ES2912585T3 - Formas polimórficas y amorfas de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida - Google Patents

Formas polimórficas y amorfas de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida Download PDF

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Christopher R Cornell
Kieron E Wesson
Peter Giannousis
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Abstract

Un polimorfo de un anhidrato de (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, en donde el polimorfo se selecciona entre el grupo que consiste en la forma I y la forma II; en donde un patrón de difracción de rayos X de polvo para el polimorfo forma I comprende picos característicos al menos en las posiciones angulares siguientes, en donde las posiciones angulares pueden variar en ± 0,2: 12,06, 15,33, 17,03 y 17,26; en donde un patrón de difracción de rayos X de polvo para el polimorfo forma II comprende picos característicos al menos en las posiciones angulares siguientes, en donde las posiciones angulares pueden variar en ± 0,2: 9,63, 10,85, 11,33 y 19,33; y en donde el patrón de XRPD se genera a 25 °C.

Description

DESCRIPCIÓN
Formas polimórficas y amorfas de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxocidohexa-1,4-dienil)butanamida
Campo técnico
La solicitud divulga composiciones útiles para el tratamiento o la supresión de enfermedades, retrasos en el desarrollo y los síntomas relacionados con los trastornos por estrés oxidativo. Los ejemplos de dichos trastornos incluyen trastornos mitocondriales, trastornos por procesamiento de la energía alterado, enfermedades neurodegenerativas y enfermedades por envejecimiento. Esta solicitud divulga además métodos para fabricar dichas composiciones.
Antecedentes
El estrés oxidativo está provocado por alteraciones del estado redox normal dentro de las células. Un desequilibrio entre la producción y la detoxificación de las especies reactivas de oxígeno tales como peróxidos y radicales libres puede dar como resultado daños oxidativos en la estructura y maquinaria celulares. La fuente más importante de especies de oxígeno reactivo en condiciones normales en organismos aerobios es probablemente la fuga de oxígeno activo de las mitocondrias durante la respiración oxidativa normal. Se sospecha que las alteraciones asociadas con este proceso contribuyen a la enfermedad mitocondrial, la enfermedad neurodegenerativa y las enfermedades por envejecimiento.
Las mitocondrias son orgánulos en las células eucariotas, popularmente denominadas la "planta energética" de la célula. Una de sus funciones principales es la fosforilación oxidativa. La molécula de adenosina trifosfato (ATP) funciona como "moneda de cambio" energética o como portador de la energía en la célula y las células eucariotas obtienen la mayoría de su ATP a partir de procesos bioquímicos llevados a cabo por las mitocondrias. Estos procesos bioquímicos incluyen el ciclo del ácido cítrico (el ciclo de los ácidos tricarboxílicos o ciclo de Krebs), que genera dinucleótido de nicotinamida adenina reducido (NADH H+) a partir de dinucleótido de nicotinamida adenina oxidado (NAD+) y la fosforilación oxidativa, durante la cual el NADH H+ se vuelve a oxidar a NAD+. El ciclo del ácido cítrico también reduce el dinucleótido de flavina adenina o FAD, a FADH2; El FADH2 también participa en la fosforilación oxidativa.
Los electrones liberados por la oxidación del NADH H+ son transportados a lo largo de una serie de complejos de proteínas (Complejo I, complejo II, complejo III y complejo IV) conocida como la cadena respiratoria mitocondrial. Estos complejos están incluidos en la membrana interna de la mitocondria. El complejo IV, al final de la cadena, transfiere los electrones a oxígeno, que se reduce formando agua. La energía liberada a medida que estos electrones atraviesan los complejos se emplea para generar un gradiente de protones a través de la membrana interna de la mitocondria, lo que crea un potencial electroquímico a través de la membrana interna. Otro complejo de proteínas, el complejo V (que no está asociado directamente con los complejos I, II, III y IV) usa la energía almacenada por el gradiente electroquímico para convertir el ADP en ATP.
Cuando las células en un organismo son privadas temporalmente de oxígeno, se usa la respiración anaeróbica hasta que se vuelve a disponer de oxígeno o la célula muere. El piruvato generado durante la glucólisis se convierte en lactato durante la respiración anaeróbica. Se cree que la acumulación de ácido láctico es responsable de la fatiga muscular durante los periodos de actividad intensa, cuando no puede suministrarse oxígeno a las células musculares. Cuando se vuelve a disponer de oxígeno, el lactato se vuelve a convertir en piruvato para su uso en la fosforilación oxidativa.
La intoxicación o toxicidad por oxígeno está causada por las altas concentraciones de oxígeno que pueden ser perjudiciales para el cuerpo y aumentan la formación de radicales libres y otras estructuras tales como óxido nítrico, peroxinitrito y trioxidano. Normalmente, el cuerpo tiene muchos sistemas de defensa contra dicho daño pero a concentraciones más elevadas de oxígeno libre, estos sistemas finalmente se saturan con el tiempo y el grado de daño a las membranas celulares excede la capacidad de los sistemas que lo controlan o reparan. Entonces tiene lugar el daño celular y la muerte celular.
Las alteraciones cualitativas y/o cuantitativas en el transporte del oxígeno a los tejidos dan como resultado una alteración de energía en la función de los glóbulos rojos y contribuyen a diversas enfermedades tales como hemoglobinopatías. La hemoglobinopatía es un tipo de defecto genético que da como resultado una estructura anormal de una de las cadenas de globina de la molécula de hemoglobina. Las hemoglobinopatías comunes incluyen la talasemia y la enfermedad de células falciformes. La talasemia es una enfermedad sanguínea recesiva, autosómica, hereditaria. En la talasemia, el defecto genético da como resultado una tasa reducida de la síntesis de una de las cadenas de globina que producen la hemoglobina. Mientras que la talasemia es un problema cuantitativo de muy pocas globinas sintetizadas, la enfermedad de células falciformes es un problema cualitativo de síntesis de una globina que no funciona correctamente. La enfermedad de células falciformes es un trastorno sanguíneo caracterizado por glóbulos rojos que asumen una forma anormal, rígida y de hoz. La falciformación disminuye la flexibilidad de las células y da como resultado su movimiento restringido a través de los vasos sanguíneos, privando de oxígeno a los tejidos corriente adelante.
La disfunción mitocondrial contribuye a diversas patologías. Algunas enfermedades mitocondriales se deben a mutaciones o deleciones en el genoma mitocondrial. Si una proporción umbral de mitocondrias en la célula es defectuosa y si una proporción umbral de dichas células dentro de un tejido tiene mitocondrias defectuosas, pueden producirse síntomas de disfunción de tejidos u órganos. Puede verse afectado prácticamente cualquier tejido y pueden presentarse una gran diversidad de síntomas, dependiendo de la medida en que estén implicados los diferentes tejidos. Algunos ejemplos de enfermedades mitocondriales son ataxia de Friedreich (FRDa ), neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactoacidosis e ictus (MELAS), síndrome de epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rasgadas (MERRF), síndrome de Leigh y trastornos de la cadena respiratoria. La mayoría de las enfermedades mitocondriales implican niños que manifiestan señales y síntomas de envejecimiento acelerado, que incluyen enfermedades neurodegenerativas, ictus, ceguera, deficiencia auditiva, discapacidad visual, diabetes e insuficiencia cardíaca.
La ataxia de Friedreich es un trastorno neurodegenerativo y cardiodegenerativo autosómico recesivo causado por niveles reducidos de la proteína frataxina. La enfermedad provoca la pérdida progresiva de la coordinación motora voluntaria (ataxia) y complicaciones cardíacas. Los síntomas normalmente comienzan en la infancia y la enfermedad empeora progresivamente a medida que los pacientes envejecen; en última instancia, los pacientes quedan postrados en una silla de ruedas debido a las discapacidades motoras.
La neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) es una enfermedad caracterizada por ceguera que se produce de media entre los 27 y los 34 años de edad. También pueden producirse otros síntomas, tales como anomalías cardíacas y complicaciones neurológicas.
Miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactoacidosis e ictus (MELAS) pueden manifestarse en bebés, niños o adultos jóvenes. Los ictus, acompañados por vómitos y convulsiones, son uno de los síntomas más graves; se postula que la alteración metabólica de la mitocondria en ciertas áreas del cerebro es responsable de la muerte celular y las lesiones neurológicas, más que la disminución del flujo sanguíneo que se produce en el ictus isquémico.
El síndrome de epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rasgadas (MERRF) es una de un grupo de trastornos musculares raros que se denominan encefalomiopatías mitocondriales. Las encefalomiopatías mitocondriales son trastornos en los que un surge defecto en el material genético de una parte de la estructura celular que libera energía (mitocondria). Esto puede provocar una disfunción del cerebro y los músculos (encefalomiopatías). El defecto mitocondrial así como las "fibras rojas rasgadas" (una anomalía del tejido cuando se ve bajo el microscopio) están siempre presentes. El síntoma más característico del síndrome MERRF son las convulsiones mioclónicas que normalmente son repentinas, breves, con sacudidas, también pueden aparecer espasmos que pueden afectar a las extremidades o a todo el cuerpo, dificultad para hablar (disartria), atrofia óptica, baja estatura, pérdida de audición, demencia y sacudidas involuntarias de los ojos (nistagmo).
El síndrome de Leigh es un trastorno neurometabólico hereditario raro caracterizado por la degeneración del sistema nervioso central, donde los síntomas habitualmente comienzan entre las edades de 3 meses a 2 años y progresan rápidamente. En la mayoría de los niños, las primeras señales pueden ser capacidad de succión pobre y pérdida del control de la cabeza y las habilidades motoras. Estos síntomas pueden estar acompañados por pérdida de apetito, vómitos, irritabilidad, llanto continuo y convulsiones. A medida que el trastorno progresa, los síntomas también pueden incluir debilidad generalizada, falta de tono muscular y episodios de acidosis láctica, que pueden conducir a deterioro respiratorio y de la función renal. También pueden aparecer problemas cardíacos.
La deficiencia de la coenzima Q10 es un trastorno de la cadena respiratoria, con síndromes tales como miopatía con intolerancia al ejercicio y mioglobina recurrente en la orina, que se manifiesta con ataxia, convulsiones o retraso mental y que conduce a fallo renal (Di Mauro et al., (2005) Neuromusc. Disord.,15: 311-315), "Childhood-onset cerebellar ataxia and cerebellar atrophy", (Masumeci et al., (2001) Neurology 56: 849-855 y Lamperti et al., (2003) 60: 1206:1208) y encefalomiopatía infantil asociada con nefrosis. Las mediciones bioquímicas de homogenados musculares de pacientes con deficiencia de CoQ10 mostraron una disminución grave de las actividades de los complejos I y II III de la cadena respiratoria, mientras que el complejo IV (COX) descendió de manera moderada (Gempel et al., (2007) Brain, 130(8): 2037-2044).
La deficiencia del complejo I o deficiencia de NADH deshidrogenasa NADH-CoQ reductasa es un trastorno de la cadena respiratoria, con síntomas clasificados en tres formas principales: (1) trastorno multisistémico infantil letal, caracterizado por retraso en el desarrollo, debilidad muscular, enfermedad cardíaca, acidosis láctica congénita y fallo respiratorio; (2) miopatía de inicio en la infancia o en la vida adulta, que se manifiesta como intolerancia al ejercicio o debilidad y (3) encefalomiopatía mitocondrial (que incluye MELAS), que puede comenzar en la infancia o en la vida adulta y consiste en combinaciones variables de síntomas y signos, que incluyen oftalmoplegia, convulsiones, demencia, ataxia, pérdida de audición, retinopatía pigmentaria, neuropatía sensorial y movimientos incontrolables.
La deficiencia del complejo II o deficiencia de la succinato deshidrogenasa es un trastorno de la cadena respiratoria con síntomas que incluyen encefalomiopatía y diversas manifestaciones, que incluyen retraso en el crecimiento, retraso en el desarrollo, hipotonía, letargo, fallo respiratorio, ataxia, mioclonía y acidosis láctica.
La deficiencia del complejo III o deficiencia de la ubiquinona-citocromo C oxidorreductasa es un trastorno de la cadena respiratoria con síntomas categorizados en cuatro formas principales: (1) encefalomiopatía infantil letal, acidosis láctica congénita, hipotonía, postura distrófica, convulsiones y coma; (2) encefalomiopatías de inicio tardío (infancia a vida adulta): diversas combinaciones de debilidad, baja estatura, ataxia, demencia, pérdida de audición, neuropatía sensorial, retinopatía pigmentaria y signos piramidales; (3) miopatía, con intolerancia al ejercicio que evoluciona a debilidad permanente y (4) miocardiopatía histiocitoide infantil.
La deficiencia del complejo IV o deficiencia de la citocromo C oxidasa es un trastorno de la cadena respiratoria con síntomas categorizados en dos formas principales: (1) encefalomiopatía, donde los pacientes habitualmente están normales durante los primeros 6 a 12 meses de vida y después muestras regresión del desarrollo, ataxia, acidosis láctica, atrofia óptica, oftalmoplegia, nistagmo, distonía, signos piramidales, problemas respiratorios y convulsiones frecuentes y (2) miopatía con dos variantes principales: (a) Miopatía infantil letal - puede comenzar poco después del nacimiento y acompañarse de hipotonía, debilidad, acidosis láctica, fibras rojas rasgadas, insuficiencia respiratoria y problemas renales y (b) Miopatía infantil benigna - puede comenzar poco después del nacimiento y acompañarse de hipotonía, debilidad, acidosis láctica, fibras rojas rasgadas, problemas respiratorios, pero (si el niño sobrevive) seguido de mejora espontánea.
La deficiencia del complejo V o deficiencia de la ATP sintasa es un trastorno de la cadena respiratoria que incluye síntomas tales como miopatía lenta, progresiva.
El CPEO o síndrome de oftalmoplegia externa progresiva es un trastorno de la cadena respiratoria que incluye síntomas tales como miopatía visual, retinitis pigmentosa disfunción del sistema nervioso central.
El síndrome de Kearns-Sayre (KSS) es una enfermedad mitocondrial caracterizada por una tríada de características que incluyen: (1) aparición habitual en personas menores de 20 años; (2) oftalmoplegia externa, progresiva, crónica y (3) degeneración pigmentaria de la retina. Además, el KSS puede incluir defectos de la conducción cardíaca, ataxia cerebelosa y niveles de proteína elevados en el líquido cefalorraquídeo (CSF) (por ejemplo, >100 mg/dl). Otras características asociadas con el KSS pueden incluir miopatía, distonía, anomalías endocrinas (por ejemplo, diabetes, retraso del crecimiento o baja estatura e hipoparatiroidismo), sordera sensorineural bilateral, demencia, cataratas y acidosis tubular renal proximal.
Diabetes de herencia materna y sordera (MIDD) es un trastorno mitocondrial caracterizado por diabetes de herencia materna y sordera sensorineural. En la mayoría de los casos, la MIDD está causada por una mutación puntual en el gen mitocondrial MT-TL1, que codifica el ARNt mitocondrial para leucina y, en casos raros, en los genes MT-TE y MT-TK, que codifican los ARNt mitocondriales para ácido glutámico y lisina, respectivamente.
Además de los trastornos congénitos que implican mitocondrias defectuosas heredadas, la disfunción mitocondrial adquirida contribuye a las enfermedades, en particular trastornos neurodegenerativos asociados con el envejecimiento como las enfermedades de Parkinson, Alzheimer y Huntington. La incidencia de las mutaciones somáticas en el ADN mitocondrial aumenta exponencialmente con la edad; la actividad disminuida de la cadena respiratoria se encuentra de manera universal en las personas de edad avanzada. La disfunción mitocondrial también está implicada en la lesión neuronal excitóxica, tal como la asociada con los accidentes cerebrovasculares, convulsiones e isquemia.
Algunas de las enfermedades anteriores parecen estar causadas por defectos en el complejo I de la cadena respiratoria. La transferencia de electrones del complejo I al resto de la cadena respiratoria está mediada por el compuesto de coenzima Q (también conocido como ubiquinona). La coenzima Q oxidada (CoQox o ubiquinona) se reduce por el complejo I a coenzima Q reducida (CoQred o ubiquinol). La coenzima Q reducida transfiere después sus electrones al complejo III de la cadena respiratoria, donde se vuelve a oxidar a CoQox (ubiquinona). Después, la CoQox puede participar en más iteraciones de transferencia de electrones.
Hay muy pocos tratamientos para pacientes que padecen estas enfermedades mitocondriales. Recientemente, se ha propuesto el compuesto idebenona para el tratamiento de la ataxia de Friedreich. Aunque los efectos clínicos de la idebenona han sido relativamente modestos, las complicaciones de las enfermedades mitocondriales pueden ser tan graves que incluso las terapias con una eficacia marginal son preferibles al transcurso no tratado de la enfermedad. Otro compuesto, MitoQ, se ha propuesto para tratar los trastornos mitocondriales (véase la patente de Estados Unidos n.° 7.179.928); aún no se han comunicado los resultados clínicos para MitoQ. La administración de la coenzima Q10 (CoQ10) y suplementos de vitaminas han mostrado únicamente efectos beneficiosos transitorios en casos individuales de KSS. También se han usado suplementos de CoQ10 para el tratamiento de la deficiencia de CoQ10 con resultados dispares.
Se sospecha que el estrés oxidativo es importante en las enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de las neuronas motoras, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Machado-Joseph, ataxia espinocerebelosa, esclerosis múltiple (MS), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington. Se piensa que el estrés oxidativo está unido a determinadas enfermedades cardiovasculares y también desempeña un papel en la cascada isquémica debida a la lesión por reperfusión de oxígeno después de hipoxia. Esta cascada incluye tanto ictus como infartos de miocardio.
La teoría de la acumulación del daño, también conocida como la teoría de los radicales libres del envejecimiento, invoca los efectos aleatorios de los radicales libres producidos durante el metabolismo aerobio que dañan el ADN, los lípidos y las proteínas y se acumulan en el tiempo. El concepto de que los radicales libres desempeñan un papel en el proceso de envejecimiento se introdujo por primera vez por Himan D (1956), "Aging -A theory based on free-radical and radiation chemistry", J. Gerontol. 11,298-300.
De acuerdo con la teoría de los radicales libres del envejecimiento, el proceso de envejecimiento comienza con el metabolismo del oxígeno (Valko et al, (2004), "Role of oxygen radicals in DNA damage and cancer incidence", Mol. Cell. Biochem., 266, 37-56). Incluso en condiciones ideales algunos electrones "se escapan" de la cadena de transporte de los electrones. Estos electrones que se escapan interactúan con el oxígeno para producir radicales superóxido, de modo que en condiciones fisiológicas, aproximadamente el 1-3 % de las moléculas de oxígeno en la mitocondria se convierten en superóxido. El sitio principal del daño del oxígeno radical por el radical superóxido es el ADN mitocondrial (ADNmt) (Cadenas et al., (2000) Mitochondrial free radical generation, oxidative stress and aging, Free Radic. Res, 28, 601-609). Las células reparan mucho del daño hecho al ADN nuclear (ADNn) pero la reparación del ADNmt parece ser menos eficaz. Por lo tanto, el daño extenso del ADNmt se acumula durante el tiempo e inhibe a la mitocondria provocando que las células mueran y que el organismo envejezca.
Algunas de las enfermedades asociadas con el aumento de la edad son cáncer, diabetes mellitus, hipertensión, ateroesclerosis, lesión por isquemia/reperfusión, artritis reumatoide, trastornos neurodegenerativos tales como demencia, Alzheimer y Parkinson. Las enfermedades resultantes del proceso de envejecimiento como declive fisiológico incluyen la disminución de la fuerza muscular, la función cardiopulmonar, la visión y el oído, así como piel arrugada y cabello canoso.
La capacidad para ajustar la producción biológica de energía tiene implicaciones más allá de las enfermedades descritas anteriormente. Diversos trastornos diferentes pueden dar como resultado niveles subóptimos de biomarcadores de energía (también denominados en ocasiones indicadores de la función energética), tales como los niveles de ATP. También se necesitan tratamientos para estos trastornos, para modular uno o más biomarcadores de energía para mejorar la salud del paciente. En otras aplicaciones, puede ser deseable modular ciertos biomarcadores de energía fuera de sus valores normales en un individuo que no padece una enfermedad. Por ejemplo, en caso de que un individuo se someta a una tarea extremadamente agotadora, puede ser deseable aumentar el nivel de ATP en dicho individuo.
Determinadas formas polimórficas o amorfas de un fármaco pueden tener características ventajosas frente a otras formas; por ejemplo, aumento de la estabilidad, aumento de la solubilidad, mejores propiedades de manejo, ausencia de disolventes tóxicos asociados y aumento de la pureza.
El ejemplo 16 de la solicitud PCT n.° PCT/US2008/082374, publicada como WO 2009/061744 el 14 de mayo de 2009, describe una síntesis para la 2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida racémica; este ejemplo no describe de manera específica la síntesis de ninguna forma polimórfica o amorfa particular para la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida ni ningún estereoisómero particular de la misma.
El documento US 2009/118257 divulga métodos para tratar o suprimir las enfermedades mitocondriales, tales como ataxia de Friedreich (FRDA), neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactoacidosis e ictus (MELAS), síndrome de Kearns-Sayre (KSS) y compuestos tales como derivados de la 4-(pquinolil)-2-hidroxibutanamida. También se divulgan métodos y compuestos útiles para tratar otros trastornos tales como esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson y trastornos profundos del desarrollo tales como autismo. También se divulgan biomarcadores de energía útiles para evaluar el estado metabólico de un sujeto y la eficacia del tratamiento. También se divulgan métodos para modular, normalizar o mejorar los biomarcadores de energía, así como compuestos útiles para dichos métodos.
El documento WO 2009/111543 divulga composiciones y métodos para el tratamiento profiláctico o terapéutico de un mamífero para deficiencias auditivas o de equilibrio que implican daño pérdida o degeneración neuronal, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico redox activo. También se divulgan composiciones y métodos para tratamientos que requieren la administración de productos farmacéuticos que tienen un efecto secundario ototóxico en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico redox activo para tratar la ototoxicidad.
Breve sumario de la invención
En el presente documento se describe un polimorfo de un anhidrato, un hidrato o un solvato de (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, en donde el polimorfo se selecciona entre el grupo que consiste en la forma I, forma II, forma III, forma IV, forma V y forma VI.
La presente invención se refiere en particular a un polimorfo de un anhidrato de (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxocidohexa-1,4-dienil)butanamida, en donde el polimorfo se selecciona entre el grupo que consiste en la forma I y la forma II; en donde un patrón de difracción de rayos X de polvo para el polimorfo forma I comprende picos característicos al menos en las posiciones angulares siguientes, en donde las posiciones angulares pueden variar en ± 0,2: 12,06, 15,33, 17,03 y 17,26; en donde un patrón de difracción de rayos X de polvo para el polimorfo forma II comprende picos característicos al menos en las posiciones angulares siguientes, en donde las posiciones angulares pueden variar en ± 0,2: 9,63, 10,85, 11,33 y 19,33 y en donde el patrón de XRPD se genera a 25 °C.
En un aspecto de la invención es un polimorfo de un anhidrato de (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, en donde el polimorfo es la forma I como se ha descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, el polimorfo tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la figura 10. Un patrón de difracción de rayos X de polvo para el polimorfo forma I comprende picos característicos al menos en las posiciones angulares siguientes, en donde las posiciones angulares pueden variar en ± 0,2: 12,06, 15,33, 17,03 y 17,26. En algunas realizaciones, un patrón de difracción de rayos X de polvo para el polimorfo comprende picos característicos al menos en las posiciones angulares siguientes, en donde las posiciones angulares pueden variar en ± 0,2: 12,06, 15,33, 17,03, 17,26 y 18,72. En algunas realizaciones, un patrón de difracción de rayos X de polvo para el polimorfo comprende picos característicos en las posiciones angulares siguientes, en donde las posiciones angulares pueden variar en ± 0,2: 12,06, 15,33, 17,03, 17,26, 18,72 y 23,92. En algunas realizaciones, un patrón de difracción de rayos X de polvo para el polimorfo comprende picos característicos en las posiciones angulares siguientes, en donde las posiciones angulares pueden variar en ± 0,2: 7,67, 10,75, 12,06, 15.33, 16,41, 17,03, 17,26, 18,72, 20,04 y 23,92. En algunas realizaciones, un patrón de difracción de rayos X de polvo para el polimorfo comprende picos característicos en las posiciones angulares siguientes, en donde las posiciones angulares pueden variar en ± 0,2: 7,67, 10,75, 12,06, 15,33, 16,41, 17,03, 17,26, 18,72, 20,04, 20,64, 20,91, 21,14, 22,58, 23,13, 23,92, 24,19, 24,53, 27,21 y 27,56. En algunas realizaciones, un patrón de difracción de rayos X de polvo para el polimorfo comprende picos característicos en las posiciones angulares siguientes, en donde las posiciones angulares pueden variar en ± 0,2: 5,48, 7,67, 10,75, 12,06, 15,33, 16,41, 17,03, 17,26, 17,71, 17,94, 18,40, 18,72, 19,51, 20,04, 20,64, 20,91, 21,14, 21,55, 21,91, 22,25, 22,58, 23,13, 23,41, 23,92, 24,19, 24,53, 25,64, 26,13, 26,34, 27,21, 27,56, 28,01, 29,04 y 29,46. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, las posiciones angulares pueden variar en ± 0,1. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, las posiciones angulares pueden variar en ± 0,05. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, las posiciones angulares pueden variar en ± 0,02. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el polimorfo se aísla. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el polimorfo está presente en una composición, en donde la composición está esencialmente libre de las formas II-VI, en donde las formas II-VI se describen en la tabla A o las tablas 3-7 respectivamente. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el polimorfo está presente en una composición, en donde al menos aproximadamente el 95 % de la composición es el polimorfo, excluyendo cualquier disolvente, vehículo o excipiente.
En otro aspecto de la invención es un polimorfo de un anhidrato de (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, en donde el polimorfo es la forma II como se ha descrito en el presente documento. Un patrón de difracción de rayos X de polvo para el polimorfo forma II comprende picos característicos al menos en las posiciones angulares siguientes, en donde las posiciones angulares pueden variar en ± 0,2: 9,63, 10,85, 11.33, 19,33. En algunas realizaciones, un patrón de difracción de rayos X de polvo para el polimorfo comprende picos característicos al menos en las posiciones angulares siguientes, en donde las posiciones angulares pueden variar en ± 0,2: 9,63, 11,33, 10,85, 19,33 y 17,3. En algunas realizaciones, un patrón de difracción de rayos X de polvo para el polimorfo comprende picos característicos en las posiciones angulares siguientes, en donde las posiciones angulares pueden variar en ± 0,2: 9,63, 10,85, 11,33, 13,47 y 19,33. En algunas realizaciones, un patrón de difracción de rayos X de polvo para el polimorfo comprende picos característicos en las posiciones angulares siguientes, en donde las posiciones angulares pueden variar en ± 0,2: 5,76, 8,04, 9,63, 10,85, 11,33, 11,97, 13,47, 14,75, 17,37, 17,71 y 19,33. En algunas realizaciones, un patrón de difracción de rayos X de polvo para el polimorfo comprende picos característicos en las posiciones angulares siguientes, en donde las posiciones angulares pueden variar en ± 0,2: 5,76, 8,04, 9,63, 10,85, 11,33, 11,97, 13,47, 14,75, 16,42, 16,89, 17,37, 17,71, 19,33, 22,89 y 24,59. En algunas realizaciones, un patrón de difracción de rayos X de polvo para el polimorfo comprende picos característicos en las posiciones angulares siguientes, en donde las posiciones angulares pueden variar en ± 0,2: 5,76, 6,72, 7,57, 8,04, 9,63, 10,85, 11,33, 11,97, 12,38, 13,13, 13,47, 14,75, 15,28, 16,42, 16,89, 17,37, 17,71, 18,17, 18,66, 19,33, 20,01, 20,29, 20,67, 20,90, 21,36, 21,54, 21,80, 22,55, 22,89, 23,27, 23,54, 23,87, 24,35, 24,59, 24,87, 25,29, 25,55, 25,89, 26,44, 27,49, 28,01,28,39 y 29,17. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, las posiciones angulares pueden variar en ± 0,1. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, las posiciones angulares pueden variar en ± 0,05. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, las posiciones angulares pueden variar en ± 0,02. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el polimorfo se aísla. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el polimorfo está presente en una composición, en donde la composición está esencialmente libre de las formas I y III-VI, en donde las formas I y III-VI se describen en la tabla A o las tablas 2-4 y 6-7 respectivamente. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el polimorfo está presente en una composición, en donde al menos aproximadamente el 95 % de la composición es el polimorfo, excluyendo cualquier disolvente, vehículo o excipiente.
En otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende una forma polimórfica de un anhidrato de (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxocidohexa-1,4-dienil)butanamida o una composición que comprende dicha forma, en donde el polimorfo se selecciona entre el grupo que consiste en la forma I y la forma II, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la forma es el polimorfo forma I. En algunas realizaciones, la forma es el polimorfo forma II. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica tiene una pureza por HPLC de más de aproximadamente el 95 % para el anhidrato de (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, excluyendo cualquier disolvente, vehículo o excipiente. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica tiene una pureza por HPLC de más de aproximadamente el 99 % para el anhidrato de (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, excluyendo cualquier disolvente, vehículo o excipiente. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica tiene una pureza por HPLC de más de aproximadamente el 99,9 % para el anhidrato de (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, excluyendo cualquier disolvente, vehículo o excipiente. El % de pureza por HPLC se refiere al área proporcional del pico de HPLC de un compuesto dado con respecto al área de todos los picos en un espectro de HPLC dado. El % por HPLC se calcula dividiendo el área del pico de un compuesto por el área de todos los picos, en un espectro de HPLC y multiplicando este cociente por cien.
En otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende una sustancia activa y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde la sustancia activa consiste en o, consiste esencialmente en, una forma polimórfica de un anhidrato de (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, en donde el polimorfo se selecciona entre el grupo que consiste en la forma I y la forma II. En algunas realizaciones, la forma es el polimorfo forma I. En algunas realizaciones, la forma es el polimorfo forma II.
El polimorfo, la composición o la composición farmacéutica puede ser para su uso en un método para tratar o suprimir un trastorno por estrés oxidativo, que comprende administrar a un individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz del polimorfo, la composición o la composición farmacéutica. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el método es un método para tratar un trastorno por estrés oxidativo. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el método es un método para suprimir un trastorno por estrés oxidativo. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el trastorno por estrés oxidativo se selecciona entre el grupo que consiste en: un trastorno mitocondrial; una enfermedad mitocondrial hereditaria; la enfermedad de Alpers; el síndrome de Barth; un defecto de beta-oxidación; deficiencia de carnitina-acil-carnitina; deficiencia de carnitina; un síndrome de deficiencia de creatina; deficiencia de coenzima Q10; deficiencia del complejo I; deficiencia del complejo II; deficiencia del complejo III; deficiencia del complejo IV; deficiencia del complejo V; deficiencia de COX; oftalmoplegia externa progresiva crónica (CPEO); deficiencia de CPT I; deficiencia de CPT II; ataxia de Friedreich (FA); aciduria glutárica de tipo II; síndrome de Kearns-Sayre (KSS); acidosis láctica; deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCAD); LCHAD; síndrome de Leigh; síndrome similar al síndrome de Leigh; neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON); miocardiopatía infantil letal (LIC); enfermedad de Luft; deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa (MAD); deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD); miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactoacidosis, ictus (MELAS); epilepsia mioclónica con fibras rojas irregulares (MERRF); síndrome de ataxia mitocondrial recesiva (MIRAS); citopatía mitocondrial, agotamiento del ADN mitocondrial; encefalopatía mitocondrial; miopatía mitocondrial; trastorno y encefalopatía mioneurogastrointestinal (MNGIE); neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa (NARP); síndrome de Pearson; deficiencia de piruvato carboxilasa; deficiencia de piruvato deshidrogenasa; una mutación en POLG; un trastorno de la cadena respiratoria; deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta (SCAD); SCHAD; deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCAD); una miopatía; miocardiopatía; encefalomiopatía; una enfermedad neurodegenerativa; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; esclerosis lateral amiotrófica (ELA); una enfermedad de las neuronas motoras; una enfermedad neurológica; epilepsia; una enfermedad relacionada con el envejecimiento; degeneración macular; diabetes; síndrome metabólico; cáncer; cáncer de cerebro; una enfermedad genética; enfermedad de Huntington; un trastorno del estado de ánimo; esquizofrenia; trastorno bipolar; un trastorno generalizado del desarrollo; trastorno autista; síndrome de Asperger; trastorno desintegrativo infantil (CDD); trastorno de Rett; PDD-no especificado de otro modo (PDD-NOS); un accidente cerebrovascular; ictus; una discapacidad visual; neuropatía óptica; atrofia óptica juvenil hereditaria dominante; neuropatía óptica provocada por un agente tóxico; glaucoma; distrofia macular de Stargardt; retinopatía diabética; maculopatía diabética; retinopatía del prematuro; lesión retiniana relacionada con reperfusión isquémica; intoxicación por oxígeno; una hemoglobinopatía; talasemia; anemia de células falciformes; convulsiones; isquemia; acidosis tubular renal; trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH); un trastorno neurodegenerativo que da como resultado deficiencia auditiva o de equilibrio; atrofia óptica dominante (DOA); diabetes de herencia materna y sordera (MIDD); fatiga crónica; daño renal inducido por contraste; lesión por retinopatía inducida por contraste; abetalipoproteinemia; retinitis pigmentosa; enfermedad de Wolfram; síndrome de Tourette; deficiencia de cobalamina C; aciduria metilmalónica; glioblastoma; síndrome de Down; necrosis tubular aguda; una distrofia muscular; una leucodistrofia; parálisis supranuclear progresiva; atrofia muscular espinal; pérdida de audición; pérdida de audición inducida por ruido; lesión cerebral traumática; enfermedad de Huntington juvenil; esclerosis múltiple; NGLY1; atrofia multisistémica; adrenoleucodistrofia y adrenomieloneuropatía. En algunas realizaciones, el trastorno de estrés oxidativo es atrofia multisistémica. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el trastorno de estrés oxidativo es cáncer. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el trastorno de estrés oxidativo es trastorno bipolar. En algunas realizaciones, el trastorno de estrés oxidativo es esquizofrenia. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el trastorno de estrés oxidativo es una enfermedad asociada con el envejecimiento. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el trastorno de estrés oxidativo es la enfermedad de Huntington.
En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el trastorno de estrés oxidativo es la enfermedad de Alzheimer. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el trastorno de estrés oxidativo es esclerosis lateral amiotrófica (ELA). En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el trastorno de estrés oxidativo es epilepsia. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el trastorno de estrés oxidativo es la enfermedad de Parkinson. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el trastorno de estrés oxidativo es convulsiones.
En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el trastorno de estrés oxidativo es ictus. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el trastorno de estrés oxidativo es un trastorno mitocondrial. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el trastorno de estrés oxidativo es una enfermedad mitocondrial heredada. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el trastorno de estrés oxidativo es ataxia de Friedreich (FA). En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el trastorno de estrés oxidativo es síndrome de Kearns-Sayre (KSS). En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el trastorno de estrés oxidativo es síndrome de Leigh o síndrome similar al síndrome de Leigh. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el trastorno de estrés oxidativo es neuropatía óptica hereditaria de Leber(LHON). En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el trastorno de estrés oxidativo es miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactoacidosis, ictus (MELAS). En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el trastorno de estrés oxidativo es epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF). En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el trastorno de estrés oxidativo es degeneración macular. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el trastorno de estrés oxidativo es cáncer de cerebro. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el trastorno de estrés oxidativo es trastorno autista. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el trastorno de estrés oxidativo es síndrome de Rett. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el trastorno de estrés oxidativo es diabetes de herencia materna y sordera (MIDD). En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el trastorno de estrés oxidativo es fatiga crónica. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el trastorno de estrés oxidativo es daño renal inducido por contraste. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el trastorno de estrés oxidativo es lesión por retinopatía inducida por contraste. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el trastorno de estrés oxidativo es deficiencia de cobalamina C. Para todas las composiciones descritas en el presente documento y todos los métodos que usan una composición descrita en el presente documento, estas composiciones pueden comprender los componentes o las etapas indicadas o puede "consistir esencialmente en" los componentes o etapas indicadas.
Cuando una composición se describe como "que consiste esencialmente en" los componentes indicados, la composición contiene los componentes indicados y puede contener otros componentes que no afectan de manera sustancial a la afección que se está tratando, pero no contiene otros componentes que afecten de manera sustancial a la afección que se está tratando diferentes a aquellos componentes indicados de forma expresa o, si la composición contiene componentes extra distintos a los indicados que afecten de manera sustancial a la afección que se está tratando, la composición no contiene una concentración o cantidad suficiente de los componentes extra para afectar de manera sustancial a la afección que se está tratando. Cuando se describe un método como "que consiste esencialmente en" las etapas indicadas, el método contiene las etapas indicadas y puede contener otras etapas que no afectan de manera sustancial a la afección que se está tratando, pero el método no contiene ninguna otra etapa que afecte de manera sustancial a la afección que se está tratando aparte de las etapas indicadas de forma expresa.
Como un ejemplo no limitante específico, cuando se describe una composición como "que consiste esencialmente en" un componente, la composición puede contener además cualquier cantidad de portadores, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables y dichos otros componentes no afectan de manera sustancial a la afección que se está tratando.
Otros aspectos de la divulgación
En el presente documento se describe también un método para modular uno o más biomarcadores de energía, normalizar uno o más biomarcadores de energía o mejorar uno o más biomarcadores de energía, en donde el uno o más biomarcadores de energía se seleccionan entre el grupo que consiste en: niveles de ácido láctico (lactato), ya sea en sangre completa, plasma, líquido cefalorraquídeo o líquido ventricular cerebral; los niveles de ácido pirúvico (piruvato), ya sea en sangre completa, plasma, líquido cefalorraquídeo o líquido ventricular cerebral; las relaciones de lactato/piruvato, ya sea en sangre completa, plasma, líquido cefalorraquídeo o líquido ventricular cerebral; niveles de glutatión total, reducido u oxidado o proporción de glutatión reducido/oxidado en sangre completa, plasma, linfocitos, líquido cefalorraquídeo o líquido ventricular cerebral; niveles de cisteína total, reducida u oxidada o proporción de cisteína reducida/oxidada en sangre completa, plasma, linfocitos, líquido cefalorraquídeo o líquido ventricular cerebral; niveles de fosfocreatinina, niveles de NADH (NADH H+); niveles de NADPH (NADPH+H+); niveles de NAD; niveles de NADP; niveles de ATP; niveles de coenzima Q reducida (CoQred); niveles de coenzima Q oxidada (CoQox); niveles de coenzima Q total (CoQtot); niveles de citocromo C oxidado; niveles de citocromo C reducido; proporción de citocromo C oxidado/citocromo C reducido; niveles de acetoacetato, niveles de p hidroxi butirato, proporción de acetoacetato/p hidroxi butirato, niveles de 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG); niveles de especies de oxígeno reactivo; niveles de consumo de oxígeno (VO2); niveles de emisión de dióxido de carbono (VCO2); cociente respiratorio (VCO2/VO2); tolerancia al ejercicio y umbral anaeróbico. Los biomarcadores de energía pueden medirse en sangre completa, plasma, líquido cefalorraquídeo, líquido cerebroventricular, sangre arterial, sangre venosa o cualquier otro fluido corporal, gas corporal u otra muestra biológica útil para dicha medición. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, se modulan los niveles hasta un valor a menos de 2 desviaciones habituales del valor en un sujeto sano. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, se modulan los niveles hasta un valor a menos de 1 desviación habitual del valor en un sujeto sano. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, los niveles en un sujeto cambian en al menos aproximadamente un 10 % por encima o por debajo del nivel en el sujeto antes de la modulación. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, los niveles cambian en al menos aproximadamente un 20 % por encima o por debajo del nivel en el sujeto antes de la modulación. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, los niveles cambian en al menos aproximadamente un 30 % por encima o por debajo del nivel en el sujeto antes de la modulación. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, los niveles cambian en al menos aproximadamente un 40 % por encima o por debajo del nivel en el sujeto antes de la modulación. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, los niveles cambian en al menos aproximadamente un 50 % por encima o por debajo del nivel en el sujeto antes de la modulación. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, los niveles cambian en al menos aproximadamente un 75 % por encima o por debajo del nivel en el sujeto antes de la modulación. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, los niveles cambian en al menos aproximadamente un 100 % por encima o al menos un 90 % por debajo del nivel en el sujeto antes de la modulación. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el sujeto o sujetos en los que un método para tratar o suprimir un trastorno de estrés oxidativo, modular uno o más biomarcadores de energía, normalizar uno o más biomarcadores de energía o mejorar uno o más biomarcadores de energía se realiza, se selecciona o seleccionan entre el grupo que consiste en sujetos que experimentan actividad física agotadora o prolongada; sujetos con problemas crónicos de energía; sujetos con problemas respiratorios crónicos; mujeres gestantes; mujeres gestantes durante el parto; neonatos; neonatos prematuros; sujetos expuestos a ambientes extremos; sujetos expuestos a ambientes cálidos; sujetos expuestos a ambientes fríos; sujetos expuestos a ambientes con un contenido de oxígeno inferior a la media; sujetos expuestos a ambientes con un contenido de dióxido de carbono mayor que la media; sujetos expuestos a ambientes con niveles de contaminación ambiental mayores que la media; viajeros de líneas aéreas; asistentes de vuelo; sujetos a altitudes elevadas; sujetos que viven en ciudades con una calidad del aire inferior a la media; sujetos que trabajan en ambientes cerrados donde se degrada la calidad del aire; sujetos con enfermedades pulmonares; sujetos con una capacidad pulmonar inferior a la media; pacientes con tuberculosis; pacientes con cáncer de pulmón; pacientes con enfisema; pacientes con fibrosis quística; sujetos que se recuperan de una cirugía; sujetos que se recuperan de una enfermedad; sujetos ancianos; sujetos ancianos que experimentan una vitalidad reducida; sujetos que padecen fatiga crónica; sujetos que padecen el síndrome de fatiga crónica; sujetos que sufren traumatismo agudo; sujetos en estado de shock; sujetos que requieren administración aguda de oxígeno; sujetos que requieren administración crónica de oxígeno; sujetos que requieren visualización de órganos mediante una solución de contraste u otros sujetos con demandas de energía agudas, crónicas o en curso que se pueden beneficiar de la mejora de los biomarcadores de energía.
En el presente documento se describe también un proceso para la preparación del polimorfo forma I de un anhidrato de (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, en donde el proceso comprende las etapas: (a) poner en contacto la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida con un líquido que comprende IPA y (b) eliminar el líquido. En algunas realizaciones, la etapa (a) comprende disolver la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida en el líquido. En algunas realizaciones, la etapa (a) comprende suspender la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida en el líquido. En algunas realizaciones, la suspensión en la etapa (a) se puede realizar durante al menos aproximadamente 24 horas. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el líquido es IPA al 100 %. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el líquido es IPA al 98 %/agua al 2 % (v/v). En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, el proceso comprende además la etapa (a)(i): añadir heptano al líquido. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, la etapa (b) comprende filtrar la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, la mezcla en la etapa (a) o la etapa (a)(i) se puede sembrar con cristales de la forma I. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida en la etapa (a) es al menos aproximadamente el 95 % pura. En diferentes realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida en la etapa (a) es al menos aproximadamente el 96 %, al menos aproximadamente el 97 %, al menos aproximadamente el 98 %, al menos aproximadamente el 99 %, al menos aproximadamente el 99,5 %, al menos aproximadamente el 99,9% pura. En otro aspecto de la invención es un anhidrato de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida preparada por el proceso descrito anteriormente.
En el presente documento se describe también un proceso para la preparación del polimorfo forma II de un anhidrato de (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, en donde el proceso comprende las etapas: (a) disolver la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxocidohexa-1,4-dienil)butanamida en EtOAc, (b) enfriar rápidamente la mezcla de (a) y (c) aislar la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida. En algunas realizaciones, la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida inicial es la forma I. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, la etapa (a) está a aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, la etapa (b) comprende enfriar rápidamente la mezcla en un baño de hielo. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, la mezcla en la etapa (b) se puede sembrar con cristales de la forma II. En otro aspecto de la invención es un anhidrato de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida preparada por el proceso descrito anteriormente.
En el presente documento se describe también un proceso para la preparación del polimorfo forma III de un hidrato de (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, en donde el proceso comprende las etapas: (a) combinar la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida y MC al 0,5 %/Tween 80 al 2 % en agua para crear una suspensión; (b) suspender la mezcla procedente de (a) y (c) eliminar el MC al 0.5 %/Tween 80 al 2 % en agua. Como se usa en el presente documento "MC" se refiere a metil celulosa y "Tween 80" se refiere a un tensioactivo de polisorbato no iónico disponible en el mercado. En algunas realizaciones, las (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida inicial es la forma I. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, la etapa (b) se realiza durante al menos aproximadamente 24 horas. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, la etapa (b) es a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, la mezcla en la etapa (b) se puede sembrar con cristales de la forma III. En el presente documento se describe también un hidrato de (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida preparada por el proceso descrito anteriormente.
En el presente documento se describe también un proceso para la preparación del polimorfo forma III de un hidrato de (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, en donde el proceso comprende las etapas: (a) combinar (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida y MC al 0,5 % en agua para crear una suspensión; (b) suspender la mezcla procedente de (a) y (c) eliminar el MC al 0,5 % en agua. En algunas realizaciones, la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida inicial es la forma I, II, IV, V o VI. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, la etapa (b) se realiza a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, la etapa (b) se puede realizar durante al menos aproximadamente 7 días. En algunas realizaciones, que incluyen cualquiera de las realizaciones anteriores, la mezcla en la etapa (b) se puede sembrar con cristales de la forma III. En el presente documento se describe también un hidrato de (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida preparada por el proceso descrito anteriormente.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra un gráfico apilado de la XRPD de experimentos de suspensión a corto plazo de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, a) patrón C, a partir de la suspensión en metil celulosa al 0,5 %/Tween 80 al 2 %, b) patrón B, a partir de la suspensión en tetrahidrofurano (THF) y c) material de partida, patrón A.
La figura 2 muestra una superposición de la XRPD de lotes de muestra de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3.6- dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, a) material de partida, patrón A y b) patrón D seguido de cristalización evaporativa en 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF).
La figura 3 muestra una superposición de la XRPD de experimentos de cristalización de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, a) material de partida, patrón A, b) patrón D seguido de cristalización evaporativa en 2-MeTHF (Ejemplo 4), c) a partir de cristalización evaporativa en 2-MeTHF (Ejemplo 5, enfriamiento rápido) y d) a partir de cristalización evaporativa en 2-MeTHF (Ejemplo 5, enfriamiento rápido). La figura 4 muestra un gráfico apilado de la XRPD de todas las formas de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3.6- dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, a) material de partida, patrón A, a) patrón B, c) patrón C, d) patrón D, e) patrón E a partir de cristalización con enfriamiento rápido en acetato de etilo (EtOAc) y f) patrón F, a partir de cristalización con enfriamiento rápido en 2-MeTHF.
La figura 5 muestra un gráfico apilado de la XRPD de las formas de (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, a) patrón E a partir de cristalización con enfriamiento rápido en EtOAc (Ejemplo 5) y b) a partir de la cristalización con enfriamiento rápido escalada en EtOAc (Ejemplo 6).
La figura 6 muestra un gráfico apilado de la XRPD de las formas de (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, a) patrón B a partir de suspensión en THF (Ejemplo 3) y b) a partir de suspensión escalada en THF (Ejemplo 6).
La figura 7 muestra un gráfico apilado de la XRPD de las formas de (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, a) patrón C a partir de la suspensión en metil celulosa al 0,5 %/Tween 80 al 2 % (Ejemplo 3) y b) a partir de la suspensión escalada en metil celulosa al 0,5 %/Tween 80 al 2 % (Ejemplo 6). La figura 8 muestra un gráfico apilado de la XRPD de muestras de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, a) después de 24 horas de suspensión competitiva en metil celulosa al 0,5 % en agua, a) material de partida, patrón A, c) patrón C y d) después de 7 días de suspensión competitiva en metil celulosa al 0,5 % en agua.
La figura 9 muestra un gráfico apilado de la XRPD de muestras de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxocidohexa-1,4-dienil)butanamida, a) después de 24 horas de suspensión competitiva en IPA, a) después de 7 días de suspensión competitiva en IPA, c) material de partida, patrón A, d) después de 24 horas de suspensión competitiva en isopropanol (IPA)/agua al 2 %, e) después de 7 días de suspensión competitiva en IPA/agua al 2 %.
La figura 10 muestra una XRPD del material de partida (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1.4- dienil)butanamida, patrón A.
La figura 11 muestra una imagen de microscopía óptica del material de partida (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, patrón A.
La figura 12 muestra un termograma de DSC del material de partida (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, patrón A.
La figura 13 muestra un termograma de TGA del material de partida (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, patrón A.
La figura 14 muestra un gráfico de sorción-desorción de humedad del material de partida (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, patrón A.
La figura 15 muestra un gráfico apilado de la XRPD de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1.4- dienil)butanamida patrón E aislado a partir de experimentos en disolvente único con enfriamiento rápido, a) a partir de una escala de 50 mg y b) a partir de una escala de 300 mg.
La figura 16 muestra una imagen de microscopía óptica de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, patrón E.
La figura 17 muestra un termograma de la DSC de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, patrón E.
La figura 18 muestra un termograma de la TGA de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, patrón E.
La figura 19 muestra un gráfico de sorción-desorción de humedad de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida Patrón E.
La figura 20 muestra un gráfico apilado de la XRPD del patrón C de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida a partir de la suspensión en metil celulosa al 0,5 %/Tween 80 al 2 %, a) a partir de una escala de 50 mg y b) a partir de un escalado de 300 mg.
La figura 21 muestra una imagen de microscopía óptica de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, patrón C.
La figura 22 muestra un termograma de la DSC de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, patrón C.
La figura 23 muestra un termograma de la TGA de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, patrón C.
La figura 24 muestra un gráfico de sorción-desorción de humedad del patrón C de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida.
La figura 25 muestra un gráfico apilado de la XRPD del patrón B de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida a partir de una suspensión en THF, a) a partir de una escala de 50 mg y b) a partir de un escalado de 300 mg.
La figura 26 muestra una imagen de microscopía óptica de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, patrón B.
La figura 27 muestra un termograma de la DSC de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, patrón B.
La figura 28 muestra un termograma de la TGA de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, patrón B.
La figura 29 muestra un gráfico de sorción-desorción de humedad del patrón B de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida.
La figura 30 muestra un gráfico apilado de la XRPD del patrón D de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida a partir de la cristalización evaporativa en 2-MeTHF, a) a partir del ejemplo 4, b) el ejemplo 5 (enfriamiento rápido), c) el ejemplo 5 (enfriamiento lento) y d) material de partida patrón A. La figura 31 muestra un termograma de la DSC de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, patrón D.
La figura 32 muestra un termograma de la TGA de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, patrón D.
La figura 33 muestra un gráfico apilado de la XRPD del patrón F de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida a partir de cristalización en disolvente único en 2-MeTHF, a) a partir del ejemplo 6, b) después análisis de sorción de humedad (comenzando con el patrón F a partir del ejemplo 6) y c) patrón E.
La figura 34 muestra una imagen de microscopía óptica de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, patrón F.
La figura 35 muestra un termograma de la DSC de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, patrón F.
La figura 36 muestra un termograma de la TGA de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, patrón F.
La figura 37 muestra un gráfico de sorción-desorción de humedad de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6 dioxocidohexa-1,4-dienil)butanamida, patrón F.
La figura 38 muestra las interrelaciones de la forma polimórfica de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxocidohexa-1,4-dienil)butanamida.
La figura 39 muestra un gráfico apilado de la XRPD de las formas polimórficas de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxocidohexa-1,4-dienil)butanamida Edison.
La figura 40 muestra un espectro de RMN de 1H del material de partida (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, patrón A
La figura 41 muestra un espectro de r Mn de 1H de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, patrón B.
La figura 42 muestra un espectro de RMN de 1H del patrón C de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida
La figura 43 muestra un espectro de RMN de 1H de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, patrón D.
La figura 44 muestra un espectro de RMN de 1H de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, patrón E
La figura 45 muestra un espectro de RMN de 1H de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, patrón F.
Descripción detallada
La invención abarca las formas polimórficas de los anhidratos de (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, que son las formas I y II, útiles para tratar o suprimir enfermedades, retrasos en el desarrollo y síntomas relacionados con los trastornos por estrés oxidativo tales como trastornos mitocondriales, trastornos por procesamiento de la energía alterado, enfermedades neurodegenerativas y enfermedades por envejecimiento y dichas composiciones para su uso para tratar o suprimir un trastorno por estrés oxidativo.
Las abreviaturas utilizadas en el presente documento tienen su significado convencional dentro de los campos químico y biológico, a menos que se indique de otro modo.
La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro en el presente documento incluye (y describe) variaciones que se refieren a ese valor o parámetro en sí. Por ejemplo, una descripción que hace referencia a "aproximadamente X" incluye la descripción de "X".
Los términos "un" o "una", como se usan en el presente documento se refieren a uno o más, a menos que el contexto dictamine claramente otra cosa.
Por "sujeto", "individuo" o "paciente" se entiende un organismo individual, preferentemente un vertebrado, más preferentemente un mamífero, lo más preferentemente un ser humano.
La (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida puede existir en las formas de anhidrato, hidrato y solvato. A menos que se especifique de otro modo o sea evidente a partir del contexto, como se usa en el presente documento el término "(R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida" abarca las formas anhidrato, hidrato y solvato del compuesto.
La expresión "sustancialmente como se muestra en" cuando se refiere, por ejemplo, a un patrón de XRPD, un termograma de DSC o un gráfico de TGA incluye un patrón, termograma o gráfico que no es necesariamente idéntico a los representados en el presente documento, pero que entra dentro de los límites del error o las desviaciones experimentales cuando así lo considere un experto habitual en la técnica. Por ejemplo, en un patrón de XRPD, la intensidad relativa de los picos en el patrón de difracción puede variar, por ejemplo, debido a las condiciones de preparación. Además, los cambios de temperatura (cuando se generan los datos de la XRPD) pueden afectar a la forma y la localización de los picos. En la presente invención, el patrón de XRPD se genera a 25 °C.
De forma similar, cuando se describe un polimorfo por los picos característicos (por ejemplo, posiciones angulares de los picos), se debe entender que la localización de los picos puede variar dependiendo de la preparación de la muestra, la temperatura, etc. Los picos característicos de la XRPD dados en el presente documento se generaron a 25 °C.
Una forma polimórfica o amorfa que está "aislada" se usa en el presente documento para referirse a una forma que es al menos el 90 % esta forma particular (es decir menos del 10 % del material comprende otras formas u otros compuestos, que incluyen, pero no se limitan a, (S)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida.
Una composición polimorfa que está "esencialmente libre de" un componente o componentes particulares indica que la composición contiene menos de aproximadamente el 5 % del componente o componentes particulares. Como ejemplo no limitante, una composición polimorfa que está esencialmente libre del polimorfo forma II indica una composición que contiene menos de aproximadamente el 5 % de la forma II. En algunas realizaciones, "esencialmente libre de" indica que la composición contiene menos de aproximadamente el 4 %, menos de aproximadamente el 3 %, menos de aproximadamente el 2 % o menos de aproximadamente el 1 % del componente o componentes particulares o en donde el componente o componentes particulares no están presentes dentro del límite de detección.
"Las posiciones angulares" indican ángulo, 2 theta.
"Tratar" un trastorno con los compuestos, composiciones y usos analizados en el presente documento se define como la administración de uno o más de los compuestos o composiciones analizados en el presente documento, con o sin otros agentes terapéuticos, para reducir o eliminar el trastorno o uno o más síntomas del trastorno o para retardar la progresión del trastorno o de uno o más síntomas del trastorno o para reducir la gravedad del trastorno o de uno o más de los síntomas del trastorno. "Supresión" de un trastorno con los compuestos, composiciones y usos analizados en el presente documento se define como la administración de uno o más de los compuestos o composiciones analizados en el presente documento, con o sin otros agentes terapéuticos, para suprimir la manifestación clínica del trastorno o para suprimir la manifestación de los síntomas adversos del trastorno. La distinción entre tratamiento y supresión es que el tratamiento tiene lugar después de que se manifiesten síntomas adversos del trastorno en un sujeto, mientras que la supresión tiene lugar antes de que se manifiesten los síntomas adversos del trastorno en un sujeto. La supresión puede ser parcial, sustancialmente total o total. Debido a que algunos de los trastornos son hereditarios, puede usarse detección sistemática genética para identificar a los pacientes en riesgo del trastorno. Los compuestos, composiciones y usos de la invención se pueden administrar después a los pacientes asintomáticos en riesgo de desarrollar los síntomas clínicos del trastorno, para suprimir la aparición de cualquier síntoma adverso.
El "uso terapéutico" de los compuestos y composiciones analizados en el presente documento se define como el uso de uno o más de los compuestos o composiciones analizado en el presente documento para tratar o suprimir un trastorno, como se ha definido anteriormente. Una "cantidad eficaz" de un compuesto o composición es una cantidad del compuesto o composición suficiente para modular, normalizar o potenciar uno o más biomarcadores de energía (donde la modulación, normalización y potenciación se definen más adelante). Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto o composición es una cantidad del compuesto o composición, que, cuando se administra a un sujeto, es suficiente para reducir o eliminar un trastorno o uno o más síntomas de un trastorno o para retardar la progresión de un trastorno o uno o más síntomas de un trastorno o para reducir la gravedad de un trastorno o de uno o más síntomas de un trastorno o para suprimir la manifestación clínica de un trastorno o para suprimir la manifestación de los síntomas adversos de un trastorno. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede administrarse en una o más administraciones. Una "cantidad eficaz" de un compuesto o composición abarca tanto una cantidad terapéuticamente eficaz, como una cantidad eficaz para modular, normalizar o potenciar uno o más biomarcadores de energía en un sujeto.
La "modulación" de o "modular'', un biomarcador de energía significa cambiar el nivel del biomarcador de energía hacia un valor deseado o cambiar el nivel del biomarcador de energía en una dirección deseada (por ejemplo, aumentar o reducir). La modulación puede incluir, pero no se limita a, normalización y potenciación como se definen a continuación.
"Normalización" de o "normalizar", un biomarcador de energía se define como el cambio del nivel del biomarcador de energía de un valor patológico hacia un valor normal, donde el valor normal del biomarcador de energía puede ser 1) el nivel del biomarcador de energía en una persona o un sujeto sano o 2) un nivel del biomarcador de energía que alivia uno o más síntomas no deseables en la persona o sujeto. Es decir, normalizar un biomarcador de energía que está reducido en una patología significa aumentar el nivel del biomarcador de energía hacia el valor normal (sano) o hacia un valor que alivia un síntoma no deseable; normalizar un biomarcador de energía que está elevado en una patología significa reducir el nivel del biomarcador de energía hacia el valor normal (sano) o hacia un valor que alivia un síntoma no deseable.
"Potenciación" de o "potenciar", biomarcadores de energía significa cambiar intencionadamente el nivel de uno o más biomarcadores de energía fuera de su valor normal o el valor antes de la potenciación, para lograr un efecto beneficioso o deseado. Por ejemplo, en una situación donde se impone una demanda de energía significativa en un sujeto, puede ser deseable aumentar el nivel de ATP en dicho sujeto hasta un nivel por encima del nivel normal de ATP en dicho sujeto. La potenciación también puede tener un efecto beneficioso en un sujeto que padece una enfermedad o patología tal como, por ejemplo, un trastorno mitocondrial, en el que la normalización de un biomarcador de energía puede no lograr el resultado óptimo para el sujeto; en dichos casos, la potenciación de uno o más biomarcadores de energía puede ser beneficiosa, por ejemplo, los niveles de ATP por encima de lo normal o los niveles de ácido láctico (lactato) menores de lo normal pueden ser beneficiosos para dicho sujeto.
Por modular, normalizar o potenciar el biomarcador de energía de la coenzima Q se entiende modular, normalizar o potenciar la variante o las variantes de la coenzima Q que es predominante en la especie de interés. Por ejemplo, la variante de la coenzima Q que predomina en los seres humanos es la coenzima Q10. Si una especie o sujeto tiene más de una variante de coenzima Q presente en cantidades significativas (es decir, presente en cantidades que, cuando se modulan, normalizan o potencian, pueden tener un efecto beneficioso en la especie o el sujeto), modular, normalizar o potenciar la coenzima Q puede referirse a modular, normalizar o potenciar cualquiera o todas las variantes de coenzima Q presentes en las especies o el sujeto.
Por "trastorno de la cadena respiratoria" se refiere a un trastorno que tiene como resultado la disminución de la utilización del oxígeno por parte una mitocondria, célula, tejido o individuo, debido a un defecto o trastorno en una proteína u otro componente contenido en la cadena respiratoria mitocondrial. Por "proteína u otro componente contenido en la cadena respiratoria mitocondrial" se refiere a los componentes (que incluyen, pero no se limitan a, proteínas, tetrapirroles y citocromos) que comprenden el complejo mitocondrial I, II, III, IV y/o V. La "proteína de la cadena respiratoria" se refiere a los componentes proteínicos de aquellos complejos y "trastorno de la proteína de la cadena respiratoria" se refiere a un trastorno que da como resultado la disminución de la utilización del oxígeno por parte de una mitocondria, célula, tejido o individuo, debido a un defecto o trastorno en una proteína contenida en la cadena respiratoria mitocondrial.
Las expresiones "de Parkinson", (también denominada "parkinsonismo" y "síndrome parkinsoniano") ("PD") pretenden incluir no solamente la enfermedad de Parkinson sino también el parkinsonismo inducido por fármacos y el parkinsonismo posencefalítico. La enfermedad de Parkinson también se conoce como parálisis agitante o parálisis temblorosa. Se caracteriza por temblor, rigidez muscular y pérdida de reflejos musculares. La enfermedad normalmente progresa lentamente transcurriendo intervalos de 10 a 20 años antes de que los síntomas provoquen incapacidad. Debido a su imitación de los efectos de la enfermedad de Parkinson, se ha utilizado el tratamiento de animales con metanfetamina o MPTP para generar modelos de la enfermedad de Parkinson. Estos modelos animales se han usado para evaluar la eficacia de diversas terapias para la enfermedad de Parkinson.
La expresión "ataxia de Friedreich" pretende abarcar otras ataxias relacionadas y en ocasiones se denomina también ataxia hereditaria, ataxia familiar o tabes de Friedreich.
El término "ataxia" es una manifestación clínica específica que implica la disfunción de partes del sistema nervioso que coordina el movimiento, tales como el cerebelo. Las personas con ataxia tienen problemas de coordinación debido a que están afectadas partes del sistema nervioso que controlan el movimiento y el equilibrio. La ataxia puede afectar a los dedos, manos, brazos, piernas, cuerpo, el habla y los movimientos oculares. La palabra ataxia se usa a menudo para describir un síntoma de descoordinación que puede estar asociado a infecciones, lesiones, otras enfermedades o cambios degenerativos en el sistema nervioso central. También se usa ataxia para indicar un grupo de enfermedades degenerativas específicas del sistema nervioso denominadas ataxias hereditarias y esporádicas. A menudo las ataxias se asocian también con deficiencias auditivas.
Existen tres tipos de ataxia, ataxia cerebelosa, que incluye disfunción vestíbulo-cerebelosa, disfunción espinocerebelosa y disfunción cerebro-cerebelosa; ataxia sensorial y ataxia vestibular. Los ejemplos de las enfermedades que son clasificables dentro de la ataxia espino-cerebelosa o atrofia multisistémica son la atrofia olivo-pontocerebelosa, la atrofia cerebelosa cortical hereditaria, ataxia de Friedreich, enfermedades de Machado-Joseph, síndrome de Ramsay Hunt, atrofia dentado-rubro-pálido-luisiana, paraplejia espástica hereditaria, síndrome de Shy-Drager, atrofia cerebelosa cortical, degeneración nigroestriatal, síndrome de Marinesco-Sjogren, atrofia cerebelosa cortical alcohólica, atrofia cerebelosa paraneoplásica asociada con tumor maligno, atrofia cerebelosa tóxica causada por sustancias tóxicas, deficiencia de vitamina E debida a mutación de una proteína de transferencia de tocoferol (aTTP) o trastorno de absorción de lípidos tal como abetalipoproteinemia, atrofia cerebelosa asociada con alteración endocrina y similares.
Los ejemplos de los síntomas de ataxia son ataxia motora, ataxia del tronco, ataxia de las extremidades y similares, alteración autonómica tal como hipotensión ortostática, disuria, hipohidrosis, apnea del sueño, síncope ortostático y similares, rigidez de las extremidades inferiores, nistagmo ocular, trastorno del nervio oculomotor, disfunción del tracto piramidal, síntomas extrapiramidales (disfunción del ajuste postural, rigidez muscular, acinesia, temblores), disfagia, atrofia lingual, síntoma del cordón posterior de la médula espinal, atrofia muscular, debilidad muscular, hiperreflexia profunda, alteración sensorial, escoliosis, cifoescoliosis, deformidades del pie, anartria, demencia, estado maníaco, disminución de la motivación para la rehabilitación y similares.
Formas polimórficas y amorfas de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida
En el presente documento se proporcionan diversas formas cristalinas y amorfas de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida:
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(R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxocidohexa-1,4-dien-1-il)butanamida
y los métodos para producir dichas formas y los usos de dichas formas.
La tabla 1 siguientes proporciona un sumario de diferentes formas de la invención de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxocidohexa-1,4-dienil)butanamida.
Tabla 1: Sumario de la caracterización de la forma polimórfica de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-d oxoc clohexa-14-dien l butanam da
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La figura 38 proporciona un gráfico que muestra las interrelaciones entre las diversas formas polimórficas para la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida. La figura 39 muestra un gráfico apilado de la XRPD de las formas polimórficas de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida.
La tabla A proporciona diferentes realizaciones de posiciones angulares de determinados picos característicos en una difracción de rayos X de polvo para las formas polimórficas de la invención. En algunas realizaciones, las posiciones angulares pueden variar en ± 0,2. En algunas realizaciones, las posiciones angulares pueden variar en ± 0,1. En algunas realizaciones, las posiciones angulares pueden variar en ± 0,05. En algunas realizaciones, las posiciones angulares pueden variar en ± 0,02.
Tabla A. Posiciones angulares de determinados picos característicos en una difracción de rayos X en polvo para las formas I-VI
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continuación
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continuación
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Las tablas 2-7 proporcionan más realizaciones de las posiciones angulares de los picos característicos en la difracción de rayos X de polvo para las formas polimórficas I y II de la invención y las posiciones angulares de los picos característicos para las formas polimórficas III a VI de referencia. En algunas realizaciones, una forma polimórfica está caracterizada por las posiciones angulares de los picos característicos mostrados en la tabla A. En algunas realizaciones, la forma polimórfica está caracterizada por 3 o más (por ejemplo, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más de 10) posiciones angulares de los picos característicos en la difracción de rayos X de polvo como se muestra en las tablas 2-7 a continuación. En algunas realizaciones, las posiciones angulares pueden variar en ± 0,2. En algunas realizaciones, las posiciones angulares pueden variar en ± 0,1. En algunas realizaciones, las posiciones angulares pueden variar en ± 0,05. En algunas realizaciones, las posiciones angulares pueden variar en ± 0,02.
Como ejemplo no limitante, el polimorfo forma I puede estar caracterizado por 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más posiciones angulares como se muestra en la tabla 2.
Tabla 2. Posiciones angulares de los picos característicos en la difracción de rayos X de polvo para el patrón A Anhidrato forma I
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El polimorfo forma I está caracterizado por al menos 4 o más posiciones angulares. En la presente invención, las posiciones angulares incluyen al menos 12,06, 15,33, 17,03 y 17,26 ± 0,2. En determinados ejemplos, estas al menos cuatro posiciones angulares incluyen 12,1, 17,0, 17,3 y 15,33 ± 0,2. En determinados ejemplos, estas al menos cuatro posiciones angulares incluyen 12,1, 17,0, 17,3, 15,33 y 18,72 ± 0,2.
Tabla 3. Posiciones angulares de los picos característicos de la difracción de rayos X de polvo para el patrón D solvato en 2-MeTHF Forma V
Figure imgf000017_0002
continuación
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Tabla 4. Posiciones angulares de los picos característicos en la difracción de rayos X de polvo para el patrón C Hidrato forma III
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Tabla 5. Posiciones angulares de los picos característicos en la difracción de rayos X de polvo para el patrón E Anhidrato II
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continuación
Figure imgf000019_0003
El polimorfo forma II está caracterizado por al menos 4 o más posiciones angulares. En la presente invención, las posiciones angulares incluyen al menos 9,63, 10,85, 11,33 y 19,33 ± 0,2.
Tabla 6. Posiciones angulares de los picos característicos en la difracción de rayos X de polvo para el patrón B solvato en THF Forma IV
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Tabla 7. Posiciones angulares de los picos característicos en la difracción de rayos X de polvo para el patrón F solvato en 2-MeTHF Forma VI
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Determinadas formas polimórficas o amorfas de un fármaco pueden tener características ventajosas frente a otras formas, que pueden afectar a la deseabilidad del fármaco desde una perspectiva farmacéutica o de elaboración, por ejemplo: aumento de la estabilidad, aumento de la solubilidad, mejores propiedades de manejo, ausencia de disolventes indeseados asociados (por ejemplo, solvatos con disolventes tóxicos), pureza aumentada, mejor tamaño de partículas y/o distribución, densidad aparente mejorada y facilidad de elaboración.
Las formas I, II, III y la forma amorfa son anhidratos o hidratos, ventajosamente no son solvatos con disolventes indeseados (por ejemplo, THF y 2-MeTHF).
Las formas I-IV y VI mostraron tener buena solubilidad en agua (cada una >1,3 mg/ml), teniendo la forma I la solubilidad acuosa más alta a 1,74 mg/ml (Ejemplo 10). Además, la forma I mostró ser soluble en diferentes disolventes polares y no polares (Ejemplo 2), lo que indica la posibilidad de administrarse usando diferentes disolventes. En algunas realizaciones, para un fármaco es ventajoso tener un log D fisiológico próximo a cero; la solubilidad en disolventes polares y no polares indica por tanto un log D fisiológico más favorable. Se demostró además que la forma I tiene mayor solubilidad en un detergente simple (MC al 0,5 %/Tween 80 al 2 %) (Ejemplo 2); dicha solubilidad en detergentes simples puede ser ventajosa, dado que estas condiciones pueden imitar las condiciones intestinales para la administración oral del fármaco. La forma III (Hidrato), se forma en condiciones de detergente simple y por lo tanto la forma III puede ser la forma del fármaco que se producirá en el intestino.
Las formas I, II y III demostraron ventajosamente estabilidad en humedad elevada (Ejemplo 8). La forma I se ensayó también para pulverización y mostró estabilidad a la pulverización (Ejemplo 9). Como se muestra en los ejemplos, los experimentos realizados indicaron que la forma I era altamente estable.
Las formas que no son higroscópicas son más fáciles de manejar desde una perspectiva de elaboración; como se muestra en el ejemplo 11, las formas I, II, IV y VI no eran higroscópicas.
Pueden ser ventajosas ciertas formas y tamaños de partículas: se pueden preferir las partículas más cercanas a las esféricas, siendo menos preferidas las formas de placa y aguja. Como se muestra en el ejemplo 11, las formas I, II y III tienen formas más favorables, mientras que la forma VI tenía forma de placa y la forma ÍV forma de aguja. Con respecto al tamaño de partícula, se prefieren tamaños más pequeños, más homogéneos. Las partículas más pequeñas pueden tener una biodisponibilidad aumentada, pueden ser más fáciles de disolver y pueden ser más fáciles de manejar debido a la disminución de los tiempos de secado. Además, las partículas más pequeñas pueden no requerir una etapa de micronización que se puede requerir para partículas más grandes. Como se muestra en las figuras, las formas I-III tenían tamaños de partículas más favorables que la IV y la VI.
Los puntos de fusión más elevados pueden indicar una forma con características de manipulación mejoradas (por ejemplo, facilidad de secado y procesado) y más estabilidad térmica. La forma I tenía el punto de fusión más alto de las formas I-VI. Además, en algunas realizaciones se prefiere un único pico, ya que picos múltiples pueden indicar conversión a una forma diferente. La forma I tenía un único pico de DSC, todas las otras tenían dos o tres.
Las diferentes formas (polimorfas y amorfas) de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida se pueden utilizar también como productos intermedios para la elaboración de una forma deseada. Como ejemplo no limitante, si un método de síntesis preferido para elaborar la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida da como resultado una forma no preferida, la forma no preferida se puede utilizar como un producto intermedio para elaborar la forma deseada.
Enfermedades susceptibles de tratamiento o supresión con las composiciones y compuestos y composiciones para su uso de acuerdo con la invención
Se cree que diferentes trastornos/enfermedades están causadas o agravadas por el estrés oxidativo que afecta la flujo de electrones normal en las células, tales como trastornos mitocondriales, trastornos por procesamiento de la energía alterado, enfermedades neurodegenerativas y enfermedades por envejecimiento y se pueden tratar o suprimir usando las formas polimórficas de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida y los compuestos y composiciones para su uso de acuerdo con la invención.
Los ejemplos no limitantes de trastornos por estrés oxidativo incluyen, por ejemplo, trastornos mitocondriales (que incluyen enfermedades mitocondriales hereditarias) tales como enfermedad de Alpers, síndrome de Barth, defectos de beta-oxidación, deficiencia de carnitina-acil-carnitina, deficiencia de carnitina, síndrome de deficiencia de creatina, deficiencia de coenzima Q10, deficiencia del complejo I, deficiencia del complejo II, deficiencia del complejo III, deficiencia del complejo IV, deficiencia del complejo V, deficiencia de COX, oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO), deficiencia de CPT I, deficiencia de CPT II, ataxia de Friedreich (AF), acidemia glutárica de tipo II, síndrome de Kearns-Sayre (KSS), acidosis láctica, deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCAD), LCHAD, enfermedad o síndrome de Leigh, síndrome similar a síndrome de Leigh, neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON, también denominado enfermedad de Leber, atrofia óptica de Leber (LOA) o neuropatía óptica de Leber (LON)), miocardiopatía infantil letal (LIC), enfermedad de Luft, deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa (MAD), deficiencia de acil -CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD), miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactoacidosis, ictus (MELAS), epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF), síndrome de ataxia mitocondrial recesiva (MIRAS), citopatía mitocondrial, agotamiento del ADN mitocondrial, encefalopatía mitocondrial, miopatía mitocondrial, trastorno mioneurogastrointestinal y encefalopatía (MNGIE), neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa (NARP), síndrome de Pearson, deficiencia de piruvato carboxilasa, deficiencia de piruvato deshidrogenasa, mutaciones POLG, trastorno de la cadena respiratoria, deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta (SCAD), SCHAD, deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCAD); miopatías tales como miocardiopatía y mioencefalopatía; enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y esclerosis lateral amiotrófica (ELA, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig); enfermedades de las neuronas motoras; enfermedades neurológicas tales como epilepsia; enfermedades asociadas con el envejecimiento, en particular enfermedades para las cuales se había propuesto la CoQ10 para el tratamiento, tales como la degeneración macular, diabetes (por ejemplo, diabetes mellitus de tipo 2), síndrome metabólico y cáncer (por ejemplo, cáncer de cerebro); enfermedades genéticas tales como enfermedad de Huntington (que es también una enfermedad neurológica); trastornos del estado de ánimo tales como esquizofrenia y trastorno bipolar; trastornos profundos del desarrollo tales como trastorno autista, síndrome de Asperger, trastorno desintegrativo infantil (CDD), trastorno de Rett y PDD no especificado de otro modo (PDD-NOS); accidentes cerebrovasculares tales como ictus; discapacidades visuales tales como las causadas por enfermedades neurodegenerativas del ojo tales como neuropatía óptica, neuropatía óptica hereditaria de Leber, atrofia óptica juvenil hereditaria dominante, neuropatía óptica causada por agentes tóxicos, glaucoma, degeneración macular senil (tanto degeneración macular "seca" o no exudativa y degeneración macular "húmeda" o exudativa), distrofia macular de Stargardt, retinopatía diabética, maculopatía diabética, retinopatía del prematuro o lesión retiniana relacionada con reperfusión isquémica; trastornos causados por deficiencia energética enfermedades debidas a la privación, envenenamiento o toxicidad del oxígeno y la interrupción cualitativa o cuantitativa del transporte del oxígeno tales como hemoglobinopatías, por ejemplo talasemia o anemia de células falciformes; otras enfermedades en las que está implicada la disfunción mitocondrial tales como la lesión neuronal excitóxica, tal como la asociada con convulsiones, ictus e isquemia y otros trastornos que incluyen la acidosis tubular renal, trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH); trastornos neurodegenerativos que dan como resultado deficiencia auditiva o de equilibrio; atrofia óptica dominante (DOA); diabetes de herencia materna y sordera (MIDD); fatiga crónica; daño renal inducido por contraste; lesión por retinopatía inducida por contraste; abetalipoproteinemia; retinitis pigmentosa; enfermedad de Wolfram; síndrome de Tourette; deficiencia de cobalamina C; aciduria metilmalónica; glioblastoma; síndrome de Down; necrosis tubular aguda; distrofias musculares; leucodistrofias; parálisis supranuclear progresiva; atrofia muscular espinal; pérdida de audición (por ejemplo, pérdida de audición inducida por ruido); lesión cerebral traumática; enfermedad de Huntington juvenil; esclerosis múltiple; NGLY1; atrofia multisistémica; adrenoleucodistrofia y adrenomieloneuropatía. Debe apreciarse que determinadas enfermedades o trastornos específicos pueden entrar dentro de más de una categoría; por ejemplo, la enfermedad de Huntington es una enfermedad genética así como una enfermedad neurológica. Además, determinadas enfermedades por estrés oxidativo se pueden considerar también trastornos mitocondriales.
Para algunos trastornos susceptibles de tratamiento con los compuestos de la invención, la causa principal del trastorno se debe a un defecto en la cadena respiratoria u otro defecto que impide la utilización normal de la energía en las mitocondrias, células o tejidos. Los ejemplos no limitantes de trastornos que entran dentro de esta categoría incluyen las enfermedades mitocondriales hereditarias, tales como epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF), miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactoacidosis e ictus (MELAs ), neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON, también denominado enfermedad de Leber, atrofia óptica de Leber (LOA) o neuropatía óptica de Leber (LON)), enfermedad de Leigh o síndrome de Leigh, síndrome de Kearns-Sayre (KSS) y ataxia de Friedreich (FA). Para algunos trastornos susceptibles de tratamiento con compuestos y compuestos y composiciones para su uso de acuerdo con la invención, la causa principal del trastorno no se debe a defectos de la cadena respiratoria u otros defectos que impiden la utilización normal de la energía en las mitocondrias, células o tejidos; los ejemplos no limitantes de los trastornos que entran dentro de esta categoría incluyen ictus, cáncer y diabetes. Sin embargo, estos últimos trastornos se agravan particularmente por las deficiencias de energía y son particularmente susceptibles al tratamiento con los compuestos de la invención para mejorar la afección. Los ejemplos pertinentes de dichos trastornos incluyen ictus isquémico e ictus hemorrágico, donde la causa principal del trastorno se debe a la interrupción del suministro sanguíneo al cerebro. Aunque un episodio isquémico provocado por una trombosis o embolia o un episodio hemorrágico provocado por la ruptura de un vaso sanguíneo, no está provocado en principio por un defecto en la cadena respiratoria u otro defecto metabólico que impida la normal utilización de la energía, el estrés oxidativo desempeña un papel en la cascada isquémica debido a la lesión por reperfusión del oxígeno después de la hipoxia (esta cascada tiene lugar en los ataques cardíacos así como en los ictus). Por consiguiente, el tratamiento con los compuestos y los compuestos y composiciones para su uso de acuerdo con la invención mitigará los efectos de la enfermedad, trastorno o afección. La modulación de uno o más biomarcadores de energía, la normalización de uno o más biomarcadores de energía o el aumento de uno o más biomarcadores de energía también pueden resultar beneficiosos en dichos trastornos tanto en forma de una medida terapéutica como una medida profiláctica. Por ejemplo, para un paciente programado para someterse a una reparación no urgente de un aneurisma, el aumento de los biomarcadores de energía antes y durante el preoperativo pueden mejorar el pronóstico del paciente en caso de que el aneurisma se rompa antes de repararlo de manera satisfactoria.
La expresión "trastorno por estrés oxidativo" o "enfermedad por estrés oxidativo" incluye tanto las enfermedades provocadas por el estrés oxidativo como las enfermedades agravadas por estrés oxidativo. Las expresiones "trastorno por estrés oxidativo" o "enfermedad por estrés oxidativo" incluyen tanto las enfermedades y trastornos donde la causa principal de la enfermedad se debe a un defecto en la cadena respiratoria u otro defecto que impide la utilización normal de la energía en las mitocondrias, células o tejidos como también las enfermedades y trastornos donde la causa principal de la enfermedad no se debe a un defecto en la cadena respiratoria u otro defecto que impide la utilización normal de la energía en las mitocondrias, células o tejidos. El primer conjunto de enfermedades se puede denominar "trastornos de estrés oxidativo primarios", mientras que el último se puede denominar "trastornos de estrés oxidativo secundarios". Se debería advertir que la distinción entre "enfermedades provocadas por estrés oxidativo" y "enfermedades agravadas por estrés oxidativo" no es absoluta; una enfermedad puede ser tanto una enfermedad provocada por estrés oxidativo como una enfermedad agravada por estrés oxidativo. El límite entre "trastorno por estrés oxidativo primario" y un "trastorno por estrés oxidativo secundario" es más claro, siempre que exista solamente una causa principal de una enfermedad o trastorno y que la causa principal sea conocida.
Teniendo en cuenta la frontera algo difusa entre las enfermedades provocadas por el estrés oxidativo y las enfermedades agravadas por el estrés oxidativo, las enfermedades o trastornos mitocondriales y las enfermedades o trastornos por procesamiento de energía deteriorado tienen a entrar dentro de la categoría de enfermedades provocadas por el estrés oxidativo, mientras que los trastornos neurodegenerativos y las enfermedades por envejecimiento tienen a entrar dentro de la categoría de enfermedades agravadas por el estrés oxidativo. Las enfermedades o trastornos mitocondriales y las enfermedades por procesamiento de energía deteriorados son en general trastornos por estrés oxidativo primarios, mientras que los trastornos neurodegenerativos y las enfermedades por envejecimiento pueden ser trastornos por estrés oxidativo primarios o secundarios.
Evaluación clínica del estrés oxidativo y la eficacia de la terapia
Se usan varios marcadores clínicos fácilmente medibles para evaluar el estado metabólico de pacientes con trastornos por estrés oxidativo. Estos marcadores también pueden usarse como indicadores de la eficacia de una terapia determinada, a medida que se mueve el nivel de un marcador del valor patológico al valor sano. Estos marcadores clínicos incluyen, pero no se limitan a, biomarcadores de energía tale como los niveles de ácido láctico (lactato), ya sea en sangre completa, plasma, líquido cefalorraquídeo o líquido ventricular cerebral; los niveles de ácido pirúvico (piruvato), ya sea en sangre completa, plasma, líquido cefalorraquídeo o líquido ventricular cerebral; las relaciones de lactato/piruvato, ya sea en sangre completa, plasma, líquido cefalorraquídeo o líquido ventricular cerebral; alivio total, niveles de glutatión reducido u oxidado o proporción de glutatión reducido/oxidado en sangre completa, plasma, linfocitos, líquido cefalorraquídeo o líquido ventricular cerebral; alivio total, niveles de cisteína reducida u oxidada o proporción de cisteína reducida/oxidada en sangre completa, plasma, linfocitos, líquido cefalorraquídeo o líquido ventricular cerebral; niveles de fosfocreatinina, niveles de NADH (NADH H+) o NADPH (NADPH+H+); los niveles de NAD o NADP; niveles de ATP; umbral anaeróbico; niveles de coenzima Q reducida (CoQred); niveles de coenzima Q oxidada (CoQox); niveles de coenzima Q total (CoQtot); niveles de citocromo C oxidado; niveles de citocromo C reducido; proporción de citocromo C oxidado/citocromo C reducido; niveles de acetoacetato, niveles de p-hidroxi butirato, relación de acetoacetato/p-hidroxi butirato, niveles de 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG); niveles de especies de oxígeno reactivo; y los niveles de consumo de oxígeno (VO2), los niveles de producción de dióxido de carbono (VCO2) y el cociente respiratorio (VCO2/VO2). Varios de estos marcadores clínicos se miden rutinariamente en la práctica de los laboratorios de fisiología y proporcionan evaluaciones convenientes del estado metabólico de un sujeto. En una realización de la invención, el nivel de uno o más biomarcadores de energía en un paciente que sufre un trastorno por estrés oxidativo, tal como la ataxia de Friedreich, neuropatía óptica hereditaria de Leber, MELAS, KSS o deficiencia de CoQ10, mejora dentro de dos desviaciones estándar del nivel medio en un sujeto sano. En otra realización de la invención, el nivel de uno o más de estos biomarcadores de energía en un paciente que sufre un trastorno por estrés oxidativo, tal como la ataxia de Friedreich, neuropatía óptica hereditaria de Leber, MELAS, KSS o deficiencia de la CoQ10 mejora dentro de una desviación estándar del nivel medio en un sujeto sano. También puede usarse la intolerancia al ejercicio como indicador de la eficacia de una terapia determinada, donde una mejora en la tolerancia al ejercicio (es decir, una reducción en la intolerancia al ejercicio) indica eficacia de una terapia determinada.
Ya se han usado diversos biomarcadores metabólicos para evaluar la eficacia de la CoQ10 y estos biomarcadores metabólicos se pueden monitorizar como biomarcadores de energía para los usos de los compuestos y las composiciones de la presente invención. El lactato, un producto del metabolismo anaerobio de la glucosa, se elimina mediante reducción a piruvato en un ajuste aeróbico o mediante metabolismo oxidativo, que depende de una cadena respiratoria mitocondrial funcional. La disfunción de la cadena respiratoria puede causar la eliminación inadecuada de lactato y piruvato de la circulación y se observan relaciones elevadas de lactato/piruvato en las citopatías mitocondriales (véase Scriver CR, The metabolic and molecular bases of inherited disease, 7a ed., Nueva York: McGraw-Hill, Health Professions División, 1995 y Munnich et al., J. Inherit. Metab. Dis. 15(4): 448-55 (1992)). La relación de lactato/piruvato en sangre (Chariot et al., Arch. Pathol. Lab. Med. 118(7): 695-7 (1994)) es, por lo tanto, ampliamente usado como prueba no invasiva para la detección de citopatías mitocondriales (véase otra vez Scriver CR, The metabolic and molecular bases of inherited disease, 7a ed., Nueva York: McGraw-Hill, Health Professions División, 1995 y Munnich et al., J. Inherit. Metab. Dis. 15(4):448-55 (1992)) y miopatías mitocondriales tóxicas (Chariot et al., Arthritis Rheum. 37(4): 583-6 (1994)). Pueden investigarse los cambios en el estado redox de las mitocondrias hepáticas midiendo la relación de cuerpos cetónicos arteriales (acetoacetato/3-hidroxibutirato: AKBR) (Ueda et al., J. Cardiol. 29(2): 95-102 (1997)). La excreción urinaria de 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG) se ha usado a menudo como biomarcador para evaluar el alcance de la reparación del daño en el ADN inducido por ROS en situaciones tanto clínicas como ocupacionales (Erhola et al., FEBS Lett. 409(2): 287-91 (1997); Honda et al., Leuk. Res. 24(6): 461-8 (2000); Pilger et al., Free Radic. Res. 35(3): 273-80 (2001); Kim et al. Environ Health Perspect 112(6): 666-71 (2004)).
La espectroscopia por resonancia magnética (MRS) ha sido útil en el diagnóstico de citopatías mitocondriales demostrando elevaciones en el lactato en el líquido cefalorraquídeo (CSF) y la materia blanca cortical usando MRS de protones (1H-MRS) (Kaufmann et al., Neurology 62(8): 1297-302 (2004)). Se ha usado MRS de fósforo (31P-MRS) para demostrar los bajos niveles de fosfocreatina cortical (PCr) (Matthews et al., Ann. Neurol. 29(4): 435-8 (1991)) y un retraso en la cinética de recuperación de PCr después del ejercicio en el músculo esquelético (Matthews et al., Ann. Neurol. 29(4): 435-8 (1991); Barbiroli et al., J. Neurol. 242(7): 472-7 (1995); Fabrizi et al., J. Neurol. Sci. 137(1): 20-7 (1996)). También se ha confirmado una baja PCr en el músculo esquelético en pacientes con citopatía mitocondrial mediante mediciones bioquímicas directas.
Resulta particularmente útil la prueba de ejercicio como una herramienta de evaluación y de detección sistemática en las miopatías mitocondriales. Una de las características distintivas de las miopatías mitocondriales es una reducción en el consumo de oxígeno máximo en todo el organismo (VO2máx) (Taivassalo et al., Brain 126(Pt 2): 413-23 (2003)). Dado que el VO2máx se determina por el gasto cardiaco (Qc) y la diferencia de extracción de oxígeno periférico (contenido de oxígeno arteriovenoso total), algunas citopatías mitocondriales afectan a la función cardíaca, donde puede alterarse el suministro; sin embargo, la mayoría de las miopatías mitocondriales muestran un déficit característico en la extracción del oxígeno periférico (diferencia A-VO2) y un suministro de oxígeno potenciado (circulación hipercinética) (Taivassalo et al., Brain 126(Pt 2): 413-23 (2003)). Esto puede demostrarse por la falta de desoxigenación inducida por ejercicio de la sangre venosa con mediciones del equilibrio AV directo (Taivassalo et al., Ann. Neurol. 51(1): 38-44 (2002)) y de manera no invasiva mediante espectroscopía de infrarrojo cercano (Lynch et al., Muscle Nerve 25(5): 664-73 (2002); van Beekvelt et al., Ann. Neurol. 46(4): 667-70 (1999)).
Varios de estos biomarcadores de energía se analizan con más detalle a continuación.
Niveles de ácido láctico (lactato): La disfunción mitocondrial normalmente da como resultado niveles anormales de ácido láctico, ya que aumentan los niveles de piruvato y el piruvato se convierte en lactato para mantener la capacidad de glucólisis. La disfunción mitocondrial también puede dar como resultado niveles anormales de NADH H+, NADPH+H+, NAD o NADP, ya que los dinucleótidos de nicotinamida adenina reducidos no se procesan eficazmente por la cadena respiratoria. Los niveles de lactato pueden medirse tomando muestras de fluidos corporales adecuados, tales como sangre completa, plasma o líquido cefalorraquídeo. Usando resonancia magnética, pueden medirse los niveles de lactato en prácticamente cualquier volumen del cuerpo deseado, tal como el cerebro.
La medición de la acidosis láctica cerebral usando resonancia magnética en pacientes de MELAS se describe en Kaufmann et al., Neurology 62(8): 1297 (2004). Los valores de los niveles de ácido láctico en los ventrículos laterales del cerebro se presentan para dos mutaciones que dan como resultado MELAS, A3243G y A8344G. Los niveles de lactado en sangre completa, plasma y líquido cefalorraquídeo se pueden medir mediante equipos disponibles en el mercado tales como el analizador de glucosa y lactato YSI2300 STAT Plus (YSI Life Sciences, Ohio).
Niveles de NAD, NADP, NADH y NADPH: La medición de NAD, NADP, NADH (NADH H+) o NADPH (NADPH+H+) se puede medir mediante diversas técnicas fluorescentes, enzimáticas o electroquímicas, por ejemplo, el ensayo electroquímico descrito en el documento US 2005/0067303.
Niveles de GSH, GSSG, Cis y CiSS: Brevemente, los niveles en plasma de GSH, GSSG, Cis y CiSS se usan para calcular los valores Eh in vivo. Las muestras se recogen usando el procedimiento de Jones et al (2009 Free Radical Biology & Medicine 47(10) págs. 1329-1338) y se usa bromobimano para alquilar los tioles libres y HPLC y electroquímica o MSMS para separar, detectar y cuantificar las moléculas. Como se describe con más detalle en la solicitud PCT n.° PCT/US2013/058568, se desarrolló un método para diferentes parámetros experimentales para analizar los monotioles y disulfuros más comunes (cistina, cisteína, glutatión reducido (GSH) y oxidado (GSSG)) presentes en el plasma humano y usando ácido disulfónico de batofenantrolina como patrón interno (IS). La separación completa de todos los analitos diana e IS a 35 °C en una columna C18 RP (250 mm x 4,6 mm, 3 micrómetros) se consiguió usando TFA al 0,2 %:acetonitrilo como fase móvil bombeada a la velocidad de 0,6 ml min-1 usando un detector electroquímico en modo DC al potencial de detección de 1475 mV.
Consumo de oxígeno (vO2 o VO2), producción de dióxido de carbono (vCO2 o VCO2) y cociente respiratorio (VCO2/VO2): El vO2 normalmente se mide en reposo (vO2 en reposo) o con intensidad máxima de ejercicio (vO2 máx). De manera óptima, se medirán ambos valores. Sin embargo, para los pacientes gravemente discapacitados, la medición del vO2 máx puede ser impracticable. La medición de ambas formas de vO2 se logra fácilmente usando equipos habituales de diferentes proveedores, por ejemplo, Korr Medical Technologies, Inc. (Salt Lake City, Utah). También puede medirse fácilmente el VCO2 y la relación de VCO2 a VO2 en las mismas condiciones (VCO2/VO2, ya sea en reposo como en máxima intensidad de ejercicio) proporciona el cociente respiratorio (RQ).
Citocromo C oxidado, citocromo C reducido y relación de citocromo C oxidado a citocromo C reducido: Los parámetros del citocromo C, tales como los niveles de citocromo C oxidado (Cit Cox), niveles de citocromo C reducido (Cit Cred) y la relación de citocromo C oxidado/citocromo C reducido (Cit Cox)/(Cit Cred), puede medirse mediante espectroscopía de infrarrojo cercano in vivo. Véase, por ejemplo, Rolfe, P., "In vivo near-infrared spectroscopy", Annu. Rev. Biomed. Eng. 2: 715-54 (2000) y Strangman et al., "Non-invasive neuroimaging using near-infrared light" Biol. Psychiatry 52: 679-93 (2002).
Tolerancia al ejercicio/intolerancia al ejercicio: La intolerancia al ejercicio se define como "la capacidad reducida para llevar a cabo actividades que implican movimiento dinámico de los músculos esqueléticos grandes debido a síntomas de disnea o fatiga" (Piña et al., Circulation 107: 1210 (2003)). La intolerancia al ejercicio normalmente va acompañada de mioglobinuria, causada por la degradación del tejido muscular y la posterior excreción de mioglobina muscular en la orina. Pueden usarse varias medidas de intolerancia al ejercicio, tales como el tiempo empleado en caminar o correr en una cinta de correr antes del agotamiento, el tiempo empleado en una bicicleta de ejercicio (bicicleta estática) antes del agotamiento y similares. El tratamiento con los compuestos, composiciones o compuestos y composiciones para su uso de acuerdo con la invención pueden dar como resultado una mejora de aproximadamente un 10 % o más en la tolerancia al ejercicio (por ejemplo, un aumento de aproximadamente un 10 % o más en el tiempo hasta el agotamiento, por ejemplo de 10 minutos a 11 minutos), una mejora de aproximadamente un 20 % o más en la tolerancia al ejercicio, una mejora de aproximadamente un 30 % o más en la tolerancia al ejercicio, una mejora de aproximadamente un 40 % o más en la tolerancia al ejercicio, una mejora de aproximadamente un 50 % o más en la tolerancia al ejercicio, una mejora de aproximadamente un 75 % o más en la tolerancia al ejercicio o una mejora de aproximadamente un 100 % en la tolerancia al ejercicio. Aunque la tolerancia al ejercicio no es, estrictamente hablando, un biomarcador de energía, para los fines de la invención, la modulación, normalización o potenciación de los biomarcadores de energía incluye la modulación, normalización o potenciación de la tolerancia al ejercicio.
De forma similar, las pruebas para los valores normales y anormales de los niveles de ácido pirúvico (piruvato), la relación de lactato/piruvato, los niveles de ATP, el umbral anaeróbico, los niveles de coenzima Q reducida (CoQred), los niveles de coenzima Q oxidada (CoQox), los niveles de coenzima Q total (CoQto t), los niveles de citocromo C oxidado, los niveles de citocromo C reducido, la relación de citocromo C oxidado/citocromo C reducido, los niveles totales y relación de GSH y cisteína reducida, oxidada, total, los niveles de acetoacetato, los niveles de p-hidroxi butirato, la relación de acetoacetato/p-hidroxi butirato, los niveles de 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG) y los niveles de especies de oxígeno reactivas se conocen en la técnica y se pueden usar para evaluar la eficacia de los compuestos, las composiciones y los compuestos y composiciones para su uso de acuerdo con la invención. (Para los fines de la invención, la modulación, normalización o potenciación de los biomarcadores de energía incluye la modulación, normalización o potenciación del umbral anaeróbico).
La tabla 8, a continuación, ilustra el efecto que pueden tener varias disfunciones en la bioquímica y los biomarcadores de energía. También indica el efecto físico (tal como un síntoma de enfermedad u otro efecto de la disfunción) normalmente asociado con una disfunción determinada. Se debe advertir que cualquiera de los biomarcadores de energía enumerados en la tabla, además de los biomarcadores de energía indicados en otras partes, también pueden modularse, mejorarse o normalizarse mediante los compuestos, las composiciones y los compuestos y composiciones para su uso de acuerdo con la invención. RQ = cociente respiratorio; BMR = tasa metabólica basal; Hr (CO) = frecuencia cardíaca (gasto cardíaco); T = temperatura corporal (medida preferentemente como temperatura central); AT = umbral anaeróbico; pH = pH sanguíneo (venoso y/o arterial).
Tabla 8
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continuación
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El tratamiento de un sujeto afectado por un trastorno por estrés oxidativo de acuerdo con los compuestos y composiciones para su uso de acuerdo con la invención puede dar como resultado la inducción de una reducción o alivio de los síntomas en el sujeto, por ejemplo, para detener la progresión adicional del trastorno.
La supresión parcial o completa del trastorno por estrés oxidativo puede dar como resultado una reducción de la gravedad de uno o más de los síntomas que de otro modo experimentaría el sujeto. Por ejemplo, la supresión parcial de MELAS podría dar como resultado una reducción en el número de episodios similares a ictus o de convulsiones padecidos.
Uno cualquiera o cualquier combinación de los biomarcadores de energía descritos en el presente documento proporcionan puntos de referencia convenientemente medibles mediante los que calibrar la eficacia del tratamiento o la terapia supresora. Además, los expertos en la técnica conocen otros biomarcadores de energía y pueden monitorizarse para evaluar la eficacia del tratamiento o la terapia supresora.
Uso de los compuestos para la modulación de los biomarcadores de energía
Además de monitorizar los biomarcadores de energía para evaluar el estado del tratamiento o la supresión de enfermedades por tensión oxidativa, los compuestos o composiciones de la invención se pueden usar en sujetos o pacientes para modular uno o más biomarcadores de energía. La modulación de los biomarcadores de energía puede realizarse para normalizar los biomarcadores de energía en un sujeto o para potenciar los biomarcadores de energía en un sujeto.
La normalización de uno o más biomarcadores de energía se define como restaurar el nivel de uno o más de dichos biomarcadores de energía a niveles normales o prácticamente normales en un sujeto cuyos niveles de uno o más biomarcadores de energía muestran diferencias patológicas respecto de los niveles normales (es decir, niveles en un sujeto sano) o como el cambio de los niveles de uno o más biomarcadores de energía para aliviar los síntomas patológicos en un sujeto. Dependiendo de la naturaleza del biomarcador de energía, dichos niveles pueden mostrar los valores medidos o bien por encima o por debajo de un valor normal. Por ejemplo, un nivel patológico de lactato es normalmente mayor que el nivel de lactato en una persona normal (es decir, sana) y puede ser deseable una reducción del nivel. Un nivel patológico de ATP es normalmente menor que el nivel de ATP en una persona normal (es decir, sana) y puede ser deseable un aumento en el nivel de ATP. Por consiguiente, la normalización de los biomarcadores de energía puede implicar restaurar el nivel de los biomarcadores de energía a dentro de aproximadamente al menos dos desviaciones estándar de la normalidad en un sujeto, más preferentemente a dentro de aproximadamente al menos una desviación estándar de la normalidad en un sujeto, a dentro de aproximadamente al menos media desviación estándar de la normalidad o a dentro de aproximadamente al menos un cuarto de desviación estándar de la normalidad.
La potenciación del nivel de uno o más biomarcadores de energía se define como el cambio de los niveles existentes de uno o más biomarcadores de energía en un sujeto hasta un nivel que proporciona efectos beneficiosos o deseados para el sujeto. Por ejemplo, una persona que se somete a un esfuerzo agotador o a una actividad física vigorosa prolongada, tal como montañismo, podría beneficiarse de niveles aumentados de ATP o de niveles reducidos de lactato. Como se ha descrito anteriormente, la normalización de los biomarcadores de energía puede no conseguir el estado óptimo para un sujeto con una enfermedad por estrés oxidativo y dichos sujetos también se pueden beneficiar del aumento de los biomarcadores de energía. Los ejemplos de sujetos que pueden beneficiarse de los niveles aumentados de uno o más biomarcadores de energía incluyen, pero no se limitan a, sujetos que se someten a actividad física agotadora o prolongada, sujetos con problemas crónicos de energía o sujetos con problemas respiratorios crónicos. Dichos sujetos incluyen, pero no se limitan a, mujeres gestantes, en particular, mujeres gestantes durante el parto; neonatos, en particular, neonatos prematuros; sujetos expuestos a ambientes extremos, tales como ambientes cálidos (temperaturas que habitualmente superan aproximadamente 85-86 grados Fahrenheit o aproximadamente 30 grados Celsius durante aproximadamente 4 horas al día o más), ambientes fríos (temperaturas habitualmente inferiores a aproximadamente 32 grados Fahrenheit o aproximadamente 0 grados Celsius durante aproximadamente 4 horas al día o más) o ambientes con un contenido de oxígeno inferior a la media, un contenido de dióxido de carbono superior a la media o niveles de contaminación ambiental superiores a la media (viajeros de líneas aéreas, asistentes de vuelo, sujetos a altitudes elevadas, sujetos que viven en ciudades con una calidad del aire inferior a la media, sujetos que trabajan en ambientes donde se degrada la calidad del aire); sujetos con enfermedades pulmonares o una capacidad pulmonar inferior a la media, tales como pacientes con tuberculosis, pacientes con cáncer de pulmón, pacientes con enfisema y pacientes con fibrosis quística; sujetos que se recuperan de una cirugía o enfermedad; sujetos ancianos, incluyendo sujetos ancianos que experimentan una vitalidad reducida; sujetos que padecen fatiga crónica, incluyendo síndrome de fatiga crónica; sujetos que sufren traumatismo agudo; sujetos en estado de shock; sujetos que requieren administración aguda de oxígeno; sujetos que requieren administración crónica de oxígeno u otros sujetos con demandas de energía agudas, crónicas o en curso que se pueden beneficiar de la mejora de los biomarcadores de energía.
Por consiguiente, cuando un aumento en un nivel de uno o más biomarcadores de energía es beneficioso para un sujeto, la potenciación del uno o más biomarcadores de energía puede implicar aumentar el nivel del biomarcador de energía o de los biomarcadores de energía respectivos hasta aproximadamente al menos un cuarto de desviación típica por encima de la normalidad, aproximadamente al menos media desviación típica por encima de la normalidad, aproximadamente al menos una desviación típica por encima de la normalidad o aproximadamente al menos dos desviaciones típicas por encima de la normalidad. Como alternativa, el nivel del uno o más biomarcadores de energía se puede aumentar en aproximadamente al menos un 10 % por encima del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes de la potenciación, en aproximadamente al menos un 20 % por encima del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes de la potenciación, en aproximadamente al menos un 30 % por encima del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes de la potenciación, en aproximadamente al menos un 40 % por encima del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes de la potenciación, en aproximadamente al menos un 50 % por encima del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes de la potenciación, en aproximadamente al menos un 75 % por encima del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes de la potenciación o en aproximadamente al menos un 100% por encima del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes de la potenciación.
Cuando se desea una reducción en un nivel de uno o más biomarcadores de energía para potenciar uno o más biomarcadores de energía, puede reducirse el nivel de los uno o más biomarcadores de energía en una cantidad de al menos aproximadamente un cuarto de desviación típica de la normalidad en un sujeto, reducirse en aproximadamente al menos media desviación típica de la normalidad en un sujeto, reducirse en aproximadamente al menos una desviación típica de la normalidad en un sujeto o reducirse en al menos dos desviaciones típicas de la normalidad en un sujeto. Como alternativa, el nivel del uno o más biomarcadores de energía se puede reducir en aproximadamente al menos un 10 % por debajo del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes de la potenciación, en aproximadamente al menos un 20 % por debajo del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores respectivos antes de la potenciación, en aproximadamente al menos un 30 % por debajo del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores respectivos antes de la potenciación, en aproximadamente al menos un 40 % por debajo del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores respectivos antes de la potenciación, en aproximadamente al menos un 50 % por debajo del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores respectivos antes de la potenciación, en aproximadamente al menos el 75 % por debajo del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos o en aproximadamente al menos un 90 % por debajo del nivel del sujeto del uno o más biomarcadores de energía respectivos antes de la potenciación.
Uso de los compuestos o composiciones en aplicaciones de investigación, sistemas experimentales y ensayos
Los compuestos o composiciones de la invención se pueden usar también en aplicaciones de investigación. Se pueden usar en experimentos in vitro, in vivo o ex vivo para modular uno o más biomarcadores de energía en un sistema experimental. Dichos sistemas experimentales pueden ser muestras de células, muestras de tejido, componentes celulares o mezclas de componentes celulares, órganos parciales, órganos completos u organismos. Se puede usar uno cualquiera o más de los compuestos o composiciones en los sistemas experimentales o las aplicaciones de investigación. Dichas aplicaciones de investigación pueden incluir, pero no se limitan a, su uso como reactivos de ensayo, la dilucidación de rutas bioquímicas o la evaluación de los efectos de otros agentes en el estado metabólico del sistema experimental en presencia/ausencia de uno o más compuestos o composiciones de la invención.
Además, los compuestos o composiciones de la invención se pueden usar en pruebas o ensayos bioquímicos. Dichas pruebas pueden incluir la incubación de uno o más compuestos o composiciones de la invención con una muestra de tejido o células de un sujeto para evaluar la respuesta potencial de un sujeto (o la respuesta de un subconjunto de sujetos específico) a la administración de dicho uno o más compuestos o composiciones o para determinar qué compuesto o composición de la invención produce el efecto óptimo en un sujeto o subconjunto de sujetos específico. Una prueba o ensayo de este tipo puede implicar 1) obtener una muestra de células o una muestra de tejido de un sujeto en el que se va a evaluar la modulación de uno o más biomarcadores de energía; 2) administrar uno o más compuestos o composiciones de la invención a la muestra de células o muestra de tejido y 3) determinar la cantidad de modulación del uno o más biomarcadores de energía después de la administración del uno o más compuestos o composiciones, en comparación con el estado del biomarcador de energía antes de la administración del uno o más compuestos o composiciones. Otra prueba o ensayo de este tipo puede implicar 1) obtener una muestra de células o una muestra de tejido de un sujeto en el que se va a evaluar la modulación de uno o más biomarcadores de energía; 2) administrar al menos dos compuestos o composiciones de la invención a la muestra de células o muestra de tejido; 3) determinar la cantidad de modulación del uno o más biomarcadores de energía después de la administración de los al menos dos compuestos o composiciones, en comparación con el estado del biomarcador de energía antes de la administración de los al menos dos compuestos o composiciones y 4) seleccionar un compuesto o composición para su uso en el tratamiento, supresión o modulación basándose en la cantidad de modulación determinada en la etapa 3.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento o la protección contra lesión o daño causado por exposición a radiación y los usos de dichos compuestos para tratar o para proteger contra la lesión o daño causado por la exposición a radiación. En determinadas realizaciones, los compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento de o para proteger contra lesión o daño causado por exposición a radiación, se usan en un método que comprende administrar a una célula o células, un tejido o tejidos o un sujeto que lo necesita, a cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz de un polimorfo o composición divulgados en el presente documento. En una realización, el polimorfo se usa de manera terapéutica durante, después o durante y después de exposición a radiación. En otra realización, se usa un polimorfo de manera profiláctica antes de exposición a radiación. En otra realización, se administra un polimorfo de manera concurrente con la exposición a radiación. En otra realización, el uno o más compuestos se administran después de exposición a radiación.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento contra lesión o daño causado por exposición de radiación y para tratar o para proteger contra lesión o daño causado por exposición a radiación. En determinadas realizaciones, los compuestos y composiciones para tratar una lesión o daño causado por exposición a radiación, se usan en un método que comprende administrar a una célula o células, un tejido o tejidos o un sujeto que lo necesita, a cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz de un polimorfo o composición divulgados en el presente documento. En una realización, el polimorfo se usa de manera terapéutica durante, después o durante y después de exposición a radiación. En otra realización, se usa un polimorfo de manera profiláctica antes de exposición a radiación. En otra realización, se administra un polimorfo de manera concurrente con la exposición a radiación. En otra realización, el uno o más compuestos se administran después de exposición a radiación.
Formulaciones farmacéuticas
Los compuestos o composiciones descritos en el presente documento se pueden formular en forma de composiciones farmacéuticas mediante formulación con aditivos tales como excipientes farmacéuticamente aceptables, portadores farmacéuticamente aceptables y vehículos farmacéuticamente aceptables. Los excipientes, portadores y vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agentes de procesamiento y modificadores y potenciadores del suministro de fármacos, tales como, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, monosacáridos, disacáridos, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetil celulosa de sodio, dextrosa, hidroxipropil-pciclodextrina, polvinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión, resinas de intercambio iónico y similares, así como combinaciones de dos cualesquiera o más de los mismos. Se describen otros excipientes farmacéuticamente aceptables en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., Nueva Jersey (1991), y "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, 20a edición (2003) y 21a edición (2005).
Una composición farmacéutica puede comprender una formulación en dosis unitaria, en donde la dosis unitaria es una dosis suficiente para que tenga un efecto terapéutico o supresor o una cantidad eficaz para modular, normalizar o potenciar el biomarcador de energía. La dosis unitaria puede ser suficiente como una sola dosis para tener un efecto terapéutico o supresor o una cantidad eficaz para modular, normalizar o potenciar el biomarcador de energía. Como alternativa, la dosis unitaria puede ser una dosis administrada periódicamente en un ciclo de tratamiento o de supresión de un trastorno o para modular, normalizar o potenciar el biomarcador de energía.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos o composiciones de la invención pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración previsto, que incluyen, por ejemplo, una solución, una dispersión o una emulsión. Los vehículos líquidos se usan normalmente en la preparación de soluciones, suspensiones y emulsiones. Los vehículos líquidos contemplados para su uso en la práctica de la presente invención incluyen, por ejemplo, agua, solución salina, uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables, aceites o grasas farmacéuticamente aceptables y similares, así como mezclas de dos o más de los mismos. El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados, tales como solubilizantes, emulsionantes, nutrientes, tampones, conservantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes y similares. Los disolventes orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes monohídricos, tales como etanol y alcoholes polihídricos, tales como glicoles. Los aceites adecuados incluyen, por ejemplo, aceite de soja, aceite de coco, aceite de oliva, aceite de cártamo, aceite de algodón y similares. Para administración parenteral, el portador también puede ser un éster oleoso, tal como oleato de etilo, miristato de isopropilo y similares. Las composiciones de la presente invención también pueden estar en forma de micropartículas, microcápsulas, encapsulados liposomales y similares, así como combinaciones de dos cualesquiera o más de los mismos.
Pueden usarse sistemas de liberación temporizada o de liberación controlada, tales como un sistema de difusión controlado por matriz o un sistema erosionable, como se describe, por ejemplo, en: Lee, "Diffusion-Controlled Matrix Systems", págs. 155-198 y Ron y Langer, "Erodible Systems", págs. 199-224, en "Treatise on Controlled Drug Delivery", A. Kydonieus Ed., Marcel Dekker, Inc., Nueva York 1992. La matriz puede ser, por ejemplo, un material biodegradable que se puede degradar espontáneamente in situ e in vivo por ejemplo, mediante hidrólisis o escisión enzimática, por ejemplo, mediante proteasas. El sistema de administración puede ser, por ejemplo, un polímero o copolímero de origen natural o sintético, por ejemplo, en forma de un hidrogel. Los polímeros a modo de ejemplo con enlaces escindibles incluyen poliésteres, poliortoésteres, polianhídridos, polisacáridos, poli(fosfoésteres), poliamidas, poliuretanos, poli(imidocarbonatos) y poli(fosfacenos).
Los compuestos o composiciones de la invención se pueden administrar por vía entérica, vía oral, vía parenteral, vía sublingual, por inhalación (por ejemplo, en forma de nieblas o pulverizaciones), vía rectal o vía tópica en formulaciones de dosis unitaria que contienen en portadores, adyuvantes y vehículos no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, si se desea. Por ejemplo, los modos de administración adecuados incluyen oral, subcutánea, transdérmica, transmucosal, iontoforética, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intranasal (por ejemplo, a través de la mucosa nasal), subdural, rectal, gastrointestinal y similares y directamente a un órgano o tejido específico o afectado. Para la administración al sistema nervioso central, se pueden usar administración medular y epidural o administración a los ventrículos cerebrales. La administración tópica también puede implicar el uso de administración transdérmica, tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. El término parenteral, como se usa en el presente documento, incluye inyecciones subcutáneas, intravenosa, intramuscular, inyección intraesternal o técnicas de infusión. Los compuestos o composiciones se mezclan con portadores farmacéuticamente aceptables, adyuvantes y vehículos apropiados para la vía de administración deseada. La administración oral es una vía de administración preferida y las formulaciones adecuadas para administración oral son formulaciones preferidas. Los compuestos descritos para su uso en el presente documento pueden administrarse en forma sólida, en forma líquida, en forma de aerosol o en forma de comprimidos, píldoras, mezclas de polvos, cápsulas, gránulos, inyectables, cremas, soluciones, supositorios, enemas, irrigaciones colónicas, emulsiones, dispersiones, premezclas alimentarias y en otras formas adecuadas. Los compuestos o composiciones se pueden administrar también en formulaciones en liposomas. Los compuestos también pueden administrarse como profármacos, donde el profármaco sufre transformación en el sujeto tratado en una forma que es terapéuticamente eficaz. En la técnica se conocen otros métodos de administración.
En algunas realizaciones de la invención, en especial aquellas realizaciones donde se usa una formulación para inyección u otra administración parenteral que incluye las vías enumeradas en el presente documento, pero que incluyen también realizaciones usadas para administración oral, gástrica, gastrointestinal o entérica, las formulaciones y preparaciones usadas son estériles. Las formulaciones farmacéuticamente estériles se componen o elaboran de acuerdo con los patrones de esterilización de calidad farmacéutica (United States Pharmacopeia capítulos 797, 1072 y 1211; California Business & Professions Code 4127.7; 16 California Code de Regulations 1751, 21 Code of Federal Regulations 211) conocidos por los expertos en la técnica.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, una solución en propilenglicol. Entre los vehículo y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, convencionalmente se usan aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión. Con este fin se puede emplear cualquier aceite suave no volátil, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico son útiles en la preparación de inyectables.
Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas farmacéuticas también pueden comprender otras sustancias distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes. También pueden preparare comprimidos y píldoras con recubrimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como agua. Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, ciclodextrinas y agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Los compuestos o composiciones de la presente invención se pueden administrar también en forma de liposomas. Como se conoce en la técnica, los liposomas se obtienen normalmente a partir de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos monolamelares o multilamelares hidratados que se dispersan en un medio acuoso. Puede usarse cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticos. Se conocen en la técnica métodos para formar liposomas. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N. W., pág. 33 y siguientes (1976).
También se divulgan artículos de fabricación y kits que contienen materiales útiles para tratar o suprimir trastornos de estrés oxidativo. La divulgación también proporciona kits que comprenden uno cualquiera o más de los compuestos o composiciones como se han descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, el kit de la invención comprende un recipiente adecuado.
En otros aspectos de la divulgación, los kits se pueden usar para cualquiera de los usos descritos en el presente documento, que incluyen, por ejemplo, tratar a un individuo con un trastorno mitocondrial o suprimir un trastorno mitocondrial en un individuo.
La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma farmacéutica individual variarán dependiendo del hospedador al que se administre el principio activo y del modo de administración particular. Se entenderá, sin embargo, que el nivel específico de dosis para cualquier paciente particular dependerá de diversos factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el área corporal, el índice de masa corporal (IMC), el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y el tipo, la progresión y la gravedad de la enfermedad particular que se someta a terapia. La dosis unitaria farmacéutica elegida se fabrica y administra normalmente para proporcionar una concentración final definida de fármaco en la sangre, tejidos, órganos y otra región diana del organismo. La cantidad terapéuticamente eficaz o la cantidad eficaz para una situación dada puede determinarse fácilmente mediante experimentos rutinarios y se encuentra dentro de las capacidades y el criterio del profesional médico habitual.
Los ejemplos de dosificación que se pueden usar son una cantidad terapéuticamente eficaz o cantidad eficaz dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal o dentro del intervalo de aproximadamente 1,0 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal o dentro de aproximadamente 1,0 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal o dentro de aproximadamente 1,0 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal o dentro de aproximadamente 1,0 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal o dentro de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal o dentro de aproximadamente 50 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal o dentro de aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal o dentro de aproximadamente 150 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal o dentro de aproximadamente 200 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal o dentro de aproximadamente 250 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal. Los compuestos o composiciones de la presente invención se pueden administrar en una dosis diaria individual o la dosis total diaria se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
Aunque los compuestos o composiciones de la invención se pueden administrar en forma del único agente farmacéutico activo, también pueden usarse en combinación con uno o más agentes diferentes usados en el tratamiento o la supresión de trastornos. Los agentes representativos útiles en combinación con los compuestos o combinaciones de la invención para el tratamiento o supresión de enfermedades mitocondriales incluyen, pero no se limitan a, coenzima Q, vitamina E, idebenona, MitoQ, vitaminas, NAC y compuestos antioxidantes.
Cuando se usan más agentes activos en combinación con los compuestos o combinaciones de la presente invención, los otros agentes activos se pueden emplear en general en cantidades terapéuticas como se indica en el Physicians' Desk Reference (PDR) 53a edición (1999) o cantidades terapéuticamente útiles de este tipo como sabrá un experto habitual en la técnica.
Los compuestos o composiciones de la invención y los otros agentes terapéuticamente activos se pueden administrar a la dosis clínica máxima recomendada o a dosis menores. Los niveles de dosificación de los compuestos activos en las composiciones de la invención se pueden variar para obtener una respuesta terapéutica deseada, dependiendo de la vía de administración, la gravedad de la enfermedad y la respuesta del paciente. Cuando se administran en combinación con otros agentes terapéuticos, los agentes terapéuticos pueden formularse en forma de composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o en tiempos diferentes o los agentes terapéuticos pueden administrarse como una sola composición.
La invención se entenderá más mediante los ejemplos no limitantes siguientes.
Preparación de las composiciones de la invención
Las composiciones de esta invención se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando los métodos y procedimientos generales siguientes. Se apreciará que cuando se proporcionan las condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, reacciones molares de los reactivos, disolventes, presiones, etc.) se dan, también pueden usarse otras condiciones de proceso a menos que se indique otra cosa. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o disolventes particulares usados, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por un experto en la materia mediante procedimientos de optimización rutinarios.
Parámetros de las reacciones sintéticas
Los disolventes empleados en la síntesis de los compuestos y composiciones de la invención incluyen, por ejemplo, metanol ("MeOH"), acetona, agua, acetonitrilo, 1,4-dioxano, dimetilformamida ("DMF"), benceno, tolueno, xileno, tetrahidrofurano ("THF"), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano, ("DCM'')), éter dietílico, piridina, 2-metiltetrahidrofurano ("2-MeTHF''), dimetilacetamida ("DMA"), acetato de etilo ("EtOAc"), etanol ("EtOH"), alcohol isopropílico ("IPA"), acetato de isopropilo ("IPAc"), metilcelulosa ("MC"), acetonitrilo ("MeCN"), metanol (MeOH), metil ferc-butil éter ("MTBE"), solución salina tamponada con fosfato ("PBS"), tetrahidrofurano ("THF") y similares, así como mezclas de los mismos.
El término "q.s." significa añadir una cantidad suficiente para conseguir una determinada función, por ejemplo, para aportar a una solución el volumen deseado (es decir, el 100 %).
Los compuestos y composiciones en el presente documento se sintetizan mediante una combinación apropiada de métodos sintéticos normalmente bien conocidos. Las técnicas útiles para sintetizar los compuestos y composiciones de la presente invención son tanto fácilmente evidentes como accesibles para los expertos en la técnica pertinente a la luz de las enseñanzas descritas en el presente documento. El análisis siguientes se ofrece para ilustrar algunos de los diversos métodos disponibles para su uso en la elaboración de los compuestos y composiciones del presente documento. Sin embargo, el análisis no pretende definir el alcance de las reacciones o secuencias de reacción que son útiles para preparar los compuestos y composiciones del presente documento.
Otros métodos para producir los compuestos y las composiciones de la invención serán evidentes par el experto en la técnica a la vista de las enseñanzas del presente documento.
Ejemplos
Ejemplo 1. Síntesis de (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida (Forma I)
Ejemplo 1A. Extracción de la (1S,2S)-(+)-pseudoefedrina base libre.
A una suspensión de la sal de clorhidrato de la (1S,2S)-(+)-pseudoefedrina (300 g, Spectrum) en 2-MeTHF (1,5 l, 5 vol) se le añadió solución ac. al 20 % de NaOH (750 ml, 2,5 vol) y la mezcla se agitó durante 30 min (algunos sólidos quedaron sin disolver) y se transfirió a un embudo de decantación. La capa acuosa inferior se drenó junto con los sólidos que habían permanecido en la interfase y se volvió a extraer con 2-MeTHF (750 ml, 2,5 vol), los sólidos sin disolver se disolvieron completamente para formar dos capas transparentes. Las capas orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad en un rotavapor y los sólidos obtenidos se secaron en un horno de vacío a 50 °C durante una noche para proporcionar 240,3 g de base libre en forma de un sólido de color blanco (recuperación del 97,7 %).
Ejemplo 1B. Precipitación de la (1S,2S)-pseudoefedrina a partir de 2-MeTHF/heptano
La (1S,2S)-pseudoefedrina (Sigma-Aldrich, n.° sku 212464, 8,2 g) se disolvió a 50 °C en 2-MeTHF (41 ml, 5 vol). La solución resultante se diluyó con heptano (82 ml, 10 vol) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La (1 S,2S)-pseudoefedrina cristalizada se eliminó por filtración y se secó durante una noche a 40 ° al vacío proporcionando 6,4 g (78 %) de material cristalino de color blanco. El filtrado se descartó como residuo general.
El rendimiento de cristalización relativamente bajo (78 %) propició un experimento de cristalización adicional con una relación mayor de heptano a 2-MeTHF. La (1S,2S)-pseudoefedrina cristalina obtenida en el experimento anterior se disolvió a 50 °C en 2-MeTHF (32 ml, 5 vol). La solución resultante se diluyó con heptano (32 ml, 5 vol) y la suspensión resultante se siguió con heptano (3 x 50 ml) sobre el rotavapor hasta que la relación molar de 2-MeTHF a heptano descendió a menos del 6% por RMN. La suspensión resultante se eliminó por filtración y el producto se secó durante una noche a 40 ° al vacío proporcionando 6,3 g (98 %) de material cristalino de color blanco.
Ejemplo 1C. Resolución quiral de Trolox usando (1S,2S)-(+)-pseudoefedrina.
Figure imgf000030_0001
Trolox racémico (316,6 g, 1,27 mol) y la (1 S,2S)-(+)-pseudoefedrina base libre descrita en el ejemplo 1A (240,0 g, 1,46 mol) se cargaron a un reactor de 4 l encamisado equipado con un agitador superior, sonda de temperatura y una purga de nitrógeno. Se cargó acetato de etilo (EtOAc, 1585 ml, 5 vol) y la suspensión se calentó a 50 °C dando como resultado una solución transparente. (Ocasionalmente se observó precipitación prematura (antes de la disolución completa del trolox rac.) de la sal de (R)-trolox-pseudoefedrina a 40 °. Si la precipitación prematura tenía lugar la mezcla de reacción se calentó (normalmente a temperatura de reflujo) para conseguir la disolución completa.) La mezcla de reacción se enfrió durante una noche a temperatura ambiente tiempo en el que se observó precipitación masiva. La mezcla se enfrió a 10 °C durante 30 min y se mantuvo a esta temperatura durante 1 h. Los sólidos formados se recogieron por filtración, la torta húmeda se lavó con EtOAc (1,9 l, 6 vol) y la torta de filtro se secó en un horno de vacío a 25-30 °C hasta peso constante para proporcionar 188,1 g (71,3 % basándose en (R)-trolox) de un sólido de color blanco. Los datos de la HPLC quiral indicaron una pureza enantiomérica cercana al 100 %.
Ejemplo 1D. Recuperación del (R)-Trolox a partir de su sal con (1S,2S)-(+)-pseudoefedrina.
Figure imgf000031_0001
Sal PE de R-Trolox
La sal PE del (R)-Trolox resultante (187,3 g, 0,45 mol) se cargó en un matraz de fondo redondo de 2 l, seguido por 2-MeTHF (570 ml, 3 vol.) para formar una suspensión. Se añadió ácido clorhídrico (2,5 M, 325 ml, 0,81mol, 1,75 equiv.) en porciones mientras se mantenía la temperatura por debajo de 25 °C. La sal PE de trolox se disolvió y el (R)-Trolox se extrajo en la fase orgánica. Se observó un pequeño resto de color negro en la interfase y se mantuvo con la acuosa. La fase acuosa se volvió a extraer con 2-MeTHF (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó después con NaCl al 15 % (200 ml) seguido de agua (200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro (150 g), se filtró y se evaporó a sequedad para proporcionar un sólido de color blanco que se secó en un horno al vacío a 30 °C hasta un peso constante de 128,3 g, que es una cantidad sobre estequiométrica.
Ejemplo 1E. Preparación de (R)-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcromane-2-carboxamida.
Figure imgf000031_0002
Se cargó CDI (Sigma-Aldrich) (188 g, 1,16 mol) a un RBF de 3 bocas de 2 l equipado con un agitador superior, entrada de nitrógeno y sonda de temperatura. Se añadió 2-MeTHF (290 ml) para dar una suspensión agitable seguido de la adición lenta de (R)-trolox (126,0 g, 504 mmol) en 2-MeTHF (500 ml) a menos de 30 °C. Se observó una reacción ligeramente exotérmica acompañada de desprendimiento de CO2. La salida del gas comenzó después de la adición de aproximadamente un tercio de (R)-trolox. La disolución completa de los materiales de partida se observó en aproximadamente 15 min.
El contenido de este matraz se añadió lentamente a amoniaco acuoso al 28-30 % preenfriado a 5 °C (380 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C. La suspensión bifásica resultante se agitó a temperatura ambiente y se monitorizó por HPLC. Se encontró que la reacción se había completado a las 36 h y se procesó adicionalmente después de 48 h.
La mezcla de reacción se acidificó a pH 1-2 con ácido sulfúrico (1:4 v/v) (850 ml) manteniendo la temperatura < 28 °C, la reacción fue muy exotérmica. La capa acuosa (pH = 1) se eliminó y la capa orgánica se lavó con NaCl (acuoso al 15 % p/v, 250 ml), NaHCO3 (1 M, 250 ml), NaCl (acuoso al 15 % p/v, 250 ml) y agua (250 ml). La mayoría de la capa orgánica se usó para las etapas siguientes.
Ejemplo 1F. Preparación de (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida.
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Una solución de (R)-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carboxamida (708 ml) que contiene ~ 0,39 moles de la amida intermedia y agua (126 ml) se cargaron a un RBF de 3 bocas de 2 l equipado con un agitador superior y un termopar.
Una solución madre de FeCh x 6H2O (480 g, 1,78 mol) en agua (336 ml) se dividió en 4 partes iguales (204 g cada una) y una cuarta parte de la solución de cloruro de hierro (III) se añadió al matraz de reacción. Se observó una débil exotermia (~3 °C), el color de la capa orgánica cambió a casi negro, después se aclaró a pardo oscuro. La mezcla de reacción bifásica se agitó vigorosamente durante 40 min a temperatura ambiente. Después de eliminar la fase acuosa ligeramente coloreada, se añadió otra porción de la solución de cloruro de hierro (III) y se agitó durante 40 min. La operación se repitió una vez más y la fase orgánica se almacenó durante una noche a temperatura ambiente. El cuarto tratamiento con FeCh x 6H2O se realizó la mañana siguiente. Se observó conversión casi completa (99,44 %) de la (R)-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carboxamida a (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida. La extracción del hierro inicial se llevó a cabo con solución 1 M de citrato trisódico (2 x 350 ml); el % de AUC de (R)-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carboxamida aumentó al 0,84 %. El pH de la fase orgánica permaneció muy ácido (pH = 1). Se trató una alícuota de 1 ml de la fase orgánica con NaHCO3 1 M dado como resultado la precipitación masiva de Fe(OH)3 de color rojo. Basándose en esta observación, se llevó a cabo un lavado de citrato trisódico más (175 ml) (0,74 % de (R)-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carboxamida). La prueba repetida de la alícuota de 1 ml con NaHCO3 1 M no produjo precipitación en la capa acuosa y el color de la capa acuosa era amarillo, no rojo, lo que indicó eliminación completa o prácticamente completa del hierro.
La capa orgánica se calentó a 40 °C para evitar la precipitación prematura de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3.6- dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida y se lavó con solución 1 M de bicarbonato sódico (175 ml). La fase de división no fue inmediata pero se completó en 15 min formando dos capas transparentes de color amarillo. La capa orgánica (0,30 % de (R)-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carboxamida) se lavó de nuevo con agua (350 ml) dando 0,22 % de (R)-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carboxamida. La evaporación de la capa orgánica dio 96 g de (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida.
Las capas combinadas de bicarbonato/agua se volvieron a extraer con 2 x 250 ml de 2-MeTHF. La evaporación de estos extractos dio por separado 4,0 y 0,9 g de (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida.
Los sólidos combinados (100,9 g -(R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida en bruto, rendimiento del 84 % basándose en la sal de (R)-trolox-pseudoefedrina) se disolvieron en isopropanol (600 ml) a 70 °C y la solución de color amarillo resultante se cargó en un RBF de 3 bocas de 2 l equipado con un agitador superior, una manta de calentamiento y un termopar.
Se añadió heptano (600 ml), no se observó precipitación. La mezcla de reacción se recalentó a 55 °C y se enfrió lentamente a temperatura ambiente. Se añadieron semillas del polimorfo deseado (0,2 g) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se observó precipitación masiva durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a 7 °C y se agitó durante 8 horas más. El producto se filtró, se lavó con isopropanolheptano 1:1 v/v (2 x 75 ml) y se secó durante el fin de semana a 40 °C. Proporcionó 69,4 g de (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3.6- dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida (58 % basándose en la sal de (R)-trolox - pseudoefedrina). Los datos de la XRPD para el producto corresponden a la forma I deseada.
Ejemplo 2. Medición de solubilidad del patrón A
Se produjo (R)-Trolox a partir del Trolox racémico mediante una resolución doble de metilbencil amina de una manera similar a la descrita en el ejemplo 29 de la patente de Estados Unidos n.° 4.026.907. Este (R)-Trolox se usó para sintetizar el material de partida (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida. Este material de partida, denominado patrón A, se usó para la medición de la solubilidad.
La cantidad en exceso de sólido se suspendió en 17 sistemas disolventes que tenían diferentes propiedades durante un mínimo de 3 días. La suspensión se centrifugó y la solución transparente se usó para un método gravimétrico. El compuesto mostró una solubilidad elevada en MeOH, EtOH a temperatura ambiente e IPA, acetona, MeOH, EtOH y 2-MeTHF a 50 °C. Se observó solubilidad moderada en EtOAc, t Hf , IPA, acetona, 2-MeTHF, MeCN, metil celulosa al 0,5 %/Tween 80 al 2 %, IPAc y DMA al 4 % en PBS a temperatura ambiente y a 50 °C. Se observó solubilidad limitada en heptano, tolueno, MTBE, agua y metil celulosa al 0,5 % en agua a temperatura ambiente y a temperaturas elevadas. La tabla 9 presenta los datos de solubilidad medidos. Un error del ± 10 % se espera.
Tabla 9: Solubilidad de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida en diferentes sistemas disolventes (Material de partida, patrón A usado)
Disolvente mg/ml a 25 °C mg/ml a 50 °C Heptano 6 6 Tolueno 3 <18
MTBE 10 16
EtOAc 22 38
THF 28. 33
IPA 20 53
Acetona 39 90 EtOH 40 >121 MeOH >101 >112 2-MeTHF 35 59 MeCN 20 38 Agua 3 3 1Agua 2 6 MC al 0,5 %/Tween 80* al 2 % 26 30
IPAc 13 16 MC al 0,5 % en agua* 7 4
DMA al 4 % en PBS* 10 13
* Parte de la concentración se relaciona con los constituyentes del disolvente
Como se muestra en la tabla 9, el patrón A es soluble en diferentes disolventes polares y no polares y además tiene mayor solubilidad en un detergente simple (MC al 0,5 %/Tween 80 al 2 %).
Ejemplo 3. Experimentos de suspensión a corto plazo
Los experimentos de suspensión a corto plazo del material de partida, patrón A, se llevaron a cabo durante un mínimo de 3 días en 17 sistemas disolventes diferentes que tienen propiedades diversas a temperaturas diferentes (25 y 50 °C). Se usó un bloque de reacción Chemglass de 48 posiciones para calentar y agitar las suspensiones que estaban en viales de HPLC de 2 ml. Después del tiempo debido, los viales se centrifugaron y los sólidos húmedos se usaron para difracción por rayos X. La tabla 10 muestra los resultados de los experimentos de suspensión. Estos resultados demuestran que el sólido del patrón A era relativamente estable si se suspendía en la mayoría de estos disolventes durante un periodo corto de tiempo. Sin embargo, la suspensión del sólido del patrón A en THF y metil celulosa al 0,5 %/Tween 80 al 2 % dio como resultado dos patrones de rayos X nuevos denominados patrones B y C respectivamente (Figura 1).
Tabla 10: Sumario de una suspensión de mínimo 3 días de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-__________________ dioxoc¡clohexa-1,4-d¡en¡l)butanam¡da (Material de partida, patrón A usado)__________________
25 °C 50 °C Disolvente Forma de partida Forma resultante, En Forma resultante, En Forma resultante, En húmedo seco húmedo Heptano A A A Tolueno A A A
MTBE A A A
EtOAc A A A
THF A A B -
IPA A A A
Acetona A A A EtOH A A -MeOH A A -2-MeTHF A A A MeCN A A A Agua A A A 1Agua A A A
MC al 0,5 %/Tween
80 al 2 % A C C A
IPAc A A A
MC al 0,'5% en A . A . A .
agua
DMA al 4 % en PBS A A A
Ejemplo 4. Experimentos de cristalización evaporativa
Los experimentos de cristalización evaporativa de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4dienil)butanamida se llevaron a cabo usando las muestras generadas durante la determinación de la solubilidad gravimétrica (Ejemplo 2). En análisis por XRPD de la mayoría de las muestras proporcionó el patrón A. Sin embargo, se encontró que el análisis por XRPD de los sólidos aislados a partir de 2-MeTHF a 25 °C proporcionó un patrón de cristal único, denominado patrón D, como se muestra en la figura 2. El análisis por XRPD de las muestras a partir de IPAc, MC al 0,5 % en agua y DMA al 4 % en PBS proporcionaron mayoritariamente patrones amorfos, con la excepción de IPAc a 50 °C que proporcionó un patrón cristalino consistente con el patrón A. Todos los resultados se resumen en la tabla 11.
Tabla 11: Sumario de los experimentos de cristalización evaporativa de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-_________________ dioxoc¡clohexa-1,4-d¡en¡l)butanam¡da (Material de partida, patrón A usado)_________________
25 °C 50 °C Disolvente Forma de
partida Forma resultante, En Forma resultante, En Forma resultante, En húmedo seco húmedo Heptano A - -Tolueno A A A MTBE A Aceite Amorfo EtOAc A A A
THF A Amorfo A
IPA A Amorfo Amorfo Acetona A A A EtOH A A A MeOH A A A
2-MeTHF A D ND A MeCN A A A Agua A A A Agua A A A
MC al 0,5 %/Tween
80 al 2 % A Aceite Aceite
IPAc A Amorfo A
MC al 0,5% en agua A Amorfo -DMA al 4 % en PBS A Amorfo Amorfo
NA- No se realizó secado debido a que la muestra se secó durante una noche
Ejemplo 5. Experimentos de cristalización
Se llevaron a cabo experimentos de cristalización en disolvente único de enfriamiento rápido y lento en tolueno, EtOAc, IPA, acetona, EtOH, 2-MeTHF e IPA con agua al 2 % (Tabla 12). Se usó un bloque de reacción Chemglass de 48 posiciones para el calentamiento y la agitación que se llevaron a cabo en viales de 4 ml. Cada vial se cargó con 50­ 80 mg de material de partida (Patrón A), se equipó con una barra de agitación magnética. Primero se añadió el disolvente y se calentó con agitación hasta que se logró la disolución. Una vez completamente disuelta la muestra, se enfrió lentamente mediante enfriamiento radiactivo o se enfrió de golpe usando un baño de hielo seguido de equilibrado durante una noche con agitación. Para las cristalizaciones de disolvente binario, se añadió antidisolvente (Heptano) en dos métodos (Tabla 13). En el método uno, el antidisolvente se añadió gota a gota a la solución de muestra hasta que se observó una ligera precipitación. El método dos usó una adición inversa de la solución de muestra a un antidisolvente calentado en una proporción 2:1 antes de dejarla enfriar. Las muestras que proporcionaron sólidos después de equilibrado durante una noche se aislaron por filtración y las muestras que no precipitaron se evaporaron en una corriente suave de nitrógeno. Todas las muestras se secaron durante una noche en un horno de vacío en condiciones ambiente y se analizaron por XRPD para comprobar el cambio de forma. Todos los detalles y resultados de los experimentos se resumen en las tablas 12-13.
Los análisis de la XRPD de todos los sólidos aislados proporcionaron mayoritariamente patrones cristalinos consistentes con el material de partida, patrón A. Sin embargo, las cristalizaciones en disolvente sencillo realizada en 2-MeTHF con perfiles de enfriamiento rápido y lento, no se observó que proporcionaran sólidos después del enfriamiento y se evaporaron a sequedad en atmósfera de nitrógeno. Se encontró que estos sólidos evaporados proporcionaron patrones de XRPD consistentes con el patrón D previamente observado (Figura 3). La cristalización de enfriamiento rápido realizada en EtOAc, proporcionó sólidos cristalinos únicos por XRPD que se compararon con todas las formas conocidas y se denominaron patrón E (Figura 4). Las cristalizaciones con disolvente binario con perfiles de enfriamiento rápido y lento realizados en EtOH/heptano y acetona/heptano proporcionaron patrones de XRPD consistentes con el patrón A.
Tabla 12: Sumario de los experimentos de cristalización en disolvente único de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida (Material de partida, patrón A usado)
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_______ _______
Tabla 13: Sumario de los experimentos de cristalización con disolvente binario de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-____________trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida (Material de partida, patrón A usado)____________
D iso lvente principal A ntid iso lven te V e loc id ad de
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Ejemplo 6. Experimentos escalados
Los experimentos escalados se llevaron a cabo a una escala de 300 mg mediante cristalizaciones de enfriamiento rápido de disolvente único en 2-MeTHF, EtOAc y suspensiones en THF y metil celulosa al 0,5 %/Tween 80 al 2 % en un intento de aislar los patrones observados previamente D, E, B y C respectivamente para más caracterización. Los detalles y resultados de los experimentos se resumen en las tablas 14-15.
Se realizaron experimentos de cristalización en disolvente único de enfriamiento rápido en 2-MeTHF y EtOAc (Tabla 14). Se usó un bloque de reacción Chemglass de 48 posiciones para el calentamiento y la agitación que se llevaron a cabo en viales de 4 ml. Cada vial se cargó con aproximadamente 300 mg de material de partida, se equipó con una barra de agitación magnética. Se añadieron 6 ml del disolvente principal y se calentaron a 60 °C con agitación hasta que se consiguió la disolución. Una vez completamente disuelta la muestra se (enfriada de golpe) transfirió a un baño de hielo y se sembró con la punta de una espátula llena de patrón D o E., seguido de equilibrado durante una noche a temperatura ambiente con agitación. Las muestras que proporcionaron sólidos después de equilibrado durante una noche se aislaron por filtración y las muestras que no precipitaron se evaporaron en una corriente suave de nitrógeno. Todas las muestras se secaron durante una noche al vacío en condiciones ambiente y el análisis por XRPD se realizó para comprobar el cambio de forma.
Los experimentos de suspensión se llevaron a cabo en THF y metil celulosa al 0,5 %/Tween 80 al 2 % (Tabla 15). Se usó un bloque de reacción Chemglass de 48 posiciones para el calentamiento y la agitación que se llevaron a cabo en viales de 4 ml. Cada vial se cargó con aproximadamente 300 mg de material de partida, se equipó con una barra de agitación magnética. Se añadió el disolvente de suspensión hasta 2 ml en condiciones ambiente y se dejó equilibrar durante 30 minutos antes de añadir una punta de espátula llena de patrón B o C.
El análisis por XRPD de los sólidos aislados de las cristalizaciones en disolvente único realizadas en 2-MeTHF con perfiles de enfriamiento rápido, proporcionaron un patrón de XRPD único, denominado patrón F (Figura 4). La cristalización con enfriamiento rápido realizada en EtOAc proporcionó sólidos cristalinos consistentes con el patrón E según XRPD (Figura 5). Los experimentos de suspensión realizados en THF y metil celulosa al 0,5 %/Tween 80 al 2 %, se encontró que proporcionaron los patrones B y C respectivamente después de 24 horas de equilibrado (Figura 6-7).
Tabla 14: Sumario de los experimentos escalados de cristalización en disolvente único de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-24 - rim il- - i x i l h x -14- i nil n mi
Figure imgf000036_0001
_________ ________
Tabla 15: Sumario de los experimentos de escalado en suspensión de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-14-dienil butanamida.
Figure imgf000036_0002
Ejemplo 7. Suspensiones competitivas
Los experimentos de suspensiones competitivas de los patrones A, B, C, D, E y F se iniciaron en IPA, IPA/agua al 2 % y metil celulosa al 0,5 % en agua en condiciones ambiente según se resume en la tabla 16. Aproximadamente 100 mg del material de partida, patrón A, se añadieron al vial de vidrio equipado con una barra de agitación magnética. El disolvente se añadió al vial y se dejó suspender con el patrón A durante 15 minutos antes de que se añadieran 10-20 mg de cada patrón relativo (B, C, D, E and F) a cada vial. Las muestras se dejaron equilibrar con agitación y después de 24 horas en equilibrado, el análisis por XRPD mostró que los sólidos aislados a partir de la suspensión en metil celulosa al 0,5 % en agua era una mezcla de los patrones A/C (Figura 8). El resto de sólidos aislados a partir de IPA e IPA/agua al 2 % fueron consistentes con el material de partida, patrón A (Figura 9). Sin embargo, después de 7 días de equilibrado, se observó conversión completa al patrón C a partir de la suspensión en metil celulosa al 0,5 % en agua (Figura 8), mientras que los sólidos aislados a partir de la suspensión competitiva en IPA e IPA/agua al 2 % fueron consistentes con el patrón A (Figura 9).
Tabla 16: Un sumario de los experimentos de suspensión competitiva de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxoc clohexa-14-d en l butanam da en 2 ml de disolvente.
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Ejemplo 8. Estudios de humedad elevada
Se realizaron experimentos de humedad acuosa elevada de 7 días en todos los patrones A, B, C, D, E y F en condiciones ambiente a > 95 % de HR (Tabla 17). Aproximadamente 30 mg de cada patrón se pesaron en un vial de vidrio de 4 ml. El vial de 4 ml sin tapar se insertó en un vial de centelleo de 20 ml medio lleno con agua y se tapó. Después de 24 horas de equilibrado, se realizó una inspección visual para comprobar los cambios de apariencia física, aunque no se observó ningún cambio. Después de 7 días de equilibrado a humedad elevada, la muestra no mostró cambios físicos y se analizó por XRPD para comprobar la forma. Los patrones A, C y E no mostraron ningún cambio de forma después de 7 días de equilibrado; aunque el patrón B se convirtió en una mezcla de los patrones A/B. Se encontró que el patrón D se convirtió en una mezcla de los patrones D/B y el patrón F se convirtió en el patrón E a > 95 % de RH. Todos los detalles y resultados experimentales se resumen en la tabla 17.
Tabla 17: Sumario de experimentos de 7 días en humedad acuosa elevada de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida
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Ejemplo 9. Experimentos de pulverizado
Se realizaron experimentos de pulverizado del material de partida mediante pulverizado en seco y pulverizado con gota de disolvente en IPA y agua utilizando un mortero y una mano de mortero (Tabla 18). Después de un pulverizado ligero del patrón A, no se observó ningún cambio en el cristal por análisis de XRPD.
Tabla 18: Sumario de los experimentos de pulverizado de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-14-dienil butanam da
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Ejemplo 10. Solubilidad acuosa
La solubilidad acuosa de los patrones A, B, C, E y F se realizó usando un sistema Agilent HPLC. Aproximadamente 10-20 mg de cada forma se cargaron en un vial de vidrio de 2 ml cargado con una barra de agitación magnética y se añadieron 2 ml de agua. Las muestras se dejaron en agitación durante una noche en condiciones ambiente. Después de 24 horas de equilibrado las muestras se centrifugaron y se decantaron en viales de HPLC. Se generó una curva de calibrado basándose en el patrón A en MeOH a 0,05, 0,1, 0,5 y 1,0 mg/ml. Después de la inyección de la curva estándar, las muestras se analizaron tal cual. Todos los detalles y resultados experimentales se resumen en la tabla 19.
Tabla 19: Sumario de los experimentos de solubilidad acuosa de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-14-dienil butanamida
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Ejemplo 11. Caracterización de las formas
La caracterización de la forma sólida de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, formas polimórficas se completó mediante XRPD, DSC, TGA, RMN de 1H, Karl Fischer, microscopía óptica y sorción de humedad. Los resultados se resumen en la tabla 1.
Patrón A (Anhidrato, Forma I)
Utilizando el material de partida como se indica en el ejemplo 2, se encontró que el análisis por XRPD del material de partida de color amarillo proporcionó un patrón cristalino, denominado patrón A (Figura 10). La cristalinidad observada por XRPD se confirmó por la exhibición de birrefringencia observada por microscopio óptico. Se determinó que la morfología de los cristales era de forma irregular con algún agregado como se muestra en la figura 11.
El análisis térmico por DSC mostró un evento endotérmico individual en el pico de 152,9 °C, seguido de degradación después de los 200 °C (Figura 12).
El análisis TGA no mostró pérdida de peso entre los 45-160 °C, sin embargo se observó pérdida de peso debida a la descomposición a los 160-300 °C (Figura 13). Se confirmó un contenido de humedad mínimo mediante análisis de Karl Fischer que mostró que los materiales contenían aproximadamente un 0,12 % en peso de agua.
Más análisis por RMN de 1H mostraron que el material de partida era consistente con la estructura de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida y que contenía un 0,28 % en peso de IPA residual. Véase la figura 40.
Los análisis de sorción de humedad del material de partida se realizaron equilibrando la muestra a 25 °C y 50 % de HR para simular las condiciones ambiente del laboratorio. La humedad descendió después al 0 % de RH, aumentó del 0 al 95 % de RH, se reduco del 95 al 0 % de RH, se aumentó del 0 al 95 % de HR y después descendió del 95 al 50 % de RH. Cada punto representa el peso asintótico estimado para cada humedad o peso. Se descubrió que el material de partida no era higroscópico, adsorbiendo el 0,1 % de agua al 90 % de RH. No se observó histéresis después de la desorción (Figura 14). Se encontró que el análisis por XRPD de la muestra después del análisis de sorción de humedad era consistente con el material de partida, patrón A.
Patrón E (Anhidrato, Forma II)
El patrón E (Anhidrato, Forma II) se observó durante cristalizaciones de disolvente único (Ejemplos 5 y 6) usando un perfil de enfriamiento rápido a la escala de 50 mg y otra vez al escalado de 300 mg. Se encontró que el análisis de XRPD de los sólidos proporcionó un patrón cristalino único, denominado patrón E (Figura 15). La cristalinidad observada por XRPD se confirmó por la exhibición de birrefringencia observada por microscopio óptico. Se determinó que la morfología de los cristales era de forma irregular con algún agregado como se muestra en la figura 16.
El análisis térmico del lote de escala de 50 mg por DSC mostró dos eventos endotérmicos en los picos de 133,9 °C y 151,3 °C, seguido de degradación después de los 200 °C (Figura 17).
El análisis TGA del lote de escala de 50 mg mostró una pérdida de peso del 0,4 % entre los 120-140 °C, probablemente atribuido a la pérdida de EtOAc, seguido de descomposición (Figura 18). Se confirmó un contenido mínimo de humedad por análisis de Karl Fischer, que mostró que los materiales contenían aproximadamente un 0,1 % en peso de agua.
Más análisis del patrón E (del lote de escala de 300 mg) por RMN de 1H mostraron que el material era consistente con la estructura de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida y contenía un 0,4 % en peso de EtOAc residual. Véase la figura 44.
El análisis de sorción de humedad del patrón E (del lote de escala de 300 mg) se realizó equilibrando la muestra a 25 °C y el 50 % de HR para simular las condiciones ambiente del laboratorio. Después la humedad descendió al 0% de RH, aumentó del 0 al 95 % de RH, se reduco del 95 al 0 % de RH, se aumentó del 0 al 95 % de HR y después descendió del 95 al 50 % de RH. Cada punto representa el peso asintótico estimado para cada humedad o peso. Se encontró que el patrón E no era higroscópico, adsorbiendo el 0,2 % de agua al 95 % de RH. No se observó histéresis después de la desorción (Figura 19). Se encontró que el análisis por XRPD de la muestra después del análisis de sorción de humedad era consistente con el patrón E.
Patrón C (Hidrato, Forma III) - incluido solamente con fines de referencia
El patrón C (Hidrato, Forma III) se observó durante una suspensión a corto plazo en metil celulosa al 0,5 %/Tween 80 al 2 % a la escala de 50 mg y otra vez a la escala de 300 mg (Ejemplos 3 y 6, respectivamente). Se encontró que el análisis de XRPD de los sólidos proporcionó un patrón cristalino único, denominado patrón C (Figura 20). La cristalinidad observada por XRPD se confirmó por la exhibición de birrefringencia observada por microscopio óptico. Se determinó que la morfología de los cristales era de forma irregular con algún agregado como se muestra en la figura 21.
El análisis térmico del lote de 50 mg por DSC mostró eventos endotérmicos en los picos 72 °C y 150,7 °C, seguido de degradación después de los 200 °C (Figura 22).
El análisis TGA del lote de 50 mg mostró una pérdida de peso del 2,5 % entre los 20-60 °C, seguido de una pérdida del 2,3 % en peso a los 60-125 °C, probablemente atribuido a la deshidratación, seguido de descomposición (Figura 23). El contenido de humedad se confirmó por análisis de Karl Fischer que mostró que los materiales contenían aproximadamente un 4,3 % en peso de agua, ligeramente inferior que un monohidrato.
Más análisis del patrón C (lote de 300 mg) por RMN de 1H mostraron que el material era consistente con la estructura de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida. Véase la figura 42.
Los análisis de sorción de humedad del patrón C (lote de 300 mg) se realizaron equilibrando la muestra a 25 °C y un 50 % de HR para simular las condiciones ambiente del laboratorio. Después la humedad descendió al 0% de RH, aumentó del 0 al 95 % de RH, se reduco del 95 al 0 % de RH, se aumentó del 0 al 95 % de HR y después descendió del 95 al 50 % de RH. Cada punto representa el peso asintótico estimado para cada humedad o peso. Se encontró que el patrón C era ligeramente higroscópico, adsorbiendo el 2 % de agua al 95 % de RH. Esto aumenta del agua total a aproximadamente el 6%, que es el contenido de agua del monohidrato. Sin embargo, después de reducir la humedad relativa, los sólidos perdieron su agua. Por lo tanto este podría ser un hidrato de canal. No se observó histéresis después de la desorción (Figura 24). Se encontró que el análisis por XRPD de la muestra después del análisis de sorción de humedad era consistente con el patrón C.
Patrón B (Solvato en THF, Forma IV) - incluido únicamente con fines de referencia
Se observó el patrón B (Solvato en THF, Forma IV) durante una suspensión a corto plazo en THF a la escala de 50 mg y otra vez a la escala de 300 mg (Ejemplos 3 y 6 respectivamente). Se encontró que el análisis de XRPD de los sólidos proporcionó un patrón cristalino único, denominado patrón B (Figura 25). La cristalinidad observada por XRPD se confirmó por la exhibición de birrefringencia observada por microscopio óptico. Se determinó que la morfología de los cristales era en forma de aguja con algún agregado como se muestra en la figura 26.
El análisis térmico del lote de 50 mg, por DSC mostró tres eventos endotérmicos en los picos de 70,5, 89,1 °C y 149,7 °C, seguido de degradación después de los 200 °C (Figura 27).
El análisis TGA del lote de 300 mg, mostró una pérdida de peso del 4,7 % entre los 25-115 °C, probablemente atribuida a la pérdida de THF, seguido de descomposición (Figura 28). El contenido de humedad se confirmó por análisis de Karl Fischer que mostró que los materiales contenían aproximadamente un 0,3 % en peso de agua.
Más análisis del patrón B (lote de 300 mg) por RMN de 1H mostraron que el material era consistente con la estructura de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida y contenía un 6,9 % en peso de THF residual. Véase la figura 41.
El análisis de sorción de humedad del patrón B (lote de 300 mg) se realizó equilibrando la muestra a 25 °C y un 50 % de HR para simular las condiciones ambiente del laboratorio. La humedad descendió después al 0 % de RH, aumentó del 0 al 95 % de RH, se reduco del 95 al 0 % de RH, se aumentó del 0 al 95 % de HR y después descendió del 95 al 50 % de RH. Cada punto representa el peso asintótico estimado para cada humedad o peso. Se encontró que el patrón B no era higroscópico, mostrando una pérdida de peso debido a la liberación del THF residual (Figura 29). La mayor pérdida de peso al principio se debió a la pérdida del disolvente. Se encontró que el análisis por XRPD de la muestra después del análisis de sorción de humedad era consistente con el patrón A.
Patrón D (Solvato en 2-MeTHF, Forma V) - incluido solamente con fines de referencia
Patrón D (Solvato en 2-MeTHF, Forma V) se observó durante cristalizaciones evaporativas en 2-MeTHF (Ejemplos 4 y 5). Se encontró que el análisis de XRPD de los sólidos proporcionó un patrón cristalino único, denominado patrón D (Figura 30).
El análisis térmico del patrón D a partir del ejemplo 5 (enfriamiento lento), por DSC mostró cuatro eventos endotérmicos en los picos de 67-2, 92,2, 132,6 y 150,6 °C, seguido de degradación después de los 220 °C (Figura 31).
El análisis TGA del lote de enfriamiento lento del ejemplo 5, mostró una pérdida de peso del 2,7 % entre los 40-60 °C seguido de una pérdida de peso del 5,3 % a los 60-115 °C, probablemente atribuida a la pérdida de 2-MeTHF, seguido de descomposición (Figura 32).
Más análisis del patrón D (lote de enfriamiento lento del ejemplo 5) por RMN de 1H mostraron que el material era consistente con la estructura de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida y contenía un 6,1 % en peso de 2-MeTHF residual. Véase la figura 43.
Patrón F (Solvato en 2-MeTHF, Forma VI) - incluido solamente con fines de referencia
El patrón F (Solvato en 2-MeTHF, Forma VI) se observó durante experimentos escalados de cristalización en disolvente único en 2-MeTHF a la escala de 300 mg (Ejemplo 6). Se encontró que el análisis de XRPD de los sólidos proporcionó un patrón cristalino único, denominado patrón F (Figura 33). La cristalinidad observada por XRPD se confirmó por la exhibición de birrefringencia observada por microscopio óptico. La morfología de los cristales se determinó que era en forma de placa con algún agregado como se muestra en la figura 34.
El análisis térmico del patrón F (a partir del ejemplo 6) por DSC mostró tres eventos endotérmicos en los picos de 93,2, 135,2 °C y 151,0 °C, seguido de degradación después de los 220 °C (Figura 35).
El análisis TGA del patrón F (a partir del ejemplo 6), mostró una pérdida de peso del 1,1 % en peso entre los 30-110 °C, seguido de una pérdida de peso del 0,2 % a los 110-160 °C, probablemente atribuida a la pérdida de 2-MeTHF, seguido de descomposición (Figura 36). El contenido de humedad se confirmó por análisis de Karl Fischer que mostró que los materiales contenían aproximadamente un 0,1 % en peso de agua.
Más análisis del patrón F (a partir del ejemplo 6) por RMN de 1H mostraron que el material era consistente con la estructura de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida y contenía un 3,9 % en peso de 2-MeTHF residual. Véase la figura 45.
El análisis de sorción de humedad del patrón F (a partir del ejemplo 6) se realizó equilibrando la muestra a 25 °C y un 50 % de HR para simular las condiciones ambiente del laboratorio. Después la humedad descendió al 0% de RH, aumentó del 0 al 95 % de RH, se reduco del 95 al 0 % de RH, se aumentó del 0 al 95 % de HR y después descendió del 95 al 50 % de RH. Cada punto representa el peso asintótico estimado para cada humedad o peso. Se encontró que el patrón F no era higroscópico, mostrando una pérdida de peso probablemente debida a la liberación del 2-MeTHF residual (Figura 37). La mayor pérdida de peso al principio se debe a la pérdida del disolvente. Se encontró que el análisis por XRPD de la muestra después del análisis de sorción de humedad era consistente con el patrón E (Figura 15).
Ejemplo 12. Cribado de compuestos de la invención en fibroblastos dérmicos humanos de pacientes con ataxia de Friedreich
Se realizó un cribado inicial para identificar los compuestos eficaces para la mejora de trastornos redox. Se analizó la capacidad de las muestras de prueba para rescatar fibroblastos FRDA estresados mediante la adición de L-butionin-(S,R)-sulfoximina (BSO), como se describe en Jauslin et al., Hum. Mol. Genet. 11(24): 3055 (2002), Jauslin et al., FASEB J. 17: 1972-4 (2003) y la solicitud de patente internacional WO 2004/003565. Los fibroblastos dérmicos humanos de pacientes con ataxia de Friedreich han mostrado ser hipersensibles a la inhibición de la síntesis de novo del glutatión (GSH) con L-butionin-(S,R)-sulfoximina (BSO), un inhibidor específico de la sintetasa GSH (Jauslin et al., Hum. Mol. Genet. 11(24): 3055 (2002)).
MEM (un medio enriquecido en aminoácidos y vitaminas, n.° de catálogo 1-31F24-I) y medio 199 (M199, n.° de catálogo 1-21F22-I) con sales equilibradas de Earle, sin rojo fenol, se adquirieron en Bioconcept. El suero fetal bovino se obtuvo en PAA Laboratories. El factor de crecimiento de fibrosblastos básico y el factor de crecimiento epidérmico se adquirieron en PeproTech. La mezcla penicilina-estreptomicina-glutamina, la L-butionina (S,R)-sulfoximina y la insulina de páncreas bovino se adquirieron en Sigma. La calceína AM se adquirió en Anaspec. El medio de cultivo celular se hizo combinando 125 ml de M199 EBS, 50 ml de suero fetal bovino, 100 U/ml de penicilina, 100 microgramos/ml de estreptomicina, glutamina 2 mM, 10 microgramos/ml de insulina, 10 ng/ml de EGF y 10 ng/ml de bFGF; se añadió MEM EBS para elevar el volumen hasta 500 ml. Durante el curso de los experimentos, esta solución se almacenó a 4 °C. Las células se obtuvieron en the Coriell Cell Repositories (Camden, NJ; número de repositorio GM04078) y se cultivaron en placas de cultivo tisular de 10 cm. Cada tres días, se dividieron a una proporción 1:3.
Las muestras de prueba se suministraron a viales de vidrio de 1,5 ml. Los compuestos se diluyeron con DMSO, etanol o PBS para dar como resultado una solución madre 5 mM. Una vez disueltos, esta se almacenó a -20 °C.
Las muestras de prueba se cribaron de acuerdo con el protocolo siguiente:
Se inició un cultivo con fibroblastos FRDA en un vial de 1 ml con aproximadamente 500.000 células almacenadas en nitrógeno líquido. Las células se propagaron en placas de cultivo celular de 10 cm dividiéndolas cada tres días en una proporción de 1:3 hasta que estuvieron disponibles nueve placas. Una vez confluentes, los fibroblastos se recogieron. Para 54 placas de microtitulación (96 pocillos-MTP) un total de 14,3 millones de células (ocho pases) se resuspendieron en 480 ml de medio, correspondiente a 100 microlitros de medio con 3.000 células/pocillo. Las células restantes se distribuyeron en placas de cultivo celular de 10 cm (500.000 células/placa) para propagación. Las placas se incubaron durante una noche a 37 °C en una atmósfera con un 95 % de humedad y el 5 % de CO2 para permitir la unión de las células a la placa de cultivo.
Se añadió DMSO al 10 % (242,5 microlitros) a un pocillo de la placa de microtitulación. Los compuestos de prueba se descongelaron y 7,5 microlitros de una solución madre 5 mM se disolvieron en el pocillo que contenía 242,5 microlitros de DMSO al 10 %, dando como resultado una solución maestra 150 micromolar. Se hicieron diluciones en serio de la solución maestra. El periodo entre las etapas individuales de dilución se mantuvo lo más corto posible (en general menos de 30 segundos). Al menos 4 horas después de la unión en MTP, las células se trataron con las diferentes diluciones de los compuestos.
Las placas se mantuvieron durante una noche en el incubador de cultivo celular. Al día siguiente, se añadió una solución que contenía BSO a los pocillos, de una manera similar a la descrita en Jauslin et al., Hum. Mol. Genet.
11(24): 3055 (2002), Jauslin et al., FASEB J. 17: 1972-4 (2003) y la solicitud de patente internacional WO 2004/003565. Cuarenta y ocho horas después, se examinaron tres placas en un microscopio de contraste de fase para verificar que las células en el control negativo (pocillos E1-H1) estaban claramente muertas. El medio de todas las placas se descartó y el líquido restante se eliminó golpeando suavemente la placa invertida sobre una toalla de papel. Las placas se lavaron dos veces con 100 ul de PBS que contenía calcio y magnesio.
Los 100 microlitros de PBS Ca Mg que contenían calceína AM 1,2 micromolar se añadieron a cada pocillo. Las placas se incubaron durante 30 minutos a 37 °C. Después de ese tiempo se leyó la fluorescencia (longitudes de onda de excitación/emisión de 485 nm y 525 nm, respectivamente) en un lector de fluorescencia Gemini. Los datos se importaron a Microsoft Excel (EXCEL es una marca comercial registrada de Microsoft Corporation para un programa de hojas de cálculo) y se usó ExcelFit para calcular la concentración CE50 para cada compuesto.
Los compuestos se probaron tres veces, es decir, el experimento se realizó tres veces, el número de pases de las células se aumentó en uno con cada repetición.
Los disolventes (DMSO, etanol, PBS) no tuvieron un efecto perjudicial en la viabilidad de las células no tratadas con BSO ni tuvieron una influencia beneficiosa en los fibroblastos tratados con BSO incluye a las concentraciones más altas probadas (1 %). Ninguno de los compuestos mostró autofluorescencia. La viabilidad de los fibroblastos no tratados con BSO se estableció con el 100 % y la viabilidad de las células tratadas con BSO y el compuesto se calcularon en relación con este valor.
La tabla siguiente resume la CE50 para la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida.
Figure imgf000041_0002
Ejemplo 13. Cribado de la (R)-2-h¡drox¡-2-met¡l-4-(2,4,5-tr¡met¡l-3,6-d¡oxoc¡clohexa-1,4-d¡eml)butanam¡da en fibroblastos de pac¡entes que t¡enen d¡ferentes trastornos por estrés ox¡dat¡vo
La (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida se probó usando un cribado similar al descrito en el ejemplo 12 y sustituyendo las células FRDA con células de pacientes que tienen otros trastornos por estrés oxidativo.
La tabla siguiente resume las CE50 para la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida para diferentes trastornos.
Figure imgf000041_0001
Ejemplo 14. Cr¡bado de la (R)-2-h¡drox¡-2-met¡l-4-(2,4,5-tr¡met¡l-3,6-d¡oxoc¡clohexa-1,4-d¡eml)butanam¡da para protecc¡ón de ototox¡c¡dad ¡nduc¡da por c¡splat¡no
Células HEI-OC1 auditivas condicionalmente inmortalizadas de cultivos a largo plazo de cócleas Immortomouse™ de ratones transgénicos como se describen en Kalinec, G. et al., Audiol. Nerootol. 2003; 8, 177-189/. se mantuvieron en medio Eagle modificado por Dulbecco con alto contenido de glucosa (DMEM) que contenía FBS al 10 % en condiciones permisivas, 33 °C, CO2 al 10 %. Las células se pretrataron durante una noche con (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida y se detectó apoptosis mediante la actividad caspasa 3/7 después de 24 horas de incubación en cisplatino 50 uM. Las células incubadas solo en diluyente fueron los controles.
La tabla siguiente resume la CE25 para la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida.
Figure imgf000042_0001
Ejemplo 15. Cribado de composiciones polimórficas y amorgas de la invención en fibroblastos de pacientes
Las composiciones polimórficas y amorfas de la invención se prueban usando cribados similares a los descritos en los ejemplos 12-14, sustituyendo la forma polimórfica o amorfa de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida. Las composiciones polimórficas y amorfas de la invención se probaron también usando cribados similares a los descritos en los ejemplos 12-14 y donde fuera apropiado sustituyendo las células de FRDA u otras líneas celulares con células obtenidas de pacientes que tienen el trastorno por estrés oxidativo descrito en el presente documento (por ejemplo, MERRF, MELAS, KSS, enfermedad de Alzheimer, un trastorno profundo del desarrollo (tal como autismo), etc). Se probó la capacidad de las composiciones para rescatar fibroblastos dérmicos humanos de estos pacientes con trastorno por estrés oxidativo o su capacidad para proteger las células de toxicidad inducida por cisplatino.
Ejemplo 16. Administración de las composiciones de la invención
Una composición de la invención se presenta en una cápsula que contiene 300 mg de (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Se toma una cápsula por vía oral, una vez al día.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un polimorfo de un anhidrato de (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxocidohexa-1,4-dienil)butanamida, en donde el polimorfo se selecciona entre el grupo que consiste en la forma I y la forma II; en donde un patrón de difracción de rayos X de polvo para el polimorfo forma I comprende picos característicos al menos en las posiciones angulares siguientes, en donde las posiciones angulares pueden variar en ± 0,2: 12,06, 15,33, 17,03 y 17,26; en donde un patrón de difracción de rayos X de polvo para el polimorfo forma II comprende picos característicos al menos en las posiciones angulares siguientes, en donde las posiciones angulares pueden variar en ± 0,2: 9,63, 10,85, 11,33 y 19,33; y en donde el patrón de XRPD se genera a 25 °C.
2. El polimorfo de la reivindicación 1, en donde el polimorfo es la forma I y un patrón de difracción de rayos X de polvo para el polimorfo comprende picos característicos al menos en las posiciones angulares siguientes, en donde las posiciones angulares pueden variar en ± 0,2: 12,06, 15,33, 17,03, 17,26 y 18,72.
3. El polimorfo de la reivindicación 1, en donde el polimorfo es la forma I y un patrón de difracción de rayos X de polvo para el polimorfo comprende picos característicos al menos en las posiciones angulares siguientes, en donde las posiciones angulares pueden variar en ± 0,2: 12,06, 15,33, 17,03, 17,26, 18,72 y 23,92.
4. El polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde las posiciones angulares pueden variar en ± 0,1 o pueden variar en ± 0,05.
5. El polimorfo de la reivindicación 1, en donde el polimorfo es la forma I y en termograma de la DSC para el polimorfo tiene un único pico endotérmico a 152,9 °C.
6. El polimorfo de la reivindicación 1, en donde el polimorfo es la forma I y el análisis TGA no muestra pérdida de peso entre los 45-160 °C.
7. Una composición que comprende el polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde al menos el 95 % en moles de la composición es el polimorfo forma I, excluyendo cualquier disolvente, vehículo o excipiente.
8. Una composición farmacéutica que comprende el polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o la composición de la reivindicación 7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en donde la composición farmacéutica tiene una pureza por HPLC de más del 95 % para el anhidrato de la forma I o de la forma II de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, excluyendo cualquier disolvente, vehículo o excipiente.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en donde la composición farmacéutica tiene una pureza por HPLC de más del 99 % para el anhidrato de la forma I o de la forma II de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida, excluyendo cualquier disolvente, vehículo o excipiente.
11. El polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, la composición de acuerdo con la reivindicación 7 o la composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 8-10, para su uso en un método para tratar o suprimir un trastorno por estrés oxidativo, que comprende administrar a un individuo que lo necesita el polimorfo, la composición o la composición farmacéutica.
12. El polimorfo, la composición o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el trastorno por estrés oxidativo se selecciona entre el grupo que consiste en: un trastorno mitocondrial; una enfermedad mitocondrial hereditaria; la enfermedad de Alpers; el síndrome de Barth; un defecto de beta-oxidación; deficiencia de carnitina-acil-carnitina; deficiencia de carnitina; un síndrome de deficiencia de creatina; deficiencia de coenzima Q10; deficiencia del complejo I; deficiencia del complejo II; deficiencia del complejo III; deficiencia del complejo IV; deficiencia del complejo V; deficiencia de COX; oftalmoplegia externa progresiva crónica (CPEO); deficiencia de CPT I; deficiencia de CPT II; ataxia de Friedreich (FA); aciduria glutárica de tipo II; síndrome de Kearns-Sayre (KSS); acidosis láctica; deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCAD); LCHAD; síndrome de Leigh; síndrome similar al síndrome de Leigh;
neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON); miocardiopatía infantil letal (LIC); enfermedad de Luft; deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa (MAD); deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD); miopatía mitocondrial, encefalopatía, lactoacidosis, ictus (MELAS); epilepsia mioclónica con fibras rojas irregulares (MERRF); síndrome de ataxia mitocondrial recesiva (MIRAS); citopatía mitocondrial, agotamiento del ADN mitocondrial; encefalopatía mitocondrial; miopatía mitocondrial; trastorno mioneurogastrointestinal y encefalopatía (MNGIE); neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa (NARP); síndrome de Pearson; deficiencia de piruvato carboxilasa; deficiencia de piruvato deshidrogenasa; un trastorno de la cadena respiratoria; deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta (SCAD); SCHAD; deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCAD); una miopatía; miocardiopatía; encefalomiopatía; una enfermedad neurodegenerativa; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; esclerosis lateral amiotrófica (ELA); una enfermedad de las neuronas motoras; una enfermedad neurológica; epilepsia; una enfermedad relacionada con el envejecimiento; degeneración macular; diabetes; síndrome metabólico; cáncer; cáncer de cerebro; una enfermedad genética; enfermedad de Huntington; un trastorno del estado de ánimo; esquizofrenia; trastorno bipolar; un trastorno generalizado del desarrollo; trastorno autista; síndrome de Asperger; trastorno desintegrativo infantil (CDD); trastorno de Rett; PDD-no especificado de otro modo (PDD-NOS); un accidente cerebrovascular; ictus; una discapacidad visual; neuropatía óptica; atrofia óptica juvenil hereditaria dominante; neuropatía óptica provocada por un agente tóxico; glaucoma; distrofia macular de Stargardt; retinopatía diabética; maculopatía diabética; retinopatía del prematuro; lesión retiniana relacionada con reperfusión isquémica; intoxicación por oxígeno; una hemoglobinopatía; talasemia; anemia de células falciformes; convulsiones; isquemia; acidosis tubular renal; trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH); un trastorno neurodegenerativo que da como resultado deficiencia auditiva o de equilibrio; atrofia óptica dominante (DOA); diabetes de herencia materna y sordera (MIDD); fatiga crónica; daño renal inducido por contraste; lesión por retinopatía inducida por contraste; abetalipoproteinemia; retinitis pigmentosa; enfermedad de Wolfram; síndrome de Tourette; deficiencia de cobalamina C; aciduria metilmalónica; glioblastoma; síndrome de Down; necrosis tubular aguda; una distrofia muscular; una leucodistrofia; parálisis supranuclear progresiva; atrofia muscular espinal; pérdida de audición; pérdida de audición inducida por ruido; lesión cerebral traumática; enfermedad de Huntington juvenil; esclerosis múltiple; NGLY1; atrofia multisistémica; adrenoleucodistrofia y adrenomieloneuropatía.
13. El polimorfo, la composición o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el trastorno por estrés oxidativo es esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
14. El polimorfo, la composición o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el trastorno por estrés oxidativo es la enfermedad de Parkinson.
15. El polimorfo, la composición o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el trastorno por estrés oxidativo es esclerosis múltiple.
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