CN105142603A - 用于皮肤病用途的间苯二酚化合物 - Google Patents

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Abstract

本文提供的是用于治疗、调节或预防以氧化应激或退化过程为特征的皮肤病症的方法和包含间苯二酚衍生物的组合物。还公开了预防、增亮或减少由皮肤色素沉着、皮肤老化或其他障碍导致的皮肤的视觉不连续性外观的方法。

Description

用于皮肤病用途的间苯二酚化合物
相关申请的交叉引用
本专利申请要求2013年3月8日提交的美国临时专利申请号61/775,384的优先权权益。该申请的全部内容通过引用并入本文中。
技术领域
本文提供的是具有抗老化、使肤色均匀(skin even-toning)和用于皮肤治疗的其他有用性质的美容(cosmetic)和皮肤病学(dermatological)组合物，诸如间苯二酚衍生物。
背景
自然的皮肤受到许多生理和遗传因素的影响。漂亮皮肤的标准定义包括具有透明质感和均匀底色的颜色，且无视觉(visible)或触觉(tactile)不连续性的皮肤。这种自然外观的基础在于皮肤结构本身。人类皮肤的外层是被称为角质层的半透明层。角质层的透明性使得可观察到较深层的皮肤，此处存在血管和色素。血管的血红蛋白的淡红色色调和黑色素(其是主要的皮肤色素)的褐色/黑色色调结合产生皮肤的颜色。理想的皮肤除了具有透明的外观和均匀分布的色彩外，也应是平滑和均匀的且无明显的表面瑕疵。
皮肤是由顶层，即表皮，其为约20个细胞层或约0.1 mm厚，和底层，即真皮，其约1至约4 mm厚且含有小血管、胶原蛋白、弹性蛋白和成纤维细胞，所构成。真皮为表皮提供结构支撑和营养。已证实老化会增加表皮层的细胞异质性。老化不会影响表皮中的细胞层数量，但总厚度减小。已知支撑真皮随年龄及暴露于阳光和环境污染物而变薄。真皮层为表皮提供支撑和血液供应，因此真皮层对维持皮肤的弹性和外观很重要。
已花费大量努力来寻找防止因紫外线(UV)暴露和其他原因而导致的皮肤的不良变化的方法。预防性方法包括物理阻挡或使用UV吸收化合物在其进入皮肤之前吸收UV辐射。老化个体的皮肤问题可由多种外在或内在因素引起，诸如太阳的有害UV辐射、暴露于环境、压力、疲劳、疾病或其组合。
很多人在他们人生的不同阶段都关心其皮肤的色素沉着程度，且可能希望减轻皮肤变黑，或者可能希望增亮(lighten)其天然肤色或使其天然肤色色调均匀。皮肤色素沉着形成的机理，黑色素生成，是特别复杂的且示意性地涉及以下主要步骤：酪氨酸→L-多巴→多巴醌→多巴色素→黑色素。该系列的前两个反应由酪氨酸酶催化。酪氨酸酶的活性通过α-黑色素细胞刺激激素或UV射线的作用促进。公认的是，如果物质直接作用于黑色素生成正常发生的表皮黑色素细胞的活力和/或如果物质干扰黑色素生物合成的一个阶段，则其具有脱色作用。色素沉着障碍可体现为多种形式，如色素沉着过度、色素减退和色素沉着不均匀，且包括但不限于黑皮病(melasma)(妊娠斑或黄褐斑(chloasma))、肝斑(liver spot)(其往往随年龄而发展)和白斑病诸如白癜风。一些色素沉着作为避孕药的副作用出现，作为皮肤损伤的结果出现诸如痤疮、烧伤、咬伤和其他皮肤损伤的持久性结果，作为烧伤后疤痕出现、作为瘢痕点出现、作为妊娠纹疤痕出现以及作为眼睛下面和周围的黑眼圈和浮肿出现。皮肤色素沉着障碍的程度在许多情况下随个体年龄的增加而增加。由于黑色素生成中涉及酪氨酸酶，酪氨酸酶抑制测定经常用于筛选潜在的皮肤增亮剂。一些蘑菇酪氨酸酶(诸如来自双孢蘑菇(Agaricus bisporus))与哺乳动物酪氨酸酶是同源的，且蘑菇酪氨酸酶由于其现成的商业可用性经常用于抑制测定中。然而，酶抑制测定与更类似于预期临床或美容用途的测定，诸如MatTek公司的MelanoDerm™皮肤模型(由正常的、人源表皮角质细胞和黑色素细胞构成的形成人表皮多层模型的系统)相比，可能不是一样好的活性指示剂。
在美国，色素沉着过度最常用的治疗是1,4-苯二酚，其被称为对苯二酚。对苯二酚治疗干扰酪氨酸酶(其是黑色素合成中所使用的酶)的作用，且组合物在柜台以约2%对苯二酚和较高浓度处方进行销售。对苯二酚组合物是有效的，但有一些不良副作用。在一些患者中这些副作用可能是发热、发红、过敏和刺激。美国专利号4,526,179涉及具有良好活性和较少刺激性且比对苯二酚更稳定的某些对苯二酚脂肪酸酯。日本专利申请号27909/86(JP 61-27909)涉及不具有对苯二酚的缺点但具有较差功效的其他对苯二酚衍生物。具有对苯二酚核心结​​构的其他化合物已描述于专利文献中，例如，美国专利号5,449,518涉及2,5-二羟基苯基羧酸衍生物，和欧洲专利申请EP 341,664A1和PCT国际公开WO 99/15148涉及作为酪氨酸酶抑制剂的某些间苯二酚衍生物。
各种其他试剂已被施用于皮肤以增亮皮肤。这种试剂包括但不限于曲酸、甘草及其衍生物、抗坏血酸及其衍生物、熊果苷、熊果素、光果甘草及其衍生物、小球藻提取物、紫苏提取物和椰子果实提取物。紫苏提取物作为增白剂公开在美国专利号5,980,904和日本公开号07-025742、07-187989、10-265322、2001-163759和2001-181173中。椰子果实提取物作为增白剂公开在日本专利号2896815 B2中。
间苯二酚(1,3-苯二酚)衍生物已用于向皮肤和毛发提供美容益处。4-取代的间苯二酚衍生物已用于皮肤增亮；参见，例如，美国专利号4,959,393、美国专利号6,132,740、美国专利号6,504,037、美国专利申请公开号2008/0131382以及日本公开专利申请号JP 2001-01 0925和JP 2000-327557。作为酪氨酸酶抑制剂的间苯二酚衍生物二聚体公开在美国专利号5,399,785中。可使用香豆素作为起始原料合成的间苯二酚型皮肤增亮剂公开在美国专利申请公开号2004/0042983中。然而，这些化合物中的一些可能是难以配制的，或可引起皮肤刺激。
用于治疗或预防色素沉着障碍的安全和无毒组合物将是期望的。化合物和组合物（包含本文所述的间苯二酚）满足这一需求。
简述
本文提供的是用于减少或改善与年龄相关的损伤，或者由有害的紫外线辐射，诸如包含于阳光、污染及其他环境损害(environmental insult)中的有害的紫外线辐射，压力或疲劳引起的损伤有关的皮肤的视觉不连续性外观的方法。本文还提供的是用于减少由于色素沉着障碍导致的着色外观的方法。还提供的是通过减轻与年龄相关的皮肤变色并同时减少由于色素沉着障碍导致的着色外观以改善皮肤外观的组合物和方法。还提供的是用于减少或预防皮肤色素沉着的外观和年龄引起的皮肤问题的间苯二酚衍生物，以及包含这种间苯二酚衍生物的组合物、这种药学上可接受的组合物，包括局部药学上可接受的组合物。
还提供的是用于减少或改善皮肤的色素沉着或变色的外观的方法。还提供的是减少老年斑、肝斑和其他年龄相关的色素沉着障碍的方法，以及治疗色素沉着障碍诸如白癜风和黑皮病的方法。该方法包括将治疗或美容有效量的化合物施用于皮肤，其量足以减少或改善皮肤的色素沉着或变色的外观，或其量足以减少老年斑、肝斑或其他年龄相关的色素沉着障碍，或其量足以治疗色素沉着障碍，诸如白癜风和黑皮病。还提供的是用于减少或改善皮肤的色素沉着或变色的外观，或用于减少老年斑、肝斑或其他年龄相关的色素沉着障碍，或用于治疗色素沉着障碍，诸如白癜风和黑皮病的化合物。
本文提供的间苯二酚衍生物定义如下且用于本文提供的各种方法中，其可用于治疗或预防所治疗的个体所需的一种或多种皮肤病学病症，例如为了医学或美容的目的，例如用于预防、增亮、减少或治疗受一种或多种病症影响的不期望的皮肤色素沉着的迹象或外观。
本文提供的是包含一种或多种式I的间苯二酚的美容或皮肤病学组合物：
其中R1和R2独立地为烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或卤素，其中每个烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被–OH、-OR3、-NR3R4、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4或卤素取代；且R3和R4独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基-烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基或杂芳基；或其药学上可接受的盐。还提供的是两种或更多种式I化合物的混合物。在一些变化中，R1为烷基或卤素，且R2为烷基或环烷基。在一些变化中，R1为烷基，诸如甲基。在一些变化中，R1为卤代烷基、全卤代烷基、氟代烷基或全氟代烷基，诸如三氟甲基。在一些变化中，R1为卤素，诸如氟、氯、溴或碘。在一些变化中，R1为氟或氯。在一些变化中，R2为烷基，诸如乙基或己基。在一些变化中，R2为环烷基，诸如环己基。
在一些变化中，R1为(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-杂环烷基、(C6-C12)-芳基、(C3-C12)-杂芳基或卤素，其中每个(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-杂环烷基、(C6-C12)-芳基或(C3-C12)-杂芳基任选被一个、两个或三个选自–OH、-OR3、-NR3R4、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4或卤素的取代基取代；且R2为(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-杂环烷基、(C6-C12)-芳基、(C3-C12)-杂芳基或卤素，其中每个(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-杂环烷基、(C6-C12)-芳基或(C3-C12)-杂芳基任选被一个、两个或三个选自–OH、-OR3、-NR3R4、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4或卤素的取代基取代。
在一些变化中，R1为(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-杂环烷基、(C6-C12)-芳基、(C3-C12)-杂芳基或卤素，其中每个(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-杂环烷基、(C6-C12)-芳基或(C3-C12)-杂芳基任选被一个、两个或三个选自–OH、-OR3、-NR3R4、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4或卤素的取代基取代；且R2为环烷基，诸如(C3-C8)-环烷基，诸如环己基。
在一些变化中，R3和R4独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-杂环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-杂环烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-杂芳基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳基或(C3-C12)-杂芳基。
在一些变化中，R1为(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-环烷基或卤素，且R2为(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基或(C3-C8)-环烷基。
在一些变化中，R1为(C1-C6)-烷基或卤素，且R2为(C1-C6)-烷基或(C3-C8)-环烷基。
在一些变化中，R1为甲基、氟或三氟甲基，且R2为乙基、己基或环己基。
在特定变化中，美容或皮肤病学组合物含有一个或多个以下化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些变化中，包含一种或多种式I化合物的美容和皮肤病学组合物可用于预防和治疗需要其的个体的美容和皮肤病学的皮肤变化，诸如不期望的皮肤色素沉着或皮肤色素沉着或皮肤色调的变化，其通过给予个体有效量的一种或多种组合物来实现。在一些变化中，皮肤变化通过氧化或退化过程产生。
在一些变化中，包含一种或多种式I化合物的美容和皮肤病学组合物可用于预防、增亮或减少个体老化的视觉迹象，其通过给予个体有效量的一种或多种组合物来实现。在一些变化中，包含一种或多种式I化合物的美容和皮肤病学组合物可用于个体中以减少皮肤的视觉、触觉和/或着色不连续性外观，这与老化、年龄相关的损伤或有害因素导致的损伤，例如包含在太阳光、有害的紫外线辐射、污染和其他环境损害中的那些、压力或疲劳相关，其通过给予个体有效量的一种或多种组合物来实现。
在一些变化中，包含一种或多种式I化合物的美容和皮肤病学组合物可用于个体中以预防或治疗包含皮肤不均匀或色素沉着的皮肤病学病症，其通过给予个体有效量的一种或多种组合物来实现。
在一些变化中，包含一种或多种式I化合物的美容和皮肤病学组合物可用于个体中以预防、增亮或减少皮肤的视觉和/或触觉不连续性外观，诸如色斑，其通过给予个体有效量的一种或多种组合物来实现。
在一些变化中，包含一种或多种式I化合物的美容和皮肤病学组合物可用于个体中以预防、增亮或减少由老化过程导致的皮肤的视觉不连续性外观，其通过给予个体有效量的一种或多种组合物来实现。
在一些变化中，包含一种或多种式I化合物的美容和皮肤病学组合物可用于个体中以预防、增亮或减少皮肤的视觉不连续性外观，诸如色素沉着、老年斑、白癜风和黑皮病，其通过给予个体有效量的一种或多种组合物来实现。
在一些变化中，包含一种或多种式I化合物的美容和皮肤病学组合物可用于个体中以预防、增亮或减少皮肤的视觉不连续性外观，诸如由压力、疲劳或外在损伤诸如包含在太阳光、有害的紫外线辐射、污染和其他环境损害中的有害因素而导致的着色、变色或色素沉着，其通过给予个体有效量的一种或多种组合物来实现。
在一些变化中，包含一种或多种式I化合物的美容和皮肤病学组合物可用于预防、增亮或减少黑眼圈、黑斑和肤色不均的外观，其通过给予个体有效量的一种或多种组合物来实现。
在另一变化中，包含一种或多种式I化合物的美容和皮肤病学组合物可用于减少与炎症相关的皮肤的视觉不连续性外观，其通过给予个体有效量的一种或多种组合物来实现。视觉的不连续性可由炎症后的色素减退或色素沉着过度引起。炎症可由各种原因引起。炎症可由酒渣鼻引起。炎症可由尿布疹引起。炎症可由痤疮引起。炎症可由皮炎诸如特应性皮炎、接触性皮炎或脂溢性皮炎引起。炎症可由野葛(poison ivy)或毒葛(poison oak)引起。炎症可由红斑引起。炎症可由牛皮癣引起。
本文还提供的是包含美容学上可接受的或皮肤病学上可接受的载体与任何一种或多种式I化合物的组合的美容组合物。载体可经配制用于局部使用。
本文还提供的是包含药学上可接受的载体与任何一种或多种式I化合物的组合的美容组合物。
在一个变化中，本文提供的是用包含一种或多种式I化合物的组合物减少皮肤的视觉不连续性外观的方法，诸如着色、变色或色素沉着不连续性，其中组合物包括在局部制剂中，该方法包括给予个体有效量的组合物。
在一个变化中，本文提供的是用包含一种或多种式I化合物的组合物减少皮肤的视觉不连续性外观的方法，诸如着色、变色或色素沉着不连续性，其中组合物包括在局部药物制剂中，包括给予个体有效量的一种或多种式I化合物。在进一步的实施方案中，给药为局部或皮肤病学给药。组合物可包含药学上和/或皮肤病学上可接受的载体和溶媒。
在一个变化中，本文提供的是用包含一种或多种式I化合物的组合物减少皮肤的视觉不连续性外观的方法，诸如着色、变色或色素沉着不连续性，其中组合物经配制用于经皮给药，该方法包括给予个体有效量的一种或多种式I化合物。组合物可包含药学上和/或皮肤病学上可接受的载体和溶媒。
本文还提供的是增亮个体的皮肤，同时提供减少或治疗或预防皮肤老化迹象的方法，包括给予所述个体有效用于均匀色调、增亮皮肤或减少色素沉着的量的一种或多种式I化合物。在进一步的实施方案中，给药为局部或皮肤病学给药。在一个特定的变化中，本文提供的是增亮需要所述治疗的个体的皮肤，同时提供减少或治疗或预防皮肤老化迹象的方法，包括给予所述个体有效用于均匀肤色、增亮皮肤或减少皮肤色素沉着的量的包含式I化合物的组合物。在进一步的实施方案中，给药为局部或皮肤病学给药。组合物可包含药学上和/或皮肤病学上可接受的载体和溶媒。
进一步提供的是改善个体的皮肤外观的方法，包括给予所述个体有效用于减少色素沉着的量的包含式I化合物的组合物。在进一步的实施方案中，给药为局部或皮肤病学给药。在一个特定的变化中，本文提供的是减少或预防需要所述治疗的个体的色素沉着外观的方法，包括给予所述个体有效用于减少个体的色素沉着外观或预防个体的色素沉着外观的量的包含式I化合物的组合物。组合物可包含药学上和/或皮肤病学上可接受的载体和溶媒。在一些变化中，提供的是通过给予有效量的包含式I化合物的组合物来治疗色素沉着或减少色素沉着外观或预防色素沉着外观的方法。在一些变化中，个体具有选自老年斑、白癜风和黑皮病的色素沉着障碍。
在另一变化中，本文提供的是治疗或调节以氧化应激为特征的皮肤病症的方法，包括给予呈现所述皮肤病症的个体包含一种或多种式I化合物的组合物。组合物可包含药学上和/或皮肤病学上可接受的载体和溶媒。在进一步的实施方案中，给药为局部或皮肤病学给药。
在另一变化中，本文提供的是调节和/或预防皮肤老化的视觉迹象的方法，包括给予呈现由于老化导致的皮肤损伤的个体包含一种或多种式I化合物的组合物。组合物可包含药学上和/或皮肤病学上可接受的载体和溶媒。在进一步的实施方案中，给药为局部或皮肤病学给药。
在另一变化中，本文提供的是调节和/或预防由于外部因素导致的皮肤损伤的视觉迹象的方法，包括给予呈现皮肤损伤的个体包含有效量的一种或多种式I化合物的组合物。组合物可包含药学上和/或皮肤病学上可接受的载体和溶媒。在进一步的实施方案中，给药为局部或皮肤病学给药。外部因素包括但不限于尿布疹、红斑、UV辐射损伤、晒伤、光老化、接触性皮炎及其组合。
本文还提供的是减少个体皮肤的色素沉着外观和老化过程的方法，包括给予所述个体有效用于减少色素沉着外观或预防色素沉着外观的量的包含一种或多种式I化合物的组合物与另一种治疗剂的组合。在一个变化中，本文提供的是减少个体皮肤的色素沉着外观或预防色素沉着外观的方法，包括给予所述个体有效量的包含一种或多种式I化合物的组合物与抗氧化剂的组合。在一个变化中，本文提供的是在需要所述治疗的个体中减少色素沉着外观和老化过程，或预防色素沉着外观和老化过程的方法，包括给予所述个体有效量的包含一种或多种式I化合物的组合物与抗坏血酸或其衍生物的组合。在另一变化中，本文提供的是在需要所述治疗的个体中减少色素沉着外观和老化过程，或预防色素沉着外观和老化过程的方法，包括给予所述个体有效量的包含一种或多种式I化合物的组合物与α-生育酚或生育酚或其衍生物的任何混合物的组合。在另一变化中，本文提供的是在需要所述治疗的个体中减少色素沉着外观和老化过程，或预防色素沉着外观和老化过程的方法，包括给予所述个体有效量的包含一种或多种式I化合物的组合物与α-生育三烯酚或生育三烯酚或其衍生物的任何混合物的组合。在另一变化中，本文提供的是在需要所述治疗的个体中减少色素沉着外观和老化过程，或预防色素沉着外观和老化过程的方法，包括给予所述个体有效量的包含一种或多种式I化合物的组合物与生育酚和生育三烯酚或其衍生物的任何混合物的组合。在又一变化中，本文提供的是在需要所述治疗的个体中减少色素沉着外观和老化过程，或预防色素沉着外观和老化过程的方法，包括给予所述个体有效量的包含一种或多种式I化合物的组合物与抗坏血酸和α-生育酚或其衍生物的组合。在其他变化中，本文提供的是在需要所述治疗的个体中减少色素沉着外观和老化过程，或预防色素沉着外观和老化过程的方法，包括给予所述个体有效量的包含一种或多种式I化合物的组合物与类视黄醇或去角质剂的组合。当组合给药时，治疗剂可配制成在同一时间或不同时间给予的单独组合物，或可将治疗剂作为单一组合物给予。组合物还可包含药学上和/或皮肤病学上可接受的载体和溶媒。在任一上述实施方案中，给药可为局部或皮肤病学给药。
本文还提供的是包含指导用户应用组合物的说明书的产品，该组合物包括包含一种或多种式I化合物的皮肤护理组合物。组合物可包含药学上和/或皮肤病学上可接受的载体和溶媒。
本文还提供的是试剂盒，包括包含一种或多种本文所述的减轻皮肤色素沉着的特定化合物或皮肤病学组合物的容器。该试剂盒可进一步包含打印说明书作为标签或包装说明书，指导使用所附化合物或组合物减轻皮肤色素沉着。
本文还提供的是任一上述变化的组合物在制造用于治疗患有皮肤病学病症的哺乳动物个体(诸如人类)的美容或皮肤病学组合物中的用途，其中所述治疗是为了预防、减少或治疗皮肤老化或皮肤色素沉着的迹象，或减少皮肤老化或皮肤色素沉着的外观。
对于本文所述的所有组合物，以及使用本文所述的组合物的所有方法，所述组合物可包含所列的组分或步骤，或者可“基本上由”所列的组分或步骤组成。当将组合物描述为“基本上由”所列的组分组成时，所述组合物含有所列的组分，且可含有基本上不影响皮肤或所治疗的皮肤病症的其他组分，但不含有基本上影响皮肤或所治疗的皮肤病症的任何其他组分，除了明确列出的那些组分之外；或者，如果所述组合物确实含有除列出的那些之外的额外组分，其基本上影响皮肤或所治疗的皮肤病症，则组合物不含有基本上影响皮肤或所治疗的皮肤病症的足够浓度或量的额外组分。当将方法描述为“基本上由”所列的步骤组成时，所述方法含有所列的步骤，且可含有基本上不影响皮肤或所治疗的皮肤病症的其他步骤，但所述方法不含有基本上影响皮肤或所治疗的皮肤病症的任何其他步骤，除了明确列出的那些步骤之外。
详述
定义
如本文所用，“个体”或“患者”是哺乳动物，尤其是人类。应理解，“在个体或患者中”使用也可包含“在个体或患者上”使用；即，根据使用的上下文，“在个体或患者中”使用可包含内用、外用或二者。
如本文所用，术语“色调均匀”、“增白”、“增亮”和“脱色”试剂在本文中可互换使用。为了皮肤增亮的目的，皮肤增亮剂的局部施用应仅对所治疗的区域具有增亮效果，优选不产生刺激或产生极少的刺激，优选不产生炎症后继发性色素沉着或产生极少的炎症后继发性色素沉着，且优选不引起过敏反应。此外，皮肤增亮应对正常皮肤色素沉着及其过量(excesses)有效，包括但不限于衰老性着色班、黄褐斑、瘢痕褐斑和使用光敏产品后色素沉着过度。优选地，皮肤增亮应是有效的，同时提供抗老化皮肤益处。
如本文所用，“式I化合物的增亮皮肤或减少色素沉着量”表示能够可检测地增亮个体(诸如人类)皮肤或减少色素沉着的化合物的量或浓度，如通过任何标准试验测定的。活性化合物通常在皮肤病学或药物组合物中给予以用于产生所需皮肤脱色结果的标准治疗过程中。
如本文所用，“给予需要这种治疗的皮肤”表示接触(例如，用手或施加器，诸如但不限于擦拭、管、滚筒、喷雾或贴片)需要这种治疗的皮肤区域或紧邻需要这种治疗的皮肤区域的皮肤区域。
如本文所用，“组合物”表示适合于局部给予皮肤的组合物。
如本文所用，术语“美容品”包括化妆品(make-up)、粉底和护肤品。术语“化妆品”是指在面部留下颜色的产品，包括黑色和棕色粉底，例如，睫毛膏(mascara)、遮瑕膏(concealer)、眼线、眉彩(brow color)、眼影、腮红(blusher)、唇彩(lip color)等。术语“粉底”是指使皮肤的总体色彩均匀的粉底液、粉底霜(creme)、摩丝、粉饼(pancake)、粉饼(compact)、遮瑕膏或类似产品。粉底通常制造成在含水和/或油性皮肤上更好地起作用的形式。术语“护肤品”是指用于治疗或以其他方式护理以增湿、改善或清洁皮肤的产品。短语“护肤品”所涵盖的产品包括但不限于贴剂(adhesive)、绷带(bandage)、无水吸留性保湿剂(anhydrous occlusive moisturizers)、止汗剂、洗面奶(facial wash cleaner)、冷霜(cold cream)、除臭剂、肥皂、吸留性药物递送贴剂(occlusive drug delivery patch)、粉(powder)、纸巾(tissue)、擦拭物(wipe)、固体乳液致密物(solid emulsion compact)、无水毛发调理剂(anhydrous hair conditioner)、含药洗发剂(medicated shampoo)、头皮处理剂(scalp treatment)等。
如本文所用，术语“美容学上可接受的”或“皮肤病学上可接受的”表示其如此描述的组合物或组分适用于与皮肤(尤其是人类皮肤)接触，而没有过度的毒性、不相容性、不稳定性、刺激性或过敏反应。
如本文所用，术语“美容学上可接受的载体”、“美容学上可接受的赋形剂”、“皮肤病学上可接受的载体”或“皮肤病学上可接受的赋形剂”包括任何和所有美容学上可接受的或皮肤病学上可接受的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。对美容活性物质使用这种介质和试剂是本领域熟知的。除非截至目前为止任何常规介质或试剂均与活性成分不相容，否则应考虑在美容组合物中使用这些介质或试剂。也可在组合物中掺入补充活性成分。皮肤病学上可接受的载体适合于局部施用于皮肤，具有良好的美学特性，与本文所述的活性剂和任何其他组分相容，且引起极少的安全或毒性问题或不引起所述问题。载体的安全且有效量为组合物的约50%至约99.99%或约50%至约99%，优选约80%至约99.9%或约75%至约99%，更优选约90%至约98%，且最优选约90%至约95%或约85%至约95%。百分比优选为重量百分比。
如本文所用，术语“有效量”是指当给予需要这种治疗的个体时，足以实现治疗(如下所定义)的本文所述的化合物的量。有效量将根据个体和所治疗的皮肤病症或疾病病症等而变化，其全部可容易地由本领域普通技术人员确定。
如本文所用，“调节皮肤病症”包括调节皮肤病症的外观，包括皮肤的视觉不连续性，诸如但不限于着色、变色和不需要的色素沉着。调节皮肤病症包括使肤色均匀和减少色素沉着。
如本文所用，“皮肤老化迹象”包括但不限于由于皮肤色素沉着、皮肤着色或皮肤变色的改变所引起的视觉上可察觉的皮肤老化的所有外在表现。这种迹象可由内在因素或外在因素诱发或引起，例如，年代老化和/或环境损伤(例如，阳光；UV；烟，包括香烟、雪茄或其他烟草产品的烟；臭氧；污染物；压力；等)。这些迹象包括但不限于斑点(例如，由于例如酒渣鼻引起的不均匀的红着色)、灰黄色(苍白色)、由毛细血管扩张或蜘蛛式血管(spider vessel)引起的变色；黑色素相关的色素沉着过度(或不均匀着色)皮肤区域诸如老年斑(肝斑、褐斑)和雀斑(freckle)；炎症后的色素沉着过度或色素减退诸如炎性事件后发生的(例如，作为痤疮病变、毛发向内生长、昆虫/蜘蛛咬伤或刺痛、划痕、切口、伤口、擦伤等)；以及对损伤的组织反应，例如发痒(itch)或瘙痒(pruritus)。
如本文所用，术语“皮肤病症”、“皮肤病(dermatologic)病症”和“皮肤病学病症”可互换使用。
如本文所用，术语“遮光剂”可包括但不限于有机或无机遮光剂，诸如甲氧基肉桂酸酯、羟苯甲酮、阿伏苯宗等；防晒霜，诸如氧化钛和氧化锌；和皮肤保护剂；或其混合物。
如本文所用，术语“局部施用”是指将本文所述的组合物施用或涂布于皮肤表面。
如本文所用，术语“治疗(treat)”和“治疗(treating)”等是指逆转、减轻或抑制这种术语应用的障碍或病症，或这种障碍或病症的一种或多种症状的进展。如本文所用，术语“治疗(treatment)”是指治疗的行为，如“治疗(treating)”在上文所定义的。术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括作用机制不相关的皮肤瑕疵外观的减少。本领域普通技术人员将认识到，在特定情况下选择的治疗终点将根据所治疗的疾病、病症或障碍，患者、个体或主治医生期望的结果和其他因素而变化。当将组合物用于增亮肤色例如逆转由例如诸如黑皮病或老年斑的疾病引起的色素沉着过度时，可选择大量终点的任一个。例如，可主观地规定终点，例如当个体简单地“满意”治疗的结果时。对于药理学组合物，可由满意治疗结果的患者、个体或主治医生来确定终点。或者，可客观地规定终点。例如，可将治疗区域中的患者或个体的皮肤与比色图表进行比较。当治疗区域中的皮肤的颜色与图表上的颜色在外观上相似时治疗结束。或者，可测量已治疗的皮肤的反射系数，并且当已治疗皮肤达到指定反射系数时治疗可结束。或者，可测量已治疗的皮肤的黑色素含量。当已治疗的皮肤的黑色素含量达到指定值时治疗可结束。可以本领域已知的任何方法确定黑色素含量，所述方法包括具有或没有增强黑色素染色的组织学方法。
如本文所用，“烷基”意在包括具有指定碳原子数的饱和直链或支链烃链。在一个实施方案中，烷基可具有1-12个碳原子。“亚烷基”意在包括具有指定碳原子数的二价饱和直链或支链烃链。在一个实施方案中，亚烷基可具有1-12个碳原子。
如本文所用，“环烷基”意在包括具有指定碳原子数的饱和环状烃链。在一个实施方案中，环烷基可具有3-12个碳原子。
如本文所用，“烯基”意在包括具有至少一个碳碳双键的直链或支链烃链。在一个实施方案中，烯基可具有2-12个碳原子。“亚烯基”意在包括具有至少一个碳碳双键且具有指定碳原子数的二价直链或支链烃链。在一个实施方案中，亚烯基可具有2-12个碳原子。
如本文所用，“卤代烷基”表示其中烷基的至少一个氢已被卤素取代基，即，氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)取代基替换的烷基。“全卤代烷基”表示其中所有可用的化合价已被卤素取代的烷基。例如，“全卤代乙基”可以指-CCl2CF3、-CF2CBr3或-CCl2CCl3。
如本文所用，“氟代烷基”表示其中烷基的至少一个氢已被氟取代基替换的烷基。“全氟代烷基”表示其中所有可用的化合价已被氟取代的烷基。例如，“全氟代乙基”是指-CF2CF3。
如本文所用，“氯代烷基”表示其中烷基的至少一个氢已被氯取代基替换的烷基。“全氯代烷基”表示其中所有可用的化合价已被氯取代的烷基。例如，“全氯代乙基”是指-CCl2CCl3。
如本文所用，“芳基”定义为任选取代的芳环系统，诸如苯基或萘基。芳基包括含有指定碳原子数的单环芳环和多环芳环系统。在一个实施方案中，芳基可含有6-20个碳原子。在其他实施方案中，芳基可含有6-12个碳原子或6-10个碳原子。在其他实施方案中，芳基可以是未取代的。在其他实施方案中，芳基可以是取代的。
如本文所用，“杂环烷基”意在包括具有指定碳原子数和一个或多个杂原子(诸如1-3个杂原子，诸如氧、氮、硫和磷)的任选取代的环状烃链。在一个实施方案中，杂环烷基可具有3-12个碳原子和1-3个杂原子。杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、哌啶基和哌嗪基。在一些实施方案中，杂环烷基可以是未取代的。在其他实施方案中，杂环烷基可以是取代的。
如本文所用，“杂芳基”定义为任选取代的芳环系统，其含有指定碳原子数和一个或多个杂原子(诸如1-3个杂原子)，其中杂原子包括但不限于氧、氮、硫和磷。在一些实施方案中，杂芳基可含有3-12个碳原子和1-3个杂原子，或6-10个碳原子和1-3个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基可以是未取代的。在其他实施方案中，杂芳基可以是取代的。杂芳基的实例包括但不限于咪唑基、吡咯基和吡啶基。
如本文所用，术语“生育酚或生育三烯酚”包括以6-色原烷醇环结构和2-位侧链为特征的分子家族。生育酚具有4',8',12'-三甲基十三烷基植醇侧链，而生育三烯酚具有不饱和植醇侧链。如本文所用，术语生育酚或生育三烯酚是指α-、β-、γ-或δ-、ε-和ζ-生育酚或生育三烯酚(参见The Merck Index (1996)，Merck & Co.，Whitehouse Station，N.J. 1620-1621和1712，以及其中引用的文献)，以及维生素E。术语生育酚也包括美容学上可接受的酯，例如生育酚乙酸酯、生育酚lineate或生育酚硬脂酸酯。术语生育酚也包括生育酚、生育三烯酚和/或立体异构体的混合物以及包含至少50%的任何生育酚或生育三烯酚的富集组合物。生育酚和生育三烯酚可以是天然或合成来源。
如本文所用，“类视黄醇”是指视黄醇、视黄醛、视黄醇的酯、棕榈酸视黄酯、亚油酸视黄酯、视黄酸或视黄酸酯以及合成或天然的维生素A。术语“视黄醇”包括视黄醇的以下异构体：全反式视黄醇、13-顺式视黄醇、11-顺式视黄醇、9-顺式视黄醇、3,4-二脱氢视黄醇。视黄酯是视黄醇的酯。合适的视黄酯是视黄醇的C1-C30酯，优选C2-C20酯，且最优选C2、C3和C16酯。一些酯可选自棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯、丙酸视黄酯和亚油酸视黄酯。视黄酰基(Retinoyl)酯是视黄酸与醇的酯。合适的视黄酰基酯包括视黄酸的C1-C30醇酯，优选C2-C20酯且最优选C2-C3和C16酯。一些视黄酰基酯包含视黄酸的亚油醇酯、视黄酸的十六烷醇酯、视黄酸的油醇酯、视黄酰抗坏血酸酯和视黄酸的亚麻醇酯。
尽管本文所述的化合物可以中性(非盐)化合物的形式出现和使用，但本说明书意在包括本文所述的化合物的所有的盐，以及使用这种化合物盐的方法。在一个实施方案中，化合物的盐包含药学上可接受的盐和/或皮肤病学上可接受的盐。药学上可接受的盐是可作为药物或药品给予人类和/或动物，且在给药后，保留至少一些游离化合物(中性化合物或非盐化合物)的生物活性的那些盐。皮肤病学上可接受的盐是可作为药物或药品施用至人类和/或动物的皮肤，且在施用后，保留至少一些游离化合物(中性化合物或非盐化合物)的生物活性的那些盐。碱性化合物的所需盐可通过本领域技术人员已知的方法用酸处理该化合物来制备。无机酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。有机酸的实例包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、磺酸和水杨酸。也可制备碱性化合物与氨基酸的盐，诸如天冬氨酸盐和谷氨酸盐。酸性化合物的所需盐可通过本领域技术人员已知的方法用碱处理该化合物来制备。酸性化合物的无机盐的实例包括但不限于碱金属和碱土金属盐，诸如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐；铵盐；和铝盐。酸性化合物的有机盐的实例包括但不限于普鲁卡因、二苄胺、N-乙基哌啶、N,N-二苄基乙二胺和三乙胺盐。也可制备酸性化合物与氨基酸的盐，诸如赖氨酸盐。其他药学上可接受的盐描述于Bighley，“Salt Forms of Drugs”，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology vol. 13 pp453-499 (1996) (Swarbrick，Boylan，eds.)，和Berge，“Pharmaceutical Salts”，J. Pharm. Sci. 66:1 (1977)中。
本发明还包括(如果化学上可能的话)化合物的所有立体异构体，包括非对映异构体和对映异构体。本发明还包括任何比率的可能的立体异构体的混合物，包括但不限于外消旋混合物。除非在结构中明确指出立体化学，否则所述结构意在包括所示化合物的所有可能的立体异构体。如果明确指出了分子的一个部分或多个部分的立体化学，但未指出分子的另一个部分或多个部分的立体化学，则所述结构意在包括立体化学未明确指出的一个部分或多个部分的所有可能的立体异构体。
化合物可以前药形式给药。前药为化合物的衍生物，其自身相对无活性，但当被引入到使用它们的个体时通过体内的化学或生物学过程(诸如酶转化)而转化成活性化合物。合适的前药制剂包括但不限于本发明化合物的肽结合物和本发明化合物的酯。合适的前药的进一步论述提供于H. Bundgaard，Design of Prodrugs，New York：Elsevier，1985；R. Silverman，The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，Boston：Elsevier，2004；R.L. Juliano (ed.)，Biological Approaches to the Controlled Delivery of Drugs (Annals of the New York Academy of Sciences，v. 507)，New York：New York Academy of Sciences，1987；和E.B. Roche (ed.)，Design of Biopharmaceutical Properties Through Prodrugs and Analogs (Symposium sponsored by Medicinal Chemistry Section，APhA Academy of Pharmaceutical Sciences，November 1976 national meeting，Orlando，Florida)，Washington ：The Academy，1977中。
本文中化合物的描述也包括所有同位素体(isotopologue)，例如，本文中所有化合物的部分氘化或全氘化类似物。
方法
本文所述的任一化合物可作为美容品、药妆品、准药品(如适用)或药品混合。化合物可适当地与其他成分混合。这种组分的实例包括油性组分诸如烃、脂肪和油诸如液体石蜡、角鲨烯、凡士林诸如Vaseline®(Conopco Corp.，Englewood Cliffs，New Jersey的注册商标)、鲸蜡醇、异硬脂醇、鲸蜡-2-乙基己酸酯、2-辛基十二烷基醇、甘油、三异硬脂酸甘油酯、坚果油和羊毛脂，以及蜡、硅酮、表面活性剂、增稠剂、中和剂、防腐剂、杀菌剂、抗氧化剂、粉末组分、颜料、香料、紫外线光吸收剂、药物、金属密封剂和pH调节剂。
可使用本文所述的方法减少、治疗或预防由于黑色素的生产过剩或生产不足而导致的明显但不期望的色素沉着或由于老化而导致的明显的不均匀质地的皮肤的发生。本文所述的方法的美容应用包括含有一种或多种本文所述的化合物的组合物的局部应用以增强或以其他方式改变皮肤的视觉外观。本文所述的美容组合物也有助于提供更光滑或更柔软的皮肤外观。
本文所述的活性化合物也可与皮肤脱皮剂(包括羟基乙酸或三氯乙酸面部脱皮)或皮肤去角质剂(包括类视黄醇，诸如视黄酸或视黄醇)组合使用以增亮肤色和预防色素再生。适当的剂量方案、每个剂量的施用量以及活性化合物的剂量之间的具体间隔将取决于所用的特定活性化合物、所治疗的患者或个体的病症以及所治疗的障碍或病症的性质和严重程度。优选地，活性化合物以导致所治疗的障碍或病症的期望的治疗或改善的量和间隔来给药。
本文所述的活性化合物也可与遮光剂(UVA或UVB阻滞剂)组合使用以预防色素再生；防止太阳光或UV引起的皮肤变黑，或增强它们的皮肤增亮或变白作用，并增加它们减少皮肤黑色素的能力。本文所述的活性化合物也可和与视黄酸受体相互作用的任意化合物组合使用，并加速或增强它们减少皮肤黑色素的能力，加速或增强它们的皮肤增亮或变白作用，或加速或增强它们预防皮肤黑色素堆积的能力。本文所述的活性化合物也可与4-羟基苯甲醚组合使用。本文所述的活性化合物也可与抗坏血酸、其衍生物和基于抗坏血酸的产品(例如抗坏血酸镁)或具有抗氧化剂机制的其他产品(诸如白藜芦醇、生育酚、生育三烯酚及衍生物)组合使用，其加速或增强它们减少皮肤黑色素的能力，或加速或增强其皮肤变白作用。
在一些变化中，组合物进一步包含大豆提取物，所述大豆提取物为分离自大豆的化合物的混合物。大豆提取物可仅含有大豆的一部分(例如，大豆提取物，诸如低脂大豆粉或过滤豆奶)或可含有完整的大豆(例如，大豆研磨粉)。大豆提取物的形式可以是液体(例如，豆奶)或固体(例如，大豆粉或豆奶粉)。
本文所述的方法中使用的一种或多种活性化合物可单独或与本领域已知的一种或多种其他化合物组合使用。例如，本文所述的任何化合物可与酪氨酸酶抑制剂或其他皮肤增亮剂、色素沉着改性剂或皮肤增白剂组合使用，包括以下专利公开中描述的那些试剂(包括化合物或提取物)中的任一种或多种：Nagai等人的美国专利号4,278,656；Torihara等人的美国专利号4,959,393；美国专利号5,164,182；Fukuda等人的美国专利号5,580,549；L’Oreal的美国专利号5,723,109；Jones等人的美国专利号6,123,959；Hu的美国专利号6,132,740；Tuloup等人的美国专利号6,159,482；L’Oreal的美国专利号6,365,135；Shiseido Co. Ltd.的美国专利号6,514,538；Neis的美国专利公开号2006188559；Fytokem Prod. Inc.的WO 99/64025；L'Oreal的美国专利号6,348,204；Pfizer Inc.的WO 00/56702；Kunimasa Tomoji 的JP 5221846；Shiseido Co. Ltd.的JP 7242687；Itogawa H.的JP 7324023；Shiseido Co. Ltd.的JP 8012552；Shiseido Co. Ltd.的JP 8012554；Shiseido Co. Ltd.的JP 8012557；Shiseido Co. Ltd.的JP 8012560；Shiseido Co. Ltd.的JP 8012561；Fujisawa的JP 8134090；Kansai Koso KK的JP 8277225；Sanki Shoji KK的JP 9002967；Yagi Akir的JP 9295927；Kansai Kouso的JP 10072330；Kamiyama KK的JP 10081626；Kansai Kouso KK的JP 10101543；Maruzen Pharm.的JP 11071231；Kyodo Nyugyo的JP 11079934；Shiseido Co. Ltd.的JP 11246347；Shiseido Co. Ltd.的JP 11246344；Kanebo Ltd.的JP 2000-080023；Kose KK的JP 2000-095663；Hai Tai Confectionery Co. Ltd.的JP 2000-159681；Nikken Food KK的JP-7206753；Yakurigaku Chuou KE的JP-59157009；Shiseido的JP 2001019618；Shiseido的JP 2002029959；Access Business Group Int Llc的JP 2004315534；Shiseido的JP 2005041821；Kobayashi Pharma的JP 2007063224；Maruzen Pharma的JP 2007091635；Univ. of Tokushima的JP 2008013481；Enbioeng Co Ltd.的KR 20040078449；Taiyen Biotech Co Ltd 的TW 281863 ；和Young Chung Se 的CN 101102746；等。这些专利公开通过引用以其整体并入本文中。
本文提供的是增亮或减少皮肤色素沉着和/或减少不均匀质地的方法，其中将本文所述的活性化合物和一种或多种其他活性成分(诸如上文提及的那些)作为同一药物组合物的一部分一起给药，以及其中作为经设计用于获得组合疗法的益处的适当剂量方案的一部分单独给予它们的方法。适当的剂量方案、每次剂量的给药量和每个活性剂的剂量之间的特定间隔将取决于所用的活性剂的特定组合、所治疗的患者或个体的病症和所治疗的障碍或病症的性质和严重程度。可以少于或等于有效作为单次局部治疗剂的量来给予这种其他活性成分。
活性化合物将通常以包含式I化合物和皮肤病学上可接受的载体或溶剂的皮肤病学或美容组合物的形式给药。或者，活性化合物可以包含式I化合物和药学上可接受的载体或溶剂的药物组合物的形式给药。
在本文所述的脱色组合物中，相对于组合物的总重量，活性化合物的浓度通常为0.01%-10%，或约0.01%-约10%，例如0.1%-5%或约0.1%-约5%，或0.1%-2%，或约0.1%-约2%，或0.1%-1%，或约0.1%-约1%。
本文所述的组合物可直接施用于皮肤。或者，其可通过诸如本领域已知的透皮贴剂的多种透皮药物传递系统进行传递。例如，对于局部给药，可通过本领域已知的方法以药学上或美容学上可接受的形式将活性成分配制成溶液、凝胶、洗剂、软膏、乳膏、悬浮液、糊剂、擦剂、粉剂、酊剂、气雾剂、贴剂等。组合物可以是药物或美容领域常见的用于对动物或人类局部应用的任何各种各样的形式，包括如下所述的溶液、洗剂、喷雾剂、乳膏、软膏、油膏、凝胶等。示例性试剂是具有足以保留在治疗区域上的粘性的那些、不易蒸发的那些、和/或任选地在借助肥皂、清洁剂和/或洗发剂的情况下容易用水冲洗而除去的那些。用于制备局部制剂的实际方法是本领域技术人员已知的，诸如描述于Remington's Pharmaceutical Sciences，(1990)；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第6版，Williams & Wilkins (1995)中的那些。
可将组合物制成各种产品类型，包括但不限于溶液、悬浮液、洗剂、乳膏、凝胶、调色剂(toner)、条状物(stick)、喷雾剂、软膏、清洁用洗涤液和固体皂、洗发剂和护发素、糊剂、泡沫剂、粉剂、摩丝、剃须膏、擦拭物、带状物(strip)、贴剂、电动贴剂、伤口敷料和胶布绷带、水凝胶、成膜产品、面膜和体膜、化妆品诸如粉底、眼线和眼影等。这些产品类型可含有若干类型的美容学上可接受的载体，包括但不限于溶液、悬浮液、乳液诸如微乳液和纳米乳液、凝胶、固体和脂质体。
组合物可配制成溶液。溶液通常包括水性或有机溶剂，例如，约50%至约99.99%或约90%至约99%的美容学上可接受的水性或有机溶剂。合适的有机溶剂的实例包括：丙二醇、聚乙二醇(200-600)、聚丙二醇(425-2025)、甘油、1,2,4-丁三醇、山梨醇酯、1,2,6-己三醇、乙醇及其混合物。这种溶剂的一个实例为乙醇/聚乙二醇(80/20)的混合物。
可由这种溶液制成洗剂。洗剂通常含有约1%至约20%(例如，约5%至约10%)的润肤剂和约50%至约90%(例如，约60%至约80%)的水。
可由溶液配制的另一种产品类型是乳膏。乳膏通常含有约5%至约50%(例如，约10%至约20%)的润肤剂和约45%至约85%(例如，约50%至约75%)的水。
可由溶液配制的又一种产品类型是软膏。软膏可含有动物油、植物油或合成油或半固体烃类的简单基底。软膏可含有约2%至约10%的润肤剂和约0.1%至约2%的增稠剂。增稠剂的实例包括但不限于ICI手册(International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook)第1693-1697 页中列出的那些。
本文所述的组合物也可配制成乳液。如果载体是乳液，则约1%至约10%(例如，约2%至约5%)的载体含有乳化剂。乳化剂可以是非离子的、阴离子的或阳离子的。乳化剂的实例包括但不限于ICI手册第1673-1686页中列出的那些。
洗剂和乳膏可配制成乳液。通常这种洗剂含有0.5%至约5%的乳化剂，而这种乳膏通常含有约1%至约20%(例如，约5%至约10%)的润肤剂；约20%至约80%(例如，30%至约70%)的水；和约1%至约10%(例如，约2%至约5%)的乳化剂。
水包油型和油包水型的单相乳液皮肤护理制剂，诸如洗剂和乳膏，是本领域熟知的且可用于本文所述的组合物和方法中。多相乳液组合物，诸如水包油包水型或油包水包油型，也可用于本文所述的组合物和方法中。通常，这种单或多相乳液含有水、润肤剂和作为必需成分的乳化剂。
本文所述的组合物也可配制成凝胶(例如，使用合适胶凝剂制成的水性、醇、醇/水或油性凝胶)。合适的用于水性和/或醇性凝胶的胶凝剂包括但不限于天然树胶、丙烯酸和丙烯酸酯聚合物和共聚物，以及纤维素衍生物(例如，羟甲基纤维素和羟丙基纤维素)。合适的用于油(诸如矿物油)的胶凝剂包括但不限于氢化的丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物和氢化的乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物。这种凝胶通常含有约0.1重量%-5重量%的这种胶凝剂。
可将一种或多种其他试剂加入到局部制剂中以加强活性成分的经皮吸收，所述试剂包括但不限于二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、表面活性剂、氮酮(月桂氮卓酮)、醇、丙酮、丙二醇和聚乙二醇。也可使用物理方法诸如离子电渗疗法或超声促渗以加强透皮渗透。或者或另外，可采用经由脂质体给药。
本文提供的局部施用的组合物含有如本文所述的对皮肤具有所需效果的药物有效试剂和用作载体所必需的那些成分，诸如乳液、乳膏、软膏、水溶液、洗剂或气雾剂。这种载体的非限制性实例可在1997年11月25日授予Mason等人的美国专利号5,691,380；和1999年10月19日授予Deckner等人的美国专利号5,968,528中找到；其通过引用并入本文中。合适的药物载体进一步描述于Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa. (1990)中。
本文所述的组合物中所使用的载体可以为多种形式。这些形式包括乳液载体，包括但不限于水包油、油包水、水包油包水和硅酮包水包油乳液、乳膏、软膏、水溶液、洗剂或气雾剂。如技术人员所理解，所给的组分将主要分布于水相或油/硅酮相中，取决于组分在组合物中的水溶性/分散性。
本文提供的皮肤病学制剂可通常包含本文所述的任何化合物的衍生物或组合物和任选极性溶剂。适用于本文所述的制剂中的溶剂包括能溶解该衍生物的任何极性溶剂。合适的极性溶剂可包括：水；醇(诸如乙醇、丙醇、异丙醇、己醇和苄醇)；多元醇(诸如丙二醇、聚丙二醇、丁二醇、己二醇、麦芽糖醇、山梨糖醇和甘油)；以及泛醇，其溶于甘油、调味油及其混合物。也可使用这些溶剂的混合物。示例性的极性溶剂可以是多元醇和水。溶剂的实例可包括甘油、甘油中的泛醇、二醇诸如丙二醇和丁二醇、聚乙二醇、水及其混合物。所使用的其他极性溶剂可以是醇、甘油、泛醇、丙二醇、丁二醇、己二醇及其混合物。
也可将润肤剂加入到本文所述的美容/皮肤病学组合物中。润肤剂组分可包含脂肪、油、脂肪醇、脂肪酸和酯，这些组分有助于施用和粘附、产生光泽并提供封闭性保湿(occlusive moisturization)。适用的润肤剂可以是异硬脂酸衍生物、棕榈酸异丙酯、羊毛脂油、二聚酸二异丙酯(diisopropyl dimerate)、马来酸化大豆油、棕榈酸辛酯、异硬脂酸异丙酯、乳酸十六烷酯、蓖麻醇酸十六烷酯、醋酸生育酚酯、乙酰化羊毛脂醇、乙酸十六烷酯、苯基三甲基聚硅氧烷、油酸甘油酯、亚油酸生育酚酯、小麦胚芽甘油酯、花生醇丙酸酯(arachidyl propionate)、乳酸十四烷酯、油酸癸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯、亚油酸异丙酯、季戊四醇四硬脂酸酯、新戊二醇二辛酸酯/二癸酸酯、氢化椰油甘油混合酯、异壬酸异壬酯、异壬酸异十三烷酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、柠檬酸三异十六烷酯、鲸蜡醇、辛基十二烷醇、油醇、泛醇、羊毛脂醇、亚油酸、亚麻酸、脂肪酸蔗糖酯、羟基硬脂酸辛酯及其混合物。其他合适的润肤剂的实例可在Cosmetic Bench Reference，第1.19-1.22页(1996)中或在International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook，Wenninger和McEwen编辑，第1656-61、1626和1654-55页(The Cosmetic，Toiletry，and Fragrance Assoc.，Washington，D.C.，7.sup.th Edition，1997) (下文中为“ICI手册”)中找到，通过引用并入本文中。合适的润肤剂可包括极性润肤乳化剂(诸如直链或或支链聚甘油酯)和非极性润肤剂。润肤剂组分通常可占美容组合物的约1%至约90%，优选约10%至约80%，更优选约20%至约70%，且最优选约40%至约60%。
如本文所用，“极性润肤剂”是指具有至少一个极性部分且其中细胞保护衍生化合物在极性润肤剂中的溶解度(在30 ℃下)大于约1.5%，优选大于约2%，更优选大于约3%的任何润肤乳化剂。合适的极性润肤剂可包括但不限于多元醇酯和多元醇醚，诸如直链或支链聚甘油酯和聚甘油醚。这种润肤剂的非限制性实例可包括PG3二异硬脂酸酯、聚甘油基-2-倍半异硬脂酸酯、聚甘油基-5-二硬脂酸酯、聚甘油基-10-二硬脂酸酯、聚甘油基-10-二异硬脂酸酯、乙酰化甘油一酯、甘油酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯、蓖麻醇酸甘油酯、异硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、亚油酸甘油酯、聚亚烷基二醇诸如PEG 600、甘油一酯、2-甘油一月桂酸酯、山梨聚糖酯及其混合物。
如本文所用，“非极性润肤剂”是指不具有永久性电矩或具有极少永久性电矩的任何润肤乳化剂。合适的非极性润肤剂可包括但不限于酯和直链或支链烃。这种润肤剂的非限制性实例可包括异壬酸异壬酯、异硬脂酸异丙酯、羟基硬脂酸辛酯、二聚酸二异丙酯、羊毛脂油、棕榈酸辛酯、棕榈酸异丙酯、链烷烃、异链烷烃、乙酰化羊毛脂、脂肪酸蔗糖酯、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、矿物油、硅油、二甲基聚硅氧烷、尿囊素、异十六烷、异十二烷、矿脂及其混合物。可按照本领域已知的方法测定化合物在极性或非极性润肤剂中的溶解度。
合适的油包括酯、甘油三酯、烃和硅酮。这些可以是单一物质或一种或多种物质的混合物。其可通常占润肤剂组分的0.1%至约100%，优选约5%至约90%，且最优选约70%至约90%。
作为润肤剂的油也为美容组合物诸如唇膏引入粘性(viscosity)、附着性(tackiness)和拖曳特性。合适的油的实例可包括丙烯酸甘油三酯；癸酸甘油三酯(carice triglyceride)；异硬脂酸甘油三酯；特应性甘油三酯(atopic triglyceride)；丙二醇单肉豆蔻醇醚乙酸酯；羊毛脂；羊毛脂油；聚丁烯；棕榈酸异丙酯；肉豆蔻酸异丙酯；异硬脂酸异丙酯；癸二酸二乙酯；己二酸二异丙酯；生育酚乙酸酯；生育酚亚油酸酯；硬脂酸十六烷酯；乳酸乙酯；油酸十六烷酯；蓖麻醇酸十六烷酯；油醇；十六烷醇；羟基硬脂酸辛酯；辛基十二烷醇；小麦胚芽油；氢化植物油；蓖麻油；矿脂；改性羊毛脂；支链烃；醇和酯；玉米油；棉花籽油；橄榄油；棕榈仁油；油菜籽油；红花油；荷荷巴油；月见草油；鳄梨油；矿物油；牛油树脂；棕榈酸辛酯；马来酸化大豆油；三辛酸甘油酯；二聚酸二异丙酯以及挥发性和非挥发性硅油，包括苯基三甲基聚硅氧烷。
适用于本文的油可以是醇和多元醇的乙酰基甘油酯、辛酸酯和癸酸酯，诸如二醇和甘油的那些，醇和多元醇的蓖麻醇酸酯，诸如蓖麻醇酸十六烷酯、PG-3二异硬脂酸酯、聚甘油醚、聚甘油酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、异硬脂酸甘油三酯、脂肪酸甘油三酯、苯基三甲基聚硅氧烷、羊毛脂油、聚丁烯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、蓖麻醇酸十六烷酯、辛基十二烷醇、油醇、氢化植物油、蓖麻油、改性羊毛脂、棕榈酸辛酯、羊毛脂油、马来酸化大豆油、蓖麻醇酸十六烷酯、三辛酸甘油酯、二聚酸二异丙酯、合成羊毛脂衍生物和支链醇、脂肪酸蔗糖酯、羟基硬脂酸辛酯及其混合物。
优选地，所使用的油可经选择以使得所使用的油的大部分类型(至少约75%，优选至少约80%且最优选至少约99%)具有不相差多于约1至约0.1，优选约0.8至约0.1的溶解度参数。
也可将表面活性剂加入到本文所述的组合物中，以便赋予有益的美容或应用特性。适用的表面活性剂可以是可形成乳液和/或缔合结构的那些。表面活性剂乳化剂可以为制剂的0%至约20%，优选0%至约15%且最优选约1%至约10%。合适的乳化剂的实例可在Dunphy等人的美国专利号5,085,856和El-Nokaly等人的美国专利号5,688,831中找到。其他合适的乳化剂的实例可在Cosmetic Bench Reference，第1.22、1.24-1.26页，(1996)中找到，其全部通过引用并入本文中。
可用于本文所述的组合物中的表面活性剂的实例包括烷基硫酸钠例如月桂基硫酸钠和肉豆蔻基硫酸钠、N-酰基肌氨酸钠例如N-月桂酰肌氨酸钠和N-肉豆蔻酰肌氨酸钠、十二烷基苯磺酸钠、氢化椰子脂肪酸单甘油酯硫酸钠、月桂基磺基乙酸钠和N-酰基谷氨酸盐例如N-棕榈酰谷氨酸盐、N-甲基酰基牛磺酸钠盐、N-甲基酰基丙氨酸钠盐、α-烯烃磺酸钠和琥珀酸二辛酯磺酸钠；N-烷基氨基甘油例如N-月桂基-二氨基-乙基甘油和N-十四烷基二氨基乙基甘油、N-烷基-N-羧甲基铵甜菜碱和2-烷基-1-羟乙基咪唑啉甜菜碱钠；聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷芳基醚、聚氧乙烯羊毛脂醇、聚氧乙烯甘油单脂族酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂族酸酯、聚氧乙烯脂族酸酯、高级脂族酸甘油酯、山梨糖醇酐脂族酸酯、Pluronic型表面活性剂以及聚氧乙烯山梨糖醇酐脂族酸酯例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯。本领域技术人员已知的乳化剂型表面活性剂可用于本文所述的组合物中。
还可用于本文的是当与极性溶剂混合时在环境温度下形成缔合结构，优选片状或六方(hexagonal)液体结晶的表面活性剂。在为证实形成缔合结构的能力而制备表面活性剂和极性溶剂的样品组合时，表面活性剂需要充分溶解在极性溶剂中，以便可在环境温度下形成缔合结构。本领域普通技术人员能够测定相容的相互作用。
任何在环境温度下形成缔合结构且适用于美容品中的表面活性剂可适用于本文。适用于美容品中的表面活性剂不存在皮肤病学或毒物学问题或存在极少的皮肤病学或毒物学问题。阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂及其混合物可适合使用。优选使用具有Krafft点为或约低于环境温度的阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂及其混合物。更优选使用具有Krafft点为或约低于环境温度的非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂及其混合物。
表面活性剂可以缔合结构的约4%至约97%，优选约5%至约95%，更优选约20%至约90%且最优选约30%至约70%的水平使用。
本文所述的美容组合物可含有一种或多种可以有效固化该美容组合物中所用的特定液体基质物质的物质，在本文中单独或总称为“固化剂”。(如本文所用，术语“固化”是指液体基质物质在环境温度下成为固体或半固体的物理和/或化学转变，即形成具有稳定物理结构并可在正常使用条件下沉积在皮肤上的最终组合物)。如本领域技术人员所理解，对美容组合物采用的特定固化剂的选择将取决于所需的组合物的具体类型，即凝胶或蜡基，所需的流变学，所使用的液体基质物质和组合物中使用的其他物质。固化剂可优选以约0.1%至约90%，更优选约1%至约50%，甚至更优选约5%至约40%，最优选约3%至约20%的浓度存在。
本文提供的蜡质美容棒变化优选可含有约5%至约50%(重量)的蜡质固化剂。如本文所用，术语“蜡质固化剂”是指具有蜡样特征的固化物质。这种蜡质物质也可用作润肤剂。在蜡质物质中适用于本文的是高熔点蜡，即具有约65℃至约125℃的熔点，诸如蜂蜡、鲸蜡、巴西棕榈蜡(carnauba)、月桂子蜡(bayberry)、小烛树蜡(candelilla)、褐煤蜡(montan)、地蜡(ozokerite)、纯地蜡(ceresin)、石蜡(paraffin)、合成蜡诸如Fisher-Tropsch蜡、微晶蜡及其混合物。纯地蜡、地蜡、白色蜂蜡、合成蜡及其混合物属于可用于本文的那些；其他可用的蜡公开于1977年9月20日授予Elsnau的美国专利号4,049,792中，通过引用以其整体并入本文中。具有约37℃至约75℃的熔点的低熔点蜡可优选用于本文所述的蜡棒变化中。含有挥发性硅油作为液体基质物质的蜡棒变化优选含有约10%至约35%，更优选约10%至约20%(重量)的低熔点蜡。这种物质包括具有约8至约30个碳原子的脂肪链的脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯和脂肪酸酰胺及其混合物。蜡样物质包括鲸蜡醇、棕榈酸、硬脂醇、山嵛酸酰胺、牛脂脂肪酸的蔗糖酯、聚乙二醇的一和二-脂肪酸酯及其混合物。通常使用硬脂醇、鲸蜡醇及其混合物。其他脂肪酸、脂肪醇和其他蜡样物质也是本领域熟知的。
此外，这些组合物可包括其他药剂、治疗剂、载体、佐剂等。一些特定的其他试剂可包括遮光剂；类视黄醇；抗氧化剂；羟基酸；脂肪酸，天然存在的氨基酸或羟烷基酸的可接受的无毒金属盐；植物提取物、水杨酸、过氧化苯甲酰、抗生素、抗雄激素物质、抗炎剂、抗氧化剂、抗坏血酸、维生素B、生育酚或生育三烯酚、皮质类固醇、增湿剂、表面活性剂、角质层分离剂、络合剂、着色剂、香料及其混合物。
皮肤色素沉着和着色的测量
皮肤色素沉着和着色的测量可使用比色计、色度计或皮肤反射仪来定量(参见，例如，Clarys等人，Skin Res. Technol. 6(4):230-238 (2000))。比色计可商购自供应商诸如Konica Minolta (CR-400或CR-410比色计)或Gigahertz-Optik (HCT-99D色度计)。在治疗前读取基线读数，并可在治疗期间在一个或多个波长下读取读数。可测量皮肤着色并比较以评估治疗。测量可在不同的点进行，诸如受变色影响的区域和周边未受影响的区域。
合成方法
本文所述的间苯二酚化合物可通过通常熟知的合成方法的适当组合来合成。在合成本文的化合物中有用的技术按照本文所述的教导对相关领域的技术人员来说是显而易见的和可得到的。提供下面的讨论以说明在用于装配本文的化合物中某些可利用的不同方法。然而，该讨论不意在限制在制备本文的化合物中有用的反应或反应顺序的范围。
可根据方案1合成本文所述的间苯二酚化合物。反应物C(O)R2表示具有羰基的反应物；即，C=O基团是R2的一部分，而不是附加于R2的附加部分。适当的保护基(下面方案中的PG)，诸如烷基，可用于从反应条件保护某些官能团，并在适当时在标准条件下除去这种保护基。
方案2显示根据方案1的本文所述的5-甲基间苯二酚化合物的示例性合成。Ra和Rb各自为氢或取代或未取代的烷基，其中取代或未取代的烷基可以相同或不同，或Ra和Rb与其所连接的碳一起形成取代或未取代的环烷基。将化合物1(可商购自Sigma-Aldrich，St. Louis，Missouri)溴化，例如用N-溴代琥珀酰亚胺，得到化合物2，其与镁反应以形成格氏试剂3。化合物3在镧盐存在下与烷基酮反应，随后经Pd/C由氢气还原以形成化合物4。然后将烷氧基转化为羟基以得到间苯二酚化合物5。
方案3显示根据方案1的本文所述的5-氟间苯二酚化合物的示例性合成。Rc和Rd各自为氢或取代或未取代的烷基，其中取代或未取代的烷基可以相同或不同，或Rc和Rd与其所连接的碳一起形成取代或未取代的环烷基。将化合物6(可商购自Sigma-Aldrich，St. Louis，Missouri)溴化以得到化合物7，其与镁反应以形成格氏试剂8。化合物8在镧盐存在下与烷基酮反应以形成化合物9，随后经Pd/C由氢气还原以形成化合物10。然后将烷氧基转化为羟基以得到间苯二酚化合物11。类似的方法可用于合成其他4-卤代间苯二酚。
方案4显示根据方案1的本文所述的4-烷基-5-三氟甲基间苯二酚化合物的示例性合成。Re为取代或未取代的烷基。将溴化物化合物12转化为相应的碘化物13，其与酰氯反应以形成酮14。化合物14与二氟-氟磺酰基-乙酸甲酯(15)反应以形成化合物16，随后在酸存在下由锌（或其他合适的还原剂）还原以形成化合物17。然后将烷氧基转化为羟基以得到间苯二酚化合物18。类似的方法可用于合成其他4-烷基-5-三氟甲基间苯二酚。
方案5显示根据方案1的本文所述的4-环烷基-5-三氟甲基间苯二酚化合物的示例性合成。A代表取代或未取代的环烯基环，且B代表相应的取代或未取代的环烷基环。将溴化物化合物19转化为相应的碘化物20。化合物20与二氟-氟磺酰基-乙酸甲酯反应以形成化合物21，随后用NBS溴化以形成化合物22。使用适当的二氧杂硼杂环戊烷装入环烯基A以形成化合物23，将其在Pd/C(或其他合适的还原剂)存在下还原以形成化合物24。然后将烷氧基转化为羟基以得到间苯二酚化合物25。类似的方法可用于合成其他4-环烷基-5-三氟甲基间苯二酚。
实施例
实施例1
4- 环己基 -5- 甲基苯 -1,3- 二醇 (4,5CHMR)
4-溴-1,5-双(甲氧基甲氧基)-3-甲基苯。将26.10 g地衣酚(orcinol)和19.10 g溴化铵称入配有搅拌棒、温度计和氮气鼓泡器的2000 mL三颈圆底烧瓶中。建立并维持氮气氛。加入1000 mL乙腈，并将混合物快速搅拌以悬浮固体。将悬浮液在冰浴中冷却至10°并一次性加入67.88 g Oxone™(OXONE为DuPont针对单过硫酸盐氧化化合物的注册商标)。除去冰浴，并将混合物在20°下搅拌30 h。通过过滤除去固体。从滤液中除去溶剂以获得深橙色固体。将固体在200 mL 1.0 M盐酸与400 mL叔丁基甲基醚之间分配。分离各相，并用200 mL叔丁基甲基醚萃取水相。用5 x 200 mL 1.0 M pH 5.5磷酸盐缓冲液和200 mL盐水洗涤合并的有机相。将1.0 g活性炭加入到溶液中，并经硫酸钠干燥溶液。将溶液通过含有在2 cm Celite™(CELITE为Imerys Minerals California，Inc.针对含硅藻土的助滤剂的注册商标)上的2层5 cm硅胶滤垫的直径10 cm的布氏漏斗过滤。用2 x 300 mL叔丁基甲基醚洗涤滤垫。从滤液中除去溶剂以获得38.78 g棕色-橙色固体。从1,2-二氯乙烷中重结晶固体并在真空下干燥以获得35.30 g呈棕色结晶状的未溴化:单溴化:二溴化地衣酚为7:88:4的混合物。将32.95 g结晶溶于100 mL无水乙酸乙酯，并将溶液滴加到如下所述制备的氯甲基甲基醚溶液中。
将1000-mL三颈烧瓶配备磁力搅拌棒，温度计，加料漏斗(addition funnel)，高效回流冷凝器，其具有氮气入口，和气体出口鼓泡器，其淬入1.0 M氢氧化钠水溶液。建立并维持氮气氛。将烧瓶填装46.65 g二甲氧基甲烷和180 mL无水甲苯。加入16 mg溴化锌。经10分钟滴加47.2 g乙酰氯。直接用20 mL甲苯冲洗加料漏斗入反应混合物中。将反应混合物在20°下搅拌4.5 h。用冰浴冷却所得的氯甲基甲基醚溶液，并经20 min滴加100 mL N,N-二异丙基乙基胺。以一定的速率滴加上文制备的32.95 g溴化地衣酚在100 mL乙酸乙酯中的溶液以维持反应温度低于10°。加入期间形成白色沉淀。除去冰浴，并将混合物在20°下搅拌68 h。用100 mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应。加入50 mL水以将所有的盐带入溶液中。将两相混合物剧烈搅拌3 h以确保所有残留的氯甲基甲基醚分解。分离各相，并用250 mL乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相用2 x 200 mL 1.0 M柠檬酸水溶液、3 x 200 mL 1.0 M氢氧化钠水溶液和250 mL盐水洗涤。溶液经硫酸钠干燥并除去溶剂以获得47.87 g红色液体。45.34 g 粗物质通过真空蒸馏纯化以获得35.91g [从地衣酚计算收率为86%]呈淡黄色液体状的标题化合物，Bp 92-94°/0.046托。1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ6.69 (d，J= 2.7 Hz)，6.64 (d，J= 2.7 Hz)，5.20 (s，2H)，5.11 (s，2H)，3.50 (s，3H)，3.45 (s，3H)，2.37 (s，3H)。
4-环己基-1,5-双(甲氧基甲氧基)-3-甲基苯。将1.12 g 2-二环己基膦基-2′,6′-双(N,N-二甲基氨基)联苯、0.28 g乙酸钯(II)和18.50 g 4-溴-1,5-双(甲氧基甲氧基)-3-甲基苯(1) 称入烘干的配有搅拌棒、温度计、加料漏斗和氮气鼓泡器的1000 mL三颈圆底烧瓶中。建立并维持氮气氛。加入200 mL无水THF，并搅拌混合物以获得澄清红宝石色溶液。用冰浴冷却溶液，经60 min加入150 mL环己基溴化锌在THF中的0.5 M 溶液，保持反应温度低于5 ℃。加入完成时除去冷却浴，并将混合物在环境温度下搅拌4 h。将溶液在冰浴中冷却并用350 mL饱和氯化铵水溶液淬灭。分离各相，并用350 mL环戊基甲基醚萃取水相。通过Celite™过滤合并的有机相以除去细小颗粒。滤液用2 x 300 mL 1.0 M柠檬酸、300 mL饱和碳酸氢钠水溶液和300 mL盐水洗涤，并经硫酸钠干燥并除去溶剂以获得深红色液体。液体用100 mL庚烷稀释并通过5 cm厚x 9.5 cm直径的硅胶垫过滤。产物通过1000 mL 25% EtOAc/庚烷洗涤。从滤液中除去溶剂。通过真空蒸馏纯化琥珀色液体以获得15.83 g[85%收率]呈澄清无色油状的标题化合物，Bp 114-116 ℃/0.056托。1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ 6.63 (d，J= 2.5 Hz)，6.49 (d，J= 2.5 Hz)，5.13 (s，2H)，5.10 (s，2H)，3.47 (s，3H)，3.45 (s，3H)，2.77 (br s，1H)，2.29 (s，3H)，2.10-1.95 (m，2H)，1.83-1.75 (m，2H)，1.73-1.66 (m，1H)，1.59-1.52 (m，2H)，1.37-1.18 (m，3H)。
4-环己基-5-甲基苯-1,3-二醇(4,5CHMR)。将15.78 g 4-环己基-1,5-双(甲氧基甲氧基)-3-甲基苯(2)称入烘干的配有搅拌棒、隔膜和氮气鼓泡器的1000 mL烧瓶中。建立并维持氮气氛。加入400 mL无水甲醇。将溶液冷却至低于5 ℃。经30 min加入7.7 mL乙酰氯，保持反应温度低于5 ℃。加入完成时除去冷却浴并在20 ℃下搅拌42 h。在旋转蒸发仪上除去挥发物以获得黄色树脂。将树脂溶于75 mL MTBE并用75 mL庚烷稀释。通过使溶液穿过220 g硅胶，用800 mL 50% MTBE/庚烷洗涤产物来除去基线杂质。在旋转蒸发仪上除去溶剂以获得淡黄色固体。将固体从50 mL 1,2-二氯乙烷中重结晶两次。在真空下在85°/0.05托下干燥以获得9.33 g[84%收率]呈精细白色针状的标题化合物。通过在130°/0.03托下升华来纯化300 mg此物质以获得分析标准。1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ 8.74 (重叠单峰，2H)，6.07 (d，J= 2.5 Hz)，5.98 (d，J= 2.4 Hz)，2.64 (br s，1H)，2.17-1.98 (甲基单峰，在2.12重叠多重峰，5H)，1.77-1.68 (m，2H)，1.68-1.60 (m，1H)，1.46-1.34 (m，2H)，1.34-1.10 (m，3H)。
实施例2
4- 环己基 -5- 氟苯 -1,3- 二醇 (4,5CHFR)
2-溴-1-氟-3,5-二甲氧基苯。将28.22 g 3,5-二甲氧基-5-氟苯称入配有搅拌棒、回流冷凝器、氮气入口和盖的1,000 mL圆底烧瓶中。在整个反应中建立并维持氮气氛。加入200 mL无水CCl4，随后加入32.61 g N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。剩余的NBS粉末残留物用100 mL CCl4洗入烧瓶中。将反应混合物在回流下在N2下搅拌4 h，在此期间悬浮的黄色固体的颜色变为白色。完成时，滤出沉淀的琥珀酰亚胺固体并用200 mL庚烷充分洗涤。通过旋转蒸发在50℃下从滤液中除去CCl4。更多琥珀酰亚胺从庚烷溶液中沉淀并通过过滤除去，同时溶液仍是温的。在真空下除去剩余的庚烷以获得澄清、琥珀色油状物(40.67 g)，其在静置时固化。通过蒸馏完成粗物质的纯化。将冷凝器保持在50℃以防止产物在到达收集烧瓶前固化。在78℃/8托下收集少量杂质馏分后，在123-125℃/8托下蒸馏产物。澄清淡黄色液体在静置时固化为灰白色固体(37.88g，89%)。
1-(2-氟-4,6-二甲氧基苯基)环己醇。将19.52 g 2-溴-1-氟-3,5-二甲氧基苯称入烘干的配有搅拌棒、隔膜、温度计和氮气入口的500 mL圆底烧瓶中。建立并维持氮气氛。向溶液中缓慢加入200 mL氯化锂在无水THF中的0.5 M溶液。将澄清淡黄色溶液置于冰水/丙酮浴中并将反应温度维持在-15℃至-10℃。向反应混合物中使用注射器泵经20 min滴加45 mL异丙基氯化镁在乙醚中的2.0 M(碘滴定)溶液。将反应在-20℃至-15℃下搅拌60 min。在开始加入时溶液快速变为无色，然后缓慢变为澄清黄色。60 min时于5% H2O/MeOH中淬灭的等分试样的LC-MS分析表明反应完成50%。此时，经由注射器加入5 mL异丙基氯化镁在Et2O中的2.0 M 溶液。加入后60 min于5% H2O/MeOH中淬灭的等分试样的LC-MS分析表明反应完成80%。再等待30 min后，将澄清黄色溶液经由套管转移到下一反应中。
将7.48 g环己酮称入烘干的配有搅拌棒、隔膜、温度计和氮气入口的1,000 mL三颈圆底烧瓶中。建立并维持氮气氛。向固体中加入125 mL三氯化镧与 2当量氯化锂的络合物在无水THF中的0.6 M 溶液。将溶液在室温下搅拌2.5 h。该时间段后，将澄清琥珀色溶液在冰水/丙酮浴中冷却并在加入期间将溶液温度维持在-5℃至0℃。将2,4-二甲氧基-6-甲基苯基氯化镁与氯化锂的络合物的上述溶液通过套管转移到反应混合物中。将琥珀色反应混合物在0℃至5℃下搅拌2 h。将反应混合物冷却至-10°并通过加入100 g冰在100 mL饱和NH4Cl水溶液中的混合物淬灭。适度的放热使温度升至5℃，然后再次冷却。在水层中形成白色乳液。向混合物中加入20 mL浓盐酸。乳液不溶解。分离各相，并将水相用2 x 200 mL MTBE反萃取。合并的有机物用1 x 200 mL 1:1 盐水和1 M NaOH水溶液的混合物洗涤。在溶剂界面少量粘性橙色物质分离并丢弃。剩余的有机相用200 mL盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在真空下除去过量的溶剂以获得21.96 g深琥珀色液体。液体用25 mL庚烷稀释并通过 450 g Supelco VersaPakTM硅胶柱上的色谱(0至33%乙酸乙酯/庚烷经15柱体积梯度洗脱)纯化。分离13.14 g淡黄色液体(68%收率)。
2-环己基-1-氟-3,5-二甲氧基苯。将13.04 g 1-(2-氟-4,6-二甲氧基苯基)环己醇称入配有搅拌棒和隔膜盖的500 mL圆底烧瓶中。向固体中加入250 mL 9:1 EtOAc:HOAc。溶液用氮气喷射5 min并填装2.58 g 10 wt%钯炭。用气球建立并维持反应混合物的氢气氛。将反应在70℃下搅拌20 h，此后LC-MS分析表明还原完成。通过Whatman GF/B玻璃纤维过滤器过滤除去催化剂并用200 mL EtOAc充分洗涤固体。将滤液倒入分液漏斗中并用200 mL 2.5 M氢氧化钠水溶液、200 mL水和200 mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并通过旋转蒸发浓缩以获得澄清、无色液体(11.67 g)。液体用庚烷稀释并通过色谱纯化以获得8.67 g澄清无色油状物(71%)。
4-环己基-5-氟苯-1,3-二醇(4,5CHFR)。将8.51 g 4-环己基-1,3-二甲氧基-5-氟苯和32.93 g四丁基碘化铵称入烘干的配有搅拌棒、温度计、氮气入口和隔膜的500 mL双颈圆底烧瓶。在整个反应中建立并维持氮气氛。向烧瓶中加入200 mL无水CH2Cl2。将混合物在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。向快速搅拌的混合物中使用注射器泵经30 min加入90 mL三氯化硼在CH2Cl2中的1.0 M 溶液。将混合物在-78℃下搅拌15 min，然后在-2℃下搅拌3 h。2.5 h时的LC-MS分析显示所有起始物质已转化为产物。通过缓慢加入100 mL水淬灭反应并将混合物在室温下搅拌15 min。此时，加入50 mL甲醇以溶解固体，并将混合物在室温下搅拌30 min。通过在50℃下旋转蒸发除去有机溶剂。剩余的水性混合物用400 mL水稀释并用MTBE (3 x 150 mL)萃取。合并的有机层用3 x 150 mL 1.0 M NaOH水溶液萃取。通过加入40 mL浓盐酸使合并的水性萃取物呈酸性。酸性溶液用3份150 mL MTBE萃取。合并的萃取物用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在旋转蒸发仪上除去过量的溶剂。将残留物溶于10%乙酸乙酯/庚烷并通过330 g Isco RediSepTM硅胶柱上的色谱(从10至50%乙酸乙酯/庚烷的梯度洗脱)纯化。将收集的级分浓缩并将所得固体从30 mL热的1:1 1,2-二氯乙烷:庚烷中重结晶以获得3.31 g无色斜方晶结晶。从滤液中除去溶剂后，将残留物从12 mL热的1:1 1,2-二氯乙烷:庚烷中重结晶以获得第二批2.76 g小的白色结晶。以类似方式获得第三批472 mg小的粉红色结晶(母液为红色)。经'H-NMR、LC-MS和TLC确认第一和第二批是相同的并合并以得到产物。白色结晶固体，6.07 g。81 %收率。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ：9.43 (d，J = 1.4 Hz，1H)，9.32 (d，J = 0.5 Hz，1H)，6.99 (dd，J = 2.3，1.2 Hz，1H)，5.91 (dd，J = 13，2.3 Hz，1H)，2.85 (tt，J = 12，3.3 Hz，1H)，1.62-1.83 (m，5H)，1.47-1.57 (m，2H)，1.10-1.33 (m，3H)。
实施例3
2- 乙基 -1,5- 二羟基 -3- 三氟甲基 - 苯 (4,5 ETFMR)
1-(2-碘-4,6-二甲氧基-苯基)-乙酮。在0 ℃下向乙酰氯(3.12 g，39 mmol)在二氯甲烷(100 mL)的溶液中经30 min加入AlCl3 (6.34 g，47 mmol)。将1-碘-3,5-二甲氧基-苯(10.5 g，39 mmol)加入到混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1 h。然后加入冰水(60 mL)。水层用二氯甲烷(2 × 30 mL)萃取，经硫酸钠干燥并浓缩，并通过柱色谱(用石油醚/乙酸乙酯 = 20:1 ~ 1:1洗脱)纯化，以得到标题化合物(6 g，50%)。
1-(2,4-二甲氧基-6-三氟甲基-苯基)-乙酮。将1-(2-碘-4,6-二甲氧基-苯基)-乙酮 (3.17 g，10.1 mmol)、二氟-氟磺酰基-乙酸甲酯(7.9 g，41.1 mmol)和CuI (3.8 g，20 mmol)在NMP (50 mL)中的混合物在120 ℃下在氮气下加热过夜。将混合物过滤并用水(200 mL)稀释，并用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。有机层用盐水(50 mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩并用柱色谱(用石油醚：乙酸乙酯 = 20:1 ~10:1洗脱)纯化以得到标题化合物(1.6 g，64%)。
2-乙基-1,5-二甲氧基-3-三氟甲基-苯。在0 ℃下将锌(8.4 g，0.13 mol)经10 min加入到1-(2,4-二甲氧基-6-三氟甲基-苯基)-乙酮 (1.6 g，6.4 mmol)在乙醚(20 mL)和浓盐酸(20 mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2 h。滤出混合物，用乙醚(3 × 50 mL)萃取，用盐水 (30 mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，并通过柱色谱(用石油醚洗脱)纯化以得到标题化合物(0.4 g，27%)。
2-乙基-1,5-二羟基-3-三氟甲基-苯(4,5 ETFMR)。将BBr3 (12 mL，0.67 mol/L)加入到2-乙基-1,5-二甲氧基-3-三氟甲基-苯(0.4 g，1.9 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中的混合物中，并将混合物在室温下搅拌4 h。在0 ℃下将甲醇(5 mL)缓慢加入到混合物中，并将混合物浓缩以得到油状残留物，将其用水(20 mL)稀释，用二氯甲烷(4 × 10 mL)萃取，用盐水 (10 mL)洗涤，浓缩，并通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(140 mg，40%)。LC-MS 205 (M-1)。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 6.69 (d，J = 2.0 Hz，1H)，6.48 (d，J = 2.0 Hz，1H)，5.06 (s，1H)，4.99 (s，1H)，2.70 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.16 (t，J = 7.6 Hz，3H)。19F NMR (400 MHz，CDCl3) δ-60.2 (s)。
实施例4
4- 环己基 -3- 三氟甲基苯 -1,3- 二醇 (4,5CHTFMR)
1-碘-3,5-二甲氧基-苯。将1-溴-3,5-二甲氧基-苯(9.6 g，44 mmol)、CuI (0.7 g，3.6 mmol)、NaI (13.3 g，88 mmol)和MeNHCH2CH2NHMe (0.78 mL)在1,4-二噁烷(80 mL)中的混合物脱气并在密封管中填充氮气。将反应混合物在120 ℃下加热20 h。将混合物冷却至室温。加入水(100 mL)，并将混合物用乙酸乙酯 (2 × 60 mL)萃取。有机层用盐水 (50 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩以得到标题化合物(10 g，86%)。
1,3-二甲氧基-5-三氟甲基-苯。将1-碘-3,5-二甲氧基-苯(1.6 g，6.0 mmol)、二氟-氟磺酰基-乙酸甲酯(3.1 mL，24 mmol)和CuI (3.4 g，18 mmol)在NMP (30 mL)中的混合物在120 ℃下加热16 h，然后将混合物冷却至室温并加入水(50 mL)。混合物用乙酸乙酯 (200 mL)萃取，用水(2 × 50 mL)洗涤，有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过柱色谱(用石油醚洗脱)纯化以得到标题化合物(0.54 g，44%)。
2-溴-1,5-二甲氧基-3-三氟甲基-苯。将NBS (2.75 g，16.9 mmol)和1,3-二甲氧基-5-三氟甲基-苯(3.5 g，16.9 mmol)在二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌16 h。将混合物浓缩并通过柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯 = 5:1洗脱)纯化以获得标题化合物(4 g，83%)。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 6.84 (d，J = 2.8 Hz，1H)，6.63 (d，J = 2.8 Hz，1H)，3.91 (s，3H)，3.84 (s，3H)。19F NMR (360 MHz，CDCl3) δ-62.7 (s)。
2-环己-1-烯基-1,5-二甲氧基-3-三氟甲基-苯。向密封管中的2-溴-1,5-二甲氧基-3-三氟甲基-苯(50 mg，0.175 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (12 mg，0.0175 mmol)和K2CO3 (97 mg，0.7 mmol)在混合溶剂(DMF/MeOH，3:1，1.2 mL)中的混合物中加入2-环己-1-烯基-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(73 mg，0.35 mmol)。将管脱气并用N2(3x)回填并在N2下密封。将管在油浴上加热至100℃并保持6 h。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯/己烷和水稀释。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，并通过制备型TLC(乙酸乙酯/己烷，8:2)纯化以得到标题化合物(22 mg，44%)。
2-环己基-1,5-二甲氧基-3-三氟甲基-苯。将2-环己-1-烯基-1,5-二甲氧基-3-三氟甲基-苯(800 mg，2.8 mmol)和MeOH (40 mL)装入配有搅拌棒和隔膜盖的200-mL圆底烧瓶中。溶液用氮气喷射5 min。向混合物中加入10 wt%钯炭 (400 mg)。将烧瓶抽真空并用氢气球填充。将反应混合物在50℃下搅拌16 h。将反应混合物过滤并浓缩以得到残留物，其通过硅胶柱色谱用乙酸乙酯/己烷纯化以得到呈白色固体状的标题化合物(480 mg，59%)。
4-环己基-3-三氟甲基苯-1,3-二醇(4,5CHTFMR)。在-78°下在干冰/丙酮浴中向4-环戊基-1,3-二甲氧基-5-甲基苯(480 mg，1.67 mmol)在无水CH2Cl2 (15 mL)中的溶液中 加入三溴化硼(1.25 g，5.0 mmol)。将反应混合物在-78°下搅拌5 min 并缓慢升温至室温过夜。反应混合物通过缓慢加入水(50 mL)淬灭。混合物用乙醚(3x)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩以得到残留物，其通过硅胶柱色谱用乙酸乙酯/己烷纯化以得到标题化合物(300 mg，69%)。LC-MS：259 (M-1)。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ6.69 (d，1H)，6.40 (d，1H)，5.11 (s，1H)，5.07 (s，1H)，2.88 (m，1H)，1.99 (m，2H)，1.69 (M，4H)，1.29 (M，4H)。
实施例5
4- 己基 -5- 甲基苯 -1,3- 二醇 (4,5HMR)
标题化合物可使用与实施例和一般合成方案中所述类似的方法制备。LC-MS：209.0 (M+1)。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ8.87 (s，1H)，8.79 (s，2H)，6.07 (d，1H)，5.98 (d，1H)，2.34 (s，2H)，2.07 (s，3H)，1.23 (m，8H)，0.83 (t，3H)。
实施例6
4- 异丙基 -5- 甲基苯 -1,3- 二醇 (4,5IPMR)
标题化合物可使用与实施例和一般合成方案中所述类似的方法制备。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ8.83 (s，1H)，8.78 (s，1H)，6.05 (d，1H)，5.94 (d，1H)，3.04 (m，1H)，2.09 (s，3H)，1.20 (s，3H)，1.18 (s，3H)。
实施例7
4- 丁基 -5- 甲基苯 -1,3- 二醇 (4,5BMR)
标题化合物可使用与实施例和一般合成方案中所述类似的方法制备。LC-MS：180.8 (M+1)。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ8.87 (s，1H)，8.78 (s，1H)，6.07 (d，1H)，5.98 (d，1H)，2.37 (t，2H)，2.07 (s，3H)，1.28 (m，4H)，0.85 (t，3H)。
实施例8
4- 苄基 -5- 甲基苯 -1,3- 二醇 (4,5BnMR)
标题化合物可使用与实施例和一般合成方案中所述类似的方法制备。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ7.27 (m，2H)，7.17 (m，3H)，6.30 (d，1H)，6.22 (d，1H)，4.73 (s，1H)，4.68 (s，1H)，3.97 (s，2H)，2.21 (s，3H)。
实施例9
4- 环丙基 -5- 甲基苯 -1,3- 二醇 (4,5CPrMR)
标题化合物可使用与实施例和一般合成方案中所述类似的方法制备。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ8.85 (s，1H)，8.66 (s，1H)，6.04 (d，1H)，5.99 (d，1H)，2.17 (s，3H)，1.35 (m，1H)，0.75 (m，2H)，0.45 (m，2H)。
实施例10
4- 环戊基甲基 -5- 甲基苯 -1,3- 二醇 (4,5MCPMR)
标题化合物可使用与实施例和一般合成方案中所述类似的方法制备。LC-MS：207.0 (M+1)。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ8.85 (s，1H)，8.79 (s，1H)，6.08 (s，1H)，5.99 (s，1H)，2.39 (d，2H)，2.08 (s，3H)，1.99 (m，1H)，1.52 (m，6H)，1.18 (m，2H)。
实施例11
4- 环戊基 -5- 甲基苯 -1,3- 二醇 (4,5CPMR)
标题化合物可使用与实施例和一般合成方案中所述类似的方法制备。LC-MS：193.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ6.23 (d，1H)，6.13 (d，1H)，4.63 (s，1H)，4.58 (s，1H)，3.25 (m，1H)，2.27 (s，3H)，1.88 (m，6H)，1.67 (m，2H)。
实施例12
4- 乙基 -5- 甲基苯 -1,3- 二醇 (4,5EMR)
标题化合物可使用与实施例和一般合成方案中所述类似的方法制备。LC-MS：152.8 (M+1)。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ8.87 (s，1H)，8.76 (s，1H)，6.08 (s，1H)，5.99 (s，1H)，2.38 (q，2H)，2.08 (s，3H)，0.93 (t，3H)。
实施例13
4- 仲丁基 -5- 甲基苯 -1,3- 二醇 (4,5sBMR)
标题化合物可使用与实施例和一般合成方案中所述类似的方法制备。LC-MS：181.15 (M+1)。1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ6.21 (s，1H)，6.11 (s，1H)，4.80 (m，2H)，2.92 (m，1H)，1.80 (m，2H)，1.26 (d，3H)，0.82 (t，3H)。
实施例14
4-(1- 苯基乙基 )-5- 甲基苯 -1,3- 二醇 (4,5PEMR)
标题化合物可使用与实施例和一般合成方案中所述类似的方法制备。LC-MS：229.0 (M+1)。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ7.32 (m，3H)，7.25 (m，2H)，6.29 (d，1H)，6.13 (d，1H)，4.64 (s，1H)，4.50 (m，2H)，2.32 (s，3H)，1.63 (t，3H)。
实施例15
4-(2,2,2- 三氟乙基 )-5- 甲基苯 -1,3- 二醇 (4,5TFEMR)
标题化合物可使用与实施例和一般合成方案中所述类似的方法制备。1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ6.16 (s，2H)，3.43 (q，2H)，2.20 (s，3H)。
实施例16
4- 环己基 -5- 氟苯 -1,3- 二醇 (4,5EFR)
标题化合物可使用与实施例和一般合成方案中所述类似的方法制备。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ：9.48 (s，1H)，9.33 (s，1H)，6.12 (dd，J = 2.3，1.3 Hz，1H)，5.96 (dd，J = 12，2.3 Hz，1H)，2.85 (qd，J = 7.4，1.2 Hz，2H)，1.01 (t，J = 7.4 Hz，3H)。
实施例17
2- 苄基 -1,5- 二羟基 -3- 三氟甲基 - 苯 (4,5BNTFMR)
LC-MS：267 (M-1)。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ7.14-7.28 (m，5H)，6.81 (d，J = 2.0 Hz，1H)，6.52 (s，1H)，5.11 (s，1H)，4.98 (s，1H)，4.11 (s，2H)。19F NMR (360 MHz，CDCl3) δ-59.7 (s)。
实施例18
蘑菇酪氨酸酶抑制试验
将10 µM化合物、300 µM L-酪氨酸和84单位/mL的蘑菇酪氨酸酶(Sigma T3824)合并到pH= 6.5的0.05M磷酸氢二钾缓冲液中，并在室温下温育15 min。在490 nm下记录吸光度。%酪氨酸酶抑制计算如下：(AbsDMSO – Abscmpd )/AbsDMSO X 100。对本文所述的各种化合物，以及对照化合物4-乙基间苯二酚(4ER)、4-异丙基间苯二酚(4IPR)、4-己基间苯二酚(4HR)、4-环己基间苯二酚(4CHR)、5-甲基间苯二酚(5MR)、曲酸(KA)和对苯二酚(HQ)进行试验，其结构如下所示。结果示于表1中。
表1. 蘑菇酪氨酸酶(%剩余酶活性)
化合物 % TYR活性
4,5CHMR 22
4,5 BMR 18
4,5BnMR 97
4,5TFEMR 103
4,5sBMR 100
4,5HMR 10
4,5CPMR 71
4,5CPrMR 30
4,5PEMR 105
4,5EMR 93
4,5IPMR 108
4,5MCPMR 32
4,5ETFMR 102
4,5CHTFMR 100
4,5BnTFMR 93
4,5EFR 3
4,5CHFR 1
4ER 2
4IPR 1
4HR 1
4CHR 0
5MR 100
对苯二酚 100
曲酸 84
实施例19
哺乳动物酪氨酸酶抑制试验
B16F1细胞在10% CO2和37 ℃下在Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM) 10% FBS，P/S中生长至90%融汇。用150 mM NaCl；20 mM Tris-HCl，pH值=7.4；和1% Triton-X100制备细胞裂解物。试验在具有10 µM化合物的缓冲液(0.05 M磷酸二氢钾缓冲液，pH= 6.5，600 uM L-酪氨酸，15 uM左旋多巴，0.325 mg/mL B16F1细胞裂解液)中进行。混合后，将反应混合物在37℃下温育8 h并在490 nm下测定吸光度。%酪氨酸酶抑制计算如下：(AbsDMSO – Abscmpd )/AbsDMSO X 100。
实施例20
B16 黑色素试验
B16F1细胞在10%CO2和37 ℃下生长于不含苯酚的DMEM 10%FBS，P/S中。胰蛋白酶消化后，将细胞以每孔3,000个细胞接种于96孔板中并使其附着过夜。1 mM茶碱用于刺激黑色素生成，并加入感兴趣的化合物。在10%CO2和37 ℃下生长72 h后，在405 nm下测定介质吸光度并校正钙黄绿素-AM测定的细胞活力。%黑色素含量计算如下：(AbsDMSO/钙黄绿素DMSO – Abscmpd/钙黄绿素cmpd)/ AbsDMSO/ 钙黄绿素DMSO X 100。对本文所述的各种化合物，以及对照化合物4ER、4IPR、4HR、4CHR、5MR、曲酸和对苯二酚进行试验。结果示于表2中。
表2. B16介质黑色素(%黑色素)
化合物 %黑色素B16
4,5CHMR 58
4,5 BMR 55
4,5BnMR 86
4,5TFEMR 90
4,5sBMR 76
4,5HMR 78
4,5CPMR 61
4,5CPrMR 62
4,5PEMR 87
4,5EMR 69
4,5IPMR 71
4,5MCPMR 90
4,5ETFMR 68
4,5CHTFMR 65
4,5BnTFMR 82
4,5EFR 87
4,5CHFR 51
4ER 48
4IPR 77
4HR 71
4CHR 63
5MR 100
对苯二酚 100
曲酸 100
实施例21
黑色素细胞 -HaCaT 共培养试验
暗着色的人新生儿表皮黑色素细胞(HEMn-DP，Invitrogen)在37 ℃和5%CO2下生长于具有HMGS-2补充和P/S的培养基254中。HaCaT细胞在37 ℃、5%CO2下生长于DMEM，10%FBS，P/S中。共培养在50%黑色素细胞培养基+50%角化细胞培养基(EpiLife，含EDGS，P/S)中进行。将细胞在24孔板中以每孔40K(HaCaT)和30K(HEMn-DP)铺在共培养培养基中。在37 ℃和5%CO2下温育24 h后，将培养基换为M153(MCDB153 Sigma M7403，含NaHCO3 pH至7.1、2 mM酪氨酸、10 nM NDP-aMSH、3 ng/mL bFGF、2.8 ug/mL氢化可的松、10 ug/mL胰岛素、10 ug/mL转铁蛋白和P/S)，用化合物处理，并在37 ℃和5%CO2下温育72 h。用钙黄绿素-AM测量细胞活力后(RFU Ex/Em=488/525nm)，在65 ℃下用1N NaOH + 10% DMSO将细胞裂解1h。在405 nm和660 nm下测定澄清裂解液的吸光度。%黑色素计算如下： ((Abs405DMSO - Abs660DMSO)/钙黄绿素DMSO) - (Abs405comp - Abs660comp)/钙黄绿素comp))/ (Abs405DMSO - Abs660DMSO)/钙黄绿素DMSO x 100。在10 µM的浓度下，在化合物4,5CHMR存在下%细胞黑色素为42%。
实施例22
Mattek 3D 皮肤替代物
MelanoDerm(Mel-300-B)试验根据制造商的说明(MatTek公司)进行。每隔一天，将测试物品施用于EPI-100-NMM-113培养基中，并局部应用阳性对照25uL的2%曲酸。14天后，视觉核实组织活力和黑色素细胞形态，萃取组织黑色素并对标准曲线定量。%黑色素计算如下：(黑色素DMSO –黑色素comp)/黑色素DMSO x 100。对本文所述的各种化合物，以及对照化合物4ER、4IPR、4HR、4CHR、曲酸和对苯二酚进行试验。结果示于表3中。
表3. MatTek试验(%黑色素)
实施例23
黑眼圈的临床评价
在提供知情同意后，将其边缘下方具有轻度至中度黑眼圈的女性个体招募入研究。研究根据所有适用的政府规章和制度政策进行。在应用测试产品前，专业分级员和个体都评估其眼睛下方的黑眼圈的严重程度。将含有如本文所述的一种或多种化合物的组合物局部施用于一只眼睛周围的皮肤区域，并将不含有本文所述的化合物的组合物施用于另一只眼睛周围作为对照。治疗分配在调查对象中是随机的，并且个体和分级员都不知道治疗编码。产品应用后一小时，分级员和个体分别评价眼睛下方的黑眼圈的外观。
实施例24
浮肿的临床评价
在提供知情同意后，招募其眼睛下方具有浮肿的一组女性个体。研究根据所有适用的政府规章和制度政策进行。将含有本文所述的化合物的组合物施用于一只眼睛下方，并将不含有如本文所述的化合物的组合物施用于另一只眼睛下方作为对照。个体使用产品4周，2周时返回进行另一次皮肤病学评价。产品使用2周和4周后，个体和皮肤科医生都评估与基线观察相比眼睛浮肿的改善。
实施例25
老化迹象的临床评价
在提供知情同意后，招募一组男性和女性个体。研究根据所有适用的政府规章和制度政策进行。受过视觉和触觉评估训练的专业分级员通过半结构化级别分级评估每个个体的脸部的不同老化迹象。每个个体的特征在于他或她的老化迹象的定量信息且两​​个专业分级员在每个时间点评估每个参数。将含有本文所述化合物的组合物施用于脸部的一个部分，并将不含如本文所述的化合物的组合物施用于脸部的另一部分作为对照。个体使用产品4周，在2周和4周时返回由分级员进行评价。
计算平均值和标准偏差，以及相对于施用前参数的变化(以百分比表示)。配对学生t检验用于确定结果的显著性。
尽管已参照其特定变化对本组合物和方法加以描述，但本领域技术人员应理解，在不脱离本文所述的组合物和方法的真实精神和范围的情况下可作出各种变化且可取代等价物。此外，可作出许多修改以使特定的情况、材料、物质组成、方法、方法步骤适应本文所述的化合物和方法的目的、精神和范围。上文引用的所有专利和出版物通过引用并入本文中。

Claims (28)

1. 一种美容或皮肤病学组合物，其包含一种或多种式I的间苯二酚：
其中
R1和R2独立地为烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-F或-Cl，其中每个烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被–OH、-OR3、-NR3R4、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4或卤素取代；且
R3和R4独立地为氢、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基或杂芳基；
或其药学上可接受的盐。
2. 权利要求1的组合物，其包含式I化合物，其中
R1为烷基、全卤代烷基、-F或-Cl；且
R2为烷基或环烷基。
3. 权利要求1的组合物，其包含式I化合物，其中R1为烷基。
4. 权利要求1-3中任一项的组合物，其包含式I化合物，其中R1为甲基。
5. 权利要求1-3中任一项的组合物，其包含式I化合物，其中R1为三氟甲基。
6. 权利要求1或2的组合物，其包含式I化合物，其中R1为氟。
7. 权利要求1或2的组合物，其包含式I化合物，其中R1为氯。
8. 权利要求1-7中任一项的组合物，其包含式I化合物，其中R2为烷基。
9. 权利要求1-8中任一项的组合物，其包含式I化合物，其中R2为乙基。
10. 权利要求1-8中任一项的组合物，其包含式I化合物，其中R2为己基。
11. 权利要求1-7中任一项的组合物，其包含式I化合物，其中R2为环烷基。
12. 权利要求1-7或11中任一项的组合物，其包含式I化合物，其中R2为环己基。
13. 权利要求1的组合物，其包含式I化合物，其中化合物为
或其药学上可接受的盐。
14. 一种美容或皮肤病学组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-13中任一项的组合物和药学上、皮肤病学上或美容学上可接受的载体。
15. 一种调节或预防皮肤病症的方法，其中皮肤病症的特征在于氧化应激或退化过程，该方法包括给予呈现所述皮肤病症的个体有效量的权利要求1-13中任一项的组合物。
16. 一种减少或治疗皮肤老化迹象或减少皮肤老化迹象的外观的方法，包括给予呈现所述皮肤病症的个体有效量的权利要求1-13中任一项的组合物。
17. 一种调节或预防与皮肤的视觉不连续性相关的皮肤病症的方法，包括给予呈现所述皮肤病症的个体有效量的权利要求1-13中任一项的组合物。
18. 权利要求17的方法，其中视觉不连续性与老化、年龄相关的损伤或由外在因素导致的损伤有关。
19. 权利要求17的方法，其中皮肤的视觉不连续性与色素沉着障碍相关。
20. 权利要求19的方法，其中色素沉着障碍选自色素沉着不均匀、老年斑、白癜风和黑皮病。
21. 一种预防、增亮或减少皮肤的视觉不连续性外观的方法，包括给予呈现所述皮肤病症的个体有效量的权利要求1-13中任一项的组合物。
22. 一种调节或预防皮肤病症而同时减少或治疗皮肤老化迹象的方法，其中所述皮肤病症与皮肤的视觉不连续性相关，包括给予呈现所述皮肤病症的个体有效量的权利要求1-13中任一项的组合物。
23. 权利要求22的方法，其中皮肤的视觉不连续性选自色素沉着不均匀、老年斑、白癜风和黑皮病。
24. 权利要求22的方法，其中皮肤的视觉不连续性是有害的紫外线辐射、污染或其他环境损害、压力或疲劳的结果。
25. 一种预防、增亮或减少皮肤的视觉不连续性的外观，而同时减少或治疗皮肤老化迹象的方法，包括给予呈现所述皮肤病症的个体有效量的权利要求1-13中任一项的组合物。
26. 权利要求25的方法，其中皮肤的视觉不连续性选自色素沉着不均匀、老年斑、白癜风和黑皮病。
27. 权利要求26的方法，其中皮肤的视觉不连续性是有害的紫外线辐射、污染或其他环境损害、压力或疲劳的结果。
28. 包含权利要求1-13中任一项的皮肤护理组合物的组合物在制造用于治疗皮肤病学病症的哺乳动物个体，以预防、减少或治疗皮肤老化或皮肤色素沉着迹象，或减少皮肤老化或皮肤色素沉着外观的美容或皮肤病学组合物中的用途。
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