CN105582383A - 含紫草素和柠檬草精油的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含紫草素和柠檬草精油的组合物，包括活性成分，所述的活性成分包含紫草素和柠檬草精油。本发明的组合物中，紫草素和柠檬草精油为天然成分，具有效果明显的增效抗菌消炎作用，用于皮炎湿疹类疾病和各种皮肤损伤的治疗，不含有未知和已知药效不明确的毒性成分，药效明确，质量可控，使用安全。

Description

含紫草素和柠檬草精油的组合物

技术领域

本发明属于生物医药及治疗性化妆技术领域，尤其涉及一种含紫草素和柠檬草精油的组合物。

背景技术

皮炎湿疹类疾病和各种皮肤急性损伤是临床最常见的疾病之一，均需进行抑制炎症反应和防治微生物感染的治疗。西药类抗菌药多为抗细菌药、抗真菌药类抗生素，治疗炎性和变态反应性皮肤病的西药多为皮质类固醇激素、抗组胺药，这些药物虽有一时效果，但停药后常出现恶化，即所谓“反跳现象”，以上药物长期应用会引起诸多副作用。随着人们生活水平的提高，人们在追求治疗效果的同时，越来越关注用药安全和毒副作用。市场需要研制开发一种来源于天然、效果显著、作用广泛、无明显不良反应的治疗皮肤病的外用制剂，开发此类治疗皮肤病的外用制剂产品具有良好的临床应用前景。

中药紫草在治疗皮肤病方面存在很多优势，尤其是中药复方的运用，临床和实验研究均证实紫草具有抗炎、抑菌、止痒及修复等功效，主要用于烧伤、湿疹和各种皮肤病，尤其在治疗糖尿病造成的足部大面积溃疡伤口的愈合上，效果很好。常受到广大患者及皮肤科医生的青睐。紫草的主要药效成分为紫草素(shikonin)，又名5,8-二羟基-2-[(1R)-1-羟基-4-甲基戊-3-烯基]萘-1,4-二酮，是紫草中特有的一种脂溶性萘醌色素类化合物，但紫草中含有称为吡咯里西啶类生物碱类的化学成分，简称PAs，毒性集中于肝脏，又称为肝毒吡咯里西啶生物碱。早在2001年7月6日，美国药品监督管理局FDA就在其官方网站上发出警告，由于紫草这种成分会对人的健康造成危害，甚至损害肝脏，要求厂家停止销售内服的含紫草成分的营养补充剂，外用时也不能用于开放式的伤口。而在部分欧盟国家，就连这类外用药膏也不允许出售。由于制备高纯度紫草素的关键技术尚未产业化，目前国内以紫草素为原料的新药产品暂未正式进入市场，2010版中国药典仍然收载了一些含有PAs成分但缺少安全限量规定的品种，其中也包括紫草，为临床应用留有隐患。

柠檬草精油是取自柠檬草的一种精油，微甜，带着柠檬香味道，有非常好的抗沮丧、抗菌、杀菌等功效。主要成分为香叶醛34.53％～50.39％，橙花醛30.28％～42.20％，β-月桂烯4.84％～11.66％，香叶醇0.94％～9.71％，乙酸香叶酯1.2～4.07％，方樟醇0.2～0.71％等。柠檬草精油通过改变细胞壁通透性、线粒体活性，及基因表达、代谢物质合成等对常见的细菌和真菌发挥强大的杀菌能力。2005年，杨森艳等人(柠檬草精油抗菌性研究，2005，上海交通大学学报)报道柠檬草精油对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌、白色念珠菌的最低杀菌浓度(MBC)依次为0.05μl/ml，0.1μl/ml，0.2μl/ml，0.2μl/ml，为开发精油类杀菌消毒剂提供了依据。目前尚未有联合应用紫草素和柠檬草精油的报道。

发明内容

发明目的：针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种含紫草素和柠檬草精油的组合物，具有联合增效抗菌消炎作用，不仅能够对常见皮肤病和各种皮肤急性损伤起到抗菌消炎的外用效果，而且还具有促进伤口快速愈合，促进肉芽组织生长和局部组织的血液循环的优点。

技术方案：本发明所述的含紫草素和柠檬草精油的组合物，包括活性成分，所述的活性成分包含紫草素和柠檬草精油。

本发明组合物中成分的主要功效如下：

紫草素：紫草素为萘醌类化合物，作为紫草中药效成分，具有抗肿瘤、抗血管生成、抗菌消炎、镇静、免疫调节、抗增生、促进伤口愈合等作用。紫草素可以通过萘醌类电子或质子的传递会导致微生物体内一系列酶催化反应的正常进行，造成代谢紊乱而使微生物的生命力降低甚至失去活力发挥强大杀菌作用，同时强有效的抑制白细胞三烯B4(LTB4)和5-羟基二十碳四烯酸(5-HETE)生物合成的作用，从而发挥抗炎作用。

柠檬草精油：具有强大的杀菌消炎能力，另外柠檬草精油能促进血液循环，作为天然促透剂，可以发挥渗透促进作用，显著促进配方中紫草素的经皮透过作用，增强紫草素药效。两者有协同增效的作用，可以在确保疗效的情况下，减少紫草素的用量。柠檬茶精油作为紫草素抗菌消炎的增效剂，可降低紫草素的用药剂量，具有重要的临床应用价值。以重量百分比计，所述的柠檬草精油主要成分为香叶醛34.53～50.39％，橙花醛30.28～42.20％，β-月桂烯4.84～11.66％，香叶醇0.94～9.71％，乙酸香叶酯1.2～4.07％，方樟醇0.2～0.71％。所述的柠檬草精油可采用常规工艺如水蒸气蒸馏法进行制备。

除了活性成分，本发明的组合物还可含有其他药学或化妆品中可接受的辅料，制成任何药学或化妆品上可以接受的外用剂型，剂型可以为膏霜剂、油膏剂、乳膏剂、凝胶剂、膜剂、巴布剂、洗剂、搽剂、气雾剂、喷雾剂等。各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。

本发明的组合物具有抗菌消炎、促进伤口愈合的作用，可以作为经皮作用的药物或化妆品使用，适用于痤疮、炎症、湿疹、烧伤、烫伤、外伤、褥疮、糖尿病足等多种皮肤损伤和皮炎湿疹类疾病的治疗。

组合物中，所述紫草素的重量百分比为0.01～0.3％，所述柠檬草精油的重量百分比为0.2～2.0％。较优的，所述紫草素的重量百分比为0.05～0.25％，柠檬草精油的重量百分比为0.35～1.8％。

治疗湿疹时，组合物中，紫草素的重量百分比较优为0.05～0.09％，所述柠檬草精油的重量百分比较优为0.85～1.8％；治疗烧伤时，组合物中，紫草素的重量百分比较优为0.05～0.08％，所述柠檬草精油的重量百分比较优为1～1.8％；治疗痤疮时，组合物中，紫草素的重量百分比较优为0.2～0.3％，所述柠檬草精油的重量百分比较优为0.3～0.4％；治疗糖尿病足时，组合物中，紫草素的重量百分比较优为0.06～0.09％，所述柠檬草精油的重量百分比较优为0.8～1％。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

本发明组合物中含有紫草素和柠檬草精油可以发挥协同的抗菌消炎作用，不仅能够对常见皮肤病和各种皮肤急性损伤起到抗菌消炎的外用效果，而且还具有促进伤口快速愈合，促进肉芽组织生长和局部组织的血液循环的优点。

基于药效学理论和体外试验数据，本发明含紫草素和柠檬草精油的有效活性成分，按药剂学上常规的工艺，制成任何医学上可以接受的外用剂型，包括膏霜剂、油膏剂、乳膏剂、凝胶剂、膜剂、巴布剂、洗剂、搽剂、气雾剂、喷雾剂，用于痤疮、炎症、湿疹、烧伤、烫伤、外伤、褥疮、糖尿病足等多种皮肤损伤和疾病的治疗。

本发明用紫草素替代传统中药紫草，不含紫草类中药外用制剂可能存在的吡咯里西啶类生物碱类的化学成分，不存在抗生素，激素类外用药物的副作用，具有更好的安全性，与柠檬草精油联合配方疗效优于糖皮质激素或抗生素，无长期使用糖皮质激素、抗生素所致的副作用。

具体实施方式

下面结合具体实施例详细说明本发明。

紫草素和柠檬草精油均可采用市售产品，也可自行制备。本发明实施例中所用的柠檬草精油为本公司自行按照常规的水蒸气蒸馏法制备得到，制备方法包括：取柠檬草干花朵放入蒸馏装置，通入蒸汽进行常压蒸馏，至冷凝液滴在玻璃板上，无油滴出现时停止蒸馏，冷却，得冷凝液，冷凝液中分离出的油相即为柠檬草精油。

实施例1一种具有抗菌消炎作用组合物及软膏剂

配方成分(100g)：紫草素0.05g，柠檬草精油1.80g，白凡士林3.0g，十八醇2.0g，轻质液状石蜡7.0g，甘油8.0g，单硬脂酸甘油酯3.0g，硬脂酸6.0g，三乙醇胺0.3g，去离子水加至100g。

制备方法：取紫草素、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、十八醇、轻质液状石蜡混合，在70～80℃水浴锅中加热，熔化，搅拌均匀，使成油相A；将甘油、三乙醇胺溶于去离子水，在70～80℃水浴锅中加热，搅拌均匀，使成水相B。将A和B抽入均质锅中，保持70～80℃恒温并均质，待充分乳化后，搅拌并逐步冷却至45℃，加入柠檬草精油冷却至室温，灌装，即得软膏剂。

实施例2一种具有抗菌消炎作用组合物及面霜

配方成分(100克)：紫草素0.25g，柠檬草精油0.35g，丙二醇3.0g，橄榄油5.0g，羊毛脂12.0g，硬脂酸4.5g，鲸蜡6.5g，鲸蜡醇12.0g，三乙醇胺0.2g，羟苯乙酯0.1g，去离子水加至100g。

制备方法：称取处方量的紫草素加入丙二醇中，在30～40℃时震动30分钟，充分溶解后加入橄榄油、羊毛脂、硬脂酸、鲸蜡、鲸蜡醇、混合熔融至80℃，得油相；另取三乙醇胺、羟苯乙酯和去离子水加热溶解至80℃得水相；将油相缓慢加入水相中，边加边搅；45℃以下加入柠檬草精油搅拌均匀，放冷即得面霜。

实施例3一种具有抗菌消炎作用组合物及凝胶剂

配方成分(100克)：紫草素0.06g，柠檬草精油1.0g，甘油8.5g，卡波姆2.5g、三乙醇胺0.05g、聚乙烯吡咯烷酮0.4g，其余为去离子水。

制备方法：将紫草素和卡波姆加入甘油中研磨至湿润状态，加入蒸馏水再研磨；将聚乙烯吡咯烷酮、柠檬草精油、三乙醇胺加入去离子水使之溶解，再置于第一步混合物中搅拌使之成凝胶状，灌装后即得凝胶剂。

实施例4一种具有抗菌消炎作用组合物及巴布剂

配方成分(100克)：紫草素0.25g，柠檬草精油0.80g，卡波姆2.2g，聚乙烯醇(PVA)20g，氮酮2.0g，甘油8g，其余为去离子水。

制备方法：将卡波姆与去离子水混合，搅拌使其充分溶胀，形成混合液A；将紫草素、柠檬草精油、甘油搅拌混匀，加入去离子水、聚乙烯醇(PVA)和氮酮分散均匀形成混合液B，将混合液A和混合液B混合均匀，70℃保温放置8小时，待卡波姆和聚乙烯醇(PVA)充分溶胀后，涂布在无纺布上，剪切，即可。剪切后得到的巴布剂的尺寸规格为4cm×6cm。

实施例5一种具有抗菌消炎作用组合物及搽剂

配方成分(100克)：紫草素0.09g，柠檬草精油0.85g，甘油10.0g，丙三醇25.0g，其余为去离子水。

制备方法：将原料紫草素、柠檬草精油与丙三醇搅拌混匀，加入甘油去离子水溶液搅拌混匀后，分装于瓶中，即得。

实施例6一种具有抗菌消炎作用组合物及油膏剂

配方成分(100克)：紫草素0.08g，柠檬草精油1.0g，甘油12g，白凡士林30g，蜂蜡15g，羊毛脂12g，剩余量为麻油。

制备方法：将原料紫草素加入甘油溶解后再加入白凡士林、蜂蜡、羊毛脂、麻油于80℃水浴中加热溶解，冷却至45℃，加入柠檬草精油，搅拌均匀，冷却至室温，灌装，即得油膏剂。

实施例7一种具有抗菌消炎作用组合物及喷雾剂

配方成分(100克)：紫草素0.08g，柠檬草精油0.8g，聚氧乙烯氢化蓖麻油25g，异丙醇3.0g，GTCC(辛酸/癸酸甘油三酯)15g，剩余量为去离子水。

制备方法：称取紫草素、柠檬草精油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、异丙醇、GTCC，室温搅拌混合，高速剪切机6000～8000rpm下高速搅拌缓慢加入去离子水至100g，平衡1小时得均匀透明的微乳液，灌装入喷雾瓶，即得喷雾剂。

实施例8本发明组合物制剂治疗湿疹患者临床试验

病例选择:共纳入160例来自江苏省中医院皮肤科的慢性湿疹患者。纳入标准：1)符合慢性湿疹的诊断标准；2)5％＜皮损面积＜30％；3)年龄16～75周岁；排除标准：1)具有湿疹以外的其他原因引起的重要器官严重病变者；2)痴呆及精神病患者；妊娠妇女；3)2周内系统应用糖皮质激素、免疫抑制剂，抗组织胺药及外用糖皮质激素者。

治疗方法：治疗组1使用本发明实施例1软膏剂治疗；治疗组2使用本发明实施例3凝胶剂治疗；治疗组3使用本发明实施例5喷雾剂，对照组外涂皮康霜，每日3次，均7日1个疗程，连用2个疗程。以痊愈、显效和有效的百分数作为总有效率。治疗2个疗程后进行疗效评定。结果见表1。

表1本发明组合物制剂治疗湿疹患者临床试验结果

组别	n	痊愈	显效	有效	无效	总有效率
							治疗组1	40	16	9	11	4	90％**
治疗组2	40	18	10	10	2	95％**
							治疗组3	40	12	12	9	7	82.5％
对照组	40	10	12	8	10	75.0％

注：与对照组比：*P<0.05，**P<0.01

结果表明本发明组合物及其外用制剂，对湿疹治疗效果优于皮康霜。

实施例9本发明药物组合物治疗浅Ⅱ度烧伤和深Ⅱ度烧患者临床试验

病例选择：共纳入南京市2014年2月至2014年10月烧烫伤患者108例。男62例，女46例，年龄3～72岁，平均年龄38岁；按照烧烫伤原因分为：沸水烫伤56例，火烧伤52例；按照烧烫伤程度分为：浅Ⅱ度烧伤43例，深Ⅱ度烧烫伤57例。

治疗方法：浅Ⅱ度烧伤患者43例，分为4组；深Ⅱ度烧烫伤57例，分为4组。治疗组1使用本发明实施例1软膏剂治疗；治疗组2使用本发明实施例3凝胶剂治疗；治疗组3使用本发明实施例6油膏剂，并设置常规西医冷敷药膏治疗作为对照组治疗。各给药组患者根据烧烫伤面积确定给药量，以能够全部覆盖创面为准。每日3次，均7日1个疗程，连用3个疗程。以痊愈、显效和有效的百分数作为总有效率。治疗3个疗程后进行疗效评定。结果见表2，从本发明药物组合物不同药物剂型对烧烫伤患者的治疗情况来看，各药物组合物不同剂型在治愈率方面效果显著。

表2本发明组合物制剂治疗深Ⅱ度烧和Ⅲ度烧烫伤患者临床试验

注：与对照组比：*P<0.05，**P<0.01

实施例10本发明药物组合物治疗痤疮患者临床试验

病例选择：选择门诊痤疮患者120例。其中男52例，女68例。年龄18-28岁。均为明确诊断为轻度与中度的痤疮患者。

治疗方法：随机分为二组，治疗组80例，对照组40例。治疗组外用实施例2组合物面霜适量，3次/天。对照组外用复方硫磺洗剂，3次/天。二组均4周为1个疗程，1个疗程后复诊。疗效判断依据：《中药新药临床研究指南》有关痤疮疗效的标准拟定。治愈：皮损完全消退，粉刺、炎症、皮疹及脓疮消失。有效：皮损消退50％-75％。无效：皮损无明显变化。

治疗结果：治疗组80例中，治愈39例，有效35例，无效6例，总有效率92.5％。对照组40例中，治愈18例，有效11例，无效11例，总有效率72.5％。二组总有效率存在极显著性差异(P＜0.01)，说明实施例2组合物乳膏治疗痤疮优于复方硫磺洗剂。

实施例11本发明药物组合物治疗属1～2级糖尿病足皮肤病的临床试验

病例选择：选择糖尿病足患者152例，诊断符合1995年中华医学会糖尿病学会第一届全国糖尿病足学术会议讨论和通过《搪尿病足(肢端坏疽)的检查方法与诊断标准(草案)》中1级和2级糖尿病足。1级：肢端皮肤有开放性病灶。水疱，血疱，鸡眼或胼胝，冻伤或烫伤及其它皮肤伤引起的皮肤浅表溃疡，但病灶尚未波及深部组织；2级：感染病灶侵犯深部肌肉组织。常有轻度峰窝组织炎，多发性脓灶及窦道形成，或感染沿肌间隙扩大，或足底、足背贯通性惯疡或坏疽，脓性分泌物较多，肢端皮肤干性坏疽，但肌健韧带尚无破坏。

治疗方法：1～2级糖尿病足患者随机分为4组，对照组38例患者。治疗组分3组，治疗组1，32例患者，采用实施例3组合物凝胶剂；治疗组2，39例患者，采用实施例5组合物搽剂；治疗组3，43例患者，采用实施例7组合物喷雾剂。治疗组和对照组均采用相同的常规治(饮食治疗、胰岛素降糖、有效抗生素、局部清创)。治疗组在此基础上创面外敷或者喷涂组合物制剂，每日2次；对照组用凡士林油纱合654-210mg注射液湿敷，每天换药1次，观察4周后评价疗效。

治疗结果和评判：疗效判定标准以1997年美国糖尿病学会建议标准，并按标准将糖尿病足分级，以其分级下降情况及自觉症状改善程度，作为疗效判断的主要依据。显效：病变下降2级，创面愈合>80％，自觉症状消失或不明显；有效：病变下降1级，创面愈合>50％，自觉症状明显减轻；无效：病变无改善。治疗一个疗程后，治疗组疗效好于对照组，两组比较有差异有统计学意义，见表3。

表3组合物治疗属1～2级糖尿病足皮肤病的临床试验

注：与对照组比：*P<0.05，**P<0.01

本发明按照上述实施例进行了说明应当理解，上述实施例不以任何形式限定本发明，凡采用等同替换或等效变换方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

实施例12组合物的体外药效学试验

1、本发明组合物体外抗炎作用试验

取小鼠60只，随机分为模型对照组(N＝10)、阳性对照组(N＝10，地塞米松50μg/ml)、紫草素单方对照组(N＝10，紫草素200μg/ml)，低剂量组合物(N＝10，50μg/ml紫草素，50μg/ml柠檬草精油)、中剂量组合物(N＝10，100μg/ml紫草素，50μg/ml柠檬草精油)、高剂量组合物(N＝10，200μg/ml紫草素，50μg/ml柠檬草精油)。给药容积为0.1ml/只，给药途径为双耳涂抹。给药1小时后，在每只小鼠右耳前后面涂50ul二甲苯致炎，60分钟后颈椎脱臼处死，沿耳廓基部剪下双耳，用9mm直径打孔器在同一部位打下园耳片，称重。右耳片减去左耳片质量作为肿胀度(mg)，比较组间差异，并计算肿胀抑制率(％)，实验结果见表4。

表4组合物抗炎作用试验结果

注：与模型对照比：*P<0.05,**P<0.01

紫草素和柠檬草精油组合物抗炎试验显示：单用200μg/ml紫草素肿胀率抑制率为16.9％，地塞米松肿胀抑制率34.5％，中剂量组合物(100μg/ml紫草素，50μg/ml柠檬草精油)和高剂量组(200μg/ml紫草素，50μg/ml柠檬草精油)的肿胀抑制率均高于紫草素对照。柠檬草精油对抗炎作用有增效性，可提高紫草素的抗炎效果，并减少用药剂量。

2、组合物体外抗菌作用试验

试验菌株：金黄色葡萄球菌，大场埃希氏菌，绿脓假单孢菌，表皮葡萄球菌，乙型溶血性链球菌，白色念珠菌。以上标准菌株均购自中国医学科学院北京药品生物制品鉴定所中国细菌保藏中心。按《细菌药物敏感性试验测定手册》配置试验菌液：取金黄色葡萄球菌、大场埃希氏菌、绿脓假单孢菌、表皮葡萄球菌接种于MH肉汤，置普通培养箱37℃，18小时培养；乙型溶血性链球菌接种于血平板，置二氧化碳培养箱，白色念珠菌接种沙保氏肉汤培养基37℃，18小时培养。分别用单方紫草素组，单方柠檬草精油组，组合物1组(固定柠檬草精油浓度100mg/ml)，组合物2组(固定紫草素浓度200μg/ml)。测定最小杀菌浓度(MBC)，结果见表5

表5组合物体外抗菌作用试验结果

通过实验证明，本发明的组合物联合使用抑菌作用非常显著，紫草素和柠檬草精油具有协同杀菌作用。联合使用，两者的最小杀菌浓度均出现显著下降。

Claims (9)

1.一种含紫草素和柠檬草精油的组合物，包括活性成分，其特征在于，所述的活性成分包含紫草素和柠檬草精油。

2.根据权利要求1所述的含紫草素和柠檬草精油的组合物，其特征在于，所述的组合物还包括药学或化妆品中可接受的辅料。

3.根据权利要求2所述的含紫草素和柠檬草精油的组合物，其特征在于，所述的紫草素占组合物的重量百分比为0.01～0.3％，所述柠檬草精油占组合物的重量百分比为0.2～2％。

4.根据权利要求3所述的含紫草素和柠檬草精油的组合物，其特征在于，所述的紫草素占组合物的重量百分比为0.05～0.25％。

5.根据权利要求3所述的含紫草素和柠檬草精油的组合物，其特征在于，所述的柠檬草精油占组合物的重量百分比为0.35～1.8％。

6.根据权利要求1所述的含紫草素和柠檬草精油的组合物，其特征在于，所述组合物的剂型包括膏霜剂、油膏剂、乳膏剂、凝胶剂、膜剂、巴布剂、洗剂、搽剂、气雾剂或喷雾剂。

7.根据权利要求1所述的含紫草素和柠檬草精油的组合物，其特征在于，所述的组合物作为经皮作用的药物或化妆品使用。

8.根据权利要求1所述的含紫草素和柠檬草精油的组合物，其特征在于，所述的组合物用于治疗痤疮、炎症、湿疹、烧伤、烫伤、外伤、褥疮或糖尿病足。

9.根据权利要求8所述的含紫草素和柠檬草精油的组合物，其特征在于，治疗湿疹时，组合物中，紫草素的重量百分比为0.05～0.09％，所述柠檬草精油的重量百分比为0.85～1.8％；治疗烧伤时，组合物中，紫草素的重量百分比为0.05～0.08％，所述柠檬草精油的重量百分比为1～1.8％；治疗痤疮时，组合物中，紫草素的重量百分比为0.2～0.3％，所述柠檬草精油的重量百分比为0.3～0.4％；治疗糖尿病足时，组合物中，紫草素的重量百分比为0.06～0.09％，所述柠檬草精油的重量百分比为0.8～1％。