CN103269677A - 二羟基富马酸衍生物及其用于使皮肤增白的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及二羟基富马酸衍生物用于使皮肤增白、抑制酪氨酸酶、皮肤色素失调的预防、治疗和/或进展控制的用途，涉及包含二羟基富马酸衍生物的美容和皮肤制剂和药物，以及新型二羟基富马酸衍生物。

Description

二羟基富马酸衍生物及其用于使皮肤增白的用途
本发明涉及二羟基富马酸衍生物用于使皮肤增白、抑制酪氨酸酶、和皮肤色素失调的预防、治疗和/或进展控制的用途，涉及包含二羟基富马酸衍生物的美容和皮肤制剂和药物，以及新型二羟基富马酸衍生物。
皮肤和毛发的颜色依赖于在能形成黑色素的细胞（黑色素细胞）中产生的含氮的、深色染料黑色素的含量、大小、分布和类型。从酪氨酸开始并借助于各种黑素细胞特异性酶类，如，例如酪氨酸酶或酪氨酸酶相关蛋白，黑色素在黑色素细胞内合成。随后黑色素以所谓的黑素体形式转运到角化细胞中。尽管皮肤中的黑色素适于防护紫外辐射，但更深色或过度色素沉着的皮肤可能影响美观并导致严重的美学问题。过度色素沉着的皮肤区域或损害包括黑斑病（亦称黄褐斑），即不规则形状的黄棕色的斑点。
就色素斑而言，通常在雀斑、老年斑（痣）、所谓的年龄疣（Verrucaeseborrhoicea）和色素沉着过度（例如黄褐斑或黑斑病）之间作区别。尤其I型皮肤的人，即皮肤很白且头发微红的人，倾向于长雀斑。相反，色素沉着过度（黄褐斑）常常见于有规律地将雌激素引入其体内的女人。太阳通常起很重要的作用。尤其是通过含强光保护因子的有规律的防晒可以得到防护。为了除去不美观的色素斑，可利用各种可能的方法，如激光、磨皮或其它电外科方法和所谓的漂白乳膏。后一种可选择的方法有如下的优点：对于患者它比电外科方法明显价格低廉。此外，敷用更简单和更令人愉快。
大量具有皮肤增白作用的化合物可在市场上购得用于治疗色素斑。尤其是诸如抑制皮肤中黑色素产生的这种化合物，例如，曲酸、熊果苷、芦荟苦素、烟酰胺、维生素C或噜忻喏（Rucinol）。还有植物提取物，如，例如源自桑树（Morus alba）或余甘子（Phyllanthusemblica）的植物提取物主要在东南亚用于使皮肤的色调增白。
这可利用各种机制进行。不过，皮肤增白物质通常通过阻滞酶酪氨酸酶延迟酪氨酸转化为黑色素。不过，这类已知的化合物有很多缺点，如，例如，低褪色效率、副作用，如皮肤刺激或皮肤剥落（皮肤脱皮）、细胞损伤、制剂的皮肤穿透性低或贮藏寿命短或稳定性低。因此需要具有更高效力和良好制剂性能的新皮肤增白剂。
本发明基于以下目的：克服现有技术中指出的缺点，和开发具有使皮肤增白的有效性能的有效化合物-旨在在降低副作用的同时改进美容或治疗效能。
令人惊奇地，现在已经发现二羟基富马酸的衍生物具有皮肤增白的作用。
因此本发明首先涉及至少一种式(I)化合物、和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或溶剂合物、包括它们以各种比例的混合物用于使皮肤增白的用途，
Figure BDA00003183637300021
其中R1和R2彼此独立地选自：
-H
-含1至18个C原子的无支链或有支链的烷基，含2至18个C原子的无支链或有支链的链烯基或含2至18个C原子的无支链或有支链的炔基，其中一个或多个不相邻的CH2基团可被-O-置换，
-含3至8个C原子的环烷基，其中一个或多个CH2基团可被-O-、-NH-、-N(CH3)-、-CH=CH-和/或-C≡C-基团置换，
-含5至20个C原子的单环、二环或三环芳香环或杂芳环系，其可被-CH3或-OCH3取代且其中一个或多个CH基团可被N置换和/或一个或多个不相邻的CH2基团可被O置换。
此外本发明还涉及至少一种如上定义的式(I)化合物用于抑制酪氨酸酶的用途。
此外本发明还涉及至少一种如上定义的式(I)化合物用于皮肤色素失调的预防、治疗和/或进展控制的用途。
迄今为止二羟基富马酸衍生物的皮肤增白作用在先有技术中是未知的。
WO01/66105A1描述了由曲酸、抗氧化剂和羟酸的组合构成的皮肤增白制剂。二羟基富马酸作为可能的抗氧化剂或作为可能的羟酸在此文献中列出。皮肤增白作用尤其通过存在于组合之中的三组分发生。在实施例的制剂中，乳酸和乙醇酸作为羟酸使用。相反，含二羟基富马酸的制剂没有公开。此外，在WO01/66105A1的实施例5中显示单独的羟酸乳酸就已经具有降低黑色素40％的作用，但比曲酸衍生物的作用差(45％)。
不过，令人惊奇地，本发明显示单独的二羟基富马酸同样表现出皮肤增白作用，其超过乳酸、乙醇酸甚至曲酸作用数倍。这展示于实施例中。
DE69825501T2公开了二羟基富马酸在剃须刀的舒适条（Komfortstreifen）中的用途。
US2006/0110415A1描述了二羟基富马酸的烷基和芳基酯用于增加活性化合物的皮肤穿透性的用途。
然而，二羟基富马酸衍生物的皮肤增白作用没有被公开。
根据本发明，式(I)化合物及其盐在耐受良好的同时具有有价值的美容和/或药理性能，其伴随黑色素的相对含量低于90％，优选低于80％，特别优选低于70％而增白皮肤。
尤其是所描述的式(I)化合物为酪氨酸酶抑制剂，由于该性能而显示出期望的皮肤增白剂的活性。因此本发明涉及至少一种式(I)的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或溶剂合物（包括它们以各种比例的混合物）用于抑制酪氨酸酶、优选也能在体外抑制酪氨酸酶的用途。术语“抑制”指基于本发明特定化合物的作用的活性的任何降低，原因在于后者能与靶分子相互作用，以这样的方式利于识别、结合和阻断。此类化合物以对酪氨酸酶的高亲和性为特征，确保可靠的结合，并优选完全阻断氧化酶活性。为了保证专一和直接识别所选择的氧化酶，此类化合物特别优选是单特异性的。本文中术语“识别”指化合物和所提及的靶分子之间任何类型的相互作用，尤其是共价或非共价结合，如，例如，共价键合，疏水/亲水作用，范德华力，离子吸引，氢键或配体-受体相互作用。
上述化合物的应用可在体外或体内模型中进行。特定细胞对用式(I)处理的敏感性可通过体外试验法进行测定。典型地，将细胞的培养物与各种浓度下的本发明化合物一起温育一段时间，温育的时间足以使活性剂能够抑制黑色素的合成，通常在大约一小时和一周之间。对于体外试验，可以使用源自活组织检查样品的培养细胞。然后测定处理之后保留在细胞中的黑色素的量。该体外应用，尤其在遭受皮肤色素失调的哺乳动物物种的样品中进行。宿主或患者可能属于任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，尤其是人，还有啮齿类(包括小鼠，大鼠和仓鼠)，兔，马，奶牛，狗，猫等。动物模型对于实验研究是有价值的，提供了用于治疗人疾病或美容异常的模型。
多种特定化合物的试验使得能够选择最适于治疗患者的活性化合物。在考虑体外数据的情况下，所选择的化合物的体内剂量有利地与酪氨酸酶的敏感性和/或患者色素失调的严重性相配，其结果是治疗效能显著地增加。剂量依所使用的特定化合物、特定的疾病、患者状态等而变化。在患者的生活质量维持和最终改善的同时，典型地，美容剂的量是足以减少靶组织中黑色素的不期望的量。关于式(I)化合物用于预防、治疗和/或进展控制的用途，本发明及其实施方案的下列教导是有效的并在适宜时能不受限制地应用于化合物抑制酪氨酸酶活性的用途。
通常持续应用直至酪氨酸酶活性和黑色素产生相当大的降低，例如黑色素含量降低至少约10％，并且可一直持续直至基本上不能检测到其它不期望的黑色素在体内过度产生。本文中不言而喻的是使皮肤增白是重复的或不间断的处理，因为式(I)的制剂撤除之后，正常黑色素合成速度又继续进行。在此类型的试验期中，本发明的化合物显示和产生抑制作用，这通常通过记载适宜范围、优选微摩尔范围和更优选纳摩尔范围内的IC50值的文献证明。特别地，如果化合物的浓度低于1μm，优选低于0.5μm，特别优选低于0.1μm，酪氨酸酶被抑制到50％的程度。此浓度称IC50值。
按照本发明，式(I)的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或溶剂合物（包括它们以各种比例的混合物），适用于由酪氨酸酶活性引起、促进和/或延伸的疾病的预防、治疗和/或进展控制。因而式(I)的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或溶剂合物（包括它们的各种比例的混合物），用于由酪氨酸酶活性引起、促进和/或延伸的疾病的预防、治疗和/或进展控制的应用也符合本发明。因此本发明还涉及式(I)的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或溶剂合物（包括它们发明各种比例的混合物），用于制备由酪氨酸酶活性引起、促进和/或延伸的疾病的预防、治疗和/或进展控制的药物的用途。为了鉴定相应的信号通道和为了检测各种信号通道之间的相互作用，已经开发出适宜的模型或模型系统，例如细胞培养模型（Khwaja等(1997)EMBO16:2783）和转基因动物模型（White等(2001)Oncogene20:7064）。为了测定信号级联的某些阶段，可以使用相互作用的化合物以调节信号（Stephens等(2000)Biochemical J351:95）。此外，本发明的化合物还可用作测试动物体内和/或细胞培养模型中或本申请中提及的临床疾病中的氧化酶依赖性信号通道的试剂。如本文中讨论的，这类信号通道与各种疾病相关。因此，本发明的化合物用于依赖于酪氨酸酶参与的信号通道的疾病的预防、治疗和/或进展控制。
按照本发明，式(I)的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或溶剂合物（包括它们以各种比例的混合物），适宜用于选自色素沉着过度、雀斑、老年斑和太阳斑的色素失调的预防、治疗和/或进展控制。
因此上述定义的式(I)化合物的应用可具有美容或药物（尤其是皮肤病学）性质。其优选涉及美容用途，特别优选非治疗性的美容用途。
本发明的其它实施方案涉及式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或溶剂合物（包括它们以各种比例的混合物）与至少一种其它活性化合物组合的用途，其中其它活性化合物优选选自抗氧化剂、维生素、UV滤除剂、皮肤增白活性化合物、自美黑物质、抗炎剂、抗菌活性化合物、改善皮肤水分含量的活性化合物、抑制老化的活性化合物（抗老化的活性化合物）和抗蜂窝组织活性化合物。
对本发明而言，式(I)化合物定义如下：它们还指该化合物的药学或美容可用的衍生物、盐、水合物、溶剂合物、前体和互变异构体。化合物的溶剂合物指惰性溶剂分子在化合物上的加合，由它们之间的相互吸引力形成。溶剂合物为，例如，单或二水合物或醇化物。药学或美容可用的衍生物指，例如，本发明化合物的盐和该化合物所谓的前体。前体指，例如，借助于烷基或酰基、糖或寡肽改性的式(I)化合物，其在有机体内迅速地裂解得到本发明的有效化合物。这些还包括本发明化合物的可生物降解的聚合物衍生物，如描述于，例如，Int.J.Pharm.115,61-67(1995)中的衍生物。任何可在体内转变为生物活性剂的化合物即式(I)化合物，为本发明意义上的前体。任何由本发明的化合物体内代谢产生的生物活性物质都是本发明意义上的代谢物。
对本发明而言，烷基作为缩写代表烷基基团。烷基可以无支链（直链）或有支链。
含1至8个C原子的无支链或有支链的烷基指，例如，甲基，乙基，异丙基，丙基，丁基，仲丁基或叔丁基，戊基，异戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1,1-、1,2-或2,2-二甲丙基，1-乙基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，己基，庚基，2-乙基戊基，辛基或2-乙基己基。
除以上列举的C1至C8-烷基之外，含1至18个C原子的烷基还可以是，例如，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，十七烷基或十八烷基。
链烯基作为缩写代表链烯基基团，其中还可以存在多个双键。含2至8个C原子的有支链或无支链的链烯基基团为，例如，烯丙基，乙烯基，丙烯基，2-或3-丁烯基，异丁烯基，仲丁烯基，2-甲基-1-或2-丁烯基，3-甲基-1-丁烯基，1,3-丁间二烯基，2-甲基-1,3-丁间二烯基，2,3-二甲基-1,3-丁间二烯基，1-、2-、3-或4-戊烯基，异戊烯，己烯基，庚烯基或辛烯基。
除以上列举的实例之外，其它含2至18个C原子的链烯基基团的实例是-C9H17,-C10H19至-C18H35。
炔基作为缩写代表炔基基团，其中还可以存在多个三键。含2至8个C原子的有支链或无支链的炔基基团为乙炔基，1-或2-丙炔基，2-或3-丁炔基，此外还有4-戊炔基，3-戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基。
除以上列举的实例之外，其它含2至18个C原子的炔基基团的实例是-C9H15，-C10H17至-C18H33。
本发明意义上的含3至8个C原子的环烷基表示含3至8个C原子的饱和和部分不饱和的非芳香环烃基团，且可以是未被取代的或被取代的。与式(I)基本结构的键合可以经环烷基的任何环成员进行。适宜的环烷基的实例为环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环戊烯基，环戊二烯基，环己烯基和环辛二烯基。
本发明意义上的含5至20个C原子的单环、二环或三环芳香环系统或杂芳环系统的实例为苯基，甲基苯基，2,6-二甲基苯基，3,5-二甲基苯基，甲氧苯基，2,6-二甲氧基苯基，3,5-二甲氧基苯基，2,4-二甲氧基苯基，2,4,6-三甲氧基苯基，2,3,4-三甲氧基苯基，联苯基，萘基，联萘基，蒽基，菲基，吡啶基，呋喃酰基或苯并呋喃酰基。
式(I)中的R1和R2优选地彼此独立地选自：
-H
-含1至8个C原子的无支链或有支链的烷基，含2至8个C原子的无支链或有支链的链烯基或含2至8个C原子的无支链或有支链的炔基，其中一个或多个不相邻的CH2基团可被-O-置换，
-含3至8个C原子的环烷基，其中一个或多个CH2基团可被-O-、-NH-、-N(CH3)-、-CH=CH-和/或-C≡C-基团置换，
-含5至10个C原子的芳香环或杂芳环系，其可被-CH3或-OCH3取代且其中一个或多个CH基团可被N置换和/或一个或多个不相邻的CH2基团可被O置换。
式(I)中的R1和R2特别优选地彼此独立地选自：
-H
-含1至8个C原子的无支链或有支链的烷基，含2至8个C原子的无支链或有支链的链烯基或含2至8个C原子的无支链或有支链的炔基，其中一个或多个不相邻的CH2基团可被-O-置换
-含5至6个C原子的芳香环或杂芳环系，其可被-CH3或-OCH3取代且其中一个或多个CH基团可被N置换和/或一个或多个不相邻的CH2基团可被O置换。
在本发明非常特别优选的实施方案中，R1和R2同时代表H。然后式(I)对应于二羟基富马酸。
这意味着在本发明非常特别优选的实施方案中，使用二羟基富马酸和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或溶剂合物，包括它们以各种比例的混合物。
式(I)化合物以及用于其制备的起始原料通过在文献（例如在标准著作中，如Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie（有机化学的方法）,Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart）中描述的本身已知的方法和/或本领域技术人员已知的方法、并在已知的和适合于所述反应的反应条件下制备。本发明中也可使用本文中没有较详细提及的、本身已知的变化形式。
二羟基富马酸可在铁离子的存在下由dl-酒石酸制备，例如按照Roumanian Biotechnological Letters2002,7(5),897-904或Russian Journal of Physical Chemistry1986,60(1),43-46中的方法制备。
羧酸官能团的酯化可采用本领域技术人员所熟知的标准的酯化方法进行。
起始化合物通常是已知的。如果它们是新的，则它们可通过本身已知的方法来制备。
所述的本发明的化合物可以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还包括这些化合物的生理学可接受的盐形式的应用，其中生理学可接受的盐形式可由多种有机和无机的酸和碱通过本领域已知的步骤衍生而来。式(I)化合物的生理学上可接受的盐形式大部分通过常规的方法来制备。如果化合物含羧基基团，则其适宜的盐之一可通过使化合物与适宜的碱反应得到相应的盐而形成。此种碱是，例如，碱金属氢氧化物（例如氢氧化钾，氢氧化钠和氢氧化锂），碱土金属氢氧化物（例如氢氧化钡和氢氧化钙），碱金属醇盐（例如乙醇钾和丙醇钠）和多种有机碱，如哌啶，二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。式(I)的碱可使用酸转变为缔合的酸加成盐，例如通过将等量的碱和酸在惰性溶剂（如，例如，乙醇）中反应、并随后蒸发。用于此反应的适宜的酸尤其是产生生理学可接受的盐的酸，如，例如，卤化氢（例如氯化氢，溴化氢或碘化氢），其它无机酸和其相应的盐（例如硫酸盐，硝酸盐或磷酸盐及类似物），烷基和单芳基磺酸盐类（例如，乙磺酸盐，甲苯磺酸盐和苯磺酸盐）及其它有机酸及其相应的盐（例如乙酸盐，三氟醋酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，枸橼酸盐，苯甲酸盐，水杨酸盐，抗坏血酸盐等类似物。
不言而喻，本发明意义上的盐可以式(I)化合物中存在的羧酸酯基团为基础，因为其酸性质子可被金属取代。作为选择，本发明意义上的盐还可以其中二羟基富马酸酸衍生物醇官能团上的质子已经被离子取代的式(I)化合物为基础。这可以是单价离子，如，例如，Li+、Na+、K+或NH4 +，而且还可以是多价的离子，得到(二羟基富马酸衍生物)2M或(二羟基富马酸衍生物)3M2等类型的盐。
因此本文中的表述“生理学上可接受的盐”指活性化合物，其包括一种盐形式的式(I)化合物，尤其是如果与活性化合物的游离形式相比该盐形式赋予活性化合物改进的美容和/或药物动力学性质时。活性化合物的生理学上可接受的盐的形式还可以第一时间给活性化合物提供期望的美容和/或药物动力学的性质，甚至可能在体内的治疗效能方面对该活性化合物的药效学有正影响。本发明意义上的优选的盐是式(I)化合物的锂盐，钠盐，钾盐，镁盐，钙盐，锌盐，铜盐和铵盐。
此外本发明还涉及包含至少一种式(I)化合物的美容或皮肤病学制剂
Figure BDA00003183637300111
其中R1和R2彼此独立地选自：
-H
-含1至18个C原子的无支链或有支链的烷基，含2至18个C原子的无支链或有支链的链烯基或含2至18个C原子的无支链或有支链的炔基，其中一个或多个不相邻的CH2基团可被-O-置换，
-含3至8个C原子的环烷基，其中一个或多个CH2基团可被-O-、-NH-、-N(CH3)-、-CH=CH-和/或-C≡C-基团置换，
-含5至20个C原子的单环、二环或三环芳香或杂芳环系，其可被CH3或-OCH3取代且其中一个或多个CH基团可被N置换和/或一个或多个不相邻的CH2基团可被O置换，
和/或其生理学可接受的盐、互变异构体、和/或溶剂合物，包括它们以各种比例的混合物。
基团R1和R2的优选的实施方案如上述定义。
在可能的实施方案中，不包括其中式(I)的R1和R2同时代表H的化合物。
对本发明而言，术语“试剂”、“组合物”或“配方”作为同义词与术语“制剂”在一起使用。
本文中的制剂通常为可局部应用的制剂，如，例如，美容或皮肤病配方或医药产品。本发明意义上的可局部应用指制剂外用和局部应用，即制剂必须是适宜于例如能应用于皮肤。在这种情况下，制剂包括美容、药物或皮肤病学适宜的载体和（依赖所期望的性能特性）任选的其它适宜的成分。局部制剂优选作为美容或皮肤病学制剂使用，特别优选以美容制剂的形式使用。适宜的载体和助剂或填料在下面的部分中详述。
制剂可包括或包含上文和/或下文提及的必要的或任选的组分，基本上由这些组分组成，或由这些组分组成。可用于制剂中的所有化合物或组分要么是已知的和市场上可买到的，要么是可通过已知的方法合成。其它优选的实施方案的组合公开于权利要求书中。
如上所述的以及优选地描述的式(I)化合物、和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或溶剂合物（包括它们以各种比例的混合物），基于制剂的总重，以0.0001至20重量％的量存在于本发明的制剂中。优选使用0.0001至15重量％的量，特别优选0.0001至10重量％，非常特别优选0.0001至5重量％。本领域技术人员根据制剂意欲的作用在适当地选择量上绝对没有困难。
此外式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体、立体异构体和/或溶剂合物（包括它们各种比例的混合物）与至少一种其它活性化合物组合存在于本发明的制剂之中是可取的。其它活性化合物优选选自UV滤除剂，抗氧化剂，维生素，皮肤增白活性化合物，抗老化的活性化合物，抗炎活性化合物，抗菌活性化合物，改善皮肤水分含量的活性化合物（皮肤水分调节剂），抗蜂窝组织活性化合物，防皱活性化合物，去头屑活性化合物，抗痤疮活性化合物，除臭剂，颜料和自美黑物质，特别优选选自UV滤除剂、抗氧化剂、维生素、皮肤增白活性化合物、自美黑物质、抗老化的活性化合物和抗蜂窝组织活性化合物。
根据本发明优选的制剂除至少一种式(I)化合物之外还包含一种或多种UV滤除剂。原则上，在本发明的制剂中所有UV滤除剂适于与式(I)化合物组合。特别优选生理学可接受性已经得到证明的UV滤除剂。至于UVA以及UVB滤除剂，有从许多专家文献中获知的被证实的物质。在下面的列表中显示的化合物应当仅被看作是实例。当然还可使用其它UV滤除剂。
除式(I)化合物和任选的其它成分之外，优选的制剂可包含有机UV滤除剂、所谓的亲水性或亲脂性的防晒滤除剂，其在UVA区域和/或UVB区域和/或IR和/或VIS区域是有效的（吸收剂）。这类物质尤其可选自对氨基苯酸衍生物、水杨酸衍生物，β,β-二苯基丙烯酸酯衍生物，樟脑衍生物，三嗪衍生物，肉桂酸衍生物和聚合物滤除剂和硅酮滤除剂，其在申请WO93/04665中有描述。其它有机滤除剂的例子在专利申请EP-A0487404中指出。所述UV滤除剂在下文通常根据INCI命名法命名。
特别适合的组合是：
对氨基苯甲酸及其衍生物：对氨基苯甲酸，乙基对氨基苯甲酸，乙基二羟基丙基对氨基苯甲酸，乙基己基二甲基对氨基苯甲酸，例如由ISP以名称“Escalol507”上市的，甘油基对氨基苯甲酸，PEG-25PABA，例如由BASF以名称“Uvinul P25”上市的。
水杨酸酯：水杨酸三甲环己酯，由默克以名称“Eusolex HMS”上市的；乙基己基水杨酸酯，例如由Symrise以名称“Neo Heliopan OS”上市的；二丙二醇水杨酸酯，例如由Scher以名称“Dipsal”上市的；TEA水杨酸酯，例如由Symrise以名称“Neo Heliopan TS”上市的。
β,β-二苯基丙烯酸酯衍生物：奥克立宁（Octocrylene），例如由Merck以名称“
Figure BDA00003183637300141
OCR”上市的；得自BASF的“Uvinul N539”；依讬立林(Etocrylene)，例如由BASF以名称“Uvinul N35”上市的。
二苯甲酮衍生物：二苯甲酮-1，例如以名称“Uvinul400”上市的；二苯甲酮-2，例如以名称“Uvinul D50”上市的；二苯甲酮-3或氧苯酮，例如以名称“Uvinul M40”上市的；二苯甲酮-4，例如以名称“Uvinul MS40”上市的；二苯甲酮-9，例如由BASF以名称“UvinulDS-49”上市的；二苯甲酮-5、二苯甲酮-6，例如由Norquay以名称“Helisorb11”上市的；二苯甲酮-8，例如由American Cyanamid以名称“Spectra-Sorb UV-24”上市的；二苯甲酮-12正己基2-(4-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸酯或2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮，由Merck Darmstadt以名称
Figure BDA00003183637300142
上市的。
苄叉樟脑衍生物：3-苄叉樟脑，例如由Chimex以名称“Mexoryl SD”上市的；4-甲基苄叉樟脑，例如由默克以名称“Eusolex6300”上市的；苄叉樟脑磺酸，例如由Chimex以名称“Mexoryl SL”上市的；樟脑苯甲烃铵甲基硫酸盐，例如由Chimex以名称“Mexoryl SO”上市的；对苯二亚甲基樟脑磺酸，例如由Chimex以名称“Mexoryl SX”上市的；多丙烯酰胺基甲基苄叉樟脑，由Chimex以名称“Mexoryl SW”上市的。
苯基苯并咪唑衍生物：苯基苯并咪唑磺酸，例如由默克以名称“Eusolex232”上市的；苯基二苯并咪唑四磺酸二钠，例如由Symrise以名称“Neo Heliopan AP”上市的。
苯基苯并三唑衍生物：苯并三唑基甲基苯酚三硅氧烷，例如由Rhodia Chimie以名称“Silatrizole”上市的；亚甲基双(苯并三唑基)四甲基丁基苯酚，固体形式，例如由Fairmount Chemical以名称“MIXXIMBB/100”上市的，或以微粉化形式的水分散体，例如由BASF以名称“Tinosorb M”上市的。
三嗪衍生物：乙基己基三嗪酮，例如由BASF以名称“Uvinul T150”上市的；二乙基己基丁酰胺三嗪酮，例如由Sigma3V以名称“UvasorbHEB”上市的；2,4,6-三(二异丁基4'-氨基亚苄基丙二酸)-s-三嗪或2,4,6-三(联苯基)-1,3,5-三嗪，由BASF以Tinosorb A2B上市；2,2'-[6-(4-甲氧苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二基]双[5-(2-乙基己基)氧]苯酚；由BASF以Tinosorb S上市的；N2,N4-双[4-[5-(1,1-二甲丙基)-2-苯并唑基]苯基]-N6-(2-乙基己基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺，由Sigma3V以Uvasorb K2A上市的。
邻氨基苯甲酸酯（Anthranilin）衍生物：薄荷基邻氨基苯甲酸酯，例如由Symrise以名称“Neo Heliopan MA”上市的。
咪唑衍生物：乙基己基二甲氧基苄叉二氧代咪唑啉丙酸酯。
亚苄基丙二酸酯衍生物：含亚苄基丙二酸酯官能团的聚有机硅氧烷类，如，例如，聚硅酮-15，例如由Hoffmann LaRoche以名称“ParsolSLX”上市的。
4,4-二芳基丁二烯衍生物：1,1-二羧基(2,2'-二甲丙基)-4,4-二苯基丁二烯。
苯并
Figure BDA00003183637300161
唑衍生物：2,4-双[5-(1-二甲丙基)苯并唑-2-基(4-苯基)亚氨基]-6-(2-乙基己基)亚氨基-1,3,5-三嗪，例如由Sigma3V以名称Uvasorb K2A上市的，以及包含该物质的混合物。
哌嗪衍生物，如，例如，化合物
Figure BDA00003183637300163
或下列结构的UV滤除剂
Figure BDA00003183637300164
使用按照下式随机分布的聚硅氧烷共聚物型的UV滤除剂也是可能的，其中，例如，a=1.2；b=58且c=2.8：
Figure BDA00003183637300171
适宜的防紫外线的有机物可优选选自下列：乙基己基水杨酸酯，苯基苯并咪唑磺酸，二苯甲酮-3，二苯甲酮-4，二苯甲酮-5，正己基2-(4-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸酯，4-甲基苄叉樟脑，对苯二亚甲基樟脑磺酸，苯基二苯并咪唑四磺酸二钠，甲叉双(苯并三唑基)四甲基丁基苯酚，乙基己基三嗪酮，二乙基己基丁酰胺三嗪酮，苯并三唑基甲基苯酚三硅氧烷，聚硅酮-15，1,1-二羧基(2,2'-二甲丙基)-4,4-二苯基丁二烯，2,4-双[5-1(二甲丙基)苯并唑-2-基(4-苯基)亚氨基]-6-(2-乙基己基)亚氨基-1,3,5-三嗪及其混合物。
这类有机UV滤除剂通常以0.01至20重量％、优选1至20重量％的量掺入制剂中。
除式(I)化合物和如上所述的任选的有机UV滤除剂之外，制剂还可包含其它无机UV滤除剂，所谓的颗粒UV滤除剂。这类与颗粒UV滤除剂的组合以粉末和下列类型的分散液或糊剂的形式都是可能的。本发明中优选选自二氧化钛，如，例如，包衣的二氧化钛（例如氧化锌（例如氧化铁，或二氧化铈和/或氧化锆的物质。此外，与颜料二氧化钛或氧化锌组合也是可能的，其中这类颜料的颗粒的大小大于等于200nm，例如
Figure BDA00003183637300174
或
Figure BDA00003183637300175
FF-Pharma。
此外优选制剂包含已经通过常规方法后处理的无机UV滤除剂，例如，在Cosmetics&Toiletries1990，105，53中描述的无机UV滤除剂。一种或多种下列后处理组分可选自：氨基酸，蜂蜡，脂肪酸，脂肪酸醇，离子表面活性剂，卵磷脂，磷脂，脂肪酸的钠、钾、锌、铁或铝盐，聚乙烯，硅酮，蛋白质(特别胶原蛋白或弹性蛋白)，链烷醇胺，二氧化硅，氧化铝，其它金属氧化物，磷酸盐，如六偏磷酸钠，或甘油。
本发明中优选使用的颗粒UV滤除剂为：
-未处理的二氧化钛，如，例如，得自Tayca的产品微二氧化钛MT500B；得自Degussa的二氧化钛P25；
-后处理过的微粉化二氧化钛与氧化铝和后处理的二氧化硅，如，例如，“得自Tayca的产品微二氧化钛MT100SA，或得自Uniqema的产品“Tioveil Fin”；
-后处理过的微粉化二氧化钛与氧化铝和/或后处理过的硬脂酸/月桂酸铝，如，例如，得自Tayca的微二氧化钛MT100T；得自默克的Eusolex T-2000；
-后处理过的微粉化二氧化钛与氧化铁和/或后处理过的硬脂酸铁，如，例如，得自Tayca的产品“微二氧化钛MT100F”；
-后处理过的微粉化二氧化钛与氧化硅、氧化铝和后处理过的硅酮，如，例如，得自Tayca的产品“微二氧化钛MT100SAS”；
-后处理过的微粉化二氧化钛与六偏磷酸钠，如，例如，得自Tayca的产品“微二氧化钛MT150W”。
处理过的用于组合的微粉化二氧化钛也可与下列物质一起进行后处理：
-辛基三甲氧基硅烷，如，例如，得自Degussa的产品Tego SunT805。
-二氧化硅；如，例如，得自DSM的产品Parsol T-X；
-氧化铝和硬脂酸；如，例如，得自Sachtleben的产品UV-TitanM160；
-铝和甘油；如，例如，得自Sachtleben的产品UV-Titan，
-铝和硅油，如，例如，得自Sachtleben的产品UV-Titan M262；
-六偏磷酸钠（Sodium hexamethaphosphate）和聚乙烯吡咯烷酮，
-聚二甲基硅氧烷，如，例如，得自Cardre的产品70250CardreUFTiO2SI3”；
-聚二甲基氢硅氧烷，如，例如，得自Color Techniques的产品微二氧化钛，USP级别，疏水性”。
与下列产品组合可能更有利：
-未处理的氧化锌，如，例如，得自BASF(Sunsmart)的产品Z-Cote，得自Elementis的Nanox；
-后处理的氧化锌，如，例如，下列产品：
·得自Toshibi的“氧化锌CS-5”(用聚甲基氢硅氧烷后处理的ZnO)；
·得自Nanophase Technologies的Nanogard Zinc Oxide FN；
·得自Shin-Etsu的“SPD-Z1”（用硅酮嫁接的丙烯酸类聚合物后处理的ZnO，分散在环二甲基硅氧烷中）；
·得自ISP的“Escalol Z100”（氧化铝-后处理的ZnO，分散在乙基己基甲氧基肉桂酸酯/PVP-十六碳烯/聚甲基硅氧烷共聚物混合物中）；
·得自Fuji Pigment的“Fuji ZNO-SMS-10”（用二氧化硅polymethylsilesquioxane后处理的ZnO和polymethylsilesquioxane）；
·未处理的二氧化铈微颜料（micropigment），例如得自RhonePoulenc的名称为“胶态二氧化铈（Colloidal Cerium Oxide）”的产品；
·未处理的和/或后处理过的氧化铁，得自Arnaud的名称为Nanogar的产品。
举例来说，使用多种金属氧化物的混合物也是可能的，如，例如，二氧化钛和二氧化铈，经过和不经过后处理，如，例如，得自Ikeda的产品Sunveil A。此外，也可以使用氧化铝-，二氧化硅-和硅酮-的混合物后处理的二氧化钛/氧化锌混合物，如，例如，得自Sachtleben的产品UV-Titan M261。
这类无机UV滤除剂通常以0.1至25重量％、优选2至10重量％的量掺入制剂中。
通过将一种或多种所述的具有UV滤光作用的化合物组合，抗紫外辐射有害效应的保护作用可被优化。
所有所述UV滤除剂也可以囊化的形式使用。尤其，使用囊化形式的有机UV滤除剂是有利的。根据本发明使用的制剂中的胶囊优选以一定的量存在，确保囊化的UV滤除剂以上述重量百分比存在于制剂中。
本发明的其它优选的实施方案涉及式(I)化合物与至少一种起保持和/或改善皮肤水分含量的作用的物质的组合。这类物质，不被认为起限制作用，也可以尤其是属于所谓的天然湿润因子的物质，如，例如，2-氧代吡咯烷5-羧酸。
在本发明的进一步优选实施方案中，制剂包含一种或多种抗氧化剂和/或一种或多种维生素。抗氧化剂的应用通常使得能够获得抗氧化应激或抗自由基作用的保护作用，本领域技术人员在选择适当迅速或延时起作用的抗氧化剂上绝对没有困难。有许多从专家文献获知的被证实的物质可用作抗氧化剂，例如氨基酸（例如甘氨酸，组氨酸，酪氨酸，色氨酸）及其衍生物，咪唑，（例如尿刊酸）及其衍生物，肽，如，例如，D,L-肌肽，D-肌肽，L-肌肽及其衍生物（例如鹅肌肽），类胡萝卜素，胡萝卜素（如，例如，α-胡萝卜素，β-胡萝卜素，番茄红素）及其衍生物，绿原酸及其衍生物，硫辛酸及其衍生物（如，例如，二氢硫辛酸），金硫葡萄糖，丙基硫氧嘧啶及其它硫醇（如，例如，硫氧还蛋白，谷胱甘肽，半胱氨酸，胱氨酸，胱胺及其糖基，N-乙酰基，甲基，乙基，丙基，戊基，丁基和月桂基，棕榈酰，油基，γ-亚油基，胆甾醇基及其甘油基酯）及其盐，硫代二丙酸二月桂酯，硫代二丙酸二硬脂酰酯，硫代二丙酸及其衍生物（如，例如，酯类，醚类，肽类，类脂，核苷酸类，核苷类和盐类），和亚砜胺（Sulfoximin）化合物（如，例如，丁硫氨酸亚砜胺，高半胱氨酸亚砜胺，丁硫氨酸砜（Buthioninsulfone），戊-、己-和庚-硫氨酸亚砜胺，在非常低的耐受剂量下（如，例如，pmol至μmol/kg），以及(金属)螯合剂，（如，例如，α-羟脂肪酸，棕榈酸，植酸，乳铁传递蛋白），α-羟酸（如，例如，枸橼酸，乳酸，苹果酸），腐殖酸，胆汁酸，胆汁浸膏，胆红素，胆绿素，EDTA，EGTA，乙二胺四亚甲基膦酸五钠及其衍生物，不饱合脂肪酸及其衍生物，维生素C和衍生物（如，例如，抗坏血酸棕榈酸酯，抗坏血酸基磷酸镁，抗坏血酸乙酸酯），生育酚和衍生物（如，例如，醋酸维生素E），维生素A和衍生物（如，例如，维生素A棕榈酸酯)和安息香树脂的苯甲酸松柏酯，芸香亭酸及其衍生物，α-糖基芸香苷，阿魏酸，Furfurylidenglucitol，肌肽，丁基羟甲苯，羟基苯甲醚，去甲二氢愈创木酸，三羟基苯丁酮，槲皮苷，尿酸及其衍生物，甘露糖及其衍生物，锌及其衍生物（如，例如，ZnO，ZnSO4），硒及其衍生物（如，例如，硒代蛋氨酸），芪及其衍生物（如，例如，芪氧化物，反芪氧化物)。其它适宜的抗氧化剂还在WO2006/111233和WO2006/111234中描述。
适宜的抗氧化剂还有通式A或B的化合物
Figure BDA00003183637300221
其中：
R1表示-C(O)CH3、-CO2R3、-C(O)NH2和-C(O)N(R4)2，
X表示O或NH，
R2表示含1至30个C原子的直链或支链烷基，
R3表示含1至20个C原子的直链或支链烷基，
R4在各种情况下，彼此独立地表示H或含1至8个C原子的直链或支链烷基，
R5表示H、含1至8个C原子的直链或支链烷基或含1至8个C原子的直链或支链烷氧基，且
R6表示含1至8个C原子的直链或支链烷基。
优选2-(4-羟-3,5-二甲氧基苄叉)丙二酸和/或2-(4-羟-3,5-二甲氧基苄基)丙二酸的衍生物，特别优选双(2-乙基己基)2-(4-羟-3,5-二甲氧基苄叉)丙二酸酯（例如
Figure BDA00003183637300222
ST Liquid）和/或双(2-乙基己基)2-(4-羟-3,5-二甲氧基苄基)丙二酸酯（例如
Figure BDA00003183637300223
抗氧化剂的混合物同样适于用于本发明的制剂中。已知的和商品化的混合物是，例如，包含下列活性成分的混合物：卵磷脂，L-(+)-抗坏血酸棕榈酸酯和柠檬酸如，天然的生育酚，L-(+)-抗坏血酸棕榈酸酯，L-(+)-抗坏血酸和柠檬酸（如，例如，
Figure BDA00003183637300224
K LIQUID)，天然源的生育酚提取物，L-(+)-抗坏血酸棕榈酸酯，L-(+)-抗坏血酸和柠檬酸（如，例如，
Figure BDA00003183637300225
L LIQUID），DL-α-生育酚，L-(+)-抗坏血酸棕榈酸酯，柠檬酸和卵磷脂（如，例如，
Figure BDA00003183637300226
LM）或丁基化羟基甲苯(BHT)，L-(+)-抗坏血酸棕榈酸酯和柠檬酸（如，例如，
Figure BDA00003183637300227
2004）。该类型的抗氧化剂通常在此种组合物中与式(I)或其片断式的化合物以1000:1至1:1000的重量百分比、优选以100:1至1:100的重量百分比使用。
在具有抗氧化作用的酚类中，多酚，其中有一些是天然存在的，对于在药物、美容或营养领域特别吸引人。例如，黄酮类或生物黄酮类，主要作为植物染料被认识，通常具有抗氧化潜力。Lemanska等，Current Topics in Biophysics2000,24(2),101-108，涉及单-和二羟基黄酮的取代模式的影响。发现其中含邻近于酮官能团的OH基团或在3'4'-或6,7-或7,8-位置上含OH基团的二羟基黄酮具有抗氧化性能，而其它单和二羟基黄酮在某些情况下不具有抗氧化性能。
槲皮苷（儿茶素(Cyanidanol)，Cyanidenolon1522，楝精，槲皮酮，Ericin，3,3',4',5,7-五羟黄酮）通常作为特别有效的抗氧化剂被提到（例如Rice-Evans等，Trends in Plant Science1997，2(4)，152-159）。Lemanska等,Free Radical Biology&Medicine2001,31(7),869-881，已经研究了羟基黄酮类的抗氧化作用的pH依赖性。槲皮苷在所研究的结构之中在整个pH范围内显示出最高的活性。
本发明的制剂可包含作为其它成分的维生素。在本发明的制剂中优选存在选自维生素A，维生素A丙酸酯，维生素A棕榈酸酯，维生素A醋酸酯，视黄醇，维生素B，氯化硫胺素盐酸盐（维生素B1），核黄素（维生素B2），烟酰胺，维生素C（抗坏血酸），维生素D，麦角钙化醇（维生素D2），维生素E，DL-α-生育酚，生育酚E乙酸酯，生育酚琥珀酸氢酯，维生素K1，七叶灵（维生素P活性化合物），硫胺（维生素B1），尼克酸（烟酸），吡哆醇，吡哆醛，吡哆胺，（维生素B6），泛酸（Panthothenic acid），生物素，叶酸和钴胺素（维生素B12）的维生素和维生素衍生物，特别优选维生素A棕榈酸酯，维生素C及其衍生物，DL-α-生育酚，生育酚E乙酸酯，尼克酸，泛酸和生物素。在美容应用的情况下，维生素通常以制剂的形式以基于总重的0.01至5重量％的范围加入。营养-生理学应用以各自推荐的维生素需求量为指导方向。
在优选的实施方案中,本发明的制剂还包含一种或多种其它皮肤增白活性化合物（或作为同义词的褪色活性化合物）或具有皮肤增白活性的提取物。皮肤增白活性化合物原则上可以为本领域技术人员已知的所有活性化合物。适合于组合的是市售的黑素生成抑制剂，如，例如，抗坏血酸及其衍生物，芦荟苦素，烟酰胺，余甘子，鞣花酸，甘草提取物，桑树提取物，曲酸，甘草提取物，噜忻喏，氢醌，壬二酸，熊果苷，抗坏血酸磷酸酯镁盐或类似物。优选的具有皮肤增白活性的化合物实例是氢醌，烟酰胺，抗坏血酸及其生理学可接受的盐，曲酸，熊果苷，芦荟苦素，壬二酸，鞣花酸或噜忻喏。优选的具有皮肤增白活性的提取物实例是甘草提取物、桑树提取物或余甘子。
本发明的制剂可另外包含抗老化的活性化合物，抗蜂窝组织活性化合物或常规的皮肤保护或皮肤护理活性化合物。皮肤保护或皮肤护理活性化合物原则上可以是本领域技术人员已知的所有活性化合物。特别优选的抗老化的活性化合物是嘧啶羧酸类，芳基肟，生物黄酮素，含生物黄酮类的提取物，色酮或维A酸。
适宜的抗老化活性化合物，尤其是用于皮肤护理制剂中的抗老化活性化合物，优选还是相容性溶质。这类物质是涉及植物或微生物的渗透压调节并可从这些生物中分离出来的物质。本文中通用术语相容性溶质还包括德国专利申请DE-A-10133202中描述的渗透物。适宜的渗透物是，例如，多元醇，甲胺化合物和氨基酸以及它们各自的前体。德国专利申请DE-A-10133202意义上的渗透物尤其指，选自多元醇，如，例如，肌醇，甘露醇或山梨醇的物质，和/或一种或多种下述的渗透活性物质：牛磺酸，胆碱，甜菜碱，磷酸胆碱，甘油磷酸胆碱，谷氨酰胺，甘氨酸，α-丙氨酸，谷氨酸盐，天冬氨酸，脯氨酸和牛磺酸。这些物质的前体是，例如，葡萄糖，葡萄糖聚合物，磷脂酰胆碱，磷脂酰肌醇，无机磷酸盐，蛋白质，肽和聚氨基酸。前体是，例如，通过代谢步骤转变为渗透物的化合物。
根据本发明优选使用的相容性溶质选自嘧啶羧酸类（如依克多因(Ectoin)和羟基依克多因(Hydroxyectoin))，脯氨酸，甜菜碱，谷氨酰胺，环二磷酸甘油酸，N-乙酰鸟氨酸，三甲胺N-氧化物，二肌醇磷酸(DIP)，环2,3-二磷酸甘油酸(cDPG)，1,1-双甘油磷酸酯(DGP)，β-甘露糖甘油酸酯(Firoin)，β-甘露糖甘油酰胺(Firoin-A)或/和二甘露糖二肌醇磷酸酯(DMIP)或这些化合物的旋光异构体、衍生物，例如酸、盐或酯，或它们的组合。
嘧啶羧酸类之中，本文中应当特别提及依克多因（(S)-1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸）和羟基依克多因（(S,S)-1,4,5,6-四氢-5-羟基-2-甲基-4-嘧啶羧酸）及其衍生物。
另外，可以使用的抗老化活性化合物是得自Merck的产品，如，例如，5,7-二羟基-2-甲基色酮，以商品名
Figure BDA00003183637300251
Luremine,
Figure BDA00003183637300252
Isoquercetin,Tilirosid或者环肽5上市。
已知的抗老化物质还有色酮（例如在EP1508327中描述的），或维A酸，例如视黄醇（维生素A）、视黄酸、视黄醛或维生素A的合成改性化合物。所描述的色酮和维A酸同时还是有效的抗蜂窝组织活性化合物。同样已知的抗蜂窝组织活性化合物是咖啡因。
本发明同样涉及包含至少一种如上所述的式(I)化合物、和一种或多种自美黑物质的制剂。此类型的制剂通常具有降低对比的作用且使得能够获得均匀的肤色。本发明同样涉及所描述的式(I)化合物与一种或多种自美黑物质组合用于降低对比和获得均匀肤色效果的用途。因此降低对比的试剂是通过降低较强和次强显色的皮肤区域之间的对比来降低不均匀的皮肤呈色的物质。此类型的不均匀的皮肤呈色可能通过角质皮肤的不均匀着色和/或不同分布在此时出现。不均匀的色素沉着绝不是人群中的异常，而是基于黑色素细胞产生黑色素的不同水平或皮肤中黑色素细胞的不规则分布。基于美拉德反应（Maillardreaction）或迈克尔加成（Michael addition）的美黑混合物与黑素生成抑制剂的组合具有如下的作用：已高染色（hyperpigmented）的皮肤区域失去其高黑色素浓度，以及在皮肤表面通过着色剂产生的肤色在大面积范围变得固定。
尤其可通过如下的制剂获得对比降低：其中至少一种式(I)化合物另外与自美黑物质（优选包含二羟基丙酮（DHA）及由其衍生的衍生物，快速的DHA，DHA+或赤藓酮糖）、或自美黑物质的混合物（优选包含DHA、快速的DHA、DHA+和/或赤藓酮糖）组合。尤其可用于含二羟基丙酮的混合物或制剂中的有利的自美黑物质是：甘油醛，羟甲基乙二醛，γ-二元醛，6-醛-D-果糖，茚三酮，5-羟基-1,4-萘醌（胡桃酮）或2-羟基-1,4-萘醌（指甲花醌）或所述化合物的混合物。赤藓酮糖特别优选用于含二羟基丙酮的混合物中。
至少一种式(I)化合物还可根据本发明与包含至少二羟基丙酮和选自上述组中的其它自美黑物质的自美黑物质混合物一起使用。举例来说，根据本发明使用的混合物由二羟基丙酮和至少一种如上所述的其它自美黑物质组成。此混合物因此可根据本发明与至少一种式(I)化合物组合，并用于如下所述的美容、皮肤病或药物制剂中。二羟基丙酮或由其衍生的衍生物非常特别优选在没有其它自美黑物质的情况下使用。
在所描述的根据本发明包含至少一种式(I)化合物和自美黑物质的制剂中，还可进一步存在有色的颜料，其中颜料的层状结构不受限制。在以0.5至5重量％使用时，有色的颜料应当优选使皮肤有色或呈褐色。相应的颜料的选择为本领域技术人员所熟知。
所描述的组合物或制剂特别适宜用于在所有的情况下使皮肤增白、抑制酪氨酸酶和/或皮肤色素失调的预防、治疗和/或进展控制，尤其在色素沉着过度、雀斑、老年斑、太阳斑和环境诱发的皮肤老化的情况下。本发明中它们以通常用于此应用的各种施用形式存在。
作为本发明制剂的应用形式可提及例如下列：溶液剂，混悬剂，乳剂，PIT乳剂，糊剂，软膏，凝胶剂，霜剂，洗剂，粉剂，肥皂，含表面活化剂的清洁制剂，油剂，气雾剂，膏药，外敷
Figure BDA00003183637300271
绷带和喷雾剂，尤其供外用。其它应用形式为，例如，条状物（Sticks），香波和淋浴。此外典型的美容应用形式还有唇膏、唇护理条、粉剂、乳剂和蜡妆、和防晒、晒前和晒后制剂。
本发明的美容和皮肤制剂尤其可以是无水制剂，洗剂或乳剂，如霜剂或乳、或各种油包水(W/O)类型或水包油(O/W)的情况下的微乳剂，复乳剂，例如水包油包水(W/O/W)型或反过来的(O/W/O)型，凝胶剂或溶液剂（尤其是油-醇型、油-水型或水-醇型凝胶剂或溶液剂），固体条状物，软膏或气雾剂。至于应用，本发明的美容和皮肤病学制剂以化妆品的常规方式以足够的量应用于皮肤。
本发明的实施方案为霜剂或乳形式的乳剂，包含，例如，在水的存在下的脂肪醇，脂肪酸，脂肪酸酯（尤其是脂肪酸的三甘油酯），羊毛脂，天然和合成油或蜡以及乳化剂。其它特别优选的实施方案是基于天然或合成油和蜡、羊毛脂、脂肪酸酯（尤其是脂肪酸的甘油三酯）的油性洗剂，或基于低级醇（如乙醇，或甘油，如丙二醇，和/或多元醇（如甘油）和油、蜡和脂肪酸酯（如脂肪酸的甘油三酯）的油-醇型洗剂。本发明特别优选的制剂还可为包含一种或多种低级醇或多元醇（如乙醇，丙二醇或甘油）和增稠剂（如硅藻土）的醇性凝胶的形式。油-醇型凝胶剂另外包含天然或合成油或蜡。固体条状物优选由天然或合成蜡和油、脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、羊毛脂及其它脂肪物质组成。如果将制剂配制成气雾剂，则优选使用烷烃、空气、氮气、一氧化二氮，特别优选烷烃或空气。
所描述的一种或多种式(I)化合物，可以常规方式掺入美容或皮肤制剂。
制剂可包括或包含所述的必要的或任选的组分或成分，基本上由它们组成或由它们组成。可用于制剂中的所有化合物或组分要么是已知的和可商业购得，要么是可通过已知的方法合成。任何期望的常规载体、助剂和其它活性化合物（如果需要）都可加入制剂中。优选的助剂选自防腐剂、稳定剂、增溶剂、着色剂即颜料、染料、乳化剂或气味改良剂。
软膏、糊剂、乳膏和凝胶剂可包含常规的适于局部施用的载体，如，例如，动物和植物油脂，蜡，石蜡，淀粉，黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅酮，膨润土，硅土，滑石粉和二氧化钛，或这些物质的混合物。
粉剂和喷雾剂可包含常规的载体，如，例如，乳糖，滑石粉，硅土，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外包含常规的易挥发的、液化的推进剂，如，例如，氯氟碳，丙烷/丁烷或二甲醚。也可被有利地使用压缩空气。不过，空气还可用于无压的计量装置中，如，例如，泵喷雾剂。溶液剂和乳剂可包含常规的载体，如溶剂，增溶剂和乳化剂，如，例如，水，乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁基乙二醇，油（尤其棉籽油，花生油，麦胚油，橄榄油，蓖麻油和麻油），甘油脂肪酸酯，聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，或这些物质的混合物。
优选的增溶剂通常为2-异丙基-5-甲基环己烷羰基-D-丙氨酸甲酯。
混悬剂可包含常规的载体，如液体稀释剂，如，例如，水，乙醇或丙二醇，悬浮介质，如，例如，乙氧基化异硬脂醇，聚氧乙烯山梨醇酯和聚氧乙烯脱水山梨醇酯，微晶纤维素，aluminiummetahydroxide，膨润土，琼脂和黄蓍胶，或这些物质的混合物。
肥皂可包含常规的载体，如脂肪酸的碱金属盐，脂肪酸单酯的盐，脂肪酸水解蛋白，异硫代硫酸盐（Isothionate），羊毛脂，脂肪醇，植物油，植物提取物，甘油，糖，或这些物质的混合物。
含表面活性剂的清洁产品可包含常规的载体，如脂肪醇硫酸酯的盐，脂肪醇醚硫酸盐，磺基琥珀酸单酯，脂肪酸水解蛋白，异硫代硫酸盐（Isothionate），咪唑啉鎓衍生物，甲基牛磺酸盐，肌氨酸盐，脂肪酸酰胺醚硫酸盐，烷基酰胺甜菜碱，脂肪醇，脂肪酸甘油酯，脂肪酸二乙醇酰胺，植物油和合成油，羊毛脂衍生物，乙氧基化甘油脂肪酸酯，或这些物质的混合物。
面油和体油可包含常规的载体，如合成油，如脂肪酸酯，脂肪醇，硅油，天然油，如植物油和油性植物提取物，石蜡油，绵羊油，或这些物质的混合物。
本发明优选的制剂形式尤其包括乳剂。O/W型乳剂为特别优选。乳剂，W/O型乳剂和O/W型乳剂可以常规的方式获得。本发明的乳剂是有利的，包含，例如，所述的脂肪、油、蜡及其它脂肪物质、以及水或水相，例如含通常用于此类型制剂的溶剂或亲水性表面活性剂、和乳化剂。
脂相可有利地选自下列物质：
-矿物油，地蜡；
-油，如，例如，癸酸或辛酸的甘油三酯，进一步的天然油，如，例如，蓖麻油；
-脂肪，蜡及其它天然和合成的脂肪物质，优选脂肪酸与低碳醇（例如与异丙醇、丙二醇或甘油）的酯，或脂肪醇与低碳链烷酸或与脂肪酸的酯；
-硅油，如二甲聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷及其混合物。
对本发明而言，乳剂、油凝胶或水分散体或脂分散体的油相有利地选自饱和和/或不饱和的、有支链的和/或无支链的链长为3至30个C原子的烷羧酸和饱和和/或不饱和的、有支链的和/或无支链的链长为3至30个C原子的醇，选自芳香羧酸和饱和和/或不饱和的、有支链的和/或无支链的链长为3至30个C原子的醇的酯。此类型的酯油因此可有利地选自肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，硬脂酸异丙酯，油酸异丙酯，硬脂酸正丁酯，月桂酸正己基酯，油酸正癸基酯，硬脂酸异辛酯，硬脂酸异壬酯，异壬酸异壬酯，2-乙基己基棕榈酸酯，2-乙基己基月桂酸酯，2-十六烷基硬脂酸酯，2-辛基十二烷基棕榈酸酯，油酸油酯，芥酸油酯，二十二烯基油酸酯，二十二烯基芥酸酯以及合成、半合成和天然的此类型酯的混合物，如，例如，希蒙得木油。此外，油相可有利地选自有支链的和无支链的烃类和烃蜡，硅油，二烃基醚，选自饱和或不饱和的、有支链的或无支链的醇、和脂肪酸甘油三酯，特别是饱和和/或不饱和的、有支链的和/或无支链的链长为8至24、尤其是12-18个C原子的烷羧酸的三甘油酯。脂肪酸甘油三酯可有利地选自，例如，合成、半合成和天然的油，例如橄榄油，向日葵油，豆油，花生油，菜子油，扁桃油，棕榈油，椰子油，棕榈仁油及类似物。为了本发明的目的，任何需要的此类型的油和蜡组分的混合物都可有利地使用。使用蜡（例如棕榈酸鲸蜡酯）作为油相的唯一脂成分也可能是有利的。
本发明制剂的水相任选有利地包含低碳的醇、二醇或多元醇、以及它们的醚，优选乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、乙二醇，乙二醇单乙基或单丁基醚，丙二醇单甲基、单乙基或单丁基醚，二乙二醇单甲基或单乙基醚和类似的产品，其它低碳醇，如，例如，乙醇，异丙醇，1,2-丙二醇，甘油，和，尤其是一种或多种增稠剂，其可有利地选自二氧化硅，硅酸铝，多糖或其衍生物，如，例如，透明质酸，黄原胶，羟丙基甲基纤维素，特别有利地选自聚丙烯酸酯，优选选自所谓的卡波姆，例如卡波姆品种980，981，1382，2984，5984，单独或结合。尤其，使用上述溶剂的混合物。在醇溶剂的情况下，水可以是另外的成分。
在优选的实施方案中，本发明的制剂包含亲水性表面活性剂。亲水性表面活性剂优选选自烷基糖苷，Acyllactylate，甜菜碱和椰子两性乙酸盐(amphoacetate)。
可以使用的乳化剂是，例如，已知的W/O和O/W乳化剂。在本发明优选的O/W型乳剂中使用其它常规的辅助乳化剂是有利的。
根据本发明选择的辅助乳化剂有利地为，例如，O/W乳化剂，主要选自HLB值为11-16的物质，非常特别有利地HLB值为14.5-15.5，只要O/W乳化剂含饱和的基团R和R'。如果O/W乳化剂含不饱和的基团R和/或R'，或者如果存在异烷基衍生物，此种乳化剂优选的HLB值也可更低或更高。
从乙氧基化硬脂醇、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇（Cetearylalcohole）中选择脂肪醇是有利的。
此外从以下组中选择脂肪酸是有利的：
聚乙二醇(20)硬脂酸酯，聚乙二醇(21)硬脂酸酯，聚乙二醇(22)硬脂酸酯，聚乙二醇(23)硬脂酸酯，聚乙二醇(24)硬脂酸酯，聚乙二醇(25)硬脂酸酯，聚乙二醇(12)异硬脂酸酯，聚乙二醇(13)异硬脂酸酯，聚乙二醇(14)异硬脂酸酯，聚乙二醇(15)异硬脂酸酯，聚乙二醇(16)异硬脂酸酯，聚乙二醇(17)异硬脂酸酯，聚乙二醇(18)异硬脂酸酯，聚乙二醇(19)异硬脂酸酯，聚乙二醇(20)异硬脂酸酯，聚乙二醇(21)异硬脂酸酯，聚乙二醇(22)异硬脂酸酯，聚乙二醇(23)异硬脂酸酯，聚乙二醇(24)异硬脂酸酯，聚乙二醇(25)异硬脂酸酯，聚乙二醇(12)油酸酯，聚乙二醇(13)油酸酯，聚乙二醇(14)油酸酯，聚乙二醇(15)油酸酯，聚乙二醇(16)油酸酯，聚乙二醇(17)油酸酯，聚乙二醇(18)油酸酯，聚乙二醇(19)油酸酯，聚乙二醇(20)油酸酯。
可有利地使用的乙氧基化烷基醚羧酸或其盐是月桂醇聚氧乙烯醚-11羧酸钠（Natriumlaureth-11-carboxylat）。可有利地使用的烷基醚硫酸盐是月桂醇聚氧乙烯醚1-4硫酸钠。可有利地使用的乙氧基化胆固醇衍生物是聚乙二醇(30)胆甾醇基醚。聚乙二醇(25)大豆甾醇也被证实是成功的。可有利地使用的乙氧基化甘油三酯是聚乙二醇(60)月见草甘油酯。
此外选择下列聚乙二醇甘油脂肪酸酯是有利的：聚乙二醇(20)甘油基月桂酸酯，聚乙二醇(21)甘油基月桂酸酯，聚乙二醇(22)甘油基月桂酸酯，聚乙二醇(23)甘油基月桂酸酯，聚乙二醇(6)甘油基癸酸酯/cprinate，聚乙二醇(20)甘油基油酸酯，聚乙二醇(20)甘油基异硬脂酸酯，聚乙二醇(18)甘油基油酸酯(椰油酸酯)。
同样优选选择下列的脱水山梨醇酯：聚乙二醇(20)脱水山梨醇单月桂酸酯，聚乙二醇(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯，聚乙二醇(20)脱水山梨醇单异硬脂酸酯，聚乙二醇(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯和聚乙二醇(20)脱水山梨醇单油酸酯。
任选地，根据本发明也可以视情况使用有利的W/O-乳剂：
含有8至30个碳原子的脂肪醇，饱和和/或不饱和的、有支链和/或无支链的链长为8至24、尤其是12至18个C原子的烷羧酸的单甘油酯，饱和和/或不饱和的、有支链和/或无支链的链长为8至24、尤其是12至18个C原子的烷羧酸的二甘油酯，饱和和/或不饱和的、有支链和/或无支链的链长为8至24、尤其是12至18个C原子的醇的单甘油醚，饱和和/或不饱和的、有支链和/或无支链的链长为8至24、尤其是12至18个C原子的醇的二甘油醚，饱和和/或不饱和的、有支链和/或无支链的链长为8至24、尤其是12至18个C原子的烷羧酸的丙二醇酯以及饱和和/或不饱和的、有支链和/或无支链的链长为8至24、尤其是12至18个C原子的烷羧酸的脱水山梨醇酯。
特别有利的W/O乳化剂是单硬脂酸甘油酯，单异硬脂酸甘油酯，单肉豆蔻酸甘油酯，甘油基单油酸酯，二甘油基单硬脂酸酯，二甘油基单异硬脂酸酯，丙二醇单硬脂酸酯，丙二醇单异硬脂酸酯，丙二醇单辛酸酯，丙二醇单月桂酸酯，脱水山梨醇单异硬脂酸酯，脱水山梨糖醇单月桂酸酯，脱水山梨醇单辛酸酯，脱水山梨醇单异油酸酯，蔗糖二硬脂酸酯，鲸蜡醇，硬脂醇，花生醇，山俞醇，异山俞醇，鲨油醇，鲛肝醇，聚乙二醇(2)硬脂酰醚(硬脂醇聚氧乙烯醚-2)，单月桂酸甘油酯，甘油基monocaprinate，单辛酸甘油酯或PEG-30二聚羟基硬脂酸酯。
制剂可包含通常用于此类制剂中的美容助剂，如，例如，增稠剂，软化剂，湿润剂，表面活性剂，乳化剂，防腐剂，消泡剂，芳香剂，蜡，羊毛脂，推进剂，染料和/或颜料（使组合物本身或皮肤着色），及其它通常用于化妆品中的成分。
所用的分散剂或增溶剂可以是油、蜡或其它脂肪物质，低碳一元醇或低级多元醇或它们的其混合物。特别优选的一元醇或多元醇包括乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油和山梨醇。
本发明还涉及制备用于本发明制剂的方法，其特征在于将至少一种式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或溶剂合物，包括它们以各种比例的混合物，与至少一种适于局部施用的载体和任选的生理学可接受的助剂和/或填料混合。
制备方法典型地包括下列步骤：(a)将至少一种式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或溶剂合物，包括它们以各种比例的混合物，与至少一种其它活性化合物和至少一种适于局部施用的载体和任选的生理学可接受的助剂和/或填料混合,和任选的(b)显而易见的式(I)化合物的预制备。本发明的制剂可借助于本领域技术人员公知的技术来制备。混合可导致至少一种如上所述的式(I)或的化合物在载体中溶解、乳化或分散。涉及式(I)化合物及其制剂的发明及其实施方案的现有技术的教导是有效的，如果适宜，可不受限制地应用于该制剂的制备。
在优选的方法中，不包括其中基团R1和R2同时代表H的式(I)化合物。
不言而喻，显而易见的预制备是指本发明意义上的应用，即该用于使皮肤增白，用于抑制酪氨酸酶，用于皮肤色素失调的预防、治疗和/或进展控制和/或用于降低由区域不同程度的着色造成的肤色的对比差别。显而易见的或适宜的预制备可例如包括：a)具体的物质或物料（Sache）装置，即如果这些被赋予个性，通过这样的方式使得根据专利的应用适合性是显而易见的；b)销售的使用说明的附件（例如包装小册子）；c)制剂，安装，调剂和即用的包装；d)治疗计划，剂量推荐；e)使用特定应用的商品名
Figure BDA00003183637300351
德国专利法，第8版，§14旁注101）。
此外本发明还涉及式(I)化合物
Figure BDA00003183637300352
其中R1和R2彼此独立地选自：
-H
-含1至18个C原子的无支链或有支链的烷基，含2至18个C原子的无支链或有支链的链烯基或含2至18个C原子的无支链或有支链的炔基，其中一个或多个不相邻的CH2基团可被-O-置换，
-含3至8个C原子的环烷基，其中一个或多个CH2基团可被-O-、-NH-、-N(CH3)-、-CH=CH-和/或-C≡C-基团置换，
-含5至20个C原子的单环、二环或三环芳香环或杂芳环系，其可被-CH3或-OCH3取代且其中一个或多个CH基团可被N置换和/或一个或多个不相邻的CH2基团可被O置换，
且不包括下式的化合物
Figure BDA00003183637300353
优选的实施方案如上述定义。
如上所述，这类化合物的制备可通过将二羟基富马酸按本领域技术人员所熟知的标准酯化方法酯化进行。
因此此外本发明还涉及制备如上所述的式(I)化合物的方法，其中二羟基富马酸的羧酸官能团用式R1-OH和R2-OH化合物酯化。
如上定义的式(I)化合物特别适于使皮肤增白、抑制酪氨酸酶、和/或皮肤色素失调的预防、治疗和/或进展控制。这类化合物尤其可与含角蛋白的基体的自美黑物质组合以获得更均匀的肤色，其中自美黑物质基于显色颜料通过自美黑物质的非酶美黑反应产生的原理。此外，运用本发明及其实施方案涉及式(I)化合物及其制剂的用途的在先教导。
本发明的另一实施方案涉及包含至少一种式(I)的化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或溶剂合物（包括它们以各种比例的混合物）的药物。
优选排除中其中基团R1和R2同时代表H的式(I)化合物。
此外优选的实施方案如上定义。
本文中的“药物（Arzneimittel）”、“药物（Medicament）”和“药物组合物”，“药物配方”或“药物制剂”为任何可用于患者的预防、治疗、进展控制或后续治疗（Nachbehandlung）的组合物，其中患者至少暂时显示出整体状况或患者机体个别局部状况（优选是由于皮肤色素失调引起的）的致病性改变。
为了增加本发明化合物的保护或治疗作用，可加入药物耐受的辅助剂。对本发明而言，任何促进、提高或改进本发明化合物作用的物质都是“辅助剂”。已知的辅助剂是，例如，铝化合物，如，例如，氢氧化铝或磷酸铝，皂苷，如，例如，QS21，胞壁酰二肽或胞壁酰三肽，蛋白质，如，例如，γ-干扰素或TNF、MF59、Phosphatdibylcholin、角鲨烯或多元醇。此外，编码具有辅助效果的蛋白质的DNA可同时或在构建物（Konstruct）中应用。
将药物组合物引入细胞或机体中可根据本发明以任何方式进行，其中该方式使酪氨酸酶能够接触到存在于组合物中的化合物并因此诱导反应。本发明的药物组合物可口服、局部、透皮、经粘膜、经尿道、在阴道、直肠、肺部、经肠道和/或不经肠道施用，优选局部或透皮施用。所选择的施用类型依赖于适应症、要施用的剂量、个体特定的参数等。尤其，各种类型的施用能促进位点特异性治疗，使副作用减到最小并降低活性化合物的剂量。
根据期望的施用类型制备药物组合物的施用形式，其中施用以适宜的剂量和以本身已知的方式使用常规的固体或液体载体和/或稀释剂和常用的助剂进行。因此，本领域技术人员已知的药学上可接受的赋形剂基本上可成为本发明的药物组合物的一部分，其中赋形剂材料与活性化合物组合以制备单剂量，其量根据受治疗的个体和施用的类型而变化。药物耐受的添加剂包括盐、缓冲剂、填料、稳定剂、络合剂、抗氧化剂、溶剂、粘合剂、润滑剂、片剂包衣、香料、染料、防腐剂、调节剂等。此类型的赋形剂的实例为水，植物油，苯甲醇，烷撑二醇，聚乙二醇，甘油三醋酸酯，明胶，碳水化合物，如，例如，乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑石粉和凡士林。
药物制剂可以是片剂，膜片，糖衣丸，锭剂，胶囊，丸剂，粉末，颗粒，糖浆，汁液，滴剂，溶液，分散液，混悬液，栓剂，乳剂，植入物，乳膏，凝胶，软膏，糊剂，洗剂，浆液（Serum），油，喷雾，气雾剂，粘附剂（Kleber），膏药或绷带的形式。所制备的口服给药形式优选为片剂，膜片，糖衣丸，锭剂，胶囊，丸剂，粉末，颗粒，糖浆，汁液，滴剂，溶液剂，分散液或混悬剂（包括贮库形式）。此外，还应当考虑肠胃外的剂型，如，例如，栓剂，混悬剂，乳剂，植入物或溶液剂，优选油溶液或水溶液。至于局部施用，将药物活性化合物与至少一种药学上可接受的载体（如，例如，微晶纤维素，和任选的其它助剂，如，例如，湿润剂）一起以常规的方式进行配制，以得到可应用于皮肤的固体制剂（如，例如，霜剂，凝胶剂，软膏，膏剂，粉料或乳剂），或得到可应用于皮肤的液体制剂（如，例如，溶液剂，混悬剂，洗剂，浆液，油剂，喷雾剂或气雾剂）。药物组合物优选为用于局部施用的形式。药物组合物还可为固体组合物的形式，例如为冻干状态，然后可在临用前通过添加溶剂（如，例如，蒸馏水）制备。本领域技术人员熟悉冻干制剂制备的基本原理。
制剂中活性化合物的浓度可为0.01至100重量％。药物组合物包含与药物耐受的助剂一起的作为活性化合物的、有效量的该化合物是关键。术语“有效量”或“有效剂量”在本文中可交换使用，表示对细胞、组织、器官或哺乳动物的疾病或病理变化具有预防或治疗相关性作用的药物活性化合物的量。“预防作用”能预防疾病的发作，还包括增强正常的生理机能。尤其是如果个体有上述疾病发作的倾向，如，例如，家族史，基因缺陷或最近幸存的疾病，那么预防是可取的。“治疗相关性作用”导致部分或完全免于一种、一种以上的病症或所有病症，或导致一种、一种以上或所有与疾病或病理转变为正常状态有关或与疾病或病理转变为正常状态有因果关系的生理或生化参数部分或完全复原。如果化合物以一定的时间间隔施用，例如完全为了消除疾病的症状，那么进展控制也被看作是一种治疗。施用本发明的化合物的各剂量或剂量范围要足够大以获得期望的诱导生物学或药物响应的预防或治疗作用。通常，剂量将随患者的年龄、体质和性别而变化，并要考虑疾病的严重性。不言而喻，此外施用的特定剂量、频率和持续时间，依赖许多因素，如，例如，化合物的靶向和结合能力、受治疗的个体的饮食习惯、施用的类型、排泄率以及与其它药的组合。可根据原发病以及任何并发症的发生对个体剂量进行调整。精确剂量可由本领域技术人员采用已知的手段和方法来确定。
在本发明的实施方案中，化合物以每剂量单位0.01mg至1g、优选1至700mg、特别优选5至100mg的剂量施用。日剂量尤其在0.02至100mg/公斤体重之间。
为了支持药物的作用，在本发明的实施方案中，药物组合物还可包含一种或多种其它活性化合物，其中同时或依次施用是可想象到的。本发明的药物组合物的治疗效果可能，例如，在于某些皮肤增白剂通过抑制作为预期的副作用而具有较好的作用，或在于这类药物的副作用的数量通过剂量的减少而降低。
此外本发明还教导一种皮肤色素失调的预防、治疗和/或进展控制的方法，其中将有效量的至少一种式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或溶剂合物（包括它们以各种比例的混合物）施用于受治疗的对象。本发明意义上优选的受试者为人或动物，特别优选人。在此本领域技术人员已知他能施用上述本发明的化合物，当然其也可以药物组合物的形式、以多种剂量应用于机体，尤其是人患者。施用的有效量和类型可由本领域技术人员通过常规试验来确定。本发明及其实施方案的现有技术的教导是有效的，如果适宜，可不受限制地应用于治疗方法中。
作为本文中描述的本发明的一部分，提供式(I)的二羟基富马酸衍生物。式(I)的化合物及其衍生物以高特异性和稳定性和容易处理为特征。这些性质构成可重现作用方式的基础以及与相应的靶标结构的可靠和安全的相互作用。本发明还包括本发明的式(I)的二羟基富马酸衍生物用于抑制、调控（Regulation）和/或调节（Modulation）酪氨酸酶的信号级联的用途，因而提供用于研究和/或诊断的新工具。
包含所述化合物的药物组合物以及这类化合物用于治疗酪氨酸酶促进的紊乱的用途是一种实现人和动物症状直接和立即缓和的非常有前景的方法。这对于色素失调的有效治疗，无论是单一治疗还是与其它皮肤增白治疗组合，都是特别有利的。皮肤色素沉着的控制同样是现代化妆品的主题。是否更喜欢很苍白的外观或者不如说美黑的外观关键依赖文化因素。起皮肤增白作用的产品，例如，在亚洲文化区特别令人感兴趣，其中较白的肤色与社会地位和金融财富的上升联系在一起。
由于强的和选择性的抑制酪氨酸酶，其通过黑色素的合成调节肤色，本发明的式(I)化合物可以相当低的浓度施用，同时与先有技术中有效性较差的皮肤增白物质相比它们达到相似的乃至更优的生物学效力。在它们作为皮肤增白活性化合物的作用方面，它们有利地显示出高的和持久的活性。本发明的活性化合物不仅以改善的效力为特征，而且以使用安全和配制性能良好为特征。因此，可将它们容易掺入制剂中并在制剂中具有增强的稳定性。
即使没有进一步的说明，可以设想本领域技术人员将能在最宽的范围内利用上述描述。所有所述的和其它组成部分或组分都是本领域技术人员所熟知的，并可在常规试验中体验本发明教导的特定的实施方案。因此说明书中引用的所有文件意在全文引入本发明的公开内容中作为参考。
优选的实施方案和实施例应当仅仅被看作是描述性的公开，无论如何其绝对不是限制性的。因此不言而喻的是，本发明不局限于本文中描述的特定的化合物、药物组合物、用途、方法和过程，因为这些东西可以变化。此外不言而喻的是，本文中所使用的术语仅仅起描述具体实施方案的目的的作用，而不是旨在限制本发明的保护范围。如本文说明书中所使用的，包括所附的权利要求书，单数形式的词形，如，例如，“一种”或“该”，包括复数形式的同等物，只要上下文没有具体地另有所指。例如，“一种化合物”包括单一化合物或多个化合物，因而可以相同或不同，或“一种方法”包括本领域技术人员已知的等效的步骤和过程。
本发明在下文根据具体实施方案的非限制性的实施例进行较详细的解释。实施例应当尤其理解为不局限于具体举例说明的特征组合，相反示例性的特征能依次自由组合或单独使用，只要能实现本发明的目的
实施例：
实施例1：B16V小鼠黑素瘤细胞试验
将B16V小鼠黑素瘤细胞（制造商：DSMZ；产品编号：ACC370）转移到RPMI介质（Invitrogen，产品编号：31870）中，向其中另外加入10％的FBS（胎牛血清；Invitrogen，产品编号：10499044）、2mML-谷氨酰胺（Invitrogen，产品编号：25030）和1mM丙酮酸钠（Invitrogen，产品编号：11360），并在37℃和5％CO2下温育72h。介质分离开，并将细胞用10ml的DPBS（杜尔贝科氏磷酸盐缓冲盐水；Invitrogen，产品编号：14190）洗涤一次，随后通过抽吸除去介质。将1ml的HyQtase细胞分离溶液（Hyclone，产品编号：SV30030.01）加入到细胞中。将瓶摇晃若干次，随后通过抽吸除去HyQtase细胞分离溶液。然后将细胞在保温箱中在37℃和5％CO2下温育5min。细胞用改进的RPMI介质吸收（参见上面），并测定细胞计数。为此目的，将细胞用锥虫蓝（Trypan Blue）染色并在Neubauer计数室中计数。随后再次将细胞以每孔80,000细胞的确定的细胞计数（6孔透明盘，TCT，PS(Nunc)）播种在改进的RPMI介质中（参见上面）。
将细胞在37℃和5％CO2下温育24h，然后除去介质。随后加入1980μl的各待测物质的稀释液。对于此物质稀释液，将该物质溶解于DMSO中，随后通过无菌过滤器（0.2μm，Millipore，产品编号SLLG013SL）过滤。然后将该溶液用改进的RPMI介质（参见上面，但在该例中FBS含量仅为5％）稀释，使得物质稀释液的终浓度达到如表1所示的期望的终浓度。
然后加入20μl的α-MSH溶液（α-黑色素细胞刺激素，DMSO，Sigma，产品编号：D2650），使得孔中的α-MSH浓度为10-8M。随后将盘在37℃和5％CO2下温育24h。再重复此部分描述的过程共两次。
在最后的温育期之后，通过抽吸除去介质，并将细胞用1000μl的DPBS（Invitrogen，产品编号：14190）洗涤。再次通过抽吸除去介质。将250μl的HyQtase细胞分离溶液（Hyclone，产品编号：SV30030.01）加入到细胞中。将6孔盘摇晃若干次，随后通过抽吸除去HyQtase细胞分离溶液。然后将细胞在保温箱中在37℃和5％CO2下温育5min。将细胞用1.5ml的DPBS（Invitrogen，产品编号：14190）吸收并转移到杯子（SARSTEDT，Ref.72.692.005）中。随后测定细胞计数。为此目的，将细胞用锥虫蓝（Trypan Blue）染色并在Neubauer计数室中计数。将细胞在3500g下离心1min。对得到的沉淀（pellets）拍照，随后通过抽吸除去上层清液。将沉淀于80℃溶解于1ml的1NNaOH中1小时，然后冷却至室温。随后四次将每杯200μl（四重测定）吸入到96孔盘（VWR，产品编号：4100636981）中，并在405nm的波长下测定吸收（Safire，Tecan）。黑色素的含量可以这种方式利用定标线（calibration line）进行测定。
表1：各种活性化合物的皮肤增白作用比较。
活性化合物 浓度 黑色素相对含量％
DMSO 0.1％ 100
抗坏血酸 3mM 77.4
曲酸 1mM 59
乙醇酸 0.5mM 67.3
乳酸 11.1mM 57.8
二羟基富马酸二水合物 0.5mM 13.4
与现有技术已知的皮肤增白物质抗坏血酸和曲酸相比显著的改进可得到证实，因为以一种相当低的浓度取得显著高的作用。
与WO01/66105A1中公开的羟基酸乳酸和乙醇酸（它们在其中作为皮肤增白物质与曲酸和抗氧化剂组合使用）相比，二羟基富马酸的皮肤增白作用也令人惊奇地更高。
实施例2：用于使皮肤增白的O/W型乳剂，数据的单位为重量％
Figure BDA00003183637300431
Figure BDA00003183637300441
实施例2(续)：
Figure BDA00003183637300442
实施例3：用于使皮肤增白的W/O型乳剂，数据的单位为重量％
成分 2-1 2-2 2-3 2-4 2-5
二氧化钛 2 5
二羟基富马酸二水合物 0.5 0.25 0.1 0.25 0.1
氧化锌
聚甘油基3-二聚物 3 3 3 3 3
白蜂蜡 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
氢化蓖麻油 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
石蜡油 7 7 7 7 7
辛酸/癸酸甘油三酯 7 7 7 7 7
月桂酸己酯 4 4 4 4 4
PVP/二十烯共聚物 2 2 2 2 2
丙二醇 4 4 4 4 4
硫酸镁 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6
生育酚 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
醋酸生育酚 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
环甲基硅氧烷 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
对羟基苯甲酸丙酯 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
对羟基苯甲酸甲酯 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15
水 至100 至100 至100 至100 至100
实施例3(续)：
成分 2-6 2-7 2-8 2-9 2-10
二氧化钛
二羟基富马酸二水合物 0.5 1.0 1.0 0.5 0.1
氧化锌 5 2
聚甘油基3-二聚物 3 3 3 3 3
白蜂蜡 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
氢化蓖麻油 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
石蜡油 7 7 7 7 7
辛酸/癸酸甘油三酯 7 7 7 7 7
月桂酸己酯 4 4 4 4 4
PVP/二十烯共聚物 2 2 2 2 2
丙二醇 4 4 4 4 4
硫酸镁 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6
生育酚 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
醋酸生育酚 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
环甲基硅氧烷 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
对羟基苯甲酸丙酯 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
对羟基苯甲酸甲酯 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15
水 至100 至100 至100 至100 至100
实施例4：用于降低对比的乳膏（数据的单位为重量％）
Figure BDA00003183637300461
Figure BDA00003183637300471
制备：
将相A温热至75℃，相B温热至80℃。在搅拌下，将相B缓慢引入相A中。匀化。在不断搅拌下让其冷却并在40℃下加入相C。
实施例5：用于降低对比的洗剂
Figure BDA00003183637300472
制备：
将完全溶解的相B加入到相A中。
实施例6：用于降低对比的凝胶
Figure BDA00003183637300473
Figure BDA00003183637300481
制备：
在非常强烈的搅拌下将Natrosol加入到水相B中。加入的计量必须通过这样的方式来进行：尽管颗粒的均匀分布和用水完全湿润可以发生，然而，水相的粘度在加入聚合物的同时减到最小。将二羟基丙酮溶解在水相A中并加入剩余的成分，边加边搅拌。将A和B相混合并匀化。

Claims (16)

1.至少一种式(I)化合物、和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或溶剂合物、包括它们以各种比例的混合物用于使皮肤增白的用途，
Figure FDA00003183637200011
其中R1和R2彼此独立地选自：
-H
-含1至18个C原子的无支链或有支链的烷基，含2至18个C原子的无支链或有支链的链烯基或含2至18个C原子的无支链或有支链的炔基，其中一个或多个不相邻的CH2基团可被-O-置换，
-含3至8个C原子的环烷基，其中一个或多个CH2基团可被-O-、-NH-、-N(CH3)-、-CH=CH-和/或-C≡C-基团置换，
-含5至20个C原子的单环、二环或三环芳香环或杂芳环系，其可被-CH3或-OCH3取代且其中一个或多个CH基团可被N置换和/或一个或多个不相邻的CH2基团可被O置换。
2.至少一种式(I)化合物、和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或溶剂合物、包括它们以各种比例的混合物用于抑制酪氨酸酶的用途
Figure FDA00003183637200012
其中R1和R2彼此独立地选自：
-H
-含1至18个C原子的无支链或有支链的烷基，含2至18个C原子的无支链或有支链的链烯基或含2至18个C原子的无支链或有支链的炔基，其中一个或多个不相邻的CH2基团可被-O-置换，
-含3至8个C原子的环烷基，其中一个或多个CH2基团可被-O-、-NH-、-N(CH3)-、-CH=CH-和/或-C≡C-基团置换，
-含5至20个C原子的单环、二环或三环芳香或杂芳环系，其可被-CH3或-OCH3取代且其中一个或多个CH基团可被N置换和/或一个或多个不相邻的CH2基团可被O置换。
3.至少一种式(I)化合物、和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或溶剂合物、包括它们以各种比例的混合物用于皮肤色素失调的预防、治疗和/或进展控制的用途
Figure FDA00003183637200021
其中R1和R2彼此独立地选自：
-H
-含1至18个C原子的无支链或有支链的烷基，含2至18个C原子的无支链或有支链的链烯基或含2至18个C原子的无支链或有支链的炔基，其中一个或多个不相邻的CH2基团可被-O-置换，
-含3至8个C原子的环烷基，其中一个或多个CH2基团可被-O-、-NH-、-N(CH3)-、-CH=CH-和/或-C≡C-基团置换，
-含5至20个C原子的单环、二环或三环芳香环或杂芳环系，其可被-CH3或-OCH3取代且其中一个或多个CH基团可被N置换和/或一个或多个不相邻的CH2基团可被O置换。
4.根据权利要求3的用途，其特征在于色素失调选自色素沉着过度、雀斑、老年斑和太阳斑。
5.根据权利要求1至4中的一项或多项权利要求的用途，其特征在于R1和R2彼此独立地选自：
-H
-含1至8个C原子的无支链或有支链的烷基，含2至8个C原子的无支链或有支链的链烯基或含2至8个C原子的无支链或有支链的炔基，其中一个或多个不相邻的CH2基团可被-O-置换，
-含3至8个C原子的环烷基，其中一个或多个CH2基团可被-O-、-NH-、-N(CH3)-、-CH=CH-和/或-C≡C-基团置换，
-含5至10个C原子的芳香环或杂芳环系，其可被-CH3或-OCH3取代且其中一个或多个CH基团可被N置换和/或一个或多个不相邻的CH2基团可被O置换。
6.根据权利要求1至5中的一项或多项权利要求的用途，其特征在于R1和R2彼此独立地选自：
-H
-含1至8个C原子的无支链或有支链的烷基，含2至8个C原子的无支链或有支链的链烯基或含2至8个C原子的无支链或有支链的炔基，其中一个或多个不相邻的CH2基团可被-O-置换
-含5至6个C原子的芳香环或杂芳环系，其可被-CH3或-OCH3取代且其中一个或多个CH基团可被N置换和/或一个或多个不相邻的CH2基团可被O置换。
7.根据权利要求1至6中的一项或多项权利要求的用途，其特征在于R1和R2代表H。
8.美容或皮肤病学制剂，包含至少一种式(I)化合物、和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或溶剂合物、包括它们以各种比例的混合物，
Figure FDA00003183637200031
其中R1和R2彼此独立地选自：
-H
-含1至18个C原子的无支链或有支链的烷基，含2至18个C原子的无支链或有支链的链烯基或含2至18个C原子的无支链或有支链的炔基，其中一个或多个不相邻的CH2基团可被-O-置换，
-含3至8个C原子的环烷基，其中一个或多个CH2基团可被-O-、-NH-、-N(CH3)-、-CH=CH-和/或-C≡C-基团置换，
-含5至20个C原子的单环、二环或三环芳香环或杂芳环系，其可被-CH3或-OCH3取代且其中一个或多个CH基团可被N置换和/或一个或多个不相邻的CH2基团可被O置换。
9.根据权利要求8的制剂，其特征在于另外存在一种或多种UV滤除剂。
10.根据权利要求8或9的制剂，其特征在于存在至少一种其它的具有皮肤增白活性的活性化合物或提取物。
11.根据权利要求8至10中的一项或多项权利要求的制剂，其特征在于存在一种或多种自美黑物质。
12.根据权利要求书8至11中的一项或多项权利要求的制剂,其特征在于存在适于美容、药物或和/或皮肤病应用的载体和任选地生理学可接受的助剂和/或填料。
13.制备权利要求8至12中一项或多项权利要求的制剂的方法，其特征在于将至少一种式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或溶剂合物，包括它们以各种比例的混合物，与至少一种适于局部施用的载体和任选的生理学可接受的助剂和/或填料混合。
14.包含至少一种式(I)化合物、和/或其生理学可接受的盐、互变异构体和/或溶剂合物、包括它们以各种比例的混合物的药物，
Figure FDA00003183637200051
其中R1和R2彼此独立地选自：
-H
-含1至18个C原子的无支链或有支链的烷基，含2至18个C原子的无支链或有支链的链烯基或含2至18个C原子的无支链或有支链的炔基，其中一个或多个不相邻的CH2基团可被-O-置换，
-含3至8个C原子的环烷基，其中一个或多个CH2基团可被-O-、-NH-、-N(CH3)-、-CH=CH-和/或-C≡C-基团置换，
-含5至20个C原子的单环、二环或三环芳香环或杂芳环系，其可被-CH3或-OCH3取代且其中一个或多个CH基团可被N置换和/或一个或多个不相邻的CH2基团可被O置换。
15.式(I)化合物
Figure FDA00003183637200052
其中R1和R2彼此独立地选自：
-H
-含1至18个C原子的无支链或有支链的烷基，含2至18个C原子的无支链或有支链的链烯基或含2至18个C原子的无支链或有支链的炔基，其中一个或多个不相邻的CH2基团可被-O-置换，
-含3至8个C原子的环烷基，其中一个或多个CH2基团可被-O-、-NH-、-N(CH3)-、-CH=CH-和/或-C≡C-基团置换，
-含5至20个C原子的单环、二环或三环芳香或杂芳环系，其可被-CH3或-OCH3取代且其中一个或多个CH基团可被N置换和/或一个或多个不相邻的CH2基团可被O置换，
且不包括下式的化合物
Figure FDA00003183637200061
16.制备权利要求15的式(I)化合物的方法，其中二羟基富马酸的羧酸官能团用式R1-OH和R2-OH化合物酯化。
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