EA031098B1 - Соединения резорцина для дерматологического применения - Google Patents

Соединения резорцина для дерматологического применения Download PDF

Info

Publication number
EA031098B1
EA031098B1 EA201591367A EA201591367A EA031098B1 EA 031098 B1 EA031098 B1 EA 031098B1 EA 201591367 A EA201591367 A EA 201591367A EA 201591367 A EA201591367 A EA 201591367A EA 031098 B1 EA031098 B1 EA 031098B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
skin
composition according
compound
mixture
filed
Prior art date
Application number
EA201591367A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591367A1 (ru
Inventor
Эндрю В. Хинман
Дана Дэвис
Виктория Хейфец
Original Assignee
Юнилевер Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юнилевер Н.В. filed Critical Юнилевер Н.В.
Publication of EA201591367A1 publication Critical patent/EA201591367A1/ru
Publication of EA031098B1 publication Critical patent/EA031098B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/347—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/69—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing fluorine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/69—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing fluorine
    • A61K8/70—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing fluorine containing perfluoro groups, e.g. perfluoroethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with no unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C39/08—Dihydroxy benzenes; Alkylated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/15—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings with all hydroxy groups on non-condensed rings, e.g. phenylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/367—Halogenated derivatives polycyclic non-condensed, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts, e.g. halogenated poly-hydroxyphenylalkanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/52—Stabilizers
    • A61K2800/522—Antioxidants; Radical scavengers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)

Abstract

В настоящем документе предложены способы и композиции, содержащие производные резорцина, для применения при лечении, регулировании или предотвращении состояния кожи, характеризующегося окислительным стрессом или дегенеративным процессом. Также описаны способы предотвращения, ослабления или уменьшения проявления видимых неоднородностей кожи, возникающих в результате кожной пигментации, старения кожи или других нарушений.

Description

Настоящее изобретение также включает, если это химически возможно, все стереоизомеры соединений, в том числе диастереомеры и энантиомеры. Кроме того, настоящее изобретение включает смеси возможных стереоизомеров в любом соотношении, в том числе, но не ограничиваясь ими, рацемические смеси. Если стереохимия структуры явно не указана, подразумевают, что указанная структура охватывает все возможные стереоизомеры описанного соединения. Если стереохимия явно указана для одной части или частей молекулы, но не указана для другой части или частей молекулы, подразумевают, что указанная структура охватывает все возможные стереоизомеры той части или частей, где стереохимия явно не указана. Соединения можно ввести в форме пролекарства. Пролекарства являются производными соединений, которые сами сравнительно неактивны, но которые превращаются в активные соединения при введении в субъект, в организме которого они участвуют в химическом или биологическом процессе in vivo, таком как ферментативное превращение. Подходящие составы пролекарств включают, но не ограничиваются ими, пептидные конъюгаты соединений согласно настоящему изобретению и сложные эфиры соединений согласно настоящему изобретению. Дополнительное описание подходящих пролекарственных средств приведено в Н. Bundgaard, Design of Prodrugs, New York: Elsevier, 1985; в R. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Boston: Elsevier, 2004; в R.L. Juliano (ed.), Biological Approaches to the Controlled Delivery of Drugs (Annals of the New York Academy of Sciences, v. 507), New York: New York Academy of Sciences, 1987; и в Е.В. Roche (ed.), Design of Biopharmaceutical Properties Through Prodrugs and Analogs (Symposium sponsored by Medicinal Chemistry Section, APhA Academy of Pharmaceutical Sciences, November 1976 national meeting, Orlando, Florida), Washington: The Academy, 1977.
В настоящем документе описание соединений также включает все изотопологи, например, частично дейтерированные или пердейтерированные аналоги всех соединений, описанных в настоящем документе.
Способы.
Любое из соединений, описанных в настоящем документе, можно смешивать в виде косметических средств, лечебно-косметических средств, лечебно-профилактических препаратов (где это применимо) или фармацевтических лекарственных препаратов. Описанные соединения можно смешивать подходящим образом с другими компонентами. Примеры таких компонентов включают масляные компоненты, такие как углеводороды, жиры и масла, такие как жидкий парафин, сквален, петролатум, такой как Vaseline® (вазелин) (зарегистрированный торговый знак компании Conopco Corp., Энглвуд Клифс, НьюДжерси), цетиловый спирт, изостеариловый спирт, цетил-2-этилгексаноат, 2-октилдодециловый спирт, глицерин, глицерин триизостеарат, ореховые масла и ланолин, а также воск, силикон, поверхностно
- 11 031098 активные вещества, загустители, нейтрализующие вещества, антисептические средства, гермициды, антиоксиданты, порошкообразные компоненты, пигменты, ароматизирующие вещества, средства, поглощающие ультрафиолетовое излучение, лекарственные препараты, металлические герметики и модификаторы рН.
Появление на коже заметной, но нежелательной пигментации в результате перепроизводства или недопроизводства меланина или заметной неравномерной текстуры в результате старения можно уменьшить, подвергнуть лечению или предотвратить с помощью способов, описанных в настоящем документе. Косметическое применение способов, описанных в настоящем документе, включает местное применение композиций, содержащих одно или более соединений, описанных в настоящем документе, для улучшения или иным образом изменения внешнего вида кожи. Косметические композиции, описанные в настоящем документе, также можно применять для обеспечения более гладкой или более мягкой на вид кожи.
Кроме того, активные соединения, описанные в настоящем документе, можно использовать в комбинации со средствами для пилинга кожи (в том числе, средствами для пилинга лица на основе гликолевой кислоты или трихлоруксусной кислоты) или отшелушивающими средствами для кожи (в том числе, ретиноидами, такими как ретиноевая кислота или ретинол) для осветления цвета кожи и предотвращения репигментации. Подходящий режим дозирования, количество каждой вводимой дозы и конкретные интервалы между дозами активного соединения будут зависеть от конкретного применяемого активного соединения, состояния пациента или субъекта, подвергаемого лечению и природы и серьезности нарушения или заболевания, подвергаемого лечению. Активное соединение предпочтительно вводят в определенном количестве и через определенный интервал, который способствует требуемому лечению или вызывает улучшение нарушения или состояния, подвергаемого лечению.
Активное соединение, описанное в настоящем документе, также можно использовать в комбинации с солнцезащитными агентами (блокаторами ультрафиолетовых лучей спектра А или ультрафиолетовых лучей спектра В) для предотвращения репигментации; для защиты против солнца или вызванного УФлучами потемнения кожи или для усиления их осветляющего или отбеливающего действия на кожу и для усиления их способности уменьшать содержание меланина в коже. Кроме того, активное соединение, описанное в настоящем документе, можно использовать в комбинации с любыми соединениями, которые взаимодействуют с рецепторами ретиноевой кислоты и ускоряют или усиливают их способность уменьшать содержание меланина в коже, ускоряют или усиливают их осветляющее или отбеливающее действие на кожу или ускоряют или усиливают их способность предотвращать накопление меланина в коже. Активное соединение, описанное в настоящем документе, также можно использовать в комбинации с 4гидроксианизолом. Кроме того, активное соединение, описанное в настоящем документе можно использовать в комбинации с аскорбиновой кислотой, ее производными и продуктами на основе аскорбиновой кислоты (такими как аскорбат магния) или другими продуктами с антиоксидантным механизмом (такие как ресвератрол, токоферолы, токотриенолы и производные), которые ускоряют или усиливают их способность уменьшать содержание меланина в коже или ускоряют или усиливают их отбеливающее действие на кожу.
В некоторых вариантах композиция дополнительно содержит соевый экстракт, который представляет собой смесь соединений, выделенных из соевых бобов. Соевый экстракт может содержать только часть сои (например, экстракт сои, такой как соевый порошок с уменьшенным содержанием липидов или отфильтрованное соевое молоко) или может содержать всю сою (например, измельченный порошок сои). Соевый экстракт может быть в форме жидкости (например, соевое молоко) или твердого вещества (например, соевый порошок или порошок соевого молока).
Одно или более активных соединений, применяемых в способах, описанных в настоящем документе, можно использовать в отдельности или в комбинации с одним или более другими соединениями, известными в данной области техники. Например, любые соединения, описанные в настоящем документе, можно использовать в комбинации с ингибитором тирозиназы или другим средством для осветления кожи, для изменения пигментации или для отбеливания кожи, в том числе, с любым одним или более из указанных средств, включающих соединения или экстракты, описанные в следующих патентных публикациях: патент США Nagai с соавторами № 4278656; патент США Torihara с соавторами № 4959393; патент США № 5164182; патент США Fukuda с соавторами № 5580549; патент США L'Oreal № 5723109; патент США Jones с соавторами № 6123959; патент США Hu № 6132740; патент США Tuloup с соавторами № 6159482; патент США L'Oreal № 6365135; патент США, поданный Shiseido Co. Ltd. № 6514538; публикация патента США Neis № 2006188559; WO 99/64025, поданный Fytokem Prod. Inc.; патент США L'Oreal № 6348204; WO 00/56702, поданный Pfizer Inc.; JP 5221846, поданный Kunimasa Tomoji; JP 7242687, поданный Shiseido Co. Ltd.; JP 7324023 поданный Itogawa H.; JP 8012552, поданный Shiseido Co. Ltd.; JP 8012554, поданный Shiseido Co. Ltd.; JP 8012557, поданный Shiseido Co. Ltd.; JP 8012560, поданный Shiseido Co. Ltd.; JP 8012561, поданный Shiseido Co. Ltd.; JP 8134090, поданный Fujisawa; JP 8277225, поданный Kansai Koso KK; JP 9002967, поданный Sanki Shoji KK; JP 9295927, поданный Yagi Akir; JP 10072330, поданный Kansai Kouso; JP 10081626, поданный Kamiyama KK; JP 10101543, поданный Kansai Kouso KK; JP 11071231, поданный Maruzen Pharm.; JP 11079934, поданный Kyodo Nyugyo; JP
- 12 031098
11246347, поданный Shiseido Co. Ltd.; JP 11246344, поданный Shiseido Co. Ltd.; JP 2000-080023, поданный Kanebo Ltd.; JP 2000-095663, поданный Kose KK; JP 2000-159681, поданный Hai Tai Confectionery Co. Ltd.; JP-7206753, поданный Nikken Food KK; JP-59157009, поданный Yakurigaku Chuou KE; JP 2001019618, поданный Shiseido; JP 2002029959, поданный Shiseido; JP 2004315534, поданный Access Business Group Int Lie; JP 2005041821, поданный Shiseido; JP 2007063224, поданный Kobayashi Pharma; JP 2007091635, поданный Maruzen Pharma; JP 2008013481, поданный Univ. of Tokushima; KR 20040078449, поданный Enbioeng Co Ltd.; TW 281863, поданный Taiyen Biotech Co Ltd.; и CN 101102746, поданный Young Chung Se; среди прочего. Перечисленные патентные публикации в полном объеме включены в настоящий документ посредством ссылки. В настоящем документе предложены способы ослабления или уменьшения пигментации кожи и/или уменьшения неравномерной текстуры, в которых активное соединение, описанное в настоящем документе, и один или более других активных ингредиентов, таких как ингредиенты, перечисленные выше, вводят вместе как часть одной и той же фармацевтической композиции, а также способы, в которых указанные компоненты вводят по отдельности как часть подходящего режима дозирования, разработанного для достижения преимуществ комбинированной терапии. Подходящий режим дозирования, количество каждой введенной дозы и конкретные интервалы между дозами каждого активного вещества будут зависеть от конкретной комбинации применяемых активных веществ, состояния пациента или субъекта, подвергаемого лечению, и природы и серьезности нарушения или состояния, подвергаемого лечению. Указанные дополнительные активные ингредиенты можно ввести в количествах, меньших или равных количествам, в которых они являются эффективными при использовании в качестве единственных терапевтических средств для наружного применения. Активные соединения будут, в общем, вводить в форме дерматологической или косметической композиции, содержащей соединение формулы (I), вместе с дерматологически приемлемым носителем или растворителем. Альтернативно, активное соединение можно ввести в форме фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), вместе с фармацевтически приемлемым носителем или растворителем.
В депигментирующих композициях, описанных в настоящем документе, концентрация активного соединения, в общем, составляет от 0,01 до 10% или от примерно 0,01 до примерно 10%, например от 0,1 до 5% или от примерно 0,1 до примерно 5% или от 0,1 и 2% или от примерно 0,1 до примерно 2% или от 0,1 до 1% или от примерно 0,1 до примерно 1%, относительно общей массы композиции. Композиции, описанные в настоящем документе, можно наносить непосредственно на кожу. Альтернативно, их можно доставлять с помощью различных систем трансдермальной доставки лекарственного средства, таких как трансдермальные пластыри, известные в данной области техники. Например, для наружного применения активный ингредиент можно приготовить в растворе, геле, лосьоне, мази, креме, суспензии, пасте, линименте, порошке, настойке, аэрозоле, пластыре или т.п. в фармацевтически или косметически приемлемой форме с применением способов, известных в данной области техники. Композиция может быть в любой из различных форм, обычно применяемых в фармацевтической или косметической областях техники для местного применения для животных или людей, включая растворы, лосьоны, спреи, кремы, мази, бальзамы, гели и т.п., как описано ниже. Типичные средства представляют собой вещества, которые являются достаточно вязкими, чтобы оставаться на участке, подвергаемом лечению, вещества, которые плохо испаряются и/или вещества, которые можно легко удалить путем промывания водой, необязательно, с помощью мыла, моющих средств и/или шампуней. Существующие в настоящее время способы получения составов для наружного применения известны специалистам в данной области техники, например, способы, описанные в Remington's Pharmaceutical Sciences, (1990); и Pharmaceutical Dosage Forms и Drug Delivery Systems, 6th ed., Williams & Wilkins (1995). Композиции можно приготовить в виде самых разнообразных типов продуктов, в том числе, но не ограничиваясь ими, в виде растворов, суспензий, лосьонов, кремов, гелей, тонирующих средств, помады, спреев, мазей, жидких очищающих средств для умывания и твердых кусков мыла, шампуней и кондиционеров для волос, паст, пен, порошков, муссов, кремов для бритья, салфеток, полосок, пластырей, электрических пластырей, бинтов для перевязки ран и лейкопластырных повязок, гидрогелей, пленкообразующих продуктов, масок для лица и кожи, средств для макияжа, таких как тональные кремы, карандаши для подводки век и тени для век, и т.п. Указанные виды продуктов могут содержать несколько видов косметически приемлемых носителей, в том числе, но не ограничиваясь ими, растворы, суспензии, эмульсии, такие как микроэмульсии и наноэмульсии, гели, твердые вещества и липосомы.
Композиции можно приготовить в виде растворов. Растворы обычно включают водные или органические растворители, например, от примерно 50% до примерно 99,99% или от примерно 90% до примерно 99% косметически приемлемого водного или органического растворителя. Примеры подходящих органических растворителей включают: пропиленгликоль, полиэтиленгликоль (200-600), полипропиленгликоль (425-2025), глицерин, 1,2,4-бутантриол, сложные эфиры сорбита, 1,2,6-гексанриол, этанол и их смеси. Одним из примером таких растворителей является смесь этанола/полиэтиленгликоля (80/20).
Из такого раствора можно приготовить лосьон. Лосьоны обычно содержат от примерно 1 до примерно 20% (например, от примерно 5 до примерно 10%) смягчающего средства (средств) и от примерно 50 до примерно 90% (например, от примерно 60 до примерно 80%) воды.
Другой вид продукта, который можно приготовить из раствора, представляет собой крем. Крем
- 13 031098 обычно содержит от примерно 5 до примерно 50% (например, от примерно 10 до примерно 20%) смягчающего средства (средств) и от примерно 45 до примерно 85% (например, от примерно 50 до примерно 75%) воды.
Еще один вид продукта, который можно приготовить из раствора, представляет собой мазь. Мазь может содержать простую основу из животных, растительных или синтетических масел или полутвердых углеводородов. Мазь может содержать от примерно 2 до примерно 10% смягчающего средства (средств) плюс от примерно 0,1 до примерно 2% загущающего средства (средств). Примеры загущающих средств включают, но не ограничиваются ими, вещества, описанные в ICI Handbook (International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook), с. 1693-1697.
Кроме того, композиции, описанные в настоящем документе, можно приготовить в виде эмульсий. Если носитель представляет собой эмульсию, от примерно 1 до примерно 10% (например, от примерно 2% до примерно 5%) носителя содержит эмульгатор (эмульгаторы). Эмульгаторы могут быть неионными, анионными или катионными. Примеры эмульгаторов включают, но не ограничиваются ими, эмульгаторы, описанные в ICI Handbook, с. 1673-1686.
Лосьоны и кремы можно приготовить в виде эмульсий. Как правило, такие лосьоны содержат от 0,5 до примерно 5% эмульгатора(ов), при этом указанные кремы будут обычно содержать от примерно 1 до примерно 20% (например, от примерно 5 до примерно 10%) смягчающего средства (средств); от примерно 20 до примерно 80% (например, от 30 до примерно 70%) воды; и от примерно 1 до примерно 10% (например, от примерно 2 до примерно 5%) эмульгатора(ов).
Препараты для ухода за кожей в виде односторонней эмульсии, такие как лосьоны и кремы, типа масло-в-воде и типа вода-в-масле хорошо известны в данной области техники и применимы в композициях и способах, описанных в настоящем документе. Многофазные эмульсионные композиции, такие как типа вода-в-масле-в-воде или типа масло-в-воде-в-масле, также можно использовать в композициях и способах, описанных в настоящем документе. В целом, указанные односторонние или многофазные эмульсии содержат в качестве основных ингредиентов воду, смягчающие средства и эмульгаторы.
Композиции, описанные в настоящем документе, также можно приготовить в виде геля (например, водного, спиртового, спиртового/водного или масляного геля, с помощью подходящего гелеобразующего средства (средств). Подходящие гелеобразующие средства для водных и/или спиртовых гелей включают, но не ограничиваются ими, природные камеди, акриловую кислоту и акрилатные полимеры и сополимеры и производные целлюлозы (например, гидроксиметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу). Подходящие гелеобразующие средства для масел (таких как минеральное масло) включают, но не ограничиваются ими, гидрированный сополимер бутилена/этилена/стирола и гидрированный сополимер этилена/пропилена/стирола. Такие гели обычно содержат от примерно 0,1% до 5%, по массе, указанных гелеобразующих средств.
Для усиления впитывания через кожу активных ингредиентов в составы для наружного применения можно добавлять один или более дополнительных веществ, в том числе, но не ограничиваясь ими, диметилсульфоксид, диметилацетамид, диметилформамид, поверхностно-активные вещества, азон (лаурокапрам), спирт, ацетон, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль. Кроме того, для усиления трансдермального проникновения можно использовать физические способы, такие как ионтофорез или сонофорез. Альтернативно или в дополнение, можно использовать введение с помощью липосом.
Композиция для наружного применения, описанная в настоящем документе, содержит фармацевтически эффективный компонент, который оказывает требуемый эффект на кожу, как описано в настоящем документе, и те ингредиенты, которые необходимы для применения в качестве носителя, такие как эмульсия, крем, мазь, водный раствор, лосьон или аэрозоль. Неограничивающие примеры таких носителей можно найти в патенте США Mason с соавторами № 5691380, выданном 25 ноября 1997 г.; и в патенте США Deckner с соавторами № 5968528, выданном 19 октября 1999 г.; которые включены в настоящий документ посредством ссылки. Подходящие фармацевтические носители дополнительно описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1990).
Носители, применяемые в композициях, описанных в настоящем документе, могут находиться в самых различных формах. Указанные формы включают эмульсионные носители, в том числе, но не ограничиваясь ими, масло-в-воде, вода-в-масле, вода-в-масле-в-воде и масло-в-воде-в-силиконовых эмульсиях, крем, мазь, водный раствор, лосьон или аэрозоль. Как будет понятно специалисту в данной области, указанный компонент будет распределяться главным образом либо в воде, либо в масляной/силиконовой фазе в зависимости от растворимости/диспергируемости в воде компонента, содержащегося в композиции.
Дерматологические составы, описанные в настоящем документе, могут обычно содержать производное любого соединения или композицию, описанную в настоящем документе, и, необязательно, полярный растворитель. Растворители, подходящие для применения в составах, описанных в настоящем документе, включают любой полярный растворитель, способный растворять производное. Подходящие полярные растворители могут включать: воду; спирты (такие как этанол, пропиловый спирт, изопропиловый спирт, гексанол и бензиловый спирт); высокомолекулярные спирты (такие как пропиленгликоль, полипропиленгликоль, бутиленгликоль, гексиленгликоль, мальтитол, сорбит и глицерин); и пантенол,
- 14 031098 растворенный в глицерине, ароматические масла и их смеси. Кроме того, можно использовать смеси перечисленных растворителей. Типичные полярные растворители могут представлять собой многоатомные спирты и воду. Примеры растворителей могут включать глицерин, пантенол в глицерине, гликоли, такие как пропиленгликоль и бутиленгликоль, полиэтиленгликоли, воду и их смеси. Дополнительные полярные растворители, подходящие для применения, могут представлять собой спирты, глицерин, пантенол, пропиленгликоль, бутиленгликоль, гексиленгликоль и их смеси. Кроме того, в косметические/дерматологические композиции, описанные в настоящем документе, можно добавлять смягчающее средство. Смягчающий компонент может содержать жиры, масла, жирные спирты, жирные кислоты и сложные эфиры, которые способствуют нанесению и адгезии, придают блеск и обеспечивают окклюзивное увлажнение. Подходящие для применения смягчающие средства могут представлять собой производные изостеариновой кислоты, изопропилпальмитат, ланолиновое масло, диизопропилдимерат, малеинированное соевое масло, октилпальмитат, изопропилизостеарат, цетиллактат, цетилрицинолеат, токоферила ацетат, ацетилированный ланолиновый спирт, цетилацетат, фенилтриметикон, глицерилолеат, токоферила линолеат, глицериды из зародышей пшеницы, арахидилпропионат, миристиллактат, децилолеат, пропиленгликоль рицинолеат, изопропиллинолеат, пентаэритритил тетрастеарат, неопентилгликоль дикаприлат/дикапрат, гидрированные коко-глицериды, изононилизононаноат, изотридецилизононаноат, миристилмиристат, триизоцетилцитрат, цетиловый спирт, октилдодеканол, олеиловый спирт, пантенол, ланолиновый спирт, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, октилгидроксистеарат и их смеси. Примеры других подходящих смягчающих средств можно найти в Cosmetic Bench Reference, с. 1.19-1.22 (1996) или в International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, eds. Wenninger и McEwen, с. 1656-61, 1626 и 1654-55 (The Cosmetic, Toiletry и Fragrance Assoc, Washington, D.C., 7.sup.th Edition, 1997) (далее ICI Handbook), которые включены в настоящий документ посредством ссылки. Подходящие смягчающие средства могут включать полярные смягчающие эмульгаторы (такие как сложные эфиры полиглицерина с линейными или разветвленными цепями) и неполярные смягчающие средства. Смягчающий компонент обычно может составлять от примерно 1% до примерно 90%, предпочтительно от примерно 10% до примерно 80%, более предпочтительно от примерно 20% до примерно 70% и наиболее предпочтительно от примерно 40% до примерно 60% относительно косметической композиции.
Под полярным смягчающим средством в настоящем документе понимают любой смягчающий эмульгатор, содержащий по меньшей мере один полярный фрагмент, при этом растворимость (при 30°С) цитопротекторного производного соединения в таком полярном смягчающем средстве больше примерно 1,5%, предпочтительно больше примерно 2%, более предпочтительно больше примерно 3%. Подходящие полярные смягчающие средства могут включать, но не ограничиваются ими, сложные и простые эфиры высокомолекулярных спиртов, такие как сложные эфиры и простые эфиры полиглицерина с линейной или разветвленной цепью. Неограничивающие примеры таких смягчающих средств могут включать полиглицерил(?О)-3-диизостеарат, полиглицерил-2-сесквиизостеарат, полиглицерил-5-дистеарат, полиглицерил-10-дистеарат, полиглицерил-10-диизостеарат, ацетилированные моноглицериды, сложные эфиры глицерина, глицерин трикаприлат/трикапрат, глицерил рицинолеат, глицерил изостеарат, глицерил миристат, глицерил линолеат, полиалкиленгликоли, такие как ПЭГ 600, моноглицериды, 2-монолаурин, сложные эфиры сорбитана и их смеси.
В настоящем документе под неполярным смягчающим средством понимают любой смягчающий эмульгатор, не имеющий постоянных электрических моментов или имеющий минимальные постоянные электрические моменты. Подходящие неполярные смягчающие средства могут включать, но не ограничиваются ими, сложные эфиры и углеводороды с линейной или разветвленной цепью. Неограничивающие примеры таких смягчающих средств могут включать изононилизононаноат, изопропилизостеарат, октилгидроксистеарат, диизопропилдимерат, ланолиновое масло, октилпальмитат, изопропилпальмитат, парафины, изопарафины, ацетилированный ланолин, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, изопропилмиристат, изопропилстеарат, минеральное масло, силиконовые масла, диметикон, аллантоин, изогексадекан, изододекан, петролатум и их смеси. Растворимость соединения в полярных или неполярных смягчающих средствах можно определить согласно способам, известным в данной области техники. Подходящие масла включают сложные эфиры, триглицериды, углеводороды и силиконы. Они могут представлять собой однокомпонентный материал или смесь одного или более материалов. Указанные масла обычно могут составлять от 0,1 до примерно 100%, предпочтительно от примерно 5 до примерно 90% и наиболее предпочтительно от примерно 70 до примерно 90% относительно смягчающего компонента. Масла, которые действуют как смягчающие средства, также придают вязкость, липкость и свойства сопротивления косметическим композициям, таким как губная помада. Примеры подходящих масел могут включать акриловые триглицериды; каприновый триглицерид; изостеариловый триглицерид; атопический триглицерид; пропиленгликоль миристилацетат; ланолин; ланолиновое масло; полибутен; изопропилпальмитат; изопропилмиристат; изопропилизостеарат; диэтилсебацат; диизопропиладипат; токоферилацетат; токофериллинолеат; гексадецилстеарат; этиллактат; цетилолеат; цетилрицинолеат; олеиловый спирт; гексадециловый спирт; октилгидроксистеарат; октилдодеканол; масло из зародышей пшеницы; гидрированные растительные масла; касторовое масло; петролатум; модифицированные ланолины;
- 15 031098 углеводороды с разветвленной цепью; спирты и сложные эфиры; кукурузное масло; хлопковое масло; оливковое масло; косточковое пальмовое масло; рапсовое масло; сафлоровое масло; масло жожоба; масло вечерней примулы; масла авокадо, минеральное масло, масло ши, октилпальмитат, малеинированное соевое масло, глицерин триоктаноат, диизопропилдимерат и летучие и нелетучие силиконовые масла, в том числе фенилтриметикон.
Масла, подходящие для применения в настоящем документе, могут представлять собой ацетилглицериды, октаноаты и деканоаты спиртов и полиспиртов, такие как спирты гликоля и глицерина, рицинолеаты спиртов и полиспиртов, такие как цетилрицинолеат, полиглицерил-3-диизостеарат, простые эфиры полиглицерина, полиглицериновые сложные эфиры, каприловые триглицериды, каприновые триглицериды, изостеариновые триглицериды, адипиновый триглицерид, фенилтриметикон, ланолиновое масло, полибутен, изопропилпальмитат, изопропилизостеарат, цетилрицинолеат, октилдодеканол, олеиловый спирт, гидрированные растительные масла, касторовое масло, модифицированные ланолины, октилпальмитат, ланолиновое масло, малеинированное соевое масло, цетилрицинолеат, глицерилтриоктаноат, диизопропилдимерат, синтетические производные ланолина и спирты с разветвленной цепью, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, октилгидроксистеарат и их смеси.
Указанные применяемые масла можно предпочтительно выбрать таким образом, чтобы большинство (по меньшей мере примерно 75%, предпочтительно по меньшей мере примерно 80% и наиболее предпочтительно по меньшей мере примерно 99%) видов применяемых масел имели параметры растворимости, не отличающиеся на более чем от примерно 1 до примерно 0,1, предпочтительно от примерно 0,8 до примерно 0,1.
К композициям, описанным в настоящем документе, можно также добавить поверхностно-активное вещество для придания полезных косметических или потребительских свойств. Поверхностно-активные вещества, подходящие для применения, могут представлять собой такие вещества, которые могут образовывать эмульсии и/или ассоциированные структуры. Поверхностно-активный эмульгатор может составлять от 0 до примерно 20% относительно состава, предпочтительно от 0 до примерно 15% и наиболее предпочтительно от примерно 1 до примерно 10%. Примеры подходящих эмульгаторов можно найти в патенте США Dunphy с соавторами № 5085856 и патенте США EI-Nokaly с соавторами № 5688831. Примеры других подходящих эмульгаторов можно найти в Cosmetic Bench Reference, с. 1.22, 1.24-1.26 (1996), которые все включены в настоящий документ посредством ссылки.
Примеры поверхностно-активных веществ, которые можно использовать в композициях, описанных в настоящем документе, включают алкилсульфаты натрия, например, лаурилсульфат натрия и миристилсульфат натрия, N-ацилсаркозинаты натрия, например, N-лауроилсаркозинат натрия и Nмиристоилсаркозинат натрия, додецилбензолсульфонат натрия, натрия сульфат моноглицерида жирной кислоты гидрированного кокосового масла, лаурилсульфоацетат натрия и N-ацилглютаматы, например, N-пальмитоилглютамат, натриевая соль N-метилацилтаурина, натриевая соль N-метилацилаланина, альфа-олефин сульфонат натрия и диоктилсульфосукцинат натрия; N-алкиламиноглицерины, например, Nлаурил-диамино-этилглицерин и N-миристилдиаминоэтилглицерин, бетаин №алкил-Икарбоксиметиламмония и 2-алкил-1-гидроксиэтилимидазолин бетаин натрия; простой эфир полиоксиэтиленалкила, простой эфир полиоксиэтиленалкиларила, полиоксиэтиленланолиновый спирт, полиоксиэтиленглицериловый сложный эфир моноалифатической кислоты, сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и алифатической кислоты, полиоксиэтиленовый сложный эфир алифатической кислоты, глицериновый сложный эфир высшей алифатической кислоты, сложный эфир сорбитана и алифатической кислоты, поверхностно-активное вещество типа плюроника и сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и алифатической кислоты, такие как моноолеат полиоксиэтиленсорбитана и монолаурат полиоксиэтиленсорбитана. В композициях, описанных в настоящем документе, можно использовать поверхностно-активные вещества эмульгаторного типа, известные специалистам в данной области техники.
Также подходящими для применения в настоящем изобретении могут быть поверхностно-активные вещества, которые образуют ассоциированные структуры, предпочтительно слоистые или гексагональные жидкие кристаллы, при температуре окружающей среды при смешивании с полярным растворителем. При получении пробной комбинации поверхностно-активного вещества и полярного растворителя для демонстрации способности образовывать ассоциированные структуры, поверхностно-активное вещество должно быть достаточно хорошо растворимым в полярном растворителе с тем, чтобы ассоциированная структура могла образоваться при температуре окружающей среды. Обычный специалист в данной области техники способен определить совместимые взаимодействия.
Любое поверхностно-активное вещество, которое образует ассоциированные структуры при температуре окружающей среды и подходит для применения в косметических средствах, может подходить и для применения в настоящем изобретении. Поверхностно-активные вещества, подходящие для применения в косметических средствах, не создают или создают минимальные дерматологические или токсикологические проблемы. Анионные поверхностно-активные вещества, неионные поверхностно-активные вещества, катионные поверхностно-активные вещества, амфотерные поверхностно-активные вещества и их смеси могут быть подходящими для применения. Предпочтительно применяют анионные поверхностно-активные вещества, неионные поверхностно-активные вещества, катионные поверхностно
- 16 031098 активные вещества, амфотерные поверхностно-активные вещества и их смеси, температура Крафта которых примерно равна или ниже температуры окружающей среды. Более предпочтительно, применяют неионные поверхностно-активные вещества, катионные поверхностно-активные вещества, амфотерные поверхностно-активные вещества и их смеси, температура Крафта которых примерно равна или ниже температуры окружающей среды. Поверхностно-активные вещества можно использовать при уровнях от примерно 4% до примерно 97%, предпочтительно от примерно 5% до примерно 95%, более предпочтительно от примерно 20% до примерно 90% и наиболее предпочтительно от примерно 30% до примерно 70% относительно ассоциированной структуры. Косметические композиции, описанные в настоящем документе, могут содержать один или более материалов, называемых в настоящем документе порознь или совместно отвердителями, которые эффективно отверждают конкретные жидкие основные материалы, применяемые в косметической композиции. (В настоящем документе термин отверждать относится к физическому и/или химическому изменению жидкого основного материала с тем, чтобы получить твердое или полутвердое вещество в условиях окружающей среды, т.е., получить конечную композицию, которая имеет стабильную физическую структуру и которую можно нанести на кожу при нормальных условиях применения.) Как понятно специалистам в данной области техники, выбор конкретного отвердителя для применения в косметических композициях будет зависеть от конкретного вида требуемой композиции, т.е. на основе геля или воска, требуемых реологических свойств, применяемого жидкого основного материала и других материалов, используемых в композиции. Отвердитель может предпочтительно присутствовать при концентрации от примерно 0,1 до примерно 90%, более предпочтительно от примерно 1 до примерно 50%, даже более предпочтительно от примерно 5 до примерно 40%, наиболее предпочтительно от примерно 3 до примерно 20%.
Различные варианты косметической помады на основе воска, описанные в настоящем документе, предпочтительно могут содержать от примерно 5 до примерно 50% (по массе) воскового отвердителя. В настоящем документе под термином восковой отвердитель понимают отверждающий материал с воскоподобными свойствами. Такие восковые материалы также могут служить в качестве смягчающих средств. К числу восковых материалов, применяемых в настоящем документе, относятся воски с высокой точкой плавления, т.е., имеющие точку плавления от примерно 65 до примерно 125°С, такие как пчелиный воск, спермацет, карнаубский воск, восковница, канделильский воск, монтанный воск, озокерит, церезин, парафин, синтетические воски, такие как воски Фишера-Тропша, микрокристаллический воск и их смеси. Церезин, озокерит, белый пчелиный воск, синтетические воски и их смеси относятся к воскам, применимым в настоящем изобретении; дополнительные подходящие воски описаны Elsnau в патенте США № 4049792, выданном 20 сентября 1977 г., включенном в полном объеме в настоящий документ посредством ссылки. Низкоплавкие воски с точкой плавления от примерно 37 до примерно 75°С могут быть предпочтительными для применения в различных вариантах восковой помады, описанных в настоящем документе. Варианты восковой помады, содержащие летучие силиконовые масла в качестве жидкого основного материала, предпочтительно содержат от примерно 10% до примерно 35%, более предпочтительно от примерно 10% до примерно 20% (по массе) низкоплавкого воска. Такие материалы включают жирные кислоты, жирные спирты, сложные эфиры жирных кислот и амиды жирных кислот, содержащие цепи жирных кислот с от примерно 8 до примерно 30 атомами углерода, и их смеси. Воскоподобные материалы включают цетиловый спирт, пальмитиновую кислоту, стеариловый спирт, бегенамид, сложные эфиры сахарозы и талловых жирных кислот, сложные эфиры жирных моно- и дикислот и полиэтиленгликоля и их смеси. Главным образом используют стеариловый спирт, цетиловый спирт и их смеси. Дополнительные жирные кислоты, жирные спирты и другие воскоподобные материалы также хорошо известны в данной области техники.
Кроме того, указанные композиции могут включать другие медицинские агенты, терапевтические средства, носители, адъюванты и т.п. Некоторые конкретные дополнительные агенты могут включать солнцезащитные агенты; ретиноиды; антиоксиданты; гидроксикислоты; жирные кислоты, приемлемые нетоксичные металлические соли природных аминокислот или гидроксиалкилкислот; растительные экстракты, салициловую кислоту, пероксид бензоила, антибиотики, антиандрогены, противовоспалительные средства, антиоксиданты, аскорбиновую кислоту, витамины В, токоферолы или токотриенолы, кортикостероиды, увлажнители, поверхностно-активные вещества, кератолитические средства, комплексообразующие агенты, красители, душистые вещества и их смеси.
Измерение кожной пигментации и цвета кожи.
Количественные измерения кожной пигментации и цвета можно осуществить с помощью хромометра, колориметра или инструмента для измерения отражающей способности кожи (см., например, Clarys et al., Skin Res. Technol. 6(4):230-238 (2000)). Хромометры можно приобрести у поставщиков, таких как Konica Minolta (CR-400 или CR-410 Chroma Meter) или Gigahertz-Optik (HCT-99D color meter). Перед лечением снимаются исходные показания, при этом во время лечения показания можно фиксировать при одной или более длин волны. Для оценки результатов лечения можно измерять и сравнивать цвет кожи. Измерения можно провести в различных точках, таких как участок, на котором произошло изменение цвета кожи, и соседний неповрежденный участок.
Синтетические способы.
- 17 031098
Соединения резорцина, описанные в настоящем документе, можно синтезировать с помощью подходящей комбинации в целом хорошо известных способов синтеза. Методы, применимые при синтезировании соединений, предложенных в изобретении, являются как очевидными, так и доступными для специалистов в соответствующей области техники в свете идей, описанных в настоящем документе. В приведенном ниже описании предложена иллюстрация некоторых из различных способов, доступных для применения при синтезе соединений, описанных в настоящем документе. Однако такое обсуждение не предполагает ограничение выбора реакций или последовательностей реакций, применимых при получении соединений, предложенных в настоящем изобретении.
Соединения резорцина, описанные в настоящем документе, можно синтезировать согласно схеме 1. Реагент C(O)R2 обозначает реагент, содержащий карбонильную группу; т.е. С=О группа представляет собой часть R2 и не является дополнительным фрагментом, присоединенным к R2. Подходящие защитные группы (PG в схеме, приведенной ниже), такие как алкильные группы, можно использовать для защиты некоторых функциональных групп от условий реакции, при этом указанные защитные группы удаляют при стандартных условиях, при необходимости.
На схеме 2 показан типичный синтез соединения 5-метилрезорцина, описанного в настоящем документе, согласно схеме 1. Каждый Ra и Rb представляют собой водород или замещенный или незамещенный алкил, при этом замещенные или незамещенные алкильные группы могут быть одинаковыми или различными, или Ra и Rb вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный циклоалкил. Соединение 1 (можно приобрести в компании Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури) бромируют, например, с применением N-бромсукцинимида, и получают соединение 2, которое взаимодействует с магнием с получением реактива Гриньяра 3. Соединение 3 взаимодействует с алкилкетоном в присутствии солей лантана, с последующим восстановлением водородом над Pd/C и образованием соединения 4. Затем алкоксигруппы превращают в гидроксигруппы с получением соединения резорцина 5.
На схеме 3 показан типичный синтез соединения 5-фторрезорцина, описанного в настоящем документе, согласно схеме 1. Каждый Rc и Rd представляют собой водород или замещенный или незамещенный алкил, при этом замещенные или незамещенные алкильные группы могут быть одинаковыми или различными, или Rc и Rd вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный циклоалкил. Соединение 6 (можно приобрести в компании Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури) бромируют и получают соединение 7, которое взаимодействует с магнием с получением реактива Гриньяра 8. Соединение 8 взаимодействует с алкилкетоном в присутствии солей лантана с образованием соединения 9, с последующим восстановлением водородом над Pd/C с образованием соединения 10. Затем алкоксигруппы превращают в гидроксигруппы с получением соединения резорцина 11. Аналогичные способы можно использовать для синтеза других 4-галорезорцинов.
- 18 031098
Схема 3
Br MgCI · LiCI
8
На схеме 4 показан типичный синтез соединения 4-алкил-5-трифторметилрезорцина, описанного в настоящем документе, согласно схеме 1. Re представляет собой замещенный или незамещенный алкил. Бромидное соединение 12 превращают в соответствующий иодид 13, который взаимодействует с ацилхлоридом с образованием кетона 14. Соединение 14 реагирует с метиловым эфиром дифторфторсульфонилуксусной кислоты (15) с образованием соединения 16, с последующим восстановлением цинком в присутствии кислоты (или другого подходящего восстановителя) и образованием соединения 17. Затем алкоксигруппы превращают в гидроксигруппы с получением соединения резорцина 18. Аналогичные способы можно использовать для синтеза других 4-алкил-5-трифторметилрезорцинов.
На схеме 5 показан типичный синтез соединения 4-циклоалкил-5-трифторметилрезорцина, описанного в настоящем документе, согласно схеме 1. А представляет замещенное или незамещенное циклоалкенильное кольцо и В представляет соответствующее замещенное или незамещенное циклоалкильное кольцо. Бромидное соединение 19 превращают в соответствующий иодид 20. Соединение 20 взаимодействует с метиловым эфиром дифторфторсульфонилуксусной кислоты с получением соединения 21, с последующим бромированием с помощью NBS (N-бромсукцинимида) и образованием соединения 22. С помощью подходящего диоксаборолана встраивают циклоалкенил А и получают соединение 23, которое восстанавливают в присутствии Pd/C (или другого подходящего восстановителя) с образованием соединения 24. Затем алкоксигруппы превращают в гидроксигруппы и получают соединение резорцина 25. Аналогичные способы можно использовать для синтеза других 4-циклоалкил-5трифторметилрезорцинов.
- 19 031098
Схема 5
BBr3
СН2С12
Примеры
Пример 1.
4-Циклогексил-5 -метилбензол-1,3-диол (4,5CHMR).
4-Бром-1,5-бис-(метоксиметокси)-3-метилбензол.
26,10 г орсина и 19,10 г бромида аммония взвешивали в 2000 мл 3-горлой круглодонной колбе, оборудованной магнитной мешалкой, термометром и барботером азота. Устанавливали и поддерживали атмосферу азота. Добавляли 1000 мл ацетонитрила и смесь быстро перемешивали для суспендирования твердых веществ. Суспензию охлаждали до 10°C на ледяной бане и в одну часть добавляли 67,88 г Oxone™ (OXONE представляет собой зарегистрированный торговый знак компании DuPont для соединения, окисляющего моноперсульфат). Удаляли ледяную баню и смесь перемешивали при 20°C в течение 30 ч. Твердую фазу удаляли путем фильтрации. Из фильтрата удаляли растворитель и получали темно-оранжевое твердое вещество. Полученное твердое вещество распределяли между 200 мл 1,0 М соляной кислоты и 400 мл трет-бутилметилового эфира. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью 200 мл трет-бутилметилового эфира. Объединенные органические фазы промывали с применением 5x200 мл 1,0 М рН 5,5 фосфатного буфера и 200 мл соляного раствора. В раствор добавляли 1,0 г активированного углерода и высушивали полученный раствор над сульфатом натрия. Раствор отфильтровывали через воронку Бюхнера диаметром 10 см, содержащую 2-слойную фильтровальную прокладку из 5 см слоя силикагеля поверх 2 см Celite™ (CELITE представляет собой зарегистрированный торговый знак компании of Imerys Minerals California, Inc. для вспомогательного фильтрующего материала, содержащего диатомовую землю). Фильтровальную прокладку промывали 2x300 мл трет-бутилметилового эфира. Из фильтрата удаляли растворитель и получали 38,78 г коричнево-оранжевого твердого вещества. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из 1,2-дихлорэтана и высушивали под вакуумом с получением 35,30 г 7:88:4 смеси небромированных:монобромированных:дибромированных орсинов в виде коричневых кристаллов. 32,95 г кристаллов растворяли в 100 мл безводного этилацетата и полученный раствор добавляли по каплям к раствору хлорметилметилового эфира, полученному, как описано ниже. Трехгорлую 1000-мл колбу оборудовали магнитной мешалкой, термометром, капельной воронкой, эффективным обратным конденсатором с впускным отверстием для азота и барботером с выпускным отверстием для газа, погашенным в 1,0 М водном гидроксиде натрия. Устанавливали и поддерживали атмосферу азота. Колбу загружали 46,65 г диметоксиметана и 180 мл безводного толуола. Добавляли 16 мг бромида цинка. По каплям в течение 10 мин добавляли 47,2 г ацетилхлорида. Капельную воронку промывали 20 мл толуола, который выливали непосредственно в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 4,5 ч. Полученный раствор хлорметилметилового эфира охлаждали с помощью ледяной бани и по каплям добавляли 100 мл Ν,Ν-диизопропилэтиламина в течение 20 мин. Раствор 32,95 г бромированных орсинов в 100 мл этилацетата, полученный, как описано выше, добавляли по каплям с определенной скоростью для поддержания температуры реакции ниже 10°. При добавлении образовался белый осадок. Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при 20°C в течение
- 20 031098
ч. Реакцию гасили с помощью 100 мл насыщенного водного хлорида аммония. Добавляли 50 мл воды для перевода всех солей в раствор. Двухфазную смесь энергично перемешивали в течение 3 ч для обеспечения разложения всего оставшегося хлорметилметилового эфира. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью 250 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывали с применением 2x200 мл 1,0 М водной лимонной кислоты, 3x200 мл 1,0 М водного гидроксида натрия и 250 мл соляного раствора. Раствор высушивали над сульфатом натрия и удаляли растворитель с получением 47,87 г красной жидкости. 45,34 г неочищенного вещества очищали посредством вакуумной дистилляции и получали 35,91 г [86% выход, рассчитанный на основе орсина] указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой жидкости, темп. кипения 92-94°C/0,046 торр (примерно 6,1 Па).
'll ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,69 (d, J=2,7 Гц), 6,64 (d, J=2,7 Гц), 5,20 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
4-Циклогексил-1,5-бис-(метоксиметокси)-3-метилбензол.
1,12 г 2-дициклогексилфосфино-2',6'-бис-(М,М-диметиламино)бифенила, 0,28 г ацетата палладия(И) и 18,50 г 4-бром-1,5-бис-(метоксиметокси)-3-метилбензола (1) взвешивали в 1000 мл высушенной в печи 3-горлой круглодонной колбе, оборудованной магнитной мешалкой, термометром, капельной воронкой и барботером азота. Устанавливали и поддерживали атмосферу азота. Добавляли 200 мл безводного ТГФ и смесь перемешивали с получением прозрачного раствора рубинового цвета. Раствор охлаждали с помощью ледяной бани, добавляли в течение 60 мин 150 мл 0,5 М раствора бромида циклогексилцинка в ТГФ, поддерживая температуру реакции ниже 5°С. После завершения добавления убирали охлаждающую баню, и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Раствор охлаждали на ледяной бане и гасили с применением 350 мл насыщенного водного хлорида аммония. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью 350 мл циклопентилметилового эфира. Объединенные органические фазы отфильтровывали через Celite™ для удаления мелкодисперсных частиц. Фильтрат промывали с применением 2x300 мл 1,0 М лимонной кислоты, 300 мл насыщенного водного бикарбоната натрия и 300 мл соляного раствора и высушивали над сульфатом натрия и удаляли растворитель с получением темно-красной жидкости. Указанную жидкость разбавляли 100 мл гептана и отфильтровывали через силикагелевую прокладку толщиной 5 см и диаметром 9,5 см. Продукт промывали с применением 1000 мл 25% EtOAc/гептана. Из фильтрата удаляли растворитель. Жидкость янтарного цвета очищали посредством вакуумной дистилляции и получали 15,83 г [85% выход] указанного в заголовке соединения в виде прозрачного бесцветного масла, темп. кипения 114-116°С/0,056 торр (примерно 7,5 Па).
'll ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,63 (d, J=2,5 Гц), 6,49 (d, J=2,5 Гц), 5,13 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,77 (br s, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,83-1,75 (m, 2H), 1,73-1,66 (m, 1H), 1,591,52 (m, 2H), 1,37-1,18 (m, 3H).
4-Циклогексил-5 -метилбензол- 1,3-диол (4,5 CHMR).
15,78 г 4-циклогексил-1,5-бис-(метоксиметокси)-3-метилбензола (2) взвешивали в высушенной в печи 1000-мл колбе, оборудованной магнитной мешалкой, диафрагмой и барботером азота. Устанавливали и поддерживали атмосферу азота. Добавляли 400 мл безводного метанола. Охлаждали раствор ниже 5°С. Добавляли 7,7 мл ацетилхлорида в течение 30 мин, поддерживая температуру реакции ниже 5°С. После завершения добавления убирали охлаждающую баню и перемешивали при 20°С в течение 42 ч. Удаляли летучие соединения на роторном испарителе и получали желтую смолу. Растворяли смолу в 75 мл МТВЕ (трет-бутилметилового эфира) и разбавляли 75 мл гептана. Удаляли основные примеси, пропуская раствор через 220 г силикагеля и промывая продукт с применением 800 мл 50% МТВЕ/гептана. На роторном испарителе удаляли растворитель и получали бледно-желтое твердое вещество. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали дважды из 50 мл 1,2-дихлорэтана. Высушивали под вакуумом при 85°/0,05 торр (примерно 6,7 Па) и получали 9,33 г [84% выход] указанного в заголовке соединения в виде мелких белых игл. 300 мг указанного материала очищали путем сублимации при 130°/0,03 торр (примерно 4,0 Па) с получением аналитического стандарта.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-df,) δ 8,74 (перекрывающиеся синглеты, 2Н), 6,07 (d, J=2,5 Гц), 5,98 (d, J=2,4 Гц), 2,64 (brs, 1H), 2,17-1,98 (синглет метила при 2,12 перекрывает мультиплет, 5Н), 1,77-1,68 (m, 2H), 1,68-1,60 (m, 1Н), 1,46-1,34 (m, 2Н), 1,34-1,10 (m, 3H).
- 21 031098
Пример 2.
-Циклогексил-5-фторбензол-1,3-диол (4,5 CHFR).
2-Бром-1 -фтор-3,5-диметоксибензол.
28,22 г 3,5-диметокси-5-фторбензола взвешивали в 1000-мл круглодонной колбе, оборудованной магнитной мешалкой, обратным конденсатором, впускным отверстием для азота и крышкой. Устанавливали и поддерживали атмосферу азота в течение всей реакции. Добавляли 200 мл безводного CCl4, с последующим добавлением 32,61 г N-бромсукцинимида (NBS). Оставшийся остаток порошка NBS смывали в колбу с помощью 100 мл CCl4. Реакционную смесь перемешивали при орошении в атмосфере N в течение 4 ч, во время которых суспендированное желтое твердое вещество изменяло цвет на белый. По завершению осажденный твердый сукцинимид отфильтровывали и тщательно промывали 200 мл гептана. Удаляли CCl4 из фильтрата посредством вращательного испарения при 50°С. Еще некоторое количество сукцинимида осаждали из раствора гептана и удаляли путем фильтрации, пока раствор был все еще теплым. Оставшийся гептан удаляли в вакууме и получали прозрачное масло янтарного цвета (40,67 г), которое затвердевало при стоянии. Очистку неочищенного материала выполняли посредством дистилляции. Конденсатор выдерживали при 50°С для предотвращения отверждения продукта до попадания в колбу для накопления. После сбора небольшой фракции примесей при 78°С/8 торр (примерно 1,1 кПа) продукт перегоняли при 123-125°С/8 торр (примерно 1,1 кПа). Прозрачная бледно-желтая жидкость затвердевала с образованием грязно-белого твердого вещества при стоянии (37,88 г, 89%).
1-(2-Фтор-4,6-диметоксифенил)циклогексанол.
19,52 г 2-бром-1-фтор-3,5-диметоксибензола взвешивали в высушенной в печи 500-мл круглодонной колбе, оборудованной магнитной мешалкой, диафрагмой, термометром и впускным отверстием для азота. Устанавливали и поддерживали атмосферу азота. К раствору медленно добавляли 200 мл 0,5 М раствора хлорида лития в безводном ТГФ. Прозрачный бледно-желтый раствор помешали в водяную баню со льдом/ацетоном и поддерживали температуру реакции от -15 до -10°С. К реакционной смеси по каплям добавляли 45 мл 2,0 М (йодометрическое титрование) раствора хлорида изопропилмагния в диэтиловом эфире в течение 20 мин, используя шприцевой насос. Реакцию перемешивали при температуре от -20 до -15°С в течение 60 мин в начале добавления раствор быстро обесцвечивался, затем медленно приобретал прозрачный желтый цвет. ЖХ-МС анализ аликвоты, гашенной в 5% H2O/МеОН, показал через 60 мин, что реакция была завершена на 50%. В этот момент с помощью шприца добавляли 5 мл 2,0 М раствора хлорида изопропилмагния в Et2O. ЖХ-МС анализ аликвоты, гашенной в 5% Н2О/МеОН, через 60 мин после добавления показал, что реакция была завершена на 80%. После ожидания еще 30 мин прозрачный желтый раствор переносили в следующую реакцию с помощью канюли.
7,48 г циклогексанона взвешивали в высушенной в печи 1000 мл 3-горлой круглодонной колбе, оборудованной магнитной мешалкой, диафрагмой, термометром и впускным отверстием для азота. Устанавливали и поддерживали атмосферу азота. К твердой фазе добавляли 125 мл 0,6 М раствора комплекса трихлорида лантана с 2 эквивалентами хлорида лития в безводном ТГФ. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. После этого прозрачный раствор янтарного цвета охлаждали на водяной бане со льдом/ацетоном и во время добавления поддерживали температуру раствора от -5 до 0°С. Описанный выше раствор комплекса хлорида 2,4-диметокси-6-метилфенилмагния с хлоридом лития переносили в реакционную смесь с помощью канюли. Реакционную смесь янтарного цвета перемешивали при температуре от 0 до 5°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до -10°C и гасили путем добавления смеси 100 г льда в 100 мл насыщенного водного NH4Cl. Умеренное выделение тепла приводило к повышению температуры до 5°С перед последующим охлаждением. В водном слое образовалась белая эмульсия. К смеси добавляли 20 мл концентрированной соляной кислоты. Указанная эмульсия не растворялась. Фазы разделяли и водную фазу обратно экстрагировали с помощью 2x200 мл МТВЕ. Объединенные органические фазы промывали 1x200 мл смеси 1:1 соляного раствора и 1 М водного NaOH. Небольшое количество липкого оранжевого материала отделяли на границе раздела растворителя и отбрасывали. Оставшуюся органическую фазу промывали 200 мл соляного раствора и высушивали над Na2SO4. Удаляли избыток растворителя в вакууме и получали 21,96 г темной жидкости янтарного цвета.
- 22 031098
Указанную жидкость разбавляли 25 мл гептана и очищали посредством хроматографии на колонке с 450 г силикагеля Supelco VersaPak™ (градиентное элюирование с применением от 0 до 33% этилацетата/гептана через 15 объемов колонки). Было выделено 13,14 г, бледно-желтая жидкость (68% выход).
2-Циклогексил-1-фтор-3,5-диметоксибензол.
13,04 г 1-(2-фтор-4,6-диметоксифенил)циклогексанола взвешивали в 500-мл круглодонной колбе, оборудованной магнитной мешалкой и крышкой с диафрагмой. К твердой фазе добавляли 250 мл смеси 9:1 ЕЮЛс:НОАс. Раствор барботировали азотом в течение 5 мин и загружали 2,58 г 10 мас.% палладия на углероде. Над реакционной смесью устанавливали атмосферу водорода, которую поддерживали с помощью баллона. Реакцию перемешивали при 70°С в течение 20 ч, после чего ЖХ-МС анализ показал, что восстановление было завершено. Катализатор удаляли путем фильтрации через стекловолоконный фильтр Whatman GF/B и твердую фазу тщательно промывали с помощью 200 мл EtOAc. Фильтрат выливали в делительную воронку и промывали 200 мл 2,5 М водного гидроксида натрия, 200 мл воды и 200 мл соляного раствора, высушивали над Na2SO4 и концентрировали посредством вращательного испарения с получением прозрачной, бесцветной жидкости (11,67 г). Указанную жидкость разбавляли гептаном и очищали посредством хроматографии с получением 8,67 г прозрачного бесцветного масла (71%).
4-Циклогексил-5-фторбензол-1,3-диол (4,5CHFR).
8,51 г 4-циклогексил-1,3-диметокси-5-фторбензола и 32,93 г иодида тетрабутиламмония взвешивали в высушенной в печи 500-мл 2-горлой круглодонной колбе, оборудованной магнитной мешалкой, термометром, впускным отверстием для азота и перегородкой. Устанавливали и поддерживали атмосферу азота в течение всей реакции. В колбу добавляли 200 мл безводного CH2Cl2. Смесь охлаждали до -78°С в бане с сухим льдом/ацетоном. К смеси при быстром перемешивании добавляли 90 мл 1,0 М раствора трихлорида бора в CH2Cl2 в течение 30 мин, используя шприцевой насос. Смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, затем перемешивали при -2°С в течение 3 ч. ЖХ-МС анализ через 2,5 ч показал, что весь исходный материал превратился в продукт. Реакцию гасили путем медленного добавления 100 мл воды и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 15 мин. В этот момент добавляли 50 мл метанола для растворения твердой фазы и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Органические растворители удаляли посредством вращательного испарения при 50°С. Оставшуюся водную смесь разбавляли 400 мл воды и экстрагировали МТВЕ (3x150 мл). Объединенные органические слои экстрагировали с применением 3x150 мл 1,0 М водного NaOH. Объединенные водные экстракты подкисляли путем добавления 40 мл концентрированной соляной кислоты. Кислый раствор экстрагировали с помощью 3 частей 150 мл МТВЕ. Объединенные экстракты промывали соляным раствором и высушивали над Na2SO4. Избыток растворителя удаляли на роторном испарителе. Остаток растворяли в 10% этилацетате/гептане и очищали посредством хроматографии на 330 г силикагелевой колонке Isco RediSep™ (градиентное элюирование с применением от 10 до 50% этилацетата/гептана). Собранные фракции концентрировали и образовавшееся твердое вещество перекристаллизовывали из 30 мл горячей смеси 1:1 1,2-дихлорэтана:гептана с получением 3,31 г бесцветных орторомбических кристаллов. После удаления растворителя из фильтрата остаток перекристаллизовывали из 12 мл горячей смеси 1:1 1,2-дихлорэтана:гептана с получением второй партии в виде 2,76 г мелких белых кристаллов. Третью партию в виде 472 мг мелких розовых кристаллов (маточный раствор был красным) получали аналогичным образом. Первая и вторая партии были идентичны согласно 1Н-ЯМР, ЖХ-МС и ТСХ и их объединяли с получением продукта. Белое кристаллическое твердое вещество, 6,07 г. Выход 81%.
1Н ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц) δ 9,43 (d, J=1,4 Гц, 1H), 9,32 (d, J=0,5 Гц, 1H), 6,99 (dd, J=2,3, 1,2 Гц, 1H), 5,91 (dd, J=13, 2,3 Гц, 1H), 2,85 (tt, J=12, 3,3 Гц, 1H), 1,62-1,83 (m, 5H), 1,47-1,57 (m, 2H), 1,10-1,33 (m, 3H).
Пример 3.
2-Этил-1,5-дигидрокси-3-трифторметилбензол (4,5 ETFMR).
1-(2-Йод-4,6-диметоксифенил)этанон.
К раствору ацетилхлорида (3,12 г, 39 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли AlCl3 (6,34 г, 47 ммоль) при 0°С в течение 30 мин. К смеси добавляли 1-йод-3,5-диметоксибензол (10,5 г, 39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли ледяную
- 23 031098 воду (60 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x30 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, а затем очищали посредством колоночной хроматографии (элюировали с применением петролейного эфира/этилацетата = 20:1 ~ 1:1), с получением указанного в заголовке соединения (6 г, 50%).
1- (2,4-Диметокси-6-трифторметилфенил)этанон.
Смесь 1-(2-йод-4,6-диметоксифенил)этанона (3,17 г, 10,1 ммоль), метилового эфира дифторфторсульфонилуксусной кислоты (7,9 г, 41,1 ммоль) и CuI (3,8 г, 20 ммоль) в NMP (№метил-2 -пирролидоне) (50 мл) нагревали при 120°С в атмосфере азота на протяжении ночи. Смесь отфильтровывали и разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органические фазы промывали соляным раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, а затем очищали посредством колоночной хроматографии (элюировали с применением петролейного эфира: этилацетата = 20:1~10:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, 64%).
2- Этил-1,5 -диметокси-3 -трифторметилбензол.
Цинк (8,4 г, 0,13 моль) добавляли в течение 10 мин к раствору 1-(2,4-диметокси-6трифторметилфенил)этанона (1,6 г, 6,4 ммоль) в этиловом эфире (20 мл) и концентрированного хлористого водорода (20 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь отфильтровывали, экстрагировали этиловым эфиром (3x50 мл), промывали соляным раствором (30 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, а затем очищали посредством колоночной хроматографии (элюировали с применением петролейного эфира) с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г, 27%).
2-Этил-1,5-дигидрокси-3-трифторметилбензол (4,5 ETFMR).
К смеси 2-этил-1,5-диметокси-3-трифторметилбензола (0,4 г, 1,9 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли BBr3 (12 мл, 0,67 моль/L) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К указанной смеси медленно добавляли метанол (5 мл) при 0°С и смесь концентрировали с получением маслянистого остатка, который разбавляли водой (20 мл), экстрагировали дихлорметаном (4x10 мл), промывали соляным раствором (10 мл), концентрировали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 40%). ЖХ-МС 205 (М-1).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl.) δ 6,69 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,48 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 2,70 (q, J=7,6 Гц, 2H), 1,16 (t, J=7,6 Гц, 3H).
19F ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ -60,2 (s).
Пример 4.
4-Циклогексил-3-трифторметил бензол-1,3-диол (4,5CHTFMR).
-Йод-3,5 -диметоксибензол.
В запаянной трубке смесь 1-бром-3,5-диметоксибензола (9,6 г, 44 ммоль), CuI (0,7 г, 3,6 ммоль), NaI (13,3 г, 88 ммоль) и MeNHCH2CH2NHMe (0,78 мл) в 1,4-диоксане (80 мл) дегазировали и заполняли азотом. Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 20 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (100 мл) и экстрагировали полученную смесь этилацетатом (2x60 мл). Органические фазы промывали соляным раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (10 г, 86%).
1,3 -Диметокси-5 -трифторметилбензол.
Смесь 1-йод-3,5-диметоксибензола (1,6 г, 6,0 ммоль), метилового эфира дифторфторсульфонилуксусной кислоты (3,1 мл, 24 ммоль) и CuI (3,4 г, 18 ммоль) в NMP (30 мл) нагревали при 120°С в течение 16 ч, затем указанную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл), промывали водой (2x50 мл) и органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хрома
- 24 031098 тографии (элюировали с применением петролейного эфира) с получением указанного в заголовке соединения (0,54 г, 44%).
2-Бром-1,5 -диметокси-3 -трифторметилбензол.
Смесь NBS (2,75 г, 16,9 ммоль) и 1,3-диметокси-5-трифторметилбензола (3,5 г, 16,9 ммоль) в дихлорметане перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии (элюировали с применением петролейного эфира: этилацетата = 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (4 г, 83%).
'11 ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,84 (d, J=2,8 Гц, 1H), 6,63 (d, J=2,8 Гц, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).
19F ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ -62,7 (s). 2-Циклогекс-1-енил-1,5-диметокси-3-трифторметилбензол.
К смеси 2-бром-1,5-диметокси-3-трифторметилбензола (50 мг, 0,175 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (12 мг, 0,0175 ммоль) и K2CO3 (97 мг, 0,7 ммоль) в смеси растворителей (ДМФ/МеОН, 3:1, 1,2 мл) в запаянной трубке добавляли 2-циклогекс-1-енил-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (73 мг, 0,35 ммоль). Трубку дегазировали и снова заполняли N2 (3х) и герметизировали в атмосфере N2. Трубку нагревали на масляной бане до 100°С в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом/гексаном и водой. Органическую фазу промывали соляным раствором, высушивали с помощью Na2SO4, концентрировали и очищали посредством препаративной ТСХ (этилацетат/гексан, 8:2) с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 44%).
2-Циклогексил-1,5-диметокси-3-трифторметилбензол.
2-Циклогекс-1-енил-1,5-диметокси-3-трифторметилбензол (800 мг, 2,8 ммоль) и МеОН (40 мл) загружали в 200-мл круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой и крышкой с диафрагмой. Раствор барботировали азотом в течение 5 мин. К полученной смеси добавляли 10 мас.% палладий на углероде (400 мг). Колбу вакуумировали и заполняли с применением баллона с водородом. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь отфильтровывали и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии с силикагелем с применением этилацетата/гексана и получением указанного в заголовке соединения (480 мг, 59%) в виде белого твердого вещества.
4-Циклогексил-3-трифторметил бензол-1,3-диол (4,5CHTFMR).
К раствору 4-циклопентил-1,3-диметокси-5-метилбензола (480 мг, 1,67 ммоль) в безводном CH2Cl2 (15 мл) при -78°C в бане с сухим льдом/ацетоном добавляли трибромид бора (1,25 г, 5,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 5 мин и медленно нагревали до комнатной температуры на протяжении ночи. Реакционную смесь гасили путем медленного добавления воды (50 мл). Смесь экстрагировали простым эфиром (3х). Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии с силикагелем с применением этилацетата/гексана и получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 69%). ЖХ-МС: 259 (М-1).
'11 ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,69 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 5,11 (s, 1H), 5,07 (s, 1H), 2,88 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,69 (М, 4Н), 1,29 (М, 4Н).
Пример 5.
4-Г ексил-5 -метилбензол- 1,3-диол (4,5HMR).
Указанное в заголовке соединение можно получить с применением способов, аналогичных способам, описанным в примерах и на общих схемах синтеза. ЖХ-МС: 209,0 (М+1).
'11 ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 8,87 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 6,07 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 2,34 (s, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,23 (m, 8H), 0,83 (t, 3H).
Пример 6.
4-Изопропил-5-метилбензол-1,3-диол (4,5IPMR).
Указанное в заголовке соединение можно получить с применением способов, аналогичных способам, описанным в примерах и на общих схемах синтеза.
'11 ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 8,83 (s, 1Н), 8,78 (s, 1Н), 6,05 (d, 1Н), 5,94 (d, 1Н), 3,04 (m, 1Н), 2,09 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
Пример 7.
4-Бутил-5 -метилбензол- 1,3-диол (4,5BMR).
Указанное в заголовке соединение можно получить с применением способов, аналогичных способам, описанным в примерах и на общих схемах синтеза. ЖХ-МС: 180,8 (М+1).
'11 ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 8,87 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 2,37 (t, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,28 (m, 4H), 0,85 (t, 3H).
Пример 8.
4-Бензил-5-метилбензол-1,3-диол (4,5BnMR).
Указанное в заголовке соединение можно получить с применением способов, аналогичных способам, описанным в примерах и на общих схемах синтеза.
'11 ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,27 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 6,30 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,68 (s,
- 25 031098
1H), 3,97 (s, 2H), 2,21 (s, 3H).
Пример 9.
-Цикло пропил-5 -метилбензол- 1,3-диол (4,5 CPrMR).
Указанное в заголовке соединение можно получить с применением способов, аналогичных способам, описанным в примерах и на общих схемах синтеза.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 8,85 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,99 (d, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,35 (m, 1H), 0,75 (m, 2H), 0,45 (m, 2H).
Пример 10.
4-1 -Циклопентилметил-5 -метилбензол-1,3 -диол (4,5MCPMR).
Указанное в заголовке соединение можно получить с применением способов, аналогичных способам, описанным в примерах и на общих схемах синтеза. ЖХ-МС: 207,0 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 8,85 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 2,39 (d, 2Н), 2,08 (s, 3H), 1,99 (m, 1Н), 1,52 (m, 6Н), 1,18 (m, 2Н).
Пример 11.
4-1 -Циклопентил-5 -метилбензол-1,3 -дио л (4,5 CPMR).
Указанное в заголовке соединение можно получить с применением способов, аналогичных способам, описанным в примерах и на общих схемах синтеза. ЖХ-МС: 193,1 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,23 (d, 1H), 6,13 (d, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,25 (m, 1Н), 2,27 (s, 3H), 1,88 (m, 6H), 1,67 (m, 2H).
Пример 12.
4-Этил-5 -метилбензол-1,3 -диол (4,5EMR).
Указанное в заголовке соединение можно получить с применением способов, аналогичных способам, описанным в примерах и на общих схемах синтеза. ЖХ-МС: 152,8 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 8,87 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 2,38 (q, 2H), 2,08 (s, 3H), 0,93 (t, 3H).
Пример 13.
4-Втор-бутил-5-метилбензол-1,3-диол (4,5sBMR).
Указанное в заголовке соединение можно получить с применением способов, аналогичных способам, описанным в примерах и на общих схемах синтеза. ЖХ-МС: 181,15 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 6,21 (s, 1Н), 6,11 (s, 1Н), 4,80 (m, 2Н), 2,92 (m, 1Н), 1,80 (m, 2Н), 1,26 (d, 3H), 0,82 (t, 3H).
Пример 14.
4-(1 -Фенилэтил)-5 -метилбензол-1,3-диол (4,5PEMR).
Указанное в заголовке соединение можно получить с применением способов, аналогичных способам, описанным в примерах и на общих схемах синтеза. ЖХ-МС: 229,0 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,32 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 6,29 (d, 1H), 6,13 (d, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,50 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,63 (t, 3H).
Пример 15.
4-(2,2,2-Трифторэтил)-5-метилбензол-1,3-диол (4,5TFEMR).
Указанное в заголовке соединение можно получить с применением способов, аналогичных способам, описанным в примерах и на общих схемах синтеза.
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 6,16 (s, 2H), 3,43 (q, 2H), 2,20 (s, 3H).
Пример 16.
4-этил-5-фторбензол- 1,3-диол (4,5EFR).
Указанное в заголовке соединение можно получить с применением способов, аналогичных способам, описанным в примерах и на общих схемах синтеза.
Ή ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц) δ 9,48 (s, 1Н), 9,33 (s, 1Н), 6,12 (dd, J=2,3, 1,3 Гц, 1H), 5,96 (dd, J=12, 2,3 Гц, 1H), 2,85 (qd, J=7,4, 1,2 Гц, 2H), 1,01 (t, J=7,4 Гц, 3H).
Пример 17.
2-Бензил-1,5 -дигидрокси-3 -трифторметилбензол (4,5BNTFMR).
ЖХ-МС: 267 (М-1).
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,14-7,28 (m, 5H), 6,81 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,11 (s, 2H).
19F ЯМР (360 МГц, CDCl3) δ -59,7 (s).
Пример 18.
Анализ на ингибирование действия грибной тирозиназы.
мкМ исследуемого соединения, 300 мкМ L-тирозина и 84 единиц/мл грибной тирозиназы (Sigma T3824) объединяли в буфере 0,05 М монофосфата калия при рН 6,5 и инкубировали в течение 15 мин при комнатной температуре. Оптическую плотность регистрировали при 490 нм. % Ингибирования тирозиназы рассчитывали следующим образом:
(Опт. плотн.дмсо-Опт. плотн. соед)/Опт. плотн.дмсох 100.
- 26 031098
Анализ выполняли для различных соединений, описанных в настоящем документе, а также для контрольных соединений 4-этилрезорцина (4ER), 4-изопропилрезорцина (4IPR), 4-гексилрезорцина (4HR), 4-циклогексилрезорцина (4CHR), 5-метилрезорцина (5MR), койевой кислоты (KA) и гидрохинона (HQ), структуры которых показаны ниже. Результаты приведены в табл. 1.
Грибная тирозиназа (% оставшейся ферментативной активности)
Соединение Активность TYR, %
4.5CHMR 22
4,5 BMR 18
4,5BnMR 97
4.5TFEMR 103
4,5sBMR 100
4,5HMR 10
4.5CPMR 71
4,5CPrMR 30
4.5PEMR 105
4,5EMR 93
4,51 PMR 108
4,5MCPMR 32
4.5ETFMR 102
4.5CHTFMR 100
4,5BnTFMR 93
4,5EFR 3
4.5CHFR 1
4ER 2
4IPR 1
4HR 1
4CHR 0
5MR 100
Гидрохинон 100
Койевая кислота 84
Пример 19.
Анализ на ингибирование действия тирозиназы млекопитающих.
Клетки B16F1 выращивали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM), 10% FBS (фетальной бычьей сыворотке), P/S при 10% СО2 и 37°С до 90% заселенности. Клеточный лизат получали с применением 150 мМ NaCl; 20 мМ Tris-HCl, pH 7,4; и 1% Triton-X100. Анализ проводили в буфере (буфер на основе 0,05М монофосфата калия, рН 6,5, 600 мкМ L-тирозин, 15 мкМ L-допа, 0,325 мг/мл клеточного лизата B16F1) с применением 10 мкМ исследуемого соединения. После перемешивания реакционную смесь инкубировали при 37°С в течение 8 ч и измеряли оптическую плотность при 490 нм. % Ингибирования тирозиназы рассчитывали следующим образом:
(Опт.плотн.дмсо-Опт.плотн.соед)/Опт.плотн.дмсох100.
Пример 20.
Анализ меланина в В16.
Клетки B16F1 выращивали в не содержащей фенол среде DMEM, 10% FBS, P/S при 10% СО2 и 37°С. После обработки трипсином клетки высеивали с плотностью 3000 клеток на лунку в 96-луночном планшете и оставляли прорастать на протяжении ночи. Для стимулирования меланогенеза использовали 1 мМ теофиллин и добавляли исследуемое соединение. После 72 ч роста при 10% СО2 и 37°С, измеряли оптическую плотность среды при 405 нм и корректировали с учетом жизнеспособности клеток, измеренной с применением кальцеина-АМ. % Содержание меланина рассчитывали следующим образом:
(Опт.плотн.дмсо/Кальцеиндмсо-Опт.плотн.соед/Кальцеинсоед)/Опт.плотн.дмсо/Кальцеиндмсох100.
Анализ выполняли для различных соединений, описанных в настоящем документе, а также для контрольных соединений 4ER, 4IPR, 4HR, 4CHR, 5MR, койевой кислоты и гидрохинона. Результаты приведены в табл. 2.
- 27 031098
Таблица 2
Меланин в среде . В16 (% меланина)
Соединение % меланина в B16
4.5CHMR 58
4,5 BMR 55
4,5BnMR 86
4.5TFEMR 90
4,5sBMR 76
4.5HMR 78
4.5CPMR 61
4,5CPrMR 62
4.5PEMR 87
4.5EMR 69
4,51 PMR 71
4.5MCPMR 90
4.5ETFMR 68
4.5CHTFMR 65
4,5BnTFMR 82
4.5EFR 87
4.5CHFR 51
4ER 48
4IPR 77
4HR 71
4CHR 63
5MR 100
Гидрохинон 100
Койевая кислота 100
Пример 21.
Анализ совместного культивирования меланоцита-НаСаТ.
Неонатальные эпидермальные меланоциты сильно пигментированного человека (HEMn-DP, Invitrogen) выращивали в среде 254 с добавлением HMGS-2 и P/S при 37°С и 5% СО2. Клетки НаСаТ выращивали в DMEM, 10% FBS, P/S при 37°С, 5% СО2. Совместное культивирование выполняли в среде, содержащей 50% меланоцита + 50% кератиноцита (EpiLIfe с EDGS, P/S). Клетки высеивали в 24-луночном планшете в среде для совместного культивирования при 40K (НаСаТ) и 30K (HEMn-DP) на лунку. После 24 ч инкубации при 37°С и 5% CO2, среду меняли на М153 (MCDB153 Sigma M7403 с NaHCO3 рН до 7,1, 2 мМ тирозин, 10 нМ NDP-aMSH, 3 нг/мл bFGF, 2,8 мкг/мл гидрокортизона, 10 мкг/мл инсулина, 10 мкг/мл трансферрина и P/S), обрабатывали исследуемым соединением и инкубировали в течение 72 ч при 37°С и 5% CO2. После измерения клеточной жизнеспособности с применением кальцеина-АМ (RFU (относительная единица флуоресценции) Ex/Em (длина волны возбуждения/длина волны излучения) = 488/525 нм), клетки лизировали через 1 ч при 65°С с применением 1N NaOH + 10% ДМСО. Оптическую плотность очищенного лизата измеряли при 405 нм и 660 нм. % Меланина рассчитывали следующим образом:
((Опт.плотн.405дмсо-Опт.плотн.660дмсо)/Кальцеиндмсо)-(Опт.плотн.405соедОпт.плотн.660соед)/Кальцеинсоед))/(Опт.плотн.405дмсо-Опт.плотн.660дмсо)/Кальцеиндмсох100.
При 10 мкМ концентрации % клеточного меланина составлял 42% в присутствии соединения 4,5CHMR.
Пример 22.
Эквиваленты кожи Mattek 3D.
Анализ MelanoDerm (MeI-300-B) выполняли согласно инструкции производителя (MatTek Corporation). Каждые два дня исследуемые препараты вводили в культуральную среду EPI-100-NMM-113, и положительный контроль, 25 мкл 2% койевой кислоты наносили наружно. Через 14 дней жизнеспособность тканей и морфологию меланоцита проверяли визуально и меланин в ткани экстрагировали и определяли количественно относительно стандартной кривой. % Меланина рассчитывали следующим образом: (Меланиндмсо-Меланинсоед)/Меланиндмсох 100.
Анализ выполняли для различных соединений, описанных в настоящем документе, а также для контрольных соединений 4ER, 4IPR, 4HR, 4CHR, койевой кислоты и гидрохинона. Результаты приведены в табл. 3.
- 28 031098
Таблица 3 Анализ MatTek (% меланина)
Соединение % меланина в 3D EpiDerm
30 мкм 10 мкм
4.5CHMR 44 66
4,5 BMR 64 81
4,5BnMR 61 82
4.5TFEMR 72 81
4,5sBMR 67 75
4.5HMR 68 77
4.5CPMR 55 65
4,5CPrMR 82 99
4.5PEMR 62 98
4.5EMR 79 102
4,51 PMR 72 102
4.5MCPMR 72 94
4.5ETFMR 66 81
4.5CHTFMR 89
4,5BnTFMR 75 93
4.5CHFR 81 87
4ER 61 84
4IPR 46 71
4HR 72 93
4CHR 36 65
Гидрохинон 92 94
Койевая кислота 100 100
КА для наружного применения 75
Пример 23.
Клиническая оценка темных кругов.
Субъектов женского пола с темными кругами под глазами от слабо до умеренно выраженных привлекали к указанному исследованию после получения информированного согласия. Исследование проводили в соответствии со всеми действующими государственными нормативными документами и институционной политикой. Как эксперты, так и субъекты оценивали степень тяжести темных кругов под глазами субъектов перед применением исследуемых продуктов. Композицию, содержащую одно или более соединений, описанных в настоящем документе, наносили наружно на участок кожи вокруг одного глаза и композицию, не содержащую соединений, описанных в настоящем документе, наносили вокруг другого глаза в качестве контроля. Распределение в группы лечения рандомизировали по всей выборке и ни субъект, ни эксперт не знали о схеме лечения. Через 1 ч после нанесения продукта эксперт и субъект по отдельности оценивали внешний вид темных кругов под глазами.
Пример 24.
Клиническая оценка отечности.
Группу субъектов женского пола с отечностью под глазами привлекали к исследованию после получения информированного согласия. Исследование проводили в соответствии со всеми действующими государственными нормативными документами и институционной политикой. Композицию, содержащую соединение, описанное в настоящем документе, наносили под один глаз и композицию, не содержащую соединение, описанное в настоящем документе, наносили под другой глаз в качестве контроля. Субъекты применяли продукт в течение 4 недель, вернувшись через 2 недели для еще одной дерматологической оценки. После 2 и 4 недель применения продукта, как субъекты, так и дерматолог отметили улучшение в отношении отечности глаз по сравнению с наблюдениями на исходном уровне.
Пример 25.
Клиническая оценка признаков старения.
Группу субъектов женского и мужского пола привлекали к исследованию после получения информированного согласия. Исследование проводили в соответствии со всеми действующими государственными нормативными документами и институционной политикой. Эксперты, обученные визуальной и тактильной оценкам, оценивали различные признаки старения лица каждого субъекта путем присваивания баллов на полуструктурированной шкале. Каждый субъект характеризовался количественным профилем его или ее признаков старения и два эксперта оценивали каждый параметр в каждый момент времени. Композицию, содержащую соединение, описанное в настоящем документе, наносили на один участок лица и композицию, не содержащую соединение, описанное в настоящем документе, наносили другой участок лица в качестве контроля. Субъекты применяли продукт в течение 4 недель, вернувшись че
- 29 031098 рез 2 и 4 недели для оценки экспертами.
Были рассчитаны средние значения и стандартное отклонение, а также изменения параметра относительно состояния до применения (выраженные в процентах). Для определения значимости результатов использовали парный критерий Стьюдента. Хотя настоящие композиции и способы были описаны со ссылкой на конкретные варианты их реализации, специалистам в данной области техники следует понимать, что могут быть сделаны различные изменения, и эквиваленты могут быть заменены без отклонения от подлинного смысла и сущности композиций и способов, описанных в настоящем документе. Кроме того, можно сделать много модификаций для адаптации конкретной ситуации, материала, композиции вещества, процесса, стадии или стадий процесса к цели, сущности и смыслу соединений и способов, описанных в настоящем документе. Все патенты и публикации, процитированные выше, включены тем самым посредством ссылки.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Косметическая или дерматологическая композиция, содержащая соединение, выбранное из группы, состоящей из:
    он или их фармацевтически приемлемой соли; и дерматологически приемлемый носитель или растворитель.
  2. 2. Композиция по п.1, дополнительно содержащая соединение, выбранное из группы, состоящей из солнцезащитных агентов; ретиноидов; гидроксикислот; жирных кислот, нетоксичных солей металлов природных аминокислот или гидроксиалкилкислот; растительных экстрактов, салициловой кислоты, пероксида бензола, противовоспалительных средств, аскорбиновой кислоты, витаминов В и их смесей.
  3. 3. Композиция по п.2, содержащая ретинил пропионат.
  4. 4. Композиция по п.2, содержащая витамины В.
  5. 5. Композиция по п.2, содержащая солнцезащитный агент.
  6. 6. Способ регулирования или предотвращения пигментации кожи, характеризующейся окислительным стрессом или дегенеративным процессом, включающий введение субъекту, имеющему указанную пигментацию кожи, эффективного количества композиции по любому из пп.1-5.
  7. 7. Способ уменьшения или лечения признаков старения кожи или уменьшения проявления признаков старения кожи, включающий введение субъекту, имеющему указанное состояние кожи, эффективного количества композиции по любому из пп.1-5.
  8. 8. Способ предотвращения, ослабления или уменьшения проявления видимых неоднородностей кожи, включающий введение субъекту, имеющему указанные состояния кожи, эффективного количества композиции по любому из пп.1-5.
  9. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что видимые неоднородности связаны со старением, возрастным повреждением или повреждением, возникающим в результате внешних факторов.
  10. 10. Способ по п.8, отличающийся тем, что видимые неоднородности кожи являются результатом опасного ультрафиолетового излучения, загрязнения или других травмирующих воздействий окружающей среды, стресса или усталости.
    - 30 031098
  11. 11. Косметический или дерматологический продукт, включающий композицию по любому из пп.15, где композиция находится в одной из форм, выбранной из группы, состоящей из геля, бальзама, лосьона, мази, крема, спрея, суспензии, пасты, линимента, порошка, настойки, аэрозоля, пластыря, помады, салфеток, косметики, шампуней и кондиционеров для волос, пены и гидрогеля.
EA201591367A 2013-03-08 2014-03-06 Соединения резорцина для дерматологического применения EA031098B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361775384P 2013-03-08 2013-03-08
PCT/US2014/021390 WO2014138471A2 (en) 2013-03-08 2014-03-06 Resorcinol compounds for dermatological use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591367A1 EA201591367A1 (ru) 2016-02-29
EA031098B1 true EA031098B1 (ru) 2018-11-30

Family

ID=50424742

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591367A EA031098B1 (ru) 2013-03-08 2014-03-06 Соединения резорцина для дерматологического применения

Country Status (10)

Country Link
US (2) US10470986B2 (ru)
EP (1) EP2964182B1 (ru)
JP (1) JP6313791B2 (ru)
CN (1) CN105142603B (ru)
BR (1) BR112015021033B1 (ru)
CA (2) CA3167320A1 (ru)
EA (1) EA031098B1 (ru)
MX (1) MX355430B (ru)
WO (1) WO2014138471A2 (ru)
ZA (1) ZA201506589B (ru)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1986636B1 (en) 2006-02-22 2013-04-24 Edison Pharmaceuticals, Inc. Phenol and 1,4-benzoquinone derivatives for use in the treatment of mitochondrial diseases
EP3018122B1 (en) 2007-11-06 2018-10-10 BioElectron Technology Corporation 4-(p-quinonyl)-2-hydroxybutanamide derivatives for treatment of mitochondrial diseases
EP2344142B1 (en) 2008-09-10 2024-06-26 PTC Therapeutics, Inc. Treatment of pervasive developmental disorders with redox-active therapeutics
CA2974482C (en) 2008-10-28 2019-10-29 Bioelectron Technology Corporation High purity alpha tocotrienol quinone and processes for preparing same
BRPI1013376A8 (pt) 2009-04-28 2017-07-11 Edison Pharmaceuticals Inc Uso de quinonas de tocotrienol,preparação farmacêutica compreendendo as ditas quinonas e uso desta
US10470986B2 (en) 2013-03-08 2019-11-12 Conopco, Inc. Resorcinol compounds for dermatological use
EP3233786B1 (en) 2014-12-16 2022-03-16 PTC Therapeutics, Inc. Polymorphic and amorphous forms of (r)-2-hydroxy-2-methyl-4-(2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl)butanamide
US10745371B2 (en) 2015-12-16 2020-08-18 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for enriching alpha-tocotrienol from mixed tocol compositions
EA038608B1 (ru) 2016-06-15 2021-09-22 ЮНИЛЕВЕР АйПи ХОЛДИНГС Б.В. Способ и косметическая композиция для усиленной трансдермальной доставки алкилзамещенного резорцинола
JP2018083799A (ja) 2016-11-15 2018-05-31 バイオエレクトロン テクノロジー コーポレイション ２−置換アミノ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン化合物またはその製薬学上許容される塩
EA201992520A1 (ru) 2017-07-12 2020-06-25 Юнилевер Н.В. Масло, улучшающее композицию для кожи
JP7358243B2 (ja) * 2017-07-12 2023-10-10 ユニリーバー・アイピー・ホールディングス・ベスローテン・ヴェンノーツハップ 色安定化された活性物質を有するナノエマルジョン
EA201992529A1 (ru) 2017-07-12 2020-06-02 Юнилевер Н.В. Подвергнутая сублимационной сушке композиция активного вещества и система для ее применения
CA3098981A1 (en) 2018-05-23 2019-11-28 Unilever Plc Nanoemulsions and a method for making the same
ES2968957T3 (es) 2018-10-17 2024-05-14 Ptc Therapeutics Inc 2,3,5-trimetil-6-nonilciclohexa-2,5-dieno-1,4-diona para la supresión y el tratamiento de alfa-sinucleinopatías, taupatías y otros trastornos
EP3876897B1 (en) 2018-11-09 2023-12-20 Unilever Global Ip Limited Red colorant free of cochineal red and compositions comprising the same
US20220151886A1 (en) 2019-04-01 2022-05-19 Conopco, Inc., D/B/A Unilever Multiple emulsion comprising an oil continuous nanoemulsion and a method for using the same
MX2022005192A (es) 2019-10-31 2022-05-16 Unilever Ip Holdings B V Liquido precursor de espuma y composicion limpiadora en espuma.
CN114867453A (zh) 2020-01-21 2022-08-05 联合利华知识产权控股有限公司 各向同性浓缩物和洗涤组合物
CN114980978A (zh) 2020-01-21 2022-08-30 联合利华知识产权控股有限公司 可水合的浓缩表面活性剂组合物
MX2022010563A (es) 2020-02-28 2022-09-23 Unilever Ip Holdings B V Composicion de lavado con alto contenido de poliol.
US11382847B2 (en) 2020-02-28 2022-07-12 Conopco, Inc. High polyol wash composition
WO2021191185A1 (en) 2020-03-27 2021-09-30 Unilever Ip Holdings B.V. Compositions comprising naturally derived preservatives
US11523978B2 (en) 2020-03-27 2022-12-13 Conopco, Inc. Compositions comprising naturally derived preservatives
WO2021234005A1 (en) 2020-05-22 2021-11-25 Unilever Ip Holdings B.V. A personal care composition
CA3179943A1 (en) 2020-06-04 2021-12-09 Unilever Global Ip Limited Naturally derived surfactant system with polyglycerol esters and compositions comprising the same
CA3179813A1 (en) 2020-06-04 2021-12-09 David Waters Naturally derived surfactant system and composition comprising the same
MX2022016361A (es) 2020-06-30 2023-01-30 Unilever Ip Holdings B V Composicion desinfectante.
CN111743799B (zh) * 2020-07-07 2023-01-10 台湾美联生物科技有限公司 纳米级固态脂质载体及制备方法和包含其的化妆品
EP4199893A1 (en) 2020-08-21 2023-06-28 Unilever IP Holdings B.V. Preservative systems and compositions comprising the same
US20230301883A1 (en) 2020-09-25 2023-09-28 Conopco, Inc., D/B/A Unilever Moisturizing antibacterial composition
EP4216909A1 (en) 2020-09-25 2023-08-02 Unilever IP Holdings B.V. Moisturizing antibacterial composition
CN116456828A (zh) * 2020-09-25 2023-07-18 联合利华知识产权控股有限公司 保湿抗菌组合物
CA3195392A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Bivash Ranjan Dasgupta Wash composition
WO2022101147A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Unilever Ip Holdings B.V. Stable wash composition
WO2022128801A1 (en) 2020-12-17 2022-06-23 Unilever Ip Holdings B.V. Styling composition
BR112023019035A2 (pt) 2021-04-21 2023-10-31 Unilever Ip Holdings B V Composição antimicrobiana
EP4334424A1 (en) 2021-05-04 2024-03-13 Unilever IP Holdings B.V. Hydratable concentrated surfactant composition substantially free of isethionates
CA3223960A1 (en) 2021-07-02 2023-01-05 Unilever Global Ip Limited Ester comprising hydratable concentrated surfactant composition
US20240285482A1 (en) 2021-07-02 2024-08-29 Conopco, Inc., D/B/A Unilever Hydratable concentrated surfactant composition comprising a compound with a defined weight percent of oxygen
KR20240032997A (ko) 2021-07-08 2024-03-12 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 2,3,5-트리메틸-6-노닐사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온을 포함하는 약제학적 조성물
CA3233026A1 (en) 2021-11-01 2023-05-04 Guohui Wu Cleansing bar and composition thereof
WO2023227305A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Unilever Ip Holdings B.V. Concentrated cleansing compositions
WO2023227304A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Unilever Ip Holdings B.V. Concentrated conditioning compositions
WO2024002892A1 (en) 2022-06-29 2024-01-04 Unilever Ip Holdings B.V. Anti-acne composition
WO2024002646A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Unilever Ip Holdings B.V. Stable wash composition with biodegradable thickener
WO2024002645A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Unilever Ip Holdings B.V. Reduced palm kernel reliant wash composition
WO2024002647A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Unilever Ip Holdings B.V. Stable wash composition with unsaturated zwitterionic surfactant
WO2024056586A2 (en) 2022-09-16 2024-03-21 Unilever Ip Holdings B.V. Self-foaming cleansing composition
WO2024056587A1 (en) 2022-09-16 2024-03-21 Unilever Ip Holdings B.V. Self-foaming cleansing composition
WO2024068056A1 (en) 2022-09-27 2024-04-04 Unilever Ip Holdings B.V. Mild wash composition with biodegradable thickener and enhanced microbiota impact
EP4356896A1 (en) 2022-10-18 2024-04-24 Unilever IP Holdings B.V. Composition comprising surfactant prepared with carbon from carbon capture
WO2024097166A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Nutrition & Biosciences USA 4, Inc. Compositions comprising xanthan gum and crystalline alpha-1,3-glucan
WO2024120839A1 (en) 2022-12-07 2024-06-13 Unilever Ip Holdings B.V. Nanoemuslions of plant based jelly
WO2024126196A1 (en) 2022-12-16 2024-06-20 Unilever Ip Holdings B.V. Branched fatty acyl isethionates
WO2024132360A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Unilever Ip Holdings B.V. Hydratable concentrate composition having surfactant and low or no palm kernel oil derived structurant

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5399785A (en) * 1992-08-05 1995-03-21 Nippon Paint Co., Ltd. Tyrosinase activity inhibitor
JP3284612B2 (ja) * 1992-09-11 2002-05-20 ソニー株式会社 半導体レーザーの製造方法
US20040109832A1 (en) * 2002-12-09 2004-06-10 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Di-substituted resorcinols as skin lightening agents
RU2240343C2 (ru) * 2002-09-17 2004-11-20 Эль-Регистан Галина Ивановна Способ производства солода

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4526179A (en) 1983-01-28 1985-07-02 Leonard Salesky Digital apical foramen locating apparatus
JPS6127909A (ja) 1984-07-17 1986-02-07 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
JPH0651619B2 (ja) 1988-05-09 1994-07-06 株式会社クラレ 美白剤
JP2969363B2 (ja) * 1990-03-30 1999-11-02 株式会社ナリス化粧品 チロシナーゼ活性抑制剤、抗酸化剤
JP2896815B2 (ja) 1991-01-29 1999-05-31 有限会社野々川商事 化粧料
FR2679133B1 (fr) 1991-07-17 1993-10-15 Oreal Utilisation de derives d'acides (2,5-dihydroxyphenyl)carboxyliques, leurs homologues et leurs sels dans la preparation d'une composition cosmetique ou dermatologique a action depigmentante.
JPH0656641A (ja) * 1992-08-05 1994-03-01 Nippon Paint Co Ltd 化粧料
FR2704428B1 (fr) * 1993-04-29 1995-06-09 Oreal Utilisation de dérivés de la résorcine substitués en position(s) 4, 4 et 5 ou 4 et 6 dans des compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques à action dépigmentante.
JPH0725742A (ja) 1993-07-15 1995-01-27 Kao Corp 美白化粧料
JPH0887989A (ja) 1994-09-19 1996-04-02 Ushio Inc 誘電体バリア放電ランプ
JPH10265322A (ja) 1997-03-19 1998-10-06 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
BR9803596A (pt) 1997-09-23 2000-04-25 Pfizer Prod Inc Derivados do resorcinol.
US5980904A (en) 1998-11-18 1999-11-09 Amway Corporation Skin whitening composition containing bearberry extract and a reducing agent
US6828460B2 (en) 1999-03-22 2004-12-07 Pfizer Inc. Resorcinol derivatives
JP4004182B2 (ja) 1999-05-24 2007-11-07 ポーラ化成工業株式会社 乳化組成物
JP4015781B2 (ja) 1999-06-28 2007-11-28 ポーラ化成工業株式会社 乳化組成物
JP4015792B2 (ja) 1999-12-10 2007-11-28 株式会社コーセー 美白剤及びそれを有効成分として含有する皮膚外用剤
JP2001181173A (ja) 1999-12-27 2001-07-03 Kose Corp 美白外用剤
EP1134207A1 (en) 2000-03-15 2001-09-19 Pfizer Products Inc. Process for preparing resorcinol derivatives
US6869598B2 (en) 2002-03-22 2005-03-22 Unilever Home & Personal Care Usa Division Of Conopco, Inc. Stabilization of sunscreens in cosmetic compositions
US6863897B2 (en) 2002-03-22 2005-03-08 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Stabilization of resorcinol derivatives in cosmetic compositions
US6858217B2 (en) 2002-03-22 2005-02-22 Unilever Home & Personal Care Usa Division Of Conopco, Inc. Stabilization of terpenoids in cosmetic compositions
US6852310B2 (en) 2002-08-23 2005-02-08 Unilever Home & Personal Care Usa Division Of Conopco, Inc. Skin lightening agents, compositions and methods
GB0306088D0 (en) 2002-12-09 2003-04-23 Unilever Plc Process for the preparation of a cosmetic active
GB0306081D0 (en) 2002-12-09 2003-04-23 Unilever Plc Process for the preparation of a cosmetic active
US7524485B2 (en) 2002-12-12 2009-04-28 Unilever Home & Personal Care, Usa, Division Of Conopco, Inc. Skin lightening agents, compositions and methods
WO2004069221A1 (en) 2003-02-03 2004-08-19 Warner-Lambert Company Llc Improved formulation for skin-lightening agents
GB0314531D0 (en) 2003-03-11 2003-07-30 Unilever Plc Process for the preparation of a cosmetic active
KR101038184B1 (ko) 2003-07-08 2011-06-01 유니레버 엔.브이. 화장 활성물질의 제조 방법
US7300646B2 (en) 2004-02-27 2007-11-27 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Skin lightening agents, compositions and methods
US20060210498A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-21 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Novel resorcinol derivatives for skin
US20060210497A1 (en) 2005-03-18 2006-09-21 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Novel resorcinol derivatives
DE102007038097A1 (de) * 2007-08-13 2009-02-19 Merck Patent Gmbh Tyrosinaseinhibitoren
US10470986B2 (en) 2013-03-08 2019-11-12 Conopco, Inc. Resorcinol compounds for dermatological use

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5399785A (en) * 1992-08-05 1995-03-21 Nippon Paint Co., Ltd. Tyrosinase activity inhibitor
JP3284612B2 (ja) * 1992-09-11 2002-05-20 ソニー株式会社 半導体レーザーの製造方法
RU2240343C2 (ru) * 2002-09-17 2004-11-20 Эль-Регистан Галина Ивановна Способ производства солода
US20040109832A1 (en) * 2002-12-09 2004-06-10 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Di-substituted resorcinols as skin lightening agents

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, 1 January 1956, Columbus, Ohio, US; FUJIKAWA FUKUJIRO; HITOSA YUHEI; YAGI YOSHIKO: "Antiseptics for foods. LXI" XP002725843 *
KUNIYOSHI SHIMIZU, RYUICHIRO KONDO, AND KOKKI SAKAI: "Inhibition of Tyrosinase by Flavonoids, Stilbenes and Related 4-Substituted Resorcinols: Structure-Activity Investigations", PLANTA MEDICA, THIEME VERLAG, DE, vol. 66, 1 January 2000 (2000-01-01), DE, pages 11 - 15, XP007906063, ISSN: 0032-0943, DOI: 10.1055/s-2000-11113 *
ROBINSON, ROBERT; SHAH, R. C.: "Some homologs of resorcinol", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, CHEMICAL SOCIETY, LETCHWORTH; GB, vol. 322, 1 January 1934 (1934-01-01), LETCHWORTH; GB, pages 1491 - 1498, XP008169909, ISSN: 0368-1769, DOI: 10.1039/jr9340001491 *
Y.-J. KIM ; H. UYAMA: "Tyrosinase inhibitors from natural and synthetic sources: structure, inhibition mechanism and perspective for the future", CELLULAR AND MOLECULAR LIFE SCIENCES, BIRKHÄUSER-VERLAG, BA, vol. 62, no. 15, 1 August 2005 (2005-08-01), Ba, pages 1707 - 1723, XP019200794, ISSN: 1420-9071, DOI: 10.1007/s00018-005-5054-y *

Also Published As

Publication number Publication date
MX355430B (es) 2018-04-18
EP2964182A2 (en) 2016-01-13
US20160000669A1 (en) 2016-01-07
JP6313791B2 (ja) 2018-04-18
BR112015021033B1 (pt) 2020-08-04
CA2902506A1 (en) 2014-09-12
WO2014138471A3 (en) 2014-12-04
JP2016510757A (ja) 2016-04-11
CN105142603B (zh) 2018-10-19
BR112015021033A8 (pt) 2019-11-26
US20140256830A1 (en) 2014-09-11
EP2964182B1 (en) 2018-02-14
BR112015021033A2 (pt) 2017-07-18
MX2015011966A (es) 2016-04-07
CA3167320A1 (en) 2014-09-12
EA201591367A1 (ru) 2016-02-29
CN105142603A (zh) 2015-12-09
ZA201506589B (en) 2017-01-25
WO2014138471A2 (en) 2014-09-12
US10470986B2 (en) 2019-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA031098B1 (ru) Соединения резорцина для дерматологического применения
KR20130109987A (ko) 피부 및/또는 모발 라이트닝 활성제로서 멘틸 카바메이트 화합물
US6797731B2 (en) Resorcinol derivatives
JP2009522338A (ja) ジフェニルメタン誘導体を含む低油含量の製剤
WO2010122178A2 (en) Cyclohexyl carbamate compounds as skin and/or hair lightening actives
JP2009522336A (ja) フェノール化合物とベンゾフェノンを含む安定化製剤
US6878381B2 (en) Resorcinol composition
JP4268872B2 (ja) ３，４，５−トリメトキシフェニル系のエステル化合物及びこれを含有する美白化粧料組成物
JP3557095B2 (ja) メラニン産生抑制剤
JP3340935B2 (ja) メラニン生成抑制剤及び美白化粧料
JP6760939B2 (ja) Ｎ−アシルアミノ−アミドファミリーの化合物、それらを含む組成物、及び使用
JPWO2014092166A1 (ja) チロシナーゼ活性阻害剤及び美白剤
JP6654142B2 (ja) ニトロン化合物及びパーソナルケアにおけるその使用
JP3636423B2 (ja) ハイドロカルコン誘導体を有効成分とする化粧料
BG65146B1 (bg) Фармацевтичен състав за външно приложение и използването му за избелване на кожата или за намаляване на пигментацията при човек
KR20080004742A (ko) 디오스게닌을 함유하는 피부미백용 조성물
KR101151007B1 (ko) 루시놀 및 니아신아마이드를 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물
JP2011511063A (ja) プラチコジン−ｄを含有する皮膚美白剤
KR102160306B1 (ko) 피부미백제
JP4309190B2 (ja) 皮膚外用剤
JP2010515725A (ja) アルテミシニンを含む皮膚美白用組成物
JPH11335256A (ja) 皮膚化粧料
CA3146204A1 (en) Stabilization of resorcinol compounds in cosmetic compositions
JP2017057148A (ja) チロシナーゼ阻害剤
JP2003292413A (ja) 皮膚外用剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM