RU2569059C2 - Фармацевтические композиции, содержащие бета-лактамный антибиотик, сульбактам и ингибитор бета-лактамаз - Google Patents

Фармацевтические композиции, содержащие бета-лактамный антибиотик, сульбактам и ингибитор бета-лактамаз Download PDF

Info

Publication number
RU2569059C2
RU2569059C2 RU2014106988/15A RU2014106988A RU2569059C2 RU 2569059 C2 RU2569059 C2 RU 2569059C2 RU 2014106988/15 A RU2014106988/15 A RU 2014106988/15A RU 2014106988 A RU2014106988 A RU 2014106988A RU 2569059 C2 RU2569059 C2 RU 2569059C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
beta
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
sulbactam
lactam antibiotic
Prior art date
Application number
RU2014106988/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014106988A (ru
Inventor
Сачин Субхаш БХАГВАТ
Махеш Витхалбхай ПАТЕЛ
Original Assignee
Вокхардт Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вокхардт Лимитед filed Critical Вокхардт Лимитед
Publication of RU2014106988A publication Critical patent/RU2014106988A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2569059C2 publication Critical patent/RU2569059C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована при лечении инфекционных заболеваний. Фармацевтическая композиция содержит один бета-лактамный антибиотик или его фармацевтически приемлемую соль, сульбактам или его фармацевтически приемлемую соль и транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль. Способы по изобретению касаются лечения бактериальной инфекции путем введения указанной композиции. Использование изобретений позволяет повысить эффективность лечения бактериальных инфекций. 6 н. и 19 з.п. ф-лы, 4 табл., 2 пр.

Description

Родственные патентные заявки
По настоящей заявке испрашивается приоритет патентной заявки Индии № 2125/MUM/2011, поданной 26 июля 2011 года, и 2157/MUM/2011, поданной 29 июля 2011 года, описания которых полностью включены в настоящее описание посредством ссылки, как если бы их полностью приводили в настоящем описании. Все ссылки, включая патенты, патентные заявки и цитированную литературу, в описании явно полностью включены в настоящее описание посредством ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к антибактериальным композициям и способам профилактики или лечения бактериальных инфекций.
Предшествующий уровень техники
Устойчивость к бета-лактамным антибиотикам широко распространена и является основной проблемой. Одним из механизмов, которые выработали бактерии против бета-лактамных антибиотиков, является продукция нескольких бета-лактамазных ферментов, которые деактивируют бета-лактамный антибиотик. Как правило, характерный бета-лактамный антибиотик сам по себе может являться неэффективным для лечения инфекций, вызываемых такими продуцирующими бета-лактамазу бактериями. Одна из альтернатив лечения инфекций, вызываемых бактериями, продуцирующими бета-лактамазные ферменты, представляет собой совместное введение ингибитора бета-лактамаз с бета-лактамным антибиотиком. Ингибитор бета-лактамаз предотвращает дезактивацию бета-лактамного антибиотика, как правило, посредством связывания с бета-лактамазным ферментом. Однако даже комбинированное лечение также является неэффективным при лечении инфекций, вызываемых новейшими штаммами ESBL.
Drawz et al. (Clinical Microbiology Reviews, 2010, 23(1), pages 160-201) написали обзор по разработкам в области ингибирования и ингибиторов бета-лактамаз. Drawz et al. кратко описывают различные ингибиторы бета-лактамаз, разработанные для устранения устойчивости бактерий. Gold et al. (The New England Journal of Medicine, 1996, 335(19), pages 1445-1453) также рассмотрели вопрос устойчивости к противомикробным лекарственным средствам.
Повсеместное появление новейших штаммов, которые не отвечают даже на способы комбинированного лечения, становится основной проблемой. Проведена оценка, что во всем мире преобладание ESBL в Klebsiella и E. coli составляет 30-50% в зависимости от географического расположения. В настоящее время в клинических условиях для ESBL терапия карбапенемом является наиболее широко используемой. В настоящее время для всех штаммов, идентифицированных как устойчивые к ингибитору ESBL, лечение проводят только карбапенемами. Однако некоторые из появляющихся ESBL (например, ESBL, содержащие металло-бета-лактамазы, KPC и ESBL класса D), по-видимому, проявляют большую степень устойчивости даже к карбапенемам. Таким образом, существует необходимость в разработке новых способов лечения инфекций, которые становятся устойчивыми к известными видам терапии и способам.
Сущность изобретения
Таким образом, предоставлены фармацевтические композиции и способы лечения или профилактики бактериальных инфекций.
Один из основных аспектов относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически эффективное количество: a) по меньшей мере одного бета-лактамного антибиотика или его фармацевтически приемлемой соли, b) сульбактама или его фармацевтически приемлемой соли и c) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамаз или его фармацевтически приемлемой соли, при условии, что ингибитором бета-лактамаз не является сульбактам.
Другой основной аспект относится к способу профилактики или лечения бактериальной инфекции у индивидуума, включающему введение указанному индивидууму фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически эффективное количество: a) по меньшей мере одного бета-лактамного антибиотика или его фармацевтически приемлемой соли, b) сульбактама или его фармацевтически приемлемой соли и c) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамаз или его фармацевтически приемлемой соли, при условии, что ингибитором бета-лактамаз не является сульбактам.
Другой основной аспект относится к способу профилактики или лечения бактериальной инфекции у индивидуума, где указанную инфекцию вызывают бактерии, продуцирующие один или более бета-лактамазных ферментов, включающему введение указанному индивидууму фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически эффективное количество: a) по меньшей мере одного бета-лактамного антибиотика или его фармацевтически приемлемой соли, b) сульбактама или его фармацевтически приемлемой соли и c) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамаз или его фармацевтически приемлемой соли, при условии, что ингибитором бета-лактамаз не является сульбактам.
Другой основной аспект относится к способу профилактики или лечения бактериальной инфекции у индивидуума, включающему введение указанному индивидууму фармацевтически эффективного количества: a) по меньшей мере одного бета-лактамного антибиотика или его фармацевтически приемлемой соли, b) сульбактама или его фармацевтически приемлемой соли и c) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамаз или его фармацевтически приемлемой соли, при условии, что ингибитором бета-лактамаз не является сульбактам.
Другой основной аспект относится к способу профилактики или лечения бактериальной инфекции у индивидуума, где указанную инфекцию вызывают бактерии, продуцирующие один или более бета-лактамазных ферментов, включающему введение указанному индивидууму фармацевтически эффективного количества: a) по меньшей мере одного бета-лактамного антибиотика или его фармацевтически приемлемой соли, b) сульбактама или его фармацевтически приемлемой соли и c) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамаз или его фармацевтически приемлемой соли, при условии, что ингибитором бета-лактамаз не является сульбактам.
Другой основной аспект относится к способу повышения антибиотической эффективности бета-лактамного антибиотика у индивидуума, включающему совместное введение указанного бета-лактамого антибиотика с фармацевтически эффективным количеством: a) сульбактама или его фармацевтически приемлемой соли и b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамаз или его фармацевтически приемлемой соли, при условии, что ингибитором бета-лактамаз не является сульбактам.
Подробное описание одного или более вариантов осуществления изобретения приведено в описании ниже. Другие признаки, цели и преимущества изобретения станут понятны из следующего ниже описания, включая формулу изобретения.
Подробное описание изобретения
Ниже приведена ссылка на иллюстративные варианты осуществления, и в настоящем описании для их описания используют конкретные формулировки. Однако следует понимать, что таким образом не предусматривают ограничение объема изобретения. Изменения и дополнительные модификации признаков изобретения, иллюстрируемых в настоящем описании, и дополнительные применения принципов изобретения, как проиллюстрировано в настоящем описании, которые проводит специалист в данной области и обладает этим описанием, следует рассматривать как входящие в объем изобретения. Следует отметить, что, как используют в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают формы множественного числа, если из контекста явно не следует иное. Все ссылки, включая патенты, патентные заявки и цитированную литературу, в описании являются полностью явным образом включенными в настоящее описание посредством ссылки.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество: a) по меньшей мере одного бета-лактамного антибиотика или его фармацевтически приемлемой соли, b) сульбактама или его фармацевтически приемлемой соли и c) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамаз или его фармацевтически приемлемой соли, при условии, что ингибитором бета-лактамаз не является сульбактам, обладает неожиданно улучшенной антибактериальной эффективностью даже против высокоустойчивых продуцирующих ESBL бактерий.
Как применяют в настоящем описании, термин "инфекция" включает наличие бактерий у индивидуума или на нем, которые при ингибировании их роста приводят к благоприятному воздействию на индивидуума. Таким образом, термин "инфекция" в дополнение к указанному наличию бактерий, также относится к нормальной флоре, которая является нежелательной. Термин "инфекция" включает инфекцию, вызываемую бактериями.
Как применяют в настоящем описании, термин "лечить", "лечащий" или "лечение" относится к введению лекарственного средства, содержащего фармацевтическую композицию или один или более фармацевтически активных ингредиентов для профилактических и/или терапевтических целей. Термин "профилактическое лечение" относится к лечению индивидуума, который еще не является инфицированным, но который является восприимчивым или иным образом подвергается риску инфекции. Термин "терапевтическое лечение" относится к введению лекарственного средства индивидууму, уже страдающему инфекцией. Как применяют в настоящем описании, термин "лечить", "лечащий" или "лечение" также относится к введению композиции или одного или более фармацевтически активных ингредиентов, описываемых в настоящем описании, совместно или без дополнительных фармацевтически активных или инертных ингредиентов с целью: i) уменьшения или устранения бактериальной инфекции или одного или более симптомов бактериальной инфекции, или ii) замедления прогрессирования бактериальной инфекции или одного или более симптомов бактериальной инфекции, или iii) уменьшения тяжести бактериальной инфекций или одного или более симптомов бактериальной инфекции, или iv) подавления клинического проявления бактериальной инфекции, или v) подавления проявления неблагоприятных симптомов бактериальной инфекции.
Как применяют в настоящем описании, термин "фармацевтически эффективное количество", или "терапевтически эффективное количество", или "эффективное количество" относится к количеству, которое обладает терапевтическим эффектом или представляет собой количество, необходимое для оказания терапевтического эффекта у индивидуума. Например, терапевтически или фармацевтически эффективное количество антибиотика или фармацевтической композиции представляет собой количество антибиотика или фармацевтической композиции, необходимой для оказания желаемого терапевтического эффекта, как можно судить по результатам клинических испытаний, исследованиям инфекции на животных моделях и/или исследованиям in vitro (например, в среде с агаром или бульоне). Фармацевтически эффективное количество зависит от нескольких факторов, включая, но, не ограничиваясь ими, вовлеченный микроорганизм (например, бактерии), характеристики индивидуума (например, рост, массу, пол, возраст и историю болезни (анамнез)), тяжесть инфекции и конкретный тип используемого антибиотика. Для видов профилактического лечения терапевтически или профилактически эффективное количество представляет собой такое количество, которое является эффективным для профилактики микробной (например, бактериальной) инфекции.
Термин "введение" или "вводимое" включает доставку композиции или одного или более фармацевтически активных ингредиентов индивидууму, включая, например, любые подходящие способы, которые служат для доставки композиции или ее активных ингредиентов или других фармацевтически активных ингредиентов в участок инфекции. Способ введения может изменяться в зависимости от различных факторов, таких как, например, компоненты фармацевтической композиции или тип/природа фармацевтически активных или инертных ингредиентов, участок потенциальной или фактической инфекции, вовлеченный микроорганизм, тяжесть инфекции, возраст и физическое состояние индивидуума и т.д. Некоторые неограничивающие примеры путей введения композиции или фармацевтически активного ингредиента индивидууму по настоящему изобретению включают пероральный, внутривенный, местный, внутрилегочный, интраперитонеальный, внутримышечный, парентеральный, сублингвальный, трансдермальный, интраназальный, ингаляционный, внутриглазной, внутритрахеальный, интраректальный, вагинальный, генную пушку, кожный пластырь, глазные капли, ушные капли или ополаскиватель для полости рта. В случае фармацевтической композиции, которая содержит более одного ингредиента (активного или инертного), одним из путей введения такой композиции является смешивание ингредиентов (например, в форме подходящей единичной дозированной формы, такой как таблетка, капсула, раствор, порошок и т.д.), а затем введение дозированной формы. Альтернативно, ингредиенты также можно вводить раздельно (одновременно или один за другим) при условии, что эти ингредиенты достигают благоприятных терапевтических уровней таким образом, что композиция в целом оказывает синергическое и/или желаемое действие.
Как применяют в настоящем описании, термин "рост" относится к росту одного или более микроорганизмов и включает воспроизведение или увеличение популяции микроорганизма (например, бактерий). Термин также включает поддержание протекающих метаболических процессов микроорганизма, включая процессы, которые сохраняют микроорганизм в жизнеспособном состоянии.
Термин "эффективность", как применяют в настоящем описании, относится к способности лечения или композиции, или одного или более фармацевтически активных ингредиентов оказывать желаемое биологическое действие у индивидуума. Например, термин "антибиотическая эффективность" композиции или бета-лактамного антибиотика относится к способности композиции или бета-лактамного антибиотика оказывать профилактическое действие или лечить микробную (например, бактериальную) инфекцию у индивидуума.
Как применяют в настоящем описании, термин "синергический" или "синергия" относится к взаимодействию двух или более средств таким образом, что их совместный эффект является больше, чем их индивидуальные эффекты.
Как применяют в настоящем описании, термин "антибиотик" относится к любому веществу, соединению или комбинации веществ, или комбинации соединений, способной: i) ингибировать, уменьшать или предотвращать рост бактерий, ii) ингибировать или уменьшать способность бактерий вызывать инфекцию у индивидуума или iii) ингибировать или уменьшать способность бактерий размножаться или сохранять инфицирующую способность в окружающей среде. Термин "антибиотик" также относится к соединениям, способным снижать инфекционность или вирулентность бактерий.
Как применяют в настоящем описании, термин "бета-лактамный антибиотик" относится к соединениям со свойствами антибиотиков и содержащим бета-лактамные ядра в своей молекулярной структуре.
Как применяют в настоящем описании, термин "бета-лактамаза" относится к любому ферменту, или белку, или любому другому веществу, которое разрушает бета-лактамное кольцо. Термин "бета-лактамаза" включает ферменты, которые продуцируются бактериями и обладают способностью гидролизовать бета-лактамное кольцо в бета-лактамном антибиотике частично или полностью.
Как применяют в настоящем описании, термин "ингибитор бета-лактамаз" относится к соединению, способному ингибировать активность одного или более бета-лактамазных ферментов частично или полностью.
Термин "фармацевтически инертный ингредиент", или "носитель", или "эксципиент" относится к соединению или веществу, используемому для облегчения введения соединения, например, для повышения растворимости соединения. Твердые носители включают, например, крахмал, лактозу, дифосфат кальция, сахарозу и каолин. Жидкие носители включают, например, стерильную воду, физиологический раствор, буферы, неионные поверхностно-активные вещества и пищевые масла, такие как масло арахисовое и сезамовое. Кроме того, можно вводить различные широко используемые в данной области адъюванты. Эти и другие такие соединения описаны в литературе, например в Merck Index, Merck & Company, Rahway, N.J. Рассмотрение введения различных компонентов в фармацевтические композиции описаны, например, у Gilman et al. (Eds.) (1990), Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press.
Как применяют в настоящем описании, термин "индивидуум" относится к позвоночному или беспозвоночному, включая млекопитающее. Термин "индивидуум" включает человека, животное, птицу, рыбу или амфибию. Характерные неограничивающие примеры "индивидуума" включают людей, кошек, собак, лошадей, овцу, коров, свиней, ягнят, крыс, мышей и морских свинок.
Как применяют в настоящем описании, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к одной или более солям данного соединения, которые обладают желаемой фармакологической активностью свободного соединения и которые не являются биологически или каким-либо другим образом нежелательными. Как правило, "фармацевтически приемлемые соли" относятся к солям, которые являются пригодными для использования при контакте с тканями человека и животных, не вызывая токсичности, раздражения, аллергического ответа и т.п., и находятся в соответствии с приемлемым отношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, в статье S.M. Berge et al. (J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)), включенной в настоящее описание посредством ссылки, подробно описаны различные фармацевтически приемлемые соли.
Как применяют в настоящем описании, термин "цефтолозан" относится к соединению, также известному как CXA-101 (регистрационный номер CAS: 689293-68-3, химическое название: (6R,7R)-3-[(5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-1-метил-1H-пиразол-2-ий-2-ил)метил]-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат. Ссылка на CXA-101 предполагает включение его фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, метаболитов, сложных эфиров, простых эфиров, гидратов, полиморфов, сольватов, комплексов, энантиомеров, аддуктов и его любого другого фармацевтически приемлемого производного. CXA-101 имеет химическую структуру, как представлено формулой (I) ниже:
Figure 00000001
Термин "транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид", как применяют в настоящем описании, относится к соединению, также известному как моно[(1R,2S,5R)-2-(аминокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-иловый] эфир серной кислоты. Ссылка на "транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид" предполагает включение его фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, метаболитов, сложных эфиров, простых эфиров, гидратов, полиморфов, сольватов, комплексов, энантиомеров, аддуктов и его любого другого фармацевтически приемлемого производного.
Специалисту в данной области будет понятно, что различные соединения, описываемые в настоящем описании (включая, например, бета-лактамный антибиотик, сульбактам и ингибитор бета-лактамаз), могут присутствовать, и их часто используют в виде их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, метаболитов, сложных эфиров, простых эфиров, гидратов, полиморфов, сольватов, комплексов, энантиомеров, аддуктов и других фармацевтически приемлемых производных. Ссылка на соединения, описываемые в настоящем описании, таким образом, предполагает включение таких фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, метаболитов, сложных эфиров, простых эфиров, гидратов, полиморфов, сольватов, комплексов, энантиомеров, аддуктов и их любых других фармацевтически приемлемых производных. Например, термины "бета-лактамный антибиотик", "сульбактам" и "ингибитор бета-лактамаз" включает их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, метаболиты, сложные эфиры, простые эфиры, гидраты, полиморфы, сольваты, комплексы, энантиомеры, аддукты и их любые другие фармацевтически приемлемые производные.
Один из основных аспектов относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически эффективное количество: a) по меньшей мере одного бета-лактамного антибиотика или его фармацевтически приемлемой соли, b) сульбактама или его фармацевтически приемлемой соли и c) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамаз или его фармацевтически приемлемой соли, при условии, что ингибитором бета-лактамаз не является сульбактам.
Другой основной аспект относится к способу профилактики или лечения бактериальной инфекции у индивидуума, включающему введение указанному индивидууму фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически эффективное количество: a) по меньшей мере одного бета-лактамного антибиотика или его фармацевтически приемлемой соли, b) сульбактама или его фармацевтически приемлемой соли и c) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамаз или его фармацевтически приемлемой соли, при условии, что ингибитором бета-лактамаз не является сульбактам.
Другой основной аспект относится к способу профилактики или лечения бактериальной инфекции у индивидуума, где указанную инфекцию вызывают бактерии, продуцирующие один или более бета-лактамазных ферментов, включающему введение указанному индивидууму фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически эффективное количество: a) по меньшей мере одного бета-лактамного антибиотика или его фармацевтически приемлемой соли, b) сульбактама или его фармацевтически приемлемой соли и c) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамаз или его фармацевтически приемлемой соли, при условии, что ингибитором бета-лактамаз не является сульбактам.
Другой основной аспект относится к способу профилактики или лечения бактериальной инфекции у индивидуума, включающему введение указанному индивидууму фармацевтически эффективного количества: a) по меньшей мере одного бета-лактамного антибиотика или его фармацевтически приемлемой соли, b) сульбактама или его фармацевтически приемлемой соли и c) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамаз или его фармацевтически приемлемой соли, при условии, что ингибитором бета-лактамаз не является сульбактам.
Другой основной аспект относится к способу профилактики или лечения бактериальной инфекции у индивидуума, где указанную инфекцию вызывают бактерии, продуцирующие один или более бета-лактамазных ферментов, включающему введение указанному индивидууму фармацевтически эффективного количества: a) по меньшей мере одного бета-лактамного антибиотика или его фармацевтически приемлемой соли, b) сульбактама или его фармацевтически приемлемой соли и c) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамаз или его фармацевтически приемлемой соли, при условии, что ингибитором бета-лактамаз не является сульбактам.
Другой основной аспект относится к способу повышения антибиотической эффективности бета-лактамного антибиотика у индивидуума, включающему совместное введение указанного бета-лактамного антибиотика с фармацевтически эффективным количеством: a) сульбактама или его фармацевтически приемлемой соли и b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамаз или его фармацевтически приемлемой соли, при условии, что ингибитором бета-лактамаз не является сульбактам.
В композициях и способах по настоящему изобретению используют бета-лактамный антибиотик. Как правило, любой бета-лактамный антибиотик (бета-лактамный антибиотик представляет собой соединение с антибиотическими свойствами и содержит в своей молекулярной структуре бета-лактамные ядра) можно использовать в композициях и способах по настоящему изобретению. При желании также можно использовать подходящее производное бета-лактамного антибиотика. Неограничивающие примеры подходящих производных включают пролекарства, метаболиты, сложные эфиры, простые эфиры, гидраты, полиморфы, сольваты, комплексы, энантиомеры, аддукты и т.д. таких бета-лактамных антибиотиков. Неограничивающие примеры характерных бета-лактамных антибиотиков включают антибиотики, принадлежащие пенициллинам, пенемам, карбапенемам, цефалоспоринам и монобактамам. Характерные примеры бета-лактамных антибиотиков включают, но не ограничиваются ими, амоксициллин, ампициллин, пивампициллин, гетациллин, бакампициллин, метампициллин, талампициллин, эпициллин, карбенициллин, тикарциллин, темоциллин, азлоциллин, пиперациллин, мезлоциллин, мециллинам, сулбенициллин, клометоциллин, бензатин, бензилпенициллин, прокаин-бензилпенициллин, азидоциллин, пенамециллин, пропициллин, бензатин феноксиметилпенициллин, фенетициллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, оксациллин, метициллин, нафциллин, фаропенем, биапенем, эртапенем, дорипенем, имипенем, меропенем, панипенем, цефазолин, цефацетрил, цефадроксил, цефалексин, цефалоглицин, цефалониум, цефалоридин, цефалотин, цефапирин, цефатризин, цефазедон, цефазафлур, цефрадин, цефроксадин, цефтезол, цефаклор, цефамандол, цефминокс, цефоницид, цефоранид, цефотиам, цефпрозил, цефбуперазон, цефуроксим, цефузонам, цефамицин, цефокситин, цефотетан, цефметазол, карбоцефем, лоракарбеф, цефиксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон, цефкапен, цефдалоксим, цефдинир, цефдиторен, цефетамет, цефменоксим, цефодизим, цефотаксим, цефпимизол, цефпирамид, цефподоксим, цефсулодин, цефтерам, цефтибутен, цефтиолен, цефтизоксим, оксацефем, фломоксеф, латамоксеф, цефепим, цефозопран, цефпиром, цефкином, цефтобипрол, цефтаролин фосамил, цефтиофур, цефкином, цефовецин, азтреонам, тигемонам, карумонам, табтоксин, цефтолозан и т.п.
В композициях и способах по настоящему изобретению также используют сульбактам или его фармацевтически приемлемые соли. При желании также можно использовать подходящее производное сульбактама. Неограничивающие примеры таких подходящих производных включают пролекарства, метаболиты, сложные эфиры, простые эфиры, гидраты, полиморфы, сольваты, комплексы, энантиомеры, аддукты и т.д.
В композициях и способах по настоящему изобретению также используют один или более ингибиторов бета-лактамаз или их фармацевтически приемлемую соль. При желании также можно использовать подходящее производное ингибитора бета-лактамаз. Неограничивающие примеры подходящих производных включают пролекарства, метаболиты, сложные эфиры, простые эфиры, гидраты, полиморфы, сольваты, комплексы, энантиомеры, аддукты и т.д. таких ингибиторов бета-лактамаз. В основном в композициях и способах по настоящему изобретению можно предпочтительно использовать любое соединение, способное ингибировать частично или полностью активность одного или более бета-лактамазных ферментов.
В некоторых вариантах осуществления бета-лактам антибиотик в композиции и/или способах по изобретению выбран из группы, состоящей из пенициллинов, пенемов, карбапенемов, цефалоспоринов и монобактамов.
В некоторых других вариантах осуществления бета-лактамный антибиотик в композиции и/или способах по изобретению представляет собой цефалоспориновый антибиотик, выбранный из группы, состоящей из цефалотина, цефалоридина, цефаклора, цефадроксила, цефамандола, цефазолина, цефалексина, цефрадина, цефтизоксима, цефокситина, цефацетрила, цефотиама, цефотаксима, цефсулодина, цефоперазона, цефтизоксима, цефменоксима, цефметазола, цефалоглицина, цефоницида, цефодизима, цефпирома, цефтазидима, цефтриаксона, цефпирамида, цефбуперазона, цефозопрана, цефепима, цефозелиса, цефлупренама, цефузонама, цефпимизола, цефклидина, цефиксима, цефтибутена, цефдинира, цефподоксима аксетила, цефподоксима проксетила, цефтерама пивоксила, цефетамета пивоксила, цефкапена пивоксила или цефдиторена пивоксила, цефуроксима, цефуроксима аксетила, лоракарбацефа, цефтаролина и латамоксефа.
В некоторых других вариантах осуществления бета-лактамный антибиотик в композиции и/или способах по изобретению выбран из группы, состоящей из цефтазидима, цефепима, цефпирома, пиперациллина дорипенема, меропенема, имипенема, цефтаролина и цефтолозана.
В некоторых вариантах осуществления сульбактам в композиции и/или способах по изобретению содержится в виде сульбактама натрия.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор бета-лактамаз в композиции и/или способах по изобретению представляет собой по меньшей мере один, выбранный из тазобактама, клавулановой кислоты и транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых других вариантах осуществления ингибитор бета-лактамаз в композиции и/или способах по изобретению представляет собой транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых других вариантах осуществления ингибитор бета-лактамаз в композиции и/или способах по изобретению представляет собой натриевую соль транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида.
Фармацевтическая композиции по настоящему изобретению может находиться в различных формах. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция находится в форме порошка или раствора.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению находятся в форме порошка, который можно восстанавливать добавлением совместимого восстанавливающего разбавителя перед парентеральным введением. Неограничивающий пример такого совместимого восстанавливающего разбавителя включает воду.
В некоторых других вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению находятся в форме замороженной композиции, которую можно разбавлять совместимым разбавителем перед парентеральным введением.
В некоторых других вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению находятся в форме, готовой к применению для парентерального введения.
Количество бета-лактамного антибиотика, сульбактама и ингибитора бета-лактамаз в композиции может изменяться в зависимости от конкретных требований. В некоторых вариантах осуществления бета-лактамный антибиотик содержится в композиции в количестве приблизительно от 0,01 приблизительно до 10 г. В некоторых других вариантах осуществления сульбактам содержится в композиции в количестве приблизительно от 0,01 приблизительно до 10 г. В некоторых вариантах осуществления ингибитор бета-лактамаз содержится в композиции в количестве приблизительно от 0,01 приблизительно до 10 г. При желании также можно применять количества ниже или выше этих диапазонов.
В способах по изобретению количество бета-лактамного антибиотика, сульбактама и ингибитора бета-лактамаз, которое можно вводить индивидууму, может изменяться в зависимости от конкретных требований. В некоторых вариантах осуществления бета-лактамный антибиотик вводят в количестве приблизительно от 0,01 приблизительно до 10 г в сутки. В некоторых других вариантах осуществления сульбактам вводят в количестве приблизительно от 0,01 приблизительно до 10 г в сутки. В некоторых вариантах осуществления ингибитор бета-лактамаз вводят в количестве приблизительно от 0,01 приблизительно до 10 г в сутки. При желании также можно вводить количества ниже или выше этих диапазонов.
В способах по изобретению фармацевтическая композиция и/или другие фармацевтически активные ингредиенты (включая, например, один или более бета-лактамных антибиотиков, сульбактам и ингибитор бета-лактамаз) можно вводить любым подходящим способом, который служит для доставки композиции или ее компонентов, или активных ингредиентов в желаемый участок. Способ введения может изменяться в зависимости от различных факторов, таких как, например, компоненты фармацевтической композиции и природа активных ингредиентов, участок потенциальной или фактической инфекции, вовлеченный микроорганизм (например, бактерии), тяжесть инфекции, возраст и физическое состояние индивидуума. Некоторые неограничивающие примеры введения композиции индивидууму по настоящему изобретению включают пероральный, внутривенный, местный, внутрилегочный, интраперитонеальный, внутримышечный, парентеральный, сублингвальный, трансдермальный, интраназальный, аэрозоль, внутриглазной, внутритрахеальный, интраректальный, вагинальный, генную пушку, кожный пластырь, глазные капли, ушные капли или ополаскиватель для полости рта.
Композиции по изобретению можно формулировать в различных лекарственных формах, где активные ингредиенты (например, бета-лактамный антибиотик, сульбактам и ингибитор бета-лактамаз) могут содержаться совместно (например, в виде смеси) или в виде отдельных компонентов. Когда различные ингредиенты в композиции формулируют в виде смеси, такую композицию можно доставлять посредством введения такой смеси. В случае композиции или дозированной формы, где ингредиенты не получают в виде смеси, а получают в виде отдельных компонентов, то такую композицию/дозированную форму можно вводить несколькими путями. В одном из возможных путей ингредиенты можно смешивать в желаемых пропорциях и затем вводить смесь по мере необходимости. Альтернативно, компоненты или ингредиенты (активные или инертные) можно вводить раздельно (одновременно или один за другим) в подходящей пропорции таким образом, чтобы получать аналогичный или эквивалентный терапевтический уровень или эффект, который получают введением эквивалентной смеси.
Аналогично, в способах по изобретению активные ингредиенты (включая, например, один или более бета-лактамных антибиотиков, сульбактам и ингибитор бета-лактамаз) можно вводить индивидууму несколькими путями в зависимости от требований. В некоторых вариантах осуществления активные ингредиенты смешивают в подходящих количествах и затем вводят смесь индивидууму. В некоторых других вариантах осуществления активные ингредиенты вводят раздельно. Вследствие того, что в изобретении предусмотрено, что активные ингредиенты можно вводить раздельно, изобретение дополнительно относится к объединению отдельных фармацевтических композиций в форме набора. Набор может содержать одну или более отдельных фармацевтических композиций, где каждая содержит один или более активных ингредиентов. Каждая из таких отдельных композиций может содержаться в отдельном контейнере, таком как бутылки, флакон, шприцы, коробки, мешки и т.п. Как правило, набор содержит инструкции по введению отдельных компонентов. В частности, форма набора является предпочтительной, когда отдельные компоненты предпочтительно вводят в различных дозированных формах (например, перорально и парентерально) или вводят в различные интервалы дозирования. Когда активные ингредиенты вводят раздельно, их можно вводить одновременно или последовательно.
Фармацевтическая композиция или активные ингредиенты по настоящему изобретению можно формулировать в различных дозированных формах. Характерные неограничивающие примеры дозированных форм включают твердые, полутвердые, жидкие и аэрозольные дозированные формы, такие как таблетки, капсулы, порошки, растворы, суспензии, суппозитории, аэрозоли, гранулы, эмульсии, сиропы, эликсиры и т.д.
Как правило, фармацевтические композиции и способ, описываемые в настоящем описании, являются пригодными для профилактики или лечения бактериальных инфекций. Предпочтительно описываемые в настоящем описании композиции и способы также являются эффективными для профилактики или лечения инфекций, вызываемых бактериями, для которых считают, что они являются менее или не чувствительными к одному или более известным бета-лактамным антибиотикам или их известным композициям. Некоторые неограничивающие примеры таких бактерий, для которых известно, что они выработали устойчивость к различным антибактериальным средствам, включают Acinetobacter, E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterobacter, Klebsiella, Citrobacter и т.д. Другие неограничивающие примеры инфекций, для которых можно проводить профилактику или лечение с использованием композиций и/или способов по изобретению, включают: инфекции кожи и мягких тканей, фебрильную нейтропению, инфекцию мочевыводящих путей, инфекции брюшной полости, инфекции дыхательных путей, пневмонию (нозокомиальную), бактериемию, менингит, хирургические инфекции и т.д.
Неожиданно композиции и способы по изобретению также являются эффективными для профилактики или лечения бактериальной инфекции, которую вызывают бактерии, продуцирующие один или более бета-лактамазных ферментов. Способность композиций и способов по настоящему изобретению лечить такие устойчивые бактерии характерными бета-лактамными антибиотиками представляет собой значительное улучшение в данной области.
Специалисту в данной области будет совершенно очевидно, что можно проводить различные замены и модификации в описываемом в настоящем описании изобретении, не отходя от объема и сущности изобретения. Например, специалистам в данной области будет понятно, что изобретение можно осуществлять на практике с использованием ряда различных соединений с описываемыми родовыми описаниями.
ПРИМЕРЫ
Следующие ниже примеры иллюстрируют варианты осуществления изобретения, которые в настоящее время являются наиболее известными. Однако следует понимать, что следующее ниже приводят только как пример или иллюстративное применение принципов настоящего изобретения. Специалисты в данной области могут вносить многие модификации и альтернативные композиции, способы и системы, не отходя от сущности и объема настоящего изобретения. Предполагают, что прилагаемая формула изобретения включает такие модификации и расположения. Таким образом, несмотря на то, что настоящее изобретение подробно описано выше, следующие ниже примеры предоставляют дополнительное подробное описание в отношении того, что в настоящее время считают наиболее практическими и предпочтительными вариантами осуществления изобретения.
Пример 1
Исследовали эффективность композиций и способов лечения бактериальных инфекций. В характерном исследовании выращиваемые в течение ночи бактериальные культуры разводили соответствующим образом и инокулировали на агаровой среде, содержащей антибиотик в двойном разведении. Наблюдение за ростом или отсутствием роста проводили через 16-20 часов инкубации при 35±2°C окружающего воздуха. Всю процедуру проводили в соответствии с рекомендациями Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI) (Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 20th Informational Supplement, M 100-S20, Volume 30, No. 1, 2010). Результаты этих исследований приведены в таблицах 1-4.
В таблице 1 подробно описаны результаты исследования активности с использованием цефепима (бета-лактамного антибиотика), сульбактама и NXL-104 (ингибитора бета-лактамаз) отдельно и в комбинации друг с другом. NXL-104 представляет собой натриевую соль транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида. Как можно видеть из данных, приведенных в таблице 1, каждый из цефепима, сульбактама и NXL-104 имеет значительно более высокие значения MIC, указывающие на их более низкую антибиотическую эффективность при их отдельном использовании. Комбинация, содержащая любые два из цефепима, сульбактама и NXL-104, демонстрировала умеренное повышение антибиотической эффективности по сравнению с тем, когда их использовали отдельно. Однако значения MIC этого двойного сравнения являются значительно выше, свидетельствуя о том, что эти комбинации не обеспечивают существенного улучшения антибиотической эффективности. В таблице 2 подробно описаны результаты исследований активности с использованием комбинации цефепима (бета-лактамного антибиотика), сульбактама и NXL-104 (ингибитора бета-лактамаз). Как можно видеть, общие значения MIC для цефепима в присутствии сульбактама и NXL-104 неожиданно снижаются до менее 0,03 мкг/мл. Эти открытия являются даже более неожиданными, т.к. бактериальные штаммы, используемые в данном исследовании, как правило, классифицируют как штаммы ESBL с очень высокой степенью устойчивости к бета-лактамному антибиотику, включая карбапенемы (также подтвержденной значениями MIC для цефепима и цефпирома, представленными в таблице 1 и 3). Таким образом, комбинации по изобретению обладают неожиданно повышенной антибиотической активностью.
Принимая во внимание данные, представленные в таблице 1 и 2, можно видеть, что, неожиданно комбинацию, содержащую a) по меньшей мере один бета-лактамный антибиотик или его фармацевтически приемлемую соль, b) сульбактам или его фармацевтически приемлемую соль и c) по меньшей мере один ингибитор бета-лактамаз или его фармацевтически приемлемую соль, при условии, что ингибитором бета-лактамаз не является сульбактам, можно эффективно использовать при профилактике или лечении бактериальной инфекции (даже той, которую вызывают бактерии, продуцирующие один или более бета-лактамазных ферментов) у индивидуума.
Таблица 1
Активность цефепима, сульбактама и NXL-104 (отдельно и в комбинации друг с другом)
Серия Штамм ESBL MIC (мкг/мл) MIC цефепим (мкг/мл) MIC (мкг/мл) NXL-104 в присутствии сульбактама
(4 мкг/мл)
Цефепим Сульбактам NXL-104 В присутствии сульбактама
(4-8 мк/мл)		 В присутствии NXL-104
(4-8 мкг/мл)
1. A. baumanii 13301 >32 >32 >64 >32 >32 2
2. A. baumanii 13304 >32 >32 >64 >32 16 2
3. A. baumanii 13305 16 16 >64 4 16 2
4. A. baumanii S-3 >32 >32 >64 >32 32 16
5. A. baumanii S-4 >32 >32 >64 >32 32 16
6. A. baumanii S-8 32 >32 >64 32 16 16
7. A. baumanii S-10 >32 >32 >64 >32 16 16
8. A. baumanii S-15 >32 >32 >64 >32 16 16
Эти результаты также позволяют предположить, что антибиотическую эффективность бета-лактамного антибиотика у индивидуума можно повышать посредством совместного введения указанного бета-лактамного антибиотика с фармацевтически эффективным количеством: a) сульбактама или его фармацевтически приемлемой соли и b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамаз или его фармацевтически приемлемой соли, при условии, что ингибитором бета-лактамаз не является сульбактам. Как можно видеть, значение MIC для цефепима в данном исследовании снижалось до 0,03 мкг/мл в присутствии сульбактама и NXL-104.
Таблица 2
Активность цефепима в комбинации с сульбактамом и NXL-104*
Серия Штамм ESBL MIC цефепима (мкг/мл)
NXL-104 (4 мкг/мл)+
сульбактам (4 мкг/мл)		 NXL-104 (4 мкг/мл)+
сульбактам (8 мкг/мл)		 NXL-104 (6 мкг/мл)+
сульбактам (6 мкг/мл)		 NXL-104 (8 мкг/мл)+
сульбактам (4 мкг/мл)
1. A. baumanii 13301 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06
2. A. baumanii 13304 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06
3. A. baumanii 13305 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06
4. A. baumanii S-3 16 4 1 0,5
5. A. baumanii S-4 16 4 1 0,5
6. A. baumanii S-8 16 8 0,5 0,5
7. A. baumanii S-10 16 8 <0,03 <0,03
8. A. baumanii S-15 16 8 0,12 0,5
* для установления отдельных значений MIC цефепима, сульбактама и NXL-104, см. таблицу 1.
Пример 2
Исследовали эффективность композиций и способов лечения бактериальных инфекций. Протокол исследования аналогичен используемому в примере 1, за исключением того, что бета-лактамный антибиотик представлял собой цефпиром вместо цефепима.
В таблице 3 подробно описаны результаты исследования активности с использованием цефпирома (бета-лактамного антибиотика), сульбактама и NXL-104 (ингибитора бета-лактамаз) отдельно и в комбинации друг с другом. NXL-104 представляет собой натриевую соль транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида. Как можно видеть из данных, приведенных в таблице 1, каждый из цефпирома, сульбактама и NXL-104 имеет намного более высокие значения MIC, указывающие на их более низкую антибиотическую эффективность при их отдельном применении. Комбинация, содержащая любые два из цефепима, сульбактама и NXL-104, демонстрировала умеренное повышение антибиотической эффективности по сравнению с тем, когда их применяли отдельно. Однако значения MIC этого двойного сравнения являются значительно выше, свидетельствуя о том, что эти комбинации не обеспечивают существенного улучшения антибиотической эффективности. В таблице 4 подробно описаны результаты исследований активности с использованием комбинации цефепима (бета-лактамного антибиотика), сульбактама и NXL-104 (ингибитора бета-лактамаз). Как можно видеть, общие значения MIC для цефепима в присутствии сульбактама и NXL-104 неожиданно снижаются до менее 0,03 мкг/мл. Эти открытия являются даже более неожиданными, т.к. бактериальные штаммы, используемые в данном исследовании, как правило, классифицируют как штаммы ESBL с очень высокой степенью устойчивости к бета-лактамному антибиотику, включая карбапенемы (также подтвержденной значениями MIC для цефепима и цефпирома, представленными в таблице 1 и 3). Таким образом, комбинации по изобретению обладают неожиданно повышенной антибиотической активностью.
Принимая во внимание данные, представленные в таблицах 1-4, можно видеть, что неожиданно комбинацию, содержащую a) по меньшей мере один бета-лактамный антибиотик или его фармацевтически приемлемую соль, b) сульбактам или его фармацевтически приемлемую соль и c) по меньшей мере один ингибитор бета-лактамаз или его фармацевтически приемлемую соль, при условии, что ингибитором бета-лактамаз не является сульбактам, можно эффективно использовать при профилактике или лечении бактериальной инфекции (даже той, которую вызывают бактерии, продуцирующие один или более бета-лактамазных ферментов) у индивидуума.
Таблица 3
Активность цефпирома, сульбактама и NXL-104 (отдельно и в комбинации друг с другом)
Серия Штамм ESBL MIC (мкг/мл) MIC цефпирома (мкг/мл) MIC (мкг/мл) NXL-104 в присутствии сульбактама
(4 мкг/мл)
Цефпиром Сульбактам NXL-104 В присутствии сульбактама
(4-8 мкг/мл)		 В присутствии NXL-104 (4-8 мкг/мл)
1. A. baumanii 13301 >32 >32 >64 >32 >32 2
2. A. baumanii 13304 32 >32 >64 32 16 2
3. A. baumanii 13305 16 16 >64 8 16 2
4. A. baumanii S-3 >32 >32 >64 >32 32 16
5. A. baumanii S-4 >32 >32 >64 >32 32 16
6. A. baumanii S-8 32 >32 >64 32 16 16
7. A. baumanii S-10 >32 >32 >64 >32 16 16
8. A. baumanii S-15 32 >32 >64 32 16 16
Таблица 4
Активность цефпирома в комбинации с сульбактамом и NXL-104*
Серия Штамм ESBL MIC цефпирома (мкг/мл)
NXL-104 (4 мкг/мл)+
сульбактам (4 мкг/мл)		 NXL-104 (4 мкг/мл)+
сульбактам (8 мкг/мл)		 NXL-104 (6 мкг/мл)+
сульбактам (6 мкг/мл)		 NXL-104 (8 мкг/мл)+
сульбактам (4 мкг/мл)
1. A. baumanii 13301 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06
2. A. baumanii 13304 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06
3. A. baumanii 13305 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06
4. A. baumanii S-3 16 4 1 0,5
5. A. baumanii S-4 16 4 1 0,5
6. A. baumanii S-8 16 8 0,5 0,5
7. A. baumanii S-10 16 8 <0,03 <0,03
8. A. baumanii S-15 16 8 0,12 0,5
* для установления отдельных значений MIC цефепима, сульбактама и NXL-104, см. таблицу 3.

Claims (25)

1. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции у индивидуума, содержащая: а) по меньшей мере один бета-лактамный антибиотик или его фармацевтически приемлемую соль, b) сульбактам или его фармацевтически приемлемую соль и с) транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где композиция находится в форме порошка или раствора.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где бета-лактамный антибиотик или его фармацевтически приемлемая соль содержится в количестве приблизительно от 0,01 приблизительно до 10 г.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где сульбактам или его фармацевтически приемлемая соль содержится в количестве приблизительно от 0,01 приблизительно до 10 г.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль содержится в количестве приблизительно от 0,01 приблизительно до 10 г.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, где композиция сформулирована в такую дозированную форму, где бета-лактамный антибиотик или его фармацевтически приемлемая соль, сульбактам или его фармацевтически приемлемая соль и транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль содержатся в смеси или в виде отдельных компонентов.
7. Фармацевтическая композиция по п. 1, где композиция
находится в форме порошка, который можно восстанавливать добавлением совместимого восстанавливающего разбавителя перед парентеральным введением.
8. Фармацевтическая композиция по п. 1, где композиция находится в форме замороженной композиции, которую можно разбавлять совместимым разбавителем перед парентеральным введением.
9. Фармацевтическая композиция по п. 1, где композиция находится в форме, готовой к применению для парентерального введения.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, где указанный бета-лактамный антибиотик выбран из группы, состоящей из пенициллинов, пенемов, карбапенемов, цефалоспоринов и монобактамов.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, где бета-лактамный антибиотик представляет собой цефалоспориновый антибиотик, выбранный из группы, состоящей из цефалотина, цефалоридина, цефаклора, цефадроксила, цефамандола, цефазолина, цефалексина, цефрадина, цефтизоксима, цефокситина, цефацетрила, цефотиама, цефотаксима, цефсулодина, цефоперазона, цефтизоксима, цефменоксима, цефметазола, цефалоглицина, цефоницида, цефодизима, цефпирома, цефтазидима, цефтриаксона, цефпирамида, цефбуперазона, цефозопрана, цефепима, цефозелиса, цефлупренама, цефузонама, цефпимизола, цефклидина, цефиксима, цефтибутена, цефдинира, цефподоксима аксетила, цефподоксима проксетила, цефтерама пивоксила, цефетамета пивоксила, цефкапена пивоксила или цефдиторена пивоксила, цефуроксима, цефуроксима аксетила, лоракарбацефа, цефтаролина и латамоксефа.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, где бета-лактамный антибиотик выбран из группы, состоящей из цефтазидима, цефепима, цефпирома, пиперациллина дорипенема, меропенема, имипенема, цефтаролина и цефтолозана.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, где сульбактам содержится в виде сульбактама натрия.
14. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, где транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид представлен в виде натриевой соли транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида.
15. Способ лечения бактериальной инфекции у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму фармацевтической композиции по любому из пп. 1-14.
16. Способ лечения бактериальной инфекции у индивидуума, где указанную инфекцию вызывают бактерии, продуцирующие один или более бета-лактамазных ферментов, включающий введение указанному индивидууму фармацевтической композиции по любому из пп. 1-14.
17. Способ лечения бактериальной инфекции у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму фармацевтически эффективного количества: а) по меньшей мере одного бета-лактамного антибиотика или его фармацевтически приемлемой соли, b) сульбактама или его фармацевтически приемлемой соли и (с) транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.
18. Способ лечения бактериальной инфекции у индивидуума, где указанную инфекцию вызывают бактерии, продуцирующие один или более бета-лактамазных ферментов, включающий введение указанному индивидууму фармацевтически эффективного количества: а) по меньшей мере одного бета-лактамного антибиотика или его фармацевтически приемлемой соли, b) сульбактама или его фармацевтически приемлемой соли и с) транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.
19. Способ повышения антибиотической эффективности бета-лактамного антибиотика у индивидуума, включающий совместное введение указанного бета-лактамного антибиотика с фармацевтически эффективным количеством: а) сульбактама или его фармацевтически приемлемой соли и b) транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.
20. Способ по любому из пп. 17-19, где бета-лактамный антибиотик или его фармацевтически приемлемую соль, сульбактам или его фармацевтически приемлемую соль и транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль вводят раздельно или в виде комбинированной дозированной формы.
21. Способ по любому из пп. 17-19, где указанный бета-лактамный антибиотик выбран из группы, состоящей из пенициллинов, пенемов, карбапенемов, цефалоспоринов и монобактамов.
22. Способ по любому из пп. 17-19, где бета-лактамный антибиотик представляет собой цефалоспориновый антибиотик, выбранный из группы, состоящей из цефалотина, цефалоридина, цефаклора, цефадроксила, цефамандола, цефазолина, цефалексина, цефрадина, цефтизоксима, цефокситина, цефацетрила, цефотиама, цефотаксима, цефсулодина, цефоперазона, цефтизоксима, цефменоксима, цефметазола, цефалоглицина, цефоницида, цефодизима, цефпирома, цефтазидима, цефтриаксона, цефпирамида, цефбуперазона, цефозопрана, цефепима, цефозелиса, цефлупренама, цефузонама, цефпимизола, цефклидина, цефиксима, цефтибутена, цефдинира, цефподоксима аксетила, цефподоксима проксетила, цефтерама пивоксила, цефетамета пивоксила, цефкапена пивоксила или цефдиторена пивоксила, цефуроксима, цефуроксима аксетила, лоракарбацефа, цефтаролина и латамоксефа.
23. Способ по любому из пп. 17-19, где бета-лактамный антибиотик выбран из группы, состоящей из цефтазидима, цефепима, цефпирома, пиперациллина дорипенема, меропенема, имипенема, цефтаролина и цефтолозана.
24. Способ по любому из пп. 17-19, где сульбактам содержится в виде сульбактама натрия.
25. Способ по любому из пп. 17-19, где транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид представлен в виде натриевой соли транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида.
RU2014106988/15A 2011-07-26 2011-10-04 Фармацевтические композиции, содержащие бета-лактамный антибиотик, сульбактам и ингибитор бета-лактамаз RU2569059C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2125MU2011 2011-07-26
IN2125/MUM/2011 2011-07-26
IN2157MU2011 2011-07-29
IN2157/MUM/2011 2011-07-29
PCT/IB2011/054352 WO2013014497A1 (en) 2011-07-26 2011-10-04 Pharmaceutical compositions comprising beta-lactam antibiotic, sulbactam and beta-lactamase inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014106988A RU2014106988A (ru) 2015-09-10
RU2569059C2 true RU2569059C2 (ru) 2015-11-20

Family

ID=44925587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014106988/15A RU2569059C2 (ru) 2011-07-26 2011-10-04 Фармацевтические композиции, содержащие бета-лактамный антибиотик, сульбактам и ингибитор бета-лактамаз

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9095594B2 (ru)
EP (1) EP2768503A1 (ru)
JP (1) JP5809750B2 (ru)
KR (1) KR101738210B1 (ru)
CN (1) CN103648496B (ru)
AU (1) AU2011373912B2 (ru)
BR (1) BR112013032770A2 (ru)
CA (1) CA2842779C (ru)
MX (1) MX362683B (ru)
NZ (1) NZ617104A (ru)
RU (1) RU2569059C2 (ru)
WO (1) WO2013014497A1 (ru)
ZA (1) ZA201308066B (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8916709B2 (en) 2012-03-30 2014-12-23 Cubist Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-oxadiazole and 1,2,4-thiadiazole β-lactamase inhibitors
TW201343645A (zh) 2012-03-30 2013-11-01 Cubist Pharm Inc １，３，４－□二唑及１，３，４－噻二唑β－內醯胺酶抑制劑
US8969570B2 (en) 2012-03-30 2015-03-03 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
EP2831069B1 (en) 2012-03-30 2017-07-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoxazole beta-lactamase inhibitors
RU2654692C2 (ru) 2012-12-07 2018-05-22 Венаторкс Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы бета-лактамаз
WO2014110442A1 (en) 2013-01-10 2014-07-17 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
US9120795B2 (en) 2013-03-14 2015-09-01 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Crystalline form of a β-lactamase inhibitor
EP2970340B1 (en) 2013-03-14 2020-02-12 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
CA2906151A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
US20140274997A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin pharmaceutical compositions
US9120796B2 (en) 2013-10-02 2015-09-01 Cubist Pharmaceuticals, Inc. B-lactamase inhibitor picoline salt
US20160310472A1 (en) * 2013-10-22 2016-10-27 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions comprising sulbactam and imipenem
EP3116545A1 (en) * 2014-03-14 2017-01-18 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents
BR112016022439A2 (pt) * 2014-03-29 2017-08-15 Wockhardt Ltd Composições farmacêuticas que compreendem cefepima ou sulbactama
US9511142B2 (en) 2014-06-11 2016-12-06 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
RU2686740C2 (ru) 2014-06-11 2019-04-30 Венаторкс Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы бета-лактамазы
CN107108624B (zh) 2014-11-17 2020-01-07 恩塔西斯治疗有限公司 用于治疗耐药性细菌感染的组合疗法
WO2016151543A1 (en) * 2015-03-25 2016-09-29 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents
ES2929058T3 (es) 2015-07-09 2022-11-24 Washington University St Louis Composiciones y procedimientos de uso de combinaciones de fármacos antibacterianos
CN108472284A (zh) 2015-09-11 2018-08-31 维纳拓尔斯制药公司 β-内酰胺酶抑制剂
WO2017100537A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
WO2018027062A1 (en) 2016-08-04 2018-02-08 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing compounds
LT3512851T (lt) 2016-09-16 2022-10-25 Entasis Therapeutics Limited Beta-laktamazės inhibitorių junginiai
EP3592362A4 (en) 2017-03-06 2020-09-02 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. SOLID FORMS AND COMBINATION COMPOSITIONS WITH A BETA LACTAMASE INHIBITOR AND USES THEREOF
ES2907858T3 (es) 2017-05-08 2022-04-26 Entasis Therapeutics Inc Compuestos y métodos para el tratamiento de infecciones bacterianas
CN110959008A (zh) 2017-05-26 2020-04-03 维纳拓尔斯制药公司 青霉素结合蛋白抑制剂
US11267826B2 (en) 2017-05-26 2022-03-08 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Penicillin-binding protein inhibitors
CN107823154B (zh) * 2017-11-21 2021-02-19 上海金城素智药业有限公司 头孢克洛制剂及其制备方法
EP3849562B1 (en) * 2018-09-12 2024-06-26 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. Combination compositions comprising a beta-lactamase inhibitor
CN113194943B (zh) * 2021-03-22 2022-11-25 广州新创忆药物临床研究有限公司 一种具有稳定性和抑菌活性的含有头孢噻肟舒巴坦或头孢噻肟他唑巴坦的药物组合物
CN113559099A (zh) * 2021-08-27 2021-10-29 丹诺医药(苏州）有限公司 包含舒巴坦和阿维巴坦的药物组合物及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007129176A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-15 Wockhardt Ltd Improvements in therapy for treating resistant bacterial infections
RU2397768C2 (ru) * 2004-12-02 2010-08-27 Венус Ремедиз Лимитед Композиции для преодоления опосредованной бета-лактамазой резистентности к антибиотикам с использованием ингибитора бета-лактамазы, предназначенные для инъекции

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ517663A (en) * 1999-08-16 2006-02-24 Revaax Pharmaceuticals Llc Neurotherapeutic clavulanate composition and method
DE102005000719A1 (de) * 2005-01-03 2006-07-20 Nextpharma Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung von ß-Lactam-Antibiotika in Kombination mit ß-Lactamase-Inhibitoren
CA2842777C (en) * 2011-07-26 2015-12-29 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions comprising sulbactam and beta-lactamase inhibitor

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2397768C2 (ru) * 2004-12-02 2010-08-27 Венус Ремедиз Лимитед Композиции для преодоления опосредованной бета-лактамазой резистентности к антибиотикам с использованием ингибитора бета-лактамазы, предназначенные для инъекции
WO2007129176A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-15 Wockhardt Ltd Improvements in therapy for treating resistant bacterial infections

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ROUSSEL-DELVALLEZ M et al. In vitro bactericidal effect of a beta-lactam+aminoglycoside combination against multiresistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii. J Chemother. 1996 Oct;8(5):365-8. 8957716. JOLY-GUILLOU ML Bactericidal in-vitro activity of beta-lactams and beta-lactamase inhibitors, alone or associated, against clinical strains of Acinetobacter baumannii: effect of combination with aminoglycosides. J Antimicrob Chemother. 1995 Oct;36(4):619-29 8591936. *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201308066B (en) 2015-01-28
BR112013032770A2 (pt) 2017-02-07
CN103648496B (zh) 2016-05-25
CA2842779A1 (en) 2013-01-31
WO2013014497A1 (en) 2013-01-31
KR20140053901A (ko) 2014-05-08
AU2011373912A1 (en) 2013-11-14
CN103648496A (zh) 2014-03-19
KR101738210B1 (ko) 2017-05-19
EP2768503A1 (en) 2014-08-27
CA2842779C (en) 2016-04-19
AU2011373912B2 (en) 2016-09-29
RU2014106988A (ru) 2015-09-10
US9095594B2 (en) 2015-08-04
NZ617104A (en) 2015-05-29
MX362683B (es) 2019-01-31
US20140213566A1 (en) 2014-07-31
MX2013013787A (es) 2013-12-16
JP2014520878A (ja) 2014-08-25
JP5809750B2 (ja) 2015-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2569059C2 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие бета-лактамный антибиотик, сульбактам и ингибитор бета-лактамаз
RU2560846C1 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие сулбактам и ингибитор бета-лактамазы
RU2646798C2 (ru) Антибактериальные композиции
RU2676482C2 (ru) Композиции и способы лечения бактериальных инфекций
JP5767745B2 (ja) 抗菌剤とタゾバクタムとを含む組成物
US20160175318A1 (en) Compositions comprising antibacterial agent and tazobactam

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20191005