CN111544412B - 头孢克肟组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药领域，特别涉及头孢克肟组合物及其制备方法。所述头孢克肟组合物的制备方法，包括：S1、取增溶剂和至少一种药用辅料制粒，形成药用助剂颗粒；S2、取所述药用助剂颗粒与头孢克肟混合；在步骤S2所述药用助剂颗粒与头孢克肟混合时，还任选包括加入至少一种药用辅料的步骤。所述头孢克肟组合物包括药用助剂颗粒和头孢克肟。本发明通过控制辅料的种类以及处方中各原料的配比，并搭配本发明特殊的制备工艺实现了在较少辅料的条件下，有效提高头孢克肟胶囊的溶出度和稳定性，并控制装量差异在合格范围的目的。

Description

头孢克肟组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及头孢克肟组合物及其制备方法。
背景技术
头孢克肟(Cefixime)为第三代头孢菌素类抗生素，其化学名称为：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三水合物；具有半衰期长、高效低毒、体内分布广、组织穿透性好等特点。
头孢克肟为口服广谱头孢菌素，特别对革兰阳性菌中的链球菌属、肺炎球菌，革兰阴性菌中的淋球菌、大肠杆菌、克雷伯菌属、沙雷菌属、变形杆菌属和流感杆菌等抗菌作用良好。临床上适用于敏感菌所引起的呼吸道感染，如上呼吸道感染、肺炎、急性支气管炎、慢支急性发作、慢性肺心病急性感染、支气管扩张合并感染、支气管哮喘合并感染；尿路感染，如下尿路感染、急慢性肾盂肾炎、膀胱炎、淋菌性尿道炎；耳鼻喉科感染，如中耳炎、副鼻窦炎；急性胆道感染和胆囊炎；猩红热等多种疾病。
头孢克肟的制剂剂型包括有胶囊剂、片剂、颗粒剂、干混悬剂等。然而，往往存在质量稳定性差、生物利用率低或装量不易控制等问题。这是因为，一方面，头孢克肟几乎不溶于水，药物在体内的吸收和分布较慢，溶出度较差，体内生物利用度偏低；另一方面，头孢克肟对湿、热敏感，高温高湿下尤其不稳定，杂质、聚合物大量增加，普通制剂技术无法解决制剂过程及放置过程中头孢克肟的不稳定性问题。中国专利CN101889987A公开了一种头孢克肟片及胶囊的制备方法，通过将头孢克肟、增溶剂与水溶性辅料进行气流粉碎，再与其余辅料混匀后进行干法制粒，提高了头孢克肟片及胶囊的稳定性，提高了头孢克肟的溶出速率。然而处方中加入的辅料有五种之多，其中的增溶剂十二烷基硫酸钠对人体还有一定毒副作用，且该工艺复杂，头孢克肟经过粉碎和干压工序，导致杂质增加。中国专利CN103536578A公开了一种头孢克肟胶囊及其制备方法，其中头孢克肟90-110份、填充剂10-15份、崩解剂1-5份、促崩解剂1-5份、其他辅料1-5份；其制备方法包括原辅料预处理、混合、填充和泡罩包装。虽然辅料用量大量减少，但胶囊装量不易控制，容易导致含量不均，另外该处方组成无增溶剂，未关注溶出度低的关键问题，体内生物利用度低。中国专利CN108685868A公开了一种头孢克肟胶囊的制备方法，首先，按比例将头孢克肟与氢化植物油混合均匀，然后将微晶纤维素、微粉硅胶依次加入混合均匀；其次，将预胶化淀粉加入混合均匀；最后，将混合均匀的物料进行干压制粒，过40目筛获得颗粒剂，将颗粒剂加入到胶囊壳即制成成品。其中，头孢克肟3～7份、微晶纤维素1～3份、预胶化淀粉16～20份、微粉硅胶2～4份以及氢化植物油1～3份。但存在以下问题：一是辅料量大；二是操作复杂，难以产业化；三是氢化植物油疏水性强，头孢克肟原料与其直接混合，在一定程度上影响溶出。中国专利CN103110607A公开了一种头孢克肟片及胶囊的制备方法，取干颗粒与滑石粉混匀后装胶囊壳而成，所述的干颗粒是由含二氧化硅的头孢克肟磷脂复合物与填充剂、崩解剂混匀后通过干法制粒得到的，所述含二氧化硅的头孢克肟磷脂复合物中，头孢克肟、磷脂和二氧化硅的重量比为1：1～3：0.2～0.8。但是存在以下问题：胶囊装量不易控制，易导致含量不均；处方中辅料量大且磷脂价格昂贵，生产成本高，且制备头孢克肟磷脂复合物需用到甲醇，毒性大，不利于工业化生产。中国专利CN104940162A公开了一种头孢克肟片及胶囊的制备方法，取头孢克肟、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸聚烃氧40酯和胶态二氧化硅过60目筛，加入混合机中预混，再加入硬脂酸镁进行总混，将总混得到的混粉装入胶囊壳中即得头孢克肟胶囊；其中所述头孢克肟、低取代羟丙基纤维素和硬脂酸聚烃氧40酯的重量比为1:0.05:0.03。虽然处方中辅料用量少，但硬脂酸聚烃氧40酯比例过高，该物质熔点46～51℃，为蜡状固体，一方面过60目筛易堵筛网，另一方面处方中含量大易粘冲，难以产业化；胶囊装量不易控制。中国专利CN104434869A公开了一种头孢地尼胶囊，由下列重量份的原辅料制备而成：头孢地尼100份，低取代羟丙基纤维素LH-2230～60份，硬脂酸聚烃氧40酯4～8份，硬脂酸镁1～3份，制备工艺为取硬脂酸聚烃氧40酯于60℃熔融，熔融状态下逐步加头孢地尼混合均匀。然而，硬脂酸聚烃氧40酯在熔融状态下流动性差，加入原料后温度迅速降低凝固为固体，造成混合不均匀。中国专利CN102935075A提供一种头孢地尼胶囊及其制备方法，胶囊内容物中的必要成分由以下重量份的成分组成：头孢地尼70～90，硬脂酸聚烃氧40酯0.01～5，二氧化硅0.2～5，硬脂酸镁0.1～5，羟丙纤维素5～30，但在粉碎筛分中，将硬脂酸聚烃氧40酯与二氧化硅混合粉碎，粉碎过程中会大量产热，导致硬脂酸聚烃氧40酯粘连，使得粉碎不完全，产业化难度大。中国专利CN109481415A提供一种头孢地尼胶囊及其制备方法，包括头孢地尼、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、硬脂酸聚烃氧40酯、微粉硅胶、硬脂酸镁和硬脂富马酸钠，制备方法为：(1)取硬脂酸聚烃氧40酯和微粉硅胶混合均匀，气流粉碎过120目，共得三份混合物；(2)分别取头孢地尼、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠，采用三维总混机混合均匀，准备三份，共得三份混合物；(3)分别取步骤(1)所得混合物和步骤(2)所得混合物，采用湿法混合机混合均匀，共得三份混合物；(4)取步骤(3)所得三份混合物，采用三维总混机混合均匀；(5)取硬脂酸镁、硬脂富马酸钠与步骤(4)所得混合物采用三维总混机混合均匀，填充胶囊即得。该制备过程复杂，难以产业化；且处方中硬脂酸聚烃氧40酯用量大，在充填过程中极易出现粘冲现象，装量差异难以控制。康帅(康帅.头孢地尼胶囊的处方工艺研究.河北工业科技，2012，29(4)：208-210.)对头孢地尼胶囊的处方工艺进行研究，并考察其重现性及稳定性，根据辅料相容性结果,采用正交设计试验，以4种介质溶出相似性(f2因子)为指标综合评分，筛选最优处方：以羧甲基纤维素钙为崩解剂，聚氧乙烯(40)硬脂酸酯为增溶剂，二氧化硅为助流剂，硬脂酸镁为润滑剂，采用湿法制粒工艺，具体如下：按处方量称取头孢地尼、羧甲基纤维素钙和二氧化硅并混匀，将聚氧乙烯(40)硬脂酸酯溶于乙醇(体积分数为70％)，以其为润湿剂制成软材，过20目筛制粒，烘干后20目筛整粒，加入硬脂酸镁混合，灌装胶囊。正交试验优化的1000粒胶囊处方为：头孢地尼100g，羧甲基纤维素钙20g，聚氧乙烯40硬脂酸酯20g，二氧化硅10g，硬脂酸镁1.5g。但一方面，该处方中辅料用量大，另一方面，头孢地尼对湿热敏感，该法采用湿法制粒工艺，必然导致有关物质增加，稳定性差。周福生(周福生.头孢克肟胶囊生产工艺探讨[J].海峡药学,2008(06):37-39.)对头孢克肟胶囊生产工艺进行了探讨，将湿法制粒制得的颗粒与干粉混合后制得的混合粉在3年的留样观察期内进行比较，发现湿法制粒的产品在一年以后内容物外观色泽明显变深不符合相关规定，有关物质含量在1.5年以后也超过标准规定。因此，目前已有的研究提供的借鉴作用有限，还需对头孢克肟胶囊的处方、工艺等需进行深入研究。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提供了具有辅料少、生物利用率高、装量易控制且质量稳定性好等优势的头孢克肟组合物及其制备方法。
本发明的技术方案如下文所示。
本发明一方面提供了一种头孢克肟组合物的制备方法，包括：
S1、取增溶剂和至少一种药用辅料制粒，形成药用助剂颗粒；
S2、取所述药用助剂颗粒与头孢克肟混合；
在步骤S2所述药用助剂颗粒与头孢克肟混合时，还任选包括加入至少一种药用辅料的步骤。
在本发明的一些实施方式中，所述加入至少一种药用辅料的任选步骤是指，当S1步骤中增溶剂与制备所需的其它所有药用辅料混合制粒时，则S2步骤中无需再加入药用辅料。当S1步骤中增溶剂与制备所需的部分药用辅料混合时，则S2步骤中需加入制备所需的其它剩余药用辅料进行混合。
现有技术中，对于头孢克肟固体制剂多采用湿法制粒或干粉总混的制备方法，然而，头孢克肟本身在受热遇湿的情况下存在不稳定性，应尽量避免在湿热环境下操作，否则会导致内容物随着时间的延长，有关物质、外观色泽等发生变化。而采用干法制粒则要考虑是否容易出现粘冲现象、装量差异难以控制等问题。而且，在制备过程中，还要考虑各辅料的种类和用量问题，保证药物的装量差异、溶出度等。本发明中将增溶剂与其它药用辅料混合制粒，使得增溶剂以微小的状态分散在其它药用辅料中，之后再与头孢克肟混合时，可以更充分的与头孢克肟接触，提升增溶效果。除此之外，本发明制备方法简单，无需特殊生产设备，充填装量差异小；产品经过加速试验考察后，有关物质无明显增加，稳定性好。
根据本发明的一些实施方式，所述药用辅料包括崩解剂和润滑剂。
本发明在制备头孢克肟组合物的过程中，所用的辅料种类少，通过采用特定的方法，采用特定的药用辅料，实现了在较少辅料的条件下，有效提高头孢克肟的溶出度和稳定性，并控制装量差异在合格范围的目的。
根据本发明的一些实施方式，所述S1中，取增溶剂和至少一种药用辅料湿法制粒，形成药用助剂颗粒。
根据本发明的一些实施方式，所述S1中，取增溶剂溶于醇类溶剂后，和至少一种药用辅料湿法制粒，形成药用助剂颗粒。
根据本发明的一些实施方式，所述醇类溶剂包括乙醇、异丙醇；优选为乙醇。
根据本发明的一些实施方式，所述乙醇为体积分数为30％～60％的乙醇。
本发明选用增溶剂溶解后湿法制粒的制备工艺，一方面增溶剂经过溶解再分散处理，增溶剂以极微小的微粒状态存在，增溶效果迅速，并可大大减少增溶剂的用量；另一方面也有效解决了处方中直接加入油状液体或粘性固体增溶剂难以混匀，及容易粘冲并导致装量差异大等问题。
根据本发明的一些实施方式，所述制备方法，包括如下步骤：
S1、取增溶剂与崩解剂湿法制粒，干燥后整粒得药用助剂颗粒；
S2、取所述药用助剂颗粒与头孢克肟、润滑剂混合均匀，得到头孢克肟组合物；
或，包括如下步骤：
S1、取增溶剂与润滑剂湿法制粒，干燥后整粒得药用助剂颗粒；
S2、取所述药用助剂颗粒与头孢克肟、崩解剂混合均匀，得到头孢克肟组合物；
或，包括如下步骤：
S1、取增溶剂与崩解剂、润滑剂湿法制粒，干燥后整粒得药用助剂颗粒；
S2、取所述药用助剂颗粒与头孢克肟混合均匀，得到头孢克肟组合物。
根据本发明的一些实施方式，所述头孢克肟组合物的制备方法为：
S1、取增溶剂与崩解剂湿法制粒，干燥后整粒得药用助剂颗粒；
S2、取所述药用助剂颗粒与头孢克肟、润滑剂混合均匀，得到头孢克肟组合物；
或，为如下步骤：
S1、取增溶剂与润滑剂湿法制粒，干燥后整粒得药用助剂颗粒；
S2、取所述药用助剂颗粒与头孢克肟、崩解剂混合均匀，得到头孢克肟组合物；
或，为如下步骤：
S1、取增溶剂与崩解剂、润滑剂湿法制粒，干燥后整粒得药用助剂颗粒；
S2、取所述药用助剂颗粒与头孢克肟混合均匀，得到头孢克肟组合物。
根据本发明的一些实施方式，所述制备方法中，所述头孢克肟过40～80目筛进行预处理；优选地，所述头孢克肟过60目筛进行预处理。
原辅料预处理时仅头孢克肟原料需过筛，其余辅料无需过筛等处理，避免了生产过程中过筛过度引起的粉尘多，生产效率低，损耗大等不良影响。
根据本发明的一些实施方式，所述头孢克肟的用量占原料总重的90.00％～99.50％。优选地，所述头孢克肟的用量占原料总重的90.20％～98.62％。
本发明中通过特定的制备方法，在保证产品质量的情况下，最大限度的减少了药用辅料用量，增加了主药含量。
辅料种类和用量的选择对于药物的实际应用和疗效的发挥都有关键性的作用。
根据本发明的一些实施方式，所述增溶剂的用量占原料总重的0.009％～0.55％。优选地，所述增溶剂的用量占原料总重的0.019％～0.53％。
增溶剂的用量对于增溶作用很重要，用量不足，起不到增溶作用，且在贮存、稀释时药物可能会发生沉淀；用量太多，可能会产生毒副作用也可能会影响胶团中药物的吸收。本发明人通过采用特定的制备方法，在保证产品溶解度的情况下，使得增溶剂的用量大大减小。
根据本发明的一些实施方式，所述崩解剂的用量占原料总重的0.19％～6.23％。优选地，所述崩解剂的用量占原料总重的0.97％～6.10％。
崩解剂选择不当或用量不足等都直接影响固体制剂的崩解时限。
根据本发明的一些实施方式，所述润滑剂的用量占原料总重的0.27％～3.73％。优选地，所述润滑剂的用量占原料总重的0.33％～3.63％。
润滑剂用量的多少，混合均匀的程度，对于纠正粘冲、控制装量差异以及克服崩解迟缓等都有一定的影响。
根据本发明的一些实施方式，以质量百分比计，各组分用量为：头孢克肟90.00％～99.50％、崩解剂0.19％～6.23％、润滑剂0.27％～3.73％和增溶剂0.009％～0.55％。
根据本发明的一些实施方式，以质量百分比计，各组分用量为：头孢克肟90.20％～98.62％、崩解剂0.97％～6.10％、润滑剂0.33％～3.63％和增溶剂0.019％～0.53％。
本发明人通过大量的科学实验研究，选择崩解剂、润滑剂和增溶剂作为药用辅料，并对各辅料的用量进行调整，通过合理的搭配使得本发明的采用了特定的制备方法，在保证药效的情况下，大大减小了辅料的种类和用量，使得主药含量高，简化了配方，减轻了工艺操作的负担，降低了成本，易于产业化。
根据本发明的一些实施方式，所述崩解剂选自淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羧甲纤维素钙中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述崩解剂优选交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠和羧甲纤维素钙中的一种或两种。
固定制剂口服后必须崩解，药物从制剂中释放，才能被吸收而发挥治疗作用。溶出过程是吸收的支配过程，药物溶出会影响疗效开始时间、持续时间和作用强度等。崩解剂是促使药物制剂迅速崩解成小单元并使药物更快溶解的成分。崩解剂加强了药物制剂的崩解作用，从而加快药物的溶出速率，提高药物的生物利用度，而崩解剂的种类和用量以及应用方法等都会影响药物的溶出速率。本发明通过选择特定的崩解剂并控制其用量，使得药物的崩解时间和溶出速度处于恰当的范围。
根据本发明的一些实施方式，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅和硬脂富马酸钠中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述润滑剂优选为硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或两种。
根据本发明的一些实施方式，所述二氧化硅优选为微粉硅胶。
润滑剂多为水不溶性的疏水性物质，能阻止药物与水合胃肠液的接触，妨碍药物的润湿，延缓药物的崩解、释放和吸收。还能减小颗粒间、颗粒和药物制剂制造设备之间的摩擦力，从而增加颗粒流动性、避免颗粒黏冲并减少对设备的磨损。本发明所用润滑剂可以改善增溶剂粘性较大引起的黏冲等不良影响，且其比表面积大，当与增溶剂一起制粒时，能够起到很好的分散作用，利于增溶剂的迅速溶解。对于密度较小润滑剂，不利于湿法制粒，在制备过程中可以加入其它辅料一起制粒效果更佳，或者外加更优；密度较大的润滑剂可单一用于湿法制粒，用量稍大。可根据不同的处方的组成以及制备工艺，选择具体的润滑剂种类。本发明根据特定的工艺方法，将润滑剂与其它药用辅料合理搭配、共同作用，使得药物达到较优的溶出速度并控制装量差异在合格的范围内。
根据本发明的一些实施方式，所述增溶剂选自磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚山梨酯、硬脂酸聚烃氧40酯、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述增溶剂选自卵磷脂、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、硬脂酸聚烃氧40酯、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、蓖麻油聚烃氧酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述增溶剂优选为硬脂酸聚烃氧40酯、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一种或两种。
增溶剂是具有增溶作用的表面活性剂，能在溶液中形成胶团来增加物质在水中溶解度。增溶剂的性质、增溶质(药物活性成分)、增溶剂HLB值、增溶操作中各成分的加入顺序、温度和用量等都会影响增溶剂的增溶效力。本发明通过添加增溶剂，克服了头孢克肟难溶性问题，提高了其生物利用度；尤其是优选的硬脂酸聚烃氧40酯、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物稳定性好、安全性高，增溶效果更加明显；并且本发明使用的增溶剂无刺激性，对人体无害，增溶效果好，用量小。
本发明的另一方面还提供了一种头孢克肟组合物，包括药用助剂颗粒和头孢克肟；其中，所述药用助剂颗粒包括增溶剂和至少一种药用辅料。
根据本发明的一些实施方式，所述药用助剂颗粒由增溶剂和至少一种药用辅料湿法制粒制得。
根据本发明的一些实施方式，所述药用辅料为崩解剂和润滑剂。
根据本发明的一些实施方式，所述头孢克肟组合物的原料为：头孢克肟、增溶剂、崩解剂和润滑剂。
根据本发明的一些实施方式，所述头孢克肟组合物由如上所述的头孢克肟组合物的制备方法制备得到。
本发明的另一方面还提供了一种头孢克肟组合物，由药用助剂颗粒、头孢克肟和润滑剂组成；其中，所述药用助剂颗粒由增溶剂和崩解剂组成；其中，头孢克肟、增溶剂、崩解剂和润滑剂的种类和用量根据前述制备方法所述。
本发明的另一方面还提供了一种头孢克肟组合物，由药用助剂颗粒、头孢克肟和崩解剂组成；其中，所述药用助剂颗粒由增溶剂和润滑剂组成；其中，头孢克肟、增溶剂、崩解剂和润滑剂的种类和用量根据前述制备方法所述。
头孢克肟组合物一般以固定或液体制剂的形式使用，药用辅料是药物制剂的基础材料和重要的组成部分，它不仅赋予药物一定的剂型，还对给药途径、产品质量，以及对药物作用的速度、生物利用度、毒副作用等都有很大的影响。药用辅料能保证药物在体内按一定的速度和时间、在一定的部位释放。本发明头孢克肟组合物中辅料的种类少，可以简化配比，减轻工艺操作负担；将增溶剂与其它辅料先制粒，可以避免因增溶剂粘稠等问题产生的分散不匀等问题，从而使得装量差异易于控制，并且因增溶剂以微小的状态分散于其它辅料中，可以增加药物的溶解效果，减少增溶剂的用量。
根据本发明的一些实施方式，以质量百分比计，各组分用量为：头孢克肟90.00％～99.50％、崩解剂0.19％～6.23％、润滑剂0.27％～3.73％和增溶剂0.009％～0.55％。
根据本发明的一些实施方式，以质量百分比计，各组分用量为：头孢克肟90.20％～98.62％、崩解剂0.97％～6.10％、润滑剂0.33％～3.63％和增溶剂0.019％～0.53％。
根据本发明的一些实施方式，所述崩解剂选自淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羧甲纤维素钙中的至少一种。所述崩解剂优选为交联羧甲基纤维素钠或羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠或交联聚乙烯吡咯烷酮。
根据本发明的一些实施方式，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅和硬脂富马酸钠中的一种或两种。
根据本发明的一些实施方式，所述增溶剂选自磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚山梨酯、硬脂酸聚烃氧40酯、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一种或两种。
本发明另一方面还提供一种头孢克肟口服剂，包括如上所述的头孢克肟组合物。
根据本发明的一些实施方式，所述头孢克肟口服剂的剂型为胶囊剂、颗粒剂、散剂或干混悬剂。优选地，所述头孢克肟口服剂的剂型为胶囊剂。
根据本发明的一些实施方式，所述胶囊剂的规格为50mg、100mg、200mg或400mg。
本发明的头孢克肟口服剂，辅料成分少，用量低，降低了成本；且稳定性好、溶出度高、装量差异符合要求。
本发明头孢克肟组合物的制备方法，先将增溶剂溶解后与至少一种其它辅料制粒，再与头孢克肟混合，即提升了增溶效果，降低了增溶剂的用量，也有效解决了直接加入油状液体或粘性固体增溶剂难以混匀且易导致粘冲、装量差异大的问题。本发明提供的头孢克肟组合物，主药含量高，辅料种类少、用量小，配方简单，生产成本显著降低。本发明通过控制辅料的种类以及处方中各原料的配比，并搭配本发明特殊的制备工艺实现了在较少辅料的条件下，有效提高头孢克肟胶囊的溶出度和稳定性，并控制装量差异在合格范围的目的。
具体实施方式
以下结合具体的实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明并不限于这些具体实施方式。实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到的试剂和材料。
需强调的是，本发明所提及的头孢克肟份数或重量均指折干折纯后的。
实施例1头孢克肟组合物的制备
组成：
头孢克肟(过60目筛)50g、交联羧甲纤维素钠0.15g、硬脂酸镁0.5g、二氧化硅1.0g和硬脂酸聚烃氧40酯0.012g。
制备：
1)将硬脂酸聚烃氧40酯溶于适量30％乙醇中，与交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁和二氧化硅制粒，干燥后整粒机整粒得药用助剂颗粒；
2)将药用助剂颗粒与头孢克肟一起加入混合机内混合均匀，即得。
实施例2头孢克肟组合物的制备
组成：
头孢克肟(过60目筛)100g、羧甲纤维素钙6.0g、滑石粉0.2g、二氧化硅1.0g和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯0.5g。
制备：
1)将15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯溶于适量50％乙醇中，与滑石粉和二氧化硅制粒，干燥后整粒机整粒得药用助剂颗粒；
2)将药用助剂颗粒与头孢克肟和羧甲纤维素钙一起加入混合机内混合均匀，即得。
实施例3头孢克肟组合物的制备
组成：
头孢克肟(过60目筛)200g、羧甲基淀粉钠5.0g、硬脂富马酸钠3.0g、二氧化硅2.5g和聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物0.9g。
制备：
1)将聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物溶于适量60％乙醇中，与羧甲基淀粉钠和二氧化硅制粒，干燥后整粒机整粒得药用助剂颗粒；
2)将药用助剂颗粒与头孢克肟和硬脂富马酸钠一起加入混合机内混合均匀，即得。
实施例4头孢克肟组合物的制备
组成：
头孢克肟(过60目筛)400g、交联聚乙烯吡咯烷酮18.0g、硬脂酸镁12.0g、硬脂酸聚烃氧40酯0.8g和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯1.0g。
制备：
1)将硬脂酸聚烃氧40酯和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯溶于适量50％乙醇中，与交联聚乙烯吡咯烷酮制粒，干燥后整粒机整粒得药用助剂颗粒；
2)将药用助剂颗粒与头孢克肟和硬脂酸镁一起加入混合机内混合均匀，即得。
实施例5头孢克肟胶囊的制备
将实施例1～4任一项制备得到的头孢克肟组合物，用胶囊灌装机填充入胶囊，制成1000粒，即得。
对比例
为了进一步说明本发明的有益效果，同时制备其它几种不同处方或制备方法的头孢克肟组合物(头孢克肟均为100g)，各对比例组合物的组成和制备方法见表1。另，对比例9的增溶剂的质量占比是2.75％，其用量为润滑剂的3倍，按照实施例2的制备方法无法实施。
表1不同处方和/或制备方法的头孢克肟组合物
Figure BDA0002455605750000131
Figure BDA0002455605750000141
实验例
对实施例和对比例制备得到的头孢克肟组合物，用胶囊灌装机填充入胶囊，制成1000粒，得到对应的头孢克肟胶囊，并对头孢克肟胶囊的性能进行测试。
实验例1溶出曲线
按2015版《中国药典》记载的方法，分别测定实施例和对比例制备得到的头孢克肟胶囊在pH 1.2、pH 6.8、pH 7.5和水这四种溶出介质中的溶出曲线，以市售的原研头孢克肟胶囊为参比制剂，计算相似因子f2，f2>50表示溶出曲线与原研相似。
结果如表2所示。
表2不同处方头孢克肟胶囊f2因子
pH 1.2 pH 6.8 pH 7.5 水
实施例1 70.1 67.1 73.6 85.4
实施例2 66.8 64.2 75.8 83.8
实施例3 67.9 68.9 80.4 89.2
实施例4 74.6 58.9 81.6 88.0
对比例1 58.0 34.6 66.4 67.5
对比例2 51.5 47.3 58.9 70.3
对比例3 62.9 52.1 47.7 77.4
对比例4 66.6 48.5 55.6 68.1
对比例5 59.9 38.7 59.3 66.5
对比例6 52.0 40.6 46.8 73.3
对比例7 45.2 53.7 64.1 73.6
对比例8 37.8 48.2 52.6 40.1
对比例9 65.1 55.4 70.8 79.6
对比例10 58.5 40.2 36.5 53.7
从表2可以看出，本发明制备得到的头孢克肟胶囊在四种溶出介质中的溶出曲线均与原研相似。而对比例1～8进一步验证了，改变本发明辅料的种类、辅料的用量或制备方法都无法实现本发明的技术效果，导致溶出曲线与原研不相似。对比例1和对比例8仅制备方法与本发明不同，其中对比例1在pH 6.8的溶出介质中溶出曲线与原研不相似，对比例8在pH 1.2、pH 6.8和水这三种溶出介质中溶出曲线均与原研不相似，说明制备方法对于产品的溶出性能有非常大的影响。对比例2～5仅药用辅料的用量与本发明不同，其中，对比例2、对比例4和对比例5均在pH 6.8的溶出介质中溶出曲线与原研不相似，对比例3在pH 7.5的溶出介质中溶出曲线与原研不相似，说明本发明中辅料用量过高或过低都会导致头孢克肟组合物的溶出性能不合格。对比例6和对比例7仅增溶剂种类与本发明不同，其中，对比例6在pH 6.8和pH 7.5的溶出介质中溶出曲线与原研不相似，对比例7在pH 1.2的溶出介质中溶出曲线与原研不相似，说明增溶剂的种类对于产品的溶出性能有较大的影响。对比例9为按照中国专利CN104940162B制备得到的头孢克肟胶囊，其在四种介质中的溶出曲线均与原研相似。对比例10与对比例9处方一致，按照本发明的制备工艺(实施例1)进行制备头孢克肟胶囊，其在pH 6.8和pH 7.5的溶出介质中溶出曲线与原研不相似，说明增溶剂的用量超出了合适的范围，导致头孢克肟组合物的溶出性能不合格。
实验例2装量差异
按各实施例及对比例的处方工艺各制备10万粒中试规格的头孢克肟胶囊，观察实验现象。
实验过程中发现，对比例3、对比例9和对比例10的样品在填充胶囊时粘冲现象明显，对比例8和对比例9中的硬脂酸聚烃氧40酯过60目筛难度较大，有堵筛网现象。
按2015版《中国药典》记载的方法检测胶囊填充过程中的装量差异。具体结果见表3。
表3不同处方头孢克肟胶囊含量均匀度及装量差异比较(％)
Figure BDA0002455605750000151
Figure BDA0002455605750000161
从表3可以看出，本发明制备得到的头孢克肟胶囊装量差异最小，且均符合要求。其次装量差异较小的是对比例5～7，说明增溶剂用量超出下限或改变增溶剂的具体种类时，会对胶囊的装量差异有一定的影响；再次一等为对比例1、对比例2和对比例4的装量差异，说明湿法制粒、崩解剂用量高于上限和增溶剂用量高于上限也会影响胶囊的装量差异，影响程度大于增溶剂低于下限和增溶剂种类改变时。再次一等为对比例3的装量差异，润滑剂能减小颗粒间、颗粒和药物制剂制造设备之间的摩擦力，避免粘冲现象，因此当润滑剂用量低于下限时，其对装量差异有较大影响。对比例8和对比例9的装量差异最大，两者都是将原料干粉进行总混，可见，仅仅采用干粉混合的方法难以控制装量差异。对比例10按照对比例9的处方，改用实施例1的制备工艺，由于增溶剂的用量远超出了了上限，出现黏冲现象，装量差异仍较大。
实验例3加速试验
对实验例和对比例制备得到的头孢克肟胶囊进行质量检查，同时进行加速试验(试验条件为高温40℃，6个月)。其中，按药典要求，溶出度应大于80，低于80则不合格。具体结果见表4。
表4不同处方头孢克肟胶囊质量检查结果(％)
Figure BDA0002455605750000162
Figure BDA0002455605750000171
从表4可以看出，本发明的头孢克肟胶囊经加速6个月，含量、溶出度无显著下降，总杂无明显增加，显示出良好的稳定性，明显优于对比例1～9。对于含量而言，本发明头孢克肟胶囊含量变化极小；对比例2、对比例5、对比例6和对比例8的含量变化也较小；对比例3、对比例7、对比例9和对比10的含量变化稍大；对比例1和对比例4随时间推移，含量下降最快；说明湿法制粒方法和增溶剂用量过高会明显影响产品的质量。对于总杂而言，本发明头孢克肟胶囊在加速试验中，随着时间推移，总杂增加幅度最小；其次为对比例5和对比例8总杂增幅略微大于本发明；再其次为对比例2～4、对比例6、对比例7和对比例10总杂增幅较大；对比例1的和对比例9的总杂含量和增幅最高，说明湿法制粒明显影响产品稳定性，且本发明头孢克肟胶囊工艺优于中国专利CN104940162B。对于溶出度而言，本发明头孢克肟胶囊仍然保持高的溶出度，且变化较小，符合规定；对比例1、对比例2、对比例4和对比例10的溶出度有一定程度下降，且低于本发明溶出度，但仍符合规定；对比例3、对比例6和对比例9在加速试验6个月的时候，溶出度不符合规定；对比例5在加速试验3个月后，溶出度不符合规定；对比例7和对比例8在加速试验1个月后，溶出度不符合规定，说明增溶剂的种类的制备方法对于产品贮藏过程中的溶出度有较大影响。
本领域技术人员应该理解的是，本发明的使用不受限于上述特定应用。就本文描述或描绘的特定元素和/或特征而言，本发明也不局限于其优选实施方案。应当理解的是，本发明不限于所公开的实施方案例或各个实施方案，且在不脱离由以下权利要求所阐述和限定的本发明的范围的情况下能够进行许多重新布置、修改和替换。

Claims (11)

1.一种头孢克肟组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、取增溶剂与崩解剂湿法制粒，干燥后整粒得药用助剂颗粒；
S2、取所述药用助剂颗粒与头孢克肟、润滑剂混合均匀，得到头孢克肟组合物；
以质量百分比计，各组分用量为：头孢克肟90.00%~99.50%、崩解剂0.97%~6.10%、润滑剂0.33%~3.63%和增溶剂0.019%~0.53%；
所述崩解剂选自淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羧甲纤维素钙中的至少一种；
所述增溶剂为硬脂酸聚烃氧40酯、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一种或两种；
所述组合物的剂型为胶囊剂、颗粒剂、散剂或干混悬剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述头孢克肟的用量占原料总重的90.20%~98.62%。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅和硬脂富马酸钠中的至少一种。
4.一种头孢克肟组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、取增溶剂与润滑剂湿法制粒，干燥后整粒得药用助剂颗粒；
S2、取所述药用助剂颗粒与头孢克肟、崩解剂混合均匀，得到头孢克肟组合物；
以质量百分比计，各组分用量为：头孢克肟90.00%~99.50%、崩解剂0.97%~6.10%、润滑剂0.33%~3.63%和增溶剂0.019%~0.53%；
所述崩解剂选自淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羧甲纤维素钙中的至少一种；
所述增溶剂为硬脂酸聚烃氧40酯、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一种或两种；
所述组合物的剂型为胶囊剂、颗粒剂、散剂或干混悬剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述头孢克肟的用量占原料总重的90.20%~98.62%。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅和硬脂富马酸钠中的至少一种。
7.一种头孢克肟组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、取增溶剂与崩解剂、润滑剂湿法制粒，干燥后整粒得药用助剂颗粒；
S2、取所述药用助剂颗粒与头孢克肟混合均匀，得到头孢克肟组合物；
以质量百分比计，各组分用量为：头孢克肟90.00%~99.50%、崩解剂0.97%~6.10%、润滑剂0.33%~3.63%和增溶剂0.019%~0.53%；
所述崩解剂选自淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羧甲纤维素钙中的至少一种；
所述增溶剂为硬脂酸聚烃氧40酯、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一种或两种；
所述组合物的剂型为胶囊剂、颗粒剂、散剂或干混悬剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述头孢克肟的用量占原料总重的90.20%~98.62%。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅和硬脂富马酸钠中的至少一种。
10.一种头孢克肟组合物，其特征在于，所述头孢克肟组合物由权利要求1-9中任一项所述的制备方法制备得到。
11.一种头孢克肟口服剂，包括如权利要求10所述的头孢克肟组合物。
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