CN102920656A - 一种莫西沙星纳米乳及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种莫西沙星纳米乳，该纳米乳由下述重量百分比的原料制成：莫西沙星0.05％～5.50％；表面活性剂15.00％～45.00％；油1.00％～10.00％；助溶剂0.50％～30.00％；余量为蒸馏水，上述原料的重量百分比之和为100％；所述的表面活性剂选自聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯醚40蓖麻油和吐温-80中的一种；所述的油选自乙酸乙酯、三乙酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、橄榄油、油酸和油酸乙酯中的至少一种；所述的助溶剂选自乙酸、二甲基亚砜和三乙醇胺中的一种。本发明的莫西沙星纳米乳具有溶解度高、缓释性好、生物利用度高、抗菌性好及稳定性好的优点。

Description

一种莫西沙星纳米乳及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及一种莫西沙星纳米乳及其制备方法。

背景技术

莫西沙星是第四代广谱、高效氟喹诺酮类抗菌药物，对革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌都具有抗菌活性。其抗葡球菌、肺炎链球菌、肠球菌和厌氧菌的活性是环丙沙星和氧氟沙星的2～16倍，对大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、嗜血杆菌、波氏杆菌、丹毒杆菌、支原体等均敏感。同时具有低水平的耐药性，在感染关键部位可获得较高的药物浓度。近年来发现它抗结核菌有明显疗效。莫西沙星的抗菌机理是抑制细菌DNA回旋酶，干扰DNA复制使细菌死亡。在实现本发明的过程中，发明人发现现有技术至少存在以下问题：莫西沙星的水溶性差，在水中微溶解。常用剂型是莫西沙星片剂，因吸收不完全，降低了其生物利用度。

发明内容

本发明实施例的目的是针对上述现有技术的缺陷，提供一种溶解度高、缓释性好，生物利用度高的莫西沙星纳米乳。

本发明实施例的另一个目的是提供莫西沙星纳米乳的制备方法。

为了实现上述目的本发明采取的技术方案是：

一种莫西沙星纳米乳，该纳米乳由下述重量百分比的原料制成：

余量为蒸馏水，上述原料的重量百分比之和为100％；

所述的表面活性剂选自聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯醚40蓖麻油和吐温-80中的一种；

所述的油选自乙酸乙酯、三乙酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、橄榄油、油酸和油酸乙酯中的至少一种；

所述的助溶剂选自乙酸、二甲基亚砜和三乙醇胺中的一种。

本发明更优秀的技术方案：一种莫西沙星纳米乳，该纳米乳由下述重量百分比的原料制成：

余量为蒸馏水。

本发明又一优秀的技术方案：一种莫西沙星纳米乳，该纳米乳由下述重量百分比的原料制成：

所述纳米乳粒径为1～100nm。

本发明实施例提供的另一个技术方案：一种莫西沙星纳米乳的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)称取莫西沙星、助溶剂、表面活性剂、油及蒸馏水备用；

2)将莫西沙星溶解在助溶剂中，再与表面活性剂、油搅拌均匀；

3)缓慢加入蒸馏水，同时不断搅拌，直至形成均匀透明的液体，即得到莫西沙星纳米乳。

本发明采用的纳米乳由表面活性剂、助溶剂、油相和水4部分组成，是一种粒径在1～100nm之间的各向同性的热力学稳定体系。

处方设计原则：作为药物载体，纳米乳首先应符合一般药物载体的要求，即无毒、无刺激、无不良药理作用、具有良好的生物相容性、不影响主药的药效和稳定性；另外由于纳米乳自身的特性，它对处方组成还有特殊的要求，对药物有较强的增溶能力并能在较大范围内形成稳定的纳米乳区。本发明遵循上述原则配置。

本发明在表面活性剂的选择上，选用无毒性和生物相容性好的非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂在溶液中比较稳定，不易受强电解质、无机盐类的影响，也不易受酸碱的影响，并且与其他表面活性剂的相容性好，溶血作用较小。理论上，O/W型纳米乳状液的制备需要表面活性剂的HLB(Hydrophile-Lipophile Balance Number，亲水疏水平衡)值介于8-18之间，考虑到制备工艺的简单性，即纳米乳的易形成性和制备出来的纳米乳的稳定性，本发明选用HLB介于10-15之间的液态非离子型表面活性剂，或者与一种HLB＜10的非离子表面活性剂复配。可选用的表面活性剂有：聚氧乙烯40氢化蓖麻油(RH-40)、聚氧乙烯醚40蓖麻油(EL-40)、吐温-80中的任一种。

本发明根据当乳化油相所需的表面活性剂的HLB值与表面活性剂相近时，所形成的乳状液稳定的原则，所述的油优选为乙酸乙酯，三乙酸甘油酯，肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、橄榄油、油酸、油酸乙酯中的任一种或几种混合物。

本发明的莫西沙星纳米乳抗菌药物主要用于由革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌感染性疾病，特别涉及到消化道感染、呼吸道感染、泌尿生殖系统感染，对大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、嗜血杆菌、波氏杆菌、丹毒杆菌、支原体等均有明显抗菌作用。用方法及用量：混饮，用本品100ml(5％)兑水100L，供畜禽自由饮用，连用三天。喷涂，用本品100ml(5％)兑温水1L喷洒或涂抹在仔猪背部，连用三天。

本发明的莫西沙星纳米乳与现有技术相比，具有以下优点：

1)具有纳米级粒径，粒径均匀，分散度高，稳定性好，吸收迅速，靶向释放药物的特点，并可减少不良反应，提高莫西沙星的生物利用度，延长药物在体内的作用时间，给药量少，降低毒副作用。

2)具有表面张力低，浸润性好，透皮性高的特点，可以通过透皮给药，减少胃肠道刺激，避免肝脏首过效应，提高疗效。

3)提高了莫西沙星的载药量，增强了抗菌性能。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。

实施例1

按照以下重量称取原料(克)

莫西沙星0.10g；RH-40 42.50g；三乙酸甘油酯2.24g；二甲基亚砜1.00g；蒸馏水54.16g

莫西沙星纳米乳的制备方法：将莫西沙星0.10g溶解在二甲基亚砜1.00g中，再与RH-4042.50g、三乙酸甘油酯2.24g搅拌幸均匀，然后缓慢加入蒸馏水54.16g，同时不断搅拌，直至形成均匀透明的液体，即得100g的莫西沙星纳米乳。

实施例2

莫西沙星3.14g、EL-40 19.63g、油酸4.91g、乙酸19.63g、蒸馏水52.69g。

制备方法如实施例1。

实施例3

莫西沙星2.5g、吐温-80 30.00g、IPM 5.5g、乙酸15g、蒸馏水47g。

制备方法如实施例1。

实施例4

莫西沙星1.25g、吐温-80 31.25g、三乙酸甘油酯7.81g、乙酸8.00g、蒸馏水51.69g。

制备方法如实施例1。

实施例5

莫西沙星3.57g、吐温-80 15g、油酸乙酯5.59g、乙酸6.10g、蒸馏水69.74g。

制备方法如实施例1。

实施例6

莫西沙星5.01g、吐温-80 27.83g、乙酸乙酯3.2g、三乙酸甘油酯2.5g、二甲基亚砜28.70g、蒸馏水32.76g。

制备方法如实施例1。

实施例7

莫西沙星4.20g、RH-40 23.33g、橄榄油1.15g、油酸2.07g、油酸乙酯1.56g、乙酸23.50g、蒸馏水44.19g。

制备方法如实施例1。

实施例8

莫西沙星0.82g、EL-40 25.63g、油酸1.35g、三乙醇胺20.00g、蒸馏水52.20g。

制备方法如实施例1。

实施例9

莫西沙星0.05g、吐温-80 36.00g、乙酸乙酯9.00g、二甲基亚砜0.50g、蒸馏水54.45g。

制备方法如实施例1。

实施例10

莫西沙星0.56g、吐温-80 45.00g、橄榄油7.00g、三乙醇胺3.50g、蒸馏水43.94g。

制备方法如实施例1。

以下通过药效学试验和对比试验来进一步阐明本发明所述药物的有益效果。

试验例1本发明莫西沙星纳米乳的体外抗菌活性试验

以莫西沙星溶液、酒石酸泰乐菌素溶液为对照，测定本发明莫西沙星纳米乳抗菌药物对致病性大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌、无乳链球菌、痢疾杆菌、金黄色葡萄球菌的抗菌效果，以最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)表示，见表1。试验例1中的莫西沙星纳米乳选用本发明实施例2制备的产品。

表1 最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)  (单位：μg/ml)

由表1可知，莫西沙星纳米乳对致病性大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌、无乳链球菌、痢疾杆菌、金黄色葡萄球菌的MIC和MBC均是莫西沙星溶液的1/8；是酒石酸泰乐菌素溶液的1/64～1/16。结果表明莫西沙星纳米乳的体外抗菌效果优于莫西沙星溶液，与酒石酸泰乐菌素溶液相比抑菌效果显著。

试验例2 本发明莫西沙星纳米乳的治疗雏鸡大肠杆菌病试验

选取25日龄健康雏鸡60只，雌雄各半，均未经大肠杆菌疫苗免疫。雏鸡随机分为2组，每组鸡雌雄各半。即莫西沙星纳米乳组、莫西沙星溶液组。每组鸡胸部肌肉注射大肠杆菌混悬液2ml，大约含10亿细菌。大肠杆菌接种后待感染鸡群出现发病症状时，按每升饮用水含莫西沙星为50毫克分别用莫西沙星纳米乳组、莫西沙星溶液组进行饮水给药。各组鸡每天早、晚换水2次，连续给药7d。试验期间饲喂不含抗菌药物的全价饲料，自由饮水。莫西沙星纳米乳组中的莫西沙星纳米乳选用本发明实施例3制备的产品。

疗效评价指标：

治愈：投药2～3次后症状完全消失，粪便成形，肛门无红肿或黏湿感，有食欲、体温正常者为治愈。以治愈鸡只的数量计算治愈率。

有效：投药4～5次后，精神、食欲好转，症状减轻，粪便变稠者为有效。据此计算每组动物中的治疗有效率。

无效：用药中死亡或用药6～7次后，症状未减轻或继续恶化为无效。据此计算每组中治疗无效率。

经过临床疗效观察统计表明：莫西沙星纳米乳组对雏鸡大肠杆菌病的治愈率为90％(27/30)，有效率是96.7％(29/30)，无效率为3.3％(1/30)，对照组莫西沙星溶液组的分别为70％(21/30)，83.3％(25/30)，16.7％(8/20)。试验组对雏鸡大肠杆菌病的治愈率比对照组高20％，有效率比对照组高13.4％，差异极显著(P＜0.01)。由此可见，莫西沙星纳米乳抗菌药物在治疗雏鸡大肠杆菌病上比莫西沙星溶液有明显优势。

将本发明的莫西沙星纳米乳抗菌药物进行高速离心和在-4℃、室温(25℃)、60℃条件下进行留样观察看其稳定性，是否有分层、浑浊或结晶析出。

取本发明实施例1-10制备的莫西沙星纳米乳抗菌药物药液适量于离心管中，密封管口，置高速离心机中，以12000r/min的转速进行离心，经30min离心莫西沙星纳米乳抗菌药物保持澄清透明，未见分层、浑浊或结晶析出现象。

取本发明实施例1-10制备的莫西沙星纳米乳，分装于若干玻璃瓶中，密封后分别置于冰箱-4℃、室温(25℃)、60℃条件下考察60d，每个10d观察样品。结果表明，该纳米乳在三种温度条件下均保持澄清透明的外观，未见分层、浑浊或结晶析出现象。可见本发明莫西沙星纳米乳抗菌药物是一种稳定的药物；且制备工艺简单，能耗低，安全性高，可大量生产，从而用于畜禽临床疾病。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种莫西沙星纳米乳，其特征在于，该纳米乳由下述重量百分比的原料制成：

余量为蒸馏水，上述原料的重量百分比之和为100％；

所述的表面活性剂选自聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯醚40蓖麻油和吐温-80中的一种；

所述的油选自乙酸乙酯、三乙酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、橄榄油、油酸和油酸乙酯中的至少一种；

所述的助溶剂选自乙酸、二甲基亚砜和三乙醇胺中的一种。

2.根据权利要求1所述的莫西沙星纳米乳，其特征在于，该纳米乳由下述重量百分比的原料制成：

余量为蒸馏水。

3.根据权利要求1所述的莫西沙星纳米乳，其特征在于，该纳米乳由下述重量百分比的原料制成：

4.根据权利要求1-3任一项所述的莫西沙星纳米乳，其特征在于，该纳米乳粒径为1～100nm。

5.一种权利要求1-3任一项所述的莫西沙星纳米乳的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)称取莫西沙星、助溶剂、表面活性剂、油及蒸馏水备用；

2)将莫西沙星溶解在助溶剂中，再与表面活性剂、油搅拌均匀；

3)缓慢加入蒸馏水，同时不断搅拌，直至形成均匀透明的液体，即得到莫西沙星纳米乳。