CN101637456B - 一种头孢孟多酯钠混悬粉针剂及其新应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及头孢孟多酯钠的混悬粉针剂及其制备方法，进一步涉及所述制剂在治疗急性化脓性胆管炎中的新应用。所述冻干混悬粉针剂包含以下重量份计的组分：头孢孟多酯钠1份、表面活性剂1.5-12份和冻干支持剂2-15份。

Description

一种头孢孟多酯钠混悬粉针剂及其新应用

技术领域

本发明涉及头孢孟多酯钠的一种混悬粉针剂型，具体涉及头孢孟多酯钠混悬粉针剂及其新应用。

背景技术

急性化脓性胆管炎是因胆道狭窄或闭塞而致胆汁淤滞，加之细菌感染而发生急性化脓性症状。患者可表现为寒战高热，黄疸和右上腹痛，同时伴恶心、呕吐，随着病情的进展，细菌产生的毒素不断经肝窦进入血液循环并发脓毒血症和中毒性休克，机体因缺血缺氧产生大量的氧自由基，促发多种炎症介质生成，诱发胰腺炎，导致肝、肾、心、肺、血管等多器官功能衰竭。急性发作时，需用胆管引流加抗生素治疗，然而，随着抗生素的广泛使用，化脓性胆管炎细菌群的不断改变，药物敏感性普遍下降，人们对于治疗其的药物需求日益增加。

头孢孟多酯钠，化学名称为7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐，分子式：C₁₉H₁₈N₆NaO₆S₂，分子量：512.50，结构式如下：

头孢孟多酯钠为第二代头孢菌素类抗生素，抗菌活性虽然为头孢孟多的1/5～1/10，但是头孢孟多酯钠进入体内迅速水解为头孢孟多，因此两者在体内的抗菌作用基本相同。头孢孟多对多数革兰阳性球菌有较强的抗菌作用，其活性与头孢噻吩和头孢唑啉相仿，肠球菌属和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对本品耐药。本品对白喉杆菌和革兰阳性厌氧菌(厌氧球菌和梭状芽孢杆菌)均有良好作用，对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷伯菌和流感嗜血杆菌和普鲁威登菌均对本品敏感。伤寒沙门菌、志贺菌属、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌对本品也甚敏感，对脆弱拟杆菌的抗菌作用差。沙雷菌属、产碱杆菌属、不动杆菌属和铜绿假单胞菌对本品耐药。作用机制是通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，从而抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。

目前上市的头孢孟多酯钠为常规的无菌粉针剂，由于受合成工艺以及前体药物化学稳定性影响，头孢孟多酯钠中常含有少量的头孢孟多，溶解性受到影响，因此需要在溶液中加入助溶剂剂如碳酸钠，这样会产生大量的CO₂，导致稳定性差，对温度和光的不稳定，复溶后出现混浊现象并且还需阴凉处保存，不利于临床广泛使用。中国专利CN100484516C就公开了一种由头孢孟多酯钠和无水碳酸钠制成的头孢孟多酯钠无菌粉针剂。该方法虽然强调使用的碳酸钠数量少，但是仍避免不了产生CO₂，由于未对对头孢孟多酯钠的不稳定性采取保护措施，照样使头孢孟多酯钠发生水解，影响了药效质量。

专利文献CN101279979A公开了一种利用高速逆流色谱技术分离纯化头孢孟多酯钠并由此制备冻干粉针剂的方法。该方法只是对头孢孟多酯钠进行了纯化，并没有对其进行特殊保护，在水溶液中会很快水解氧化，不能改变不稳定的缺点，和普通的上市制剂比较没有明显的区别，而且纯化步骤采用大量有机溶剂，安全性得不到保障。

普通冻干粉针虽具有起效快、生物利用度高的优点，但由于采用了酸性溶液或大量表面活性剂等来增溶，临床应用时副作用明显，患者服药的依从性很差，加之其对水、光、热不稳定，在生产、运输、贮存过程中药物含量易发生变化，贮存有效期较短，为临床使用和推广带来很多不便。

因此，本领域技术人员想到将头孢类制成脂质体的技术方案。例如中国专利CN100490807C公开了一种头孢呋辛脂质体，其采用头孢呋辛、胆固醇和大豆卵磷脂组成，冷冻干燥之后，由于脂质体破裂，产生活性成分的渗漏，不利于使用，而且脂质体制备过程较为复杂，包封率较低，体内分布成靶向性。

发明内容

本发明人经过长期认真的研究，出人意料地发现，应用乳化混悬技术通过冷冻干燥制成粉针剂，不仅解决了头孢孟多酯钠稳定性差的问题，将其用于治疗急性化脓性胆管炎，还具有显著的疗效，由此完成了本发明。

本发明的目的在于提供一种稳定的头孢孟多酯钠粉针剂，具体的说，通过一定含量的表面活性剂、冻干支持剂和活性成分的组合，采用乳化混悬技术制成本发明的头孢孟多酯钠冻干混悬粉针剂，不仅解决了其稳定性差的问题，还获得了令人满意的治疗效果。

本发明采用冷冻干燥法将头孢孟多酯钠乳制剂制成块状固体或固体粉末，该方法提高了乳剂的稳定性，避免药物的渗漏，有利于制剂的贮存，运输和销售。冷冻干燥过程中由于采用了特定的冻干保护剂，有利于降低脂质的相转变温度。这样就避免了相分离的发生，且在复溶过程中不会发生相转变和泄漏。因此，将乳剂制成冻干制品，既保持了乳剂的形态特征，保证药物稳定的包裹于乳油相内核中，又增加了产品的安全性和稳定性，为临床应用提供了可靠的保障。

本发明解决的技术方案如下：

本发明提供一种头孢孟多酯钠混悬粉针剂，包含以下重量份计的组分：头孢孟多酯钠1份，表面活性剂1.5-12份，冻干支持剂2-15份。

作为本发明一优选实施方案，上述所述的头孢孟多酯钠混悬粉针剂，包含以下重量份计的组分：头孢孟多酯钠1份，表面活性剂2.5-5份，冻干支持剂3-7份。

其中，表面活性剂选自卵磷脂、吐温80、泊洛沙姆188、聚维酮k30、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、胆固醇、平平加、明胶、聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种；优选胆固醇和泊洛沙姆188重量比为0.5∶1～5∶1的组合；更优选胆固醇和泊洛沙姆188重量比为2∶1的组合。

其中，冻干支持剂选自甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、氯化钠、甘氨酸中的一种或多种；优选为甘露醇和山梨醇重量比为1∶1的组合、葡萄糖和甘氨酸重量比为1∶3的组合、海藻糖和乳糖重量比为1∶5的组合；最优选甘露醇和山梨醇重量比为1∶1的组合。

作为本发明最优选实施方案之一，由如下组分制成100瓶头孢孟多酯钠混悬粉针剂：头孢孟多酯钠50g、胆固醇83.3g、泊洛沙姆188 41.7g、甘露醇75g和山梨醇75g。

作为本发明最优选实施方案之二，由如下组分制成100瓶头孢孟多酯钠混悬粉针剂：头孢孟多酯钠100g、胆固醇333.3g、泊洛沙姆188 166.7g、葡萄糖175g和甘氨酸525g。

作为本发明最优选实施方案之三，由如下组分制成100瓶头孢孟多酯钠混悬粉针剂：头孢孟多酯钠200g、胆固醇600g、泊洛沙姆188 300g、海藻糖100g和乳糖500g。

本发明进一步公开了制备头孢孟多酯钠混悬粉针剂的方法，包括如下步骤：

(1)将表面活性剂加入注射用水中，再加入头孢孟多酯钠混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态；

(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；

(3)向乳化液中加入冻干支持剂，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得头孢孟多酯钠混悬粉针剂。

其中，注射用水的量的选择是本领域的常规技术，溶解以上物质即可，优选的是为所有原辅料重量总和的3-5倍，即全部成分的总量的3-5倍。

组织捣碎器为JJ-2B型高速组织捣碎机，转速为10000-15000r/min，剪切搅拌10-20分钟；高压乳匀机型号为NS1001L，由意大利GEA Niro Soavi公司进口，最大工作压力1500bar，产量10L/hr，循环乳化4-5次；冷冻干燥采用本领域的常规冷冻干燥技术即可。以上组织捣碎器和高压乳匀机是列举说明并不限制，本领域具有相同功能的设备都可以使用来完成本发明。

本发明还提供了头孢孟多酯钠混悬粉针剂在治疗急性化脓性胆管炎中的新应用，根据患者的年龄，一日剂量为2.0～8.0g，分3次静脉滴注给予。

本发明提供的头孢孟多酯钠混悬粉针剂，与现有技术相比，具有意想不到的效果，主要优点如下：

(1)提高了头孢孟多酯钠在制剂中的稳定性，保证有效期内产品质量合格；

(2)本发明的混悬粉针剂在体内可以长时间的缓慢给药，大大提高了生物利用度；

(3)所用的表面活性剂在体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；

(4)生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。

实施例1头孢孟多酯钠混悬粉针剂的制备

处方(100瓶)：

头孢孟多酯钠    50g

胆固醇          83.3g

泊洛沙姆188     41.7g

甘露醇          75g

山梨醇          75g

制备工艺

(1)将83.3g胆固醇、41.7g泊洛沙姆188加入1000ml注射用水中，再加入50g头孢孟多酯钠混合均匀，80℃水浴加热搅拌至熔融状态；

(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌15min，转速12000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；

(3)向乳化液中加入75g甘露醇和75g山梨醇，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得头孢孟多酯钠混悬粉针剂。

对比例1头孢孟多酯钠混悬粉针剂的制备

处方(100瓶)：

头孢孟多酯钠    50g

PVPK30          83.3g

单硬脂酸甘油酯  41.7g

蔗糖            75g

氯化钠          75g

制备工艺同实施例1，选取和实施例1相同重量份数的非本发明优选组分组成，制得头孢孟多酯钠混悬粉针剂。

实施例2头孢孟多酯钠混悬粉针剂的制备

处方(100瓶)：

头孢孟多酯钠    100g

胆固醇          333.3g

泊洛沙姆188     166.7g

葡萄糖          175g

甘氨酸          525g

制备工艺

(1)将333.3g胆固醇和166.7g泊洛沙姆188加入6500ml注射用水中，再加入100g头孢孟多酯钠混合均匀，70℃水浴加热搅拌至熔融状态；

(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速10000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化4次，得乳化液；

(3)向乳化液中加入175g葡萄糖和525g甘氨酸，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得头孢孟多酯钠混悬粉针剂。

对比例2头孢孟多酯钠混悬粉针剂的制备

处方(100瓶)：

头孢孟多酯钠    100g

胆固醇          850g

泊洛沙姆188     450g

葡萄糖          400g

甘氨酸    1200g

制备工艺同实施例2，选取本发明优选组分范围外的重量组分组成，制得头孢孟多酯钠混悬粉针剂。

实施例3头孢孟多酯钠混悬粉针剂的制备

处方(100瓶)：

头孢孟多酯钠    200g

胆固醇          600g

泊洛沙姆188     300g

海藻糖          100g

乳糖            500g

制备工艺

(1)将600g胆固醇和300g泊洛沙姆188加入7000ml注射用水中，再加入200g头孢孟多酯钠混合均匀，90℃水浴加热搅拌至熔融状态；

(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；

(3)向乳化液中加入100g海藻糖和500g乳糖，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得头孢孟多酯钠混悬粉针剂。

对比例3头孢孟多酯钠混悬粉针剂的制备(制备工艺不同)

处方(100瓶)：

头孢孟多酯钠    200g

胆固醇          600g

泊洛沙姆188     300g

海藻糖          100g

乳糖            500g

制备工艺

(1)将600g胆固醇、300g泊洛沙姆188、200g头孢孟多酯钠加入7000ml注射用水中，分散均匀，室温搅拌60min；

(2)将上述液体室温条件下采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速15000r/min，得乳化液；

(3)向乳化液中加入100g海藻糖和500g乳糖，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得头孢孟多酯钠混悬粉针剂。

采用以上制备的产品进行以下试验，以证明本发明稳定性和药理学活性。

试验例1粒径的分布

将本发明实施例1-3和对比例1-3制备的混悬粉针剂用注射用水溶解稀释，用JSM-5900扫描电子显微镜观察到本发明实施例1-3制备的混悬粉针剂颗粒大小均一，呈不规则球状或椭圆形球状，而对比例1-3制备的混悬粉针剂颗粒大小不均一，呈现各种形状，杂乱无章。

试验例2粒径的大小

将本发明实施例1-3和对比例1-3制备的混悬粉针剂用注射用水溶解稀释，用zetasizer3000HS激光粒度分析仪测定粒径大小，实施例1-3样品在150-280nm左右，对比例1-3样品大小不均一，没有稳定的范围。结果见表1：

表1粒径测定结果

试验例3稳定性考察

将以上实施例1-3和对比例1-3制备的样品、上市的注射用头孢孟多酯钠(上海新先锋药业有限公司生产，批号20071101)，以及CN100484516C实施例1的产品(对比例4)，在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察，结果见表2；在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表3；在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下18个月，进行长期试验考察，检测各项质量指标的变化，结果见表4。

表2影响因素结果

表3加速试验结果

表4长期试验结果

由以上结果发现加速3月、6月，长期12月、18月时对比例和上市的头孢孟多酯钠粉针剂澄明度不符合规定，pH值下降较大，含量降低明显，有关物质升高；而本发明范围内原辅料配比制备的样品外观性状、澄明度、pH值、含量和有关物质均无明显的变化。说明本发明制备的样品长期贮存质量稳定性更好。

试验例4

比较头孢孟多酯钠与现有技术中常用的其他的抗生素对于引起化脓性胆管炎的致病菌的敏感性。

根据现有技术文献如：周平红等.化脓性胆管炎胆汁致病菌与药物敏感的临床研究.中国现代医学杂志，2001：11(4)：40-42页；刁海鑫等.化脓性胆管炎病原学检查及药物敏感性研究.中国医师进修杂志，2006：29(9)：49-50页；向宏利.重症急性胆管炎头孢匹美治疗的临床疗效分析.中国临床医学，2004：11(3)：390-391页。选取以下抗生素和致病菌进行比较。

表5头孢孟多酯钠和其他抗生素对致病菌敏感性比较

注：与头孢孟多酯钠相比：^★P＜0.05

由此可见，头孢孟多酯钠对化脓性胆管炎胆汁的致病菌具有预料不到的突出治疗效果。

试验例5临床前准备

1、病例的选择

选择急性化脓性胆管炎患者78例，男53例，女25例，年龄25～78例；其中腹痛72例，发热68例，腹部压痛54例，反跳痛21例，巩膜黄染10例，休克8例，意识障碍2例。实验室检查结果：白细胞计数增高53例，血淀粉酶增高20例，尿淀粉酶增高17例，胆红素增高35例，转氨酶增高26例，肾功能异常7例，电解质紊乱27例，低氧血症13例；其中重症化脓性胆管炎8例。78例患者随机分为头孢孟多酯钠治疗组(A组27例)，对照组(B组25例)及上市样品对照组(C组26例)，三组在年龄、性别、疾病类型和病情等方面均具有可比性。

2、治疗方法

B组患者常规禁食、胃肠减压、解痉镇痛、静脉补液、纠正水电解质紊乱及酸碱平衡、营养支持、抗胆碱药、抗感染、支持对症及保肝治疗的同时，积极行手术治疗。A组在B组治疗的基础上加用本发明实施例1制备的头孢孟多酯钠混悬粉针剂每次2.0g，一日3次，5日后改为1.5g，一日3次。C组治疗方案与A组相同，选用已上市的上海新先锋药业有限公司生产的注射用头孢孟多酯钠(批号20071101)，每次2.0g，一日3次，5日后改为1.5g，一日3次。三组都以10日为一疗程。

3、观察指标

症状：包括腹痛、发热、恶心、呕吐等；体征包括腹肌紧张、压痛、反跳痛、巩膜黄染、休克等；实验室指标包括血常规、血尿淀粉酶、肝功能、肾功能、血电解质、血气分析等，记录血压、脉搏、体温。

4、疗效评价标准

临床疗效标准分痊愈、显效、进步及无效4级评定。痊愈：症状、体征、实验室指标恢复正常；显效：病情明显好转，但上述4项中有1项未完全恢复正常；进步：病情有所好转，但不明显；无效：用药10日后病情无减轻。痊愈及显效合计为有效。

试验例6临床试验结果

1、临床疗效78例中死亡一例(B组)，为发病5日入院时出现不可逆行休克，失去手术时机，抢救无效死亡，记疗效为无效。2例(A组和B组各1例)拒绝手术而出院，未计入研究对象。2例行保守治疗，其他病例均早期手术治疗。术式包括：胆总管探查、T管引流术；胆总管与空肠吻合术等，术后胆漏1例(C组)，保守治愈，无吻合口瘘。

表6三组治疗后的临床疗效

注：与对照组相比：^★P＜0.05；与上市样相比：^△P＜0.05。

A组有16例治愈，7例显效，总有效率为88.46％；B组10例治愈，5例显效，总有效率为62.5％；C组13例治愈，5例显效，总有效率为69.23％。A组与B组、C组相比，总有效率差异性显著。(P＜0.05)。

2、不良反应

治疗过程中观察组中有2例患者出现了皮肤过敏性皮疹，服用抗过敏药扑尔敏后症状消失；上市样品组中有3例患者出现了恶心、呕吐现象，经服用胃复安后得到改善。患者家属均有良好的反应，给予本发明实施例1制备的头孢孟多酯钠冻干混悬粉针剂较高的评价。

可见本发明的头孢孟多酯钠混悬粉针剂是一个高效、安全，患者耐受性好的新型治疗急性化脓性胆管炎药物。

所有参考文献，包括本文中引用的出版物、专利申请和专利在此引入作为参考，其程度如同各参考文献被分别和具体地描述为引入作为参考和在本文中全文描述。

在本文中描述了本发明的优选实施方案，包括为发明人所知的实施本发明的最佳方式。那些优选的实施方案的变化对于本领域的普通技术人员而言在阅读上述的说明后可变得显而易见。发明人预期技术人员酌情应用这类变化，发明人旨在本发明可按照不同于本文中具体描述的方式来实施。因此，本发明包括本文中所附权利要求中描述的主题的所有改变和同等物，这是适用法律允许的。然而，上述要素各种可能的变化的任何组合都被本发明包括，除非本文中另有说明或与上下文明显矛盾。

Claims (5)

1.一种头孢孟多酯钠混悬粉针剂，其特征在于含有以下重量份计的组分：头孢孟多酯钠1份，表面活性剂2.5-5份，冻干支持剂3-7份；

其中表面活性剂选自胆固醇和泊洛沙姆188重量比为2∶1的组合；

冻干支持剂选自甘露醇和山梨醇重量比为1∶1的组合、葡萄糖和甘氨酸重量比为1∶3的组合或海藻糖和乳糖重量比为1∶5的组合；

其制备方法为：

(1)将表面活性剂加入注射用水中，再加入头孢孟多酯钠混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态；

(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；

(3)向乳化液中加入冻干支持剂，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得头孢孟多酯钠混悬粉针剂。

2.根据权利要求1所述的混悬粉针剂，其特征在于由如下组分制成100瓶头孢孟多酯钠冻干混悬粉针剂：头孢孟多酯钠50g、胆固醇83.3g、泊洛沙姆188 41.7g、甘露醇75g和山梨醇75g。

3.根据权利要求1所述的混悬粉针剂，其特征在于由如下组分制成100瓶头孢孟多酯钠冻干混悬粉针剂：头孢孟多酯钠100g、胆固醇333.3g、泊洛沙姆188 166.7g、葡萄糖175g和甘氨酸525g。

4.根据权利要求1所述的混悬粉针剂，其特征在于由如下组分制成100瓶头孢孟多酯钠冻干混悬粉针剂：头孢孟多酯钠200g、胆固醇600g、泊洛沙姆188 300g、海藻糖100g和乳糖500g。

5.根据权利要求1所述的头孢孟多酯钠混悬粉针剂在制备治疗急性化脓性胆管炎的药物中的应用。