CN101795733A - 酪氨酸酶抑制剂 - Google Patents

酪氨酸酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101795733A
CN101795733A CN200880102588A CN200880102588A CN101795733A CN 101795733 A CN101795733 A CN 101795733A CN 200880102588 A CN200880102588 A CN 200880102588A CN 200880102588 A CN200880102588 A CN 200880102588A CN 101795733 A CN101795733 A CN 101795733A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chemical compound
acid
formula
multinomial
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200880102588A
Other languages
English (en)
Inventor
S·胡伯
T·姆吉卡-弗纳德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of CN101795733A publication Critical patent/CN101795733A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4913—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
    • A61K2800/78—Enzyme modulators, e.g. Enzyme agonists
    • A61K2800/782—Enzyme inhibitors; Enzyme antagonists

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及式I的化合物，其中取代基AA1、AA2、o和R具有权利要求1中给定的含义，并涉及其盐、溶剂化物和混合物，其制备方法、制剂和其用途。

Description

酪氨酸酶抑制剂
本发明涉及式I化合物以及其盐和溶剂化物
Figure GPA00001022293500011
其中取代基AA1、AA2和R具有权利要求1中给定的含义，涉及混合物，涉及其制备方法，制剂和其用途，尤其作为酪氨酸酶抑制剂，适宜地用于美白人皮肤或用于预防和/或治疗色素异常比如色素沉着过度、雀斑、老年斑、晒斑以及环境引起的皮肤老化的用途。
肤色和发色取决于黑色素(含氮的深色色素)的含量、面积大小和类型，它产生自黑色素细胞(能够形成黑色素的细胞)。起始自酪氨酸，在不同黑色素细胞特异性酶比如酪氨酸酶或酪氨酸酶-相关蛋白质的帮助下，黑色素在黑色素体中产生，该黑色素体随后转化为角质化细胞。
尽管皮肤内的黑色素是对抗UV-辐射的适当保护，然而如已提及的那样，深色或色素沉着过度的皮肤会影响形象并导致严重的美容问题。色素沉着过度的皮肤状况或损伤包括黑斑病(也称为黄褐斑)，也即形状不规则的黄褐色斑点。
色斑通常分为雀斑(雀子斑(Epheliden))、老年斑(着色斑(lentigines))、所谓的老年疣(皮脂溢性疣(Verrucaeseborrhoicea))和色素沉着过度(例如黄褐斑或黑斑病)，并且就此而言，阳光常常带来重要影响。肤色很浅和头发显红色的人最易长雀斑。而体内定期摄取雌激素的女性常患色素沉着过度(黄褐斑)。
主要可以通过有规律的具有高防晒指数的遮阳手段来预防色斑。如果色斑已经发生，则存在不同的选择比如激光、擦皮术或其它电子外科方法以及所谓的漂白霜以除去不美观的老年斑。后一种选择(漂白霜)的优点是，相对电子外科方法，对患者来说花费少得多。
市场上已有大量具有美白皮肤效果的用于治疗色斑的化合物。尤其是阻止皮肤内的黑色素产生的化合物，比如曲酸、熊果苷、芦荟苦素或白藜芦醇(Rucinol)。它们通过阻断酪氨酸酶而延缓酪氨酸向黑色素的转化。
然而上述化合物具有许多缺点，例如低除色素效力，副作用比如刺激皮肤或皮肤表皮剥脱(脱皮)，细胞损伤，低透皮率或配制剂的低稳定性。因此需要具有较高功效的新皮肤美白剂。
本发明的任务因此是制备具有美白皮肤能力的新化合物。
未经取代的4-烷基间苯二酚是已知具有减少皮肤色素沉着能力的化合物。许多出版物对其有所描述，例如EP 0341664，EP 904774，WO 2004/103940，EP 1317425，US 2006/0210498，US 2004/0109832。
制备4-烷基间苯二酚单-和二乙酸酯的方法描述于WO2004/052827。美国专利US 6,863,897或US 6,869公开了包含4-烷基间苯二酚或4-烷基间苯二酚二乙酸酯的化妆品制剂。
现在令人惊讶地发现，式I化合物，如后文所描述，具有优异的皮肤美白剂-特性。它抑制黑色素合成，阻止黑色素过度产生，因此适用于治疗各种色斑。
本发明的第一个主题因此是式I化合物及其盐和溶剂化物，
其中
AA1和AA2各自彼此独立地是OH或成蛋白氨基酸或非成蛋白氨基酸的残基，
R各自独立是，任选取代的，具有1-12个C原子的直链或分支的烷基基团、具有3-9个C原子的环烷基或具有5-9个C原子的环烯基，
o是0、1或2，
条件是，AA1和AA2不同时是OH。
关于式I化合物的溶剂化物理解为由于它们的相互引力而形成的惰性溶剂分子在式I化合物上的加合。溶剂化物是例如单-或二水合物或与醇例如甲醇或乙醇的加合物。
在式I化合物具有至少一个手性中心的情况下，那么其可以出现多个立体异构体形式。该式包含全部这些形式(例如D-和L-形式)及其混合物(例如DL-形式)。
成蛋白氨基酸是例如甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸、色氨酸或组氨酸。非成蛋白氨基酸是例如β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、2-氨基异丁酸、N，N′-二甲基-4-氨基丁酸、N，N′-二甲基甘氨酸、甜菜碱、肌酸、肉碱、肌氨酸、甜菜苷、2-吡咯烷酮-5-羧酸、四氢嘧啶(Ectoin)、羟基四氢嘧啶、甲状腺素、二碘酪氨酸、L-多巴、膦丝菌素、1-氨基环丙烷羧酸或烟酸。
残基R在优选实施方式中对应子式II、III或IV之一
Figure GPA00001022293500041
其中
Z和Z′各自独立地是H、R、OCOCH3、OCOC6H5、CH2C6H5或OCOC(CH3)3，
R1是H，或具有1-30个C原子的直链或分支的烷基，其任选被OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NR2取代，经取代或未经取代的胍鎓，(NR3)+，COOH，COOR，CONH2，CONHR，CONR2，COR，Ar或Het，
R各自彼此独立地是，任选取代的，具有1-12个C原子的直链或分支的烷基，具有3-9个C原子的环烷基或具有5-9个C-原子的环烯基，
Y是-CH2-或-NZ-，
A和B各自彼此独立地是H、R或OH或者A和B可以与它们连接的C原子一起形成羰基基团，
n是1、2或3，
Ar是未经取代的或被R、OH或OR单-、二-或三取代的苯基，
Het是饱和的或不饱和的具有5至13个环成员的单-或二环杂环残基，其中可以存在1、2或3个N-原子和/或1或2个S-原子或O-原子，并且该杂环残基可以一次或多次被R、OH或OR取代并且
在式IV中环中还可以存在双键。
式I化合物的优选组是式Ia化合物
Figure GPA00001022293500042
其中取代基AA1、AA2和R具有上下文中详细描述的含义。
在式I或Ia中，R是具有1-12个C原子的直链或分支的烷基，优选甲基，以及乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基，还有戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基或具有3-9个C原子的环烷基，优选环戊基、环己基或环庚基，或具有5-9个C原子的环烯基，优选环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。
R还可以任选被取代，也即至少一个H可以被例如选自具有1-12个C原子的直链的、分支的或环状的烷基，具有1-12个C原子的直链的、分支的或环状的烯基的取代基取代。
R优选是具有1-12个C-原子的直链或分支的烷基基团。特别优选R代表己基。
优选式I化合物是这样的化合物，其中o＝0或1，特别优选o＝0。
在子式II和III中R1是H或直链或分支的，任选取代的，具有1至30个C-原子的烷基基团。
在R1、Z、Z′、A、B、Ar和Het的定义中R优选是甲基、乙基或丙基，特别优选甲基。
Ar是未经取代的或被R、OH或OR单-、二-或三取代的苯基，例如苯基，邻-、间-或对-甲基苯基，邻-、间-或对-乙基苯基，邻-、间-或对-丙基苯基，邻-、间-或对-异丙基苯基，邻-、间-或对-叔丁基苯基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间-或对-甲氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基苯基或邻-、间-或对-丙氧基苯基。
具有5至13个环成员，其中可以存在1、2或3个N-原子和/或1或2个S-原子或O-原子的杂环残基，优选是经取代或未经取代的2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，还优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-4-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，2-、3-、4-、5-或6-2H-硫代吡喃基，2-、3-或4-4H-硫代吡喃基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-1H-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，1-、2-、3-、4-或9-咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基或1-、2-或3-吡咯烷基。
Het特别优选是1-、2-、4-或5-咪唑基或1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-1H-吲哚基。
在子式IV中环上优选不含双键。
化合物的优选组是式Ia化合物，其中AA1对应子式II和AA2是OH或AA2对应子式II和AA1是OH。
化合物的特别优选组是式Ia化合物，其中AA1对应子式III和AA2是OH或AA2对应子式III和AA1是OH。
化合物的特别优选组是式Ia化合物，其中AA1对应子式IV和AA2是OH或AA2对应子式IV和AA1是OH。
其它优选组合公开于权利要求书中。
特别优选式I或Ia化合物是
2-吡咯烷酮-5-羧酸-(4-己基-3-羟基-苯基)酯、
2-吡咯烷酮-5-羧酸-(2-己基-5-羟基-苯基)酯、
4-二甲基氨基丁酸-(4-己基-3-羟基-苯基)酯、
4-二甲基氨基丁酸-(2-己基-5-羟基-苯基)酯、
二甲基氨基乙酸-(4-己基-3-羟基-苯基)酯、
二甲基氨基乙酸-(2-己基-5-羟基-苯基)酯、
以及它们的盐和溶剂化物。
此外，根据权利要求1的式I化合物，及其制备原料按照本身已知的方法制备，如文献(例如在工具书如Houben-Weyl，Methoden derOrganische Chemie，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中的描述，也即在对所述反应已知且适当的反应条件下。在此还可以使用本文并未详述的本身已知的变化方案。
本发明的另一主题还涉及用于
制备式I或Ia化合物及其盐和溶剂化物的方法，其特征在于，将
(a)式V或Va化合物
Figure GPA00001022293500071
其中R和o具有权利要求1中给定的含义，
与成蛋白氨基酸或非成蛋白氨基酸，或者与式VI化合物、式VII化合物或式VIII化合物反应，
其中取代基Z、Z′、R1、Y、A、B和n具有前文给定的含义，和
(b)任选地
通过用酸或碱处理将式I的碱性或酸性化合物转化为其盐或溶剂化物。
式V或Va化合物是已知的化合物，其通过不同方法制备，或者部分购买获得。
例如间苯二酚或一般地羟基苯酚可以在氯化锌存在下与羧酸RCOOH反应，所得缩合产物用锌/汞齐/盐酸还原，类似于LIIle.J.Bitter等人，Inst.Slantsev 1969，18，127。
间苯二酚或一般地羟基苯酚还可以在铝催化剂存在下在200至400℃的高温下与醇HO-CH2-R制得，类似于GB 1581428。
其它制备式Va化合物的方法还描述于EP 0341664，EP 904774，WO 2004/103940，EP 1317425，US 2006/0210498，US 2004/0109832。
所有上下文中提及的申请、专利和出版物的全部内容通过参考引入本申请。
成蛋白和非成蛋白氨基酸购买获得，或者可分离自天然来源。式VI、VII和VIII化合物一般购买获得。此外它们还可以合成地获得，如许多化学工具书文献中的描述。例如式VI、VII和VIII化合物可以通过所谓的Strecker合成(A.Strecker，Justus Liebigs Ann.Chem.1850，75，27-45)和/或其变化方案(特别是J.Mulzer等人，OrganicSynthesis Highlights，VCH，Weinheim，1991，303；H.Kunz等人.，Angew.Chem.1987，99，595；D.Enders等人，Tetrahedron Lett.2003，44，8479)来获得。
式I或Ia化合物可以便利地在一步合成中从式V或Va化合物通过用式VI、VII或VIII的酸酯化来制得。在文献中已知与此有关的各种方法。
偶联反应优选在活化试剂，例如碳二亚胺如二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺-盐酸化物(EDC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)存在下，或用4-二甲基氨基吡啶(DMAP)作酰化催化剂(Aldrichchimia Acta，36，1，2003)，在惰性溶剂，例如卤代烃如二氯甲烷，醚如四氢呋喃或二氧六环，酰胺如DMF或二甲基乙酰胺，腈如乙腈中，在二甲亚砜中或在这些溶剂存在下，在约-10-40℃，优选0-30℃的温度下进行。反应时间根据所用条件为数分钟到数天。
加入偶联剂TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-二-(四亚甲基)-脲鎓-四氟硼酸盐)或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-二-(四亚甲基)-脲鎓-六氟磷酸盐是特别有利，因为在这些化合物存在下仅出现少许外消旋化，且不产生细胞毒性的副产物。
式I或Ia化合物还可以这样产生，即将式V或Va醇和式VI、VII或VIII羧酸与作为催化剂的酸(如例如浓硫酸)共混。
存在许多醇和酸以及酸衍生物转化为酯的其它可能性，例如醇和酰氯(Schotten-Baumann-方法)、醇和酸酐的反应、Steglich-酯化或Mitsunobu-反应。
式I化合物可以用酸转化为相应的酸加成盐，例如通过将当量的碱和酸在惰性溶剂如乙醇中反应，随后蒸发浓缩。对于这些反应尤其考虑提供生理上安全的盐的酸。例如可以使用无机酸，例如硫酸、亚硫酸、连二硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸，磷酸例如正磷酸，氨基磺酸，以及有机酸，尤其是脂族、环脂族、芳脂族、芳族或杂环的一元-或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金刚烷羧酸、对甲苯磺酸、二醇酸、扑酸、氯苯氧基乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕榈酸、对氯苯氧基异丁酸、环己烷羧酸、葡萄糖-1-磷酸、萘-单-和二磺酸或月桂基硫酸。生理上不安全的酸的盐，例如苦味酸盐，可以用于式I化合物的分离和/或纯化。另一方面，式I化合物可以用碱(例如氢氧化钠、碳酸钠或氢氧化钾、碳酸钾)转化为相应的金属盐，尤其是碱金属盐或碱土金属盐，或者转化为相应的铵盐。
一般地在所描述的一锅合成的情况下注意到，此时一般出现区域异构化合物的混合物，该混合物然后可任选分离为单个化合物。分离和后处理的一般方法是蒸馏、重结晶或色谱法，例如液相色谱法和其中包括的方法如薄层色谱法和柱色谱法(低压色谱法、快速色谱法和高效色谱法，也称作HPLC)。
因此本发明的另一主题还涉及包含至少一种式1a-1化合物与至少一种式1a-2化合物的混合物
Figure GPA00001022293500111
其中取代基AA1、AA2和R相同，并具有权利要求1或2中给定或优选提及的含义。
本发明的另一主题还涉及包含至少一种式1a-1化合物和/或至少一种式1a-2化合物和至少一种式Va化合物的混合物
Figure GPA00001022293500112
其中取代基AA1、AA2和R相同并具有权利要求1或2中给定或优选提及的含义。
在此，根据本发明的化合物或根据本发明的混合物，作为皮肤美白活性成分，或者优选给出的化合物或其混合物的优点可以尤其是：
-其容易掺入制剂中，
-其在制剂中具有高稳定性，
-其不显示对皮肤的刺激，
-就作为皮肤美白活性成分的作用而言，其显示高活性和持久活性。
一方面，根据本发明的化合物和/或混合物是酪氨酸酶抑制剂，例如在实施例部分所述，并且由于其特性显示所希望的作为皮肤美白剂的活性。另一方面，在将根据本发明的化合物和/或混合物，优选以制剂形式，施涂于皮肤上之后，皮肤中的酶例如脂肪酶或酯酶有可能裂解所存在的酯键。在体内如此产生的式V或Va化合物是已知皮肤美白剂，并至少加合地、甚至增效地展示其效果。在这些反应的情况下产生的成蛋白或非成蛋白氨基酸，即式VI、VII或VIII化合物具有对皮肤有利的其它特性。例如氨基酸调节皮肤水分含量，如A.V.Rawlings&C.R.Harding，Dermatologic Therapy，2004，17，43的描述。还报导，氨基酸甚至可以在体外减少黑色素细胞中的色素沉着(M.Ishikawa等人，Bio.Pharm.Bull.2007，30(4)，677-681)。
本发明的另一主题是制剂或组合物，包含至少一种式I或Ia化合物，如前文所描述，或至少式Ia-1或Ia-2化合物的混合物，使用如前文所描述的实施方式，以及至少一种适于局部应用的载体。
对于局部目的适用的是局部尤其是可表面涂抹的形式。
在此制剂通常涉及可局部应用的制剂，例如化妆品、药物或皮肤病学配制剂，或者食品或营养增补剂。所述制剂在这种情况下包含化妆品、药物或皮肤病学上适宜的载体，并根据所希望的性质分布包含可选的其它适当内含物。局部制剂优选用作化妆品或皮肤病学制剂，尤其优选用作化妆品制剂。在营养增补剂的情况下使用适用于食品的载体。
在本发明范围中除术语制剂以外，还使用相同含义的术语试剂、组合物或配制剂。
式I或Ia化合物或混合物，如前文所述，按照本发明一般以0.01至20重量％的量，优选0.05重量％至10重量％的量使用。在此，本领域技术人员毫无困难地按照制剂的计划效果来相应地选择用量。
此外建议，根据本发明的制剂，尤其是用作皮肤美白制剂或作为化妆品和/或药物制剂用于预防和/或治疗色素异常比如色素沉着过度、雀斑、老年斑、晒斑以及环境引起的皮肤老化的那些，有利地包含一种或多种抗氧化剂和/或一种或多种维生素。
通过使用抗氧化剂一般可以实现针对氧化协迫或针对自由基影响的保护作用，此时本领域技术人员毫无困难地选择适当的快速或延时起效的抗氧化剂。
存在许多专业文献中已知和经证实的可作为抗氧化剂的物质，例如氨基酸(例如甘氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸)及其衍生物，咪唑(例如尿刊酸)及其衍生物，肽如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽及其衍生物(例如鹅肌肽)，类胡萝卜素，胡萝卜素(例如α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、菌脂色素)及其衍生物，氯原酸及其衍生物，脂酮酸及其衍生物(例如二氢脂酮酸)，金硫葡糖，丙基硫脲嘧啶和其它硫醇(例如硫氧还蛋白，谷胱甘肽，半胱氨酸，胱氨酸，胱胺及其葡糖基-，N-乙酰基-，甲基-，乙基-，丙基-，戊基-，丁基-和月桂基-，棕榈酰-，油烯基-，γ-亚油烯基，胆甾醇-和甘油-酯)及其盐，二月桂基硫代二丙酸酯，二硬脂基硫代二丙酸酯，硫代二丙酸及其衍生物(酯、醚、肽、脂质、核苷酸、核苷和盐)以及亚砜亚胺化合物(例如丁硫氨酸-亚砜亚胺，高半胱氨酸亚砜亚胺，丁硫氨酸砜，戊-、己-、庚硫氨酸-亚砜亚胺)，以非常低的耐受剂量(例如pmol至μmol/kg)，还有金属螯合剂(例如α-羟基脂肪酸，棕榈酸，植酸，乳铁蛋白)，α-羟基酸(例如柠檬酸、乳酸、苹果酸)，腐殖酸，胆酸，胆汁提取物，胆红素，胆绿素，EDTA，EGTA及其衍生物，不饱和脂肪酸及其衍生物，维生素C和衍生物(例如抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸乙酸酯)，生育酚和衍生物(例如维生素-E-乙酸酯)以及安息香树脂的苯甲酸松柏酯，芦丁酸及其衍生物，α-糖基芦丁，阿魏酸，亚糠基-葡糖醇，肌肽，丁基羟基甲苯，丁基羟基苯甲醚，降氢化愈创木酸(Nordohydrogua
Figure GPA00001022293500141
)，三羟基丁酰苯，槲皮素，尿酸及其衍生物，甘露糖及其衍生物，锌及其衍生物(例如ZnO、ZnSO4)，硒及其衍生物(例如硒代甲硫氨酸)，均二苯乙烯及其衍生物(例如均二苯乙烯氧化物、反式-均苯乙烯氧化物)。
适当抗氧化剂还描述于WO 2006/111233和WO 2006/111234。
适当抗氧化剂还有通式A或B的化合物
Figure GPA00001022293500142
其中
R1可以选自-C(O)CH3、-CO2R3、-C(O)NH2和-C(O)N(R4)2，
X是O或NH，
R2是具有1-30个C原子的直链或分支的烷基，
R3是具有1至20个C-原子直链或分支的烷基，
R4各自彼此独立地是H或具有1至8个C-原子的直链或分支的烷基，
R5是具有1至8个C-原子的直链或分支的烷基或具有1至8个C-原子的直链或分支的烷氧基，和
R6是具有1至8个C-原子的直链或分支的烷基，优选2-(4-羟基-3，5-二甲氧基亚苄基)-丙二酸和/或2-(4-羟基-3，5-二甲氧基苄基)-丙二酸的衍生物，特别优选2-(4-羟基-3，5-二甲氧基亚苄基)-丙二酸-二-(2-乙基己基)酯(例如
Figure GPA00001022293500143
ST Liquid)和/或2-(4-羟基-3，5-二甲氧基苄基)-丙二酸-二-(2-乙基己基)酯(例如
Figure GPA00001022293500144
AP)。
抗氧化剂的混合物同样适合于在根据本发明的制剂中应用。已知并可购得的混合物是例如包含卵磷脂，L-(+)-抗坏血酸棕榈酸酯和柠檬酸(例如(例如
Figure GPA00001022293500151
AP)，天然生育酚，L-(+)-抗坏血酸棕榈酸酯，L-(+)-抗坏血酸和柠檬酸(例如
Figure GPA00001022293500152
K LIQUID)，天然来源的生育酚-提取物，L-(+)-抗坏血酸棕榈酸酯，L-(+)-抗坏血酸和柠檬酸(例如
Figure GPA00001022293500153
L LIQUID)，DL-α-生育酚，L-(+)-抗坏血酸棕榈酸酯，柠檬酸和卵磷脂(例如
Figure GPA00001022293500154
LM)或丁基羟基甲苯(BHT)，L-(+)-抗坏血酸棕榈酸酯和柠檬酸(例如
Figure GPA00001022293500155
2004)作为活性成分的混合物。这类抗氧化剂与式I或Ia化合物在这种组合物中通常以1000∶1至1∶1000范围的重量百分比，优选100∶1至1∶100的重量百分比使用。
根据本发明的制剂可以包含维生素作为其它成分。优选在根据本发明的化妆品制剂中包含的维生素和维生素-衍生物选自维生素A，维生素-A-丙酸酯，维生素-A-棕榈酸酯，维生素-A-乙酸酯，视黄醇，维生素B，硫胺素盐酸化物(维生素B1)，核黄素(维生素B2)，烟酰胺，维生素C(抗坏血酸)，维生素D，麦角钙化醇(维生素D2)，维生素E，DL-α-生育酚，生育酚-E-乙酸酯，生育酚氢化琥珀酸酯，维生素K1，七叶灵(维生素P-活性物质)，硫胺素(维生素B1)，烟酸(尼克酸)，吡哆醇，吡哆醛，吡哆胺，(维生素B6)，泛酸，生物素，叶酸和氰钴铵(维生素B12)，尤其优选维生素C及其衍生物，DL-α-生育酚，生育酚-E-乙酸酯，烟酸，泛酸和生物素。维生素在此与式I或Ia化合物通常以1000∶1至1∶1000的重量百分比，优选100∶1至1∶100重量百分比来使用。
在具有抗氧化效果的酚中，部分作为天然物质存在的多酚尤其适于用在药物、化妆品或食品领域。例如主要作为植物染料已知的类黄酮或生物类黄酮常常具有抗氧化能力。K.Lemanska，H.Szymusiak，B.Tyrakowska，R.Zielinski，I.M.C.M.Rietjens；Current Topicsin Biophysics 2000，24(2)，101-108研究了单-和二羟基黄酮的取代方式的效力。其中观察到，具有邻接酮官能的OH-基团或在3′4′-或6，7-或7，8-位的OH基的二羟基黄酮具有抗氧化特性，而其它单-和二羟基黄酮部分地不具备抗氧化特性。
槲皮素(Cyanidanol，Cyanidenolon 1522，Meletin，Sophoretin，Ericin，3，3′，4′，5，7-Pentahydroxyflavon)常作为特别有效地的抗氧化剂被提及(例如C.A.Rice-Evans，N.J.Miller，G.Paganga，Trends in Plant Science 1997，2(4)，152-159).K.Lemanska，H.Szymusiak，B.Tyrakowska，R.Zielinski，A.E.M.F.Soffers，I.M.C.M.Rietjens；Free Radical Biology&Medicine 2001，31(7)，869-881研究羟基黄酮的效果与pH-的关系。在所研究的结构中，槲皮素在整个pH-范围显示最高的活性。
为了式I或Ia化合物能够对皮肤特别好地产生有利效果，优选使式I或Ia化合物能够透入较深的皮层。为此可采用多种选择。一方面，式I或Ia化合物可以具有足够的亲脂性，以便可以通过外部皮层深入表皮层。另选还可以在制剂中提供相应的递送介质，例如脂质体，该递送介质使得将式I或Ia化合物透过外部皮层递送成为可能。最后还可以考虑式I或Ia化合物的全身递送。例如如此设计制剂，使得其适于口服给予。
还有利地，将式I或Ia化合物以包囊形式给予，例如作为纤维素-或几丁质-胶囊，在明胶或蜡基质中或用环糊精包囊。
根据本发明优选的制剂除了包含至少一种式I或Ia化合物或至少一种由式Ia-1与式Ia-2化合物构成的混合物，任选还包含至少一种式Va化合物，以及UV-过滤剂。
原则上涉及全部与根据本发明的式I或Ia化合物组合的UV-过滤剂。特别优选已证实其生理安全性这样的UV-过滤剂。对UVA和UVB-过滤剂存在许多自专业文献已知和经证实的物质，例如
亚苄基樟脑衍生物如3-(4’-甲基亚苄基)-d1-樟脑(例如6300)，3-亚苄基樟脑(例如SD)，N-{(2和4)-[(2-氧代冰片-3-亚基)甲基]苄基}-丙烯酰胺的聚合物(例如
Figure GPA00001022293500173
SW)，N，N，N-三甲基-4-(2-氧代冰片-3-亚基甲基)苯胺鎓甲基硫酸盐(例如
Figure GPA00001022293500174
SK)或(2-氧代冰片-3-亚基)甲苯-4-磺酸(例如
Figure GPA00001022293500175
SL)，
苯甲酰基-或二苯甲酰基甲烷如1-(4-叔丁基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烷-1，3-二酮(例如
Figure GPA00001022293500176
9020)或4-异丙基二苯甲酰基甲烷(例如
Figure GPA00001022293500177
8020)，
二苯甲酮如2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮(例如
Figure GPA00001022293500178
4360)或2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸及其钠盐(例如
Figure GPA00001022293500179
MS-40)，
甲氧基肉桂酸酯如甲氧基肉桂酸辛酯(例如2292)，4-甲氧基肉桂酸异戊基酯，例如作为异构体的混合物(例如Neo
Figure GPA000010222935001711
E 1000)，
水杨酸衍生物如2-乙基己基水杨酸酯(例如
Figure GPA000010222935001712
OS)，4-异丙基苄基水杨酸酯(例如
Figure GPA000010222935001713
或3，3，5-三甲基环己基水杨酸酯(例如
Figure GPA000010222935001714
HMS)，
4-氨基苯甲酸和衍生物如4-氨基苯甲酸，4-(二甲基氨基)苯甲酸-2-乙基己基酯(例如
Figure GPA000010222935001715
6007)，乙氧基化的4-氨基苯甲酸乙基酯(例如
Figure GPA000010222935001716
P 25)，
苯基苯并咪唑磺酸，如2-苯基苯并咪唑-5-磺酸及其钾-、钠-和三乙醇胺盐(例如
Figure GPA00001022293500181
232)，2，2-(1，4-亚苯基)-二苯并咪唑-4，6-二磺酸或其盐(例如
Figure GPA00001022293500182
AP)或2，2-(1，4-亚苯基)-二苯并咪唑-6-磺酸；
和其他物质如
-2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸-2-乙基己基酯(例如
Figure GPA00001022293500183
OCR)，
-3，3′-(1，4-亚苯基二亚甲基)-二-(7，7-二甲基-2-氧代二环-[2.2.1]庚-1-基甲烷磺酸及其盐(例如
Figure GPA00001022293500184
SX)和
-2，4，6-三苯胺基-(对-羰基(carbo)-2′-乙基己基-1′-氧基)-1，3，5-三嗪(例如
Figure GPA00001022293500185
T 150)
-2-(4-二乙基氨基-2-羟基-苯甲酰基)-苯甲酸己基酯(例如
Figure GPA00001022293500186
Plus，Fa.BASF)。
上述列举的化合物仅理解为举例。当然还可以使用其他UV-过滤剂。
这些有机UV-过滤剂一般以0.5至10重量百分比，优选1-8重量％的量，掺入化妆品配制剂。
其他适当的有机UV-过滤剂是例如
-2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-甲基-6-(2-甲基-3-(1，3，3，3-四甲基-1-(三甲基甲硅烷基氧基)二甲硅醚基)丙基)苯酚(INCI：三唑甲酚三硅氧烷，例如
Figure GPA00001022293500187
XL)，
-α-(三甲基甲硅烷基)-ω-[三甲基甲硅烷基)氧基]聚[氧基(二甲基[和约6％甲基[2-[p-[2，2-双(乙氧基羰基]乙烯基]苯氧基]-1-亚甲基乙基]和约1.5％甲基[3-[对-[2，2-双(乙氧基羰基)乙烯基)苯氧基)-丙烯基)和0.1至0.4％(甲基氢化]亚甲硅基]](n≈60)(CAS-Nr.207 574-74-1)(INCI：聚硅酮-15，例如
Figure GPA00001022293500191
SLX)，-2，2′-亚甲基-双-(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3-四甲基-丁基)苯酚)(CAS-Nr.103 597-45-1)(INCI：亚甲基双-苯并三唑基四甲基丁基苯酚，例如
Figure GPA00001022293500192
M)，
-2，2′-(1，4-亚苯基)双-(1H-苯并咪唑-4，6-二磺酸，单钠盐)(CAS-Nr.180 898-37-7)，
-2，4-双-{[4-(2-乙基-己基氧基)-2-羟基]-苯基}-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪(CAS-Nr.103 597-45-，187 393-00-6)(INCI：二-乙基己基氧基苯酚 甲氧基苯基三嗪，例如)或
-4，4′-[(6-[4-((1，1-二甲基乙基)氨基羰基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二亚氨基]双(苯甲酸-2-乙基己基酯)(INCI：二乙基己基丁酰氨基三嗪酮，例如
Figure GPA00001022293500194
HEB)。
有机UV-过滤剂一般以0.5至20重量百分比，优选1-15重量％，掺入化妆品配制剂。
作为无机UV-过滤剂考虑来自二氧化钛如例如涂层二氧化钛(例如
Figure GPA00001022293500195
)，氧化锌(例如
Figure GPA00001022293500196
)，氧化铁或氧化铈的的那些。这些无机UV-过滤剂一般以0.5至20重量百分比，优选2-10重量％的量，掺入化妆品制剂。
通过一种或多种式I或Ia化合物与其他UV-过滤剂的组合可以优化对抗UV-辐射的有害作用的保护效果。因此产生宽带保护系统，其还可以通过加入无机UV-过滤剂来完善。
全部提及的UV-过滤剂还可以以包囊形式使用。尤其有利地是使用包囊形式的有机UV-过滤剂。具体带来下述优点：
-囊壁的亲水性可以独立于UV-过滤剂的溶解性地调节。因此还可以例如将疏水UV-过滤剂掺入纯水性制剂。此外，可以在施涂所述包含疏水UV-过滤剂的制剂的情况下防止常常令人厌恶的油腻的印象。
-某些UV-过滤剂，尤其是二苯甲酰基甲烷衍生物，在化妆品制剂中仅显示降低的光稳定性。通过这些过滤剂或损害这些过滤剂的光稳定性的化合物例如肉桂酸衍生物的包囊，可以提供整个制剂的光稳定性。
-在文献中，一直在研讨UV-过滤剂的皮肤渗透和与此关联的在直接施涂于人皮肤上的情况下的刺激可能性。通过在此建议的相应物质的包囊，防止了这些作用。
-通常可以通过个体UV-过滤剂或其它内含物的包囊避免如下产生自个体制剂组分的相互作用的制剂问题，例如结晶过程，沉淀和成团，原因是避免了相互作用。
因此优选，一种或多种上文提及的UV-过滤剂存以包囊形式存在。在这种情况下，胶囊小到肉眼不能观察到是有利的。为了实现上述效果，还需要胶囊足够稳定并且经包囊的活性成分(UV-过滤剂)不释放至环境中或者仅以少量释放至环境中。
适宜的胶囊可以具有由无机或有机聚合物构成的壁。例如在US6,242,099 B1描述了具有由几丁质、几丁质-衍生物或多羟基化多胺构成的壁的适合的胶囊的制备。根据本发明特别优选待使用的胶囊具有通过如申请WO 00/09652，WO 00/72806和WO 00/71084中描述的溶胶凝胶-过程获得的壁。本文还优选其壁由硅胶(二氧化硅；未定义的硅-氧化物-氢氧化物)构造的胶囊。相应胶囊的制备是本领域技术人员例如从所引专利申请中已知的，其内容明显也属于本申请的主题。
在这种情况下根据本发明的制剂中的胶囊优选以这样的量包含，其保证经包囊的UV-过滤剂以上述量存在于制剂中。
根据本发明的制剂还可以包含一种或多种其它皮肤美白活性成分。皮肤美白活性成分原则上可以是本领域技术人员已知的全部活性成分。具有皮肤美白活性的化合物的实例是氢醌、曲酸、熊果苷、芦荟苦素或白藜芦醇。
根据本发明的制剂此外可以包含其它抗衰老-活性成分、抗脂肪团-活性成分或常规美肤或护肤的活性成分。美肤或护肤活性成分原则上可以是本领域技术人员已知的全部活性成分。
特别优选的抗衰老-活性成分是嘧啶羧酸、芳基肟、生物类黄酮、含生物类黄酮的提取物、色酮或类维生素A。
嘧啶羧酸存在于亲卤微生物中，和在这些生物体的渗透调节中起作用(E.A.Galinski等人，Eur.J.Biochem.，149(1985)Seite135-139)。在此，在嘧啶羧酸中尤其要提及四氢嘧啶((S)-1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸)和羟基四氢嘧啶((S，S)-1，4，5，6-四氢-5-羟基-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物。这种化合物使酶和其它生物分子在含水溶液和有机溶剂中稳定化。它还尤其使酶在变性条件下稳定化，所述条件如盐、极端pH值、表面活性剂、尿素、氯化胍和其它化合物。
四氢嘧啶和四氢嘧啶-衍生物如羟基四氢嘧啶可以有利地用于药物中。羟基四氢嘧啶尤其可以用于制备治疗皮肤病的药物。羟基四氢嘧啶和其它四氢嘧啶衍生物的应用领域通常是其中例如海藻糖用作添加剂的领域。例如四氢嘧啶-衍生物，如羟基四氢嘧啶，可以在干燥的酵母和细菌细胞中用作保护剂。还可以用四氢嘧啶或其衍生物保护药物产品如未糖基化的药物活性肽和蛋白质例如t-PA。
至于化妆品应用尤其要提及四氢嘧啶和四氢嘧啶-衍生物用于护理老化、干燥或经刺激的皮肤的用途。因此EP-A-O 671 161欧洲专利申请中尤其描述了四氢嘧啶和羟基四氢嘧啶用于化妆品制剂如粉剂、皂、含表面活性剂清洁产品、唇膏、胭脂、粉底(Make Up)、防护霜和防晒制剂。
因此优选使用按照下式的嘧啶羧酸
在这里R1是残基H或C1-8-烷基，R2是残基H或C1-4-烷基和R3、R4、R5以及R6各自彼此独立地是选自H、OH、NH2和C1-4-烷基的残基。优选使用其中R2是甲基-或乙基和R1和R5和R6是H的嘧啶羧酸。尤其优选使用嘧啶羧酸四氢嘧啶((S)-1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶-羧酸)和羟基四氢嘧啶((S，S)-1，4，5，6-四氢-5-羟基-2-甲基-4-嘧啶-羧酸)。因此根据本发明的制剂优选以高至15重量％包含这类嘧啶羧酸。优选嘧啶羧酸以相对式I化合物的重量百分比100∶1至1∶100使用，其中重量百分比特别优选1∶10至10∶1。
在芳基肟中优选使用2-羟基-5-甲基月桂苯酮肟，其也称为HMLO、LPO或F5。其用于化妆品试剂的性能例如已知自德国公开文本DE-A-4116 123。包含2-羟基-5-甲基月桂苯酮肟的制剂，因此适用于治疗伴发炎症的皮肤病。在此所述制剂包含优选0.01至10重量％的芳基肟，其中尤其优选的是所述制剂包含0.05至5重量％的芳基肟。
已知的生物类黄酮是例如三羟乙芦丁、银锻苷、α-葡糖基芦丁、芦丁或异槲皮素，其中所述选择并不起限制作用。
含生物类黄酮提取物是例如Gingko Biloba或Emblica。
已知抗衰老物质是色酮，例如描述于EP 1508327，或类维生素A，例如视黄醇(维生素A)、视黄酸、视黄醛或维生素A的经合成修饰的化合物。
所描述的色酮和类维生素A也都是具活性的抗脂肪团活性成分。同样已知的抗脂肪团-活性成分是咖啡因。
制剂可以包括或包含所谓的必须或任选组分或内含物，基本上由所谓的必须或任选组分或内含物组成或由所谓的必须或任选组分或内含物组成。可以用于制剂中的全部化合物或组分，是已知和可购买获得或可以按照已知方法合成的。
式I或Ia的一种或多种化合物或混合物，如前文所述，可以以常规方式掺入化妆品或皮肤病学制剂。制剂适于外用，例如作为霜剂、洗剂、凝胶或作为溶液，可以喷雾至皮肤上。
给予形式如胶囊、锭剂、粉剂、片剂-溶液或溶液适于内服。
根据本发明的制剂的使用形式例如是：溶液、悬浮液、乳液、PIT-乳液、糊剂、膏剂、凝胶、霜剂、洗剂、粉剂、皂、含表面活性剂的清洁制剂、油、气雾剂和喷雾剂。其它使用形式是例如棒剂、香波和浴液。可以向制剂加入任何常规载体物质、助剂和任选其它活性成分。
优选助剂来自防腐剂、稳定剂、增溶剂、着色剂即色素或染料或矫味剂。
膏剂、糊剂、霜剂和凝胶可以包含常规载体物质，例如动物或植物脂肪、蜡、链烷烃、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或这些物质的混合物。
粉剂和喷雾剂可以包含常规载体物质，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺-粉末或这些物质的混合物。喷雾剂另外可以包含常规抛射剂，例如氯氟烃、丙烷/丁烷或二甲基醚。
溶液和乳液可以包含常规载体物质如溶剂、增溶剂和乳化剂，例如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油、尤其是棉籽油、花生油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物。
悬浮液可以包含常规载体物质如液体稀释剂，例如水、乙醇或丙二醇，助悬剂，例如乙氧基化的异硬脂基醇、聚氧亚乙基山梨糖醇酯和聚氧亚乙基脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(Aluminiummetahydroxid)、膨润土、琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物。
皂可以包含常规载体物质如脂肪酸碱金属盐、脂肪酸半酯的盐、脂肪酸蛋白质水解产物、羟乙基磺酸盐(Isothionate)、羊毛脂、脂肪醇、植物油、植物提取物、甘油、糖或这些物质的混合物。
含表面活性剂的清洁产品可以包含常规载体物质如脂肪醇硫酸酯、脂肪醇醚硫酸酯、磺基琥珀酸半酯、脂肪酸蛋白质水解产物的盐、羟乙基磺酸盐、咪唑啉-衍生物、牛磺酸甲酯、肌氨酯、脂肪酰胺醚硫酸酯、烷基-酰氨基甜菜碱、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸二乙醇酰胺、植物油和合成油、羊毛脂衍生物、乙氧基化的甘油-脂肪酸酯或这些物质的混合物。
面用和体用油可以包含常规载体物质如合成油，如脂肪酸酯、脂肪醇、硅油、天然油如植物油和油性植物提取物、石蜡油、羊毛脂油或这些物质的混合物。
其它一般化妆品使用形式还有粉末-、乳液-和蜡质-粉底以及防晒-、晒前-和晒后制剂。
优选根据本发明的制剂形式尤其包括乳液。
根据本发明的乳液是有利的，并包含例如所述的脂肪、油、蜡和其它脂肪体，以及水和乳化剂，如通常用于该类型的制剂的那些。
脂质相可以有利地选自下述物质的组：
-矿物油，矿物蜡
-油，如癸酸或辛酸的甘油三酯，还有天然油如例如蓖麻油；
-脂肪、蜡和其它天然和合成的脂肪体，优选脂肪酸与低C数的醇例如异丙醇、丙二醇或甘油的酯，或脂肪醇与低C数烷酸或与脂肪酸的酯；
-硅油如二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷以及其混合形式。
本发明范围内的乳液、油凝胶和水分散体或脂分散体的油相有利地选自链长3至30个C-原子的饱和和/或不饱和的、分支和/或未分支的烷烃羧酸与链长3至30个C-原子的饱和的和/或不饱和的、分支和/或未分支的醇构成的酯，选自由芳族羧酸与链长3至30个C-原子的饱和的和/或不饱和的、分支和/或未分支的醇构成的酯。这样的酯油可以由此有利地选自异丙基肉豆蔻酸酯、异丙基棕榈酸酯、异丙基硬脂酸酯、异丙基油酸酯、正丁基硬脂酸酯、正己基月桂酸酯、正癸基油酸酯、异辛基硬脂酸酯、异壬基硬脂酸酯、异壬基异壬酸酯、2-乙基己基棕榈酸酯、2-乙基己基月桂酸酯、2-己基癸基硬脂酸酯(2-Hexaldecylstearat)、2-辛基十二烷基棕榈酸酯、油酸油醇酯、油烯基芥酸酯，油酸芥酯，芥酸芥酯以及这些酯的合成、半合成和天然混合物，例如荷荷巴油
Figure GPA00001022293500261
此外油相可以有利地选自分支的和未分支的烃和-蜡、硅油、二烷基醚，饱和的或不饱和的、分支的或未分支的醇，以及脂肪酸甘油三酯，也即链长8至24，尤其是12-18个C-原子的饱和的和/或不饱和的、分支和/或未分支的烷烃羧酸的三甘油酯。脂肪酸甘油三酯可以例如有利地选自合成、半合成和天然的油，例如橄榄油、葵花油、大豆油、花生油、菜子油、杏仁油、棕榈油、椰油、棕榈仁油等。
在本发明范围内还有利地使用上述油-和蜡组分的任意混合物。还可以任选有利地使用蜡，例如鲸蜡基棕榈酸酯，作为油相的唯一脂成分。
油相有利地选自2-乙基己基异硬脂酸酯、辛基十二烷醇、异十三烷基异壬酸酯、异二十烷、2-乙基己基椰油酸酯(2-Ethylhexycocoat)、C12-15-烷基苯甲酸酯、辛-癸酸-三甘油酯、二辛基醚。
特别有利的是由C12-15-烷基苯甲酸酯和2-乙基己基异硬脂酸酯构成的混合物，由C12-15-烷基苯甲酸酯和异十三烷基异壬酸酯构成的混合物，以及C12-15-烷基苯甲酸酯，2-乙基己基-异硬脂酸酯和异十三烷基异壬酸酯构成的混合物。
在烃中在本发明范围内有利地使用石蜡油、角鲨烷和角鲨烯。
油相此外有利地还可以具有环状或直链硅油含量，或者完全由这种油组成，然而其中优选除了硅油以外还使用额外含量的另外油相组分。
有利地使用环聚甲基聚硅氧烷(八甲基环四硅氧烷)作为根据本发明待使用的硅油。在本发明范围内还有利地使用其它硅油例如六甲基环三硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚(甲基苯基硅氧烷)。
此外特别有利地是由环聚甲基聚硅氧烷和异十三烷基异壬酸酯，由环聚甲基聚硅氧烷和2-乙基己基异硬脂酸酯构成的混合物。
根据本发明的制剂的水相任选有利地包含醇，二醇或低C数多元醇及其醚，优选乙醇，异丙醇，丙二醇，甘油，乙二醇，乙二醇单乙基-或-单丁基醚，丙二醇单甲基、-单乙基-或-单丁基醚，二乙二醇单甲基-或-单乙基醚和类似产物，还有低C数醇，例如乙醇，异丙醇，1，2-丙二醇，甘油，以及尤其是一种或多种增稠剂，其有利地可以选自二氧化硅，硅酸铝，多糖及其衍生物，例如透明质酸，黄原胶，羟丙基甲基纤维素，特别有利地选自聚丙烯酸酯，优选选自所谓卡波普(Carbopole)，例如980、981、1382、2984、5984型卡波普的聚丙烯酸酯，各自单用或组合。
尤其是使用前文提及的溶剂的混合物。在醇溶剂的情况下水可以是另一成分。
根据本发明的乳液是有利的，并包含例如所述脂肪、油、蜡和另外的脂肪体，以及水和乳化剂，如通常用于该类型制剂的那些。
优选实施方式中根据本发明的制剂包含亲水性表面活性剂。
亲水性表面活性剂优选选自烷基糖苷、酰基乳酸盐、甜菜碱以及椰油酰两性基乙酸盐。
烷基糖苷本身有利地选自由下述结构式表示的烷基糖苷
Figure GPA00001022293500281
其中R是具有4至24个碳原子的分支的或未分支的烷基残基，和其中DP是至多2的平均糖基化度。
DP值代表根据本发明使用的烷基糖苷的糖基化度，定义为
DP ‾ = p 1 100 · 1 + p 2 100 · 2 + p 3 100 · 3 + . . . = Σ p i 100 · i .
在这里p1，p2，p3...或pi表示一、二、三...i重糖基化产物的重量百分比。根据本发明有利地选择具有1-2，尤其有利地1.1至1.5，特别有利地1.2-1.4，尤其是1.3的糖基化度的产物。
DP值考虑了这样的情况，即烷基糖苷由制备条件决定一般是单-和寡糖苷的混合物。根据本发明相对较高含量的单糖苷，一般为40-70重量％的数量级是有利的。
根据本发明特别有利地使用的烷基糖苷选自辛基吡喃葡萄糖苷，壬基吡喃葡萄糖苷，癸基吡喃葡萄糖苷，十一烷基吡喃葡萄糖苷，十二烷基吡喃葡萄糖苷，十四烷基吡喃葡萄糖苷和十六烷基吡喃葡萄糖苷。
同样有利地使用天然或合成原料和助剂或混合物，其特征是有效含量的根据本发明使用的活性成分，例如
Figure GPA00001022293500283
1200(HenkelKGaA)，
Figure GPA00001022293500291
NS 10(Seppic)。
酰基乳酸盐本身有利地选自下述结构式代表的物质的组
Figure GPA00001022293500292
其中R1是具有1至30个碳原子的分支的或未分支的烷基残基和M+选自碱金属离子以及用一个或多个烷基-和/或用一个或多个羟基烷
基残基取代的铵离子，或者对应于一半当量的碱土金属离子。
有利地是例如异硬脂基乳酸钠，例如American IngredientsCompany的产品
Figure GPA00001022293500293
ISL。
甜菜碱有利地选自下述结构式代表的物质的组
Figure GPA00001022293500294
其中R2是具有1至30个碳原子的分支或未分支的烷基残基。
尤其有利地R2是具有6至12个碳原子的分支或未分支的烷基残基。
有利地是例如癸酰氨丙基甜菜碱，例如Th.Goldschmidt AG.的产品
Figure GPA00001022293500295
Betain 810。
根据本发明有利的椰油酰两性基乙酸盐选自例如椰油酰两性基乙酸钠，如以名称
Figure GPA00001022293500301
Ultra C32可得自Miranol Chemical Corp.。
根据本发明的制剂有利地具有下述特征，亲水性表面活性剂存在的浓度是0.01-20重量％，优选0.05-10重量％，特别优选0.1-5重量％，各自基于组合物的总重量。
应用时，根据本发明的化妆品和皮肤病学制剂以化妆品常用方式以足够的量施涂于皮肤上。
根据本发明的化妆品和皮肤病学制剂可以以不同形式存在。例如它可以是例如溶液，无水制剂，油包水类型(W/O)或水包油类型(O/W)乳液或微乳液，多重乳液，例如水包油包水类型(W/O/W)，凝胶，固体笔剂，膏剂或气雾剂。还有利地，四氢嘧啶以包囊形式给予，例如在胶原基质中和其它常用包囊材料中，例如作为纤维素包囊，包囊于明胶、蜡基质或脂质体中。尤其有利的是蜡基质，如DE-OS 43 08 282中的描述。优选乳液。特别优选O/W-乳液。乳液、W/O-乳液和O/W-乳液以常规方式获得。
作为乳化剂可以使用例如已知的W/O-和O/W-乳化剂。有利地在根据本发明的优选O/W-乳液中使用其它常用辅助乳化剂。
根据本发明有利地，作为辅助乳化剂例如O/W-乳化剂主要选自HLB-值为11-16，特别有利地HLB-值为14.5-15.5的物质的组，条件是O/W-乳化剂具有饱和残基R和R′。如果O/W-乳化剂具有不饱和的残基R和/或R′，或存在异烷基衍生物，那么这种乳化剂的HLB-值还优选可以较低或较高。
有利地，脂肪醇乙氧基化物选自乙氧基化的硬脂醇，鲸蜡醇，鲸蜡基硬脂基醇(鲸蜡硬脂醇)。尤其优选：聚乙二醇(13)硬脂基醚(Steareth-13)，聚乙二醇(14)硬脂基醚(Steareth-14)，聚乙二醇(15)硬脂基醚(Steareth-15)，聚乙二醇(16)硬脂基醚(Steareth-16)，聚乙二醇(17)硬脂基醚(Steareth-17)，聚乙二醇(18)硬脂基醚(Steareth-18)，聚乙二醇(19)-硬脂基醚(Steareth-19)，聚乙二醇(20)硬脂基醚(Steareth-20)，聚乙二醇(12)异硬脂基醚(Isosteareth-12)，聚乙二醇(13)异硬脂基醚(Isosteareth-13)，聚乙二醇(14)异硬脂基醚(Isosteareth-14)，聚乙二醇(15)异硬脂基醚(Isosteareth-15)，聚乙二醇(16)异硬脂基醚(Isosteareth-16)，聚乙二醇(17)异硬脂基醚(Isosteareth-17)，聚乙二醇(18)异硬脂基醚(Isosteareth-18)，聚乙二醇(19)异硬脂基醚(Isosteareth-19)，聚乙二醇(20)异硬脂基醚(Isosteareth-20)，聚乙二醇(13)鲸蜡基醚(Ceteth-13)，聚乙二醇(14)鲸蜡基醚(Ceteth-14)，聚乙二醇(15)鲸蜡基醚(Ceteth-15)，聚乙二醇(16)鲸蜡基醚(Ceteth-16)，聚乙二醇(17)鲸蜡基醚(Ceteth-17)，聚乙二醇(18)鲸蜡基醚(Ceteth-18)，聚乙二醇(19)鲸蜡基醚(Ceteth-19)，聚乙二醇(20)鲸蜡基醚(Ceteth-20)，聚乙二醇(13)异鲸蜡基醚(Isoceteth-13)，聚乙二醇(14)异鲸蜡基醚(Isoceteth-14)，聚乙二醇(15)异鲸蜡基醚(Isoceteth-15)，聚乙二醇(16)异鲸蜡基醚(Isoceteth-16)，聚乙二醇(17)异鲸蜡基醚(Isoceteth-17)，聚乙二醇(18)异鲸蜡基醚(Isoceteth-18)，聚乙二醇(19)异鲸蜡基醚(Isoceteth-19)，聚乙二醇(20)异鲸蜡基醚(Isoceteth-20)，聚乙二醇(12)油烯基醚(Oleth-12)，聚乙二醇(13)油烯基醚(Oleth-13)，聚乙二醇(14)油烯基醚(Oleth-14)，聚乙二醇(15)油烯基醚(Oleth-15)，聚乙二醇(12)月桂基醚(Laureth-12)，聚乙二醇(12)异月桂基醚(Isolaureth-12)，聚乙二醇(13)鲸蜡基硬脂基醚(Ceteareth-13)，聚乙二醇(14)鲸蜡基硬脂基醚(Ceteareth-14)，聚乙二醇(15)鲸蜡基硬脂基醚(Ceteareth-15)，聚乙二醇(16)鲸蜡基硬脂基醚(Ceteareth-16)，聚乙二醇(17)鲸蜡基硬脂基醚(Ceteareth-17)，聚乙二醇(18)鲸蜡基硬脂基醚(Ceteareth-18)，聚乙二醇(19)鲸蜡基硬脂基醚(Ceteareth-19)，聚乙二醇(20)鲸蜡基硬脂基醚(Ceteareth-20)。
还有利地，脂肪酸乙氧基化物选自下组：
聚乙二醇(20)硬脂酸酯，聚乙二醇(21)硬脂酸酯，聚乙二醇(22)硬脂酸酯，聚乙二醇(23)硬脂酸酯，聚乙二醇(24)硬脂酸酯，聚乙二醇(25)硬脂酸酯，聚乙二醇(12)异硬脂酸酯，聚乙二醇(13)异硬脂酸酯，聚乙二醇(14)异硬脂酸酯，聚乙二醇(15)异硬脂酸酯，聚乙二醇(16)异硬脂酸酯，聚乙二醇(17)异硬脂酸酯，聚乙二醇(18)异硬脂酸酯，聚乙二醇(19)异硬脂酸酯，聚乙二醇(20)异硬脂酸酯，聚乙二醇(21)异硬脂酸酯，聚乙二醇(22)异硬脂酸酯，聚乙二醇(23)异硬脂酸酯；聚乙二醇(24)异硬脂酸酯，聚乙二醇(25)异硬脂酸酯，聚乙二醇(12)油酸酯，聚乙二醇(13)油酸酯，聚乙二醇(14)油酸酯，聚乙二醇(15)油酸酯，聚乙二醇(16)油酸酯，聚乙二醇(17)油酸酯，聚乙二醇(18)油酸酯，聚乙二醇(19)油酸酯，聚乙二醇(20)油酸酯。
作为乙氧基化的烷基醚羧酸或其盐可以有利地使用laureth-11-羧酸钠。作为烷基醚硫酸盐有利地可以使用Laureth1-4硫酸钠。作为乙氧基化的胆甾醇衍生物可以有利地使用聚乙二醇(30)胆甾醇醚。还适合的是聚乙二醇(25)大豆甾醇。作为乙氧基化的甘油三酯可以有利地使用聚乙二醇(60)月见草甘油酯。
还有利地，聚乙二醇甘油脂肪酸酯选自聚乙二醇(20)甘油基月桂酸酯，聚乙二醇(21)甘油基月桂酸酯，聚乙二醇(22)甘油基月桂酸酯，聚乙二醇(23)甘油基月桂酸酯，聚乙二醇(6)甘油基癸酸酯/辛酸酯，聚乙二醇(20)甘油基油酸酯，聚乙二醇(20)甘油基异硬脂酸酯，聚乙二醇(18)甘油基油酸酯/椰油酸酯(cocoat)。
同样有利地，脱水山梨糖醇酯选自聚乙二醇(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯，聚乙二醇(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，聚乙二醇(20)脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯，聚乙二醇(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯，聚乙二醇(20)脱水山梨糖醇单油酸酯。
作为选择，但也是根据本发明任选有利地，可以使用W/O-乳化剂：
具有8至30个碳原子的脂肪醇，饱和的和/或不饱和的、分支和/或未分支的链长8至24个尤其是12-18个C-原子的烷烃羧酸的单甘油酯，饱和的和/或不饱和的、分支和/或未分支的链长8至24个尤其是12-18个C-原子的烷烃羧酸的二甘油酯，饱和的和/或不饱和的、分支和/或未分支的链长8至24个尤其是12-18个C-原子的醇的单甘油醚，饱和的和/或不饱和的、分支和/或未分支的的链长8至24个尤其是12-18个C-原子的醇的二甘油醚，饱和的和/或不饱和的、分支和/或未分支的链长8至24个尤其是12-18个C-原子的烷烃羧酸的丙二醇酯以及饱和的和/或不饱和的、分支和/或未分支的链长8至24个尤其是12-18个C-原子的烷烃羧酸的脱水山梨糖醇酯。
尤其有利地W/O-乳化剂是甘油单硬脂酸酯，甘油单异硬脂酸酯，甘油单肉豆蔻酸酯，甘油单油酸酯，二甘油单硬脂酸酯，二甘油单异硬脂酸酯，丙二醇单硬脂酸酯，丙二醇单异硬脂酸酯，丙二醇单辛酸酯，丙二醇单月桂酸酯，脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯，脱水山梨糖醇单月桂酸酯，脱水山梨糖醇单辛酸酯，脱水山梨糖醇单异油酸酯，蔗糖二硬脂酸酯，鲸蜡醇，硬脂醇，二十烷醇，二十二烷醇，异二十二烷醇，鲨油醇，鲛肝醇，聚乙二醇(2)硬脂基醚(Steareth-2)，甘油基单月桂酸酯，甘油基单癸酸酯，甘油基单辛酸酯或PEG-30-二聚羟基硬脂酸酯。
所描述的试剂或制剂特别适用于保护人皮肤对抗UV-辐射、衰老过程以及对抗氧化胁迫，也即对抗自由基损伤。因此它们以不同的对这些应用常规的给予形式存在。因此制剂可以尤其作为洗液或乳液，如作为霜剂或乳液(O/W，W/O，O/W/O，W/O/W)，为油性含醇、油性含水或水性含醇的凝胶或溶液的形式，作为固体笔剂存在或者作为气雾剂批量生产。
所述制剂可以包含常用于这类制剂中的化妆品助剂，例如增稠剂，柔软剂，增湿剂，表面活性剂，乳化剂，防腐剂，消泡剂，芳香剂，蜡，羊毛脂，抛射剂，染料和/或颜料，其为试剂本身或皮肤染色，以及其他在化妆品中常用的成分。
作为染料优选使用经批准的染料，其在Kosmetikverordnung，Anlage 3中列为准许列表(Positivliste)。
作为防腐剂优选使用经批准的防腐剂，其在Kosmetikverordnung，Anlage 6中列为准许列表，或者还使用抗微生物颜料，例如WO 2004/0092283或WO 2004/091567中的描述。
适合的防腐剂因此选自对羟基苯甲酸的烷基酯，乙内酰脲衍生物，丙酸酯-盐或大量铵化合物。
特别优选的防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，咪唑烷基-脲，去水醋酸钠(Natrium-dehydroxyacetat)或苄醇。防腐剂以0.5至2重量％的量使用。
润肤剂或柔软剂常常掺入化妆品制剂。其优选以0.5-50重量％，优选5-30重量％，基于总组合物，来使用。柔软剂通常可以归为几类，例如酯类，脂肪酸或脂肪醇，多元醇，烃和包含至少一个酰胺结构单元的油类。
包含至少一个酰胺结构单元的代表性油及其合成一起尤其描述于EP 1044676和EP 0928608。特别优选给定的化合物是异丙基-N-月硅酰基肌氨酸酯，其通过产品名称Eldew SL-205购自Ajinomoto。
酯可以选自单-或二酯。相关实例是已二酸二丁酯，癸二酸二乙酯，二聚二异丙酯(Disopropyl-dimerat)或琥珀酸二辛酯。分支的脂肪酸酯是例如2-乙基-己基-肉豆蔻酸酯，硬脂酸异丙酯或异硬脂基-棕榈酸酯。三元酯是例如三异丙基-三亚油酸酯或三月桂基-柠檬酸酯。直链脂肪酸酯是例如月桂基-棕榈酸酯，肉豆蔻基-乳酸酯，油烯基-芥酸酯或硬脂基-油酸酯。优选酯是椰油(Coco)-辛酸酯/癸酸酯(＝INCI-名称，由椰子脂肪醇与饱和的中链脂肪酸构成的酯)，丙二醇-肉豆蔻基-醚-乙酸酯，二异丙基-己二酸酯或鲸蜡基-辛酸酯。
适当脂肪醇和-酸是具有10至20个C-原子的化合物。特别优选的化合物是鲸蜡-，肉豆蔻-，棕榈-或硬脂-醇或-酸。
作为多元醇适合的是直链或支化的烷基-多羟基化合物，例如丙二醇，山梨糖醇或甘油。还可使用聚合的多元醇，例如聚丙二醇或聚乙二醇。丁二醇和丙二醇也是用于增强渗透能力的特别适当的化合物。
作为柔软剂的示例性烃是通常具有12至30个C-原子的化合物。具体实例是芳烷基苯甲酸酯，烷基苯甲酸酯，矿物油，矿脂，角鲨烯或异链烷烃。
其它润肤剂或疏水剂优选是C12至C15-烷基苯甲酸酯，己二酸二辛酯，硬脂酸辛酯，辛基十二烷醇，月桂酸己酯，辛基十二烷基-新戊酸酯，环甲硅油，二辛基-醚，二甲硅油，苯基-三甲硅油，肉豆蔻酸异丙酯，辛酸/癸酸-甘油酯，丙二醇-二辛酸酯/二癸酸酯或油酸癸酯。
另一类化妆品制剂的功能性内含物是增稠剂。增稠剂通常以0.1至20重量％，优选0.5至10重量％的量，基于总重量，来使用。这些化合物的实例是交联的聚丙烯酸酯-物质，以商标Carbopol购自B.F.Goodrich Company。还可以使用增稠剂，如黄原胶，角叉菜胶，明胶，刺梧桐胶(Karayagummi)，果胶或角豆籽粉(Johannisbrotkernmehl)。
在某些情况下一种化合物可以既是增稠剂也是柔软剂。其实例是硅酮胶(Silicon-gum)(运动粘度＞10厘斯托克)，酯例如甘油硬脂酸酯，或者纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素。
作为分散剂和增溶剂可以使用油，蜡或其它脂肪体，低级一元醇或低级多元醇或其混合物。特别优选的一元醇或多元醇是乙醇，异丙醇，丙二醇，甘油和山梨糖醇。
本发明的优选实施方式是作为防护霜或防护乳存在的乳液，和例如在水存在下包含脂肪醇，脂肪酸，脂肪酸酯，尤其是脂肪酸的甘油三酯，羊毛脂，天然和合成油或蜡和乳化剂。
其它优选实施方式是油性洗液，其基于天然或合成油和蜡，羊毛脂，脂肪酸酯，尤其是脂肪酸甘油三酯，或者油-醇洗液，其基于低级醇比如乙醇或二醇比如丙二醇和/或多元醇比如甘油，和油，蜡和脂肪酸酯比如脂肪酸甘油三酯。
根据本发明的制剂还可以是含醇凝胶形式，其包含一种或多种低级醇或-多元醇，比如乙醇、丙二醇或甘油，和增稠剂，比如硅石。油-醇凝胶还包含天然或合成的油或蜡。
固体笔剂由天然或合成的蜡和油，脂肪醇，脂肪酸，脂肪酸酯，羊毛脂和其它脂肪体构成。
如果制剂作为气雾剂批量生产，一般使用常规抛射剂，如烷烃，氟烷烃和氯氟烷烃。
本发明的其它主题是制备制剂的方法，其特征在于，将一种或多种具有如前文所描述的残基的式I或Ia化合物或至少一种混合物，如前文所述，与适于局部应用的载体，例如化妆品、药物或皮肤病学上适当的载体混合。
对营养增补剂的制备同样适用，其特征在于，将一种或多种具有如前文所描述的残基的式I或Ia化合物或至少一个混合物，如前文所述，与适用于食品的载体混合。
根据本发明的制剂可以在此使用本领域技术人员已熟知的技术来制备。
上述混合方法可以在载体中导致至少一种按照式I或Ia的化合物或混合物的溶解、乳化或分散。
具有式I或Ia的化合物或混合物的特性，如前文所述，同样被认为适宜用于食品或作为营养增补剂或作为“功能食品”。对食品的进一步阐述本质上也适用于营养增补剂和“功能食品”。
食品包含适于动物食用或适于人类食用的全部物质，例如维生素及其维生素原，脂肪，矿物或氨基酸。食品可以是固体，可以作为流体也即作为饮料存在。
本发明的其它主题与此相应地是至少一种式I或Ia化合物或包含至少一种式Ia-1化合物和至少一种式Ia-2化合物的混合物作为人类或动物食用的食品添加剂的用途，以及制剂，其是食品或营养增补剂并包含相应载体。
本发明范围内的食品例如还是源自单一天然来源的食品，例如糖，单一植物品种的未增甜液汁，果汁或果酱，例如未增甜的苹果汁(例如不同种类苹果汁的混合物)，葡萄汁，橙汁，水煮苹果，杏果汁，西红柿汁，西红柿酱，西红柿泥等。根据本发明可以富含一种或多种式I化合物的食品的其它实例是单一植物的谷物和生产自这种植物的物质，例如谷物糊、黑麦面粉、小麦面粉或燕麦麸。这类食品的混合物也是合适的，例如复合维生素制剂，矿物质混合物或甜化的果汁。作为食品的其它实例是食品制剂，例如经加工的谷物，饼干，混合饮料，专为儿童生产的食品，比如酸奶，减肥食品，低热量食品或动物食品。
所述食品就此包含碳水化合物，脂质，蛋白质，无机元素，痕量元素，维生素，水或植物和动物的活性代谢物的全部可食用组合。
所述食品优选经口施用，例如以营养品，丸剂，片剂，胶囊，粉末，糖浆，溶液或悬浮液的形式。
根据本发明的食品可以借助本领域技术人员熟知的技术来制备。
由于其效果，式I化合物还适合用作药物成分。
下面将借助实施例进一步阐明本发明，本发明可用于所要求保护的全部范围和并不限于本文描述的实施例。
实施例：
式I或Ia化合物按照示意图1制备：
Figure GPA00001022293500391
示意图1
实施例1：合成2-吡咯烷酮-5-羧酸-(4-己基-3-羟基-苯基)酯(1)和2-吡咯烷酮-5-羧酸-(2-己基-5-羟基-苯基)酯(2)
Figure GPA00001022293500392
向4-己基-间苯二酚(51.5mmol)在200ml二氯甲烷中的溶液加入61.8mmol N，N′-二环己基碳二亚胺和4-二甲基氨基吡啶(200mg)。随后加入61.8mmol(S)-(-)-2-吡咯烷酮-5-羧酸，溶液在室温下搅拌18小时。滤出沉淀，滤液去除溶剂。然后在色谱法之后获得上述两种化合物，比例为～9∶1[(1)∶(2)]。如果反应在室温下进行，化合物则以～1∶1[(1)∶(2)]的比例形成。
通过柱色谱法和/或重结晶可以将上述9∶1混合物拆分为单一成分。
2-吡咯烷酮-5-羧酸-(4-己基-3-羟基-苯基)酯(1)
1H NMR(DMSO-d6)δ9.58(s，1H)，8.13(s，1H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)，6.59(d，J＝8.2，2.4Hz，1H)，4.46(dd，J＝9.2，3.4Hz，1H)，2.54(m，3H)，2.25(m，3H)，1.55(m，2H)，1.32(m，6H)，0.90(t，J＝6.60Hz，3H)。
2-吡咯烷酮-5-羧酸-(4-己基-3-羟基-苯基)酯(1)和2-吡咯烷酮-5-羧酸-(2-己基-5-羟基-苯基)酯(2)(9∶1混合物)
1H NMR(DMSO-d6)δ9.58(s，1H-(1)+1H-(2))，8.20(s，1H-(2))，8.13(s，1H-(1))，7.10(d，J＝8.2Hz，1H-(1)+1H-(2))，6.68(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H-(2))，6.63-6.50(m，2H-(1)+1H-(2))，4.56-4.40(m，1H-(1)+1H-(2))，2.54(m，3H-(1)+3H-(2))，2.25(m，3H)，2.43-2.15(m，3H-(1)+3H-(2))，1.65-1.42(m，2H-(1)+2H-(2))，1.32(m，6H-(1)+6H-(2))，0.90(m，3H-(1)+3H-(2))。
实施例2：合成4-二甲基氨基丁酸-(4-己基-3-羟基-苯基)酯(3)和4-二甲基氨基丁酸-(2-己基-5-羟基-苯基)酯(4)
Figure GPA00001022293500401
类似于实施例1和反应示意图1将4-己基-间苯二酚与4-二甲基氨基丁酸反应。
实施例3：合成二甲基氨基乙酸-(4-己基-3-羟基-苯基)酯(5)和二甲基氨基乙酸-(2-己基-5-羟基-苯基)酯(6)
Figure GPA00001022293500411
类似于实施例1和反应示意图1将4-己基-间苯二酚与4-二甲基氨基乙酸反应。
实例A：
酪氨酸酶试验
化合物I或Ia作为皮肤美白剂的效果通过其阻断酪氨酸酶并由此阻止黑色素-合成的能力来检验。
式I或Ia化合物对酪氨酸酶的阻断效果通过使用来自真菌的酪氨酸酶和L-多巴作为底物来评价。
化合物(1)和(2)，如实施例1中所得，和L-多巴预先在磷酸溶液(pH 6.8)中在25℃下预先温育10分钟，随后添加来自真菌的酪氨酸酶(16U)(Fluka)。试样的吸光度在470nm下对比阴性对照(无活性成分)来测量。曲酸和4-己基-间苯二酚作为酪氨酸酶-对照物，也即阳性对照，一起测试。
结果列于下表，表示为IC50-值(抑制50％酪氨酸酶活性的所测化合物浓度)。
表：酪氨酸酶试验的测试结果
  物质   IC50(μM)
  2-吡咯烷酮-5-羧酸-(4-己基-3-羟基-苯基)酯(1)   19
  (1)+(2)[9∶1混合物]   19
  曲酸   12
  4-己基-间苯二酚   0.5
实例B：
皮肤上的除色素活性
式I或Ia化合物的除色素活性通过使用“重组的人晒黑表皮模型(Reconstituted Human Tanned Epidermis Modell)”(SkinEthicLaboratories)体外测定。
晒黑的表皮组织(11日龄，尺寸0.5cm2)在4天期间每天用5μL化合物2-吡咯烷酮-5-羧酸-(4-己基-3-羟基-苯基)酯(1)和2-吡咯烷酮-5-羧酸-(2-己基-5-羟基-苯基)酯(2)的9∶1混合物的磷酸缓冲溶液来处理。
与此平行地设置阴性对照(仅用纯磷酸缓冲溶液处理的表皮组织)和阳性对照作为对比。
全部皮肤培养物都在37℃下温育6天。
处理之后通过目测评价全部表皮组织来研究细胞形态和细胞发育能力。另外，定量测定黑色素含量。
实例C：制剂
下文示例性地提供化妆品制剂配方，包含根据实施例1-3的化合物。此外还提供可商购化合物的INCI-名称。
UV-Pearl，OMC表示具有INCI-名称的制剂：水(对于Eu:Aqua)，乙基己基甲氧基肉桂酸酯，二氧化硅，PVP，氯苯甘醚，BHT；该制剂可以名称
Figure GPA00001022293500421
Pearl OMC购自Merck KGaA，Darmstadt。表中指定的其它UV-Pearl各自类似地组成，其中OMC替换为指定的UV-过滤剂。
表1 W/O-乳液(数值为重量％)
  1-1   1-2   1-3   1-4   1-5   1-6   1-7   1-8   1-9
  二氧化钛   2   5
  (1)+(2)[混合物]   0.1   0.2   0.3   0.4   0.7   0.5
  (3)+(4)[混合物]   0.1   0.2   0.3
  氧化锌   5   2
  1-1   1-2   1-3   1-4   1-5   1-6   1-7   1-8   1-9
  UV-Pearl，OMC   30   15   15   15   15   15   15   15   15
  聚甘油基-3-二聚合油   3   3   3   3   3   3   3   3   3
  白蜂蜡(Cera Alba)   0.3   0.3   0.3   0.3   0.3   0.3   0.3   0.3   0.3
  氢化蓖麻油   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2
  矿物油   7   7   7   7   7   7   7   7   7
  辛酸/癸酸甘油三酯   7   7   7   7   7   7   7   7   7
  月桂酸己酯   4   4   4   4   4   4   4   4   4
  PVP/二十烯共聚物   2   2   2   2   2   2   2   2   2
  丙二醇   4   4   4   4   4   4   4   4   4
  硫酸镁   0.6   0.6   0.6   0.6   0.6   0.6   0.6   0.6   0.6
  生育酚   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5
  生育酚乙酸酯   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5
  环甲硅油   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5
  对羟基苯甲酸丙酯   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05
  对羟基苯甲酸甲酯   0.15   0.15   0.15   0.15   0.15   0.15   0.15   0.15   0.15
  水   补足100   补足100   补足100   补足100   补足100   补足100   补足100   补足100   补足100
表1(续)
  1-11   1-12   1-13   1-14   1-15   1-16   1-17   1-18
 二氧化钛   3   2   3   2   5
 亚苄基丙二酸酯聚硅氧烷   1   0.5
 亚甲基双-苯并三唑基四甲基丁酚   1   1   0.5
 (5)+(6)[混合物]   0.1   0.2   0.3   0.5   0.7   0.2   0.4   0.2
  1-11   1-12   1-13   1-14   1-15   1-16   1-17   1-18
 聚甘油基-3-二聚合油   3   3   3   3
 白蜂蜡   0.3   0.3   0.3   0.3   2   2   2   2
 氢化蓖麻油   0.2   0.2   0.2   0.2
 矿物油   7   7   7   7
 辛酸/癸酸甘油三酯   7   7   7   7
 月桂酸己酯   4   4   4   4
 PVP/二十烯共聚物   2   2   2   2
 丙二醇   4   4   4   4
 硫酸镁   0.6   0.6   0.6   0.6
 生育酚   0.5   0.5   0.5   0.5
 生育酚乙酸酯   0.5   0.5   0.5   0.5   1   1   1   1
 环甲硅油   0.5   0.5   0.5   0.5
 对羟基苯甲酸丙酯   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05
 对羟基苯甲酸甲酯   0.15   0.15   0.15   0.15   0.15   0.15   0.15   0.15
 二椰油酰基季戊四醇柠檬酸酯(和)脱水山梨糖醇倍半油酸酯(和)白蜂蜡(和)硬脂酸铝   6   6   6   6
 PEG-7氢化蓖麻油   1   1   1   1
 硬脂酸锌   2   2   2   2
 油烯基芥酸酯   6   6   6   6
 油酸癸酯   6   6   6   6
  二甲硅油   5   5   5   5
  氨丁三醇   1   1   1   1
  1-11   1-12   1-13   1-14   1-15   1-16   1-17   1-18
  甘油   5   5   5   5
  尿囊素   0.2   0.2   0.2   0.2
  水   补足100   补足100   补足100   补足100   补足100   补足100   补足100   补足100
表2：O/W-乳液，数值为重量％
  2-1   2-2   2-3   2-4   2-5   2-6   2-7   2-8   2-9   2-10
  二氧化钛   2   5   3
  亚甲基双-苯并三唑基四甲基丁酚   1   2   1
  (1)+(2)[混合物]   0.1   0.2   0.2   0.2   0.25   0.3   0.2   0.1
  (3)+(4)[混合物]   0.2   0.1   0.3   0.2   0.1   0.25   0.2   0.2   0.1   0.2
  (5)+(6)[混合物]   0.1   0.1   0.1   0.3   0.1   0.2   0.3
  4-甲基亚苄基樟脑   2   3   4   3   2
  BMDBM   1   3   3   3   3   3   3
  硬脂醇(和)Steareth-7(和)Steareth-10   3   3   3   3   3   3   3   3   3   3
  硬脂酸甘油酯(和)Ceteth-20   3   3   3   3   3   3   3   3   3   3
  硬脂酸甘油酯   3   3   3   3   3   3   3   3   3   3
  微晶蜡   1   1   1   1   1   1   1   1   1   1
  鲸蜡硬脂醇辛酸酯   11.5   11.5   11.5   11.5   11.5   11.5   11.5   11.5   11.5   11.5
  辛酸/癸酸甘油三酯   6   6   6   6   6   6   6   6   6   6
  油酸油醇脂   6   6   6   6   6   6   6   6   6   6
  丙二醇   4   4   4   4   4   4   4   4   4   4
  2-1   2-2   2-3   2-4   2-5   2-6   2-7   2-8   2-9   2-10
  硬脂酸甘油酯SE
  硬脂酸
  酪梨油(Persea Gratissima)
  对羟基苯甲酸丙酯   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05
  对羟基苯甲酸甲酯   0.15   0.15   0.15   0.15   0.15   0.15   0.15   0.15   0.15   0.15
  氨丁三醇   1.8
  甘油
水   补足100   补足100   补足100   补足100   补足100   补足100   补足100   补足100   补足100   补足100
表2续：
  2-11   2-12   2-13   2-14   2-15   2-16   2-17   2-18
  二氧化钛   3   2   2   5
  亚苄基丙二酸酯聚硅氧烷   1   0.5
  亚甲基双-苯并三唑基四甲基丁酚   1   1   0.5
  (1)+(2)[混合物]   5   5   5   5   5   5   5   5
  氧化锌   2
  UV-Pearl，OMC   15   15   15   30   30   30   15   15
  4-甲基亚苄基樟脑   3
  BMDBM   1
  苯基苯并咪唑磺酸   4
  2-11   2-12   2-13   2-14   2-15   2-16   2-17   2-18
  硬脂醇(和)Steareth-7(和)Steareth-10   3   3   3   3
  硬脂酸甘油酯(和)Ceteth-20   3   3   3   3
  硬脂酸甘油酯   3   3   3   3
  微晶蜡   1   1   1   1
  鲸蜡硬脂醇辛酸酯   11.5   11.5   11.5   11.5
  辛酸/癸酸甘油三酯   6   6   6   6   14   14   14   14
  油酸油醇脂   6   6   6   6
  丙二醇   4   4   4   4
  硬脂酸甘油酯SE   6   6   6   6
  硬脂酸   2   2   2   2
  酪梨油   8   8   8   8
  对羟基苯甲酸丙酯   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05
  对羟基苯甲酸甲酯   0.15   0.15   0.15   0.15   0.15   0.15   0.15   0.15
  氨丁三醇   1.8
  甘油   3   3   3   3
  水   补足100   补足100   补足100   补足100   补足100   补足100   补足100   补足100
表3：凝胶，数值为重量％
  3-1   3-2   33   3-4   3-5   3-6   3-7   3-6   3-9   3-10
  3-1   3-2   33   3-4   3-5   3-6   3-7   3-6   3-9   3-10
  二氧化钛   2   5   3
  (1)+(2)[混合物]   0.1   0.2   0.1   0.1
  (3)+(4)[混合物]   0.1   0.2   0.1   0.1   0.5   0.2
  (5)+(6)[混合物]   0.2   0.1   0.3   0.5   0.1   0.2   0.3   0.2   0.2   0.5
  化合物(1)   0.1   0.25   0.4   0.1   0.4   0.1   0.1
  亚苄基丙二酸酯聚硅氧烷   1   1   2   1   1
  亚甲基双-苯并三唑基四甲基丁酚   1   1   2   1
  氧化锌   2   5   2
  UV-Pearl，乙基己基甲氧基肉桂酸酯   30   15   15   15   15   15   15   15   15   15
  4-甲基亚苄基樟脑   2
  丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷   1
  苯基苯并咪唑磺酸   4
  杏仁(PrunusDulcis)   5   5   5   5   5   5   5   5   5   5
  生育酚乙酸酯   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5
  辛酸/癸酸甘油三酯   3   3   3   3   3   3   3   3   3   3
  辛基十二烷醇   2   2   2   2   2   2   2   2   2   2
  油酸癸基酯   2   2   2   2   2   2   2   2   2   2
  PEG-8(和)生育酚(和)抗坏血酸棕榈酸酯(和)抗坏血酸(和)柠檬酸   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05
  山梨糖醇   4   4   4   4   4   4   4   4   4   4
  聚丙烯酰胺(和)C13-14异链烷烃(和)Laureth-7   3   3   3   3   3   3   3   3   3   3
  对羟基苯甲酸丙酯   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05
  3-1   3-2   33   3-4   3-5   3-6   3-7   3-6   3-9   3-10
  对羟基苯甲酸甲酯   0.15   0.15   0.15   0.15   0.15   0.15   0.15   0.15   0.15   0.15
  氨丁三醇   1.8
水   补足100   补足100   补足100   补足100   补足100   补足100   补足100   补足100   补足100   补足100

Claims (21)

1.式I化合物及其盐和溶剂化物
Figure FPA00001022293400011
其中
AA1和AA2各自彼此独立地是OH或者成蛋白氨基酸或非成蛋白氨基酸的残基，
R各自彼此独立地是，任选取代的，具有1-12个C原子的直链或分支的烷基基团，具有3-9个C原子的环烷基或具有5-9个C原子的环烯基，
o是0、1或2，
条件是，AA1和AA2不同时是OH。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于，残基R对应子式II、III或IV
Figure FPA00001022293400012
其中
Z和Z′各自独立地是H、R、OCOCH3、OCOC6H5、CH2C6H5或OCOC(CH3)3，
R1是H，或直链或分支的具有1-30个C原子的烷基基团，其任选被OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NR2取代，经取代或未经取代的胍鎓，(NR3)+，COOH，COOR，CONH2，CONHR，CONR2，COR，Ar或Het，
R各自彼此独立地是，任选取代的，具有1-12个C原子的直链或分支的烷基基团、具有3-9个C原子的环烷基或具有5-9个C原子的环烯基，
Y是-CH2-或-NZ-，
A和B各自彼此独立地是H、R或OH或者A和B可以与同它们连接的C原子一起形成羰基基团，
n是1、2或3，
Ar未经取代或者是被R、OH或OR单-、二-或三取代的苯基，
Het是饱和的或不饱和的单-或二环杂环残基，其具有5至13个环成员，其中可以存在1、2或3个N-原子和/或1或2个S-原子或O-原子并且该杂环残基可以一次或多次被R、OH或OR取代和
在式I V中环中还可以存在双键。
3.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于，所述化合物对应式Ia
Figure FPA00001022293400021
其中AA1、AA2和R具有权利要求1或2给定的含义。
4.权利要求1至3中一项或多项的化合物，其特征在于，AA1对应子式II和AA2是OH或者AA2对应子式II和AA1是OH。
5.权利要求1至3中一项或多项的化合物，其特征在于，AA1对应子式III和AA2是OH或者AA2对应子式III和AA1是OH。
6.权利要求1至3中一项或多项的化合物，其特征在于，AA1对应子式IV和AA2是OH或者AA2对应子式IV和AA1是OH。
7.权利要求1至6中一项或多项的化合物，其是
2-吡咯烷酮-5-羧酸-(4-己基-3-羟基-苯基)酯、
2-吡咯烷酮-5-羧酸-(2-己基-5-羟基-苯基)酯、
4-二甲基氨基丁酸-(4-己基-3-羟基-苯基)酯、
4-二甲基氨基丁酸-(2-己基-5-羟基-苯基)酯、
二甲基氨基乙酸-(4-己基-3-羟基-苯基)酯、
二甲基氨基乙酸-(2-己基-5-羟基-苯基)酯、
以及它们的盐和溶剂化物。
8.包含至少一种式Ia-1化合物与至少一种式Ia-2化合物的混合物，
Figure FPA00001022293400031
其中取代基AA1、AA2和R相同，并具有按照权利要求1或2的含义。
9.根据权利要求8的混合物，其特征在于包含至少一种式Va化合物
Figure FPA00001022293400032
其中取代基AA1、AA2和R相同，并具有按照权利要求1或2的含义。
10.根据权利要求9的混合物，其特征在于，包含至少一种式Ia-1化合物或者至少一种式Ia-2化合物。
11.制备式I或Ia化合物及其盐和溶剂化物的方法，其特征在于，将
(a)式V或Va化合物
Figure FPA00001022293400041
其中R和o具有权利要求1中给定的含义，
与成蛋白氨基酸或非成蛋白氨基酸，或者与式VI、式VII或式VIII化合物反应，
其中取代基Z、Z′、R1、Y、A、B和n具有权利要求2中给定的含义，和
(b)任选通过用酸或碱处理将碱性或酸性式I化合物转化为其盐或溶剂化物。
12.一种制剂，其包含至少一种根据权利要求1至7中一项或多项的化合物或根据权利要求8至10中一项或多项的混合物，以及至少一种适于局部应用的载体。
13.根据权利要求12的制剂，其特征在于，包含一种或多种式I化合物或至少一种根据权利要求8至10中一项或多项的混合物，含量基于该制剂的总重量为0.01至20重量％。
14.根据权利要求12或13的制剂，其特征在于，包含一种或多种抗氧化剂和/或一种或多种维生素。
15.根据权利要求12至14中一项或多项的制剂，其特征在于，包含一种或多种UV-过滤剂。
16.根据权利要求12至15中一项或多项的制剂，其特征在于，包含至少一种具有皮肤美白活性的其它化合物。
17.根据权利要求16的制剂，其特征在于，所述具有皮肤美白活性的其它化合物选自氢醌、曲酸、熊果苷、芦荟苦素或白藜芦醇。
18.制备根据权利要求12至17中一项或多项的制剂的方法，其特征在于，将一种或多种根据权利要求1至7中一项或多项的式I化合物或者至少一种根据权利要求8至10中任一项的混合物与适于局部应用的载体混合。
19.至少一种根据权利要求1至7中一项或多项的式I化合物或至少一种根据权利要求8至10中一项或多项的混合物用于美白人皮肤的用途。
20.至少一种根据权利要求1至7中一项或多项的式I化合物或至少一种根据权利要求8至10中一项或多项的混合物用作酪氨酸酶-抑制剂的用途。
21.至少一种根据权利要求1至7中一项或多项的式I化合物或至少一种根据权利要求8至10中一项或多项的混合物或根据权利要求12至17中一项或多项的制剂用于预防和/或治疗色素异常比如色素沉着过度、雀斑、老年斑、晒斑以及环境引起的皮肤老化的用途。
CN200880102588A 2007-08-13 2008-07-17 酪氨酸酶抑制剂 Pending CN101795733A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007038097.8 2007-08-13
DE102007038097A DE102007038097A1 (de) 2007-08-13 2007-08-13 Tyrosinaseinhibitoren
PCT/EP2008/005830 WO2009021589A1 (de) 2007-08-13 2008-07-17 Tyrosinaseinhibitoren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101795733A true CN101795733A (zh) 2010-08-04

Family

ID=40070879

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880102588A Pending CN101795733A (zh) 2007-08-13 2008-07-17 酪氨酸酶抑制剂

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20100215594A1 (zh)
EP (1) EP2175936A1 (zh)
JP (1) JP2010535821A (zh)
CN (1) CN101795733A (zh)
DE (1) DE102007038097A1 (zh)
WO (1) WO2009021589A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105142603A (zh) * 2013-03-08 2015-12-09 荷兰联合利华有限公司 用于皮肤病用途的间苯二酚化合物
CN108368026A (zh) * 2015-12-16 2018-08-03 莱雅公司 针对其化妆用途的间苯二酚衍生物
CN109172568A (zh) * 2018-09-20 2019-01-11 五邑大学 一种吡咯衍生物的新用途
CN114181102A (zh) * 2021-11-10 2022-03-15 深圳市检验检疫科学研究院 己雷琐辛半抗原、人工抗原、抗体及其合成方法和应用
CN114452297A (zh) * 2021-12-30 2022-05-10 河南大新药业有限公司 一种治疗皮炎的药物制剂及其制备方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5610741B2 (ja) * 2009-10-30 2014-10-22 三省製薬株式会社 化粧のり向上用化粧料
GB2562991A (en) * 2017-02-20 2018-12-05 Asaya Cosmeceuticals 4-N butylresorcinol in a skincare formulation in concentrations of twenty percent, up to and including sixty percent

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1720018A (zh) * 2002-12-09 2006-01-11 荷兰联合利华有限公司 用作皮肤增白剂的二－取代雷琐酚
WO2006097224A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-21 Unilever Plc Novel resorcinol derivatives for skin

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6869A (en) 1849-11-13 Machinery for turning right and left lasts
GB1581428A (en) 1978-03-13 1980-12-10 Conoco Inc Alkylation of aromatic hydroxy compounds
JPH0651619B2 (ja) 1988-05-09 1994-07-06 株式会社クラレ 美白剤
DE4116123B4 (de) 1991-05-17 2006-03-09 Merck Patent Gmbh Mittel zur Behandlung von Hauterkrankungen
DE4308282C2 (de) 1993-03-16 1994-12-22 Beiersdorf Ag Vorzugsweise in Form von Mikrosphärulen vorliegende galenische Matrices
DE4342560A1 (de) 1993-12-14 1995-06-22 Marbert Gmbh Ectoin und Ectoinderivate als Feuchtigkeitsspender in Kosmetikprodukten
FR2755856B1 (fr) 1996-11-21 1999-01-29 Merck Clevenot Laboratoires Microcapsules de chitine ou de derives de chitine contenant une substance hydrophobe, notamment un filtre solaire et procede de preparation de telles microcapsules
BR9803596A (pt) 1997-09-23 2000-04-25 Pfizer Prod Inc Derivados do resorcinol.
TWI225793B (en) 1997-12-25 2005-01-01 Ajinomoto Kk Cosmetic composition
WO2000009652A2 (en) 1998-08-13 2000-02-24 Sol-Gel Technologies Ltd. Method for the preparation of oxide microcapsules loaded with functional molecules and the products obtained thereof
US6238650B1 (en) 1999-05-26 2001-05-29 Sol-Gel Technologies Ltd. Sunscreen composition containing sol-gel microcapsules
JP3802288B2 (ja) 1999-04-16 2006-07-26 味の素株式会社 油性原料組成物
AU4775400A (en) 1999-05-25 2000-12-12 Sol-Gel Technologies Ltd. A method for obtaining photostable sunscreen compositions
AU2001282399A1 (en) 2000-09-11 2002-03-22 Pfizer Products Inc. Resorcinol derivatives
US6863897B2 (en) 2002-03-22 2005-03-08 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Stabilization of resorcinol derivatives in cosmetic compositions
GB0306088D0 (en) 2002-12-09 2003-04-23 Unilever Plc Process for the preparation of a cosmetic active
CN1777653A (zh) 2003-04-18 2006-05-24 默克专利股份有限公司 抗微生物颜料
ATE405538T1 (de) 2003-05-20 2008-09-15 Warner Lambert Co Depigmentierungsmittel
DE10337863A1 (de) 2003-08-18 2005-03-17 Merck Patent Gmbh Verwendung von Chromen-4-on-Derivaten
JP2008539167A (ja) 2005-04-19 2008-11-13 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング 紫外線保護

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1720018A (zh) * 2002-12-09 2006-01-11 荷兰联合利华有限公司 用作皮肤增白剂的二－取代雷琐酚
WO2006097224A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-21 Unilever Plc Novel resorcinol derivatives for skin

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SYLVIE ROBIN，等: "A Convenient Asymmetric Synthesis of Thalidomide", 《TETRAHEDRON: ASYMMETRY》 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105142603A (zh) * 2013-03-08 2015-12-09 荷兰联合利华有限公司 用于皮肤病用途的间苯二酚化合物
CN105142603B (zh) * 2013-03-08 2018-10-19 荷兰联合利华有限公司 用于皮肤病用途的间苯二酚化合物
US10470986B2 (en) 2013-03-08 2019-11-12 Conopco, Inc. Resorcinol compounds for dermatological use
CN108368026A (zh) * 2015-12-16 2018-08-03 莱雅公司 针对其化妆用途的间苯二酚衍生物
CN108368026B (zh) * 2015-12-16 2021-10-22 莱雅公司 针对其化妆用途的间苯二酚衍生物
CN109172568A (zh) * 2018-09-20 2019-01-11 五邑大学 一种吡咯衍生物的新用途
CN114181102A (zh) * 2021-11-10 2022-03-15 深圳市检验检疫科学研究院 己雷琐辛半抗原、人工抗原、抗体及其合成方法和应用
CN114181102B (zh) * 2021-11-10 2023-06-23 深圳市检验检疫科学研究院 己雷琐辛半抗原、人工抗原、抗体及其合成方法和应用
CN114452297A (zh) * 2021-12-30 2022-05-10 河南大新药业有限公司 一种治疗皮炎的药物制剂及其制备方法
CN114452297B (zh) * 2021-12-30 2024-03-12 河南大新药业有限公司 一种治疗皮炎的药物制剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009021589A1 (de) 2009-02-19
EP2175936A1 (de) 2010-04-21
DE102007038097A1 (de) 2009-02-19
US20100215594A1 (en) 2010-08-26
JP2010535821A (ja) 2010-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1508327B1 (de) Verwendung von 5,7-Dihydroxy-2-methylchromen-4-on zur Hautpflege
US9700501B2 (en) Use of indole compounds as a cosmetic
US20080044502A1 (en) Use of an aqueous or hydroalcoholic extract of bauhinia for the preparation of a composition
JP2021193109A (ja) スクラレオリドを含む化粧品組成物
CN101795733A (zh) 酪氨酸酶抑制剂
CN101437579A (zh) 抗氧化剂
JP2007161591A (ja) メラニン産生阻害皮膚外用剤
US20090220438A1 (en) Chromen-4-one derivatives as self-tanning substance
EP2309974B1 (en) Use of 5-(7-methoxy-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzoxepin-5-yl)-3-methyl-penta-2,4-dienoic
US8052963B2 (en) [(4-oxo-4H-chromen-3-yl)hydroxymethyl]- or [(4-oxo-4H-chromen-3-yl)methyl]phosphonic acid derivatives
JP3619185B2 (ja) 化粧料
US20100028278A1 (en) Use of chroman-4-one derivatives
US20100291009A1 (en) Preparation comprising chroman-2-one derivatives
JP5502323B2 (ja) セルフタンニング物質の作用を高めるための相乗剤としてのフラボノイド
US20060292093A1 (en) Chromen-4-one derivatives
US20230165772A1 (en) Stabilized cosmetic compositions with n, n'-di-acetyl cystine
JP3411913B1 (ja) 細胞賦活剤、コラーゲン産生促進剤、メラニン産生抑制剤、ヒアルロン酸産生促進剤及び皮膚外用剤
WO2009021590A1 (de) Tyrosinaseinhibitoren
ES2518366T3 (es) Flavonoides como sinérgicos para intensificar el efecto de sustancias autobronceadoras
CN111032016A (zh) 毛头鬼伞提取物及其调节人类毛囊皮脂腺单位的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20100804