CN107823154B - 头孢克洛制剂及其制备方法 - Google Patents

头孢克洛制剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107823154B
CN107823154B CN201711165311.3A CN201711165311A CN107823154B CN 107823154 B CN107823154 B CN 107823154B CN 201711165311 A CN201711165311 A CN 201711165311A CN 107823154 B CN107823154 B CN 107823154B
Authority
CN
China
Prior art keywords
cefaclor
parts
sulbactam sodium
preparation
polyethylene glycol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201711165311.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107823154A (zh
Inventor
傅苗青
周白水
巩绪彦
邱鑫奎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Jincheng Suzhi Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Shanghai Jincheng Suzhi Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Jincheng Suzhi Pharmaceutical Co ltd filed Critical Shanghai Jincheng Suzhi Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN201711165311.3A priority Critical patent/CN107823154B/zh
Publication of CN107823154A publication Critical patent/CN107823154A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107823154B publication Critical patent/CN107823154B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了一种头孢克洛口服常释制剂，如分散片、胶囊和干混悬剂等制剂及其制备方法。本发明提供的头孢克洛口服常释制剂中头孢克洛溶出度高、生物利用度高，药效显著，且在水中迅速溶解，提高了制剂产品质量，保证产品的安全性和有效性，同时给儿童用药带来新的选择。

Description

头孢克洛制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备技术，具体涉及一种原研制品质头孢克洛制剂及其制备方法。
背景技术
头孢克洛，英文名称是Cefaclor(Ceclor)，化学名称是(6R，7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。其化学结构式如下：
Figure GDA0002788770140000011
头孢克洛属第二代口服头孢菌素，对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有很强的杀灭作用。本品为广谱半合成头孢菌素类抗生素。对产青霉素酶金黄色葡萄球菌、A组溶血性链球菌、草绿色链球菌和表皮葡萄球菌的活性与头孢羟氨苄相同，对不产酶金黄色葡萄球菌和肺炎球菌的抗菌作用较头孢羟氨苄强2～4倍。对革兰阴性杆菌包括对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等的活性较头孢氨苄强，与头孢羟氨苄相仿，对奇异变形杆菌、沙门菌属和志贺菌属的活性较头孢羟氨苄强。2.9～8mg/L的本品可抑制所有流感嗜血杆菌，包括对氨苄西林耐药的菌株。
目前，国内上市药中已有多种头孢克洛制剂，如干混悬剂、片剂、分散片、胶囊、缓释片、颗粒剂；其中，分散片遇水可迅速崩解形成混悬液，主要适用于难溶性药物和有生物利用度问题的药物，不适用于毒副作用加大、安全系数较低和易溶于水的药物，头孢克洛适合制备成分散片制剂形式。然而，头孢克洛分散片存在一些问题，如很多头孢克洛分散片崩解较快，但溶出较慢，加之头孢克洛水溶性较差，影响了药物的治疗速度和效果，普通分散片制剂的技术不能解决制剂吸收过程中头孢克洛溶出较差、生物利用度低的问题。
在药物载体输送系统中，微乳、微球、纳米粒、脂质体、药质体等亚微粒的研究已经成为药物研究中非常活跃的领域。将药物包封于这些亚微粒中可以改变药物在体内的分布，增加药物在靶器官的分布量，从而提高疗效。然而，这些药物被包在脂溶性壳体内，在组织中的扩散速度降低，在血液中释放减慢，从而延长药物发挥作用的时间；而头孢克洛只有在达到设定浓度后才能发挥作用，因此采用上述亚微粒负载头孢克洛再制成分散片，虽然溶出提高，总利用度增加，但疗效不显著。因而需要继续探寻新的改进方式获得生物利用度高、治疗速度和效果显著的制剂及其制备方法。
同时，随着头孢克洛在临床上的广泛应用，部分本来敏感的菌株对头孢克洛产生了耐药性，使其抗菌效果下降。研究表明，细菌对头孢类药物产生耐药性的主要机制为产生特异性的β-内酰胺酶分解药物。
为克服产β-内酰胺酶细菌所造成的耐药性，人们开发了β-内酰胺酶抑制剂，对β-内酰胺酶的活性进行抑制，使β-内酰胺酶类抗生素免遭水解破坏。这种方法多应用在注射剂方面，用β-内酰胺酶类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂单独用药或复合制成抗生素注射剂，在临床上取得了良好的疗效。但是，便于服用的口服制剂形式特别是分散片制剂却极少见，这主要是因为β-内酰胺酶抑制剂多为水溶性较好的物质，但口服吸收效果较差。为方便广大患者用药并提高用药疗效，新型β-内酰胺酶类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的复合口服制剂特别是分散片制剂是研究的重要方面。
本发明人通过大量的研究和实验发现，采用特定辅料成分和制备方法，有效的解决了头孢克洛分散片制剂存在的溶出较慢、生物利用度低或者面临的由于细菌对头孢类药物产生耐药性使得抗菌效果下降问题。
发明内容
本发明人经过锐意研究发现，通过设定重量的高分子聚乙二醇和泊洛沙姆188为作为表面活性剂或乳化剂以促进头孢克洛的溶出，同时，选用特定重量配比的脂质体材料与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠形成品质优异的舒巴坦钠脂质体，再将脂质体与头孢克洛在特定参数控制下制成分散片制剂，从而完成本发明。
本发明的目的是提供一种原研制品质头孢克洛分散片制剂，其由包括以下重量配比的原料成分制成：
头孢克洛 100份；
乳化剂 12～35份；
所述乳化剂包括高分子聚乙二醇和泊洛沙姆188。
优选地，基于100重量份的头孢克洛，高分子聚乙二醇为8～20重量份；泊洛沙姆188为4～15重量份；
高分子聚乙二醇为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000中任意一种或其组合，优选为聚乙二醇6000；
高分子聚乙二醇和泊洛沙姆188的重量比为1:1～2:1。
更优选地，所述分散片制剂中还包括有以脂质体形式存在的舒巴坦钠；其中，头孢克洛与舒巴坦钠的重量比为(1～10):1。
本发明的另一目的是提供上述原研制品质头孢克洛分散片制剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
步骤1)，将舒巴坦钠、蛋黄卵磷脂、胆固醇、磷酸二鲸蜡脂、和高分子聚乙二醇制成舒巴坦钠脂质体；
步骤2)，将称量后的头孢克洛、乳化剂、舒巴坦钠脂质体和设定辅料过筛、混合、制软材、过筛制湿粒、干燥、过筛整粒；
步骤3)，加入润滑剂混合后，压片，得到头孢克洛分散片。
其中，舒巴坦钠脂质体的制备包括以下步骤：
步骤1-1)，将蛋黄卵磷脂、胆固醇和磷酸二鲸蜡脂溶于有机溶剂中，形成有机相；
步骤1-2)，将舒巴坦钠和高分子聚乙二醇溶解于水中，60～65℃加热，溶解，形成水相；
步骤1-3)，将水相加入有机相中，蒸发除去有机相，残液经超声波分散，加入冻干保护剂，经过冷冻干燥得到成品。
根据本发明提供的一种原研制品质头孢克洛分散片制剂及其制备方法，具有以下有益效果：
(1)本发明的头孢克洛分散片中加入设定用量的高分子聚乙二醇和泊洛沙姆188为作为表面活性剂或乳化剂，可以有效促进头孢克洛的溶出，疗效明显提高。
(2)本发明的的头孢克洛分散片中采用内外加法加入崩解剂，特别是交联聚乙烯吡咯烷酮作为内崩解剂使用，预胶化淀粉作为外崩解剂使用，交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉的用量比为2:1时，崩解充分快速，且可促进药物溶出。
(3)本发明的的头孢克洛分散片中还包括舒巴坦钠脂质体，可克服产β-内酰胺酶细菌所造成的耐药性，且吸收效果好，有效提高了头孢克洛的药效。
(4)本发明的的头孢克洛分散片中，舒巴坦钠脂质体材料为特定选择，以蛋黄卵磷脂与磷酸二鲸蜡脂的重量比为(8～10):1的组合磷脂，以及与蛋黄卵磷脂的重量比为1:(6～8)的胆固醇，特别适于作为基础物质形成脂质体的膜材料，由此获得的脂质体载药量高，药物释出性优异，稳定性高，生物利用度较好。
附图说明
图1示出头孢克洛分散片中头孢克洛的血药浓度-时间曲线；
图2示出头孢克洛分散片中舒巴坦钠的血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
以下通过具体实施方式本发明进行进一步说明，本发明的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚。
本发明的目的是提供一种原研制品质头孢克洛分散片制剂，所述分散片制剂由包括以下重量配比的组分制成：
头孢克洛 100份；
乳化剂12～35份。
所述乳化剂包括高分子聚乙二醇和泊洛沙姆188，其中，高分子聚乙二醇和泊洛沙姆188的重量比为1:1～2:1。
高分子聚乙二醇为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000中任意一种或其组合。
优选地，本发明提供的头孢克洛分散片制剂由包括以下重量配比的组分制成：
头孢克洛 100份；
高分子聚乙二醇 8～20份；
泊洛沙姆188 4～15份。
更优选地，本发明提供的头孢克洛分散片制剂由包括以下重量配比的原料成分制成：
头孢克洛 100份；
聚乙二醇6000 10份；
泊洛沙姆188 5份。
本发明的头孢克洛分散片中，高分子聚乙二醇和泊洛沙姆188为作为表面活性剂或乳化剂以促进头孢克洛的溶出。
作为口服制剂的表面活性剂有多种，例如：阴离子型的月桂酸钠、十二烷基硫酸钠；非离子型的聚氧乙烯烷基醚、吐温、泊洛沙姆、司盘；两性离子表面活性剂：卵磷脂等。
本发明人经过研究发现，对于目标物头孢克洛而言，采用高分子聚乙二醇与泊洛沙姆188以上述配比与头孢克洛形成口服制剂，可明显提高头孢克洛的溶出性，对头孢克洛的吸收能力增强，由此获得较高的生物利用度。而当使用高分子聚乙二醇和泊洛沙姆188以其他重量比的组合物时，或者使用其他单一或组合的表面活性剂如十二烷基硫酸钠，仍未能很好的改善溶出。
在本发明的头孢克洛分散片中，基于100重量份的头孢克洛，高分子聚乙二醇的用量为8～20重量份，泊洛沙姆188的用量为4～15重量份，高分子聚乙二醇和泊洛沙姆188的重量比为1:1～2:1，优选为2:1。如果高分子聚乙二醇的用量低于8重量份，泊洛沙姆188的用量低于4重量份，表面活性剂用量不足，溶出效果不显著；如果高分子聚乙二醇的用量高于20重量份，泊洛沙姆188的用量高于15重量份，促溶效果不再有明显提高，且影响其他药用辅料的添加。
本发明中，基于100重量份的头孢克洛而言，其他药用辅料的量为100～500重量份，其他药用辅料包括崩解剂、填充剂、粘合剂、溶胀辅料、润滑剂、矫味剂、或甜味剂及其组合。各种药用辅料的用量可以由本领域技术人员根据各辅料在分散片制剂中的常规用量进行选择，这在本领域技术人员的能力范围内。
在本发明头孢克洛分散片制剂的一个优选的实施方案中，崩解剂可以选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉中的一种或几种，优选为交联聚乙烯吡咯烷酮或预胶化淀粉中一种或其组合，更优选交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉的用量比为2:1，交联聚乙烯吡咯烷酮作为内崩解剂使用，预胶化淀粉作为外崩解剂使用。
在本发明头孢克洛分散片制剂的一个优选的实施方案中，填充剂可以选自水溶性填充剂如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇或水不溶性填充剂如微晶纤维素、硫酸钙、硫酸氢钙中的一种或几种，优选为微晶纤维素。
在本发明头孢克洛分散片制剂的一个优选的实施方案中，粘合剂羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种。
在本发明头孢克洛分散片制剂的一个优选的实施方案中，溶胀辅料可以选自苍耳胶、藻酸盐、葡萄糖、淀粉、亲水性纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)中的一种或几种，优选为羟丙基甲基纤维素。
优选地，交联聚乙烯吡咯烷酮作为内崩解剂，预胶化淀粉作为外崩解剂时，羟丙基甲基纤维素作为溶胀辅料，羟丙基甲基纤维素与预胶化淀粉复合使用，配合内外崩解方式，有助于头孢克洛的释放。
在本发明头孢克洛分散片制剂的一个优选的实施方案中，润滑剂可以选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或几种，优先为硬脂酸镁和/或微粉硅胶。
在本发明头孢克洛分散片制剂的一个优选的实施方案中，矫味剂选自薄荷油、薄荷醇、人造香草、肉桂、或各种果味中的一种或几种。
在本发明头孢克洛分散片制剂的一个优选的实施方案中，甜味剂可以选自甘露醇、蔗糖、异麦芽酮糖、乳酮糖、棉子糖、大豆低聚糖、低聚果糖、低聚乳果糖、糖精钠、甜蜜素和安赛蜜中的一种或几种。
在本发明中的一个优选的实施方案中，头孢克洛分散片制剂中还包括有β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠脂质体，所述舒巴坦钠脂质体由包括以下重量配比的原料成分制成：
Figure GDA0002788770140000081
其中，高分子聚乙二醇为聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、或聚乙二醇6000中任意一种或其组合，优选为聚乙二醇2000。
优选地，蛋黄卵磷脂与磷酸二鲸蜡脂的重量比为(8～10):1；
蛋黄卵磷脂与胆固醇的重量比为(6～8):1。
舒巴坦钠为白色或类白色结晶性粉末，相对分子质量为255.22，易溶于水，现在多为注射针剂，其少有与头孢克洛共同作为主药的分散片制剂，其主要原因在于舒巴坦钠为水溶性较强，不适合直接压片制备分散片。而现有技术中对舒巴坦钠脂质体少有研究，且得到的舒巴坦钠脂质体的包封率低于80％，稳定性差，亦不能满足作为口服制剂的使用要求。本发明选用特定配比的辅料制备得到稳定性强，包封率高的舒巴坦钠脂质体。
脂质体的膜材料主要由磷脂类和胆固醇类构成，这两种成分是形成脂质体双分子层的基础物质，由它们形成的人工生物膜易被机体消化分解。作为用于形成脂质体的磷脂，其种类繁多，常用的有天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂包括磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、和大豆磷脂酰肌醇等。合成磷脂包括硬脂酰胺、二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油等。
本发明人经过研究发现，对于要包载的舒巴坦钠而言，蛋黄卵磷脂与磷酸二鲸蜡脂的重量比为(8～10):1的组合磷脂，以及与蛋黄卵磷脂的重量比为1:(6～8)的胆固醇，特别适于作为基础物质形成脂质体的膜材料，由此获得的脂质体载药量高，药物释出性优异，稳定性高。而当使用蛋黄卵磷脂与磷酸二鲸蜡脂、胆固醇以其他重量比的组合物时，或者使用其他单一或组合的磷脂、胆固醇时，难以形成品质优良的脂质体，其包封率、释药性、和稳定性等性质较差。
在本发明中，基于100重量份的舒巴坦钠，蛋黄卵磷脂为50～90重量份，磷酸二鲸蜡脂为5～10.5重量份，蛋黄卵磷脂与磷酸二鲸蜡脂的重量比为(8～10):1。若蛋黄卵磷脂的用量低于50重量份，磷酸二鲸蜡脂的用量低于5重量份，由于磷脂材料不足而会有大量游离的舒巴坦钠未被包载；相反的，若蛋黄卵磷脂的用量高于90重量份，磷酸二鲸蜡脂的用量高于10.5重量份，载药量减少。
同时，磷酸二鲸蜡酯为带负电的磷脂，在脂质体中加入带负电荷的磷脂共同形成磷脂双分子层，带电后引起脂质体球相互排斥，通过降低凝集和融合速率而改善脂质体的物理稳定性，提高了脂质体的包封率。而且，蛋黄卵磷脂与磷酸二鲸蜡脂的重量比为(8～10):1时，带负电的磷脂到达小肠部位时间缩短，在血液中的循环时间缩短，吸收快，生物利用度提高，出现药效时间也快。当蛋黄卵磷脂与磷酸二鲸蜡脂的重量比高于10:1时，脂质体膜上的负电荷较少，制备过程中脂质体物理稳定性较弱且促进吸收速率不明显；当蛋黄卵磷脂与磷酸二鲸蜡脂的重量比低于8:1时，由于负电荷进一步增多，舒巴坦钠的载药量降低。
胆固醇具有调节膜流动性的作用，当低于相变温度时，胆固醇可使膜减少有序排列，增加流动性；高于相变温度时，可增加膜的有序排列而减少膜的流动性。基于100重量份的舒巴坦钠，胆固醇的用量为8.5～15份，蛋黄卵磷脂与胆固醇的重量比为(6～8):1。在此范围内，蛋黄卵磷脂、磷酸二鲸蜡酯与胆固醇可形成稳定的脂质体膜材料。否则，会由于胆固醇的用量不足导致对脂质体膜的改善不足，从而使得脂质体的载药量、稳定性等性能较差；或者，胆固醇剂量过高而影响脂质体的包载量、释药性。
在本发明的头孢克洛分散片中，还加有高分子聚乙二醇。本发明人出乎意料的发现高分子聚乙二醇特别是聚乙二醇2000可有效提高水溶性舒巴坦钠在脂质体中的载药量和包封率，这可能是由于兼有亲水性和疏水性的高分子聚乙二醇能进入脂质体的疏水区域，提高了脂质体在疏水区域的包载量，加之脂质体亲水区域间包载的舒巴坦钠，实现了舒巴坦钠的高载药量和包封率。进一步的，基于100重量份的舒巴坦钠，高分子聚乙二醇的用量为25～40重量份。如果高分子聚乙二醇的用量低于25重量份，由于磷脂的疏水性区包载的舒巴坦钠减少，必然导致舒巴坦钠在脂质体中的载药量和包封率降低；反之，若聚乙二醇的用量高于40重量份，虽然提高了载药量和包封率，但脂质体在血液中循环时间长，吸收慢，对头孢克洛的生物利用度的促进作用降低。
本发明中，舒巴坦钠脂质体的制备包括以下步骤：
步骤1-1)，将蛋黄卵磷脂、胆固醇和磷酸二鲸蜡脂溶于有机溶剂中，形成有机相；
步骤1-2)，将舒巴坦钠和高分子聚乙二醇溶解于水中，60～65℃加热，溶解，形成水相；
步骤1-3)，将水相加入有机相中，蒸发除去有机相，残液经超声波分散，加入冻干保护剂，经过冷冻干燥得到成品。
其中，步骤1-1)中，有机溶剂选自氯仿、乙醚、乙醇、异丙醇、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，优选为氯仿。
步骤1-1)中，蛋黄卵磷脂的重量与有机溶剂体积的比例为3.9～6.5(mg/ml)。
步骤1-2)中，舒巴坦钠水溶液的浓度为10～100(mg/ml)。
步骤1-3)中，采用超声波分散法制备脂质体：将水溶性药物溶于水后，加之磷脂和胆固醇(即蛋黄卵磷脂、胆固醇和磷酸二鲸蜡脂)共溶于有机溶剂制成的溶液中，搅拌蒸发除去有机溶剂，残液(水相)经超声波处理，水溶性药物进入逐渐形成的脂质体内，然后分离得到包载有水溶性药物的脂质体。本方法得到的脂质体包封率和稳定性高。
所述冻干保护剂选自葡萄糖、甘露醇、乳糖或氯化钠，在冷冻时促进大量微小冰晶生成，使冻干成品呈疏松状态，以利于脂质体保持原形。
具体地，在加入冻干保护剂后，用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液置于-45℃条件下冷冻6～10小时，再以1.5～2.0℃/小时的速度升温至-5℃，保温2～3小时，再升温至20～30℃，保温4小时至干燥，得到舒巴坦钠脂质体冻干粉末。
在本发明中，头孢克洛分散片制剂中，头孢克洛与舒巴坦钠(以舒巴坦钠脂质体中的舒巴坦钠计)的重量比为(1～10):1。
在本发明中，包含有舒巴坦钠脂质体的头孢克洛分散片制剂的制备方法包括以下步骤：
步骤1)，将舒巴坦钠、蛋黄卵磷脂、胆固醇、磷酸二鲸蜡脂、和高分子聚乙二醇制成舒巴坦钠脂质体；
步骤2)，将称量后的头孢克洛、乳化剂(如聚乙二醇6000和泊洛沙姆188)、舒巴坦钠脂质体和设定辅料过筛，混合、制软材、过筛制湿粒、干燥、过筛整粒；
优选地，将头孢克洛、乳化剂(如聚乙二醇6000和泊洛沙姆188)预先混合后，再与舒巴坦钠脂质体和设定辅料混合。
步骤3)，加入润滑剂混合后，压片，得到头孢克洛分散片。
其中，步骤2)中，设定辅料包括崩解剂、填充剂、粘合剂、溶胀辅料、润滑剂、矫味剂、或甜味剂及其组合。
在本发明头孢克洛分散片制剂的一个优选的实施方案中，崩解剂为内外加法以提高分散片的崩解速度和药物的溶出率，在步骤2)中加入2/3重量份的崩解剂，在步骤3中，加入1/3重量份的崩解剂。
在本发明头孢克洛分散片制剂的一个优选的实施方案中，在制软材步骤中，润湿剂为纯化水、生理盐水、或pH7.2的磷酸盐缓冲液。
相应的，若头孢克洛分散片制剂中不含舒巴坦钠脂质体，则不存在相应舒巴坦钠脂质体的操作。
在本发明头孢克洛分散片制剂的一个优选的实施方案中，根据药片硬度调节压片机的主压力，其中，要求分散片硬度为5～7kg，主压力为3～4KN。
本发明提供的头孢克洛分散片制剂的制备方法提高了产品质量，工艺简单，设备简易，易于操作，适合于工业化大生产，便于推广。
实施例
以下通过具体优选的实施例对本发明进行进一步说明。这些实施例仅是说明性的，并不应理解为对本发明的限制。
实施例1头孢克洛分散片的制备(不含舒巴坦钠)
所用原料如下：
Figure GDA0002788770140000131
采用以下生产工艺制备头孢克洛分散片：
(1)，将称量后的头孢克洛、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188和上述辅料过50目筛；
(2)，将头孢克洛与聚乙二醇6000、泊洛沙姆188预先混合后，再与交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和甘露醇混合均匀，加水制软材，过18目筛制粒，60℃干燥2h，再用18目筛整粒；
(3)，加入硬脂酸镁和预胶化淀粉，混合后压片，得到头孢克洛分散片，其含头孢克洛0.25g/片。
实施例2头孢克洛分散片的制备(不含舒巴坦钠)
所用原料如下：
Figure GDA0002788770140000141
制备头孢克洛分散片的生产工艺与实施例1相同，其含头孢克洛0.25g/片，聚乙二醇6000和泊洛沙姆188的重量比为1:1。
实施例3头孢克洛分散片的制备(不含舒巴坦钠)
所用原料如下：
Figure GDA0002788770140000151
制备头孢克洛分散片的生产工艺与实施例1相同，其含头孢克洛0.25g/片，聚乙二醇6000和泊洛沙姆188的重量比为1:2。
实施例4头孢克洛分散片的制备(不含舒巴坦钠)
所用原料如下：
Figure GDA0002788770140000152
制备头孢克洛分散片的生产工艺与实施例1相同，其含头孢克洛0.25g/片，不含泊洛沙姆188。
实施例5头孢克洛分散片的制备(不含舒巴坦钠)
所用原料如下：
Figure GDA0002788770140000161
制备头孢克洛分散片的生产工艺与实施例1相同，其含头孢克洛0.25g/片，不含聚乙二醇6000。
实施例6头孢克洛分散片的制备(不含舒巴坦钠)
所用原料如下：
Figure GDA0002788770140000162
制备头孢克洛分散片的生产工艺与实施例1相同，区别仅在于乳化剂为十二烷基磺酸钠，分散片含头孢克洛0.25g/片。
实施例7头孢克洛分散片的制备(含舒巴坦钠)
(1)舒巴坦钠脂质体由包括以下重量配比的原料成分制成：
Figure GDA0002788770140000171
蛋黄卵磷脂与磷酸二鲸蜡脂的重量比为8:1；蛋黄卵磷脂与胆固醇的重量比为8:1。
舒巴坦钠脂质体的制备包括以下步骤：
步骤1-1)，将蛋黄卵磷脂、胆固醇和磷酸二鲸蜡脂溶于160L氯仿中，形成有机相；
步骤1-2)，将舒巴坦钠和高分子聚乙二醇溶解于10L水中，60～65℃加热，溶解，形成水相；
步骤1-3)，将水相加入有机相中，蒸发除去有机相，残液经超声波分散，加入甘露醇，用0.45μm的微孔滤膜过滤，将滤液置于-45℃条件下冷冻8小时，再以2.0℃/小时的速度升温至-5℃，保温2小时，再升温至30℃，保温4小时至干燥，得到舒巴坦钠脂质体冻干粉末。
(2)头孢克洛分散片所用原料如下：
Figure GDA0002788770140000172
Figure GDA0002788770140000181
采用以下生产工艺制备头孢克洛分散片：
(1)，将称量后的头孢克洛、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188。舒巴坦钠脂质体和上述辅料过50目筛；
(2)，将头孢克洛与聚乙二醇6000、泊洛沙姆188预先混合，再与舒巴坦钠脂质体、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和甘露醇混合均匀，加水制软材，过18目筛制粒，60℃干燥2h，再用18目筛整粒；
(3)，加入硬脂酸镁和预胶化淀粉，混合后压片，得到头孢克洛分散片，其含头孢克洛0.10g/片。
实施例8头孢克洛分散片的制备(含舒巴坦钠)
(1)舒巴坦钠脂质体的原料和制备方法同实施例7。
(2)头孢克洛分散片所用原料如下：
Figure GDA0002788770140000182
Figure GDA0002788770140000191
头孢克洛分散片的制备方法同实施例7，其含头孢克洛0.10g/片。
实施例9头孢克洛分散片的制备(含舒巴坦钠)
(1)舒巴坦钠脂质体的原料和制备方法同实施例7。
(2)头孢克洛分散片所用原料如下：
Figure GDA0002788770140000192
头孢克洛分散片的制备方法同实施例7，区别仅在于内崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮与外崩解剂预胶化淀粉的重量比为1:2，其含头孢克洛0.10g/片。
实施例10头孢克洛分散片的制备(含舒巴坦钠)
(1)舒巴坦钠脂质体的原料和制备方法同实施例7。
(2)头孢克洛分散片所用原料如下：
Figure GDA0002788770140000201
头孢克洛分散片的制备方法同实施例7，区别仅在于不添加外崩解剂预胶化淀粉，微晶纤维素900g，其含头孢克洛0.10g/片。
实施例11头孢克洛分散片的制备(含舒巴坦钠)
(1)舒巴坦钠脂质体由包括以下重量配比的原料成分制成：
Figure GDA0002788770140000202
蛋黄卵磷脂与磷酸二鲸蜡脂的重量比为10:1；蛋黄卵磷脂与胆固醇的重量比为6:1。
(2)舒巴坦钠脂质体的原料与制备方法同实施例7，其含头孢克洛0.10g/片。
对比例
对比例1头孢克洛分散片的制备(不含舒巴坦钠)
所用原料如下：
Figure GDA0002788770140000211
制备头孢克洛分散片的生产工艺与实施例1相同，其含头孢克洛0.25g/片，不含高分子聚乙二醇和泊洛沙姆188。
对比例2～5
采用与实施例7中相同的生产工艺，将如下表1中所示的对比例2～5中的原料成分分别制成舒巴坦钠脂质体；头孢克洛分散片的原料与制备方法同实施例7。
表1对比例2～5中所用原料成分
Figure GDA0002788770140000212
其中，“/”表示未使用。
对比例6头孢克洛分散片的制备(舒巴坦钠粉末)
头孢克洛分散片所用原料如下：
Figure GDA0002788770140000221
采用以下生产工艺制备头孢克洛分散片：
(1)，将称量后的头孢克洛、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188。舒巴坦钠和上述辅料过50目筛；
(2)，将头孢克洛与聚乙二醇6000、泊洛沙姆188预先混合，再与舒巴坦钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和甘露醇混合均匀，加水制软材，过18目筛制粒，60℃干燥2h，再用18目筛整粒；
(3)，加入硬脂酸镁和预胶化淀粉，混合后压片，得到头孢克洛分散片，其含头孢克洛0.10g/片。
实验例
实验例1头孢克洛分散片稳定性测定
根据(中国药典2010年版二部附录XIX C)相关规定对本发明实施例1～10制备的头孢克洛分散片和对比例1中分散片进行了加速试验。分别取各实施例1～10与对比例1头孢克洛分散片，软双铝包装，在温度40℃±2℃、相对湿度为75％±5％条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月末分别取样一次，对样品性状、溶出度(以头孢克洛计)、有关物质(总杂质)、头孢克洛含量等稳定性考察指标进行测定和记录，结果如表2A和表2B所示。
其中，溶出度的测试方法按(中国药典2010年版二部附录XC第一法)，以900mL水为溶剂，转速100r/min，依法测定。
含量和总杂质：按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定，色谱条件和测定方法按头孢克洛含量和有关物质方法测定。
表2A
Figure GDA0002788770140000231
Figure GDA0002788770140000241
表2B
Figure GDA0002788770140000251
由表2A和表2B可知，实施例1～10和对比例1的分散片样品在温度40℃±2℃、相对湿度为75％±5％条件下放置6个月后，各项检测指标均在规定范围内，虽然各实施例和对比例之间总杂质和含量无明显变化，但是可以明显看出：
实施例1～3和7～10加有聚乙二醇6000和泊洛沙姆188的分散片中头孢克洛的溶出度均较高；且聚乙二醇6000和泊洛沙姆188的重量比为2:1，且含有内、外崩解剂的实施例1和实施例7～8的溶出度最高；实施例2～6由于聚乙二醇6000和泊洛沙姆188的配比选择、或种类选择使得其溶出度低于实施例1；
本发明中联用的两种崩解剂的存在使得分散片遇水后能使水迅速进入片剂中，促使网络结构膨胀而产生崩解作用。实施例9中内崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮与外崩解剂预胶化淀粉的重量比为非最优选择，实施例10中由于没有外加崩解剂的加入，均影响分散片肿胀至崩解过程中网络结构的粘度和孔隙结构，以及崩解后形成的混悬液中颗粒粒度，进而影响了头孢克洛的溶出。
由上述可知，本发明中乳化剂聚乙二醇6000和泊洛沙姆188的重量比为2:1，内崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮与外崩解剂预胶化淀粉的重量比为2:1时，可获得更为突出的溶出效果。
实验例2舒巴坦钠脂质体包封率的测定
将实施例7和11、对比例2～5中步骤1-3)经超声波分散后的舒巴坦钠脂质体，用柱层析分离将药物溶液中的脂质体分离出来，利用乙腈破坏脂质体双分子层，使药物释放出来后，HPLC法测定舒巴坦钠的包封率，结果如表3A所示。
表3A包封率
Figure GDA0002788770140000261
Figure GDA0002788770140000271
由表3A可知，本发明实施例7和11中所得的舒巴坦钠脂质体的包封率显著地高于对比例2-5。
实施例7和11与对比例2-4相比，具有更高的包封率，这表明，舒巴坦钠脂质体的包封率与用于形成脂质体的成分种类密切相关。实施例7和11与对比例5相比，具有更高的包封率，这表明，舒巴坦钠脂质体的包封率与用于形成脂质体的成分的用量直接相关。
进一步地，将冷冻干燥得到脂质体成品复溶于pH7.2的磷酸盐缓冲液中，用柱层析分离将溶液中的脂质体和游离舒巴坦钠分离出来，分别测定游离舒巴坦钠和脂质体中舒巴坦钠的含量，计算冷冻干燥后的包封率，结果如表3B所示。
表3B包封率
实施例 实施例7 实施例11 对比例2 对比例3 对比例4 对比例5
包封率 91.3％ 89.5％ 68.8％ 53.7％ 73.1％ 38.5％
由表3B可知，经冷冻干燥后，实施例7和实施例11中包封率无明显变化，本发明实施例7和11中所得的舒巴坦钠脂质体的包封率仍显著地高于对比例2-5。
实验例3血药浓度的测定
实施例3.1头孢克洛分散片(不含舒巴坦钠)血药浓度
将实施例1～6制备的头孢克洛分散片和对比例1中分散片进行了血药浓度的测定。将56只体重相近的成年大鼠分为7组，分别给予灌胃，剂量为含250mg头孢克洛的分散片，给药后分别于0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、3h和6h采血，血样经处理后，以HPLC-MS法测定血药浓度。作出头孢克洛的平均血药浓度与时间的关系曲线，如图1所示。
由大鼠血液中血药浓度-时间曲线可知，本发明中实施例1制备的头孢克洛分散片的血峰浓度(Cmax)大于实施例2和3中采用非最优配比乳化剂的分散片、以及实施例4和实施例5中分别采用聚乙二醇6000和泊洛沙姆188作为表面活性剂的分散片的Cmax，更明显高于实施例6采用十二烷基磺酸钠作为表面活性剂以及对比例1中未添加表面活性剂的分散片。
本发明中实施例1制备的头孢克洛分散片血药浓度-时间曲线下面积最高，血峰浓度最大，说明药物吸收总量最大，药效强，生物利用度增加。
实施例3.2头孢克洛分散片(含舒巴坦钠)血药浓度
将实施例7和11中分散片、对比例2～6中分散片进行了血药浓度的测定。将56只体重相近的成年大鼠分为7组，分别给予灌胃，剂量为含100mg的舒巴坦钠的分散片，给药后分别于0.5h、1h、1.5h、2h、4h、6h和8h，采血，血样经处理后，以HPLC-MS法测定血药浓度。作出舒巴坦钠的平均血药浓度与时间的关系曲线，如图2所示。
本发明中实施例7和11制备的头孢克洛分散片中舒巴坦钠的血峰浓度(Cmax)大于对比例2～5中舒巴坦钠的Cmax，且大于对比例6中以粉末状态存在的舒巴坦钠的Cmax，这说明本发明中选用的设定的脂质体成分和用量不仅不会影响舒巴坦钠的吸收，还提高了生物利用度，可有效对头孢克洛的抑菌效果起到促进作用。
以上结合具体实施方式和范例性实例对本发明进行了详细说明，不过这些说明并不能理解为对本发明的限制。本领域技术人员理解，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明技术方案及其实施方式进行多种等价替换、修饰或改进，这些均落入本发明的范围内。本发明的保护范围以所附权利要求为准。

Claims (7)

1.一种头孢克洛口服常释制剂，其为分散片制剂，其特征在于，制成该制剂的组分包括以下重量配比的原料成分：
头孢克洛 100份；
乳化剂 12~35份；
所述乳化剂为高分子聚乙二醇6000和泊洛沙姆188，
其中，
高分子聚乙二醇6000 8~20份，
泊洛沙姆188 4~15份；
该分散片制剂还包括有以脂质体形式存在的舒巴坦钠，舒巴坦钠脂质体包括以下重量配比的原料成分：
舒巴坦钠 100份；
蛋黄卵磷脂 50~90份；
胆固醇 8.5~15份；
磷酸二鲸蜡脂 5~10.5份；
高分子聚乙二醇2000 25~40份。
2.根据权利要求1所述的头孢克洛口服常释制剂，其特征在于，
高分子聚乙二醇6000和泊洛沙姆188的重量比为1:1~2:1；
蛋黄卵磷脂与磷酸二鲸蜡脂的重量比为（8~10）:1；
蛋黄卵磷脂与胆固醇的重量比为（6~8）:1。
3.根据权利要求1所述的头孢克洛口服常释制剂，其特征在于，制成该制剂的组分包括以下重量配比的原料成分：
头孢克洛 100份；
聚乙二醇6000 10份；
泊洛沙姆188 5份。
4.根据权利要求1所述的头孢克洛口服常释制剂，其特征在于，舒巴坦钠脂质体的制备包括以下步骤：
步骤1-1），将蛋黄卵磷脂、胆固醇和磷酸二鲸蜡脂溶于有机溶剂中，形成有机相；
步骤1-2），将舒巴坦钠和高分子聚乙二醇2000溶解于水中，60~65℃加热，溶解，形成水相；
步骤1-3），将水相加入有机相中，蒸发除去有机相，残液经超声波分散，加入冻干保护剂，经过冷冻干燥得到成品。
5.一种权利要求1所述的头孢克洛口服常释制剂的制备方法，所述口服常释制剂为分散片制剂，其特征在于，分散片制剂中包含有舒巴坦钠脂质体，所述制备方法包括以下步骤：
步骤1），将舒巴坦钠、蛋黄卵磷脂、胆固醇、磷酸二鲸蜡脂、和高分子聚乙二醇2000制成舒巴坦钠脂质体；
步骤2），将称量后的头孢克洛、乳化剂、舒巴坦钠脂质体和设定辅料过筛、混合、制软材、过筛制湿粒、干燥、过筛整粒，所述设定辅料包括崩解剂、填充剂、粘合剂、溶胀辅料、润滑剂、矫味剂、或甜味剂及其组合；
步骤3），加入润滑剂和崩解剂混合后，压片，得到头孢克洛分散片。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，
步骤2）中，基于100重量份的头孢克洛而言，设定辅料的量为100~500重量份；
在步骤2）中加入2/3重量份的崩解剂，在步骤3）中，加入1/3重量份的崩解剂。
7. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤3）中，分散片硬度为5~7kg时，主压力为3~4 KN。
CN201711165311.3A 2017-11-21 2017-11-21 头孢克洛制剂及其制备方法 Active CN107823154B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711165311.3A CN107823154B (zh) 2017-11-21 2017-11-21 头孢克洛制剂及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711165311.3A CN107823154B (zh) 2017-11-21 2017-11-21 头孢克洛制剂及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107823154A CN107823154A (zh) 2018-03-23
CN107823154B true CN107823154B (zh) 2021-02-19

Family

ID=61653048

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711165311.3A Active CN107823154B (zh) 2017-11-21 2017-11-21 头孢克洛制剂及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107823154B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101062032A (zh) * 2006-04-25 2007-10-31 刘祥华 一种舒巴坦钠抗菌素复合物及其制备工艺
CN101711742A (zh) * 2009-11-17 2010-05-26 陶灵刚 一种头孢克洛亚微乳固体制剂及其新应用
CN102973568A (zh) * 2012-12-10 2013-03-20 江苏开元医药化工有限公司 头孢曲松钠舒巴坦钠的药物组合物脂质体的制备方法
CN103648496A (zh) * 2011-07-26 2014-03-19 沃克哈特有限公司 包含β-内酰胺抗生素、舒巴坦和β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101062032A (zh) * 2006-04-25 2007-10-31 刘祥华 一种舒巴坦钠抗菌素复合物及其制备工艺
CN101711742A (zh) * 2009-11-17 2010-05-26 陶灵刚 一种头孢克洛亚微乳固体制剂及其新应用
CN103648496A (zh) * 2011-07-26 2014-03-19 沃克哈特有限公司 包含β-内酰胺抗生素、舒巴坦和β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物
CN102973568A (zh) * 2012-12-10 2013-03-20 江苏开元医药化工有限公司 头孢曲松钠舒巴坦钠的药物组合物脂质体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN107823154A (zh) 2018-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200345766A1 (en) Pharmaceutical compositions
JP4159607B2 (ja) 大量の薬物を含有する速崩壊性及び速溶解性組成物製造のための顆粒
CA2839790A1 (en) Rapid dissolve tablet compositions for vaginal administration
HU224983B1 (en) Swallow tablet comprising paracetamol
CA2703224A1 (en) Pharmaceutical formulation of clavulanic acid
EP0716852A1 (en) Pharmaceutical formulations of cefaclor
CN107823646B (zh) 抗菌药物头孢克洛克拉维酸组合物及其制备方法
CN107823154B (zh) 头孢克洛制剂及其制备方法
WO2004014337A2 (en) A process for the preparation of dispersible tablet of cephalexin
EP0319074B1 (en) Pharmaceutical composition and process for its preparation
MXPA05004648A (es) Comprimidos orales de liberacion extendida y procedimientos de preparacion y uso de los mismos.
EP1720533A2 (en) Amoxicillin instant granulate
CN102327217B (zh) 一种头孢泊肟酯脂质体固体制剂
Kumar et al. Mouth Dissolving Tablets: A Modern Approach to Delivery of Drug
MXPA05003357A (es) Composicion medicinal antibacteriana de capacidad de absorcion oral mejorada.
CN111544412B (zh) 头孢克肟组合物及其制备方法
CN102366407B (zh) 盐酸克林霉素棕榈酸酯脂质体固体制剂
CN102440959B (zh) 一种匹多莫德脂质体固体制剂
CN101496791A (zh) 一种头孢克肟缓释片及其制备方法
CN102327269A (zh) 一种复方头孢克洛药物组合物脂质体固体制剂
CN102091039B (zh) 一种头孢特仑新戊酯脂质体固体制剂
MXPA06012944A (es) Nueva formulaci??n farmaceutica de cefixima con mejor biodisponibilidad.
CN102327218B (zh) 一种头孢地尼脂质体固体制剂
KR100441745B1 (ko) 이트라코나졸의 경구투여용 조성물과 그 제조방법
JPH0147441B2 (zh)

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: No. 958 Langong Road, Jinshan Industrial Zone, Shanghai, 201517

Applicant after: Shanghai Jincheng Suzhi Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: No. 958 Langong Road, Jinshan Industrial Zone, Jinshan District, Shanghai, 201517

Applicant before: Shanghai Jincheng Pharmaceutical Co., Ltd.

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant