CN101700234B - 一种氟氯西林钠混悬粉针剂及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种氟氯西林钠混悬粉针剂，包含重量份计的氟氯西林钠1份，表面活性剂3-14份，冻干支持剂2-20份；进一步公开了其在在制备治疗糠秕孢子菌毛囊炎的药物中的新应用。

Description

一种氟氯西林钠混悬粉针剂及其应用

技术领域

本发明涉及氟氯西林钠的一种新剂型，具体涉及氟氯西林钠混悬粉针剂及其制备方法，以及所述制剂在治疗糠秕孢子菌毛囊炎中的新应用。 

背景技术

糠秕孢子菌毛囊炎是一种由糖秕马拉色菌引起的毛囊炎，原发性皮损为毛囊周围红斑、丘疹、脓疱，直径2-3mm，散在分布。糖尿病和抗生素及糖皮质激素可促发本病。马拉色菌深藏于毛囊内，所致毛囊炎较顽固。该病的发病年龄多在30岁左右，女多于男，好发于背、胸、颈、面及肩等处。治疗方法有局部治疗和全身治疗。 

氟氯西林钠，化学名为：(2S，5R，6R)-6-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基-1，2-恶唑-4-甲酰]氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐，分子式：C₁₉H₁₆ClFN₃NaO₅S，分子量：475.85，结构式为： 

氟氯西林钠是半合成异噁唑青霉素，为耐酸青霉素，通过把侧链改变使之具有一个受保护的中央β-内酰胺环，从而具有抗青霉素酶的作用，并且具有更广的抗菌谱，包括产生青霉素酶的葡萄球菌。本药对青霉素耐药或敏感的金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、肺炎链球菌、芽孢杆菌、炭疽杆菌、产单核细胞李斯特氏菌、白喉棒状杆菌、淋病奈瑟氏菌及脑膜炎奈瑟氏菌有效。临床上用于治疗耐青霉素金黄色葡萄球菌的严重感染，以及呼吸道感染(如急性咽炎、化脓性扁桃体炎)、治疗感冒继发细菌感染、急慢性气管炎、支气管炎、肺炎、肺脓肿、脓胸、骨髓炎、化脓性关节炎、急慢性中耳炎、鼻副窦炎、牙周炎、疖、痈、丹毒、蜂窝组织炎、破伤风、甲沟炎、创面及伤口感染、烧伤感染、导尿后引起的尿道炎、前列腺炎、淋病、心内膜炎、革兰阳性菌尤是金黄色葡萄球菌引起的败血症等。 

氟氯西林钠已载入英国药典2000年版，目前上市制剂有注射剂和口服制剂，国内 生产厂家较少，大多存在纯度差致使质量不稳定的缺陷。纯度差是由于原料合成工艺导致的，是目前技术很难解决的问题；由于杂质多，长期放置遇光、热等条件杂质逐渐增大，导致不稳定，不能满足有效期的质量要求。 

普通冻干粉针虽具有起效快、生物利用度高的优点，但由于采用了酸性溶液或大量表面活性剂等来增溶，临床应用时副作用明显，患者服药的依从性很差，加之其对水、光、热不稳定，在生产、运输、贮存过程中药物含量易发生变化，贮存有效期较短，为临床使用和推广带来很多不便。 

发明内容

本发明人经过长期认真地研究，出人意料地发现，应用乳化混悬技术通过冷冻干燥制成粉针剂，不仅能够解决氟氯西林钠质量不稳定的问题，而且还更利于治疗糠秕孢子菌毛囊炎，由此完成了本发明。 

本发明的目的在于提供一种稳定的氟氯西林钠粉针剂，具体的说，通过一定含量的表面活性剂、冻干支持剂和活性成分的组合，采用乳化混悬技术制成本发明的氟氯西林钠混悬粉针剂，很好的解决了其质量不稳定的问题，获得了令人满意的技术效果。 

本发明采用冷冻干燥法将氟氯西林钠乳化制剂制成块状固体或固体粉末，该方法提高了乳剂的稳定性，避免药物的渗漏，有利于制剂的贮存，运输和销售。冷冻干燥过程中由于采用了特定的冻干保护剂，有利于降低脂质的相转变温度。这样就避免了相分离的发生，且在复溶过程中不会发生相转变和泄漏。因此，将乳剂制成冻干制品，既保持了乳剂的形态特征，保证药物稳定的包裹于乳油相内核中，又增加了产品的安全性和稳定性，为临床应用提供了可靠的保障。 

本发明解决的技术方案如下： 

本发明提供一种氟氯西林钠混悬粉针剂，包含以下重量份的组分：氟氯西林钠1份，表面活性剂3-14份，冻干支持剂2-20份。 

作为本发明一优选实施方案，上述所述的氟氯西林钠混悬粉针剂，包含以下重量份的组分：氟氯西林钠1份，表面活性剂5-8份，冻干支持剂4-12份。 

其中，所述表面活性剂选自卵磷脂、吐温80、Poloxamer188、聚维酮k30、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、胆固醇、平平加、明胶、聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种；优选聚乙烯醇和胆固醇重量比为1∶1～6∶1的组合，更优选聚乙烯醇和胆固醇重量比为4∶1的组合。 

其中，所述冻干支持剂选自甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、氯化钠、甘氨酸中的一种或多种；优选为甘露醇和海藻糖重量比为1∶2的组合，甘露醇和 葡萄糖重量比为1∶1的组合，山梨醇和乳糖重量比为3∶1的组合，最优选甘露醇和海藻糖重量比为1∶2的组合。 

作为本发明最优选实施方案之一，由如下组分制成100瓶氟氯西林钠混悬粉针剂：氟氯西林钠50g、聚乙烯醇200g、胆固醇50g、甘露醇66.7g和海藻糖133.3g。 

作为本发明最优选实施方案之二，由如下组分制成100瓶氟氯西林钠混悬粉针剂：氟氯西林钠100g、聚乙烯醇640g、胆固醇160g、甘露醇600g和葡萄糖600g。 

作为本发明最优选实施方案之三，由如下组分制成100瓶氟氯西林钠混悬粉针剂：氟氯西林钠50g、聚乙烯醇260g、胆固醇65g、山梨醇300g和乳糖100g。 

本发明进一步公开了一种制备氟氯西林钠混悬粉针剂的方法，包括如下步骤： 

(1)将表面活性剂加入注射用水中，再加入氟氯西林钠混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态； 

(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液； 

(3)向乳化液中加入冻干支持剂，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得氟氯西林钠混悬粉针剂。 

其中，注射用水的量的选择是本领域的常规技术，溶解以上物质即可，优选的是为所有原辅料重量总和的3-5倍，即全部成分的总量的3-5倍。 

组织捣碎器为JJ-2B型高速组织捣碎机，转速为10000-15000r/min，剪切搅拌10-20分钟；高压乳匀机型号为NS1001L，由意大利GEA Niro Soavi公司进口，最大工作压力1500bar，产量10L/hr，循环乳化4-5次。冷冻干燥采用本领域的常规冷冻干燥技术即可。以上组织捣碎器和高压乳匀机是列举说明并不限制，本领域具有相同功能的设备都可以使用来完成本发明。 

本发明还提供了氟氯西林钠混悬粉针剂在治疗糠秕孢子菌毛囊炎中的应用，静脉滴注，每次2g，每天一次。 

本发明提供的氟氯西林钠混悬粉针剂，与现有技术相比，具有意想不到的效果，主要优点如下： 

(1)提高了氟氯西林钠在制剂中的稳定性，保证有效期内产品质量合格； 

(2)本发明的混悬粉针剂在体内可以长时间的缓慢给药，大大提高了生物利用度； 

(3)所用的表面活性剂在体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用； 

(4)生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。 

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。 

实施例1氟氯西林钠混悬粉针剂的制备

处方(100瓶)： 

             氟氯西林钠           50g 

             聚乙烯醇             200g 

             胆固醇               50g 

             甘露醇               66.7g 

             海藻糖               133.3g 

制备工艺： 

(1)将200g聚乙烯醇、50g胆固醇加入1600ml注射用水中，再加入50g氟氯西林钠混合均匀，80℃水浴加热搅拌至熔融状态； 

(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌10min，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液； 

(3)向乳化液中加入66.7g甘露醇和133.3g海藻糖，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得氟氯西林钠混悬粉针剂。 

对比例1氟氯西林钠混悬粉针剂的制备

处方(100瓶)： 

             氟氯西林钠           50g 

             大豆卵磷脂           200g 

             吐温80               50g 

             乳糖                 66.7g 

             葡萄糖               133.3g 

制备工艺同实施例1，选取和实施例1相同重量份数的非本发明优选组分组成，制得氟氯西林钠混悬粉针剂。 

实施例2氟氯西林钠混悬粉针剂的制备

处方(100瓶)： 

             氟氯西林钠           100g 

             聚乙烯醇             640g 

             胆固醇               160g 

             甘露醇               600g 

             葡萄糖               600g 

制备工艺 

(1)将640g聚乙烯醇和160g胆固醇加入10000ml注射用水中，再加入100g氟氯西林钠混合均匀，90℃水浴加热搅拌至熔融状态； 

(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速10000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化4次，得乳化液； 

(3)向乳化液中加入600g甘露醇糖和600g葡萄糖，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得氟氯西林钠混悬粉针剂。 

对比例2氟氯西林钠混悬粉针剂的制备

处方(100瓶)： 

             氟氯西林钠           100g 

             聚乙烯醇             1200g 

             胆固醇               300g 

             甘露醇               1050g 

             葡萄糖               1050g 

制备工艺同实施例2，选取本发明优选组分范围外的重量组分组成，制得氟氯西林钠混悬粉针剂。 

实施例3氟氯西林钠混悬粉针剂的制备

处方(100瓶)： 

             氟氯西林钠           50g 

             聚乙烯醇             260g 

             胆固醇               65g 

             山梨醇               300g 

             乳糖                 100g 

制备工艺 

(1)将260g聚乙烯醇和65g胆固醇加入3500ml注射用水中，再加入50g氟氯西林钠混合均匀，70℃水浴加热搅拌至熔融状态； 

(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速13000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液； 

(3)向乳化液中加入300g山梨醇和100g乳糖，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得氟氯西林钠混悬粉针剂。 

对比例3氟氯西林钠混悬粉针剂的制备(制备工艺不同)

处方(100瓶)： 

             氟氯西林钠           50g 

             聚乙烯醇             260g 

             胆固醇               65g 

             山梨醇               300g 

             乳糖                 100g 

制备工艺 

(1)将260g聚乙烯醇、65g胆固醇、50g氟氯西林钠加入3500ml注射用水中，分散均匀，室温搅拌60min； 

(2)将上述液体室温条件下采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速13000r/min，得乳化液； 

(3)向乳化液中加入300g山梨醇和100g乳糖，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得氟氯西林钠混悬粉针剂。 

试验例1粒径的分布

将本发明实施例1-3和对比例1-3制备的混悬粉针剂用注射用水溶解稀释，用JSM-5900扫描电子显微镜观察到本发明实施例1-3制备的混悬粉针剂颗粒大小均一，呈不规则球状或椭圆形球状，而对比例1-3制备的混悬粉针剂颗粒大小不均一，呈现各种形状，杂乱无章。 

试验例2粒径的大小

将本发明实施例1-3和对比例1-3制备的混悬粉针剂用注射用水溶解稀释，用zetasizer3000HS激光粒度分析仪测定粒径大小，实施例1-3样品在100-200nm左右，对比例1-3样品大小不均一，没有稳定的范围。结果见表1： 

表1粒径测定结果 

试验例3稳定性考察

将以上各实施例和对比例制备的样品与上市的注射用氟氯西林钠(山西泰盛制药有限公司生产，批号20081026)在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察，结果见表2；在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表3； 

表2影响因素结果 

表3加速试验结果 

由以上结果发现加速3月、6月时对比例和上市的氟氯西林钠粉针剂澄明度不符合规定，pH值下降较大，含量降低明显，有关物质升高；而本发明范围内原辅料配比制备的样品外观性状、澄明度、pH值、含量和有关物质均无明显的变化。说明本发明制备的样品长期贮存质量稳定性更好。 

试验例4临床前准备

1、病例选择 

(1)入选标准背、胸、颈、面及肩等部位发病，半球壁毛囊性丘疹或疱疹，不融合，数量10到几百个，真菌检验阳性。肝、肾功能检查无异常；16岁以上，40岁以下；非孕妇和哺乳期妇女；发病前后未口服和外用抗真菌药物。 

(2)一般资料患者共99例。其中女63例，男36例；年龄23～40岁，平均24岁；病程2个月～6年，平均11个月。皮疹在面部16例、颈部16例、胸部20例、背21例、肩部9例、合并多个部位9例、累及上腹部和上肢8例。病例普遍皮疹区有脓包，有痒感。患者具有典型的临床特征，真菌检验阳性，符合糠秕孢子菌毛囊炎的诊断标准。 

2、治疗方法 

将患者分为治疗组、对照组和上市样组。治疗组35例，对照组31例，上市样组33例，三组患者性别、年龄、病程和皮疹差异均无显著性。治疗组静脉注射实施例1制备的氟氯西林钠混悬粉针剂，每次2g，每天一次；对照组用特比萘芬乳膏涂于皮疹上并轻轻按摩，一天2次；上市样品组给予注射用氟氯西林钠(山西泰盛制药有限公司生产，批号20081026)，每次2g，每天一次。 

两周后，观察治疗效果。 

3、观察方法 

所有患者在治疗期间、停药时和停药后4周观察，从瘙痒、红疹、丘疹、脓疱四方面观察，并分别做真菌镜检。 

4、疗效判定标准 

疗效判定标准分为痊愈、显效、有效、无效4级。痊愈为症状和体征完全消失，疗效指数100％；显效为症状和体征明显好转，疗效指数＞60％；有效为症状和体征有好转，疗效指数＞20％；无效为症状和体征无明显好转，疗效指数＜20％。总有效率以痊愈加显效计。 

5、统计学方法 

计量资料采用U检验，计数资料采用卡方检验。 

试验例5临床试验结果

1、疗效评价 

三组治疗结束时总体疗效见表4。三组临床疗效经检验，治疗组与对照组比较总有效率分别为88.57％和61.29％，差异有显著性(P＜0.05)；治疗组与上市样组比较，总有效率分别为88.57％和72.73％，差异有显著性。 

表4三组疗效结果 

注：与对照组相比：★P＜0.05；与上市样相比：△P＜0.05。 

2、不良反应 

治疗组2例患者于用药第2天有轻微恶心，能耐受，其余无不良反应；上市样组3例患者有恶心，上腹部不适感觉，停药后消失。 

治疗组35例采用本发明实施例1制备的氟氯西林钠混悬粉针剂治疗糠秕孢子菌毛囊炎，总有效率为88.57％，对照组33例采用特比萘芬乳膏治疗，总有效率为61.29％，上市样组采用山西泰盛制药的注射用氟氯西林钠治疗，总有效率为72.73％。与对照组和上市样组比较，治疗组有明显的显著性，治疗糠秕孢子菌毛囊炎收到满意效果，临床可根据患者实际情况适当选择使用。 

上述35例临床试验结果表明：氟氯西林钠混悬粉针剂用于治疗糠秕孢子菌毛囊炎效果满意，副作用轻微，显示了氟氯西林钠混悬粉针剂在治疗糠秕孢子菌毛囊炎的临床应用方面较现有技术具有更好的效果。 

Claims (5)

1.一种氟氯西林钠混悬粉针剂，其特征在于包含以下重量份的组分：氟氯西林钠1份，表面活性剂5-8份，冻干支持剂4-12份；

其中，表面活性剂选自聚乙烯醇和胆固醇重量比为4∶1的组合；

冻干支持剂选自甘露醇和海藻糖重量比为1∶2的组合、甘露醇和葡萄糖重量比为1∶1的组合或山梨醇和乳糖重量比为3∶1的组合。

2.一种制备权利要求1所述的混悬粉针剂的方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将表面活性剂加入注射用水中，再加入氟氯西林钠混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态；

(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；

(3)向乳化液中加入冻干支持剂，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得氟氯西林钠混悬粉针剂。

3.根据权利要求1所述的混悬粉针剂，其特征在于由如下组分制成100瓶氟氯西林钠混悬粉针剂：氟氯西林钠100g，聚乙烯醇640g，胆固醇160g，甘露醇600g，葡萄糖600g。

4.根据权利要求1所述的混悬粉针剂，其特征在于由如下组分制成100瓶氟氯西林钠混悬粉针剂：氟氯西林钠50g，聚乙烯醇260g，胆固醇65g，山梨醇300g，乳糖100g。

5.根据权利要求1所述的氟氯西林钠混悬粉针剂在制备治疗糠秕孢子菌毛囊炎的药物中的应用。