ES2428167T3

ES2428167T3 - Composición farmacéutica bactericida activa anti-MRSA conteniendo carbapenemos

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Publication number: ES2428167T3
Application number: ES08758536T
Authority: ES
Inventors: Hans Rudolf Pfaendler
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2007-05-21
Filing date: 2008-05-14
Publication date: 2013-11-06
Anticipated expiration: 2028-05-14
Also published as: EP2167081A1; CA2686348A1; JP5276653B2; NZ580178A; US20100173887A1; AU2008253257B2; ZA200907449B; AU2008253257A1; JP2011502103A; WO2008141764A1; EP2167081B1; US8415339B2

Abstract

Composición farmacéutica activa para Staph. aureus resistente a la meticilina anti-MRSA y bactericida que contieneun antibiótico carbapenem y epicillin, sus sales, éster de profármaco o derivados amídicos de profármaco.

Description

Composición farmacéutica bactericida activa anti-MRSA conteniendo carbapenemos Descripción y antecedentes de la invención [0001] Esta invención se refiere a derivados acetálicos 2-S/O-y S/N del formaldehído de ácidos carbapenem-3

carboxílicos de fórmula general I

donde R1 denota hidrógeno, hidroximetilo o 1-hidroxietilo, R2 denota hidrógeno o metilo y R3 denota un grupo farmacéuticamente aceptable que se enlaza a la parte restante de la molécula por un enlace simple carbono-oxígeno o un enlace simple carbono-nitrógeno y que se selecciona del grupo que comprende en forma sustituida o no sustituida: alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalcoxi, N-heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilcarboniloxi, heterocicliltiocarboniloxi, aciloxi, tioaciloxi, alcoxicarboniloxi, carbamoiloxi, tiocarbamoiloxi, heterocicliloxicarboniloxi, heterocicliloxitiocarboniloxi, N-heterociclicarbamoiloxi, N-heterocicliltiocarbamoiloxi, heterociclilcarbonilamino, heterocicliltiocarbonilamino, heterocidiloxicarbonilamino, acilamino, alcoxicarbonilamino, alcoxitiocarbonilamino, tioaciclamino, Nheterociclilcarbamoilamino, N-heterocicliltiocarbamoilamino, carbamoilamino, tiocarbamoilamino, imidoilamino, guanidino, N-heterociclil-alcoxicarbonilamino, N-heterociclil-alquiltiocarbonilamino y N-sulfonilamino donde las partes de la molécula anteriormente mencionadas alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, tioacilo o imidoil contienen de 1 a 6 átomos de carbono y el grupo heterociclil es monocíclico o bicíclico y contiene de 3 a 10 átomos en el anillo, de los cuales uno o más son seleccionados de la serie que comprende: oxígeno, azufre y nitrógeno y donde los sustituyentes de los grupos mencionados arriba R pueden ser: alquilo, acilo, tioacilo, heterociclil, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, aminoalcoxi, amidinoalcoxi, guanidinoalcoxi, aciloxi, heterocicliloxi, alquilheterocicliloxi, hidroxialquilheterocicliloxi, aminoalquilheterocicliloxi, carbamoil, alquilocarbamoil, dialquilocarbamoil, carbamoiloxi, alquilcarbamoiloxi, dialquilcarbamoiloxi, tiocarbamoil, alquiltiocarbamoil, dialquiltiocarbamoil, tiocarbamoiloxi, alquiltiocarbamoiloxi, dialquiltiocarbamoiloxi, mercapto, alquiltio, hidroxialquiltio, aminoalquiltio, monoalquilaminoalquiltio, dialquilaminoalquiltio, amidinoalquiltio, aciltio, heterocicliltio, alquilheterocicliltio, hidroxialquilheterocicliltio, aminoalquilheterocicliltio, carbamoiltio, monoalquilcarbamoiltio, dialquilcarbamoiltio, tiocarbamoiltio, alquiltiocarbamoiltio, dialquilcarbamoiltio, amino, monoalquilamino, hidroxialquilamino, aminoalquilamino, dialquilamino, oxo, oximino, o alquilimino, imidoilamino, alquilimidoilamino, dialquilimidoilamino, tetraalquilamonio, cicloalquilamino, heterociclilamino, alquilheterociclilamino, heterociclilcarbonilamino, alquilheterociclilcarbonilamino, acilamino, amidino, monoalquilamidino, dialquilamidino, guanidino, alquilguanidino, dialquilguanidino, carbamoilamino, tiocarbamoilamino, alquilcarbamoilamino, tiocarbamoilamino, alquiltiocarbamoilamino, nitro, cloro, bromino, fluoro, yodo, azido ciano, alquilsulfinil, alquilsulfonil, sulfonamido, sulfamoiloxi, alquilsulfamoiloxi, alquilsulfoniloxi o sulfo, sulfoxi, carboxamido, N-monoalquilcarboxamido, N,N-dialquilcarboxamido o carboxi, donde los sustituyentes, independientemente el uno del otro, se encuentran una vez

o varias veces y su grupo alquilo contiene entre 1 y 6 átomos de carbono, y donde la fracción heterocíclica es monocíclica o bicíclica y contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo, del cual uno o más son seleccionados de la serie que comprende: oxígeno, azufre y nitrógeno, estos compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y derivados de amida son útiles como antibióticos y como ß-lactamasa inhibidores.

[0002] Grupos farmacéuticamente aceptables R3, que se conectan a través de un enlace simple carbono-oxígeno o un enlace simple carbono-nitrógeno son grupos habituales, por ejemplo, en el campo de los antibióticos de ß-lactama o de los inhibidores de la ß-lactamasa. Tales grupos se encuentran, por ejemplo, en M.S. Sassiver, A. Lewis en "Advances in Applied Microbiology", Ed. D. Perlman, Academic Press N.Y. (1970) o en muchas patentes, e. g. US Pat. 5,096,899.

[0003] El término "sal farmacéutica aceptable" como se utiliza en este caso y en las reivindicaciones, incluye las sales no tóxicas de ácidos y bases y las sales de especies zwitteriónicas. Entre las sales con una base se incluyen sales inorgánicas tales como sodio, potasio, magnesio y calcio, o amonio y sales con aminas no tóxicas tales como trialquilaminas, alcanolaminas, arginina o aminas cíclicas tales como piperazina, procaina y otras aminas, que han sido usadas para formar sales de ácidos carboxílicos. Entre las sales con un ácido se incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro, sulfato, fosfato y similares y sales de ácidos orgánicos tales como acetato, maleato, citrato, succinato, ascorbato, lactato, fumarato, tartrato y oxalato y otras sales orgánicas con ácidos que han sido usados para formar sales con aminas.

[0004] Los ésteres farmacéuticamente aceptables y derivados amídicos como se utilizan en este caso, sirven de profármacos al ser hidrolizados en el cuerpo para producir el antibiótico per se. Se administran preferiblemente por vía oral ya que la hidrólisis ocurre principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. Se puede emplear la administración parenteral en algunos casos donde la hidrólisis ocurre en la sangre. Ejemplos de ésteres

farmacéuticamente aceptables y derivados amídicos incluyen ésteres fisiológicamente hidrolizables y amidas conocidas y usadas en el campo de la penicilina y de la cefalosporina como, e. g. en Advances in Drug Res 17,197 (1988). Tales ésteres y derivados de amida se preparan por técnicas convencionales conocidas en la técnica.

[0005] Los compuestos usados en la invención tienen diferentes centros asimétricos y pueden así existir en diferentes formas estereoquímicas. La invención incluye la mezcla de isómeros y los estereoisómeros individuales. Los compuestos más preferidos de fórmula I tienen configuración 1 R, 5S y 6S del núcleo sustituido del carbapenem y configuración 1'R o el 1'S de la cadena lateral 6-(1-hidroxietil). Adicionalmente, se pueden incluir átomos de carbono asimétricos en el sustituyente R3. La invención incluye los compuestos con configuración R y S en el sustituyente R3.

[0006] Por otra parte, la invención también se refiere a antibióticos de carbapenem convencionales, que están disponibles comercialmente o son investigados para uso clínico. Un informe completo sobre tales antibióticos de carbapenem se da en Heterocycles 54, 497, 2001.

[0007] Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen antibióticos de carbapenem en combinación con epicilina y su preparación. Se refiere también a métodos de tratamiento donde tales composiciones se usan cuando un efecto antibiótico es indicado.

[0008] La terminología para compuestos de esta clase pueden basarse en el nombre de raíz carbapenem" que emplea un sistema simple y trivial de nomenclatura (usada en la descripción general). Alternativamente, estos compuestos pueden ser descritos también por la nomenclatura según el Chemical Abstract System (nomenclatura de biciclo), que es más apropiada para describir compuestos individuales de esta familia. Por lo tanto la nomenclatura de Chemical

[0009] Los antibióticos de ß-lactama tales como las penicilinas o las cefalosporinas, han sido parcialmente inefectivos en la terapia de enfermedades infecciosas debido a la resistencia bacteriana. Además de la resistencia natural de ciertas bacterias, muchas cepas de microorganismos patógenos han adquirido resistencia con el uso continuo de antibióticos en gran escala. Así, muchas especies de Staphylococcus aureus han llegado a ser resistentes contra las penicilinas y muchas bacterias Gram-negativas tales como Enterobacter cloacae, Pseudomonas aeruginosa o incluso Escherichia coli han adquirido resistencia contra las cefalosporinas.

[0010] Aunque los carbapenemos según la invención son muy activos como mono-sustancias contra las Staph. aureus sensibles a la penicilina y las resistentes a la penicilina Staph. aureus que producen ß-lactamasa, no son activos contra la Staph. aureus resistente a la meticilina (MRSA) o la Staph. epidermis resistente meticilina (MRSE). Por ejemplo, cuatro carbapenemos representativos mostraron sólo una baja actividad contra Staph. Innsbruck (resistente a la meticilina) con pequeñas zonas de inhibición de 0 -12 mm en la prueba de placa como se describe en US Pat. 6,482,818 o EP 1 100 800. La falta de actividad contra MRSA en la categoría de los carbapenemos está también documentada, p. ej en EP 384 410. Los niveles de resistencia de MRSA se han aumentado considerablemente en la última década y ya en el 2000 todos los carbapenemos comercializados carecían completamente de actividad anti-MRSA (Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2000, 45,379). En consecuencia, la investigación actual en el campo de los antibióticos se focaliza en métodos para superar la creciente resistencia de MRSA y MRSE , que puede convertirse en una amenaza mayor para la vida humana en un futuro cercano.

[0011] Staphylococcus aureus es uno de los patógenos bacterianos más abundantes en enfermedades infecciosas. En 2004, de las enfermedades provocadas por Staph. aureus, el 22. 6 % fueron declarados resistentes a la meticilina o la oxacilina (PEG- Resistenzstudie, Pablo Ehrlich Gesellschaft für Chemoterapie e.V, www.p-e-g.org). La erradicación de MRSA y MRSE es particularmente difícil, porque muchas especies de estas bacterias son también resistentes a los antibióticos que no son ß-lactamas, por ejemplo antibióticos de quinolona.

[0012] La resistencia de MRSA no se debe a la formación de ß-lactamasa si no a un mecanismo completamente diferente, concretamente una falta de, o una unión inadecuada del antibiótico a una proteína de unión de la penicilina PBP 2a, presente en todas las cepas MRSA. Desde este punto de vista, los productos farmacéuticos de penicilinas o cefalosporinas coninhibidores de ß-lactamasa no son una solución para superar la resistencia de MRSA y la combinación de amoxicilina y clavulanato es también inapropiada en infecciones debidas a MRSA. (Journ. Antimicrob. Ter. 1989,49.).

[0013] DATABASE MEDLINE, US NATIONAL LIBRARY OF MEDICINE(NLM), BETHESDA, MD, US, abstract of SAIONJI K ET AL:The Japanese Journal of Antibiotics, 43(10).1685-1697 (1990), Database accession no. NLM2086811, divulga una combinación de imipenem- ampicilina contra MRSA;

[0014] EP 0 041 768 A, divulga una asociación bactericida de alquilidenepenem/penicilina.

[0015] Otro método intentado para superar la resistencia a la meticilina fue publicado en EP 384 410 con la descripción de un sinergismo entre tres carbapenemos y penicilinas o cefalosporinas. El uso de piperacilina y cefotiam en combinación con imipenem fue considerado especialmente preferible en EP 384410. No obstante, las combinaciones mencionadas arriba descritas por el estado de la técnica son difícilmente suficientemente eficaces con MICs medias publicadas de 27.9 μg/ml para piperacilina/imipenem o 14.4 μg/ml para cefotiam/imipenem. Un sinergismo entre meropenem y cefpiramide (Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 10,77 - 84,1991) fue proporcionado también con MICs media de 13.2 μg/ml. Tan altos niveles son imposibles o muy difíciles de mantener in vivo durante la terapia entera. Aunque estas combinaciones del estado de la técnica fueron más activas que los componentes individuales solos, una mejora sustancial era deseable.

[0016] El hecho de que en EP 384410 no fuera validado en Alemania, en EEUU y en otros países en 1995, indica que las combinaciones descritas por el estado de la técnica carecen de practicabilidad.

[0017] Como todos los carbapenemos comercializados habitualmente usados se administran parenteralmente porque no tienen actividad oral suficiente (Infection 14; (1986), suppl. 2, S 115) una composición activa por vía oral con una penicilina o una cefalosporina (oralmente activa) y un carbapenem no se podría preparar a través del estado del arte. Una composición activa por vía oral es deseable para la llamada "terapia secuencial" en la que el tratamiento se comienza con una formulación parenteral en el hospital y se continúa con la terapia oral después de un alta más temprana del paciente. Una visión de conjunto más reciente sobre carbapenemos orales fue dada en Curr. Med. Chem. -Antiinfective Agents, 2000, 1, 1.

[0018] El antibiótico que se elige actualmente contra enfermedades infecciosas de MRSA es linezolide, un agente bacteriostático (Chemotherapie Journal. 2002, 11, 113-6 2002, 11,113-6).

[0019] Para superar la resistencia de MRSA investigamos las composiciones de 29 antibióticos tradicionales convencionales de ß-lactama con 15 carbapenemos por un posible sinergismo. Para estas investigaciones se utilizaron dos cepas de hospital de MRSA altamente resistentes, es decir Staph. Innsbruck y MRSA 7268/02. Staph. Innsbruck es resistente a oxacilina, meticilina, ampicilina y ciprofloxacino, MRSA 7268/02 es multiresistente a oxacilina, meticilina, enrofloxacino, clindamicina, ciprofloxacino y moxifloxacino. Tales bacterias altamente resistentes han aparecido recientemente y no eran frecuentes hace 10 años.

[0020] Sorprendentemente encontramos, que de los antibióticos de ß-lactama convencionales investigados (12 penicilinas y 17 cefalosporinas) la epicilina mostró un efecto sobresaliente contra MRSA de alta resistencia cuando estaba combinada con carbapenemos. El efecto sinergístico de epicilina/imipenem fue mucho superior que el de piperacilina/imipenem o el de cefotiam/imipenem de uso en el estado de la técnica. El recuento de unidades formadoras de colonias (ufc) en función del tiempo reveló que epicilina/imipenem en 2 + 2 μg/ml fue también mucho más rápida erradicando MRSA 7268/02 que otras preparaciones de penicilina/imipenem o de cefalosporina/imipenem investigadas descritas por el estado de la técnica, incluyendo la de ampicilina/imipenem. Con la combinación epicilina/imipenem el número de ucf disminuyó en un 99.6% después de 6 hrs de incubación a 37 °C, revelando que esta preparación es fuertemente bactericida contra MRSA 7268/02. En cambio, las combinaciones especialmente preferidas descritas por el estado de la técnica, concretamente piperacillinfimipenem o cefotiam/imipenem fueron sólo marginalmente bactericidas con reducciones de ufc en 17 o 71 % respectivamente (tabla 1) [0021] Ni la epicilina, ni el linezolide mostraron ninguna reducción significativa de ufc, cuando se usa solo. El meropenem en 4 μg/ml fue también menos bactericida que la composición epicilina/meropenem en 2 + 2 μg/ml (tabla 2)

10 [0022] Utilizando la misma bacteria y concentraciones, la combinación epicilina/meropenem muestra una reducción de ufc en un 99,7 % en comparación con un 42,5 % para piperacilina/meropenem. De forma similar, con Staph. aureus Innsbruck en 4 + 4 μg/ml, la reducción de la ufc después de 6 hrs de incubación a 37 °C con epicilina/meropenem fue 100 % en comparación con un marginal 10 % de reducción conseguida con piperacilina/meropenem (tabla 3). La

15 actividad bactericida de la epicilina/meropenem fue también superior a la ampicilina/meropenem y la amoxicilina/meropenem. De forma similar, otras combinaciones de epicilina/carbapenem también tienen una acción bactericida muy rápida.

[0023] En breve, la combinación de epicilina con un carbapenem es más activa, más rápida y más bactericida que las 20 preparaciones correspondientes en el estado de la técnica erradicando MRSA.

[0024] La alta bactericidad alta de esta combinación está en contraste agudo con los antibióticos actuales usados contra MRSA, es decir linezolide y vancomicina, ambos teniendo sólo actividad bacteriostática (Chemotherapie Journal. 2002, 11,113-6; Antimicrob. Ag. Chemoter. (2005), 49,2735).

10 [0025] La alta actividad sinergística de la combinación epicilina/meropenem es también observada en la prueba de placa con los siguientes diámetros de zonas de inhibición:

MRSA 7268/02 Staph. Innsbruck

Epicilina (solo) 30 μg 14 mm 10 mm Meropenem (solo) 10 μg 13 mm 14 mm Epi y Mero 30 + 10 μg 23 mm 20 mm Vancomicina 30 μg 19 mm 20 mm

[0026] A diferencia de las zonas de inhibición causadas por las sustancias individuales epicilina o meropenem, y a

15 diferencia de todos los ß-lactamas individuales investigados, aquellos generados por la combinación de epicilina y meropenem se mantienen transparentes después de una incubación adicional (40 hr) a 37 °C, confirmando el fuerte efecto bactericida mencionado arriba. Este efecto es también observable con otras combinaciones epicilina/carbapenem. Por lo tanto el uso de una composición de epicilina y un carbapenem es fuertemente preferido.

20 [0027] La alta bactericidad de esta combinación está también en agudo contraste con la de por ejemplo oxacilina/meropenem. No se observó ningún sinergismo de la última composición en la prueba de placa.

MRSA 7268/02 Staph. Innsbruck

Oxacilina (solo) 30 μg 0 mm 0 mm Meropenem (solo) 10 μg 13 mm 13 mm Oxacilina y Mero 30 + 10 μg 13 mm 13 mm

25 [0028] La actividad bactericida rápida y alta de una combinación de dos compuestos de ß-lactama, por ejemplo epicilina y Meropenem contra MRSA es sorprendente. Ha sido declarado por estado de la técnica, que todos los compuestos ßlactamas deberían ser declarados "resistentes" a la meticilina (u oxacilina) (W. Cullmann en "Antibiotics and Chemotherapy " Vol. 47 (Oral Cephalosporins), p. 79 (1995). Esta cita constituye un prejuicio en el estado de la técnica contra la presente invención.

30 [0029] El uso de carbapenemos y epicilina para erradicar MRSA o MRSE no se conoce en el estado de la técnica. No hubo ninguna referencia disponible en Sci-Finder Scholar (Am.Chem.Society) utilizando ambas palabras clave "epicilina y mrsa", mientras que 9082 referencias aparecieron con la (única) palabra clave "mrsa".

35 [0030] Un objetivo de la presente invención es el de proporcionar una composición farmacéutica nueva de un antibiótico de carbapenem y epicilina que pruebe tener un espectro antibacteriano muy ancho incluyendo MRSA y MRSE. El sinergismo anteriormente mencionado con epicilina es también inherente a carbapenemos activos por vía oral.

[0031] La epicilina fue ampliamente utilizada en los años 1970s y 1980s como antibiótico activo por vía oral y parenteral. 40 Un informe de experiencia clínica se da p. ej. en N. Z. med. J. 75,77 (1972). Los carbapenemos son productos o bien comerciales o se preparan por un método descrito en EP 1 100 800 o están descritos en otro lugar, p. ej en Heterocycles, 54, 497 (2001); Drugs 61, 553 (2001); Current Opinion in Anti-Infective Investigational Drugs 2, 133 (2000);

[0032] Como se ha mencionado anteriormente, la selección de carbapenemos en la preparación de mezclas sinergísticas no es muy crítica. De hecho los 18 carbapenemos investigados hasta el momento mostraron un sinergismo pronunciado contra MRSA cuando se combinaron con epicilina. Por otro lado, la selección de antibióticos de pareja es más crucial. A diferencia de la enseñanza del estado de la técnica, sólo la epicilina puede proporcionar actividad bactericida suficiente para erradicar MRSA que tiene un alto nivel de resistencia en la acción sinergística con carbapenemos.

[0033] Para uso oral, se pueden aplicar también ésteres de profármacos o amidas de profármacos derivados de epicilina para preparar preparaciones sinergísticas. Tales profármacos se conocen en la técnica y están descritos e. g. en Advances in Drug Res. 17,197 (1988) o en Curr. Med. Chem. -Anti-Infective Agents 2002, 1,1. Ejemplos de tales ésteres de profármaco derivados de antibióticos similares son pivampicilina, bacampicilina y pivcefalexina. Un ejemplo de derivados amídicos de profármaco es hetacillin.

[0034] Ejemplos de carbapenemos convencionales útiles en la preparación de mezclas sinergísticas son los carbapenemos descritos en EP 1 100 800, imipenem, imipenem/cilastatin, meropenem, panipenem, panipenem/betamipron, ertapenem, biapenem, doripenem, saftrinem, lenapenem, tebipenem, tomopenem S-4661, SM 216601, GV 129606; ZD-4433; ER-35786; R-83201, R 95867; DU-6681; BO-2502A, BO-3482; DK-35C, DA-1131, S4661; L-646591; L-786,392; L-695,256; L-786,392; L-084; L-036; GV104326; GV-118819, GV 143253; MK-0826, J- 110,441; J-111225; FR-21818; DX-8739; CS-023; ME-1036, CP 5068; OCA-983, CL 188624; CL-190294; T-5575, PZ-

601.

[0035] De forma equivalente, para uso oral, ésteres hidrolizables de profármacos, también conocidos en el campo de los carbapenemos (Antimicrob. Agents, Chemother. 1998, 42,1527; Heterocycles 54,497 (2001), Curr. Med. Chem. - Antiinfective Agents 2002, 1,1), pueden utilizarse para preparar mezclas sinergísticas. Ejemplos de profármacos de carbapenemos son CS-834; L-084; GV118819, DZ- 2640; CL191121.

[0036] La proporción de carbapenem a epiciilin puede variar dentro de un amplio rango. Proporciones útiles son 1: 10 a

10: 1. Proporciones preferidas son 1: 4 a 4: 1. Proporciones fuertemente preferidas son 1: 1 a 1 :3

[0037] La combinación anteriormente mencionada de epicilina y un carbapenem se puede suplementar con una variedad de otros ingredientes biológicamente activos. Ejemplos son inhibidores de dehidropeptidasa tales como betamipron o cilastatina, que se usan habitualmente para proteger carbapenemos como el imipenem.

[0038] La reducción progresiva y rápida de unidades formadoras de colonias hace que las combinaciones inventivas sean el método elegido como terapia inicial para infecciones por MRSA y MRSE supuestas o confirmadas.

[0039] Un gran inconveniente con las enfermedades infecciosas es la aparición de sepsis que pone en peligro la vida, una enfermedad severa por una infección del flujo sanguíneo. Se estima que la sepsis bacteriana mata más de 200 000 personas por año en EEUU (www.nursing-home-abuse-resource.com). La sepsis es también común con MRSA. Para evitar tal amenaza, las unidades bacterianas se pueden reducir por la terapia bactericida inicial según la invención. Luego una terapia secundaria con un antibiótico, por ejemplo un antibiótico diferente de ß-lactama, puede proseguir para erradicar el número de bacterias disminuido en gran medida. Por lo tanto, la combinación inventiva puede ser suplementada además con antibióticos. Ejemplos para este tipo de suplementos son sulfonamidas, por ejemplo sulfatiazol/trimetoprima, tetraciclina, por ejemplo aureomicina o doxiciclina, aminoglicósidos, por ejemplo clindamicina, glicopéptidos, por ejemplo teicoplanina, vancomicina, quinolonas, por ejemplo ciprofloxacino, moxifloxacino, gatifloxacina o rifamicina por ejemplo rifampicina, macrólidos, por ejemplo eritromicina o agentes bacteriostáticos otros, por ejemplo linezolid.

[0040] Una selección de productos farmacéuticos según la invención mostró también actividad antibacteriana alta contra las bacterias diferentes de estafilococos: en la prueba de susceptibilidad de disco, la aplicación simultánea de 30 microgramos de epicilina y 10 microgramos de carbapenem dio los siguientes diámetros de inhibición: E. coli (27 - 40 mm), E. cloacae (23 - 27 mm), Sr. pneumoniae (31 - 44 mm), Enterococcus faecalis (21 - 40 mm) y Ps. aeruginosa (13 - 26 mm). Estos datos corresponden a los de un carbapenem inyectable clínicamente útil usado como única sustancia como se describe en Journ. Antimicrob. Chemotherapy 24; (1989), Suppl. A, 253.

[0041] Los nuevos productos farmacéuticos son bactericidas valiosos para ser usados en medicina humana y veterinaria. Debido a su gran espectro antibacteriano pueden ser utilizados también como medicamentos para tratar infecciones confirmadas o sospechadas provocadas bacterias diferentes de las gram-positivas y gram-negativas mencionadas arriba, es decir por MRSA, MRSE, Moraxella it catarrhalis, Haemophilus influenzae, pneumoniae Klebsiella, Bacillus subtilis, Salmonella tifosa, Enterobacter cloacae, Citrobacter, pseudomonas aeruginosa, bacteria Proteus y bacterias anaeróbicas.

[0042] Un gran campo de la terapia antimicrobiana utilizando carbapenemos como sustancias únicas es la sinusitis, una inflamación del tracto respiratorio. La sinusitis bacteriana es provocada predominantemente por streptococcus pneumomiae, moraxella it catarrhalis, haemophilus influenzae, algunas bacterias anaeróbicas y las sensibles a la penicilina y resistentes a la penicilina (productoras de ß-lactamasa) Staphylococcus aureus y MRSA, frecuentemente aparecen también en infecciones mixtas (Journal of laryngology and otology (2005); 119(4), 251). Los carbapenemos solos pueden erradicar eficazmente todas estas bacterias excepto MRSA. La combinación de una composición de carbapenem/epicilina colma el vacío que surge de la resistencia de MRSA. Por lo tanto, la combinación inventiva es especialmente útil para curar la sinusitis bacteriana. Además, otras enfermedades infecciosas, por ejemplo infecciones de vías urinarias o lesiones, confirmadas o sospechadas de ser provocadas por MRSA o MRSE, se pueden curar por aplicación de la composición farmacéutica según la invención.

[0043] Las nuevas composiciones farmacéuticas bactericidas activas para MRSA según la invención son remedios valiosos que son activos contra la mayoría de patógenos gram-negativos y gram-positivos incluyendo también las bacterias resistentes a la penicilina y a la cefalosporina y bacterias anaeróbicas. Debido a su espectro antibacteriano muy ancho, son medicamentos valiosos para usar, por ejemplo en unidades de cuidados intensivos. Por otro lado, ya que la epicilina es un fármaco activo por vía oral, su combinación con carbapenemos activos por vía oral proporciona también valiosos remedios para el tratamiento oral rápido de infecciones adquiridas en la comunidad.

[0044] Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden contener el ácido libre y en particular las sales metálicas alcalinas y térreas o las especies zwitteriónicas de sus componentes. Son bactericidas útiles y se pueden emplear para eliminar patógenos del equipamiento médico y dental para la eliminación de microorganismos y para uso terapéutico en seres humanos y animales. Para los últimos objetivos, sales farmacéuticamente aceptables o sus componentes activos pueden ser usados, como son conocidos per se y se usan en la administración de penicilinas y cefalosporinas. Estas sales se pueden usar junto con líquido farmacéuticamente aceptable y excipientes sólidos para formar formas de unidades de dosis adecuadas tales como píldoras, comprimidos, cápsulas, supositorios, jarabes, elixires y similares, que se pueden preparar por procesos que son conocidos per se.

[0045] Los nuevos productos farmacéuticos pueden ser usados además como aditivos para piensos para animales, para conservar productos alimenticios o piensos y como desinfectantes. Por ejemplo, pueden ser usados en preparaciones acuosas en concentraciones del rango de 0.1 a 100 partes de antibiótico/millón de partes de solución para la destrucción e inhibición del crecimiento de bacterias nocivas en el equipamiento médico y como bactericidas en aplicaciones industriales, por ejemplo en pinturas a base de agua y en el agua blanda para fábricas de papel, para la inhibición del crecimiento de bacterias nocivas.

[0046] La nueva composición farmacéutica según la invención se puede utilizar sola o junto con otros componentes activos en cualquiera de entre un gran número de productos farmacéuticos. Estas preparaciones se pueden usar en la forma de cápsula o como comprimidos, polvos o soluciones líquidas o como suspensiones o elixires. Pueden ser administradas por vía oral, intraperitonealmente, por vía intravenosa o intramuscularmente.

[0047] La preparación es administrada preferiblemente en una forma que sea conveniente para la absorción a través del tracto gastrointestinal. Los comprimidos y las cápsulas para la administración oral pueden estar en forma de unidad de dosis y pueden contener excipientes de medicamento habituales, tales como ligantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol o polivinilpirrolidona, productos de relleno, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato cálcico, sorbitol o glicina, lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice, desintegrantes por ejemplo almidón de patata, o agentes de humidificación aceptable tal como lauril sulfato de sodio. Los comprimidos se pueden recubrir por procesos que son conocidos per se. Las preparaciones orales de líquido pueden estar en forma de suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes, elixires y similares o pueden existir como productos secos, por ejemplo para reconstitución antes utilizando agua u otros excipientes adecuados. Las preparaciones líquidas de este tipo pueden contener aditivos que son conocidos per se, tales como agentes de suspensión, por ejemplo jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, o aceites comestibles hidrogenados, por ejemplo aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleaginosos, propilenoglicol o alcohol etílico, conservantes, por ejemplo metilo o p-hidroxibenzoato de propilo o ácido sórbico. Los supositorios contienen bases de supositorio que son conocidas per se, por ejemplo manteca de cacao u otros glicéridos.

[0048] Las preparaciones para inyección pueden estar en forma de unidad de dosis en ampollas o en contenedores que contienen diferentes dosis con un conservante adicionado. Las preparaciones pueden estar en forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en excipientes acuosos u oleaginosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. Alternativamente, el componente activo puede estar en polvo para la reconstitución antes utilizando un excipiente adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógeno.

[0049] Las preparaciones pueden estar también en forma adecuada para la absorción a través de las membranas mucosas de la nariz y del cuello o del tejido bronquial, y pueden ser en forma de polvos o esprays o inhalantes líquidos, dulces para chupar, como soluciones líquidas coloreadas para la garganta, etc. Para los ojos y las medicaciones para las orejas, las preparaciones se pueden usar en forma de cápsula individual en líquido o forma semi-sólida o se puede

5 usar como gotas, etc. Las aplicaciones tópicas pueden existir o pueden ser formuladas en vehículos hidrofóbicos como pomadas, cremas, lociones, tinturas, polvos, etc.

[0050] Los dos componentes activos, es decir el carbapenem y epicilina también se pueden administrar separadamente. Por ejemplo, un carbapenem se puede administrar por vía intravenosa y la epicilina por vía oral. Convenientemente no

10 obstante, los dos agentes activos serán administrados por la misma vía, por ejemplo vía intravenosa o vía oral.

[0051] La composición según la invención puede contener, además del excipiente, otros componentes tales como estabilizadores, ligantes, antioxidantes, conservantes, lubricantes, agentes de suspensión, agentes de control de viscosidad o aromatizantes o similar.

15 [0052] La composición según la invención también puede contener, además del excipiente, inhibidores enzimáticos, por ejemplo betamipron o cilastatina (Merck Index, 11 th ed. 2275) para aumentar el efecto terapéutico.

[0053] Para medicina veterinaria, la composición puede ser formulada, por ejemplo, como una preparación intramamaria

20 en vehículos bien de larga duración o de liberación rápida. La dosis a ser administrada es altamente dependiente del estado del sujeto a ser tratado y el peso del huésped, y del método y frecuencia de administración. En general, una dosis oral diaria contiene aproximadamente entre 10 y 200 mg de componente activo/kg de peso corporal del sujeto en caso de una o más administraciones al día. Una dosis diaria preferida para seres humanos adultos se encuentra en el rango de 20 a 120 mg de componente activo/kg de peso corporal.

25 [0054] La preparación según la invención se puede administrar en varias formas de unidad de dosis, por ejemplo en formas de dosis sólida o líquida que se pueden tomar por vía oral. La preparación puede contener de 0.1 a 99 % de material activo por dosis unitaria, bien en sólido o en forma líquida. El rango preferido es aproximadamente de 10 a 60 %. Las preparaciones generalmente contienen de 15 a aproximadamente 1500 mg de componente activo pero es

30 generalmente preferible usar una cantidad de dosis en el rango de 250 a 1000 mg. En el caso de administración parenteral, la dosis unitaria es normalmente el compuesto puro en una solución de agua esterilizada o en forma de un polvo soluble, que puede ser disuelto.

[0055] Los ejemplos a continuación ilustran las actividades antibacterianas, en comparación con composiciones 35 farmacéuticas descritas en el estado de la técnica. Además, se ejemplifican preparaciones y métodos de tratamiento según la invención.

Ejemplo 1 40

Actividad antibacteriana determinada por el método de difusión de agar

[0056] Los diámetros de zona de inhibición fueron determinados en agar nutritivo Difco (10 ml) en platos estériles (8,5

45 cm) utilizando aprox. 106 - 107 unidades formadoras de colonias. 0,2 ml de una suspensión bacteriana (cultivo durante toda la noche en el caldo nutritivo de Difco) se mezclaron a 52 °C con el agar estéril líquido. Se solidifica a temperatura ambiente. Discos de filtro estériles (6mm) fueron colocados en la superficie de agar. Volúmenes apropiados de un 0.2 % de soluciones acuosas de antibióticos fueron transferidos a los discos con una jeringa de precisión. Alternativamente, se utilizaron discos impregnados comerciales (Oxoid).

50 [0057] El diámetro de zona de inhibición fue medido después 20 hrs a 37 °C. Para la determinación de la actividad bactericida, la incubación a 37 °C se continuó durante 40 hrs adicionales. Una zona de inhibición clara después de la incubación adicional indicó bactericidad (B).

55 Prueba cepa MRSA 7268/02

[0058]

Epicilina (30 μg) Meropenem (10 μg) Epicilina + meropenem (30 + 10 μg) 14 13 23 (B)

Epicilina (30 μg) Imipenem (10 μg) Epicilina + imipenem (30 + 10 μg) 14 14 24 (B)

Epicilina (30 μg) R 83201 (10 μg) Epicilina + R 83201 (30 + 10 μg) 12 9 20 (B)

Epicilina (30 μg) Ertapenem (10 μg) Epicilina + ertapenem (30 + 10 μg) 12 0 16 (B)

Epicilina (30 μg): GH 478 (10 μg) Epicilina + GH 478 (30 + 10 μg)

14: 0 23 (B)

Epicilina (30 μg): GH 570 (10 μg) Epicilina + GH 570 (30 + 10 μg)

12: 0 19 (B)

Epicilina (30 μg): GH 519 (10 μg) Epicilina + GH 519 (30 + 10 μg)

12: 0 16 (B)

Cefaclor (30 μg): GH 478 (10 μg) Cefaclor + GH 478 (30 + 10 μg)

11: 0 19

Amoxicilina (30 μg): GH 478 (10 μg) Amoxicilina + GH 478 (30 + 10 μg)

0
0: 17

Amoxiclav (30 μg): GH 478 (10 μg) Amoxiclav + GH 478 (30 + 10 μg)

13: 0 17

Ampicilina (30 μg): GH 478 (10 μg) Ampicilina + GH 478 (30 + 10 μg)

12: 0 21

Cloxacilina (30 μg): GH 478 (10 μg) Cloxacilina + GH 478 (30 + 10 μg)

0
0
0

Dicloxacilina (30 μg): GH 478 (10 μg) Dicloxacilina + GH 478 (30 + 10 μg)

0
0
0

Cefazolina (30 μg): GH 478 (10 μg) Cefazolina + GH 478 (30 + 10 μg)

0
0: 11

Cefalotin (30 μg): GH 478 (10 μg) Cefalotin + GH 478 (30 + 10

0
0: 9

Cefoxitina (30 μg): GH 478 (10 μg) Cefoxitina + GH 478 (30 + 10 μg)

0
0
0

Cefuroxim (30 μg): GH 478 (10 μg) Cefuroxim + GH 478 (30 + 10 μg)

0
0: 14

Cefdinir (30 μg): GH 478 (10 μg) Cefdinir + GH 478 (30 + 10 μg)

0
0
0

Cefotaxima (30 μg): GH 478 (10 μg) Cefotaxima + GH 478 (30 + 10 μg)

0
0: 10

Oxacilina (30 μg): GH 478 (10 μg) Oxacilina + GH 478 (30 + 10 μg)

0
0
0

Ceftriaxon (30 μg): GH 478 (10 μg) Ceftriaxon + GH 478 (30 + 10 μg)

(continúa)

0
0: 10

Carbenicilina (30 μg): GH 478 (10 μg) Carbenicilina + GH 478 (30 + 10

0: 10 15

Cefazolina (30 μg): GH 478 (10 μg) Cefazolina + GH 478 (30 + 10 μg)

0
0: 13

Cefoperazona (30 μg): GH 478 (10 μg) Cefoperazona + GH 478 (30 + 10

9: 0 10

Cefotiam (30 μg): GH 478 (10 μg) Cefotiam+ GH 478 (30 + 10 μg)

10: 0 14

Cefotiam (30 μg): Imipenem (10 μg) Cefotiam + imipenem (30 + 10 μg)

0: 8 12

Piperacilina (30 μg): Imipenem (10 μg) Piperacilina + imipenem (30 + 10

0: 8 13

Cefsudolin (30 μg) 0: GH 478 (10 μg) 0 Cefsudolin + GH 478 (30 + 10 μg) 0

5: Vancomicina (30 μg) 19

GH 478: (1R.5S.6S)-6-[(R)-1-hidroxietil]-2-metoximetiltio-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de potasio GH 570: ácido (1R.5S.6S)-2-[(2-Aminoetil)oxi]metliltiio-6-[(R)-1-hidroxietiyl]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxílico 10 GH 519: (1R.5S.6S)-2-[(N-acetilamino)metiltio]-6-[(R)-1-hidroxietil]-1-metil-carbapenen-2-em-3- carboxilato de potasio Cepa de prueba: Staph. Innsbruck Diámetro de la zona de inhibición (mm) Epicilina (30 μg) Meropenem (10μg) Epicillin+Meropenem(30+10μg) 10 14 20 (B) Epicilina (30 μg) Imipenem (10 μg) Epicilina + imipenem (30 + 10 μg) 10 14 22 (B) Epicilina (30 μg) GH478 (10 μg) Epicilina + GH 478 (30 + 10 μg) 14 0 19 (B) Epicilina (30 μg) R 83201 (10 μg) Epicilina + R 83201 (30 + 10 μg) 12 11 20 (B) Epicilina (30 μg) Ertapenem (10 μg) Epicilina + ertapenem (30 + 10 μg) 12 0 16 (B) Epicilina (30 μg) GH 570 (10 μg) Epicilina + GH 570 (30 + 10 μg) 12 0 17 (B) Epicilina (30 μg) GH 519 (10 μg) Epicilina + GH 519 (30+10 μg) 12 0 16 (B) Amoxicilina (30 μg) GH 478 (10 μg) Amoxicilina + GH 478 (30 + 10 μg) 10 0 17 Amoxiclav (30 μg) GH 478 (10 μg) Amoxiclav + GH 478 (30 + 10 μg) 13 0 17 (continúa) Cepa de prueba: Staf. Innsbruck Diámetro de la zona de inhibición (mm) Ampicilina (30 μg) GH 478 (10 μg) Ampicilina + GH 478 (30 + 10 μg) 12 0 17 Penicilina G (30 μg) GH 478 (10 μg) Penicilina G + GH 478 (30 + 10 μg) 12 0 14 Cefixim (30 μg) GH 478 (10 μg) Cefixim + GH 478 (30 + 10 μg) 0 0 9 Cefazolina (30 μg) GH 478 (10 μg) Cefazolina + GH 478 (30 + 10 μg) 0 0 11 Cefoxitina (30 μg) GH 478 (10 μg) Cefoxitina + GH 478 (30 + 10 μg) 11 0 11 Cefotaxima (30 μg) GH 478 (10 μg) Cefotaxima+ GH 478 (30 + 10 μg) 0 0 9 Piperacilina (30 μg) GH 478 (10 μg) Piperacilina+ GH 478 (30 + 10 μg) 0 11 Oxacilina (30 μg) GH 478 (10 μg) Oxacilina + GH 478 (30 + 10 μg)

0
0
0

Cloxacilina (30 μg): GH 478 (10 μg) Cloxacilina + GH 478 (30 + 10 μg)

0
0: 11

Diloxacillin (30 μg): GH 478 (10 μg) Dicloxacilina + GH 478 (30 + 10 μg)

0
0
0

Ceftriaxon (30 μg): GH 478 (10 μg) Ceftriaxon + GH 478 (30 + 10 μg)

0
0
0

Moxalactamo (30 μg): GH 478 (10 μg) Moxalactamo+ GH 478 (30 + 10 μg)

8: 0 10

Ceftriaxon (30 μg): GH 478 (10 μg) Ceftriaxon + GH 478 (30 + 10 μg)

0
0
0

Cefotiam (30 μg): lmipenem (10 μg) Cefotiam + imipenem (30 + 10 μg)

0: 8 15

Piperacilina (30 μg): Imipenem (10 μg) Piperacilina+ imipenem (30 + 10 μg)

0: 8 13

Penicilina G (30 μg): GH 478 (10 μg) Penicilina G + GH 478 (30 + 10 μg)

0
0: 14

Meticilina (30 μg): GH 478 (10 μg) Meticilina + GH 478 (30 + 10 μg)

0
0
0

Cefsudolin (30 μg): GH 478 (10 μg) Cefsudolin + GH 478 (30 + 10 μg)

0
0: 10

(continúa)

Cepa de prueba: Staph. Innsbruck: Diámetro de zona de inhibición (mm)

Vancomicina (30 μg)

20

GH 478: (1R.5S.6S)-6-[(R)-1-hidroxietil]-2-metoximetiltio-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato de potasio

GH 570: ácido (1R.5S.6S)-2-[(2-Aminoetil)oxi]metiltio-6-[(R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxílico

GH 519: (1R.5S.6S)-2-[(N-acetilamino)metiltio]-6-[(R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3- carboxilato de potasio

Ejemplo 2

Concentraciones inhibitorias mínimas

[0059] Las concentraciones inhibitorias mínimas fueron determinadas usando agar nutritivo Difco. Volúmenes apropiados de 0.1% de soluciones acuosas de antibióticos fueron adicionados en platos estériles (8.5 cm) diluidos a la mitad y mezclados con 10 ml de agar de líquido estéril de 50 °C. El agar sólido fue inoculado con 3 μl de una solución bacteriana 0.5 McFarland en el caldo nutritivo de Difco, correspondiente a aprox. 105 unidades formadoras de colonias. Se registró crecimiento bacteriano después 20 hrs de incubación a 37 °C.

Concentración inhibidora mínima (μg/ml) MRSA 7268/02 Staph. Innsbruck

Epicilina 32 32 Amoxicillin 32 64 Meropenem 16 32 Cefoxitina 32

Cefotiam/imipenem 16 +16 Piperacilina/meropenem 8 + 8 16 + 16 Piperacilina/imipenem 16 + 16 16 + 16

Epicilina/meropenem 2 + 2 4 + 4 Epicilina/imipenem 1 + 1 4 + 4

Ejemplo 3

Actividad in vivo

[0060] La actividad in vivo fue determinada a través de un ensayo de septicemia de ratón utilizando animales immunocompetentes de 30 g peso (6 animales por grupo). La infección se llevó a cabo con MRSA München 12797 a una concentración de aprox. 2 x 109 ufc/ratón por vía i.v. (dosis letal). La terapia se llevó a cabo con dosis diarias de 5 + 5 a 75 + 75 mg/kg por vía s. c. (cantidades equivalentes a tiempos de 1 hr y 4hr después de la infección). Los animales se observaron durante 10 días post tratamiento.

ED90 meropenem > 75 + 75 mg/kg ED90 meropenem/epicilina : 5 + 5 mg/kg

Ejemplo 4

Producción de productos farmacéuticos

[0061]

Pastilla (para administración oral)

(4R.5S.6S)-6-(1'R)-hidroxietil)-3-metoximetiltio-4-metil-7oxo-1-azabicio[3.2.0]hept-2- ene-2-carboxilato de potasio 250 mg Epicilina 500 mg Almidón de maíz 6 mg Estearato de magnesio 20 mg Hidrogenocarbonato de sodio 135 mg Fosfato dicálcico 60 mg Lactosa 229 mg

[0062] El constituyente activo se mezcla con el fosfato dicálcico, lactosa y alrededor de la mitad del almidón de maíz y se tamiza el grueso. Se seca en alto vacío y es nuevamente tamizado a través de tamices con anchos de malla de 1.00 mm (Filtro No. 16). Se añade el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio y la mezcla se prensa a dar comprimidos que pesan 1200 mg cada uno y tienen un diámetro de aproximadamente 1.27 cm (0.5 pulgadas).

Solución Parenteral

Ampolla

[0063]

Meropenem 250 mg Epicilina 250 mg Hidrogenocarbonato de sodio 135 mg Agua esterilizada (se adiciona de una ampolla separada que usa una jeringa inmediatamente antes del uso) 4 ml

Solución oftálmica

[0064]

Meropenem 50 mg Epicilina 50 mg Hidrogenocarbonato de sodio 27 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 5 mg Agua esterilizada (se adiciona de una ampolla separada 2 ml que usa una jeringa inmediatamente antes del uso)

Solución auricular

[0065]

Meropenem 50 mg Epicilina 50 mg Hidrogenocarbonato de sodio 27 mg Cloruro de benzalconio 0.1 mg

Agua esterilizada (se adiciona de una ampolla separada que usa una jeringa inmediatamente antes del uso) 2 ml 5 Crema tópica o pomada

[0066]

Meropenem 50 mg Epicilina 50 mg Polietilenglicol 4000 400 mg Polietilenglicol 400 1.0 g

10 [0067] El componente activo en las preparaciones anteriores se puede mezclar solo o junto con otros componentes biológicamente activos, por ejemplo con agentes antibacterianos tales como vancomicina o linezolide o con otros agentes terapéuticos, tales como probenicid.

15 [0068] Se entiende que la especificación y los ejemplos son ilustrativos pero no restrictivos de la presente invención y que las otras formas de realización en el espiritu y ámbito de la invención sugerirán por sí mismas a los expertos en la técnica.

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Composición farmacéutica activa para Staph. aureus resistente a la meticilina anti-MRSA y bactericida que contiene un antibiótico carbapenem y epicillin, sus sales, éster de profármaco o derivados amídicos de profármaco.
2.

Composición de la reivindicación 1 caracterizada por el hecho de que el antibiótico carbapenem tiene la fórmula estructural I

y sus sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y derivados amídicos, en el que R1 denota hidrógeno, hidroximetilo o 1-hidroxietilo, R2 denota hidrógeno o metilo y R3 denota un grupo farmacéuticamente aceptable que se enlaza a la parte restante de la molécula por un enlace simple carbono-oxígeno o un enlace simple carbono-nitrógeno y que se selecciona a partir del grupo que comprende en forma sustituida o no sustituida: alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalcoxi, N-heterociclil, heterocicliloxi, heterociclilcarboniloxi, heterocicliltiocarboniloxi, aciloxi, tioaciloxi, alcoxicarboniloxi, carbamoiloxi, tiocarbamoiloxi, heterocicliloxicarboniloxi, heterocicliloxitiocarboniloxi, Nheterociclicarbamoiloxi, N-heterocicliltiocarbamoiloxi, heterociclilcarbonilamino, heterocicliltiocarbonilamino, heterocicliloxicarbonilamino, acilamino, alcoxicarbonilamino, alcoxitiocarbonilamino, tioaciclamino, Nheterociclilcarbamoilamino, N-heterocicliltiocarbamoilamino, carbamoilamino, tiocarbamoilamino, imidoilamino, guanidino, N-heterociclil-alcoxicarbonilamino, N-heterociclil-alquiltiocarbonilamino y N-sulfonilamino donde las partes de la molécula anteriormente mencionadas alquilo, alquenilo, alquinil, acilo, tioacilo o imidoil contienen de 1 a 6 átomos de carbono y el grupo heterociclil es monocíclico o bicíclico y contiene de 3 a 10 átomos de anillo, del cual uno o más son seleccionados de la serie que comprende: oxígeno, azufre y nitrógeno y donde los sustituyentes de los grupos mencionados arriba R3 pueden ser: alquilo, acilo, tioacilo, heterociclil, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, aminoalcoxi, amidinoalcoxi, guanidinoalcoxi, aciloxi, heterocicliloxi, alquilheterocicliloxi, hidroxialquilheterocicliloxi, aminoalquilheterocicliloxi, carbamoil, alquilocarbamoil, dialquilocarbamoil, carbamoiloxi, alquilcarbamoiloxi, dialquilcarbamoiloxi, tiocarbamoil, alquiltiocarbamoil, dialquiltiocarbamoil, tiocarbamoiloxi, alquiltiocarbamoiloxi, dialquiltiocarbamoiloxi, mercapto, alquiltio, hidroxialquiltio, aminoalquiltio, monoalquilaminoalquiltio, dialquilaminoalquiltio, amidinoalquiltio, aciltio, heterocicliltio, alquilheterocicliltio, hidroxialquilheterocicliltio, aminoalquilheterocicliltio, carbamoiltio, monoalquilcarbamoiltio, dialquilcarbamoiltio, tiocarbamoiltio, alquiltiocarbamoiltio, dialquilcarbamoiltio, amino, monoalquilamino, hidroxialquilamino, aminoalquilamino, dialquilamino, oxo, oximino, o alquilimino, imidoilamino, alquilimidoilamino, dialquilimidoilamino, tetraalquilamonio, cicloalquilamino, heterociclilamino, alquilheterociclilamino, heterociclilcarbonilamino, alquilheterociclilcarbonilamino, acilamino, amidino, monoalquilamidino, dialquilamidino, guanidino, alquilguanidino, dialquilguanidino, carbamoilamino, tiocarbamoilamino, alquilcarbamoilamino, tiocarbamoilamino, alquiltiocarbamoilamino, nitro, cloro, bromo, fluoro, yodo, azido ciano, alquilsulfinil, alquilsulfonil, sulfonamido, sulfamoiloxi, alquilsulfamoiloxi, alquilsulfoniloxi o sulfo, sulfoxi, carboxamido, N-monoalquilcarboxamido, N,N-dialquilcarboxamido o carboxi, donde los sustituyentes, independientemente el uno del otro, se encuentran una vez

o varias veces y su fracción de alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono, y donde la fracción heterocíclica es monocíclica o bicíclica y contiene de 3 a 10 átomos de anillo, de los cuales uno o más son seleccionados de la serie que comprende: oxígeno, azufre y nitrógeno.
3.

Composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que el antibiótico de carbapenem es seleccionado a partir del grupo que comprende imipenem, meropenem, panipenem, ertapenem, biapenem, doripenem, saftrinem, lenapenem, tebipenem, tomopenem, S-4661, SM 216601, GV 129606; ZD-4433; ER-35786; R83201, R 95867, DU- 6681; BO-2502A, BO-3482; DK-35C, DA-1131; S-4661; L-646591; L-786,392; L-695,256; L786,392; L-084; L-036; DZ-2640; CS-834; GV104326; GV-118819, GV 143253; MK-0826; J-110,441; J-111225; FR21818; DX-8739; CS-023; ME-1036, CP 5068, CL 188624; CL-190294; CL191121; OCA-983; T-5575 y PZ-601,
4.

Composición farmacéutica de la reivindicación 3, caracterizada por el hecho de que el antibiótico de carbapenem se selecciona del grupo que comprende imipenem, meropenem, panipenem, ertapenem, biapenem, doripenem, saftrinem, lenapenem, tebipenem y tomopenem.
5.

Composición farmacéutica de la reivindicación 4 caracterizada por el hecho de que el antibiótico de carbapenem se selecciona del grupo imipenem, meropenem y ertapenem.
6.

Composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende cantidades eficaces de un antibiótico de carbapenem y epicilina y un portador farmacéuticamente aceptable o diluyente.
7.

Uso de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para preparar un medicamento para tratar una infección de epidermis por staph MRSA o MRSE resistente a la meticilina, sospechada o confirmada.
8.

Uso de cantidades eficaces de un antibiótico de carbapenem y de epicilina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para preparar un medicamento para una aplicación separada de ambos componentes activos de forma antibacteriana para tratar una infección por MRSA o MRSE sospechada o confirmada.
9.

Proceso para preparar la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende la incorporación de cantidades eficaces de forma antibacteriana de un antibiótico de carbapenem y epicilina en un portador farmacéuticamente aceptable o diluyente.
10.

Proceso para preparar un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la aplicación separada de ambos componentes activos de forma antibacteriana para tratar una infección por MRSA o MRSE sospechada o confirmada, caracterizado por el hecho de que cantidades eficaces de forma antibacteriana de un antibiótico de carbapenem y epicilina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 se incorporan en un portador farmacéuticamente aceptable o diluyente.
11.

Método de inhibición in vitro de MRSA o MRSE sospechada o confirmada, que comprende la administración de cantidades eficaces a dichas bacterias de un antibiótico de carbapenem y epicilina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un portador farmacéuticamente aceptable o diluyente.
12.

Método de inhibición in vitro de MRSA o MRSE sospechada o confirmada, que comprende una administración separada de cantidades eficaces a dichas bacterias de un antibiótico de carbapenem y epicilina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un portador farmacéuticamente aceptable o diluyente.