DE102010051689A1 - Dihydroxyfumarsäure-Derivate und deren Verwendung zur Hautaufhellung - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Dihydroxyfumarsäure-Derivaten zur Aufhellung der Haut, zur Hemmung von Tyrosinase und zur Prophylaxe, Behandlung und/oder Verlaufskontrolle von Pigmentstörungen der Haut, sowie kosmetische und dermatologische Zubereitungen und Arzneimittel enthaltend Dihydroxyfumarsäure-Derivate und neue Dihydroxyfumarsäure-Derivate.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Dihydroxyfumarsäure-Derivaten zur Aufhellung der Haut, zur Hemmung von Tyrosinase und zur Prophylaxe, Behandlung und/oder Verlaufskontrolle von Pigmentstörungen der Haut, sowie kosmetische und dermatologische Zubereitungen und Arzneimittel enthaltend Dihydroxyfumarsäure-Derivate und neue Dihydroxyfumarsäure-Derivate.
  • Haut- und Haarfarbe sind von Gehalt, Größe, Verteilung und Typ des stickstoffhaltigen, dunklen Farbstoffs Melanin abhängig, das in den zur Melaninbildung befähigten Zellen (Melanozyten) produziert wird. Ausgehend von Tyrosin und mit Hilfe von verschiedenen Melanozyten-spezifischen Enzymen, wie z. B. Tyrosinase oder Tyrosinase-verwandten Proteinen, wird Melanin innerhalb der Melanozyten synthetisiert. Anschließend wird das Melanin in Form sogenannter Melanosomen zu den Keratinozyten transferiert. Obwohl das Melanin in der Haut einen geeigneten Schutz gegen UV-Strahlung darstellt, kann dunklere oder überpigmentierte Haut die Schönheit beeinflussen und zu ernsthaften ästhetischen Problemen führen. Hyperpigmentierte Hautpartien oder Läsionen enthalten Melasma (auch Chloasma genannt), d. h. unregelmäßig gestaltete gelblich-braune Flecken.
  • Generell unterscheidet man bei Pigmentflecken zwischen Sommersprossen (Epheliden), Altersflecken (Lentigines), sogenannten Alterswarzen (Verrucae seborrhoicea) und einer Hyperpigmentierung (z. B. Chloasma oder Melasma). Zu Sommersprossen neigen vor allem Menschen des Hauttyps I, d. h. mit sehr heller Haut und rötlichen Haaren. Hyperpigmentierung (Chloasma) findet man hingegen häufig bei jenen Frauen, die regelmäßig ihrem Körper Östrogene zuführen. Sehr häufig spielt die Sonne eine wichtige Rolle. Vorbeugen kann man vor allem durch regelmäßigen Sonnenschutz mit einem hohen Lichtschutzfaktor. Um unschöne Pigmentflecken zu entfernen, bieten sich verschiedene Möglichkeiten wie Laser, Dermabrasio oder andere elektrochirurgische Verfahren sowie sogenannte Bleichcremes an. Letztere Alternative hat den Vorteil, dass sie für den Patienten wesentlich kostengünstiger als die elektrochirurgischen Verfahren ist. Außerdem ist die Anwendung einfacher und angenehmer.
  • Eine große Zahl von Verbindungen mit hautaufhellender Wirkung zur Behandlung von Pigmentflecken ist auf dem Markt verfügbar. Unter anderem sind dies Verbindungen, wie z. B. Kojisäure, Arbutin, Aloesin, Niacinamid, Vitamin C oder Rucinol, die die Melaninproduktion in der Haut unterbinden. Auch Pflanzenextrakte wie z. B. aus Morus alba oder Phyllanthus emblica finden, vor allem im südostasiatischen Raum, Anwendung zur Aufhellung des Hautteints.
  • Dies kann unter Nutzung verschiedener Mechanismen geschehen. Meistens verzögern hautaufhellende Substanzen jedoch die Umwandlung von Tyrosin in Melanin durch Blockade des Enzyms Tyrosinase. Diese bekannten Verbindungen haben jedoch eine Reihe von Nachteilen, wie z. B. geringe Depigmentierungs-Effizienz, Nebenwirkungen wie Hautirritationen oder Hautexfoliation (Hautabschälung), Zellschädigungen, geringe Hautdurchdringung oder geringe Haltbarkeit bzw. Stabilität der Formulierungen. Daher ist ein Bedürfnis nach neuen sicheren Hautaufhellern mit höherer Effektivität und guten Formulierungseigenschaften vorhanden.
  • Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die im Stand der Technik aufgezeigten Nachteile zu überwinden und wirksame Verbindungen zu entwickeln, die eine effektive Fähigkeit zur Hautaufhellung besitzen – mit dem Ziel, die kosmetische oder therapeutische Wirksamkeit bei gleichzeitiger Verringerung der Nebenwirkungen zu verbessern.
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Derivate der Dihydroxyfumarsäure hautaufhellend wirken.
  • Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 00030001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
    • – H
    • – unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, unverzweigtes oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 18 C-Atomen oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 18 C-Atomen, wobei ein oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können,
    • – cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, wobei ein oder mehrere CH2-Gruppen durch -O-, eine -NH-, -N(CH3)-, -CH=CH- und/oder -C≡C-Gruppe ersetzt sein können,
    • – ein-, zwei- oder dreikerniges aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit 5 bis 20 C-Atomen, welches durch -CH3 oder -OCH3 substituiert sein kann und wobei ein oder mehrere CH-Gruppen durch N und/oder ein oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch O ersetzt sein können,
    und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Aufhellung von Haut.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I) wie zuvor definiert zur Hemmung von Tyrosinase.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I) wie zuvor definiert zur Prophylaxe, Behandlung und/oder Verlaufskontrolle von Pigmentstörungen der Haut.
  • Die hautaufhellende Wirkung von Dihydroxyfumarsäure-Derivaten ist im Stand der Technik bisher nicht bekannt.
  • WO 01/66105 A1 beschreibt eine hautaufhellende Formulierung bestehend aus einer Kombination aus Kojisäure, einem Antioxidans und einer Hydroxysäure. Dihydroxyfumarsäure wird dabei als mögliches Antioxidans oder als mögliche Hydroxysäure aufgelistet. Die hautaufhellende Wirkung kommt insbesondere durch die drei in Kombination vorliegenden Komponenten zustande. In den Beispielformulierungen werden als Hydroxysäure Milchsäure und Glycolsäure eingesetzt. Eine Zubereitung enthaltend Dihydroxyfumarsäure wird dagegen nicht offenbart. Weiterhin wird in Beispiel 5 der WO 01/66105 A1 gezeigt, dass die Hydroxysäure Milchsäure allein bereits eine Melanin-reduzierende Wirkung von 40% aufweist, die jedoch schlechter ist als die Wirkung des Kojisäure-Derivats (45%).
  • Überraschenderweise konnte im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung jedoch gezeigt werden, dass Dihydroxyfumarsäure alleine ebenfalls eine hautaufhellende Wirkung zeigt, die die Wirkung von Milchsäure, Glycolsäure und sogar Kojisäure um ein Vielfaches übertrifft. Dies ist in den Ausführungsbeispielen dargestellt.
  • In DE 69825501 T2 wird die Verwendung von Dihydroxyfumarsäure in Komfortstreifen für Rasierer offenbart.
  • US 2006/0110415 A1 beschreibt die Verwendung von Alkyl- und Arylestern der Dihydroxyfumarsäure zur Verstärkung der Hautpenetration von Wirkstoffen.
  • Die hautaufhellende Wirkung von Dihydroxyfumarsäure-Derivaten wird jedoch nicht offenbart.
  • Erfindungsgemäß besitzen die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze bei guter Verträglichkeit gleichzeitig wertvolle kosmetische und/oder pharmakologische Eigenschaften, indem die Aufhellung der Haut mit einem relativen Melaningehalt von kleiner als 90% einhergeht, vorzugsweise kleiner als 80%, besonders bevorzugt kleiner als 70%.
  • Insbesondere sind die beschriebenen Verbindungen der Formel (I) Tyrosinase-Inhibitoren und zeigen aufgrund dieser Eigenschaft die gewünschte Aktivität als Hautaufheller. Ein Gegenstand der Erfindung betrifft also die Verwendung von mindestens einer Verbindung der Formel (I) und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Hemmung von Tyrosinase, vorzugsweise auch in-vitro. Der Begriff „Hemmung” bezieht sich auf jede Verringerung der Aktivität, die auf der Wirkung der spezifischen erfindungsgemäßen Verbindungen basiert, indem letztere in der Lage sind, mit dem Zielmolekül derart zu interagieren, dass eine Erkennung, Bindung und Blockierung ermöglicht wird. Die Verbindungen zeichnen sich durch hohe Affinität zur Tyrosinase aus, wodurch eine verlässliche Bindung und vorzugsweise vollständige Blockade der Oxidase-Aktivität sichergestellt wird. Die Verbindungen sind besonders bevorzugt mono-spezifisch, um eine ausschließliche und unmittelbare Erkennung der ausgewählten Oxidase zu garantieren. Der Begriff der „Erkennung” bezieht sich hierbei auf jede Art der Wechselwirkung zwischen der Verbindung und den genannten Zielmolekülen, insbesondere kovalente oder nicht-kovalente Bindungen, wie z. B. eine kovalente Bindung, hydrophobe/hydrophile Wechselwirkungen, van der Waals'sche Kräfte, Ionenbeziehung, Wasserstoffbrücken oder Ligand-Rezeptor-Wechselwirkungen.
  • Die vorgenannte Verwendung der Verbindungen kann in in-vitro oder in-vivo Modellen geschehen. Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den Verbindungen der Formel (I) kann durch Testen in-vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer inkubiert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, die Synthese von Melanin zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in-vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die Menge des nach der Behandlung zurückbleibenden Melanins in den Zellen wird dann bestimmt. Die Verwendung in-vitro erfolgt insbesondere an Proben von Säugerspezies, die an Pigmentstörungen der Haut leiden. Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, insbesondere Menschen, aber auch Nagetieren (einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern), Kaninchen, Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit oder kosmetischen Anomalie des Menschen zur Verfügung stellen.
  • Das Testen mehrerer spezifischer Verbindungen ermöglicht die Auswahl des Wirkstoffs, der am besten für die Behandlung des Patienten geeignet erscheint. Die in-vivo Dosis der gewählten Verbindung wird vorteilhaft auf die Suszeptibilität der Tyrosinase und/oder Schwere der Pigmentstörung des Patienten mit Blick auf die in-vitro Daten abgestimmt, wodurch die therapeutische Wirksamkeit merklich erhöht ist. Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw. Typischerweise ist eine kosmetische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Melaninmenge im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensqualität des Patienten aufrechterhalten und schließlich verbessert wird. Die nachfolgende Lehre der Erfindung und deren Ausführungsformen betreffend die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) zur Prophylaxe, Therapie und/oder Verlaufskontrolle ist gültig und ohne Einschränkungen auf die Verwendung der Verbindungen zur Hemmung der Tyrosinase-Aktivität anwendbar, sofern es sinnvoll erscheint.
  • Die Verwendung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Verringerung der Tyrosinase-Aktivität und Melaninproduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 10% Verminderung des Melaningehalts und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschte Überproduktion von Melanin mehr im Körper nachgewiesen wird. Es versteht sich dabei, dass eine Hautaufhellung eine wiederholte oder andauernde Behandlung darstellt, da nach Absetzen der Präparate der Formel (I) die normale Melaninsyntheserate wieder aufgenommen wird. In derartigen Tests zeigen und bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen einen inhibierenden Effekt, der gewöhnlich durch IC50-Werte in einem geeigneten Bereich, bevorzugt im mikromolaren Bereich und bevorzugter im nanomolaren Bereich dokumentiert wird. Die Tyrosinase wird insbesondere zu 50% gehemmt, wenn die Konzentration der Verbindungen kleiner als 1 μM ist, vorzugsweise kleiner als 0,5 μM, besonders bevorzugt kleiner als 0,1 μM. Diese Konzentration wird als IC50-Wert bezeichnet.
  • Erfindungsgemäß sind Verbindungen der Formel (I) und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Verwendung in der Prophylaxe, Therapie und/oder Verlaufskontrolle von Erkrankungen geeignet, die durch Aktivität der Tyrosinase hervorgerufen, vermittelt und/oder verbreitet werden. Erfindungsgemäß ist also die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Prophylaxe, Therapie und/oder Verlaufskontrolle von Erkrankungen, die durch die Aktivität der Tyrosinase hervorgerufen, vermittelt und/oder verbreitet werden. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist deshalb auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe, Therapie und/oder Verlaufskontrolle von Erkrankungen, die durch die Aktivität der Tyrosinase hervorgerufen, vermittelt und/oder verbreitet werden. Zur Identifizierung eines entsprechenden Signalübertragungswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen sind geeignete Modelle oder Modellsysteme entwickelt worden, z. B. Zellkulturmodelle (Khwaja et al. (1997) EMBO 16: 2783) und Modelle transgener Tiere (White et al. (2001) Oncogene 20: 7064). Zur Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (Stephens et al. (2000) Biochemical J 351: 95). Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Reagenzien zur Testung oxidaseabhängiger Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werden. Wie hierin besprochen, sind diese Signalwege für verschiedene Erkrankungen relevant. Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich bei der Prophylaxe, Therapie und/oder Verlaufskontrolle von Erkrankungen, die von Signalwegen mit Beteiligung der Tyrosinase abhängig sind.
  • Erfindungsgemäß sind Verbindungen der Formel (I) und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Verwendung in der Prophylaxe, Therapie und/oder Verlaufskontrolle von Pigmentstörungen geeignet, die aus der Gruppe von Hyperpigmentierung, Sommersprossen, Altersflecken und Sonnenflecken ausgewählt sind.
  • Die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) wie oben definiert kann demnach kosmetischer oder pharmazeutischer, insbesondere dermatologischer, Natur sein. Bevorzugt handelt es sich um eine kosmetische Verwendung, besonders bevorzugt um eine nicht-therapeutische kosmetische Verwendung.
  • Eine weitere Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, in Kombination mit mindestens einem weiteren Wirkstoff, der bevorzugt aus der Gruppe von Antioxidantien, Vitaminen, UV-Filtern, hautaufhellenden Wirkstoffen, selbstbräunenden Wirkstoffen, anti-inflammatorischen Agenzien, antimikrobiellen Wirkstoffen, hautfeuchteverbessernden Wirkstoffen, alterungshemmenden Wirkstoffen (Anti-Ageing-Wirkstoffen) und Anti-Cellulite-Wirkstoffen ausgewählt ist.
  • Im Rahmen der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I) so definiert, dass man darunter auch pharmazeutisch oder kosmetisch verwendbare Derivate, Salze, Hydrate, Solvate, Vorstufen der Verbindungen und Tautomere versteht. Unter Solvaten der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate. Unter pharmazeutisch oder kosmetisch verwendbaren Derivaten versteht man z. B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Vorstufen der Verbindungen. Unter Vorstufen versteht man z. B. mit Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel (I), die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden. Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61–67 (1995) beschrieben ist. Jegliche Verbindung, die in-vivo in ein bioaktives Mittel, d. h. Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden kann, ist eine Vorstufe im Sinne dieser Erfindung. Jegliche biologisch aktive Verbindung, die aus der in-vivo Verstoffwechslung einer erfindungsgemäßen Verbindung resultiert, ist ein Metabolit im Sinne der vorliegenden Erfindung.
  • Im Sinne der vorliegenden Erfindung steht Alkyl als Abkürzung für Alkylgruppe. Der Alkylrest kann unverzweigt (geradkettig) oder verzweigt sein.
  • Unter einem unverzweigten oder verzweigten Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen versteht man beispielsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, Hexyl, Heptyl, 2-Ethyl-pentyl, Octyl oder 2-Ethyl-hexyl.
  • Bei einem Alkylrest mit 1 bis 18 C-Atomen kann es sich neben den oben gelisteten C1 bis C8-Alkylresten beispielsweise auch um Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl oder Octadecyl handeln.
  • Alkenyl steht als Abkürzung für Alkenylgruppe, wobei auch mehrere Doppelbindungen vorhanden sein können. Eine verzweigte oder unverzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 8 C-Atomen ist beispielsweise Allyl, Vinyl, Propenyl, 2- oder 3-Butenyl, Isobutenyl, sek.-Butenyl, 2-Methyl-1- oder 2-Butenyl, 3-Methyl-1-butenyl, 1,3-Butadienyl, 2-Methyl-1,3-butadienyl, 2,3-Dimethyl-1,3-butadienyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Pentenyl, iso-Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl oder Octenyl.
  • Neben den zuvor gelisteten Beispielen sind weitere Beispiele für Alkenylgruppen mit 2 bis 18 C-Atomen -C9H17, -C10H19 bis -C18H35.
  • Alkinyl steht als Abkürzung für Alkinylgruppe, wobei auch auch mehrere Dreifachbindungen vorhanden sein können. Beispiele für eine verzweigte oder unverzweigte Alkinylgruppe mit 2 bis 8 C-Atomen sind Ethinyl, 1- oder 2-Propinyl, 2- oder 3-Butinyl, ferner 4-Pentinyl, 3-Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl.
  • Neben den zuvor gelisteten Beispielen sind weitere Beispiele für Alkinylgruppen mit 2 bis 18 C-Atomen -C9H15, -C10H17 bis -C18H33.
  • Ein cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 C-Atomen bezeichnet im Sinne der Erfindung gesättigte und teilweise ungesättigte nicht-aromatische cyclische Kohlenwasserstoffgruppen, die 3 bis 8 C-Atome umfassen und unsubstituiert oder substituiert sein können. Die Bindung an das Grundgerüst der Formel (I) kann über jedes Ringmitglied der Cycloalkylgruppe erfolgen. Beispiele für geeignete Cycloalkylreste sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexenyl und Cyclooctadienyl.
  • Beispiele für ein-, zwei- oder dreikernige aromatische oder heteroaromatische Ringsysteme mit 5 bis 20 C-Atomen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Phenyl, Methylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, Methoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2,3,4-Trimethoxyphenyl, Biphenyl, Naphthyl, Binaphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Pyridinyl, Furanoyl oder Benzofuranoyl.
  • Bevorzugt sind R1 und R2 in Formel (I) unabhängig voneinander ausgewählt aus:
    • – H
    • – unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, unverzweigtes oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 8 C-Atomen oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 8 C-Atomen, wobei ein oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können,
    • – cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, wobei ein oder mehrere CH2-Gruppen durch -O-, eine -NH-, -N(CH3)-, -CH=CH- und/oder -C≡C-Gruppe ersetzt sein können,
    • – aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit 5 bis 10 C-Atomen, welches durch -CH3 oder -OCH3 substituiert sein kann und wobei ein oder mehrere CH-Gruppen durch N und/oder ein oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch O ersetzt sein können.
  • Besonders bevorzugt sind R1 und R2 in Formel (I) unabhängig voneinander ausgewählt aus:
    • – H
    • – unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, unverzweigtes oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 8 C-Atomen oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 8 C-Atomen, wobei ein oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können
    • – aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit 5 bis 6 C-Atomen, welches durch -CH3 oder -OCH3 substituiert sein kann und wobei ein oder mehrere CH-Gruppen durch N und/oder ein oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch O ersetzt sein können.
  • In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stehen R1 und R2 gleichzeitig für H. Formel (I) entspricht dann Dihydroxyfumarsäure.
  • Das bedeutet, dass in einer ganz besonders bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung Dihydroxyfumarsäure und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben und/oder dem Fachmann bekannt sind, sowie unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
  • Dihydroxyfumarsäure kann aus dl-Weinsäure in Gegenwart von Eisenionen z. B gemäß Roumanian Biotechnological Letters 2002, 7(5), 897–904 oder Russian Journal of Physical Chemistry 1986, 60(1), 43–46 dargestellt werden.
  • Die Versterung der Carbonsäurefunktionalitäten ist mit Standardveresterungsmethoden, die dem Fachmann geläufig sind, durchführbar.
  • Die Ausgangsverbindungen sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
  • Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfasst die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Physiologisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel (I) werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindungen eine Carbonsäuregruppe enthalten, lässt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, dass man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Salz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide (z. B. Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid), Erdalkalimetallhydroxide (z. B. Bariumhydroxid und Calciumhydroxid), Alkalimetallalkoholate (z. B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat) sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Eine Base der Formel (I) kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, und Eindampfen im Anschluss. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z. B. Halogenwasserstoffe (z. B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff), andere Mineralsäuren und ihre entsprechenden Salze (z. B. Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen), Alkyl- und Monoarylsulfonaten (z. B. Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat) sowie andere organische Säuren und ihre entsprechenden Salze (z. B. Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen.
  • Es versteht sich, dass die Salze im Sinne der Erfindung auf den Carboxylatgruppen, wie sie in den Verbindungen der Formel (I) enthalten sind, basieren können, indem deren azides Proton gegen ein Metall ausgetauscht werden kann. Alternativ können die Salze im Sinne der Erfindung auch auf Verbindungen der Formel (I) basieren, bei denen an der Alkoholfunktion der Dihydroxyfumarsäure-Derivate das Proton gegen ein Ion getauscht ist. Das können einwertige Ionen, wie z. B. Li+, Na+, K+ oder NH4 + sein, aber auch mehrwertige Ionen, wodurch Salze vom Typ (Dihydroxyfumarsäure-Derivat)2M oder (Dihydroxyfumarsäure-Derivat)3M2 etc. entstehen.
  • Unter dem Ausdruck ”physiologisch unbedenkliches Salz” ist daher im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen, der eine Verbindung der Formel (I) in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs verbesserte kosmetische und/oder pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die physiologisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann diesem Wirkstoff auch erst eine gewünschte kosmetische und/oder pharmakokinetische Eigenschaft verleihen und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in Bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen. Bevorzugte Salze im Sinne der Erfindung sind die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Zink-, Kupfer- und Ammonium-Salze der Verbindungen der Formel (I).
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine kosmetische oder dermatologische Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I)
    Figure 00150001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
    • – H
    • – unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, unverzweigtes oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 18 C-Atomen oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 18 C-Atomen, wobei ein oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können,
    • – cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, wobei ein oder mehrere CH2-Gruppen durch -O-, eine -NH-, -N(CH3)-, -CH=CH- und/oder -C≡C-Gruppe ersetzt sein können,
    • – ein-, zwei- oder dreikerniges aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit 5 bis 20 C-Atomen, welches durch -CH3 oder -OCH3 substituiert sein kann und wobei ein oder mehrere CH-Gruppen durch N und/oder ein oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch O ersetzt sein können, und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere, und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Reste R1 und R2 sind wie zuvor beschrieben definiert.
  • In einer möglichen Ausführungsform sind in der Zubereitung Verbindungen ausgeschlossen, in denen R1 und R2 der Formel (I) gleichzeitig für H stehen.
  • Im Sinne der vorliegenden Erfindung wird neben dem Begriff „Zubereitung” gleichbedeutend auch der Begriff „Mittel”, „Zusammensetzung” oder „Formulierung” verwendet.
  • Bei den Zubereitungen handelt es sich dabei üblicherweise um topisch anwendbare Zubereitungen, wie z. B. kosmetische oder dermatologische Formulierungen oder Medizinprodukte. Topisch anwendbar bedeutet im Sinne der Erfindung, dass die Zubereitung äußerlich und örtlich angewendet wird, d. h. dass die Zubereitung beispielsweise geeignet sein muss, um auf die Haut aufgetragen werden zu können. Die Zubereitungen enthalten in diesem Fall einen kosmetisch, pharmazeutisch oder dermatologisch geeigneten Träger und je nach gewünschtem Eigenschaftsprofil optional weitere geeignete Inhaltsstoffe. Bevorzugt werden die topischen Zubereitungen als kosmetische oder dermatologische Zubereitung eingesetzt, insbesondere bevorzugt als kosmetische Zubereitung. Geeignete Trägerstoffe sowie Hilfs- oder Füllstoffe sind im nachfolgenden Teil ausführlich beschrieben.
  • Die Zubereitungen können die vor- und/oder nachstehend genannten notwendigen oder optionalen Bestandteile umfassen oder enthalten, daraus im Wesentlichen oder daraus bestehen. Alle Verbindungen oder Komponenten, die in den Zubereitungen verwendet werden können, sind entweder bekannt und käuflich erwerbbar oder können nach bekannten Verfahren synthetisiert werden. Weitere bevorzugte Kombinationen von Ausführungsformen sind in den Ansprüchen offenbart.
  • In der Zubereitung der Erfindung sind die Verbindung der Formel (I), wie zuvor angegeben und auch als bevorzugt beschrieben, und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, in einer Menge von 0,0001 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, enthalten. Bevorzugt wird eine Menge von 0,0001 bis 15 Gew.-% eingesetzt, besonders bevorzugt von 0,0001 bis 10 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 0,0001 bis 5 Gew.-%. Dabei bereitet es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten die Mengen abhängig von der beabsichtigten Wirkung der Zubereitung entsprechend auszuwählen.
  • Weiterhin empfiehlt es sich, dass in der Zubereitung der Erfindung die Verbindung der Formel (I) und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, in Kombination mit mindestens einem weiteren Wirkstoff enthalten sind. Der weitere Wirkstoff ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe von UV-Filtern, Antioxidantien, Vitaminen, hautaufhellenden Wirkstoffen, Anti-Ageing-Wirkstoffen, anti-inflammatorischen Wirkstoffen, antimikrobiellen Wirkstoffen, Wirkstoffen zur Verbesserung des Feuchtegehaltes der Haut (Hautfeuchteregulatoren), Anti-Cellulite-Wirkstoffen, Anti-Falten-Wirkstoffen, Anti-Schuppen-Wirkstoffen, Anti-Akne-Wirkstoffen, Deodorants, Pigmenten und Selbstbräunungssubstanzen, besonders bevorzugt aus der Gruppe von UV-Filtern, Antioxidantien, Vitaminen, hautaufhellenden Wirkstoffen, Selbstbräunungssubstanzen, Anti-Ageing-Wirkstoffen und Anti-Cellulite-Wirkstoffen.
  • Erfindungsgemäß bevorzugte Zubereitungen enthalten neben mindestens einer Verbindung der Formel (I) auch einen oder mehrere UV-Filter. Prinzipiell kommen alle UV-Filter für eine Kombination mit den Verbindungen der Formel (I) in der erfindungsgemäßen Zubereitung in Frage. Besonders bevorzugt sind solche UV-Filter, deren physiologische Unbedenklichkeit bereits nachgewiesen ist. Sowohl für UVA- wie auch UVB-Filter gibt es viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen. Die in den nachfolgenden Listen aufgeführten Verbindungen sind nur als Beispiele aufzufassen. Selbstverständlich können auch andere UV-Filter verwendet werden.
  • Bevorzugte Zubereitungen können neben den Verbindungen nach Formel (I) sowie den gegebenenfalls anderen Inhaltsstoffen organische UV-Filter enthalten, sogenannte hydrophile oder lipophile Sonnenschutzfilter, die im UVA-Bereich und/oder UVB-Bereich und/oder IR- und/oder VIS-Bereich (Absorber) wirksam sind. Diese Substanzen können insbesondere unter p-Aminobenzoesäurederivaten, Salicylsäurederivaten, β,β-Diphenylacrylatderivaten, Campherderivaten, Triazinderivaten, Zimtsäurederivaten sowie polymeren Filtern und Siliconfiltern, die in der Anmeldung WO 93/04665 beschrieben sind, ausgewählt sein. Weitere Beispiele für organische Filter sind in der Patentanmeldung EP-A 0 487 404 angegeben. Im Folgenden werden die genannten UV-Filter meist nach der INCI-Nomenklatur benannt.
  • Insbesondere für eine Kombination geeignet sind:
    para-Aminobenzoesäure und deren Derivate: PABA, Ethyl PABA, Ethyl dihydroxypropyl PABA, Ethylhexyl dimethyl PABA, z. B. vetrieben unter dem Namen ”Escalol 507” von der Fa. ISP, Glyceryl PABA, PEG-25 PABA, z. B. vertrieben unter dem Namen ”Uvinul P25” von der Fa. BASF.
  • Salicylate: Homosalate, vertrieben unter dem Namen ”Eusolex HMS” von der Fa. Merck; Ethylhexyl salicylate, z. B. vertrieben unter dem Namen ”Neo Heliopan OS” von der Fa. Symrise; Dipropylene glycol salicylate, z. B. vertrieben unter dem Namen ”Dipsal” von der Fa. Scher; TEA salicylate, z. B. vertrieben unter dem Namen ”Neo Heliopan TS” von der Fa. Symrise.
  • β,β-Diphenylacrylate Derivate: Octocrylene, z. B. vertrieben unter dem Namen „Eusolex® OCR” von der Firma Merck; ”Uvinul N539” von der Fa. BASF; Etocrylene, z. B. vertrieben unter dem Namen ”Uvinul N35” von der Fa. BASF.
  • Benzophenon Derivate: Benzophenon-1, z. B. vertrieben unter dem Namen ”Uvinul 400; Benzophenon-2, z. B. vertrieben unter dem Namen ”Uvinul D50”; Benzophenon-3 oder Oxybenzon, z. B. vertrieben unter dem Namen ”Uvinul M40”; Benzophenon-4, z. B. vertrieben unter dem Namen ”Uvinul MS40”; Benzophenon-9, z. B. vertrieben unter dem Namen ”Uvinul DS-49” von der Fa. BASF; Benzophenon-5, Benzophenon-6, z. B. vertrieben unter dem Namen ”Helisorb 11” von der Fa. Norquay; Benzophenon-8, z. B. vertrieben unter dem Namen ”Spectra-Sorb UV-24” von der Fa. American Cyanamid; Benzophenon-12 n-hexyl 2-(4-diethylamino-2-hydroxybenzoyl) benzoate oder 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, vertrieben von der Fa. Merck, Darmstadt, unter dem Namen Eusolex® 4360.
  • Benzylidencampher Derivate: 3-Benzylidencamphor, z. B. vertrieben unter dem Namen ”Mexoryl SD” von der Fa. Chimex; 4-Methylbenzylidencamphor, z. B. vertrieben unter dem Namen ”Eusolex 6300” von der Fa. Merck; Benzylidencamphorsulfonsäure, z. B. vertrieben unter dem Namen ”Mexoryl SL” von der Fa. Chimex; Camphor benzalkonium methosulfate, z. B. vertrieben unter dem Namen ”Mexoryl SO” von der Fa. Chimex; Terephthalylidendicamphorsulfonsäure, z. B. vertrieben unter dem Namen ”Mexoryl SX” von der Fa Chimex; Polyacrylamidomethylbenzylidencamphor, vertrieben unter dem Namen ”Mexoryl SW” von der Fa. Chimex.
  • Phenylbenzimidazol Derivate: Phenylbenzimidazolsulfonsäure, z. B. vertrieben unter dem Namen ”Eusolex 232” von der Fa. Merck; Dinatrium phenyl dibenzimidazole tetrasulfonat, z. B. vertrieben unter dem Namen ”Neo Heliopan AP” von der Fa. Symrise.
  • Phenylbenzotriazol Derivate: Drometrizol trisiloxane, z. B. vertrieben unter dem Namen ”Silatrizole” von der Fa. Rhodia Chimie; Methylenebis(benzotriazolyl)tetramethylbutylphenol in fester Form, z. B. vertrieben unter dem Namen ”MIXXIM BB/100” von der Fa. Fairmount Chemical, oder in mikronisierter Form als wässrige Dispersion, z. B. vertrieben unter dem Namen ”Tinosorb M” von der Fa. BASF.
  • Triazin Derivate: Ethylhexyltriazone, z. B. vertrieben unter dem Namen ”Uvinul T150” von der Fa. BASF; Diethylhexylbutamidotriazone, z. B. vertrieben unter dem Namen ”Uvasorb HEB” von der Fa. Sigma 3V; 2,4,6-tris(diisobutyl 4'-aminobenzalmalonate)-s-triazine oder 2,4,6-Tris-(biphenyl)-1,3,5-triazine, vertrieben als Tinosorb A2B von der Fa. BASF; 2,2'-[6-(4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diyl]bis[5-(2-ethylhexyl)oxy]-phenol, vertrieben als Tinosorb S von der Fa. BASF; N2,N4-bis[4-[5-(1,1-dimethylpropyl)-2-benzoxazolyl]phenyl]-N6-(2-ethylhexyl)-1,3,5-triazin-2,4,6-triamin, vertrieben als Uvasorb K 2A von der Fa. Sigma 3V.
  • Anthranilin Derivate: Menthyl anthranilate, z. B. vertrieben unter dem Namen ”Neo Heliopan MA” von der Fa. Symrise.
  • Imidazol Derivate: Ethylhexyldimethoxybenzylidenedioxoimidazoline propionat.
  • Benzalmalonat Derivate: Polyorganosiloxane enthaltend funktionelle Benzalmalonat-Gruppen, wie z. B. Polysilicone-15, z. B. vertrieben unter dem Namen ”Parsol SLX” von der Hoffmann LaRoche.
  • 4,4-Diarylbutadien Derivate: 1,1-Dicarboxy(2,2'-dimethylpropyl)-4,4-diphenylbutadiene.
  • Benzoxazol Derivate: 2,4-bis[5-(1-dimethylpropyl)benzoxazol-2-yl(4-phenyl) imino]-6-(2-ethylhexyl)imino-1,3,5-triazine, z. B. vertrieben unter dem Namen Uvasorb K2A von der Fa. Sigma 3V und Mischungen dieses enthaltend.
  • Piperazinderivate wie beispielsweise die Verbindung
    Figure 00210001
    oder die UV-Filter der folgenden Strukturen
    Figure 00210002
  • Es können auch UV-Filter auf Basis von Polysiloxancopolymeren mit einer statistischen Verteilung gemäß nachfolgender Formel verwendet werden, wobei z. B. a = 1,2; b = 58 und c = 2,8 sind:
    Figure 00220001
  • Geeignete organische UV-schützende Substanzen sind bevorzugt aus der folgenden Liste auszuwählen: Ethylhexyl salicylate, Phenylbenzimidazolsulfonsäure, Benzophenon-3, Benzophenon-4, Benzophenon-5, n-Hexyl 2-(4-diethylamino-2-hydroxybenzoyl)benzoate, 4-Methylbenzylidencamphor, Terephthalylidendicamphorsulfonsäure, Dinatrium phenyldibenzimidazoltetrasulfonat, Methylenbis(benzotriazolyl)tetramethylbutylphenol, Ethylhexyltriazone, Diethylhexylbutamidotriazone, Drometrizole trisiloxane, Polysilicone-15, 1,1-Dicarboxy(2,2'-dimethylpropyl)-4,4-diphenylbutadiene, 2,4-Bis[5-1(dimethylpropyl)-benzoxazol-2-yl(4-phenyl)imino]-6-(2-ethylhexynl)imino-1,3,5-triazine und Mischungen davon.
  • Diese organischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,01 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-%, in Formulierungen eingearbeitet.
  • Die Zubereitungen können neben den Verbindungen der Formel (I) sowie den gegebenenfalls organischen UV-Filtern, wie zuvor beschrieben, weitere anorganische UV-Filter, sogenannte partikuläre UV-Filter enthalten. Diese Kombinationen mit partikulären UV-Filtern sind sowohl als Pulver als auch als Dispersion oder Paste der folgenden Typen möglich.
  • Hierbei sind sowohl solche aus der Gruppe der Titandioxide, wie z. B. beschichtetes Titandioxid (z. B. Eusolex® T-2000, Eusolex® T-AQUA, Eusolex® T-AVO, Eusolex® T-OLEG), Zinkoxide (z. B. Sachtotec®), Eisenoxide oder auch Ceroxide und/oder Zirkonoxide bevorzugt.
  • Ferner sind auch Kombinationen mit pigmentärem Titandixoxid oder Zinkoxid möglich, wobei die Partikelgröße dieser Pigmente größer oder gleich 200 nm ist, beispielsweise Hombitan® FG oder Hombitan® FF-Pharma.
  • Weiter kann es bevorzugt sein, wenn die Zubereitungen anorganische UV-Filter enthalten, die mit üblichen Methoden, wie beispielsweise in Cosmetics & Toiletries 1990, 105, 53 beschrieben, nachbehandelt wurden. Hierbei können eine oder mehrere der folgenden Nachbehandlungskomponenten gewählt sein: Aminosäuren, Bienenwachs, Fettsäuren, Fettsäurealkohole, anionische Tenside, Lecithin, Phospholipide, Natrium-, Kalium-, Zink-, Eisen- oder Aluminiumsalze von Fettsäuren, Polyethylene, Silikone, Proteine (besonders Collagen oder Elastin), Alkanolamine, Siliciumdioxid, Aluminiumoxid, weitere Metalloxide, Phosphate, wie Natriumhexametaphosphat oder Glycerin.
  • Bevorzugt eingesetzte partikuläre UV-Filter sind dabei:
    • – unbehandelte Titandioxide wie z. B. die Produkte Microtitanium Dioxide MT 500 B der Fa. Tayca; Titandioxd P25 der Fa. Degussa,
    • – Nachbehandelte mikronisierte Titandioxide mit Aluminiumoxid und Siliciumdioxid Nachbahandlung wie z. B. das Produkt „Microtitanium Dioxide MT 100 SA der Tayca; oder das Produkt „Tioveil Fin” der Fa. Uniqema,
    • – Nachbehandelte mikronisierte Titandioxide mit Aluminiumoxid und/oder Aluminiumstearate/laurate Nachbehandlung wie z. B. Microtitanium Dioxide MT 100 T der Fa. Tayca, Eusolex T-2000 der Firma Merck,
    • – Nachbehandelte mikronisierte Titandioxide mit Eisenoxid und/oder Eisenstearate Nachbehandlung wie z. B. das Produkt „Microtitanium Dioxide MT 100 F” der Fa. Tayca,
    • – Nachbehandelte mikronisierte Titandioxide mit Siliciumdioxide, Aluminiumoxid und Silicon Nachbehandlung wie z. B. das Produkt ”Microtitanium Dioxide MT 100 SAS”, der Fa. Tayca,
    • – Nachbehandelte mikronisierte Titandioxide mit Natrumhexameta¬phosphate, wie z. B. das Produkt ”Microtitanium Dioxide MT 150 W” der Fa. Tayca.
  • Die zur Kombination eingesetzten behandelten mikronisierten Titandioxide können auch nachbehandelt sein mit:
    • – Octyltrimethoxysilane; wie z. B. das Produkt Tego Sun T 805 der Fa. Degussa,
    • – Siliciumdioxid; wie z. B. das Produkt Parsol T-X der Fa. DSM,
    • – Aluminiumoxid und Stearinsäure; wie z. B. das Produkt UV-Titan M160 der Fa. Sachtleben,
    • – Aluminium und Glycerin; wie z. B. das Produkt UV-Titan der Fa. Sachtleben
    • – Aluminium und Silikonölen, wie z. B. das Produkt UV-Titan M262 der Fa. Sachtleben,
    • – Natriumhexamethaphosphat und Polyvinylpyrrolidon,
    • – Polydimethylsiloxane, wie z. B. das Produkt 70250 Cardre UF TiO2SI3” der Fa. Cardre,
    • – Polydimethylhydrogensiloxane, wie z. B. das Produkt Microtitanium Dioxide USP Grade Hydrophobic” der Fa. Color Techniques.
  • Ferner kann auch die Kombination mit folgenden Produkten vorteilhaft sein:
    • – Unbehandelte Zinkoxide wie z. B. das Produkt Z-Cote der Fa. BASF (Sunsmart), Nanox der Fa. Elementis
    • – Nachbehandelte Zinkoxide wie z. B die folgenden Produkte: • ”Zinc Oxide CS-5” der Fa. Toshibi (ZnO nachbehandelt mit polymethylhydrogenosiloxane) • Nanogard Zinc Oxide FN der Fa. Nanophase Technologies • ”SPD-Z1” der Fa Shin-Etsu (ZnO nachbehandelt mit einem Silikongepfropften Acrylpolymer, dispergiert in Cyclodimethylsiloxane • ”Escalol Z100” der Fa ISP (Aluminiumoxid nachbehandeltes ZnO dispergiert in einer ethylhexyl methoxycinnamate/PVP-hexadecene/methicone copolymer Mischung) • ”Fuji ZNO-SMS-10” der Fa. Fuji Pigment (ZnO nachbehandelt mit Siliciumdioxid und Polymethylsilesquioxan); • Unbehandeltes Ceroxide Mikropigment z. B. mit der Bezeichnung ”Colloidal Cerium Oxide” der Fa Rhone Poulenc • Unbehandelte und/oder nachbehandelte Eisenoxide mit der Bezeichnung Nanogar der Fa. Arnaud.
  • Beispielhaft können auch Mischungen verschiedener Metalloxide, wie z. B. Titandioxid und Ceroxid mit und ohne Nachbehandlung eingesetzt werden, wie z. B. das Produkt Sunveil A der Fa. Ikeda. Außerdem können auch Mischungen von Aluminiumoxid-, Siliciumdioxid- und Silikonnachbehandelten Titandioxid/Zinkoxid-Mischungen, wie z. B. das Produkt UV-Titan M261 der Fa. Sachtleben eingesetzt werden.
  • Diese anorganischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,1 bis 25 Gewichtsprozent, vorzugsweise 2 bis 10 Gew.-%, in die Zubereitungen eingearbeitet.
  • Durch Kombination von einer oder mehrerer der genannten Verbindungen mit UV-Filterwirkung kann die Schutzwirkung gegen schädliche Einwirkungen der UV-Strahlung optimiert werden.
  • Alle genannten UV-Filter können auch in verkapselter Form eingesetzt werden. Insbesondere ist es von Vorteil organische UV-Filter in verkapselter Form einzusetzen. Dabei sind die Kapseln in erfindungsgemäß einzusetzenden Zubereitungen vorzugsweise in solchen Mengen enthalten, die gewährleisten, dass die verkapselten UV-Filter in den oben angegebenen Gewichtsprozentverhältnissen in der Zubereitung vorliegen.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Kombination der Verbindungen der Formel (I) mit mindestens einer Substanz, die der Aufrechterhaltung und/oder der Verbesserung des Feuchtigkeitsgehaltes der Haut dient. Diese Substanzen können, ohne dass dies als Einschränkung aufgefasst werden soll, unter anderem auch Substanzen sein, die zu den sogenannten natürlichen Feuchtigkeitsfaktoren (natural moisturizing factors) gehören, wie z. B. 2-Oxopyrrolidine 5-carbonsäure.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung enthält die Zubereitung ein oder mehrere Antioxidantien und/oder ein oder mehrere Vitamine. Durch den Einsatz von Antioxidantien kann eine schützende Wirkung gegen oxidativen Stress bzw. gegen die Einwirkung von Radikalen generell erzielt werden, wobei es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten bereitet geeignet schnell oder zeitverzögert wirkende Antioxidantien auszuwählen. Es gibt viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, die als Antioxidantien verwendet werden können, z. B. Aminosäuren (z. B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole, (z. B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide, wie z. B. D,L-Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin und deren Derivate (z. B. Anserin), Carotinoide, Carotine (wie z. B. α-Carotin, β-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (wie z. B. Dihydroliponsäure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (wie z. B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (wie z. B. Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (wie z. B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathioninsulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (wie z. B. pmol bis μmol/kg), ferner (Metall-)Chelatoren, (wie z. B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (wie z. B. Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA, Pentasodium ethylenediamin tetramethylen phosphonat und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (wie z. B. Ascorbylpalmitat, Magnesium-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate (wie z. B. Vitamin-E-Acetat), Vitamin A und Derivate (wie z. B. Vitamin-A-Palmitat) sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate, α-Glycosylrutin, Ferulasäure, Furfurylidenglucitol, Carnosin, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordohydroguajaretsäure, Trihydroxybutyrophenon, Quercitin, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (wie z. B. ZnO, ZnSO4), Selen und dessen Derivate (wie z. B. Selenmethionin), Stilbene und deren Derivate (wie z. B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid). Weitere geeignete Antioxidantien sind auch in WO 2006/111233 und WO 2006/111234 beschrieben.
  • Geeignete Antioxidantien sind auch Verbindungen der allgemeinen Formeln A oder B
    Figure 00280001
    worin
    R1 -C(O)CH3, -CO2R3, -C(O)NH2 und -C(O)N(R4)2,
    X O oder NH,
    R2 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 30 C-Atomen,
    R3 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen,
    R4 jeweils unabhängig voneinander H oder lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen,
    R5 H, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen oder lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 8 C-Atomen und
    R6 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet.
  • Bevorzugt sind Derivate der 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyliden)-malonsäure und/oder 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-malonsäure, besonders bevorzugt 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyliden)-malonsäure-bis-(2-ethylhexyl)ester (z. B. Oxynex® ST Liquid) und/oder 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-malonsäure-bis-(2-ethylhexyl)ester (z. B. RonaCare® AP).
  • Mischungen von Antioxidantien sind ebenfalls zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zubereitungen geeignet. Bekannte und käufliche Mischungen sind beispielsweise Mischungen enthaltend als aktive Inhaltsstoffe Lecithin, L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure, natürliche Tocopherole, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbinsäure und Zitronensäure (wie z. B. Oxynex® K LIQUID), Tocopherolextrakte aus natürlichen Quellen, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbinsäure und Zitronensäure (wie z. B. Oxynex® L LIQUID), DL-α-Tocopherol, L-(+)-Ascorbylpalmitat, Zitronensäure und Lecithin (wie z. B. Oxynex® LM) oder Butylhydroxytoluol (BHT), L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (wie z. B. Oxynex® 2004). Derartige Antioxidantien werden mit Verbindungen der Formel (I) oder Teilformeln davon in solchen Zusammensetzungen üblicherweise in Gewichtsprozentverhältnissen im Bereich von 1000:1 bis 1:1000, bevorzugt in Gewichtsprozentverhältnissen von 100:1 bis 1:100 eingesetzt.
  • Unter den Phenolen mit antioxidativer Wirkung sind die teilweise als Naturstoffe vorkommenden Polyphenole für Anwendungen im pharmazeutischen, kosmetischen oder Ernährungsbereich besonders interessant. Beispielsweise weisen die hauptsächlich als Pflanzenfarbstoffe bekannten Flavonoide oder Bioflavonoide häufig ein antioxidantes Potential auf. Mit Effekten des Substitutionsmusters von Mono- und Dihydroxyflavonen beschäftigen sich Lemanska et al., Current Topics in Biophysics 2000, 24(2), 101–108. Es wird dort beobachtet, dass Dihydroxyflavone mit einer OH-Gruppe benachbart zur Ketofunktion oder OH-Gruppen in 3'4'- oder 6,7- oder 7,8-Position antioxidative Eigenschaften aufweisen, während andere Mono- und Dihydroxyflavone teilweise keine antioxidativen Eigenschaften aufweisen.
  • Häufig wird Quercetin (Cyanidanol, Cyanidenolon 1522, Meletin, Sophoretin, Ericin, 3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavon) als besonders wirksames Antioxidans genannt (z. B. Rice-Evans et al., Trends in Plant Science 1997, 2(4), 152–159). Lemanska et al., Free Radical Biology & Medicine 2001, 31(7), 869–881, untersuchen die pH-Abhängigkeit der antioxidanten Wirkung von Hydroxyflavonen. Über den gesamten pH-Bereich zeigt Quercetin die höchste Aktivität der untersuchten Strukturen.
  • Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können als weitere Inhaltsstoffe Vitamine enthalten. Bevorzugt sind Vitamine und Vitamin-Derivate ausgewählt aus Vitamin A, Vitamin-A-Propionat, Vitamin-A-Palmitat, Vitamin-A-Acetat, Retinol, Vitamin B, Thiaminchloridhydrochlorid (Vitamin B1), Riboflavin (Vitamin B2), Nicotinsäureamid, Vitamin C (Ascorbinsäure), Vitamin D, Ergocalciferol (Vitamin D2), Vitamin E, DL-α-Tocopherol, Tocopherol-E-Acetat, Tocopherolhydrogensuccinat, Vitamin K1, Esculin (Vitamin P-Wirkstoff), Thiamin (Vitamin B1), Nicotinsäure (Niacin), Pyridoxin, Pyridoxal, Pyridoxamin, (Vitamin B6), Panthothensäure, Biotin, Folsäure und Cobalamin (Vitamin B12) in den erfindungsgemäßen Zubereitungen enthalten, insbesondere bevorzugt Vitamin-A-Palmitat, Vitamin C und dessen Derivaten, DL-α-Tocopherol, Tocopherol-E-Acetat, Nicotinsäure, Pantothensäure und Biotin. Vitamine werden mit den Zubereitungen üblicherweise bei kosmetischer Anwendung in Bereichen von 0,01 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht, zugesetzt. Ernährungsphysiologische Anwendungen orientieren sich am jeweiligen empfohlenen Vitaminbedarf.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen ein oder mehrere weitere hautaufhellende Wirkstoffe oder synonym Depigmentierungswirkstoffe. Hautaufhellende Wirkstoffe können prinzipiell alle dem Fachmann bekannte Wirkstoffe sein. Zur Kombination eignen sich marktübliche Melanogeneseinhibitoren wie z. B. Ascorbinsäure und deren Derivate, Aloesin, Niacinamide, Emblica, Elaginsäure, Licorice-Extrakt, Maulbeerbaumextrakt, Kojisäure, Süßholzwurzelextrakt, Rucinol, Hydrochinon, Azelainsäure, Arbutin, Magnesium-ascorbyl-phosphat oder dergleichen. Bevorzugte Beispiele von Verbindungen mit hautaufhellender Aktivität sind Hydrochinon, Niacinamid, Ascorbinsäure und physiologisch unbedenkliche Salze davon, Kojisäure, Arbutin, Aloesin, Azelainsäure, Elaginsäure oder Rucinol. Bevorzugte Beispiele von Extrakten mit hautaufhellender Aktivität sind Licorice-Extrakt, Maulbeerbaumextrakt oder Emblica.
  • Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können darüber hinaus Anti-Ageing-Wirkstoffe, Anti-Cellulite-Wirkstoffe oder übliche hautschonende oder hautpflegende Wirkstoffe enthalten. Hautschonende oder hautpflegende Wirkstoffe können prinzipiell alle dem Fachmann bekannten Wirkstoffe sein. Besonders bevorzugte Anti-Ageing-Wirkstoffe sind Pyrimidincarbonsäuren, Aryloxime, Bioflavonoide, bioflavonoidhaltige Extrakte, Chromone oder Retinoide.
  • Geeignete Anti-Ageing Wirkstoffe, insbesondere für hautpflegende Zubereitungen, sind vorzugsweise auch sogenannte kompatible Solute. Es handelt sich dabei um Substanzen, die an der Osmoregulation von Pflanzen oder Mikroorganismen beteiligt sind und aus diesen Organismen isoliert werden können. Unter den Oberbegriff kompatible Solute werden dabei auch die in der Deutschen Patentanmeldung DE-A-10133202 beschriebenen Osmolyte gefasst. Geeignete Osmolyte sind beispielsweise die Polyole, Methylamin-Verbindungen und Aminosäuren sowie jeweils deren Vorstufen. Als Osmolyte werden im Sinne der Deutschen Patentanmeldung DE-A-10133202 insbesondere Substanzen aus der Gruppe der Polyole, wie beispielsweise myo-Inositol, Mannitol oder Sorbitol und/oder einer oder mehrere der nachfolgend genannten osmolytisch wirksamen Stoffe verstanden: Taurin, Cholin, Betain, Phosphorylcholin, Glycerophosphorylcholine, Glutamin, Glycin, α-Alanin, Glutamat, Aspartat, Prolin, und Taurin. Vorstufen dieser Stoffe sind beispielsweise Glucose, Glucose-Polymere, Phosphatidylcholin, Phosphatidylinositol, anorganische Phosphate, Proteine, Peptide und Polyaminsäuren. Vorstufen sind z. B. Verbindungen, die durch metabolische Schritte in Osmolyte umgewandelt werden.
  • Vorzugsweise werden erfindungsgemäß als kompatible Solute Substanzen gewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrimidincarbonsäuren (wie Ectoin und Hydroxyectoin), Prolin, Betain, Glutamin, cyclisches Diphosphoglycerat, N-Acetylornithin, Trimethylamin-N-oxid, Di-myo-inositol-phosphat (DIP), cyclisches 2,3-Diphosphoglycerat (cDPG), 1,1-Diglycerin Phosphat (DGP), β-Mannosylglycerat (Firoin), β-Mannosylglyceramid (Firoin-A) oder/und Di-mannosyl-di-inositolphosphat (DMIP) oder ein optisches Isomer, Derivat, z. B. eine Säure, ein Salz oder Ester dieser Verbindungen oder Kombinationen davon eingesetzt.
  • Dabei sind unter den Pyrimidincarbonsäuren insbesondere Ectoin ((S)-1,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure) und Hydroxyectoin ((S,S)-1,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure) und deren Derivate zu nennen.
  • Additional können als Anti-Ageing-Wirkstoffe Produkte der Firma Merck, wie z. B. 5,7-Dihydroxy-2-methyl-chromon, vermarktet unter dem Handelsnamen RonaCare® Luremine, Ronacare® Isoquercetin, Ronacare® Tilirosid oder Ronacare® Cyclopeptide 5 verwendet werden.
  • Bekannte Anti-Ageing-Stoffe sind auch Chromone, wie beispielsweise in EP 1508327 beschrieben oder Retinoide, beispielsweise Retinol (Vitamin A), Retinsäure, Retinaldehyd oder auch synthetisch modifizierte Verbindungen von Vitamin A. Die beschriebenen Chromone und Retinoide sind gleichzeitig auch wirksame Anti-Cellulite-Wirkstoffe. Ein ebenfalls bekannter Anti-Cellulite-Wirkstoff ist Koffein.
  • Ein Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls eine Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie zuvor beschrieben, und eine Selbstbräunungssubstanz. Eine solche Zubereitung weist in der Regel einen Kontrastreduktionseffekt auf und ermöglicht das Erzielen eines ebenmäßigen Hauttons. Ebenso Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie beschrieben, in Kombination mit Selbstbräunungssubstanzen zur Kontrastreduktion und Erzielung eines ebenmäßigen Hauttones. Ein Kontrastreduktionsmittel ist demzufolge eine Substanz, die eine ungleichmäßige Hautfärbung reduziert, in dem sie den Kontrast zwischen stärkeren und weniger stark gefärbten Hautpartien herabsetzt. Dabei kann eine derartige ungleichmäßige Hautfärbung durch eine ungleichmäßige Pigmentierung und/oder eine unterschiedliche Verteilung der Hornhaut zustande kommen. Eine ungleichmäßige Pigmentierung ist in der Bevölkerung durchaus nicht unüblich und beruht auf einer unterschiedlich starken Melaninproduktion der Melanozyten oder einer unregelmäßigen Verteilung der Melanozyten in der Haut. Die Vereinigung von bräunenden Mischungen, die auf der Maillard-Reaktion oder Michael-Addition beruhen, mit melanogenesehemmenden Substanzen bewirkt, dass bereits hyperpigmentierte Hautareale ihre hohen Melaninkonzentrationen verlieren und sich der durch das Färbemittel an der Hautoberfläche erzeugte Farbton großflächig durchsetzt.
  • Eine Kontrastreduktion kann insbesondere durch Zubereitungen erzielt werden, in denen zumindest eine Verbindung nach Formel (I) zusätzlich mit einer Selbstbräunungssubstanz, vorzugsweise Dihydroxyaceton (DHA) und daraus abgeleitete Derivate, DHA rapid, DHA plus oder Erythrulose enthaltend, oder einer Mischung von Selbstbräunungssubstanzen, vorzugsweise DHA, DHA rapid, DHA plus und/oder Erythrulose enthaltend, zusammengebracht werden. Als vorteilhafte Selbstbräuner in einer Dihydroxyaceton enthaltenden Mischung oder Zubereitung können unter anderem eingesetzt werden: Glycerolaldehyd, Hydroxymethylglyoxal, γ-Dialdehyd, 6-Aldo-D-Fructose, Ninhydrin, 5-Hydroxy-1,4-naphtochinon (Juglon) oder 2-Hydroxy-1,4-naphtochinon (Lawson) oder eine Mischung der genannten Verbindungen. Besonders bevorzugt wird Erythrulose in der Dihydroxyaceton enthaltenden Mischung eingesetzt.
  • Die mindestens eine Verbindung der Formel (I) kann auch zusammen mit einer Mischung von Selbstbräunungssubstanzen enthaltend mindestens Dihydroxyaceton und einen weiteren Selbstbräuner ausgewählt aus der zuvor genannten Gruppe erfindungsgemäß verwendet werden. Beispielhaft besteht die erfindungsgemäß zu verwendende Mischung aus Dihydroxyaceton und mindestens einer weiteren Selbstbräunungssubstanz, wie zuvor beschrieben. Diese Mischung kann dann erfindungsgemäß mit mindestens einer Verbindung der Formel (I) kombiniert und in kosmetischen, dermatologischen oder pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt werden, wie nachfolgend beschrieben. Ganz besonders bevorzugt wird Dihydroxyaceton oder ein davon abgeleitetes Derivat ohne weitere Selbstbräunungssubstanzen eingesetzt.
  • In den beschriebenen Zubereitungen, die erfindungsgemäß mindestens eine Verbindung nach Formel (I) und einen Selbstbrauner enthalten, können weiterhin auch Farbpigmente enthalten sein, wobei der Schichtaufbau der Pigmente nicht limitiert ist. Vorzugsweise sollte das Farbpigment bei Einssatz von 0,5 bis 5 Gew.-% hautfarben oder bräunlich sein. Die Auswahl eines entsprechenden Pigments ist für den Fachmann geläufig.
  • Die beschriebenen Mittel oder Zubereitungen eignen sich besonders zur Verwendung bei der Aufhellung von Haut, Hemmung von Tyrosinase und/oder Prophylaxe, Therapie und/oder Verlaufskontrolle von Pigmentstörungen der Haut, in allen Fällen insbesondere bei Hyperpigmentierung, Sommersprossen, Altersflecken, Sonnenflecken sowie umweltbedingter Hautalterung. Dabei liegen sie in verschiedenen, für diese Anwendung üblicherweise verwendeten Darreichungsformen vor.
  • Als Anwendungsform der erfindungsgemäßen Zubereitungen seien z. B. genannt: Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, PIT-Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Seifen, tensidhaltige Reinigungspräparate, Öle, Aerosole, Pflaster, Umschläge, Verbände und Sprays, insbesondere für die äußerliche Anwendung. Weitere Anwendungsformen sind z. B. Sticks, Shampoos und Duschbäder. Ferner sind typische kosmetische Anwendungsformen sind auch Lippenstifte, Lippenpflegestifte, Puder-, Emulsions- und Wachs-Make up sowie Sonnenschutz-, Prä-Sun- und After-Sun-Präparate.
  • Erfindungsgemäße kosmetische und dermatologische Zubereitungen können insbesondere eine wasserfreie Zubereitung, eine Lotion oder Emulsion, wie als Creme oder Milch, oder Mikroemulsion, jeweils vom Typ Wasser-in-Öl (W/O) oder vom Typ Öl-in-Wasser (O/W), eine multiple Emulsion, beispielsweise vom Typ Waser-in-Öl-in-Wasser (W/O/W) oder umgekehrt (O/W/O), Gele bzw. Lösungen (insbesondere ölig-alkoholische, ölig-wässrige oder wässrig-alkoholische Gele bzw. Lösungen), einen festen Stift, eine Salbe oder auch ein Aerosol darstellen. Zur Anwendung werden die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen in der für Kosmetika üblichen Weise auf die Haut in ausreichender Menge aufgebracht.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung ist eine Emulsion, welche als Creme oder Milch vorliegt und beispielsweise Fettalkohole, Fettsäuren, Fettsäureester, insbesondere Triglyceride von Fettsäuren, Lanolin, natürliche und synthetische Öle oder Wachse und Emulgatoren in Anwesenheit von Wasser enthält. Weitere besonders bevorzugte Ausführungsformen stellen ölige Lotionen auf Basis von natürlichen oder synthetischen Ölen und Wachsen, Lanolin, Fettsäureestern, insbesondere Triglyceriden von Fettsäuren, oder ölig-alkoholische Lotionen auf Basis eines Niedrigalkohols, wie Ethanol, oder eines Glycerols, wie Propylenglykol, und/oder eines Polyols, wie Glycerin, und Ölen, Wachsen und Fettsäureestern, wie Triglyceriden von Fettsäuren, dar. Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitung kann auch als alkoholisches Gel vorliegen, welches einen oder mehrere Niedrigalkohole oder -polyole, wie Ethanol, Propylenglykol oder Glycerin, und ein Verdickungsmittel, wie Kieselerde umfasst. Die ölig-alkoholischen Gele enthalten außerdem natürliches oder synthetisches Öl oder Wachs. Die festen Stifte bestehen vorzugsweise aus natürlichen oder synthetischen Wachsen und Ölen, Fettalkoholen, Fettsäuren, Fettsäureestern, Lanolin und anderen Fettkörpern. Ist eine Zubereitung als Aerosol konfektioniert, verwendet man vorzugsweise die üblichen Treibmittel, wie Alkane, Luft, Stickstoff, Distickstoffmonoxid, besonders bevorzugt Alkane oder Luft.
  • Die eine oder die mehreren Verbindungen der Formel (I), wie beschrieben, können in der üblichen Weise in kosmetische oder dermatologische Zubereitungen eingearbeitet werden.
  • Die Zubereitungen können die genannten notwendigen oder optionalen Bestandteile oder Inhaltsstoffe umfassen oder enthalten, im Wesentlichen oder daraus bestehen. Alle Verbindungen oder Komponenten, die in den Zubereitungen verwendet werden können, sind entweder bekannt und käuflich erwerbbar oder können nach bekannten Verfahren synthetisiert werden. Der Zubereitung können beliebige übliche Trägerstoffe, Hilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe zugesetzt werden. Vorzuziehende Hilfsstoffe stammen aus der Gruppe der Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Färbemittel, d. h. Pigmente, Farbstoffe, Emulgatoren oder Geruchsverbesserer.
  • Salben, Pasten, Cremes und Gele können die üblichen Trägerstoffe enthalten, die für die topische Verabreichung geeignet sind, wie z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Titandioxid oder Gemische dieser Stoffe.
  • Puder und Sprays können die üblichen Trägerstoffe enthalten, wie z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamid-Pulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen leichtflüchtigen, verflüssigten Treibmittel, wie z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Propan/Butan oder Dimethylether, enthalten. Auch Druckluft ist vorteilhaft zu verwenden. Luft kann aber auch in drucklosen Dosiervorrichtungen, wie z. B. Pumpsprays, eingesetzt werden.
  • Lösungen und Emulsionen können die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, wie z. B. Wasser, Ethanol, Isopropanol, Ethylcarbonat, Ethlyacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylglykol, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerinfettsäureester, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Ein bevorzugter Lösungsvermittler generell ist 2-Isopropyl-5-methyl-cyclohexancarbonyl-D-Alaninmethylester.
  • Suspensionen können die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, wie z. B. Wasser, Ethanol oder Propylenglykol, Suspendiermittel, wie z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitester und Polyoxyethylensorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Seifen können die üblichen Trägerstoffe wie Alkalisalze von Fettsäuren, Salze von Fettsäurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Lanolin, Fettalkohol, Pflanzenöle, Pflanzenextrakte, Glycerin, Zucker oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Tensidhaltige Reinigungsprodukte können die üblichen Trägerstoffe wie Salze von Fettalkoholsulfaten, Fettalkoholethersulfaten, Sulfobernsteinsäurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Imidazoliniumderivate, Methyltaurate, Sarkosinate, Fettsäureamidethersulfate, Alkylamidobetaine, Fettalkohole, Fettsäureglyceride, Fettsäurediethanolamide, pflanzliche und synthetische Öle, Lanolinderivate, ethoxylierte Glycerinfettsäureester oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Gesichts- und Körperöle können die üblichen Trägerstoffe wie synthetische Öle wie Fettsäureester, Fettalkohole, Silikonöle, natürliche Öle wie Pflanzenöle und ölige Pflanzenauszüge, Paraffinöle, Lanolinöle oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Zubereitungsformen gehören insbesondere Emulsionen. O/W-Emulsionen werden besonders bevorzugt. Emulsionen, W/O-Emulsionen und O/W-Emulsionen sind in üblicher Weise erhältlich. Erfindungsgemäße Emulsionen sind vorteilhaft und enthalten z. B. die genannten Fette, Öle, Wachse und anderen Fettkörper, sowie Wasser bzw. eine wässrige Phase, beispielsweise mit Lösemitteln oder hydrophilen Tensiden, und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen solchen Typ der Zubereitung verwendet wird.
  • Die Lipidphase kann vorteilhaft gewählt werden aus folgender Substanzgruppe:
    • – Mineralöle, Mineralwachse
    • – Öle, wie Triglyceride der Caprin oder der Caprylsäure, ferner natürliche Öle wie z. B. Rizinusöl;
    • – Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C Zahl, z. B. mit Isopropanol, Propylenglykol oder Glycerin, oder Ester von Fettalkoholen mit Alkansäuren niedriger C Zahl oder mit Fettsäuren;
    • – Silikonöle wie Dimethylpolysiloxane, Diethylpolysiloxane, Diphenylpolysiloxane sowie Mischformen daraus.
  • Die Ölphase der Emulsionen, Oleogele bzw. Hydrodispersionen oder Lipodispersionen im Sinne der vorliegenden Erfindung wird vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Ester aus gesättigtem und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen, aus der Gruppe der Ester aus aromatischen Carbonsäure und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen. Solche Esteröle können dann vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Isopropyloleat, n Butylstearat, n-Hexyllaurat, n-Decyloleat, Isooctylstearat, Isononylstearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexylpalmitat, 2-Ethylhexyllaurat, 2-Hexaldecylstearat, 2-Octyldodecylpalmitat, Oleyloleat, Oleylerucat, Erucyloleat, Erucylerucat sowie synthetische, halbsynthetische und natürliche Gemische solcher Ester, wie z. B. Jojobaöl. Ferner kann die Ölphase vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Kohlenwasserstoffe und -wachse, der Silikonöle, der Dialkylether, der Gruppe der gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkohole, sowie der Fettsäuretriglyceride, namentlich der Triglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12–18 C-Atomen. Die Fettsäuretriglyceride können beispielsweise vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen Öle, z. B. Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnussöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokosöl, Palmkernöl und dergleichen mehr. Auch beliebige Abmischungen solcher Öl und Wachskomponenten sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung einzusetzen. Es kann auch gegebenenfalls vorteilhaft sein, Wachse, beispielsweise Cetylpalmitat, als alleinige Lipidkomponente der Ölphase einzusetzen.
  • Die wässrige Phase der erfindungsgemäßen Zubereitungen enthält gegebenenfalls vorteilhaft Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmonomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether und analoge Produkte, ferner Alkohole niedriger C-Zahl, wie z. B. Ethanol, Isopropanol, 1,2-Propandiol, Glycerin sowie insbesondere ein oder mehrere Verdickungsmittel, welches oder welche vorteilhaft gewählt werden können aus der Gruppe von Siliciumdioxid, Aluminiumsilikate, Polysaccharide bzw. deren Derivaten, wie z. B. Hyaluronsäure, Xanthangummi, Hydroxypropylmethylcellulose, besonders vorteilhaft aus der Gruppe der Polyacrylate, bevorzugt ein Polyacrylat aus der Gruppe der sogenannten Carbopole, beispielsweise Carbopole der Typen 980, 981, 1382, 2984, 5984, jeweils einzeln oder in Kombination. Insbesondere werden Gemische der vorstehend genannten Lösemittel verwendet. Bei alkoholischen Lösemitteln kann Wasser ein weiterer Bestandteil sein.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen hydrophile Tenside. Die hydrophilen Tenside werden bevorzugt gewählt aus der Gruppe der Alkylglucoside, der Acyllactylate, der Betaine sowie der Cocoamphoacetate.
  • Als Emulgatoren können beispielsweise die bekannten W/O- und O/W-Emulgatoren verwendet werden. Es ist vorteilhaft, weitere übliche Co-Emulgatoren in den erfindungsgemäßen bevorzugten O/W-Emulsionen zu verwenden.
  • Erfindungsgemäß vorteilhaft werden als Co-Emulgatoren beispielsweise O/W-Emulgatoren gewählt, vornehmlich aus der Gruppe der Substanzen mit HLB-Werten von 11–16, ganz besonders vorteilhaft mit HLB-Werten von 14,5–15,5, sofern die O/W-Emulgatoren gesättigte Reste R und R' aufweisen. Weisen die O/W-Emulgatoren ungesättigte Reste R und/oder R' auf, oder liegen Isoalkylderivate vor, so kann der bevorzugte HLB-Wert solcher Emulgatoren auch niedriger oder darüber liegen.
  • Es ist von Vorteil, die Fettalkoholethoxylate aus der Gruppe der ethoxylierten Stearylalkohole, Cetylalkohole, Cetylstearylalkohole (Cetearylalkohole) zu wählen.
  • Es ist ferner von Vorteil, die Fettsäureethoxylate aus folgender Gruppe zu wählen:
    Polyethylenglycol(20)stearat, Polyethylenglycol(21)stearat,
    Polyethylenglycol(22)stearat, Polyethylenglycol(23)stearat,
    Polyethylenglycol(24)stearat, Polyethylenglycol(25)stearat,
    Polyethylenglycol(12)isostearat, Polyethylenglycol(13)isostearat,
    Polyethylenglycol(14)isostearat, Polyethylenglycol(15)isostearat,
    Polyethylenglycol(16)isostearat, Polyethylenglycol(17)isostearat,
    Polyethylenglycol(18)isostearat, Polyethylenglycol(19)isostearat,
    Polyethylenglycol(20)isostearat, Polyethylenglycol(21)isostearat,
    Polyethylenglycol(22)isostearat, Polyethylenglycol(23)isostearat,
    Polyethylenglycol(24)isostearat, Polyethylenglycol(25)isostearat,
    Polyethylenglycol(12)oleat, Polyethylenglycol(13)oleat,
    Polyethylenglycol(14)oleat, Polyethylenglycol(15)oleat,
    Polyethylenglycol(16)oleat, Polyethylenglycol(17)oleat,
    Polyethylenglycol(18)oleat, Polyethylenglycol(19)oleat,
    Polyethylenglycol(20)oleat.
  • Als ethoxylierte Alkylethercarbonsäure bzw. deren Salz kann vorteilhaft das Natriumlaureth-11-carboxylat verwendet werden. Als Alkylethersulfat kann Natrium Laureth1-4sulfat vorteilhaft verwendet werden. Als ethoxyliertes Cholesterinderivat kann vorteilhaft Polyethylenglycol(30)Cholesterylether verwendet werden. Auch Polyethylenglycol(25)Sojasterol hat sich bewährt. Als ethoxylierte Triglyceride können vorteilhaft die Polyethylenglycol(60) Evening Primrose Glycerides verwendet werden (Evening Primrose = Nachtkerze).
  • Weiterhin ist von Vorteil, die Polyethylenglycolglycerinfettsäureester aus der Gruppe von Polyethylenglycol(20)glyceryllaurat,
    Polyethylenglycol(21)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(22)glyceryllaurat,
    Polyethylenglycol(23)glyceryllaurat,
    Polyethylenglycol(6)glycerylcaprat/cprinat,
    Polyethylenglycol(20)glyceryloleat, Polyethylenglycol(20)glycerylisostearat,
    Polyethylenglycol(18)glyceryloleat(cocoat) zu wählen.
  • Es ist ebenfalls günstig, die Sorbitanester aus der Gruppe
    Polyethylenglycol(20)sorbitanmonolaurat,
    Polyethylenglycol(20)sorbitanmonostearat,
    Polyethylenglycol(20)sorbitanmonoisostearat,
    Polyethylenglycol(20)sorbitanmonopalmitat und
    Polyethylenglycol(20)sorbitanmonooleat zu wählen.
  • Als fakultative, dennoch erfindungsgemäß gegebenenfalls vorteilhafte W/O-Emulgatoren können eingesetzt werden:
    Fettalkohole mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen, Monoglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C-Atome, Diglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C-Atomen, Monoglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkohole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C-Atomen, Diglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkohole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C-Atomen, Propylenglycolester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C-Atomen sowie Sorbitanester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C-Atomen.
  • Insbesondere vorteilhafte W/O-Emulgatoren sind Glycerylmonostearat, Glycerylmonoisostearat, Glycerylmonomyristat, Glycerylmonooleat, Diglycerylmonostearat, Diglycerylmonoisostearat, Propylenglycolmonostearat, Propylenglycolmonoisostearat, Propylenglycolmonocaprylat, Propylenglycolmonolaurat, Sorbitanmonoisostearat, Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonocaprylat, Sorbitanmonoisooleat, Saccharosedistearat, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Arachidylalkohol, Behenylalkohol, Isobehenylalkohol, Selachylalkohol, Chimylalkohol, Polyethylenglycol(2)stearylether (Steareth-2), Glycerylmonolaurat, Glycerylmonocaprinat, Glycerylmonocaprylat oder PEG-30-dipolyhydroxystearat.
  • Die Zubereitung kann kosmetische Adjuvantien enthalten, welche in dieser Art von Zubereitungen üblicherweise verwendet werden, wie z. B. Verdickungsmittel, weichmachende Mittel, Befeuchtungsmittel, grenzflächenaktive Mittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Mittel gegen Schaumbildung, Parfums, Wachse, Lanolin, Treibmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, welche das Mittel selbst oder die Haut färben, und andere in der Kosmetik gewöhnlich verwendete Ingredienzien.
  • Man kann als Dispersions- bzw. Solubilisierungsmittel ein Öl, Wachs oder sonstigen Fettkörper, einen niedrigen Monoalkohol oder ein niedriges Polyol oder Mischungen davon verwenden. Zu den besonders bevorzugten Monoalkoholen oder Polyolen zählen Ethanol, i-Propanol, Propylenglykol, Glycerin und Sorbit.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Zubereitung mit den folgenden Schritten: (a) Vermischen mindestens einer Verbindung der Formel (I) und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, mit mindestens einem weiteren Wirkstoff und mindestens einem für topische Anwendungen geeigneten Träger und optional mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen und/oder Füllstoffen, und optional (b) augenfälliges Herrichten der Verbindungen der Formel (I). Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können dabei mit Hilfe von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind. Das Vermischen kann ein Lösen, Emulgieren oder Dispergieren der mindestens einen Verbindung gemäß Formel (I), wie zuvor beschrieben, in dem Träger zur Folge haben. Die vorherige Lehre der Erfindung und deren Ausführungsformen betreffend die Verbindungen der Formel (I) und Zubereitungen damit ist gültig und ohne Einschränkungen auf die Herstellung der Zubereitung anwendbar, sofern es sinnvoll erscheint.
  • In einem bevorzugten Verfahren sind Verbindungen der Formel (I) ausgeschlossen, in denen die Reste R1 und R2 gleichzeitig für H stehen.
  • Es versteht sich, dass das augenfällige Herrichten auf die Verwendung im Sinne der Erfindung gerichtet ist, d. h. zur Verwendung bei der Aufhellung von Haut, zur Verwendung bei der Hemmung von Tyrosinase, zur Verwendung in der Prophylaxe, Therapie und/oder Verlaufskontrolle von Pigmentstörungen der Haut und/oder zur Verminderung von Kontrastunterschieden im Hautfarbton, die durch unterschiedlich stark pigmentierte Areale hervorgerufen werden. Die augenfällige oder sinnfällige Herrichtung kann beispielsweise bestehen in: a) besonderer Gestaltung des Stoffs oder der Sache, also wenn diese so individualisiert sind, dass eine Eignung für den patentgemäßen Gebrauch klar ersichtlich ist; b) Beigabe einer Gebrauchsanleitung (z. B. Beipackzettel) beim Vertrieb; c) Formulierung, Konfektionierung, Dosierung und gebrauchsfertige Verpackung; d) Therapieplan, Dosisempfehlung; e) Benutzung einer verwendungsspezifischen Warenbezeichnung (Schulte/Kühnen, PatG, 8. Auflage, § 14 Rdn 101).
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind außerdem Verbindungen der Formel der Formel (I)
    Figure 00450001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
    • – H
    • – unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, unverzweigtes oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 18 C-Atomen oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 18 C-Atomen, wobei ein oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können,
    • – cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, wobei ein oder mehrere CH2-Gruppeqn durch -O-, eine -NH-, -N(CH3)-, -CH=CH- und/oder –C≡C-Gruppe ersetzt sein können,
    • – ein-, zwei- oder dreikerniges aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit 5 bis 20 C-Atomen, welches durch -CH3 oder -OCH3 substituiert sein kann und wobei ein oder mehrere CH-Gruppen durch N und/oder ein oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch O ersetzt sein können, wobei Verbindungen der Formeln
      Figure 00460001
      ausgeschlossen sind.
  • Bevorzugte Ausführungsformen sind wie zuvor beschrieben definiert.
  • Wie zuvor beschrieben ist die Herstellung dieser Verbindungen durch Veresterung von Dihydroxyfumarsäure nach Standardveresterungsmethoden, die dem Fachmann geläufig sind, durchführbar.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) wie zuvor beschrieben, worin die Carbonsäurefunktionalitäten der Dihydroxyfumarsäure mit Verbindungen der Formel R1-OH und R2-OH verestert werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) wie zuvor definiert eignen sich insbesondere zur Verwendung bei der Aufhellung von Haut, Hemmung von Tyrosinase, und/oder Prophylaxe, Therapie und/oder Verlaufskontrolle von Pigmentstörungen der Haut. Diese Verbindungen können insbesondere auch mit Selbstbräunungssubstanzen kombiniert werden, die auf dem Prinzip der Erzeugung von Farbpigmenten durch nicht-enzymatische Bräunungsreaktion der Selbstbräunungssubstanzen mit keratinhaltigen Matrizes beruhen, so dass ein ebenmäßigerer Hautfarbton erzielt wird. Im Übrigen ist die vorherige Lehre der Erfindung und deren Ausführungsformen betreffend die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) und deren Herstellung gültig.
  • Eine andere Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I) und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) ausgeschlossen, in denen die Reste R1 und R2 gleichzeitig für H stehen.
  • Weiterhin bevorzugte Ausführungsformen sind wie zuvor beschrieben definiert.
  • Ein „Arzneimittel”, „Medikament” sowie eine „pharmazeutische Zusammensetzung”, „pharmazeutische Formulierung” oder „pharmazeutische Zubereitung” ist hierbei jedes Mittel, welches in der Prophylaxe, Therapie, Verlaufskontrolle oder Nachbehandlung von Patienten eingesetzt werden kann, die zumindest zeitweise eine pathogene Modifikation des Gesamtzustandes bzw. des Zustandes einzelner Teile des Patientenorganismus zeigen, vorzugsweise infolge von Pigmentstörungen der Haut.
  • Um die protektive oder therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu erhöhen, können pharmazeutisch verträgliche Adjuvantien zugesetzt werden. Im Sinne der Erfindung ist jede Substanz, die mit den Verbindungen gemäß der Erfindung eine Wirkung ermöglicht, verstärkt oder modifiziert, ein „Adjuvans”. Bekannte Adjuvantien sind z. B. Aluminiumverbindungen, wie z. B. Aluminiumhydroxid oder Aluminiumphosphat, Saponine, wie z. B. QS 21, Muramyldipeptid oder Muramyltripeptid, Proteine, wie z. B. Gammainterferon oder TNF, MF 59, Phosphatdibylcholin, Squalen oder Polyole. Des Weiteren kann DNA, die ein Protein mit Adjuvanseffekt kodiert, parallel oder in einem Konstrukt appliziert werden.
  • Das Einbringen des pharmazeutischen Mittels in eine Zelle respektive einen Organismus kann erfindungsgemäß auf jede Art und Weise geschehen, die es ermöglicht, dass Tyrosinase mit den in der Zusammensetzung enthaltenen Verbindungen in Kontakt gebracht und infolgedessen eine Antwort induziert wird. Das pharmazeutische Mittel der vorliegenden Erfindung kann oral, topisch, transdermal, transmucosal, transurethal, vaginal, rektal, pulmonal, enteral und/oder parenteral angewendet werden, vorzugsweise topisch bzw. transdermal. Die gewählte Art der Verabreichung richtet sich nach der Indikation, der zu verabreichenden Dosis, Individuums-spezifischen Parametern etc. Insbesondere ermöglichen die verschiedenen Arten der Verabreichung eine ortsspezifische Therapie, die Nebenwirkungen minimiert und die Wirkstoffdosis verringert.
  • Die Darreichungsformen des pharmazeutischen Mittels werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise eingesetzten Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart in einer geeigneten Dosierung und in an sich bekannter Weise hergestellt. Grundsätzlich können also pharmazeutisch annehmbare und dem Fachkundigen bekannte Exzipienten einen Teil des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittels bilden, wobei die Menge des Exzipientenmaterials, die mit dem Wirkstoff kombiniert wird, um eine Einzeldosierung herzustellen, in Abhängigkeit vom zu behandelnden Individuum und der Art der Verabreichung variiert. Diese pharmazeutisch verträglichen Zusätze umfassen Salze, Puffer, Füllstoffe, Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien, Lösungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Tablettenüberzüge, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Konservierungsmittel, Stellmittel und dergleichen. Beispiele für solche Exzipienten sind Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglycol, Polyethylenglycol, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate, wie z. B. Laktose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk und Vaseline.
  • Die pharmazeutische Formulierung kann als Tablette, Filmtablette, Dragee, Lutschtablette, Kapsel, Pille, Pulver, Granulat, Sirup, Saft, Tropfen, Lösung, Dispersion, Suspension, Suppositor, Emulsion, Implantat, Creme, Gel, Salbe, Paste, Lotion, Serum, Öl, Spray, Aerosol, Kleber, Pflaster oder Verband vorliegen. Als orale Darreichungsform werden vorzugsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Lutschtabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte, Tropfen, Lösungen, Dispersionen oder Suspensionen – auch als Depotform – zubereitet. Des Weiteren sind parenterale Arzneiformen, wie z. B. Suppositorien, Suspensionen, Emulsionen, Implantate oder Lösungen, in Betracht zu ziehen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen. Zur topischen Applikation wird der Arzneimittelwirkstoff mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff, wie z. B. mikrokristalliner Cellulose, und ggf. weiteren Hilfsstoffen, wie z. B. Feuchtigkeitsspendern, zu auf die Haut auftragbaren festen Formulierungen, wie z. B. Cremes, Gelen, Salben, Pasten, Pulver oder Emulsionen bzw. zu auf die Haut auftragbaren flüssigen Formulierungen, wie z. B. Lösungen, Suspensionen, Lotionen, Seren, Ölen, Sprays oder Aerosole in üblicher Weise formuliert. Vorzugsweise liegt das pharmazeutische Mittel zur topischen Applikation vor. Das pharmazeutische Mittel kann auch als feste Zusammensetzung, beispielsweise im lyophilisierten Zustand vorliegen, und dann durch Zugabe eines auflösenden Mittels, wie z. B. destilliertes Wasser, vor der Verwendung bereitet werden. Die Grundlagen der Herstellung von Lyophilisaten sind dem Fachmann vertraut.
  • Die Konzentration der aktiven Verbindung in der Formulierung kann 0,01 bis 100 Gewichtsprozente betragen. Entscheidend ist, dass die pharmazeutische Zusammensetzung als Wirkstoff eine effektive Menge der Verbindung zusammen mit den pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen umfasst. Die Begriffe „effektive Menge” oder „wirksame Dosis” werden hierin austauschbar verwendet und bezeichnen eine Menge des pharmazeutischen Wirkstoffs, die eine prophylaktisch oder therapeutisch relevante Wirkung auf eine Krankheit oder pathologische Veränderung in Zelle, Gewebe, Organ oder Säuger hat. Eine „prophylaktische Wirkung” verhindert das Ausbrechen einer Krankheit und umfasst auch die Erhöhung der normalen physiologischen Funktion. Eine Prophylaxe ist insbesondere ratsam, wenn ein Individuum Veranlagungen für den Ausbruch der vorgenannten Krankheiten aufweist, wie z. B. eine familiäre Vorbelastung, einen Gendefekt oder eine kürzlich überstandene Krankheit. Eine „therapeutisch relevante Wirkung” befreit teilweise oder vollständig von einem, mehreren oder allen Krankheitssymptomen oder führt zur teilweisen oder vollständigen Rückkehr eines, mehrerer oder aller physiologischer oder biochemischer Parameter, die mit der Krankheit oder pathologischen Veränderung in Zusammenhang stehen oder ursächlich dafür sind, in den Normalzustand. Auch wird die Verlaufskontrolle als Art der therapeutischen Behandlung verstanden, wenn die Verbindungen in bestimmten Intervallen verabreicht werden, z. B. um die Symptome einer Krankheit vollständig zu beseitigen. Die jeweilige Dosis bzw. der Dosisbereich für die Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen ist groß genug, um den gewünschten prophylaktischen oder therapeutischen Effekt der Induktion einer biologischen oder medizinischen Antwort zu erreichen. Im Allgemeinen wird die Dosis mit dem Alter, der Konstitution und dem Geschlecht des Patienten variieren sowie die Schwere der Erkrankung berücksichtigen. Es versteht sich, dass die spezifische Dosis, Häufigkeit und Dauer der Verabreichung darüber hinaus von einer Vielzahl an Faktoren abhängen, wie z. B. der Zielsteuerungs- und Bindungsfähigkeit der Verbindungen, Ernährungsgewohnheiten des zu behandelnden Individuums, Art der Verabreichung, Ausscheidungsrate und Kombination mit anderen Medikamenten. Die individuelle Dosis kann sowohl in Bezug auf die primäre Erkrankung als auch in Bezug auf das Eintreten eventueller Komplikationen eingestellt werden. Die exakte Dosis ist durch einen Fachmann mit bekannten Mitteln und Methoden feststellbar.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen in einer Dosis von 0,01 mg bis 1 g pro Dosierungseinheit verabreicht, vorzugsweise zwischen 1 bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 bis 100 mg. Die tägliche Dosierung liegt insbesondere zwischen 0,02 und 100 mg/kg Körpergewicht.
  • Zur Unterstützung der medizinischen Wirkung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in einer Ausgestaltung der Erfindung auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe umfassen, wobei eine gleichzeitige oder aufeinander folgende Verabreichung denkbar ist. Die therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann beispielsweise darin bestehen, dass durch die Hemmung der Tyrosinase als erwünschter Nebeneffekt bestimmte Hautaufheller besser wirken oder durch die Verminderung der Dosis die Anzahl der Nebenwirkungen dieser Medikamente reduziert wird.
  • Die Erfindung lehrt ferner ein Verfahren zur Prophylaxe, Therapie und/oder Verlaufskontrolle von Pigmentstörungen der Haut, wobei eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, einem zu behandelnden Probanden verabreicht wird. Bevorzugte Probanden im Sinne der Erfindung sind Mensch oder Tier, besonders bevorzugt der Mensch. Dem Fachmann ist hierbei bekannt, dass er die vorgenannten Verbindungen der Erfindung, die selbstverständlich auch als das pharmazeutische Mittel verwendet werden können, in verschiedenen Dosierungen einem Organismus, insbesondere einem humanen Patienten, applizieren kann. Die wirksame Menge und die Art der Applikation können vom Fachmann durch Routineversuche bestimmt werden. Die vorherige Lehre der Erfindung und deren Ausführungsformen sind gültig und ohne Einschränkungen auf das Behandlungsverfahren anwendbar, sofern es sinnvoll erscheint.
  • Im Rahmen der hier vorgestellten Erfindung wurden Dihydroxyfumarsäure-Derivate der Formel (I) bereitgestellt. Die Verbindungen der Formel (I) zeichnen sich durch eine hohe Spezifität und Stabilität und leichte Handhabung aus. Auf diesen Eigenschaften basieren eine reproduzierbare Wirkungsweise und die verlässliche und sichere Wechselwirkung mit den entsprechenden Zielstrukturen. Die Erfindung beinhaltet auch die Verwendung der vorliegenden Dihydroxyfumarsäure-Derivate der Formel (I) zur Hemmung, Regulation und/oder Modulation der Signalkaskade von Tyrosinase und bietet damit neuartige Werkzeuge für Forschung und/oder Diagnostik.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die die genannten Verbindungen enthalten, und der Einsatz dieser Verbindungen zur Behandlung Tyrosinase-vermittelter Störungen sind ein vielversprechenden Ansatz, um bei Mensch und Tier eine direkte und unmittelbare Linderung von Symptomen zu erreichen. Dies ist besonders für die wirksame Behandlung von Pigmentstörungen vorteilhaft, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen hautaufhellenden Therapien. Die Kontrolle der Hautpigmentierung ist ebenso ein zentrales Thema moderner kosmetischer Produkte. Ob dabei ein möglichst bleiches oder eher ein gebräuntes Erscheinungsbild bevorzugt wird, ist entscheidend von kulturellen Faktoren abhängig. Produkte, die der Hautaufhellung dienen, sind beispielsweise im asiatischen Kulturraum von besonderem Interesse, wo ein heller Hautton mit gehobener sozialer Stellung und wirtschaftlichem Reichtum verknüpft wird.
  • Aufgrund der starken und selektiven Hemmung von Tyrosinase, die über die Melanin-Synthese den Hautton regelt, können die Verbindungen der Formel (I) erfindungsgemäß bei erheblich niedriger Konzentration verabreicht werden, während sie im Vergleich mit den weniger potenten hautaufhellenden Substanzen des Stands der Technik eine ähnliche oder sogar überlegene biologische Wirksamkeit erzielen. Sie zeigen vorteilhaft eine hohe und lang anhaltende Aktivität bezüglich ihrer Wirkung als hautaufhellende Wirkstoffe. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe zeichnen sich dabei nicht nur durch eine verbesserte Wirksamkeit, sondern auch durch Anwendungssicherheit und gute Formulierbarkeit aus. So sind sie leicht in Zubereitungen einzuarbeiten und besitzen eine erhöhte Stabilität in den Zubereitungen.
  • Auch ohne weitere Ausführungen wird davon ausgegangen, dass ein Fachmann die obige Beschreibung in weitestem Umfang nutzen kann. Sämtliche genannte sowie weitere Bestandteile bzw. Komponenten sind dem Fachmann geläufig und können in Routineversuchen eine spezielle Ausgestaltung für die erfindungsgemäße Lehre erfahren. Sämtliche in der Beschreibung zitierten Dokumente sollen hiermit in ihrer Gesamtheit in die Offenbarung der vorliegenden Erfindung als Referenz einbezogen werden.
  • Die bevorzugten Ausführungsformen und Beispiele sind lediglich als beschreibende, keinesfalls als in irgendeiner Weise limitierende Offenbarung aufzufassen. Es versteht sich folglich, dass diese Erfindung nicht auf die spezifischen Verbindungen, pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verwendungen und Verfahren beschränkt ist, wie sie hierin beschrieben sind, da solche Dinge variieren können. Es versteht sich des Weiteren, dass die vorliegend verwendete Terminologie ausschließlich dem Zweck der Beschreibung besonderer Ausführungsformen dient und nicht den Schutzumfang der Erfindung einschränken soll. Wie vorliegend in der Spezifikation einschließlich der anhängigen Ansprüche verwendet, schließen Wortformen im Singular, wie z. B. „ein”, „eine”, „einer”, „der” oder „das” die Entsprechung im Plural ein, sofern der Kontext nicht eindeutig etwas anderes vorgibt. Beispielsweise enthält der Bezug auf „eine Verbindung” eine einzelne Verbindung oder mehrere Verbindungen, die wiederum identisch oder verschieden sein können, oder der Bezug auf „ein Verfahren” schließt äquivalente Schritte und Verfahren ein, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Im Folgenden wird die Erfindung anhand nicht limitierender Beispiele für konkrete Ausführungsformen näher erläutert. Die Beispiele sind insbesondere dahingehend zu interpretieren, dass sie nicht auf die konkret veranschaulichten Merkmalskombinationen beschränkt sind, sondern die beispielhaften Merkmale wiederum frei kombiniert oder in Alleinstellung verwendet werden können, solange die Aufgabe der Erfindung gelöst wird.
  • Beispiele:
  • Beispiel 1: B16 V Maus-Melanomzellen-Test
  • B16V Maus-Melanomzellen (Hersteller: DSMZ; Artikel-Nr.: ACC370) werden in RPMI-Medium (Invitrogen, Artikel-Nr.: 31870), dem zusätzlich noch 10% FBS (Fetal Bovine Serum; Invitrogen, Artikel-Nr: 10499044), 2 mM L-Glutamin (Invitrogen, Artikel-Nr: 25030) und 1 mM Natriumpyruvat (Invitrogen, Artikel-Nr:11360) hinzugefügt werden, überführt und 72 h bei 37°C und 5% CO2 inkubiert. Das Medium wird abgetrennt und die Zellen werden einmal mit 10 mL DPBS (Dulbecco's Phosphate-Buffered Salines; Invitrogen, Artikel-Nr. 14190) gewaschen und das Medium anschließend abgesaugt. Es wird 1 mL HyQtase-Cell Detachment Solution (Hyclone, Artikel-Nr. SV30030.01) auf die Zellen gegeben. Die Flasche wird mehrfach geschwenkt und die HyQtase-Cell Detachment Solution anschließend durch Absaugen entfernt. Dann werden die Zellen für 5 min im Inkubator bei 37°C und 5% CO2 inkubiert. Die Zellen werden in dem modifizierten RPMI-Medium (s. o.) aufgenommen und die Zellzahl bestimmt. Dazu werden die Zellen mit Trypanblau angefärbt und in einer Neubauer-Zählkammer ausgezählt. Anschließend werden die Zellen erneut im modifizierten RPMI-Medium (s. o.) in einer definierten Zellzahl von 80000 Zellen pro Well (6 Well Clear Plate, TCT, PS (Nunc)) ausgesät.
  • Die Zellen werden 24 h bei 37°C und 5% CO2 inkubiert, danach das Medium entfernt. Anschließend werden 1980 μL der Verdünnung der jeweils zu testenden Substanz zugegeben. Für diese Substanzverdünnung wird die Substanz in DMSO gelöst und anschließend über einen Sterilfilter (0.2 μm, Millipore, Artikel Nr. SLLG013SL) filtriert. Die Lösung wird dann mit dem modifizierten RPMI-Medium (s. o., jedoch beträgt in diesem Fall der FBS-Gehalt nur 5%) so verdünnt, dass die Endkonzentration der Substanzverdünnung die gewünschte Endkonzentration wie in Tabelle 1 dargestellt, aufweist.
  • Dann werden 20 μL einer alpha-MSH Lösung (alpha-melanocyte stimulating hormone, DMSO, Sigma, Artikel-Nr.:D2650) zugegeben, so dass die alpha-MSH Konzentration im Well bei 10–8 M liegt. Anschließend wird erneut 24 h bei 37°C und 5% CO2 inkubiert. Der in diesem Abschnitt beschriebene Vorgang wird insgesamt noch zweimal wiederholt.
  • Nach der letzten Inkubationsperiode wird das Medium abgesaugt und die Zellen mit 1000 μl DPBS (Invitrogen, Artikel-Nr. 14190) gewaschen. Das Medium wird erneut abgesaugt. Es werden 250 μL HyQtase-Cell Detachment Solution (Hyclone, Artikel-Nr. SV30030.01) auf die Zellen gegeben. Die 6 Well-Platte wird mehrfach geschwenkt und die HyQtase-Cell Detachment Solution anschließend durch Absaugen entfernt. Dann werden die Zellen für 5 min im Inkubator bei 37°C und 5% CO2 inkubiert. Die Zellen werden in 1.5 mL DPBS (Invitrogen, Artikel-Nr. 14190) aufgenommen und in ein Cup (SARSTEDT, Ref. 72.692.005) überführt. Anschließend wird die Zellzahl bestimmt. Dazu werden die Zellen mit Trypanblau angefärbt und in einer Neubauer-Zählkammer ausgezählt. Die Zellen bei 3500 g 1 min zentrifugiert. Die erhaltenen Pellets werden photographiert und anschließend der Überstand abgesaugt. Die Pellets werden in 1 ml 1 N NaOH 1 h bei 80°C aufgelöst und dann auf RT abgekühlt. Anschließend werden pro Cup viermal je 200 μL (als Vierfachbestimmung) in eine 96 Well Platte (VWR, Artikel Nr. 4100636981) pipettiert und die Absorption bei 405 nm Wellenlänge ermittelt (Safire, Tecan). Mittels einer Eichgeraden kann so der Gehalt an Melanin bestimmt werden. Tabelle 1: Hautaufhellender Effekt verschiedener Wirkstoffe im Vergleich.
    Wirkstoff Konzentration Relativer Melaningehalt in %
    DMSO 0,1% 100
    Ascorbinsäure 3 mM 77,4
    Kojisäure 1 mM 59
    Glycolsäure 0,5 mM 67,3
    Milchsäure 11,1 mM 57,8
    Dihydroxyfumarsäure Dihydrat 0,5 mM 13,4
  • Es kann im Vergleich zu den Stand der Technik bekannten hautaufhellenden Substanzen Ascorbinsäure und Kojisäure eine deutliche Verbesserung gezeigt werden, da mit einer erheblich niedrigeren Konzentration ein wesentlich höherer Effekt erzielt wird.
  • Auch im Vergleich zu den in WO 01/66105 A1 offenbarten Hydroxysäuren Milchsäure und Glycolsäure, die darin in Kombination mit Kojisäure und einem Antioxidans als hautaufhellende Substanzen eingesetzt werden, ist der hautaufhellende Effekt der Dihydroxyfumarsäure überraschend höher. Beispiel 2: O/W Emulsionen zur Hautaufhellung, Angaben in Gew.-%
    Inhaltsstoffe 1-1 1-2 1-3 1-4 1-5
    Titandioxid 2 5
    Methylen Bis-Benztriazolyltetramethylbutylphenol
    Dihydroxyfumarsäure dihydrat 0,5 0,25 0,1 0,25 0,1
    4-Methylbenzylidencampher 2 3 4
    BMDBM 1 3 3 3
    Stearylalkohol (und) Steareth-7 (und) Steareth-10 3 3 3 3 3
    Glycerylstearat (und) Ceteth-20 3 3 3 3 3
    Glycerylstearat 3 3 3 3 3
    Microwax 1 1 1 1 1
    Cetearyloctanoat 11,5 11,5 11,5 11,5 11,5
    Caprylic/Capric triglyceride 6 6 6 6 6
    Oleyloleat 6 6 6 6 6
    Propylenglykol 4 4 4 4 4
    Propylparaben 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
    Methylparaben 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15
    Tromethamin 1,8
    Wasser Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 100
    Beispiel 2 (Fortsetzung):
    Inhaltsstoffe 1-6 1-7 1-8 1-9 1-10
    Titandioxid
    Methylen Bis-Benztriazolyltetramethylbutylphenol 1 2 1
    Dihydroxyfumarsäure dihydrat 0,5 1,0 1,0 0,5 0,1
    4-Methylbenzylidencampher 3 2
    BMDBM 3 3 3 3
    Stearylalkohol (and) Steareth-7 (and) Steareth-10 3 3 3 3 3
    Glycerylstearat (and) Ceteth-20 3 3 3 3 3
    Glycerylstearat 3 3 3 3 3
    Microwax 1 1 1 1 1
    Cetearyloctanoat 11,5 11,5 11,5 11,5 11,5
    Caprylic/Capric triglyceride 6 6 6 6 6
    Oleyloleat 6 6 6 6 6
    Propylenglykol 4 4 4 4 4
    Propylparaben 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
    Methylparaben 0,15 0,15 0,15 0.15 0,15
    Tromethamin
    Wasser Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 100
    Beispiel 3: W/O Emulsionen zur Hautaufhellung, Angaben in Gew.-%
    Inhaltsstoffe 2-1 2-2 2-3 2-4 2-5
    Titandioxid 2 5
    Dihydroxyfumarsäure dihydrat 0,5 0,25 0,1 0,25 0,1
    Zinkoxid
    Polyglyceryl-3-dimerat 3 3 3 3 3
    Cera alba 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3
    Hydrogenated Castor oil 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
    Paraffinum liquidum 7 7 7 7 7
    Caprylic/capric triglyceride 7 7 7 7 7
    Hexyllaurat 4 4 4 4 4
    PVP/eicosen copolymer 2 2 2 2 2
    Propylenglykol 4 4 4 4 4
    Magnesiumsulfat 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6
    Tocopherol 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
    Tocopherolacetat 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
    Cyclomethicone 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
    Propylparaben 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
    Methylparaben 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15
    Wasser Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 100
    Beispiel 3 (Fortsetzung):
    Inhaltsstoffe 2-6 2-7 2-8 2-9 2-10
    Titandioxid
    Dihydroxyfumarsäure dihydrat 0,5 1,0 1,0 0,5 0,1
    Zinkoxid 5 2
    Polyglyceryl-3-dimerat 3 3 3 3 3
    Cera alba 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3
    Hydrogenated Castor oil 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
    Paraffinum liquidum 7 7 7 7 7
    Caprylic/capric triglyceride 7 7 7 7 7
    Hexyllaurat 4 4 4 4 4
    PVP/eicosen copolymer 2 2 2 2 2
    Propylenglykol 4 4 4 4 4
    Magnesiumsulfat 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6
    Tocopherol 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
    Tocopherolacetat 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
    Cyclomethicone 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
    Propylparaben 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
    Methylparaben 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15
    Wasser Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 100
    Beispiel 4: Creme zur Kontrastreduktion (Angaben in Gew.-%)
    Inhaltsstoffe INCI [%]
    A
    Marlipal 1618/11 CETEARETH-11 3,00
    Lanette O CETEARYLALCOHOL 7,00
    Luvitol EHO CETEARYLOCTANOATE 5,00
    Tegosoft TN C12-15 ALKYLBENZOATE 2,50
    Miglyol 812 N CAPRYLIC/CAPRIC 2,50
    TRIGLYCERIDE
    Propyl-4-hydroxybenzoat PROPYLPARABEN 0,05
    B
    1,2-Propanediol PROPYLENE GLYCOL 4,00
    Methyl-4-hydroxybenzoat METHYLPARABEN 0,15
    Wasser, entmineralisiert AQUA (WATER) 60,80
    Dihydroxyfumarsäure dihydrat 1,00
    C
    Dihydroxyaceton DIHYDROXYACETONE 5,00
    Wasser, entmineralisiert AQUA (WATER) 9,00
  • Herstellung:
  • Phase A auf 75°C erwärmen, Phase B auf 80°C. Unter Rührem langsam Phase B in Phase A eintragen. Homogenisieren. Unter gleichbleibendem Rühren abkühlen lassen und bei 40°C Phase C hinzufügen. Beispiel 5: Lotion zur Kontrastreduktion
    Inhaltsstoffe INCI [%]
    A
    Dow Corning 3225 C CYCLOMETHICONE, 23,60
    DIMETHICONE COPOLYOL
    Propyl-4-hydroxybenzoate PROPYLPARABEN 0,05
    B
    Dihydroxyaceton DIHYDROXYACETONE 5,00
    Methyl-4-hydroxybenzoat METHYLPARABEN 0,15
    Dihydroxyfumarsäure dihydrat 1,00
    1,2-Propanediol PROPYLENE GLYCOL 34,90
    Wasser, entmineralisiert AQUA (WATER) 35,30
  • Herstellung:
  • Phase B vollständig gelöst zu Phase A geben. Beispiel 6: Gel zur Kontrastreduktion
    Inhaltsstoffe INCI [%]
    A
    Dihydroxyaceton DIHYDROXYACETON E 5,00
    1,2-Propanediol PROPYLENE GLYCOL 2,50
    Sorbitol F liquid SORBITOL 2,50
    Methyl-4-hydroxybenzoat METHYLPARABEN 0,20
    Wasser, entmineralisiert AQUA (WATER) 28,30
    B
    Dihydroxyfumarsäure dihydrat 1,00
    Natrosol 250 HHR HYDROXYETHYLCELLULOSE 1,50
    Wasser, entmineralisiert AQUA (WATER) 59,00
  • Herstellung:
  • Natrosol unter sehr starkem Rühren zur Wasserphase B geben. Die Dosierung der Zugabe muss so erfolgen, dass zwar eine gleichmäßige Verteilung der Partikel und eine vollständige Benetzung derselben mit Wasser erfolgen kann, aber gleichzeitig die Viskosität der wässrigen Phase minimiert wird, während das Polymer zugegeben wird. Dihydroxyaceton im Wasser der Phase A lösen und restliche Inhaltsstoffe unter Rühren zugeben. Phase A und B zusammengeben und homogenisieren.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Claims (16)

  1. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 00640001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: – H – unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, unverzweigtes oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 18 C-Atomen oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 18 C-Atomen, wobei ein oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können, – cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, wobei ein oder mehere CH2-Gruppen durch -O-, eine -NH-, -N(CH3)-, -CH=CH- und/oder -C≡C-Gruppe ersetzt sein können, – ein-, zwei- oder dreikerniges aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit 5 bis 20 C-Atomen, welches durch -CH3 oder -OCH3 substituiert sein kann und wobei ein oder mehrere CH-Gruppen durch N und/oder ein oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch O ersetzt sein können, und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Aufhellung von Haut.
  2. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 00640002
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: – H – unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, unverzweigtes oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 18 C-Atomen oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 18 C-Atomen, wobei ein oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können, – cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, wobei ein oder mehrere CH2-Gruppen durch -O-, eine -NH-, -N(CH3)-, -CH=CH- und/oder -C≡C-Gruppe ersetzt sein können, – ein-, zwei- oder dreikerniges aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit 5 bis 20 C-Atomen, welches durch -CH3 oder -OCH3 substituiert sein kann und wobei ein oder mehrere CH-Gruppen durch N und/oder eine oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch O ersetzt sein können, und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Hemmung von Tyrosinase.
  3. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 00650001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: – H – unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, unverzweigtes oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 18 C-Atomen oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 18 C-Atomen, wobei ein oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können, – cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, wobei ein oder mehrere CH2-Gruppen durch -O-, eine -NH-, -N(CH3)-, -CH=CH- und/oder -C≡C-Gruppe ersetzt sein können, – ein-, zwei- oder dreikerniges aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit 5 bis 20 C-Atomen, welches durch -CH3 oder -OCH3 substituiert sein kann und wobei ein oder mehrere CH-Gruppen durch N und/oder eine oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch O ersetzt sein können, und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Prophylaxe, Behandlung und/oder Verlaufskontrolle von Pigmentstörungen der Haut.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Pigmentstörungen aus der Gruppe von Hyperpigmentierung, Sommersprossen, Altersflecken und Sonnenflecken ausgewählt sind.
  5. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: – H – unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, unverzweigtes oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 8 C-Atomen oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 8 C-Atomen, wobei ein oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können, – cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, wobei ein oder mehrere CH2-Gruppen durch -O-, eine -NH-, -N(CH3)-, -CH=CH- und/oder -C≡C-Gruppe ersetzt sein können, – aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit 5 bis 10 C-Atomen, welches durch -CH3 oder -OCH3 substituiert sein kann und wobei ein oder mehrere CH-Gruppen durch N und/oder eine oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch O ersetzt sein können.
  6. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: – H – unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, unverzweigtes oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 8 C-Atomen oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 8 C-Atomen, wobei ein oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können – aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit 5 bis 6 C-Atomen, welches durch -CH3 oder -OCH3 substituiert sein kann und wobei ein oder mehrere CH-Gruppen durch N und/oder eine oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch O ersetzt sein können.
  7. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 für H stehen.
  8. Kosmetische oder dermatologische Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I)
    Figure 00670001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: – H – unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, unverzweigtes oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 18 C-Atomen oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 18 C-Atomen, wobei ein oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können, – cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, wobei ein oder mehrere CH2-Gruppen durch -O-, eine -NH-, -N(CH3)-, -CH=CH- und/oder -C≡C-Gruppe ersetzt sein können, – ein-, zwei- oder dreikerniges aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit 5 bis 20 C-Atomen, welches durch -CH3 oder -OCH3 substituiert sein kann und wobei ein oder mehrere CH-Gruppen durch N und/oder eine oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch O ersetzt sein können, und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  9. Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich ein oder mehrere UV-Filter enthalten sind.
  10. Zubereitung nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein weiterer Wirkstoff oder Extrakt mit einer hautaufhellenden Aktivität enthalten ist.
  11. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehrere Selbstbräunungssubstanzen enthalten sind.
  12. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass ein für kosmetische, pharmazeutische oder und/oder dermatologische Anwendungen geeigneter Träger und optional physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffe und/oder Füllstoffe enthalten sind.
  13. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine Verbindung der Formel (I) und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, mit mindestens einem für topische Anwendungen geeigneten Träger und optional mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen und/oder Füllstoffen vermischt werden.
  14. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I)
    Figure 00690001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: – H – unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, unverzweigtes oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 18 C-Atomen oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 18 C-Atomen, wobei ein oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können, – cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, wobei ein oder mehrere CH2-Gruppen durch -O-, eine -NH-, -N(CH3)-, -CH=CH- und/oder -C≡C-Gruppe ersetzt sein können, – ein-, zwei- oder dreikerniges aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit 5 bis 20 C-Atomen, welches durch -CH3 oder -OCH3 substituiert sein kann und wobei ein oder mehrere CH-Gruppen durch N und/oder eine oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch O ersetzt sein können, und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und/oder Solvate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  15. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00700001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: – H – unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, unverzweigtes oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 18 C-Atomen oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 18 C-Atomen, wobei ein oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch -O- ersetzt sein können, – cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, wobei ein oder mehrere CH2-Gruppen durch -O-, eine -NH-, -N(CH3)-, -CH=CH- und/oder -C≡C-Gruppe ersetzt sein können, – ein-, zwei- oder dreikerniges aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit 5 bis 20 C-Atomen, welches durch -CH3 oder -OCH3 substituiert sein kann und wobei ein oder mehrere CH-Gruppen durch N und/oder eine oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch O ersetzt sein können, wobei Verbindungen der Formeln
    Figure 00700002
    ausgeschlossen sind.
  16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 15, worin die Carbonsäurefunktionalitäten der Dihydroxyfumarsäure mit Verbindungen der Formel R1-OH und R2-OH verestert werden.
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