CN108721133A

CN108721133A - 一种α-熊果苷共输送纳米组合物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN108721133A
Application number: CN201810688210.2A
Authority: CN
Inventors: 刘卫; 吴航航; 吴培诚; 陈家铃; 闻庆
Original assignee: Wuhan Bai Si Kay Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Wuhan Bai Si Kay Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2018-06-28
Filing date: 2018-06-28
Publication date: 2018-11-02
Anticipated expiration: 2038-06-28
Also published as: CN108721133B

Abstract

本发明涉及化妆品领域，提供了一种α‑熊果苷共输送纳米组合物，包括α‑熊果苷、其他美白活性成分以及纳米载药载体；所述α‑熊果苷占所述共输送纳米组合物总质量的0.05～20.0％；所述其他美白活性成分包括除α‑熊果苷外的酪氨酸酶抑制剂、黑素小体迁移抑制剂、抗氧化剂、抗糖化类活性物质和抗炎剂中的至少一种；所述纳米载药载体的原料包括乳化剂和助乳化剂；还包括油脂和水。本发明通过不同美白机制的复配以及纳米载药载体的负载，取得了显著的协同增效作用，通过多靶点作用显著降低皮肤黑色素含量，所述共输送纳米组合物能实现药物的缓释和控释，载药量大，稳定性好，水溶性和皮肤透过性好，美白效果优异，可在化妆品中广泛应用。

Description

一种α-熊果苷共输送纳米组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及化妆品领域，具体涉及一种α-熊果苷共输送纳米组合物及其制备方法和应用。

背景技术

健康白皙的皮肤是大多数女性关注的热点，东方女性历来崇尚“肤如雪，凝如脂”的美白效果。但目前市面上的美白类护肤品普遍存在以下问题：

1.美白机理单一：大多产品产品仅针对一种黑色素的形成与转移机制，无法实现全效美白；

2.产品稳定性差：市面的大多数美白产品在制作时，美白成分是直接添加到配方中，易导致产品变色、变味，甚至出现膏体分层、变粗；

3.美白效率低：由于皮肤自有屏障，美白活性成分难以渗透入皮肤基底层，无法直接作用于黑色素细胞，大大降低美白效率；

4.易引发皮肤刺激：常用美白剂，如光甘草定、苯乙基间苯二酚等，直接添加到护肤品中，若浓度控制不当，易引发皮肤刺激，甚至炎症。

α-熊果苷是一种优异的酪氨酸酶抑制剂，在较低浓度下即可发挥抑制酪氨酸酶的作用。α-熊果苷对酪氨酸酶的抑制作用高出β-熊果苷100倍以上，与其他酪氨酸酶抑制剂如光甘草定、苯乙基间苯二酚等相比安全性更好，具有减少皮肤色素沉积、去除色斑和祛斑以及杀菌消炎的作用。但是α-熊果苷呈水溶性，其透皮吸收性能较差，难以被皮肤表层大量吸收，皮肤滞留量不高；并且α-熊果苷的稳定性较差，高温下易被氧化变色。这些缺点使得α-熊果苷难以在皮肤表面保持有效浓度，抑制酪氨酸酶活性的效果不稳定，难以完全发挥其美白效果。

发明内容

本发明为了解决现有技术中α-熊果苷透皮性能较差、稳定性不佳，美白效果不足的问题，提供了一种α-熊果苷共输送纳米组合物，载药量高，α-熊果苷等有效物质的皮肤透过性高，滞留量高，多靶点多机制美白活性成分复配结合纳米载药载体包覆使得美白效果显著提升，稳定性高，对皮肤无显著刺激性。

为了解决上述问题，本发明提供了以下技术方案：

本发明提供了一种α-熊果苷共输送纳米组合物，包括α-熊果苷、其他美白活性成分以及纳米载药载体；

所述α-熊果苷占所述共输送纳米组合物总质量的0.05～20.0％；

所述其他美白活性成分包括除α-熊果苷外的酪氨酸酶抑制剂、黑素小体迁移抑制剂、抗氧化剂、抗糖化类活性物质和抗炎剂中的至少一种；

所述纳米载药载体的原料包括乳化剂和助乳化剂；

所述α-熊果苷共输送纳米组合物还包括用于溶解α-熊果苷、其他美白活性成分以及纳米载药载体原料的溶剂，所述溶剂包括油脂和水。

优选的，按照α-熊果苷共输送纳米组合物总质量计，

当所述其他美白活性成分包括除α-熊果苷外的酪氨酸酶抑制剂时，所述除α-熊果苷外的酪氨酸酶抑制剂所占质量百分比为0.01～10％；

当所述其他美白活性成分包括黑素小体迁移抑制剂时，所述黑素小体迁移抑制剂所占质量百分比为0.05～20％；

当所述其他美白活性成分包括抗氧化剂时，所述抗氧化剂所占质量百分比为0.01～10％；

当所述其他美白活性成分包括抗糖化类活性物质时，所述抗糖化类活性物质所占质量百分比为0.1～5％；

当所述其他美白活性成分包括抗炎剂时，所述抗炎剂所占质量百分比为0.01～3％。

优选的，按照α-熊果苷共输送纳米组合物总质量计，

所述纳米载药载体的原料所占质量百分比为：乳化剂10～60％和助乳化剂3～30％。

优选的，按照α-熊果苷共输送纳米组合物总质量计，

所述油脂所占的质量百分比为1～20％，所述水的质量百分比为0.1～86.7％。

优选的，所述除α-熊果苷外的酪氨酸酶抑制剂选自光甘草定、苯乙基间苯二酚、阿魏酸、洋甘菊提取物和雏菊提取物中的一种或多种；

所述黑素小体迁移抑制剂选自烟酰胺和肝素钠中的一种或两种；

所述抗氧化剂选自维生素A及其衍生物、维生素C及其衍生物、维生素E及其衍生物、羟基酪醇和多肽中的一种或多种；

所述抗糖化类活性物质选自茶多酚、水飞蓟素、硫辛酸、槲皮素、根皮素和姜黄素中的一种或多种；

所述抗炎剂选自甘草次酸、红没药醇、丹皮酚、甘草酸二钾、β-葡聚糖和尿囊素中的一种或多种。

优选的，所述乳化剂选自聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪醇聚氧乙烯醚、山梨醇月桂酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚、椰油基葡糖苷、脂肪酸单甘油酯、蔗糖酯、单双甘油酯、大豆磷脂和聚甘油脂肪酸酯中的一种或多种；

所述助乳化剂选自聚乙二醇400、二乙二醇单乙级醚、二丙二醇、丙二醇、甘油、1,3-丁二醇、1,2-戊二醇、1,2-己二醇、乙氧基二甘醇、乙氧基二乙二醇油酸酯和辛基十二醇中的一种或多种；

所述油脂肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甘油酯、棕榈酸棕榈酯、棕榈酸异丙酯、辛酸癸酸甘油三酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、二甲基硅油、中链甘油三酯、二辛癸酸丙二醇酯、亚油酸甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、癸二酸二乙酯、丙二醇单辛酸酯、三乙酸甘油酯、异壬酸异壬酯、角鲨烯和大豆油中的一种或多种。

本发明提供了上述技术方案所述α-熊果苷共输送纳米组合物的制备方法，包括以下步骤：

A、将α-熊果苷、非水溶性的其他美白活性成分、乳化剂、助乳化剂以油脂溶解，得到油相；

B、将水溶性的其他美白活性成分以水溶解，得到水相；

C、将步骤A得到的油相与步骤B得到的水相混合乳化，微米化处理后，得到微米级分散体；

D、将步骤C得到的微米级分散体进行纳米化处理，得到纳米级分散体，即为α-熊果苷共输送纳米组合物；

所述步骤A、B之间无先后顺序。

优选的，所述步骤C得到的微米级分散体粒径为1～100μm，所述步骤D得到的α-熊果苷共输送纳米组合物的粒径为10～500nm。

优选的，所述微米化处理为剪切乳化，所述纳米化处理为高压均质处理或高压微射流处理。

本发明还提供了前述技术方案所述α-熊果苷共输送纳米组合物在制备化妆品中的应用。

与现有技术相比，本发明提供的技术方案具有以下优点：

所述纳米载药载体的原料包括乳化剂和助乳化剂；

本发明提供的α-熊果苷共输送纳米组合物利用纳米载药载体将α-熊果苷与其他美白活性成分包被，使得多个靶点多个作用机制的美白活性成分能够同时作用于皮肤，结合载药量大以及载体的缓释、控释的功能，能够有效提高美白活性成分的透皮吸收量以及皮肤滞留量，还能够解决高浓度美白活性成分对皮肤造成刺激的问题。

本发明提供的α-熊果苷共输送纳米组合物粒径在10～500nm范围内，结构稳定，在室温条件下放置30d无团聚、分层现象，粒径和包封率无显著改变。

皮肤刺激性试验表明，本发明提供的α-熊果苷共输送纳米组合物对皮肤无刺激，而同浓度的常规化妆品剂型对皮肤略有刺激。即表明，本发明提供的α-熊果苷共输送纳米组合物能够有效降低高浓度美白活性成分对皮肤的刺激性，在提高美白活性成分载药量的同时不会对皮肤产生显著的刺激性。

为了提高α-熊果苷共输送纳米组合物美白效果，本发明将α-熊果苷与其他美白成分进行复配，通过多靶点共输送的方式在美白方面产生协同作用，有效地提高了组合物的美白效果。试验表明，单独的高浓度α-熊果苷或其他美白活性成分美白效果均不如本发明将美白物质复配效果好。

纳米载药载体在药学领域中虽有应用，但是其载药量较小，并且多为口服或注射使用，本发明利用纳米载药载体包被美白有效成分，经皮吸收时纳米载药载体能够降低α-熊果苷对皮肤的刺激性，其提供的显著缓释作用可以使美白有效成分长期维持在有效浓度内，还能够提高美白有效成分的皮肤透过量以及滞留量，更好地发挥α-熊果苷等美白活性物质的美白、抗氧化等作用。

α-熊果苷共输送纳米组合物作为透过皮肤的储库，实验结果表明，本发明提供的α-熊果苷共输送纳米组合物放置30天后，性状及粒径未发生显著性变化，说明稳定性好；24h累积皮肤透过量可以达到2997.5μg/cm²以上，24h皮肤滞留量可以达到1789.5μg/cm²以上，说明具有优异的皮肤透过性和滞留性。通过皮肤美白测试，35个测试者连续使用2个月后，皮肤黑色素含量平均降低到原含量的77.2％，说明美白效果显著。

本发明提供的α-熊果苷共输送纳米组合物能够用于制备化妆品，使化妆品具有高效美白、刺激性小以及稳定性好等优点。

附图说明

图1为本发明实施例27中各样品的体外释放曲线；

图2为本发明实施例28中各样品的体外皮肤累积透过曲线；

图3为本发明实施例28中各样品的体外皮肤累积透过量和累计滞留量的比较图；

图4为本发明实施例30中各样品的DPPH抑制率。

具体实施方式

本发明提供了一种α-熊果苷共输送纳米组合物，其特征在于，包括α-熊果苷、其他美白活性成分以及纳米载药载体；

所述纳米载药载体的原料包括乳化剂和助乳化剂；

在本发明中，所述α-熊果苷优选的占所述共输送纳米组合物总质量的0.1～15％，更优选为0.5～10％。α-熊果苷是一种酪氨酸酶抑制剂，能够抑制体内酪氨酸酶的活性，阻止黑色素生成，从而减少皮肤色素沉积，有效去除色斑和雀斑。酪氨酸酶抑制剂往往需要渗透到肌肤底层才能够发挥其阻断效果，常规化妆品直接添加酪氨酸酶抑制剂的方式在短时间内难以有效发挥其作用，美白效率较低。本发明提供的α-熊果苷通过纳米载药载体包覆有效地提高了其在皮肤的透过性，纳米载药载体还提供了缓释性能使得α-熊果苷能够较长时间在皮肤维持有效浓度，增强其美白效果。

本发明为了提高α-熊果苷的美白效果，将不同靶点、不同作用机制的其他美白活性成分与α-熊果苷复配，通过共输送多靶点多作用机制的美白活性成分协同作用，增强美白效果。

在本发明中，所述共输送是指将多靶点多作用机制的美白活性成分复配，共同起效。具体的，本发明选用的剥脱角质类活性物质作用于角质层，抑制黑素小体转移类活性物质作用于基底层，抗氧剂和抗敏剂作用于表皮层和真皮层，抗糖化活性物质作用于真皮层，α-熊果苷以及其他酪氨酸酶抑制剂作用于基底层，本发明通过α-熊果苷与多种不同作用靶点的美白活性成分，共输送的情况下能够协同增强各美白活性成分的皮肤渗透量以及流失量，显著增强美白效果。

试验表明，采用本发明提供的α-熊果苷共输送纳米组合物的美白效果优于同浓度下的单一美白成分，也优于未采用纳米载药载体的复配美白活性成分。

在本发明中，所述其他美白活性成分优选的占所述α-熊果苷共输送纳米组合物总质量的0.58～48％，更优选为5～40％。所述其他美白活性成分与α-熊果苷的共同含量占到了所述共输送纳米组合物总质量的0.63～68％，载药量高，负载的美白成分含量是普通化妆品的多倍，美白效果好，具有持效美白的作用。

在本发明中，按照α-熊果苷共输送纳米组合物总质量计，当所述其他美白活性成分包括除α-熊果苷外的酪氨酸酶抑制剂时，所述除α-熊果苷外的酪氨酸酶抑制剂所占质量百分比优选为0.01～10％，更优选为0.1～8％，最优选为0.2～7％。

在本发明中，所述除α-熊果苷外的酪氨酸酶抑制剂包括但不限于光甘草定、苯乙基间苯二酚、阿魏酸、洋甘菊提取物和雏菊提取物；更优选的选自光甘草定、苯乙基间苯二酚和阿魏酸中一种或多种。

在本发明中，所述洋甘菊提取物是指从洋甘菊植物的花中，以水或乙醇为溶剂蒸馏萃取得到的洋甘菊提取物，其主要活性成分为芹菜素。本发明对所述洋甘菊提取物无特殊限定，采用市售洋甘菊提取物原料即可。

在本发明中，所述雏菊提取物是指从雏菊植物的花中，以水或乙醇为溶剂蒸馏萃取得到的提取物。本发明所述雏菊提取物无特殊限定，采用市售雏菊提取物原料即可。

在本发明中，按照α-熊果苷共输送纳米组合物总质量计，当所述其他美白活性成分包括黑素小体迁移抑制剂时，所述黑素小体迁移抑制剂所占质量百分比优选为0.05～20％，更优选为0.1～17％，最优选为0.2～15％。

在本发明中，所述黑素小体迁移抑制剂包括但不限于烟酰胺和肝素钠，优选为烟酰胺。烟酰胺等能够作用于已经产生的黑色素，阻止黑色素向角质细胞的传递，减少色素沉积。本发明利用黑素小体迁移抑制剂与α-熊果苷复配，多靶点作用于黑色素的形成与发展，能够协同增强减少黑色素，提高美白效果。

在本发明中，按照α-熊果苷共输送纳米组合物总质量计，当所述其他美白活性成分包括抗氧化剂时，所述抗氧化剂所占质量百分比优选为0.01～10％，更优选为0.1～7％，最优选为0.2～6％。

在本发明中，所述抗氧化剂包括脂溶性抗氧化剂和水溶性抗氧化剂，包括但不限于维生素A及其衍生物、维生素C及其衍生物、维生素E及其衍生物、羟基酪醇和多肽。在本发明中，所述维生素A的衍生物包括但不限于维生素A棕榈酸酯和维生素A乙酸酯；所述维生素C的衍生物包括但不限于维生素C乙基醚、维生素C葡萄糖苷、维C磷酸酯镁；所述维生素E的衍生物包括但不限于维生素E乙酸酯、维生素E阿魏酸酯、维生素E亚油酸酯。在本发明中，所述多肽优选的包括肌肽和谷胱甘肽。

抗氧化剂可以有效地组织黑色氧化过程，清除氧自由基，还原黑色素中间体和黑色素的聚合物，从而有效抑制黑色素的产生。抗氧化剂稳定性较差，直接添加到化妆品中容易变质、分层，本发明采用纳米载药载体负载抗氧化剂，将其包封在载体内部，能够有效地延长抗氧化剂的保存时间，提高整体稳定性。

在本发明中，按照α-熊果苷共输送纳米组合物总质量计，当所述其他美白活性成分包括抗糖化类活性物质时，所述抗糖化类活性物质所占质量百分比优选为0.1～5％，更优选为0.1～3％，最优选为0.5～2％。

在本发明中，所述抗糖化类活性物质包括但不限于多酚、水飞蓟素、硫辛酸、槲皮素、根皮素、肌肽和姜黄素；优选的由茶多酚、根皮素和肌肽中的一种或多种组成。本发明所述茶多酚等抗糖化类活性成分茶多酚等抗糖化活性成分能够促进胶原蛋白生成，阻止真皮层的胶原蛋白和糖分子交联，从而抑制酪氨酸酶遇糖活化生成黑色素，减少肌肤暗沉，从而改善胶原蛋白质量、修复受损的肌肤细胞、消除暗斑、恢复肌肤弹性和光泽。

在本发明中，按照α-熊果苷共输送纳米组合物总质量计，当所述其他美白活性成分包括抗炎剂时，所述抗敏剂所占质量百分比优选为0.01～3％，更优选为0.1～2.5％，最优选为0.2～2％。

在本发明中，所述抗炎剂包括但不限于甘草次酸、红没药醇、丹皮酚、甘草酸二钾、β-葡聚糖和尿囊素。本发明所述甘草次酸等抗炎剂对于多种炎症有抑制作用，能够有效解决美白过程中引发的过敏反应，降低皮肤刺激和炎症发生发展。

在本发明中，所述纳米载药载体用于包覆α-熊果苷和其他美白活性成分。其中乳化剂和助乳化剂起到乳化作用，主要用于形成纳米载药载体，将美白有效成分包覆在纳米载药载体的内部。

在本发明中，所述乳化剂包括但不限于聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪醇聚氧乙烯醚、山梨醇月桂酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚、椰油基葡糖苷、脂肪酸单甘油酯、蔗糖酯、单双甘油酯、大豆磷脂和聚甘油脂肪酸酯；优选的，所述乳化剂由上述物质的2～6种组成；更优选的，所述乳化剂为聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪醇聚氧乙烯醚和山梨醇月桂酸酯中的2～6种。

在本发明中，按照α-熊果苷共输送纳米组合物总质量计，所述乳化剂所占的质量百分比优选为10～60％，更优选为15～50％，最优选为20～40％。

在本发明中，所述助乳化剂包括但不限于聚乙二醇400、二乙二醇单乙级醚、二丙二醇、丙二醇、甘油、1,3-丁二醇、1,2-戊二醇、1,2-己二醇、乙氧基二甘醇、乙氧基二乙二醇油酸酯和辛基十二醇。本发明优选的，所述助乳化剂由上述物质中的2～6种组成；更优选的，所述助乳化剂为丙二醇、二丙二醇、甘油、1,3-丁二醇、1,2-戊二醇和聚乙二醇400中的2～6种组合。

在本发明中，按照α-熊果苷共输送纳米组合物总质量计，所述乳化剂所占的质量百分比优选为3～30％，更优选为5～25％，最优选为10～20％。

在本发明中，所述油脂用于溶解α-熊果苷、非水溶性的其他美白活性成分、助乳化剂以及乳化剂。本发明所述油脂包括但不限于油脂肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甘油酯、棕榈酸棕榈酯、棕榈酸异丙酯、辛酸癸酸甘油三酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、二甲基硅油、中链甘油三酯、二辛癸酸丙二醇酯、亚油酸甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、癸二酸二乙酯、丙二醇单辛酸酯、三乙酸甘油酯、异壬酸异壬酯、角鲨烯和大豆油。所述油脂优选为上述物质中的2～4种。更优选的，所述油脂为肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甘油酯、棕榈酸棕榈酯、棕榈酸异丙酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯、二甲基硅油、角鲨烯和大豆油中的2～4种的混合物。

在本发明中，按照α-熊果苷共输送纳米组合物总质量计，所述油脂所占的质量百分比优选为1～20％，更优选为2～18％，最优选为5～15％。

本发明采用水作为溶剂，溶解其他美白活性成分中的水溶性成分。所述水优选为蒸馏水或纯化水。在本发明中，按照α-熊果苷共输送纳米组合物总质量计，所述水所占的质量百分比优选为0.1～86.7％％，更优选为1～80％，最优选为10～60％。

本发明还提供了上述技术方案所述α-熊果苷共输送纳米组合物的制备方法，包括以下步骤：

B、将水溶性的其他美白活性成分以水溶解，得到水相；

所述步骤A、B之间无先后顺序。

本发明根据其他美白活性成分的水溶性分为水溶性的其他美白活性成分和非水溶性的其他美白活性成分，并且分别采用不同的溶剂进行溶解。

本发明将α-熊果苷、非水溶性的其他美白活性成分、乳化剂、助乳化剂以油脂在40～70℃下溶解，得到油相，备用。所述溶解温度更优选为45～65℃。本发明优选的采用夹层锅水浴加热的方式进行溶解。

本发明将水溶性的其他美白活性成分以水溶解，得到水相，备用。

本发明对上述制备油相和水相的步骤先后顺序无限定，任意顺序均可。

本发明将油相和水相混合后分散至微米级，得到微米级分散体。此时初步形成载药载体，载药载体中包覆了α-熊果苷和其他美白活性成分。将得到的微米级分散体进一步分散为纳米级，即可形成稳定的纳米载药系统，即为α-熊果苷共输送纳米组合物。

在本发明中，所述微米化处理优选的采用剪切方式，更优选的，所述剪切处理至微米级的条件为：剪切转速5000～10000rpm，优选为6000～9000rpm；剪切时间优选1～10min，更优选为3～9min，最优选为5～7min。

本发明所述微米化处理得到的微米化分散体粒径优选的在1～100μm，更优选为5～80μm，最优选为10～50μm。

本发明优选的将油相滴加到水相中进行混合，所述滴加速度优选为1～5滴/s，更优选2～3滴/s；本发明更优选的在搅拌条件下滴加油相，所述搅拌速率优选为500～800rpm，更优选为600～700rpm。本发明将油相滴加到水相中的目的在于让油水混合的更充分，得到的纳米组合物粒径分布更均匀。

在本发明中，所述纳米化处理的方式优选为高压均质处理或高压微射流处理。

当选择高压均质处理微米级分散体至纳米级时，所述高压均质的压力优选为300～1200bar，更优选为400～1000bar，最优选为600～800bar。所述高压均质的循环次数优选为1～10次，更优选为2～8次，最优选为3～6次。所述高压均质的温度优选为40～70℃，更优选为45～65℃。

当采用高速微射流技术处理微米级分散体至纳米级时，所述处理压力优选为10000～15000psi，更优选为11000～13000psi；所述进料温度优选为40～70℃，更优选为50～60℃；所述循环次数优选为1～10次，更优选为2～6次。

在本发明中，所述纳米化处理得到的α-熊果苷共输送纳米组合物粒径优选为10～500nm，更优选为15～200nm，最优选为20～100nm。

具体的，本发明所述α-熊果苷共输送纳米组合物用于制备具有美白功效、抗氧化功效、抗炎祛痘、抗过敏修复等作用的化妆品。

在本发明中，所述化妆品的形式包括但不限于面霜、乳液、凝霜、精华液、面膜。

在本发明中，所述α-熊果苷共输送纳米组合物制备为化妆品时，α-熊果苷共输送纳米组合物占化妆品总质量的0.5～40％，更优选为1～20％。

本发明提供的α-熊果苷共输送纳米组合物还具有抗真菌、消炎的作用，应用于抗炎抗过敏外用修复制剂能够提高药效；本发明提供的α-熊果苷共输送纳米组合物在抗炎抗过敏外用修复制剂中的质量添加量范围优选为0.5％～40％，更优选为1％～20％；

为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

将0.01％光甘草定、5％维生素E、0.01％甘草次酸、0.1％肌肽、25.0％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，7.0％失水山梨醇脂肪酸酯、5.0％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、5.0％肉豆蔻酸异丙酯、0.5％月桂酸甘油酯、2.0％棕榈酸棕榈酯、7.0％聚乙二醇400和8.0％丙二醇在65℃水浴条件下混合搅拌，得到油相，备用；

将5.0％α-熊果苷、8.0％烟酰胺、2.0％维生素C乙基醚加入到20.38％的水中，于65℃水浴条件下混合均匀，得到水相，备用；

将油相溶液以3滴/秒的速度滴加至水相中，于65℃搅拌均匀，滴加完成后，在10000rpm条件下高速剪切乳化1min，制成微米级分散体2.8μm；

将微米级分散体在压力为1200bar的条件下进行高压均质处理，循环1次，得到α-熊果苷共输送纳米组合物；

对α-熊果苷共输送纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该α-熊果苷共输送纳米组合物粒径为23.1nm，包封率为72.5％。

实施例2

将3.0％苯乙基间苯二酚、0.01％维生素C四异棕榈酸酯、0.05％甘草酸二钾、0.5％根皮素、10.0％失水山梨醇脂肪酸酯，15.0％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、13.0％聚氧乙烯脂肪酸酯、2.0％月桂酸甘油酯、1.0％棕榈酸棕榈酯、2.0％棕榈酸异丙酯、13.0％丙二醇、5.0％甘油和1.0％1,3-丁二醇在65℃水浴条件下混合搅拌，得到油相，备用；

将0.05％α-熊果苷、17.0％烟酰胺、3.0％维生素C葡糖苷加入到14.39％的水中，于65℃水浴条件下混合均匀，得到水相，备用；

将油相溶液以3滴/秒的速度滴加至水相中，于65℃搅拌均匀，滴加完成后，在8000rpm条件下高速剪切乳化3min，制成微米级分散体8.9μm；

将微米级分散体在压力为800bar的条件下进行高压均质处理，循环1次，得到α-熊果苷共输送纳米组合物；

对α-熊果苷共输送纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该α-熊果苷共输送纳米组合物粒径为16.9nm，包封率为85.6％。

实施例3

将0.3％光甘草定、2.0％维生素A棕榈酸酯、0.05％甘草次酸、0.1％丹皮酚、2.0％茶多酚、20.0％聚氧乙烯脂肪酸酯、11.0％脂肪醇聚氧乙烯醚，3.0％山梨醇月桂酸酯、0.7％聚乙二醇400月桂酸甘油酯、0.3％辛酸癸酸甘油三酯、8.0％聚乙二醇400、8.0％丙二醇在65℃水浴条件下混合搅拌，得到油相，备用；

将8.0％α-熊果苷、2.0％肝素钠、0.01％维生素C乙基醚加入到34.54％的水中，于65℃水浴条件下混合均匀，得到水相，备用；

将油相溶液以3滴/秒的速度滴加至水相中，于65℃搅拌均匀，滴加完成后，在10000rpm条件下高速剪切乳化10min，制成微米级分散体1.0μm；

将微米级分散体在压力为1000bar的条件下进行高压均质处理，循环2次，得到α-熊果苷共输送纳米组合物；

对α-熊果苷共输送纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该α-熊果苷共输送纳米组合物粒径为44.5nm，包封率为56.7％。

实施例4

将5.0％苯乙基间苯二酚、5.0％维生素E、5.0％维生素C四异棕榈酸酯、0.5％甘草酸二钾、3.0％根皮素、13.0％脂肪醇聚氧乙烯醚，3.0％山梨醇月桂酸酯、11.0％聚甘油脂肪酸酯、8.0％棕榈酸棕榈酯、5.0％棕榈酸异丙酯、7.0％聚乙二醇400月桂酸甘油酯、3.0％二丙二醇、3.0％丙二醇、6.0％甘油和2.0％1,2-戊二醇在65℃水浴条件下混合搅拌，得到油相，备用；

将3.0％α-熊果苷、0.05％烟酰胺、1.0％维生素C加入到16.45％的水中，于65℃水浴条件下混合均匀，得到水相，备用；

将油相溶液以3滴/秒的速度滴加至水相中，于65℃搅拌均匀，滴加完成后，在8000rpm条件下高速剪切乳化5min，制成微米级分散体7.6μm；

将微米级分散体在压力为600bar的条件下进行高压均质处理，循环5次，得到α-熊果苷共输送纳米组合物；

对α-熊果苷共输送纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该α-熊果苷共输送纳米组合物粒径为23.8nm，包封率为80.3％。

实施例5

将2.0％光甘草定、8.0％阿魏酸、7.0％维生素E、0.5％甘草次酸、3.0％根皮素、6.0％失水山梨醇脂肪酸酯，13.0％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、20.0％聚氧乙烯脂肪酸酯、5.0％聚乙二醇400月桂酸甘油酯、6.0％辛酸癸酸甘油三酯、4.0％二甲基硅油，2.0％聚乙二醇400、3.0％丙二醇和7.0％二丙二醇在65℃水浴条件下混合搅拌，得到油相，备用；

将1.0％α-熊果苷、0.5％肝素钠、0.4％肌肽加入到11.6％的水中，于65℃水浴条件下混合均匀，得到水相，备用；

将油相溶液以3滴/秒的速度滴加至水相中，于65℃搅拌均匀，滴加完成后，在5000rpm条件下高速剪切乳化10min，制成微米级分散体37.2μm；

将微米级分散体在压力为300bar的条件下进行高压均质处理，循环6次，得到α-熊果苷共输送纳米组合物；

对α-熊果苷共输送纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该α-熊果苷共输送纳米组合物粒径为76.3nm，包封率为72.1％。

实施例6

将10.0％光甘草定、3.0％维生素E、0.2％维生素C四异棕榈酸酯、1.0％肌肽、1.0％失水山梨醇脂肪酸酯，8.0％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、5.0％聚氧乙烯脂肪酸酯、12.0％脂肪醇聚氧乙烯醚、2.0％肉豆蔻酸异丙酯、0.8％月桂酸甘油酯、10.0％丙二醇和1.0％甘油在65℃水浴条件下混合搅拌，得到油相，备用；

将10.0％α-熊果苷、3.0％烟酰胺、1.0％维生素C乙基醚加入到32％的水中，于65℃水浴条件下混合均匀，得到水相，备用；

将油相溶液以3滴/秒的速度滴加至水相中，于65℃搅拌均匀，滴加完成后，在8000rpm条件下高速剪切乳化6min，制成微米级分散体7.2μm；

将微米级分散体在压力为700bar的条件下进行高压均质处理，循环4次，得到α-熊果苷共输送纳米组合物；

对α-熊果苷共输送纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该α-熊果苷共输送纳米组合物粒径为200.0nm，包封率为68.1％。

实施例7

将0.8％光甘草定、1.0％维生素E、0.2％维生素A棕榈酸酯、0.3％丹皮酚、1.0％茶多酚、25.0％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、4.0％失水山梨醇脂肪酸酯、2.0％棕榈酸棕榈酯、0.5％棕榈酸异丙酯、7.0％1,3-丁二醇和1.0％1,2-戊二醇在65℃水浴条件下混合搅拌，得到油相，备用；

将2.0％α-熊果苷、20.0％烟酰胺、5.0％维生素C加入到30.2％的水中，于65℃水浴条件下混合均匀，得到水相，备用；

将油相溶液以3滴/秒的速度滴加至水相中，于65℃搅拌均匀，滴加完成后，在8000rpm条件下高速剪切乳化2min，制成微米级分散体11.5μm；

将微米级分散体在压力为500bar的条件下进行高压均质处理，循环4次，得到α-熊果苷共输送纳米组合物；

对α-熊果苷共输送纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该α-熊果苷共输送纳米组合物粒径为95.3nm，包封率为77.5％。

实施例8

将2.5％光甘草定、2.0％维生素E、0.2％甘草酸二钾、2.5％根皮素、32.5％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，1.5％失水山梨醇脂肪酸酯、0.5％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、2.0％聚乙二醇400月桂酸甘油酯、2.0％辛酸癸酸甘油三酯、6.0％聚乙二醇400和3.0％丙二醇在65℃水浴条件下混合搅拌，得到油相，备用；

将10.0％α-熊果苷、10.0％烟酰胺、5.0％维生素C加入到20.3％的水中，于65℃水浴条件下混合均匀，得到水相，备用；

将油相溶液以3滴/秒的速度滴加至水相中，于65℃搅拌均匀，滴加完成后，在5000rpm条件下高速剪切乳化10min，制成微米级分散体28.5μm；

将微米级分散体在压力为500bar的条件下进行高压均质处理，循环5次，得到α-熊果苷共输送纳米组合物；

对α-熊果苷共输送纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该α-熊果苷共输送纳米组合物粒径为36.0nm，包封率为78.1％。

实施例9

将2.0％光甘草定、1.0％维生素A棕榈酸酯、0.2％甘草次酸、0.5％肌肽、18.0％脂肪醇聚氧乙烯醚、11.0％山梨醇月桂酸酯、5.0％聚甘油脂肪酸酯、1.0％肉豆蔻酸异丙酯、2.0％月桂酸甘油酯、5.0％棕榈酸棕榈酯、10.0％二丙二醇和2.0％丙二醇在65℃水浴条件下混合搅拌，得到油相，备用；

将12.0％α-熊果苷、5.0％烟酰胺、7.0％维生素C乙基醚加入到18.3％的水中，于65℃水浴条件下混合均匀，得到水相，备用；

将油相溶液以3滴/秒的速度滴加至水相中，于65℃搅拌均匀，滴加完成后，在6000rpm条件下高速剪切乳化5min，制成微米级分散体18.4μm；

将微米级分散体在压力为800bar的条件下进行高压均质处理，循环3次，得到α-熊果苷共输送纳米组合物；

对α-熊果苷共输送纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该α-熊果苷共输送纳米组合物粒径为21.6nm，包封率为82.7％。

实施例10

将0.2％光甘草定、1.0％维生素E、0.5％甘草酸二钾、3.0％茶多酚、8.0％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、4.5％失水山梨醇脂肪酸酯、0.5％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、0.2％肉豆蔻酸异丙酯、0.8％月桂酸甘油酯、20.0％聚乙二醇400和10.0％丙二醇在65℃水浴条件下混合搅拌，得到油相，备用；

将0.3％α-熊果苷、0.5％肝素钠、1.0％维生素C葡糖苷加入到49.5％的水中，于65℃水浴条件下混合均匀，得到水相，备用；

将油相溶液以3滴/秒的速度滴加至水相中，于65℃搅拌均匀，滴加完成后，在8000rpm条件下高速剪切乳化4min，制成微米级分散体8.0μm；

将微米级分散体在压力为400bar的条件下进行高压均质处理，循环5次，得到α-熊果苷共输送纳米组合物；

对α-熊果苷共输送纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该α-熊果苷共输送纳米组合物粒径为96.8nm，包封率为68.5％。

实施例11

将0.5％光甘草定、0.5％维生素A棕榈酸酯、2.0％甘草酸二钾、0.5％阿魏酸、5.0％根皮素、3.0％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、7.0％聚氧乙烯脂肪酸酯、2.0％月桂酸甘油酯、1.0％棕榈酸棕榈酯、2.0％聚乙二醇400、0.5％丙二醇和0.5％甘油在65℃水浴条件下混合搅拌，得到油相，备用；

将3.0％α-熊果苷、2.0％烟酰胺、0.1％维生素C葡糖苷加入到70.4％的水中，于65℃水浴条件下混合均匀，得到水相，备用；

将油相溶液以3滴/秒的速度滴加至水相中，于65℃搅拌均匀，滴加完成后，在6000rpm条件下高速剪切乳化3min，制成微米级分散体18.6μm；

将微米级分散体在压力为300bar的条件下进行高压均质处理，循环10次，得到α-熊果苷共输送纳米组合物；

对α-熊果苷共输送纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该α-熊果苷共输送纳米组合物粒径为188.5nm，包封率为69.7％。

实施例12

将0.2％光甘草定、1.0％维生素E、1.0％甘草次酸、0.1％丹皮酚、0.2％肌肽、9.0％聚氧乙烯脂肪酸酯、5.0％脂肪醇聚氧乙烯醚，2.0％山梨醇月桂酸酯、3.0％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、7.0％聚氧乙烯脂肪酸酯、2.0％月桂酸甘油酯、3.0％棕榈酸异丙酯、0.5％聚乙二醇400月桂酸甘油酯、0.5％辛酸癸酸甘油三酯、4.0％辛酸癸酸甘油三酯和2.0％丙二醇在65℃水浴条件下混合搅拌，得到油相，备用；

将2.0％α-熊果苷、2.0％烟酰胺、2.0％维生素C乙基醚加入到53.5％的水中，于65℃水浴条件下混合均匀，得到水相，备用；

将油相溶液以3滴/秒的速度滴加至水相中，于65℃搅拌均匀，滴加完成后，在8000rpm条件下高速剪切乳化6min，制成微米级分散体6.9μm；

将微米级分散体在压力为600bar的条件下进行高压均质处理，循环3次，得到α-熊果苷共输送纳米组合物；

对α-熊果苷共输送纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该α-熊果苷共输送纳米组合物粒径为38.7nm，包封率为77.3％。

实施例13

将8.0％光甘草定、6.0％维生素C四异棕榈酸酯、3.0％甘草酸二钾、2.0％茶多酚、20.0％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、5.0％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，7.0％聚甘油脂肪酸酯、4.0％棕榈酸棕榈酯、5.0％聚乙二醇400月桂酸甘油酯、6.0％辛酸癸酸甘油三酯、2.0％聚乙二醇400、8.0％1,3-丁二醇和1.0％1,2-戊二醇在65℃水浴条件下混合搅拌，得到油相，备用；

将5.0％α-熊果苷、1.0％肝素钠、2.0％谷胱甘肽加入到15％的水中，于65℃水浴条件下混合均匀，得到水相，备用；

将油相溶液以3滴/秒的速度滴加至水相中，于65℃搅拌均匀，滴加完成后，在8000rpm条件下高速剪切乳化3min，制成微米级分散体11.7μm；

对α-熊果苷共输送纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该α-熊果苷共输送纳米组合物粒径为13.8nm，包封率为80.5％。

实施例14

将2.5％苯乙基间苯二酚、0.1％维生素C四异棕榈酸酯、0.01％丹皮酚、3.0％根皮素、7.0％失水山梨醇脂肪酸酯，7.5％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、8.0％聚氧乙烯脂肪酸酯、7.0％脂肪醇聚氧乙烯醚、2.0％月桂酸甘油酯、0.5％二甲基硅油、2.0％角鲨烯、3.0％聚乙二醇400、14.0％丙二醇、9.0％甘油和4.0％1,3-丁二醇在65℃水浴条件下混合搅拌，得到油相，备用；

将5.0％α-熊果苷、5.0％肝素钠、4.0％维生素C乙基醚加入到16.48％的水中，于65℃水浴条件下混合均匀，得到水相，备用；

将油相溶液以3滴/秒的速度滴加至水相中，于65℃搅拌均匀，滴加完成后，在6000rpm条件下高速剪切乳化5min，制成微米级分散体17.6μm；

对α-熊果苷共输送纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该α-熊果苷共输送纳米组合物粒径为10.0nm，包封率为90.6％。

实施例15

将1.0％阿魏酸、0.5％维生素E、0.5％维生素C四异棕榈酸酯、1.5％甘草酸二钾、2.0％茶多酚、2.0％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，0.5％山梨醇月桂酸酯、10.5％聚甘油脂肪酸酯、2.5％聚乙二醇400月桂酸甘油酯、0.5％角鲨烯、1.0％大豆油、1.0％聚乙二醇400、1.2％二丙二醇和0.8％甘油在65℃水浴条件下混合搅拌，得到油相，备用；

将1.0％α-熊果苷、1.0％烟酰胺、0.5％维生素C加入到72％的水中，于65℃水浴条件下混合均匀，得到水相，备用；

将油相溶液以3滴/秒的速度滴加至水相中，于65℃搅拌均匀，滴加完成后，在8000rpm条件下高速剪切乳化5min，制成微米级分散体7.8μm；

将微米级分散体在压力为500bar的条件下进行高压均质处理，循环3次，得到α-熊果苷共输送纳米组合物；

对α-熊果苷共输送纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该α-熊果苷共输送纳米组合物粒径为26.7nm，包封率为83.9％。

实施例16

将2.0％光甘草定、0.5％维生素A棕榈酸酯、1.0％甘草次酸、2.0％根皮素、0.5％肌肽、30.0％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，15.0％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、5.0％聚氧乙烯脂肪酸酯、10.0％山梨醇月桂酸酯、3.0％棕榈酸棕榈酯、5.0％棕榈酸异丙酯、0.5％角鲨烯、2.0％聚乙二醇400、2.0％甘油和5％1,3-丁二醇在65℃水浴条件下混合搅拌，得到油相，备用；

将4.0％α-熊果苷、2.0％烟酰胺、0.05％维生素C乙基醚加入到10.45％的水中，于65℃水浴条件下混合均匀，得到水相，备用；

将油相溶液以3滴/秒的速度滴加至水相中，于65℃搅拌均匀，滴加完成后，在10000rpm条件下高速剪切乳化3min，制成微米级分散体4.6μm；

将微米级分散体在压力为400bar的条件下进行高压均质处理，循环4次，得到α-熊果苷共输送纳米组合物；

对α-熊果苷共输送纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该α-熊果苷共输送纳米组合物粒径为33.6nm，包封率为77.8％。

实施例17

将1.0％光甘草定、3.0％维生素E、0.2％甘草酸二钾、1.0％茶多酚、15.0％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，10.0％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、10.0％聚氧乙烯脂肪酸酯、5.0％肉豆蔻酸异丙酯、10.0％棕榈酸异丙酯、2.0％二甲基硅油、3.0％大豆油、2.0％聚乙二醇400、3.0％丙二醇和5％1,2-戊二醇在65℃水浴条件下混合搅拌，得到油相，备用；

将3.0％α-熊果苷、2.0％肝素钠、4.0％维生素C乙基醚加入到20.8％的水中，于65℃水浴条件下混合均匀，得到水相，备用；

将油相溶液以3滴/秒的速度滴加至水相中，于65℃搅拌均匀，滴加完成后，在10000rpm条件下高速剪切乳化3min，制成微米级分散体3.8μm；

对α-熊果苷共输送纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该α-熊果苷共输送纳米组合物粒径为68.0nm，包封率为53.0％。

实施例18

将1.0％苯乙基间苯二酚、5.0％维生素A棕榈酸酯、0.05％甘草次酸、0.6％丹皮酚、0.5％肌肽、25.0％失水山梨醇脂肪酸酯，5.0％脂肪醇聚氧乙烯醚、10.0％聚氧乙烯脂肪酸酯、8.0％聚甘油脂肪酸酯、0.5％聚乙二醇400月桂酸甘油酯、0.5％二甲基硅油、5.0％聚乙二醇400和2.0％甘油在65℃水浴条件下混合搅拌，得到油相，备用；

将25.0％α-熊果苷、3.0％烟酰胺、1.0％维生素C乙基醚加入到7.85％的水中，于65℃水浴条件下混合均匀，得到水相，备用；

将油相溶液以3滴/秒的速度滴加至水相中，于65℃搅拌均匀，滴加完成后，在7000rpm条件下高速剪切乳化6min，制成微米级分散体11.8μm；

对α-熊果苷共输送纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该α-熊果苷共输送纳米组合物粒径为133.4nm，包封率为66.3％。

实施例19

将0.5％光甘草定、3.0％维生素E、1.0％甘草酸二钾、2.0％茶多酚、24.0％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，3.0％脂肪醇聚氧乙烯醚、2.0％山梨醇月桂酸酯、0.5％肉豆蔻酸异丙酯、0.5％月桂酸甘油酯、1.0％棕榈酸异丙酯、0.5％二甲基硅油、5.0％聚乙二醇400和8.0％丙二醇在65℃水浴条件下混合搅拌，得到油相，备用；

将2.0％α-熊果苷、25.0％烟酰胺、0.5％维生素C乙基醚加入到21.5％的水中，于65℃水浴条件下混合均匀，得到水相，备用；

将油相溶液以3滴/秒的速度滴加至水相中，于65℃搅拌均匀，滴加完成后，在8000rpm条件下高速剪切乳化5min，制成微米级分散体8.4μm；

对α-熊果苷共输送纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该α-熊果苷共输送纳米组合物粒径为37.6nm，包封率为78.1％。

实施例20

将2.0％光甘草定、6.0％维生素C四异棕榈酸酯、1.5％甘草次酸、2.5％根皮素、19.0％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，11.0％聚氧乙烯脂肪酸酯、14.0％山梨醇月桂酸酯、2.0％聚乙二醇400月桂酸甘油酯、0.5％辛酸癸酸甘油三酯、2.0％聚乙二醇400、2.0％丙二醇、2.0％甘油和5.0％1,2-戊二醇在65℃水浴条件下混合搅拌，得到油相，备用；

将5.0％α-熊果苷、5.0％烟酰胺、4.0％维生素C加入到16.5％的水中，于65℃水浴条件下混合均匀，得到水相，备用；

将油相溶液以3滴/秒的速度滴加至水相中，于65℃搅拌均匀，滴加完成后，在8000rpm条件下高速剪切乳化5min，制成微米级分散体7.5μm；

对α-熊果苷共输送纳米组合物的粒径和包封率进行检测，可得该α-熊果苷共输送纳米组合物粒径为76.8nm，包封率为73.4％。

实施例21

将实施例1～20得到的α-熊果苷共输送纳米组合物在密闭容器、室温条件下放置30天，检查样品的性状及粒径，实验结果如表1所示。

表1实施例1～20α-熊果苷共输送纳米组合物稳定性试验结果

稳定性试验结果表明：本发明提供的α-熊果苷共输送纳米组合物在无团聚、分层现象，且粒径在10～200nm之间，满足实际应用要求，样品在放置30天后也未出现团聚分层现象，样品粒径未发生显著性变化，仍然满足实际应用需求，尤其在药物浓度高的情况下仍然较稳定，未发现结晶析出现象，无药物泄漏，因此，本发明提供的α-熊果苷共输送纳米组合物具有良好的稳定性。

对比例1

按照常规霜剂制备方法制备空白霜剂：

将3.0％硬脂酸、4.5％单硬脂酸甘油酯、5.0％十六十八醇、6.0％聚二甲基硅氧烷于75℃水浴中熔融，得到油相；

将10.0％甘油、5.0％丙二醇、0.3％三乙醇胺和63.25％纯化水于75℃水浴中溶解，得到水相；

将油相和水相搅拌混合，并乳化，冷却，即得空白霜剂。

对比例2

按照常规霜剂制备方法制备美白复合原料霜剂：

将0.25％光甘草定、0.2％维生素E、0.02％甘草酸二钾、0.25％根皮素、3.0％硬脂酸、4.5％单硬脂酸甘油酯、5.0％十六十八醇、6.0％聚二甲基硅氧烷于75℃水浴中熔融，得到油相；

将1.0％α-熊果苷、1.0％烟酰胺、0.5％维生素C、10.0％甘油、5.0％丙二醇、0.3％三乙醇胺和63.25％纯化水于75℃水浴中溶解，得到水相；

将油相和水相搅拌混合，并乳化，冷却，即得含量为1.0％的美白复合原料霜剂。

对比例3

将1.0％甘油、0.5％1,3-丁二醇、0.3％聚二甲基硅氧烷、2.0％黄原胶、1.0％鲸蜡醇、1.3％PEG-100硬脂酸酯和90.95％纯化水于75℃水浴中搅拌溶解，得到空白精华液。

对比例4

按照常规精华液制备方法制备美白复合原料精华液：

将0.25％光甘草定、0.2％维生素E、0.02％甘草酸二钾、0.25％根皮素、1.0％α-熊果苷、1.0％烟酰胺、0.5％维生素C、1.0％甘油、0.5％1,3-丁二醇、0.3％聚二甲基硅氧烷、2.0％黄原胶、1.0％鲸蜡醇、1.3％PEG-100硬脂酸酯和90.95％纯化水于75℃水浴中搅拌溶解，即得含量为1.0％的美白复合原料精华液。

实施例22

将对比例1制备的空白霜剂与实施例8制备的α-熊果苷共输送纳米组合物按照质量比9:1复配，得到含有质量分数1％的α-熊果苷、总美白活性成分质分数3.22％的共输送纳米复合霜剂。

实施例23

将对比例3制备的空白精华液与实施例8制备的α-熊果苷共输送纳米组合物按照质量比9:1复配，得到含有质量分数1％的α-熊果苷、总美白活性成分质量分数3.22％的共输送纳米复合精华液。

实施例24

将实施例8中的活性成分光甘草定、维生素E、甘草酸二钾、根皮素、烟酰胺、维生素C替换为水，制备的α-熊果苷浓度为10％的α-熊果苷共输送纳米组合物，按对比例3中的配方及方法制备α-熊果苷含量为1.0％的霜剂，得到含α-熊果苷含量为1.0％的美白霜剂。

实施例25

将32.5％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，1.5％失水山梨醇脂肪酸酯、0.5％聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、2.0％聚乙二醇400月桂酸甘油酯、2.0％辛酸癸酸甘油三酯、6.0％聚乙二醇400和3.0％丙二醇在65℃水浴条件下混合搅拌，得到油相，备用；

将32.2％α-熊果苷、10.0％烟酰胺、5.0％维生素C加入到20.3％的水中，于65℃水浴条件下混合均匀，得到水相，备用；

将微米级分散体在压力为500bar的条件下进行高压均质处理，循环5次，得到含有α-熊果苷32.2％的α-熊果苷共输送纳米组合物。

实施例26

取对比例2制备的美白复合原料霜剂、对比例4制备的美白复合原料精华液、实施例22制备的共输送纳米复合霜剂以及实施例23制备的共输送纳米复合精华液作为样品，以对比例1制备的空白霜剂和对比例3制备的空白精华液为对照，进行皮肤刺激性试验：

取健康家兔18只，体重(2.0±0.2)kg，随机分为6组，每组动物3只，于实验前24h将家兔背部皮肤两侧去毛，去毛后24h检查去毛皮肤是否受伤，受伤皮肤不宜做皮肤刺激性试验。每天涂抹使用样品3次，连续涂抹7天，观察试验结果，将试验结果列于表2中。

根据表2中的试验结果可以看出，实施例22制备的共输送纳米复合霜剂、实施例23制备的共输送纳米复合精华液、空白霜剂和空白精华液涂抹于家兔皮肤后均无充血、红肿现象；而对比例2制备的美白复合原料霜剂及对比例4制备的美白复合原料精华液在使用5d后出现不同程度的充血和红肿。说明本发明提供的α-熊果苷共输送纳米组合物对皮肤不具有刺激性，相对于常规美白原料复配的化妆品而言有效地降低了刺激性。

表2各组样品制备的霜剂及空白组皮肤刺激性观察结果

“+”霜家剂兔皮肤充血、红肿；“++”表示充血、红肿现象仍在，但有增加趋势；“—”表示无充血、红肿现象。

实施例27

取实施例8制备得到的α-熊果苷共输送纳米组合物、对比例2制备的美白复合原料霜剂、对比例4制备的美白复合原料精华液、实施例22制备的共输送纳米复合霜剂以及实施例23制备的共输送纳米复合精华液各1g，置于透析袋内，将透析袋置于装有50ml释放介质的锥形瓶中。所述释放介质为4.5％鲸蜡硬脂醇聚醚-25、20％乙醇和生理盐水组成。

将配制好的锥形瓶置于电热恒温调速振荡器中(37±0.5)℃、300rpm振摇释放，并于1h，2h，4h，6h，8h，10h，24h，48h，72h，96h，120h分别取样1ml，再迅速补充1ml相同温度的释放介质，样品用0.45μm有机滤膜过滤后，使用高效液相色谱测定所取样品中光甘草定、维生素E、α-熊果苷、烟酰胺、维生素C、甘草酸二钾、根皮素的浓度(测定条件：采用XBC_1s色谱柱，以50.0％乙腈-水溶液为流动相，检测波长为282nm)。

计算药物不同时间的累积释放度，将得到的结果绘制成图1。

根据图1中的结果可以看出实施例8制备的α-熊果苷共输送纳米组合物、实施例22制备的共输送纳米复合霜剂以及实施例23制备的共输送纳米复合精华液的药物累积释放度均高于对比例2制备的美白复合原料霜剂、对比例4制备的美白复合原料精华液，且实施例22和实施例23制备的霜剂与实施例8制备的α-熊果苷共输送纳米组合物的释放行为基本一致；

实验结果表明，本发明提供的α-熊果苷共输送纳米组合物可以持续释放光甘草定、维生素E、α-熊果苷、烟酰胺、维生素C、甘草酸二钾、根皮素，能够在较长时间维持在有效浓度，且将其制备成不同形式的制剂后不会影响其药物释放行为。

实施例28

以体重为160～220g雄性SD大鼠腹部皮肤为透皮试验的障碍层进行透皮试验。将完整无破损的皮肤固定于接收池和供给池之间(皮肤内层面向接收池)；扩散池参数为：有效扩散面积3.14cm²，接收池容积约7.0ml，磁力搅拌速度600rpm；在接收池内充满释放介质(4.5％鲸蜡硬脂醇聚醚-20％乙醇-生理盐水)，排除气泡，开启搅拌，并恒温至(37.0±0.5)℃，向皮肤表面分别均匀涂布对比例2、对比例4、实施例22和实施例23样品约1g，于1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h吸取接收液0.35ml，并补充释放介质0.35ml，接收液使用0.22μm有机滤膜过滤，使用高效液相色谱测定经过滤的接收液中光甘草定、维生素E、α-熊果苷、烟酰胺和维生素C、甘草酸二钾、根皮素的浓度，计算不同时间药物累积透皮量。

按以下公式计算光甘草定、维生素E、α-熊果苷、烟酰胺和维生素C、甘草酸二钾、根皮素单位面积累积透皮量：

其中：Q_s为累积透皮量；S为有效扩散面积；V为接收池中生理盐水体积；C_i为第1次至上次取样时接收液中药物浓度；n为第n次取样体积；C_n为该次取样时接收液中药物浓度。

将对比例2、对比例4、实施例22和实施例23制备的样品按照上述方法进行透皮试验，试验结果见图2和图3。

由图2可以看出，实施例22和实施例23样品的皮肤累积透过量都明显高于对比例2和对比例4样品的皮肤累积透过量。

从图3中可以看出，对比例2、对比例4、实施例22和实施例23的24h累积透过量分别为1320.5μg/cm²、1456.8μg/cm²、2887.8μg/cm²、2997.5μg/cm²；本发明对比例2、对比例4、实施例22和实施例23的24小时滞留量分别为430.9μg/cm²、456.7μg/cm²、1679.5μg/cm²、1789.5μg/cm²。

基于上述结果可以看出，本发明的α-熊果苷共输送纳米组合物的皮肤透过量和滞留量远远高于α-熊果苷复合原料的皮肤透过量和滞留量，具有优良的美白效果。

实施例29

按受试者入选标准选择自愿受试者35例，每天早晚各涂抹一次对比例1的空白霜剂、对比例2制备的美白复合原料面霜、实施例22制备的共输送纳米复合霜剂、实施例24制备的美白霜剂以及实施例25制备的α-熊果苷共输送纳米组合物为样品于前臂内侧区域，连续涂抹3个月，分别在涂抹前、涂抹后1周、15天、1个月、2个月、3个月，用皮肤黑色素和血红素测试仪MX 18(德国CK)测试皮肤中黑色素含量，计算平均值，将试验结果列于表3中。

表3受试者涂抹前后皮肤黑色素平均含量

皮肤美白试验结果表明：含有美白活性物质的样品均能降低皮肤黑色素含量，使用实施例22、24和25的样品3个月后，皮肤黑色素平均含量分别为使用前的90.8％、73.2％、94.7％和86.3％，实施例22的效果优于对比例2，说明美白活性成分经过包载后的美白效果比未包载的效果好，实施例25的效果优于实施例24，但是差于实施例22，说明相同含量的活性成分下，单一机制的美白效果不如复合美白机制，多种活性成分能相互协同作用，多靶点协同美白。本发明提供的α-熊果苷共输送纳米组合物具有显著的美白效果。

实施例30

按照DPPH自由基清除法，取实施例8得到的α-熊果苷共输送纳米组合物10g，用20mL 150mM磷酸缓冲液(pH＝7.5)分两次匀浆，合并两次的匀浆液离心5min(4℃)。上清液作为样品进行抗氧化活性、清除自由基能力测定。同样方法制备不含美白抗氧化功效成份但包括纳米组合物其他组分的空白对照品。

准确称取20mg DPPH用无水乙醇定容于250mL容量瓶中，得到2×10^-4mol/L的DPPH溶液。利用DPPH溶液的特征紫红色团517nm的吸收峰，加样混合反应，用紫外-可见分光光度计测定加参照抗氧化剂(维生素C)和样品后A517吸收值的下降，表示其对自由基的消除能力大小。按照下列公式进行计算抗氧化物质的抑制率。

式中：[DPPH]_t＝0—0时刻体系中二苯代苦味酰基自由基的起始浓度

[DPPH]_t—t时刻体系中二苯代苦味酰基自由基的浓度

维生素C和样品加入自由基体系后溶液的紫色逐渐变浅，吸光值迅速下降，加入维生素C组在20min后稳定，加入样品组120min后基本稳定；空白组加入体系后溶液颜色无明显变化。结果如图4。

由实验结果可以得出，本发明提供的纳米组合物有一定的抗氧化能力。

由以上述实施例可知，本发明提供的α-熊果苷共输送纳米组合物稳定性好、载药量大、皮肤透过性好、滞留时间长，能够很好的起到皮肤美白、屏障修护、消炎、抗氧化等作用。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种α-熊果苷共输送纳米组合物，其特征在于，包括α-熊果苷、其他美白活性成分以及纳米载药载体；

所述纳米载药载体的原料包括乳化剂和助乳化剂；

2.根据权利要求1所述α-熊果苷共输送纳米组合物，其特征在于，按照α-熊果苷共输送纳米组合物总质量计，

3.根据权利要求1所述α-熊果苷共输送纳米组合物，其特征在于，按照α-熊果苷共输送纳米组合物总质量计，

4.根据权利要求1所述α-熊果苷共输送纳米组合物，其特征在于，按照α-熊果苷共输送纳米组合物总质量计，

5.根据权利要求1～4任意一项所述α-熊果苷共输送纳米组合物，其特征在于，

所述除α-熊果苷外的酪氨酸酶抑制剂选自光甘草定、苯乙基间苯二酚、阿魏酸、洋甘菊提取物和雏菊提取物中的一种或多种；

6.根据权利要求1～4任意一项所述α-熊果苷共输送纳米组合物，其特征在于，所述乳化剂选自聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪醇聚氧乙烯醚、山梨醇月桂酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚、椰油基葡糖苷、脂肪酸单甘油酯、蔗糖酯、单双甘油酯、大豆磷脂和聚甘油脂肪酸酯中的一种或多种；

7.根据权利要求1～6任意一项所述α-熊果苷共输送纳米组合物的制备方法，包括以下步骤：

B、将水溶性的其他美白活性成分以水溶解，得到水相；

所述步骤A、B之间无先后顺序。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤C得到的微米级分散体粒径为1～100μm，所述步骤D得到的α-熊果苷共输送纳米组合物的粒径为10～500nm。

9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述微米化处理为剪切乳化，所述纳米化处理为高压均质处理或高压微射流处理。

10.权利要求1～6任意一项所述α-熊果苷共输送纳米组合物在制备化妆品中的应用。