CN105726462A - 一种复方普鲁卡因青霉素奶牛乳房注入剂(干乳期) - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种方普鲁卡因青霉素奶牛乳房注入剂(干乳期)组方及其制备方法，它包括助悬剂，增稠剂和固体分散体，经特殊工艺制备成的白色或类白色软膏。本发明具有制备工艺简单、含量稳定、易于推注、基质柔软等优点。因为该剂型是软膏剂，其与注射剂相比，拥有很多优点，比如具有生物利用度高、释放缓慢，作用时间长，经乳管填充入乳室后，可以在乳头孔处形成密封，可以防止细菌经乳头孔逆行侵入乳室等。

Description

一种复方普鲁卡因青霉素奶牛乳房注入剂(干乳期)

技术领域

本发明属于兽药制剂领域，特别涉及一种复方普鲁卡因青霉素-萘夫西林钠-硫酸双氢链霉素的干乳期奶牛乳房注入剂组方及其制备方法。

背景技术

奶牛乳房炎是造成世界范围内奶牛业损失最严重的疾病之一，仅在美国每年由奶牛乳房炎引起的损失达2亿美元。随着抗菌药物的大量滥用，导致耐药菌株出现频率越来越多，而且大量出现了多药耐药的情况。

乳腺炎在养殖过程中是最常见的一种疾病，它是由某些乳房炎致病微生物感染乳腺组织而导致的炎症。致奶牛乳房感染的病原微生物是广泛存在于其生活的环境中，加之中国的养殖大环境的极端，造成了奶牛乳房炎的发病率高位不下，病原微生物可以滋生于乳房与乳头内部的复层中，通过穿透乳头管复层而进入血液中，到达深部组织，也可以通过乳头管直接进入乳池，感染深部乳腺组织，并在其中大量繁殖，直接影响泌乳功能.如感染E.coli则同时释放出毒素，可致奶牛的全身反应。

普鲁卡因青霉素为青霉素的普鲁卡因盐，其抗菌活性成分为青霉素。青霉素对溶血性链球菌等链球菌属、肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌活性。牛型放线菌、念珠状链杆菌、李斯特菌、钩端螺旋体等对本品敏感。本品对梭状芽孢杆菌属、消化链球菌和产黑色素拟杆菌等厌氧菌具良好抗菌作用。作用机理与青霉素一致，都是通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用。

萘夫西林钠(新青霉素Ⅲ)为半合成耐酸耐青霉素酶的青霉素，作用与苯唑西林相似，特点是耐酸、耐青霉素酶，可口服，可注射，对产青霉素酶或因其它原因对青霉G耐药的葡萄菌有特效，对溶血性链球菌、草绿色链球菌等革兰氏阳性菌有显著的抑菌和杀菌作用。对青霉素敏感及耐药的金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度分别为0.4和0.48ug/mL。

链霉素是一种从灰链霉菌的培养液中提取的抗菌素，由灰色链霉菌发酵后生产的。双氢链霉素由湿链霉菌产生，但通常以半合成方法生产。其属于氨基糖甙碱性化合物，对许多革兰氏阴性菌(G-)如大肠杆菌、肺炎杆菌、肠杆菌属、沙门菌属、布鲁菌属等具抗菌作用，单对革兰氏阳性菌(G+)抗菌活性较差。作用机理是其与大肠杆菌菌体核糖核酸蛋白体蛋白质结合，起到了干扰大肠杆菌蛋白质合成的作用：经主动转运通过细菌细胞膜，与细菌核糖体30S亚单位的特殊受体蛋白结合，干扰信息核糖核酸与30S亚单位间起始复合物的形成，抑制蛋白合成。使DNA发生错读，导致无功能蛋白质的合成；使多聚核糖体分裂而失去合成蛋白的功能，使大量氨基糖苷类进入菌体，细菌细胞膜断裂，细胞死亡。

奶牛灌注剂分为干奶期注入剂和泌乳期注入剂，奶牛干奶期提指奶牛监产前停止泌乳的一段时间。奶牛经过长期的泌乳和胎儿孕育，体内消耗了许多营养物质，对此只有通过一段时间停止泌乳，才能使其得到恢复和弥补，使胎儿得到更好地生长发育以及乳腺细胞的充分休息，也只有这样才能确保下个泌乳期时乳腺细胞的活力不衰。在干奶期间，慢性乳房炎的治愈率比在泌乳期间的治愈率要高很多。研究显示，泌乳期奶牛乳房炎的治疗，从经济角度考虑是不划算的。奶牛即将干奶是治疗乳房炎的最好时机，使用干奶药物来阻止感染，如果能够有规律地使用这些药物，可以降低新的感染发生的机会，同时在奶牛产奶之前给损伤的组织一个再生修复的机会。

现有专利技术中只有普鲁卡因青霉素-硫酸双氢链霉素混悬注射液的复方制剂，有一个2种药物的专利(如下)，但其不是应用于奶牛干乳期制剂，且制剂是水溶剂，对于干乳期的乳头保护也不够，且不是油性软膏剂，没有一定的缓释，现有技术中干奶期乳房注入剂主药大多是中药，其组方作用缓慢，疗效迟缓，而且有的还含有水分，长时间放置后，会出现分层析出等，使用时需要振摇等不方便因素。此种制剂易导致局部药量过大，或因破乳导致含量降低，温度降低后有不溶结晶物析出等诸多问题。

“兽用普鲁卡因青霉素-硫酸双氢链霉素混悬注射液及其制备方法(103301140A；公开日：2013年09月18日)”的剂型为混悬注射液，该混悬液配制工艺中分散介质为注射用水，缓冲液适量，因有水分的存在，尽管硫酸双氢链霉素在水溶液中稳定性尚可(4℃可保存2个月含量不降)，但此溶液剂是水溶液剂，水分子的存在影响整个制剂的稳定性，长时间放置，链霉素的链霉胍等有关物质会超标，且此制剂是注射液，不能使乳头孔封闭等缺点。

发明内容

基于上述原因，本发明提供了一种可以有效治疗奶牛乳房炎的干乳期灌注剂，其处方组成为：

所述助悬剂选自单硬脂酸铝，双硬脂酸铝和三硬脂酸铝中的一种或一种以上组合。

所述增稠剂选自硬脂酸，氢化蓖麻油，凡士林和硬石蜡中的一种或一种以上组合。

所述固体分散载体选自注射用大豆油，白油，液体石蜡和中链甘油三酸酯中的一种或一种以上组合。

其制备包括如下技术步骤:

(1)将固体分散体加热并维持在120℃，放入助悬剂，二者混合，搅拌均匀并维持30min，直到二者完全融合，溶液呈现透明澄清；

(2)将所得混合液在快速搅拌的过程中，迅速冷却至60℃，无菌条件下，在其中加入增稠剂，持续搅拌，直到溶解完全，迅速冷却到30℃，加入无菌的普鲁卡因青霉素、萘夫西林钠和硫酸双氢链霉素的微粉，经过胶体磨研磨30min，使制剂分散均匀；

(3)将最后软膏剂无菌密封包装，即得成品。

本发明主药是三种药物联合使用，包括普鲁卡因青霉素-萘夫西林钠-硫酸双氢链霉素。

其中普鲁卡因青霉素是青霉素的一种半合成青霉素，针对溶血性链球菌等链球菌属、肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌有良好的抗菌疗效，但对产青霉素酶的金黄色葡萄球菌无作用。主要针对不产青霉素酶的革兰氏阳性菌；萘夫西林钠是半合成的青霉素，是耐酸、耐青霉素酶，可口服，可注射，对产青霉素酶或因其它原因对青霉G耐药的葡萄菌有特效，对溶血性链球菌、草绿色链球菌等革兰氏阳性菌有显著的抑菌和杀菌作用。主要针对产酶产酸的革兰氏阳性菌；硫酸双氢链霉素，属于氨基糖甙碱性化合物，对许多革兰氏阴性菌(G-)如大肠杆菌、肺炎杆菌、肠杆菌属、沙门菌属、布鲁菌属等具抗菌作用。主要针对灌篮是阴性菌作用。

这3种药物组成组方配伍，在奶牛的干乳期对奶牛进行乳房炎的治疗，是非常合理的，且本制剂是一种油性制剂，具有一定的缓释功能，在奶牛的干乳期可以缓慢释放药物，针对革兰氏阳性菌，阴性菌，产酶菌都有抗菌效果。

本发明的有益效果是：

1、本发明为软膏状制剂，在使用后可以在乳头孔形成密封的不稳定栓，防止细菌从乳头孔、乳头管进入乳腺，破坏乳腺的泌乳功能；

2、本发明为油性，非水性，柔软膏状制剂，长时间放置不会分层，所以使用前不需要振摇，而且制剂的性状随温度变化不大，即使在寒冷的东北部地区，也依然可以保证产品的柔软性和药物含量的均匀性。

3、与水溶液制剂相比：本发明制剂的稳定性更好，由于制剂是油性基质，没有任何水分子存在，所以制剂的组方更加的稳定，且3种药物因油性分子的包裹，形成包膜，不会互相影响，在进入乳房乳腺组织后，经过组织细胞对油性基质的吸收，慢慢的释放出药物，达到一定的缓释作用。

4、本发明制剂中的3种药物是普鲁卡因青霉素-萘夫西林钠-硫酸双氢链霉素，体外抑菌实验证明，对导致奶牛乳房炎的多种临床细菌，包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有强大的抗菌作用。

5、本发明制备工艺简单，生产成本低，适合工业化大生产。

具体实施方式

本发明可用下面特征实施例的处方和制备方法加以说明。(按30kg处方量)

按照上述处方量之比例取各组份，采用如下制备方法制得:

(1)将固体分散体加热并维持在120℃，放入助悬剂，二者混合，搅拌均匀并维持30min，直到二者完全融合，溶液呈现透明澄清；

(2)将所得混合液在快速搅拌的过程中，迅速冷却至60℃，无菌条件下，在其中加入增稠剂，持续搅拌，直到溶解完全，迅速冷却到30℃，加入无菌的普鲁卡因青霉素、萘夫西林钠和硫酸双氢链霉素的微粉，经过胶体磨研磨30min，使制剂分散均匀；

(3)将最后软膏剂无菌密封包装，即得成品。

实施例9：疗效试验

1.材料

空白对照组：生理盐水

药物对照组：普鲁卡因青霉素-萘夫西林钠-硫酸双氢链霉素干乳期乳房注入剂，市售，IntervetInternationalB.V.。

样品组：(实施例7)普鲁卡因青霉素-萘夫西林钠-硫酸双氢链霉素干乳期乳房注入剂。

2.方法

选用即将停奶的奶牛若干头，用LMT诊断试剂进行临床乳房炎诊断，选出临床型和隐性乳房炎发病的奶牛30头，随机分成3个实验组。记录牛耳号并采集停乳前的奶样，四个乳区奶样混在一起，进行实验室病原菌的分离鉴定，找出主要致病菌。

在最后一次挤净乳房内的残留奶后，空白对照组用等量生理盐水，药物对照组用市售普鲁卡因青霉素-萘夫西林钠-硫酸双氢链霉素干乳期乳房注入剂，样品组用实施例7配方的普鲁卡因青霉素-萘夫西林钠-硫酸双氢链霉素干乳期乳房注入剂。

在产犊后的第一次泌乳开始时(早产应遵循休药期)，采集4个乳区的混合奶样，进行实验室病原菌分离鉴定并判定细菌学治疗效果。

3.试验结果分析

判定标准：如相对耳号试验动物泌乳期开始时奶样有实验前检测出的致病菌，则判定为细菌学未治愈，如没有该致病菌则判定为细菌学治愈，如有新感染菌则不记入判定范围。

实验结果如下：

表1市售复方干乳期注入剂和实施例7对奶牛临床型乳房炎的细菌学治疗结果

(金黄色葡萄球菌为凝固酶阴性致病菌；链球菌为致病性链球菌不分具体种属)

从实验结果可以看出，本制剂在奶牛干乳期对于引起临床型乳房炎的细菌，实施例7组方制剂与市售制剂相比，细菌学治疗效果显著，可以显著降低产后奶牛乳房炎发生率。

尽管本发明是参照具体实施例来描述，但这种描述并不意味着对本发明构成限制。参照本发明的描述，所公开的实施例的其他变形，对于本领域技术人员都是可以预料的。因此，这样的变形不会脱离所属权利要求限定的范围及精神。

Claims (5)

1.一种复方普鲁卡因青霉素奶牛乳房注入剂(干乳期)，其特征是所述注入剂各成分重量百分含量为：

2.如权利要求1所述的方普鲁卡因青霉素奶牛乳房注入剂(干乳期)，其特征是助悬剂选自单硬脂酸铝，双硬脂酸铝、三硬脂酸铝中的一种或一种以上组合。

3.如权利要求1所述的方普鲁卡因青霉素奶牛乳房注入剂(干乳期)，其特征是增稠剂选自硬脂酸，氢化蓖麻油，凡士林和硬石蜡中的一种或一种以上组合。

4.如权利要求1所述的方普鲁卡因青霉素奶牛乳房注入剂(干乳期)，其特征是固体分散载体选自注射用大豆油，白油，液体石蜡、中链甘油三酸酯中的一种或一种以上组合。

5.如权利要求1所述的方普鲁卡因青霉素奶牛乳房注入剂(干乳期)，其特征是其制备工艺是通过下述技术步骤实现的：

(1)将固体分散体加热并维持在120℃，放入助悬剂，二者混合，搅拌均匀并维持30min，直到二者完全融合，溶液呈现透明澄清；

(2)将所得混合液在快速搅拌的过程中，迅速冷却至60℃，无菌条件下，在其中加入增稠剂，持续搅拌，直到溶解完全，迅速冷却到30℃，加入无菌的普鲁卡因青霉素、萘夫西林钠和硫酸双氢链霉素的微粉，经过胶体磨研磨30min，使制剂分散均匀；

(3)将最后软膏剂无菌密封包装，即得成品。