CN102973568A

CN102973568A - 头孢曲松钠舒巴坦钠的药物组合物脂质体的制备方法

Info

Publication number: CN102973568A
Application number: CN2012105250095A
Authority: CN
Inventors: 燕立波; 王丽; 赵晖; 程思
Original assignee: ANHUI SAINUO PHARMACEUTICAL CHEMICALS Co Ltd; Nnajing Farmasino Pharmaceutical Science & Technology Co Ltd; JIANGSU KAIYUAN PHARMACEUTICAL CHEMICALS CO Ltd
Current assignee: Jiangsu SkyRun Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2012-12-10
Filing date: 2012-12-10
Publication date: 2013-03-20
Anticipated expiration: 2032-12-10
Also published as: CN102973568B

Abstract

本发明涉及头孢曲松钠舒巴坦钠的药物组合物脂质体的制备方法。利用药物的组合形式制备脂质体，其中头孢曲松钠与舒巴坦钠规格比例1～4:1；主要步骤是：先由磷脂与胆固醇制备空白脂质体，再将头孢曲松钠、舒巴坦钠分别通过被动载药的方式制备脂质体，经过冷冻干燥得到成品；或者将头孢曲松钠舒巴坦钠溶解于pH6.0～6.5的磷酸缓冲液中，通过主动载药的方式加入磷脂胆固醇及冻干支持剂制备脂质体冻干制剂。

Description

头孢曲松钠舒巴坦钠的药物组合物脂质体的制备方法

技术领域

本发明涉及到有关头孢曲松钠舒巴坦钠药物组合物脂质体的制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

头孢曲松钠为第三代头孢菌素类抗生素，对肠杆菌科细菌有强大活性。对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、氟劳地枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌、普鲁威登菌属和沙雷菌属的MIC90介于0.12～0.25mg/L之间。阴沟肠杆菌、不动杆菌属和铜绿假单胞菌对该药的敏感性差。对流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌有较强抗菌作用，对溶血性链球菌和肺炎球菌亦有良好作用。对金黄色葡萄球菌的MIC为2～4mg/L。耐甲氧西林葡萄球菌和肠球菌对该药耐药。多数脆弱拟杆菌对该药耐药。临床主要用于敏感菌感染的脑膜炎、肺炎、皮肤软组织感染、腹膜炎、泌尿系统感染、淋病、肝胆感染、外科创伤，败血症及生殖器感染等。现已作为治疗淋病的第一线药物。本品一般为注射类制剂，肌内注射该药0.5g和1g，血药峰浓度（Cmax）约于2小时后达到，分别为43mg/L和80mg/L。肌内注射0.5g后24小时的血药浓度为6.0 mg/L，血消除半衰期(t1/2b）为7.1小时。1分钟内静注0.5g，即刻血药峰浓度（Cmax）为150.9mg/L，24小时后的血药浓度为9.9mg/L，血消除半衰期(t1/2b）为7.87小时。30分钟内静滴该药 lg，滴注结束时的即刻血药峰浓度（Cmax）为150.7mg/L，24小时的血药浓度为9.3mg/L。给化脓性脑膜炎病人每日肌内注射15～20mg/kg后，6小时的脑脊液浓度平均为5.16mg/L，12小时的浓度为2.3mg/L。静脉滴注该药1g后5小时和14小时胆汁中浓度分别为1600 mg/L和13.5 mg/L。蛋白结合率为95%。头孢曲松在人体内不被代谢，约40%的药物以原形自胆道和肠道排出，60%自尿中排出。本品已收载于中国药典，国内生产头孢曲松钠原料及注射用制剂厂家很多，常用制剂规格有0.25g、0.5g、1g、2g和4g。

舒巴坦钠为β-内酰胺酶抑制剂，对β-内酰胺酶有抑制作用，可使青霉素类及头孢菌素类药物免遭酶的破坏，大大加强了抗菌活力。对葡萄球菌、卡他球菌、奈瑟淋球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、嗜血杆菌及拟杆菌等的抗菌活性显著增强。舒巴坦钠口服后吸收差。肌内注射0.5和1.0g，半小时后平均血药峰浓度分别为13和28μg/mL。30分钟静脉滴注舒巴坦钠0.5和1.0g，血药峰浓度分别为20和43μg/mL。半衰期为1小时。同时给予氨苄西林，舒巴坦血清浓度变化不大。药物吸收后分布广泛，可渗入女性生殖器官、肠粘膜、腹腔液、组织间液等中，舒巴坦也可透过胎盘屏障，乳汁中亦可检出舒巴坦。细菌性脑膜炎患者静脉给舒巴坦钠1g和氨苄西林0.8-2g，1～4小时后脑脊液中舒巴坦为0.5-12μg/mL。本品主要经肾随尿液排出。注射给药后6小时，约70%的药物以原形经尿液排出，24小时尿中排出量为给药量的85%。临床上用于呼吸系统、泌尿系统、皮肤软组织、骨和关节部位感染和腹部感染以及败血症等治疗。单独应用对淋球菌和脑膜炎球菌的周围感染有效；舒巴坦与氨苄西林或头孢哌酮联合治疗敏感细菌所致的呼吸道、尿路、妇产科、腹腔内、皮肤软组织、眼耳鼻喉科和骨关节感染以及败血症、脑膜炎等。本品原料已被收载于中国药典，并和头孢哌酮钠、氨苄西林钠组成复方制剂，并有多种规格。

头孢曲松钠舒巴坦钠合并用药已有报导，疗效已得到认可。国家食品药品监督管理局已批准注射用头孢曲松钠舒巴坦钠（规格为3.0g(C₁₈H₁₈N₈O₇S₃ 2.0g与C₈H₁₁NO₅S 1.0g)国药准字H20110015湘北威尔曼制药股份有限公司），并同期申请了国家专利（头孢曲松钠和舒巴坦钠的药物组合物及制备方法，申请号为201010539482.X）并以获得授权。不管是头孢曲松钠单方制剂还是复方制剂，不良反应是有发生，这些不良反应可能与治疗的剂量、疗程有关。为解决制剂稳定性，保持平稳血药浓度减少不良反应的发生，我们设计了头孢曲松钠舒巴坦钠新型脂质体剂型。

发明内容

头孢类抗生素多则为注射剂，直接进行原料无菌分装。根据湘北威尔曼制药股份有限公司申报国家专利（头孢曲松钠和舒巴坦钠的药物组合物及制备方法，申请号为201010539482.X）中所述，传统注射用头孢曲松钠舒巴坦钠制剂溶解时间较长（需要30分钟），不仅配制麻烦，还增加了污染的风险，所以他们采取了冻干的方式解决溶解的问题。头孢曲松钠的稳定pH6.0～8.0，而舒巴坦钠的稳定pH4.5～6.5，在pH＞6.5舒巴坦钠有降解的风险，而pH＜4.5头孢曲松钠容易析晶，所以他们选择了使用碱溶液调节pH在6.0～6.5之间，所使用的碱除了常用的氢氧化钠之外，还可能用到碳酸钠、碳酸氢钠等。该方法的缺点在于稳定pH范围比较窄，生产上不易控制，生产用水pH对其配制有一定影响，且加入碱调节有可能调过，如果加酸回调必然会产气过程，溶液pH值不易平衡；仍然有造成制剂不稳定的风险。且根据专利中描述的工艺过程，头孢曲松钠舒巴坦钠复合制剂遇金属易降解，所以实施案例都实在非金属容器中进行配制，根据国内实际生产情况，具备非金属配制罐及管道的生产线几乎没有，而本品为抗生素，用药剂量大，如果小批量的配制必然使成本升高。且从临床使用上看，已有很多不良反应产生，本类药物在体内半衰期较长，使得人体各内脏器官中药物浓度较高，产生毒性障碍。

本发明主要是针对以上技术缺点，利用脂质体可以稳定药物，降低毒性的特点进行设计，制备含有头孢曲松钠舒巴坦钠的脂质体。

药物的组合形式：头孢曲松钠舒巴坦钠的脂质体，其中头孢曲松钠与舒巴坦钠规格比例1～4:1。

所述的制备脂质体所用到的磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰肌醇；二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油等其中一种或几种的组合，优选大豆磷脂。

所述的制备脂质体所用到附加剂为胆固醇、十八胺、磷脂酸等一种或几种的组合，优选胆固醇。

所述的制备脂质体所用到的磷脂与胆固醇的比例为1～10:1。

所述的制备脂质体所用到pH调节剂为磷酸盐缓冲液、枸橼酸酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液，优选缓冲能力较强的磷酸盐缓冲液。

所述的制备脂质体冻干制剂所用到的支持剂为乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖苷、葡萄糖、氯化钠等其中一种或几种的组合。

所述的脂质体制剂可以是注射液也可以是冻干制剂。

所述的脂质体制备方法包括：先由磷脂与胆固醇制备空白脂质体，在将头孢曲松钠、舒巴坦钠分别通过被动载药的方式制备脂质体，经过冷冻干燥得到成品；或者将头孢曲松钠舒巴坦钠溶解于pH6.0～6.5的磷酸缓冲液中，通过主动载药的方式加入磷脂胆固醇及东干支持剂制备脂质体冻干制剂。

所述的冻干制备方法包括：

预冻：将分装好的药液速冻制-65℃～-45℃，保温4～6小时；

升华：抽真空，在12小时内缓慢升至-25℃～-20℃，再4～8个小时内升至0℃～10℃；

干燥过程：4～8个小时内升至20℃～30℃,30度保温3小时，即成。

具体实施方式

下面以实例来阐述本发明：

案例一：

头孢曲松钠	100g
		舒巴坦钠	50g
大豆卵磷脂	100
		胆固醇	33g
磷酸二氢钠	1.6g
		磷酸氢二钠	0.3g
制成	100瓶

制备过程：取处方量的大豆卵磷脂和胆固醇，完全溶解于230ml无水乙醇中，（如果不能完全溶解，可以先取一部分醇加热后先溶解胆固醇，再用剩余醇溶解大豆卵磷脂，再将两者混合。）在旋蒸仪上去除无水乙醇，得到磷脂膜。

称取磷酸氢二钠0.3g、磷酸二氢钠1.6g加入800ml水中完全溶解，配制pH约5.8的磷酸缓冲液（PBS），加入上述磷脂膜中水化，用高压匀质机制备空白脂质体。

称取头孢曲松钠钠溶于800ml水中，溶解完全后0.45um过滤，加入空白脂质体溶液，40℃探头超声35～45分钟形成头孢曲松钠脂质体；再取舒巴坦溶于200ml水中，溶解完全后0.45um过滤，加入上述脂质体溶液中，40℃探头超声30分钟形成头孢曲松钠舒巴坦钠脂质体， 0.8um过滤，分装成注射液。

案例二：

头孢曲松钠	100g
		舒巴坦钠	50g
大豆卵磷脂	100
		胆固醇	33g
磷酸二氢钠	1.6g
		磷酸氢二钠	0.3g
甘露醇	50g
		制成	100瓶

称取头孢曲松钠钠溶于800ml水中，溶解完全后0.45um过滤，加入空白脂质体溶液，40℃探头超声35～45分钟形成头孢曲松钠脂质体；再取舒巴坦溶于200ml水中，溶解完全后0.45um过滤，加入上述脂质体溶液中，40℃探头超声30分钟形成头孢曲松钠舒巴坦钠脂质体，再加入甘露醇溶液200ml，混合均匀后分装冷冻干燥即得。

案例三：

头孢曲松钠	100g
		舒巴坦钠	25g
大豆卵磷脂	100
		胆固醇	25g
磷酸二氢钠	1.2g
		磷酸氢二钠	0.22g
甘露醇	35g
		右旋糖苷	25g
制成	100瓶

制备过程：取处方量的大豆卵磷脂和胆固醇，完全溶解于220ml无水乙醇中，（如果不能完全溶解，可以先取一部分醇加热后先溶解胆固醇，再用剩余醇溶解大豆卵磷脂，再将两者混合。）在旋蒸仪上去除无水乙醇，得到磷脂膜。

称取磷酸氢二钠0.22g、磷酸二氢钠1.2g加入600ml水中完全溶解，配制pH约5.8的磷酸缓冲液（PBS），加入上述磷脂膜中水化，用高压匀质机制备空白脂质体。

称取头孢曲松钠钠溶于800ml水中，溶解完全后0.45um过滤，加入空白脂质体溶液，40℃探头超声35～45分钟形成头孢曲松钠脂质体；再取舒巴坦溶于100ml水中，溶解完全后0.45um过滤，加入上述脂质体溶液中，40℃探头超声30分钟形成头孢曲松钠舒巴坦钠脂质体，再加入甘露醇右旋糖苷溶液350ml，混合均匀后分装冷冻干燥即得。

案例四：

头孢曲松钠	100g
		舒巴坦钠	25g
大豆卵磷脂	100
		胆固醇	25g
磷酸二氢钠	2.4g
		磷酸氢二钠	0.46g
乳糖	20g
		右旋糖苷	25g
制成	100瓶

称取磷酸氢二钠0.46g、磷酸二氢钠2.4g加入1200ml水中完全溶解，配制pH约6.0的磷酸缓冲液（PBS），称取头孢曲松钠舒巴坦钠加入上述磷酸缓冲液中溶解完全，在加入到磷脂膜中水化，用高压匀质机制备脂质体，再称取乳糖和右旋糖苷溶液450ml，混合均匀后0.8um过滤，分装，冷冻干燥即得。

实验结果：以案例三为例，设计正交试验，筛选理想处方及工艺。分析影响本品药物的包封率的主要因素大豆卵磷脂与胆固醇的比例（A）、磷酸缓冲液的pH值（B）、超声温度（℃）、超声时间（D），我们每个因素设计了三个水平，以药物包封率为主要指标进行试验，结果如下：

表1：因素水平表

表2：L9(34)正交试验结果

结论：从上述试验结果分析，对头孢曲松钠包封率而言，影响因素的大小为

A＞D＞C＞B，优选工艺为A2B2C1D1；对舒巴坦钠包封率而言，影响因素的大小为A＞D＞B＞C，优选工艺为A2B2C1D1。所以优选工艺为大豆卵磷脂与胆固醇的比例（A）为2:1、磷酸缓冲液的pH值（B）为6.0、超声温度（℃）为30℃、超声时间（D）为30分钟。按照上述工艺制备三批样品，结果如下：

表3：验证试验结果

Claims

1.一种含有头孢曲松钠和舒巴坦钠的药物组合物脂质体的处方及制备方法。

2.如权利要求1中所述的药物组合物脂质体，其特征在于头孢曲松钠与舒巴坦钠规格比例1～4:1。

3.如权利要求1中所述的药物组合物脂质体，其特征在于处方中使用的磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰肌醇；二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一种或几种。

4.如权利要求3中所述的处方中使用的磷脂，其特征在于优选磷脂为大豆磷脂。

5.如权利要求1中所述的药物组合物脂质体，其特征在于处方中使用的附加剂为胆固醇、十八胺、磷脂酸中的一种或几种。

6.如权利要求5中所述的处方中使用的附加剂，其特征在于优选胆固醇。

7.如权利要求1中所述的药物组合物脂质体，其特征在于所用到的磷脂与胆固醇的比例为1～10:1。

8.如权利要求1中所述的药物组合物脂质体，其特征在于所用到pH调节剂为磷酸盐缓冲液、枸橼酸酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液。

9.如权利要求5中所述的处方中使用的pH调节剂，其特征在于优选磷酸盐缓冲液。

10.如权利要求1中所述的药物组合物脂质体，其特征在于所用到支持剂为乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖苷、葡萄糖、氯化钠中的一种或几种。

11.如权利要求1中所述的药物组合物脂质体，其特征在于可以是注射液，也可以是冻干制剂。

12.如权利要求1中所述的药物组合物脂质体，其特征在于脂质体制备方法包括：先由磷脂与胆固醇制备空白脂质体，在将头孢曲松钠、舒巴坦钠分别通过被动载药的方式制备脂质体，经过冷冻干燥得到成品；或者将头孢曲松钠舒巴坦钠溶解于pH6.0～6.5的磷酸缓冲液中，通过主动载药的方式加入磷脂胆固醇及东干支持剂制备脂质体冻干制剂。

13.如权利要求11中所述的药物组合物脂质体冻干制剂制备方法，其特征在于冻干制备方法包括：预冻：将分装好的药液速冻制-65℃～-45℃，保温4～6小时；升华：抽真空，在12小时内缓慢升至-25℃～-20℃，再4～8个小时内升至0℃～10℃；干燥过程：4～8个小时内升至20℃～30℃,30度保温3小时，即成。