CN103006681B - 治疗痤疮的复方乳膏及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗痤疮的复方乳膏及其制备方法。其含有重量份的下列组分：盐酸克林霉素1%、甲硝唑0.8%、白凡士林7%~16%、甘油4%~12%、液体石蜡1%~3%、二甲基硅油4%~6%、乳化剂3%~8%、促渗剂4%~6%、余量为蒸馏水。本发明解决了难溶性药物分布不均及热不稳定药物受热分解、变色的难题，实现了常温下配制乳膏的可能性，得到的产品外观理想、膏体稳定。同时改善了皮肤角质层的通透性，可以保证药物到达病患部位的有效药量，提高了药物有效成分的生物利用度。其有效用量少，毒性和皮肤刺激性均很低。

Description

治疗痤疮的复方乳膏及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种复方乳膏及其制备方法，特别是涉及一种用于治疗痤疮的复方乳膏及其制备方法。

背景技术

痤疮是皮肤科较为常见的疾病之一，其主要原因是痤疮丙酸杆菌感染，多发于青少年，临床表现为面部或者胸背部出现粉刺、丘疹、脓疱、囊肿及结节等，严重影响患者的美观和心理健康。目前市场上痤疮制剂多为搽剂，克林霉素甲硝唑搽剂是其中一种较为常用的药物。其中盐酸克林霉素为抑菌性抗生素，其抗菌活性较高，甲硝唑系人工合成的硝基咪唑类化合物，广泛地应用于抗厌氧菌感染，临床治疗酒渣鼻、痤疮，疗效好，无明显毒副作用。但传统搽剂存在着一定弊端，如对皮肤刺激性大、作用时间短等。乳膏剂与搽剂相比刺激性小，皮肤保留时间长。具有膏体细腻，涂展性好、不油腻、无色无味，用于面部易于接受，疗效确切等特点。

传统的乳膏基质的处方组成较为复杂，一般由水相、油相及乳化剂三种组分组成，但所用油相物质多为半固体或固体，且制备时常需加热乳化形成半固体或液体状态，工艺过程较长，大量配制时还需冷却装置以加快冷却速度来缩短配制时间。难溶性药物及热不稳定药物加入前分别需要预先经粉碎过筛或经适量水溶解等工艺过程，再以研和法加入配好的基质中，不仅费时费力，而且药物分布不匀，影响外观、制剂稳定性及药物有效成分的生物利用度。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供一种活性组分分布均匀、稳定性好、制备过程无需加热、疗效较好的治疗痤疮的复方乳膏及其制备方法。

为达上述目的，一种治疗痤疮的复方乳膏，含有重量百分数的下列组分：

盐酸克林霉素1%、甲硝唑0.8%、白凡士林7%~16%、甘油4%~12%、液体石蜡1%~3%、二甲基硅油4%~6%、乳化剂3%~8％、促渗剂4%~6%、余量为蒸馏水；

其中所述乳化剂含有聚丙烯酸酯、聚异丁烯和聚山梨醇酯20，

所述聚丙烯酸酯添加量占乳膏重量的百分数为1.8%-2.5％，

所述聚异丁烯添加量占乳膏重量的百分数为0.5%-1%，

所述聚山梨醇酯20添加量占乳膏重量的百分数为0.7%-1.0%。

本发明的复方乳膏，其中所述乳化剂还可含有聚丙烯酸钠、甲基椰油酰基牛磺酸钠、异十六碳烷和聚山梨醇酯80中的一种或多种。

进一步优选地，所述聚丙烯酸钠的添加量占乳膏重量的百分数为0.7%-1.0%，所述甲基椰油酰基牛磺酸钠添加量占乳膏重量的百分数为0.5%-1.0%，所述异十六碳烷添加量占乳膏重量的百分数为0.3%-1.0％，所述聚山梨醇酯80添加量占乳膏重量的百分数为0.2%-0.5%。

本发明的复方乳膏，其中优选所述促渗剂为氮酮和丙二醇的混合物，更优选所述氮酮与丙二醇的质量比为1：4。

本发明还涉及制备上述复方乳膏的方法，包括以下步骤：

（1）取甲硝唑研细过100-120目筛，制成细粉，加入甘油研磨混匀，制备成混合均匀的混悬液备用；

（2）取盐酸克林霉素置于烧杯中，用蒸馏水使其完全溶解，加入促渗剂，溶解后再加入步骤（1）的混悬液制成，搅拌后备用；

（3）取白凡士林、液体石蜡、二甲基硅油置于烧杯中，加入乳化剂搅拌混合均匀后，边搅拌边缓慢加入到步骤（2）得到的混悬液中，继续搅拌3-5分钟即得治疗痤疮的复方乳膏。

本复方乳膏与一般的搽剂，酊剂以及软膏剂相比较具有以下特点：

（1）以室温制备取代加热乳化，工艺简单快捷，降低生产成本。

传统乳膏制备时通常采取加热的方式，不仅费时费力，而且药物分布不均。本发明实现了常温下乳膏制备的可能性。复合乳化剂起到调整产品粘度和乳化效果的作用，使原本在常温下不能相容的油相（包括甲硝唑、白凡士林）和水相（包括克林霉素、丙二醇）在常温下即可乳化。形成了均一，稳定的剂型。采用此法制备的乳膏剂，外观细腻、洁白、柔软，有较好的手感和稳定性。本发明减少了加热装置的设备投资，降低了生产成本。同时适用于大规模生产及医院临时处方的调配。

（2）添加复合促渗剂，提高药物透皮吸收率，药效增强。

由于皮肤角质层的限速屏障作用，常见的透皮促进剂单独使用时往往达不到效果，或是联合应用时无合适的浓度范围，使得大多数药物的透皮性很差，渗透速率和渗透量达不到治疗要求，因此起效缓慢，治疗周期较长，效果不理想。本发明寻找到了一种复合促渗剂，并筛选到了两者最佳的质量比，使其在合适的范围内有效的发挥协同作用。在添加复合促渗剂后，增加了药物在皮肤中的溶解度，使药物透皮吸收率增加，渗透浓度为同类药物的2-3倍，药物有效成分的生物利用度得到提高，有效缩短了治疗时间，提高了药效。

（3）降低副作用，毒性和皮肤刺激性低，安全性高。

本发明解决了难溶性药物分布不均，热不稳定药物受热易变色分解，且分解后的产物易产生副作用等难题、同时采用乳膏剂型，也可降低痤疮口服制剂不良反应的发生。临床试验显示本发明的复方乳膏毒性和皮肤刺激性均较低，因此具有较高的安全性。

具体实施方式

以下结合实施例和试验数据，对本发明上述的和另外的技术特征和优点作更详细的说明。

实施例1

（1）取甲硝唑0.8g研细过100目筛，制成细粉，加入甘油4g研磨混匀，制备成混合均匀的混悬液备用；

（2）取盐酸克林霉素1g置于烧杯中，用蒸馏水74.2g使其完全溶解，加入促渗剂5g，溶解后再加入步骤（1）的混悬液，搅拌后备用；其中促渗剂由氮酮和丙二醇按质量比1:4组成，即氮酮添加量是1g、丙二醇添加量是4g。

（3）取白凡士林7g、液体石蜡1g、二甲基硅油4g置于烧杯中，加入乳化剂3g搅拌混合均匀后，边搅拌边缓慢加入到步骤（2）得到的混悬液中，继续搅拌3-5分钟即得治疗痤疮的复方乳膏100g。其中乳化剂由聚丙烯酸酯1.8g、聚异丁烯0.5g和聚山梨醇酯200.7g组成。

实施例2

（1）取甲硝唑0.8g研细过100目筛，制成细粉，加入甘油12g研磨混匀，制备成混合均匀的混悬液备用；

（2）取盐酸克林霉素1g置于烧杯中，用蒸馏水50.7g使其完全溶解，加入促渗剂6g，溶解后再加入步骤（1）的混悬液，搅拌后备用；其中促渗剂由氮酮和丙二醇按质量比1:4组成。

（3）取白凡士林16g、液体石蜡3g、二甲基硅油6g置于烧杯中，加入乳化剂4.5g搅拌混合均匀后，边搅拌边缓慢加入到步骤（2）得到的混悬液中，继续搅拌3-5分钟即得治疗痤疮的复方乳膏100g。其中乳化剂由聚丙烯酸酯2.5g、聚异丁烯1g和聚山梨醇酯201g组成。

实施例3

（1）取甲硝唑0.8g研细过100目筛，制成细粉，加入甘油10g研磨混匀，制备成混合均匀的混悬液备用；

（2）取盐酸克林霉素1g置于烧杯中，用蒸馏水60.5g使其完全溶解，加入促渗剂4g，溶解后再加入步骤（1）的混悬液，搅拌后备用；其中促渗剂由氮酮和丙二醇按质量比1:4组成。

（3）取白凡士林12g、液体石蜡2g、二甲基硅油5g置于烧杯中，加入乳化剂4.7g搅拌混合均匀后，边搅拌边缓慢加入到步骤（2）得到的混悬液中，继续搅拌3-5分钟即得治疗痤疮的复方乳膏100g。其中乳化剂由聚丙烯酸酯1.8g、聚异丁烯0.5g、聚山梨醇酯200.7g、聚丙烯酸钠0.7g、甲基椰油酰基牛磺酸钠0.5g、异十六碳烷0.3g和聚山梨醇酯800.2g组成。

实施例4

（1）取甲硝唑0.8g研细过100目筛，制成细粉，加入甘油10g研磨混匀，制备成混合均匀的混悬液备用；

（2）取盐酸克林霉素1g置于烧杯中，用蒸馏水49.2g使其完全溶解，加入促渗剂6g，溶解后再加入步骤（1）的混悬液，搅拌后备用；其中促渗剂由氮酮和丙二醇按质量比1:4组成。

（3）取白凡士林16g、液体石蜡3g、二甲基硅油6g置于烧杯中，加入乳化剂8g搅拌混合均匀后，边搅拌边缓慢加入到步骤（2）得到的混悬液中，继续搅拌3-5分钟即得治疗痤疮的复方乳膏100g。其中乳化剂由聚丙烯酸酯2.5g、聚异丁烯1g、聚山梨醇酯201.0g、聚丙烯酸钠1.0g、甲基椰油酰基牛磺酸钠1.0g、异十六碳烷1.0g和聚山梨醇酯800.5g组成。

实施例5

（1）取甲硝唑0.8g研细过100目筛，制成细粉，加入甘油10g研磨混匀，制备成混合均匀的混悬液备用；

（2）取盐酸克林霉素1g置于烧杯中，用蒸馏水50.7g使其完全溶解，加入促渗剂6g，溶解后再加入步骤（1）的混悬液，搅拌后备用；其中促渗剂由氮酮和丙二醇按质量比1:4组成。

（3）取白凡士林16g、液体石蜡3g、二甲基硅油6g置于烧杯中，加入乳化剂8g搅拌混合均匀后，边搅拌边缓慢加入到步骤（2）得到的混悬液中，继续搅拌3-5分钟即得治疗痤疮的复方乳膏100g。其中乳化剂由聚丙烯酸酯2.5g、聚异丁烯1g、聚山梨醇酯201.0g、聚丙烯酸钠1.0g和甲基椰油酰基牛磺酸钠1.0g组成。

实施例6

（1）取甲硝唑0.8g研细过100目筛，制成细粉，加入甘油10g研磨混匀，制备成混合均匀的混悬液备用；

（2）取盐酸克林霉素1g置于烧杯中，用蒸馏水51.7g使其完全溶解，加入促渗剂6g，溶解后再加入步骤（1）的混悬液，搅拌后备用；其中促渗剂由氮酮和丙二醇按质量比1:4组成。

（3）取白凡士林16g、液体石蜡3g、二甲基硅油6g置于烧杯中，加入乳化剂8g搅拌混合均匀后，边搅拌边缓慢加入到步骤（2）得到的混悬液中，继续搅拌3-5分钟即得治疗痤疮的复方乳膏100g。其中乳化剂由聚丙烯酸酯2.5g、聚异丁烯1g、聚山梨醇酯201.0g和聚丙烯酸钠1.0g组成。

对比例1

各组分加入量和制备方法同实施例1，不同之处在于，乳化剂仅是由聚丙烯酸酯1.8g和聚异丁烯0.5g组成，不含有聚山梨醇酯20。

对比例2

各组分加入量和制备方法同实施例1，不同之处在于，乳化剂仅是由聚异丁烯0.5g和聚山梨醇酯200.7g组成，不含有聚丙烯酸酯。

对比例3

各组分加入量和制备方法同实施例1，不同之处在于，乳化剂仅聚丙烯酸酯1.8g和聚山梨醇酯200.7g组成，不含有聚异丁烯。

对比例4

各组分加入量和制备方法同实施例4，不同之处在于，乳化剂由聚异丁烯1g、聚山梨醇酯20 1.0g、聚丙烯酸钠1.0g、甲基椰油酰基牛磺酸钠1.0g、异十六碳烷1.0g和聚山梨醇酯800.5g组成，不含有聚丙烯酸酯。

对比例5

各组分加入量和制备方法同实施例4，不同之处在于，乳化剂由聚丙烯酸酯2.5g、聚山梨醇酯20 1.0g、聚丙烯酸钠1.0g、甲基椰油酰基牛磺酸钠1.0g、异十六碳烷1.0g和聚山梨醇酯80 0.5g组成，不含有聚异丁烯。

对比例6

各组分加入量和制备方法同实施例4，不同之处在于，乳化剂由聚丙烯酸酯2.5g、聚异丁烯1g、聚丙烯酸钠1.0g、甲基椰油酰基牛磺酸钠1.0g、异十六碳烷1.0g和聚山梨醇酯80 0.5g组成，不含有聚山梨醇酯20。

对比例7

各组分加入量和制备方法同实施例4，不同之处在于，乳化剂由聚山梨醇酯20 1.0g、聚丙烯酸钠1.0g、甲基椰油酰基牛磺酸钠1.0g、异十六碳烷1.0g和聚山梨醇酯800.5g组成，不含有聚丙烯酸酯和聚异丁烯。

对比例8

各组分加入量和制备方法同实施例4，不同之处在于，乳化剂由聚异丁烯1g、聚丙烯酸钠1.0g、甲基椰油酰基牛磺酸钠1.0g、异十六碳烷1.0g和聚山梨醇酯800.5g组成，不含有聚丙烯酸酯和聚山梨醇酯20。

对比例9

各组分加入量和制备方法同实施例4，不同之处在于，乳化剂由聚丙烯酸酯2.5g、聚丙烯酸钠1.0g、甲基椰油酰基牛磺酸钠1.0g、异十六碳烷1.0g和聚山梨醇酯80 0.5g组成，不含有聚异丁烯和聚山梨醇酯20。

对比例10

各组分加入量和制备方法同实施例4，不同之处在于，乳化剂由聚丙烯酸钠1.0g、甲基椰油酰基牛磺酸钠1.0g、异十六碳烷1.0g和聚山梨醇酯80 0.5g组成，不含有聚丙烯酸酯、聚异丁烯和聚山梨醇酯20。

试验例

（1）分别观察上述实施例和对比例中乳膏的性状，将乳膏过夜放置，观察乳膏是否破乳，结果如表1所示：

表1实施例和对比例中的乳膏性状对比

通过表1可以看出，在冷配工艺制作乳膏时，复合乳化剂中包含聚丙烯酸酯、聚山梨醇酯20、聚异丁烯是成膏且膏体性状较好的必要条件，且含量应控制在1.8%-2.5%、0.7%-1.0%和0.5%-1.0%。对膏体性状做进一步性状改善时，可选用聚山梨醇酯80、丙烯酸钠、甲基椰油酰基牛磺酸钠和异十六碳烷的一种或多种，含量应控制在0.2%-0.5%、0.7%-1%、0.5%-1.0%及0.3%-1.0%内，使用该配比得到的复合乳化剂是一种具有乳化及增稠作用的易于使用的聚合物分散液。得到的乳膏性状良好，外观细腻、洁白、柔软，并有较好的手感和稳定性。在配制过程中不受处方中有机溶剂及pH值的影响，将此法应用于冷配工艺，从而降低生产成本，对热敏性的活性成分提供了有力保护，配制乳化体只需中等的搅拌力并且无需加热，即可制得与加热法配制出的性状相似的乳膏。避免了传统乳膏制作时采取加热的方式，实现了常温下乳膏制备的可能性。本发明中复合乳化剂不仅可以起到调整产品粘度和乳化效果的作用，而且使原本在常温下不能相容的油相和水相形成了均一，稳定的剂型。即这些复合乳化剂的组合能够在常温下配制性状良好的乳膏，达到与传统的加热配制而得的乳膏同样的效果。

（2）药物透皮实验

实验方法

含有不同促渗剂的乳膏的配制：各组分加入量和制备方法同上述实施例1，不同之处在于，促渗剂中氮酮和丙二醇的质量比分别为1:2，1:3，1:5，1:7.5，制得盐酸克林霉素甲硝唑乳膏（Ⅰ-Ⅳ），实施例1得到的乳膏标记为乳膏Ⅴ，不含任何促渗剂的空白乳膏标记为Ⅵ，按照专利200510093283.X制备的对照品克林霉素甲硝唑乳膏标记为Ⅶ。

本试验以昆明种雌性小鼠的离体皮肤进行体外渗透性对比试验。

取小鼠，用8%硫化钠溶液脱去背部鼠毛，用生理盐水冲洗2次，继续饲养2天，于实验前12h拉颈处死，取背部皮肤，分离皮下组织及脂肪，选无破损皮肤浸于生理盐水中，置冰箱低温保存，实验前用生理盐水洗净，滤纸吸干备用。

用制备好的鼠皮在改良后的透皮装置进行体外实验，供试品0.5g，接受液5mL,试验温度29℃，震荡次数为150次/min，将鼠皮固定在扩散池口，有效扩散面积为4.0cm²。取供试品在鼠皮上涂匀，使之与皮肤密切接触，在接受室内注满生理盐水。于预设时间抽取接收液，同时补充等体积的生理盐水，用752型紫外分光光度计测量甲硝唑的吸光度值，测定波长为277nm。将测得的A值代入标准曲线方程得到渗透浓度见表2。

表2含有不同配比促渗剂的乳膏在鼠皮上不同时间的渗透浓度

表2中结果发现本发明所制备的盐酸克林霉素甲硝唑乳膏有明显的促进药物进入皮肤的能力，与空白对照品（Ⅵ）及同类药物（Ⅶ）相比较，主药中甲硝唑在皮肤内滞留量较多。

通过调整氮酮和丙二醇的配比，随着丙二醇质量的增加，药物透皮速率变大，在两者质量比为1:4时，药物的透皮效果最好，但当氮酮与丙二醇的质量比小于1:4时，透皮效果反而下降。

（3）盐酸克林霉素甲硝唑乳膏稳定性试验

将实施例1、4、6得到的盐酸克林霉素甲硝唑乳膏样品进行长期留样试验（置于25℃±2℃，相对湿度60%±10%）及加速试验（30℃±2℃，相对湿度75%±10%），分别于0、3、6、9、12个月及0、1、2、3、6个月取样，从样品性状、均匀性、油水分离现象（有无分层）、含量及相关物质含量等方面进行考察，结果见表3及表4。

表3冷配软膏长期留样试验结果

表4冷配软膏加速试验留样试验结果

由表3及4中的结果可知：本发明盐酸克林霉素甲硝唑乳膏经长期留样试验及加速试验后、结果各项指标符合规定，表明本发明盐酸克林霉素甲硝唑乳膏稳定性好，无聚集现象。

（4）药物临床试验

受试药物：盐酸克林霉素甲硝唑10g/支，按照上述实施例1-6的方法和原辅料配比制备，经检验符合临床试验用药标准。

对照药物：根据授权专利200510093283.X中的常规克林霉素甲硝唑乳膏配制方法配制而成。

临床表现：痤疮多由皮脂分泌过度、毛囊上皮脱屑、毛囊口过度角化，痤疮杆菌繁殖等引起。

痤疮按症状划分为1-4级，具体临床表现如下：

（1）丘疹型：粉刺为主，少量丘疹、脓疱，总皮损小于30个；

（2）寻常型：粉刺和中等量丘疹、脓疱，总皮损数31～50个；

（3）囊肿型：大量丘疹、脓疱，总皮损数50～100个，结节数小于3个；

（4）结节型：结节/囊肿性痤疮或聚合性痤疮，总皮损大于100个，结节/囊肿大于3个。

临床资料：患者共80例，年龄15岁-35岁，病程3个月至3年不等，按所给药物不同随机分为两组，每组40人，按临床症状级别不同每级别10例。

方法：分组给药

乳膏A组：按本发明实施例1常温下制备的盐酸克林霉素甲硝唑乳膏

乳膏B组：克林霉素甲硝唑乳膏（制备工艺同200510093283.X）

患者用以上药物涂于患处，每天2次。对所有患者进行跟踪观察，及时获取使用信息。

标准：按照具体使用情况，将使用后的效果分为4个标准

（1）明显痊愈：囊肿、脓疱全部平复，无痛感，粉刺基本消失，面部光洁平滑，仅留有痘印红斑。停药3周后无复发。

（2）明显效果：囊肿、脓疱基本平复，残留少量粉刺，面部大部分面积光滑，有深色痘印红斑。停药3周后复发。

（3）明显好转：囊肿、脓疱变小，炎症消退，痤疮部位颜色变淡，有轻微触痛，粉刺量减少。停药3周后复发。

（4）明显无效：囊肿、脓疱及粉刺基本无变化，炎症明显，痤疮部位有剧烈触痛，脸部深红色痤疮面积较大。

不良反应应急处理：如果使用药物后，病情加重者或者出现其它皮肤损害者，立即停止用药并就医。

结果分析：

表5临床试验结果

由表5临床结果表明，本发明采用无冷热配制的盐酸克林霉素甲硝唑乳膏显示了良好的治愈效果及安全性，在治疗痤疮的总有效率方面，明显优于对照组B组。这说明本发明在打破了常规工艺的同时也保持了良好的治疗能力。

以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (3)

1.一种治疗痤疮的复方乳膏，其特征在于，含有重量百分数的下列组分：

盐酸克林霉素1%、甲硝唑0.8%、白凡士林7%～16%、甘油4%～12%、液体石蜡1%～3%、二甲基硅油4%～6%、乳化剂3%～8%、促渗剂4%～6%、余量为蒸馏水；

其中所述乳化剂含有聚丙烯酸酯、聚异丁烯和聚山梨醇酯20，

所述聚丙烯酸酯添加量占乳膏重量的百分数为1.8%-2.5%，

所述聚异丁烯添加量占乳膏重量的百分数为0.5%-1.0%，

所述聚山梨醇酯20添加量占乳膏重量的百分数为0.7%-1.0%；

所述促渗剂为质量比为1：4的氮酮和丙二醇的混合物；

制备上述复方乳膏的方法，包括以下步骤：

（1）取甲硝唑研细过100-120目筛，制成细粉，加入甘油研磨混匀，制备成混合均匀的混悬液备用；

（2）取盐酸克林霉素置于烧杯中，用蒸馏水使其完全溶解，加入促渗剂，溶解后再加入步骤（1）的混悬液，搅拌后备用；

（3）取白凡士林、液体石蜡、二甲基硅油置于烧杯中，加入乳化剂搅拌混合均匀后，边搅拌边缓慢加入到步骤（2）得到的混悬液中，继续搅拌3-5分钟即得治疗痤疮的复方乳膏。

2.根据权利要求1所述的复方乳膏，其特征在于，所述乳化剂还含有聚丙烯酸钠、甲基椰油酰基牛磺酸钠、异十六碳烷和聚山梨醇酯80中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的复方乳膏，其特征在于：

所述聚丙烯酸钠的添加量占乳膏重量的百分数为0.7%-1.0%，

所述甲基椰油酰基牛磺酸钠添加量占乳膏重量的百分数为0.5%-1.0%，

所述异十六碳烷添加量占乳膏重量的百分数为0.3%-1.0%，

所述聚山梨醇酯80添加量占乳膏重量的百分数为0.2%-0.5%。