CN114469772B - 一种基于靶向修红的抗炎舒缓组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了一种基于靶向修红的抗炎舒缓组合物及其制备方法，涉及化妆品技术领域，该抗炎组合物包括分散相、活性物质和纳米载体；所述纳米载体为分散在所述分散相中的乳化粒子；所述活性物质被包覆在所述乳化粒子中；所述纳米载体以质量分数计包括1～20％的甘油酯；所述活性物质包括第一活性物质，所述第一活性物质包括羟基积雪草甙。本申请还提供了该抗炎组合物的制备方法，本申请提供的皮肤抗炎乳液提供了一种抗炎效果良好的组合物。

Description

一种基于靶向修红的抗炎舒缓组合物及其制备方法
技术领域
本申请涉及化妆品领域，尤其是涉及一种基于靶向修红的抗炎舒缓组合物及其制备方法。
背景技术
随着社会的发展和工业化的程度进一步提高，环境污染日益严重，人体皮肤常处于若干外部刺激物刺激，因而容易导致一些皮炎症状，或导致皮肤容易引发各种过敏性症状。目前大部分化妆品偏重于美白、祛斑的功效，少有偏重炎症抑制的化妆品；同时，由于已经产生了炎症的皮肤实际已经存在皮肤屏障损伤，导致肌肤更易受到外部刺激，从而引起过敏性皮炎等症状。
积雪草又叫连钱草、马蹄草、崩大碗等，为伞形科植物积雪草的干燥全草或带根全草。据《本草纲目》记载，积雪草味苦、辛，性寒，无毒，归肝、脾、肾经，其功效为活血、消肿止痛，并具有清热解毒、利尿等功效，1977年被《中国药典》收录并应用于临床。现代药理研究表明，积雪草提取物及其制品在治疗硬皮病、瘢痕增生以及美白、皮肤损伤修复、抗菌、抗炎、抗肿瘤、抗溃疡、抗抑郁等方面有着广泛的应用。羟基积雪草甙是积雪草提取物中的主要成分，具有保湿、抗氧化、促进伤口愈合等功能，主要应用于皮肤伤口、湿疹、痤疮、增生性瘢痕、烧伤性瘢痕、硬皮病和银屑病等疾病的治疗。羟基积雪草甙可以通过抑制TLR-2和NF-κB的转位，从而抑制促炎细胞因子IL-1β引起的皮肤炎性反应。但羟基积雪草甙结构中具有多个羟基和3个糖基，分子量较大并且具有较强的极性，无法穿透皮肤表皮的角质层，限制其功效的发挥。
发明内容
本申请的目的在于提供一种基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，采用含有甘油酯的纳米载体包覆羟基积雪草甙，改善羟基积雪草甙的功效发挥。
本申请的再一目的在于提供一种基于靶向修红的抗炎舒缓组合物的制备方法。
为了上述目的，本申请提供以下技术方案：
本申请实施例提供了一种基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，包括分散相、活性物质和纳米载体；纳米载体为分散在所述分散相中的乳化粒子；活性物质被包覆在乳化粒子中；
纳米载体以质量分数计包括1～20％的甘油酯；
活性物质包括第一活性物质，第一活性物质包括羟基积雪草甙。
进一步地，在本申请的一些实施例中，甘油酯选自辛酸癸酸甘油三酯、中链甘油三酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、三乙酸甘油酯、亚油酸甘油酯中的一种或几种。
进一步地，在本申请的一些实施例中，以质量分数计，纳米载体还包括1～30％的乳化剂。
进一步地，在本申请的一些实施例中，乳化剂包括亲油性乳化剂和亲水性乳化剂；
亲油性乳化剂与亲水性乳化剂的质量比为：1:15～3:2。
进一步地，在本申请的一些实施例中，亲油性乳化剂选自聚甘油-6聚蓖麻醇酸酯、聚甘油-3蓖麻油酸酯、甘油硬脂酸酯、甘油异硬脂酸酯、山梨坦硬脂酸酯、硬脂醇聚醚-2的一种或几种；和/或
亲水性乳化剂选自聚山梨醇酯-80、聚山梨醇酯-20、聚甘油-4油酸酯、PEG-20氢化蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、卵磷脂的一种或几种。
进一步地，在本申请的一些实施例中，以质量分数计，纳米载体还包括10～40％的助乳化剂。
进一步地，在本申请的一些实施例中，助乳化剂选自1,3-丙二醇、1,3-丁二醇、1,2-己二醇、1,2-戊二醇、乙氧基二甘醇的一种或几种。
进一步地，在本申请的一些实施例中，活性物质还包括第二活性物质，第二活性物质包括红没药醇、丹皮酚、甘草亭酸；
以质量分数计，红没药醇在基于靶向修红的抗炎舒缓组合物中的占比为4～8％；和/或
以质量分数计，丹皮酚在基于靶向修红的抗炎舒缓组合物中的占比为0.1～3％；和/或
以质量分数计，甘草亭酸在基于靶向修红的抗炎舒缓组合物中的占比为0.1～3％。
进一步地，在本申请的一些实施例中，活性物质还包括第三活性物质，第三活性物质包括肝素钠；
以质量分数计，肝素钠在基于靶向修红的抗炎舒缓组合物中的占比为0.1～1％。
进一步地，在本申请的一些实施例中，乳化粒子为结构为水包油包水的多重结构乳化粒子；
多重结构乳化粒子包括外层乳化组合物、中间油相和内层乳化组合物；外层乳化组合物包括水，第二乳化剂，助乳化剂；中间油相包括1～20％的甘油酯，第一乳化剂、第二活性物质；内层水乳化组合物包括水，第一活性物质，第三活性物质；内层乳化组合物被外层乳化组合物包裹、且油相位于外层乳化组合物与内层乳化组合物之间。
进一步地，在本申请的一些实施例中，外层乳化组合物包括聚山梨醇酯-80、聚山梨醇酯-20、聚甘油-4油酸酯、PEG-20氢化蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、卵磷脂的一种或几种。
进一步地，在本申请的一些实施例中，内层乳化组合物包括聚甘油-6聚蓖麻醇酸酯、聚甘油-3蓖麻油酸酯、甘油硬脂酸酯、甘油异硬脂酸酯、山梨坦硬脂酸酯、硬脂醇聚醚-2的一种或几种。
进一步地，在本申请的一些实施例中，以质量分数计，羟基积雪草甙在基于靶向修红的抗炎舒缓组合物中的占比为0.1～5％。
进一步地，在本申请的一些实施例中，第二活性物质和第三活性物质的摩尔质量之和与第一活性物质的摩尔质量的比为8：1～2：1。本申请还提供了一种基于靶向修红的抗炎舒缓组合物的制备方法，包括：
提供第一乳化剂、第二乳化剂、甘油酯、第二活性物质、第一水相原料、第二水相原料和助乳化剂；第一水相原料和第二水相原料均包括水、第一活性物质和第三活性物质；第一乳化剂为亲油性乳化剂；第二乳化剂为亲水性乳化剂；助乳化剂选自含有2～6个碳原子的多元醇或者含有1～6个碳原子的醇；混合第一乳化剂、甘油酯、第二活性物质，得到油相；混合第一水相原料，得到第一水相；混合第二水相原料、第二乳化剂和助乳化剂，得到第二水相；利用机械法混合油相和第一水相，得到油包水微米级分散体；
混合油包水微米级分散体和第二水相混合，剪切乳化，得到水包油包水微米级分散体；
在200～2000bar下，利用机械法处理水包油包水微米级分散体，得到基于靶向修红的抗炎舒缓组合物。
进一步地，在本申请的一些实施例中，利用机械法混合油相和第一水相，包括：
在200～2000rad/min的转速下，机械剪切乳化油相和第一水相1～3min。
进一步地，在本申请的一些实施例中，混合油包水微米级分散体和第二水相混合，剪切乳化，包括：
在5000～10000rad/min的转速下，剪切乳化油包水微米级分散体和第二水相的混合体系1～10min。
进一步地，在本申请的一些实施例中，在200～2000bar下，利用机械法处理水包油包水微米级分散体，包括：
在300～1200bar下，循环均质处理水包油包水微米级分散体2～10次；或
在200～2000bar下，循环微射流处理水包油包水微米级分散体2～10次。本申请提供的一种基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，采用含有甘油酯的纳米载体包覆羟基积雪草甙，利用甘油酯良好的皮肤渗透性将羟基积雪草甙携带渗透皮肤，改善羟基积雪草甙难以渗透皮肤表皮的问题，促使羟基积雪草甙可以达到炎症发生的病灶位置。
本申请提供一种基于靶向修红的抗炎舒缓组合物的制备方法，利用利用合适的乳化剂配比以及高压均质的方法，获得了水包油包水的多重结构乳化粒子，使羟基积雪草甙，肝素钠包裹在内层中，红没药醇、甘草亭酸和丹皮酚包裹在中间相，实现了多种活性物的共输送，达到多靶点的抗炎，此外，羟基积雪草甙被包覆在内相中，可以进一步实现羟基积雪草甙的缓释效果，延长羟基积雪草甙的作用时间，提高作用效果。
附图说明
为了更清楚地说明本申请具体实施方式或现有技术中方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本申请的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本申请实施例1提供的抗炎组合物中的乳化粒子的TEM图；
图2为本申请对比例11提供的抗炎组合物中的乳化粒子的TEM图；
图3为本申请实施例1、对比例1、对比例9得到的样品的皮肤累计透过量柱形图；
图4为本申请实施例1以罗丹明B为空白对照得到的荧光强度图；
图5为本申请对比例1以罗丹明B为空白对照得到的荧光强度图；
图6为本申请实施例1、对比例1、对比例9得到的样品对LPS诱导的IL-1α含量的影响柱状图；
图7为本申请实施例1、对比例1、对比例9得到的样品对LPS诱导的IL-6含量的影响柱状图；
图8为本申请实施例1、对比例1、对比例9得到的样品对LPS诱导的PEG2含量的影响柱状图；
图9为本申请实施例1得到的样品分别用罗丹明B染色、4％多聚甲醛固定和DAPI溶液染色后在RAW264.7细胞内的荧光强度图；
图10为本申请利用流式细胞仪检测分别得到的实施例1的样品与游离FITC在RAW264.7细胞内的荧光强度图；
图11为本申请利用HPLC检测实施例1得到的样品在不含脂肪酶和含有1％的脂肪酶的情况得到的累计释放量柱状图；
图12为本申请利用HPLC检测实施例7得到的样品在不含脂肪酶和含有1％的脂肪酶的情况得到的累计释放量柱状图；
图13为本申请利用HPLC检测实施例8得到的样品在不含脂肪酶和含有1％的脂肪酶的情况得到的累计释放量柱状图；
图14为本申请利用HPLC检测对比例8得到的样品在不含脂肪酶和含有1％的脂肪酶的情况得到的累计释放量柱状图；
图15为本申请利用HPLC检测实施例1、实施例7、实施例8、对比例8得到的样品在含有0.1％的脂肪酶时得到的累计释放量柱状图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本申请方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
第一方面，本申请实施例提供了一种基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，包括分散相、活性物质和纳米载体；纳米载体为分散在所述分散相中的乳化粒子；活性物质被包覆在乳化粒子中；
纳米载体以质量分数计包括1～20％的甘油酯；
活性物质包括第一活性物质，第一活性物质包括羟基积雪草甙。
乳化液是一种液体微粒分散于另一种液体中形成的体系，形成乳状液时由于两种液体的界面积增大，因此，该体系在热力学上并不稳定，因此为了使该体系在稳定，需要加入第三种组分—表面活性剂，加入的表面活性剂形成包覆在液体微粒上，降低体系的界面能，使液体微粒形成能相对稳定存在且类似于颗粒的液体粒子，即为本申请中所言的乳化粒子。因此，本申请所提及的乳化粒子是一种以微小液滴均匀地分散在互不相溶地另一种液体中的液体粒子，其包括表面活性剂和被包裹在表面活性剂中的内相。
因此，本申请中的“纳米载体”应当理解为包括表面活性剂、作为分散相和液体微粒的界面的组合物，其包括1～20％的甘油酯。
需要说明的是，本申请中所述的“修红”是指利用本申请所提供的抗炎组合物的抗炎抗敏功能减少皮肤的红色刺激性症状。本申请中所述的“靶向”是指在细胞分子水平上，活性物质进入人体内特异地选择炎症位置来发生作用，实现皮肤修红。
羟基积雪草甙的分子结构中具有多个羟基与糖基，相对分子质量较大并具有较强的极性，难以穿透皮肤表皮的脂质层和角质层，因此羟基积雪草甙虽然可以起到良好的抗炎效果，但其在直接作用于皮肤时很难穿透皮肤表皮，达到病灶部位，起到良好的抗炎效果。纳米载体以质量分数计包括1～20％的甘油酯。甘油酯为一种甘油和脂肪酸形成的第一类非离子型表面活性剂，具有亲水性羟基，具有良好的安全性、耐酸性、耐水解性和药理物质相容性等特点，在医药工业中可用作乳化剂、增溶剂、分散剂和渗透剂。因此，本申请采用包含甘油酯的乳化粒子作为纳米载体，将羟基积雪草甙包裹在含有甘油酯的乳化粒子中，利用甘油酯良好的皮肤渗透性将羟基积雪草甙携带渗透皮肤，改善羟基积雪草甙难以渗透皮肤表皮的问题，促使羟基积雪草甙可以达到炎症发生的病灶位置。此外，在痤疮炎症部位，1A1型痤疮丙酸杆菌大量存在，而1A1型痤疮丙酸杆菌可以产生大量的脂肪酶和蛋白酶，脂肪酶对于嗜中性粒细胞有趋化作用，也能水解皮脂中的甘油三脂为游离的脂肪酸，对炎症和角化有促进作用。因此，当包括甘油酯的纳米载体将含有羟基积雪草甙的乳化粒子携带到痤疮炎症发生位置时，纳米载体中的甘油酯被脂肪酶迅速水解，稳定的乳化体系被破坏，乳化粒子中的液体微粒被暴露出来，使其中羟基积雪草甙被释放，直接作用于炎症发生位置，实现靶向抗炎，显著增加羟基积雪草甙在炎症发生位置的抗炎效果，减少羟基积雪草甙对炎症未发生位置的刺激性。同时，由于乳化粒子的水解需要一定的过程，因此还可以实现羟基积雪草甙在一定时间内的缓释，达到一定的持续抗炎效果。此外，本申请的抗炎乳液，采用包括甘油酯的纳米载体包覆用于抗炎的羟基积雪草甙形成纳米级的乳化粒子，痤疮丙酸杆菌可产生蛋白酶，可降解细胞外基质的重要成分来帮助痤疮丙酸杆菌入侵。当细胞外基质分解时，炎症细胞如嗜中性粒细胞和单核细胞侵入毛囊壁，炎症逐步扩散至真皮。
采用包括甘油酯的纳米载体将羟基积雪草甙携带渗透皮肤，可以作用于皮肤深层的免疫细胞，如巨噬细胞，一方面巨噬细胞的磷脂双分子层细胞膜与纳米载体的最外层的双分子层结构进行融合，使得纳米载体内层进入巨噬细胞；另一方面巨噬细胞具有吞噬作用，利用巨噬细胞的胞吞作用，纳米载体进入巨噬细胞积蓄，通过巨噬细胞中溶酶体中的脂酶水解甘油三酯，使得纳米载体被迅速水解，抗炎活性物迅速释放，精准有效发挥其抗炎功效。
在一些实施例中，甘油酯选自辛酸癸酸甘油三酯、中链甘油三酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、三乙酸甘油酯、亚油酸甘油酯中的一种或几种。
在一些实施例中，以质量分数计，纳米载体还包括1～30％的乳化剂，用于提高乳化效果，增加乳液的稳定性。乳化剂在乳液中的质量分数优选为2～20％，更优选为5～16％。乳化剂的含量不宜过高，也不宜过低，当乳化剂含量过低时，成分中的亲油性分子几乎都溶解到油相中，亲水性高的表面活性剂大多存在于水相中，因此油水界面分配到的乳化剂较少，难以降低油水表面张力实现乳化。乳化剂的用量过高，乳化剂在油水两相的浓度逐渐接近饱和溶解度，开始向油水界面分配，就会有较低的转相温度，较容易发生转相，使得乳化结构不稳定。在一些实施例中，在油相中，甘油酯是起到溶解分散油溶活性物的作用，油相中的甘油酯优先选择短或中长碳氢链的甘油酯，使其穿入油水界面膜较深，有助于乳液稳定。在一些实施例中，乳化剂包括亲油性乳化剂和亲水性乳化剂；
亲油性乳化剂与亲水性乳化剂的质量比为：1:15～3:2。
在一些实施例中，在本申请的一些实施例中，亲油性乳化剂选自聚甘油-6聚蓖麻醇酸酯、聚甘油-3蓖麻油酸酯、甘油硬脂酸酯、甘油异硬脂酸酯、山梨坦硬脂酸酯、硬脂醇聚醚-2的一种或几种；和/或
亲水性乳化剂选自聚山梨醇酯-80、聚山梨醇酯-20、聚甘油-4油酸酯、PEG-20氢化蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、卵磷脂的一种或几种。
优选地，亲油性乳化剂选自聚甘油-6聚蓖麻醇酸酯、聚甘油-3蓖麻油酸酯；这是因为聚甘油脂肪酸酯熔点低，对油的溶解度高，具有优异的乳化力、分散力、渗透力，也具有良好的耐酸性，耐碱性，耐水解稳定性。亲水性乳化剂选自PEG-20氢化蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油；这是因为聚氧乙烯氢化蓖麻油是安全性高的低聚物表面活性剂，高亲水性，乳化能力优异。
在一些实施例中以质量分数计，纳米载体还包括10～40％的助乳化剂。助乳化剂的含量优选为15～35％，更优选为20～30％。助乳化剂的含量不宜过低，也不宜过高，当乳化剂含量过低时，成分中的亲油性分子几乎都溶解到油相中，亲水性高的表面活性剂大多存在于水相中，因此油水界面分配到的乳化剂较少，难以降低油水表面张力实现乳化。乳化剂的用量过高，乳化剂在油水两相的浓度逐渐接近饱和溶解度，开始向油水界面分配，就会有较低的转相温度，较容易发生转相，使得乳化结构不稳定。
在一些实施例中，助乳化剂选自1，3-丙二醇、1，3-丁二醇、1，2-己二醇、1，2-戊二醇、乙氧基二甘醇、双丙甘醇的一种或几种。
优选的，助乳化剂选自1，2-己二醇、1，2-戊二醇；这是因为长碳链的多元醇具有更好的亲油性，拉低了油水界面的表面张力，更易乳化。
在一些实施例中，活性物质还包括第二活性物质，第二活性物质包括红没药醇、丹皮酚、甘草亭酸；
以质量分数计，红没药醇在基于靶向修红的抗炎舒缓组合物中的占比为4～8％；和/或
以质量分数计，丹皮酚在基于靶向修红的抗炎舒缓组合物中的占比为0.1～3％；和/或
以质量分数计，甘草亭酸在基于靶向修红的抗炎舒缓组合物中的占比为0.1～3％。
红没药醇来源于春黄菊花，是春黄菊花起到消炎作用的主要物质，其具有良好的稳定性及很好的皮肤相容性。红没药醇用于化妆品中时，可以通过抑制前炎症因子IL-1α&TNF-α的产生来阻止炎症级联反应，还可以通过抑制前炎症因子IL-6和IL-8的产生来减少炎症反应，进一步起到抗炎效果。
丹皮酚是从中国的国花牡丹花的根皮中提取物出来的一种中药材，其对于引起炎症的大肠杆菌、枯草杆菌、金黄色葡萄球菌、流感病毒以及常见致病性皮肤真菌均具有良好的抑制作用。丹皮酚用于化妆品中时，可以阻断TLR-4/My-D88信号通路，从而抑制前炎症因子TNF-α，IL-1β的产生，进而阻断炎症级联反应；还可以抑制环氧合酶的活性，从而减少PEG-2的产生，防止血管扩张，从而提高抗炎效果。
甘草亭酸是天然植物甘草的主要有效成分，是经典的抗炎药物，其可以阻断MKK3/6，p38途径，从而抑制前炎症因子TNF-α，IL-1的产生进而阻断炎症级联反应。当其用于化妆品中时，可调节皮肤的免疫功能，增强皮肤的抗病能力，消除炎症、预防过敏、清洁皮肤，同时还能解除化妆品及其它外界因素对皮肤的毒副作用。此外，它还能有效抑制酪氨酸酶的活化，阻止黑色素的产生，具有美白功效。
在一些实施例中，活性物质还包括第三活性物质，第三活性物质包括肝素钠；
以质量分数计，肝素钠在基于靶向修红的抗炎舒缓组合物中的占比为0.1～1％。
肝素钠能干扰血凝过程的许多环节，在体内外都有抗凝血作用。其作用机制比较复杂，主要通过与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)结合，而增强后者对活化的Ⅱ、Ⅸ、X、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用，其后果涉及阻止血小板凝集和破坏、妨碍凝血激活酶的形成、阻止凝血酶原变为凝血酶，抑制凝血酶，从而妨碍纤维蛋白原变成纤维蛋白，从而发挥抗凝作用。
在一些实施例中乳化粒子为结构为水包油包水的多重结构乳化粒子；
多重结构乳化粒子包括外层乳化组合物、中间油相和内层乳化组合物；外层乳化组合物包括水，第二乳化剂，助乳化剂；中间油相包括1～20％的甘油酯，第一乳化剂、第二活性物质；内层乳化组合物包括水，第一活性物质，第三活性物质；内层乳化组合物被外层乳化组合物包裹、且油相位于外层乳化组合物与内层乳化组合物之间。
乳化粒子采用水包油包水的多重结构乳化粒子，并将第二活性物质溶解在中间油相中，羟基积雪草甙包覆在内层乳化组合物包覆的内相中，使第二活性物质也被包覆在乳化粒子中，提高第二活性物质的渗透性，使其更有效的作用于病灶位置；同时，也可以达到一定的缓释效果，延长第二活性物质作用病灶的时间，实现持续作用的效果；同时外层乳化组合物中含有甘油酯，使其具有靶向作用，使第二活性物质可以靶向作用于炎症部位，同时降低第二活性物质对炎症未发生位置的刺激性。此外，羟基积雪草甙被包覆在内相中，可以进一步实现羟基积雪草甙的缓释效果，延长羟基积雪草甙的作用时间，提高作用效果。在一些实施例中，外层乳化组合物包括外层乳化组合物包括水，第二乳化剂，助乳化剂；第二乳化剂优选为PEG-20氢化蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油；这是因为聚氧乙烯氢化蓖麻油是安全性高的低聚物表面活性剂，高亲水性，乳化能力优异。助乳化剂选自1，2-己二醇、1，2-戊二醇；这是因为长碳链的多元醇具有更好的亲油性，拉低了油水界面的表面张力，更易乳化。
中间油相包括甘油酯，第一乳化剂、第二活性物；第一乳化剂优选为聚甘油-6聚蓖麻醇酸酯、聚甘油-3蓖麻油酸酯；这是因为聚甘油脂肪酸酯熔点低，对油的溶解度高，具有优异的乳化力、分散力、渗透力，也具有良好的耐酸性，耐碱性，耐水解稳定性。
在一些实施例中，以质量分数计，羟基积雪草甙在基于靶向修红的抗炎舒缓组合物中的占比为0.1～5％，优选为0.5-3％，羟基积雪草甙在乳液中的含量不宜过高，也不宜过低，羟基积雪草甙本身有一定的刺激作用，过高含量的羟基积雪草甙会导致细胞分泌炎症因子，过低含量的羟基积雪草甙的抗炎效果比较有限。
在一些实施例中，第一活性物质包括红没药醇、丹皮酚；
以质量分数计，红没药醇在基于靶向修红的抗炎舒缓组合物中的占比为4～8％；和/或
以质量分数计，丹皮酚在基于靶向修红的抗炎舒缓组合物中的占比为0.1～3％。
在一些实施例中，第二活性物质和第三活性物质的摩尔质量之和与第一活性物质的摩尔质量的比为8：1～2：1。优选地，第二活性物质和第三活性物质的摩尔质量之和与第一活性物质的摩尔质量的比为6：1～3：2。第二活性物质和第三活性物质在活性物质中的占比不宜过高，也不宜过低，第二活性物质和第三活性物质的含量过高会对皮肤产生一定的刺激，第二活性物质和第三活性物质的含量过低会则抗炎效果不佳。
本申请还提供了一种基于靶向修红的抗炎舒缓组合物的制备方法，包括：
提供第一乳化剂、第二乳化剂、甘油酯、第二活性物质、第一水相原料、第二水相原料和助乳化剂；第一水相原料和第二水相原料均包括水、第一活性物质和第三活性物质；第一乳化剂为亲油性乳化剂；第二乳化剂为亲水性乳化剂；助乳化剂选自含有2～6个碳原子的多元醇或含有1～6个碳原子的醇；
混合第一乳化剂、液体脂质、第二活性物质，得到油相；
混合第一水相原料，得到第一水相；
混合第二水相原料、第二乳化剂和助乳化剂，得到第二水相；
利用机械法混合油相和第一水相，得到油包水微米级分散体；
混合油包水微米级分散体和第二水相混合，剪切乳化，得到水包油包水微米级分散体；
在200～2000bar下，利用机械法处理水包油包水微米级分散体，得到基于靶向修红的抗炎舒缓组合物。
在一些实施例中，利用机械法混合油相和第一水相，包括：
在200～2000r rad/min的转速下，机械剪切乳化油相和第一水相1～3min。
在一些实施例中，混合油包水微米级分散体和第二水相混合，剪切乳化，包括：
在5000～10000rad/min的转速下，剪切乳化油包水微米级分散体和第二水相的混合体系1～10min。
在一些实施例中，在200～2000bar下，利用机械法处理水包油包水微米级分散体，包括：
在300～1200bar下，循环均质处理水包油包水微米级分散体2～10次；或
在200～2000bar下，循环微射流处理水包油包水微米级分散体2～10次。
在本申请提供的基于靶向修红的抗炎舒缓组合物的制备方法中，分步制备第一水相和第二水相，并通过预先混合油相和第一水相形成油包水微米级分散体，进而与第二水相混合形成水包油包水的分散体，使得到的抗炎组合物中的乳化粒子为水包油包水的纳米乳化粒子，有利于抗炎组合物的抗炎性能的增强和靶向抗炎。
为使本申请上述实施细节和操作能清楚地被本领域技术人员所理解，以及本申请实施例所提供的一种基于靶向修红的抗炎舒缓组合物及其制备方法的进步性能显著体现，以下通过多个实施例来举例说明上述技术方案。
以下具体实施例中所采用的苯氧树脂购自于厦门爱珂玛化工有限公司，其型号为PKHM-301，重均分子量为30000-60000；
以下具体实施例中所采用的红没药醇购自于德之馨集团，其型号为Dragosantol100；
以下具体实施例中所采用的甘草亭酸购自于甘肃泛植制药有限公司，其型号为Glycyrrhetinic Acid甘草次酸；
以下具体实施例中所采用的丹皮酚购自于陕西惠科植物开发有限公司，其型号为牡丹皮提取物；
以下具体实施例中所采用的肝素钠购自于河北常山生化药业，其型号为肝素钠(外用级)；
以下具体实施例中所采用的羟基积雪草甙购自于赛彼科(上海)特殊化学品有限公司，其型号为MADECASSOSIDE；
以下具体实施例中所采用的积雪草提取物购自于赛彼科(上海)特殊化学品有限公司，其型号为TECA；
以下具体实施例中所采用的辛酸/癸酸甘油三酯购自于禾大化学品贸易有限公司，其型号为CRODAMOLTM GTCC；
以下具体实施例中所采用的PEG-20氢化蓖麻油购自于科莱恩化工(中国)有限公司，其型号为HCO 020SG VITA；
以下具体实施例中所采用的PEG-40氢化蓖麻油购自于巴斯夫股份公司，其型号为CO 40；
以下具体实施例中所采用的聚甘油-6聚蓖麻醇酸酯购自于日本日光化学，其型号为Hexaglyn PR-15；
以下具体实施例中所采用的聚甘油-4油酸酯购自于南京邦诺生物科技有限公司，其型号为四聚甘油油酸酯；
以下具体实施例中所采用的聚山梨醇酯-80购自于赢创工业集团，其型号为SMO 80V；
以下具体实施例中所采用的三乙酸甘油三酯购自于上海麦克林生化科技有限公司，其型号为Triacetin；
以下具体实施例中所采用的卵磷脂购自于卢卡斯梅耶化妆品亚洲有限公司，其型号为EmulmetikTM 100J；
以下具体实施例中所采用的1,2-己二醇购自于德之馨集团，其型号为6；
以下具体实施例中所采用的1,2-戊二醇购自于德之馨集团，其型号为5Green；
以下具体实施例中所采用的1,3-丁二醇购自于昭和化学工业株式会社，其型号为1,3-BUTYLENE GLYCOL；
以下具体实施例中所采用的双丙甘醇购自于陶氏化学，其型号为DipropyleneGlycol LO+；
以下具体实施例中所采用的1,3-丙二醇购自于杜邦公司，其型号为Propanediol；
以下具体实施例中所采用的硬脂醇聚醚-2购自于禾大化学品贸易有限公司，其型号为SP BRIJ S2 MBAL-PA-(SG)；
以下具体实施例中所采用的甘油异硬脂酸酯购自于禾大化学品贸易有限公司，其型号为CithrolTM GMIS 40；
以下具体实施例中所采用的月桂酸聚乙二醇甘油酯购自于上海麦克林生化科技有限公司，其型号为Gelucire 44/14；
以下具体实施例中所采用的亚油酸甘油酯购自于康耐尔化学制药有限公司，其型号为Glycerides；
以下具体实施例中所采用的山梨坦硬脂酸酯购自于赢创工业集团，其型号为SMS MB；
以下具体实施例中所采用的乙氧基二甘醇购自于嘉法狮(上海)贸易有限公司，其型号为CG；
以下具体实施例中所采用的中链甘油三酯购自于上海麦克林生化科技有限公司，其型号为MCT；
以下具体实施例中所采用的聚甘油-3聚蓖麻醇酸酯购自于赢创工业集团，其型号为PR。
实施例1
一种基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，以质量分数计，包括：6％红没药醇、1％甘草亭酸、1％丹皮酚、0.1％肝素钠、2％羟基积雪草甙、3％辛酸/癸酸甘油三酯、3％PEG-20氢化蓖麻油、3％PEG-40氢化蓖麻油、5％聚甘油-6聚蓖麻醇酸酯，3％聚甘油-4油酸酯，0.1％卵磷脂，8％1,2-己二醇，13％1,2-戊二醇，余量为水。
采用本申请提供的制备方法制备基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，其具体制备步骤如下：
S1：按照上述质量分数，将红没药醇、丹皮酚、甘草亭酸、聚甘油-6聚蓖麻醇酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯在50℃水浴下以400rpm转速搅拌混合至透明溶液，得到油相；
将肝素钠、羟基积雪草甙和水在300rpm转速搅拌溶解至透明溶液，得到第一水相；
将PEG-20氢化蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、聚甘油-4油酸酯、卵磷脂、1，2-己二醇、1，2-戊二醇和水在在50℃水浴下以400rpm转速搅拌混合至透明溶液，得到第二水相；
S2：将第一水相加入油相中混合，以1000rpm的转速剪切3min，得到油包水微米级分散体；
将油包水微米级分散体加入第二水相中，以7500rpm转速剪切5min,得到水包油包水微米级分散体；
S3：将水包油包水微米级分散体在1000bar的压力下进行高压均质处理，循环5次，得到抗炎组合物A。
实施例2
一种基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，以质量分数计，包括：4％红没药醇，0.1％甘草亭酸，0.1％丹皮酚，0.1％肝素钠，0.1％羟基积雪草甙，3％三乙酸甘油三酯，6％聚山梨醇酯-80，5％聚甘油-6聚蓖麻醇酸酯，3％聚甘油-4油酸酯，25％1,3-丁二醇，余量为水。
采用本申请提供的制备方法制备基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，其具体制备方法与实施例1提供的制备步骤相同，得到抗炎组合物B。
实施例3
一种基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，以质量分数计，包括：6％红没药醇，1％甘草亭酸，0.1％丹皮酚，0.1％肝素钠，5％羟基积雪草甙，3％亚油酸甘油酯，5％聚山梨醇酯-20，3％PEG-40氢化蓖麻油，7％聚甘油-3聚蓖麻醇酸酯，0.5％卵磷脂，10％双丙甘醇，15％1，3-丙二醇，余量为水。
采用本申请提供的制备方法制备基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，其具体制备方法与实施例1提供的制备步骤相同，得到基于靶向修红的抗炎舒缓组合物C。
实施例4
一种基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，以质量分数计，包括：6％红没药醇，3％甘草亭酸，3％丹皮酚，1％肝素钠，2％羟基积雪草甙，8％月桂酸聚乙二醇甘油酯，5％聚甘油-4油酸酯，3％聚山梨醇酯-20，6％硬脂醇聚醚-2，3％甘油异硬脂酸酯，10％1，2-戊二醇，13％1，3-丙二醇，余量为水。
采用本申请提供的制备方法制备基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，其具体制备方法与实施例1提供的制备步骤相同，得到抗炎组合物D。
实施例5
一种基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，以质量分数计，包括：4％红没药醇，1％甘草亭酸，0.1％丹皮酚，0.1％肝素钠，2％羟基积雪草甙，8％月桂酸聚乙二醇甘油酯，5％聚甘油-4油酸酯，3％聚山梨醇酯-20，6％硬脂醇聚醚-2，3％甘油异硬脂酸酯，10％双丙甘醇，15％1,3-丁二醇，余量为水。
采用本申请提供的制备方法制备基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，其具体制备方法与实施例1提供的制备步骤相同，得到抗炎组合物E。
实施例6
一种基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，以质量分数计，包括：5％红没药醇，1％甘草亭酸，3％丹皮酚，0.5％肝素钠，1.5％羟基积雪草甙，3％三乙酸甘油酯，5％聚山梨醇酯-20，3％PEG-40氢化蓖麻油，6％山梨坦硬脂酸酯，0.8％卵磷脂，15％1,2-戊二醇，7％乙氧基二甘醇，余量为水。
采用本申请提供的制备方法制备基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，其具体制备方法与实施例1提供的制备步骤相同，得到抗炎组合物F。
实施例7
一种基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，以质量分数计，包括：6％红没药醇，1％甘草亭酸，1％丹皮酚，0.1％肝素钠，2％羟基积雪草甙，2％辛酸/癸酸甘油三酯，5％聚山梨醇酯-80，5％甘油硬脂酸酯，6％聚甘油-4油酸酯，0.3％卵磷脂，10％乙氧基二甘醇，10％1,3-己二醇，余量为水。
采用本申请提供的制备方法制备基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，其具体制备方法与实施例1提供的制备步骤相同，得到抗炎组合物G。
实施例8
一种基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，以质量分数计，包括：6％红没药醇，1％甘草亭酸，1％丹皮酚，0.1％肝素钠，2％羟基积雪草甙，5％辛酸/癸酸甘油三酯，5％聚山梨醇酯-20，3％PEG-40氢化蓖麻油，3％甘油异硬脂酸酯、1％山梨坦硬脂酸酯，10％1,3-丁二醇，13％乙氧基二甘醇，余量为水。
采用本申请提供的制备方法制备基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，其具体制备方法与实施例1提供的制备步骤相同，得到抗炎组合物H。
实施例9
一种基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，以质量分数计，包括：6％红没药醇，1％甘草亭酸，1％丹皮酚，0.1％肝素钠，2％羟基积雪草甙，2％辛酸/癸酸甘油三酯，4％PEG-40氢化蓖麻油，4％硬脂醇聚醚-2，1％卵磷脂，10％乙氧基二甘醇，10％双丙甘醇，余量为水。
采用本申请提供的制备方法制备基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，其具体制备方法与实施例1提供的制备步骤相同，得到抗炎组合物I。
实施例10
一种基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，以质量分数计，包括：6％红没药醇，1％甘草亭酸，1％丹皮酚，0.1％肝素钠，2％羟基积雪草甙，2％辛酸/癸酸甘油三酯，5％PEG-20氢化蓖麻油，8％硬脂醇聚醚-2，10％聚甘油-4油酸酯，0.1％卵磷脂，15％1,2-丙二醇，15％1,3-丁二醇，余量为水。
采用本申请提供的制备方法制备基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，其具体制备方法与实施例1提供的制备步骤相同，得到抗炎组合物J。
实施例11
一种基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，以质量分数计，包括：6％红没药醇，1％甘草亭酸，1％丹皮酚，0.1％肝素钠，2％羟基积雪草甙，2％月桂酸聚乙二醇甘油酯，3％中链甘油三酯，6％聚甘油-3聚蓖麻醇酸酯，8％聚甘油-4油酸酯，1％卵磷脂，15％1,2-己二醇，7％乙氧基二甘醇，余量为水。
采用本申请提供的制备方法制备基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，其具体制备方法与实施例1提供的制备步骤相同，得到抗炎组合物K。
实施例12
一种基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，以质量分数计，包括：6％红没药醇，1％甘草亭酸，1％丹皮酚，0.1％肝素钠，2％羟基积雪草甙，3％亚油酸甘油酯，3％三乙酸甘油酯，5％PEG-20氢化蓖麻油，5％聚甘油-6聚蓖麻醇酸酯，5％聚山梨醇酯-80，0.3％卵磷脂，10％1,2-戊二醇，16％1，3-丁二醇，余量为水。
采用本申请提供的制备方法制备基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，其具体制备方法与实施例1提供的制备步骤相同，得到抗炎组合物L。
实施例13
本实施例相较于实施例1，将实施例1中S2中的“将油包水微米级分散体加入第二水相中，以7500rpm转速剪切5min”这一步骤的转速设定为5000rad/min，剪切时间设定为2min，将S3中的压力设定为500bar，循环次数设定为3次进行高压均质处理，其余部分与实施例1相同，得到抗炎组合物M。
实施例14
本实施例相较于实施例1，将实施例1中S2中的“将第一水相加入油相中，以1000rpm的转速剪切3min”这一步骤的转速设定为1800rad/min，混合时间为10min，将S3中的压力设定为1200bar，循环次数设定为8次进行高压均质处理，其余部分与实施例1相同，得到抗炎组合物N。
实施例15
本实施例相较于实施例1，将实施例1中S3中的压力设定为1000bar，循环次数为2次，其余部分与实施例1相同，得到抗炎组合物O。
实施例16
本实施例相较于实施例1，将实施例1中S2中的“将油包水微米级分散体加入第二水相中，以7500rpm转速剪切5min”这一步骤的转速设定为9000rad/min，剪切时间设定为10min，将S3中的压力设定为1200bar，循环次数设定为8次进行高压均质处理，其余部分与实施例1相同，得到抗炎组合物P。
实施例17
本实施例相较于实施例1，将实施例1中的S3替换为：将微米级分散体在1500bar下，利用高压微射流机循环高压射流处理5次，其余部分与实施例1相同，得到抗炎组合物Q。
对比例1
本对比例相较于实施例1提供的基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，不含有羟基积雪草甙，以质量分数计，包括：6％红没药醇，1％甘草亭酸，1％丹皮酚，0.1％肝素钠，3％辛酸/癸酸甘油三酯，3％PEG-20氢化蓖麻油，3％PEG-40氢化蓖麻油，5％聚甘油-6聚蓖麻醇酸酯，3％聚甘油-4油酸酯，0.1％卵磷脂，8％1,2-己二醇，13％1,2-戊二醇，余量为水。
采用本申请提供的制备方法制备抗炎组合物，其具体制备方法与实施例1提供的制备步骤相同，得到对比乳液DB1。
对比例2
本对比例相较于实施例1提供的基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，采用积雪草提取物替代羟基积雪草甙，以质量分数计，包括：6％红没药醇，1％甘草亭酸，1％丹皮酚，0.1％肝素钠，2％积雪草提取物，3％辛酸/癸酸甘油三酯，3％PEG-20氢化蓖麻油，3％PEG-40氢化蓖麻油，5％聚甘油-6聚蓖麻醇酸酯，3％聚甘油-4油酸酯，0.1％卵磷脂，8％1,2-己二醇，13％1,2-戊二醇，余量为水。
采用本申请提供的制备方法制备基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，其具体制备方法与实施例1提供的制备步骤相同，得到对比乳液DB2。
对比例3
本对比例相较于实施例1提供的基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，本对比例相较于实施例1提供的基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，以质量分数计，包括：6％红没药醇，1％甘草亭酸，1％丹皮酚，0.1％肝素钠，6％羟基积雪草甙，3％辛酸/癸酸甘油三酯，3％PEG-20氢化蓖麻油，3％PEG-40氢化蓖麻油，5％聚甘油-6聚蓖麻醇酸酯，3％聚甘油-4油酸酯，0.1％卵磷脂，8％1,2-己二醇，13％1,2-戊二醇，余量为水。
采用本申请提供的制备方法制备基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，其具体制备方法与实施例1提供的制备步骤相同，得到对比乳液DB3。
对比例4
本对比例相较于实施例1提供的基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，不含有甘草亭酸，以质量分数计，包括：6％红没药醇，1％丹皮酚，0.1％肝素钠，2％羟基积雪草甙，3％辛酸/癸酸甘油三酯，3％PEG-20氢化蓖麻油，3％PEG-40氢化蓖麻油，5％聚甘油-6聚蓖麻醇酸酯，3％聚甘油-4油酸酯，0.1％卵磷脂，8％1,2-己二醇，13％1,2-戊二醇，余量为水。
采用本申请提供的制备方法制备基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，其具体制备方法与实施例1提供的制备步骤相同，得到对比乳液DB4。
对比例5
本对比例相较于实施例1提供的基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，不含有丹皮酚，以质量分数计，包括：6％红没药醇，1％甘草亭酸，0.1％肝素钠，2％羟基积雪草甙，3％辛酸/癸酸甘油三酯，3％PEG-20氢化蓖麻油，3％PEG-40氢化蓖麻油，5％聚甘油-6聚蓖麻醇酸酯，3％聚甘油-4油酸酯，0.1％卵磷脂，8％1,2-己二醇，13％1,2-戊二醇，余量为水。
采用本申请提供的制备方法制备基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，其具体制备方法与实施例1提供的制备步骤相同，得到对比乳液DB5。
对比例6
本对比例相较于实施例1提供的基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，不含有肝素钠，以质量分数计，包括：6％红没药醇，1％甘草亭酸，1％丹皮酚，2％羟基积雪草甙，3％辛酸/癸酸甘油三酯，3％PEG-20氢化蓖麻油，3％PEG-40氢化蓖麻油，5％聚甘油-6聚蓖麻醇酸酯，3％聚甘油-4油酸酯，0.1％卵磷脂，8％1,2-己二醇，13％1,2-戊二醇，余量为水。
采用本申请提供的制备方法制备基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，其具体制备方法与实施例1提供的制备步骤相同，得到对比乳液DB6。
对比例7
本对比例相较于实施例1提供的基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，不含有红没药醇，以质量分数计，包括：1％甘草亭酸，1％丹皮酚，0.1％肝素钠，2％羟基积雪草甙，3％辛酸/癸酸甘油三酯，3％PEG-20氢化蓖麻油，3％PEG-40氢化蓖麻油，5％聚甘油-6聚蓖麻醇酸酯，3％聚甘油-4油酸酯，0.1％卵磷脂，8％1,2-己二醇，13％1,2-戊二醇，余量为水。
采用本申请提供的制备方法制备基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，其具体制备方法与实施例1提供的制备步骤相同，得到对比乳液DB7。
对比例8
本对比例相较于实施例1提供的基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，不含有甘油酯，以质量分数计，包括：6％红没药醇，1％甘草亭酸，1％丹皮酚，0.1％肝素钠，2％羟基积雪草甙，3％PEG-20氢化蓖麻油，3％PEG-40氢化蓖麻油，5％聚甘油-6聚蓖麻醇酸酯，3％聚甘油-4油酸酯，0.1％卵磷脂，8％1,2-己二醇，13％1,2-戊二醇，余量为水。
采用本申请提供的制备方法制备基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，其具体制备方法与实施例1提供的制备步骤相同，得到对比乳液DB8。
对比例9
本对比例相较于实施例1提供的基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，不含有纳米载体，以质量分数计，包括：6％红没药醇，1％甘草亭酸，1％丹皮酚，0.1％肝素钠，2％羟基积雪草甙，余量为水。
将组分混合后得到对比体系DB9。
对比例10
本对比例相较于实施例1省略步骤S3，其余部分与实施例1相同，对比乳液DB10。
对比例11
本对比例相较于实施例1，将实施例1中的S1中的：“将肝素钠、羟基积雪草甙和水在300rpm转速搅拌溶解至透明溶液，得到第一水相；
将PEG-20氢化蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、聚甘油-4油酸酯、卵磷脂、1，2-己二醇、1，2-戊二醇和水在在50℃水浴下以400rpm转速搅拌混合至透明溶液，得到第二水相”替换为：“将PEG-20氢化蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、聚甘油-4油酸酯、卵磷脂、1，2-己二醇、1，2-戊二醇\肝素钠、羟基积雪草甙和水在50℃水浴下以400rpm转速搅拌混合至透明溶液，得到水相”；将S2替换为：“将油相加入水相中，以1000rpm的转速剪切3min，得到水包油微米级分散体”，其余部分与实施例1相同，对比乳液DB11。
将上述实施例1～17和对比例1～11得到的乳液或者体系进行表征测试，其表征测试如下：
(1)利用激光粒度仪测试乳化粒子的粒径，其结果如表1所示。
其具体测试结果如表1所示：
表1
粒径(nm) 粒径(nm) 粒径(nm)
实施例1 16.13 实施例11 30.41 对比例4 32.16
实施例2 27.64 实施例12 41.21 对比例5 29.03
实施例3 17.93 实施例14 19.25 对比例6 30.94
实施例4 21.52 实施例16 17.49 对比例7 29.38
实施例5 26.39 实施例17 26.59 对比例8 23.67
实施例6 33.52 对比例1 23.77 对比例9 ——
实施例7 53.47 对比例2 35.82 对比例10 472.93
实施例8 32.16 对比例3 37.26 对比例11 23.94
实施例9 35.60
实施例10 31.68
从表1可以看出，本申请所提供的乳液中的乳化粒子均为均一的球状，其平均粒径均为10nm～60nm的发明范围内，因此本申请所提供的乳液中的乳化粒子均为纳米乳化粒子，其粒径较小。同时，由于高压均质处理的循环次数对乳液中的乳化粒子的粒径影响明显，当高压均质处理的循环次数较少时，其得到的乳化粒子的粒径较小，难以达到纳米结构。
利用Tecnai G220透射电子显微镜测试实施例1和对比例11得到的乳化粒子的结构，其具体测试方法为：取实施例1和对比例11制备的乳液或体系0.5mL，然后用超纯水稀释10倍后，取1滴置于覆有Formvar膜的铜网上，自然干燥后，加一滴2％磷钨酸溶液负染1-2min，用滤纸吸干多余液体，晾干后使用Tecnai G220透射电子显微镜观察其微观结构，其表征结果如图1、图2所示。
从图1和图2可以知道，本申请提供的乳化粒子为水包油包水的多重结构乳化粒子。而对比例11得到的乳化粒子的结构为水包油的结构，且油水界面不是很清晰，由此可见，采用对比例11所采用的制备方法制备得到的抗炎组合物难以得到水包油包水的乳化粒子结构。其中，图1放大倍数为3000倍，图2为放大倍数为1000倍时获得的TEM图。
(2)分别取5份实施例1获得的抗炎组合物，并分别将其置于室温(20℃)、4℃、冻融、45℃及光照条件下静置30d，并分别其3d、14d和30d时的多分散指数(PDI)和平均粒径，以测试其稳定性，其测试结果如表2所示。
表2
从表2可以看出，本申请的实施例1、实施例2和对比例1提供的抗炎组合物在不同温度下和光照下可以稳定存在，其分散性和粒径变化不明显，稳定性良好；而对比例8提供的组合物在不同温度下均出现了明显的分层，由此可见，在不加入甘油酯的情况下，抗炎组合物其稳定性较差。
(3)利用垂直式Franz扩散池法进行离体鼠皮的透皮实验，测试本申请提供的乳液的皮肤渗透性，其具体测试方法为：
将雄性SD大鼠腹部皮肤固定于接收室和供给室之间，取实施例1、对比例1以及对比例9复配精华各0.5g于供给室中，均匀涂布在皮肤表面，以质量分数5％吐温80、25％丙二醇和70％的生理盐水为接收液，37℃下搅拌扩散。于24h吸取0.5mL接收液，并即时补充等量恒温的新鲜接收液。接收液使用0.22μm尼龙66微孔滤膜过滤，使用高效液相色谱仪e测定活性成分红没药醇的浓度，计算24h后红没药醇单位面积累积透过量，其计算结果如表3所示，其皮肤累计透过量柱形图如图3所示。其中，单位面积累积透过量通过下式计算：
式中，Qs为累积透皮量；S为有效扩散面积；V为接收池中生理盐水体积；Ci为第1次至上次取样时接收液中红没药醇浓度；n为第n次取样体积；Cn为该次取样时接收液中红没药醇的浓度。
表3
Qs(μg/cm2)
实施例1 314.7
对比例1 280.4
对比例9 145.5
由图3可知，实施1、对比例1和对比例9在24h的单位面积皮肤累积透过量分别为314.7μg/cm2、280.4μg/cm2、145.5μg/cm2，与对比例9相比，实施例1单位面积皮肤累积透过量提高了116.3％，说明经过纳米载体包裹后具有良好的皮肤透过性；与对比例1相比，实施例1单位面积皮肤累积透过量提高了12.23％，说明加入羟基积雪草甙后使得抗炎乳液的透皮效果进一步得到提升。
在本申请中还采用了激光共聚焦显微镜观察乳液在皮肤上的渗透性，其具体步骤如下：
将SD大鼠背部的毛发剃净，避免皮肤损伤。均匀涂抹脱毛膏，5min后用温生理盐水浸湿的脱脂棉球擦净，并用干棉球擦干皮肤。分别取50μL的实施例1提供的乳液和对比例1提供的乳液，并分别加入罗丹明B后混合均匀作为待测样品，并将罗丹明B作为空白对照组，再分别涂抹在大鼠背部的给药孔内，2h和4h后轻轻擦去皮肤上的残留样品，取下目标区域内的皮肤，再次冲洗皮肤，彻底清洁后擦干残余水分。将样品冷冻切片，通过激光共聚焦显微镜观察切片并检测其平均荧光强度，其观察结果如图4～图5所示；其荧光强度如表4、表5所示。
表4
表5
由图4～图5可以看出空白对照中，罗丹明B在2h时多集中于角质层，未能透过角质层屏障。经罗丹明B标记的对比例1和实施例1在2h已经透过角质层屏障，4h荧光强度进一步增强进入深层。皮肤渗透性实验结果证明，对比例1和实施例1可以将包载物有效传递至皮肤深层组织，即活性表皮、真皮层及皮下组织。由表4、表5可得，实施例1中得到的抗炎组合物携带的罗丹明B在2h、4h渗透强度是游离罗丹明B的3.1、4.6倍；对比例1得到的抗炎组合物携带的罗丹明B在2h、4h渗透强度是游离罗丹明B的2.3、3.9倍，由此可知实施例1相比对比例1渗透得更深且更多，再次验证加入羟基积雪草甙后使得抗炎乳液的透皮效果进一步得到提升。
(4)抗炎功效
将小鼠单核巨噬细胞(RAW264.7细胞)以2×105个/mL的密度接种到24孔细胞培养板内，每孔500μL，培养24h。以实施例1提供的乳液和对比例9提供的乳液分别作为实验组，并设置空白对照组，每组设置3个重复；并以红没药醇作为参考标准，其中红没药醇的浓度为20mg/L。在培养箱中孵育24h，取细胞上清液，用Elisa试剂盒分别测试RAW264.7细胞分泌白介素1α(IL-1α)、白介素6(IL-1α)和前列腺素E2(IL-1α)水平，以红没药醇作为参考标准，其中红没药醇的浓度为5、10、20μg/mL。其测试结果如图6～图8所示；其中，图6为实施例1、对比例1、对比例9得到的样品对LPS诱导的IL-1α含量的影响；图7为实施例1、对比例1、对比例9得到的样品对LPS诱导的IL-6含量的影响；图8为实施例1、对比例1、对比例9得到的样品对LPS诱导的PEG2含量的影响；
从图6～图8可知，经LPS刺激后，RAW264.7小鼠单核巨噬细胞分泌IL-1α、IL-6和PGE2的水平显著增加；与LPS模型组比较，实施例1、对比例1和对比例9分泌IL-1α、IL-6和PGE2的水平显著降低。与对比例9相比，实施例1和对比例1分泌IL-1α、IL-6和PGE2的水平显著降低，与对比例1比较，一定浓度的实施例1分泌IL-1α、IL-6和PGE2的水平显著降低，说明加入羟基积雪草甙后更易抑制巨噬细胞分泌炎症因子IL-1α、IL-6和PGE2。
(5)抗炎组合物对炎症细胞的靶向性
采用激光共聚焦和流式细胞技术验证抗炎乳液对脂多糖(LPS)活化巨噬细胞的靶向能力。称取适量异硫氰酸荧光素(FITC)代替活性物质作为荧光标记，并采用如实施例1的配比和制备方法制备包载FITC的纳米载体作为样品A，并配置等浓度的游离FITC作为对照例样品。将处于对数生长期的小鼠单核巨噬细胞(RAW264.7细胞)，以每皿3×105个细胞的细胞密度接种于共聚焦皿中培养24h后，分别加入对照例样品和样品A的DMEM培养基中并分别孵育2h和4h。孵育后弃去培养基并用磷酸缓冲盐溶液(PBS溶液)洗涤细胞3次，然后依次用罗丹明B溶液染色、4％多聚甲醛固定和DAPI溶液染色各15min，使用激光共聚焦显微镜在60倍物镜下观察拍照，结果如图9所示。
由图9可知，随着孵育时间的延长，细胞内荧光强度明显增强。孵育2h时，游离FITC组中RAW264.7细胞内荧光强度微弱，而样品A中荧光已进入细胞核中，荧光强度明显强于游离FITC。孵育4h时，样品A荧光强度进一步增强，且样品A中2h荧光强度强于孵育4h的游离FITC。结果表明，当活性物质被纳米载体包覆后能够被RAW264.7细胞快速摄取，进入细胞核发挥抗炎作用。
本申请中还采用流式细胞仪分析细胞的靶向能力，将RAW264.7细胞以每孔3×105个细胞的密度接种于6孔板中，并孵育24h使细胞贴壁。弃去旧培养基，然后每孔中分别加入含相同对照例样品和样品A，继续培养2h和4h后，用冷PBS洗涤细胞，胰酶消化，离心，收集细胞沉淀然后重悬于0.5mL冷PBS溶液中，用流式细胞仪检测细胞内荧光强度，结果如图10所示。
由图10可知，孵育2h和4h后，用样品A处理的细胞平均荧光强度(MFI)分别为13914和15929，与游离FITC组相比，其平均荧光强度分别提高了6.12倍和2.94倍。当活性物质被纳米载体包覆后可以显著提升RAW264.7细胞对其活性物的细胞摄取和细胞内蓄积。
(6)采用透析袋法研究脂肪酶对纳米载体的体外释放行为
取不含脂肪酶的实施例7(样品G)、实施例8(样品H)和分别含0.1％脂肪酶的实施例1(样品A)、实施例7(样品G)、实施例8(样品H)、对比例8(样品DB8)的分散液(2g)分别置于透析袋中，两端用透析袋夹子封口，放入含有80mL释放介质的蓝口瓶中，并将蓝口瓶放置于摇床中，在37℃下，100rpm振荡24h，分别于1、2、4、6、8、10和24h取样0.5mL，并随即补充相同体积的释放介质。采用HPLC法测定不同时间点的取样中丹皮酚的浓度，计算累积释放百分比，其计算结果如图11～图15所示。其中，累积释放量按照公式：Qn＝Cn×V0+(C1+C2+C3+……+Cn-1)×V计算。其中Qn为第n个取样点的累积释放量，Cn为第n个取样点时样品的释放浓度，V0为释放介质的体积，V为每次取样的体积。累积释放百分率＝(Qn/体系中样品的含量)×100％。以释放时间为横坐标，累积释放百分率为纵坐标作图。
由图11～图14可知，在本申请提供的样品中添加了脂肪酶以模拟炎症环境后，与不加脂肪酶的样品比较，其样品中的活性物质释放更加快速、累积释放百分率更高；由此可见，脂肪酶有利于对样品中活性物质的体外释放表现出一定的促进作用；本申请提供的样品具有靶向抗炎的作用；而脂肪酶对于对比例8中提供的样品的释放则不存在促进作用。此外，由图15可知，随着甘油酯浓度增加释放速率增加，说明在脂肪酶和高浓度甘油酯存在的条件下，短时间可促进组合物中的活性物的快速释放；而在炎症发生位置，脂肪酶的含量通常较高，因此本申请提供的抗炎组合物可以在炎症部位快速释放，实现靶向抗炎，更好发挥抗炎功效。
对比例1纳米组合物释放丹皮酚速率明显加快，说明纳米组合物能被脂肪酶水解进而释放出活性物，使活性物在炎症部位更高释放，更好发挥抗炎功效。
(7)功效性评价
功效性评价采用随机双盲自身对照试验，对120名被鉴定为痤疮皮肤的志愿者进行随机双盲自身对照试验，受试者脸上痤疮经久不消，皮肤红肿，随机分为A、B、C、D，4组，每组30人；按照早晚各一次的频率，连续使用测试产品14天，期间使用VISA测试仪(VISIACR+Image-Pro-Plus)测试志愿者面部情况，包括皮肤血红素含量，皮肤颜色(红-绿)值a*值，皮肤红区面积。同时14天后以调查问卷的形式回访适用效果，对样品效果进行满意度评分，10分为满分，并将其取平均值，其测试结果如表6所示。
测试样品：分别将1％的实施例1得到的样品A、1％的对比例1得到的样品DB1、1％的对比例2得到的样品DB2、1％的对比例3得到的样品DB3、1％的对比例9得到的样品DB9、1％的对比例11得到的样品DB11加入空白精华中分别得到测试样品1、测试样品2、测试样品3、测试样品4、测试样品5、测试样品6，A、B、C、D、E、F六组受试者分别使用测试样品1、测试样品2、测试样品3、测试样品4、测试样品5、测试样品6。其中空白精华：按质量百分比计，1％甘油聚醚-26，1％甲基葡糖醇聚醚-20，3％丁二醇，1％菊粉月桂基氨基甲酸酯，0.1％卡波姆，87.78％水于70℃混合均匀得到水相，将2％角鲨烷加入水相中6000rpm均质3min，加入0.5％1，2-己二醇，0.5％对羟基苯乙酮，0.12％精氨酸，2％纯化水得到空白精华。
表6
/>
备注：+表明，使用后比使用前有所增长；-表明，使用后比使用前有所下降。
*表示使用前后统计学分析p＜0.05。
从表6可以知道，基于实施例1、对比例1、对比例2、对比例3、对比例9和对比例11得到的样品的测试样品均有一定的淡化痘后红印，改善面部泛红的作用，但是与基于对比例1、对比例2、对比例3、对比例9和对比例11得到的样品的测试样品相比，含有实施例1的样品的测试样品的a*值变化率、血红素含量变化率和红区面积变化率更显著。由此可见，本申请得到的抗炎组合物采用纳米载体形成的水包油包水的纳米乳化粒子结构可以实现更强的抗炎功效；本申请得到的抗炎组合物中加入的羟基积雪草甙后对其抗炎效果有明显的增强作用，且羟基积雪草甙的抗炎增强效果在0.1％～5％的添加量中较优，继续增强羟基积雪草甙的添加反而不利于抗炎效果的增强。
综上所述，本申请提供的一种基于靶向修红的抗炎舒缓组合物采用包含甘油酯的乳化粒子作为纳米载体，将羟基积雪草甙包裹在含有甘油酯的乳化粒子中，利用甘油酯良好的皮肤渗透性将羟基积雪草甙携带渗透皮肤，改善羟基积雪草甙难以渗透皮肤表皮的问题，促使羟基积雪草甙可以达到炎症发生的病灶位置，并利用炎症位置脂肪酸合成的特点以及甘油酯与脂肪酸的溶解性，使乳化粒子中包裹的羟基积雪草甙被携带到炎症发生位置才易被释放，实现靶向位置抗炎，显著增加羟基积雪草甙在炎症发生位置的抗炎效果，减少羟基积雪草甙对炎症未发生位置的刺激性。同时，由于乳化粒子的水解需要一定的过程，因此还可以实现羟基积雪草甙在一定时间内的缓释，达到一定的持续抗炎效果。同时，本申请提供的基于靶向修红的抗炎舒缓组合物还提供多种抗炎活性物质，并通过多重结构的乳化粒子将多种抗炎活性物质分别包覆在乳化粒子的不同相内，实现多种抗炎活性物质的不同缓释程度，实现各种抗炎活性物质现有作用于病灶，优化抗炎效果。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本申请的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本申请进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或对其中部分或全部技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，其特征在于，包括分散相、活性物质和纳米载体；所述纳米载体为分散在所述分散相中的乳化粒子；所述活性物质被包覆在所述乳化粒子中；
所述纳米载体以质量分数计包括1～20％的甘油酯；
所述活性物质包括第一活性物质，所述第一活性物质包括羟基积雪草甙；以质量分数计，所述羟基积雪草甙在所述基于靶向修红的抗炎舒缓组合物中的占比为0.1～5％；
所述活性物质还包括第二活性物质；所述第二活性物质包括红没药醇、丹皮酚、甘草亭酸；
以质量分数计，所述红没药醇在所述基于靶向修红的抗炎舒缓组合物中的占比为4～8％；和/或
以质量分数计，所述丹皮酚在所述基于靶向修红的抗炎舒缓组合物中的占比为0.1～3％；和/或
以质量分数计，所述甘草亭酸在所述基于靶向修红的抗炎舒缓组合物中的占比为0.1～3％；所述活性物质还包括第三活性物质，所述第三活性物质包括肝素钠；
以质量分数计，所述肝素钠在所述基于靶向修红的抗炎舒缓组合物中的占比为0.1～1％；
所述乳化粒子为结构为水包油包水的多重结构乳化粒子；
所述多重结构乳化粒子包括外层乳化组合物、中间油相和内层乳化组合物；所述外层乳化组合物包括水，第二乳化剂，助乳化剂；所述中间油相包括1～20％的甘油酯，第一乳化剂、第二活性物质；所述内层乳化组合物包括水，第一活性物质，第三活性物质；所述内层乳化组合物被所述外层乳化组合物包裹、且所述油相位于所述外层乳化组合物与所述内层乳化组合物之间；
所述第二乳化剂为亲水性乳化剂，选自聚山梨醇酯-80、聚山梨醇酯-20、聚甘油-4油酸酯、PEG-20氢化蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、卵磷脂的一种或几种；和/或
所述第一乳化剂亲油性乳化剂，选自聚甘油-6聚蓖麻醇酸酯、聚甘油-3蓖麻油酸酯、甘油硬脂酸酯、甘油异硬脂酸酯、山梨坦硬脂酸酯、硬脂醇聚醚-2的一种或几种；
所述甘油酯选自辛酸癸酸甘油三酯、中链甘油三酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、三乙酸甘油酯、亚油酸甘油酯中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，其特征在于，以质量分数计，所述第一乳化剂和第二乳化剂在所述纳米载体中的占比为1～30％。
3.根据权利要求2所述的基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，其特征在于，所述亲油性乳化剂与所述亲水性乳化剂的质量比为：(1:15)～(3:2)。
4.根据权利要求1所述的基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，其特征在于，以质量分数计，所述助乳化剂在所述纳米载体中的占比为10～40％。
5.根据权利要求4所述的基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，其特征在于，所述助乳化剂选自1,3-丙二醇、1,3-丁二醇、1,2-己二醇、1,2-戊二醇、乙氧基二甘醇的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的基于靶向修红的抗炎舒缓组合物，其特征在于，所述第二活性物质和第三活性物质的摩尔质量之和与第一活性物质的摩尔质量的比为(8：1)～(2：1)。
7.权利要求1～6任一项所述的基于靶向修红的抗炎舒缓组合物的制备方法，其特征在于，包括：
提供第一乳化剂、第二乳化剂、甘油酯、第二活性物质、第一水相原料、第二水相原料和助乳化剂；所述第一水相原料和第二水相原料均包括水、第一活性物质和第三活性物质；所述第一乳化剂为亲油性乳化剂；所述第二乳化剂为亲水性乳化剂；所述助乳化剂选自含有2～6个碳原子的多元醇或者含有1-6个碳原子的醇；
混合所述第一乳化剂、所述甘油酯、所述第二活性物质，得到油相；
混合所述第一水相原料，得到第一水相；
混合所述第二水相原料、第二乳化剂和助乳化剂，得到第二水相；
利用机械法混合所述油相和第一水相，得到油包水微米级分散体；
混合所述油包水微米级分散体和所述第二水相混合，剪切乳化，得到水包油包水微米级分散体；
在200～2000bar下，利用机械法处理所述水包油包水微米级分散体，得到基于靶向修红的抗炎舒缓组合物。
8.根据权利要求7所述的基于靶向修红的抗炎舒缓组合物的制备方法，其特征在于，利用机械法混合所述油相和第一水相，包括：
在200～2000rad/min的转速下，机械剪切乳化所述油相和所述第一水相1～3min。
9.根据权利要求7所述的基于靶向修红的抗炎舒缓组合物的制备方法，其特征在于，混合所述油包水微米级分散体和所述第二水相混合，剪切乳化，包括：
在5000～10000rad/min的转速下，剪切乳化所述油包水微米级分散体和所述第二水相的混合体系1～10min。
10.根据权利要求7所述的基于靶向修红的抗炎舒缓组合物的制备方法，其特征在于，在200～2000bar下，利用机械法处理所述水包油包水微米级分散体，包括：
在300～1200bar下，循环均质处理所述水包油包水微米级分散体2～10次；或
在200～2000bar下，循环微射流处理所述水包油包水微米级分散体2～10次。
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