JP6810692B2 - (r)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの多形性形態および非晶質形態 - Google Patents
(r)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの多形性形態および非晶質形態 Download PDFInfo
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Description
本出願は、酸化ストレス障害に関連する疾患、発達遅延、および症状の処置または抑制に有用な組成物および方法を開示する。かかる障害の例には、ミトコンドリア障害、エネルギープロセシング低下障害、神経変性疾患、および加齢疾患が含まれる。本出願は、かかる組成物を作製する方法をさらに開示する。
酸化ストレスは、細胞内の正常なレドックス状態の撹乱によって引き起こされる。過酸化物およびフリーラジカルなどの活性酸素種の通常の生成と解毒との間のバランスが崩れると、細胞の構造および機構に対する酸化的損傷が起こり得る。おそらく、正常な酸化的呼吸中のミトコンドリアからの活性化酸素の漏出が、好気性生物における正常状態での活性酸素種の最も重要な供給源である。このプロセスに関連する障害は、ミトコンドリア病、神経変性疾患、および加齢疾患に寄与することが疑われている。
薬物のある特定の多形性形態または非晶質形態は、他の形態よりも有利な特徴(例えば、安定性の増大、溶解性の増大、取扱性の向上、関連する毒性溶媒を必要としないこと、および純度の増大)を有し得る。
2009年5月14日にWO2009/061744号として公開されたPCT出願番号PCT/US2008/082374の実施例16には、ラセミ体の2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの合成が記載されている;この実施例には、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドまたはその任意の特定の立体異性体の任意の特定の多形性形態や非晶質形態の合成については具体的に記載されていない。
つかの実施形態では、レベルは、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約40%超または約40%未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、レベルは、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約50%超または約50%未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、レベルは、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約75%超または約75%未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、レベルは、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約100%超または少なくとも約90%未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれるいくつかの実施形態では、酸化ストレス障害を処置または抑制するか、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するか、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを正常化するか、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを増強する方法が実施される単数または複数の被験体は、以下からなる群から選択される:激しいまたは長時間の身体活動を行っている被験体;慢性的なエネルギー問題を有する被験体;慢性的な呼吸器の問題を有する被験体;妊婦;分娩中の妊婦;新生児;未熟新生児;極限環境にさらされた被験体;高温環境にさらされた被験体;低温環境にさらされた被験体;酸素含量が平均より低い環境にさらされた被験体;二酸化炭素含量が平均より高い環境にさらされた被験体;大気汚染のレベルが平均より高い環境にさらされた被験体;航空機旅行客;客室乗務員;高い高度にいる被験体;大気の質が平均より低い都市で生活する被験体;大気の質が低下した閉鎖環境で働いている被験体;肺疾患を有する被験体;肺気量が平均より低い被験体;結核患者(tubercular patient);肺がん患者;気腫患者;嚢胞性線維症患者;手術から回復しつつある被験体;病気から回復しつつある被験体;高齢の被験体;エネルギー低下を経験している高齢の被験体;慢性疲労を患う被験体;慢性疲労症候群を患う被験体;急性外傷を受けている被験体;ショック状態の被験体;急性の酸素投与を必要としている被験体;慢性的な酸素投与を必要としている被験体;造影剤を使用して臓器を視覚化する必要のある被験体;または、エネルギーバイオマーカーの増強から恩恵を受けることができる、急性的、慢性的、もしくは進行中の、エネルギーを必要とする他の被験体。
本発明は、酸化ストレス(ミトコンドリア障害、エネルギープロセシング低下障害、神経変性疾患、および加齢疾患など)に関連する疾患、発達遅延、および症状の処置または抑制で有用な(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの無水物、水和物、および溶媒和物の多形性形態および非晶質形態、ならびに酸化ストレス障害の処置もしくは抑制、または1つまたはそれを超える(例えば、1つの、2つの、3つの、またはそれを超える)エネルギーバイオマーカーの調整、正常化、または増強のためにかかる組成物を使用する方法を包含する。本発明は、かかる多形性形態および非晶質形態を生成する方法をさらに包含する。
(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの種々の結晶形態および非晶質形態:
多形形態Iを、以下に示す3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれを超える角度位置によって特徴付けることができる:
多形形態Vを、以下に示す3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれを超える角度位置によって特徴付けることができる:
多形形態IIIを、以下に示す3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれを超える角度位置によって特徴付けることができる:
多形形態IIを、以下に示す3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれを超える角度位置によって特徴付けることができる:
多形形態IVを、以下に示す3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれを超える角度位置によって特徴付けることができる:
多形形態VIを、以下に示す3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれを超える角度位置によって特徴付けることができる:
種々の障害/疾患(ミトコンドリア障害、エネルギープロセシング低下障害、神経変性疾患、および加齢疾患など)は、細胞内の正常な電子の流れに影響を及ぼす酸化ストレスによって生じるか、悪化すると考えられ、本発明の(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの多形性形態および非晶質形態および方法を使用して処置または抑制することができる。
いくつかの容易に測定可能な臨床マーカーを、酸化ストレス障害を有する患者の代謝状態を評価するために用いる。マーカーのレベルが病理学的な値から健康な値に動く場合、これらのマーカーを、実施する治療の有効性の指標としても使用することができる。これらの臨床マーカーには、以下が含まれるが、これらに限定されない:エネルギーバイオマーカー(全血中、血漿中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかの乳酸(ラクテート)レベル;全血中、血漿中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかのピルビン酸(ピルべート)レベル;全血中、血漿中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかのラクテート/ピルべート比;全血中、血漿中、リンパ球中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかの全、還元型、または酸化型のグルタチオンレベル、または還元型/酸化型グルタチオン比;全血中、血漿中、リンパ球中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかの全、還元型、または酸化型のシステインレベル、または還元型/酸化型システイン比;ホスホクレアチンレベル、NADH(NADH+H+)またはNADPH(NADPH+H+)レベル;NADまたはNADPレベル;ATPレベル;嫌気閾値;還元型補酵素Q(CoQred)レベル;酸化型補酵素Q(CoQox)レベル;全補酵素Q(CoQtot)レベル;酸化型シトクロムCレベル;還元型シトクロムCレベル;酸化型シトクロムC/還元型シトクロムC比;アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシブチレートレベル、アセトアセテート/β−ヒドロキシブチレート比、8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)レベル;活性酸素種レベル;ならびに酸素消費レベル(VO2)、二酸化炭素排出レベル(VCO2)、および呼吸商(VCO2/VO2)など)。これらの臨床マーカーのいくつかは、運動生理学検査室において日常的に測定され、また、被験体の代謝状態の慣習的評価を提供する。本発明の1つの実施形態では、フリードライヒ運動失調、レーバー遺伝性視神経症、MELAS、KSS、またはCoQ10欠損症などの酸化ストレス障害を患う患者における1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルは、健康な被験体における平均レベルの2標準偏差以内まで改善される。本発明の別の実施形態では、フリードライヒ運動失調、レーバー遺伝性視神経症、MELAS、KSS、またはCoQ10欠損症などの酸化ストレス障害を患う患者における1つまたはそれを超えるこれらのエネルギーバイオマーカーのレベルは、健康な被験体における平均レベルの1標準偏差以内まで改善される。運動不耐性も、施される治療の有効性の指標として使用することができる。ここでは、運動耐性の改善(すなわち、運動不耐性の低下)が、施される治療の有効性を示す。
酸化ストレス疾患の処置または抑制の状態を評価するためにエネルギーバイオマーカーをモニタリングすることに加えて、本発明の化合物または組成物を、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するために、被験体または患者に使用することができる。エネルギーバイオマーカーを、被験体におけるエネルギーバイオマーカーを正常化するために、または被験体におけるエネルギーバイオマーカーを増強するために調整することができる。
本発明の化合物または組成物を、研究用途でも使用することができる。本発明の化合物または組成物を、実験系における1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するために、in vitro、in vivo、またはex vivo実験で使用することができる。かかる実験系は、細胞サンプル、組織サンプル、細胞成分または細胞成分の混合物、部分的な器官、器官全体、または生物体であり得る。任意の1つまたはそれを超える化合物または組成物を、実験系または研究用途で使用することができる。かかる研究用途には、アッセイ試薬としての使用、生化学的経路の解明、または1つまたはそれを超える本発明の化合物または組成物の存在/非存在下での実験系の代謝状態に及ぼす他の薬剤の影響の評価が含まれ得るが、これらに限定されない。
本明細書中に記載の化合物または組成物を、薬学的に許容され得る賦形剤、薬学的に許容され得るキャリア、および薬学的に許容され得るビヒクルなどの添加物を用いる処方によって、薬学的組成物として製剤化することができる。適切な薬学的に許容され得る賦形剤、キャリア、およびビヒクルには、加工剤(processing agent)ならびに薬物送達調整剤および薬物送達増強剤(例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、モノサッカリド、ジサッカリド、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂など、ならびにその任意の2つまたはそれを超える組み合わせなど)が含まれる。他の適切な薬学的に許容され得る賦形剤は、“Remington’s Pharmaceutical Sciences,” Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)および“Remington:The Science and Practice of Pharmacy,” Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,20th edition(2003)and 21st edition(2005)(本明細書中で参考として援用される)に記載されている。
本発明の組成物を、以下の一般的方法および手順を使用して、容易に利用可能な出発材料から調製することができる。典型的であるまたは好ましい処理条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、別段の記述がない限り、他の処理条件も使用可能であることが認識される。最適反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって変動し得るが、かかる条件は、日常的な最適化手順によって当業者によって決定することができる。
本発明の化合物および組成物の合成で使用される溶媒には、例えば、メタノール(「MeOH」)、アセトン、水、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン(「THF」)、クロロホルム、塩化メチレン(またはジクロロメタン、(「DCM」))、ジエチルエーテル、ピリジン、2−メチル−テトラヒドロフラン(「2−MeTHF」)、ジメチルアセトアミド(「DMA」)、酢酸エチル(「EtOAc」)、エタノール(「EtOH」)、イソプロピルアルコール(「IPA」)、酢酸イソプロピル(「IPAc」)、メチルセルロース(「MC」)、アセトニトリル(「MeCN」)、メタノール(MeOH)、メチルtert−ブチルエーテル(「MTBE」)、リン酸緩衝食塩水(「PBS」)、およびテトラヒドロフラン(「THF」)など、ならびにその混合物が含まれる。
実施例1A.(1S,2S)−(+)−プソイドエフェドリン遊離塩基の抽出。
(1S,2S)−(+)−プソイドエフェドリン塩酸塩(300g、Spectrum)の2−MeTHF(1.5L、5体積)懸濁液に、20%NaOH水溶液(750mL、2.5体積)を添加し、混合物を30分間撹拌し(いくらかの固体は溶解されないままであった)、分液漏斗に移した。下の水層を中間相に残存した固体と一緒に排出し、2−MeTHF(750mL、2.5体積)で逆抽出し、非溶解固体を完全に溶解させて透明な2層を形成させた。合わせた有機層を回転蒸発器で蒸発乾固させ、得られた固体を真空オーブン中で50℃にて一晩乾燥させて、240.3gの遊離塩基を白色固体として得た(回収率97.7%)。
(1S,2S)−プソイドエフェドリン(Sigma−Aldrich,sku番号212464,8.2g)を、50℃で2−MeTHF(41ml、5体積)に溶解した。得られた溶液をヘプタン(82ml、10体積)で希釈し、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。結晶化した(1S,2S)−プソイドエフェドリンを濾別し、真空下にて40°で一晩乾燥させて、6.4g(78%)の白色結晶材料を得た。濾液を一般廃棄物として廃棄した。
(R)−トロロックスを、米国特許第4,026,907号の実施例29に記載の様式と類似の様式で、メチルベンジルアミン二重分割によってラセミ体のトロロックスから生成した。この(R)−トロロックスを使用して、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド出発材料を合成した。この出発材料(パターンAと命名)を、溶解性測定のために使用した。
出発材料(パターンA)の短期スラリー実験を、2つの異なる温度(25℃および50℃)において多様な性質を有する17種類の異なる溶媒系中で最低3日間かけて行った。48ポジションChemglass反応ブロックを、2mLのHPLCバイアル中のスラリーの加熱および撹拌のために使用した。適当な時間後、バイアルを遠心分離し、湿った固体をX線回折のために使用した。表10は、スラリー実験の結果を示す。これらの結果は、パターンA固体がほとんどのこれらの溶媒中にて短期間でスラリー化した場合に比較的安定であることを実証する。しかし、パターンA固体のTHFおよび0.5%メチルセルロース/2%Tween80中でのスラリー化により、パターンBおよびCとそれぞれ命名した2つの新規のX線回折パターンが得られた(図1)。
(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの蒸発結晶化実験を、重量溶解性測定(実施例2)中に生成されたサンプルを使用して行った。ほとんどのサンプルのXRPD分析によりパターンAが得られた。しかし、図2に示すように、25℃で2−MeTHFから単離した固体のXRPD分析により、固有の結晶パターン(パターンDと命名)が得られることが見出された。IPAc、0.5%MC水溶液、および4%DMAのPBS溶液由来のサンプルのXRPD分析により、パターンAに一致する結晶パターンが得られた50℃でのIPAcを除いて、主に非晶質パターンが得られた。全ての結果を表11にまとめている。
急速冷却および徐冷の単一溶媒結晶化実験を、トルエン、EtOAc、IPA、アセトン、EtOH、2−MeTHF、および2%の水を含むIPAで行った(表12)。48ポジションChemglass反応ブロックを、4mLバイアルで行う加熱および撹拌のために使用した。各バイアルに、50〜80mgの出発材料(パターンA)を入れ、マグネチックスターラーバーを備えた。一次溶媒を添加し、溶解するまで撹拌しながら加熱した。一旦完全に溶解すると、サンプルを、放射冷却によってゆっくり冷却するか、氷浴を使用して応急冷却し(crashed cooled)、その後に撹拌しながら一晩平衡化した。二成分溶媒結晶化のために、貧溶媒(ヘプタン)を2種の方法で添加した(表13)。方法1では、貧溶媒を、わずかな沈殿が認められるまでサンプル溶液に滴下した。方法2は、2:1の比で加熱貧溶媒にサンプル溶液を逆添加し、その後に冷却した。一晩の平衡化後に固体が得られたサンプルを濾過によって単離し、沈澱を生じなかったサンプルを、穏やかな窒素流下で蒸発させた。全サンプルを、真空オーブン中にて周囲条件で一晩乾燥させ、XRPDによって分析して形態の変化をチェックした。全ての実験の詳細および結果を、表12〜13にまとめている。
さらなる特徴付けのために先に認められたパターンD、E、B、およびCをそれぞれ単離するための試みにおいて、スケールアップ実験を、300mgスケールで、2−MeTHF、EtOAc、ならびにTHFおよび0.5%メチルセルロース/2%Tween80中のスラリーでの単一溶媒急速冷却結晶化によって行った。実験の詳細および結果を、表14〜15にまとめている。
表16にまとめているように、パターンA、B、C、D、E、およびFの競合的スラリー実験を、周囲条件にてIPA、IPA/2%水、および0.5%メチルセルロース水溶液中で開始した。およそ100mgの出発材料(パターンA)を、マグネチックスターラーバーを備えたガラスバイアルに添加した。溶媒をバイアルに添加し、パターンAを用いて15分間スラリー化後、およそ10〜20mgの各関連パターン(B、C、D、E、およびF)を各バイアルに添加した。サンプルを撹拌しながら平衡化し、平衡化の24時間後(following 24 hours or equilibration)、XRPD分析により、0.5%メチルセルロース水溶液中のスラリーから単離した固体がパターンA/Cの混合物であることが示された(図8)。IPAおよびIPA/2%水から単離した全ての他の固体は、出発材料(パターンA)と一致していた(図9)。しかし、7日間の平衡化後、0.5%メチルセルロース水溶液中のスラリーからパターンCへの完全な変換が認められたのに対して(図8)、IPAおよびIPA/2%水中の競合的スラリーから単離された固体はパターンAと一致した(図9)。
出発材料の磨砕実験を、乳鉢および乳棒を利用したIPAおよび水中での乾式磨砕および溶媒滴下磨砕によって行った(表18)。パターンAの軽度の磨砕後、XRPD分析による結晶形態の変化は認められなかった。
パターンA、B、C、E、およびFの水溶解性を、Agilent HPLCシステムを使用して行った。およそ10〜20mgの各形態を、マグネチックスターラーバーを入れた2mLガラスバイアルに入れ、2mLの水を添加した。サンプルを、周囲条件で一晩撹拌した。24時間の平衡後、サンプルを遠心分離し、HPLCバイアルにデカントした。0.05、0.1、0.5、および1.0mg/mLのMeOH中のパターンAに基づいて検量線を作成した。標準曲線の追加後、サンプルをそのまま処理した。全ての実験の詳細および結果を、表19にまとめている。
(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの多形性形態の固体形態特徴付けを、XRPD、DSC、TGA、1H NMR、カール・フィッシャー、光学顕微鏡法、および水分収着によって完了した。結果を表1にまとめている。
実施例2に記載の出発材料を利用した、黄色出発材料のXRPD分析により、パターンAと命名した結晶パターンが得られることが見出された(図10)。XRPDによって認められた結晶化度を、光学顕微鏡法によって認められた複屈折を示すことによって確認した。図11に示すように、結晶の形態学的性質は、いくらかの凝集を伴う不規則な形状であると決定された。
パターンE(無水物、形態II)は、50mgスケールおよび再度の300mgスケールアップでの急速冷却プロフィールを使用した単一溶媒結晶化(実施例5および6)中に認められた。固体のXRPD分析により、パターンEと命名された固有の結晶パターンが得られることが見出された(図15)。XRPDによって認められた結晶化度を、光学顕微鏡法によって認められた複屈折を示すことによって確認した。図16に示すように、結晶の形態学的性質は、いくらかの凝集を伴う不規則な形状であると決定された。
パターンC(水和物、形態III)は、50mgスケールおよび再度の300mgスケールアップでの0.5%メチルセルロース/2%Tween80中の短期スラリーの過程で認められた(それぞれ実施例3および6)。固体のXRPD分析により、パターンCと命名された固有の結晶パターンが得られることが見出された(図20)。XRPDによって認められた結晶化度を、光学顕微鏡法によって認められた複屈折を示すことによって確認した。図21に示すように、結晶の形態学的性質は、いくらかの凝集を伴う不規則な形状であると決定された。
パターンB(THF溶媒和物、形態IV)は、50mgスケールおよび再度の300mgスケールアップでのTHF中の短期スラリーの過程で認められた(それぞれ実施例3および6)。固体のXRPD分析により、パターンBと命名された固有の結晶パターンが得られることが見出された(図25)。XRPDによって認められた結晶化度を、光学顕微鏡法によって認められた複屈折を示すことによって確認した。図26に示すように、結晶の形態学的性質は、いくらかの凝集を伴う針形状であると決定された。
パターンD(2−MeTHF溶媒和物、形態V)は、2−MeTHF中での蒸発結晶化の間に認められた(実施例4および5)。固体のXRPD分析により、パターンDと命名された固有の結晶パターンが得られることが見出された(図30)。
パターンF(2−MeTHF溶媒和物、形態VI)は、300mgスケールでの単一溶媒結晶化スケールアップ実験(2−MeTHF)の間に認められた(実施例6)。固体のXRPD分析により、パターンFと命名された固有の結晶パターンが得られることが見出された(図33)。XRPDによって認められた結晶化度を、光学顕微鏡法によって認められた複屈折を示すことによって確認した。図34に示すように、結晶の形態学的性質は、いくらかの凝集を伴うプレート形状であると決定された。
レドックス障害の回復に有効な化合物を同定するための最初のスクリーニングを行った。試験サンプルを、Jauslinら,Hum.Mol.Genet.11(24):3055(2002),Jauslinら,FASEB J.17:1972−4(2003)、および国際特許出願WO2004/003565号に記載のように、L−ブチオニン−(S,R)−スルホキシミン(BSO)の添加によってストレスを与えられたFRDA線維芽細胞を救済する能力について試験した。フリードライヒ運動失調患者由来のヒト皮膚線維芽細胞は、L−ブチオニン−(S,R)−スルホキシミン(BSO)(グルタチオン(GSH)シンターゼの特異的インヒビター)でのGSHのde novo合成阻害に対して高感受性であることが示されている(Jauslinら,Hum.Mol.Genet.11(24):3055(2002))。
(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを、実施例12に記載のスクリーニングに類似したスクリーニングを使用し、FRDA細胞を他の酸化ストレス障害を有する患者由来の細胞に代えて試験した。
Kalinec,G.ら,Audiol.Nerootol.2003;8,177−189/に記載のトランスジェニックマウスImmortomouse(商標)蝸牛の長期培養物由来の条件的不死化聴覚HEI−OC1細胞を、10%FBSを含む高グルコースダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中にて許容条件下(33℃、10%CO2)で維持した。細胞を、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドで一晩前処理し、アポトーシスを、50uMシスプラチンインキュベーションの24時間後のカスパーゼ3/7活性によって検出した。希釈剤のみでインキュベートした細胞をコントロールとした。
本発明の多形性組成物および非晶質組成物を、実施例12〜14に記載のスクリーニングに類似したスクリーニングを使用し、(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの代わりに多形性形態または非晶質形態を使用して試験する。また、本発明の多形性組成物および非晶質組成物を、実施例12〜14に記載のスクリーニングに類似したスクリーニングを使用し、且つ、FRDA細胞または他の細胞株を本明細書中に記載の酸化ストレス障害(例えば、MERRF、MELAS、KSS、アルツハイマー病、広汎性発達障害(自閉症など)など)を有する患者から得た細胞に適切に代えて試験する。組成物を、これらの患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスから救済する能力またはシスプラチン誘導毒性から細胞を保護する能力について試験する。
本発明の組成物は、薬学的に許容され得るキャリア中に300mgの(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを含むカプセル内に存在する。カプセルを、1日1回経口摂取する。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
(項目1)
(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの無水物、水和物、または溶媒和物の多形であって、該多形が、それぞれ表Aまたは表2〜7に記載の形態I〜VIからなる群から選択される、多形。
(項目2)
前記多形が形態Iであり、該多形の粉末X線回折パターンが、以下の角度位置:12.06、17.03、および17.26に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±0.2変化し得る、項目1に記載の多形。
(項目3)
前記多形が形態Iであり、該多形の粉末X線回折パターンが、以下の角度位置:12.06、15.33、17.03、17.26、および18.72に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±0.2変化し得る、項目1に記載の多形。
(項目4)
前記多形が形態Iであり、該多形が、図10に実質的に示した粉末X線回折パターンを有する、項目1に記載の多形。
(項目5)
項目2〜4のいずれか1項に記載の多形を含む組成物であって、該組成物が形態II〜VIを本質的に含まず、形態II〜VIが表Aまたは表3〜7にそれぞれ記載されている、組成物。
(項目6)
項目2〜4のいずれか1項に記載の多形を含む組成物であって、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた該組成物の少なくとも約95モル%が多形形態Iである、組成物。
(項目7)
前記多形が形態Vであり、該多形の粉末X線回折パターンが、以下の角度位置:9.61、11.49、15.45に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±0.2変化し得る、項目1に記載の多形。
(項目8)
前記多形が形態Vであり、該多形の粉末X線回折パターンが、以下の角度位置:9.61、11.49、12.93、15.45、および26.05に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±0.2変化し得る、項目1に記載の多形。
(項目9)
前記多形が形態Vであり、該多形が、図30のa)、b)、またはc)に実質的に示した粉末X線回折パターンを有する、項目1に記載の多形。
(項目10)
項目7〜9のいずれか1項に記載の多形を含む組成物であって、該組成物が形態I〜IVおよびVIを本質的に含まず、形態I〜IVおよびVIが表Aまたは表2および4〜7にそれぞれ記載されている、組成物。
(項目11)
項目7〜9のいずれか1項に記載の多形を含む組成物であって、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた該組成物の少なくとも約95モル%が多形形態Vである、組成物。
(項目12)
前記多形が形態IIIであり、該多形の粉末X線回折パターンが、以下の角度位置:14.02、15.23、および21.10に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±0.2変化し得る、項目1に記載の多形。
(項目13)
前記多形が形態IIIであり、該多形の粉末X線回折パターンが、以下の角度位置:9.16、14.02、15.23、21.10、および22.69に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±0.2変化し得る、項目1に記載の多形。
(項目14)
前記多形が形態IIIであり、該多形が図20のa)またはb)に実質的に示した粉末X線回折パターンを有する、項目1に記載の多形。
(項目15)
項目12〜14のいずれか1項に記載の多形を含む組成物であって、該組成物が形態I、II、IV、V、およびVIを本質的に含まず、形態I、II、IV、V、およびVIが表Aまたは表2〜3および5〜7にそれぞれ記載されている、組成物。
(項目16)
項目12〜14のいずれか1項に記載の多形を含む組成物であって、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた該組成物の少なくとも約95モル%が多形形態IIIである、組成物。
(項目17)
前記多形が形態IIであり、該多形の粉末X線回折パターンが、以下の角度位置:9.63、11.33、および19.33に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±0.2変化し得る、項目1に記載の多形。
(項目18)
前記多形が形態II((R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの溶媒和物)であり、該多形の粉末X線回折パターンが、以下の角度位置:9.63、10.85、11.33、13.47、および19.33に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±0.2変化し得る、項目1に記載の多形。
(項目19)
前記多形が形態IIであり、該多形が図15のa)に実質的に示した粉末X線回折パターンを有する、項目1に記載の多形。
(項目20)
項目17〜19のいずれか1項に記載の多形を含む組成物であって、該組成物が形態I、III〜VIを本質的に含まず、形態I、III〜VIが表Aまたは表2〜4、および6〜7にそれぞれ記載されている、組成物。
(項目21)
項目17〜19のいずれか1項に記載の多形を含む組成物であって、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた該組成物の少なくとも約95モル%が多形形態IIである、組成物。
(項目22)
前記多形が形態IVであり、該多形の粉末X線回折パターンが、以下の角度位置:4.31、12.97、および13.20に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±0.2変化し得る、項目1に記載の多形。
(項目23)
前記多形が形態IVであり、該多形の粉末X線回折パターンが、以下の角度位置:4.31、8.76、12.97、13.20、および16.66に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±0.2変化し得る、項目1に記載の多形。
(項目24)
前記多形が形態IVであり、該多形が、図25のa)またはb)に実質的に示した粉末X線回折パターンを有する、項目1に記載の多形。
(項目25)
項目22〜24のいずれか1項に記載の多形を含む組成物であって、該組成物が形態I〜IIIおよびV〜VIを本質的に含まず、形態I〜IIIおよびV〜VIが表Aまたは表2〜5および7にそれぞれ記載されている、組成物。
(項目26)
項目22〜24のいずれか1項に記載の多形を含む組成物であって、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた該組成物の少なくとも約95モル%が多形形態IVである、組成物。
(項目27)
前記多形が形態VIであり、該多形の粉末X線回折パターンが、以下の角度位置:6.27、9.91、および12.94に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±0.2変化し得る、項目1に記載の多形。
(項目28)
前記多形が形態VIであり、該多形の粉末X線回折パターンが、以下の角度位置:6.27、9.41、9.91、12.94、および13.29に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±0.2変化し得る、項目1に記載の多形。
(項目29)
前記多形が形態VIであり、該多形が、図33のa)に実質的に示した粉末X線回折パターンを有する、項目1に記載の多形。
(項目30)
項目27〜29のいずれか1項に記載の多形を含む組成物であって、該組成物が形態I〜Vを本質的に含まず、形態I〜Vが表Aまたは表2〜6にそれぞれ記載されている、組成物。
(項目31)
項目27〜29のいずれか1項に記載の多形を含む組成物であって、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた該組成物の少なくとも約95モル%が多形形態VIである、組成物。
(項目32)
非晶質(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを含む組成物。
(項目33)
前記組成物が形態I〜VIを本質的に含まず、形態I〜VIが表Aまたは表2〜7にそれぞれ記載されている、項目32に記載の組成物。
(項目34)
項目32に記載の組成物であって、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた該組成物の少なくとも約95モル%が非晶質(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドである、組成物。
(項目35)
項目1〜4、7〜9、12〜14、17〜19、22〜24、および27〜29のいずれか1項に記載の多形、または項目5〜6、10〜11、15〜16、20〜21、25〜26、および30〜34のいずれか1項に記載の組成物、ならびに薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
(項目36)
いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの無水物、水和物、または溶媒和物について約95%を超えるHPLC純度を有する、項目35に記載の薬学的組成物。
(項目37)
いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの無水物、水和物、または溶媒和物について約99%を超えるHPLC純度を有する、項目35に記載の薬学的組成物。
(項目38)
いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの無水物、水和物、または溶媒和物について約99.9%を超えるHPLC純度を有する、項目35に記載の薬学的組成物。
(項目39)
酸化ストレス障害を処置または抑制するか、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するか、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを正常化するか、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを増強する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量または有効量の項目1〜4、7〜9、12〜14、17〜19、22〜24、および27〜29のいずれか1項に記載の多形、項目5〜6、10〜11、15〜16、20〜21、25〜26、および30〜34のいずれか1項に記載の組成物、または項目35〜38のいずれか1項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
(項目40)
前記方法が、ミトコンドリア障害;遺伝性ミトコンドリア病;アルパース病;バルト症候群;β酸化欠陥;カルニチン−アシル−カルニチン欠損症;カルニチン欠損症;クレアチン欠損症候群;補酵素Q10欠損症;複合体I欠損症;複合体II欠損症;複合体III欠損症;複合体IV欠損症;複合体V欠損症;COX欠損症;慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO);CPT I欠損症;CPT II欠損症;フリードライヒ運動失調(FA);グルタル酸尿症II型;カーンズ・セイアー症候群(KSS);乳酸アシドーシス;長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(LCAD);LCHAD;リー症候群;リー様症候群;レーバー遺伝性視神経症(LHON);致死性乳児心筋症(LIC);ルフト病;マルチプルアシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MAD);中鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MCAD);ミトコンドリア性筋障害・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中(MELAS);赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF);ミトコンドリア性劣性運動失調症候群(MIRAS);ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリアDNA枯渇;ミトコンドリア脳症;ミトコンドリア筋症;ミトコンドリア神経胃腸管性脳症(MNGIE);神経障害・運動失調・網膜色素変性(NARP);ピアソン症候群;ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症;ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症;POLG変異;呼吸鎖障害;短鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(SCAD);SCHAD;極長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(VLCAD);筋障害;心筋症;脳筋症;神経変性疾患;パーキンソン病;アルツハイマー病;筋萎縮性側索硬化症(ALS);運動ニューロン疾患;神経学的疾患;癲癇;加齢関連疾患;黄斑変性;糖尿病;代謝症候群;がん;脳がん;遺伝病;ハンチントン病;気分障害;統合失調症;双極性障害;広汎性発達障害;自閉性障害;アスペルガー症候群;小児期崩壊性障害(CDD);レット障害;特定不能のPDD(PDD−NOS);脳血管事故;脳卒中;視力障害;視神経障害;優性遺伝性若年性視神経萎縮症;毒物によって引き起こされる視神経障害;緑内障;シュタルガルト黄斑ジストロフィ;糖尿病性網膜症;糖尿病黄斑症;未熟児網膜症;虚血再灌流関連網膜損傷;酸素中毒;異常血色素症;サラセミア;鎌状赤血球貧血;発作;虚血;腎細管性アシドーシス;注意欠陥多動障害(ADHD);聴力障害または平衡障害に至る神経変性障害;優性視神経萎縮症(DOA);難聴を伴う母系遺伝糖尿病(MIDD);慢性疲労;造影剤誘発性腎損傷;造影剤誘発性網膜症損傷;無βリポタンパク質血症;網膜色素変性;ウォルフラム病;トゥーレット症候群;コバラミンc欠損;メチルマロン酸尿症;膠芽細胞腫;ダウン症候群;急性尿細管壊死;筋ジストロフィ;白質ジストロフィ;進行性核上麻痺;脊髄性筋萎縮症;聴力損失;騒音性聴力損失;外傷性脳損傷;若年性ハンチントン病;多発性硬化症;NGLY1;多系統萎縮症;副腎脳白質ジストロフィ;および副腎脊髄神経障害からなる群から選択される酸化ストレス障害を処置または抑制する方法である、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記酸化ストレス障害が多系統萎縮症である、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記酸化ストレス障害ががんである、項目40に記載の方法。
(項目43)
前記酸化ストレス障害が双極性障害である、項目40に記載の方法。
(項目44)
前記酸化ストレス障害が統合失調症である、項目40に記載の方法。
(項目45)
前記酸化ストレス障害が加齢関連疾患である、項目40に記載の方法。
(項目46)
前記酸化ストレス障害がハンチントン病である、項目40に記載の方法。
(項目47)
前記酸化ストレス障害がアルツハイマー病である、項目40に記載の方法。
(項目48)
前記酸化ストレス障害が筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、項目40に記載の方法。
(項目49)
前記酸化ストレス障害が癲癇である、項目40に記載の方法。
(項目50)
前記酸化ストレス障害がパーキンソン病である、項目40に記載の方法。
(項目51)
前記酸化ストレス障害が発作である、項目40に記載の方法。
(項目52)
前記酸化ストレス障害が脳卒中である、項目40に記載の方法。
(項目53)
無水(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの多形の調製プロセスであって、(a)(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを、IPAを含む液体と接触させる工程;および(b)該液体を除去する工程を含む、プロセス。
(項目54)
前記液体が100%IPAである、項目53に記載のプロセス。
(項目55)
前記液体が98%IPA/2%水(v/v)である、項目53に記載のプロセス。
(項目56)
工程(a)が、前記(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを前記液体に溶解することを含む、項目53〜55のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目57)
工程(a)が、前記(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを前記液体中でスラリー化することを含む、項目53〜55のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目58)
前記プロセスが、工程(a)(i)ヘプタンを前記液体に添加することをさらに含む、項目53〜57のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目59)
工程(b)が、前記(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを濾過することを含む、項目53〜58のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目60)
工程(a)における溶媒を除いた前記(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの純度が少なくとも95%である、項目53〜58のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目61)
無水(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの多形の調製プロセスであって、(a)(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドをEtOAcに溶解する工程、(b)(a)由来の混合物を急速に冷却する工程、および(c)該(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを単離する工程を含む、プロセス。
(項目62)
前記工程(a)の最初の(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドが表Aまたは表2に記載の形態Iである、項目61に記載のプロセス。
(項目63)
(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの溶媒和物の多形の調製プロセスであって、(a)スラリーを作製するために(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドと0.5%MC/2%Tween80水溶液とを組み合わせる工程、(b)(a)由来の混合物をスラリー化する工程、および(c)該0.5%MC/2%Tween80水溶液を除去する工程を含む、プロセス。
(項目64)
前記工程(a)の最初の(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドが表Aまたは表2に記載の形態Iである、項目63に記載のプロセス。
(項目65)
工程(b)を少なくとも約24時間行う、項目63または64に記載のプロセス。
(項目66)
(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの溶媒和物の多形の調製プロセスであって、(a)スラリーを作製するために(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドと0.5%MC水溶液とを組み合わせる工程、(b)(a)由来の混合物を少なくとも約7日間スラリー化する工程、および(c)該0.5%MC水溶液を除去する工程を含む、プロセス。
(項目67)
前記工程(a)の最初の(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドが、それぞれ表Aまたは表2〜3もしくは5〜7に記載の形態I、II、IV、V、またはVIである、項目66に記載のプロセス。
(項目68)
前記多形が形態Iであり、該多形の粉末X線回折パターンが、少なくとも以下の角度位置:12.06、17.03、および17.26に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±0.2変化し得る、項目1に記載の多形。
(項目69)
前記多形が、図12に実質的に示す示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する形態Iである、項目1に記載の多形。
(項目70)
前記DSCサーモグラムが約152.9℃に単一の吸熱ピークを有する、項目69に記載の多形。
(項目71)
前記多形が、13に実質的に示す熱重量分析(TGA)のサーモグラムを有する形態Iである、項目1に記載の多形。
(項目72)
前記多形が、図40に実質的に示す 1 H NMRスペクトルを有する形態Iである、項目1に記載の多形。
(項目73)
項目68〜72のいずれか1項に記載の多形を含む組成物であって、該組成物が形態II〜VIを本質的に含まず、形態II〜VIが表Aまたは表3〜7にそれぞれ記載されている、組成物。
(項目74)
項目68〜72のいずれか1項に記載の多形を含む組成物であって、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた該組成物の少なくとも約95モル%が多形形態Iである、組成物。
(項目75)
前記多形が形態Vであり、該多形の粉末X線回折パターンが、少なくとも以下の角度位置:9.61、11.49、および15.45に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±0.2変化し得る、項目1に記載の多形。
(項目76)
前記多形が、図31に実質的に示す示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する形態Vである、項目1に記載の多形。
(項目77)
前記DSCサーモグラムが、約67.2℃、92.2℃、および150.6℃に3つの吸熱ピークを含む、項目76に記載の多形。
(項目78)
前記多形が、32に実質的に示す熱重量分析(TGA)のサーモグラムを有する形態Vである、項目1に記載の多形。
(項目79)
前記多形が、図43に実質的に示す 1 H NMRスペクトルを有する形態Vである、項目1に記載の多形。
(項目80)
項目75〜79のいずれか1項に記載の多形を含む組成物であって、該組成物が形態I〜IVおよびVIを本質的に含まず、形態I〜IVおよびVIが表Aまたは表2および4〜7にそれぞれ記載されている、組成物。
(項目81)
項目75〜79のいずれか1項に記載の多形を含む組成物であって、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた該組成物の少なくとも約95モル%が多形形態Vである、組成物。
(項目82)
前記多形が形態IIIであり、該多形の粉末X線回折パターンが、少なくとも以下の角度位置:14.02、15.23、および21.10に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±0.2変化し得る、項目1に記載の多形。
(項目83)
前記多形が、図22に実質的に示す示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する形態IIIである、項目1に記載の多形。
(項目84)
前記DSCサーモグラムが、約72.0℃および150.7℃に3つの吸熱ピークを含む、項目83に記載の多形。
(項目85)
前記多形が、23に実質的に示す熱重量分析(TGA)のサーモグラムを有する形態IIIである、項目1に記載の多形。
(項目86)
前記多形が、図42に実質的に示す 1 H NMRスペクトルを有する形態IIIである、項目1に記載の多形。
(項目87)
項目82〜86のいずれか1項に記載の多形を含む組成物であって、該組成物が形態I〜IIおよびIV〜VIを本質的に含まず、形態I〜IIおよびIV〜VIがそれぞれ表Aまたは表2〜3および5〜7に記載されている、組成物。
(項目88)
項目82〜86のいずれか1項に記載の多形を含む組成物であって、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた該組成物の少なくとも約95モル%が多形形態IIIである、組成物。
(項目89)
前記多形が形態IIであり、該多形の粉末X線回折パターンが、少なくとも以下の角度位置:9.63、11.33、および19.33に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±0.2変化し得る、項目1に記載の多形。
(項目90)
前記多形が、図17に実質的に示す示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する形態IIである、項目1に記載の多形。
(項目91)
前記DSCサーモグラムが、約133.9℃および151.3℃に2つの吸熱ピークを含む、項目90に記載の多形。
(項目92)
前記多形が、18に実質的に示す熱重量分析(TGA)のサーモグラムを有する形態IIである、項目1に記載の多形。
(項目93)
前記多形が、図44に実質的に示す 1 H NMRスペクトルを有する形態IIである、項目1に記載の多形。
(項目94)
項目89〜93のいずれか1項に記載の多形を含む組成物であって、該組成物が形態I、およびIII〜VIを本質的に含まず、形態I、およびIII〜VIが表Aまたは表2〜4および6〜7にそれぞれ記載されている、組成物。
(項目95)
項目82〜86のいずれか1項に記載の多形を含む組成物であって、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた該組成物の少なくとも約95モル%が多形形態IIである、組成物。
(項目96)
前記多形が形態IVであり、該多形の粉末X線回折パターンが、少なくとも以下の角度位置:4.31、12.97、および13.20に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±0.2変化し得る、項目1に記載の多形。
(項目97)
前記多形が、図27に実質的に示す示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する形態IVである、項目1に記載の多形。
(項目98)
前記DSCサーモグラムが、約70.5℃、89.1℃、および149.7℃に3つの吸熱ピークを含む、項目97に記載の多形。
(項目99)
前記多形が、28に実質的に示す熱重量分析(TGA)のサーモグラムを有する形態IVである、項目1に記載の多形。
(項目100)
前記多形が、図41に実質的に示す 1 H NMRスペクトルを有する形態IVである、項目1に記載の多形。
(項目101)
項目96〜100のいずれか1項に記載の多形を含む組成物であって、該組成物が形態I〜IIIおよびV〜VIを本質的に含まず、形態I〜IIIおよびV〜VIが表Aまたは表2〜5および7にそれぞれ記載されている、組成物。
(項目102)
項目96〜100のいずれか1項に記載の多形を含む組成物であって、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた該組成物の少なくとも約95モル%が多形形態IVである、組成物。
(項目103)
前記多形が形態VIであり、該多形の粉末X線回折パターンが、少なくとも以下の角度位置:6.27、9.91、および12.94に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±0.2変化し得る、項目1に記載の多形。
(項目104)
前記多形が、図35に実質的に示す示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する形態VIである、項目1に記載の多形。
(項目105)
前記DSCサーモグラムが、約93.2℃、135.2℃、および151.0℃に3つの吸熱ピークを含む、項目104に記載の多形。
(項目106)
前記多形が、36に実質的に示す熱重量分析(TGA)のサーモグラムを有する形態VIである、項目1に記載の多形。
(項目107)
前記多形が、図45に実質的に示す 1 H NMRスペクトルを有する形態VIである、項目1に記載の多形。
(項目108)
項目103〜107のいずれか1項に記載の多形を含む組成物であって、該組成物が形態I〜Vを本質的に含まず、形態I〜Vが表Aまたは表2〜6にそれぞれ記載されている、組成物。
(項目109)
項目103〜107のいずれか1項に記載の多形を含む組成物であって、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた該組成物の少なくとも約95%が多形形態VIである、組成物。
(項目110)
前記組成物が形態Iおよび形態IIを含む、項目1に記載の多形を含む組成物。
(項目111)
前記組成物が形態Iおよび形態IIIを含む、項目1に記載の多形を含む組成物。
(項目112)
前記組成物が形態Iおよび形態IVを含む、項目1に記載の多形を含む組成物。
(項目113)
前記組成物が形態Iおよび形態Vを含む、項目1に記載の多形を含む組成物。
(項目114)
前記組成物が形態Iおよび形態VIを含む、項目1に記載の多形を含む組成物。
(項目115)
前記組成物が形態IIおよび形態IIIを含む、項目1に記載の多形を含む組成物。
(項目116)
前記組成物が形態IIおよび形態IVを含む、項目1に記載の多形を含む組成物。
(項目117)
前記組成物が形態IIおよび形態Vを含む、項目1に記載の多形を含む組成物。
(項目118)
前記組成物が形態IIおよび形態VIを含む、項目1に記載の多形を含む組成物。
(項目119)
前記組成物が形態IIIおよび形態IVを含む、項目1に記載の多形を含む組成物。
(項目120)
前記組成物が形態IIIおよび形態Vを含む、項目1に記載の多形を含む組成物。
(項目121)
前記組成物が形態IIIおよび形態VIを含む、項目1に記載の多形を含む組成物。
(項目122)
前記組成物が形態IVおよび形態Vを含む、項目1に記載の多形を含む組成物。
(項目123)
前記組成物が形態IVおよび形態VIを含む、項目1に記載の多形を含む組成物。
(項目124)
前記組成物が形態Vおよび形態VIを含む、項目1に記載の多形を含む組成物。
(項目125)
項目110〜124のいずれか1項に記載の多形を含む組成物であって、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた該組成物の少なくとも約95モル%が多形形態VIである、組成物。
Claims (21)
- (R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの無水物の多形であって、該多形が、形態Iであり、該多形の粉末X線回折パターンは、少なくとも以下の角度位置:12.06、17.03、および17.26に特徴的なピークを含み、該角度位置は、±0.2変化し得、該粉末X線回折パターンは25℃において生成される、多形。
- 前記多形が形態Iであり、該多形の粉末X線回折パターンが、少なくとも以下の角度位置:12.06、15.33、17.03、17.26、および18.72に特徴的なピークを含み、該角度位置が、±0.2変化し得、該粉末X線回折パターンが25℃において生成される、請求項1に記載の多形。
- 前記多形が形態Iであり、該多形が、図10に実質的に示した粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の多形。
- 前記角度位置が、±0.1変化し得るか、または±0.05変化し得る、請求項1〜3のいずれか1項に記載の多形。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の多形を含む組成物であって、いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた該組成物の少なくとも95モル%が多形形態Iである、組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の多形、または請求項5に記載の組成物、ならびに薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
- いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの無水物について95%を超えるHPLC純度を有する、請求項6に記載の薬学的組成物。
- いかなる溶媒、キャリア、または賦形剤も除いた(R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドの無水物について99%を超えるHPLC純度を有する、請求項6に記載の薬学的組成物。
- 酸化ストレス障害を処置または抑制するか、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するか、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを正常化するか、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを増強するための、治療有効量または有効量の請求項1〜4のいずれか1項に記載の多形を含む組成物、請求項5に記載の組成物、または請求項6〜8のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- ミトコンドリア障害;遺伝性ミトコンドリア病;アルパース病;バルト症候群;β酸化欠陥;カルニチン−アシル−カルニチン欠損症;カルニチン欠損症;クレアチン欠損症候群;補酵素Q10欠損症;複合体I欠損症;複合体II欠損症;複合体III欠損症;複合体IV欠損症;複合体V欠損症;COX欠損症;慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO);CPT I欠損症;CPT II欠損症;フリードライヒ運動失調(FA);グルタル酸尿症II型;カーンズ・セイアー症候群(KSS);乳酸アシドーシス;長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(LCAD);LCHAD;リー症候群;リー様症候群;レーバー遺伝性視神経症(LHON);致死性乳児心筋症(LIC);ルフト病;マルチプルアシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MAD);中鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MCAD);ミトコンドリア性筋障害・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中(MELAS);赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF);ミトコンドリア性劣性運動失調症候群(MIRAS);ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリアDNA枯渇;ミトコンドリア脳症;ミトコンドリア筋症;ミトコンドリア神経胃腸管性脳症(MNGIE);神経障害・運動失調・網膜色素変性(NARP);ピアソン症候群;ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症;ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症;POLG変異;呼吸鎖障害;短鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(SCAD);SCHAD;極長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(VLCAD);筋障害;心筋症;脳筋症;神経変性疾患;パーキンソン病;アルツハイマー病;筋萎縮性側索硬化症(ALS);運動ニューロン疾患;神経学的疾患;癲癇;加齢関連疾患;黄斑変性;糖尿病;代謝症候群;がん;脳がん;遺伝病;ハンチントン病;気分障害;統合失調症;双極性障害;広汎性発達障害;自閉性障害;アスペルガー症候群;小児期崩壊性障害(CDD);レット障害;特定不能のPDD(PDD−NOS);脳血管事故;脳卒中;視力障害;視神経障害;優性遺伝性若年性視神経萎縮症;毒物によって引き起こされる視神経障害;緑内障;シュタルガルト黄斑ジストロフィ;糖尿病性網膜症;糖尿病黄斑症;未熟児網膜症;虚血再灌流関連網膜損傷;酸素中毒;異常血色素症;サラセミア;鎌状赤血球貧血;発作;虚血;腎細管性アシドーシス;注意欠陥多動障害(ADHD);聴力障害または平衡障害に至る神経変性障害;優性視神経萎縮症(DOA);難聴を伴う母系遺伝糖尿病(MIDD);慢性疲労;造影剤誘発性腎損傷;造影剤誘発性網膜症損傷;無βリポタンパク質血症;網膜色素変性;ウォルフラム病;トゥーレット症候群;コバラミンc欠損;メチルマロン酸尿症;膠芽細胞腫;ダウン症候群;急性尿細管壊死;筋ジストロフィ;白質ジストロフィ;進行性核上麻痺;脊髄性筋萎縮症;聴力損失;騒音性聴力損失;外傷性脳損傷;若年性ハンチントン病;多発性硬化症;NGLY1;多系統萎縮症;副腎脳白質ジストロフィ;および副腎脊髄神経障害からなる群から選択される酸化ストレス障害を処置または抑制するための、請求項9に記載の組成物。
- 前記酸化ストレス障害が、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)および多発性硬化症からなる群から選択される、請求項10に記載の組成物。
- DSCサーモグラムが単一の吸熱ピークを有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の多形。
- DSCサーモグラムが、152.9℃に単一の吸熱ピークを有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の多形。
- TGA分析が45〜160℃の間で重量減少を示さない、請求項1〜4のいずれか一項に記載の多形。
- 単一の吸熱事象および151.3℃よりも高い融点を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の多形。
- 前記酸化ストレス障害が、ハンチントン病である、請求項10に記載の組成物。
- 前記酸化ストレス障害が、パーキンソン病である、請求項10に記載の組成物。
- 前記酸化ストレス障害が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、請求項10に記載の組成物。
- 前記酸化ストレス障害が、多系統萎縮症である、請求項10に記載の組成物。
- 前記酸化ストレス障害が、多発性硬化症である、請求項10に記載の組成物。
- 前記酸化ストレス障害が、アルツハイマー病である、請求項10に記載の組成物。
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