CN103889510A - 红果仔的提取物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及红果仔植物部分的提取物用于使皮肤增亮的用途、以及包含这些提取物的化妆品制剂和用于制备此种制剂的方法。

Description

红果仔的提取物

本发明涉及红果仔（Eugenia uniflora）植物部分的提取物用于使皮肤增亮的用途、以及包含这种提取物的化妆品制剂和制备此种制剂的方法。

皮肤和毛发的颜色取决于在能形成黑色素的细胞（黑色素细胞）中产生的含氮的、深色染料黑色素的含量、大小、分布和类型。从酪氨酸开始并借助于各种黑素细胞特异性酶类，如，例如酪氨酸酶或酪氨酸酶相关蛋白，黑色素在黑色素细胞内合成。随后黑色素以所谓的黑素体形式转运到角化细胞中。尽管皮肤中的黑色素适于防护紫外辐射，但更深色或过度色素沉着的皮肤可能影响美观并导致严重的美学问题。过度色素沉着的皮肤区域或损害包括黑斑病（亦称黄褐斑），即不规则形状的黄棕色的斑点。

就色素斑而言，通常在雀斑、老年斑（痣）、所谓的老年疣（Verrucaeseborrhoicea）和色素沉着过度（例如黄褐斑或黑斑病）之间作区别。尤其I型皮肤的人，即皮肤很白且头发微红的人，倾向于长雀斑。相反，色素沉着过度（黄褐斑）常常见于有规律地将雌激素引入其体内的女人。太阳通常起很重要的作用。尤其是通过含强光保护因子的有规律的防晒可以得到防护。为了除去不美观的色素斑，可利用各种可能的方法，如激光、磨皮或其它电外科方法和所谓的漂白霜。后一种备选方法具有如下的优点：对于患者它比电外科方法明显价格低廉。此外，敷用更简单和更令人愉快。

大量具有皮肤增白作用的化合物可在市场上购得用于治疗色素斑。尤其是诸如抑制皮肤中黑色素产生的这种化合物，例如，氢醌（1,4-二羟基苯）、曲酸、熊果苷、芦荟苦素、烟酰胺、抗坏血酸或噜忻喏（Rucinol）。还有植物提取物，如，例如源自桑树（Morus alba）或余甘子（Phyllanthus emblica）的植物提取物主要在东南亚用于使皮肤的色调增白。

这可利用各种机制进行。然而，皮肤增白物质通常通过阻滞酶酪氨酸酶延迟酪氨酸转化为黑色素。然而，这类已知的化合物有很多缺点，如，例如，低褪色效率、副作用，如皮肤刺激或皮肤剥落（皮肤脱皮）、细胞损伤、制剂的皮肤穿透性低或贮藏寿命短或稳定性低。因此存在对具有更高效力和良好制剂性能的新型更安全的皮肤增白剂的需求。

本发明基于以下目的：克服现有技术中指出的缺点并开发具有使皮肤增亮的有效性能的替代品—旨在在降低副作用的同时提高美容效力。

令人惊奇地，现在已经发现红果仔植物部分的提取物具有高皮肤增亮的作用。

红果仔是一种有可食用果实的灌木，其可在园艺店铺商购获得。叶子的提取物由于其精油成分被用作香料。

现有技术没有公开红果仔提取物具有使皮肤增亮的作用。

JP05-155750A描述了乌墨蒲桃（Eugenia jambolana）提取物用于使皮肤增亮的用途。然而，根据该文献红果仔提取物用于使皮肤增亮的的用途不明显，因为同一族的物种未必具有相同的内含物因此也不一定表现出相同的作用。因此，乌墨蒲桃含例如丁子香色酮（Segupta等，1965，Journal of the Indian Chemical Society42:255-258），因其黑色素合成抑制作用（JP05-301813A）而众所周知，这就是为什么乌墨蒲桃使皮肤增亮的活性可通过丁子香色酮的存在来解释的原因。相反，该物质还没有在红果仔提取物中检测到（参见实施例3），这就是为什么红果仔提取物的皮肤增亮作用特别令人惊奇的原因。

因此本发明首先涉及红果仔植物部分的提取物用于使皮肤增亮的用途。

根据本发明，红果仔植物部分的提取物，在耐受良好的同时具有有价值的美容和/或药理性能，其中皮肤的增亮作用伴随有低于90%、优选低于80%、特别优选低于70%的相对黑色素含量。

本发明优选的实施方案是红果仔植物部分的提取物用于抑制酪氨酸酶的用途。酪氨酸酶的抑制也可在体外进行。术语“抑制”指基于本发明的特定提取物的作用并通过识别、结合和阻断靶分子的使活性的任何降低。

该提取物的上述应用可在体外或体内模型中进行。特定细胞对用该提取物处理的敏感性可通过体外试验法测定。典型地，将细胞的培养物与各种浓度下的本发明提取物一起温育一段时间，其足以使活性剂能够抑制黑色素的合成，通常在大约一小时和一周之间。对于体外试验，可以使用源自活组织检查样品的培养细胞。然后测定处理之后保留在细胞中的黑色素的量。该体外应用，尤其在遭受皮肤色素失调的哺乳动物物种的样品中进行。宿主或患者可属于任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，尤其是人、还有啮齿类（包括小鼠、大鼠和仓鼠）、兔、马、奶牛、狗、猫等。

在考虑体外数据的情况下，该提取物的体内剂量有利地与酪氨酸酶的敏感性和/或患者色素失调的严重性相配，其结果是效力显著地增加。在患者的生活质量维持和最终改善的同时，典型地美容剂量足以减少靶组织中不希望的黑色素的量。

应用通常持续直至酪氨酸酶活性和黑色素的产生相当大地降低，例如黑色素含量降低至少约10%，并且可持续直至基本上不再能检测到不期望的黑色素的过度产生。本文中不言而喻的是使皮肤增亮表示重复的或不间断的处理，因为制剂中断之后，正常黑色素合成速度又被恢复。

本发明的其它优选实施方案是红果仔植物部分的提取物用于皮肤色素失调预防、治疗和/或进展控制的用途。

根据本发明，红果仔植物部分的提取物适用于选自色素沉着过度、雀斑、老年斑和太阳斑的色素失调的预防、治疗和/或进展控制。

因此红果仔植物部分的提取物的用途可具有美容或药物、尤其是皮肤病学特性。优选美容用途，特别优选非治疗性美容用途。

原则上，植物所有的地上部分，例如叶、花或果实，可用于该提取物。优选使用的植物部分为叶。

红果仔植物提取物可通过本领域技术人员已知的方法来制备。非常特别适合于本发明用途的植物提取物如下制备：

a）借助于溶剂对红果仔的植物部分进行提取和

b）除去溶剂。

按照步骤a），植物部分可直接使用用于提取。然而，典型地，首先将植物部分干燥并粉碎。

干燥可例如在空气中或优选地在真空干燥箱中在高温下、优选在30至50℃之间、特别优选在约40℃下进行。

粉碎可利用标准方法进行，例如借助于刀具、如刀或剪刀、或借助于搅拌器进行。

随后对植物部分进行提取。通过本领域技术人员已知的方法进行提取。

为此，将溶剂加入到植物部分中。

优选使用选自水、有机溶剂或它们的混合物的溶剂。有机溶剂的实例为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙腈、丙酮或乙酸乙酯。

水与有机溶剂的溶剂混合物优选地包含10-90体积%的水，特别优选30-70体积%的水。

在本发明优选的实施方案中，溶剂选自水或乙醇，优选选自乙醇。在特别优选的实施方案中，水用作溶剂。

提取典型地在20至90℃之间的温度下、优选在50至90℃之间的温度下、特别优选在70℃下进行。

在步骤b）中，除去溶剂。这典型地通过过滤进行。

随后将所得到的提取物可任选地在步骤c）中进行浓缩和/或干燥。

这可采用本领域技术人员所熟知的方法进行。浓缩例如采用旋转蒸发器或降膜式蒸发器进行，也可在减压下进行。提取物的干燥可例如通过喷雾干燥或冷冻干燥进行。优选地将提取物完全干燥至恒重。

不受该理论的束缚，人们认为本发明提取物的高皮肤增亮活性可归因于提取物中各种活性成分的组合。如果该提取物通过上面描述的方法特别是通过其优选的实施方案制备则它的皮肤增亮作用特别好。

本发明的其它实施方案涉及红果仔植物部分的提取物与至少一种其它的活性物质组合的上述用途，所述其它活性物质优选选自抗氧化剂、维生素、UV滤除剂、皮肤增亮活性物质、自美黑活性物质、抗炎剂、抗微生物活性物质、润肤改善皮肤水分含量的活性物质、抑制衰老的活性物质（抗衰老的活性物质）和抗蜂窝组织活性物质。优选与至少一种或多种UV滤除剂或至少一种具有皮肤增亮活性的其它活性物质或提取物组合的用途。

本发明另一个主题是包含红果仔植物部分的提取物和一种或多种UV滤除剂的制剂。

包含红果仔提取物和至少一种具有皮肤增亮活性的其它活性物质或提取物的制剂同样是本发明的主题。

对本发明而言，术语“试剂”、“组合物”或“配制剂”作为同义词与术语“制剂”在一起使用。

本文中的制剂通常为可局部应用的制剂，如例如，美容或皮肤病配制剂或医药产品。本发明意义上的可局部应用指制剂外用和局部应用，即制剂必须是适宜于例如能加载于皮肤。在这种情况下，制剂包括美容、药物或皮肤病学适宜的载体和取决于所期望的性能特征而任选的其它适宜的内含物。局部制剂优选作为美容或皮肤病学制剂使用，特别优选以美容制剂的形式使用。

制剂可包括或包含上文和/或下文提及的必要的或任选的组分，基本上由这些组分组成，或由这些组分组成。可用于制剂中的所有化合物或组分要么是已知的和市场上可买到的，要么是可通过已知的方法合成的。

本发明的制剂优选地包含基于制剂总重的0.01至99%重量的红果仔提取物。优选使用0.05至30%重量的量，特别优选0.1至10%重量。对于本领域技术人员而言，相应地选择取决于制剂目标效果的量是毫无困难的。

原则上，所有的UV滤除剂都可用于本发明的制剂中。特别优选生理学可接受性已经得到证明的UV滤除剂。至于UVA以及UVB滤除剂有许多从专业文献中已知并被证实的物质。在下面的列表中显示的化合物应当仅被看作是实例。当然还可使用其它UV滤除剂。

优选的制剂可包含有机UV滤除剂、所谓的亲水性或亲脂性的防日光滤除剂，其在UVA区域和/或UVB区域和/或IR和/或VIS区域（吸收剂）是有效的。这类物质尤其可选自对氨基苯酸衍生物、水杨酸衍生物、β,β-二苯基丙烯酸酯衍生物、樟脑衍生物、三嗪衍生物、肉桂酸衍生物以及聚合物滤除剂和硅氧烷滤除剂，这些在申请WO93/04665中有描述。其它有机滤除剂的实例在专利申请EP-A0 487404中给出。以下所述UV滤除剂大多按照INCI命名法命名。

特别适合的组合是：

对氨基苯甲酸及其衍生物：对氨基苯甲酸，乙基对氨基苯甲酸，乙基二羟丙基对氨基苯甲酸，乙基己基二甲基对氨基苯甲酸，例如由ISP以名称“Escalol507”上市，甘油基对氨基苯甲酸，PEG-25PABA，例如由BASF以名称“Uvinul P25”上市。

水杨酸酯：水杨酸三甲环己酯，由默克以名称“Eusolex HMS”上市；乙基己基水杨酸酯，例如由Symrise以名称“Neo Heliopan OS”上市；二丙二醇水杨酸酯，例如由Scher以名称“Dipsal”上市；TEA水杨酸酯，例如由Symrise以名称“Neo Heliopan TS”上市。

β,β-二苯基丙烯酸酯衍生物：奥克立宁（Octocrylene），例如由Merck以名称“

OCR”上市的；得自BASF的“Uvinul N539”；依讬立林（Etocrylene），例如由BASF以名称“Uvinul N35”上市的。

二苯甲酮衍生物：二苯甲酮-1，例如以名称“Uvinul400”上市；二苯甲酮-2，例如以名称“Uvinul D50”上市；二苯甲酮-3或氧苯酮，例如以名称“Uvinul M40”上市；二苯甲酮-4，例如以名称“Uvinul MS40”上市；二苯甲酮-9，例如由BASF以名称“Uvinul DS-49”上市；二苯甲酮-5、二苯甲酮-6，例如由Norquay以名称“Helisorb11”上市；二苯甲酮-8，例如由American Cyanamid以名称“Spectra-Sorb UV-24”上市；二苯甲酮-12正己基2-（4-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基）苯甲酸酯或2-羟-4-甲氧基二苯甲酮，由Merck Darmstadt以名称

4360上市。

苄叉樟脑衍生物：3-苄叉樟脑，例如由Chimex以名称“Mexoryl SD”上市；4-甲基苄叉樟脑，例如由默克以名称“Eusolex6300”上市；苄叉樟脑磺酸，例如由Chimex以名称“Mexoryl SL”上市；樟脑苯甲烃铵甲基硫酸盐，例如由Chimex以名称“Mexoryl SO”上市；苯二亚甲基二樟脑磺酸，例如由Chimex以名称“Mexoryl SX”上市；多丙烯酰胺基甲基苄叉樟脑磺酸，由Chimex以名称“Mexoryl SW”上市。

苯基苯并咪唑衍生物：苯基苯并咪唑磺酸，例如由默克以名称“Eusolex232”上市；苯基二苯并咪唑四磺酸二钠，例如由Symrise以名称“Neo Heliopan AP”上市。

苯基苯并三唑衍生物：苯并三唑基甲基苯酚三硅氧烷，例如由Rhodia Chimie以名称“Silatrizole”上市；亚甲基双（苯并三唑基）四甲基丁基苯酚，固体形式，例如由Fairmount Chemical以名称“MIXXIM BB/100”上市，或以微粉化形式的水分散体，例如由BASF以名称“Tinosorb M”上市。

三嗪衍生物：乙基己基三嗪酮，例如由BASF以名称“Uvinul T150”上市；二乙基己基丁酰胺三嗪酮，例如由Sigma3V以名称“UvasorbHEB”上市；2,4,6-三（二异丁基4'-氨基亚苄基丙二酸）-s-三嗪或2,4,6-三（联苯基）-1,3,5-三嗪，由BASF以Tinosorb A2B上市；2,2'-[6-（4-甲氧苯基）-1,3,5-三嗪-2,4-二基]双[5-（2-乙基己基）氧]苯酚；由BASF以Tinosorb S上市；N2,N4-双[4-[5-（1,1-二甲丙基）-2-苯并噁唑基]苯基]-N6-（2-乙基己基）-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺由Sigma3V以Uvasorb K2A上市，双（丁基苯甲酸酯）二氨基三嗪氨基丙基三硅氧烷（Mexoryl SBS)。

邻氨基苯甲酸酯（Anthraniline）衍生物：薄荷基邻氨基苯甲酸酯，例如由Symrise以名称“Neo Heliopan MA”上市。

咪唑衍生物：乙基己基二甲氧基苄叉二氧代咪唑啉丙酸酯。

亚苄基丙二酸酯衍生物：含亚苄基丙二酸酯官能团的聚有机硅氧烷类，如例如，聚硅氧烷-15，例如由Hoffmann LaRoche以名称“ParsolSLX”上市。

4,4-二芳基丁二烯衍生物：1,1-二羧基（2,2'-二甲丙基）-4,4-二苯基丁二烯。

苯并噁唑衍生物：2,4-双[5-（1-二甲丙基）苯并噁唑-2-基（4-苯基）亚氨基]-6-（2-乙基己基）亚氨基-1,3,5-三嗪，例如由Sigma3V以名称Uvasorb K2A上市，以及含该物质的混合物。

哌嗪衍生物，如例如，化合物

或下列结构的UV滤除剂

使用按照下式随机分布的聚硅氧烷共聚物型的UV滤除剂也是可能的，其中，例如，a=1.2；b=58且c=2.8：

适宜的防紫外线的有机物可优选选自下列：乙基己基水杨酸酯，苯基苯并咪唑磺酸，二苯甲酮-3，二苯甲酮-4，二苯甲酮-5，正己基2-（4-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基）苯甲酸酯，4-甲基苄叉樟脑，对苯二亚甲基樟脑磺酸，苯基二苯并咪唑四磺酸二钠，亚甲基双（苯并三唑基）四甲基丁基苯酚，乙基己基三嗪酮，二乙基己基丁酰胺三嗪酮，苯并三唑基甲基苯酚三硅氧烷，聚硅氧烷-15，1,1-二羧基（2,2'-二甲丙基）-4,4-二苯基丁二烯，2,4-双[5-1（二甲丙基）苯并噁唑-2-基（4-苯基）亚氨基]-6-（2-乙基己基）亚氨基-1,3,5-三嗪及其混合物。

这类有机UV滤除剂通常以0.01至20重量%、优选1至20重量%的量掺入配制剂中。

除该提取物和如上所述的任选的有机UV滤除剂之外，制剂还可包含其它无机UV滤除剂，所谓的颗粒UV滤除剂。这类与颗粒UV滤除剂的组合以粉末和下列类型的分散液或糊剂的形式都是可能的。

本发明中都优选选自二氧化钛，如例如，包衣的二氧化钛（例如

)，氧化锌（例如

），氧化铁，或二氧化铈和/或氧化锆的物质。

此外，与颜料二氧化钛或氧化锌组合也是可能的，其中这类颜料的颗粒的尺寸大于或等于200nm，例如

或

FF-Pharma。

此外优选制剂包含已通过常规方法后处理的无机UV滤除剂，例如，在Cosmetics&Toiletries1990，105，53中描述的无机UV滤除剂。一种或多种下列后处理组分可选自：氨基酸，蜂蜡，脂肪酸，脂肪酸醇，离子表面活性剂，卵磷脂，磷脂，脂肪酸的钠、钾、锌、铁或铝盐，聚乙烯，硅氧烷，蛋白质（特别胶原或弹性蛋白），链烷醇胺，二氧化硅，氧化铝，其它金属氧化物，磷酸盐，如六偏磷酸钠，或甘油。

本发明中优选使用的颗粒UV滤除剂为：

-未处理的二氧化钛，如例如，得自Tayca的产品微二氧化钛MT500B；得自Degussa的二氧化钛P25；

-后处理过的微粉化二氧化钛与氧化铝和后处理的二氧化硅，如例如，“得自Tayca的产品Microtitanium Dioxide MT100SA，或得自Uniqema的产品“Tioveil Fin”；

-后处理过的微粉化二氧化钛与氧化铝和/或后处理过的硬脂酸/月桂酸铝，如例如，得自Tayca的微二氧化钛MT100T；得自默克的Eusolex T-2000；

-后处理过的微粉化二氧化钛与氧化铁和/或后处理过的硬脂酸铁，如例如，得自Tayca的产品“Microtitanium Dioxide MT100F”；

-后处理过的微粉化二氧化钛与氧化硅、氧化铝和后处理过的硅氧烷，如例如，得自Tayca的产品“Microtitanium Dioxide MT100SAS”；

-后处理过的微粉化二氧化钛与六偏磷酸钠，如例如，得自Tayca的产品“Microtitanium Dioxide MT150W”。

处理过的用于组合的微粉化二氧化钛也可与下列物质一起进行后处理：

-辛基三甲氧基硅烷，如例如，得自Degussa的产品Tego Sun T805。

-二氧化硅；如例如，得自DSM的产品Parsol T-X；

-氧化铝和硬脂酸；如例如，得自Sachtleben的产品UV-TitanM160；

-铝和甘油；如例如，得自Sachtleben的产品UV-Titan，

-铝和硅油，如例如，得自Sachtleben的产品UV-Titan M262；

-六偏磷酸钠(Sodium hexamethaphosphate）和聚乙烯吡咯烷酮，

-聚二甲基硅氧烷，如例如，得自Cardre的产品70250Cardre UFTiO2SI3”；

-聚二甲基氢硅氧烷，如例如，得自Color Techniques的产品Microtitanium Dioxide USP Grade Hydrophobic”。

与下列产品组合可能更有利：

-未处理的氧化锌，如例如，得自BASF(Sunsmart）的产品Z-Cote，得自Elementis的Nanox；

-后处理过的氧化锌，如例如，下列产品：

·得自Toshibi的“氧化锌CS-5”（用聚甲基氢硅氧烷后处理的ZnO）；

·得自Nanophase Technologies的Nanogard Zinc Oxide FN；

·得自Shin-Etsu的“SPD-Z1”（用硅树脂嫁接的丙烯酸类聚合物后处理过的ZnO，分散在环二甲基硅氧烷中）；

·得自ISP的“Escalol Z100”（氧化铝-后处理的ZnO，分散在乙基己基甲氧基肉桂酸酯/PVP-十六碳烯/聚甲基硅氧烷共聚物混合物中）；

·得自Fuji Pigment的“Fuji ZNO-SMS-10”（用二氧化硅后处理过的ZnO和聚甲基硅倍半氧烷（polymethylsilesquioxane））；

·未处理的二氧化铈微颜料（micropigment），例如得自RhonePoulenc的名称为“胶态二氧化铈（Colloidal Cerium Oxide）”的产品；

·未处理的和/或后处理过的氧化铁，得自Arnaud的名称为Nanogar的产品。

举例来说，使用多种金属氧化物的混合物也是可能的，如例如，二氧化钛和二氧化铈，经过和不经过后处理，如例如，得自Ikeda的产品SunveilA。此外，也可以使用氧化铝-，二氧化硅-和硅氧烷-的混合物后处理的二氧化钛/氧化锌混合物，如例如，得自Sachtleben的产品UV-Titan M261。

这类无机UV滤除剂通常以0.1至25重量%、优选2至10重量%的量掺入制剂中。

通过将一种或多种具有UV滤光作用的所述化合物组合，抗紫外辐射有害效应的保护作用可被优化。

所有所述UV滤除剂也可以囊化的形式使用。尤其是，使用囊化形式的有机UV滤除剂是有利的。根据本发明使用的制剂中的胶囊优选以一定的量存在，确保囊化的UV滤除剂以如上所述的重量百分比存在于制剂中。

可用于本发明的制剂中的皮肤增亮活性物质（或作为同义词的褪色物质）原则上可以为本领域技术人员已知的所有活性物质。适合于组合的是市售的黑素生成抑制剂，如例如，抗坏血酸及其衍生物，芦荟苦素，烟酰胺，余甘子，鞣花酸（

），甘草提取物，桑树提取物，曲酸，甘草提取物，噜忻喏，氢醌，壬二酸，熊果苷，抗坏血酸磷酸酯镁盐等等。优选的具有皮肤增亮活性的化合物实例是氢醌，烟酰胺，抗坏血酸及其生理学可接受的盐，曲酸，熊果苷，芦荟苦素，壬二酸，鞣花酸或噜忻喏。优选的具有皮肤增亮活性的提取物实例是甘草提取物、桑树提取物或余甘子。

此外，本发明的制剂可包含至少一种其它的活性物质。其它活性物质优选选自UV滤除剂，抗氧化剂，维生素，皮肤增亮活性物质，抗衰老的活性物质，抗炎活性物质，抗菌活性物质，改善皮肤水分含量的活性物质（皮肤水分调节剂），抗蜂窝组织活性物质，防皱活性物质，去头屑活性物质，抗痤疮活性物质，除臭剂，颜料和自美黑物质，特别优选选自UV滤除剂，抗氧化剂，维生素，皮肤增亮活性物质，自美黑物质，抗衰老的活性物质和抗蜂窝组织活性物质,非常特别优选选自UV滤除剂，抗氧化剂，维生素和皮肤增亮活性物质。

在本发明优选的实施方案中，制剂进一步包含至少一种起保持和/或改善皮肤水分含量的物质。这类物质，在不被认为起限制作用的情况下，尤其也可以是属于所谓的天然湿润因子的物质，如例如，2-氧代吡咯烷5-羧酸。

在本发明的进一步优选实施方案中，制剂包含一种或多种抗氧化剂和/或一种或多种维生素。抗氧化剂的应用通常使得能够获得抗氧化应激或抗自由基作用的保护作用，本领域技术人员在选择适当迅速或延时起作用的抗氧化剂上绝对没有困难。有许多从专家文献获知的被证实的物质可用作抗氧化剂，例如氨基酸（例如甘氨酸，组氨酸，酪氨酸，色氨酸）及其衍生物，咪唑，（例如尿刊酸）及其衍生物，肽，如例如，D,L-肌肽，D-肌肽，L-肌肽及其衍生物（例如鹅肌肽），类胡萝卜素，胡萝卜素（如例如，α-胡萝卜素，β-胡萝卜素，番茄红素）及其衍生物，绿原酸及其衍生物，硫辛酸及其衍生物（诸如，二氢硫辛酸），金硫葡萄糖，丙基硫氧嘧啶及其它硫醇（如例如，硫氧还蛋白，谷胱甘肽，半胱氨酸，胱氨酸，胱胺和糖基，N-乙酰基，甲基，乙基，丙基，戊基，丁基和月桂基，棕榈酰，油烯基，γ-亚油基，胆甾醇基及其甘油基酯）及其盐，硫代二丙酸二月桂酯，硫代二丙酸二硬脂酰酯，硫代二丙酸及其衍生物（诸如，酯类，醚类，肽类，类脂，核苷酸类，核苷类和盐类），和磺基肟化合物（诸如，丁硫氨酸亚砜亚胺，高半胱氨酸亚砜亚胺，丁硫氨酸砜，戊-，己-和庚硫氨酸亚砜亚胺），在非常低的耐受剂量下（诸如，pmol至μmol/kg），以及（金属）螯合剂，（如例如，α-羟脂肪酸，棕榈酸，植酸，乳铁传递蛋白），α-羟酸（如例如，枸橼酸，乳酸，苹果酸），胡敏酸，胆汁酸，胆汁浸膏，胆红素，胆绿素，EDTA，EGTA，乙二胺四亚甲基膦酸五钠及其衍生物，不饱合脂肪酸及其衍生物，抗坏血酸和衍生物（如例如，抗坏血酸棕榈酸酯，抗坏血酸基磷酸镁，抗坏血酸乙酸酯），生育酚和衍生物（如例如，醋酸维生素E），维生素A和衍生物（如例如，维生素A棕榈酸酯）和安息香树脂的苯甲酸松柏酯，芸香亭酸及其衍生物，α-糖基芸香苷，阿魏酸，糠叉葡糖醇（furfurylidenglucitol），肌肽，丁基羟甲苯，特丁-4-羟基大茴香醚，去甲二氢愈创木酸，三羟基苯丁酮，槲皮苷，尿酸及其衍生物，甘露糖及其衍生物，锌及其衍生物（如例如，ZnO，ZnSO₄），硒及其衍生物（如例如，硒代蛋氨酸），芪及其衍生物（如例如，芪氧化物，反芪氧化物）。其它适宜的抗氧化剂还在WO2006/111233和WO2006/111234中描述。

适宜的抗氧化剂还有通式A或B的化合物

其中

R¹指-C(O)CH₃、-CO₂R³、-C(O)NH₂和-C(O)N(R⁴)₂,

X表示O或NH，

R²表示含1至30个C原子的直链或分支的烷基，

R³表示含1至20个C原子的直链或分支的烷基，

R⁴在各种情况下，彼此独立地表示H或含1至8个C原子的直链或分支的烷基，

R⁵表示H、含1至8个C原子的直链或分支的烷基或含1至8个C原子的直链或分支的烷氧基，且

R⁶表示含1至8个C原子的直链或分支的烷基。

优选2-（4-羟基-3,5-二甲氧基苄叉）丙二酸和/或2-（4-羟基-3,5-二甲氧基苄基）丙二酸的衍生物，特别优选双（2-乙基己基）2-（4-羟基-3,5-二甲氧基苄叉）丙二酸酯（例如ST Liquid）和/或双（2-乙基己基）2-（4-羟基-3,5-二甲氧基苄基）丙二酸酯（例如

AP）。

抗氧化剂的混合物同样适用于本发明的制剂中。已知的和商品化的混合物是，例如，包含作为活性成分的下列成分的混合物：卵磷脂，L-(+)-抗坏血酸棕榈酸酯和枸橼酸，天然生育酚，L-(+)-抗坏血酸棕榈酸酯,L-(+)-抗坏血酸和枸橼酸（如例如，

K LIQUID），天然源的生育酚提取物，L-(+)-抗坏血酸棕榈酸酯，L-(+)-抗坏血酸和柠檬酸（如例如，

L LIQUID），DL-α-生育酚，L-(+)-抗坏血酸棕榈酸酯，柠檬酸和卵磷脂（如例如，

LM）或丁基羟甲苯（BHT），L-(+)-抗坏血酸棕榈酸酯和枸橼酸（如例如，

2004）。该类型的抗氧化剂通常在此种组合物中与式（I）或其片断式的化合物以1000:1至1:1000的重量百分比、优选以100:1至1:100的重量百分比使用。

在具有抗氧化作用的酚类中，多酚，其中有一些是天然存在的，对于在药物、美容或营养领域特别吸引人。例如，黄酮类或生物黄酮类，主要作为植物染料被认识，通常具有抗氧化潜力。Lemanska等，Current Topics in Biophysics2000,24（2）,101-108，与单-和二羟基黄酮的取代模式的影响有关。发现其中邻接酮官能团含OH基团或在3',4'-或6,7-或7,8-位置上含OH基团的二羟基黄酮具有抗氧化性能，而其它单和二羟基黄酮在某些情况下不具有抗氧化性能。

槲皮苷（儿茶素，cyanidenolon1522，楝精，槲皮酮，ericin，3,3',4',5,7-五羟黄酮）通常作为特别有效的抗氧化剂被提到（例如Rice-Evans等，Trends in Plant Science1997，2（4），152-159）。Lemanska等，Free Radical Biology&Medicine2001,31（7）,869-881，已经研究了羟基黄酮类的抗氧化作用的pH依赖性。槲皮苷在所研究的结构之中在整个pH范围内显示出最高的活性。

本发明的制剂可包含作为其它成分的维生素。在本发明的制剂中优选存在选自维生素A，维生素A丙酸酯，维生素A棕榈酸酯，维生素A醋酸酯，视黄醇，维生素B，氯化硫胺盐酸盐（维生素B1），核黄素（维生素B2），烟酰胺，抗坏血酸（抗坏血酸），维生素D，麦角钙化醇（维生素D2），维生素E，DL-α-生育酚，生育酚E乙酸酯，生育酚琥珀酸氢酯，维生素K1，七叶灵（维生素P活性物质），硫胺（维生素B1），尼克酸（烟酸），吡哆醇，吡哆醛，吡哆胺，（维生素B₆），泛酸，生物素，叶酸和钴胺素（维生素B₁₂）的维生素和维生素衍生物，特别优选维生素A棕榈酸酯，抗坏血酸及其衍生物，DL-α-生育酚，生育酚E乙酸酯，尼克酸，泛酸和生物素。在美容应用的情况下，维生素通常以制剂的形式以基于总重的0.01至5%重量的范围加入。

本发明的制剂可另外包含抗衰老的活性物质，抗蜂窝组织活性物质或常规的皮肤保护或皮肤护理活性物质。皮肤保护或皮肤护理活性物质原则上可以是本领域技术人员已知的所有活性物质。特别优选的抗皮肤老化的活性物质是嘧啶羧酸类，芳基肟，生物黄酮素，含生物黄酮类的提取物，色酮或类视黄醇。

适宜的抗衰老活性物质，尤其是用于皮肤护理制剂中的抗衰老活性物质，优选还是所谓的相容性溶质。这类物质是涉及植物或微生物的渗透调节并可从这类生物分离的物质。本文中通用术语相容性溶质还包括德国专利申请DE-A-10133202中描述的渗透物。适宜的渗透物是，例如，多元醇，甲胺化合物和氨基酸以及它们各自的前体。德国专利申请DE-A-10133202意义上的渗透物尤其指，选自多元醇，如例如，肌醇，甘露醇或山梨醇的物质，和/或一种或多种以下所述的渗透活性物质：牛磺酸，胆碱，甜菜碱，磷酸胆碱，甘油磷酸胆碱，谷氨酰胺，甘氨酸，α-丙氨酸，谷氨酸盐，天冬氨酸，脯氨酸和牛磺酸。这些物质的前体是，例如，葡萄糖，葡萄糖聚合物，卵磷脂，磷脂酰肌醇，无机磷酸盐，蛋白质，肽和聚氨基酸。前体是，例如，通过代谢步骤转变为渗透物的化合物。

根据本发明优选使用的相容性溶质选自嘧啶羧酸类（如依克多因（Ectoin）和羟基依克多因（Hydroxyectoin）），脯氨酸，甜菜碱，谷氨酰胺，环二磷酸甘油酸，N-乙酰鸟氨酸，三甲胺N-氧化物，二肌醇磷酸（DIP），环2,3-二磷酸甘油酸（cDPG），1,1-双甘油磷酸酯（DGP），β-甘露糖甘油酸酯（Firoin），β-甘露糖甘油酰胺（Firoin-A）或/和二甘露糖二肌醇磷酸酯（DMIP）或这些化合物的旋光异构体、衍生物，例如酸、盐或酯，或它们的组合。

嘧啶羧酸类之中，本文中应当特别提及依克多因（(S)-1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸）和羟基依克多因（(S,S)-1,4,5,6-四氢-5-羟基-2-甲基-4-嘧啶羧酸）及其衍生物。

另外，可以使用的抗衰老的活性物质是得自Merck的产品，如例如，5,7-二羟基-2-甲基色酮，以商品名

Luremine,

Isoquercetin,

Tilirosid或

Cyclopeptide5上市。

已知的抗皮肤老化的物质还有色酮（例如在EP1508327中描述的），或类视黄醇（例如视黄醇（维生素A））、视黄酸、视黄醛或维生素A的合成改进的化合物。所描述的色酮和类视黄醇同时还是有效的抗蜂窝组织活性物质。同样已知的抗蜂窝组织活性物质是咖啡因。

在本发明的更优选实施方案中，制剂还包含至少一种自美黑物质。此类型的制剂通常具有降低对比的作用且使得能够获得均匀的肤色。因此,根据本发明，红果仔植物部分的提取物可与自美黑物质组合使用用于降低对比并达到均匀肤色效果。降低对比的试剂是通过降低较强和次强显色的皮肤区域之间的对比来降低不均匀的皮肤显色的物质。本发明中此类型的不均匀的皮肤显色可能通过角质皮肤的不均匀色素沉着和/或不同分布产生。不均匀的色素沉着在人群中绝不是异常，而是基于黑色素细胞产生黑色素的不同水平或皮肤中黑色素细胞的不规则分布。基于美拉德反应（Maillard-Reaction）或迈克尔加成（Michael-Addition）美黑混合物与黑素生成抑制剂的组合具有如下的作用：已高染色（hyperpigmentierte）的皮肤区域失去其高黑色素浓度，以及在皮肤表面通过着色剂产生的肤色在大面积范围变得固定。

特别地可通过如下的制剂获得对比降低：其中红果仔植物部分的提取物与自美黑物质（优选包含二羟基丙源自（DHA）及由其衍生的衍生物，快速的DHA，DHA+或赤藓酮糖）、或自美黑物质的混合物（优选包含DHA、快速的DHA、DHA+和/或赤藓酮糖）组合。尤其可用于含二羟基丙酮的混合物或制剂中的有利的自美黑物质是：甘油醛，羟甲基乙二醛，γ-二元醛，6-醛-D-果糖，水合茚三酮，5-羟基-1,4-萘醌（胡桃酮）或2-羟基-1,4-萘醌（指甲花醌）或所述化合物的混合物。赤藓酮糖特别优选用于含二羟基丙酮的混合物中。

二羟基丙酮或由其衍生的衍生物非常特别优选在没有其它自美黑物质的情况下使用。

在所描述的包含红果仔植物部分的提取物和自美黑物质的制剂中，还可进一步存在有色的颜料，其中颜料的层状结构不受限制。在以0.5至5%重量使用时，有色的颜料应当优选使皮肤显色或呈褐色。相应颜料的选择为本领域技术人员所熟知。

所描述的制剂特别适宜用于在所有的情况下使皮肤增亮、抑制酪氨酸酶和/或皮肤色素失调的预防、治疗和/或进展控制，尤其在色素沉着过度、雀斑、老年斑、太阳斑和环境诱导的皮肤老化的情况下。本发明中它们以通常用于此应用的各种施用形式存在。

作为本发明制剂的应用形式例如可提及下列：溶液剂，混悬剂，乳剂，PIT乳剂，糊剂，软膏，凝胶剂，霜剂，洗剂，粉剂，肥皂，含表面活化剂的清洁制剂，油剂，气雾剂，膏药，外敷（），绷带和喷雾剂，尤其供外用。其它应用形式为，例如，条状物（Sticks）、香波和淋浴。此外典型的美容应用形式还有唇膏、唇护理条、粉剂、乳剂和蜡化妆、和防日光、晒前和晒后制剂。

本发明的美容和皮肤制剂尤其可以是无水制剂，洗剂或乳剂，如霜剂或乳剂、或微乳剂（各自为油包水（W/O）型或水包油（O/W）型），复合乳剂，例如水包油包水型（W/O/W）或反过来（O/W/O），凝胶剂或溶液剂（尤其是油-醇型、油-水型或水-醇型凝胶剂或溶液剂），固体棒状物（Stift），软膏或气雾剂。至于应用，本发明的美容和皮肤制剂以足够的量以化妆品的常规方式应用于皮肤。

本发明的实施方案为霜剂或乳形式的乳剂，在水存在下包含，例如，脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯（尤其是脂肪酸的甘油三酯）、羊毛脂、天然和合成油或蜡和乳化剂。其它特别优选的实施方案是基于天然或合成油和蜡、羊毛脂、脂肪酸酯（脂肪酸的甘油三酯）的油性洗剂，或基于低级醇（如乙醇，或甘油，如丙二醇，和/或多元醇，如甘油）和油、蜡和脂肪酸酯（如脂肪酸的甘油三酯）的油-醇型洗剂。本发明特别优选的制剂还可为包含一种或多种低级醇或多元醇（如乙醇，丙二醇或甘油）和增稠剂（如硅藻土）的醇性凝胶的形式。油-醇型凝胶剂另外包含天然或合成油或蜡。固体条状物优选由天然或合成蜡和油、脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、羊毛脂及其它脂肪物质组成。如果将制剂配制成气雾剂，则优选使用烷类、空气、氮气、一氧化二氮，特别优选烷类或空气。

所描述的提取物，可以常规方式掺入美容或皮肤制剂中。

任意常规载体、助剂和任选地其它活性物质都可加入制剂中。优选的助剂选自防腐剂、稳定剂、增溶剂、着色剂即颜料、染料、乳化剂或气味改良剂。

因此本发明还涉及制剂,其特征在于，包含适于美容、药物或和/或皮肤病应用的载体和任选地生理学可接受的助剂和/或填料。

适宜的载体和助剂或填料在下面的部分中详述。

软膏、糊剂、霜剂和凝胶剂可包含常规的适于局部施用的载体，如例如，动物和植物油脂、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅土、滑石粉和二氧化钛、或这些物质的混合物。

粉剂和喷雾剂可包含常规的载体，如例如，乳糖，滑石粉，硅土，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外包含常规的易挥发的、液化的推进剂，如例如，氯氟碳、丙烷/丁烷或二甲醚。压缩空气也可被有利地使用。然而，空气还可用于无压的计量装置中，如例如，泵喷雾剂。

溶液剂和乳剂可包含常规的载体，如溶剂，增溶剂和乳化剂，如例如，水，乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁基乙二醇，油（尤其棉籽油，花生油，麦胚油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油），甘油脂肪酸酯，聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，或这些物质的混合物。

优选的增溶剂通常为2-异丙基-5-甲基环己烷羰基-D-丙氨酸甲酯。

混悬剂可包含常规的载体，如液体稀释剂，如例如，水，乙醇或丙二醇，悬浮介质，如例如，乙氧基化异硬脂醇，聚氧乙烯山梨醇酯和聚氧乙烯脱水山梨醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝（Aluminium-metahydroxid），膨润土，琼脂和黄蓍胶，或这些物质的混合物。

肥皂可包含常规的载体，如脂肪酸的碱金属盐，脂肪酸单酯的盐，脂肪酸水解蛋白，异硫代硫酸盐（Isothionate），羊毛脂，脂肪醇，植物油，植物提取物，甘油，糖，或这些物质的混合物。

含表面活性剂的清洁产品可包含常规的载体，如脂肪族醇硫酸酯的盐，脂肪醇醚硫酸盐，磺基琥珀酸单酯，脂肪酸水解蛋白，异硫代硫酸盐，咪唑啉鎓衍生物，甲基牛磺酸盐，肌氨酸盐，脂肪酸酰胺醚硫酸盐，烷基酰胺甜菜碱，脂肪醇，脂肪酸甘油酯，脂肪酸二乙醇酰胺，植物油和合成油，羊毛脂衍生物，乙氧基化甘油脂肪酸酯，或这些物质的混合物。

面油和体油可包含常规的载体，如合成油，如脂肪酸酯，脂肪醇，硅油，天然油，如植物油和油性植物提取物，石蜡油，绵羊油，或这些物质的混合物。

本发明优选的制剂形式尤其包括乳剂。O/W型乳剂为特别优选。乳剂，W/O型乳剂和O/W型乳剂可以常规的方式获得。本发明的乳剂是有利的，包含，例如，所述的脂肪、油、蜡及其它脂肪物质、以及水或水相，例如含通常用于此类型制剂的溶剂或亲水性表面活性剂、和乳化剂。

脂相可有利地选自下列物质：

-矿物油，地蜡；

-油，如例如，癸酸或辛酸的甘油三酯，进一步的天然油，如例如，蓖麻油；

-脂肪，蜡及其它天然和合成的脂肪物质，优选脂肪酸与低碳醇（例如与异丙醇、丙二醇或甘油）的酯，或脂肪醇与低碳链烷酸或与脂肪酸的酯；

-硅油，如二甲聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷及其混合物。

对本发明而言，乳剂、油凝胶或水分散体或脂分散体的油相有利地选自饱和和/或不饱和的、有支链的和/或无支链的链长为3至30个C原子的烷羧酸和饱和和/或不饱和的、有支链的和/或无支链的链长为3至30个C原子的醇，选自芳香羧酸和饱和和/或不饱和的、有支链的和/或无支链的链长为3至30个C原子的醇的酯。此类型的酯油因此可有利地选自肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，硬脂酸异丙酯，油酸异丙酯，硬脂酸正丁酯，月桂酸正己酯，油酸正癸酯，硬脂酸异辛酯，硬脂酸异壬酯，异壬酸异壬酯，2-乙基己基棕榈酸酯，2-乙基己基月桂酸酯，2-十六烷基硬脂酸酯，2-辛基十二烷基棕榈酸酯，油酸油酯，芥酸油酯，二十二烯基油酸酯，二十二烯基芥酸酯以及合成、半合成和天然的此类型酯的混合物，如例如，希蒙得木油。此外，油相可有利地选自有支链的和无支链的烃类和烃蜡，硅油，二烷基醚，选自饱和或不饱和的、有支链的或无支链的醇、和脂肪酸甘油三酯，特别是饱和和/或不饱和的、有支链的和/或无支链的链长为8至24、尤其是12-18个C原子的烷羧酸的三甘油酯。脂肪酸甘油三酯可有利地选自，例如，合成、半合成和天然的油，例如橄榄油，向日葵油，豆油，花生油，菜子油，扁桃油，棕榈油，椰子油，棕榈仁油等类似物。为了本发明的目的，任何需要的此类型的油和蜡组分的混合物都可有利地使用。使用蜡（例如棕榈酸鲸蜡酯）作为油相的唯一脂成分也可能是有利的。

本发明制剂的水相任选有利地包含低碳的醇、二醇或多元醇、以及它们的醚，优选乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、乙二醇，乙二醇单乙基或单丁基醚，丙二醇单甲基、单乙基或单丁基醚，二乙二醇单甲基或单乙基醚和类似的产品，其它低碳醇，如例如，乙醇，异丙醇，1,2-丙二醇，甘油，和，尤其一种或多种增稠剂，其可有利地选自二氧化硅，硅酸铝，多糖或其衍生物，如例如，透明质酸，黄原胶，羟丙基甲基纤维素，特别有利地选自聚丙烯酸酯，优选选自所谓的卡波姆，例如卡波姆品种980，981，1382，2984，5984，单独或组合。尤其，使用上述溶剂的混合物。在醇溶剂的情况下，水可以是另外的成分。

在优选的实施方案中，本发明的制剂包含亲水性表面活性剂。亲水性表面活性剂优选选自烷基糖苷，Acyllactylate，甜菜碱和椰子两性乙酸盐（Cocoamphoacetate）。

可以使用的乳化剂是，例如，已知的W/O和O/W乳化剂。在本发明优选的O/W型乳剂中使用其它常规的辅助乳化剂是有利的。

根据本发明选择的辅助乳化剂有利地为，例如，O/W乳化剂，主要选自HLB值为11-16的物质，非常特别有利地HLB值为14.5-15.5，只要O/W乳化剂含饱和的基团R和R'。如果O/W乳化剂含不饱和的基团R和/或R'，或者如果存在异烷基衍生物，此种乳化剂优选的HLB值也可较低或较高。

从乙氧基化硬脂醇、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇（十六/十八醇）中选择脂肪醇是有利的。

此外从以下组中选择脂肪酸是有利的：

聚乙二醇（20）硬脂酸酯，聚乙二醇（21）硬脂酸酯，聚乙二醇（22）硬脂酸酯，聚乙二醇（23）硬脂酸酯，聚乙二醇（24）硬脂酸酯，聚乙二醇（25）硬脂酸酯，聚乙二醇（12）异硬脂酸酯，聚乙二醇（13）异硬脂酸酯，聚乙二醇（14）异硬脂酸酯，聚乙二醇（15）异硬脂酸酯，聚乙二醇（16）异硬脂酸酯，聚乙二醇（17）异硬脂酸酯，聚乙二醇（18）异硬脂酸酯，聚乙二醇（19）异硬脂酸酯，聚乙二醇（20）异硬脂酸酯，聚乙二醇（21）异硬脂酸酯，聚乙二醇（22）异硬脂酸酯，聚乙二醇（23）异硬脂酸酯，聚乙二醇（24）异硬脂酸酯，聚乙二醇（25）异硬脂酸酯，聚乙二醇（12）油酸酯，聚乙二醇（13）油酸酯，聚乙二醇（14）油酸酯，聚乙二醇（15）油酸酯，聚乙二醇（16）油酸酯，聚乙二醇（17）油酸酯，聚乙二醇（18）油酸酯，聚乙二醇（19）油酸酯，聚乙二醇（20）油酸酯。

可有利地使用的乙氧基化烷基醚羧酸或其盐是聚乙二醇单十二醚-11羧酸钠。可有利地使用的烷基醚硫酸盐是聚乙二醇单十二醚1-4硫酸钠。可有利地使用的乙氧基化胆固醇衍生物是聚乙二醇（30）胆甾醇基醚。聚乙二醇（25）大豆甾醇也被证实是成功的。可有利地使用的乙氧基化甘油三酯是聚乙二醇（60）月见草甘油酯。

此外选择下列聚乙二醇甘油脂肪酸酯是有利的：聚乙二醇（20）甘油基月桂酸酯，聚乙二醇（21）甘油基月桂酸酯，聚乙二醇（22）甘油基月桂酸酯，聚乙二醇（23）甘油基月桂酸酯，聚乙二醇（6）甘油基癸酸酯/cprinat，聚乙二醇（20）甘油基油酸酯，聚乙二醇（20）甘油基异硬脂酸酯，聚乙二醇（18）甘油基油酸酯（cocoat）。

同样优选选择下列的脱水山梨醇酯：聚乙二醇（20）脱水山梨醇单月桂酸酯，聚乙二醇（20）脱水山梨醇单硬脂酸酯，聚乙二醇（20）脱水山梨醇单异硬脂酸酯，聚乙二醇（20）脱水山梨醇单棕榈酸酯和聚乙二醇（20）脱水山梨醇单油酸酯。

下列可作为任选的W/O乳化剂使用，但根据本发明仍然可能是有利的：含8至30个碳原子的脂肪醇，饱和和/或不饱和的、有支链和/或无支链的链长为8至24、尤其是12至18个C原子的酸的单甘油酯。饱和和/或不饱和的、有支链和/或无支链的链长为8至24、尤其是12至18个C原子的烷羧酸的双甘油酯，饱和和/或不饱和的、有支链和/或无支链的链长为8至24、尤其是12至18个C原子的醇的单甘油醚，饱和和/或不饱和的、有支链和/或无支链的链长为8至24、尤其是12至18个C原子的醇的双甘油醚，饱和和/或不饱和的、有支链和/或无支链的链长为8至24、尤其是12至18个C原子的烷羧酸的丙二醇酯，以及饱和和/或不饱和的、有支链和/或无支链的链长为8至24、尤其是12至18个C原子的烷羧酸的脱水山梨醇酯。

特别有利的W/O乳化剂是单硬脂酸甘油酯，单异硬脂酸甘油酯，单肉豆蔻酸甘油酯，甘油基单油酸酯，二甘油基单硬脂酸酯，二甘油基单异硬脂酸酯，丙二醇单硬脂酸酯，丙二醇单异硬脂酸酯，丙二醇单辛酸酯，丙二醇单月桂酸酯，脱水山梨醇单异硬脂酸酯，脱水山梨糖醇单月桂酸酯，脱水山梨醇单辛酸酯，脱水山梨醇单异油酸酯，蔗糖二硬脂酸酯，鲸蜡醇，硬脂醇，花生醇，山俞醇，异山俞醇，鲨油醇，鲛肝醇，聚乙二醇（2）硬脂酰醚（steareth-2），单月桂酸甘油酯，甘油基monocaprinate，单辛酸甘油酯或PEG-30二聚羟基硬脂酸酯。

制剂可包含通常用于此类制剂中的美容助剂，如例如，增稠剂，软化剂，湿润剂，表面活性剂，乳化剂，防腐剂，消泡剂，芳香剂，蜡，羊毛脂，推进剂，染料和/或颜料（使组合物本身或皮肤着色），及其它通常用于化妆品中的成分。

所用的分散剂或增溶剂可以是油、蜡或其它脂肪物质，低碳一元醇或低碳多元醇或它们的其混合物。特别优选的一元醇或多元醇包括乙醇，异丙醇，丙二醇，甘油和山梨醇。

本发明还涉及如上所述的制剂的制备方法，其特征在红果仔提取物与至少一种适于局部施用的载体混合，任选地与生理学可接受的助剂和/或填料混合。

本发明的制剂可借助于本领域技术人员公知的技术来制备。混合可导致如上所述的提取物在载体中溶解、乳化或分散。如果适宜，本发明的在先教导及其涉及该提取物和包含该提取物的制剂的实施方案是有效的且可不受限制地应用于该制剂的制备。

本发明的另一实施方案涉及包含红果仔植物部分的提取物的药物。

本文中的“药物（Arzneimittel）”、“药物（Medicament）”和“药物组合物”，“药物配制剂”或“药物制剂”为任何可用于至少暂时显示出整体状况或患者机体个别局部状况（优选是由于皮肤色素失调引起的）的致病性改变的患者的预防、治疗、进展控制或后处理的组合物。

为了增加本发明化合物的保护或治疗作用，可加入药物耐受的辅助剂。对本发明而言，任何促进、提高或改进本发明提取物作用的物质都是“辅助剂”。已知的辅助剂是，例如，铝化合物，如例如，氢氧化铝或磷酸铝，皂甙，如例如，QS21，胞壁酰二肽或胞壁酰三肽，蛋白质，如例如，γ-干扰素或TNF、MF59、Phosphatdibylcholin、角鲨烯或多元醇。此外，编码具有辅助效果的蛋白质的DNA可同时或在构成物（Konstrukt）中应用。

将药物组合物引入细胞或机体中可根据本发明以任何方式进行，其中该方式使酪氨酸酶能够接触到存在于组合物中的提取物且因此诱导反应。本发明的药物组合物可口服、局部、经皮、经粘膜、经尿道、在阴道、直肠、肺部、经肠道和/或不经肠道施用，优选局部或经皮施用。所选择的施用类型依赖于适应症、要施用的剂量、个体特定的参数等。尤其，各种类型的施用能促进位置特异性治疗，使副作用减到最小并降低活性物质的剂量。

根据期望施用类型制备药物组合物的施用形式，其中施用以适宜的剂量和以本身已知的方式使用常规的固体或液体载体和/或稀释剂和常用的助剂进行。因此，本领域技术人员已知的药学上可接受的赋形剂基本上可成为本发明的药物组合物的一部分，其中与活性物质组合以制备单剂量的赋形剂材料的量根据受治疗的个体和施用的类型而变化。药物耐受的添加剂包括盐、缓冲剂、填料、稳定剂、络合剂、抗氧化剂、溶剂、粘合剂、润滑剂、片剂包衣、香料、染料、防腐剂、调节剂等类似物。此类型的赋形剂的实例为水，植物油，苯甲醇，烷撑二醇，聚乙二醇，甘油三醋酸酯，明胶，碳水化合物，如例如，乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑石粉和凡士林。

药物制剂可以是片剂，膜片，糖衣丸，锭剂，胶囊，丸剂，粉末，颗粒，糖浆，汁液，滴剂，溶液，分散液，混悬液，栓剂，乳剂，植入物，霜剂，凝胶，软膏，糊剂，洗剂，浆液，油，喷雾，气雾剂，粘附剂，膏药或绷带的形式。所制备的口服给药形式优选为片剂，膜片，糖衣丸，锭剂，胶囊，丸剂，粉末，颗粒，糖浆，汁液，滴剂，溶液剂，分散液或混悬剂（包括贮库形式）。此外，还应当考虑肠胃外的剂型，如例如，栓剂，混悬剂，乳剂，植入物或溶液剂，优选油溶液或水溶液。至于局部施用，将药物活性物质与至少一种药学上可接受的载体（如例如，微晶纤维素）、和任选的其它助剂（如例如，湿润剂）一起以常规的方式进行配制，以得到可应用于皮肤的固体制剂（如例如，霜剂，凝胶剂，软膏，膏剂，粉末或乳剂），或得到可应用于皮肤的液体制剂（如例如，溶液，悬浮液，洗剂，浆液，油剂，喷雾剂或气雾剂）。药物组合物优选为用于局部施用的形式。药物组合物还可为固体组合物的形式，例如为冻干状态，然后可在临用前通过添加溶剂（如例如，蒸馏水）制备。本领域技术人员熟悉冻干制剂制备的基本原理。

制剂中提取物的浓度可为0.01至99重量%。药物组合物包含作为活性物质的、与药物耐受的助剂一起的有效量的提取物。术语“有效量”或“有效剂量”在本文中可交换使用，表示对细胞、组织、器官或哺乳动物的疾病或病理变化具有预防或治疗相关性作用的药物活性物质的量。“预防作用”能预防疾病的发作，还包括增强正常的生理机能。尤其是如果个体有上述疾病发作的倾向，如例如，家族史、基因缺陷或最近幸存的疾病，预防是可取的。“治疗相关性作用”导致部分或完全免于一种、一种以上或所有病症，或者导致一种、一种以上或所有与疾病或病理有关的或有因果关系的生理或生化参数部分或完全复原。如果提取物以一定的时间间隔施用，例如完全为了消除疾病的症状，则进展控制也被看作为一种治疗。施用的各剂量或剂量范围要足够大以获得期望的诱导生物学或医学响应的预防或治疗效果。通常，剂量将随患者的年龄、体质和性别而变化，并要考虑疾病的严重性。不言而喻，还有，施用的具体剂量、频率和持续时间，依赖许多因素，如例如，化合物的靶向和结合能力、受治疗的个体的饮食习惯、施用的类型、排泄率以及与其它药物的联用。可根据原发病以及任何并发症的发生对个体剂量进行调整。精确剂量可由本领域技术人员采用已知的手段和方法来确定。

为了支持药物的作用，在本发明的实施方案中，药物组合物还可包含一种或多种其它活性物质，其中同时或依次施用是可想到的。本发明的药物组合物的治疗效果可能，例如，在于通过抑制作为预期的副作用的酪氨酸酶而具有较好作用的皮肤增亮剂，或在于这类药物的副作用的数量通过剂量的减少而降低。

红果仔植物部分的提取物用于使皮肤增亮的应用具有即使在很低的浓度下都能获得强作用的优点。在它们作为皮肤增亮活性物质的作用方面，它们有利地显示出高的和持久的活性。此外，该提取物还以高应用安全性和良好的配制性能为特征。因此，可容易将它们掺入制剂中并在制剂中具有增强的稳定性。尤其，水提取物是有利的，因为它们是水溶性的因而能特别好掺入。该提取物的制剂也是有利的，尤其因为水提取物的制剂特别环保。

即使没有进一步的说明，可以设想本领域技术人员将能在最宽的范围内利用以上的说明。所有所述的和其它组成部分或组分都是本领域技术人员所熟知的，并可在常规试验中试验本发明教导的具体实施方案。因此说明书中引用的所有文献意在全文引入本发明的公开内容中作为参考。

本发明在下文参考非限制性实施例和附图对具体的实施方案进行更详细的解释。

附图1：

附图1显示红果仔的提取物（a）和纯丁子香色酮（b）相比较的HPLC色谱图。参比样品丁子香色酮的信号在约7min的滞留时间出现。在该滞留时间，该提取物没有信号（参见实施例3）。

实施例：

实施例1：红果仔提取物

将约3.5g的红果仔叶子（植物可在德国慕尼黑Dehner GardenCentre得到）在真空干燥箱中于40℃和200毫巴下干燥至恒重，粗略地剁碎并在超声浴中于70℃提取45min。

将1.531g的植物材料用40ml的水提取，得到黄棕色透明溶液。

将1.503g用40ml的乙醇提取，得到绿色透明溶液。

除去溶剂，得到190mg的水提取物和80mg的乙醇提取物。

实施例2：B16V小鼠黑素瘤细胞测试的表现

将B16V小鼠黑素瘤细胞（制造商：DSMZ；产品编号：ACC370）转移到RPMI培养基（Invitrogen，产品编号：31870）中，向其中另外加入10%的FBS（胎牛血清；Invitrogen，产品编号：10499044）、2mML-谷氨酰胺（Invitrogen，产品编号：25030）和1mM丙酮酸钠（Invitrogen，产品编号：11360），并在37℃和5%的CO₂下温育72h。分离培养基，并将细胞用10ml的DPBS（杜尔贝科氏磷酸盐缓冲盐水；Invitrogen，产品编号：14190）洗涤一次，随后通过抽吸除去培养基。将1ml的HyQtase细胞分离溶液（Hyclone，产品编号：SV30030.01）加入到细胞中。将瓶摇晃若干次，随后通过抽吸除去HyQtase细胞分离溶液。然后将细胞在保温箱中在37℃和5%的CO₂下温育5min。细胞用改良的RPMI培养基收纳（参见上面），并测定细胞计数。为此目的，将细胞用锥虫蓝染色并在纽鲍尔计数室中计数。随后再次将细胞以每孔80,000细胞的规定细胞计数（6孔透明盘，TCT，PS（Nunc））播种在改良的RPMI培养基中（参见上面）。

将细胞在37℃和5%的CO₂下温育24h，然后除去培养基。随后加入1980μl的物质稀释液。对于此物质稀释液，将实施例1得到的水提取物溶解于DMSO中，随后通过无菌过滤器（0.2μm，Millipore，产品编号SLLG013SL）过滤。然后将该溶液用改良的RPMI培养基（参见上面，但在该例中FBS含量仅为5%）稀释，通过这样的方式使得该提取物的终浓度为0.1mg/ml或9.95mg/ml。

然后加入20μl的α-MSH溶液（α-黑色素细胞刺激素，DMSO，Sigma，产品编号：D2650），使得孔中的α-MSH浓度为10^-8M。随后将盘在37℃和5%的CO₂下温育24h。再重复此部分描述的过程共两次。

在最后的温育期之后，通过抽吸除去培养基，并将细胞用1000μl的DPBS（Invitrogen，产品编号：14190）洗涤。再次通过抽吸除去培养基。将250μl的HyQtase细胞分离溶液（Hyclone，产品编号：SV30030.01）加入到细胞中。将6-孔盘摇晃若干次，随后通过抽吸除去HyQtase细胞分离溶液。然后将细胞在保温箱中在37℃和5%的CO₂下温育5min。细胞用1.5ml的DPBS（Invitrogen，产品编号：14190）吸收并转移到杯子（SARSTEDT，Ref.72.692.005）中。随后测定细胞计数。为此目的，将细胞用锥虫蓝染色并在纽鲍尔计数室中计数。将细胞在3500g下离心1min。对得到的沉淀（pellets）拍照，随后将上清液通过抽吸除去。将沉淀在1ml的1N NaOH中于80℃溶解l小时，然后冷却至室温。随后四次将每杯200μl（四重测定）吸入到96孔盘（VWR，产品编号：4100636981）中，并在405nm的波长下测定吸收（Safire，Tecan）。黑色素的含量可以这种方式利用标定线（calibration line）进行测定。

作为比较，平行地使用不含提取物、但含0.1%的DMSO或含0.1%的DMSO和α-MSH（在孔中的浓度为10^-8M）各一的样品。

结果：

实施例1得到的红果仔水提取物导致α-MSH美黑刺激的黑色素细胞中的黑色素含量降低。在0.1mg/ml的提取物浓度的情况下，细胞的黑色素含量甚至降低到低于未受刺激的细胞的黑色素含量。

表1：每个细胞的黑色素含量：

实施例3：对红果仔提取物的丁子香色酮的研究

由于丁子香色酮可溶于乙醇中，因而利用HPLC对实施例1得到的乙醇提取物进行研究。为比较，对纯丁子香色酮（纯度99%）进行测量。

HPLC条件如下：

柱子：Chromolith性能RP-18e100-4.6mm

洗脱剂A：乙腈+1%的水

洗脱剂B：0.1M磷酸二氢钠缓冲液pH2.6+1%的乙腈

梯度：

时间	洗脱剂A	洗脱剂B	流速
				0min	5%	95%	2.5ml/min
10min	30%	70%	2.5ml/min
				13min	5%	95%	2.5ml/min
15min	5%	95%	2.5ml/min

波长：315nm

红果仔提取物（a）和纯丁子香色酮（b）的HPLC色谱图不一致（参见附图1）：提取物的色谱图由3个滞留时间为约2至3min的信号组成。参比样品丁子香色酮的信号在约7min的滞留时间出现。在该滞留时间，提取物的色谱图没有信号。结果表明所研究的提取物不含任何丁子香色酮。

实施例4：用于使皮肤增亮的O/W型乳剂，数据的单位为重量%

实施例4（续）：

实施例5：用于使皮肤增亮的W/O型乳剂，数据的单位为重量%

成分	2-1	2-2	2-3	2-4	2-5
						二氧化钛		2	5
红果仔提取物	0.5	0.25	0.1	0.25	0.1
						氧化锌
聚甘油基3-二聚物	3	3	3	3	3
						白蜂蜡	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3
氢化蓖麻油	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
						石蜡油	7	7	7	7	7
辛酸/癸酸甘油三酯	7	7	7	7	7
						月桂酸己酯	4	4	4	4	4
PVP/二十烯共聚物	2	2	2	2	2
						丙二醇	4	4	4	4	4
硫酸镁	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6
						生育酚	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
醋酸生育酚	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
						环甲硅油	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
对羟基苯甲酸丙酯	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
						对羟基苯甲酸甲酯	0.15	0.15	0.15	0.15	0.15
水	至100	至100	至100	至100	至100

实施例5（续）：

成分	2-6	2-7	2-8	2-9	2-10
						二氧化钛
红果仔提取物	0.5	1.0	1.0	0.5	0.1
						氧化锌				5	2
聚甘油基3-二聚物	3	3	3	3	3
						白蜂蜡	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3
氢化蓖麻油	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
						石蜡油	7	7	7	7	7
辛酸/癸酸甘油三酯	7	7	7	7	7
						月桂酸己酯	4	4	4	4	4
PVP/二十烯共聚物	2	2	2	2	2
						丙二醇	4	4	4	4	4
硫酸镁	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6
						生育酚	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
醋酸生育酚	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
						环甲硅油	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
对羟基苯甲酸丙酯	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
						对羟基苯甲酸甲酯	0.15	0.15	0.15	0.15	0.15
水	至100	至100	至100	至100	至100

实施例6：用于降低对比的霜剂（数据的单位为重量%）

制备：

将相A温热至75℃，相B温热至80℃。在搅拌下，将相B缓慢引入相A中。匀化。在不断搅拌下让其冷却并在40℃下加入相C。

实施例7：用于降低对比的洗剂

制备：

将完全溶解的相B加入到相A中。

实施例8：用于降低对比的凝胶

制备：

在非常强烈的搅拌下将Natrosol加入到水相B中。添加的计量必须通过这样的方式来进行：尽管颗粒的均匀分布和用水使其完全湿润可以发生，然而，水相的粘度在加入聚合物的同时减到最小。将二羟基丙酮溶解于水相A中并加入剩余的成分，边加边搅拌。将A和B相混合并匀化。

Claims (11)

1.红果仔（Eugenia uniflora）的植物部分的提取物用于使皮肤增亮的用途。

2.根据权利要求1的用途，其用于抑制酪氨酸酶。

3.根据权利要求1的用途，其用于皮肤色素失调的预防、治疗和/或进展控制。

4.根据权利要求3的用途，其特征在于，所述色素失调选自色素沉着过度、雀斑、老年斑和太阳斑。

5.根据权利要求1至4中一项或多项的用途，其特征在于，所述植物部分为叶、花或果实。

6.根据权利要求5的用途，其特征在于，所述植物部分为叶。

7.制剂，其包含红果仔提取物和一种或多种UV滤除剂。

8.制剂，其包含红果仔提取物和至少一种具有皮肤增亮活性的其它活性物质或提取物。

9.根据权利要求7或8的制剂，其特征在于，该制剂包含基于制剂总重的0.01至99%重量的红果仔提取物。

10.根据权利要求7至9中一项或多项的制剂，其特征在于，包含适于化妆品、药物和/或皮肤病学应用的载体和任选地生理学可接受的助剂和/或填料。

11.用于制备根据权利要求7至10中一项或多项的制剂的方法，其特征在于，红果仔的提取物与至少一种适于局部施用的载体混合，并任选地与生理学可接受的助剂和/或填料混合。

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