CN108785122A - 一种祛痘共输送纳米组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种祛痘共输送纳米组合物及其制备方法和应用，属于化妆品技术领域，所述祛痘共输送纳米组合物，包括如下重量百分含量的组分：抑制油脂分泌类活性物0.1％～10.0％，抑菌消炎类活性物0.1％～10.0％，抗敏剂0.1％～5.0％，淡化痘印类活性物0.1％～10.0％，剥脱角质类活性物0.1％～10.0％，乳化剂5.0％～40.0％，助乳化剂5.0％～30.0％，复合脂质5.0％～30.0％，稳定剂0.1％～5.0％和余量的水。本发明的祛痘共输送纳米组合物，将多种祛痘活性物负载于纳米组合物中，实现祛痘活性成分多组分多靶点共输送，具有修复受损肌肤，淡化痘印痘疤，重建皮肤屏障等功能。

Description

一种祛痘共输送纳米组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及化妆品技术领域，尤其涉及一种祛痘共输送纳米组合物及其制备方法。

背景技术

“痘”是痤疮的俗称，又叫“青春痘”、“暗疮”或“粉刺”，是由于毛囊及皮脂腺导管阻塞、发炎所引发的一种皮肤病。痤疮(青春痘)的主要临床表现为黑头粉刺、白头粉刺、炎性丘疹、脓疱、结节、囊肿，易形成色素沉着、毛孔粗大甚至疤痕样损害。痤疮的成因，通常不外乎饮食、荷尔蒙不协调、压力或是遗传，或者是雄性激素分泌过多、油脂分泌过多、细菌感染、交叉感染、病原微生物(痤疮丙酸杆菌)、免疫抗体作用、皮肤过敏、饮食不当、消化不良或便秘等胃肠障碍或皮肤护理不当等。但无论何种原因，都可归结为：痤疮是毛囊及皮脂腺中的大量油脂类物质和未及时清除的汗液、灰尘、病菌、螨虫等阻塞皮肤表面的皮脂腺导管口，进而引发多种病原微生物大量繁殖形成的炎性丘疹、脓疱、结节和囊肿等多种皮肤炎症。因此，祛痘是一个综合的过程，必须满足以下几个方面：1)调节油脂分泌，提高皮肤免疫力。在此，山奈酚、黄芩苷等可以满足以上条件；2)软化角质、将阻塞的皮脂腺导管打开。在此，木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、壬二酸、水杨酸及其衍生物在这方面效果比较显著；3)抑制痤疮丙酸杆菌，同时消炎，促进伤口愈合。研究表明，厚朴酚、苦参碱、金银花提取物和烟酰胺在这方面有很好的作用。4)由于炎性丘疹、脓疱、结节和囊肿等多种皮肤炎症最终都会破坏皮肤，形成疤痕痘印，影响面部容貌，烟酰胺、肝素钠、肌肽、脱羧肌肽等有淡化疤痕痘印，促进血液循环及伤口愈合再生的功效，可以在祛痘的同时淡化痘印，修复受损肌肤再生健康光泽。但祛痘过程中容易引起过敏，在此加入抗敏剂可以有效对抗祛痘过程中引起的过敏反应。

但以上活性物(如山奈酚、黄芩苷、厚朴酚等)大多存在难溶于水，且容易氧化变色，不方便在化妆品中使用；而剥脱角质类活性物(如壬二酸、水杨酸及其衍生物等)大多存在易刺激皮肤、黏膜，还能与机体组织中的蛋白质发生反应，使其在化妆品中的应用受到一定限制。

目前，受我国法规对相关成分和用量的限制，用于祛痘的纳米包裹报道较少，且大多存在功效单一、见效慢、祛痘效果不理想等不足。本发明根据痤疮皮肤的生理病理特征，将多种安全、高效的祛痘活性成分包载于同一纳米组合物载体中，实现祛痘淡印活性成分的透皮多靶向输送，多靶点缓释和控释，协同、增效祛除痤疮，并能修复受损肌肤，淡化痘印痘疤，增强皮肤屏障功能。

专利核心是基于纳米颗粒透皮过程中载在祛痘治疗靶部位皮脂腺滞留量大，滞留时间长的特性，设计祛痘共输送纳米组合物，实现更好的祛痘效果。

该祛痘共输送纳米组合物透皮吸收好，滞留时间长，安全性高，载药量大，易于添加到多种化妆品基质中。

发明内容

本发明的目的在于提供一种祛痘共输送纳米组合物及其制备方法，该祛痘共输送纳米组合物将多种祛痘活性物负载于纳米组合物中，实现祛痘活性成分多组分多靶点共输送，并实现缓释和控释，具有修复受损肌肤，淡化痘印痘疤，重建皮肤屏障等功能。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种祛痘共输送纳米组合物及其制备方法，包括以下重量百分含量的组分：抑制油脂分泌类活性物0.1％～10.0％，抑菌消炎类活性物0.1％～10.0％，抗敏剂0.1％～5.0％，淡化痘印类活性物0.1％～10.0％，剥脱角质类活性物0.1％～10.0％，乳化剂5.0％～40.0％，助乳化剂5.0％～30.0％，复合脂质5.0％～30.0％，稳定剂0.1％～5.0％和余量的水。

优选的，所述抑制油脂分泌类活性物包括山奈酚、黄芩苷、桃柁酚和丹皮酚中的一种或几种；所述抑菌消炎类活性物包括厚朴酚、苦参碱和金银花提取物中的一种或几种；所述抗敏剂为甘草次酸、甘草酸盐、红没药醇和β-葡聚糖中的一种或几种；所述淡化痘印类活性物包括烟酰胺、肝素钠、肌肽和脱羧肌肽中的一种或几种；所述剥脱角质类活性物包括木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、壬二酸、水杨酸和水杨酸衍生物中的一种或几种。

优选的，所述乳化剂为聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯类、聚氧乙烯氢化蓖麻油、脂肪醇聚氧乙烯醚、椰油基葡糖多苷、PEG-30二聚羟基硬脂酸脂和鲸蜡硬脂醇聚醚类中的一种或几种；所述助乳化剂为甘油、二乙二醇单乙基醚、聚乙二醇-400、1,3-丁二醇、1,2-丙二醇、二丙二醇、1,2-己二醇、1,2-戊二醇、乙氧基二甘醇、乙氧基二乙二醇油酸酯和辛基十二醇中的一种或几种。

优选的，所述复合脂质为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、亚油酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、二辛癸酸丙二醇酯、甘油硬脂酸酯、乙酰化单甘酯、辛癸酸可可脂、鲸蜡醇、硬脂醇和鲸蜡硬脂醇中的一种或几种。

优选的，所述的稳定剂为维生素E醋酸酯、丁羟甲苯、叔丁基对甲氧酚和没食子酸丙酯中的一种或几种。

优选的，所述祛痘共输送纳米组合物的粒径为10～500nm。

本发明提供了上述技术方案所述的祛痘共输送纳米组合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将抑制油脂分泌类活性物、抑菌消炎类活性物、抗敏剂、剥脱角质类活性物、乳化剂、助乳化剂、稳定剂和复合脂质混合溶解，得到油相；

(2)将淡化痘印类活性物与水混合溶解，得水相；

(3)将步骤(2)所述水相加入到步骤(1)所述油相中，搅拌混合，所述混合后进行剪切乳化处理，得到微米级分散体；

(4)将所述步骤(3)得到的微米级分散体进行高压均质处理，得祛痘共输送纳米组合物；

(5)将步骤(4)得到的纳米组合物边搅拌边冷却至室温，即得黄色固体成品；

所述步骤(1)和步骤(2)之间没有时间顺序限定。

优选的，所述步骤(1)中搅拌溶解的温度为40～70℃，时间为10～40min；所述步骤(2)中水搅拌溶解的温度为40～70℃，时间为10～25min；

所述步骤(3)中水油相混合搅拌温度为40～70℃，搅拌转速为300～600rpm，时间为10～40min；剪切乳化处理的转速为5000rpm～10000rpm；所述剪切乳化处理的时间为1min～10min；

所述步骤(4)中均质处理的压力为300bar～1200bar，循环次数为2～10次。

所述步骤(5)中搅拌时间为2～10min，转速为30～200rpm。

本发明提供了上述技术方案所述的祛痘共输送纳米组合物在化妆品中的应用。

本发明提供了上述技术方案所述的祛痘共输送纳米组合物在抗氧化、抗过敏活动中的应用。

本发明的有益效果：

1)本发明根据皮肤的化学组成、皮肤生物化学和皮肤生理学特性以及各种痘的生理病理生化特性，并基于既要祛痘淡印又要护肤的理念进行多种功效成分组合设计。

2)本发明选择的祛痘护肤原料，基于安全第一原则的考虑，多数均为生物内源性、功效明确的组分。其中烟酰胺是构成皮肤组织和细胞的基本组分，山奈酚具有提高皮肤免疫力、抗菌消炎、抗氧化抗衰老等作用，厚朴酚、甘草次酸、水杨酸及其衍生物则在防腐消炎、祛痘美白、抗过敏、软化角质、剥脱角质等方面效果显著。将上述组分进行科学组配和优化，制备出在无任何创伤和痛苦下即可消除痤疮的祛痘共输送纳米组合物。

3)本发明提供的祛痘共输送纳米组合物应用了靶向纳米载体技术，将多种祛痘活性物负载于纳米组合物中，实现祛痘活性成分多组分多靶向输送，祛痘靶部位滞留时间长，同时实现祛痘活性成分的缓释和控释，从根源上安全高效消除痤疮，提高皮肤免疫力，从而修复皮肤屏障功能。

4)本发明对多种祛痘活性物进行了包裹处理，提高了几种活性物在光、热下的稳定性，改善几种难溶性药物的相容性，使其可以与化妆品配方任意搭配，提高其生物利用度。

附图说明

图1是本发明实施例4-7得到的祛痘共输送纳米组合物离心稳定性表征图。

图2～3是使用本发明实施例4-7得到的祛痘共输送纳米组合物后VISIA面部分析图。

图4是本发明实施例4-7得到的祛痘共输送纳米组合物人体祛痘效果试验评价图。

具体实施方式

本发明提供了一种祛痘共输送纳米组合物，包括如下重量百分含量的组分：抑制油脂分泌类活性物0.1％～10.0％，抑菌消炎类活性物0.1％～10.0％，抗敏剂0.1％～5.0％，淡化痘印类活性物0.1％～10.0％，剥脱角质类活性物0.1％～10.0％，乳化剂5.0％～40.0％，助乳化剂5.0％～30.0％，复合脂质5.0％～30.0％，稳定剂0.1％～5.0％和余量的水。

在本发明中，所述祛痘共输送纳米组合物包括质量百分含量为0.1％～10.0％的抑制油脂分泌类活性物，优选为0.5％～9.5％，更优选为1.0％～8.0％。在本发明中，所述抑制油脂分泌类活性物优选为山奈酚、黄芩苷、桃柁酚和丹皮酚中一种或几种，更优选为山奈酚。其中，山奈酚为黄色结晶状粉末，微溶于水，溶于热乙醇、乙醚和碱。主要来源于姜科植物山奈的根茎，广泛存在于各种水果、蔬菜及饮料中，人们已经从茶叶、巫榛子、蜂胶、柚子以及其他绿色植物提取到它的纯品。因其具有防癌、抗癌、抗炎、抗氧化、抗菌、抗病毒、提高免疫力等多种功效而收到人们的广泛关注但是，由于山奈酚微溶于水，自身极容易被氧化变色等缺点，目前在市场应用很少。

在本发明中，所述祛痘共输送纳米组合物包括质量百分含量为0.1％～10.0％的抑菌消炎类活性物，优选为0.5％～9.5％，更优选为1.0％～8.0％。在本发明中，所述抑菌消炎类活性物优选为厚朴酚、苦参碱和金银花提取物中的一种或几种，更优选为厚朴酚。其中厚朴酚为白色精细粉末，单体为无色针状结晶，难溶于水，易溶于苯、氯仿、丙酮等有机溶剂。从中药厚朴中提取分离出来。具有抗氧化、抗自由基、抗菌美白、祛痘消炎、防晒抗衰老等护肤美容功效，在改善和美化皮肤方面有广阔的应用空间。但是，厚朴酚自身也存在难溶于水，容易被氧化等缺点，目前在护肤美容市场应用不多。

在本发明中，所述祛痘共输送纳米组合物包括质量百分含量为0.1％～5.0％的抗敏剂，优选为0.5％～4.5％，更优选为1.0％～4.0％。在本发明中，所述抗敏剂优选为甘草次酸、甘草酸盐、红没药醇和β-葡聚糖中一种或几种，更优选为红没药醇、甘草次酸和甘草酸盐中的一种或几种。其中，甘草次酸难溶于水，对多种炎症有抑制作用，可以有效消除痘痘肌引发的多种炎症；还可以解决祛痘剥脱角质过程中引发的皮肤过敏反应。

在本发明中，所述祛痘共输送纳米组合物包括质量百分含量为0.1％～10.0％的剥脱角质类活性物，优选为0.5％～9％，更优选为1.0％～8.0％。在本发明中，所述剥脱角质类活性物优选为木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、壬二酸、水杨酸和水杨酸衍生物衍生物中的一种或几种，更优选为水杨酸和水杨酸衍生物中的一种或几种。其中，水杨酸最早是从柳树皮中提取的，是植物的一种激素。水杨酸作用于化妆品中时：在极低浓度时对固紫阳性和阴性细菌、皮肤霉菌等有抑菌作用；在浓度稍高是对静止和繁殖的微生物有杀菌作用。此外，水杨酸可以溶解角质间的构成形物质，使角质层脱落，从而打开被油脂类物质阻塞皮肤表面的皮脂腺导管口，促进皮肤的新陈代谢，从而有效的消除痤疮。但是，由于水杨酸易刺激皮肤、黏膜，还能与机体组织中的蛋白质发生反应，使其在化妆品中的应用受到一定限制。

在本发明中，所述祛痘共输送纳米组合物包括质量百分含量为淡化痘印类活性物0.1％～10.0％，优选为0.5％～9％，更优选为1.0％～8.0％。在本发明中，所述淡化痘印类活性物优选为烟酰胺、肝素钠和肌肽中的一种或几种，更优选为烟酰胺。其中烟酰胺又名维生素B3、维生素PP、尼克酰胺，作为B族维生素的一种，也是构成皮肤组织和细胞的组成部分，具有很高的安全性。经研究表明：烟酰胺在治疗痤疮、大疱性皮肤病和美白淡印、降低皮肤的免疫抑制等方面的作用，可为护肤美容提供更为广泛的应用；烟酰胺药理作用温和，在用于祛痘消炎、美白淡印等方面时可与其他活性成分联用，起到协同增效的作用。

在本发明中，所述祛痘共输送纳米组合物包括质量百分含量为5.0％～40.0％的乳化剂，优选为5.5％～35.0％，更优选为6.0％～30.0％。在本发明中，所述乳化剂优选为聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯类、聚氧乙烯氢化蓖麻油、脂肪醇聚氧乙烯醚、椰油基葡糖多苷、PEG-30二聚羟基硬脂酸脂和鲸蜡硬脂醇聚醚类中的一种或几种，更优选为聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、脂肪醇聚氧乙烯醚、椰油基葡糖多苷和鲸蜡硬脂醇聚醚中的一种或几种；所述乳化剂的种类优选为1～3种。在本发明中，对乳化剂中各成分的质量比没有限制。

在本发明中，所述祛痘共输送纳米组合物包括质量百分含量为5.0％～30.0％的助乳化剂，优选为10.0％～30.0％％，更优选为10.5％～25.0％。在本发明中，所述助乳化剂优选为甘油、二乙二醇单乙基醚、聚乙二醇-400、1,3-丁二醇、1,2-丙二醇、二丙二醇、1,2-己二醇、1,2-戊二醇、乙氧基二甘醇、乙氧基二乙二醇油酸酯和辛基十二醇中的一种或几种，更优选为二乙二醇单乙基醚、聚乙二醇-400、1,3-丁二醇、1,2-丙二醇、1,2-己二醇、1,2-戊二醇和乙氧基二甘醇中的一种或几种；最优选为二乙二醇单乙基醚、聚乙二醇-400、1,3-丁二醇、1,2-丙二醇、1,2-己二醇、1,2-戊二醇、乙氧基二甘醇中的1种、2种或3种。本发明对助乳化剂中各成分的质量比没有限制。

在本发明中，所述祛痘共输送纳米组合物包括质量百分含量为5.0％～30.0％复合脂质，优选为10.0％～29.5.0％，更优选为10.5％～25.0％。在本发明中，所述复合脂质优选为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、亚油酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、二辛癸酸丙二醇酯、甘油硬脂酸酯、乙酰化单甘酯、辛癸酸可可脂、鲸蜡醇、硬脂醇和鲸蜡硬脂醇中的一种或几种，更优选为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸/癸酸甘油三酯、甘油硬脂酸酯、乙酰化单甘酯、辛癸酸可可脂、鲸蜡醇、硬脂醇和鲸蜡硬脂醇中的一种或几种；所述复合脂质的种类优选为1～3种。在本发明中，对复合脂质中各成分的质量比没有限制。

在本发明中，所述祛痘共输送纳米组合物包括质量百分含量为0.1％～5.0％的稳定剂，优选为0.2％～4.0％，更优选为0.5％～3.0％。在本发明中，所述稳定剂优选为维生素E醋酸酯、丁羟甲苯、叔丁基对甲氧酚和没食子酸丙酯中的一种或几种；更优选为维生素E醋酸酯、丁羟甲苯、叔丁基对甲氧酚和没食子酸丙酯中的1种、2种或3种；当选择3种稳定剂时，最优选为维生素E醋酸酯、丁羟甲苯和叔丁基对甲氧酚。在本发明中，对稳定剂中各成分的质量比没有限制，稳定剂进一步提高祛痘共输送纳米组合物的稳定性。

在本发明实施例中提供的祛痘共输送纳米组合物包括余量的水，所述的水优选为纯化水。

在本发明实施例中提供的祛痘共输送纳米组合物的粒径优选为10～500nm，更优选为50～300nm。

本发明提供了上述方案所述的祛痘共输送纳米组合物的制备方法，包括如下步骤：

在本发明中，将抑制油脂分泌类活性物、抑菌剂、抗敏剂、剥脱角质类活性物、乳化剂、助乳化剂、稳定剂、复合脂质溶解，得到油相；所述溶解的温度优选为40～70℃，更优选为45～60℃；所述溶解的时间优选为10～40min，更优选为15～30min。

在本发明中，将淡化痘印类活性物、水混合搅拌溶解，得水相；所述搅拌溶解的温度优选为40～70℃，更优选为45～60℃；所述溶解的时间优选为10～25min，更优选为11～15min。

在本发明中，在获得油相和水相后，将水相加入到油相，边搅拌边混合，所述混合后进行剪切乳化处理，得到微米级分散体；所述水油相混合搅拌温度优选为40～70℃，更优选为45～60℃；所述搅拌的转速优选为300～600rpm，更优选为310～500rpm；所述搅拌的时间优选为10～40min，更优选为15～30min；所述剪切乳化处理的转速优选为5000～10000rpm，更优选为6000～8000rpm；所述剪切乳化处理的时间优选为1～10min，更优选为3～8min。

在本发明中，将得到的微米级分散体进行高压均质处理，获得祛痘共输送纳米组合物；所述均质处理的压力优选为300～1200bar，更优选为500～1000bar；所述循环次数优选为2～10次，更优选为3～8次。

在本发明中，所述均质处理还可以采用高速微射流技术，处理压力优选为10000～15000psi，更优选为10000～13000psi；循环次数优选为1～10次，更优选为2～6次。

在本发明中，进一步将获得的祛痘共输送纳米组合物边搅拌边冷却至室温，得到黄色固体的祛痘共输纳米组合物；所述冷却搅拌时间优选为2～10min，更优选为3～8min；所述冷却搅拌的转速优选为30～200rpm，更优选为50～150rpm；所得黄色固体的祛痘共输纳米组合物的粒径优选为10～500nm，更优选为50～300nm。

在本发明中，所述溶解过程中优选采用水浴加热的方式进行；所述剪切乳化过程优选采用高速剪切机进行；所述高压均质过程优选采用高压均质机进行。

在本发明实施例中将淡化痘印类活性物、水混合搅拌溶解，得水相。在本发明实施例中，所述淡化痘印类活性物、水混合搅拌溶解的温度优选为

在本发明中，所述油相、水相溶解的制备过程没有时间顺序的限制。

本发明提供了一种如上述所述祛痘共输送纳米组合物在化妆品祛痘淡痕、抗菌消炎中的应用。

本发明提供了一种如上述所述祛痘纳米共输送纳米组合物在参与抗氧化、抗过敏活动中的应用。

本发明提供的祛痘共输送纳米组合物添加到化妆品中，能够能有效穿透皮肤表层并在表皮中高浓度富集和长时间滞留，实现纳米组合物祛痘活性成分的皮肤多靶向输送、缓释和控释，快速渗入痘体内部及其周围皮肤角质层，彻底杀灭或抑制表皮、真皮及皮下组织细胞中的病原体，并在皮肤表面形成高效保护层，防止病原体的再次侵袭和感染，并修复受损肌肤，淡化痘印痘疤，实现轻松祛痘不留痕；还可对痤疮附近的肌肤进行预防性消毒以防其进一步扩散传播，其核心特征是对正常皮肤具有保护性，而对痤疮具有深度祛除性。

下面结合实施例对本发明提供的祛痘共输送纳米组合物进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

将0.1％山奈酚、10.0％厚朴酚、0.1％甘草次酸、8.0％水杨酸、0.5％丁羟甲苯、8.0％PEG-8辛酸/癸酸甘油酯类、12.0％鲸蜡硬脂醇聚醚、10.0％椰油基葡糖多苷、8.0％1,3-丁二醇、6.0％聚乙二醇-400、5.0％甘油、3.0％肉豆蔻酸异丙酯、1.0％鲸蜡醇、1.0％聚乙二醇硬脂酸甘油酯，在40℃水浴条件下搅拌溶解至透明溶液，得到油相，备用；

将0.1％肌肽、27.2％水，于40℃水浴条件下搅拌溶解至透明溶液，得到水相，备用；

将水相加至油相中，于45℃水浴条件下搅拌以550rpm的转速搅拌35min，8000rpm条件下高速剪切乳化3min，制成微米级分散体；

将微米级分散体在压力为1200bar的条件下进行高压均质处理，循环2次，得到祛痘共输送纳米组合物。

将均质后纳米组合物边冷却边低速搅拌，转速为30rpm，时间为2min，静置至室温。

对祛痘共输送纳米组合物的粒径进行检测，得该祛痘共输送纳米组合物粒径为303.3nm。

实施例2

将10.0％山奈酚、0.1％厚朴酚、5.0％甘草次酸、0.1％壬二酸、1.0％叔丁基对甲氧酚、1.0％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、3.0％聚甘油脂肪酸酯、1.0％聚氧乙烯氢化蓖麻油、9.0％二丙二醇、11.0％乙氧基二乙二醇油酸酯、10.0％乙氧基二甘醇、5.0％甘油硬脂酸酯、3.0％辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯、5.0％棕榈酸异丙酯，在45℃水浴条件下搅拌溶解至透明溶液，得到油相，备用；

将10.0％烟酰胺、25.8％水，于45℃水浴条件下搅拌溶解至透明溶液，得到水相，备用；

将水相加至油相中，于45℃水浴条件下搅拌以550rpm的转速搅拌35min，10000rpm条件下高速剪切乳化1min，制成微米级分散体；

将微米级分散体在压力为1100bar的条件下进行高压均质处理，循环3次，得到祛痘共输送纳米组合物。

将均质后纳米组合物边冷却边低速搅拌，转速为35rpm，时间为3min，静置至室温。

对祛痘共输送纳米组合物的粒径进行检测，得该祛痘共输送纳米组合物粒径为187.2nm。

实施例3

将10.0％黄芩苷、0.1％苦参碱、0.1％红没药醇、6.0％木瓜蛋白酶、5.0％维生素E醋酸酯、17.0％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、15.0％脂肪醇聚氧乙烯醚、8.0％椰油基葡糖多苷、1.0％1,2-丙二醇、3.0％二乙二醇单乙基醚、1.0％辛基十二醇、7.0％辛酸/癸酸甘油三酯、18.0％辛癸酸可可脂、5.0％丙二醇单辛酸酯，在50℃水浴条件下搅拌溶解至透明溶液，得到油相，备用；

将5.0％肝素钠、3.8％水，于50℃水浴条件下搅拌溶解至透明溶液，得到水相，备用；

将水相加至油相中，于50℃水浴条件下搅拌以500rpm的转速搅拌30min，6000rpm条件下高速剪切乳化7min，制成微米级分散体；

将微米级分散体在压力为800bar的条件下进行高压均质处理，循环6次，得到祛痘共输送纳米组合物。

将均质后纳米组合物边冷却边低速搅拌，转速为40rpm，时间为4min，静置至室温。

对祛痘共输送纳米组合物的粒径进行检测，得该祛痘共输送纳米组合物粒径为198.1nm。

实施例4

将3.0％桃柁酚、3.0％厚朴酚、3.0％甘草次酸、10.0％水杨酸、1.5％没食子酸丙酯、10.0％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、8.0％聚氧乙烯氢化蓖麻油、7.0％脂肪醇聚氧乙烯醚、5.0％1,2-戊二醇、7.0％乙氧基二乙二醇油酸酯、7.0％1,2-己二醇、5.0％亚油酸甘油酯、7.0％甘油硬脂酸酯、3.0％肉豆蔻酸异丙酯，在55℃水浴条件下搅拌溶解至透明溶液，得到油相，备用；

将3.0％肝素钠、17.5％水，于55℃水浴条件下搅拌溶解至透明溶液，得到水相，备用；

将水相加至油相中，于55℃水浴条件下搅拌以450rpm的转速搅拌25min，8000rpm条件下高速剪切乳化7min，制成微米级分散体；

将微米级分散体在压力为600bar的条件下进行高压均质处理，循环5次，得到祛痘共输送纳米组合物。

将均质后纳米组合物边冷却边低速搅拌，转速为45rpm，时间为5min，静置至室温。

对祛痘共输送纳米组合物的粒径进行检测，得该祛痘共输送纳米组合物粒径为138.8nm。

实施例5

将2.0％山奈酚、4.0％厚朴酚、6.0％甘草次酸、2.0％壬二酸、1.0％维生素E醋酸酯、0.3％丁羟甲苯、10.0％聚氧乙烯氢化蓖麻油、8.0％硬脂醇聚醚-21、7.0％椰油基葡糖多苷、5.0％二丙二醇、3.0％1,2-己二醇、7.0％乙氧基二甘醇、8.0％聚乙二醇月桂酸甘油酯、5.0％硬脂醇、6.0％辛酸/癸酸甘油三酯，在55℃水浴条件下搅拌溶解至透明溶液，得到油相，备用；

将9.0％脱羧肌肽、17.7％水，于60℃水浴条件下搅拌溶解至透明溶液，得到水相，备用；

将水相加至油相中，于60℃水浴条件下搅拌以400rpm的转速搅拌30min，6000rpm条件下高速剪切乳化7min，制成微米级分散体；

将微米级分散体在压力为400bar的条件下进行高压均质处理，循环5次，得到祛痘共输送纳米组合物。

将均质后纳米组合物边冷却边低速搅拌，转速为50rpm，时间为6min，静置至室温。

对祛痘共输送纳米组合物的粒径进行检测，得该祛痘共输送纳米组合物粒径为117.6nm。

实施例6

将4.0％山奈酚、6.0％厚朴酚、4.0％甘草次酸、1.0％木瓜蛋白酶、0.8％叔丁基对甲氧酚、0.5％没食子酸丙酯、12.0％聚氧乙烯氢化蓖麻油、3.0％PEG-30二聚羟基硬脂酸脂、11.0％鲸蜡硬脂醇聚醚、5.0％辛基十二醇、8.0％乙氧基二乙二醇油酸酯、5.0％聚乙二醇-400、5.0％聚乙二醇硬脂酸甘油酯、6.0％鲸蜡醇、5.0％二辛癸酸丙二醇酯，在65℃水浴条件下搅拌溶解至透明溶液，得到油相，备用；

将8.0％肝素钠、11.2％水，于65℃水浴条件下搅拌溶解至透明溶液，得到水相，备用；

将水相加至油相中，于65℃水浴条件下搅拌以350rpm的转速搅拌35min，9000rpm条件下高速剪切乳化4min，制成微米级分散体；

将微米级分散体在压力为700bar的条件下进行高压均质处理，循环6次，得到祛痘共输送纳米组合物。

将均质后纳米组合物边冷却边低速搅拌，转速为80rpm，时间为7min，静置至室温。

对祛痘共输送纳米组合物的粒径进行检测，得该祛痘共输送纳米组合物粒径为104.5nm。

实施例7

将6.0％山奈酚、8.0％厚朴酚、2.0％甘草次酸、3.0％菠萝蛋白酶、0.1％丁羟甲苯、9.0％聚氧乙烯氢化蓖麻油、8.0％聚甘油脂肪酸酯、8.0％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、10.0％二乙二醇单乙基醚、5.0％1,2-丙二醇、5.0％1,3-丁二醇、7.0％丙二醇单辛酸酯、10.0％乙酰化单甘脂、5.0％肉豆蔻酸异丙酯，在70℃水浴条件下搅拌溶解至透明溶液，得到油相，备用；

将2.0％肌肽、11.9％水，于70℃水浴条件下搅拌溶解至透明溶液，得到水相，备用；

将水相加至油相中，于70℃水浴条件下搅拌以200rpm的转速搅拌40min，5000rpm条件下高速剪切乳化10min，制成微米级分散体；

将微米级分散体在压力为300bar的条件下进行高压均质处理，循环10次，得到祛痘共输送纳米组合物。

将均质后纳米组合物边冷却边低速搅拌，转速为200rpm，时间为10min，静置至室温。

对祛痘共输送纳米组合物的粒径进行检测，得该祛痘共输送纳米组合物粒径为51.3nm。

实施例8

将0.1％丹皮酚、10.0％金银花提取物、5.0％β-葡聚糖、7.0％菠萝蛋白酶、1.0％维生素E醋酸酯、0.5％叔丁基对甲氧酚、10.0％聚氧乙烯硬脂酸酯、12.0％鲸蜡硬脂醇聚醚、11.0％聚甘油脂肪酸酯、7.0％乙氧基二甘醇、5.0％硬脂醇聚醚-2、8.0％聚乙二醇-400、5.0％棕榈酸异丙酯、5.0％鲸蜡硬脂醇、3.0％二辛癸酸丙二醇酯，在60℃水浴条件下搅拌溶解至透明溶液，得到油相，备用；

将4.0％肌肽、6.4％水，于60℃水浴条件下搅拌溶解至透明溶液，得到水相，备用；

将水相加至油相中，于60℃水浴条件下搅拌以450rpm的转速搅拌30min，8000rpm条件下高速剪切乳化2min，制成微米级分散体；

将微米级分散体在压力为600bar的条件下进行高压均质处理，循环4次，得到祛痘共输送纳米组合物。

将均质后纳米组合物边冷却边低速搅拌，转速为80rpm，时间为6min，静置至室温。

对祛痘共输送纳米组合物的粒径进行检测，得该祛痘共输送纳米组合物粒径为129.4nm。

实施例9

将0.1％黄芩苷、10.0％苦参碱、5.0％红没药醇、5.0％水杨酸、0.8％叔丁基对甲氧酚、0.5％丁羟甲苯、6.0％聚氧乙烯氢化蓖麻油、8.0％PEG-30二聚羟基硬脂酸酯、9.0％PEG-8辛酸/癸酸甘油酯类、6.0％1,2-戊二醇、6.0％1,2-己二醇、12.0％甘油、6.0％辛癸酸可可脂、4.0％鲸蜡硬脂醇、10.0％棕榈酸异丙酯，在55℃水浴条件下搅拌溶解至透明溶液，得到油相，备用；

将7.0％烟酰胺、4.6％水，于55℃水浴条件下搅拌溶解至透明溶液，得到水相，备用；

将水相加至油相中，于55℃水浴条件下搅拌以400rpm的转速搅拌20min，7000rpm条件下高速剪切乳化5min，制成微米级分散体；

将微米级分散体在压力为900bar的条件下进行高压均质处理，循环6次，得到祛痘共输送纳米组合物。

将均质后纳米组合物边冷却边低速搅拌，转速为100rpm，时间为5min，静置至室温。

对祛痘共输送纳米组合物的粒径进行检测，得该祛痘共输送纳米组合物粒径为136.7nm。

实施例10

将10.0％丹皮酚、0.1％金银花提取物、0.1％β-葡聚糖、8.0％水杨酸、1.0％维生素E醋酸酯、0.5％叔丁基对甲氧酚、5.0％鲸蜡硬脂醇聚醚、10.0％聚氧乙烯氢化蓖麻油、10.0％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、8.0％二乙二醇单乙基醚、5.0％乙氧基二甘醇、7.0％甘油、6.0％辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯、5.0％辛酸/癸酸甘油三酯、12.0％辛癸酸可可脂，在65℃水浴条件下搅拌溶解至透明溶液，得到油相，备用；

将5.0％脱羧肌肽、7.3％水，于65℃水浴条件下搅拌溶解至透明溶液，得到水相，备用；

将水相加至油相中，于65℃水浴条件下搅拌以500rpm的转速搅拌30min，8000rpm条件下高速剪切乳化7min，制成微米级分散体；

将微米级分散体在压力为1000bar的条件下进行高压均质处理，循环6次，得到祛痘共输送纳米组合物。此处，采用高速微射流技术同样可以得到保湿共输送纳米组合物。

将均质后纳米组合物边冷却边低速搅拌，转速为150rpm，时间为6min，静置至室温。

对祛痘共输送纳米组合物的粒径进行检测，得该祛痘共输送纳米组合物粒径为123.9nm。

实施例11

将实施例1～10得到的祛痘共输送纳米组合物在密闭容器、室温条件下放置15天、30天、60天后，检查样品的性状及粒径，实验结果如表1所示。

表1实施例1～10祛痘共输送纳米组合物稳定性试验结果

稳定性试验结果表明：本发明提供的祛痘共输送纳米组合物无团聚、变色、分层现象，且粒径在50～300nm之间，满足实际应用要求，样品在放置60天后也未出现团聚、变色、分层现象，样品粒径未发生显著性变化，仍然满足实际应用需求，尤其在药物浓度高的情况下仍然较稳定，未发现功效成分结晶析出现象，无药物泄漏，因此，本发明提供的祛痘共输送纳米组合物具有良好的稳定性。

实施例12

将实施例6得到的祛痘共输送纳米组合物分为常温样品，耐热样品、耐寒样品和光照样品。常温样品避光放置，耐热样品放在(48±1)℃的恒温烘箱内，耐寒样品放在4℃冰箱内，光照样品放在光照地方处，约2个月，待恢复室温后与常温样品进行比较。观察其性状外观颜色，有无油水分离显现象。

按照标准化妆品配方制备普通膏霜和普通乳液，将实施例7得到的祛痘共输送纳米组合物分别添加5.0％和10.0％到基质，并分为常温样品，耐热样品、耐寒样品和光照样品。常温样品避光放置，耐热样品放在(48±1)℃的恒温烘箱内，耐寒样品放在4℃冰箱内，光照样品放在光照地方处，约2个月，待恢复室温后与常温样品进行比较。观察其性状外观颜色，有无油水分离现象，实验结果如表2所示。

表2实施例6祛痘共输送纳米组合物与基质复配试验结果

复配试验结果表明：本发明提供的祛痘共输送纳米组合物与基质复配后，在常温、低温、高温、光照条件下放置近2个月天后也未出现变色分层现象，满足实际应用需求，尤其在外界环境不同的情况下仍然较稳定，未发现功效成分析出现象，无药物泄漏，因此，本发明提供的祛痘共输送纳米组合物具有良好的稳定性。

对比例1

按照常规霜剂制备方法制备功效成分原料霜剂：将2.0％山奈酚、3.0％厚朴酚、2.0％甘草次酸、0.5％水杨酸、3.0％硬脂酸、4.5％单硬脂酸甘油酯、5.0％十六十八醇、6.0％聚二甲基硅氧烷于75℃水浴中熔融，得到油相；将10.0％甘油、4.0％烟酰胺、5.0％丙二醇、0.3％三乙醇胺和65.2％纯化水于75℃水浴中溶解，得到水相；将油相和水相搅拌混合，并乳化，冷却，即得功效成分总含量约为11.5％的原料霜剂。

对比例2

按对比例1中的配方及方法制备的空白霜剂与实施例4～7制备的祛痘纳米组合物按照质量比1:1进行复配，分别得到功效成分总浓度约为11.0％、11.5％、11.5％、10.5％的纳米组合物霜剂，作为霜剂对照。

实施例13

取实施例4～7及对比例1、对比例2制备的样品离心，离心条件为4000r/min，离心时间10min。

对比例1霜剂出现分层，对比例2及实施例4～7样品均未出现分层。说明本发明祛痘纳米组合物能有效解决难溶功效成分实际利用问题。试验结果见图1。

实施例14

取实施例4～7制备的祛痘纳米组合物样品，分别与对比例1中的空白霜剂按照质量比1:1进行复配，进行皮肤刺激性试验：

取健康家兔18只，体重(2.0±0.2)kg，随机分为6组，每组动物3只，于实验前24h将家兔背部皮肤两侧去毛，去毛后24h检查去毛皮肤是否受伤，受伤皮肤不宜做皮肤刺激性试验。每天涂抹使用实施例4～7得到的祛痘纳米组合物制备的霜剂3次，连续涂抹7天，同时涂抹空白霜剂(不给予任何药物)进行对照，观察试验结果，将试验结果列于表3中。

根据表2中的试验结果可以看出，使用实施例4～7制备的山奈酚纳米组合物制备的霜剂及空白霜剂涂抹于家兔皮肤后均无充血、红肿现象，说明本发明提供的祛痘纳米组合物对皮肤没有刺激性。

表3实施例4～7祛痘纳米组合物及空白组皮肤刺激性观察结果

“+”家兔皮肤充血、红肿；“++”表示充血、红肿现象仍在，但有增加趋势；“—”表示无充血、红肿现象。

实施例15

取实施例4～7制备的祛痘纳米组合物样品适量，加DMSO溶解成所需的浓度(约2mg/mL)备用。

按“平板打孔法测定抗菌活性”项下操作进行抗菌活性测定，使用金黄色葡萄球菌(SA)、枯草芽孢杆菌(BS)、大肠杆菌(EC)、铜绿假单胞菌(PAK)、痤疮丙酸杆菌(PA)进行测定。测定结果见表4。

根据表4中的试验结果可以看出，使用实施例4～7制备的祛痘纳米组合物制备的样品对金黄色葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌有很强的抗菌活性。痤疮丙酸杆菌的生长及繁殖，成为痤疮最主要的病因之一；金黄色葡萄球菌引起痤疮局部化脓感染。本发明祛痘纳米组合物能有效有效抑制这两种细菌生长，从而抑制痤疮生成与恶化。

表4山奈酚对SA、BS、EC、PAK的抗菌活性

抗菌活性(mm)＝抑制区

实施例16

按对比例1中的配方及方法制备的空白霜剂与实施例7制备的祛痘共输送纳米组合物按照质量比9:1进行复配，得到含有一定浓度功效成分的霜剂，作为测试样品，进行人体祛痘效果试验评价。

选取54位受试者，年龄为18～45岁，男女性各一半。面部清洁后，采用VISIA面部图像分析仪进行面部拍摄，分析面部皮损情况、红疹区范围及卟啉水平，并于脸颊、额头及下巴皮损处检测皮肤油脂含量及皮肤酸碱值情况，每个部位重复3次求平均值，作为初始值。受试者每天早中晚使用测试样品，于使用样品后3、7、14、28、30天检测。结果见表5～7及图2～3，治疗前后VISIA图片对比显示：受试者皮损数量及颜色均有显著改善，受试者红肿情况明显减轻，红疹范围变小，疗效评价为有效。

54名受试者，坚持使用实施例7制得祛痘纳米组合物所配的霜剂30天后，皮损情况明显改善；CK皮肤测试仪检测，使用测试样品后皮肤油脂降低，pH值上升；VISIA图片显示，使用测试样品后红疹范围变小；无不良反应病例发生；总体肤感较好、清爽、气味良好，95％受试者使用后表示愿意再次使用。

表5使用前后受试者皮损分值情况(n＝54)

p＜0.02，具有显著性差异，说明数据可信，治疗效果有效。

表6人体试验评价

表7使用前后受试者皮脂含量(μg/cm²)及pH值变化(n＝54)

使用前后数据对比，皮脂含量明显降低，皮肤酸碱度上升，皮脂含量测试p＜0.01，pH值检测p＜0.03，具有显著性差异，数据可靠，说明祛痘纳米组合物具有很好的祛痘平衡皮肤酸碱度的功效。

上述实施例结果表明：本发明祛痘纳米组合物及包含该组合物的化妆品具有抑制皮肤油脂分泌、调节皮肤酸碱性、抑制痤疮丙酸杆菌(引起痤疮病因)及金黄色葡萄球菌(引起痤疮恶化感染)的活性等功效，从而显著预防治疗痤疮。

由以上实施例可知，本发明提供的祛痘共输送纳米组合物稳定性好、载药量大、抗菌祛痘效果显著，且本发明制备方法简单，易于控制，适宜工业化、规模化生产。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种祛痘共输送纳米组合物，包括以下重量百分含量的组分：抑制油脂分泌类活性物0.1％～10.0％，抑菌消炎类活性物0.1％～10.0％，抗敏剂0.1％～5.0％，淡化痘印类活性物0.1％～10.0％，剥脱角质类活性物0.1％～10.0％，乳化剂5.0％～40.0％，助乳化剂5.0％～30.0％，复合脂质5.0％～30.0％，稳定剂0.1％～5.0％和余量的水。

2.根据权利要求1所述的祛痘共输送纳米组合物，其特征在于，所述抑制油脂分泌类活性物包括山奈酚、黄芩苷、桃柁酚和丹皮酚中的一种或几种；所述抑菌消炎类活性物包括厚朴酚、苦参碱和金银花提取物中的一种或几种；所述抗敏剂为甘草次酸、甘草酸盐、红没药醇和β-葡聚糖中的一种或几种；所述淡化痘印类活性物包括烟酰胺、肝素钠、肌肽和脱羧肌肽中的一种或几种；

所述剥脱角质类活性物包括木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、壬二酸、水杨酸和水杨酸衍生物中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的祛痘共输送纳米组合物，其特征在于，所述乳化剂为聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯类、聚氧乙烯氢化蓖麻油、脂肪醇聚氧乙烯醚、椰油基葡糖多苷、PEG-30二聚羟基硬脂酸脂和鲸蜡硬脂醇聚醚类中的一种或几种；所述助乳化剂为甘油、二乙二醇单乙基醚、聚乙二醇-400、1,3-丁二醇、1,2-丙二醇、二丙二醇、1,2-己二醇、1,2-戊二醇、乙氧基二甘醇、乙氧基二乙二醇油酸酯和辛基十二醇中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的祛痘共输送纳米组合物，其特征在于，所述复合脂质为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、亚油酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、二辛癸酸丙二醇酯、甘油硬脂酸酯、乙酰化单甘酯、辛癸酸可可脂、鲸蜡醇、硬脂醇和鲸蜡硬脂醇中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的祛痘共输送纳米组合物，其特征在于，所述的稳定剂为维生素E醋酸酯、丁羟甲苯、叔丁基对甲氧酚和没食子酸丙酯中的一种或几种。

6.根据权利要求1～5任意一项所述的祛痘共输送纳米组合物，其特征在于，所述祛痘共输送纳米组合物的粒径为10～500nm。

7.权利要求6所述的祛痘共输送纳米组合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将抑制油脂分泌类活性物、抑菌消炎类活性物、抗敏剂、剥脱角质类活性物、乳化剂、助乳化剂、稳定剂和复合脂质混合溶解，得到油相；

(2)将淡化痘印类活性物与水混合溶解，得水相；

(3)将步骤(2)所述水相加入到步骤(1)所述油相中，搅拌混合，所述混合后进行剪切乳化处理，得到微米级分散体；

(4)将所述步骤(3)得到的微米级分散体进行高压均质处理，得祛痘共输送纳米组合物；

(5)将步骤(4)得到的纳米组合物边搅拌边冷却至室温，即得黄色固体成品；

所述步骤(1)和步骤(2)之间没有时间顺序限定。

8.权利要求7所述的祛痘共输送纳米组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中搅拌溶解的温度为40～70℃，时间为10～40min；所述步骤(2)中水搅拌溶解的温度为40～70℃，时间为10～25min；

所述步骤(3)中水油相混合搅拌温度为40～70℃，搅拌转速为300～600rpm，时间为10～40min；剪切乳化处理的转速为5000rpm～10000rpm；所述剪切乳化处理的时间为1min～10min；

所述步骤(4)中均质处理的压力为300bar～1200bar，循环次数为2～10次；所述步骤(5)中搅拌时间为2～10min，转速为30～200rpm。

9.权利要求1～6任意一项所述的祛痘共输送纳米组合物或者权利要求7或8所述制备方法制备得到的祛痘共输送纳米组合物在化妆品中的应用。

10.权利要求1～6任意一项所述的祛痘共输送纳米组合物或者权利要求7或8所述制备方法制备得到的祛痘共输送纳米组合物在抗氧化、抗过敏活动中的应用。