JP2013542964A - ジヒドロキシフマル酸誘導体および皮膚美白のためのその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、皮膚の美白化のため、チロシナーゼの阻害のため、および皮膚の色素異常の予防、治療および／または進行制御のためのジヒドロキシフマル酸誘導体の使用に関し、ジヒドロキシフマル酸誘導体を含む化粧および皮膚科用の製剤および薬剤に関し、および、新規ジヒドロキシフマル酸誘導体に関する。

Description

本発明は、皮膚の美白のため、チロシナーゼの阻害のため、および皮膚の色素異常の予防、治療および／または進行制御のためのジヒドロキシフマル酸誘導体の使用に関し、ジヒドロキシフマル酸誘導体を含んでなる化粧および皮膚科用の製剤ならびに薬剤に関し、および、新規ジヒドロキシフマル酸誘導体に関する。
皮膚および毛髪の色は、メラニンを形成することができる細胞(メラノサイト)中で生成される窒素含有暗色色素であるメラニンの含量、寸法、分布および種類に依存する。チロシンから出発し、例えばチロシナーゼまたはチロシナーゼ関連タンパク質のような種々のメラノサイト特異的酵素の助けを借りて、メラノサイト中でメラニンが合成される。メラニンは、続いて、所謂メラニン小体の形でケラチノサイトに移される。皮膚中のメラニンはＵＶ照射に対して適切な保護を奏するが、より暗色のまたは色素過剰の皮膚は、美に影響を与え重大な美的問題に至る場合がある。色素過剰の皮膚領域または病斑は、肝斑(褐色斑としても知られている)、すなわち不規則な形状の黄褐色染みを含む。
色素染みの場合、通常、そばかす(雀卵斑)と、年齢による染み(黒子)と、所謂年齢によるいぼ(脂漏性疣贅)と色素過剰(例えば、褐色斑すなわち肝斑)とは区別される。特に、肌質タイプＩの人々、すなわち、皮膚がかなり淡い色で赤みがかった毛髪の人々はそばかすができる傾向がある。これに対して、色素過剰(褐色斑)は、エストロゲンを定期的に体内に導入している女性達において頻繁にみられる。日光はかなり高い頻度で重要な役割を果たす。予防は、特に、光保護係数の高い通常の日焼け防止剤により達成することができる。美しくない色素染みを除去するために、レーザー、皮膚剥離術または他の電気的手術法、および所謂漂白クリームのような種々の可能性が利用できる。後者の選択肢は、電気的手術法よりも患者への費用が著しく低いという利点を有する。さらに、その適用がより簡単で、より心地よい。
色素染みの治療のための市場において、皮膚美白作用を有する多くの化合物が入手できる。これらは、特に、例えば、皮膚におけるメラニン生成を抑制するコウジ酸、アルブチン、アロエシン、ナイアシンアミド、ビタミンＣまたはルシノールのような化合物である。特に東南アジアにおいては、例えば、クワ(Ｍｏｒｕｓ)またはユカン(Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓ ｅｍｂｌｉｃａ)からのもののような植物抽出物も、皮膚の色合いを美白するために用いられている。これは、種々の機構を用いて起こり得る。しかしながら、皮膚美白物質は、通常、酵素のチロシナーゼを遮断することにより、チロシンのメラニンへの転化を遅延させる。しかしながら、これらの既知の化合物は、例えば、脱色素効率が低いこと、皮膚刺激または皮膚剥脱(皮膚剥離)のような副作用、細胞損傷、皮膚透過性が低いこと、または処方剤の保存期間が短いこともしくは安定性が低いことのような多くの不利益を有する。従って、有効性がより高く優れた処方剤特性を有する新規で安全な皮膚美白剤が求められている。
国際公開第０１／６６１０５号パンフレット
本発明は、従来技術に示された不利益を克服し、皮膚美白のための効果的性能を有する効果的化合物を開発する目的に基づき、副作用を低減すると同時に化粧的または治療的効能を改善することを目的とする。
驚くべきことに、ジヒドロキシフマル酸の誘導体が皮膚美白作用を有することが今回発見された。
すなわち、本発明は、まず、式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物、および／または、その生理学的に許容される塩、互変異性体および／または溶媒和物、もしくは全ての比率でのそれらの混合物の皮膚の美白のための使用に関する：
Figure 2013542964
（式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して下記のものから選択される：
・Ｈ、
・炭素原子数１〜１８の非分岐または分岐アルキル、炭素原子数２〜１８の非分岐または分岐アルケニル、または炭素原子数２〜１８の非分岐または分岐アルキニル(ここで、一または二以上の隣接していないＣＨ２基は、−Ｏ−で置換されていてよい)、
・炭素原子数３〜８の環式アルキル(ここで、一または二以上のＣＨ２基は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−基で置換されていてよい）、
・−ＣＨ３または−ＯＣＨ３で置換されていてよい、炭素原子数５〜２０の一、二または三環式芳香族またはヘテロ芳香族環系（ここで、一または複数のＣＨ基がＮで置換されていてよい、および／または、一または二以上の隣接していないＣＨ２基がＯで置換されていてよい））。
本発明は、さらに、先に定義した式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物の、チロシナーゼの阻害のための使用に関する。
本発明は、さらに、先に定義した式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物の、皮膚の色素異常の予防、治療および／または進行制御のための使用に関する。
ジヒドロキシフマル酸誘導体の皮膚美白化作用は、今まで、従来技術で知られていなかった。
ＷＯ０１／６６１０５Ａ１(特許文献１)は、コウジ酸、酸化防止剤およびヒドロキシ酸の組み合わせからなる皮膚美白化処方剤を記載している。可能な酸化防止剤または可能なヒドロキシ酸として、ここで、ジヒドロキシフマル酸が挙げられる。皮膚美白化作用は、特に、組み合わせて存在する３つの成分を介して生じる。実施例の処方剤において、ヒドロキシ酸として、乳酸およびグリコール酸が用いられている。一方、ジヒドロキシフマル酸を含む製剤は開示されていない。さらに、ＷＯ０１／６６１０５Ａ１の実施例５において、ヒドロキシ酸の乳酸のみでも既に４０％のメラニン減少作用を有しているが、これは、コウジ酸誘導体の作用(４５％)よりは劣っていることが示されている。
しかしながら、驚くべきことに、本発明において、ジヒドロキシフマル酸のみでも、同様に、乳酸、グリコール酸およびコウジ酸さえも組み合わせた作用を超える皮膚美白化作用を呈することが分かった。これは実施例に記載されている。
ＤＥ６９８２５５０１Ｔ２は、ジヒドロキシフマル酸のかみそり用の安全片(Comfort Strip)における使用を開示している。
ＵＳ２００６／０１１０４１５Ａ１は、活性化合物の皮膚透過性を上げるための、ジヒドロキシフマル酸のアルキルおよびアリールエステルの使用を記載している。しかしながら、ジヒドロキシフマル酸誘導体の皮膚美白化作用は開示されていない。
本発明によれば、式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、価値のある化粧的および／または薬理的特性を有すると共に、皮膚の美白化に９０％未満、好ましくは８０％未満、特に好ましくは７０％未満の相対的メラニン含量が伴う点において充分に容認されるものである。
特に、記載された式（Ｉ）で示される化合物はチロシナーゼ阻害剤であり、この特性故に、皮膚美白化剤として望ましい活性を示す。すなわち、本発明は、式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物、および／または、その生理学的に許容される塩、互変異性体および／または溶媒和物、もしくは全ての比率でのそれらの混合物の、チロシナーゼの阻害のための、好ましくは生体外(インビトロ、in vitro)におけるチロシナーゼの阻害のための使用に関する。「阻害」という用語は、本発明の特定の化合物が、認識、結合および遮断が容易になるように標的分子と相互作用することができるという本発明の特定の化合物の作用に基づく活性のいかなる減少にも係わる。これらの化合物はチロシナーゼへの高い親和性により区別され、信頼性ある結合、および好ましくは、オキシダーゼ活性の完全な遮断を確保する。これらの化合物は、選択されたオキシダーゼの排他的かつ直接的認識を保障するために単一特異的であることが特に好ましい。ここで「認識」という用語は、化合物と前述の標的分子との間のいかなる種類の相互作用にも、特に、共有または非共有結合、例えば、共有結合、疎水性／親水性相互作用、ワンデルワールス力、イオン引力、水素結合またはリガンド−受容体相互作用に係わる。
化合物の前記使用は、生体外(インビトロ、in vitro)または生体内(インビボ、in vivo)モデルで起こり得る。式（Ｉ）で示される化合物での治療に対する特定の細胞の感受性は、生体外で試験することにより決めることができる。典型的には、細胞の培養物が、種々の濃度で、本発明の化合物と共に、活性剤がメラニンの合成を阻害できるようにするのに充分な期間、通常は約１時間〜１週間、培養される。生体外での試験のために、生検サンプルからの培養細胞を用いることができる。次に、治療後の細胞中に残っているメラニンの量を決める。生体外での使用は、特に、皮膚の色素障害を患っている哺乳種のサンプルにおいて行われる。宿主または患者は、いかなる哺乳種にも、例えば霊長類種、特にヒト、しかし、齧歯類（マウス、ラットおよびハムスターを含む）、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどにも属し得る。ヒトの疾患または化粧異常の治療のためのモデルの場合、動物モデルが実験的研究のために興味深い。
複数の特定化合物を試験することにより、患者の治療に最も適していると思われる活性化合物の選択が可能になる。選択された化合物の生体内投与量は、生体外データを考慮して、チロシナーゼの感受性および／または患者の色素異常の重症度に適合させることが有利であり、その結果として、治療効果が著しく向上する。投与量は、用いられる特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などにより変化する。化粧剤の投与量は、典型的には、標的組織におけるメラニンの望ましくない量を大幅に減少させるのに充分であるが、患者の生活の質は維持され、究極的には改善される。予防、治療および／または進行制御のための式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する本発明およびその態様の以下の教示は妥当であり、適切と思われる場合、チロシナーゼ活性の阻害のための化合物に使用に限定されることなく、適用することができる。
その使用は、通常、チロシナーゼ活性がかなり低下して、メラニン生成が例えばメラニン含量を少なくとも約１０％減少させるまで続けられ、体内におけるメラニンのさらなる望ましくない過剰生成が本質的に検出されなくなるまで続けることができる。ここで言うまでもなく、式（Ｉ）で示される製剤を除去した後には普通のメラニン合成速度が再び現れるので、皮膚美白化は、繰り返されるまたは継続的治療を表す。この種類の試験において、本発明による化合物は阻害効果を表すとともに引き起こし、それは、通常、適切な範囲、好ましくはミクロモルの範囲、より好ましくはナノモルの範囲におけるＩＣ５０値により実証される。チロシナーゼは、特に、化合物の濃度が１μＭ未満、好ましくは０．５μＭ未満、特に好ましくは０．１μＭ未満である場合、５０％の程度に阻害される。この濃度がＩＣ５０値と呼ばれる。
本発明によれば、式（Ｉ）で示される化合物、および／または、その生理学的に許容される塩、互変異性体および／または溶媒和物（全ての比率でのそれらの混合物を含む）が、チロシナーゼ活性により引き起こされ、促進されおよび／または広げられる疾患の予防、治療および／または進行制御における使用に適している。このように、チロシナーゼ活性により引き起こされ、促進されおよび／または広げられる疾患の予防、治療および／または進行制御のための、式（Ｉ）で示される化合物、および／または、その生理学的に許容される塩、互変異性体および／または溶媒和物、もしくは全ての比率でのそれらの混合物の使用も、本発明に該当する。従って、本発明は、チロシナーゼ活性により引き起こされ、促進されおよび／または広げられる疾患の予防、治療および／または進行制御のための薬剤の調製のための、式（Ｉ）で示される化合物、および／または、その生理学的に許容される塩、互変異性体および／または溶媒和物、もしくは全ての比率でのそれらの混合物の使用にも関する。対応する信号伝達経路を識別し、種々の信号伝達経路の間の相互作用を検出するために、適切なモデルまたはモデル系、例えば、細胞培養モデル(Khwaja et al. (1997) EMBO 16:2783)およびトランスジェニック動物モデル(White et al. (2001) Oncogene 20:7064)が開発された。信号伝達カスケードにおける特定の段階を決めるために、相互作用性化合物を用いて信号を調節することができる(Stephens et al.(2000) Biochemical J 351:95）。さらに、動物および／または細胞培養モデルにおける、またはこの出願で述べられた臨床的疾患におけるオキシダーゼ依存性の信号伝達経路を試験するための試薬として本発明による化合物を用いることもできる。ここに記載されているように、これらの信号伝達経路は、種々の疾患に関わりがある。従って、本発明による化合物は、チロシナーゼが関与する信号伝達経路に依存する疾患の予防、治療および／または進行制御において有用である。
本発明によれば、式（Ｉ）で示される化合物、および／または、その生理学的に許容される塩、互変異性体および／または溶媒和物、もしくは全ての比率でのそれらの混合物は、色素過剰、そばかす、年齢による染みおよび日光による染みからなる群より選択される色素異常の予防、治療および／または進行制御における使用に適している。
先に定義したような式（Ｉ）で示される化合物の使用は、従って、化粧または薬学的、特に皮膚科学的なものであり得る。これは、好ましくは化粧的使用、特に好ましくは非治療的化粧的使用である。
本発明のさらなる態様は、酸化防止剤、ビタミン、ＵＶフィルター、皮膚美白化活性化合物、セルフ・タンニング活性化合物、抗炎症剤、抗菌活性化合物、皮膚水分含量を向上させる活性化合物、老化阻害活性化合物(老化防止活性化合物)および抗脂質沈着活性化合物からなる群より好ましく選択される少なくとも一つのさらなる活性化合物と組み合わせた、式（Ｉ）で示される化合物、および／または、その生理学的に許容される塩、互変異性体および／または溶媒和物、もしくは全ての比率でのそれらの混合物の使用に関する。
本発明の目的において、式（Ｉ）で示される化合物は、化合物の薬学的または化粧的に使用可能な誘導体、塩、水和物、溶媒和物、前駆体、および互変異性体も意味するように定義される。化合物の溶媒和物は、化合物への不活性溶媒分子の付加物(それらの互いの引力により形成される)を意味すると解される。溶媒和物は、例えば、一または二水和物、あるいはアルコラートである。薬学的または化粧的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明による化合物の塩、および化合物の所謂前駆体を意味すると解される。前駆体は、例えば、アルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾された式（Ｉ）で示される化合物であって、生体内で迅速に解離して本発明による効果的化合物を提供するものを意味すると解される。これらは、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載のように、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含む。生体内で生物活性剤、すなわち、式（Ｉ）で示される化合物に転化し得るいかなる化合物も、本発明の意味において前駆体である。本発明による化合物の生体内代謝から生じるいかなる生物学的活性化合物も、本発明の意味において代謝産物である。
本発明の目的において、アルキルは略語としてアルキル基を表す。アルキル基は非分岐（直鎖）であっても分岐であってもよい。
炭素原子数１〜８の非分岐または分岐アルキルは、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１,１−、１,２−または２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−または１,２,２−トリメチルプロピル、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−または３,３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、ヘキシル、ヘプチル、２−エチルペンチル、オクチルまたは２−エチルヘキシルを意味すると解される。
先に列挙したＣ１〜Ｃ８アルキル基以外に、炭素原子数１〜１８のアルキル基は、例えば、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルまたはオクタデシルでもあり得る。
アルケニルは略語としてアルケニル基を表し、複数の二重結合が存在してもよい。炭素原子数２〜８の分岐または非分岐アルケニル基は、例えば、アリル、ビニル、プロペニル、２−または３−ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、２−メチル−１−または２−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１,３−ブタジエニル、２−メチル−１,３−ブタジエニル、２,３−ジメチル−１,３−ブタジエニル、１−、２−、３−または４−ペンテニル、イソペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルまたはオクテニルである。
先に列挙した例以外に、炭素原子数２〜１８のアルケニル基のさらなる例は、−Ｃ９Ｈ１７、−Ｃ１０Ｈ１９〜−Ｃ１８Ｈ３５である。
アルキニルは略語としてアルキニル基を表し、複数の三重結合が存在してもよい。炭素原子数２〜８の分岐または非分岐アルキニル基の例は、エチニル、１−または２−プロピニル、２−または３−ブチニル、さらに４−ペンチニル、３−ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルである。先に列挙した例以外に、炭素原子数２〜１８のアルキニル基のさらなる例は、−Ｃ９Ｈ１５、−Ｃ１０Ｈ１７〜−Ｃ１８Ｈ３３である。
本発明の意味における炭素原子数３〜８の環式アルキルは、３〜８個の炭素原子を含むと共に非置換または置換されていてよい飽和および部分的不飽和非芳香族環式炭化水素基を表す。式（Ｉ）の基本構造への結合は、シクロアルキル基の任意の環員を介して起こり得る。適切なシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロオクタジエニルである。
本発明の意味における炭素原子数５〜２０の一、二または三環式芳香族またはヘテロ芳香族環系の例は、フェニル、メチルフェニル、２,６−ジメチルフェニル、３,５−ジメチルフェニル、メトキシフェニル、２,６−ジメトキシフェニル、３,５−ジメトキシフェニル、２,４−ジメトキシフェニル、２,４,６−トリメトキシフェニル、２,３,４−トリメトキシフェニル、ビフェニル、ナフチル、ビナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、ピリジニル、フラノイルまたはベンゾフラノイルである。
式（Ｉ）におけるＲ１およびＲ２は、好ましくは、互いに独立して以下のものから選択される：
・Ｈ、
・炭素原子数１〜８の非分岐または分岐アルキル、炭素原子数２〜８の非分岐または分岐アルケニル、または炭素原子数２〜８の非分岐または分岐アルキニル（ここで、１または複数の隣接していないＣＨ２基は、−Ｏ−で置換されていてよい）、
・炭素原子数３〜８の環式アルキル（ここで、１または複数のＣＨ２基は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−基で置換されていてよい）、
・−ＣＨ３または−ＯＣＨ３で置換されていてよい、炭素原子数５〜１０の芳香族またはヘテロ芳香族環系（ここで、１または複数のＣＨ基がＮで置換されていてよい、および／または、１または複数の隣接していないＣＨ２基がＯで置換されていてよい）。
式（Ｉ）におけるＲ１およびＲ２は、特に好ましくは、互いに独立して以下のものから選択される：
・Ｈ、
・炭素原子数１〜８の非分岐または分岐アルキル、炭素原子数２〜８の非分岐または分岐アルケニル、または炭素原子数２〜８の非分岐または分岐アルキニル(ここで、１または複数の隣接していないＣＨ２基は、−Ｏ−で置換されていてよい)、
・−ＣＨ３または−ＯＣＨ３で置換されていてよい、炭素原子数５〜６の芳香族またはヘテロ芳香族環系(ここで、１または複数のＣＨ基がＮで置換されていてよい、および／または、１または複数の隣接していないＣＨ２基がＯで置換されていてよい)。
本発明の非常に特に好ましい態様において、Ｒ１およびＲ２は同時にＨを表す。その場合、式（Ｉ）はジヒドロキシフマル酸に相当する。
このことは、本発明の非常に特に好ましい態様において、ジヒドロキシフマル酸、および／または、その生理学的に許容される塩、互変異性体および／または溶媒和物、もしくは全ての比率でのそれらの混合物が用いられることを意味する。
式（Ｉ）で示される化合物および、その調製のための出発材料も、文献(例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ[有機化学の手法]，Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔのような標準的研究)に記載されているような、および／または当業者に知られているようなそれ自体知られている方法により、既知でありその反応に適した反応条件下に、調製される。ここで詳細に述べられていないそれ自体知られている変形もここで用いることができる。
ジヒドロキシフマル酸は、例えば、Ｒｏｕｍａｎｉａｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００２，７（５），８９７−９０４またはＲｕｓｓｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８６，６０（１），４３−４６に従って、鉄イオンの存在下にＤＬ−酒石酸から調製することができる。
カルボン酸基のエステル化は、当業者によく知れらている標準的エステル化方法を用いて行うことができる。
出発化合物は、通常既知のものである。新規の場合、それ自体知られている方法により調製することができる。
本発明による前記化合物は、最終的な塩でない状態で用いることができる。一方、本発明は、当該分野で知られている手順により種々の有機および無機の酸および塩基から誘導することができる生理学的に許容される塩の状態でのその化合物の使用も包含する。式（Ｉ）で示される化合物の生理学的に許容される塩の状態は、大部分、従来法により調製される。化合物がカルボキシル基を含む場合、適切な塩の一つは、化合物を適切な塩基と反応させて対応する塩を与えることにより形成することができる。そのような塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウム)、アルカリ土類金属水酸化物(例えば、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド)および、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンのような種々の有機塩基である。式（Ｉ）で示される塩基は、酸を用いて関連酸付加塩に転化、例えば、当量のその塩基と酸とを、例えばエタノールのような不活性溶媒中で反応させ、続いて蒸発させることにより転化することができる。この反応に適した酸は、特に、例えば、ハロゲン化水素(例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素)、他の鉱酸およびその対応する塩(例えば、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など)、アルキルおよびモノアリールスルホン酸塩(例えば、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩)および他の有機酸およびその対応する塩(例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩など)のような生理学的に許容される塩を与えるものである。
言うまでもなく、本発明の意味における塩は、酸性プロトンを金属で置換することができるので、式（Ｉ）で示される化合物中に存在するようなカルボキシレート基に基づくことができる。あるいは、本発明の意味における塩は、ジヒドロキシフマル酸誘導体のアルコール官能基上のプロトンがイオンにより置換されている式（Ｉ）で示される化合物に基づくこともできる。これは、例えばＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＮＨ４ ＋のような一価イオンであり得るが、(ジヒドロキシフマル酸誘導体)２Ｍまたは(ジヒドロキシフマル酸誘導体)３Ｍ２型などのような塩を与える多価イオンでもあり得る。
従って、本発明の関連における「生理学的に許容できる塩」という表現は、塩の一つの状態である式（Ｉ）で示される化合物を含む活性化合物を意味すると解すべきであり、特に、この塩型が、活性化合物の遊離型と比べて向上した化粧的および／または薬物動態的特性を活性化合物に付与する場合にその意味に解すべきである。活性化合物の生理学的に許容される塩型は、この活性化合物に初めて望ましい化粧的および／または薬物動態的特性を提供することができ、体内での治療的効果に関してこの活性化合物の薬力学に好ましい影響を与えることさえできる。本発明の意味における好ましい塩は、式（Ｉ）で示される化合物のリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、銅およびアンモニウム塩である。
本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物、および／または、その生理学的に許容される塩、互変異性体および／または溶媒和物、もしくは全ての比率でのそれらの混合物を含んでなる化粧または皮膚科用製剤に関する：
Figure 2013542964
（式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して下記のものから選択される：
・Ｈ、
・炭素原子数１〜１８の非分岐または分岐アルキル、炭素原子数２〜１８の非分岐または分岐アルケニル、または炭素原子数２〜１８の非分岐または分岐アルキニル（ここで、１または複数の隣接していないＣＨ２基は、−Ｏ−で置換されていてよい）、
・炭素原子数３〜８の環式アルキル（ここで、１または複数のＣＨ２基は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ３)−、−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−基で置換されていてよい）、
・−ＣＨ３または−ＯＣＨ３で置換されていてよい、炭素原子数５〜２０の一、二または三環式芳香族またはヘテロ芳香族環系（ここで、１または複数のＣＨ基がＮで置換されていてよい、および／または、１または複数の隣接していないＣＨ２基がＯで置換されていてよい））。
基Ｒ１およびＲ２の好ましい態様は、先に記載のように定義される。
一つの可能な態様において、式（Ｉ）のＲ１およびＲ２が同時にＨを表す化合物は、製剤から排除される。
本発明の目的において、「剤」、「組成物」または「処方剤」という用語は、「製剤」という用語と同義的にも用いられる。
ここで、製剤は、通常、例えば化粧または皮膚科用処方剤または医薬品のような局所的に適用し得る製剤である。本発明の意味において局所的に適用し得るというのは、製剤が外用されるまたは局部適用されることを意味する、すなわち、製剤が、例えば、皮膚に適用し得ることに適していなければならない。この場合、製剤は、化粧的、薬学的または皮膚科学的に適しているビヒクル、および、所望の特性プロフィールに応じて、任意にさらなる適切な成分を含む。局所製剤は、好ましくは化粧または皮膚科用製剤として、特に好ましくは化粧製剤として用いられる。適切なビヒクルおよび助剤または充填剤は、以下の部分に詳細に記載されている。
製剤は、先におよび／または以下に列挙する必要なまたは任意の構成要素を包含または含む、本質的にそれらからなる、あるいはそれらからなっていてよい。製剤中に用いることができる全ての化合物または成分は、既知であり市販されている、または、既知の方法により合成することができる。さらなる好ましい態様の組み合わせが、請求の範囲に開示されている。
先に示されていると共に好ましく説明もされている式（Ｉ）で示される化合物、および／または、その生理学的に許容される塩、互変異性体および／または溶媒和物、もしくは全ての比率でのそれらの混合物は、本発明の製剤中に、製剤の合計重量に基づき０．０００１〜２０重量％存在する。好ましくは０．０００１〜１５重量％、特に好ましくは０．０００１〜１０重量％、非常に特に好ましくは０．０００１〜５重量％用いられる。当業者は、製剤の意図する効果に応じた量を適切に選択することに全く問題はない。
式（Ｉ）で示される化合物、および／または、その生理学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体および／または溶媒和物、もしくは全ての比率でのそれらの混合物が、本発明の製剤中に、少なくとも一つのさらなる活性化合物と組み合わされて存在することが、さらに望ましい。さらなる活性化合物は、好ましくは、ＵＶフィルター、酸化防止剤、ビタミン類、皮膚美白化活性化合物、老化防止活性化合物、抗炎症活性化合物、抗菌活性化合物、皮膚水分含量を向上させる活性化合物(皮膚水分調整剤)、抗脂質沈着活性化合物、抗皺活性化合物、ふけ防止活性化合物、抗ニキビ活性化合物、脱臭剤、色素およびセルフ・タンニング物質からなる群より、特に好ましくは、ＵＶフィルター、酸化防止剤、ビタミン類、皮膚美白化活性化合物、セルフ・タンニング物質、老化防止活性化合物および抗脂質沈着活性化合物からなる群より選択される。
本発明において好ましい製剤は、式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物に加えて、１または複数のＵＶフィルターも含む。原理上は、全てのＵＶフィルターが、本発明による製剤中において式（Ｉ）で示される化合物と組み合わせることに適している。その生理学的許容性が既に実証されているＵＶフィルターが特に好ましい。ＵＶＡおよびＵＶＢフィルターの両方についての専門家の論文から知られている多くの証明された物質がある。以下のリストに示す化合物は、単なる例であると見なすべきである。もちろん、他のＵＶフィルターを用いることもできる。
好ましい製剤は、式（Ｉ）で示される化合物および任意の他の成分に加えて、ＵＶＡ領域および／またはＵＶＢ領域および／またはＩＲおよび／またはＶＩＳ領域において効果的な有機ＵＶフィルター、所謂親水性または親油性日焼け防止フィルター(吸収剤)を含んでよい。これらの物質は、特に、出願ＷＯ９３／０４６６５に記載されているｐ−アミノ安息香酸誘導体、サリチル酸誘導体、β，β−ジフェニルアクリレート誘導体、樟脳誘導体、トリアジン誘導体、桂皮酸誘導体、および、ポリマーフィルターおよびシリコーンフィルターから選択することができる。有機フィルターのさらなる例が、特許出願ＥＰ−Ａ０４８７４０４に示されている。前記ＵＶフィルターは、通常、以下においてＩＮＣＩ命名法に従って命名する。
特に適した組み合わせは以下のものである：
パラ−アミノ安息香酸およびその誘導体：ＰＡＢＡ、エチルＰＡＢＡ、エチルジヒドロキシプロピルＰＡＢＡ、エチルヘキシルジメチルＰＡＢＡ（例えば、「Ｅｓｃａｌｏｌ５０７」の名でＩＳＰから販売）、グリセリルＰＡＢＡ、ＰＥＧ−２５ ＰＡＢＡ（例えば、「Ｕｖｉｎｕｌ Ｐ２５」の名でＢＡＳＦから販売）。
サリチル酸誘導体：「Ｅｕｓｏｌｅｘ ＨＭＳ」の名でＭｅｒｃｋから販売されているホモサレート；サリチル酸エチルヘキシル、例えば、「Ｎｅｏ Ｈｅｌｉｏｐａｎ ＯＳ」の名でＳｙｍｒｉｓｅから販売；サリチル酸ジプロピレングリコール、例えば、「Ｄｉｐｓａｌ」の名でＳｃｈｅｒから販売；サリチル酸ＴＥＡ、例えば、「Ｎｅｏ Ｈｅｌｉｏｐａｎ ＴＳ」の名でＳｙｍｒｉｓｅから販売。
β，β−ジフェニルアクリレート誘導体：オクトクリレン、例えば、「Ｅｕｓｏｌｅｘ(登録商標)ＯＣＲ」の名でＭｅｒｃｋから販売；ＢＡＳＦ製の「Ｕｖｉｎｕｌ Ｎ５３９」；エトクリレン、例えば、「Ｕｖｉｎｕｌ Ｎ３５」の名でＢＡＳＦから販売。
ベンゾフェノン誘導体：ベンゾフェノン−１、例えば、「Ｕｖｉｎｕｌ ４００」の名で販売；ベンゾフェノン−２、例えば、「Ｕｖｉｎｕｌ Ｄ５０」の名で販売；ベンゾフェノン−３またはオキシベンゾン、例えば、「Ｕｖｉｎｕｌ Ｍ４０」の名で販売；ベンゾフェノン−４、例えば、「Ｕｖｉｎｕｌ ＭＳ４０」の名で販売；ベンゾフェノン−９、例えば、「Ｕｖｉｎｕｌ ＤＳ−４９」の名でＢＡＳＦから販売；ベンゾフェノン−５、ベンゾフェノン−６、例えば、「Ｈｅｌｉｓｏｒｂ １１」の名でＮｏｒｑｕａｙから販売；ベンゾフェノン−８、例えば、「Ｓｐｅｃｔｒａ−Ｓｏｒｂ ＵＶ−２４」の名でＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄから販売；ベンゾフェノン−１２、ｎ−ヘキシル（２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾエートまたは２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン）、Ｅｕｓｏｌｅｘ(登録商標)４３６０の名でＭｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）から販売。
ベンジリデン樟脳誘導体：３−ベンジリデン樟脳、例えば、「Ｍｅｘｏｒｙｌ ＳＤ」の名でＣｈｉｍｅｘから販売；４−メチルベンジリデン樟脳、例えば、「Ｅｕｓｏｌｅｘ ６３００」の名でＭｅｒｃｋから販売；ベンジリデン樟脳スルホン酸、例えば、「Ｍｅｘｏｒｙｌ ＳＬ」の名でＣｈｉｍｅｘから販売；樟脳ベンズアルコニウムメトスルフェート、例えば、「Ｍｅｘｏｒｙｌ ＳＯ」の名でＣｈｉｍｅｘから販売；テレフタリリデンジカンフルスルホン酸、例えば、「Ｍｅｘｏｒｙｌ ＳＸ」の名でＣｈｉｍｅｘから販売；ポリアクリルアミドメチルベンジリデン樟脳、「Ｍｅｘｏｒｙｌ ＳＷ」の名でＣｈｉｍｅｘから販売。
フェニルベンズイミダゾール誘導体：フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、例えば、「Ｅｕｓｏｌｅｘ ２３２」の名でＭｅｒｃｋから販売；フェニルジベンズイミダゾールテトラスルホン酸二ナトリウム、例えば、「Ｎｅｏ Ｈｅｌｉｏｐａｎ ＡＰ」の名でＳｙｍｒｉｓｅから販売。
フェニルベンゾトリアゾール誘導体：ドロメトリゾールトリシロキサン、例えば、「Ｓｉｌａｔｒｉｚｏｌｅ」の名でＲｈｏｄｉａ Ｃｈｉｍｉｅから販売；メチレンビス（ベンゾトリアゾリル）テトラメチルブチルフェノールの固体型、例えば、「ＭＩＸＸＩＭ ＢＢ／１００」の名でＦａｉｒｍｏｕｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌから販売、または水性分散液としての微細化型、例えば、「Ｔｉｎｏｓｏｒｂ Ｍ」の名でＢＡＳＦから販売。
トリアジン誘導体：エチルヘキシルトリアゾン、例えば、「Ｕｖｉｎｕｌ Ｔ１５０」の名でＢＡＳＦから販売；ジエチルヘキシルブタミドトリアゾン、例えば、「Ｕｖａｓｏｒｂ ＨＥＢ」の名でＳｕｇｍａ ３Ｖから販売；２,４,６−トリス(ジイソブチル−４'−アミノベンザルマロネート)−ｓ−トリアジンまたは２,４,６−トリス(ビフェニル)−１,３,５−トリアジン、Ｔｉｎｏｓｏｒｂ Ａ２ＢとしてＢＡＳＦから販売；２，２'−［６−(４−メトキシフェニル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジイル］ビス［５−(２−エチルヘキシル)オキシ］フェノール、Ｔｉｎｏｓｏｒｂ ＳとしてＢＡＳＦから販売；Ｎ２,Ｎ４−ビス[４−[５−(１,１−ジメチルプロピル)−２−ベンゾキサゾリル]フェニル]−Ｎ６−(２−エチルヘキシル)−１,３,５−トリアジン−２,４,６−トリアミン、Ｕｖａｓｏｒｂ Ｋ ２ＡとしてＳｉｇｍａ ３Ｖから販売。
アントラニリン誘導体：アントラニル酸メンチル、例えば、「Ｎｅｏ Ｈｅｌｉｏｐａｎ ＭＡ」としてＳｙｍｒｉｓｅから販売。
イミダゾール誘導体：プロピオン酸エチルヘキシルジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリン。
ベンザルマロネート誘導体：例えばポリシリコーン−１５のようなベンザルマロネート官能基を含むポリオルガノシロキサン、例えば、「Ｐａｒｓｏｌ ＳＬＸ」の名でＨｏｆｆｍａｎｎ ＬａＲｏｃｈｅから販売。
４,４−ジアリールブタジエン誘導体：１,１−ジカルボキシ(２,２'−ジメチルプロピル)−４,４−ジフェニルブタジエン。
ベンズオキサゾール誘導体：２,４−ビス［５−(１−ジメチルプロピル)ベンズオキサゾール−２−イル(４−フェニル)イミノ］−６−(２−エチルヘキシル)イミノ−１,３,５−トリアジン、例えば、「Ｕｖａｓｏｒｂ Ｋ２Ａ」の名でＳｉｇｍａ ３Ｖから販売；およびこれを含む混合物。
例えば下記化合物：
Figure 2013542964
または以下の構造：
Figure 2013542964
を有するＵＶフィルターのようなピペラジン誘導体。
以下の式(ここで、例えば、ａ＝１，２；ｂ＝５８およびｃ＝２，８)に従ったランダム分布を有するポリシロキサンコポリマーに基づくＵＶフィルターを使用することもできる。
Figure 2013542964
適切な有機ＵＶ保護物質は、以下のリストから好ましく選択することができる：サリチル酸エチルヘキシル、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、ベンゾフェノン−３、ベンゾフェノン−４、ベンゾフェノン−５、２−(４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸ｎ−ヘキシル、４−メチルベンジリデン樟脳、テレフタリリデンジカンファースルホン酸、フェニルジベンズイミダゾールテトラスルホン酸二ナトリウム、メチレンビス(ベンゾトリアゾリル)テトラメチルブチルフェノール、エチルヘキシルトリアゾン、ジエチルヘキシルブタミドトリアゾン、ドロメトリゾールトリシロキサン、ポリシリコーン−１５、１,１−ジカルボキシ(２,２'−ジメチルプロピル)−４,４−ジフェニルブタジエン、２,４−ビス[５−１(ジメチルプロピル)ベンズオキサゾール−２−イル(４−フェニル)イミノ]−６−(２−エチルヘキシル)イミノ−１,３,５−トリアジン、およびそれらの混合物。
これらの有機ＵＶフィルターは、通常、０．０１〜２０重量％、好ましくは１〜２０重量％、処方剤中に混入される。
式（Ｉ）で示される化合物および前述した任意の有機ＵＶフィルターに加えて、製剤は、さらなる無機ＵＶフィルター、所謂粒状ＵＶフィルターを含んでよい。粒状ＵＶフィルターとのこれらの組み合わせは、粉末として、および、以下の種類の分散物もしくはペーストとしても可能である。ここで、例えば被覆二酸化チタン(例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ(登録商標)Ｔ−２０００、Ｅｕｓｏｌｅｘ(登録商標)Ｔ−ＡＱＵＡ、Ｅｕｓｏｌｅｘ(登録商標)Ｔ−ＡＶＯ、Ｅｕｓｏｌｅｘ(登録商標)Ｔ−ＯＬＥＯ）のような二酸化チタン、酸化亜鉛(例えば、Ｓａｃｈｔｏｔｅｃ(登録商標)）、酸化鉄または酸化セリウムおよび／または酸化ジルコニウムからなる群より選ばれるものが好ましい。さらに、色素としての二酸化チタンまたは酸化亜鉛との組み合わせも可能であり、これらの色素の粒径は２００ｎｍ以上であり、例えば、Ｈｏｍｂｉｔａｎ(登録商標)ＦＧまたはＨｏｍｂｉｔａｎ(登録商標)ＦＦ−Ｐｈａｒｍａが挙げられる。
例えばＣｏｓｍｅｔｉｃｓ ＆ Ｔｏｉｌｅｔｒｉｅｓ １９９０，１０５，５３に記載のような従来法により後処理されている無機ＵＶフィルターを製剤が含むことがさらに好ましい場合がある。ここで、一または二以上の以下の後処理成分を選択することができる：アミノ酸、蜜ろう、脂肪酸、脂肪酸アルコール、アニオン性界面活性剤、レシチン、リン脂質；脂肪酸のナトリウム、カリウム、亜鉛、鉄またはアルミニウム塩；ポリエチレン、シリコーン、タンパク質(特にコラーゲンまたはエラスチン)、アルカノールアミン、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、さらなる金属酸化物；ヘキサメタリン酸ナトリウムのようなリン酸塩；またはグリセリン。
ここで以下の粒状ＵＶフィルターが好ましく用いられる。
例えばＴａｙｃａ製の製品Ｍｉｃｒｏｔｉｔａｎｉｕｍ Ｄｉｏｘｉｄｅ ＭＴ ５００ ＢやＤｅｇｕｓｓａ製の二酸化チタンＰ２５のような未処理二酸化チタン；
例えばＴａｙｃａ製の製品「Ｍｉｃｒｏｔｉｔａｎｉｕｍ Ｄｉｏｘｉｄｅ ＭＴ １００ ＳＡ」またはＵｎｉｑｅｍａ製の製品「Ｔｉｏｖｅｉｌ Ｆｉｎ」のような、酸化アルミニウムでおよび二酸化ケイ素で後処理されている微細化二酸化チタン；
例えばＴａｙｃａ製のＭｉｃｒｏｔｉｔａｎｉｕｍ Ｄｉｏｘｉｄｅ ＭＴ １００ ＴやＭｅｒｃｋ製のＥｕｓｏｌｅｘ Ｔ−２０００のような、酸化アルミニウムでおよび／またはステアリン酸／ラウリン酸アルミニウムで後処理されている微細化二酸化チタン；
例えばＴａｙｃａ製の製品「Ｍｉｃｒｏｔｉｔａｎｉｕｍ Ｄｉｏｘｉｄｅ ＭＴ １００ Ｆのような、酸化鉄でおよび／またはステアリン酸鉄で後処理されている微細化二酸化チタン；
例えばＴａｙｃａ製の製品「Ｍｉｃｒｏｔｉｔａｎｉｕｍ Ｄｉｏｘｉｄｅ ＭＴ １００ ＳＡＳ」のような、二酸化ケイ素、酸化アルミニウムおよびシリコーンで後処理されている微細化二酸化チタン；
例えばＴａｙｃａ製の製品「Ｍｉｃｒｏｔｉｔａｎｉｕｍ Ｄｉｏｘｉｄｅ ＭＴ １５０ Ｗ」のような、ヘキサメタリン酸ナトリウムで後処理されている微細化二酸化チタン。
組み合わせのために用いられる処理された微細化二酸化チタンは、以下のもので後処理されていてもよい。
例えばＤｅｇｕｓｓａ製の製品Ｔｅｇｏ Ｓｕｎ Ｔ ８０５のようなオクチルトリメトキシシラン；
例えばＤＳＭ製の製品Ｐａｒｓｏｌ Ｔ−Ｘのような二酸化ケイ素；
例えばＳａｃｈｔｌｅｂｅｎ製の製品ＵＶ−Ｔｉｔａｎ Ｍ１６０のような酸化アルミニウムおよびステアリン酸；
例えばＳａｃｈｔｌｅｂｅｎ製の製品ＵＶ−Ｔｉｔａｎのようなアルミニウムおよびグリセリン；
例えばＳａｃｈｔｌｅｂｅｎ製の製品ＵＶ−Ｔｉｔａｎ Ｍ２６２のようなアルミニウムおよびシリコーン油；
ヘキサメタリン酸ナトリウムおよびポリビニルピロリドン；
例えばＣａｒｄｒｅ製の製品７０２５０ Ｃａｒｄｒｅ ＵＦ ＴｉＯ２Ｓｉ３のようなポリジメチルシロキサン；
例えばＣｏｌｏｒ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ製の製品Ｍｉｃｒｏｔｉｔａｎｉｕｍ Ｄｉｏｘｉｄｅ ＵＳＰ Ｇｒａｄｅ Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃのようなポリジメチルヒドロゲノシロキサン。
以下の製品との組み合わせがさらに有利である場合もある
例えばＢＡＳＦ製の製品Ｚ−Ｃｏｔｅ(Ｓｕｎｓｍａｒｔ)やＥｌｅｍｅｎｔｉｓ製のＮａｎｏｘのような未処理酸化亜鉛；
例えば以下の製品のような後処理されている酸化亜鉛：
・Ｔｏｓｈｉｂｉ製の「Ｚｉｎｃ Ｏｘｉｄｅ ＣＳ−５」(ポリメチルヒドロゲノシロキサンで後処理されているＺｎＯ)
・Ｎａｎｏｐｈａｓｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製のＮａｎｏｇａｒｄ Ｚｉｎｃ Ｏｘｉｄｅ ＦＮ；
・Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ製の「ＳＰＤ−Ｚ１」(シクロジメチルシロキサン中に分散されている、シリコーングラフト化アクリルポリマーで後処理されているＺｎＯ);
・ＩＳＰ製の「Ｅｓｃａｌｏｌ Ｚ１００」（メトキシ桂皮酸エチルヘキシル／ＰＶＰ−ヘキサデセン／メチコンコポリマーの混合物中に分散されている、酸化アルミニウム後処理ＺｎＯ）；
・富士色素株式会社製の「Ｆｕｊｉ ＺＮＯ−ＳＭＳ−１０」（二酸化ケイ素およびポリメチルシレスキオキサンで後処理されているＺｎＯ）；
未処理酸化セリウム微小色素、例えば、Ｒｈｏｎｅ Ｐｏｕｌｅｎｃ製の「Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ Ｃｅｒｉｕｍ Ｏｘｉｄｅ」と称するもの；
Ａｒｎａｕｄ製のＮａｎｏｇａｒと称する未処理および／または後処理酸化鉄。
例として、例えばＩｋｅｄａ製の製品Ｓｕｎｖｅｉｌ Ａのような、後処理しているまたはしていない、例えば二酸化チタンおよび酸化セリウムのような種々の金属酸化物の混合物を用いることもできる。さらに、例えばＳａｃｈｔｌｅｂｅｎ製の製品ＵＶ−Ｔｉｔａｎ Ｍ２６１のような、酸化アルミニウム、二酸化ケイ素およびシリコーン後処理二酸化チタン／酸化亜鉛の混合物を用いることもできる。
これらの無機ＵＶフィルターは、通常、製剤中に、０．１〜２５重量％、好ましくは２〜１０重量％混入される。
ＵＶフィルター作用を有する一または二以上の前記化合物を組み合わせることにより、ＵＶ照射の悪影響に対する保護作用を最適化することができる。
全ての前記ＵＶフィルターは、カプセル化型で用いることもできる。特に、有機ＵＶフィルターをカプセル化型で用いることが有利である。本発明により用いられる製剤中のカプセルは、好ましくは、カプセル化ＵＶフィルターが前述した重量％比率で製剤中に存在することを確保する量で存在する。
本発明のさらに好ましい態様は、式（Ｉ）で示される化合物と、皮膚の水分含量を維持および／または向上させるのに役立つ少なくとも一つの物質との組み合わせに関する。限定と見なされることを意図せず、これらの物質は、特に、例えば２−オキソピロリジン−５−カルボン酸のような所謂天然保湿因子に属する物質でもあり得る。
本発明のさらに好ましい態様において、製剤は、一または二以上の酸化防止剤および／または一または二以上のビタミンを含む。酸化防止剤の使用は、酸化ストレスに対するまたは遊離基の効果に対する保護作用が、通常達成され得るようにし、当業者は、適度に迅速にまたは遅延して作用する酸化防止剤の選択において全く困難がない。酸化防止剤として用いることができる専門家の文献から知られている多くの証明された物質がある：例えば、アミノ酸(例えば、グリシン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン)およびそれらの誘導体、イミダゾール(例えばウロカニン酸)およびそれらの誘導体、ペプチド、例えば、Ｄ,Ｌ−カルノシン、Ｄ−カルノシン、Ｌ−カルノシンおよびそれらの誘導体(例えばアンセリン)、カロチノイド、カロテン(例えば、α−カロテン、β−カロテン、リコペン)およびそれらの誘導体、クロロゲン酸およびそれらの誘導体、リポ酸およびそれらの誘導体(例えばジヒドロリポ酸)、アウロチオグルコース、プロピルチオウラシルおよび他のチオール(例えば、チオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミン、およびそれらのグリコシル、Ｎ−アセチル、メチル、エチル、プロピル、アミル、ブチルおよびラウリル、パルミトイル、オレイル、γ−リノレイル、コレステリルおよびグリセリルエステル)およびそれらの塩、チオジプロピオン酸ジラウリル、チオジプロピオン酸ジステアリル、チオジプロピオン酸およびそれらの誘導体(例えば、エステル、エーテル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシドおよび塩)、およびスルホキシミン化合物(例えば、ブチオニンスルホキシミン、ホモシスタスルホキシミン、ブチオニンスルホン、ペンタ−、ヘキサ−およびヘプタチオニンスルホキシミン）（例えばｐｍｏｌ〜μｍｏｌ／ｋｇのような非常に少ない容認量で）、および(金属)キレート剤(例えば、α−ヒドロキシ脂肪酸、パルミチン酸、フィチン酸、ラクトフェリン)、α−ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸）、フミン酸、胆汁酸、胆汁抽出物、ビリルビン、ビリベルジン、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、エチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸五ナトリウムおよびそれらの誘導体、不飽和脂肪酸およびそれらの誘導体、ビタミンＣおよび誘導体(例えば、パルミチン酸アスコルビル、リン酸アスコルビルマグネシウム、酢酸アスコルビル)、トコフェロールおよび誘導体(例えば酢酸ビタミンＥ)、ビタミンＡおよび誘導体(例えばパルミチン酸ビタミンＡ)およびベンゾイン樹脂の安息香酸コニフェリル、ルチン酸およびその誘導体、α−グリコシルルチン、フェルラ酸、フルフリリデングルシトール、カルノシン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアイアレチン酸、トリヒドロキシブチロフェノン、ケルセチン、尿酸およびその誘導体、マンノースおよびその誘導体、亜鉛およびその誘導体(例えば、ＺｎＯ、ＺｎＳＯ４)、セレンおよびその誘導体(例えばセレノメチオニン)、スチルベンおよびそれらの誘導体(例えば、酸化スチルベン、トランス酸化スチルベン)である。さらなる適切な酸化防止剤が、ＷＯ２００６／１１１２３３およびＷＯ２００６／１１１２３４にも記載されている。
一般式ＡまたはＢの化合物も適切な酸化防止剤である。
Figure 2013542964
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２および−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２を表し、
Ｘは、ＯまたはＮＨを表し、
Ｒ２は、炭素原子数１〜３０の直鎖状または分岐鎖アルキルを表し、
Ｒ３は、炭素原子数１〜２０の直鎖状または分岐鎖アルキルを表し、
Ｒ４は、各々の場合、互いに独立して、Ｈまたは炭素原子数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖アルキルを表し、
Ｒ５は、Ｈ、炭素原子数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖アルキル、または炭素原子数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖アルコキシを表し、および
Ｒ６は、炭素原子数１〜８の直鎖状または分岐鎖アルキルを表す。）
２−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメトキシベンジリデン)マロン酸および／または２−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメトキシベンジル)マロン酸の誘導体が好ましく、２−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメトキシベンジリデン)マロン酸ビス(２−エチルヘキシル)（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ(登録商標)ＳＴ Ｌｉｑｕｉｄ）および／または２−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメトキシベンジル)マロン酸ビス(２−エチルヘキシル)（例えばＲｏｎａＣａｒｅ(登録商標)ＡＰ）が特に好ましい。
酸化防止剤の混合物が、同様に、本発明による製剤において用いるのに適している。既知で市販の混合物は、例えば、活性成分として、レシチン、パルミチン酸Ｌ−(＋)−アスコルビルとクエン酸；天然トコフェロール、パルミチン酸Ｌ−（＋）−アスコルビル、Ｌ−(＋)−アスコルビン酸とクエン酸（例えばＯｘｙｎｅｘ(登録商標)Ｋ ＬＩＱＵＩＤ）；天然源からのトコフェロール抽出物、パルミチン酸Ｌ−(＋)−アスコルビル、Ｌ−(＋)−アスコルビン酸とクエン酸（例えばＯｘｙｎｅｘ(登録商標)Ｌ ＬＩＱＵＩＤ）；ＤＬ−α−トコフェロール、パルミチン酸Ｌ−(＋)−アスコルビル、クエン酸とレシチン（例えばＯｘｙｎｅｘ(登録商標)ＬＭ）またはブチルヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)；パルミチン酸Ｌ−(＋)−アスコルビルとクエン酸(例えばＯｘｙｎｅｘ(登録商標)２００４)を含む混合物である。
この種類の酸化防止剤は、通常、式（Ｉ）またはその部分的に共通する式で示される化合物と共に、１０００：１〜１：１０００、好ましくは１００：１〜１：１００の範囲の重量％比率で、そのような組成物中に用いられる。
酸化防止作用を有するフェノールのうちで、その一部が天然酸であるポリフェノールが、薬学、化粧または栄養部門における適用に特に興味深い。例えば、主に植物染料として知られているフラボノイドまたはバイオフラボノイドが、酸化防止潜在力を有すること多い。Ｌｅｍａｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ ２０００，２４（２），１０１−１０８は、モノ−およびジヒドロキシフラボンの置換パターンの効果に関する。そこで、３',４'−、６,７−または７,８−位におけるケト官能基またはＯＨ基に隣接しているＯＨ基を含むジヒドロキシフラボンが酸化防止特性を有するが、他のモノおよびジヒドロキシフラボンは酸化防止特性を有さない場合があることが分かる。
ケルセチン(シアニダノール、シアニデノロン１５２２、メレチン、ソフォレチン、エリシン、３,３',４',５,７−ペンタヒドロキシフラボン)は、特に効果的な酸化防止剤であると述べられていることが多い（例えば、Rice-Evans et al., Trends in Plant Science 1997, 2(4), 152-159)。 Lekanska et al., Free Radical Biology & Medicine 2001, 31(7), 869-881は、ヒドロキシフラボンの酸化防止作用のｐＨ依存性を検討している。全ｐＨ範囲に渡って検討された構造のうち、ケルセチンが最も高い活性を示す。
本発明による製剤は、さらなる成分としてビタミンを含んでよい。好ましくは、ビタミンＡ、プロピオン酸ビタミンＡ、パルミチン酸ビタミンＡ、酢酸ビタミンＡ、レチノール、ビタミンＢ、塩化チアミン塩酸塩(ビタミンＢ１)、リボフラビン(ビタミンＢ２)、ニコチンアミド、ビタミンＣ(アスコルビン酸)、ビタミンＤ、エルゴカルシフェロール(ビタミンＤ２)、ビタミンＥ、Ｄ，Ｌ−α−トコフェロール、酢酸トコフェロールＥ、トコフェロールハイドロジェンスクシネート、ビタミンＫ１、エスクリン(ビタミンＰ活性化合物)、チアミン(ビタミンＢ１)、ニコチン酸(ナイアシン)、ピリドキシン、ピロドキサール、ピリドキサミン(ビタミンＢ６)、パントテン酸、ビオチン、葉酸およびコバラミン(ビタミンＢ１２)から選択されるビタミンおよびビタミン誘導体、特に好ましくは、パルミチン酸ビタミンＡ、ビタミンＣおよびおよびその誘導体、ＤＬ−α−トコフェロール、酢酸トコフェロールＥ、ニコチン酸、パントテン酸およびビオチンが、本発明による製剤中に存在する。コスメティック(cosmetic)用途の場合、ビタミンが、通常、製剤と共に、合計重量に基づいて０．０１〜５重量％の範囲で添加される。栄養−生理学的用途は、それぞれの望ましいビタミンの要求に指向されている。
好ましい態様において、本発明による製剤は、一または二以上のさらなる皮膚美白化活性化合物(同義語として、脱色素活性化合物)または皮膚美白化活性を有する抽出物も含む。皮膚美白化活性化合物は、原則として、当業者に知られている全ての活性化合物であり得る。例えば、アスコルビン酸およびその誘導体、アロエシン、ナイアシンアミド、ユカン(emblica)、エラグ酸、甘草抽出物、桑抽出物、コウジ酸、甘草抽出物、ルシノール、ヒドロキノン、アゼライン酸、アルブチン、リン酸アスコルビルマグネシウムなどのような市販のメラニン形成阻害剤が、組み合わせに適している。皮膚美白化活性を有する化合物の好ましい例は、ヒドロキノン、ナイアシンアミド、アスコルビン酸およびその生理学的に許容される塩、コウジ酸、アルブチン、アロエシン、アゼライン酸、エラグ酸またはルシノールである。皮膚美白化活性を有する抽出物の好ましい例は、甘草抽出物、桑抽出物またはユカン(emblica)である。
本発明による製剤は、さらに、老化防止活性化合物、抗脂質沈着活性化合物または従来の皮膚保護もしくはスキンケア活性化合物を含んでよい。皮膚保護またはスキンケア活性化合物は、原則として、当業者に知られている全ての活性化合物であり得る。特に好ましい老化防止活性化合物は、ピリミジンカルボン酸、アリールオキシム、バイオフラボノイド、バイオフラボノイド含有抽出物、クロモンまたはレチノイドである。
特にスキンケア製剤用の適切な老化防止活性化合物は、好ましくは、所謂適合溶質でもある。これらは、植物または微生物の浸透圧調節に関与し、これらの生命体から単離することができる物質である。適合溶質という総称は、ここで、独国特許出願ＤＥ−Ａ−１０１３３２０２に記載のオスモライトも含む。適切なオスモライトは、例えば、ポリオール、メチルアミン化合物およびアミノ酸、およびそれらのそれぞれの前駆体である。独国特許出願ＤＥ−Ａ−１０１３３２０２の意味におけるオスモライトは、特に、例えばミオ−イノシトール、マンニトールまたはソルビトールのようなポリオール、および／または、以下に列挙する一または二以上の浸透活性物質(タウリン、コリン、ベタイン、ホルホリルコリン、グリセロホスホリルコリン、グルタミン、グリシン、α−アラニン、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、プロリンおよびタウリン)からなる群より選択される物質を意味すると解される。これらの物質の前駆体は、例えば、グルコース、グルコースポリマー、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、無機リン酸塩、タンパク質、ペプチドおよびポリアミノ酸である。前駆体は、例えば、代謝工程によりオスモライトに転化される化合物である。
本発明により好ましく用いられる適合溶質は、ピリミジンカルボン酸(例えば、エクトインおよびヒドロキシエクトイン）、プロリン、ベタイン、グルタミン、環式ジホスホグリセレート、Ｎ−アセチルオルニチン、トリメチルアミンＮ−オキシド、ジ−ミオ−イノシトールホスフェート(ＤＩＰ)、環式２,３−ジホスホグリセレート(ｃＤＰＧ)、１,１−ジグリセロールホスフェート(ＤＧＰ)、β−マンノシルグリセレート(フィロイン)、β−マンノシルグリセルアミド(フィロイン−Ａ)または／およびジマンノシルジイノシトールホスフェート(ＤＭＩＰ)または光学異性体；これらの化合物の誘導体、例えば、酸、塩またはエステル；またはそれらの組み合わせからなる群より選択される物質である。
ピリミジンカルボン酸のうち、ここで、エクトイン（（Ｓ）−１,４,５,６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸）およびヒドロキシエクトイン（（Ｓ,Ｓ）−１,４,５,６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸）およびそれらの誘導体を特に挙げるべきである。
さらに、用いることができる老化防止活性化合物は、例えば、ＲｏｎａＣａｒｅ(登録商標)Ｌｕｒｅｍｉｎｅ、Ｒｏｎａｃａｒｅ(登録商標)Ｉｓｏｑｕｅｒｃｅｔｉｎ、Ｒｏｎａｃａｒｅ(登録商標)ＴｉｌｉｒｏｓｉｄまたはＲｏｎａｃａｒｅ(登録商標)Ｃｙｃｌｏｐｅｐｔｉｄｅ ５の商品名で販売されている５,７−ジヒドロキシ−２−メチルクロモンのようなＭｅｒｃｋ製の製品である。
既知の老化防止物質は、例えばＥＰ１５０８３２７に記載のクロモン、またはレチノイド、例えばレチノール（ビタミンＡ）、レチノイン酸、レチンアルデヒドまたは、ビタミンＡの合成的に修飾した化合物でもある。記載されているクロモンおよびレチノイドは、同時に、効果的な抗脂質沈着活性化合物でもある。同様に知られている抗脂質沈着活性化合物はカフェインである。
本発明は、同様に、先に記載したような式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物、および、一または二以上のセルフ・タンニング物質を含む製剤に関する。この種類の製剤は、通常、コントラスト減少効果を有し、均一な皮膚の色合いを達成し得るようにする。本発明は、同様に、コントラストの減少と均一な皮膚の色合いの達成のために、一または二以上のセルフ・タンニング物質と組み合わせた、前述の式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。コントラスト減少剤は、従って、より強く着色された皮膚領域とより弱く着色された皮膚領域との間のコントラストを減少させることにより、不均一皮膚着色を減少させる物質である。この種類の一様でない皮膚着色は、ここで、不均一色素沈着および／または角化皮膚の異なる分布を介して起こり得る。一様でない色素沈着は、集団において決して異常ではなく、メラノサイトによるメラニン生成の異なる水準または皮膚中でのメラノサイトの不規則分布に基づく。メイラード反応またはマイケル付加に基づくタンニング混合物と、メラニン形成阻害物質との組み合わせは、既に色素過剰の皮膚領域が高いメラニン濃度を失い、着色剤により皮膚表面に生じた皮膚色合いが、広い領域に渡って達成されるという効果を有する。
コントラストの減少は、式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物が、好ましくはジヒドロキシアセトン(ＤＨＡ)およびそれから誘導される誘導体、ＤＨＡ ｒａｐｉｄ、ＤＨＡ ｐｌｕｓまたはエリトルロースを含むセルフ・タンニング物質と、または好ましくはＤＨＡ、ＤＨＡ ｒａｐｉｄ、ＤＨＡ ｐｌｕｓおよび／またはエリトルロースを含むセルフ・タンニング物質の混合物とさらに組み合わされている製剤により達成することができる。とりわけ、ジヒドロキシアセトンを含む混合物または製剤中で用いることができる有益なセルフ・タナーは、グリセロールアルデヒド、ヒドロキシメチルグリオキサール、γ−ジアルデヒド、６−アルド−Ｄ−フルクトース、ニンヒドリン、５−ヒドロキシ−１,４−ナフトキノン（ジュグロン）または２−ヒドロキシ−１,４−ナフトキノン（ローソン）、または前記化合物の混合物である。ジヒドロキシアセトンを含む混合物中で、エリトルロースが特に好ましく用いられる。
式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物は、本発明に従って、少なくともジヒドロキシアセトンと、前記群から選択されるさらなるセルフ・タナーとを含むセルフ・タンニング物質の混合物と一緒に用いることもできる。例として、本発明に従って用いられる混合物は、前述のように、ジヒドロキシアセトンおよび少なくとも一つのさらなるセルフ・タンニング物質からなる。この混合物は、次に、本発明に従って、式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物と組み合わせ、以下に記載のように、化粧、皮膚科または医薬製剤において用いることができる。ジヒドロキシアセトンまたはそれから誘導される誘導体は、非常に特に好ましくは、さらなるセルフ・タンニング物質を用いずに、用いられる。
式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物およびセルフ・タナーを含む本発明に従って説明された製剤中において、着色された色素がさらに存在してもよいが、色素の層構造は限定されない。０．５〜５重量％用いられる場合、着色色素は、好ましくは、皮膚の色または茶色っぽい色とすべきである。対応する色素の選択は、当業者によく知られている。
説明された組成物または製剤は、皮膚の色素異常の全ての場合の、特に色素過剰、そばかす、年齢による染み、日光による染みおよび環境が誘引する皮膚老化の場合の、皮膚の美白化、チロシナーゼの阻害、および／または、予防、治療および／または進行制御において用いるのに特に適している。これらは、ここで、この用途に通常用いられる種々の投与型で存在する。
本発明による製剤の使用型として、例えば、以下のものが挙げられる：溶液、懸濁液、エマルジョン、ＰＩＴエマルジョン、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉末、石鹸、界面活性剤含有クレンジング製剤、油、エアロゾル、膏薬、圧定布、包帯およびスプレーで、特に、外用のもの。さらなる適用型は、例えば、スティック、シャンプーおよびシャワー浴剤である。典型的な化粧使用型は、さらに、リップスティック、リップ・ケアスティック、粉末、エマルジョンおよびろう化粧品、および日焼け防止剤、日焼け前および日焼け後製剤でもある。
本発明による化粧および皮膚科用製剤は、特に、水を含まない製剤、ローションまたはエマルジョン(例えば、クリームまたはミルク)、またはマイクロエマルジョン(各々の場合、油中水(Ｗ／Ｏ)型または水中油(Ｗ／Ｏ)型)、多相エマルジョン(例えば、水中油中水(Ｗ／Ｏ／Ｗ)型または逆(Ｏ／Ｗ／Ｏ)型)、ゲルまたは溶液(特に、油性−アルコール性、油性−水性もしくは水性−アルコール性のゲルまたは溶液)、固形スティック、軟膏またはエアロゾルであり得る。適用において、本発明による化粧および皮膚科用製剤は、化粧品用の通常の方法で適量が皮膚に適用される。
本発明の一つの態様は、クリームまたはミルクの状態であって、例えば、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、特に、脂肪酸のトリグリセリド、ラノリン、天然および合成の油またはろう、および水が存在する乳化剤を含むエマルジョンである。さらに特に好ましい態様は、天然または合成の油およびろう、ラノリン、脂肪酸エステル、特に脂肪酸のトリグリセリドに基づく油性ローション、または、低級アルコール、例えば、エタノール、またはグリセロール、例えば、プロピレングリコール、および／またはポリオール、例えば、グリセロール、および油、ろうおよび脂肪酸エステル、例えば、脂肪酸のトリグリセリドに基づく油性−アルコール性ローションである。本発明による特に好ましい製剤は、一または二以上の低級アルコールまたはポリオール、例えば、エタノール、プロピレングリコールまたはグリセロール、および増粘剤、例えば、ケイ質土を含むアルコール性ゲルの状態であってもよい。油性−アルコール性ゲルは、さらに、天然または合成の油またはろうを含む。固形スティックは、好ましくは、天然または合成のろうおよび油、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、ラノリンおよび他の脂肪物質からなる。製剤をエアロゾルとして調製する場合、通常の推進剤、例えば、アルカン、空気、窒素、一酸化二窒素が、特に好ましくはアルカンまたは空気が、好ましく用いられる。
先に記載した式（Ｉ）で示される一または二以上の化合物を、通常の方法で、化粧または皮膚科用製剤中に混入することができる。
製剤は、前記の必要なまたは任意の構成要素または成分を包含または含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなっていてよい。製剤中で用いることができる全ての化合物または成分は、既知で市販されている、または既知の方法により合成することができる。いかなる所望の従来のビヒクル、助剤、および、要すれば、さらなる活性化合物を製剤に添加してもよい。好ましい助剤は、防腐剤、安定剤、可溶化剤、着色剤、すなわち色素、染料；乳化剤または臭気改良剤からなる群より得られる。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、局所適用に適している普通のビヒクル、例えば、動物および植物脂肪、ろう、パラフィン、でんぷん、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、シリカ、タルクおよび二酸化チタン、またはそれらの物質の混合物を含んでいてよい。
粉末およびスプレーは、普通のビヒクル、例えば、ラクトース、タルク、シリカ、水酸化アルミナ、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、または、これらの物質の混合物を含んでいてよい。スプレーは、さらに、普通の揮発容易な液化推進剤、例えば、クロロフルオロカーボン、プロパン／ブタンまたはジメチルエーテルを含んでいてよい。圧縮空気を有利に用いることもできる。しかしながら、例えば、ポンプスプレーのような常圧計量装置において空気を用いることもできる。溶液およびエマルジョンは、普通のビヒクル、例えば、溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチルグリコール、油、特に、綿実油、ピーナッツ油、小麦胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物を含んでいてよい。
２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボニル−Ｄ−アラニンメチルエステルが、通常、好ましい可溶化剤である。
懸濁液は、普通のビヒクル、例えば液状希釈剤、例えば、水、エタノールまたはプロピレングリコール、懸濁媒体、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステルおよびポリオキシエチレンソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物を含んでいてよい。石鹸は、普通のビヒクル、例えば、脂肪酸のアルカリ金属塩、脂肪酸モノエステルの塩、脂肪酸タンパク質加水分解物、イソチオン酸塩、ラノリン、脂肪アルコール、植物油、植物抽出物、グリセロール、糖、またはこられの物質の混合物を含んでいてよい。界面活性剤含有クレンジング製剤は、普通のビヒクル、例えば、脂肪アルコール硫酸塩、脂肪アルコールエーテル硫酸塩、スルホコハク酸モノエステル、脂肪酸タンパク質加水分解物、イソチオン酸塩、イミダゾリニウム誘導体、タウリン酸メチル、サルコシン酸塩、脂肪酸アミドエーテル硫酸塩、アルキルアミドベタイン、脂肪アルコール、脂肪酸グリセリド、脂肪酸ジエタノールアミド、植物および合成油、ラノリン誘導体、エトキシル化グリセロール脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物を含んでいてよい。フェイスおよびボディオイルは、普通のビヒクル、例えば合成油、例えば、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、シリコーン油；天然油、例えば、植物油および油性植物抽出物、パラフィン油、ラノリン油、またはこれらの物質の混合物を含んでいてよい。
本発明による好ましい製剤型として、特にエマルジョンがある。Ｏ／Ｗエマルジョンが特に好ましい。エマルジョン、Ｗ／ＯエマルジョンおよびＯ／Ｗエマルジョンは、従来法により得ることができる。本発明においてエマルジョンが有利であり、例えば、この種類の製剤に通常用いられるように、前述の脂肪、油、ろう、および他の脂肪物質、並びに水または水性相、例えば、溶媒または親水性界面活性剤、および乳化剤を含む。
脂質相は、以下の物質の群から有利に選択することができる：
鉱油、鉱ろう；
油、例えば、カプリン酸またはカプリル酸のトリグリセリド、さらに天然油、例えばヒマシ油；
脂肪、ろうおよび他の天然および合成脂肪物質、好ましくは、脂肪酸と、炭素数が少ないアルコールとの、例えば、イソプロパノール、プロピレングリコールまたはグリセロールとのエステル、または脂肪アルコールと、炭素数が少ないアルカン酸とのまたは脂肪酸とのエステル；
シリコーン油、例えば、ジメチルポリシロキサン、ジエチルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン、およびそれらの混合型。
本発明の目的において、エマルジョン、オレオゲルまたは水性分散液もしくは油性分散液の油相は、炭素原子数３〜３０の鎖長の飽和および／または不飽和の分岐および／または非分岐アルカンカルボン酸と、炭素原子数３〜３０の鎖長の飽和および／または不飽和の分岐および／または非分岐アルコールとのエステルからなる群、芳香族カルボン酸と、炭素原子数３〜３０の鎖長の飽和および／または不飽和の分岐および／または非分岐アルコールとのエステルからなる群より有利に選択される。そこで、この種類のエステル油は、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸イソプロピル、ステアリン酸ｎ−ブチル、ラウリン酸ｎ−ヘキシル、オレイン酸ｎ−デシル、ステアリン酸イソオクチル、ステアリン酸イソノニル、イソノナン酸イソノニル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、ラウリン酸２−エチルヘキシル、ステアリン酸２−ヘキサデシル、パルミチン酸２−オクチルドデシル、オレイン酸オレイル、エルカ酸オレイル、オレイン酸エルシル、エルカ酸エルシル、およびこの種類のエステルの合成、半合成および天然混合物、例えば、ホホバ油からなる群より有利に選択することができる。さらに、油相は、分岐および非分岐の炭化水素および炭化水素ろう、シリコーン油、ジアルキルエーテルからなる群より、飽和または不飽和の分岐または非分岐のアルコール、および脂肪酸トリグリセリド、特に、炭素原子数８〜２４、特に１２〜１８の鎖長の飽和および／または不飽和の分岐および／または非分岐のアルカンカルボン酸のトリグリセロールエステルからなる群より有利に選択することができる。脂肪酸トリグリセリドは、例えば、合成、半合成および天然油、例えば、オリーブ油、ヒマワリ油、大豆油、落花生油、ナタネ油、アーモンド油、パーム油、ココナッツ油、パーム核油などからなる群より有利に選択することができる。この種類の油およびろう成分のいかなる所望の混合物も、本発明の目的のために有利に用いることができる。油相の単一脂質成分として、ろう、例えば、パルミチン酸セチルを用いることも有利である。
本発明による製剤の水相は、任意に、炭素数が少ないアルコール、ジオールまたはポリオール、およびそれらのエーテル、好ましくは、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセロール、エチレングリコール、エチレングリコールモノエチルまたはモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチル、モノエチルまたはモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、および類似産物、さらに、炭素数が少ないアルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、１，２−プロパンジオール、グリセロール、および、特に、一または二以上の増粘剤を有利に含み、これらは、二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウム、多糖またはそれらの誘導体、例えば、ヒアルロン酸、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より有利に選択してよく、特に有利には、ポリアクリレート、好ましくは、所謂カーボポール(Carbopol)、例えば、カーボポールの等級９８０、９８１、１３８２、２９８４および５９８４（各々、個々にまたは組み合わせて）の群からのポリアクリレートから選択してよい。特に、前記溶媒の混合物が用いられる。アルコール性溶媒の場合、水がさらなる構成要素であってよい。
好ましい態様において、本発明による製剤は親水性界面活性剤を含む。親水性界面活性剤は、アルキルグルコシド、アシルラクチレート、ベタインおよびココナッツアンホアセテートからなる群より好ましく選択される。
用いることができる乳化剤は、例えば、既知のＷ／ＯおよびＯ／Ｗ乳化剤である。本発明による好ましいＯ／Ｗ乳化剤中に、さらなる従来の共乳化剤を用いることが有利である。
本発明により選択される共乳化剤は、Ｏ／Ｗ乳化剤が飽和基ＲおよびＲ’を有する場合、例えば、有利には、ＨＬＢ値が１１〜１６、非常に特に有利にはＨＬＢ値が１４．５〜１５．５である物質からなる群より主に選ばれるＯ／Ｗ乳化剤である。Ｏ／Ｗ乳化剤が不飽和基ＲおよびＲ'を有する場合、またはイソアルキル誘導体が存在する場合、そのような乳化剤の好ましいＨＬＢ値は、より低くてもより高くてもよい。
エトキシル化ステアリルアルコール、セチルアルコールおよびセチルステアリルアルコール(セテアリルアルコール)からなる群より脂肪アルコールエトキシレートを選択することが有利である。
以下の群から脂肪酸エトキシレートを選択することがさらに有利である：
ポリエチレングリコール（２０）ステアレート、ポリエチレングリコール（２１）ステアレート、ポリエチレングリコール（２２）ステアレート、ポリエチレングリコール（２３）ステアレート、ポリエチレングリコール（２４）ステアレート、ポリエチレングリコール（２５）ステアレート、ポリエチレングリコール（１２）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１３）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１４）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１５）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１６）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１７）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１８）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１９）イソステアレート、ポリエチレングリコール（２０）イソステアレート、ポリエチレングリコール（２１）イソステアレート、ポリエチレングリコール（２２）イソステアレート、ポリエチレングリコール（２３）イソステアレート、ポリエチレングリコール（２４）イソステアレート、ポリエチレングリコール（２５）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１２）オレエート、ポリエチレングリコール（１３）オレエート、ポリエチレングリコール（１４）オレエート、ポリエチレングリコール（１５）オレエート、ポリエチレングリコール（１６）オレエート、ポリエチレングリコール（１７）オレエート、ポリエチレングリコール（１８）オレエート、ポリエチレングリコール（１９）オレエートおよびポリエチレングリコール（２０）オレエート。
有利に用いることができるエトキシル化アルキルエーテルカルボン酸またはその塩は、ラウレス−１１カルボン酸ナトリウムである。有利に用いることができるアルキルエーテル硫酸塩は、ラウレス１−４硫酸ナトリウムである。有利に用いることができるエトキシル化コレステロール誘導体は、ポリエチレングリコール（３０）コレステリルエーテルである。ポリエチレングリコール（２５）大豆ステロールも有利であると分かった。有利に用いることができるエトキシル化トリグリセリドは、ポリエチレングリコール（６０）マツヨイグサグリセリドである。
ポリエチレングリコール（２０）グリセリルラウレート、ポリエチレングリコール（２１）グリセリルラウレート、ポリエチレングリコール（２２）グリセリルラウレート、ポリエチレングリコール（２３）グリセリルラウレート、ポリエチレングリコール（６）グリセリルカプレート／カプリネート、ポリエチレングリコール（２０）グリセリルオレエート、ポリエチレングリコール（２０）グリセリルイソステアレートおよびポリエチレングリコール（１８）グリセリルオレエート（ココエート）からなる群より、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステルを選択することがさらに有利である。
同様に、ポリエチレングリコール（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリエチレングリコール（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール（２０）ソルビタンモノイソステアレート、ポリエチレングリコール（２０）ソルビタンモノパルミテートおよびポリエチレングリコール（２０）ソルビタンモノオレエートからなる群より、ソルビタンエステルを選択することが有利である。
本発明において有利であるものを除いた任意のＷ／Ｏ乳化剤として、以下のものを用いることができる：炭素原子数８〜３０の脂肪アルコール、炭素原子数８〜２４、特に１２〜１８の鎖長の飽和および／または不飽和の分岐および／または非分岐のアルカンカルボン酸のモノグリセロールエステル、炭素原子数８〜２４、特に１２〜１８の鎖長の飽和および／または不飽和の分岐および／または非分岐のアルカンカルボン酸のジグリセロールエステル、炭素原子数８〜２４、特に１２〜１８の鎖長の飽和および／または不飽和の分岐および／または非分岐のアルコールのモノグリセロールエーテル、炭素原子数８〜２４、特に１２〜１８の鎖長の飽和および／または不飽和の分岐および／または非分岐のアルコールのジグリセロールエーテル、炭素原子数８〜２４、特に１２〜１８の鎖長の飽和および／または不飽和の分岐および／または非分岐のアルカンカルボン酸のプロピレングリコールエステル、および炭素原子数８〜２４、特に１２〜１８の鎖長の飽和および／または不飽和の分岐および／または非分岐のアルカンカルボン酸のソルビタンエステル。
特に有利なＷ／Ｏ乳化剤は、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノイソステアレート、グリセリルモノミリステート、グリセリルモノオレエート、ジグリセリルモノステアレート、ジグリセリルモノイソステアレート、プロピレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールモノイソステアレート、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノカプリレート、ソルビタンモノイソオレエート、スクロースジステアレート、セチルアルコール、ステアリルアルコール、アラキジルアルコール、ベヘニルアルコール、イソベヘニルアルコール、セラキルアルコール、キミルアルコール、ポリエチレングリコール（２）ステアリルエーテル（ステアレス−２）、グリセリルモノラウレート、グリセリルモノカプリネート、グリセリルモノカプリレートまたはＰＥＧ−３０ジポリヒドロキシステアレートである。
製剤は、この種類の製剤において通常用いられる化粧アジュバント、例えば、増粘剤、柔軟剤、保湿剤、界面活性剤、乳化剤、防腐剤、消泡剤、香料、ろう、ラノリン、推進剤、組成物そのものまたは皮膚を着色する染料および／または色素、および化粧品に通常用いられる他の成分を含んでいてよい。
用いられる分散剤または可溶化剤は、油、ろうまたは他の脂肪物質、低級モノアルコールもしくは低級ポリオール、またはそれらの混合物であり得る。特に好ましいモノアルコールまたはポリオールとして、エタノール、ｉ−プロパノール、プロピレングリコール、グリセロールおよびソルビトールが挙げられる。
本発明は、式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物、および／または、その生理学的に許容される塩、互変異性体および／または溶媒和物、もしくは全ての比率でのそれらの混合物を、局所適用に適した少なくとも一つのビヒクルと、および任意に、生理学的に許容される助剤および／または充填剤と混合することを特徴とする本発明による製剤を調製する方法にも関する。
その調製方法は、典型的には、以下の工程を含む：（ａ）式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物、および／または、その生理学的に許容される塩、互変異性体および／または溶媒和物、もしくは全ての比率でのそれらの混合物を、少なくとも一つのさらなる活性化合物、および局所適用に適した少なくとも一つのビヒクルと、および任意に、生理学的に許容される助剤および／または充填剤と混合する工程、および任意に、（ｂ）式（Ｉ）で示される化合物を明らかに準備する工程。本発明による製剤は、当業者によく知られている技術を利用して調製することができる。その混合により、前述のような式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物の、ビヒクル中における溶解、乳化または分散となり得る。式（Ｉ）で示される化合物およびそれを用いた製剤に関する本発明およびその態様の前記教示は有効であり、適切と思われる場合は、その製剤の調製に限定されることなく適用することができる。
好ましい方法において、基Ｒ１およびＲ２が同時にＨを表す式（Ｉ）で示される化合物は排除される。
言うまでもなく、本発明の意味における使用、すなわち、皮膚の美白化における使用、チロシナーゼの阻害における使用、皮膚の色素障害の予防、治療および／または進行制御における使用、および／または、異なる程度に着色された領域により引き起こされる皮膚色合いにおけるコントラスト相違の減少が、明らかに準備するに向けられる。明らかなまたは適切な準備は、例えば、ａ）物質または物体の特定の準備、すなわち、本発明における使用への適合性が明らかであると特徴付けられた場合のそれらの準備；ｂ）販売時の使用指示書(例えば添付説明書)の同封；ｃ）処方、組み立て、調剤および即使用可能な包装；ｄ）治療計画、投与提言；ｅ）使途特有の商品名の使用（Schulte/Kuehnen, German Patents Act, 8th Edition, §14 marginal note 101）にあり得る。
本発明は、加えて、さらに、式（Ｉ）で示される化合物に関する：
Figure 2013542964
（式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して下記のものから選択される：
・Ｈ、
・炭素原子数１〜１８の非分岐または分岐アルキル、炭素原子数２〜１８の非分岐または分岐アルケニル、または炭素原子数２〜１８の非分岐または分岐アルキニル（ここで、一または二以上の隣接していないＣＨ２基は、−Ｏ−で置換されていてよい）、
・炭素原子数３〜８の環式アルキル（ここで、一または二以上のＣＨ２基は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−基で置換されていてよい）、
・−ＣＨ３または−ＯＣＨ３で置換されていてよい、炭素原子数５〜２０の一、二または三環式芳香族またはヘテロ芳香族環系（ここで、一または二以上のＣＨ基がＮで置換されていてよい、および／または、一または二以上の隣接していないＣＨ２基がＯで置換されていてよい））
（ただし、式：
Figure 2013542964
で示される化合物は除く）。
好ましい態様は、前述したように定義される。
前述したように、これらの化合物の調製は、当業者によく知られている標準的エステル化方法によりジヒドロキシフマル酸をエステル化することにより行うことができる。
従って、本発明は、さらに、ジヒドロキシフマル酸のカルボン酸官能基を、式Ｒ１−ＯＨおよびＲ２−ＯＨで示される化合物を用いてエステル化する、前述した式（Ｉ）で示される化合物を調製する方法にも関する。
先に定義した式（Ｉ）で示される化合物は、皮膚の美白、チロシナーゼの阻害、および／または、皮膚の色素異常の予防、治療および／または進行制御における使用に特に適している。これらの化合物は、特に、より均一な皮膚色合いが達成されるようにセルフ・タンニング物質とケラチン含有マトリクスとを非酵素的タンニング反応させることによる着色色素の発生の原理に基づいて、セルフ・タンニング物質と組み合わせることもできる。さらに、式（Ｉ）で示される化合物の使用およびその調製に関する本発明およびその態様の教示が適用される。
本発明のもう一つの態様は、式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物、および／または、その生理学的に許容される塩、互変異性体および／または溶媒和物（全ての比率でのそれらの混合物を含む）を含んでなる薬剤に関する。
基Ｒ１およびＲ２が同時にＨを表す式（Ｉ）で示される化合物を排除するのが好ましい。
さらなる好ましい態様は、先に定義したようなものである。
ここで「薬」、「薬剤」および「薬学組成物」、「薬学処方剤」または「薬学製剤」は、患者生命体の全身状態または個々の部分の状態の病原変化を少なくとも一時的に、好ましくは皮膚の色素障害の結果として示している患者の予防、治療、進行制御または後処理において用いることができる任意の組成物である。
本発明による化合物の保護的または治療的作用を増すために、薬学的に容認されるアジュバントを添加することができる。本発明の目的において、本発明による化合物を用いる効果を促進、強化または変更するいかなる物質も「アジュバント」である。既知のアジュバントは、例えば、アルミニウム化合物、例えば、水酸化アルミニウムまたはリン酸アルミニウム、サポニン、例えば、ＱＳ２１、ムラミルジペプチドまたはムラミルトリペプチド、タンパク質、例えば、γインターフェロンまたはＴＮＦ、ＭＦ ５９、ホスファチジルコリン、スクワレンまたはポリオールである。さらに、タンパク質にアジュバント効果をコードするＤＮＡを、並列してまたは構造内に適用することができる。
細胞または生命体内への薬学組成物の導入は、チロシナーゼを組成物中に存在する化合物に接触できるようにし、その結果として、反応が誘発される任意の方法において本発明に従って行うことができる。本発明の薬学組成物は、経口、局所、経皮、経粘膜、経尿道、経膣、直腸、経肺、腸内および／または非経口、好ましくは、局所または経皮投与することができる。選択される投与の種類は、適応症、投与すべき量、個人に特異的なパラメーターなどに依存する。特に、種々の種類の投与が、部位特異的治療を促進し、それにより、副作用が最低限になり活性化合物の投与量が減少する。
薬学組成物の投与型は、所望の種類の投与に対応して、適切な投与量で、それ自体知られている方法にて、普通の固体または液体のビヒクルおよび／または希釈剤および通常用いられる助剤を用いて、調製される。すなわち、当業者に知られている薬学的に許容される賦形剤が、本発明による薬学組成物の一部を基本的に形成することができ、単一投与を調製するように活性化合物と組み合わされる賦形剤材料の量は、治療される個人および投与の種類に依存して変化する。これらの薬学的に容認される添加剤として、塩、緩衝剤、充填剤、安定剤、錯化剤、酸化防止剤、溶媒、バインダー、潤滑剤、錠剤被覆剤、風味料、染料、防腐剤、調整剤などが挙げられる。この種類の賦形剤の例として、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、例えば、ラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンがある。
薬学処方剤は、錠剤、フィルム錠剤、糖衣錠、ロゼンジ、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、シロップ、ジュース、ドロップ、溶液、分散液、懸濁液、坐剤、エマルジョン、インプラント、クリーム、ゲル、軟膏、ペースト、ローション、血清、油、スプレー、エアロゾル、接着剤、膏薬または包帯の状態であり得る。調製される経口投与型は、好ましくは、錠剤、フィルム錠剤、糖衣錠、ロゼンジ、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、シロップ、ジュース、ドロップ、溶液、分散液または懸濁液(デポー型を含む)である。さらに、非経口薬剤型、例えば、坐剤、懸濁液、エマルジョン、インプラントまたは溶液、好ましくは油または水溶液を考慮すべきである。局所投与のためには、薬剤活性化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容されるビヒクル、例えば、微結晶性セルロース、および任意に、さらなる助剤、例えば、保湿剤と共に従来法により処方して、皮膚に適用することができる固体処方剤、例えば、クリーム、ゲル、軟膏、ペースト、粉末またはエマルジョンを、または皮膚に適用することができる液体処方剤、例えば、溶液、懸濁液、ローション、血清、油、スプレーまたはエアロゾルを得る。薬学組成物は、好ましくは、局所投与型である。薬学組成物は、固体組成物の状態、例えば、凍結乾燥状態であってもよく、例えば蒸留水のような溶解剤を添加することにより使用前に調製することができる。当業者は、凍結乾燥物の調製の基本原理をよく知っている。
処方剤中の活性化合物の濃度は、０．０１〜１００重量％とし得る。薬学組成物が、活性化合物として、有効量の化合物を、薬学的に容認される助剤と共に含むことが重要である。「有効量」または「有効投与量」という用語は、ここで互いに交換可能に用いられ、細胞、組織、器官または哺乳動物における疾患または病原性変化に予防または治療に係わる効果を有する薬学活性化合物の量を意味する。「予防的効果」は、疾患の発生を防止すると共に、正常生理学的機能の上昇も含む。予防は、特に、個人が前記疾患の発症の傾向、例えば、家族歴、遺伝子欠損または最近治った疾患を有する場合、望ましい。「治療に係わる効果」は、一、二以上または全ての疾患の症状からの部分的または全体的解放をもたらす、または疾患または正常状態に対する病原性変化に係わるまたは原因として含まれる一、二以上または全ての生理学的または生化学的パラメーターの部分的または完全な回復をもたらす。進行制御は、例えば、疾患の症状を完全に取り除くために、化合物を特定のインターバルで投与する場合、治療処理の一種とも見なされる。本発明による化合物の投与のためのそれぞれの投与量または投与量範囲は、生物学的または医学的反応の誘発の望ましい予防的または治療的効果を達成するのに充分に大きい。通常、投与量は、患者の年齢、体質および性別により変わり、疾患の重症度が考慮される。言うまでもなく、個別の投与量、投与頻度および投与期間は、それに加えて、多数の要因、例えば、化合物の標的および結合性能、治療される個人の食性、投与の種類、排泄率、および他の薬との組み合わせに依存する。個々の投与量は、原発疾患に対して、および合併症の発症に対しても調節することができる。正確な投与量は、当業者が既知の手段および方法を用いて定めることができる。
本発明の一つの態様において、化合物は、投与単位当たり０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１〜７００ｍｇ、特に好ましくは５〜１００ｍｇの投与量で投与される。日容量は、特に、体重１ｋｇ当たり０．０２〜１００ｍｇである。
薬剤効果を支持するために、本発明の一つの態様において、薬学組成物は、一または二以上のさらなる活性化合物も含んでいてよく、同時または継続投与が考えられる。本発明による薬学組成物の治療効果は、例えば、望ましい副作用としてのチロシナーゼの阻害による、より優れた作用を有する特定の皮膚美白化剤に、または投与量の減少により減少するこれらの薬の副作用の数にある。
本発明は、さらに、有効量の式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物、および／または、その生理学的に許容される塩、互変異性体および／または溶媒和物(全ての比率でのそれらの混合物を含む)を、治療される被験者に投与する、皮膚の色素異常を予防、治療および／または進行制御する方法を教示する。本発明の意味における好ましい被験者は、ヒトまたは動物、特に好ましくはヒトである。ここで、もちろん薬学組成物としても用いることができる本発明の前記化合物を、種々の投与量で生命体に、特にヒト患者に投与し得ることが当業者に知られている。有効量および投与の種類は、当業者により通常の実験により決めることができる。本発明およびその態様の前記教示は有効であり、適切と思われる場合は、治療法に限定されることなく、適用することができる。
ここに示された本発明の一部として、式（Ｉ）で示されるジヒドロキシフマル酸誘導体を提供した。式（Ｉ）で示される化合物およびその誘導体は、高い特異性および安定性および取扱容易性が際立っている。これらの特性は、作用の再現性、および対応する標的構造との信頼性があり安全な相互作用の基礎を形成する。本発明は、チロシナーゼの信号伝達カスケードの阻害、調整および／または調節のための式（Ｉ）で示される本発明のジヒドロキシフマル酸誘導体の使用も含み、それにより、研究および／または診断のための新規ツールを提供する。
前記化合物を含む薬学組成物およびチロシナーゼが促進する異常の治療のためのこれらの化合物の使用は、ヒトおよび動物における症状の直接的および即時の緩和を達成するための期待度の高い手段である。これは、単一療法として、または他の皮膚美白化療法と組み合わせて、色素異常の効果的治療のために特に有利である。皮膚色素沈着の制御は、同様に、最近の化粧産物の中心的問題である。非常に淡い見た目が好まれるかむしろ日焼けした見た目が好まれるかは、文化的要素に強度に依存する。皮膚美白に作用する産物は、例えば、淡い皮膚色合いが高い社会的地位および財産とつながるアジア分化領域で特に興味を持たれている。
メラニンの合成によって皮膚色合いを調整するチロシナーゼの強力かつ選択的阻害故に、式（Ｉ）で示される化合物は、本発明に従って、かなり低い濃度で投与することができ、従来技術の性能がより低い皮膚美白物質と比べて、同様またはより優れた生物学的効果を達成する。その化合物は、皮膚美白活性化合物としてのその作用に関して高くかつ長く続く作用を有利に示す。本発明による活性化合物は、向上した効果のみならず、使用安全性および良好な処方剤性能においても際立っている。すなわち、活性化合物は製剤中に容易に組み込むことができ、製剤中における高められた安定性を有する。
さらなるコメントが無くとも、当業者が前記記載を最も広い範囲で利用することができることが推測される。全ての前記およびさらなる構成要素または成分は、当業者によく知られており、通常の実験において本発明による教示のための特定の態様を呈することができる。明細書において引用される全ての文献は、その全体が、ここで、参照として、本発明の開示内容に取り込まれるものとする。
好ましい態様および実施例は、決して限定的ではない単なる説明的開示であると見なすべきである。結果として、言うまでもなく、ここに記載の特定の化合物、薬学組成物、使用、方法およびプロセスは変化し得るので、本発明はそれらに限定されない。さらに、言うまでもなく、ここで用いられる述語は、特定の態様の説明の目的のみに役立ち、本発明の保護の範囲を限定することを意図していない。添付の請求の範囲を含んで明細書中にここで記載のように、例えば「ａ」または「ｔｈｅ」のような単一形の用語型は、前後関係で具体的に特記しない限り、複数形の対応型を含む。例えば、「化合物」と言った場合、単一の化合物または同一もしくは異なる複数の化合物が包含され、また、「プロセス」と言った場合、当業者に知られている同等の工程およびプロセスが包含される。
本発明を、特定の態様の非限定的実施例を参照して、より詳細に以下に説明する。実施例は、特に、具体的に説明した特徴の組み合わせに限定されないものと解すべきであり、その代わりに、本発明の目的が達成される限り、説明の特徴は自由に組み合わせまたは個々に用いることができる。
（実施例１）
（Ｂ１６Ｖマウスメラノーマ細胞試験）
Ｂ１６Ｖマウスメラノーマ細胞(製造者：ＤＳＭＺ；製品番号：ＡＣＣ３７０)を、ＦＢＳ(ウシ胎児血清；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製、製品番号：１０４９９０４４)１０％、２ｍＭのＬ−グルタミン(Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製、製品番号：２５０３０)および１ｍＭのピルビン酸ナトリウム(Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製、製品番号：１１３６０)をさらに加えておいたＲＰＭＩ培地(Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製、製品番号：３１８７０)に移し、３７℃および５％ＣＯ２で７２時間インキュベートする。培地を分離除去し、細胞を、ＤＰＢＳ(ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製、製品番号：１４１９０)１０ｍｌで１回洗い、続いて培地を吸引により除去する。ＨｙＱｔａｓｅ細胞分離溶液(Ｈｙｃｌｏｎｅ製、製品番号：ＳＶ３００３０．０１)１ｍｌを細胞に加える。瓶を多数回回転させ、続いて、ＨｙＱｔａｓｅ細胞分離溶液を吸引により除去する。次に、細胞を、インキュベーター中にて３７℃および５％ＣＯ２で５分間、インキュベートする。細胞を修飾ＲＰＭＩ培地(前記参照)に取り込み、細胞数を決める。この目的のため、細胞をトリパンブルー(Trypan Blue)で染色し、Ｎｅｕｂａｕｅｒ計数チャンバー内で数える。続いて、細胞を、修飾ＲＰＭＩ培地(前記参照)中で、ウエル当たり８００００細胞の定められた細胞数(６−ウエル透明プレート、ＴＣＴ、ＰＳ(Ｎｕｎｃ製))で、再び播種する。
細胞を、３７℃および５％ＣＯ２で２４時間インキュベートし、次に、培地を除去する。続いて、試験すべきそれぞれの物質の希釈液１９８０μｌを加える。この物質希釈のために、物質をＤＭＳＯに溶解し、続いて、滅菌フィルター（０．２μｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製、製品番号：ＳＬＬＧ０１３ＳＬ）を通して濾過する。次に、溶液を、物質希釈の最終濃度が表１に示す所望の最終濃度となるように、修飾ＲＰＭＩ培地（前記参照、しかし、この場合、ＦＢＳ内容量は僅かに５％）で希釈する。
次に、α−ＭＳＨ溶液(α−メラノサイト−刺激ホルモン、ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ製、製品番号：Ｄ２６５０)２０μｌを加え、ウエル中のα−ＭＳＨ濃度が１０−８Ｍとする。続いて、プレートを、再び３７℃および５％ＣＯ２で２４時間インキュベートする。このセクションに記載のプロセスを、合計でさらに２回繰り返す。
最終的インキュベーション期間後、培地を吸引により除去し、細胞を、ＤＰＢＳ(Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製、製品番号：１４１９０)１０００μｌで洗う。培地を、再び、吸引により除去する。ＨｙＱｔａｓｅ細胞分離溶液(Ｈｙｃｌｏｎｅ製、製品番号：ＳＶ３００３０．０１)２５０μｌを、細胞に加える。６−ウエルプレートを多数回回転させ、続いて、ＨｙＱｔａｓｅ細胞分離溶液を吸引により除去する。次に、細胞を、インキュベーター中にて３７℃および５％ＣＯ２で５分間インキュベートする。細胞を、ＤＰＢＳ(Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製、製品番号：１４１９０)１．５ｍｌに取り込み、カップ(ＳＡＲＳＴＥＤＴ製、整理番号７２．６９２．００５)中に移す。続いて、細胞数を決める。この目的のために、細胞をトリパンブルーで染色し、Ｎｅｕｂａｕｅｒ計数チャンバー中で数える。細胞を３５００Ｇで１分間遠心分離する。得られたペレットの写真を撮り、続いて、上澄みを吸引により除去する。ペレットを、１Ｎ ＮａＯＨ １ｍｌ中に８０℃で１時間溶解し、次に室温まで冷却する。続いて、カップ当たり２００μｌを４回、ピペットで９６−ウエルプレート(ＶＷＲ製、製品番号：４１００６３６９８１)に移し(四重決定)、波長４０５ｎｍでの吸収を決める(Ｓａｆｉｒｅ、Ｔｅｃａｎ製）。メラニン含量を、このようにして較正線により決めることができる。
Figure 2013542964
かなり低い濃度で著しく高い効果が達成されるので、従来技術で知られている皮膚美白化物質のアスコルビン酸およびコウジ酸と比べて、著しい向上を示すことができる。
ジヒドロキシフマル酸の皮膚美白化効果は、コウジ酸および酸化防止剤と組み合わされて皮膚美白化物質として用いられている、ＷＯ ０１／６６１０５ Ａ１に開示されているヒドロキシ酸の乳酸およびグリコール酸と比べても、驚くほど高い。
Figure 2013542964
Figure 2013542964
Figure 2013542964
Figure 2013542964
Figure 2013542964
調製：
Ａ相を７５℃に、Ｂ相を８０℃に温める。撹拌下に、Ｂ相をゆっくりＡ相に導入する。均質化する。一定速度で撹拌しつつ冷却し、４０℃でＣ相を加える。
Figure 2013542964
調製：
充分に溶解したＢ相をＡ相に加える。
Figure 2013542964
調製：
非常に激しく撹拌しつつＮａｔｒｏｓｏｌをＢ水相に添加する。粒子の均一分散およびそれらの水での完全な湿潤が起こり得るが、ポリマーを添加するときに水相の粘度が同時に最小限化されるように、添加を測定すべきである。Ａ相の水にジヒドロキシアセトンを溶解し、残りの成分を撹拌下に加える。Ａ相とＢ相を組み合わせ、均質化する。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物、および／または、その生理学的に許容される塩、互変異性体および／または溶媒和物、もしくは全ての比率でのそれらの混合物の、皮膚の美白化のための使用：
    Figure 2013542964
     （式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して下記のものから選択される：
    ・Ｈ、
    ・炭素原子数１〜１８の非分岐または分岐アルキル、炭素原子数２〜１８の非分岐または分岐アルケニル、または炭素原子数２〜１８の非分岐または分岐アルキニル（ここで、一または二以上の隣接していないＣＨ２基は、−Ｏ−で置換されていてよい）、
    ・炭素原子数３〜８の環式アルキル（ここで、一または二以上のＣＨ２基は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−基で置換されていてよい）、
    ・−ＣＨ３または−ＯＣＨ３で置換されていてよい、炭素原子数５〜２０の一、二または三環式芳香族またはヘテロ芳香族環系（ここで、一または二以上のＣＨ基がＮで置換されていてよい、および／または、一または二以上の隣接していないＣＨ２基がＯで置換されていてよい））。
  2. 式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物、および／または、その生理学的に許容される塩、互変異性体および／または溶媒和物、もしくは全ての比率でのそれらの混合物の、チロシナーゼの阻害のための使用：
    Figure 2013542964
     （式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して下記のものから選択される：
    ・Ｈ、
    ・炭素原子数１〜１８の非分岐または分岐アルキル、炭素原子数２〜１８の非分岐または分岐アルケニル、または炭素原子数２〜１８の非分岐または分岐アルキニル（ここで、一または二以上の隣接していないＣＨ２基は、−Ｏ−で置換されていてよい）、
    ・炭素原子数３〜８の環式アルキル（ここで、一または二以上のＣＨ２基は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−基で置換されていてよい）、
    ・−ＣＨ３または−ＯＣＨ３で置換されていてよい、炭素原子数５〜２０の一、二または三環式芳香族またはヘテロ芳香族環系（ここで、一または二以上のＣＨ基がＮで置換されていてよい、および／または、一または二以上の隣接していないＣＨ２基がＯで置換されていてよい））。
  3. 式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物、および／または、その生理学的に許容される塩、互変異性体および／または溶媒和物、もしくは全ての比率でのそれらの混合物の、皮膚の色素異常の予防、治療および／または進行制御のための使用：
    Figure 2013542964
     （式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して下記のものから選択される：
    ・Ｈ、
    ・炭素原子数１〜１８の非分岐または分岐アルキル、炭素原子数２〜１８の非分岐または分岐アルケニル、または炭素原子数２〜１８の非分岐または分岐アルキニル（ここで、一または二以上の隣接していないＣＨ２基は、−Ｏ−で置換されていてよい）、
    ・炭素原子数３〜８の環式アルキル（ここで、一または二以上のＣＨ２基は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−基で置換されていてよい）、
    ・−ＣＨ３または−ＯＣＨ３で置換されていてよい、炭素原子数５〜２０の一、二または三環式芳香族またはヘテロ芳香族環系（ここで、一または二以上のＣＨ基がＮで置換されていてよい、および／または、一または二以上の隣接していないＣＨ２基がＯで置換されていてよい））。
  4. 前記色素異常が、色素過剰、そばかす、年齢による染みおよび日光による染みからなる群より選択される請求項３に記載の使用。
  5. Ｒ１およびＲ２が互いに独立して下記のものから選択される請求項１〜４のいずれかに記載の使用：
    ・Ｈ、
    ・炭素原子数１〜８の非分岐または分岐アルキル、炭素原子数２〜８の非分岐または分岐アルケニルまたは炭素原子数２〜８の非分岐または分岐アルキニル（ここで、一または二以上の隣接していないＣＨ２基は、−Ｏ−で置換されていてよい）、
    ・炭素原子数３〜８の環式アルキル（ここで、一または二以上のＣＨ２基は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−基で置換されていてよい）、
    ・−ＣＨ３または−ＯＣＨ３で置換されていてよい、炭素原子数５〜１０の芳香族またはヘテロ芳香族環系（ここで、一または二以上のＣＨ基がＮで置換されていてよい、および／または、一または二以上の隣接していないＣＨ２基がＯで置換されていてよい））。
  6. Ｒ１およびＲ２が互いに独立して下記のものから選択される請求項１〜５のいずれかに記載の使用：
    ・Ｈ、
    ・炭素原子数１〜８の非分岐または分岐アルキル、炭素原子数２〜８の非分岐または分岐アルケニル、または炭素原子数２〜８の非分岐または分岐アルキニル（ここで、一または二以上の隣接していないＣＨ２基は、−Ｏ−で置換されていてよい）、
    ・−ＣＨ３または−ＯＣＨ３で置換されていてよい、炭素原子数５〜６の芳香族またはヘテロ芳香族環系（ここで、一または二以上のＣＨ基がＮで置換されていてよい、および／または、一または二以上の隣接していないＣＨ２基がＯで置換されていてよい））。
  7. Ｒ１およびＲ２がＨを表す請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
  8. 式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物、および／または、その生理学的に許容される塩、互変異性体および／または溶媒和物、もしくは全ての比率でのそれらの混合物を含んでなる化粧または皮膚科用製剤：
    Figure 2013542964
     （式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して下記のものから選択される：
    ・Ｈ、
    ・炭素原子数１〜１８の非分岐または分岐アルキル、炭素原子数２〜１８の非分岐または分岐アルケニル、または炭素原子数２〜１８の非分岐または分岐アルキニル（ここで、一または二以上の隣接していないＣＨ２基は、−Ｏ−で置換されていてよい）、
    ・炭素原子数３〜８の環式アルキル（ここで、一または二以上のＣＨ２基は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−基で置換されていてよい）、
    ・−ＣＨ３または−ＯＣＨ３で置換されていてよい、炭素原子数５〜２０の一、二または三環式芳香族またはヘテロ芳香族環系（ここで、一または二以上のＣＨ基がＮで置換されていてよい、および／または、一または二以上の隣接していないＣＨ２基がＯで置換されていてよい））。
  9. 一または二以上のＵＶフィルターがさらに存在する請求項８に記載の製剤。
  10. 皮膚美白化活性を有する少なくとも一つのさらなる活性化合物または抽出物が存在する請求項８または９に記載の製剤。
  11. 一または二以上のセルフ・タンニング物質が存在する請求項８〜１０のいずれかに記載の製剤。
  12. 化粧、薬学および／または皮膚科用途に適したビヒクルを含み、および生理学的に許容される助剤および／または充填剤を含むことができる請求項８〜１１のいずれかに記載の製剤。
  13. 式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物および／またはその生理学的に許容される塩、互変異性体および／または溶媒和物、もしくは全ての比率でのそれらの混合物を、局所適用に適した少なくとも一つのビヒクルと混合、および任意に、生理学的に許容される助剤および／または充填剤と混合する請求項８〜１２のいずれかに記載の製剤を調製する方法。
  14. 式（Ｉ）で示される少なくとも一つの化合物、および／または、その生理学的に許容される塩、互変異性体および／または溶媒和物、もしくは全ての比率でのそれらの混合物を含んでなる薬剤：
    Figure 2013542964
     （式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して下記のものから選択される：
    ・Ｈ、
    ・炭素原子数１〜１８の非分岐または分岐アルキル、炭素原子数２〜１８の非分岐または分岐アルケニル、または炭素原子数２〜１８の非分岐または分岐アルキニル（ここで、一または二以上の隣接していないＣＨ２基は、−Ｏ−で置換されていてよい）、
    ・炭素原子数３〜８の環式アルキル（ここで、一または二以上のＣＨ２基は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−基で置換されていてよい）、
    −ＣＨ３または−ＯＣＨ３で置換されていてよい、炭素原子数５〜２０の一、二または三環式芳香族またはヘテロ芳香族環系（ここで、一または二以上のＣＨ基がＮで置換されていてよい、および／または、一または二以上の隣接していないＣＨ２基がＯで置換されていてよい））。
  15. 式（Ｉ）で示される化合物：
    Figure 2013542964
     （式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して下記のものから選択される：
    ・Ｈ、
    ・炭素原子数１〜１８の非分岐または分岐アルキル、炭素原子数２〜１８の非分岐または分岐アルケニルまたは炭素原子数２〜１８の非分岐または分岐アルキニル（ここで、一または二以上の隣接していないＣＨ２基は、−Ｏ−で置換されていてよい）、
    ・炭素原子数３〜８の環式アルキル（ここで、一または二以上のＣＨ２基は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−基で置換されていてよい）、
    ・−ＣＨ３または−ＯＣＨ３で置換されていてよい、炭素原子数５〜２０の一、二または三環式芳香族またはヘテロ芳香族環系（ここで、一または二以上のＣＨ基がＮで置換されていてよい、および／または、一または二以上の隣接していないＣＨ２基がＯで置換されていてよい））
    （ただし、式：
    Figure 2013542964
     で示される化合物は除く）。
  16. ジヒドロキシフマル酸のカルボン酸基を、式Ｒ１−ＯＨおよびＲ２−ＯＨで示される化合物を用いてエステル化する請求項１５に記載の式（Ｉ）で示される化合物を調製する方法。
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