CN106822101B - 一种褪黑素纳米组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制剂制备技术领域，公开了一种褪黑素纳米组合物及其制备方法和应用。该褪黑素纳米组合物包括如下质量百分含量的组分：褪黑素0.1％～8.0％，乳化剂2.0％～12.0％，助乳化剂10.0％～50.0％，液体脂质1.0％～10.0％，保湿剂0.01％～5.0％，稳定剂0.01％～5.0％，余量的水。本发明提供的褪黑素纳米组合物载药量大，稳定性高，安全性好，可高效促进褪黑素透过皮肤，具有良好的美白、镇静及改善睡眠的功效。同时，制备方法简单易控，适合工业化生产。

Description

一种褪黑素纳米组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及制剂制备领域，特别涉及一种美白、镇静及改善睡眠的褪黑素纳米组合物。
背景技术
褪黑激素是从哺乳动物大脑部深处像松果般大小的“松果体”分泌的一种天然吲哚类激素，人称“松果体素”。据研究表明褪黑素可使人黑色素细胞生长受阻，抑制酪氨酸酶活性使黑色素减退，并能促进细胞新陈代谢；通过清除机体自由基，抗氧化和抑制脂质的过氧化反应保护细胞结构、防止损伤、降低体内过氧化物的含量，对外源性毒物造成的损伤有明显的保护作用，有广泛的生理活性参与镇静、催眠、镇痛和免疫效应等活动。
褪黑素口服产品有显著的肝脏“首过效应”，口服生物利用度低。目前市场已有少量直接添加褪黑素的市售护肤品，但是，由于褪黑素为高结晶性物质，溶解度低、水分散性差，市售护肤品中褪黑素的含量低，皮肤透过性能差，难以有效发挥其功效。同时，普通制剂在放置过程中褪黑素易结晶析出，放置稳定性差。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种稳定性好、载药量大、皮肤透过性好，应用范围广的褪黑素纳米组合物及其制备方法和应用。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种褪黑素纳米组合物，包括如下质量百分含量的组分：褪黑素0.1％～8.0％，乳化剂2.0％～12.0％，助乳化剂10.0％～50.0％，液体脂质1.0％～10.0％，保湿剂0.01％～5.0％，稳定剂0.01％～5.0％，余量的水。
优选的，所述乳化剂为吐温80、吐温60、吐温40、吐温20、聚氧乙烯蓖麻油-20、聚氧乙烯蓖麻油-30、聚氧乙烯蓖麻油-35、聚氧乙烯蓖麻油-40、PEG40氢化蓖麻油、PEG30氢化蓖麻油、PEG20氢化蓖麻油、PEG10氢化蓖麻油、PEG5氢化蓖麻油、聚乙二醇400单甘油酯、聚乙二醇400双甘油酯、聚乙二醇600单甘油酯、聚乙二醇600双甘油酯、椰油基葡糖苷、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇聚醚-25中的一种或几种的混合物。
优选的，所述助乳化剂为聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、甘油、1,2-己二醇、1,3-丁二醇、1,2-戊二醇、二乙二醇单乙基醚、乙二醇单苄醚、乙氧基二甘醇、丁醇聚醚-9、丁醇聚醚-12、丁醇聚醚-26、丁醇聚醚-35、PPG-26-丁醇聚醚-26和泊洛沙姆中的一种或几种的混合物。
优选的，所述液体脂质为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸癸酸甘油三酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、亚油酸甘油酯、油酸、丙二醇单辛酸酯、二辛癸酸丙二醇酯、癸二酸二乙酯、辛癸酸可可脂、异壬酸异壬酯、三乙酸甘油酯、二甲基硅油、维生素E、角鲨烯和大豆油中的一种或几种的混合物。
优选的，所述保湿剂为尿囊素、透明质酸、神经酰胺、壳聚糖、山梨醇、乳酸钠、硫酸软骨素、氨基酸和维生素B5的一种或几种的混合物。
优选的，所述稳定剂为黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、卡波姆、酪氨酸、酪氨酸甲酯盐酸盐、酪氨酸乙酯盐酸盐和酪氨酸丙酯盐酸盐的一种或几种的混合物。
优选的，所述褪黑素纳米组合物的粒径为10～100nm。
本发明提供了一种上述技术方案所述褪黑素纳米组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将褪黑素、乳化剂、助乳化剂和液体脂质溶解，得到油相；
(2)将稳定剂、保湿剂和水混合溶解，得到的溶液过滤后，得水相；
(3)将所述步骤(2)得到的水相与所述步骤(1)所得油相以10～60rpm的转速进行搅拌混合15～40min，边搅拌边混合，得到褪黑素纳米组合物；
所述步骤(1)和步骤(2)之间没有时间顺序限定。
本发明提供了上述技术方案所述褪黑素纳米组合物或上述技术方案所述制备方法得到的褪黑素纳米组合物在化妆品、保健品、药品、食品制备中的应用，具体为在美白、镇静、改善睡眠中的应用。
优选的，所述褪黑素纳米组合物的产品形式包括：霜剂、水剂、乳剂、喷剂、凝胶剂。
本发明中的褪黑素纳米组合物应用乳化剂、助乳化剂、液体脂质形成热力学稳定的均相分散体系，稳定性良好，皮肤吸收快，生物相容性好，具有良好的美白、镇静及改善睡眠的作用。
本发明提供的褪黑素纳米组合物载药量大，活性成分褪黑素的浓度可达8.0％，褪黑素纳米组合物作为透过皮肤的储库，持续释放褪黑素，能够长时间维持在有效浓度，更好地发挥护肤功效。实验结果表明，本发明提供的褪黑素纳米组合物放置30天后，性状及粒径未发生显著性变化，稳定性好；12h累积皮肤透过量可以达到3755μg/cm2以上，具有优异的皮肤透过性。本发明提供的褪黑素纳米组合物稳定性好、载药量大、皮肤透过性好，可以广泛的应用于化妆品领域中。
本发明提供的褪黑素纳米组合物的制备方法简单，工艺易于控制，适宜工业化、规模化生产，且整个过程中未使用有机溶剂，对皮肤刺激小，安全性高。
附图说明
图1是本发明实施例4-7及对比例1-2的体外皮肤累积透过曲线。
具体实施方式
本发明提供了一种褪黑素纳米组合物，包括如下质量百分含量的组分：褪黑素0.1％～8.0％，乳化剂2.0％～12.0％，助乳化剂10.0％～50.0％，液体脂质1.0％～8.0％，保湿剂0.01％～5.0％，稳定剂0.01％～5.0％，余量的水。
本发明提供的褪黑素纳米组合物包括质量百分含量为0.1％～8.0％的褪黑素，优选为0.5％～6％，更优选为2.0％～5.0％。褪黑激素具有使人黑色素细胞生长受阻，抑制酪氨酸酶活性使黑色素减退；同时通过清除机体自由基、抗氧化和抑制脂质的过氧化反应，参与镇静、催眠、镇痛和免疫效应等生理活动。本发明对褪黑素的来源没有限定，采用市售褪黑素即可。
本发明提供的褪黑素纳米组合物包括质量百分含量为2.0％～12.0％的乳化剂，优选为3.0％～10％，更优选为3.5％～8.0％。在本发明中，所述乳化剂优选为吐温80、吐温60、吐温40、吐温20、聚氧乙烯蓖麻油-20、聚氧乙烯蓖麻油-30、聚氧乙烯蓖麻油-35、聚氧乙烯蓖麻油-40、PEG40氢化蓖麻油、PEG30氢化蓖麻油、PEG20氢化蓖麻油、PEG10氢化蓖麻油、PEG5氢化蓖麻油、聚乙二醇400单甘油酯、聚乙二醇400双甘油酯、聚乙二醇600单甘油酯、聚乙二醇600双甘油酯、椰油基葡糖苷、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇聚醚-25中的一种或几种的混合物。所述的混合物优选为1～4种乳化剂的混合物，更优选为吐温60、吐温40、吐温20、聚氧乙烯蓖麻油-20、聚氧乙烯蓖麻油-30、聚氧乙烯蓖麻油-35、聚氧乙烯蓖麻油-40、PEG40氢化蓖麻油、PEG30氢化蓖麻油、PEG20氢化蓖麻油、聚乙二醇400单甘油酯、聚乙二醇400双甘油酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇聚醚-25混合物。在本发明中，对混合物中各种乳化剂的质量比没有限制。
本发明提供的褪黑素纳米组合物包括质量百分含量为10.0％～50.0％的助乳化剂，优选为15.0％～45.0％，更优选为22.0％～40.0％。在本发明中，所述助乳化剂优选为聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、甘油、1,3-丁二醇、1,2-己二醇、1,2-戊二醇、二乙二醇单乙基醚、乙二醇单苄醚、乙氧基二甘醇、丁醇聚醚-9、丁醇聚醚-12、丁醇聚醚-26、丁醇聚醚-35、PPG-26-丁醇聚醚-26、泊洛沙姆的一种或几种的混合物；所述的混合物优选为1～4种助乳化剂的混合物，更优选为聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、甘油、1,3-丁二醇、1,2-己二醇、1,2-戊二醇、二乙二醇单乙基醚、丁醇聚醚-26的混合物。在本发明中，对混合物中各种助乳化剂的质量比没有限制。
本发明提供的褪黑素纳米组合物包括质量百分含量为1.0％～10.0％的液体脂质；优选为1.0％～8.0％，更优选为1.5％～6.0％。在本发明中，所述液体脂质为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸癸酸甘油三酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、亚油酸甘油酯、油酸、丙二醇单辛酸酯、二辛癸酸丙二醇酯、癸二酸二乙酯、辛癸酸可可脂、异壬酸异壬酯、三乙酸甘油酯、二甲基硅油、维生素E、角鲨烯和大豆油中的一种或几种的混合物；所述的混合物优选为1～4种液体脂质的混合物，更优选为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸癸酸甘油三酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、亚油酸甘油酯、油酸、丙二醇单辛酸酯、二辛癸酸丙二醇酯、癸二酸二乙酯、三乙酸甘油酯、二甲基硅油、维生素E、角鲨烯。在本发明中，对混合物中各种液体脂质的质量比没有限制。
本发明提供的褪黑素纳米组合物包括质量百分含量为0.01％～5.0％的保湿剂，优选为0.05％～4.5％，更优选为0.1％～4.0％。在本发明中，所述保湿剂优选为尿囊素、透明质酸、神经酰胺、壳聚糖、山梨醇、乳酸钠、硫酸软骨素、氨基酸、维生素B5的一种或几种的混合物；所述的混合物优选为1～3种保湿剂的混合物，更优选为尿囊素、透明质酸、神经酰胺、壳聚糖、氨基酸、维生素B5。在本发明中，对混合物中各种保湿剂的质量比没有限制。
本发明提供的褪黑素纳米组合物包括质量百分含量为0.01％～5.0％的稳定剂，优选为0.05％～4.5％，更优选为0.1％～4.0％。在本发明中，所述稳定剂优先为黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、卡波姆、酪氨酸、酪氨酸甲酯盐酸盐、酪氨酸乙酯盐酸盐、酪氨酸丙酯盐酸盐的一种或几种的混合物；所述的混合物优选为1～3种保湿剂的混合物，更优选为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、阿拉伯胶、酪氨酸、酪氨酸甲酯盐酸盐、酪氨酸乙酯盐酸盐、酪氨酸丙酯盐酸盐。在本发明中，对混合物中各种稳定剂的质量比没有限制。
本发明提供的褪黑素纳米组合物包括余量的水，所述的水优选为纯化水。
本发明提供的褪黑素纳米组合物的粒径为10～100nm，优选为15～80nm，更优选为20～60nm，进一步优选为30～50nm。
本发明提供了上述褪黑素纳米组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将褪黑素、乳化剂、助乳化剂、液体脂质溶解，得到油相；
(2)将稳定剂、保湿剂和水混合搅拌溶解，得到的溶液过滤后，得水相；
(3)将所述步骤(2)得到的水相与所述步骤(1)所得油相，边搅拌边混合，得到本发明的褪黑素纳米组合物；
(4)将所述步骤(3)得到的褪黑素纳米乳液过滤后即得成品；
所述步骤(1)和步骤(2)之间没有时间顺序限定。
本发明将褪黑素、乳化剂、助乳化剂、液体脂质溶解，得到油相。在本发明中，所述溶解的温度优选为35～80℃，更优选为38～70℃，进一步优选为40～65℃；所述溶解的时间优选为10～30min，更优选为12～25min，进一步优选为15～20min。在本发明中，对加热方式没有具体的限定，可以采用本领域常规的方式，如水浴加热。优选使用夹层锅水浴加热的方式进行溶解。所述褪黑素、乳化剂、助乳化剂、液体脂质的用量和种类与上述技术方案所述一致，在此不再赘述。
本发明将稳定剂、保湿剂和水混合搅拌溶解过滤后，得到水相。在本发明中，所述稳定剂、保湿剂和水混合搅拌溶解的温度优选为35～80℃，更优选为38～70℃，进一步优选为40～65℃；所述搅拌溶解的时间优选为10～30min，更优选为12～25min，进一步优选为15～20min；本申请对过滤的方式没有特殊限定，优选使用滤膜进行过滤，过滤掉未溶解的杂质。所述滤膜的孔径优选为0.22～1.0μm，更优选为0.45μm。本发明对滤膜的来源没有特殊限定，采用市售滤膜即可。在本发明中，所述稳定剂、保湿剂、水的用量和种类与上述技术方案所述一致，在此不再赘述。
在本发明中，所述油相、水相溶解的制备过程没有时间顺序的限制。
本发明将油相和水相混合搅拌得褪黑素纳米乳液。在本发明中，所述油水相混合过程中的搅拌速度优选为10～60rpm，更优选为15～55rpm，进一步的为20～50rpm。所述油水相混合过程中的时间优选为15～40min，更优选为20～30min。混合后得到分散稳定性好的褪黑素纳米乳液，即为褪黑素纳米组合物。
所述油相和水相混合后，本发明优选将得到的混合物过滤得到褪黑素纳米组合物。本申请对过滤的方式没有特殊限定，优选使用滤膜进行过滤。所述滤膜孔径优选为0.22～1.0μm，更优选为0.45μm。在本发明中，经过滤后得到的成品褪黑素纳米组合物的粒径为10～100nm，优选为15～80nm，更优选为20～60nm，进一步为30～50nm。
本发明提供了一种褪黑素纳米组合物在化妆品、药品中的应用，起到美白、镇静及改善睡眠的作用。所述褪黑素纳米组合物的产品形式包括：霜剂、水剂、乳剂、喷剂、凝胶剂。
本发明提供的褪黑素纳米组合物添加到化妆品、药品中能够使人黑色素细胞生长受阻，抑制酪氨酸酶活性使黑色素减退，并能促进细胞新陈代谢；通过清除机体自由基、抗氧化和抑制脂质的过氧化反应保护细胞结构、防止损伤、降低体内过氧化物的含量，对外源性毒物造成的损伤有明显的保护作用。在本发明的褪黑素纳米组合物粒径低，能够提高褪黑素纳米组合物产品的皮肤透过性，能够广泛的应用于化妆品、药品中，尤其是美白类化妆品中。
本发明提供的褪黑素纳米组合物还具有参与镇静、催眠、镇痛和免疫效应等生理活动的作用，可以应用到药品中。
下面结合实施例对本发明提供的褪黑素纳米组合物进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将0.1％褪黑素、1.0％吐温60、2.0％聚氧乙烯蓖麻油-20、15.0％丙二醇、1.0％肉豆蔻酸异丙酯，在35℃水浴条件下溶解，得到油相，备用；
将0.05％羟丙甲基纤维素、4.0％尿囊素加入到76.85％的水中，于35℃水浴条件下以15rpm的转速搅拌10min，用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到水相，备用；
将水相加至油相中，于35℃水浴条件下搅拌以15rpm的转速搅拌10min，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得褪黑素纳米组合物成品。
对褪黑素纳米组合物的粒径进行检测，可得该褪黑素纳米组合物粒径为10.8nm。
实施例2
将1.0％褪黑素、2.0％吐温40、2.0％聚氧乙烯蓖麻油-30、1.0％聚乙二醇400单甘油酯、5.0％二丙二醇、11.0％1,2-己二醇、3.0％聚乙二醇、3.0％1,2-戊二醇、1.0％棕榈酸异丙酯、2.0％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，在50℃水浴条件下溶解，得到油相，备用；
将0.1％聚乙烯吡咯烷酮、1.0％酪氨酸乙酯盐酸盐、0.5％壳聚糖、2.0％维生素B5加入到65.4％的水中，于50℃水浴条件下以30rpm的转速搅拌15min，用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到水相，备用；
将水相加至油相中，于50℃水浴条件下搅拌以30rpm的转速搅拌10min，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得褪黑素纳米组合物成品。
对褪黑素纳米组合物的粒径进行检测，可得该褪黑素纳米组合物粒径为25.5nm。
实施例3
将8.0％褪黑素、2.0％聚氧乙烯蓖麻油-35、3.0％PEG30氢化蓖麻油、1.0％鲸蜡硬脂醇聚醚-25、2.0％丁醇聚醚-26、7.0％1,2-戊二醇、15.0％聚乙二醇、10.0％1,3-丁二醇、3.0％油酸、10.0％二乙二醇单乙基醚、1.0％聚乙二醇月桂酸甘油酯、3.0％亚油酸甘油酯、1.0％丙二醇单辛酸酯、1.0％癸二酸二乙酯，在60℃水浴条件下溶解，得到油相，备用；
将4.0％酪氨酸丙酯盐酸盐、0.1％神经酰胺加入到28.9％的水中，于60℃水浴条件下以45rpm的转速搅拌20min，用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到水相，备用；
将水相加至油相中，于60℃水浴条件下搅拌以45rpm的转速搅拌20min，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得褪黑素纳米组合物成品。
对褪黑素纳米组合物的粒径进行检测，可得该褪黑素纳米组合物粒径为80.3nm。
实施例4
将6.0％褪黑素、1.0％吐温20、3.0％聚氧乙烯蓖麻油-40、2.0％聚乙二醇400双甘油酯、1.0％鲸蜡硬脂醇聚醚-20、8.0％1,3-丁二醇、11.0％1,2-己二醇、10.0％丙二醇、2.0％聚乙二醇硬脂酸甘油酯、1.0％三乙酸甘油酯、1.0％二甲基硅油，在45℃水浴条件下溶解，得到油相，备用；
将0.2％羧甲基纤维素钠、0.1％透明质酸、1.0％氨基酸加入到52.7％的水中，于45℃水浴条件下以35rpm的转速搅拌15min，用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到水相，备用；
将水相加至油相中，于45℃水浴条件下搅拌以35rpm的转速搅拌15min，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得褪黑素纳米组合物成品。
对褪黑素纳米组合物的粒径进行检测，可得该褪黑素纳米组合物粒径为66.7nm。
实施例5
将3.5％褪黑素、6.0％PEG40氢化蓖麻油、1.0％丁醇聚醚-26、15.0％二乙二醇单乙基醚、20.0％丙二醇、1.0％辛酸癸酸甘油三酯，在45℃水浴条件下溶解，得到油相，备用；
将3.0％酪氨酸甲酯盐酸盐、0.1％透明质酸加入到50.4％的水中，于45℃水浴条件下以20rpm的转速搅拌15min，用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到水相，备用；
将水相加至油相中，于45℃水浴条件下搅拌以20rpm的转速搅拌15min，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得褪黑素纳米组合物成品。
对褪黑素纳米组合物的粒径进行检测，可得该褪黑素纳米组合物粒径为21.2nm。
实施例6
将2.0％褪黑素、1.0％聚氧乙烯蓖麻油-40、5.0％PEG20氢化蓖麻油、2.0％丁醇聚醚-26、8.0％丙二醇、5.0％甘油、10.0％1,3-丁二醇、4.0％二乙二醇单乙基醚、3.0％二辛癸酸丙二醇酯、1.0％维生素E、1.0％角鲨烯，在45℃水浴条件下溶解，得到油相，备用；
将0.1％瓜尔胶、1.0％酪氨酸甲酯盐酸盐、2.0％尿囊素、1.0％氨基酸加入到53.9％的水中，于45℃水浴条件下以20rpm的转速搅拌20min，用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到水相，备用；
将水相加至油相中，于45℃水浴条件下搅拌以20rpm的转速搅拌20min，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得褪黑素纳米组合物成品。
对褪黑素纳米组合物的粒径进行检测，可得该褪黑素纳米组合物粒径为32.7nm。
实施例7
将4.0％褪黑素、4.0％聚氧乙烯蓖麻油-35、1.0％聚乙二醇400单甘油酯、12.0％二丙二醇、10.0％聚乙二醇、10.0％1,2-戊二醇、5.0％油酸、2.0％肉豆蔻酸异丙酯、1.0％维生素E，在45℃水浴条件下溶解，得到油相，备用；
将0.1％阿拉伯胶、2.0％酪氨酸乙酯盐酸盐、0.1％神经酰胺、0.5％壳聚糖加入到45.3％的水中，于45℃水浴条件下以20rpm的转速搅拌20min，用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到水相，备用；
将水相加至油相中，于45℃水浴条件下搅拌以20rpm的转速搅拌20min，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得褪黑素纳米组合物成品。
对褪黑素纳米组合物的粒径进行检测，可得该褪黑素纳米组合物粒径为29.5nm。
实施例8
将4.0％褪黑素、5.0％吐温60、2.0％PEG40氢化蓖麻油、13.0％1,3-丁二醇、10.0％1,2-己二醇、9.0％二乙二醇单乙基醚、2.0％辛酸癸酸甘油三酯、1.0％角鲨烯，在45℃水浴条件下溶解，得到油相，备用；
将0.05％聚乙烯吡咯烷酮、3.0％尿囊素、0.1％透明质酸加入到50.85％的水中，于45℃水浴条件下以20rpm的转速搅拌20min，用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到水相，备用；
将水相加至油相中，于45℃水浴条件下搅拌以20rpm的转速搅拌20min，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得褪黑素纳米组合物成品。
对褪黑素纳米组合物的粒径进行检测，可得该褪黑素纳米组合物粒径为35.9nm。
实施例9
将4.0％褪黑素、6.0％聚氧乙烯蓖麻油-35、10.0％丙二醇、5.0％1,2-己二醇、10.0％甘油、10.0％1,2-戊二醇、5.0％油酸、2.0％棕榈酸异丙酯、1.0％丙二醇单辛酸酯、1.0％二甲基硅油，在45℃水浴条件下溶解，得到油相，备用；
将0.1％羟丙甲基纤维素、2.0％酪氨酸丙酯盐酸盐、1.0％氨基酸加入到42.9％的水中，于45℃水浴条件下以20rpm的转速搅拌20min，用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到水相，备用；
将水相加至油相中，于45℃水浴条件下搅拌以20rpm的转速搅拌20min，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得褪黑素纳米组合物成品。
对褪黑素纳米组合物的粒径进行检测，可得该褪黑素纳米组合物粒径为44.1nm。
实施例10
将4.0％褪黑素、2.0％吐温40、4.0％聚氧乙烯蓖麻油-20、1.0％鲸蜡硬脂醇聚醚-20、7.0％1,2-戊二醇、10.0％丙二醇、5.0％1,2-己二醇、3.0％油酸、1.0％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、1.0％聚乙二醇硬脂酸甘油酯、1％三乙酸甘油酯，在45℃水浴条件下溶解，得到油相，备用；
将0.05％羧甲基纤维素钠、1.0％酪氨酸甲酯盐酸盐、2.0％尿囊素、0.5％壳聚糖加入到57.45％的水中，于45℃水浴条件下以20rpm的转速搅拌20min，用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到水相，备用；
将水相加至油相中，于45℃水浴条件下搅拌以20rpm的转速搅拌20min，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得褪黑素纳米组合物成品。
对褪黑素纳米组合物的粒径进行检测，可得该褪黑素纳米组合物粒径为26.3nm。
实施例11
将4.0％褪黑素、2.0％吐温20、6.0％聚氧乙烯蓖麻油-40、5.0％聚乙二醇、10.0％1,3-丁二醇、5.0％油酸、10.0％二乙二醇单乙基醚、1.0％聚乙二醇月桂酸甘油酯、1.0％亚油酸甘油酯、2.0％癸二酸二乙酯，在45℃水浴条件下溶解，得到油相，备用；
将0.1％阿拉伯胶、3.0％维生素B5加入到50.9％的水中，于45℃水浴条件下以20rpm的转速搅拌20min，用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到水相，备用；
将水相加至油相中，于45℃水浴条件下搅拌以20rpm的转速搅拌20min，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得褪黑素纳米组合物成品。
对褪黑素纳米组合物的粒径进行检测，可得该褪黑素纳米组合物粒径为72.6nm。
实施例12
将4.0％褪黑素、3.0％聚氧乙烯蓖麻油-30、3.0％PEG30氢化蓖麻油、5.0％二丙二醇、7.0％1,2-己二醇、5.0％1,3-丁二醇、10.0％1,2-戊二醇、2.0％二辛癸酸丙二醇酯，在45℃水浴条件下溶解，得到油相，备用；
将1.0％酪氨酸乙酯盐酸盐、0.1％透明质酸加入到59.9％的水中，于45℃水浴条件下以20rpm的转速搅拌20min，用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到水相，备用；
将水相加至油相中，于45℃水浴条件下搅拌以20rpm的转速搅拌20min，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得褪黑素纳米组合物成品。
对褪黑素纳米组合物的粒径进行检测，可得该褪黑素纳米组合物粒径为55.1nm。
实施例13
将4.0％褪黑素、5.0％PEG40氢化蓖麻油、2.0％PEG20氢化蓖麻油、5.0％丙二醇、5.0％1,2-戊二醇、5.0％聚乙二醇、10.0％甘油、3.0％棕榈酸异丙酯、1.0％维生素E，在45℃水浴条件下溶解，得到油相，备用；
将0.1％瓜尔胶、0.1％神经酰胺加入到59.8％的水中，于45℃水浴条件下以20rpm的转速搅拌20min，用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到水相，备用；
将水相加至油相中，于45℃水浴条件下搅拌以20rpm的转速搅拌20min，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得褪黑素纳米组合物成品。
对褪黑素纳米组合物的粒径进行检测，可得该褪黑素纳米组合物粒径为36.5nm。
实施例14
将4.0％褪黑素、5.0％吐温60、2.0％聚乙二醇400双甘油酯、4.0％1,3-丁二醇、15.0％1,2-己二醇、1.0％油酸、6.0％二乙二醇单乙基醚、1.0％肉豆蔻酸异丙酯、1.0％角鲨烯，在45℃水浴条件下溶解，得到油相，备用；
将0.2％聚乙烯吡咯烷酮、2.0％氨基酸加入到58.8％的水中，于45℃水浴条件下以20rpm的转速搅拌20min，用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到水相，备用；
将水相加至油相中，于45℃水浴条件下搅拌以20rpm的转速搅拌20min，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得褪黑素纳米组合物成品。
对褪黑素纳米组合物的粒径进行检测，可得该褪黑素纳米组合物粒径为28.9nm。
实施例15
将4.0％褪黑素、5.0％聚氧乙烯蓖麻油-20、2.0％鲸蜡硬脂醇聚醚-25、13.0％丙二醇、3.0％1,3-丁二醇、8.0％1,2-戊二醇、8.0％二乙二醇单乙基醚、1.0％肉豆蔻酸异丙酯、2.0％辛酸癸酸甘油三酯，在45℃水浴条件下溶解，得到油相，备用；
将0.1％羟丙甲基纤维素、1.0％酪氨酸甲酯盐酸盐、1.0％尿囊素、2％维生素B5加入到49.9％的水中，于45℃水浴条件下以20rpm的转速搅拌20min，用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到水相，备用；
将水相加至油相中，于45℃水浴条件下搅拌以20rpm的转速搅拌20min，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得褪黑素纳米组合物成品。
对褪黑素纳米组合物的粒径进行检测，可得该褪黑素纳米组合物粒径为47.4nm。
实施例16
将4.0％褪黑素、4.0％聚氧乙烯蓖麻油-30、1.0％聚乙二醇400单甘油酯、1.0％鲸蜡硬脂醇聚醚-25、8.0％丙二醇、5.0％1,2-己二醇、8.0％1,2-戊二醇、2.0％油酸、2.0％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、1.0％聚乙二醇硬脂酸甘油酯，在45℃水浴条件下溶解，得到油相，备用；
将1.0％尿囊素、0.1％神经酰胺、1.0％酪氨酸加入到61.9％的水中，于45℃水浴条件下以20rpm的转速搅拌20min，用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到水相，备用；
将水相加至油相中，于45℃水浴条件下搅拌以20rpm的转速搅拌20min，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得褪黑素纳米组合物成品。
对褪黑素纳米组合物的粒径进行检测，可得该褪黑素纳米组合物粒径为55.7nm。
实施例17
将实施例1～16得到的褪黑素纳米组合物在密闭容器、室温条件下放置30天，检查样品的性状及粒径，实验结果如表1所示。
表1实施例1～20褪黑素纳米组合物稳定性试验结果
稳定性试验结果表明：本发明提供的褪黑素纳米组合物在无团聚、分层现象，且粒径在10～100nm之间，满足实际应用要求，样品在放置30天后也未出现团聚分层现象，样品粒径未发生显著性变化，仍然满足实际应用需求，尤其在药物浓度高的情况下仍然较稳定，未发现褪黑素结晶析出现象，无药物泄漏，因此，本发明提供的褪黑素纳米组合物具有良好的稳定性。
对比例1
按照常规霜剂制备方法制备褪黑素霜剂：将2.0％褪黑素、3.0％硬脂酸、4.5％单硬脂酸甘油酯、5.0％十六十八醇、6.0％聚二甲基硅氧烷于75℃水浴中熔融，得到油相；将10.0％甘油、5.0％丙二醇、0.3％三乙醇胺和65.2％纯化水于75℃水浴中溶解，得到水相；将油相和水相搅拌混合，并乳化，冷却，即得含量为2.0％的褪黑素霜剂。
对比例2
按对比例1中的配方及方法制备不含有褪黑素的空白霜剂，与实施例7制备的褪黑素浓度为4％的褪黑素纳米组合物，按照质量比1:1进行复配，得到含2.0％的褪黑素纳米组合物的霜剂，作为霜剂对照。
实施例18
以体重为160～220g雄性SD大鼠腹部皮肤为透皮试验的障碍层进行透皮试验。将完整无破损的皮肤固定于接收池和供给池之间(皮肤内层面向接收池)；扩散池参数为：有效扩散面积3.14cm2，接收池容积约7.0ml，磁力搅拌速度600rpm；在接收池内充满释放介质4.5％鲸蜡硬脂醇聚醚-20％乙醇-生理盐水，排除气泡，开启搅拌，并恒温至(37.0±0.5)℃，向皮肤表面分别均匀涂布样品1g，于1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h吸取接收液0.35ml，并补充释放介质0.35ml，接收液使用0.22μm有机滤膜过滤，使用高效液相色谱测定经过滤的接收液中褪黑素的浓度，计算不同时间药物累积透皮量。
按以下公式计算褪黑素单位面积累积透皮量：
其中：Qs为累积透皮量；S为有效扩散面积；V为接收池中生理盐水体积；Ci为第1次至上次取样时接收液中药物浓度；n为第n次取样体积；Cn为该次取样时接收液中药物浓度。
将实施例4～7及对比例1、对比例2制备的样品按照上述方法进行透皮试验，试验结果见图1。
由图1可以看出，实施例4～7样品的皮肤累积透过量都明显高于对比例1样品的皮肤累积透过量。实施例4～7的12h累积透过量分别为3755μg/cm2、2633μg/cm2、2233μg/cm2、2922μg/cm2，对比例1的12h累积透过量仅为535μg/cm2。本发明的褪黑素纳米组合物的皮肤透过远高于对比例1，具有优良的皮肤透过性。对比例2为含有2.0％本发明褪黑素纳米组合物的霜剂，其组分除褪黑素之外与对比例1中的组分相同。通过图1可以看出，对比例2样品的皮肤累积透过量明显高于对比例1样品。
实施例19
采用日光模拟器人工光源，以2.0倍最小红斑量(2MED)连续紫外线(波段290～400nm)在20名健康受试者上臂内侧诱导皮肤黑
化模型。各10名受试者分别涂抹实施例6样品和对比例1样品早晚各一次，30天后比较前后黑素值。采用分光测色计(CM-2600d)仪器测试上臂内侧黑素值，通过前后数值的变化评估样品皮肤美白的功效。
表2实验前后皮肤黑素值结果(n＝10)
时间 实施例6 对比例1
0天 208.5 206.5
30天 145.0 181.7
变化率(％) 30.5 12.0
从表2中的结果可以看出实施例6的黑素值的下降趋势明显优于对比例1的结果。说明本发明提供的褪黑素纳米组合物有一定的美白功效。
实施例20
通过给药前后小鼠在小动物自主活动仪中的活动次数来评价纳米组合物的镇静作用。
KM小鼠50只，雌雄各半，随机分成5组：空白对照组、对比例1组、对比例2组、实施例6组、实施例7组，每组10只。腹部脱毛预适应一天，于实验第2天给药，各组分别取样品1g均匀涂抹于腹部；每天2次，连续7天。末次给药3h后，将各组小鼠分别放入自主活动仪中，适应5min后，观察并记录10min内小鼠自主活动次数。比较给药组与空白组小鼠活动数，并按下公式计算给药组小鼠10min内的自主活动抑制率。
表3纳米组合物对小鼠自主活动的影响
组别 动物数(只) 活动次数 抑制率(％)
空白对照组 10 95.9±3.5 ——
对比例1组 10 92.0±3.9 4.1
对比例2组 10 81.7±3.5 14.8
实施例6组 10 78.0±4.1 18.7
实施例7组 10 66.7±2.1 30.5
从上述结果表明含褪黑素纳米组合物各组与空白组比较均能减少小鼠自主活动次数，随褪黑素在纳米组合物中浓度的增加实施例7组能显著减少小鼠自主活动次数。说明本发明提供的褪黑素纳米组合物透过皮肤有一定的镇静功效。
实施例21
取实施例4～7制备的褪黑素纳米组合物样品，分别与对比例1中的空白霜剂按照质量比1:1进行复配，进行皮肤刺激性试验：
取健康家兔18只，体重(2.0±0.2)kg，随机分为6组，每组动物3只，于实验前24h将家兔背部皮肤两侧去毛，去毛后24h检查去毛皮肤是否受伤，受伤皮肤不宜做皮肤刺激性试验。每天涂抹使用实施例4～7得到的褪黑素纳米组合物制备的霜剂3次，连续涂抹7天，同时涂抹空白霜剂(不给予任何药物)进行对照，观察试验结果，将试验结果列于表4中。
根据表4中的试验结果可以看出，使用实施例4～7制备的褪黑素纳米组合物制备的霜剂及空白霜剂涂抹于家兔皮肤后均无充血、红肿现象，说明本发明提供的褪黑素纳米组合物对皮肤没有刺激性。
表4实施例4～7纳米组合物及空白组皮肤刺激性观察结果
“+”家兔皮肤充血、红肿；“++”表示充血、红肿现象仍在，但有增加趋势；“—”表示无充血、红肿现象。
由以上实施例可知，本发明提供的褪黑素纳米组合物稳定性好、载药量大、皮肤透过性好，能够很好的起到美白、镇静、改善睡眠等作用，且本发明制备方法简单，易于控制，适宜工业化、规模化生产。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种褪黑素纳米组合物，其特征在于，由如下质量百分含量的组分组成：褪黑素2.0％、聚氧乙烯蓖麻油-40 1.0％、PEG20氢化蓖麻油5.0％、丁醇聚醚-26 2.0％、丙二醇8.0％、甘油5.0％、1,3-丁二醇10.0％、二乙二醇单乙基醚4.0％、二辛癸酸丙二醇酯3.0％、维生素E1.0％、角鲨烯1.0％、瓜尔胶0.1％、酪氨酸甲酯盐酸盐1.0％、尿囊素2.0％、氨基酸1.0％、水53.9％。
2.根据权利要求1 所述的褪黑素纳米组合物，其特征在于，所述褪黑素纳米组合物的粒径为10～100nm。
3.权利要求1所述的褪黑素纳米组合物的制备方法，包括如下步骤：
将2.0％褪黑素、1.0％聚氧乙烯蓖麻油-40、5.0％PEG20氢化蓖麻油、2.0％丁醇聚醚-26、8.0％丙二醇、5.0％甘油、10.0％1,3-丁二醇、4.0％二乙二醇单乙基醚、3.0％二辛癸酸丙二醇酯、1.0％维生素E、1.0％角鲨烯，在45℃水浴条件下溶解，得到油相，备用；
将0.1％瓜尔胶、1.0％酪氨酸甲酯盐酸盐、2.0％尿囊素、1.0％氨基酸加入到53.9％的水中，于45℃水浴条件下以20rpm的转速搅拌20min，用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到水相，备用；
将水相加至油相中，于45℃水浴条件下搅拌以20rpm的转速搅拌20min，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得褪黑素纳米组合物成品。
4.权利要求1～3任意一项所述的褪黑素纳米组合物在化妆品、药品制备中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述褪黑素纳米组合物的产品形式包括：霜剂、水剂、乳剂、喷剂、凝胶剂。
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