JP2010535821A - チロシナーゼ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式Ｉ（式中、置換基ＡＡ1、ＡＡ2、ｏおよびＲは、請求項１で示した意味を有する）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物および混合物、その調製方法、調製物ならびにその使用に関する。

Description

本発明は、式Ｉ
Figure 2010535821
（式中、置換基ＡＡ1、ＡＡ2およびＲは、請求項１で示す意味を有する）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物および混合物、その調製方法、組成物、ならびに、特にヒトの皮膚の美白あるいは色素沈着過度、夏日斑（ｆｒｅｃｋｌｅ）、加齢斑（ａｇｅ ｓｐｏｔ）、黒子（ｓｕｎ ｓｐｏｔ）および環境により引き起こされる皮膚老化などの色素欠損の予防および／または治療に好適なチロシナーゼ阻害剤としてのその使用に関する。
皮膚および毛髪の色は、メラニン細胞、メラニンを形成することができる細胞から生成されるメラニン（窒素を含有する暗色の色素）の含量、寸法および種類に左右される。メラニンが、チロシンから出発して、チロシナーゼまたはチロシナーゼ関連タンパク質などの様々なメラニン細胞特異酵素を用いてメラノソーム内で生成し、その後、メラノソームがケラチン生成細胞に変換する。
皮膚の中のメラニンは、ＵＶ照射からの好適な防護であるが、より暗色の、または過色素沈着の皮膚（ｏｖｅｒｐｉｇｍｅｎｔｅｄ ｓｋｉｎ）は、既に述べたように、美しさに影響を及ぼし、重大な美的問題をもたらす恐れがある。色素過剰症の皮膚の状態または病変は、肝班（褐色斑としても知られている）、すなわち、異形の黄褐色の斑点を含む。
色素斑の場合、一般に、夏日斑（雀卵斑（ｅｐｈｅｌｉｄｅ））、加齢斑（黒痣（ｌｅｎｔｉｇｉｎｅ））、いわゆる加齢いぼ（脂漏性疣贅）と色素沈着過度（例えば、褐色斑（ｃｈｌｏａｓｍａ）または肝班（ｍｅｌａｓｍａ））は区別され、太陽がここで重要な役割を果たすことが非常に多い。非常に青白い皮膚および赤みがかった毛髪を有する人々は、夏日斑が生じやすい傾向がある。対照的に、色素沈着過度（褐色斑）は、定期的にエストロゲンを体内に導入する女性に見られることが多い。
予防は、特に、高い日焼け防止指数（ｌｉｇｈｔ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ）を有する標準的な日焼け止め（ｓｕｎ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）により達成することができる。しかし、一旦発生すると、美しくない加齢斑を除去するために、レーザー、皮膚擦傷法または他の電気外科的方法およびいわゆる漂白クリームなどの様々な選択肢が利用可能である。後者の選択肢（漂白クリーム）は、患者にとって電気外科的方法より著しく安価であるという利点を有する。
皮膚美白作用を有する多数の化合物が、色素斑の治療用に市販されている。
この化合物は、とりわけ、皮膚の中のメラニン生成を抑制する、コウジ酸、アルブチン、アロエシンまたはルシノールなどの化合物である。これらの化合物は、酵素チロシナーゼを遮断することにより、チロシンのメラニンへの変換を遅延させる。
しかし、これらの化合物は、例えば、低色素脱失効率、皮膚刺激または皮膚剥脱（皮膚剥離）、細胞損傷などの副作用、配合物の皮膚浸透力の低さまたは低安定性などの、いくつかの欠点を有する。したがって、より高い有効性を有する新規な皮膚美白剤（ｓｋｉｎ ｌｉｇｈｔｅｎｅｒ）の必要性がある。
したがって、本発明の目的は、皮膚を美白する能力を有する新規な化合物を調製することであった。
非置換の４−アルキルレゾルシノールは、皮膚色素沈着を減少させる能力を有することが知られている化合物である。このことは、多くの刊行物、例えば、EP0341664、EP904774、WO2004/103940、EP1317425、US2006/0210498、US2004/0109832に記載されている。
４−アルキルレゾルシノールモノアセテートおよびジアセテートの調製方法は、WO2004/052827に記載されている。米国特許US6,863,897およびUS6,869は、４−アルキルレゾルシノールまたは４−アルキルレゾルシノールジアセテートを含む化粧用組成物を開示している。
ＥＰ０３４１６６４ ＥＰ９０４７７４ ＷＯ２００４／１０３９４０ ＥＰ１３１７４２５ ＵＳ２００６／０２１０４９８ ＵＳ２００４／０１０９８３２
驚いたことに、以下に記載する式Ｉの化合物が、優れた皮膚美白特性を有することが見出された。式Ｉの化合物は、メラニンの合成を抑制し、メラニンの過剰生成を予防し、したがって全ての種類の色素斑の治療に適している。
したがって、本発明は、第一に、式Ｉ
Figure 2010535821
（式中、
ＡＡ1およびＡＡ2は、それぞれ、互いに独立に、ＯＨまたはタンパク質構成もしくは非タンパク質構成アミノ酸基を示し、
Ｒは、いずれの場合も、互いに独立に、場合により置換されており、１〜１２個のＣ原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基、３〜９個のＣ原子を有するシクロアルキルまたは５〜９個のＣ原子を有するシクロアルケニルを示し、
ｏは、０、１または２であり、
ただし、ＡＡ1およびＡＡ2は、同時にＯＨではない）
の化合物、ならびにその塩および溶媒和物に関する。
式Ｉの化合物の溶媒和物は、その相互吸引力により形成する、式Ｉの化合物上への不活性溶媒分子の付加物（ａｄｄｕｃｔｉｏｎ）を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物、またはアルコール、例えば、メタノールもしくはエタノールなどとの付加化合物である。
式Ｉの化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、その化合物は、いくつかの立体異性体の形態で発生することができる。これらの全ての形態（例えば、Ｄ体およびＬ体）およびその混合物（例えば、ＤＬ体）は、該式に含まれる。
タンパク質構成アミノ酸（ｐｒｏｔｅｉｎｏｇｅｎｉｃ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）は、例えば、グリシン、アラニン、セリン、システイン、フェニルアラニン、チロシン、トレオニン、メチオニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アルギニン、リシン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、プロリン、トリプトファンまたはヒスチジンである。非タンパク質構成アミノ酸は、例えば、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−４−アミノ酪酸、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグリシン、ベタイン、クレアチン、カルニチン、サルコシン、ベタニン、２−ピロリジノン−５−カルボン酸、エクトイン、ヒドロキシエクトイン、チロキシン、ジヨードチロシン、Ｌ−ドーパ、ホスフィノトリシン、１−アミノシクロプロパンカルボン酸またはナイアシンである。
好ましい実施形態では、基Ｒは、部分式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ：
Figure 2010535821
（式中、
ＺおよびＺ’は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ、ＯＣＯＣＨ3、ＯＣＯＣ6Ｈ5、ＣＨ2Ｃ6Ｈ5またはＯＣＯＣ（ＣＨ3）3を示し、
Ｒ1は、Ｈ、またはＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲ2により場合により置換された１〜３０個のＣ原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のグアニジン、（ＮＲ3）+、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ2、ＣＯＲ、ＡｒもしくはＨｅｔを示し、
Ｒは、いずれの場合も、互いに独立に、場合により置換されており、１〜１２個のＣ原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基、３〜９個のＣ原子を有するシクロアルキルまたは５〜９個のＣ原子を有するシクロアルケニルを示し、
Ｙは、−ＣＨ2−または−ＮＺ−を示し、
ＡおよびＢは、それぞれ、互いに独立に、Ｈ、ＲまたはＯＨを示し、またはＡおよびＢは、それらが結合したＣ原子と一緒になってカルボニル基を形成することができ、
ｎは、１、２または３であり、
Ａｒは、非置換の、またはＲ、ＯＨもしくはＯＲにより一置換、二置換もしくは三置換されたフェニルを示し、
Ｈｅｔは、５〜１３個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式の複素環式基であって、１、２もしくは３個のＮおよび／または１もしくは２個のＳもしくはＯ原子が存在してもよく、Ｒ、ＯＨまたはＯＲにより一置換されていても多置換されていてもよい複素環式基を示し、
二重結合は、式ＩＶ中の環の中に存在してもよい）
の１つと一致する。
式Ｉの化合物の好ましい群は、式Ｉａ
Figure 2010535821
（式中、置換基ＡＡ1、ＡＡ2およびＲは、上または下でより詳細に記載している意味の１つを有する）
の化合物を含む。
式ＩおよびＩａでは、Ｒは、１〜１２個のＣ原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基、好ましくはメチル、さらにはエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第２ブチルもしくは第３ブチル、さらにはペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−もしくは１，２，２−トリメチルプロピル、または３〜９個のＣ原子を有するシクロアルキル、好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチル、または５〜９個のＣ原子を有するシクロアルケニル、好ましくはシクロペンテニル、シクロヘキセニルもしくはシクロヘプテニルを示す。
Ｒは、場合により、置換されていてもよく、すなわち、少なくとも１つのＨが、例えば、１〜１２個のＣ原子を有する直鎖、分岐鎖または環式のアルキル、１〜１２個のＣ原子を有する直鎖、分岐鎖または環式のアルケニルの群から選択される置換基により置換されていてもよい。
Ｒは、好ましくは１〜１２個のＣ原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基である。Ｒは、特に好ましくはヘキシルを表す。
式Ｉの好ましい化合物は、ｏ＝０または１である化合物、特に好ましくはｏ＝０であるものである。
部分式ＩＩおよびＩＩＩでは、Ｒ1は、Ｈ、または１〜３０個のＣ原子を有する直鎖もしくは分岐鎖の、場合により置換されたアルキル基を示す。
Ｒ1、Ｚ、Ｚ’、Ａ、Ｂ、ＡｒおよびＨｅｔの定義におけるＲは、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、特に好ましくはメチルを示す。
Ａｒは、非置換の、またはＲ、ＯＨもしくはＯＲにより一置換、二置換もしくは三置換されたフェニル、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−第３ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニルまたはｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロポキシフェニルを示す。
１、２もしくは３Ｎおよび／または１もしくは２ＳまたはＯ原子が存在し得る、５〜１３個の環員を有する複素環式基は、好ましくは、置換または非置換の２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらには好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、２−、３−、４−、５−もしくは６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−もしくは４−４Ｈ−チオピラニル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−１Ｈ−インドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、１−、２−、３−、４−もしくは９−カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−アクリジニル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニルまたは１−、２−もしくは３−ピロリジニルを示す。
Ｈｅｔは、特に好ましくは、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリルまたは１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−１Ｈ−インドリルである。
部分式ＩＶは、好ましくは、環の中に二重結合を有さない。
化合物の好ましい群は、ＡＡ1が部分式ＩＩと一致し、ＡＡ2がＯＨを示すか、またはＡＡ2が部分式ＩＩと一致し、ＡＡ1がＯＨを示す式Ｉａの化合物を含む。
化合物の特に好ましい群は、ＡＡ1が部分式ＩＩＩと一致し、ＡＡ2がＯＨを示すか、またはＡＡ2が部分式ＩＩＩと一致し、ＡＡ1がＯＨを示す式Ｉａの化合物を含む。
化合物の特に好ましい群は、ＡＡ1が部分式ＩＶと一致し、ＡＡ2がＯＨを示すか、またはＡＡ2が部分式ＩＶと一致し、ＡＡ1がＯＨを示す式Ｉａの化合物を含む。
さらに好ましい組合せは、特許請求の範囲で開示している。
特に好ましい式ＩまたはＩａの化合物は、２−ピロリジノン−５−カルボン酸４−ヘキシル−３−ヒドロキシフェニル、２−ピロリジノン−５−カルボン酸２−ヘキシル−５−ヒドロキシフェニル、４−ジメチルアミノ酪酸４−ヘキシル−３−ヒドロキシフェニル、４−ジメチルアミノ酪酸２−ヘキシル−５−ヒドロキシフェニル、ジメチルアミノ酢酸４−ヘキシル−３−ヒドロキシフェニル、ジメチルアミノ酢酸２−ヘキシル−５−ヒドロキシフェニルならびにその塩および溶媒和物である。
さらに、請求項１に記載の式Ｉの化合物、さらにその調製のための出発物質は知られており、前記反応に好適な反応条件下に正確に置かれるように、文献（例えば、Houben-Weyl、Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgartなどの権威ある文献（ｓｔａｎｄａｒｄ ｗｏｒｋ））に記載されている、それ自体が知られている方法により調製される。本明細書ではより詳細に述べない、それ自体が知られている変形形態を本発明で使用することもできる。
本発明は、さらに、
（ａ）式ＶまたはＶａ
Figure 2010535821
（式中、Ｒおよびｏは、請求項１で示す意味を有する）
の化合物を、タンパク質構成もしくは非タンパク質構成アミノ酸と、または式ＶＩ
Figure 2010535821
式ＶＩＩ
Figure 2010535821
もしくは、式ＶＩＩＩ
Figure 2010535821
（式中、置換基Ｚ、Ｚ’、Ｒ1、Ｙ、Ａ、Ｂおよびｎは、上で示した意味の１つを有する）
の化合物と反応させ、
（ｂ）場合により、塩基性または酸性の式Ｉの化合物を、酸または塩基を用いた処理によりその塩または溶媒和物の１つに変換する
ことを特徴とする、式ＩまたはＩａの化合物ならびにその塩および溶媒和物の調製方法にも関する。
式ＶおよびＶａの化合物は、様々な方法により調製されるか、または場合により市販されてもいる、知られている化合物である。
例えば、レゾルシノールまたはヒドロキシフェノールは、一般に、塩化亜鉛の存在下でカルボン酸ＲＣＯＯＨと反応させることができ、得られた縮合物は、Lille. J. Bitterら、Inst. Slantsev 1969、18、127と同様に、亜鉛／アマルガム／塩酸を使用して還元することができる。
さらに、レゾルシノールまたはヒドロキシフェノールは、一般に、GB1581428と同様に、２００〜４００℃の高温で、アルミニウム触媒の存在下でアルコールＨＯ−ＣＨ2−Ｒと反応させることができる。
式Ｖａの化合物のさらなる調製方法は、EP0341664、EP904774、WO2004/103940、EP1317425、US2006/0210498、US2004/0109832にも記載されている。
上記および下記の全ての出願、特許および刊行物の完全な開示内容は、参照により本出願に組み込まれる。
タンパク質構成および非タンパク質構成アミノ酸は、一般に、市販されているか、または天然源から分離することができる。式ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物は、一般に、市販されている。さらに、それらの化合物は、数多くの化学の権威ある文献の中で記載されているように、合成的にも調製される。
例えば、式ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物は、いわゆるＳｔｒｅｃｋｅｒ合成（A. Strecker、Justus Liebigs Ann. Chem. 1850、75、27〜45）および／またはその変形形態（とりわけ、J. Mulzerら、Organic Synthesis Highlights、VCH、Weinheim、1991、303、H. Kunzら、Angew. Chem. 1987、99、595、D. Endersら、Tetrahedron Lett. 2003、44、8479）により得ることができる。
式ＩおよびＩａの化合物は、式ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの酸を使用したエステル化により、式ＶおよびＶａの化合物からの一段合成で容易に調製することができる。この点に関して、様々な方法が文献に開示されている。
カップリング反応は、好ましくは、活性化剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）などのカルボジイミドの存在下で、あるいは、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）をアシル化触媒として用いて（Aldrichchimia Acta、36、1、2003）、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦもしくはジメチルアセトアミドなどのアミド、アセトニトリルなどのニトリルの中で、ジメチルスルホキシドの中で、またはこれらの溶媒の存在下で、約−１０と４０℃の間、好ましくは０と３０℃の間の温度で実施される。使用される条件に応じて、反応時間は、数分と数日の間である。
カップリング剤ＴＢＴＵ（テトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウム）またはヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムの添加は、これらの化合物の一方の存在下で、わずかなラセミ化のみが発生し、細胞毒性の副産物が形成されないために、特に有利であることが判明している。
式ＩまたはＩａの化合物は、式ＶまたはＶａのアルコールおよび式ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩのカルボン酸を、触媒としての酸（例えば、濃縮硫酸など）と組み合わせる場合にも形成することができる。
アルコールおよび酸または酸誘導体をエステルに変換するいくつかのさらなる方法、例えば、アルコールと酸塩化物（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ法）、アルコールと酸無水物との間の反応、Ｓｔｅｇｌｉｃｈエステル化またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応がある。
式Ｉの化合物は、酸を使用して、例えば、エタノールなどの不活性溶媒中での、等量の塩基と酸との反応、およびその後の蒸発により、関連する酸付加塩に変換することができる。この反応に特に好適な酸は、生理学的に許容できる塩を生じるものである。したがって、無機酸、例えば、硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、例えば、オルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香族脂肪族、芳香族または複素環式の一塩基性または多塩基性のカルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラ−クロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、グルコース１−リン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびジスルホン酸またはラウリル硫酸を使用することが可能である。生理学的に許容できない酸との塩、例えば、ピクリン酸塩は、式Ｉの化合物の分離および／または精製に使用することができる。他方、式Ｉの化合物は、塩基（例えば、水酸化ナトリウムもしくはカリウムまたは炭酸ナトリウムもしくはカリウム）を使用して、対応する金属塩、特にアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩に、または対応するアンモニウム塩に変換することができる。
一般に、記載したワンポット合成で、位置異性体化合物の混合物が一般に生じるが、しかし、次いで、場合により、個々の化合物へ分離することができることに留意されたい。標準的な分離および後処理方法は、蒸留、再結晶ならびにクロマトグラフィー、例えば、液体クロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーとカラムクロマトグラフィー（低圧クロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィーおよびＨＰＬＣとしても知られている高速クロマトグラフィー）などの関連する方法である。
したがって、本発明は、さらに、式Ｉａ−１
Figure 2010535821
の少なくとも１種の化合物、
および式Ｉａ−２
Figure 2010535821
の少なくとも１種の化合物
（式中、置換基ＡＡ1、ＡＡ2およびＲは同一であり、請求項１もしくは２で示す意味の１つまたは好ましくは述べられた意味を有する）
を含む混合物にも関する。
本発明は、さらに、式Ｉａ−１の少なくとも１種の化合物および／または式Ｉａ−２の少なくとも１種の化合物および式Ｖａ
Figure 2010535821
の少なくとも１種の化合物
（式中、置換基ＡＡ1、ＡＡ2およびＲは同一であり、請求項１もしくは２で示す意味の１つまたは好ましくは述べられた意味を有する）
を含む混合物にも関する。
本発明による化合物もしくは本発明による混合物の皮膚美白活性化合物としての利点、または好ましくは示した化合物もしくはその混合物の利点は、特に、
− 容易に組成物に組み込むことができる、
− 組成物中で増大した安定性を有する、
− 皮膚刺激を示さない、
− 皮膚美白活性化合物としてのその作用に関して、高くて持続性の活性を示す
ことであり得る。
一方で、本発明による化合物および／または混合物は、例の部で確認するように、チロシナーゼ阻害剤であり、この特性のために、皮膚美白剤として望ましい活性を示す。他方、好ましくは組成物中の本発明による化合物および／または混合物の皮膚への適用の後、皮膚の中の酵素、例えば、リパーゼまたはエステラーゼが、存在しているエステル結合を破壊することが可能である。このようにインビボで形成された式ＶまたはＶａの化合物は、知られている皮膚美白剤であり、その作用を少なくとも相加的に、または相乗的にさえ発展させる。この反応で形成されたタンパク質構成もしくは非タンパク質構成アミノ酸、または式ＶＩ、ＶＩＩもしくはＶＩＩＩの化合物は、皮膚にとって有利なさらなる特性を有する。例えば、アミノ酸は、A. V. Rawlings & C.R. Harding、Dermatologic Therapy、2004、17、43に記載されているように、皮膚の含水量を調節する。アミノ酸が、インビトロでメラニン細胞中の色素沈着を減少させることさえできることも報告されている（M. Ishikawaら、Bio. Pharm. Bull. 2007、30(4)、677〜681）。
本発明は、さらに、上記の式ＩもしくはＩａの少なくとも１種の化合物、または少なくとも式Ｉａ−１もしくはＩａ−２の化合物と上記の実施形態の混合物、および局所適用に好適な少なくとも１種の媒体を含む組成物または調製物に関する。
局所的な目的に適しているとは、特に表面に局所的に適用することができる形態に適していることを意味する。
該組成物は、通常、局所適用のための組成物、例えば、化粧用、医薬用もしくは皮膚科用配合物、または食品もしくは栄養補助食品（ｆｏｏｄ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ）である。この場合、該組成物は、化粧用として、医薬用としてまたは皮膚科用として好適な媒体、および、所望の特性プロファイルに応じて、場合により、さらに好適な成分を含む。局所用組成物は、好ましくは、化粧用または皮膚科用組成物、特に好ましくは化粧用組成物として使用される。栄養補助食品の場合、食品に好適な媒体が使用される。
本発明の目的のために、作用剤、調製物または配合物という用語は、組成物という用語と同義的に使用される。
上記のように、式ＩもしくはＩａの化合物または混合物は、一般に、０．０１〜２０重量％の量で、好ましくは０．０５重量％〜１０重量％の量で、本発明に従って使用される。当業者にとって、本明細書で、該組成物の所期の作用に応じてその量を選択することは、全く困難ではない。
さらに、特に皮膚美白組成物として、あるいは色素沈着過度、夏日斑、加齢斑、黒子および環境により引き起こされる皮膚老化などの色素欠損の予防および／または治療のための化粧用および／または医薬用組成物としての使用に関しては、本発明による組成物が、１種もしくは複数の酸化防止剤および／または１種もしくは複数のビタミンを含むことが得策である。
酸化防止剤の使用により、一般に、酸化ストレスに対して、または遊離基の作用に対して実現される保護作用が可能となり、当業者にとって、適切に急速に、または遅延的に（ｔｉｍｅ−ｄｅｌａｙｅｄ ｍａｎｎｅｒ）作用する酸化防止剤を選択することは、全く困難ではない。
専門文献から知られている、酸化防止剤として使用することができる、多くの証明されている物質（ｐｒｏｖｅｎ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）、例えば、アミノ酸（例えば、グリシン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン）およびその誘導体、イミダゾール（例えば、ウロカニン酸）およびその誘導体、Ｄ，Ｌ−カルノシン、Ｄ−カルノシン、Ｌ−カルノシンおよびその誘導体（例えば、アンセリン）などのペプチド、カロチノイド、カロテン（例えば、α−カロテン、β−カロテン、リコペン）およびその誘導体、クロロゲン酸およびその誘導体、リポ酸およびその誘導体（例えば、ジヒドロリポ酸）、オーロチオグルコース、プロピルチオウラシルならびに他のチオール（例えば、チオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミンならびにそのグリコシル、Ｎ−アセチル、メチル、エチル、プロピル、アミル、ブチルおよびラウリル、パルミトイル、オレイル、γ−リノレイル、コレステリルおよびグリセリルエステル）およびその塩、ジラウリルチオジプロピオン酸塩、ジステアリルチオジプロピオン酸塩、チオジプロピオン酸およびその誘導体（エステル、エーテル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシドおよび塩）、ならびに許容量（ｔｏｌｅｒａｔｅｄ ｄｏｓｅ）が非常に低い（例えば、ｐｍｏｌ〜μｍｏｌ／ｋｇ）スルホキシミン化合物（例えば、ブチオニンスルホキシミン、ホモシステインスルホキシミン、ブチオニンスルホン、ペンタチオニン、ヘキサチオニンおよびヘプタチオニンスルホキシミン）、さらには（金属）キレート剤（例えば、α−ヒドロキシ脂肪酸、パルミチン酸、フィチン酸、ラクトフェリン）、α−ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸）、フミン酸、胆汁酸、胆汁抽出物、ビリルビン、ビリベルジン、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡおよびその誘導体、不飽和脂肪酸およびその誘導体、ビタミンＣおよび誘導体（例えば、パルミチン酸アスコルビル、リン酸アスコルビルマグネシウム、酢酸アスコルビル）、トコフェロールおよび誘導体（例えば、酢酸ビタミンＥ）、ならびにベンゾイン樹脂の安息香酸コニフェリル、ルチン酸およびその誘導体、α−グリコシルルチン、フェルラ酸、フルフリリデングルシトール、カルノシン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアイアレチン酸、トリヒドロキシブチロフェノン、ケルセチン、尿酸およびその誘導体、マンノースおよびその誘導体、亜鉛およびその誘導体（例えば、ＺｎＯ、ＺｎＳＯ4）、セレンおよびその誘導体（例えば、セレノメチオニン）、スチルベンおよびその誘導体（例えば、酸化スチルベン、酸化トランススチルベン）がある。
好適な酸化防止剤は、WO2006/111233およびWO2006/111234にも記載されている。
好適な酸化防止剤は、一般式ＡまたはＢ
Figure 2010535821
（式中、
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＣＯ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2の群から選択することができ、
Ｘは、ＯまたはＮＨを示し、
Ｒ2は、１〜３０個のＣ原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルを示し、
Ｒ3は、１〜２０個のＣ原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルを示し、
Ｒ4は、いずれの場合も、互いに独立に、Ｈまたは１〜８個のＣ原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを示し、
Ｒ5は、１〜８個のＣ原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルまたは１〜８個のＣ原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシを示し、
Ｒ6は、１〜８個のＣ原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル、好ましくは２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）マロン酸および／または２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジル）マロン酸の誘導体、特に好ましくは２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）マロン酸ビス−（２−エチルヘキシル）（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）ＳＴ Ｌｉｑｕｉｄ）および／または２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジル）マロン酸ビス（２−エチルヘキシル）（例えば、ＲｏｎａＣａｒｅ（登録商標）ＡＰ）を示す）
の化合物でもある。
酸化防止剤の混合物も、本発明による組成物における使用に同様に適している。知られている、および市販の混合物は、例えば、レシチン、Ｌ−（＋）−パルミチン酸アスコルビルおよびクエン酸（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）ＡＰ）、天然トコフェロール、Ｌ−（＋）−パルミチン酸アスコルビル、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸およびクエン酸（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）Ｋ ＬＩＱＵＩＤ）、天然源からのトコフェロール抽出物、Ｌ−（＋）−パルミチン酸アスコルビル、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸およびクエン酸（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）Ｌ ＬＩＱＵＩＤ）、ＤＬ−α−トコフェロール、Ｌ−（＋）−パルミチン酸アスコルビル、クエン酸およびレシチン（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）ＬＭ）またはブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、Ｌ−（＋）−パルミチン酸アスコルビルおよびクエン酸（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）２００４）を活性成分として含む混合物である。この種の酸化防止剤は、通常、１０００：１〜１：１０００の範囲の重量パーセント比、好ましくは１００：１〜１：１００の重量パーセント比のような調製物で、式ＩまたはＩａの化合物と共に使用される。
本発明による組成物は、ビタミンをさらなる成分として含み得る。本発明による化粧用組成物は、好ましくは、ビタミンＡ、プロピオン酸ビタミンＡ、パルミチン酸ビタミンＡ、酢酸ビタミンＡ、レチノール、ビタミンＢ、チアミン塩化物塩酸塩（ビタミンＢ1）、リボフラビン（ビタミンＢ2）、ニコチンアミド、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＤ、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ2）、ビタミンＥ、ＤＬ−α−トコフェロール、酢酸トコフェロールＥ、コハク酸水素トコフェロール、ビタミンＫ1、エスクリン（ビタミンＰ活性化合物）、チアミン（ビタミンＢ1）、ニコチン酸（ナイアシン）、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン（ビタミンＢ6）、パントテン酸、ビオチン、葉酸およびコバラミン（ビタミンＢ12）、特に好ましくはビタミンＣおよびその誘導体、ＤＬ−α−トコフェロール、酢酸トコフェロールＥ、ニコチン酸、パントテン酸およびビオチンから選択されるビタミンおよびビタミン誘導体を含む。本明細書では、ビタミンは、通常、１０００：１〜１：１０００の範囲の重量パーセント比、好ましくは１００：１〜１：１００の重量パーセント比で、式ＩまたはＩａの化合物と共に使用される。
酸化防止作用を有するフェノールとしては、その一部が自然に存在する、ポリフェノールが、医薬、化粧または栄養学の分野の用途にとって特に興味深い。例えば、主に植物色素として知られているフラボノイドまたはビオフラボノイドは、酸化防止能力を有することが多い。K. Lemanska、H. Szymusiak、B. Tyrakowska、R. Zielinski、I.M.C.M. Rietjens、Current Topics in Biophysics 2000、24(2)、101〜108は、モノヒドロキシおよびジヒドロキシフラボンの置換パターンの影響を取り上げている。そこでは、ケト官能基に隣接するＯＨ基、または３‘，４‘もしくは６，７もしくは７，８位でＯＨ基を含有するジヒドロキシフラボンが酸化防止特性を有し、一方、他のモノヒドロキシおよびジヒドロキシフラボンは、場合により酸化防止特性を有さないことが観察されている。
ケルセチン（シアニダノール、シアニデノロン１５２２、メレチン、ソホレチン、エリシン、３，３’，４’，５，７−ペンタヒドロキシフラボン）は、特に効果的な酸化防止剤として挙げられることが多い（例えば、C.A. Rice-Evans、N.J. Miller、G. Paganga、Trends in Plant Science 1997、2(4)、152〜159）。K. Lemanska、H. Szymusiak、B. Tyrakowska、R. Zielinski、A.E.M.F. Soffers、I.M.C.M. Rietjens、Free Radical Biology & Medicine 2001、31(7)、869〜881は、ヒドロキシフラボンの酸化防止作用のｐＨ依存性について研究している。ケルセチンは、全ｐＨ範囲にわたって研究した構造の中で、最大の活性を示す。
式ＩまたはＩａの化合物が、皮膚に対するその正の作用を特に良好に発揮することができるように、式ＩまたはＩａの化合物がより深い皮膚層へ浸透することを可能にし得ることが好ましい。この目的のために、いくつかの選択肢がある。第一に、式ＩまたはＩａの化合物は、外皮層（ｏｕｔｅｒ ｓｋｉｎ ｌａｙｅｒ）を通過して表皮層に浸透することができるように、十分な脂溶性を有することができる。さらなる選択肢として、式ＩまたはＩａの化合物を外皮層を通過して輸送することを可能にする、対応する輸送剤、例えば、リポソームも組成物中に提供し得る。最後に、式ＩまたはＩａの化合物の全身輸送も考えられる。次いで、該組成物は、例えば、経口投与に適するように設計される。
カプセル化形態の、例えば、セルロースもしくはキチンカプセルとしての、ゼラチンもしくはワックスマトリックス中の、またはシクロデキストリンでカプセル化された、式ＩまたはＩａの化合物を投与することも有利である。
本発明による好ましい組成物は、式ＩもしくはＩａの少なくとも１種の化合物または式Ｉａ−１の少なくとも１種の化合物と式Ｉａ−２の化合物の混合物以外にＵＶフィルターも含み、場合により、式Ｖａの少なくとも１種の化合物も含む。
原則として、全てのＵＶフィルターは、本発明による式ＩまたはＩａの化合物との組合せに適している。その生理学的許容性が既に証明されているＵＶフィルターが、特に優先される。ＵＶＡおよびＵＶＢフィルターの両方に関して、専門文献から知られている多くの証明されている物質、例えば、
３−（４’−メチルベンジリデン）−ｄｌ−カンファー（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）６３００）、３−ベンジリデンカンファー（例えば、Ｍｅｘｏｒｙｌ（登録商標）ＳＤ）などのベンジリデンカンファー誘導体、Ｎ−｛（２および４）−［（２−オキソボルン−３−イリデン）メチル］−ベンジル｝アクリルアミド（例えば、Ｍｅｘｏｒｙｌ（登録商標）ＳＷ）、メチル硫酸Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−（２−オキソボルン−３−イリデンメチル）アニリニウム（例えば、Ｍｅｘｏｒｙｌ（登録商標）ＳＫ）または（２−オキソボルン−３−イリデン）トルエン−４−スルホン酸（例えば、Ｍｅｘｏｒｙｌ（登録商標）ＳＬ）のポリマー、
１−（４−第３ブチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，３−ジオン（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）９０２０）もしくは４−イソプロピルジベンゾイルメタン（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）８０２０）などのベンゾイルまたはジベンゾイルメタン、
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）４３６０）または２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸およびそのナトリウム塩（例えば、Ｕｖｉｎｕｌ（登録商標）ＭＳ−４０）などのベンゾフェノン、
メトキシ桂皮酸オクチル（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）２２９２）、４−メトキシ桂皮酸イソペンチルなどのメトキシ桂皮酸エステル、例えば、異性体の混合物として（例えば、Ｎｅｏ Ｈｅｌｉｏｐａｎ（登録商標）Ｅ１０００）、
サリチル酸２−エチルヘキシル（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）ＯＳ）、サリチル酸４−イソプロピルベンジル（例えば、Ｍｅｇａｓｏｌ（登録商標））またはサリチル酸３，３，５−トリメチルシクロヘキシル（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）ＨＭＳ）などのサリチル酸誘導体、
４−アミノ安息香酸、４−（ジメチルアミノ）安息香酸２−エチルヘキシル（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）６００７）、エトキシル化４−アミノ安息香酸エチル（例えば、Ｕｖｉｎｕｌ（登録商標）Ｐ２５）などの４−アミノ安息香酸および誘導体、
２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸ならびにそのカリウム、ナトリウムおよびトリエタノールアミン塩（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）２３２）、２，２−（１，４−フェニレン）ビスベンズイミダゾール−４，６−ジスルホン酸およびその塩（例えば、Ｎｅｏｈｅｌｉｏｐａｎ（登録商標）ＡＰ）または２，２−（１，４−フェニレン）ビスベンズイミダゾール−６−スルホン酸などのフェニルベンズイミダゾールスルホン酸、
ならびに、
− ２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリル酸２−エチルヘキシル（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）ＯＣＲ）、
− ３，３’−（１，４−フェニレンジメチレン）ビス（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］へプト−１−イルメタンスルホン酸およびその塩（例えば、Ｍｅｘｏｒｙｌ（登録商標）ＳＸ）および
− ２，４，６−トリアニリノ−（ｐ−カルボ−２’−エチルヘキシル−１’−オキシ）−１，３，５−トリアジン（例えば、Ｕｖｉｎｕｌ（登録商標）Ｔ１５０）
− ２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸ヘキシル（例えば、Ｕｖｉｎｕｌ（登録商標）ＵＶＡ Ｐｌｕｓ、ＢＡＳＦ）
などのさらなる物質
がある。
リストに挙げた化合物は、例としてのみ、みなされるべきである。当然、他のＵＶフィルターを使用することも可能である。
これらの有機ＵＶフィルターは、一般に、０．５〜１０重量パーセント、好ましくは１〜８重量％の量で、化粧用配合物に組み込まれる。
さらに好適な有機ＵＶフィルターは、例えば、
− ２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−メチル−６−（２−メチル−３−（１，３，３，３−テトラメチル−１−（トリメチルシリルオキシ）ジシロキサニル）プロピル）フェノール（ＩＮＣＩ：ドロメトリゾールトリシロキサン、例えば、Ｍｅｘｏｒｙｌ（登録商標）ＸＬ）、
− α−（トリメチルシリル）−ω−［トリメチルシリル）オキシ］ポリ［オキシ（ジメチル［および約６％のメチル［２−［ｐ−［２，２−ビス（エトキシカルボニル］ビニル］フェノキシ］−１−メチレンエチル］および約１．５％のメチル［３−［ｐ−［２，２−ビス（エトキシカルボニル）ビニル）フェノキシ）プロペニル）および０．１〜０．４％の（メチル水素］−シリレン］］（ｎ≒６０）（ＣＡＳ番号２０７ ５７４−７４−１）（ＩＮＣＩ：ポリシリコーン１５、例えば、Ｐａｒｓｏｌ（登録商標）ＳＬＸ）、
− ２，２’−メチレンビス（６−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノール）（ＣＡＳ番号１０３ ５９７−４５−１）（ＩＮＣＩ：メチレンビス−ベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール、例えば、Ｔｉｎｏｓｏｒｂ（登録商標）Ｍ）、
− ２，２’−（１，４−フェニレン）ビス（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４，６−ジスルホン酸、モノナトリウム塩）（ＣＡＳ番号１８０ ８９８−３７−７）、
− ２，４−ビス｛［４−（２−エチルヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシ］フェニル｝−６−（４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン（ＣＡＳ番号１０３ ５９７−４５−、１８７ ３９３−００−６）（ＩＮＣＩ：ビス−エチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン、例えば、Ｔｉｎｏｓｏｒｂ（登録商標）Ｓ）または
− ２−エチルヘキシル４，４'−［（６−［４−（（１，１−ジメチルエチル）アミノカルボニル）フェニルアミノ］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジル）ジイミノ］ビス（ベンゾエート）（ＩＮＣＩ：ジエチルヘキシルブタミドトリアゾン、例えば、Ｕｖａｓｏｒｂ（登録商標）ＨＥＢ）
である。
有機ＵＶフィルターは、一般に、０．５〜２０重量パーセント、好ましくは１〜１５重量％の量で、化粧用配合物に組み込まれる。
考え得る無機ＵＶフィルターは、例えば、被覆された二酸化チタン（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）Ｔ−２０００、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）Ｔ−ＡＱＵＡ、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）Ｔ−ＡＶＯ）などの二酸化チタン、酸化亜鉛（例えば、Ｓａｃｈｔｏｔｅｃ（登録商標））、酸化鉄、またはさらには酸化セリウムの群からのものである。これらの無機ＵＶフィルターは、一般に、０．５〜２０重量パーセント、好ましくは２〜１０重量％の量で、化粧用組成物に組み込まれる。
式ＩまたはＩａの１種または複数の化合物とさらなるＵＶフィルターの組合せにより、ＵＶ照射の有害な影響に対する保護作用を最適化することができる。このことにより、無機ＵＶフィルターの添加により補足することもできる、広範囲の防護システムが生じる。
全ての前記ＵＶフィルターは、カプセル化形態で使用することもできる。特に、カプセル化形態の有機ＵＶフィルターを使用することが有利である。詳しくは、以下の利点が生じる。
− カプセル壁の親水性は、ＵＶフィルターの溶解度とは独立して設定することができる。したがって、例えば、疎水性ＵＶフィルターを純粋水性組成物に組み込むことも可能である。さらに、不快であるとみなされることが多い、疎水性ＵＶフィルターを含む組成物の適用時の油っぽい感触は、抑制される。
− 特定のＵＶフィルター、特にジベンゾイルメタン誘導体は、化粧用組成物において減少した光安定性のみを示す。このフィルター、または、例えば、桂皮酸誘導体などの、このフィルターの光安定性を損なう化合物のカプセル化により、該組成物全体の光安定性の増大が可能になる。
− 有機ＵＶフィルターによる皮膚浸透、およびそれに付随した、ヒトの皮膚への直接適用時に刺激を引き起こす可能性は、文献において繰り返し論じられている。本明細書で提示する、対応する物質のカプセル化は、この影響を抑制する。
− 一般に、相互作用が抑制されるため、個々のＵＶフィルターまたは他の成分のカプセル化により、結晶化プロセス、沈殿および凝集物形成などの、個々の組成物の構成要素の互いの相互作用により引き起こされる組成物問題の回避が可能になる。
したがって、上述のＵＶフィルターの１種または複数が、カプセル化形態であることが好ましい。本発明では、カプセルが、肉眼で見ることができないほど小さいことが有利である。上述の効果を達成するために、カプセルが十分に安定であり、カプセル化活性化合物（ＵＶフィルター）が少量のみ周囲に放出されるか、または全く放出されないことが、さらに必要である。
好適なカプセルは、無機または有機ポリマーの壁を有することができる。例えば、US6,242,099 B1は、キチン、キチン誘導体またはポリヒドロキシル化ポリアミンの壁を有する好適なカプセルの製造について記載している。本発明に従って特に好ましく使用することができるカプセルは、出願WO00/09652、WO00/72806およびWO00/71084に記載のゾル・ゲル法により得ることができる壁を有する。本発明では、やはり、その壁がシリカゲル（シリカ；未定義の酸化水酸化ケイ素（ｕｎｄｅｆｉｎｅｄ ｓｉｌｉｃｏｎ ｏｘｉｄｅ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ））から構成されるカプセルが優先される。対応するカプセルの製造方法は当業者に、例えば、引用した特許出願から知られており、その内容は、明らかに、本出願の主題にも属する。
カプセルは、好ましくは、カプセル化ＵＶフィルターが、組成物中に上記の量で存在することを保証する量で、本発明による組成物中に存在する。
本発明による組成物は、１種または複数のさらなる皮膚美白活性化合物も含み得る。皮膚美白活性化合物は、原則として、当業者に知られている全ての活性化合物であることができる。皮膚美白作用を有する化合物の例は、ヒドロキノン、コウジ酸、アルブチン、アロエシンおよびルシノールである。
さらに、本発明による組成物は、さらなる抗加齢活性化合物、抗脂肪沈着活性化合物または通常の皮膚保護もしくは皮膚ケア活性化合物を含み得る。皮膚保護または皮膚ケア活性化合物は、原則として、当業者に知られている全ての活性化合物であることができる。
特に好ましい抗加齢活性化合物は、ピリミジンカルボン酸、アリールオキシム、ビオフラボノイド、ビオフラボノイド含有抽出物、クロモンおよびレチノイドである。
ピリミジンカルボン酸は、好塩微生物中で発生し、この生物の浸透圧調節において役割を果たす（E. A. Galinskiら、Eur. J. Biochem.、149（1985）135〜139頁）。ピリミジンカルボン酸としては、本明細書では、エクトイン（（Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸）およびヒドロキシエクトイン（（Ｓ，Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸ならびにその誘導体が特に挙げられるべきである。これらの化合物は、水溶液および有機溶媒中の酵素および他の生体分子を安定化させる。さらに、それらの化合物は、特に、塩、極端なｐＨ値、界面活性剤、尿素、塩化グアニジンおよび他の化合物などの変性条件に対して酵素を安定化させる。
エクトインおよびヒドロキシエクトインなどのエクトイン誘導体は、有利には、医薬で使用することができる。特に、ヒドロキシエクトインは、皮膚疾患の治療のための医薬の調製に使用することができる。ヒドロキシエクトインおよび他のエクトイン誘導体の他の適用領域は、一般に、例えば、トレハロースが添加剤として使用される領域である。したがって、ヒドロキシエクトインなどのエクトイン誘導体は、乾燥酵母および細菌細胞で保護剤として使用することができる。グリコシル化されていない、医薬として活性なペプチドおよびタンパク質、例えば、ｔ−ＰＡなどの医薬生成物は、エクトインまたはその誘導体により保護することもできる。
化粧用の用途としては、老化した、乾燥した、または刺激された皮膚のケアのためのエクトインおよびエクトイン誘導体の使用が特に挙げられるべきである。したがって、欧州特許出願EP-A-O671161は、粉おしろい、石鹸、界面活性剤含有クレンジング製品、口紅、ルージュ、化粧品、ケアクリームおよび日焼け止め調製物などの化粧用組成物中で、エクトインおよびヒドロキシエクトインが使用されることについて特に記載している。
本発明では、以下の式
Figure 2010535821
（式中、Ｒ1は、基ＨまたはＣ1〜8アルキルであり、Ｒ2は、基ＨまたはＣ1〜4アルキルであり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ、互いに独立に、基Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2およびＣ1〜4アルキルからの基である）
のピリミジンカルボン酸の使用が優先される。Ｒ2が、メチルまたはエチル基であり、Ｒ1またはＲ5およびＲ6がＨであるピリミジンカルボン酸の使用が優先される。ピリミジンカルボン酸エクトイン（（Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸）およびヒドロキシエクトイン（（Ｓ，Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸）の使用が特に優先される。本発明による組成物は、好ましくは、最大で１５重量％の量でこの種のピリミジンカルボン酸を含む。ピリミジンカルボン酸は、本発明で、好ましくは、式Ｉの化合物に対して１００：１〜１：１００の重量パーセント比で使用され、１：１０〜１０：１の範囲の重量パーセント比が特に好ましい。
アリールオキシムとしては、ＨＭＬＯ、ＬＰＯまたはＦ５としても知られている２−ヒドロキシ−５−メチルラウロフェノンオキシムの使用が優先される。化粧用組成物中でのその使用適性は、例えば、DE-A-4116123で開示されている。したがって、２−ヒドロキシ−５−メチルラウロフェノンオキシムを含む組成物は、炎症を伴う皮膚疾患の治療に適している。該組成物は、本発明では、好ましくは、０．０１〜１０重量％のアリールオキシムを含み、該組成物が０．０５〜５重量％のアリールオキシムを含むことが特に好ましい。
知られているビオフラボノイドは、例えば、トロキセルチン、チリロシド、α−グルコシルルチン、ルチンまたはイソケルセチンであり、前記選択は、制限的意味を有することを意図していない。
ビオフラボノイド含有抽出物は、例えば、イチョウ（ｇｉｎｇｋｏ ｂｉｌｏｂａ）またはユカン（ｅｍｂｌｉｃａ）である。
また、知られている抗加齢物質は、例えば、EP1508327に記載されているクロモン、およびレチノイド、例えば、レチノール（ビタミンＡ）、レチノイン酸、レチンアルデヒド、さらにはビタミンＡの合成変性化合物（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃａｌｌｙ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）である。
記載したクロモンおよびレチノイドは、同時に、効果的な抗脂肪沈着活性化合物でもある。同様に知られている抗脂肪沈着活性化合物は、カフェインである。
該組成物は、前記の必要な、または任意選択の、構成要素または成分を含む（ｉｎｃｌｕｄｅまたはｃｏｍｐｒｉｓｅ）、それから本質的になる、またはそれからなる場合がある。該組成物中で使用することができる全ての化合物または成分は、知られていて市販されているか、または知られている方法により合成することができる。
上記の式ＩもしくはＩａの１種または複数の化合物または混合物は、通常の方法で化粧用または皮膚科用組成物に組み込むことができる。好適な組成物は、例えば、クリーム、ローションもしくはゲルの形態で、または皮膚に噴霧することができる溶液としての、外用のためのものである。
内用に好適なのは、カプセル、糖衣錠、粉末、溶解錠（ｔａｂｌｅｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）または溶液などの投与形態である。
本発明による組成物の使用形態としては、例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン、ＰＩＴエマルジョン、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉末、石鹸、界面活性剤含有クレンジング調製物、油、エアロゾルおよび噴霧剤を挙げ得る。他の使用形態の例は、スティック、シャンプーおよびシャワー組成物である。任意の所望の通常の媒体、助剤、および所望であれば、さらなる活性化合物を該組成物に添加し得る。
好ましい助剤は、保存剤、安定化剤、可溶化剤、着色剤、すなわち、顔料もしくは染料、または臭気改善剤（ｏｄｏｕｒ ｉｍｐｒｏｖｅｒ）の群に由来する。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、通常の媒体、例えば、動物および植物性脂肪、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、シリカ、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの物質の混合物を含み得る。
粉おしろいおよび噴霧剤は、通常の媒体、例えば、ラクトース、タルク、シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含み得る。噴霧剤は、通常の噴射剤、例えば、クロロフルオロカルボン、プロパン／ブタンまたはジメチルエーテルをさらに含み得る。
溶液およびエマルジョンは、溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチルグリコール、油、特に綿実油、落花生油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油および胡麻油、グリセロール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などの、通常の媒体を含み得る。
懸濁液は、液体希釈剤、例えば、水、エタノールまたはプロピレングリコール、懸濁液媒体、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステルおよびポリオキシエチレンソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカントゴム、またはこれらの物質の混合物などの、通常の媒体を含み得る。
石鹸は、脂肪酸のアルカリ金属塩、脂肪酸モノエステルの塩、脂肪酸タンパク質加水分解物、イソチオネート、ラノリン、脂肪族アルコール、植物油、植物抽出物、グリセロール、糖、またはこれらの物質の混合物などの、通常の媒体を含み得る。
界面活性剤含有クレンジング製品は、脂肪族アルコールスルフェートの塩、脂肪族アルコールエーテルスルフェート、スルホコハク酸モノエステル、脂肪酸タンパク質加水分解物、イソチオネート、イミダゾリニウム誘導体、メチルタウレート、サルコシネート、脂肪酸アミドエーテルスルフェート、アルキルアミドベタイン、脂肪族アルコール、脂肪酸グリセリド、脂肪酸ジエタノールアミド、植物および合成油、ラノリン誘導体、エトキシル化グリセロール脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などの、通常の媒体を含み得る。
顔用および体用油は、脂肪酸エステルなどの合成油、脂肪族アルコール、シリコーン油、植物油および油状植物抽出物などの天然油、パラフィン油、ラノリン油、またはこれらの物質の混合物などの、通常の媒体を含み得る。
化粧品としてのさらなる一般的な使用形態は、粉末、エマルジョンおよびワックス化粧品、ならびに日焼け止め、日焼け前（ｐｒｅ−ｓｕｎ）および日焼け後（ａｆｔｅｒ−ｓｕｎ）用の調製物でもある。
本発明による好ましい組成物の形態は、特に、エマルジョンを含む。
本発明によるエマルジョンは、有利であり、この種の組成物に通常使用される、例えば、前記脂肪、油、ワックスおよび他の脂肪性物質、ならびに水および乳化剤を含む。
脂質相は、以下の物質の群、
− 鉱物油、鉱物ワックス、
− カプリン酸またはカプリル酸のトリグリセリド、さらに、例えば、ヒマシ油などの天然油などの油、
− 脂肪、ワックスならびに他の天然および合成脂肪性物質、好ましくは脂肪酸と低炭素数を有するアルコール、例えば、イソプロパノール、プロピレングリコールもしくはグリセロールとのエステル、または脂肪族アルコールと低炭素数を有するアルカン酸と、もしくは脂肪酸とのエステル、
− ジメチルポリシロキサン、ジエチルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサンおよびその混合形態などのシリコーン油、
から有利に選択され得る。
本発明の目的のために、エマルジョンの油相、オレオゲルまたは水分散体（ｈｙｄｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ）または脂肪分散体（ｌｉｐｏｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ）は、３〜３０個のＣ原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分岐鎖および／または直鎖（ｕｎｂｒａｎｃｈｅｄ）のアルカンカルボン酸と３〜３０個のＣ原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分岐鎖および／または直鎖のアルコールのエステルの群から、あるいは芳香族カルボン酸と３〜３０個のＣ原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分岐鎖および／または直鎖のアルコールのエステルの群から有利に選択される。この種のエステル油は、次いで、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸イソプロピル、ステアリン酸ｎ−ブチル、ラウリル酸ｎ−ヘキシル、オレイン酸ｎ−デシル、ステアリン酸イソオクチル、ステアリン酸イソノニル、イソノナン酸イソノニル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、ラウリン酸２−エチルヘキシル、ステアリン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸２−オクチルドデシル、オレイン酸オレイル、エルカ酸オレイル、オレイン酸エルシル、エルカ酸エルシル、ならびにこの種のエステルの合成、半合成および天然の混合物、例えば、ホホバ油の群から有利に選択することができる。
油相は、分岐鎖および直鎖の炭化水素と炭化水素ワックス、シリコーン油、ジアルキルエーテルの群、あるいは飽和または不飽和、分岐鎖または直鎖のアルコールと脂肪酸トリグリセリド、特に８〜２４、特に１２〜１８個のＣ原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分岐鎖および／または直鎖のアルカンカルボン酸のトリグリセロールエステルの群からさらに有利に選択し得る。脂肪酸トリグリセリドは、例えば、合成、半合成および天然油、例えば、オリーブ油、ヒマワリ油、ダイズ油、落花生油、菜種油、扁桃油、パーム油、ヤシ油、パーム核油などの群から有利に選択し得る。
本発明の目的のために、この種の任意の所望の油とワックス成分の混合物も有利に使用し得る。油相の唯一の脂質成分として、ワックス、例えば、パルミチン酸セチルを使用することも有利であり得る。
油相は、イソステアリン酸２−エチルヘキシル、オクチルドデカノール、イソノナン酸イソトリデシル、イソエイコサン、ヤシ脂肪酸２−エチルヘキシル、安息香酸アルキル（Ｃ12〜15）、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ジカプリルエーテルの群から有利に選択される。
特に有利なのは、安息香酸アルキル（Ｃ12〜15）とイソステアリン酸２−エチルヘキシルの混合物、安息香酸アルキル（Ｃ12〜15）とイソノナン酸イソトリデシルの混合物、ならびに安息香酸アルキル（Ｃ12〜15）、イソステアリン酸２−エチルヘキシルとイソノナン酸イソトリデシルの混合物である。
炭化水素、パラフィン油、スクアランおよびスクアレンについては、本発明の目的のために有利に使用し得る。
さらに、油相は、シリコーン油（１種または複数）の他に他の油相成分をさらなる含量で使用することが好ましいが、ある含量の環式または直鎖シリコーン油を有するか、または完全にこの種の油からなることが有利であり得る。
本発明に従って使用されるシリコーン油は、有利には、シクロメチコン（オクタメチルシクロテトラシロキサン）である。しかし、本発明の目的のために、他のシリコーン油、例えば、ヘキサメチルシクロトリシロキサン、ポリジメチルシロキサン、ポリ（メチルフェニルシロキサン）を使用することも有利である。
また特に有利なのは、シクロメチコンとイソノナン酸イソトリデシルおよびシクロメチコンとイソステアリン酸２−エチルヘキシルとの混合物である。
本発明による組成物の水性相は、場合により、低炭素数を有するアルコール、ジオールもしくはポリオール、およびそのエーテル、好ましくはエタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセロール、エチレングリコール、エチレングリコールモノエチルもしくはモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチル、モノエチルもしくはモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルおよび類似の生成物、さらには低炭素数を有するアルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、１，２−プロパンジオール、グリセロール、ならびに、特に、有利には、二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウム、多糖およびその誘導体、例えば、ヒアルロン酸、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの群から、特に有利には、ポリアクリレートの群、好ましくは、いわゆるカルボポールの群、例えば、カルボポールグレード９８０、９８１、１３８２、２９８４、５９８４のポリアクリレート（いずれの場合も個別的に、または組み合わせて）の群から選択され得る、１種または複数の増粘剤を有利に含む。
特に、上述の溶媒の混合物が使用される。アルコール性溶媒の場合、水がさらなる成分となり得る。
本発明によるエマルジョンは、有利であり、例えば、前記脂肪、油、ワックスおよび他の脂肪性物質、ならびにこの種の配合物に通常使用される水および乳化剤を含む。
好ましい実施形態では、本発明による組成物は、親水性界面活性剤を含む。
親水性界面活性剤は、好ましくは、アルキルグルコシド、アシルラクチレート、ベタインおよびココアンフォアセテートの群から選択される。
アルキルグルコシドは、それ自体が、構造式
Figure 2010535821
（式中、Ｒは、４〜２４個の炭素原子を有する分岐鎖または直鎖のアルキル基を表し、
Figure 2010535821
は、最大で２のグルコシル化の平均度合いを示す）
により区別されるアルキルグルコシドの群から有利に選択される。
値
Figure 2010535821
は、本発明に従って使用されるアルキルグルコシドのグルコシド化（ｇｌｕｃｏｓｉｄａｔｉｏｎ）の程度を表し、
Figure 2010535821
（式中、ｐ1、ｐ2、ｐ3．．．ｐiは、１回、２回、３回．．．ｉ回グルコシル化された生成物の割合を重量パーセントで表す）と定義される。本発明に従って有利である生成物は、１〜２、特に有利には、１．１〜１．５、非常に特に有利には、１．２〜１．４、特に１．３のグルコシル化の程度を有するものである。
値ＤＰは、アルキルグルコシドが、一般に、その調製の結果として、モノグルコシドとオリゴグルコシドの混合物の形態であるという事実を考慮に入れる。相対的に高い含量、一般に、４０〜７０重量％程度のモノグルコシドが、本発明に従って有利である。
本発明の目的のために特に有利に使用されるアルキルグルコシドは、オクチルグルコピラノシド、ノニルグルコピラノシド、デシルグルコピラノシド、ウンデシルグルコピラノシド、ドデシルグルコピラノシド、テトラデシルグルコピラノシドおよびヘキサデシルグルコピラノシドの群から選択される。
本発明に従って使用される活性化合物の有効な含量により区別される、天然もしくは合成原料および助剤または混合物、例えば、Ｐｌａｎｔａｒｅｎ（登録商標）１２００（Ｈｅｎｋｅｌ ＫＧａＡ）、Ｏｒａｍｉｘ（登録商標）ＮＳ１０（Ｓｅｐｐｉｃ）を使用することも同様に有利である。
アシルラクチレートは、それ自体が、構造式
Figure 2010535821
（式中、Ｒ1は、１〜３０個の炭素原子を有する分岐鎖または直鎖のアルキル基を示し、Ｍ+は、アルカリ金属イオンの群、ならびに１種もしくは複数のアルキルおよび／または１種もしくは複数のヒドロキシアルキル基で置換されているアンモニウムイオンの群から選択されるか、あるいはアルカリ土類金属イオンの半分の当量に相当する）
により区別される物質の群から有利に選択される。
例えば、乳酸イソステアリルナトリウム、例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ Ｃｏｍｐａｎｙの製品Ｐａｔｈｉｏｎｉｃ（登録商標）ＩＳＬが有利である。
ベタインは、構造式
Figure 2010535821
（式中、Ｒ2は、１〜３０個の炭素原子を有する分岐鎖または直鎖のアルキル基を示す）
により区別される物質の群から有利に選択される。
Ｒ2は、特に有利には、６〜１２個の炭素原子を有する分岐鎖または直鎖のアルキル基を示す。
例えば、カプラミドプロピルベタイン、例えば、Ｔｈ．Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ ＡＧの製品Ｔｅｇｏ（登録商標）Ｂｅｔａｉｎ ８１０が有利である。
本発明の目的のために有利であるココアンフォアセテートは、例えば、Ｍｉｒａｎｏｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｒｐからＭｉｒａｎｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒａ Ｃ３２という名称で入手可能な、ココアンフォ酢酸ナトリウムである。
本発明による組成物は、有利には、親水性界面活性剤（複数可）が、いずれの場合も組成物の総重量に基づいて０．０１〜２０重量％、好ましくは０．０５〜１０重量％、特に好ましくは０．１〜５重量％の濃度で存在することを特徴とする。
使用するために、本発明による化粧用および皮膚科用組成物は、十分な量で、化粧品のための通常の方式で、皮膚へ適用される。
本発明による化粧用および皮膚科用組成物は、様々な形態で存在し得る。したがって、それらの組成物は、例えば、溶液、無水組成物（ｗａｔｅｒ−ｆｒｅｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）、油中水（Ｗ／Ｏ）型または水中油（Ｏ／Ｗ）型のエマルジョンまたはマイクロエマルジョン、例えば、水中油中水（Ｗ／Ｏ／Ｗ）型の多層エマルジョン、ゲル、固体スティック、軟膏またはエアロゾルでもよい。カプセル化形態で、例えば、コラーゲンマトリックスおよび他の通常のカプセル化物質で、例えばセルロースカプセル（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ）として、ゼラチン、ワックスマトリックスで、またはリポソーム中にカプセル化してエクトインを投与することも有利である。特に、DE-A4308282に記載されているように、ワックスマトリックスが有利であることが確認済みである。エマルジョンが優先される。Ｏ／Ｗエマルジョンが特に好ましい。エマルジョン、Ｗ／ＯエマルジョンおよびＯ／Ｗエマルジョンは、通常の方法で得ることができる。
使用することができる乳化剤は、例えば、知られているＷ／ＯおよびＯ／Ｗ乳化剤である。本発明による好ましいＯ／Ｗエマルジョン中で、さらなる通常の共乳化剤（ｃｏ−ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ）を使用することが有利である。
本発明の目的のために有利な共乳化剤は、Ｏ／Ｗ乳化剤が飽和基ＲおよびＲ’を有するならば、例えば、主に、１１〜１６のＨＬＢ値を有する、非常に特に有利には、１４．５〜１５．５のＨＬＢ値を有する物質の群からのＯ／Ｗ乳化剤である。Ｏ／Ｗ乳化剤が不飽和基Ｒおよび／またはＲ’を有する場合、あるいはイソアルキル誘導体の場合、そのような乳化剤の好ましいＨＬＢ値は、より低くても高くてもよい。
エトキシル化ステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール（セテアリールアルコール）の群から脂肪族アルコールエトキシレートを選択することが有利である。ポリエチレングリコール（１３）ステアリルエーテル（ステアレス１３）、ポリエチレングリコール（１４）ステアリルエーテル（ステアレス１４）、ポリエチレングリコール（１５）ステアリルエーテル（ステアレス１５）、ポリエチレングリコール（１６）ステアリルエーテル（ステアレス１６）、ポリエチレングリコール（１７）ステアリルエーテル（ステアレス１７）、ポリエチレングリコール（１８）ステアリルエーテル（ステアレス１８）、ポリエチレングリコール（１９）ステアリルエーテル（ステアレス１９）、ポリエチレングリコール（２０）ステアリルエーテル（ステアレス２０）、ポリエチレングリコール（１２）イソステアリルエーテル（イソステアレス１２）、ポリエチレングリコール（１３）イソステアリルエーテル（イソステアレス１３）、ポリエチレングリコール（１４）イソステアリルエーテル（イソステアレス１４）、ポリエチレングリコール（１５）イソステアリルエーテル（イソステアレス１５）、ポリエチレングリコール（１６）イソステアリルエーテル（イソステアレス１６）、ポリエチレングリコール（１７）イソステアリルエーテル（イソステアレス１７）、ポリエチレングリコール（１８）イソステアリルエーテル（イソステアレス１８）、ポリエチレングリコール（１９）イソステアリルエーテル（イソステアレス１９）、ポリエチレングリコール（２０）イソステアリルエーテル（イソステアレス２０）、ポリエチレングリコール（１３）セチルエーテル（セテス１３）、ポリエチレングリコール（１４）セチルエーテル（セテス１４）、ポリエチレングリコール（１５）セチルエーテル（セテス１５）、ポリエチレングリコール（１６）セチルエーテル（セテス１６）、ポリエチレングリコール（１７）セチルエーテル（セテス１７）、ポリエチレングリコール（１８）セチルエーテル（セテス１８）、ポリエチレングリコール（１９）セチルエーテル（セテス１９）、ポリエチレングリコール（２０）セチルエーテル（セテス２０）、ポリエチレングリコール（１３）イソセチルエーテル（イソセテス１３）、ポリエチレングリコール（１４）イソセチルエーテル（イソセテス１４）、ポリエチレングリコール（１５）イソセチルエーテル（イソセテス１５）、ポリエチレングリコール（１６）イソセチルエーテル（イソセテス１６）、ポリエチレングリコール（１７）イソセチルエーテル（イソセテス１７）、ポリエチレングリコール（１８）イソセチルエーテル（イソセテス１８）、ポリエチレングリコール（１９）イソセチルエーテル（イソセテス１９）、ポリエチレングリコール（２０）イソセチルエーテル（イソセテス２０）、ポリエチレングリコール（１２）オレイルエーテル（オレス１２）、ポリエチレングリコール（１３）オレイルエーテル（オレス１３）、ポリエチレングリコール（１４）オレイルエーテル（オレス１４）、ポリエチレングリコール（１５）オレイルエーテル（オレス１５）、ポリエチレングリコール（１２）ラウリルエーテル（ラウレス１２）、ポリエチレングリコール（１２）イソラウリルエーテル（イソラウレス１２）、ポリエチレングリコール（１３）セチルステアリルエーテル（セテアレス１３）、ポリエチレングリコール（１４）セチルステアリルエーテル（セテアレス１４）、ポリエチレングリコール（１５）セチルステアリルエーテル（セテアレス１５）、ポリエチレングリコール（１６）セチルステアリルエーテル（セテアレス１６）、ポリエチレングリコール（１７）セチルステアリルエーテル（セテアレス１７）、ポリエチレングリコール（１８）セチルステアリルエーテル（セテアレス１８）、ポリエチレングリコール（１９）セチルステアリルエーテル（セテアレス１９）、ポリエチレングリコール（２０）セチルステアリルエーテル（セテアレス２０）が特に優先される。
以下の群：ステアリン酸ポリエチレングリコール（２０）、ステアリン酸ポリエチレングリコール（２１）、ステアリン酸ポリエチレングリコール（２２）、ステアリン酸ポリエチレングリコール（２３）、ステアリン酸ポリエチレングリコール（２４）、ステアリン酸ポリエチレングリコール（２５）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（１２）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（１３）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（１４）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（１５）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（１６）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（１７）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（１８）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（１９）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（２０）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（２１）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（２２）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（２３）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（２４）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（２５）、オレイン酸ポリエチレングリコール（１２）、オレイン酸ポリエチレングリコール（１３）、オレイン酸ポリエチレングリコール（１４）、オレイン酸ポリエチレングリコール（１５）、オレイン酸ポリエチレングリコール（１６）、オレイン酸ポリエチレングリコール（１７）、オレイン酸ポリエチレングリコール（１８）、オレイン酸ポリエチレングリコール（１９）、オレイン酸ポリエチレングリコール（２０）から脂肪酸エトキシレートを選択することがさらに有利である。
有利に使用することができるエトキシル化アルキルエーテルカルボン酸またはその塩は、ラウレス１１カルボン酸ナトリウムである。有利に使用することができる硫酸アルキルエーテルは、ラウレス１４硫酸ナトリウムである。有利に使用することができるエトキシル化コレステロール誘導体は、ポリエチレングリコール（３０）コレステリルエーテルである。ポリエチレングリコール（２５）ダイズステロールも、好適であることが証明されている。有利に使用することができるエトキシル化トリグリセリドは、ポリエチレングリコール（６０）月見草グリセリド（ｅｖｅｎｉｎｇ ｐｒｉｍｒｏｓｅ ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）である。
ラウリン酸ポリエチレングリコール（２０）グリセリル、ラウリン酸ポリエチレングリコール（２１）グリセリル、ラウリン酸ポリエチレングリコール（２２）グリセリル、ラウリン酸ポリエチレングリコール（２３）グリセリル、カプリン酸（ｃａｐｒａｔｅ）／カプリン酸（ｃａｐｒｉｎａｔｅ）ポリエチレングリコール（６）グリセリル、オレイン酸ポリエチレングリコール（２０）グリセリル、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（２０）グリセリル、オレイン酸／ヤシ脂肪酸ポリエチレングリコール（１８）グリセリルの群からポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステルを選択することがさらに有利である。
モノラウリン酸ポリエチレングリコール（２０）ソルビタン、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２０）ソルビタン、モノイソステアリン酸ポリエチレングリコール（２０）ソルビタン、モノパルミチン酸ポリエチレングリコール（２０）ソルビタン、モノオレイン酸ポリエチレングリコール（２０）ソルビタンの群からソルビタンエステルを選択することも同様に有利である。
任意選択のＷ／Ｏ乳化剤であるが、それにもかかわらず、本発明の目的のために有利であり得るものは、
８〜３０個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、８〜２４、特に１２〜１８個のＣ原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分岐鎖および／または直鎖のアルカンカルボン酸のモノグリセロールエステル、８〜２４、特に１２〜１８個のＣ原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分岐鎖および／または直鎖のアルカンカルボン酸のジグリセロールエステル、８〜２４、特に１２〜１８個のＣ原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分岐鎖および／または直鎖のアルコールのモノグリセロールエーテル、８〜２４、特に１２〜１８個のＣ原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分岐鎖および／または直鎖のアルコールのジグリセロールエーテル、８〜２４、特に１２〜１８個のＣ原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分岐鎖および／または直鎖のアルカンカルボン酸のプロピレングリコールエステル、ならびに８〜２４、特に１２〜１８個のＣ原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分岐鎖および／または直鎖のアルカンカルボン酸のソルビタンエステル
であることができる。
特に有利なＷ／Ｏ乳化剤は、モノステアリン酸グリセリル、モノイソステアリン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸ジグリセリル、モノイソステアリン酸ジグリセリル、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノイソステアリン酸プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノカプリル酸ソルビタン、モノイソオレイン酸ソルビタン、ジステアリン酸スクロース、セチルアルコール、ステアリルアルコール、アラキジルアルコール、ベヘニルアルコール、イソベヘニルアルコール、セラキルアルコール、キミルアルコール、ポリエチレングリコール（２）ステアリルエーテル（ステアレス２）、モノラウリン酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリルまたはジポリヒドロキシステアリン酸ＰＥＧ３０である。
記載した作用剤または組成物は、ヒトの皮膚をＵＶ照射、加齢プロセスおよび酸化ストレス、すなわち、遊離基による損傷から保護するのに特に適している。この文脈では、それらの作用剤または組成物は、この用途で通常使用される様々な投与形態である。例えば、該組成物は、特に、ローション、またはクリームもしくは乳液（Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ）の形態などのエマルジョンの形態、油性−アルコール性、油性−水性または水性−アルコール性のゲルまたは溶液の形態、固体スティックの形態でもよく、あるいはエアロゾルとして配合し得る。
該組成物は、例えば、増粘剤、軟化剤、モイスチャライザー、界面活性剤、乳化剤、保存剤、消泡剤、香料、ワックス、ラノリン、噴射剤、該組成物自体または皮膚を着色する染料および／または顔料、ならびに化粧品中で通常使用される他の成分などの、この種の組成物中で通常使用される化粧用補助剤を含み得る。
使用される染料は、好ましくは、Cosmetics Regulation、Annex 3にポジティブリストとして列挙されている承認された染料である。
使用される保存剤は、好ましくは、Cosmetics Regulation、Annex 6にポジティブリストとして列挙されている承認された保存剤であるか、または、例えば、WO2004/0092283またはWO2004/091567に記載されている抗菌顔料でもある。
したがって、好適な保存剤は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、ヒダントイン誘導体、プロピオン酸塩または様々なアンモニウム化合物でもある。
特に非常に好ましい保存剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、イミダゾリジニル尿素、デヒドロキシ酢酸ナトリウムまたはベンジルアルコールである。保存剤は、０．５と２重量％の間の量で使用される。
皮膚軟化剤または軟化剤は、化粧用組成物に組み込まれることが多い。それらは、好ましくは、該組成物全体に基づいて０．５〜５０重量％、好ましくは５と３０重量％の間で使用される。一般に、軟化剤は、例えば、エステル、脂肪酸または脂肪族アルコール、ポリオール、炭化水素および少なくとも１つのアミド構造単位を含有する油のカテゴリーなどのクラスに分類することができる。
少なくとも１つのアミド構造単位を含有する代表的油およびその合成は、特に、EP1044676およびEP0928608に記載されている。特に好ましく示した化合物は、Ｅｌｄｅｗ ＳＬ−２０５という製品名で味の素から市販されているＮ−ラウロイルサルコシン酸イソプロピルである。
エステルとしては、モノエステルまたはジエステルを選択することができる。この点に関する例は、アジピン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、ダイマレートジイソプロピルまたはスクシン酸ジオクチルである。分岐鎖脂肪酸エステルは、例えば、ミリスチン酸２−エチルヘキシル、ステアリン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イソステアリルである。三塩基性エステルは、例えば、トリリノレイン酸トリイソプロピルまたはクエン酸トリラウリルである。直鎖脂肪酸エステルは、例えば、パルミチン酸ラウリル、乳酸ミリスチル、エルカ酸オレイルまたはオレイン酸ステアリルである。好ましいエステルは、ココ−カプリレート／カプレート（＝ＩＮＣＩ名、これらは、ヤシ脂肪族アルコールの飽和中鎖脂肪酸とのエステル）、酢酸プロピレングリコールミリスチルエーテル、アジピン酸ジイソプロピルまたはオクタン酸セチルである。
好適な脂肪族アルコールおよび脂肪酸は、１０〜２０個のＣ原子を有する化合物である。特に好ましい化合物は、セチル、ミリスチル、パルミチルもしくはステアリルアルコールまたは酸である。
好適なポリオールは、直鎖または分岐鎖のアルキルポリヒドロキシル化合物、例えば、プロピレングリコール、ソルビトールまたはグリセロールである。しかし、ポリマーポリオール、例えば、ポリプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを使用することも可能である。ブチレングリコールおよびプロピレングリコールも、浸透能力を高めるのに特に好適な化合物である。
軟化剤としての炭化水素の例は、一般に、１２〜３０個のＣ原子を有する化合物である。特定の例は、安息香酸アリールアルキル、安息香酸アルキル、鉱物油、ワセリン、スクアレンまたはイソパラフィンである。
さらなる皮膚軟化剤または疎水化剤（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）は、好ましくは安息香酸アルキル（Ｃ12〜Ｃ15）、アジピン酸ジオクチル、ステアリン酸オクチル、オクチルドデカノール、ラウリン酸ヘキシル、ネオペンタン酸オクチルドデシル、シクロメチコン、ジカプリル酸エーテル、ジメチコン、フェニルトリメチコン、ミリスチン酸イソプロピル、カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコールまたはオレイン酸デシルである。
化粧用組成物の機能性成分のさらなるカテゴリーは、増粘剤である。増粘剤は、一般に、総量に基づいて０．１と２０重量％の間、好ましくは０．５と１０重量％の間の量で使用される。この化合物の例は、カルボポールという商品名でＢ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている、架橋ポリアクリレート物質である。キサンタンガム、カラギーナンガム、ゼラチンガム、カラヤガム、ペクチンガムまたはイナゴマメ粉（ｃａｒｏｂ ｓｅｅｄ ｆｌｏｕｒ）などの増粘剤を使用することも可能である。
特定の場合、ある化合物が、増粘剤、さらには軟化剤の両方であることが可能である。その例は、シリコーンガム（動粘度＞１０センチストーク）、例えば、ステアリン酸グリセロールなどのエステル、またはセルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースである。
使用される分散剤または可溶化剤は、油、ワックスまたは他の脂肪性物質、低級モノアルコールもしくは低級ポリオールまたはその混合物であることができる。特に好ましいモノアルコールまたはポリオールとしては、エタノール、ｉ−プロパノール、プロピレングリコール、グリセロールおよびソルビトールが含まれる。
本発明の好ましい実施形態は、例えば、脂肪族アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、特に脂肪酸のトリグリセリド、ラノリン、天然および合成油またはワックスおよび乳化剤を水の存在下で含む、保護クリームまたは乳液の形態のエマルジョンである。
さらに好ましい実施形態は、天然もしくは合成油、ワックス、ラノリン、脂肪酸エステル、特に脂肪酸のトリグリセリドに基づいた油性ローション、あるいはエタノールなどの低級アルコール、またはプロピレングリコールなどのグリセロール、および／またはポリオール、および油、ワックスおよび脂肪酸のトリグリセリドなどの脂肪酸エステルに基づいた油性−アルコール性ローションである。
本発明による組成物は、また、エタノール、プロピレングリコールまたはグリセロールなどの１種または複数の低級アルコールまたはポリオールおよび珪藻土などの増粘剤を含むアルコール性ゲルの形態でもよい。油性−アルコール性ゲルは、天然または合成油またはワックスも含む。
固体スティックは、天然または合成ワックスおよび油、脂肪族アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、ラノリンおよび他の脂肪性物質からなる。
組成物がエアロゾルとして配合される場合、一般に、アルカン、フルオロアルカンおよびクロロフルオロアルカンなどの通常の噴射剤が使用される。
本発明は、さらに、上記の基を含有する、式ＩもしくはＩａの１種もしくは複数の化合物または上記の少なくとも１種の混合物を、局所適用に好適な媒体、例えば、化粧用として、医薬用としてまたは皮膚科用として好適な媒体と混合することを特徴とする、組成物の調製方法に関する。
同じことが、上記の基を含有する、式ＩもしくはＩａの１種もしくは複数の化合物または上記の少なくとも１種の混合物を、食品に適した媒体と混合することを特徴とする、栄養補助食品の調製に当てはまる。
本発明による組成物は、当業者によく知られている技法を用いて調製することができる。
混合は、媒体中で、上記の式ＩもしくはＩａの少なくとも１種の化合物または混合物の溶解、乳化また分散をもたらすことができる。
上記の式ＩもしくはＩａの化合物または混合物の特性は、食品中での使用に好ましい、または栄養補助食品または機能性食品として好ましいと同様にみなされるべきである。食品に関して示すさらなる説明は、栄養補助食品および機能性食品にも同様に当てはまる。
食品は、動物による摂取またはヒトによる摂取に好適な全ての物質、例えば、ビタミンおよびそのプロビタミン、脂肪、ミネラルまたはアミノ酸を含む。食品は、固体でもよいが、液体、すなわち、飲料の形態でもよい。
したがって、本発明は、さらに、式ＩもしくはＩａの少なくとも１種の化合物または式Ｉａ−１の少なくとも１種の化合物と式Ｉａ−２の少なくとも１種の化合物をヒトもしくは動物の栄養摂取のための食品添加剤として含む混合物の使用、ならびに食品または栄養補助食品であり、対応する媒体を含む組成物に関する。
本発明の目的のための食品は、例えば、無糖リンゴジュース（例えば、様々な種類のリンゴジュースの混合物でもある）、グレープフルーツジュース、オレンジジュース、リンゴコンポート、アプリコットスカッシュ、トマトジュース、トマトソース、トマトピューレ等などの、例えば、単一の植物種の糖、無糖ジュース、スカッシュまたはピューレなどの、例えば、単一の天然源に由来する食品でもある。本発明に従って式Ｉの１種または複数の化合物で強化することができる食品のさらなる例は、単一の植物種からのコーンまたはシリアル、および例えば、穀物シロップ、ライ麦粉、小麦粉またはオートブランなどの、この種の植物種から生成される物質である。この種の食品の混合物、例えば、マルチビタミン調製物、ミネラル混合物または加糖ジュースも適している。挙げ得る食品のさらなる例は、食品調製物、例えば、調製シリアル、ビスケット、混合飲料、ヨーグルトなどの子供のために特に調製される食品、減量食、低カロリー食品または動物の飼料である。
したがって、食品は、炭水化物、脂質、タンパク質、無機元素、微量元素、ビタミン、水または植物および動物の活性代謝物の食用に適した組合せの全てを含む。
食品は、好ましくは、例えば、食事、丸薬、錠剤、カプセル、粉末、シロップ剤、溶液または懸濁液の形態で経口投与される。
本発明による食品は、当業者によく知られている技法を用いて調製することができる。
その作用のために、式Ｉの化合物は、医薬成分としても適している。
例を参照しながら、本発明を以下でより詳細に説明する。本発明は、特許請求する範囲を通して実施することができ、本明細書で示す例に限定されない。
例
スキーム１
Figure 2010535821
に従って式ＩまたはＩａの化合物を調製する。
例１：２−ピロリドン−５−カルボン酸４−ヘキシル−３−ヒドロキシフェニル（１）および２−ピロリドン−５−カルボン酸２−ヘキシル−５−ヒドロキシフェニル（２）の合成
Figure 2010535821
６１．８ｍｍｏｌのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび４−ジメチルアミノピリジン（２００ｍｇ）を４−ヘキシルレゾルシノール（５１．５ｍｍｏｌ）の２００ｍｌの塩化メチレン溶液に添加する。次いで、６１．８ｍｍｏｌの（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸を添加し、溶液を室温で１８時間撹拌する。沈殿物を濾別し、濾液を溶媒から除去する。その後のクロマトグラフィーにより、約９：１［（１）：（２）］の比の２種の化合物の混合物を得る。その反応を室温で実施する場合、該化合物は、約１：１［（１）：（２）］の比で形成する。
９：１混合物は、カラムクロマトグラフィーおよび／または再結晶により個々の成分へ分離することもできる。
４−ヘキシル−３−ヒドロキシフェニル２−ピロリジノン−５−カルボキシレート（１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．５８（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｍ，３Ｈ）、２．２５（ｍ，３Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｍ，６Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）。
４−ヘキシル−３−ヒドロキシフェニル２−ピロリジノン−５−カルボキシレート（１）および２−ヘキシル−５−ヒドロキシフェニル２−ピロリジノン−５−カルボキシレート（２）（９：１混合物）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．５８（ｓ，１Ｈ−（１）＋１Ｈ−（２））、８．２０（ｓ，１Ｈ−（２））、８．１３（ｓ，１Ｈ−（１））、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ−（１）＋１Ｈ−（２））、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ−（２））、６．６３−６．５０（ｍ，２Ｈ−（１）＋１Ｈ−（２））、４−５６−４．４０（ｍ，１Ｈ−（１）＋１Ｈ−（２））、２．５４（ｍ，３Ｈ−（１）＋３Ｈ−（２））、２．２５（ｍ，３Ｈ）、２．４３−２．１５（ｍ，３Ｈ−（１）＋３Ｈ−（２））、１．６５−１．４２（ｍ，２Ｈ−（１）＋２Ｈ−（２））、１．３２（ｍ，６Ｈ−（１）＋６Ｈ−（２））、０．９０（ｍ，３Ｈ−（１）＋３Ｈ−（２））。
例２：４−ジメチルアミノ酪酸４−ヘキシル−３−ヒドロキシフェニル（３）および４−ジメチルアミノ酪酸２−ヘキシル−５−ヒドロキシフェニル（４）の合成
Figure 2010535821
４−ヘキシルレゾルシノールおよび４−ジメチルアミノ酪酸を例１および反応スキーム１と同様に反応させる。
例３：ジメチルアミノ酢酸４−ヘキシル−３−ヒドロキシフェニル（５）およびジメチルアミノ酢酸２−ヘキシル−５−ヒドロキシフェニル（６）の合成
Figure 2010535821
４−ヘキシルレゾルシノールおよび４−ジメチルアミノ酢酸を例１および反応スキーム１と同様に反応させる。
例Ａ：
チロシナーゼアッセイ
化合物ＩまたはＩａの皮膚美白剤として作用を、酵素チロシナーゼを阻害し、したがってメラニン合成を抑制するその能力を通して試験する。
真菌のチロシナーゼ、および基質としてＬ−ドーパを使用して、チロシナーゼに対する式ＩまたはＩａの化合物の阻害作用を評価した。
２５℃で１０分、例１で得た化合物（１）および（２）、およびＬ−ドーパを予めリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中でインキュベートし、その後、真菌のチロシナーゼ（１６Ｕ）（Ｆｌｕｋａ）を添加する。試料の吸光度を４７０ｎｍで負の対照（活性化合物なし）と比較する。コウジ酸および４−ヘキシルレゾルシノールも、チロシナーゼ対照、すなわち、正の対照として試験する。
その結果を以下の表で示し、ＩＣ50値で表す（チロシナーゼ活性の５０％が阻害される、試験化合物の濃度）。
Figure 2010535821
例Ｂ：
皮膚上での色素脱失活性
再生ヒトタンニング表皮モデル（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ ｈｕｍａｎ ｔａｎｎｅｄ ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ ｍｏｄｅｌ）（ＳｋｉｎＥｔｈｉｃ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用して、種類ＩまたはＩａの化合物の色素脱失活性をインビトロで試験する。
化合物４−ヘキシル−３−ヒドロキシフェニル２−ピロリジノン−５−カルボキシレート（１）と２−ヘキシル−５−ヒドロキシフェニル２−ピロリジノン−５−カルボキシレート（２）の９：１の混合物の５μｌのリン酸緩衝液を用いて、タンニング表皮組織（１１日齢、寸法０．５ｃｍ2）を４日間毎日処理する。
並行して、負の対照（純粋なリン酸緩衝液のみを用いて処理した表皮組織）および正の対照を比較のために準備する。全ての皮膚培養物を３７℃で６日間インキュベートする。
処理後、視覚的評価により、全ての表皮組織を細胞形態および細胞生育力（ｃｅｌｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｂｉｌｉｔｙ）に関して研究する。さらに、メラニン含量を定量的に求める。
例Ｃ：組成物
例１〜３による化合物を含む化粧用（ｃｏｓｍｅｔｒｉｃ）組成物のための例示的配合を以下に示す。さらに、市販されている化合物のＩＮＣＩ名を示す。
ＵＶ−Ｐｅａｒｌ、ＯＭＣは、ＩＮＣＩ名：水（ＥＵでは：Ａｑｕａ）、メトキシ桂皮酸エチルヘキシル、シリカ、ＰＶＰ、クロロフェネシン、ＢＨＴを有する組成物を表す。この組成物は、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ＤａｒｍｓｔａｄｔからＥｕｓｏｌｅｘ（登録商標）ＵＶ Ｐｅａｒｌ（商標）ＯＭＣという名称で市販されている。
表で示す他のＵＶ−Ｐｅａｒｌ製品は、それぞれ類似の組成を有し、示したＵＶフィルターでＯＭＣが代替されている。
Figure 2010535821
Figure 2010535821
Figure 2010535821
Figure 2010535821
Figure 2010535821

Claims (21)

  1. 式Ｉ
    Figure 2010535821
     （式中、
    ＡＡ1およびＡＡ2は、それぞれ、互いに独立に、ＯＨまたはタンパク質構成もしくは非タンパク質構成アミノ酸基を示し、
    Ｒは、いずれの場合も、互いに独立に、場合により置換されており、１〜１２個のＣ原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基、３〜９個のＣ原子を有するシクロアルキルまたは５〜９個のＣ原子を有するシクロアルケニルを示し、
    ｏは、０、１または２であり、
    ただし、ＡＡ1およびＡＡ2は、同時にＯＨではない）
    の化合物、ならびにその塩および溶媒和物。
  2. 基Ｒが、部分式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ：
    Figure 2010535821
     （式中、
    ＺおよびＺ’は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ、ＯＣＯＣＨ3、ＯＣＯＣ6Ｈ5、ＣＨ2Ｃ6Ｈ5またはＯＣＯＣ（ＣＨ3）3を示し、
    Ｒ1は、Ｈ、またはＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲ2により場合により置換された１〜３０個のＣ原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のグアニジン、（ＮＲ3）+、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ2、ＣＯＲ、ＡｒもしくはＨｅｔを示し、
    Ｒは、いずれの場合も、互いに独立に、場合により置換されており、１〜１２個のＣ原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基、３〜９個のＣ原子を有するシクロアルキルまたは５〜９個のＣ原子を有するシクロアルケニルを示し、
    Ｙは、−ＣＨ2−または−ＮＺ−を示し、
    ＡおよびＢは、それぞれ、互いに独立に、Ｈ、ＲまたはＯＨを示し、またはＡおよびＢは、それらが結合したＣ原子と一緒になってカルボニル基を形成することができ、
    ｎは、１、２または３であり、
    Ａｒは、非置換の、またはＲ、ＯＨもしくはＯＲにより一置換、二置換もしくは三置換されたフェニルを示し、
    Ｈｅｔは、５〜１３個の環員を有する飽和または不飽和の単環式または二環式の複素環式基であって、１、２もしくは３個のＮおよび／または１もしくは２個のＳもしくはＯ原子が存在してもよく、Ｒ、ＯＨまたはＯＲにより一置換されていても多置換されていてもよい複素環式基を示し、
    二重結合は、式ＩＶ中の環の中に存在してもよい）
    と一致することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
  3. 化合物が、式Ｉａ
    Figure 2010535821
     （式中、ＡＡ1、ＡＡ2およびＲは、請求項１または２で示した意味を有する）
    と一致することを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
  4. ＡＡ1が、部分式ＩＩと一致してＡＡ2がＯＨを示すか、またはＡＡ2が部分式ＩＩと一致してＡＡ1がＯＨを示すことを特徴とする、請求項１〜３の１つまたは複数に記載の化合物。
  5. ＡＡ1が部分式ＩＩＩと一致してＡＡ2がＯＨを示すか、またはＡＡ2が部分式ＩＩＩと一致してＡＡ1がＯＨを示すことを特徴とする、請求項１〜３の１つまたは複数に記載の化合物。
  6. ＡＡ1が部分式ＩＶと一致してＡＡ2がＯＨを示すか、またはＡＡ2が部分式ＩＶと一致してＡＡ1がＯＨを示すことを特徴とする、請求項１〜３の１つまたは複数に記載の化合物。
  7. 請求項１〜６の１つまたは複数に記載の化合物：
    ２−ピロリジノン−５−カルボン酸４−ヘキシル−３−ヒドロキシフェニル、
    ２−ピロリジノン−５−カルボン酸２−ヘキシル−５−ヒドロキシフェニル、
    ４−ジメチルアミノ酪酸４−ヘキシル−３−ヒドロキシフェニル、
    ４−ジメチルアミノ酪酸２−ヘキシル−５−ヒドロキシフェニル、
    ジメチルアミノ酢酸４−ヘキシル−３−ヒドロキシフェニル、
    ジメチルアミノ酢酸２−ヘキシル−５−ヒドロキシフェニル、
    ならびにその塩および溶媒和物。
  8. 式Ｉａ−１
    Figure 2010535821
     の少なくとも１種の化合物、および式Ｉａ−２
    Figure 2010535821
     の少なくとも１種の化合物を含む混合物であって、
    式中、置換基ＡＡ1、ＡＡ2およびＲが同一であり、請求項１または２に記載の意味を有する混合物。
  9. 式Ｖａ
    Figure 2010535821
     の少なくとも１種の化合物が存在し、式中、置換基ＡＡ1、ＡＡ2およびＲが同一であり、請求項１または２に記載の意味を有することを特徴とする、請求項８に記載の混合物。
  10. 式Ｉａ−１の少なくとも１種の化合物または式Ｉａ−２の少なくとも１種の化合物が存在することを特徴とする、請求項９に記載の混合物。
  11. （ａ）式ＶまたはＶａ
    Figure 2010535821
     （式中、Ｒおよびｏは、請求項１で示した意味を有する）
    の化合物を、
    タンパク質構成もしくは非タンパク質構成アミノ酸と、または式ＶＩ
    Figure 2010535821
     式ＶＩＩ
    Figure 2010535821
     もしくは、式ＶＩＩＩ
    Figure 2010535821
     （式中、置換基Ｚ、Ｚ’、Ｒ1、Ｙ、Ａ、Ｂおよびｎは、請求項２で示した意味を有する）
    の化合物と反応させ、
    （ｂ）場合により、
    塩基性または酸性の式Ｉの化合物を、酸または塩基を用いた処理によりその塩または溶媒和物の１つに変換する
    ことを特徴とする、式ＩまたはＩａの化合物ならびにその塩および溶媒和物の調製方法。
  12. 請求項１〜７の１つもしくは複数に記載の少なくとも１種の化合物または請求項８〜１０の１つもしくは複数に記載の混合物および局所適用に好適な少なくとも１種の媒体を含む組成物。
  13. 式Ｉの１種もしくは複数の化合物または請求項８〜１０の１つもしくは複数に記載の少なくとも１種の混合物を、組成物の総重量に基づいて０．０１〜２０重量％の量で含むことを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
  14. １種もしくは複数の酸化防止剤および／または１種もしくは複数のビタミンが存在することを特徴とする、請求項１２または１３に記載の組成物。
  15. １種または複数のＵＶフィルターが存在することを特徴とする、請求項１２〜１４の１つまたは複数に記載の組成物。
  16. 皮膚美白作用を有する少なくとも１種のさらなる化合物が存在することを特徴とする、請求項１２〜１５の１つまたは複数に記載の組成物。
  17. 皮膚美白作用を有するさらなる化合物が、ヒドロキノン、コウジ酸、アルブチン、アロエシンおよびルシノールから選択されることを特徴とする、請求項１６に記載の組成物。
  18. 請求項１〜７の１つもしくは複数に記載の式Ｉの１種もしくは複数の化合物または請求項８〜１０の一項に記載の少なくとも１種の混合物を、局所適用に好適な媒体と混合することを特徴とする、請求項１２〜１７の１つまたは複数に記載の組成物の調製方法。
  19. 請求項１〜７の１つもしくは複数に記載の式Ｉの少なくとも１種の化合物または請求項８〜１０の１つもしくは複数に記載の少なくとも１種の混合物の、ヒトの皮膚の美白のための使用。
  20. 請求項１〜７の１つもしくは複数に記載の式Ｉの少なくとも１種の化合物または請求項８〜１０の１つもしくは複数に記載の少なくとも１種の混合物の、チロシナーゼ阻害剤としての使用。
  21. 請求項１〜７の１つもしくは複数に記載の式Ｉの少なくとも１種の化合物または請求項８〜１０の１つまたは複数に記載の少なくとも１種の混合物または請求項１２〜１７の１つもしくは複数に記載の組成物の、色素沈着過度、夏日斑、加齢斑、黒子および環境により引き起こされる皮膚老化などの色素欠損の予防および／または治療のための使用。
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