.26mmol)を加えた。その反応混合物を0℃にした。0℃で3時間後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、その溶液を室温で5分、放置した。この溶液を次に10%K2 CO3 水溶液(20mL)及びブライン(20mL)で洗った。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、その溶媒を真空で除去した。その残留物をクロロホルム−メタノール(9:1)を用いてシリカゲル(4g,63〜200μm)でクロマトグラフィーにかけて標題のp−ニトロベンジルエステルを、うすい黄色の非結晶性固体(収率89%)として供した。IRスペクトル(CHCl2 ):3600,3050,2900,1770,1710(shoulder),1685,1605,1520,1345,1200,1135cm-1.
【0081】
【化22】
【0082】
カリウム(4R,5S,6S)−3−((2,3−ジオキソ−4−エチル−ピペラジニル)メチルチオ)−6−((1′R)−ヒドロキシエチル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート
酢酸エチル(4mL)及び水(3mL)中KHCO3 (10.6mg,0.106mmol)の2相混合物中で0℃で予め水素化した炭素上の10%パラジウム(90mg)に、酢酸エチル(4mL)中のp−ニトロベンジル(4R,5S,6S)−3−((2,3−ジオキソ−4−エチル−ピペラジニル)メチルチオ)−6−((1′R)−ヒドロキシエチル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(76mg,0.14mmol)をシリンジにより加えた。次にその混合物を環境温度及び−0℃で水素化した。70分後に水素の取込み(10.8mL)は極めてゆっくりになった。更なる触媒(30mg)を加え、水素化を更に45分、続けた。更なる水素(6.6mL)を消費した。その触媒をろ過により除去し、酢酸エチル(2mL)及び水(1mL)で洗い、そのろ液を分離じょうごに移した。その水性層を収集し、有機層を水(1mL)中のKHCO3 の溶液(3.6mg,0.036mmol)で抽出した。その組み合わせた水溶液をエバポレートして残留酢酸エチルを除去し、次に高真空(0.001mm)下で−30℃で凍結乾燥して純粋な標題化合物を白色粉末として供した(収率65%)UVスペクトル(水中):λmax =292nm(ε=8000),222nm(ε=11200).NMRスペクトル(D2 O)(int.standard Me3 CD2 CD2 COONa):1.1−1.3(m,6H),1.30(d,3H,J=6Hz),3.50(m,6H),3.4−3.8(m,8H),4.18(m,1H),4.25(m,1H),4.30 and 5.30(ABq,2H,J=14Hz,N−CH2 −S)ppm.
実施例14
生物活性
1.試験管内抗細菌活性
表Iは、10μgの代表的な抗生物質の研究後の阻害径(mm)を示す(プレートテスト結果)。そのテストは、10mLのDifco Nutrient Agarを含む滅菌ポリプロピレン皿(直径8.5cm)で行った。阻害は、37℃で18時間の後に記録した(接種物約10-5細胞)。
【0083】
【表1】
【0084】
2.単離した(無細胞)酵素に対するβ−ラクタマーゼ阻害活性
表IIは、ニトロセフィン(nitrocefin)法により測定した本発明による代表的な化合物のβ−ラクタマーゼ阻害活性(リッター当りのモル)を示す。IC50値は、酵素及びインヒビターの15分のプレインキュベーション期間の後に、37℃で1cmUVセル内で測定した。
【0085】
【表2】
【0086】
3.耐性細菌に対するβ−ラクタマーゼ阻害活性
表III は、代表的な化合物Ia(カリウム塩)なし及びそれと組み合わせたセフタジジム(CAZ)の抗細菌活性(MIC,μg/mL)を示す。
【0087】
【表3】
【0088】
4.リン酸緩衝液中の安定性
表IVは、UV法で測定した。生理リン酸緩衝液中での代表的化合物の加水分解の半減期(時間)を示す。
【0089】
【表4】
【0090】
5.経口活性
表Vは、本発明による化合物Ia(カリウム塩)の経口適用(投与量kg当り25mg)後のマウスにおける血漿レベル及び半減期を示す。
【0091】
【表5】
【0092】
6.細胞毒性
表VIは、寒天拡散法により測定した、代表的化合物(1.0mg)のサッカロマイセス・セレビシアエにおける細胞毒性を示す。10mLのイースト及びカビ寒天(mold agar)を含む8.5cm直径の滅菌PP皿を用いた。30℃で16時間の接種期間の後に細胞毒性を記録した(接種物約105 細胞)。
【0093】
【表6】
【0094】
実施例15
医薬調製物の生産
単位投与形態を、60mgの(4R,5S,6S)−3−((2−アミノエトキシ)メチルチオ)−((1′R)−ヒドロキシエチル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(Ib)を、20mgのラクトース及び5mgのステアリン酸マグネシウムと混合することにより調節し、その85mgの混合物をNo.3ゼラチンカプセルに加える。同様に、より多くの活性成分及びより少ないラクトースを用いるなら、他の投与形態を調製し、No.3ゼラチンカプセルに充填することができる。同様に、より大きなゼラチンカプセル及び圧縮錠剤及び丸剤も生産することができる。以下の例は、医薬調製物の生産を評述する。
錠剤(経口投与用)
(4R,5S,6S)−3−((2−アミノエトキシ)メチルチオ)
−((1′R)−ヒドロキシエチル)−4−メチル−7−オキソ−1
−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸
(Ib) 120mg
コーンスターチ 6mg
ステアリン酸マグネシウム 232mg
リン酸二カルシウム 192mg
ラクトース 250mg
活性成分を、リン酸二カルシウム、ラクトース及び約半分のコーンスターチと混合し、粗いふるいにかける、それを高真空で乾燥させ、再び1.00mmのメッシュ幅を有するふるい(No.16スクリーン)でふるいにかけて、コーンスターチの残り及びステアリン酸マグネシウムを加え、その混合物をプレスして各々800mgの重さの約1.27cm(0.5in.)の直径を有する錠剤を供する。
非経口溶液
アンプル
(4R,5S,6S)−3−((2−アミノエトキシ)メチルチオ)
−((1′R)−ヒドロキシエチル)−4−メチル−7−オキソ−1
−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸
(Ib) 250mg
減菌水(を使用直前にシリンジを用いて別個のアンプルから
加える) 4mL
眼科用溶液
(4R,5S,6S)−3−((2−アミノエトキシ)メチルチオ)
−((1′R)−ヒドロキシエチル)−4−メチル−7−オキソ−1
−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸
(Ib) 50mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 5mg
減菌水(を使用直前にシリンジを用いて別個のアンプルから
加える) 1mL
耳用溶液
(4R,5S,6S)−3−((2−アミノエトキシ)メチルチオ)
−((1′R)−ヒドロキシエチル)−4−メチル−7−オキソ−1
−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸
(Ib) 50mg
ベンズアルコニウム クロライド 0.1mg
減菌水(を使用して直前にシリンジを用いて別個のアンプルから
加える) 1mL
局所用クリーム又は軟膏
(4R,5S,6S)−3−((2−アミノエトキシ)メチルチオ)
−((1′R)−ヒドロキシエチル)−4−メチル−7−オキソ−1
−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸
(Ib) 100mg
ポリエチレングリコール 4000 400mg
ポリエチレングリコール 400 1.0g
上述の調製物中の活性成分は、単独で、又は他の生物学的に活性な化合物と、例えば他の抗細菌剤、例えばペニシリンもしくはセファロスポリンと、又は他の治療剤、例えばプロベニシド(probenicid)と混合することができる。
【0095】
本明細書及び例は説明的であるが、本発明を限定するものではないこと、及び本発明の精神及び範囲内にある他の実施形態はそれら自体を当業者に示すことが理解される。
Claims (10)
- 構造式I:
の化合物、又はその医薬として許容される塩もしくはエステル。 - 抗細菌に有効な量の請求項1又は2に記載の少なくとも1の化合物と、医薬として許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。
- 抗細菌に有効な量の請求項1又は2に記載の少なくとも1の化合物を医薬として許容される担体又は希釈剤と混合することを含む、請求項3に記載の組成物を調製するための方法。
- 有効量の請求項1又は2に記載の少なくとも1の化合物を含む、必要な患者において細菌を阻害するための医薬組成物であって、該患者に投与される、組成物。
- β−ラクタマーゼ阻害のための有効量の請求項1又は2に記載の少なくとも1の化合物と、ペニシリン及びセファロスポリンからなる群より選ばれるβ−ラクタム抗生物質と、医薬として許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。
- 有効量の請求項1又は2に記載の少なくとも1の化合物及びペニシリン及びセファロスポリンからなる群より選ばれるβ−ラクタム抗生物質を医薬として許容される担体又は希釈剤と混合することを含む、請求項6に記載の組成物を調製するための方法。
- 有効量の請求項1又は2に記載の少なくとも1の化合物及びペニシリン及びセファロスポリンからなる群より選ばれるβ−ラクタム抗生物質を含む、必要な患者においてβ−ラクタマーゼを阻害するための医薬組成物であって、該患者に投与される、組成物。
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