JP2016510757A - 皮膚科学的使用のためのレゾルシノール化合物 - Google Patents

皮膚科学的使用のためのレゾルシノール化合物 Download PDF

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Abstract

本明細書において、酸化ストレスまたは変性過程を特徴とする皮膚症状を処置、調整または予防する用途のためのレゾルシノール誘導体を含む方法および組成物を提供する。また、肌の色素沈着、肌の老化または他の障害に起因する肌の視認可能な不連続部の外観予防、美白化または低減させる方法も開示する。

Description

関連出願の相互参照 本特許出願は、２０１３年３月８日に出願された米国特許仮出願第６１／７７５，３８４号の優先権の利益を主張する。該仮出願の全内容は引用により本明細書に組み込まれる。
本明細書において、アンチエイジング、むらのないスキントーニングおよび肌の処置のための他の有用な特性を有する化粧品用および皮膚科用組成物、例えばレゾルシノール誘導体を提供する。
ナチュラルに見える肌は、いくつかの生理学的および遺伝的因子の影響を受ける。美しい肌の標準的な定義としては、色の基調が均一であり、視認可能なまたは触知できる不連続部がない透明感を有する肌が挙げられる。このナチュラルに見える外観の基礎は皮膚の構造自体にある。ヒトの皮膚の外層は角質層として知られる半透明の層である。角質層の透明性により、血管および色素が存在する皮膚の深部層がかすかに見える。血管のヘモグロビンの薄赤っぽい色相と皮膚の主要色素であるメラニンの褐色／黒の色相が合わさって肌の色になる。また、理想的な皮膚は、滑らかで一様であり、均一な色分布の透明な見た目を有することに加えて明白な表面きずがないのがよい。
皮膚は、上層の表皮（これは、およそ２０の細胞層または約０．１ｍｍ厚である）と下層の真皮（これは約１〜約４ｍｍ厚であり、微小血管、コラーゲン、エラスチンおよび線維芽細胞が含まれている）で構成されている。真皮は、表皮に対して構造的支持と栄養をもたらす。老化は、表皮層の細胞不均一性を増大させることが示されている。老化は表皮の細胞層の数に影響を及ぼすのではなく、全体の厚みを低下させる。これを支えている真皮は年齢に伴って、ならびに日光および環境汚染物質への曝露によって薄くなることが知られている。真皮層は表皮に指示と血液供給をもたらし、したがって真皮層は皮膚の弾力性と外観の維持において重要である。
紫外線（ＵＶ）曝露および他の原因によってもたらされる肌の有害な変化を予防するための方法を見出すために相当な取組みがなされている。予防的アプローチとしては、ＵＶ吸収性化合物を用いて皮膚に侵入し得る前にＵＶ線を物理的に遮断すること、または吸収することが挙げられる。高齢個体における肌の問題は、さまざまな外性因子または内性因子、例えば日光からの有害なＵＶ線、環境への曝露、ストレス、疲労、疾患またはその組合せに起因し得る。
多くの人が一生のさまざまな段階で皮膚の色素沈着度合いを気にし、肌の黒ずみを減らしたいと望んだり、美白またはむらのない自然な肌色のトーンを望んだりし得る。肌の色素沈着が形成される機構であるメラニン形成は特に複雑であり、概略的には以下の主要工程：チロシン→Ｌ−ドパ→ドパキノン→ドパクロム→メラニンを伴う。この一連の反応の最初の２つは酵素チロシナーゼによって触媒される。チロシナーゼの活性はα−メラニン細胞刺激ホルモンまたはＵＶ光線の作用によって促進される。物質は、通常のメラニン形成時に表皮のメラニン細胞の活力に直接作用する場合、および／またはメラニンの生合成段階のうちの１つを妨害する場合、色素消失効果を有することが充分に確立されている。色素沈着障害には色素沈着過剰症、色素減少および色素沈着むらなどのさまざまな形態があり得、限定されないが、黒皮症（妊娠黒皮症または褐色斑）、肝斑（これはしばしば、年齢に伴って現れる）および白皮症、例えば白斑が挙げられる。いくつかの色素沈着は経口避妊薬の副作用として、肌のダメージの結果として、例えばなかなか治らない座瘡、火傷、虫刺されおよび他の皮膚の傷の結果として、火傷後の瘢痕、瘢痕斑、皮膚線条痕および目の下および周囲のくまおよびたるみとして起こる。皮膚の色素沈着障害の度合いは、多くの場合、個体の年齢に伴って増大する。メラニン形成（ｍｅｌａｎｏｇｅｎｓｉｓ）におけるチロシナーゼの関与のため、しばしば、チロシナーゼ阻害アッセイが潜在的な肌の美白剤のスクリーニングに使用される。一部のマッシュルームチロシナーゼ（例えば、ツクリタケ（Ａｇａｒｉｃｕｓ ｂｉｓｐｏｒｕｓ）由来のもの）は哺乳動物のチロシナーゼと相同であり、マッシュルームチロシナーゼは、その市販品としての容易な入手可能性のため、しばしば阻害アッセイに使用される。しかしながら、酵素阻害アッセイは、目的の臨床使用または化粧品用途とより類似したアッセイ、例えばＭａｔＴｅｋ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（商標）Ｓｋｉｎ Ｍｏｄｅｌ（ヒトの表皮の多層モデルに形成させた正常なヒト由来表皮ケラチノサイトとメラニン細胞からなる系）ほど良好な活性の指標とはならないであろう。
米国において、色素沈着過剰症に対して最も一般的に使用されている処置薬は１，４−ベンゼンジオールであり、これはヒドロキノンとして知られている。ヒドロキノンでの処置は、メラニンの合成に使用される酵素であるチロシナーゼの作用を妨害し、大衆薬としては約２％のヒドロキノンおよび処方薬としてはそれより高濃度の組成物が販売されている。ヒドロキノン組成物は有効であるが、いくつかの望ましくない副作用を有する。このような副作用は、一部の患者における熱感、赤み、敏感化および刺激であり得る。米国特許第４，５２６，１７９号明細書には、良好な活性を有し、刺激が少なくヒドロキノンよりも安定な特定のヒドロキノン脂肪酸エステルが示されている。日本特許出願第２７９０９／８６号公報（ＪＰ６１−２７９０９）には、ヒドロキノンの欠点は有しないが、有効性は相対的に不充分である他のヒドロキノン誘導体が示されている。ヒドロキノンコア構造を有する他の化合物が特許文献に報告されており、例えば、米国特許第５，４４９，５１８号明細書には２，５−ジヒドロキシフェニルカルボン酸誘導体が示されており、欧州特許出願公開ＥＰ３４１，６６４Ａ１およびＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／１５１４８には、特定のレゾルシノール誘導体がチロシナーゼ阻害物質として示されている。
さまざまなさらなる薬剤が肌の美白のために皮膚に適用されている。かかる薬剤としては、限定されないが、コウジ酸、甘草およびその誘導体、アスコルビン酸およびその誘導体、アルブチン、ベアベリー、スペインカンゾウ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ ｇｌａｂｒａ）およびその誘導体、クロレラ（Ｃｈｌｏｒｅｌｌａ ｖｕｌｇａｒｉｓ）抽出物、シソエキス、ならびにココナッツ果肉エキスが挙げられる。シソエキスは、ホワイトニング剤として米国特許第５，９８０，９０４号明細書ならびに日本特許出願公開第０７−０２５７４２号、同第０７−１８７９８９号、同第１０−２６５３２２号、同第２００１−１６３７５９号および同第２００１−１８１１７３号に開示されている。ココナッツ果肉エキスはホワイトニング剤として日本特許公報第２８９６８１５Ｂ２号公報に開示されている。
レゾルシノール（１，３−ベンゼンジオール）誘導体は、皮膚および毛髪に対して化粧品用としての有益性をもたらすために使用されている。４−置換レゾルシノール誘導体は肌の美白のために使用されている；例えば、米国特許第４，９５９，３９３号明細書、米国特許第６，１３２，７４０号明細書、米国特許第６，５０４，０３７号明細書、米国特許出願公開第２００８／０１３１３８２号明細書、ならびに日本特許出願公開第ＪＰ２００１−０１０９２５号および同第ＪＰ２０００−３２７５５７号を参照のこと。チロシナーゼの阻害物質であるレゾルシノール誘導体二量体は、米国特許第５，３９９，７８５号明細書に開示されている。出発物質としてクマリンを用いて合成され得るレゾルシノール型の肌の美白剤が米国特許出願公開第２００４／００４２９８３号明細書に開示されている。しかしながら、このような化合物のうち一部のものは製剤化することが困難であり得るか、または皮膚への刺激を引き起こし得る。
色素沈着障害の処置または予防のための安全で無毒性の組成物を有することが望ましかろう。本明細書に記載のレゾルシノールを含む化合物および組成物によりこの必要性がみたされる。
米国特許第４，５２６，１７９号明細書 特開昭６１−２７９０９号公報 米国特許第５，４４９，５１８号明細書 欧州特許出願公開第３４１，６６４号明細書 国際公開第９９／１５１４８号パンフレット 米国特許第５，９８０，９０４号明細書 特開平０７−０２５７４２号公報 特開平０７−１８７９８９号公報 特開平１０−２６５３２２号公報 特開２００１−１６３７５９号公報 特開２００１−１８１１７３号公報 日本特許第２８９６８１５号公報 米国特許第４，９５９，３９３号明細書 米国特許第６，１３２，７４０号明細書 米国特許第６，５０４，０３７号明細書 米国特許出願公開第２００８／０１３１３８２号明細書 特開２００１−０１０９２５号公報 特開２０００−３２７５５７号公報 米国特許第５，３９９，７８５号明細書 米国特許出願公開第２００４／００４２９８３号明細書
本明細書において、加齢によるダメージと関連しているか、または有害な紫外線、例えば日光に含まれているもの、汚染および他の環境的傷害、ストレスもしくは疲労に起因するダメージと関連している肌の視認可能な不連続部の外観を低減または改善するための方法を提供する。また、本明細書において、色素沈着障害による色合いの外観を低減させるための方法を提供する。また、年齢と関連している肌の変色を緩和することにより肌の外観を改善すると同時に色素沈着障害による色合いの外観を低減させる組成物および方法を提供する。また、肌の色素沈着の外観および年齢により生じる肌の問題を低減または予防するためのレゾルシノール誘導体、ならびにかかるレゾルシノール誘導体を含む組成物、薬学的に許容され得るかかる組成物、例えば薬学的に許容され得る経表面組成物を提供する。
また、肌の色素沈着または変色の外観を低減または改善するための方法を提供する。また、シミ、肝斑および他の加齢性色素沈着障害を低減させる方法、ならびに白斑および黒皮症などの色素沈着障害を処置する方法を提供する。該方法は、治療有効量または化粧品として有効な量の該化合物を皮膚に、肌の色素沈着もしくは変色の外観が低減もしくは改善されるのに充分な量で、またはシミ、肝斑もしくは他の加齢性色素沈着障害が低減されるのに充分な量で、または色素沈着障害、例えば白斑および黒皮症が処置されるのに充分な量で塗布することを含むものである。また、肌の色素沈着もしくは変色の外観の低減もしくは改善における使用のための、またはシミ、肝斑もしくは他の加齢性色素沈着障害の低減における使用のための、または色素沈着障害、例えば白斑および黒皮症の処置における使用のための化合物を提供する。
本明細書において提供するレゾルシノール誘導体
（これは以下に規定するものであり、本明細書において提供する種々の方法に使用される）は、処置対象の被検体が所望する１つ以上の皮膚科学的症状の処置または予防において、例えば薬用目的または化粧目的のために、例えば１つ以上の症状を有する患部の肌の望まない色素沈着の徴候または外観を予防、美白化、低減または処置するために有用である。
本明細書において、式Ｉ：
Figure 2016510757
（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの各々は−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４またはハロで置換されていてもよく；Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）の１種類以上のレゾルシノールまたはその薬学的に許容され得る塩を含む化粧品用または皮膚科用組成物を提供する。また、式Ｉの２種類以上の化合物の混合物を提供する。多様な形態の一部の例では、Ｒ１がアルキルまたはハロであり、Ｒ２がアルキルまたはシクロアルキルである。多様な形態の一部の例では、Ｒ１がアルキル、例えばメチルである。多様な形態の一部の例では、Ｒ１がハロアルキル、ペルハロアルキル、フルオロアルキル、またはペルフルオロアルキル、例えばトリフルオロメチルである。多様な形態の一部の例では、Ｒ１がハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。多様な形態の一部の例では、Ｒ１がフルオロまたはクロロである。多様な形態の一部の例では、Ｒ２がアルキル、例えばエチルまたはヘキシルである。多様な形態の一部の例では、Ｒ２がシクロアルキル、例えばシクロヘキシルである。
多様な形態の一部の例では、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール、（Ｃ３〜Ｃ１２）−ヘテロアリールまたはハロであり、該（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリールまたは（Ｃ３〜Ｃ１２）−ヘテロアリールの各々は−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４またはハロからなる群より選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されていてもよく；Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール、（Ｃ３〜Ｃ１２）−ヘテロアリールまたはハロであり、該（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリールまたは（Ｃ３〜Ｃ１２）−ヘテロアリールの各々は−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４またはハロからなる群より選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されていてもよい。
多様な形態の一部の例では、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール、（Ｃ３〜Ｃ１２）−ヘテロアリールまたはハロであり、該（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリールまたは（Ｃ３〜Ｃ１２）−ヘテロアリールの各々は−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４またはハロからなる群より選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されていてもよく；Ｒ２がシクロアルキル、例えば（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、例えばシクロヘキシルである。
多様な形態の一部の例では、Ｒ３およびＲ４が独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリールまたは（Ｃ３〜Ｃ１２）−ヘテロアリールである。
多様な形態の一部の例では、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルまたはハロであり、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルである。
多様な形態の一部の例では、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはハロであり、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルである。
多様な形態の一部の例では、Ｒ１がメチル、フルオロまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ２がエチル、ヘキシルまたはシクロヘキシルである。
多様な形態の具体的な例では、化粧品用または皮膚科用組成物は、以下の化合物：
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の１種類以上またはその薬学的に許容され得る塩を含むものである。
多様な形態の一部の例では、式Ｉの１種類以上の化合物を含む化粧品用および皮膚科用組成物は、美容的および皮膚科的肌の変化、例えば望ましくない肌の色素沈着または肌の色素沈着もしくは肌トーンの変化の予防および処置のために、それを必要とする被検体において使用され得、これは有効量の該組成物の１種類以上を被検体に投与することによって行われる。多様な形態の一部の例では、肌の変化が酸化過程または変性過程によって生じるものである。
多様な形態の一部の例では、式Ｉの１種類以上の化合物を含む化粧品用および皮膚科用組成物は、被検体の視認可能な老化の徴候を予防、美白化または低減させるために使用され得、これは有効量の該組成物の１種類以上を被検体に投与することによって行われる。多様な形態の一部の例では、式Ｉの１種類以上の化合物を含む化粧品用および皮膚科用組成物は、被検体において、老化、加齢によるダメージ、または有害な因子、例えば日光に含まれているもの、有害な紫外線、汚染および他の環境的傷害、ストレスもしくは疲労に起因するダメージと関連している肌の視認可能な、触知できる、および／または色合いの不連続部の外観を低減させるために使用され得、これは有効量の該組成物の１種類以上を被検体に投与することによって行われる。
多様な形態の一部の例では、式Ｉの１種類以上の化合物を含む化粧品用および皮膚科用組成物は、被検体において、肌のでこぼこまたは色素沈着を含む皮膚科学的症状の予防または処置のために使用され得、これは有効量の該組成物の１種類以上を被検体に投与することによって行われる。
多様な形態の一部の例では、式Ｉの１種類以上の化合物を含む化粧品用および皮膚科用組成物は、被検体において、肌の視認可能なおよび／または触知できる不連続部、例えば斑形成の外観を予防、美白化または低減させるために使用され得、これは有効量の該組成物の１種類以上を被検体に投与することによって行われる。
多様な形態の一部の例では、式Ｉの１種類以上の化合物を含む化粧品用および皮膚科用組成物は、被検体において、老化の進行により生じる肌の視認可能な不連続部の外観の予防、美白化または低減させるために使用され得、これは有効量の該組成物の１種類以上を被検体に投与することによって行われる。
多様な形態の一部の例では、式Ｉの１種類以上の化合物を含む化粧品用および皮膚科用組成物は、被検体において、肌の視認可能な不連続部、例えば色素沈着、シミ、白斑および黒皮症の外観を予防、美白化または低減させるために使用され得、これは有効量の該組成物の１種類以上を被検体に投与することによって行われる。
多様な形態の一部の例では、式Ｉの１種類以上の化合物を含む化粧品用および皮膚科用組成物は、被検体において、肌の視認可能な不連続部の外観、例えば、ストレス、疲労、または外因性傷害、例えば日光に含まれている有害な因子、有害な紫外線、汚染および他の環境的傷害に起因する色合い、変色または色素沈着を予防、美白化または低減させるために使用され得、これは有効量の該組成物の１種類以上を被検体に投与することによって行われる。
多様な形態の一部の例では、式Ｉの１種類以上の化合物を含む化粧品用および皮膚科用組成物は、目のくま、暗いシミおよびむらのある肌トーンの外観を予防、美白化または低減させるために使用され得、これは有効量の該組成物の１種類以上を被検体に投与することによって行われる。
多様な形態の別の一例では、式Ｉの１種類以上の化合物を含む化粧品用および皮膚科用組成物は、炎症と関連している肌の視認可能な不連続部の外観を低減させるために使用され得、これは有効量の該組成物の１種類以上を被検体に投与することによって行われる。視認可能な不連続
部は、炎症後の色素減少または色素沈着過剰症によって引き起こされるものであり得る。炎症は種々の原因によるものであり得る。炎症は酒さによって引き起こされるものであり得る。炎症はおむつかぶれによって引き起こされるものであり得る。炎症は座瘡によって引き起こされるものであり得る。炎症は皮膚炎、例えばアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または脂漏性皮膚炎によって引き起こされるものであり得る。炎症はツタウルシまたは漆の木によって引き起こされるものであり得る。炎症は紅斑によって引き起こされるものであり得る。炎症は乾癬によって引き起こされるものであり得る。
また、本明細書において、式Ｉの化合物の任意の１種類以上と組み合わせて化粧品用に許容され得る、または皮膚科学的に許容され得る担体を含む化粧品組成物を提供する。担体は経表面使用のために製剤化され得る。
また、本明細書において、式Ｉの化合物の任意の１種類以上と組み合わせて薬学的に許容され得る担体を含む化粧品組成物を提供する。
多様な形態の一例では、本明細書において、肌の視認可能な不連続部の外観、例えば色合い、変色または色素沈着性の不連続部を、式Ｉの１種類以上の化合物を含む組成物を用いて低減させるための方法であって、該組成物が経表面製剤に含められ、有効量の該組成物を被検体に投与することを含む方法を提供する。
多様な形態の一例では、本明細書において、肌の視認可能な不連続部の外観、例えば、色合い、変色または色素沈着性の不連続部を、式Ｉの１種類以上の化合物を含む組成物を用いて低減させるための方法であって、該組成物が医薬用経表面製剤に含められ、有効量の式Ｉの１種類以上の化合物を被検体に投与することを含む方法を提供する。さらなる実施形態では、投与は経表面または皮膚科学的投与である。組成物には、薬学的におよび／または皮膚科学的に許容され得る担体およびビヒクルが含められ得る。
多様な形態の一例では、本明細書において、肌の視認可能な不連続部の外観、例えば、色合い、変色または色素沈着性の不連続部を、式Ｉの１種類以上の化合物を含む組成物を用いて低減させるための方法であって、該組成物が経皮投与のために製剤化され、有効量の式Ｉの１種類以上の化合物を被検体の皮膚に投与することを含む方法を提供する。組成物には、薬学的におよび／または皮膚科学的に許容され得る担体およびビヒクルが含められ得る。
また、本明細書において、むらのないトーニング、肌の美白または色素沈着の低減に有効な量の式Ｉの１種類以上の化合物を被検体に投与することを含む、前記被検体の肌を美白にするとともに肌の老化の徴候の低減または処置または予防をもたらす方法を提供する。さらなる実施形態では、投与は経表面または皮膚科学的投与である。多様な形態の特別な一例では、本明細書において、むらのない肌のトーン、肌の美白または肌の色素沈着の低減に有効な量の式Ｉの化合物を含む組成物を被検体に投与することを含む、前記処置を必要とする前記被検体の肌を美白にするとともに肌の老化の徴候の低減または処置または予防をもたらす方法を提供する。さらなる実施形態では、投与は経表面または皮膚科学的投与である。組成物には、薬学的におよび／または皮膚科学的に許容され得る担体およびビヒクルが含められ得る。
さらに、色素沈着の低減に有効な量の式Ｉの化合物を含む組成物を被検体に投与することを含む、前記被検体の肌の外観を改善する方法を提供する。さらなる実施形態では、投与は経表面または皮膚科学的投与である。多様な形態の特別な一例では、本明細書において、被検体の色素沈着の外観の低減または被検体の色素沈着の外観の予防に有効な量の式Ｉの化合物を含む組成物を被検体に投与することを含む、前記処置を必要とする前記被検体において、色素沈着の外観を低減させるまたは予防する方法を提供する。組成物には、薬学的におよび／または皮膚科学的に許容され得る担体およびビヒクルが含められ得る。多様な形態の一部の例では、有効量の式Ｉの化合物を含む組成物を投与することにより、色素沈着を処置する方法、または色素沈着の外観を低減させる方法、または色素沈着の外観に対する予防の方法を提供する。多様な形態の一部の例では、被検体は、シミ、白斑および黒皮症から選択される色素沈着障害を有する。
多様な形態の別の一例では、本明細書において、酸化ストレスを特徴とする皮膚症状を処置または調整する方法であって、前記皮膚症状を示す被検体に式Ｉの１種類以上の化合物を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。組成物には、薬学的におよび／または皮膚科学的に許容され得る担体およびビヒクルが含められ得る。さらなる実施形態では、投与は経表面または皮膚科学的投与である。
多様な形態の別の一例では、本明細書において、加齢による肌のダメージを示す被検体に式Ｉの１種類以上の化合物を含む組成物を投与することを含む、視認可能な肌の老化の徴候を調整および／または予防する方法を提供する。組成物には、薬学的におよび／または皮膚科学的に許容され得る担体およびビヒクルが含められ得る。さらなる実施形態では、投与は経表面または皮膚科学的投与である。
多様な形態の別の一例では、本明細書において、肌のダメージを示す被検体に有効量の式Ｉの１種類以上の化合物を含む組成物を投与することを含む、外性因子による肌のダメージの視認可能な徴候を調整および／または予防する方法を提供する。組成物には、薬学的におよび／または皮膚科学的に許容され得る担体およびビヒクルが含められ得る。さらなる実施形態では、投与は経表面または皮膚科学的投与である。外性因子としては、限定されないが、おむつかぶれ、紅斑、ＵＶ線ダメージ、日焼け、光老化、接触性皮膚炎、およびその組合せが挙げられ得る。
また、本明細書において、色素沈着の外観の低減または色素沈着の外観の予防に有効な量の式Ｉの１種類以上の化合物を含む組成物を別の治療用薬剤と併用して被検体に投与することを含む、前記被検体の肌の色素沈着の外観および老化の進行を低減させる方法を提供する。多様な形態の一例では、本明細書において、有効量の式Ｉの１種類以上の化合物を含む組成物を酸化防止剤と併用して被検体に投与することを含む、前記被検体の皮膚において色素沈着の外観を低減させる、または色素沈着の外観を予防する方法を提供する。多様な形態の一例では、本明細書において、有効量の式Ｉの１種類以上の化合物を含む組成物をアスコルビン酸またはその誘導体と併用して被検体に投与することを含む、前記処置を必要とする前記被検体において、色素沈着の外観および老化の進行を低減させる、または色素沈着の外観および老化の進行を予防する方法を提供する。多様な形態の別の一例では、本明細書において、有効量の式Ｉの１種類以上の化合物を含む組成物をα−トコフェロールまたはトコフェロールもしくはその誘導体の任意の混合物と併用して被検体に投与することを含む、前記処置を必要とする前記被検体において、色素沈着の外観および老化の進行を低減させる、または色素沈着の外観および老化の進行を予防する方法を提供する。多様な形態の別の一例では、本明細書において、有効量の式Ｉの１種類以上の化合物を含む組成物をα−トコトリエノールまたはトコトリエノールもしくはその誘導体の任意の混合物と併用して被検体に投与することを含む、前記処置を必要とする前記被検体において、色素沈着の外観および老化の進行を低減させる、または色素沈着の外観および老化の進行を予防する方法を提供する。多様な形態の別の一例では、本明細書において、有効量の式Ｉの１種類以上の化合物を含む組成物をトコフェロールおよびトコトリエノールまたはその誘導体の任意の混合物と併用して被検体に投与することを含む、前記処置を必要とする前記被検体において、色素沈着の外観および老化の進行を低減させる、または色素沈着の外観および老化の進行を予防する方法を提供する。多様な形態のまた別の一例では、本明細書において、有効量の式Ｉの１種類以上の化合物を含む組成物をアスコルビン酸およびα−トコフェロールまたはその誘導体と併用して被検体に投与することを含む、前記処置を必要とする前記被検体において、色素沈着の外観および老化の進行を低減させる、または色素沈着の外観および老化の進行を予防する方法を提供する。多様な形態の他の例では、本明細書において、有効量の式Ｉの１種類以上の化合物を含む組成物をレチノイドまたは剥離剤と併用して被検体に投与することを含む、前記処置を必要とする前記被検体において、色素沈着の外観および老化の進行を低減させる、または色素沈着の外観および老化の進行を予防する方法を提供する。併用して投与する場合、該治療用薬剤は、同時または異なる時点で投与される別個の組成物として製剤化してもよく、または該治療用薬剤を単一の組成物として投与してもよい。また、該組成物には薬学的におよび／または皮膚科学的に許容され得る担体およびビヒクルが含められ得る。前述の任意の実施形態において、投与は経表面または皮膚科学的投与であり得る。
また、本明細書において、式Ｉの１種類以上の化合物を含む組成物、例えばスキンケア組成物の塗布をユーザーに指示する取扱説明書を備えた製品を提供する。組成物には、薬学的におよび／または皮膚科学的に許容され得る担体およびビヒクルが含められ得る。
また、本明細書において、肌の色素沈着を美白化する本明細書に記載の１種類以上の具体的な化合物または皮膚科用組成物を備えた容器を備えたキットを提供する。キットは、さらに、ラベルとして印刷された取扱説明書、または肌の色素沈着の美白化のための封入された化合物もしくは組成物の使用を指示する添付文書を備えていてもよい。
また、本明細書では、皮膚科学的症状を有する哺乳動物被検体、例えばヒトを処置するための化粧品用または皮膚科用組成物の製造における前述の多様な形態のいずれかの組成物の使用を提供し、ここで、該処置は、肌の老化の徴候もしくは肌の色素沈着を予防、低減もしくは処置すること、または肌の外観の老化もしくは肌の色素沈着を低減させることである。
本明細書に記載のすべての組成物について、および本明細書に記載の組成物を用いるすべての方法について、該組成物は、列挙された成分または工程を含むもの、または列挙された成分または工程「から本質的になる」もののいずれであってもよい。組成物が、列挙された成分「から本質的になる」と記載されている場合、該組成物は列挙された成分を含んでおり、皮膚または処置対象の皮膚症状に実質的に影響しない他の成分を含んでいてもよいが、明示的に列挙した成分以外の皮膚または処置対象の皮膚症状に実質的に影響を及ぼす任意の他の成分は含んでいないか；あるいは、組成物が皮膚または処置対象の皮膚症状に実質的に影響を及ぼす列挙したもの以外の付加的な成分を含んでいる場合、該組成物は、皮膚または処置対象の皮膚症状に実質的に影響を及ぼすのに充分な濃度または量の該付加的な成分を含んでいない。方法が、列挙された工程「から本質的になる」と記載されている場合、該方法は列挙された工程を含んでおり、皮膚または処置対象の皮膚症状に実質的に影響しない他の工程を含んでいてもよいが、該方法は、明示的に列挙した工程以外の皮膚または処置対象の皮膚症状に実質的に影響を及ぼす任意の他の工程は含んでいない。
定義 本明細書で用いる場合、「被検体」または「患者」は哺乳動物、特にヒトである。被検体または患者「における（「ｉｎ」）」の使用には被検体または患者「に対して（「ｏｎ」）」の使用が同様に包含され得ること；すなわち、被検体または患者「における（「ｉｎ」）」の使用には、使用状況に応じて内用、外用のいずれかまたは両方が包含され得ることを理解されたい。
本明細書で用いる場合、用語「むらのないトーニング」、「ホワイトニング」、「美白化」および「色素消失
」剤は本文書全体を通して互換的に用いている。肌の美白の目的のため、肌の美白剤の経表面適用は処置対象の領域のみに対して美白効果を有するもの、好ましくは、もたらされる刺激がないか、または最小限であるもの、好ましくは、もたらされる炎症後の二次性色素沈着がないか、または最小限であるもの、好ましくはアレルギー反応を引き起こさないものでなければならない。また、肌の美白は、通常の肌の色素沈着およびその過度のもの、例えば限定されないが、老年性黒子、褐色斑、瘢痕性褐斑、および光増感製剤品の使用後の色素沈着過剰症に有効でなければならない。好ましくは、肌の美白は、有効であると同時に皮膚アンチエイジングの有益性をもたらすものでなければならない。
本明細書で用いる場合、「肌の美白量または色素沈着低減量の式Ｉの化合物」は、任意の標準的なアッセイによって測定したとき、被検体、例えばヒトにおいて検出可能に肌を美白にし得る、または色素沈着を低減させる得る該化合物の量または濃度を意味する。活性化合物は、典型的には皮膚科用または医薬用組成物にて、肌の色素消失の所望の結果がもたらされる標準的な処置過程で投与される。
本明細書で用いる場合、「かかる処置を必要とする皮膚に投与する」とは、（例えば、手またはアプリケータ、例えば限定されないが、ワイプ、チューブ、ローラー、スプレーもしくはパッチの使用により）かかる処置を必要とする皮膚領域またはかかる処置を必要とする皮膚領域に近接している皮膚領域に接触させることを意味する。
本明細書で用いる場合、「組成物」は皮膚への経表面投与に適した組成物を意味する。
本明細書で用いる場合、用語「化粧品」にはメーキャップ、ファンデーション、およびスキンケア製品が包含される。用語「メーキャップ」は、顔に色を施す製品、例えば、ファンデーション、ブラック系およびブラウン系、例えば、マスカラ、コンシーラー、アイライナー、アイブローカラー、アイシャドウ、ほお紅、口紅などをいう。用語「ファンデーション」は、リキッド、クリーム、ムース、固形おしろい、コンパクト、コンシーラーまたは肌全体の色を均一にする同様の製品をいう。ファンデーションは、保湿肌および／またはオイル肌上でより良好に機能を果たすように典型的には製造される。用語「スキンケア製品」は、皮膚を処置あるいはケアするため、保湿、改善するため、または洗浄するために使用される製品をいう。語句「スキンケア製品」に想定される製品としては限定されないが、絆創膏、包帯、無水オクルーシブ保湿剤、制汗剤、洗顔料、コールドクリーム、デオドラント剤、ソープ、オクルーシブ薬物送達パッチ、パウダー、ティッシュ、ワイプ、固形エマルジョンコンパクト、無水ヘアコンディショナー、薬用シャンプー、頭皮トリートメント剤などが挙げられる。
本明細書で用いる場合、用語「化粧品用に許容され得る」または「皮膚科学的に許容され得る」は、そのように記載した組成物またはその成分が、皮膚、特にヒトの皮膚との接触における使用に適しており、過度な毒性、不適合性、不安定性、刺激またはアレルギー応答がないことを意味する。
本明細書で用いる場合、用語「化粧品用に許容され得る担体」、「化粧品用に許容され得る賦形剤」、「皮膚科学的に許容され得る担体」または「皮膚科学的に許容され得る賦形剤」には、化粧品用に許容され得る、または皮膚科学的に許容され得る任意のあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが包含される。化粧品用活性物質に対するかかる媒体および薬剤の使用は当該技術分野でよく知られている。活性成分と不適合性でない限り、任意の慣用的な媒体または薬剤の化粧品組成物における使用が想定される。また、補助活性成分を組成物中に組み込んでもよい。皮膚科学的に許容され得る担体は皮膚への経表面適用に適しており、良好な美観特性を有し、本明細書に記載の活性薬剤および任意の他の成分と適合性であり、生じる安全性または毒性の懸念がないか、または最小限であるものである。担体の安全で有効な量は組成物の約５０％〜約９９．９９％または約５０％〜約９９％、好ましくは約８０％〜約９９．９％または約７５％〜約９９％、より好ましくは約９０％〜約９８％、最も好ましくは約９０％〜約９５％または約８５％〜約９５％である。このパーセンテージは好ましくは重量パーセントである。
本明細書で用いる場合、用語「有効量」は、以下に規定するような処置を必要とする被検体に投与したとき、かかる処置が奏功するのに充分な本明細書に記載の化合物の量をいう。有効量は、処置対象の被検体および皮膚症状または疾患状態など（これらはすべて当業者によって容易に判断され得る）に応じてさまざまである。
本明細書で用いる場合、「皮膚症状を調整すること」には、皮膚症状の外観、例えば肌の視認可能な不連続部、例えば限定されないが、色合い、変色および不要な色素沈着を調整することが包含される。皮膚症状を調整することには、むらのない肌のトーニングおよび色素沈着の低減が包含される。
本明細書で用いる場合、「肌の老化の徴候」としては、限定されないが、肌の色素沈着、肌の色合いまたは肌の変色の変化による視覚により認識可能な肌の老化のあらゆる表面化が挙げられる。かかる徴候は内性因子または外性因子によって、例えば、加齢による老化および／または環境によるダメージ（例えば、日光；ＵＶ；喫煙、例えばシガレット、葉巻もしくは他のタバコ製品の喫煙；オゾン；汚染物質；ストレスなど）によって誘導され得る、または引き起こされ得る。このような徴候としては、限定されないが、斑点（例えば、むらのある赤み（例えば酒さによるもの））、黄ばみ（薄色）、毛細血管拡張症またはクモ状血管によって引き起こされる変色；メラニン関連色素沈着過剰（またはまだらな色素沈着）皮膚領域、例えばシミ（肝斑、褐色斑）およびそばかす；炎症後の色素沈着過剰症または色素減少、例えば炎症事象後に起こるもの（例えば、座瘡病変、内生毛、昆虫／クモの咬傷または刺傷、引っかき傷、切り傷、創傷、擦り傷などとして）；ならびに傷害に対する組織応答、例えば痒みまたは掻痒が挙げられる。
本明細書で用いる場合、用語「皮膚症状」、「皮膚科学的（「ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃ」および「ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ」）症状」は互換的に用いている。
本明細書で用いる場合、用語「サンスクリーン剤」には、限定されないが、有機または無機のサンスクリーン剤、例えばメトキシシンナメート、オキシベンゾン、アボベンゾンなど；サンブロック、例えば酸化チタンおよび酸化亜鉛；ならびに皮膚保護剤；またはその混合物が包含され得る。
本明細書で用いる場合、用語「経表面適用」は、本明細書に記載の組成物を皮膚の表面上に塗布または拡延することを意味する。
本明細書で用いる場合、用語「処置する」および「処置すること」などは、かかる用語が適用される障害もしくは症状の進行またはかかる障害もしくは病状の１つ以上の症状を逆転、緩和または抑止することをいう。用語「処置」は、本明細書で用いる場合、処置することの行為をいい、「処置すること」は、すぐ上に定義したとおりである。用語「処置」または「処置すること」は、作用機序に関係なく皮膚の不完全部の外観を低減させることを包含している。当業者には、具体的な症例で選択される処置のエンドポイントは処置対象の疾患、症状もしくは障害、患者が所望する転帰、被検体または処置担当医師および他の因子に応じてさまざまであることが認識されよう。組成物が肌色の美白のため、例えば、疾患などによって引き起こされる色素沈着過剰症、例えば黒皮症またはシミを逆転させるためなどに使用される場合、いくつかのエンドポイントのうちのいずれか１つが選択され得る。例えば、エンドポイントは、例えば、被検体が単純に処置の結果に「満足した」場合などのように主観的に規定され得る。薬理学的組成物では、エンドポイントは、患者、被検体または処置担当医の処置の結果に関する満足度によって決定され得る。あるいはまた、エンドポイントを客観的に規定してもよい。例えば、患者または被検体の処置領域の皮膚がカラーチャートと比較され得る。処置領域の皮膚の色が外観でチャート上の色と同様になったとき処置を終了する。あるいはまた、処置した皮膚の反射率が測定され得、処置したその皮膚で指定の反射率が得られたとき処置が終了され得る。あるいはまた、処置した皮膚のメラニン含有量が測定され得る。処置した皮膚のメラニン含有量が指定の値に達したとき処置が終了され得る。メラニン含有量は当該技術分野で知られた任意の方法で、例えば組織学的方法により、メラニンの染色による増強を伴って、またはなしで測定され得る。
本明細書で用いる場合、「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する線状または分枝状の飽和炭化水素鎖を包含していることを意図する。一実施形態では、アルキル基は１〜１２個の炭素原子を有するものであり得る。「アルキレン」は、指定された数の炭素原子を有する線状または分枝状の二価の飽和炭化水素鎖を包含していることを意図する。一実施形態では、アルキレン基は１〜１２個の炭素原子を有するものであり得る。
本明細書で用いる場合、「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素鎖を包含していることを意図する。一実施形態では、シクロアルキル基は３〜１２個の炭素原子を有するものであり得る。
本明細書で用いる場合、「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する線状または分枝状の炭化水素鎖を包含していることを意図する。一実施形態では、アルケニル基は２〜１２個の炭素原子を有するものであり得る。「アルケニレン」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、指定された数の炭素原子を有する線状または分枝状の二価の炭化水素鎖を包含していることを意図する。一実施形態では、アルケニレン基は２〜１２個の炭素原子を有するものであり得る。
本明細書で用いる場合、「ハロアルキル」は、少なくとも１個の水素がハロゲン置換基で、すなわち、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）置換基で置き換えられているアルキル基を示す。「ペルハロアルキル」は、利用可能なすべての原子価がハロゲンで置換されているアルキル基を示す。例えば、「ペルハロエチル」は−ＣＣｌ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＢｒ３または−ＣＣｌ２ＣＣｌ３を示し得る。
本明細書で用いる場合、「フルオロアルキル」は、少なくとも１個の水素がフッ素置換基で置き換えられているアルキル基を示す。「ペルフルオロアルキル」は、利用可能なすべての原子価がフッ素で置換されているアルキル基を示す。例えば、「ペルフルオロエチル」は−ＣＦ２ＣＦ３をいう。
本明細書で用いる場合、「クロロアルキル」は、少なくとも１個の水素が塩素置換基で置き換えられているアルキル基を示す。「ペルクロロアルキル」は、利用可能なすべての原子価が塩素で置換されているアルキル基を示す。例えば、「ペルクロロエチル」は−ＣＣｌ２ＣＣｌ３をいう。
本明細書で用いる場合、「アリール」は、置換されていてもよい芳香族環系、例えばフェニルまたはナフチルと定義する。アリール基は、指定された数の炭素原子を含む単環式の芳香族環および多環式の芳香族環系を包含している。一実施形態では、アリール基は６〜２０個の炭素原子を含むものであり得る。他の実施形態では、アリール基は６〜１２個の炭素原子または６〜１０個の炭素原子を含むものであり得る。他の実施形態では、アリール基は非置換であり得る。他の実施形態では、アリール基は置換型であり得る。
本明細書で用いる場合、「ヘテロシクロアルキル」は、指定された
数の炭素原子ならびに１個以上のヘテロ原子（例えば、１〜３個のヘテロ原子、例えば酸素、窒素、イオウおよびリン）を有する置換されていてもよい環式炭化水素鎖を包含していることを意図する。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は３〜１２個の炭素原子と１〜３個のヘテロ原子を有するものであり得る。ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルおよびピペラジニルが挙げられる。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は非置換であり得る。他の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は置換型であり得る。
本明細書で用いる場合、「ヘテロアリール」は、指定された数の炭素原子と１個以上のヘテロ原子（例えば、１〜３個のヘテロ原子）を含む置換されていてもよい芳香族環系と定義し、この場合、ヘテロ原子としては、限定されないが、酸素、窒素、イオウおよびリンが挙げられる。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は３〜１２個の炭素原子と１〜３個のヘテロ原子、または６〜１０個の炭素原子と１〜３個のヘテロ原子を含むものであり得る。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は非置換であり得る。他の実施形態では、ヘテロアリール基は置換型であり得る。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、イミダゾリル、ピロリルおよびピリジニルが挙げられる。
本明細書で用いる場合、用語「トコフェロールまたはトコトリエノール」は、６−クロマノール環構造と２位の側鎖を特徴とする一群の分子を包含している。トコフェロールは４’，８’，１２’−トリメチルトリデシルフィトール側鎖を有するものであり、一方、トコトリエノールは不飽和フィトール側鎖を有するものである。本明細書で用いる場合、トコフェロールまたはトコトリエノールという用語はα−、β−、γ−またはδ−、ε−およびζ−トコフェロールまたはトコトリエノール（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ（１９９６），Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎ．Ｊ．１６２０−１６２１および１７１２、ならびにこれに挙げられた参考文献を参照のこと）、ならびにビタミンＥを意味する。また、トコフェロールという用語は、化粧品用に許容され得るエステル、例えば、酢酸トコフェロール、トコフェロールリネエート（ｌｉｎｅａｔｅ）、またはステアリン酸トコフェロールも包含している。また、トコフェロールという用語は、トコフェロール、トコトリエノールおよび／または立体異性体の混合物ならびに少なくとも５０％の任意のトコフェロールまたはトコトリエノールを含む富化組成物も包含している。トコフェロールおよびトコトリエノールは天然起源のものであっても合成起源のものであってもよい。
本明細書で用いる場合、用語「レチノイド」は、レチノール、レチナール、レチノールのエステル、パルミチン酸レチニル、リノール酸レチニル、レチノイン酸またはレチノイン酸エステル、ならびに合成または天然のビタミンＡを意味する。用語「レチノール」は、以下のレチノール異性体：オールトランスレチノール、１３−シス−レチノール、１１−シス−レチノール、９−シス−レチノール、３，４−ジデヒドロ−レチノールを包含している。レチニルエステルはレチノールのエステルである。好適なレチニルエステルはレチノールのＣ１〜Ｃ３０エステル、好ましくはＣ２〜Ｃ２０エステル、最も好ましくは、Ｃ２、Ｃ３およびＣ１６エステルである。一例のエステルは、パルミチン酸レチニル、酢酸レチニル、プロピオン酸レチニルおよびリノール酸レチニルから選択され得る。レチノイルエステルはレチノイン酸とアルコールのエステルである。好適なレチノイルエステルとしては、レチノイン酸のＣ１〜Ｃ３０アルコールエステル、好ましくはＣ２〜Ｃ２０エステル、最も好ましくはＣ２〜Ｃ３およびＣ１６エステルが挙げられる。一例のレチノイルエステルは、レチノイン酸のリノレイルアルコールエステル、レチノイン酸のヘキサンデカノールエステル、レチノイン酸のオレイルアルコールエステル、アスコルビン酸レチノイル、およびレチノイン酸のリノレニルアルコールエステルを含む。
本明細書に記載の化合物は中性（塩でない）化合物として存在し得るものであり、中性（塩でない）化合物として使用され得るが、本説明は、本明細書に記載の化合物のあらゆる塩、ならびに該化合物のかかる塩の使用方法を包含していることを意図する。一実施形態では、該化合物の塩は薬学的に許容され得る塩および／または皮膚科学的に許容され得る塩を含む。薬学的に許容され得る塩は、薬物または医薬品としてヒトおよび／または動物に投与され得る塩であって、投与されたとき、遊離型化合物（中性化合物または塩でない化合物）の生物学的活性の少なくとも一部を保持しているものである。皮膚科学的に許容され得る塩は、薬物または医薬品としてヒトおよび／または動物の皮膚に適用され得る塩であって、適用されたとき、遊離型化合物（中性化合物または塩でない化合物）の生物学的活性の少なくとも一部を保持している。塩基性化合物の所望の塩は、当業者に知られた方法により、該化合物を酸で処理することにより調製され得る。無機酸の例としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が挙げられる。有機酸の例としては、限定されないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、スルホン酸、およびサリチル酸が挙げられる。また、塩基性化合物とアミノ酸の塩、例えばアスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩も調製され得る。酸性化合物の所望の塩は、当業者に知られた方法により、該化合物を塩基で処理することにより調製され得る。酸化合物の無機塩の例としては、限定されないが、アルカリ金属およびアルカリ土類の塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩；アンモニウム塩；ならびにアルミニウム塩が挙げられる。酸化合物の有機塩の例としては、限定されないが、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、およびトリエチルアミンの塩が挙げられる。また、酸性化合物とアミノ酸の塩、例えばリシン塩も調製され得る。他の薬学的に許容され得る塩はＢｉｇｈｌｅｙ，「Ｓａｌｔ Ｆｏｒｍｓ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，」Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．１３ ｐｐ４５３−４９９（１９９６）（Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ，Ｂｏｙｌａｎ編）、およびＢｅｒｇｅ，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）に記載されている。
また、本発明は、化学的に可能な場合は、該化合物のあらゆる立体異性体、例えばジアステレオマーおよびエナンチオマーも包含している。また、本発明は、考えられ得る立体異性体の任意の比率での混合物、例えば限定されないが、ラセミ混合物も包含している。構造の立体化学的配置が明示的に示されていない限り、構造は、図示した化合物の考えられ得るすべての立体異性体を包含していることを意図する。分子のある（１または複数の）部分について立体化学的配置が明示的に示されているが、分子の別のある（１または複数の）部分については示されていない場合、該構造は、立体化学的配置が明示的に示されていない該（１または複数の）部分に対して考えられ得るすべての立体異性体を包含していることを意図する。
該化合物はプロドラッグの形態で投与してもよい。プロドラッグは該化合物の誘導体であり、それ自体は比較的不活性であるが被検体に導入されると活性化合物に変換され、被検体において化学的または生物学的インビボプロセス、例えば酵素的変換によって使用されるものである。好適なプロドラッグ製剤としては、限定されないが、本発明の化合物のペプチドコンジュゲートおよび本発明の化合物のエステルが挙げられる。適当なプロドラッグのさらなる論考は、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｒ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ｂｏｓｔｏｎ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２００４；Ｒ．Ｌ．Ｊｕｌｉａｎｏ（編），Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｖ．５０７），Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９８７；およびＥ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編），Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ（Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｓｐｏｎｓｏｒｅｄ ｂｙ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｃｔｉｏｎ，ＡＰｈＡ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １９７６ ｎａｔｉｏｎａｌ ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｏｒｌａｎｄｏ，Ｆｌｏｒｉｄａ），Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ａｃａｄｅｍｙ，１９７７に示されている。
また、本明細書における化合物の説明は、あらゆるアイソトポログ、例えば、本明細書におけるあらゆる化合物の一部重水素化または過重水素化類似体も包含している。
方法 本明細書に記載の任意の化合物が、化粧品、機能性化粧品、医薬部外品（適用可能な場合）、または医薬用薬物として混合され得る。該化合物は他の成分と適切に混合され得る。かかる成分の例としては、油性成分、例えば炭化水素、油脂、例えば液状パラフィン、スクアレン、ワセリン、例えばＶａｓｅｌｉｎｅ（登録商標）（Ｃｏｎｏｐｃｏ Ｃｏｒｐ．（Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ Ｃｌｉｆｆｓ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）の登録商標）、セチルアルコール、イソステアリルアルコール、セチル−２−エチルヘキサノエート、２−オクチルドデシルアルコール、グリセリン、トリイソステアリン酸グリセリン、堅果油およびラノリン、ならびにワックス、シリコーン、界面活性剤、増粘剤、中和剤、防腐剤、殺菌剤、酸化防止剤、粉末成分、色素、香料、紫外光吸収剤、薬物、金属性シーラント、およびｐＨ調整剤が挙げられる。
肌のメラニンの過剰生成もしくは生成不足の結果としての目立つが望まない色素沈着または加齢の結果としての目立つむらのある肌テクスチャーの存在が、本明細書に記載の方法を用いて低減、処置または予防され得る。本明細書に記載の方法の化粧品への応用としては、本明細書に記載の化合物の１種類以上を含む組成物を経表面適用して肌の視覚的外観を向上あるいは改変させることが挙げられる。また、本明細書に記載の化粧品組成物は、より滑らかで柔らかい肌の外観をもたらすためにも有用である。
また、本明細書に記載の活性化合物は、肌用ピーリング剤（例えば、グリコール酸もしくはトリクロロ酢酸フェイシャルピーリング剤）または肌用剥離剤（例えば、レチノイド、例えばレチノイン酸もしくはレチノール）と併用して、肌トーンの美白化および色素再沈着の予防のために使用され得る。活性化合物の適切な投薬レジメン、各投薬で投与される量および具体的な投与間隔は、使用される具体的な活性化合物、処置対象の患者または被検体の症状、ならびに処置対象の障害または症状の性質および重症度に依存する。好ましくは、活性化合物は、処置対象の障害または症状の所望の処置または改善がもたらされる量および間隔で投与される。
また、本明細書に記載の活性化合物は、サンスクリーン剤（ＵＶＡまたはＵＶＢブロッカー）と併用して、色
素再沈着を予防するため；日光もしくはＵＶ誘導性の肌の黒ずみを保護するため、または肌の美白または脱色作用を向上させるため、および皮膚のメラニンの低減能を向上させるために使用され得る。また、本明細書に記載の活性化合物は、レチノイン酸受容体と相互作用して皮膚のメラニンの低減能を加速もしくは向上させる、肌の美白もしくは脱色作用を加速もしくは向上させる、または皮膚のメラニンの蓄積の予防能を加速もしくは向上させる任意の化合物と併用して使用され得る。また、本明細書に記載の活性化合物は４−ヒドロキシアニソールと併用して使用され得る。また、本明細書に記載の活性化合物は、アスコルビン酸、その誘導体およびアスコルビン酸系生成物（例えば、アスコルビン酸マグネシウム）あるいは酸化防止機構を有し、皮膚のメラニンの低減能を加速もしくは向上させる、または肌の脱色作用を加速もしくは向上させる他の生成物（例えば、レスベラトロール、トコフェロール、トコトリエノールおよび誘導体）と併用して使用され得る。
多様な形態の一部の例では、該組成物に、さらに、ダイズから単離した化合物のブレンドであるダイズ抽出物を含める。ダイズ抽出物は、ダイズの一部のみを含むものであってもよく（例えば、ダイズの一抽出物、例えば脂質低減ダイズ粉末または濾過豆乳）、ダイズ全体を含むものであってもよい（例えば、ダイズの摩砕粉末）。ダイズ抽出物は、流動物の形態（例えば、豆乳）であってもよく、固形物の形態（例えば、ダイズ粉末または豆乳粉末）であってもよい。
本明細書に記載の方法に使用される１種類以上の活性化合物は単独で使用してもよく、当該技術分野で知られた１種類以上の他の化合物と併用して使用してもよい。例えば、本明細書に記載の任意の化合物が、チロシナーゼ阻害物質または他の肌の美白剤、色素沈着改良剤もしくは皮膚ホワイトニング剤、例えば、以下の特許出願公開公報、とりわけ：Ｎａｇａｉらに対する米国特許第４，２７８，６５６号明細書；Ｔｏｒｉｈａｒａらに対する米国特許第４，９５９，３９３号明細書；米国特許第５，１６４，１８２号明細書；Ｆｕｋｕｄａらに対する米国特許第５，５８０，５４９号明細書；Ｌ’Ｏｒｅａｌに対する米国特許第５，７２３，１０９号明細書；Ｊｏｎｅｓらに対する米国特許第６，１２３，９５９号明細書；Ｈｕに対する米国特許第６，１３２，７４０号明細書；Ｔｕｌｏｕｐらに対する米国特許第６，１５９，４８２号明細書；Ｌ’Ｏｒｅａｌに対する米国特許第６，３６５，１３５号明細書；株式会社資生堂に対する米国特許第６，５１４，５３８号明細書；Ｎｅｉｓに対する米国特許出願公開第２００６１８８５５９号；Ｆｙｔｏｋｅｍ Ｐｒｏｄ．Ｉｎｃ．によるＷＯ９９／６４０２５；Ｌ’Ｏｒｅａｌによる米国特許第６，３４８，２０４号明細書；Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．によるＷＯ００／５６７０２；Ｋｕｎｉｍａｓａ ＴｏｍｏｊｉによるＪＰ５２２１８４６；株式会社資生堂によるＪＰ７２４２６８７；Ｉｔｏｇａｗａ Ｈ．によるＪＰ７３２４０２３；株式会社資生堂によるＪＰ８０１２５５２；株式会社資生堂によるＪＰ８０１２５５４；株式会社資生堂によるＪＰ８０１２５５７；株式会社資生堂によるＪＰ８０１２５６０；株式会社資生堂によるＪＰ８０１２５６１；ＦｕｊｉｓａｗａによるＪＰ８１３４０９０；関西酵素株式会社によるＪＰ８２７７２２５；三喜商事株式会社によるＪＰ９００２９６７；Ｙａｇｉ ＡｋｉｒによるＪＰ９２９５９２７；関西酵素によるＪＰ１００７２３３０；株式会社カミヤマによるＪＰ１００８１６２６；関西酵素株式会社によるＪＰ１０１０１５４３；丸善製薬によるＪＰ１１０７１２３１；協同乳業によるＪＰ１１０７９９３４；株式会社資生堂によるＪＰ１１２４６３４７；株式会社資生堂によるＪＰ１１２４６３４４；株式会社カネボウによるＪＰ２０００−０８００２３；株式会社コーセーによるＪＰ２０００−０９５６６３；Ｈａｉ Ｔａｉ Ｃｏｎｆｅｃｔｉｏｎｅｒｙ Ｃｏ．Ｌｔｄ．によるＪＰ２０００−１５９６８１；日研フード株式会社によるＪＰ−７２０６７５３；Ｙａｋｕｒｉｇａｋｕ Ｃｈｕｏｕ ＫＥによるＪＰ−５９１５７００９；資生堂によるＪＰ２００１０１９６１８；資生堂によるＪＰ２００２０２９９５９；Ａｃｃｅｓｓ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｔ ＬｌｃによるＪＰ２００４３１５５３４；資生堂によるＪＰ２００５０４１８２１；小林製薬によるＪＰ２００７０６３２２４；丸善製薬によるＪＰ２００７０９１６３５；徳島大学によるＪＰ２００８０１３４８１；Ｅｎｂｉｏｅｎｇ Ｃｏ Ｌｔｄ．によるＫＲ２００４００７８４４９；Ｔａｉｙｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ ＬｔｄによるＴＷ２８１８６３；およびＹｏｕｎｇ Ｃｈｕｎｇ ＳｅによるＣＮ１０１１０２７４６に記載の薬剤の任意の１種類以上、例えば、化合物または抽出物と併用して使用され得る。これらの特許出願公開公報は引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書において、肌の色素沈着を美白化もしくは低減させる、および／またはむらのある肌テクスチャーを低減させる方法であって、本明細書に記載の活性化合物およびその他の活性成分の１種類以上（例えば上記に示したもの）を一緒に同じ医薬組成物の一部として投与する方法、ならびにこれらを別々に、併用療法の有益性が得られるように設計された適切な投薬レジメンの一部として投与する方法を提供する。各活性薬剤の適切な投薬レジメン、各投薬で投与される量および具体的な投与間隔は、使用される活性薬剤の具体的な組合せ、処置対象の患者または被検体の症状、および処置対象の障害または症状の性質および重症度に依存する。かかるさらなる活性成分は、単独の経表面治療用薬剤として有効な量以下の量で投与され得る。
活性化合物は、一般的に、式Ｉの化合物を皮膚科学的に許容され得る担体または溶媒と一緒に含む皮膚科用組成物または化粧品組成物の形態で投与される。あるいはまた、活性化合物は、式Ｉの化合物を薬学的に許容され得る担体または溶媒と一緒に含む医薬組成物の形態で投与され得る。
本明細書において提供する色素消失組成物において、活性化合物の濃度は、一般的に組成物の総重量に対して０．０１％〜１０％または約０．０１％〜約１０％、例えば０．１％〜５％または約０．１％〜約５％、または０．１％〜２％、または約０．１％〜約２％、または０．１％〜１％、または約０．１％〜約１％である。
本明細書に記載の組成物は皮膚に直接塗布され得る。あるいはまた、種々の経皮薬物送達システム、例えば当該技術分野で知られた経皮貼付剤によって送達してもよい。例えば、経表面投与のためには、活性成分は薬学的に、または化粧品用に許容され得る形態の液剤、ゲル剤、ローション剤、軟膏、クリーム剤、懸濁剤、ペースト剤、塗布薬、散剤、チンキ剤、エーロゾル剤、貼付剤などに当該技術分野で知られた方法によって製剤化され得る。組成物は、医薬品または化粧品の技術分野で動物またはヒトへの経表面適用のための一般的な任意のさまざまな形態、例えば、後述するような液剤、ローション剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏、膏薬、ゲル剤などであり得る。例示的な薬剤は、処置領域上にとどまるのに充分粘性のもの、容易に蒸発しないもの、および／または水で洗い流すことにより（ソープ、クレンジング剤および／またはシャンプーの補助を伴ってもよい）容易に除去されるものである。経表面製剤の実際の調製方法は当業者に知られている（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（１９９０）；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，第６版，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（１９９５）に記載のもの）。
組成物は多種多様な型の製品に作製され得、製品としては、限定されないが、液剤、懸濁剤、ローション、クリーム、ゲル、トナー化粧水、スティック型、スプレー剤、軟膏、クレンジング用洗浄液および固形バー、シャンプーおよびヘアコンディショナー、ペースト、フォーム、パウダー、ムース、シェービングクリーム、ワイプ、ストリップ、パッチ、電動パッチ、創傷包帯および絆創膏、ハイドロゲル、膜形成製品、フェイシャルおよびスキンマスク、メーキャップ、例えばファンデーション、アイライナー、ならびにアイシャドウなどが挙げられる。これらの型の製品には、いくつかの型の化粧品用に許容され得る担体、例えば限定されないが、溶剤、懸濁剤、エマルジョン、例えばマイクロエマルジョンおよびナノエマルジョン、ゲル、固形物ならびにリポソームが含有され得る。
組成物は液剤として製剤化され得る。液剤は、典型的には水性溶媒または有機溶媒、例えば約５０％〜約９９．９９％または約９０％〜約９９％の化粧品用に許容され得る水性溶媒または有機溶媒を含む。適当な有機溶媒の例としては：プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（２００〜６００）、ポリプロピレングリコール（４２５〜２０２５）、グリセロール、１，２，４−ブタントリオール、ソルビトールエステル、１，２，６−ヘキサントリオール、エタノール、およびその混合物が挙げられる。かかる溶媒の一例はエタノール／ポリエチレングリコール（８０／２０）の混合物である。
ローションはかかる液剤から作製され得る。ローションは、典型的には約１％〜約２０％（例えば、約５％〜約１０％）の（１または複数の）エモリエント剤と約５０％〜約９０％（例えば、約６０％〜約８０％）の水を含むものである。
液剤から製剤化され得る別の型の製品はクリームである。クリームは、典型的には約５％〜約５０％（例えば、約１０％〜約２０％）の（１または複数の）エモリエント剤と約４５％〜約８５％（例えば、約５０％〜約７５％）の水を含むものである。
液剤から製剤化され得るまた別の型の製品は軟膏である。軟膏には、動物油、植物油または合成の油または半固形の炭化水素の単純な基剤が含有され得る。軟膏には約２％〜約１０％の（１または複数の）エモリエント剤＋約０．１％〜約２％の（１または複数の）増粘剤が含有され得る。増粘剤の例としては、限定されないが、ＩＣＩ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ）ｐｐ．１６９３−１６９７に示されたものが挙げられる。
また、本明細書に記載の組成物は乳液として製剤化され得る。担体が乳液である場合、約１％〜約１０％（例えば、約２％〜約５％）の担体に（１または複数の）乳化剤が含有される。乳化剤は非イオン性、アニオン性またはカチオン性であり得る。乳化剤の例としては、限定されないがＩＣＩ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，ｐｐ．１６７３−１６８６に示されたものが挙げられる。
ローションおよびクリームを乳液として製剤化してもよい。典型的には、かかるローションは０．５％〜約５％の（１または複数の）乳化剤を含むものであり、一方、かかるクリームは典型的には約１％〜約２０％（例えば、約５％〜約１０％）の（１または複数の）エモリエント剤；約２０％〜約８０％（例えば、３０％〜約７０％）の水；および約１％〜約１０％（例えば、約２％〜約５％）の（１または複数の）乳化剤を含むものであり得る。
水中油型および油中水型の単独の乳液スキンケア調製物、例えばローションおよびクリームは当該技術分野でよく知られており、本明細書に記載の組成物および方法に有用である。また、多相乳液組成物、例えば水中油中水型または油中水中油型も本明細書に記載の組成物および方法に有用である。一般に、かかる単独または多相の乳液は水、エモリエント剤および乳化剤を必須成分として含むものである。
また、本明細書に記載の組成物は、ゲル（例えば、（１または複数の）適当なゲル化剤を用いた水性、アルコール、アルコール／水または油のゲル）として製剤化され得る。水性
および／またはアルコール性ゲルのための好適なゲル化剤としては、限定されないが、天然ガム、アクリル酸ならびにアクリレートポリマーおよびコポリマー、ならびにセルロース誘導体（例えば、ヒドロキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース）が挙げられる。油（例えば、鉱物油）のための好適なゲル化剤としては、限定されないが、水素化ブチレン／エチレン／スチレンコポリマーおよび水素化エチレン／プロピレン／スチレンコポリマーが挙げられる。かかるゲルには、典型的には約０．１％〜５％（重量基準）のかかるゲル化剤が含有される。
活性成分の経皮吸収を向上させるために１種類以上のさらなる薬剤、例えば限定されないが、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、界面活性剤、アゾン（ラウロカプラム）、アルコール、アセトン、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールが経表面製剤に添加され得る。また、経皮浸透を向上させるために物理的方法、例えばイオン導入またはソノフォレシスを使用してもよい。択一的または付加的に、リポソームによる投与を使用してもよい。
本明細書において提供する経表面適用組成物は、本明細書に記載のような皮膚に対して所望の効果を有する薬学的に有効な薬剤および担体、例えば乳液、クリーム、軟膏、水性液剤、ローションまたはエーロゾルとしての使用に必要な成分を含むものである。かかる担体の非限定的な例は、Ｍａｓｏｎらに対する米国特許第５，６９１，３８０号明細書（１９９７年１１月２５日発行）；およびＤｅｃｋｎｅｒらに対する米国特許第５，９６８，５２８号明細書（１９９９年１０月１９日発行）（これらは引用により本明細書に組み込まれる）において知得され得る。好適な医薬用担体は、さらにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９９０）に記載されている。
本明細書に記載の組成物に使用される担体は多種多様な形態であり得る。このような形態としては、乳液担体、例えば限定されないが、水中油型、油中水型、水中油中水およびシリコーン中水中油乳液、クリーム、軟膏、水性液剤、ローションまたはエーロゾルが挙げられる。当業者には理解されるように、所与の成分は、組成物中の該成分の水溶性／水分散性に応じて、主に水相中または油／シリコーン相中のいずれかに分散される。
本明細書において提供する皮膚科用製剤は、典型的には本明細書に記載の任意の化合物または組成物の誘導体を含むものであり得、極性溶媒を含んでいてもよい。本明細書に記載の製剤における使用に適した溶媒としては、該誘導体を溶解させ得る任意の極性溶媒が挙げられる。好適な極性溶媒としては：水；アルコール（例えば、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ヘキサノール、およびベンジルアルコール）；ポリオール（例えば、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、マルチトール、ソルビトール、およびグリセリン）；ならびにグリセリンに溶解させたパンテノール、フレーバーおよびその混合物が挙げられ得る。また、このような溶媒の混合物を使用してもよい。例示的な極性溶媒は多価アルコールと水であり得る。溶媒の例としては、グリセリン、パンテノール含有グリセリン、グリコール、例えばプロピレングリコールおよびブチレングリコール、ポリエチレングリコール、水ならびにその混合物が挙げられ得る。使用されるさらなる極性溶媒はアルコール、グリセリン、パンテノール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコールおよびその混合物であり得る。
また、エモリエント剤を本明細書に記載の化粧品用／皮膚科用組成物に添加してもよい。エモリエント剤成分は、塗布および付着を補助し、つや感を与え、オクルーシブ保湿をもたらす脂肪、油、脂肪族アルコール、脂肪酸およびエステルを含むものであり得る。使用される好適なエモリエント剤は、イソステアリン酸誘導体、パルミチン酸イソプロピル、ラノリン油、ジイソプロピルジメレート、マレイン酸変性ダイズ油、パルミチン酸オクチル、イソステアリン酸イソプロピル、乳酸セチル、リシノール酸セチル、酢酸トコフェリル、アセチル化ラノリンアルコール、酢酸セチル、フェニルトリメチコン、オレイン酸グリセリル、リノール酸トコフェリル、小麦胚芽グリセリド、プロピオン酸アラキジル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、リシノール酸プロピレングリコール、リノール酸イソプロピル、ペンタエリトリチルテトラステアレート、ジ（カプリル／カプリン酸）ネオペンチルグリコール、水添ココグリセリド、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸イソトリデシル、ミリスチン酸ミリスチル、クエン酸トリイソセチル、セチルアルコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、パンテノール、ラノリンアルコール、リノール酸、リノレン酸、脂肪酸のスクロースエステル、ヒドロキシステアリン酸オクチルおよびその混合物であり得る。他の適当なエモリエント剤の例はＣｏｓｍｅｔｉｃ Ｂｅｎｃｈ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，ｐｐ．１．１９−１．２２（１９９６），またはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，ＷｅｎｎｉｎｇｅｒおよびＭｃＥｗｅｎ編，ｐｐ．１６５６−６１，１６２６および１６５４−５５（Ｔｈｅ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ Ｆｒａｇｒａｎｃｅ Ａｓｓｏｃ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，７．別冊版，１９９７）（以下、本明細書において「ＩＣＩ Ｈａｎｄｂｏｏｋ」）（引用により本明細書に組み込まれる）において知得され得る。好適なエモリエント剤としては、極性エモリエント乳化剤（例えば、線状または分枝鎖のポリグリセロールエステル）および無極性エモリエント剤が挙げられ得る。エモリエント成分は、典型的には化粧品組成物の約１％〜約９０％、好ましくは約１０％〜約８０％、より好ましくは約２０％〜約７０％、最も好ましくは約４０％〜約６０％を構成し得る。
「極性エモリエント剤」により、本明細書で用いる場合、少なくとも１つの極性部分を有する該細胞保護性誘導体化合物の極性エモリエント剤中の溶解度（３０℃での）が約１．５％より大きい、好ましくは約２％より大きい、より好ましくは約３％より大きい任意のエモリエント乳化剤を意図する。好適な極性エモリエント剤としては、限定されないが、ポリオールエステルおよびポリオールエーテル、例えば線状または分枝鎖のポリグリセロールエステルおよびポリグリセロールエーテルが挙げられ得る。かかるエモリエント剤の非限定的な例としては、ＰＧ３ジイソステアレート、ポリグリセリル−２−セスキイソステアレート、ポリグリセリル−５−ジステアレート、ポリグリセリル−１０−ジステアレート、ポリグリセリル−１０−ジイソステアレート、アセチル化モノグリセリド、グリセロールエステル、トリ（カプリル／カプリン酸）グリセロール、リシノール酸グリセリル、ステアリン酸イソグリセリル、ミリスチン酸グリセリル、リノール酸グリセリル、ポリアルキレングリコール、例えばＰＥＧ ６００、モノグリセリド、２−モノラウリン、ソルビタンエステルおよびその混合物が挙げられ得る。
「無極性エモリエント剤」により、本明細書で用いる場合、電気的永久モーメントをもたない、または最小限である任意のエモリエント乳化剤を意味する。好適な無極性エモリエント剤としては、限定されないが、エステルおよび線状または分枝鎖の炭化水素が挙げられ得る。かかるエモリエント剤の非限定的な例としては、イソノナン酸イソノニル、イソステアリン酸イソプロピル、ヒドロキシステアリン酸オクチル、ジイソプロピルジメレート、ラノリン油、パルミチン酸オクチル、パルミチン酸イソプロピル、パラフィン、イソパラフィン、アセチル化ラノリン、スクロース脂肪酸エステル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、鉱物油、シリコーン油、ジメチコーン、アラントイン、イソヘキサデカン、イソドデカン、ペトロラタム、およびその混合物が挙げられ得る。極性または無極性のエモリエント剤中の該化合物の溶解度は当該技術分野で知られた方法に従って測定され得る。
好適な油としてはエステル、トリグリセリド、炭化水素およびシリコーンが挙げられる。このような油は単独の物質であってもよく、１種類以上の物質の混合物であってもよい。該油は、通常、エモリエント成分の０．１％〜約１００％、好ましくは約５％〜約９０％、最も好ましくは約７０％〜約９０％を構成し得る。
また、エモリエント剤として作用する油は、化粧品組成物、例えば口紅に対して粘度、固着性およびのび特性に影響を及ぼすものである。好適な油の例としては、アクリル酸トリグリセリド；カプリス（ｃａｐｒｉｃｅ）トリグリセリド；イソステアリルトリグリセリド；アトピー用トリグリセリド；プロピレングリコールミリスチルアセテート；ラノリン；ラノリン油；ポリブテン；パルミチン酸イソプロピル；ミリスチン酸イソプロピル；イソステアリン酸イソプロピル；セバシン酸ジエチル；アジピン酸ジイソプロピル；酢酸トコフェリル；リノール酸トコフェリル；ステアリン酸ヘキサデシル；乳酸エチル；オレイン酸セチル；リシノール酸セチル；オレイルアルコール；ヘキサデシルアルコール；ヒドロキシステアリン酸オクチル；オクチルドデカノール；小麦胚芽油；水添植物油；ヒマシ油；ペトロラタム；変性ラノリン；分子鎖炭化水素；アルコールおよびエステル；コーン油；綿実油；オリーブ油；パーム核油；菜種油；サフラワー油；ホホバ油；月見草油；アボカド油、鉱物油、シアバター、パルミチン酸オクチル、マレイン酸変性ダイズ油、トリオクタン酸グリセロール、ジイソプロピルジメレート、ならびに揮発性および不揮発性シリコーン油、例えば、フェニルトリメチコンが挙げられ得る。
本明細書における使用のために好適な油は、アルコールおよびポリアルコールのアセチルグリセリド、オクタノエートおよびデカノエート、例えばグリコールおよびグリセロールのもの、アルコールおよびポリアルコールのリシノール酸エステル、例えばリシノール酸セチル、ＰＧ−３ジイソステアレート、ポリグリセロールエーテル、ポリグリエロ（ｇｌｙｅｒｏｌ）エステル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、イソステアリン酸トリグリセリド、アジピン酸トリグリセリド、フェニルトリメチコン、ラノリン油、ポリブテン、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、リシノール酸セチル、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、水添植物油、ヒマシ油、変性ラノリン、パルミチン酸オクチル、ラノリン油、マレイン酸変性ダイズ油、リシノール酸セチル、トリオクタン酸グリセリル、ジイソプロピルジメレート、合成ラノリン誘導体および分枝鎖アルコール、脂肪酸のスクロースエステル、ヒドロキシステアリン酸オクチルならびにその混合物であり得る。
好ましくは、使用される油は、使用される複数の型の油の大部分（少なくとも約７５％、好ましくは少なくとも約８０％、最も好ましくは少なくとも約９９％）が約１〜約０．１、好ましくは約０．８〜約０．１より大きく異ならない溶解度パラメータを有するように選択され得る。
また、界面活性剤を、有益な化粧品特性または塗布特性を付与するために本明細書に記載の組成物に添加してもよい。使用に適した界面活性剤は、エマルジョンおよび／または会合構造を形成し得るものであり得る。界面活性乳化剤は製剤の０％〜約２０％、好ましくは０％〜約１５％、最も好ましくは約１％〜約１０％であり得る。好適な乳化剤の例はＤｕｎｐｈｙらに対する米国特許第５，０８５，８５６号明細書およびＥｌ−Ｎｏｋａｌｙらに対する米国特許第５，６８８，８３１号明細書において知得され得る。他の適当な乳化剤の
例はＣｏｓｍｅｔｉｃ Ｂｅｎｃｈ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，ｐｐ．１．２２、１．２４−１．２６（１９９６）において知得され得る。これらはすべて、引用により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の組成物に使用され得る表面活性薬剤の例としては、アルキル硫酸ナトリウム、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびミリスチル硫酸ナトリウム、Ｎ−アシルサルコシン酸ナトリウム、例えば、Ｎ−ラウロイルサルコシン酸ナトリウムおよびＮ−ミリストイルサルコシン酸ナトリウム、ドデシルベンゼン硫酸ナトリウム、水添ココナッツ脂肪酸モノグリセリド硫酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウムならびにＮ−アシルグルタメート、例えば、Ｎ−パルミトイルグルタメート、Ｎ−メチルアシルタウリンナトリウム塩、Ｎ−メチルアシルアラニンナトリウム塩、α−オレフィンスルホン酸ナトリウムおよびジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；Ｎ−アルキルアミノグリセロール、例えば、Ｎ−ラウリル−ジアミノ−エチルグリセロールおよびＮ−ミリスチルジアミノエチルグリセロール、Ｎ−アルキル−Ｎ−カルボキシメチルアンモニウムベタインおよび２−アルキル−１−ヒドロキシエチルイミダゾリンベタインナトリウム；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンラノリンアルコール、ポリオキシエチレングリセリルモノ脂肪族酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪族酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪族酸エステル、高級脂肪族酸グリセロールエステル、ソルビタン脂肪族酸エステル、プルロニック型表面活性薬剤、ならびにポリオキシエチレンソルビタン脂肪族酸エステル、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートおよびポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートが挙げられる。当業者に知られた乳化剤型界面活性剤を本明細書に記載の組成物に使用してもよい。
また、本明細書において、極性溶媒と混合されると周囲温度で会合構造、好ましくは、層状結晶または六方晶系の液晶を形成する界面活性剤も有用であり得る。会合構造の形成能を示す界面活性剤と極性溶媒の組合せの試料の調製において、界面活性剤は極性溶媒に、会合構造が周囲温度で構成され得るように充分に可溶性である必要がある。当業者は、適合性の相互作用を決定することができよう。
周囲温度で会合構造を形成し、化粧品における使用に適した任意の界面活性剤が本明細書における使用に適し得る。化粧品における使用に適した界面活性剤は、提示される皮膚科的または毒物学的問題がないか、または最小限である。アニオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤およびその混合物が使用に適し得る。好ましくは、およそ周囲温度以下のクラフト点を有するアニオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤およびその混合物が使用される。より好ましくは、およそ周囲温度以下のクラフト点を有する非イオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤およびその混合物が使用される。
界面活性剤は、該会合構造の約４％〜約９７％、好ましくは約５％〜約９５％、より好ましくは約２０％〜約９０％、最も好ましくは約３０％〜約７０％のレベルで使用され得る。
本明細書に記載の化粧品組成物には、化粧品組成物に使用される具体的な液状基剤物質を固化させるのに有効な、本明細書において単独または集合的に「固化剤」と称する１種類以上の物質が含有され得る（本明細書で用いる場合、用語「固化させる」とは、周囲条件で固形物または半固形物が形成されるような、すなわち、安定な物理的構造を有し、通常の使用条件下で皮膚上に被着され得る最終組成物が形成されるような液状基剤物質の物理的および／または化学的改変をいう）。当業者には認識されるように、化粧品組成物における使用のための具体的な固化剤の選択は、所望される組成物の具体的な型、すなわちゲルまたはワックス系、所望のレオロジー、使用される液状基剤物質、および組成物に使用されるその他の物質に依存する。固化剤は、好ましくは、約０．１％〜約９０％、より好ましくは約１％〜約５０％、さらにより好ましくは約５％〜約４０％、最も好ましくは約３％〜約２０％の濃度で存在させ得る 本明細書において提供する多様な形態のスティックワックス化粧品には、好ましくは約５％〜約５０％（重量基準）のワックス状固化剤が含有され得る。用語「ワックス状固化剤」により、本明細書で用いる場合、ワックス様特性を有する固化性物質を意図する。また、かかるワックス状物質はエモリエント剤としての機能も果たし得る。中でも、本明細書において有用なワックス状物質は高融点ワックス、すなわち、約６５℃〜約１２５℃の融点を有するもの、例えばミツロウ、鯨蝋、カルナウバ、シロヤマモモ、カンデリラ、モンタン、オゾケライト、セレシン、パラフィン、合成ワックス、例えばフィッシャー−トロプシュワックス、マイクロクリスタリンワックスおよびその混合物である。中でも、セレシン、オゾケライト、サラシミツロウ、合成ワックスおよびその混合物が本明細書において有用なものである；さらなる有用なワックスは、米国特許第４，０４９，７９２号明細書（Ｅｌｓｎａｕ，１９７７年９月２０日発行、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示されている。約３７℃〜約７５℃の融点を有する低融点ワックスが本明細書に記載の多様な形態のスティックワックスにおける使用に好ましい場合があり得る。揮発性シリコーン油を液状基剤物質として含む多様な形態のスティックワックスは、好ましくは約１０％〜約３５％、より好ましくは約１０％〜約２０％（重量基準）の低融点ワックスを含有している。かかる物質としては、約８〜約３０個の炭素原子の脂肪族鎖を有する脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪酸エステルおよび脂肪酸アミドならびにその混合物が挙げられる。蝋質物質としては、セチルアルコール、パルミチン酸、ステアリルアルコール、ベヘンアミド、獣脂脂肪酸のスクロースエステル、ポリエチレングリコールのモノおよびジ脂肪酸エステル、ならびにその混合物が挙げられる。たいていはステアリルアルコール、セチルアルコール、およびその混合物が使用される。また、さらなる脂肪酸、脂肪族アルコールおよび他の蝋質物質が当該技術分野でよく知られている。
また、このような組成物に他の薬用薬剤、治療用薬剤、担体、佐剤などを含めてもよい。具体的なさらなる薬剤の一例としては、サンスクリーン剤；レチノイド；酸化防止剤；ヒドロキシ酸；脂肪酸、許容され得る天然に存在するアミノ酸またはヒドロキシアルキル酸の無毒性の金属塩；植物エキス、サリチル酸、過酸化ベンゾイル、抗生物質、抗アンドロゲン薬、抗炎症剤、酸化防止剤、アスコルビン酸、ビタミンＢ、トコフェロールまたはトコトリエノール、コルチコステロイド、保湿剤、界面活性剤、角質溶解剤、錯化剤、着色剤、香料およびその混合物が挙げられ得る。
肌の色素沈着および色合いの測定 肌の色素沈着および色合いの測定は、色彩色差計、測色計または皮膚の反射率計測器を用いて定量され得る（例えば、Ｃｌａｒｙｓら，Ｓｋｉｎ Ｒｅｓ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．６（４）：２３０−２３８（２０００）参照）。色彩色差計は、コニカミノルタ（ＣＲ−４００もしくはＣＲ−４１０ Ｃｈｒｏｍａ Ｍｅｔｅｒ）またはＧｉｇａｈｅｒｔｚ−Ｏｐｔｉｋ（ＨＣＴ−９９Ｄ色度計）などの業者から市販される。処置前にベースライン示度を得、処置中の示度は１つ以上の波長で得られ得る。肌の色合いは測定および比較され、処置が評価され得る。測定は種々の箇所で、例えば変色している領域および患部でない周辺領域で行われ得る。
合成方法 本明細書に記載のレゾルシノール化合物は一般的によく知られた合成方法の適切な組合せによって合成され得る。本明細書における化合物の合成に有用な手法は、当業者には、本明細書に記載の教示に鑑みると容易に自明かつ入手可能である。以下の論考は、本明細書における化合物の合成における使用に利用可能な多様な方法の一部の特定のものの実例を示すために示している。しかしながら、本論考は、本明細書における化合物の調製に有用な反応または反応シーケンスの範囲を限定することを意図するものではない。
本明細書に記載のレゾルシノール化合物はスキーム１により合成され得る。反応体Ｃ（Ｏ）Ｒ２はカルボニル基を有する反応体を示す；すなわち、Ｃ＝Ｏ基はＲ２の一部であり、Ｒ２に付加したさらなる部分ではない。適切な保護基（以下のスキームにおけるＰＧ）、例えばアルキル基が特定の官能基を反応条件から保護するために使用され得、かかる保護基は適切なときに標準的な条件下で除去される。
スキーム１
Figure 2016510757
スキーム２は、スキーム１による本明細書に記載の５−メチルレゾルシノール化合物の例示的な合成を示す。ＲａおよびＲｂは各々、水素であるか、または置換もしくは非置換のアルキルであり、該置換もしくは非置換のアルキル基は同じであっても異なっていてもよい、あるいはＲａとＲｂが、これらが結合している炭素と一体となって置換または非置換のシクロアルキルを形成している。化合物１（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から市販）を、例えばＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化して化合物２を得、これをマグネシウムと反応させてグリニャール試薬３を形成する。化合物３をアルキルケトンと、ランタン塩の存在下で反応させた後、Ｐｄ／Ｃ下で水素によって還元し、化合物４を形成する。次いでアルコキシ基をヒドロキシ基に変換させるとレゾルシノール化合物５が得られる。
スキーム２
Figure 2016510757
スキーム３は、スキーム１による本明細書に記載の５−フルオロレゾルシノール化合物の例示的な合成を示す。ＲｃおよびＲｄは各々、水素であるか、または置換もしくは非置換のアルキルであり、該置換もしくは非置換のアルキル基は同じであっても異なっていてもよい、あるいはＲｃとＲｄが、これらが結合している炭素と一体となって置換または非置換のシクロアルキルを形成している。化合物６（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から市販）を臭素化して化合物７を得、これをマグネシウムと反応させてグリニャール試薬８を形成する。化合物８をアルキルケトンと、ランタン塩の存在下で反応させて化合物９を形成した後、Ｐｄ／Ｃ下で水素によって還元し、化合物１０を形成する。次いでアルコキシ基をヒドロキシ基に変換させるとレゾルシノール化合物１１が得られる。同様の方法を用いて他の４−ハロレゾルシノールが合成され得る。
スキーム３
Figure 2016510757
スキーム４は、スキーム１による本明細書に記載の４−アルキル−５−トリフルオロメチルレゾルシノール化合物の例示的な合成を示す。Ｒｅは置換または非置換のアルキルである。臭化物化合物１２を対応するヨウ化物１３に変換させ、これを塩化アシルと反応させてケトン１４を形成する。化合物１４をジフルオロ−フルオロスルホニル−酢酸メチルエステル（１５）と反応させて化合物１６を形成した後、酸（または他の適当な還元剤）の存在下で亜鉛によって還元し、化合物１７を形成する。次いでアルコキシ基をヒドロキシ基に変換させるとレゾルシノール化合物１８が得られる。同様の方法を用いて他の４−アルキル−５−トリフルオロメチルレゾルシノールが合成され得る。
スキーム４
Figure 2016510757
スキーム５は、スキーム１による本明細書に記載の４−シクロアルキル−５−トリフルオロメチルレゾルシノール化合物の例示的な
合成を示す。Ａは置換または非置換のシクロアルケニル環を表し、Ｂは対応する置換または非置換のシクロアルキル環を表す。臭化物化合物１９を対応するヨウ化物２０に変換させる。化合物２０をジフルオロ−フルオロスルホニル−酢酸メチルエステルと反応させて化合物２１を形成した後、ＮＢＳで臭素化し、化合物２２を形成する。シクロアルケニルＡを、適切なジオキサボロランを用いて組み込んで化合物２３を形成し、これをＰｄ／Ｃ（または他の適当な還元剤）の存在下で還元して化合物２４を形成する。次いでアルコキシ基をヒドロキシ基に変換させるとレゾルシノール化合物２５が得られる。同様の方法を用いて他の４−シクロアルキル−５−トリフルオロメチルレゾルシノールが合成され得る。
スキーム５
Figure 2016510757
［実施例］［実施例１］ ４−シクロヘキシル−５−メチルベンゼン−１，３−ジオール（４，５ＣＨＭＲ）
Figure 2016510757
４−ブロモ−１，５−ビス（メトキシメトキシ）−３−メチルベンゼン ２６．１０ｇのオルシノールと１９．１０ｇの臭化アンモニウムを、撹拌バー、温度計および窒素起泡装置を備えた２０００ｍＬ容３つ口丸底フラスコ内に量り入れた。窒素雰囲気を確立し、維持した。１０００ｍＬのアセトニトリルを添加し、混合物をすばやく撹拌して固形物を縣濁させた。この懸濁液を氷浴中で１０°まで冷却し、６７．８８ｇのＯｘｏｎｅ（商標）（ＯＸＯＮＥはＤｕＰｏｎｔの酸化性モノ過硫酸化合物の登録商標である）を一気に添加した。氷浴を外し、混合物を２０°で３０時間撹拌した。固形物を濾過によって除去した。濾液から溶媒を除去し、暗いオレンジ色の固形物を得た。この固形物を２００ｍＬの１．０Ｍ塩酸と４００ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに分配した。相を分離し、水相を２００ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を５×２００ｍＬの１．０Ｍ（ｐＨ５．５）のリン酸バッファーと２００ｍＬのブラインで洗浄した。この溶液に１．０ｇの活性炭を添加し、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を、２ｃｍのＣｅｌｉｔｅ（商標）の上面に５ｃｍのシリカゲルの２層フィルターパッドを入れた直径１０ｃｍのブフナー漏斗に通して濾過した（ＣＥＬＩＴＥはＩｍｅｒｙｓ Ｍｉｎｅｒａｌｓ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｉｎｃ．の珪藻土含有濾過助剤の登録商標である）。フィルターパッドを２×３００ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。濾液から溶媒を除去し、３８．７８ｇの褐色〜オレンジ色の固形物を得た。固形物を１，２−ジクロロエタンから再結晶させ、真空乾燥させ、未臭素化：一臭素化：二臭素化が７：８８：４の３５．３０ｇのオルシノール混合物を褐色結晶として得た。３２．９５ｇのこの結晶を１００ｍＬの無水酢酸エチルに溶解させ、溶液を、後述のようにして調製したクロロメチルメチルエーテルの溶液に滴下した。
３つ口の１０００ｍＬ容フラスコに磁気撹拌バー、温度計、滴下漏斗、窒素供給口を有する効率的な還流冷却器、および１．０Ｍ水性水酸化ナトリウム中で急冷させるガス排出起泡装置を備え付けた。窒素雰囲気を確立し、維持した。フラスコに４６．６５ｇのジメトキシメタンと１８０ｍＬの無水トルエンを仕込んだ。１６ｍｇの臭化亜鉛を添加した。４７．２ｇの塩化アセチルを１０分間にわたって滴下した。滴下漏斗を２０ｍＬのトルエンですすぎ洗浄して直接反応混合物中に入れた。反応混合物を２０°で４．５時間撹拌した。得られたクロロメチルメチルエーテルの溶液を氷浴で冷却し、１００ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを２０分間にわたって滴下した。上記で調製した３２．９５ｇの臭素化オルシノールを含む１００ｍＬの酢酸エチルの溶液を、反応温度が１０°より下に維持される速度で滴下した。滴下中、白色析出物が形成された。氷浴を外し、混合物を２０°で６８時間撹拌した。反応液を１００ｍＬの飽和水性塩化アンモニウムでクエンチした。５０ｍＬの水を添加して塩を全部溶液にした。二相混合物を３時間激しく撹拌し、確実にすべての残留クロロメチルメチルエーテルを分解させた。相を分離し、水相を２５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を２×２００ｍＬの１．０Ｍ水性クエン酸、３×２００ｍＬの１．０Ｍ水性水酸化ナトリウム、および２５０ｍＬのブラインで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去し、４７．８７ｇの赤色液状物を得た。４５．３４ｇの粗製物を真空蒸留によって精製し、３５．９１ｇ［８６％収率（オルシノールで計算）］の標題化合物を薄黄色液状物として得た。沸点９２〜９４°／０．０４６トール．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
４−シクロヘキシル−１，５−ビス（メトキシメトキシ）−３−メチルベンゼン．１．１２ｇの２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、０．２８ｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、および１８．５０ｇの４−ブロモ−１，５−ビス（メトキシメトキシ）−３−メチルベンゼン（１）を、撹拌バー、温度計、滴下漏斗および窒素起泡装置を備えた１０００ｍＬ容のオーブン乾燥した３つ口丸底フラスコ内に量り入れた。窒素雰囲気を確立し、維持した。２００ｍＬの無水ＴＨＦを添加し、混合物を撹拌し、透明なルビー色の溶液を得た。この溶液を氷浴で冷却し、１５０ｍＬの０．５Ｍシクロヘキシル臭化亜鉛のＴＨＦ溶液を、反応温度を５℃より下に維持しながら６０分間にわたって添加した。添加が終了したら冷却浴を外し、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。溶液を氷浴中で冷却し、３５０ｍＬの飽和水性塩化アンモニウムでクエンチした。相を分離し、水相を３５０ｍＬのシクロペンチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をＣｅｌｉｔｅ（商標）に通して濾過し、微粒状物を除去した。濾液を２×３００ｍＬの１．０Ｍクエン酸、３００ｍＬの飽和水性重炭酸ナトリウムおよび３００ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去し、暗い赤色の液状物を得た。この液状物を１００ｍＬのヘプタンで希釈し、５ｃｍ厚×９．５ｃｍ直径のシリカゲルパッドに通して濾過した。生成物を１０００ｍＬの２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中で洗浄した。濾液から溶媒を除去した。琥珀色の液状物を真空蒸留によって精製し、１５．８３ｇ［８５％収率］の標題化合物を無色透明の油状物として得た。沸点１１４〜１１６℃／０．０５６トール．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．１８（ｍ，３Ｈ）。
４−シクロヘキシル−５−メチルベンゼン−１，３−ジオール（４，５ＣＨＭＲ） １５．７８ｇの４−シクロヘキシル−１，５−ビス（メトキシメトキシ）−３−メチルベンゼン（２）を、撹拌バー、セプタムおよび窒素起泡装置を備えた、オーブン乾燥した１０００ｍＬ容フラスコ内に量り入れた。窒素雰囲気を確立し、維持した。４００ｍＬの無水メタノールを添加した。この溶液を５℃より下にに冷却した。７．７ｍＬの塩化アセチルを、反応温度を５℃より下に維持しながら３０分間にわたって添加した。添加が終了したら冷却浴を外し、２０℃で４２時間撹拌した。揮発性物質を回転式エバポレータで除去し、黄色樹脂状物を得た。この樹脂状物を７５ｍＬのＭＴＢＥに溶解させ、７５ｍＬのヘプタンで希釈した。溶液を２２０ｇのシリカゲルに通すことによってベースラインの不純物を除去し、生成物を８００ｍＬの５０％ＭＴＢＥ／ヘプタン中で洗浄した。溶媒を回転式エバポレータで除去し、薄黄色固形物を得た。この固形物を５０ｍＬの１，２−ジクロロエタンから２回再結晶した。８５°／０．０５トールで真空乾燥させ、９．３３ｇ［８４％収率］の標題化合物を微細な白色針状物として得た。３００ｍｇのこの物質を１３０°／０．０３トールでの昇華によって精製し、分析用標準物質を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７４（重複一重項，２Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），５．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），２．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１７−１．９８（２．１２のメチル一重項は多重項と重複，５Ｈ），１．７７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．１０（ｍ，３Ｈ）。
［実施例２］ ４−シクロヘキシル−５−フルオロベンゼン−１，３−ジオール（４，５ＣＨＦＲ）
Figure 2016510757
２−ブロモ−１−フルオロ−３，５−ジメトキシベンゼン ２８．２２ｇの３，５−ジメトキシ−５−フルオロベンゼンを、撹拌バー、還流冷却器、窒素供給口およびキャップを備えた１，０００ｍＬ容丸底フラスコ内に量り入れた。窒素雰囲気を確立し、反応全体を通して維持した。２００ｍＬの無水ＣＣｌ４を添加した後、３２．６１ｇのＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を添加した。残留したＮＢＳ粉末残渣をフラスコ内にて１００ｍＬのＣＣｌ４で洗浄した。反応混合物を還流下、Ｎ下で４時間撹拌し、この間、縣濁している黄色固形物の色が白色に変化した。終了時、析出したスクシンイミド固形物を濾別し、２００ｍＬのヘプタンで充分に洗浄した。ＣＣｌ４を濾液から回転式エバポレーションによって５０℃にて除去した。さらにスクシンイミドがヘプタン溶液から析出し、溶液が温かいうちに濾過によって除去した。残留ヘプタンを真空除去し、透明な琥珀色の油状物（４０．６７ｇ）を得、これを放置すると固化した。この粗製物質の精製を蒸留により行った。収集フラスコに達する前に生成物を固化することを防ぐため、冷却器を５０℃に維持した。少量の不純物画分を７８℃／８トールで収集した後、生成物を１２３〜１２５℃／８トールで蒸留した。透明な薄黄色液状物は、放置するとオフホワイト色固形物（３７．８８ｇ，８９％）に固化した。
１−（２−フルオロ−４，６−ジメトキシフェニル）シクロヘキサノール １９．５２ｇの２−ブロモ−１−フルオロ−３，５−ジメトキシベンゼンを、撹拌バー、セプタム、温度計および窒素供給口を備えた、オーブン乾燥した５００ｍＬ容丸底フラスコ内に量り入れた。窒素雰囲気を確立し、維持した。この溶液に、２００ｍＬの０．５Ｍの塩化リチウムの無水ＴＨＦ溶液をゆっくり添加した。透明な薄黄色溶液を氷水／アセトン浴に入れ、反応温度を−１５℃〜−１０℃に維持した。反応混合物に、４５ｍＬの２．０Ｍ（ヨウ素還元滴定）イソプロピルマグネシウムクロリドのジエチルエーテル溶液を２０分間にわたってシリンジポンプを用いて滴下した。反応液を−２０℃〜−１５℃で６０分間撹拌した。溶液は、添加開始時に急速に無色になり、次いでゆっくりと透明な黄色になった。６０分の時点で５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ中でクエンチしたアリコートのＬＣ−ＭＳ分析により反応が５０％終了であることが示された。この時点で、５ｍＬの２．０ＭのイソプロピルマグネシウムクロリドのＥｔ２Ｏ溶液をシリンジによって添加した。添加の６０分後に５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ中でクエンチしたアリコートのＬＣ−ＭＳ分析により反応が８０％終了であることが示された。さらに３０分間待った後、透明な黄色溶液をカニューレによって次の反応に移した。
７．４８ｇ
のシクロヘキサノンを、撹拌バー、セプタム、温度計および窒素供給口を備えた、オーブン乾燥した１，０００ｍＬ容３つ口丸底フラスコ内に量り入れた。窒素雰囲気を確立し、維持した。固形物に、１２５ｍＬの０．６Ｍの三塩化ランタン錯体（２当量の塩化リチウムを有する）の無水ＴＨＦ溶液を添加した。溶液を室温で２．５時間撹拌した。この期間後、透明な琥珀色の溶液を氷水／アセトン浴中で冷却し、添加中、溶液の温度を−５℃〜０℃に維持した。上記の塩化リチウムを有する２，４−ジメトキシ−６−メチルフェニルマグネシウムクロリド錯体の溶液をカニューレによって反応混合物中に移した。琥珀色の反応混合物を０℃〜５℃で２時間撹拌した。反応混合物を−１０°まで冷却し、１００ｇの氷と１００ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌの混合物の添加によってクエンチした。穏やかな発熱により温度が５℃まで上昇し、その後、再度冷却した。水層中に白色エマルジョンが形成された。この混合物に２０ｍＬの濃塩酸を添加した。エマルジョンは溶解しなかった。相を分離し、水相を２×２００ｍＬのＭＴＢＥで逆抽出した。合わせた有機液をブラインと１Ｍ水性ＮａＯＨが１：１の１×２００ｍＬの混合物で洗浄した。少量のオレンジ色のガム状物質が溶媒界面で分離し、廃棄した。残りの有機相を２００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。過剰の溶媒を真空除去し、２１．９６ｇの暗い琥珀色の液状物を得た。この液状物を２５ｍＬのヘプタンで希釈し、４５０ｇのＳｕｐｅｌｃｏ ＶｅｒｓａＰａｋ（商標）シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製した（１５カラム容量で０から３３％までの酢酸エチル／ヘプタンの勾配溶出）。１３．１４ｇの薄黄色液状物（６８％収率）を単離した。
２−シクロヘキシル−１−フルオロ−３，５−ジメトキシベンゼン １３．０４ｇの１−（２−フルオロ−４，６−ジメトキシフェニル）シクロヘキサノールを、撹拌バーおよびセプタムキャップを備えた５００ｍＬ容丸底フラスコ内に量り入れた。固形物に２５０ｍＬの９：１のＥｔＯＡｃ：ＨＯＡｃを添加した。溶液に窒素を５分間スパージングし、２．５８ｇの１０ｗｔ％パラジウム担持炭素を仕込んだ。反応混合物上にバルーンで水素雰囲気を確立し、維持した。反応液を７０℃で２０時間撹拌し、その後、ＬＣ−ＭＳ分析により還元の終了が示された。触媒をＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターに通す濾過によって除去し、固形物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで充分に洗浄した。濾液を分液漏斗に注入し、２００ｍＬの２．５Ｍ水性水酸化ナトリウム、２００ｍＬの水および２００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、回転式エバポレーションによって濃縮し、無色透明の液状物（１１．６７ｇ）を得た。この液状物をヘプタンで希釈し、クロマトグラフィーによって精製し、８．６７ｇの無色透明の油状物（７１％）を得た。
４−シクロヘキシル−５−フルオロベンゼン−１，３−ジオール（４，５ＣＨＦＲ） ８．５１ｇの４−シクロヘキシル−１，３−ジメトキシ−５−フルオロベンゼンと３２．９３ｇのテトラブチルアンモニウムヨージドを、撹拌バー、温度計、窒素供給口およびセプタムを備えたオーブン乾燥した５００ｍＬ容２つ口丸底フラスコ内に量り入れた。窒素雰囲気を確立し、反応全体を通して維持した。このフラスコに２００ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。混合物をドライアイス／アセトン浴中で−７８℃まで冷却した。この急速撹拌混合物に、９０ｍＬの１．０Ｍの三塩化ホウ素のＣＨ２Ｃｌ２溶液を３０分間にわたってシリンジポンプを用いて添加した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで−２℃で３時間撹拌した。２．５時間の時点でのＬＣ−ＭＳ分析により出発物質がすべて生成物に変換されたことが示された。反応液を１００ｍＬの水をゆっくり添加することによってクエンチし、混合物を室温で１５分間撹拌した。この時点で、５０ｍＬのメタノールを添加して固形物を溶解させ、混合物を室温で３０分間撹拌した。有機溶媒を回転式エバポレーションによって５０℃にて除去した。残りの水性混合物を４００ｍＬの水で希釈し、ＭＴＢＥ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を３×１５０ｍＬの１．０Ｍ水性ＮａＯＨで抽出した。合わせた水性抽出物を４０ｍＬの濃塩酸の添加によって酸性にした。この酸性溶液を３分割した１５０ｍＬのＭＴＢＥで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。過剰の溶媒を回転式エバポレータで除去した。残渣を１０％酢酸エチル／ヘプタンに溶解させ、３３０ｇのＩｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（商標）シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製した（１０から５０％までの酢酸エチル／ヘプタンの勾配溶出）。収集した画分を濃縮し、得られた固形物を３０ｍＬの高温の１：１の１，２−ジクロロエタン：ヘプタンから再結晶させ、３．３１ｇの無色の斜方晶系の結晶を得た。濾液から溶媒を除去した後、残渣を１２ｍＬの高温の１：１の１，２−ジクロロエタン：ヘプタンから再結晶させ、２回目の収集物の２．７６ｇの小さい白色結晶を得た。３回目の収集物の４７２ｍｇの小さいピンク色の結晶（母液は赤色である）を同様にして得た。１回目と２回目の収集物は１Ｈ−ＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣにより同一であり、合わせて生成物とした。白色の結晶性の固形物，６．０７ｇ．８１％収率．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：９．４３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｔｔ，Ｊ＝１２、３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６２−１．８３（ｍ，５Ｈ），１．４７−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．３３（ｍ，３Ｈ）．［実施例３］ ２−エチル−１，５−ジヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（４，５ＥＴＦＭＲ）
Figure 2016510757
１−（２−ヨード−４，６−ジメトキシ−フェニル）−エタノン 塩化アセチル（３．１２ｇ，３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液にＡｌＣｌ３（６．３４ｇ，４７ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間にわたって添加した。１−ヨード−３，５−ジメトキシ−ベンゼン（１０．５ｇ，３９ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで氷水（６０ｍＬ）を添加した。水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜１：１で溶出）、標題化合物（６ｇ，５０％）を得た。
１−（２，４−ジメトキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン １−（２−ヨード−４，６−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（３．１７ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）、ジフルオロ−フルオロスルホニル−酢酸メチルエステル（７．９ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３．８ｇ，２０ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（５０ｍＬ）の混合物を１２０℃にて窒素下で一晩加熱した。混合物を濾過し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１で溶出）、標題化合物（１．６ｇ，６４％）を得た。
２−エチル−１，５−ジメトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン 亜鉛（８．４ｇ，０．１３ｍｏｌ）を１０分間にわたって、１−（２，４−ジメトキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（１．６ｇ，６．４ｍｍｏｌ）を含むエチルエーテル（２０ｍＬ）と濃塩化水素（２０ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾別し、エチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテルで溶出）、標題化合物（０．４ｇ，２７％）を得た。
２−エチル−１，５−ジヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（４，５ＥＴＦＭＲ） ＢＢｒ３（１２ｍＬ，０．６７ｍｏｌ／Ｌ）を、２−エチル−１，５−ジメトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．４ｇ，１．９ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物にメタノール（５ｍＬ）を０℃でゆっくり添加し、混合物を濃縮して油状残渣を得、これを水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（１４０ｍｇ，４０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ２０５（Ｍ−１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −６０．２（ｓ）．［実施例４］ ４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルベンゼン−１，３−ジオール（４，５ＣＨＴＦＭＲ）
Figure 2016510757
１−ヨード−３，５−ジメトキシ−ベンゼン １−ブロモ−３，５−ジメトキシ−ベンゼン（９．６ｇ，４４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．７ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１３．３ｇ，８８ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ（０．７８ｍＬ）と１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）の混合物を脱気し、密封チューブ内で窒素を充填した。反応混合物を１２０℃で２０時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１０ｇ，８６％）を得た。
１，３−ジメトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン １−ヨード−３，５−ジメトキシ−ベンゼン（１．６ｇ，６．０ｍｍｏｌ）、ジフルオロ−フルオロスルホニル−酢酸メチルエステル（３．１ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３．４ｇ，１８ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（３０ｍＬ）の混合物を１２０℃で１６時間加熱し、次いで混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテルで溶出）、標題化合物（０．５４ｇ，４４％）を得た。
２−ブロモ−１，５−ジメトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン ＮＢＳ（２．７５ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）および１，３−ジメトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン（３．５ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）とジクロロメタンの混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１で溶出）、標題化合物（４ｇ，８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −６２．７（ｓ）。
２−シクロヘキス−１−エニル−１，５−ジメトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン ２−ブロモ−１，５−ジメトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（５０ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐ
Ｐｈ３）２Ｃｌ２（１２ｍｇ，０．０１７５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９７ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）と混合溶媒（ＤＭＦ／ＭｅＯＨ，３：１，１．２ｍＬ）の混合物に、密封チューブ内で２−シクロヘキス−１−エニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（７３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを脱気し、Ｎ２を再充填し（３回）、Ｎ２下で密封した。チューブを油浴で１００℃まで６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチル／ヘキサンと水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取用ＴＬＣによって精製し（酢酸エチル／ヘキサン，８：２）、標題化合物（２２ｍｇ，４４％）を得た。
２−シクロヘキシル−１，５−ジメトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン ２−シクロヘキス−１−エニル−１，５−ジメトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（８００ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を撹拌バーとセプタムキャップを備えた２００ｍＬ容丸底フラスコに仕込んだ。溶液に窒素を５分間スパージングした。混合物に１０ｗｔ％パラジウム担持炭素（４００ｍｇ）を添加した。フラスコを真空にし、水素バルーンを充填した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル／ヘキサンを使用）、標題化合物（４８０ｍｇ，５９％）を白色固形物として得た。
４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルベンゼン−１，３−ジオール（４，５ＣＨＴＦＭＲ） ４−シクロペンチル−１，３−ジメトキシ−５−メチルベンゼン（４８０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、ドライアイス／アセトン浴中の−７８°で三臭化ホウ素（１．２５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を添加した。−７８°で５分間反応混合物を撹拌し、室温まで一晩ゆっくり昇温させた。水（５０ｍＬ）をゆっくり添加することによって反応混合物をクエンチした。混合物をエーテル（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル／ヘキサンを使用）、標題化合物（３００ｍｇ，６９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２５９（Ｍ−１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６９（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６９（Ｍ，４Ｈ），１．２９（Ｍ，４Ｈ）。
［実施例５］ ４−ヘキシル−５−メチルベンゼン−１，３−ジオール（４，５ＨＭＲ） 標題化合物は、本実施例および一般合成スキームに記載のものと同様の方法を用いて調製され得る。ＬＣ−ＭＳ：２０９．０（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｍ，８Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
［実施例６］ ４−イソプロピル−５−メチルベンゼン−１，３−ジオール（４，５ＩＰＭＲ） 標題化合物は、本実施例および一般合成スキームに記載のものと同様の方法を用いて調製され得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），５．９４（ｄ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）。
［実施例７］ ４−ブチル−５−メチルベンゼン−１，３−ジオール（４，５ＢＭＲ） 標題化合物は、本実施例および一般合成スキームに記載のものと同様の方法を用いて調製され得る。ＬＣ−ＭＳ：１８０．８（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ），２．３７（ｔ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）。
［実施例８］ ４−ベンジル−５−メチルベンゼン−１，３−ジオール（４，５ＢｎＭＲ） 標題化合物は、本実施例および一般合成スキームに記載のものと同様の方法を用いて調製され得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
［実施例９］ ４−シクロプロピル−５−メチルベンゼン−１，３−ジオール（４，５ＣＰｒＭＲ） 標題化合物は、本実施例および一般合成スキームに記載のものと同様の方法を用いて調製され得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ），５．９９（ｄ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｍ，２Ｈ），０．４５（ｍ，２Ｈ）。
［実施例１０］ ４−シクロペンチルメチル−５−メチルベンゼン−１，３−ジオール（４，５ＭＣＰＭＲ） 標題化合物は、本実施例および一般合成スキームに記載のものと同様の方法を用いて調製され得る。ＬＣ−ＭＳ：２０７．０（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｄ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，６Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ）。
［実施例１１］ ４−シクロペンチル−５−メチルベンゼン−１，３−ジオール（４，５ＣＰＭＲ） 標題化合物は、本実施例および一般合成スキームに記載のものと同様の方法を用いて調製され得る。ＬＣ−ＭＳ：１９３．１（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．２３（ｄ，１Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｍ，６Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ）。
［実施例１２］ ４−エチル−５−メチルベンゼン−１，３−ジオール（４，５ＥＭＲ） 標題化合物は、本実施例および一般合成スキームに記載のものと同様の方法を用いて調製され得る。ＬＣ−ＭＳ：１５２．８（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｑ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。
［実施例１３］ ４−ｓｅｃ−ブチル−５−メチルベンゼン−１，３−ジオール（４，５ｓＢＭＲ） 標題化合物は、本実施例および一般合成スキームに記載のものと同様の方法を用いて調製され得る。ＬＣ−ＭＳ：１８１．１５（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ６．２１（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）。
［実施例１４］ ４−（１−フェニルエチル）−５−メチルベンゼン−１，３−ジオール（４，５ＰＥＭＲ） 標題化合物は、本実施例および一般合成スキームに記載のものと同様の方法を用いて調製され得る。ＬＣ−ＭＳ：２２９．０（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｔ，３Ｈ）。
［実施例１５］ ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−メチルベンゼン−１，３−ジオール（４，５ＴＦＥＭＲ） 標題化合物は、本実施例および一般合成スキームに記載のものと同様の方法を用いて調製され得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ６．１６（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｑ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
［実施例１６］ ４−シクロヘキシル−５−フルオロベンゼン−１，３−ジオール（４，５ＥＦＲ） 標題化合物は、本実施例および一般合成スキームに記載のものと同様の方法を用いて調製され得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：９．４８（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｑｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例１７］ ２−ベンジル−１，５−ジヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（４，５ＢＮＴＦＭＲ） ＬＣ−ＭＳ：２６７（Ｍ−１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１４−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−５９．７（ｓ）。
［実施例１８］ マッシュルームチロシナーゼ阻害アッセイ １０μＭの化合物、３００μＭのＬ−チロシンおよび８４単位／ｍＬのマッシュルームチロシナーゼ（Ｓｉｇｍａ Ｔ３８２４）を０．０５Ｍモノリン酸カリウムバッファー（ｐＨ＝６．５）中で合わせ、室温で１５分間インキュベートした。吸光度を４９０ｎｍにおいて記録した。チロシナーゼ阻害％を以下のようにして計算した：（吸光度ＤＭＳＯ−吸光度化合物）／吸光度ＤＭＳＯ×１００。アッセイは、本明細書に記載の種々の化合物ならびに対照化合物４−エチルレゾルシノール（４ＥＲ）、４−イソプロピルレゾルシノール（４ＩＰＲ）、４−ヘキシルレゾルシノール（４ＨＲ）、４−シクロヘキシルレゾルシノール（４ＣＨＲ）、５−メチルレゾルシノール（５ＭＲ）、コウジ酸（ＫＡ）およびヒドロキノン（ＨＱ）（これらの構造を以下に示す）について行った。結果を表１に示す。
Figure 2016510757
表1.マッシュルームチロシナーゼ(残留酵素活性%)
Figure 2016510757
Figure 2016510757
［実施例１９］ 哺乳動物チロシナーゼ阻害アッセイ Ｂ１６Ｆ１細胞をダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）１０％ＦＢＳ，Ｐ／Ｓ中で１０％ＣＯ２および３７℃にて９０％コンフルエンシーまで培養する。細胞溶解物を、１５０ｍＭ ＮａＣｌ；２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ＝７．４；および１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００を用いて調製する。アッセイをバッファー（０．０５Ｍモノリン酸カリウムバッファー，ｐＨ＝６．５、６００ｕＭ Ｌ−チロシン、１５ｕＭ Ｌ−ドパ，０．３２５ｍｇ／ｍＬ Ｂ１６Ｆ１細胞溶解物）中で１０μＭの化合物を用いて行う。混合後、反応混合物を３７℃で８時間インキュベートし、吸光度を４９０ｎｍで測定する。チロシナーゼ阻害％は以下のようにして計算される：（吸光度ＤＭＳＯ−吸光度化合物）／吸光度ＤＭＳＯ×１００。
［実施例２０］ Ｂ１６メラニンアッセイ Ｂ１６Ｆ１細胞をフェノール無含有ＤＭＥＭ １０％ＦＢＳ，Ｐ／Ｓ中で１０％ＣＯ２
および３７℃にて培養した。トリプシン処理後、細胞を３，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレート内に播種し、一晩付着させた。１ｍＭのテオフィリンを用いてメラニン形成を刺激し、対象の化合物を添加した。１０％ＣＯ２および３７℃で７２時間の培養後、培地の吸光度を４０５ｎｍで測定し、カルセイン−ＡＭで測定された細胞バイアビリティに対して補正した。メラニン含有量％を以下のようにして計算した：（吸光度ＤＭＳＯ／カルセインＤＭＳＯ−吸光度化合物／カルセイン化合物）／吸光度ＤＭＳＯ／カルセインＤＭＳＯ×１００。アッセイは、本明細書に記載の種々の化合物ならびに対照化合物４ＥＲ、４ＩＰＲ、４ＨＲ、４ＣＨＲ、５ＭＲ コウジ酸およびヒドロキノンについて行った。結果を表２に示す。
表2.B16培地中のメラニン(メラニン%)
Figure 2016510757
［実施例２１］ メラニン細胞−ＨａＣａＴ共培養アッセイ 色素沈着して黒ずんだヒト新生児表皮メラニン細胞（ＨＥＭｎ−ＤＰ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、ＨＭＧＳ−２補給物およびＰ／Ｓを含むＭｅｄｉｕｍ ２５４中で３７℃および５％ＣＯ２にて培養した。ＨａＣａＴ細胞をＤＭＥＭ，１０％ＦＢＳ，Ｐ／Ｓ中で３７℃，５％ＣＯ２にて培養した。共培養は５０％メラニン細胞培地＋５０％ケラチノサイト培地（ＥＤＧＳ，Ｐ／Ｓを含むＥｐｉＬＩｆｅ）中で行った。細胞を２４ウェルプレート内の共培養培地中に４０Ｋ（ＨａＣａＴ）および３０Ｋ（ＨＥＭｎ−ＤＰ）／ウェルでプレーティングした。３７℃および５％ＣＯ２で２４時間のインキュベーション後、培地をＭ１５３（ＮａＨＣＯ３，７．１までのｐＨ，２ｍＭチロシン，１０ｎＭ ＮＤＰ−ａＭＳＨ，３ｎｇ／ｍＬ ｂＦＧＦ，２．８ｕｇ／ｍＬヒドロコルチゾン，１０ｕｇ／ｍＬインスリン，１０ｕｇ／ｍＬトランスフェリンおよびＰ／Ｓを含むＭＣＤＢ１５３ Ｓｉｇｍａ Ｍ７４０３）に交換し、化合物で処理し、３７℃および５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。カルセイン−ＡＭでの細胞バイアビリティを測定した後（ＲＦＵ 励起／発光＝４８８／５２５ｎｍ）、細胞を１時間目に６５℃にて１Ｎ ＮａＯＨ＋１０％ＤＭＳＯで溶解させた。透明な溶解液の吸光度を４０５ｎｍおよび６６０ｎｍで測定した。メラニン％を以下のようにして計算した：（（吸光度４０５ＤＭＳＯ−吸光度６６０ＤＭＳＯ）／カルセインＤＭＳＯ）−（吸光度４０５ｃｏｍｐ−吸光度６６０ｃｏｍｐ）／カルセインｃｏｍｐ））／（吸光度４０５ＤＭＳＯ−吸光度６６０ＤＭＳＯ）／カルセインＤＭＳＯ×１００。１０μＭ濃度において、細胞内メラニン％は化合物４，５ＣＨＭＲの存在下で４２％であった。
［実施例２２］ Ｍａｔｔｅｋ ３Ｄ皮膚等価物 ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ（Ｍｅｌ−３００−Ｂ）アッセイを製造業者の使用説明書（ＭａｔＴｅｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に従って行った。１日おきに試験物をＥＰＩ−１００−ＮＭＭ−１１３培養培地および陽性対照中に投与し、２５ｕＬの２％コウジ酸を経表面適用した。１４日後、組織バイアビリティおよびメラニン細胞の形態を目視により確認し、組織内メラニンを抽出し、標準曲線に対して定量した。メラニン％を以下のようにして計算した：（メラニンＤＭＳＯ−メラニンｃｏｍｐ）／メラニンＤＭＳＯ×１００。アッセイは、本明細書に記載の種々の化合物ならびに対照化合物４ＥＲ、４ＩＰＲ、４ＨＲ、４ＣＨＲ、コウジ酸およびヒドロキノンについて行った。結果を表３に示す。
表3.MatTekアッセイ(メラニン%)
Figure 2016510757
Figure 2016510757
［実施例２３］ くまの臨床評価 縁（ｅｄｇｅ）の下に軽度から中等度のくまを有する女性被検体を、インフォームドコンセントを得た後に試験に採用する。試験は、適用可能なすべての政府規制および施設の方針に従って行う。専門の評点者と被検体の両方が試験製剤品の塗布前に目の下のくまの重症度を評価する。本明細書に記載の１種類以上の化合物を含む組成物を一方の目の周囲の皮膚領域に、および反対側の目の周囲に対照として本明細書に記載の化合物を含まない組成物を経表面塗布する。処置の割り当てはパネル間で無作為とし、被検体にも評点者にも処置コードについて知らせない。製剤品適用の１時間後、評点者と被検体の両方が別々に、目の下のくまの外観を評価する。
［実施例２４］ たるみの臨床評価 目の下にたるみを有する一組の女性被検体を、インフォームドコンセントを得た後に採用する。試験は、適用可能なすべての政府規制および施設の方針に従って行う。本明細書に記載の化合物を含む組成物を一方の目の下に適用し、本明細書に記載の化合物を含まない組成物を他方の目の下に対照として適用する。被検体に製剤品を４週間使用させ、２週目に別の皮膚科学的評価のために再来院させる。２週間および４週間の製剤品使用後、被検体と皮膚科医の両方が目のたるみの改善をベースライン観測結果と比較して評価する。
［実施例２５］ 老化の徴候の臨床評価 一組の男性および女性の被検体を、インフォームドコンセントを得た後に採用する。試験は、適用可能なすべての政府規制および施設の方針に従って行う。視認および触知できる評価において熟練した専門の評点者が各被検体の顔の種々の老化の徴候を、半構造尺度に基づいて評点付けすることにより評価する。各被検体は老化の徴候の定量的プロフィールを特徴とし、各時点で二名の専門の評点者が各パラメータを評価する。本明細書に記載の化合物を含む組成物を顔の一部分に適用し、本明細書に記載の化合物を含まない組成物を顔の別の部分に対照として適用する。被検体に製剤品を４週間使用させ、２週目と４週目に評点者による評価のために再来院させる。
平均値と標準偏差を計算するとともに、適用前と比べたパラメータの変動も計算する（パーセンテージで表示）。対応のあるスチューデントのｔ検定を使用し、結果の有意性を判定する。
本発明の組成物および方法をその具体的な多様な形態に関して説明したが、当業者には、本明細書に記載の組成物および方法の真の精神および範囲から逸脱することなく種々の変更が行われ得、等価物が代用され得ることが理解されよう。また、具体的な状況、物質、物質の組成物、方法、（１または複数の）プロセス工程を本明細書に記載の化合物および方法の目的、精神および範囲に適合させるために多くの修正がなされ得る。上記において挙げた特許および刊行物はすべて、引用により本明細書に組み込まれる。

Claims (28)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2016510757
     （式中 Ｒ１およびＲ２は独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｆまたは−Ｃｌであり、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの各々は−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４またはハロで置換されていてもよく； Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）の１種類以上のレゾルシノールまたはその薬学的に許容され得る塩を含む化粧品用または皮膚科用組成物。
  2. Ｒ１がアルキル、ペルハロアルキル、−Ｆまたは−Ｃｌであり； Ｒ２がアルキルまたはシクロアルキルである、式Ｉの化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
  3. Ｒ１がアルキルである式Ｉの化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
  4. Ｒ１がメチルである式Ｉの化合物を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
  5. Ｒ１がトリフルオロメチルである式Ｉの化合物を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
  6. Ｒ１がフルオロである式Ｉの化合物を含む、請求項１または２に記載の組成物。
  7. Ｒ１がクロロである式Ｉの化合物を含む、請求項１または請求項２に記載の組成物。
  8. Ｒ２がアルキルである式Ｉの化合物を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
  9. Ｒ２がエチルである式Ｉの化合物を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
  10. Ｒ２がヘキシルである式Ｉの化合物を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
  11. Ｒ２がシクロアルキルである式Ｉの化合物を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
  12. Ｒ２がシクロヘキシルである式Ｉの化合物を含む、請求項１〜７または１１のいずれか１項に記載の組成物。
  13. Figure 2016510757
     である式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、請求項１に記載の組成物。
  14. 治療有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物および薬学的に、皮膚科学的に、または化粧品用に許容され得る担体を含む化粧品用または皮膚科用組成物。
  15. 酸化ストレスまたは変性過程を特徴とする皮膚症状を調整または予防する方法であって、前記皮膚症状を示す被検体に有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む方法。
  16. 肌の老化の徴候を低減もしくは処置する方法または肌の老化の徴候の外観を低減させる方法であって、前記皮膚症状を示す被検体に有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む方法。
  17. 肌の視認可能な不連続部と関連している皮膚症状を調整または予防する方法であって、前記皮膚症状を示す被検体に有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む方法。
  18. 前記視認可能な不連続部が老化、加齢によるダメージまたは外性因子に起因するダメージと関連している、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記肌の視認可能な不連続部が色素沈着障害と関連している、請求項１７に記載の方法。
  20. 前記色素沈着障害が色素沈着むら、シミ、白斑および黒皮症からなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
  21. 肌の視認可能な不連続部の外観を予防、美白化または低減させる方法であって、前記皮膚症状を示す被検体に有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む方法。
  22. 肌の視認可能な不連続部と関連している皮膚症状を調整または予防すると同時に肌の老化の徴候を低減もしくは処置する方法であって、前記皮膚症状を示す被検体に有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む方法。
  23. 前記肌の視認可能な不連続部が色素沈着むら、シミ、白斑および黒皮症から選択される、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記肌の視認可能な不連続部が有害な紫外線、汚染もしくは他の環境的傷害、ストレスまたは疲労の結果である、請求項２２に記載の方法。
  25. 肌の視認可能な不連続部の外観を予防、美白化または低減させると同時に肌の老化の徴候を低減もしくは処置する方法であって、前記皮膚症状を示す被検体に有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む方法。
  26. 前記肌の視認可能な不連続部が
    色素沈着むら、シミ、白斑および黒皮症からなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記肌の視認可能な不連続部が有害な紫外線、汚染もしくは他の環境的傷害、ストレスまたは疲労の結果である、請求項２６に記載の方法。
  28. 肌の老化もしくは肌の色素沈着の徴候を予防、低減もしくは処置するため、または肌の老化もしくは肌の色素沈着の外観を低減させるために哺乳動物被検体の皮膚科学的症状を処置するための化粧品用または皮膚科用組成物の製造における請求項１〜１３のいずれか１項に記載のスキンケア組成物を含む組成物の使用。
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