CN111743799A - 纳米级固态脂质载体及制备方法和包含其的化妆品 - Google Patents

Abstract

本发明提供了纳米级固态脂质载体及制备方法和包含其的化妆品，其包括重量百分比为10％～20％的4‑正丁基间苯二酚，通过对液态脂质、固态脂质、表面活性剂的种类和含量的选择和研究，制备出具有高剂量的4‑正丁基间苯二酚的纳米级固态脂质载体，其稳定性高、不易分层，同时还有高包埋率，包埋率在99.2％以上，对皮肤刺激性小。将该载体用于制备化妆品时，能够显著地降低成本，且可以获得更顺滑的化妆品。

Description

纳米级固态脂质载体及制备方法和包含其的化妆品

技术领域

本发明属于化工领域，特别是涉及一种包埋4-正丁基间苯二酚的纳米级固态脂质载体及其制备方法。

背景技术

4-正丁基间苯二酚(1,3-Dihydroxy-4-n-butylbenzene，即4-n-正丁基间苯二酚)是有效的皮肤光亮剂，俗称为Kopcinol。Kopcinol具有对抗黄褐斑及抗糖化以及抑制酪氨酸酶活性的功效，常用做护肤产品美白添加剂。然而，由于Kopcinol会吸收紫外光，因此其所具有的诸多功效(例如美白)会因为光的作用而降低。

纳米级固态脂质载体(NLC)是以固体脂质为基质加入一定量的液体脂质组成。因其能够提高活性成分的化学稳定性、增加通过闭塞效应产生的肌肤水合作用、提升肌肤上活性成分的生物药效等，在化妆品领域获得关注。本申请人之前的研究制备得到高包埋率低剂量的4-正丁基间苯二酚的纳米级固态脂质载体(如专利文献：CN106236596A)，其中4-正丁基间苯二酚的浓度为2～5％。但以此种浓度进行化妆品调配时，以NLC中4-正丁基间苯二酚的浓度为3％为例，要使美白成分在化妆品种达到1％，则在100克的化妆品配方中至少需要约33克的纳米级固态脂质载体，据此调配的化妆品配方很可能会面临两个问题，其一是成本增加，其二是配方会造成涩涩感觉，较不顺滑。

发明内容

发明要解决的问题

为了解决上述技术问题，本申请人发现如果提高NLC中4-正丁基间苯二酚的浓度，比如将4-正丁基间苯二酚的浓度提高到20％，要使美白成分在化妆品种达到2％，在100克的化妆品配方中只需要约10克的纳米级固态脂质载体，这样可以降低成本且容易获得顺滑的化妆品配方，但是同时又带来新的问题，由于在制备载体中采用的固体脂质和液态脂质的浓度增加，制备载体时会面临载体不稳定、易于分层的问题。

本发明人对于载体组分和配比进行了详尽研究，提供了一种高剂量的4-正丁基间苯二酚的纳米级固态脂质载体，其稳定性高、不分层，同时还有高包埋率，可以避免高剂量下4-正丁基间苯二酚对皮肤的刺激作用。

本发明还提供了前述纳米级固态脂质载体的制备方法。

本发明还提供了包括前述纳米级固态脂质载体的化妆品。

用于解决问题的方案

本发明提供了如下技术方案：

[1]一种纳米级固态脂质载体，其中，所述载体包括重量百分比为10％～20％的活性成分，以及液态脂质、固态脂质和表面活性剂，其中，

所述活性成分包括4-正丁基间苯二酚；

所述液态脂质与所述固态脂质的含量之比为1:0.85～1.30；

当所述液态脂质中饱和脂肪酸的含量小于30％时，所述液态脂质中饱和脂肪酸与单元不饱和脂肪酸的含量之和大于20％且所述液态脂质与所述固态脂质的含量之比为1:1.20～1.30；

所述表面活性剂选自烷基糖苷和/或单硬脂酸甘油酯，所述表面活性剂的含量为14％～17％。

[2]根据[1]所述的纳米级固态脂质载体，其中，

所述固态脂质包括棕榈蜡、峰蜡和/或山嵛酸甘油酯。

[3]根据[1]或[2]所述的纳米级固态脂质载体，其中，

当液态脂质中饱和脂肪酸的含量小于30％时，所述液态脂质选自夏威夷豆油、黑醋栗油中的一种或两种。

[4]根据[1]～[3]任一项所述的纳米级固态脂质载体，其中，

当液态脂质中饱和脂肪酸的含量不小于30％时，所述液态脂质选自辛癸酸甘油酯、沙棘果油中的一种或两者，或者，所述液态脂质选自辛癸酸甘油酯、沙棘果油中的一种或两者与星星果油、黑醋栗油和/或夏威夷豆油的混合物。

[5]根据[1]～[4]任一项所述的纳米级固态脂质载体，其中，

所述表面活性剂选自癸基葡萄糖苷和/或单硬脂酸甘油酯。

[6]根据[1]～[5]任一项所述的纳米级固态脂质载体，其中，

所述载体还包括多元醇、磷脂和水。

[7]根据[1]～[6]任一项所述的纳米级固态脂质载体，其中，

所述液态脂质与所述表面活性剂的含量之比为0.70～1.60:1。

[8]根据[1]～[7]任一项所述的纳米级固态脂质载体，其中，

所述活性成分与所述液态脂质的含量之比为1:1.20～1.50。

[9]根据[1]～[8]任一项所述的纳米级固态脂质载体，其中，

所述液态脂质的含量为12％～24％。

[10]根据[1]～[9]任一项所述的纳米级固态脂质载体，其中，

所述载体的粒径为100nm～800nm。

[11]根据[1]～[10]任一项所述的纳米级固态脂质载体，其中，

所述载体的界面电位分布在-35mV～-60mV。

[12]根据[1]～[11]任一项所述的纳米级固态脂质载体，其中，

所述载体的包埋率为99.20％～99.96％。

[13]一种[1]～[12]任一项所述的纳米级固态脂质载体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

1)将液态脂质和固态脂质恒温加热至85℃，得到油相；

2)将表面活性剂、多元醇、磷脂和水混合恒温加热至85℃，得到水相；

3)将步骤1)中油相溶解后将活性成分加入油相至完全融入油相；

4)将步骤3)所得的油相加入至步骤2)所得的水相，并且保持85℃；

5)利用乳化机进行前乳化，转速7000～9000rpm，时间4.5～5.5分钟；

6)将前乳化完成的混合相乳液进料于高压均质机中，加压至550～650bar，循环3次得到所述载体。

[14]一种化妆品，其中，所述化妆品包括如[1]～[12]任一项所述的纳米级固态脂质载体。

发明的效果

本发明制备出具有高剂量的4-正丁基间苯二酚的纳米级固态脂质载体，其稳定性高、不易分层，同时还有高包埋率，包埋率在99.2％以上，对皮肤刺激性小。将该载体用于制备化妆品时，能够显著地降低成本，且可以获得更顺滑的化妆品，并且利用本发明的载体制备得到的化妆品有助于美白肌肤、去除暗斑、雀斑等色素沉淀、抑制黑色素的生成。

附图说明

图1示出了本发明实施例3制备得到的载体的粒径分布图。

图2示出了本发明实施例3制备得到的载体的界面电位分布图。

具体实施方式

以下对本发明的实施方式进行说明，但本发明不限定于此。本发明不限于以下说明的各构成，在发明请求保护的范围内可以进行各种变更，而适当组合不同实施方式、实施例中各自公开的技术手段而得到的实施方式、实施例也包含在本发明的技术范围中。另外，本说明书中记载的文献全部作为参考文献在本说明书中进行援引。

除非另有定义，本发明所用的技术和科学术语具有与本发明所属技术领域中的普通技术人员所通常理解的相同含义。

在描述本发明的上下文中(尤其在所附权利要求的上下文中)，术语“一个”、“一种”和“该(所述，the)”和类似的语言将被解释为覆盖单数和复数，除非本文另外指示或与上下文明显矛盾。

本说明书中，使用“数值A～数值B”或“数值A-数值B”表示的数值范围是指包含端点数值A、B的范围。

本说明书中，使用“可以”表示的含义包括了进行某种处理以及不进行某种处理两方面的含义。本说明书中，“任选的”或“任选地”是指接下来描述的事件或情况可发生或可不发生，并且该描述包括该事件发生的情况和该事件不发生的情况。

本说明书中，所提及的“一些具体/优选的实施方式”、“另一些具体/优选的实施方式”、“一些具体/优选的技术方案”、“另一些具体/优选的技术方案”等是指所描述的与该实施方式有关的特定要素(例如，特征、结构、性质和/或特性)包括在此处所述的至少一种实施方式中，并且可存在于其它实施方式中或者可不存在于其它实施方式中。另外，应理解，所述要素可以任何合适的方式组合在各种实施方式中。

本发明的说明书和权利要求书中如无特殊说明，“％”是指质量百分数即wt％。

本发明的说明书和权利要求书中的术语“包括”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含一系列步骤或单元的过程、方法或系统、产品或设备没有限定于已列出的步骤或单元，而是可选地还包括没有列出的步骤或单元，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。

<纳米级固态脂质载体>

本发明提供了一种纳米级固态脂质载体，其中，所述载体包括重量百分比为10％～20％的活性成分，以及液态脂质、固态脂质和表面活性剂。

以下，依次针对各成分进行说明。

活性成分

4-正丁基间苯二酚是本发明载体中的活性成分或活性药物，是安全和高性价比的化妆品级美白剂。4-正丁基间苯二酚的CAS号为：18979-61-8，化学结构式如式(1)所示：

4-正丁基间苯二酚抑制色素形成，主要方式为：4-正丁基间苯二酚抑制两个对于黑色素合成所必需的酶，即酪氨酸酶和5,6-二羟基吲哚-2-羧酸-氧化酶。首先抑制黑色素生成，然后阻止引起色痣强烈着色的黑色素。尽管使用4-正丁基间苯二酚在化妆学上毫无疑问是有利的，带有一定量的4-正丁基间苯二酚的化妆学制剂是难以稳定化的，因为它对氧化敏感。本发明通过制备纳米级固态脂质载体的方式将其包覆在载体中，提高其稳定性。

在本发明中，4-正丁基间苯二酚在载体中的质量分数为10％～20％。如果其含量低于10％，则会导致后续化妆品调配的成本增加且皮肤触感不佳，如果其含量高于20％，则会导致体系粘度过高，载体不稳定的问题。

本发明的4-正丁基间苯二酚是已知的物质，并且可以根据常规方法制备，例如包括：包括在氯化锌存在下缩合间苯二酚和丁酸，和用锌汞齐/盐酸还原所得的产物的方法；和包括在200-400℃下缩合间苯二酚和正丁醇的方法。在该方法中，如果用另一种醇，例如正己醇或环己醇代替正丁醇，则可以合成另一种4-烷基间苯二酚，例如4-正己基间苯二酚或4-环己基间苯二酚。4-正己基间苯二酚可以商购自Aldrich Chemical Company，Inc.。

液态脂质和固态脂质

本发明中液态脂质作为脂溶性药物的溶剂，把所需包覆的活性成分包覆在里面，同时可以促进皮肤吸收活性成分或药物，抑制皮肤表面水分蒸发，防止皮肤干裂。通常植物性油脂或称植物油因常温下呈现液态，属于常见的液态脂质。由于植物油的质感亲肤，接近人体皮脂结构，比水份更容易被皮肤吸收、渗透性佳，能够深层渗入皮肤及滋润皮肤，因此也适合在化妆品领域使用。在本发明人之前包覆低剂量的4-正丁基间苯二酚时考察了夏威夷豆油、黑醋栗油等作为液态脂质。这些油脂以及一些新型的油脂如星星果油、沙棘果油等对于皮肤具有极高的耐受性，且内含矿物质、蛋白质和高于80wt％的不饱和酸，不饱和脂肪酸能提高细胞活性、保持水份、促进细胞再生，提高皮肤抗氧化能力。如夏威夷豆油主要含有油酸(Oleic acid,Omega-9即Ω-9)、亚麻油酸(Linoleic acid,Omega-6即Ω-6)、次亚麻油酸(Linoleic acid,Omega-3即Ω-3)及三酸甘油脂(Triglyceride oil)，其中油酸具有保湿及抗老化的效果，Ω-3具抗炎、抗氧化功效并可减少细纹的出现，Ω-6可以保存皮肤水分，能形成一层油脂以保存皮肤水润、柔软有光泽，Ω-3与Ω-6人体无法自行合成，对于皮肤均很重要，Ω-9人体可自行产生，易为身体吸收，能软化皮肤，适于深层滋养与保湿，具有独特的遮蔽力，有助于锁住水分，整体质地较厚及滋润，有此成分可加长保质期。黑醋栗油富含花青素、胡萝卜素、维生素B群维生素C、钾元素、锌元素、硒元素等丰富的营养物质，具有强抗氧化性可清除人体自由基，治疗慢性疾病，且黑醋栗油还可抑制癌细胞的增生，因此黑醋栗油作为化妆保养品也可附加其价值。

但是以上的液态脂质应具稳定性才有使用价值，本发明人发现在包覆高剂量的4-正丁基间苯二酚时，采用上述液态脂质并非都能获得稳定的载体，本发明的液态脂质的种类和与固态脂质之间的用量配比需要严格控制才能获得相对稳定的载体。

本发明中固态脂质或称为固态脂质、塑性油脂，在本发明的载体制备中主要是充当固化剂的作用，能提高载体的性能与稳定性，由于分子内含有较多的长链，具有疏水性质，可在皮肤表面形成疏水薄膜。固态脂质主要指凝固后总是保持着固态的油类，即使它们可以被高温融化，但却在常温下会恢复成固态。

具体地说，在本发明中液态脂质与固态脂质的含量之比为1:0.85～1.30。如果含量之比不在该范围，就很容易出现载体分层的问题。进一步地在本发明中液态脂质与固态脂质的含量之比为1:0.90～1.26。

进一步地，如果选择饱和脂肪酸的含量小于30％的液态脂质，需要进一步满足该液态脂质的饱和脂肪酸与单元不饱和脂肪酸的含量之和大于20％以及所述液态脂质与所述固态脂质的含量之比为1:1.20～1.30，才能获得稳定的载体。如果液态脂质的饱和脂肪酸与单元不饱和脂肪酸的含量之和不大于20％或者所述液态脂质与所述固态脂质的含量之比为不在上述范围(比如液态脂质的含量高于固态脂质的含量)，均不能获得稳定的载体。本发明中的单元不饱和脂肪酸或称单不饱和脂肪酸是指分子中只有一个双键的不饱和脂肪酸，如Ω-9、Ω-7。相对而言，多元不饱和脂肪酸则分子内多于一个双键，如Ω-3、Ω-6。本发明人选择饱和脂肪酸和单元不饱和脂肪酸含量之和相对高的液态脂质，有助于提高载体的稳定性。在本发明的一些具体实施方式中，满足饱和脂肪酸的含量小于30％且饱和脂肪酸与单元不饱和脂肪酸的含量之和大于20％的液态脂质包括夏威夷豆油、黑醋栗油中的一种或两种。

下面列出本发明实施例和比较例采用的液态脂质的组成如表1：

表1液态脂质组成

如果选择饱和脂肪酸的含量不小于30％的液态脂质时，液态脂质与固态脂质的含量之比为1:0.85～1.30。在本发明的一些具体实施方式中，此类液态脂质包括辛癸酸甘油脂和/或沙棘果油。考虑到饱和脂肪酸含量高的辛癸酸甘油脂、沙棘果油稳定性高，可以调配具有Ω-3、Ω-6、Ω-7和/或Ω-9等不饱和脂肪酸的油脂如夏威夷豆油及黑醋栗油等，进一步提升包埋4-正丁基间苯二酚的载体使用效果，可以进一步提升皮肤的抗炎、抗氧化的性能，减少细纹，增加保湿等。在本发明的另一些具体实施方式中，液态脂质为辛癸酸甘油脂、沙棘果油中的一种或两者与星星果油、黑醋栗油和/或夏威夷豆油的混合物。进一步地，在所述混合物中辛癸酸甘油酯、沙棘果油中的一种或两者占所述混合物质量总量的40％以上，进一步优选的在50％以上。

在本发明中液态脂质的含量为12％～24％。但是根据液态脂质的种类和其他成分的用量不同，具体的含量范围会有所限缩和调整。如果液态脂质含量不当，容易产生不稳定的载体在本发明的一些具体实施方式中，所述活性成分与所述液态脂质的含量之比为1:1.20～1.50。在本发明的一些具体实施方式中，所述液态脂质与所述表面活性剂的含量之比为0.70～1.60:1。

在本发明的一些具体实施方式中，固态脂质包括棕榈蜡、峰蜡和/或山嵛酸甘油酯。棕榈蜡(Carnauba wax)又称巴西蜡，是从南美巴西产的棕榈树叶或叶柄中提取的蜡，熔点为82℃～86℃，密度为0.996～0.998g/cm³(25℃)，不溶于水，溶于热乙醇、热乙醚、四氯化碳等，主要成分为棕榈酸、蜂蜡酯和蜡酸。棕榈蜡是无定形、有光泽、质硬而韧的蜡，有令人愉快的气味，破裂时断面整齐。它能被强碱皂化，硬度和熔点高。棕榈蜡性质稳定，不易产生诸如变色、变味，酸败等自动氧化反应；安全温和，无毒，无刺激性，无过敏性；能显著提高硬度、熔点、光泽及被包埋药物的光稳定性等特性。蜂蜡(Bee wax)又称蜜蜡，为由蜜蜂的蜂巢采取的蜡，依蜂的种类、采蜜的花的种类，具体品质相对有差异。一般是具有褐色、黄褐色的黏浊性的蜡，含有多量的十六酸蜂花脂(myricyl palmitate)，含有游离脂肪酸的固型之蜡酸(cerotinic acid,C₂₅H₅₁COOH)，一般熔点为62℃～67℃。蜂蜡的效果可加速血液循环，促进全身淋巴流动，达到排毒的效果，减少水肿、皱纹和黑眼圈的产生。蜂蜡可以用于脸部，也可以用于身体其它部分，用于脸部时，维他命C能够彻底清洁脸部的自由基，并且滋润皮肤。蜂蜡含草本及矿物质两种天然物质，加温使用可有助于渗透肌肤，帮助各种美肤物质有效渗入肌肤，带给肌肤各种矿物质及多种营养成分。另外蜂蜡的加温效果能加速去除角质，促进排毒，也可平抚肌肤的橘皮现象。山嵛酸甘油酯(Glyceryl Behenate)(Compritol888ATO)，为白色粉末，熔点69～74℃，不溶于水，主要来源于植物的材料生产，可作为缓释材料及掩味剂，在皮肤上的刺激性与腐蚀性非常轻微。

在本发明中，上述三种固态脂质均可用于制作载体包埋活性成分且具有替代性。在本发明中，所述固态脂质的含量为12～22％，进一步地为15～22％。如果固态脂质的含量不当，均不利于获得稳定的载体。

本发明人发现，当包埋高含量的4-正丁基间苯二酚(如14-20wt％)，液态脂质选自辛癸酸甘油酯时，在本发明的某些具体实施方式中，固态脂质和液态脂质的含量可以满足式(2)：

Y(wax)＝0.9731X(Oil)-1.1544 式(2)

其中，式(2)中，X(Oil)代表液态脂质的百分含量×100，Y(wax)代表固态脂质的百分含量×100。

表面活性剂

本发明的表面活性剂主要的目的是包括润湿、清洁、乳化、悬浮及分散等。表面活性剂的分子结构具有两种不同性质的基团，一种是不溶于水的长碳链烷基，称为亲油基(Hydrophobic group)；一种是可溶于水的基团，称为亲水基(Hydroplilic group)。因此，表面活性剂对水油都有亲和性，能吸附在水油界面上，降低两相间的表面张力。

在本发明中，本发明人发现表面活性剂种类和用量的选择十分关键。本发明选用烷基糖苷和/或单硬脂酸甘油酯作为表面活性剂，其含量为14％～17％。如果含量不在该范围内，容易产生载体不稳定的问题。烷基糖苷是指用葡萄糖和脂肪醇合成的烷基糖苷(Alkyl Polyglycoside，简称APG)，其属于非离子型表面活性剂，相比于其余的非离子型表面活性剂如泊咯沙姆188类，在本发明中使用烷基糖苷有利于获得稳定的载体。单硬脂酸甘油酯，简称单甘酯(Monoglyceride，MG)是一种多元醇型非离子型表面活性剂，由于它的结构具有一个亲油的长链烷基和两个亲水的羟基，因而具有良好的表面活性，能够起乳化、起泡、分散、消泡、抗淀粉老化等作用。在本发明的优选实施方式中，选用癸基葡萄糖苷作为本发明的表面活性剂，其能够获得不分层的载体，并且还能降低配方的刺激性，安全温和，增加配方的保湿效果，提高功能性产品的效能。

其他组分

本发明的载体还包括多元醇、磷脂和水，这些均属于水相的组成。多元醇主要具有保湿和天然防腐的效果，多元醇包括戊二醇，戊二醇有抑制细菌的效果，戊二醇的质量分数为1～3％，进一步为2％。磷脂，也称磷脂类、磷脂质，是指含有磷酸的脂类，属于复合脂，磷脂为两性分子，一端为亲水的含氮或磷的头，另一端为疏水(亲油)的长烃基链，磷脂可以辅助乳化，同时也可以协助美白活性成分穿透表皮，促进皮肤吸收。磷脂包括卵磷脂，质量分数为1.5％。水的质量分数为14～50％，进一步地为14.5～47.5％。

制备方法

本发明还提供了一种纳米级固态脂质载体的制备方法。该方法包括：

1)将液态脂质和固态脂质恒温加热至85℃，得到油相；

2)将表面活性剂、多元醇、磷脂和水混合恒温加热至85℃，得到水相；

3)将步骤1)中油相溶解后将活性成分加入油相至完全融入油相；

4)将步骤3)所得的油相加入至步骤2)所得的水相，并且保持85℃；

5)利用乳化机进行前乳化，转速7000～9000rpm，时间4.5～5.5分钟；

6)将前乳化完成的混合相乳液进料于高压均质机中，加压至550～650bar，循环3次得到所述载体。

在本发明的一些具体实施方式中，步骤5)的前乳化的转速为8000rpm，时间为4.5～5.5分钟，进一步地，在本发明的一个具体实施方式中，前乳化的时间为5分钟。由于体系的粘度增加，需要控制好前乳化时间让油相和水相充分混合，才能有助于均质化的进行，进而获得稳定的载体。

在本发明的一些具体实施方式中，步骤6)高压均质机中加压至600bar。由于温度保持在85℃，混合液的粘度下降，流动性良好，因此加压至600bar，循环3次即可完成载体制备。

应用

本发明所得到的纳米级固体脂质载体是一种油包于脂包于水(O/F/W)的复合型纳米脂质载体，其包含最内层含有活性成分的油滴(液态脂质)，包埋油滴的蜡(固态脂质)以及包埋蜡的水。本发明的载体的粒径(即平均粒径)为100nm～800nm，载体的界面电位分布在-35mV～-60mV，载体的包埋率为99.20％～99.96％。因载体含有多种成分，本发明采用动态光散射粒度分析仪(DLS)来检测粒径。载体的界面电位的测量可以评估载体的物理稳定性，通常当界面电位的绝对值在30mV以上表示此胶体属于稳定的状态，粒子聚集情况比较少。本发明将样品稀释至1％溶液来进行界面电位的测定，测量3次取平均界面电位值。对于包埋率，采用高效液相层析仪进行分析。本发明对4-正丁基间苯二酚具有高包埋特性。

在本发明的一些具体实施方式中，对于包埋10％4-正丁基间苯二酚的载体，其粒径分布在151.3～462.1nm之间；界面电位分布在-40mV～-56.4mV间，包埋率接近于100％。对于包埋15％4-正丁基间苯二酚的载体，其粒径分布在108.2～404.3nm之间；界面电位分布在-47.4mV～-53.8mV间，包埋率接近于100％。对于包埋20％4-正丁基间苯二酚的载体，其粒径分布在161.7～713.7nm之间；界面电位分布在-37.8mV～-46.2mV间，包埋率接近于100％。证明本发明的载体具有良好的稳定性。

本发明的载体可以用于化妆品的制备，尤其是美白类化妆品的制备。本发明的载体因具有高剂量的4-正丁基间苯二酚，能够显著地降低化妆品制备的成本，同时还能改善触感，获得更顺滑的化妆品，只需少量就能够实现美白肌肤、去除暗斑、雀斑等色素沉淀等功效。

以下将结合具体的实施例来进一步阐述本发明中的技术方案。本领域技术人员容易理解的是，下列实施例中所描述的具体实验条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当且不会被理解为用于限制本发明。在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的细节和形式进行修改和替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围之内。此外，除非另有说明，实施例中所使用的仪器、材料、试剂等均可通过常规商业手段获得。

实施例

实施例1

1)将液态脂质和固态脂质恒温加热至85℃，得到油相；

2)将表面活性剂、多元醇、磷脂和水混合恒温加热至85℃，得到水相；

3)将步骤1)中油相溶解后将活性成分加入油相至完全融入油相；

4)将步骤3)所得的油相加入至步骤2)所得的水相，并且保持85℃；

5)利用乳化机(Kinematica，瑞士制)进行前乳化，转速8000rpm，时间5分钟；

6)将前乳化完成的混合相乳液进料于高压均质机(APV2000，德国制)中，等待空气完全排除，加压至600bar，循环3次，取样，经过高速离心分层测试(4000rpm，离心15分钟)，结果见表1。

其中，液态脂质为辛癸酸甘油酯(饱和脂肪酸含量为100wt％)，含量为15wt％，固态脂质为山嵛酸甘油酯，含量为15wt％，表面活性剂为癸基葡萄糖苷，含量为15wt％，活性成分为4-n-正丁基間苯二酚，含量为10wt％，多元醇为戊二醇，含量为2wt％，磷脂为卵磷脂，含量为1.5wt％，余量为水。

实施例2

将液态脂质改成沙棘果油(饱和脂肪酸含量为32wt％)，其余同实施例1，主要配方和分层测试结果见表1。

实施例3-4

将固态脂质改成棕榈蜡或蜂蜡，其余同实施例1，主要配方和分层测试结果见表1。

实施例5-6

液态脂质改为夏威夷豆油(饱和脂肪酸含量为16wt％)或黑醋栗油(饱和脂肪酸含量为10wt％)，含量为12wt％，其余同实施例1，主要配方和分层测试结果见表1。

实施例7

液态脂质含量改为12wt％，其余同实施例2，主要配方和分层测试结果见表1。

实施例8

液态脂质含量改为12wt％，其余同实施例1，主要配方和分层测试结果见表1。

实施例9

表面活性剂为单硬脂酸甘油酯，其余同实施例8，主要配方和分层测试结果见表1。

实施例10-12

液态脂质改为表1所示两种液态脂质等质量的混合物，液态脂质总含量为15wt％，其余同实施例1，主要配方和分层测试结果见表1。

实施例13

1)将液态脂质和固态脂质恒温加热至85℃，得到油相；

2)将表面活性剂、多元醇、磷脂和水混合恒温加热至85℃，得到水相；

3)将步骤1)中油相溶解后将活性成分加入油相至完全融入油相；

4)将步骤3)所得的油相加入至步骤2)所得的水相，并且保持85℃；

5)利用乳化机进行前乳化，转速8000rpm，时间5分钟；

6)将前乳化完成的混合相乳液进料于高压均质机中，等待空气完全排除，加压至600bar，循环3次，取样，经过高速离心分层测试，结果见表2。

其中，液态脂质为辛癸酸甘油酯，含量为20wt％，固态脂质为山嵛酸甘油酯，含量为18wt％，表面活性剂为癸基葡萄糖苷，含量为15wt％，活性成分为4-n-正丁基間苯二酚，含量为15wt％，多元醇为戊二醇，含量为2wt％，磷脂为卵磷脂，含量为1.5wt％，余量为水。

实施例14-15

将固态脂质改成棕榈蜡或蜂蜡，其余同实施例13，主要配方和分层测试结果见表2。

实施例16

1)将液态脂质和固态脂质恒温加热至85℃，得到油相；

2)将表面活性剂、多元醇、磷脂和水混合恒温加热至85℃，得到水相；

3)将步骤1)中油相溶解后将活性成分加入油相至完全融入油相；

4)将步骤3)所得的油相加入至步骤2)所得的水相，并且保持85℃；

5)利用乳化机进行前乳化，转速8000rpm，时间5分钟；

6)将前乳化完成的混合相乳液进料于高压均质机中，等待空气完全排除，加压至600bar，循环3次，取样，经过高速离心分层测试，结果见表3。

其中，液态脂质为辛癸酸甘油酯，含量为24wt％，固态脂质为山嵛酸甘油酯，含量为22wt％，表面活性剂为癸基葡萄糖苷，含量为15wt％，活性成分为4-n-正丁基間苯二酚，含量为20wt％，多元醇为戊二醇，含量为2wt％，磷脂为卵磷脂，含量为1.5wt％，余量为水。

实施例17

改变表面活性剂含量从15wt％变为16wt％，其余同实施例16，主要配方和分层测试结果见表3。

实施例18-19

将固态脂质改成棕榈蜡或蜂蜡，其余同实施例16，主要配方和分层测试结果见表3。

实施例20

改变表面活性剂含量从15wt％变为17wt％，其余同实施例16，主要配方和分层测试结果见表3。

实施例21

改变表面活性剂含量从15wt％变为14wt％，其余同实施例16，主要配方和分层测试结果见表3。

比较例1-3

将液态脂质改成黑醋栗油、星星果油(饱和脂肪酸含量为6.8wt％)或夏威夷豆油，其余同实施例1，主要配方和分层测试结果见表1。

比较例4

液态脂质改为星星果油，含量为12wt％，其余同实施例1，主要配方和分层测试结果见表1。

比较例5-8

液态脂质改为夏威夷豆油、星星果油、黑醋栗油或沙棘果油，含量为12wt％，将表面活性剂改为Poloxamer 188(即分子量为1800g/mol的聚氧丙烯且含有80％聚氧乙烯的泊咯沙姆)，其余同实施例1，主要配方和分层测试结果见表1。

比较例9-10

将表面活性剂改为Poloxamer 188(即分子量为1800g/mol的聚氧丙烯且含有80％聚氧乙烯的泊咯沙姆)或Tween-80，其余同实施例1，主要配方和分层测试结果见表1。

比较例11-14

液态脂质改为夏威夷豆油，同时改变其含量和固态脂质的含量，其余同实施例1，主要配方和分层测试结果见表1。

表1包埋10wt％的4-正丁基間苯二酚的实施例和比较例

表2包埋15wt％的4-正丁基間苯二酚的实施例和比较例

表3包埋20wt％的4-正丁基間苯二酚的实施例和比较例

由表1-3的结果可以看出，只有选择符合本发明要求的液态脂质以特定比例和固态脂质、表面活性剂配合，才能获得稳定、不分层的载体。表1的比较例11-14的结果可以看出，当选择夏威夷豆油作为液态脂质时，如果固态脂质和液态脂质的配比不符合本发明的要求，则无法获得稳定的载体。对于固态脂质的种类，使用山嵛酸甘油酯、棕榈蜡或蜂蜡均可制备出包埋高剂量的4-正丁基间苯二酚的稳定载体，这三者均有相互替代性。对于表面活性剂的种类，使用癸基葡萄糖苷或单硬脂酸甘油酯不会分层，但是使用同种类的Poloxamer 188则会分层。以上这些均超出了本领域技术人员的预期。

物性测试

粒径分布和界面电位测试：将样品稀释至1％，采用纳米粒径电位分析仪(Zetasizer Nano-ZS厂商：Malven)来测试，测量3次，利用仪器的软件来求得平均粒径值与误差值、平均界面电位值与误差值、界面电位分布。

包埋率测试：利用高效液相层析仪。

高效液相层析仪：检测波长：280nm；C18管柱；流动相：甲醇：去离子水体积比为80:20，另加入0.1％冰醋酸；进样量：20μL；流速：0.42mL/min。待测样品制备方法：取样品1mg至离心管内，加入混合的流动相10mL。离心2小时转速为12000rpm。取上清液，过滤，取续滤液即得。利用HPLC进行检测，得到样品浓度(即萃取液中活性成分浓度，指未包封的游离的4-正丁基间苯二酚的浓度)，从而计算包埋率，包埋率计算公式如下式(3)：

包埋率(％)＝(活性成分设计包埋浓度-萃取液中活性成分的浓度)/活性成分设计包埋浓度×100％ 式(3)

取实施例3的样品测试其粒径分布和界面电位分布，结果见图1和图2。由图1可知，实施例3的样品的粒径分布在151.3～462.1nm之间，界面电位分布在-40mV～-56.4mV，由此可见，该实施例所获得的载体具有高稳定性。利用HPLC测得其包埋率99.88％。

对于实施例进行了平均粒径、平均界面电位和包埋率的测试，结果参见表4-6。

表4包埋10％的4-正丁基間苯二酚的载体物性测试结果

表5包埋15％的4-正丁基間苯二酚的载体物性测试结果

表6包埋20％的4-正丁基間苯二酚的载体物性测试结果

由表4-6可见，本发明实施例制备得到的载体稳定性和包埋率高。

Claims (10)

1.一种纳米级固态脂质载体，其特征在于，

所述载体包括重量百分比为10％～20％的活性成分，以及液态脂质、固态脂质和表面活性剂，其中，

所述活性成分包括4-正丁基间苯二酚；

所述液态脂质与所述固态脂质的含量之比为1:0.85～1.30；

当所述液态脂质中饱和脂肪酸的含量小于30％时，所述液态脂质中饱和脂肪酸与单元不饱和脂肪酸的含量之和大于20％且所述液态脂质与所述固态脂质的含量之比为1:1.20～1.30；

所述表面活性剂选自烷基糖苷和/或单硬脂酸甘油酯，所述表面活性剂的含量为14％～17％。

2.根据权利要求1所述的纳米级固态脂质载体，其特征在于，

所述固态脂质包括棕榈蜡、峰蜡和/或山嵛酸甘油酯。

3.根据权利要求1或2所述的纳米级固态脂质载体，其特征在于，

当液态脂质中饱和脂肪酸的含量小于30％时，所述液态脂质选自夏威夷豆油、黑醋栗油中的一种或两种。

4.根据权利要求1或2所述的纳米级固态脂质载体，其特征在于，

当液态脂质中饱和脂肪酸的含量不小于30％时，所述液态脂质选自辛癸酸甘油酯、沙棘果油中的一种或两者，或者，所述液态脂质选自辛癸酸甘油酯、沙棘果油中的一种或两者与星星果油、黑醋栗油和/或夏威夷豆油的混合物。

5.根据权利要求1或2所述的纳米级固态脂质载体，其特征在于，

所述表面活性剂选自癸基葡萄糖苷和/或单硬脂酸甘油酯。

6.根据权利要求1或2所述的纳米级固态脂质载体，其特征在于，

所述载体还包括多元醇、磷脂和水。

7.根据权利要求1或2所述的纳米级固态脂质载体，其特征在于，

所述液态脂质与所述表面活性剂的含量之比为0.70～1.60:1。

8.根据权利要求1或2所述的纳米级固态脂质载体，其特征在于，

所述载体的粒径为100nm～800nm，所述载体的界面电位分布在-35mV～-60mV，所述载体的包埋率为99.20％～99.96％。

9.一种如权利要求1～8任一项所述的纳米级固态脂质载体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

1)将液态脂质和固态脂质恒温加热至85℃，得到油相；

2)将表面活性剂、多元醇、磷脂和水混合恒温加热至85℃，得到水相；

3)将步骤1)中油相溶解后将活性成分加入油相至完全融入油相；

4)将步骤3)所得的油相加入至步骤2)所得的水相，并且保持85℃；

5)利用乳化机进行前乳化，转速7000～9000rpm，时间4.5～5.5分钟；

6)将前乳化完成的混合相乳液进料于高压均质机中，加压至550～650bar，循环3次得到所述载体。

10.一种化妆品，其特征在于，所述化妆品包括如权利要求1～9任一项所述的纳米级固态脂质载体。

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