CN102846549B - 一种土霉素脂质体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种土霉素脂质体的制备方法，包括以下步骤：1）配制浓度为3mg/ml的土霉素药液；2）取磷脂和胆固醇加入无水乙醇中，水浴搅拌溶解并挥散乙醇，成膜后加入柠檬酸缓冲液，水浴搅拌充分水化后经微孔滤膜过滤整粒，得空白脂质体；3）主动载药：依次取空白脂质体、土霉素药液、NaHCO3溶液，混合振荡摇匀，水浴保温后用冷水降温，制得脂质体粗品；4）将步骤3）所得粗品进行低温高速离心处理，制得土霉素脂质体。本发明制备的土霉素脂质体包封率高，临床效果好，延长了该药物的有效作用时间，提高生物利用度，延长半衰期，增加了药物的稳定性，该方法简单易行，可操作性强，可在临床上广泛应用。
Description
技术领域
本发明属于兽药技术领域，具体涉及一种土霉素脂质体的制备方法。
背景技术
土霉素属于四环素类抗生素，具有广谱抗菌作用，常作为猪、牛、家禽、鱼等动物疾病的预防和感染的治疗作用。土霉素的敏感菌包括肺炎球菌、链球菌、部分葡萄菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌，对猪肺炎支原体、衣原体、螺旋体，也有一定的抑制作用。作用机制为药物能特异性的与细菌核糖体30S亚基的A位置结合，抑制肽链的增长和影响细菌蛋白质的合成。土霉素对猪的副伤寒、附红细胞体、炭疽病、喘气病、痢疾、猪肺疫等疗效显著；用于家禽类可治疗雏禽痢疾、衣原体病，还可以用来缓解应激反应，提高产蛋量，促进幼禽增重等；用于水产类可治疗鱼类弧病菌、脱磷病、烂鳃病、鳗鱼受德化氏病、鳟鱼疮病、鳗赤鳍病等。
土霉素具有不稳定性，且半衰期较短，在机体内代谢较快，而脂质体是一种靶向性药物载体，可以将溶于氯仿的土霉素药物包封在直径为亚微米或纳米的脂质体内，从而延长由总务的作用时间，提高生物利用度，增加药物的稳定性，减少临床用药次数，提高治愈率，增创经济效益。
发明内容
本发明的目的是提供一种土霉素脂质体的制备方法，从而延长药物的有效作用时间，提高生物利用度，增加其稳定性和靶向性，减少临床用药次数。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种土霉素脂质体的制备方法，包括以下步骤：
1）取精制土霉素原粉于甲醇中搅拌溶解，制成浓度为3mg/ml的土霉素药液；
2）取0.9重量份的磷脂和0.3重量份的胆固醇，加入无水乙醇，65～70℃水浴搅拌溶解并挥散乙醇，成膜后加入同温的柠檬酸缓冲液30份，65～70℃水浴搅拌水化10min，随后室温搅拌30～60min，充分水化后补加蒸馏水至30份，经微孔滤膜过滤两遍进行整粒，得空白脂质体；
3）主动载药：依次取空白脂质体、土霉素药液、NaHCO3溶液，混合振荡摇匀，70℃水浴中保温20min，后立即用冷水降温，制得土霉素脂质体粗品；
4）将步骤3）所得粗品进行低温高速离心处理，制得土霉素脂质体。
步骤2）中柠檬酸缓冲液的pH为4.0～6.6。
步骤2）中微孔滤膜的孔径为0.8μm。
步骤3）中NaHCO3溶液的浓度为50mg/ml。
步骤3）中所取空白脂质体、土霉素药液、NaHCO3溶液的体积比为2:1:0.5。
步骤4）中低温高速离心的温度为4℃，转速为15000r/min，离心时间20min。
土霉素脂质体经过无菌处理，分装，4℃保存。将土霉素脂质体浓缩，真空冻干，制得土霉素脂质体冻干制剂，冻干制剂常温保存，不仅保存时间长，而且方便运输。
土霉素是一种难溶于水的抗生素，但是易溶于氯仿、乙醇等有机溶剂，故将其制成脂质体后可改变其水溶性，同时可以制口服液、注射液、冻干制剂等，便于临床的应用。
脂质体是将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体，利用脂质体可以喝细胞膜融合的特点，将药物送入细胞内部。脂质体由于其特殊结构和性质，具有靶向性和淋巴定向性、缓释作用、降低药物毒性和提高稳定性等特点。
本发明的制备方法通过制备土霉素药液和空白脂质体，主动载药，离心精制，得到包封率高、临床效果良好的土霉素脂质体，通过将土霉素制成脂质体的形式，提高生物利用度，延长药物半衰期，脂质体形式安全可靠、无毒副作用、生理生化性质稳定等优点，可以在临床上广泛应用。土霉素脂质体的方法简单可行，所需设施简单，原料易取，在实际生产中容易实施。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明做详细说明：
实施例1
本实施例土霉素脂质体的制备方法，包括以下步骤：
1）取精制土霉素原粉于甲醇中搅拌溶解，制成浓度为3mg/ml的土霉素药液；
2）取0.9g的磷脂和0.3g的胆固醇，加入无水乙醇2ml，65℃水浴搅拌溶解并挥散乙醇，成膜后加入同温的pH为4.0的柠檬酸缓冲液30ml，65℃水浴搅拌水化10min，随后室温搅拌30min，充分水化后补加蒸馏水至30ml，经孔径为0.8μm的微孔滤膜过滤两遍进行整粒，得空白脂质体；
3）主动载药：按2:1:0.5的体积比依次取空白脂质体、土霉素药液、浓度为50mg/ml的NaHCO3溶液，混合振荡摇匀，70℃水浴中保温20min，后立即用冷水降温，制得土霉素脂质体粗品；
4）将步骤3）所得粗品在4℃，15000r/min条件下进行低温高速离心处理20min，制得土霉素脂质体。
实施例2
本实施例土霉素脂质体的制备方法，包括以下步骤：
1）取精制土霉素原粉于甲醇中搅拌溶解，制成浓度为3mg/ml的土霉素药液；
2）取0.9g的磷脂和0.3g的胆固醇，加入无水乙醇2ml，67℃水浴搅拌溶解并挥散乙醇，成膜后加入同温的pH为5.3的柠檬酸缓冲液30ml，67℃水浴搅拌水化10min，随后室温搅拌45min，充分水化后补加蒸馏水至30ml，经孔径为0.8μm的微孔滤膜过滤两遍进行整粒，得空白脂质体；
3）主动载药：按2:1:0.5的体积比依次取空白脂质体、土霉素药液、浓度为50mg/ml的NaHCO3溶液，混合振荡摇匀，70℃水浴中保温20min，后立即用冷水降温，制得土霉素脂质体粗品；
4）将步骤3）所得粗品在4℃，15000r/min条件下进行低温高速离心处理20min，制得土霉素脂质体。
实施例3
本实施例土霉素脂质体的制备方法，包括以下步骤：
1）取精制土霉素原粉于甲醇中搅拌溶解，制成浓度为3mg/ml的土霉素药液；
2）取0.9g的磷脂和0.3g的胆固醇，加入无水乙醇2ml，70℃水浴搅拌溶解并挥散乙醇，成膜后加入同温的pH为6.6的柠檬酸缓冲液30ml，70℃水浴搅拌水化10min，随后室温搅拌60min，充分水化后补加蒸馏水至30ml，经孔径为0.8μm的微孔滤膜过滤两遍进行整粒，得空白脂质体；
3）主动载药：按2:1:0.5的体积比依次取空白脂质体、土霉素药液、浓度为50mg/ml的NaHCO3溶液，混合振荡摇匀，70℃水浴中保温20min，后立即用冷水降温，制得土霉素脂质体粗品；
4）将步骤3）所得粗品在4℃，15000r/min条件下进行低温高速离心处理20min，制得土霉素脂质体。
包封率检测
将土霉素脂质体溶液取1ml于离心管中，经过4℃低温15000r/min离心50min处理之后，取0.5ml上清液，使用高效液相色谱进行测定，作为游离的土霉素C游；另0.5ml沉淀作为总的土霉素C总，然后包封率=（C总-C游）/C总×100%。
包封率统计表
临床实例
山东省某个猪场，经过临床症状诊断、实验诊断等手段已确诊发生猪支原体肺炎的病猪群体，临床症状表现明显，为咳嗽、流鼻涕、食欲减退等，实验室诊断为支原体肺炎，从病猪群中随机挑选100头，公母兼有，所挑选的猪个体重和精神状态差不多，分成四组，实施例1、2、3所制成的精制土霉素脂质体和市售土霉素（湖北键源化工有限公司）进行治疗，本发明的制剂按3ml/kg注射，结果记录如下：
治疗情况统计表
动物试验
49只实验级小白鼠，随机分成对照组、试验组1、2、3、4、5、6，每组7只，在屏障系统中饲养，自由采食，对照组注射生理盐水3ml；试验组1、2、3注射土霉素脂质体溶液3ml；试验组4、5、6口服土霉素脂质体溶液5ml，饲养一周，观察并记录临床情况。
临床情况统计表
Claims (2)
1.一种土霉素脂质体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）取精制土霉素原粉于甲醇中搅拌溶解，制成浓度为3mg/ml的土霉素药液；
2）取0.9重量份的磷脂和0.3重量份的胆固醇，加入无水乙醇，65～70℃水浴搅拌溶解并挥散乙醇，成膜后加入同温的柠檬酸缓冲液30份，65～70℃水浴搅拌水化10min，随后室温搅拌30～60min，充分水化后补加蒸馏水至30份，经微孔滤膜过滤两遍进行整粒，得空白脂质体；
3）主动载药：依次取空白脂质体、土霉素药液、NaHCO3溶液，混合振荡摇匀，70℃水浴中保温20min，后立即用冷水降温，制得土霉素脂质体粗品；
4）将步骤3）所得粗品进行低温高速离心处理，制得土霉素脂质体；
其中：步骤2）中微孔滤膜的孔径为0.8μm；
步骤3）中NaHCO3溶液的浓度为50mg/ml；
步骤3）中所取空白脂质体、土霉素药液、NaHCO3溶液的体积比为2:1:0.5；
步骤4）中低温高速离心的温度为4℃，转速为15000r/min，离心时间20min。
2.根据权利要求1所述的土霉素脂质体的制备方法，其特征在于：步骤2）中柠檬酸缓冲液的pH为4.0～6.6。
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| 王俊菊,曹鸿国.《兽药脂质体的制备和应用》.《动物科学与动物医学》.2003,第20卷(第12期),第28-29页. * |
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