EA026417B1

EA026417B1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α-ТОКОТРИЕНОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

Info

Publication number: EA026417B1
Application number: EA201100699A
Authority: EA
Inventors: Кирон Е. Вессон; Эндрю В. Хинман; Орион Д. Янковски
Original assignee: Эдисон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date: 2008-10-28
Filing date: 2009-10-27
Publication date: 2017-04-28
Also published as: US20190002428A1; JP2019065041A; PT2963006T; TR201819154T4; HK1219718A1; WO2010051277A1; MY185183A; JP2023073469A; DK2362875T3; SI2963006T1; EP2362875B1; JP6001025B2; MY157119A; US20100105930A1; US20220204469A1; US10071978B2; EA201692046A1; PL2963006T3; HK1161876A1; JP2015187169A

Abstract

Изобретение раскрывает новые способы получения, обогащения и/или выделения α-токотриенола из исходного материала, включающего по меньшей мере один токотриенол, не представляющий собой α-токотриенол, такого как природные экстракты, включающие смешанные токотриенолы.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Это изобретение, в общем, имеет отношение к способу получения, обогащения и/или выделения чистого α-токотриенола из природных экстрактов, которые включают смешанные токолы. В особенности изобретение имеет отношение к новому и эффективному способу получения, обогащения и/или выделения α-токотриенола высокой чистоты из растительных экстрактов, например экстракта пальмового масла, такого как Тосотш®, который представляет собой экономически целесообразный для применения в промышленном масштабе способ. Изобретение также имеет отношение к способу синтеза αтокотриенол хинона высокой чистоты. Изобретение также имеет отношение к содержащему αтокотриенол продукту, получаемому с помощью этого способа.

Предшествующий уровень техники

Настоящее изобретение обеспечивает способ получения, обогащения и/или выделения чистого αтокотриенола, обогащенного композициями токотриенола из природных экстрактов, и к содержащему αтокотриенол продукту, получаемому с помощью этого способа. Этот способ может быть выполнен без применения хроматографии или с минимальным применением хроматографии и представляет собой экономически целесообразный для применения в промышленном масштабе способ.

Токоферолы и токотриенолы представляют собой молекулы, для которых характерна структура с 6хроманольным кольцом и боковой цепью в С-2 положении. Боковая цепь токотриенолов представляет собой ненасыщенный 4',8',12'-триметилтридецилфитол, в котором двойные связи присутствуют в 3', 7' и 11' положениях боковой цепи, тогда как токоферолы имеют насыщенную боковую цепь. Геометрия каждого из таких участков двойных связей представляет собой транс-положение (также обозначаемое как Е) во всех четырех природных токотриенолах. В природе существует четыре токотриенола, б-α-, б-β-, ά-γ- и ά-δ-токотриенол. Четыре природных токотриенола имеют абсолютную (К)-конфигурацию в С-2 положении хроманольного кольца.

Токотриенолы присутствуют в маслах, в семенах и других частях многих растений, применяемых в качестве продуктов питания (см. стр. 99-165 в работе Ь. МасШи, еб., УНапип Е: А Сотргскспмус Тгсабкс для обсуждения распространения токотриенолов в продуктах питания). Токотриенолсодержащие концентраты могут быть получены из некоторых растительных масел и побочных продуктов переработки растительных масел, таких как масло из рисовых отрубей или дистиллят пальмового масла. Примеры таких способов выделения можно найти, например, в документах А.С. Тор с! а1., патент США 5190618 (1993) или Тапака, Υ. с! а1., патент Японии 2003-171376 (2003).

Получение токотриенолов из природных источников связано с проблемой, которая заключается в том, что токотриенолы, получаемые с помощью таких способов, представляют собой смесь всех природных токотриенолов и токоферолов в различных соотношениях. Для того чтобы получить представителя семейства токотриенолов в чистом виде, необходимо прибегнуть к применению чрезвычайно дорого- 1 026417 стоящих процедур, таких как препаративная хроматография с обращенной фазой или хроматография с псевдодвижущимся слоем. Пример такого способа очистки можно найти в следующих документах: М. Кйапо е! а1., патент Японии, 2003-02777 (2003) или Вигдег е! а1., патент США 4603142.

Было также подтверждено, что синтез токотриенолов в природной форме, имеющих конфигурацию (2К) хирального центра и двойную связь в транс-положении в соответствующих участках в боковой цепи, представляет собой значительную трудность.

Синтезы для различных представителей семейства токотриенола в 6.1- или (К8)-форме опубликованы; см., например, работы 8сЬибе1 е! а1., Не1у. СЫт. Ас!а (1963) 46, 2517-2526; Н. Мауег е! а1., Не1у. СЫт. Ас!а (1967) 50, 1376-11393; Н.-Т КаЬЬе е! а1., 8уп!Ье515 (1978), 888 889; М. Кафуага е! а1., Не!егосус1еу (1980) 14, 1995-1998; 8. Игаио е! а1., СЬет. РЬагт. Ви11. (1983) 31, 4341-4345, Реагсе е! а1., 1. Меб. СЬет. (1992), 35, 3595-3606 и Реагсе е! а1., 1. Меб. СЬет. (1994). 37, 526-541. Ни один из этих опубликованных способов не обеспечивает токотриенолы в природной форме, а скорее приводит к образованию рацемических смесей. Синтезы природной формы б-токотриенолов опубликованы. См., например, документы 1. 8сой е! а1., Не1у. СЫт. Ас!а (1976) 59, 290-306, 8а!о е! а1. (патент Японии 63063674); 8а!о е! а1. (патент Японии 01233278) и Сои1абоиго5 е! а1. (патент США 7038067).

Токотриенолы находятся, преимущественно, в пальмовом масле, масле из рисовых отрубей и в ячмене. Тогда как синтетические и природные токоферолы легко доступны на рынке, запас природных токотриенолов ограничен и обычно включает смесь токотриенолов. В качестве потенциального источника природных токотриенолов предлагают неочищенное пальмовое масло, богатое токотриенолами (8001500 ррт). Компания Саго!есЬ, расположенная в Малайзии, представляет собой индустриальное предприятие, способное производить экстракцию и концентрацию токотриенолов из неочищенного пальмового масла. На своих производственных предприятиях Саго!есЬ применяет способ молекулярной дистилляции (с применением сверхвысокого вакуума и очень низкой температуры). Этот способ (см., патент США 5157132) позволяет компании Саго!есЬ экстрагировать такие фитонутриенты, как токотриенольный комплекс (Тосотш®, зарегистрированный товарный знак компании Саго!есЬ для экстрактов и концентратов плодов пальмового дерева) из неочищенного пальмового масла. Тосошш®-50 обычно включает примерно 25,32% смешанных токотриенолов (7,00% а-токотриенола, 14,42% γ-токотриенола, 3,30% δ-токотриенола и 0,6% β-токотриенола), 6,90% α-токоферола и других фитонутриентов, таких как растительный сквален, фитостеролы, коэнзим Цю и смешанные каротиноиды.

Дополнительные коммерчески доступные продукты, которые могут быть применены в настоящем изобретении, представляют собой, например, Νιι Тпепе Тосойтеио1® (с 30% содержанием, продукт компании Еау!таи СЬетюа1 Сотрапу), разнообразные продукты с токотриенолом Огу/а® с различной концентрацией токотриенола от компании Огу/а Об & Ра! Со. Ь!б., включая Огу/а токотриенол70 с общим содержанием токоферола/токотриенола, равным 70%, и общим содержанием токотриенола, равным 40%, включая 14% а α-токотриенола и 24% γ-токотриенола, и Огу/а токотриенол-90 с общим содержанием токоферола/токотриенола, равным 90%, и общим содержанием токотриенола, равным 60%; масло с токотриенолом компании Со1беп Норе Р1ап!айопу ВегЬаб (содержание 70%), ТКР компании Эауоу Ьбе 8аепсе (содержание 63%), концентрат токотриенола из пальмового и рисового масла Οίηпоуау™ от компании Веушд Ошдко Огоир, продукт Оо1б Тпе® компаний 81те ЭатЬу ВютдаЫс 8бп ВЬб и Ра1т ШйасеибсаЫ 8бп ВЬб (с содержанием 89%. Дельта-Токотриенол-92® (92% чистота согласно НРЬС) представляет собой коммерчески доступный продукт компании Веушд Ошдко Огоир, который также может быть применен в настоящем изобретении.

В литературе описаны способы выделения или обогащения токотриенола из некоторых растительных масел и побочных продуктов производства растительного масла, но с помощью этих способов обычно производят смеси природных токолов в различном соотношении, и они не представляют собой экономически целесообразные для применения в промышленном масштабе способы. Как уже отмечалось выше, для того чтобы получить представителя семейства токотриенолов в чистом виде, необходимо прибегать к дорогостоящей процедуре, такой как препаративная хроматография с обращенной фазой или хроматография с псевдодвижущимся слоем. Некоторые примеры таких способов выделения и очистки можно найти, например, в следующих документах: Тор А.О. е! а1., патент США 5190618; Ьапе К е! а1., патент США 6239171; Вебайоте, Ь. е! а1. патент США 6395915; Мау, С.У. е! а1., патент США 6656358; 1асоЬу, Ь. е! а1., патент США 6838104; 8ишпет, С. е! а1. международная патентная заявка \УО 99/38860 или 1асоЬу, Ь., международная патентная заявка \УО 02/500054.

Получение б-а-токоферола из природных растительных источников описано в патенте США 4977282, в котором природные растительные источники, обладающие активностью витамина Е, представляют собой концентрат смешанных токоферолов, который может включать токотриенолы, превращенные в α-токоферол. В этом выделении а-токоферол обогащают после аминоалкилирования смешанных токоферолов, которые затем восстанавливают с помощью каталитической гидрогенизации для превращения смеси токолов, не представляющих собой α-токоферол, в а-токоферол. В этом способе любые присутствующие токотриенолы могут быть гидрогенизированы до токоферола. См. работу №ФсЬет е! а1. (2007) Еиг. 1. Огд. СЬет. 1176-1183.

- 2 026417

Было показано, что по причине сходства молекулярной структуры и характеристик устойчивости различных индивидуальных токоферолов и токотриенолов, разделение индивидуальных соединений трудно и нерентабельно. Несмотря на то, что способ получения α-токотриенола описан, соединение доступно в чистом виде только по очень высоким ценам (например, 672 доллара США за 100 мг αтокотриенола >98% чистоты от компании Иика СЬеш1еа1 Сотрапу в октябре 2009).

В свете вышеописанного сохраняется необходимость в способе получения природного αтокотриенола в виде чистого вещества, который представлял бы собой экономически целесообразный для применения в промышленном масштабе способ. Такой способ мог бы минимизировать число необходимых технологических операций и не требовал бы или минимизировал бы применение хроматографического разделения.

Сущность изобретения

В соответствии с целями этого изобретения в одном из аспектов это изобретение имеет отношение к новому способу получения, обогащения и/или выделения α-токотриенола из исходного материала, включающего по меньшей мере один токотриенол, который не представляет собой α-токотриенол. В некоторых воплощениях по меньшей мере один токотриенол, который не представляет собой αтокотриенол, включает β-токотриенол, γ-токотриенол или δ-токотриенол или любые два из следующего: β-токотриенол, γ-токотриенол или δ-токотриенол; или любые три из следующего: β-токотриенол, γтокотриенол и δ-токотриенол. В любом из приведенных выше воплощений исходный материал может необязательно также включать α-токоферол. В одном из воплощений это изобретение имеет отношение к новому способу получения, обогащения и/или выделения чистого α-токотриенола из растительных экстрактов, включающих природные смешанные токотриенолы. В одном из воплощений это изобретение имеет отношение к новому способу получения, обогащения и/или выделения чистого α-токотриенола из растительных экстрактов, обогащенных природными смешанными токотриенолам. В одном из воплощений изобретение не требует применения хроматографии и пригодно для применения в широкомасштабном промышленном производстве α-токотриенола. В другом воплощении изобретение требует минимального применения хроматографии и пригодно для применения в широкомасштабном промышленном производстве α-токотриенола.

В одном из воплощений изобретение имеет отношение к новому способу получения, обогащения и/или выделения чистого α-токотриенола из природных экстрактов, включающих смесь токотриенолов и α-токоферола. В другом воплощении природный экстракт представляет собой экстракт пальмового масла, экстракт плодов пальмового дерева или экстракт пальмового масла/плодов пальмового дерева. В другом воплощении природный экстракт представляет собой экстракт пальмового масла, экстракт плодов пальмового дерева или экстракт пальмового масла/плодов пальмового дерева, который был сконцентрирован. В другом воплощении природный экстракт представляет собой экстракт пальмового масла, экстракт плодов пальмового дерева или экстракт пальмового масла/плодов пальмы Е1ае18 дшпеепкй. В другом воплощении природный экстракт представляет собой экстракт пальмового масла, экстракт плодов пальмового дерева или экстракт пальмового масла/плодов пальмы Е1ае18 дшпеепкй, который был сконцентрирован. В другом воплощении природный экстракт представляет собой коммерческий концентрат пальмового масла Тосотш®, продукт компании СагоЮсН ВМ. (Малайзия), который включает смесь токотриенолов и α-токоферолов, экстрагированных и сконцентрированных из неочищенного пальмового масла первого отжима/плодов пальмы (Е1ае18 дшпеепкй), и который также включает фитонутриенты, не представляющие собой токол, такие как растительный сквален, фитостеролы, коэнзим Ц₁₀ и смешанные каротиноиды, которые обычно экстрагируют вместе с токотриенолами из плодов пальмового дерева. В некоторых воплощениях природный экстракт представляет собой экстракт пальмового масла, масла из рисовых отрубей, ячменя или аннатто или любой комбинации двух или более из перечисленных выше масел. В другом воплощении композиция настоящего изобретения включает обогащенный экстракт токотриенола из пальмового масла, такого как продают компании Саго1есН. Оо1йеп Норе Вюотдашс, Эауок иГе Баепсе, Ветрпд Ошдко Отоир, ЕйаС, ЕакИпап Сотротайоп, Биме ОатЪу Вютдашс Бйп ВМ или Ра1т ЫийасеийсаН.

Другое воплощение изобретения включает способ получения, обогащения и/или выделения природного ά-α-токотриенола из вещества, включающего по меньшей мере одно соединение, которое выбирают из следующего:

- 3 026417

путем взаимодействия указанного вещества с эквивалентом формальдегида и по меньшей мере с одним соединением амина, имеющим формулу Η-Ν(Κ₁₁)(Κ₁₂), в которой К.ц и К₁₂ независимо выбирают из группы, состоящей из Н и О-Сд-алкила, или К.ц и К₁₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, формируют 5-8-членное гетероциклическое кольцо, указанное гетероциклическое кольцо имеет ноль, один или два дополнительных гетероатома в дополнение к азоту, с которым К₁₁ и К₁₂ связаны с получением по меньшей мере одного аминометилированного соединения, которое выбирают из

и отделения аминометилированного соединения или соединений от неаминометилированного соединения, и восстановления аминометилированного соединения или соединений с получением

Одно из воплощений изобретения, как показано на фиг. 1, включает получение, обогащение и/или выделение природного ά-α-токотриенола из природных источников, которые включают по меньшей мере один токотриенол, не представляющий собой α-токотриенол, и, необязательно, дополнительные токотриенолы, и которые необязательно также включают α-токоферол и, необязательно, другие токолы и необязательно не представляющие собой токол фитонутриенты или примеси, включающее следующие стадии:

la) взаимодействие смеси растительного экстракта с подходящими реагентами, которые вступают в реакцию с одним или несколькими токолами, не представляющими собой α-токолы, для введения функциональной группы в свободное 5 и/или 7 положение одного или нескольких токолов, не представляющих собой α-токолы;

lb) отделение одного или нескольких гомологов токолов, не представляющих собой α-токолы, которые были функционализированы, от α-токотриенола, необязательного α-токоферола и других не представляющие собой токол соединений, которые могут присутствовать;

lc) необязательно дополнительное отделение α-токотриенола в смеси, отделенной на стадии (1Ь), от необязательного α-токоферола и других, не представляющих собой токол, соединений;

1й) химическое взаимодействие одного или нескольких не представляющих собой α-токол функционализированных гомологов со стадии (1Ь) с получением α-токотриенола; и

- 4 026417

1е) необязательное объединение α-токотриенола со стадии (1с) с вновь полученным αтокотриенолом со стадии (16) с получением α-токотриенола высокой чистоты.

В другом воплощении за стадией (1Ь) следует необязательная стадия (1Ъ1) фильтрования раствора одного или нескольких гомологов токолов, не представляющих собой α-токолы, которые были функционализированы. Фильтрование может быть выполнено с применением диатомовой земли, такой как СеШе®, или с применением любых других способов фильтрования, известных специалистам в этой области техники.

В другом воплощении за стадией (16) следует необязательная стадия (161), во время которой раствор α-токотриенола (в растворителе, таком как толуол), полученного с помощью восстановления, смешивают с силикагелем. Силикагель удаляют фильтрованием и оставшийся фильтрат концентрируют с получением α-токотриенола высокой чистоты.

В другом воплощении выполняют обе стадии (1Ь1) и (161).

В другом воплощении растительный экстракт представляет собой растительный экстракт пальмового масла. В другом воплощении растительный экстракт представляет собой растительный экстракт плодов пальмового дерева. В другом воплощении, растительный экстракт представляет собой рисовый экстракт. В другом воплощении растительный экстракт представляет собой экстракт масла из рисовых отрубей. В другом воплощении растительный экстракт представляет собой экстракт ячменя. В другом воплощении растительный экстракт представляет собой экстракт аннатто. В другом воплощении растительный экстракт представляет собой смесь двух или нескольких вышеперечисленных растительных экстрактов.

В одном из воплощений введение функциональной группы в свободное 5 и/или 7 положение гомологов токола, не представляющего собой α-токол, включает введение группы, которая обеспечивает повышенную дифференциальную растворимость функционализированных гомологов токола, не представляющего собой α-токол, по сравнению с нефункционализированными соединениями в исходном сырье, исходном материале или экстракте. Повышенная дифференциальная растворимость может представлять собой дифференциальную растворимость в единственном растворителе или повышенную дифференциальную растворимость между двумя или несколькими растворителями в смешанной системе растворителей. В одном из воплощений введение функциональной группы в свободное 5 и/или 7 положение гомологов токола, не представляющего собой α-токол, завершают, не проводя восстановление двойных связей, присутствующих в соединениях токотриенола, и/или не вызывая изомеризацию двойных связей, присутствующих в соединениях токотриенола. В одном из воплощений стадию химического взаимодействия функционализированных гомологов токола, не представляющего собой α-токол, для получения αтокотриенола завершают, не проводя восстановление двойных связей, присутствующих в соединениях токотриенола, и/или не вызывая изомеризацию двойных связей, присутствующих в соединениях токотриенола.

В одном из воплощений функциональные группы вводят с помощью аминоалкилирования с последующим закислением, превращая, таким образом, токотриенол, не представляющий собой αтокотриенол, в соответствующий аминоалкилированный продукт и превращая указанные продукты в кислые соли. В некоторых воплощениях функциональные группы вводят с помощью аминоалкилирования с эквивалентом формальдегида, таким как параформальдегид, и с амином, таким как вторичный амин, таким как циклический амин, таким как 1-метилпиперазин, пиперидин или морфолин. В некоторых воплощениях функциональные группы вводят с помощью аминоалкилирования с параформальдегидом и 1-метилпиперазином. В некоторых воплощениях функциональные группы вводят с помощью аминоалкилирования с параформальдегидом и морфолином.

В одном из воплощений отделение аминоалкилированных продуктов от α-токотриенола, необязательного α-токоферола и других, не представляющих собой токол, соединений, которые могут присутствовать, проводят путем распределения между двумя органическими слоями. В одном из воплощений отделение аминоалкилированных продуктов от α-токотриенола, необязательного α-токоферола и других, не представляющие собой токол, соединений, которые могут присутствовать, проводят путем распределения между органическим слоем и водным слоем. В одном из воплощений отделение аминоалкилированных продуктов от α-токотриенола, необязательного α-токоферола и других, не представляющих собой токол, соединений, которые могут присутствовать, проводят путем распределения с применением кислого органического слоя, такого как ацетонитрил, включающий муравьиную кислоту.

В другом воплощении функционализированные гомологи токотриенола, не представляющего собой α-токотриенол, восстанавливают с помощью гидридного реагента, такого как цианоборогидрид натрия (Ναί'.'ΝΒΗ₃). В другом воплощении функционализированные гомологи токотриенола, не представляющего собой α-токотриенол, восстанавливают с помощью гидридного реагента, такого как борогидрид натрия. В другом воплощении функционализированные гомологи токотриенола, не представляющего собой α-токотриенол, восстанавливают с помощью борогидрида лития, борогидрида цинка или гидрида тетраалкиламмония. В еще одном воплощении функционализированные гомологи токотриенола, не

- 5 026417 представляющего собой α-токотриенол, восстанавливают с помощью гидридного реагента, такого как алюмогидрид лития. В еще одном воплощении, функционализированные гомологи токотриенола, не представляющего собой альфа-токотриенол, восстанавливают с помощью борана, диборана или комплекса борана, такого как комплекс трет-бутиламин-боран. В другом воплощении функционализированные гомологи токотриенола, не представляющего собой α-токотриенол, восстанавливают электрохимическим способом или с применением донора электронов, такого как натрий, литий, магний, калий, цинк, никель или их амальгамы, в присутствии подходящего источника протонов, такого как соли аммония или карбоновые кислоты.

В любом из перечисленных выше воплощений с помощью способов изобретения может быть получен α-токотриенол высокой чистоты. В некоторых воплощениях чистота находится в интервале от 80 до 99,9%, или в интервале от 85 до 99,9%, или в интервале от 90 до 99,9%, или в интервале от 95 до 99,9%. В некоторых воплощениях чистота находится в интервале от примерно 80 до примерно 99,9%, или в интервале от примерно 85 до примерно 99,9%, или в интервале от примерно 90 до примерно 99,9%, или в интервале от примерно 95 до примерно 99,9%. В некоторых воплощениях чистота равна более чем 80, или более чем 85, или более чем 90, или более чем 91, или более чем 92, или более чем 93, или более чем 94, или более чем 95, или более чем 96, или более чем 97, или более чем 98, или более чем 99, или более чем 99,5, или более чем 99,9%. В некоторых воплощениях чистота равна более чем примерно 80, или более чем примерно 85, или более чем примерно 90, или более чем примерно 91, или более чем примерно 92, или более чем примерно 93, или более чем примерно 94, или более чем примерно 95, или более чем примерно 96, или более чем примерно 97, или более чем примерно 98, или более чем примерно 99, или более чем примерно 99,5, или более чем примерно 99,9%. В других воплощениях примеси в конечном продукте составляют менее чем 20, или менее чем 15, или менее чем 10, или менее чем 5, или менее чем 4, или менее чем 3, или менее чем 2, или менее чем 1, или менее чем 0,5, или менее чем 0,1%. В других воплощениях примеси в конечном продукте составляют менее чем примерно 20, или менее чем примерно 15, или менее чем примерно 10, или менее чем примерно 5, или менее чем примерно 4, или менее чем примерно 3, или менее чем примерно 2, или менее чем примерно 1, или менее чем примерно 0,5, или менее чем примерно 0,1%. В других воплощениях примеси, состоящие из токолов или производных токола, в конечном продукте составляют менее чем 5, менее чем 4, менее чем 3, менее чем 2, менее чем 1, менее чем 0,5 или менее чем 0,1%. В других воплощениях примеси, состоящие из токолов или производных токола, в конечном продукте составляют менее чем примерно 5, менее чем примерно 4, менее чем примерно 3, менее чем примерно 2, менее чем примерно 1, менее чем примерно 0,5 или менее чем примерно 0,1%. В одном из воплощений изобретение обеспечивает способ крупномасштабного получения, обогащения и/или выделения α-токотриенола, такой, что количество вещества, содержащего α-токотриенол, равно по меньшей мере 50 г, по меньшей мере 100 г, по меньшей мере 250 г, по меньшей мере 500 г, по меньшей мере 1 кг, по меньшей мере 2 кг, по меньшей мере 5 кг или по меньшей мере 10 кг, или по меньшей мере примерно 50 г, по меньшей мере примерно 100 г, по меньшей мере примерно 250 г, по меньшей мере примерно 500 г, по меньшей мере примерно 1 кг, по меньшей мере примерно 2 кг, по меньшей мере примерно 5 кг или по меньшей мере примерно 10 кг. Это количество вещества, содержащего α-токотриенол, может иметь любую из перечисленных в этом документе степень чистоты.

В некоторых из перечисленных выше воплощений способ включает дополнительную необязательную стадию, при которой α-токотриенол высокой чистоты окисляют для получения α-токотриенол хинона высокой чистоты. В одном из воплощений превращение α-токотриенола в α-токотриенол хинон проводят в присутствии буфера. В одном из воплощений буфер и/или основание, применяемый в процессе превращения α-токотриенола в α-токотриенол хинон, представляет собой карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат калия, фосфатный буфер или любую смесь двух или нескольких вышеперечисленных буферов, взятых в любом соотношении.

В любом из перечисленных выше воплощений с помощью способов изобретения может быть получен α-токотриенол хинон высокой чистоты. В некоторых воплощениях чистота находится в интервале от 80 до 99,9%, или в интервале от 85 до 99,9%, или в интервале от 90 до 99,9%, или в интервале от 95 до 99,9%. В некоторых воплощениях чистота находится в интервале от примерно 80 до примерно 99,9%, или в интервале от примерно 85 до примерно 99,9%, или в интервале от примерно 90 до примерно 99,9%, или в интервале от примерно 95 до примерно 99,9%. В некоторых воплощениях чистота равна более чем 80, или более чем 85, или более чем 90, или более чем 91, или более чем 92, или более чем 93, или более чем 94, или более чем 95, или более чем 96, или более чем 97, или более чем 98, или более чем 99, или более чем 99,5, или более чем 99,9%. В некоторых воплощениях чистота равна более чем примерно 80, или более чем примерно 85, или более чем примерно 90, или более чем примерно 91, или более чем примерно 92, или более чем примерно 93, или более чем примерно 94, или более чем примерно 95, или более чем примерно 96, или более чем примерно 97, или более чем примерно 98, или более чем примерно 99, или более чем примерно 99,5, или более чем примерно 99,9%. В других воплощениях примеси в конечном продукте составляют менее чем 20, или менее чем 15, или менее чем 10, или менее чем 5, или менее чем 4, или менее чем 3, или менее чем 2, или менее чем 1, или менее чем 0,5, или менее чем 0,1%. В дру- 6 026417 гих воплощениях примеси в конечном продукте составляют менее чем примерно 20, или менее чем примерно 15, или менее чем примерно 10, или менее чем примерно 5, или менее чем примерно 4, или менее чем примерно 3, или менее чем примерно 2, или менее чем примерно 1, или менее чем примерно 0,5, или менее чем примерно 0,1%. В других воплощениях примеси, состоящие из токолов или производных токола, в конечном продукте составляют менее чем 5, менее чем 4, менее чем 3, менее чем 2, менее чем 1, менее чем 0,5 или менее чем 0,1%. В других воплощениях примеси, состоящие из токолов или производных токола, в конечном продукте составляют менее чем примерно 5, менее чем примерно 4, менее чем примерно 3, менее чем примерно 2, менее чем примерно 1, менее чем примерно 0,5 или менее чем примерно 0,1%. В одном из воплощений изобретение обеспечивает способ крупномасштабного получения, обогащения и/или выделения α-токотриенол хинона, такой, что количество материала, содержащего αтокотриенол хинон, равно по меньшей мере 50 г, по меньшей мере 100 г, по меньшей мере 250 г, по меньшей мере 500 г, по меньшей мере 1 кг, по меньшей мере 2 кг, по меньшей мере 5 кг или по меньшей мере 10 кг или по меньшей мере примерно 50 г, по меньшей мере примерно 100 г, по меньшей мере примерно 250 г, по меньшей мере примерно 500 г, по меньшей мере примерно 1 кг, по меньшей мере примерно 2 кг, по меньшей мере примерно 5 кг или по меньшей мере примерно 10 кг. Это количество вещества, содержащего α-токотриенол хинон, может иметь любую из перечисленных в этом документе степень чистоты.

В другом воплощении изобретение включает способ окисления α-токотриенола до α-токотриенол хинона с минимальной изомеризацией двойных связей в триеновой части молекулы. В некоторых воплощениях α-токотриенол хинон, 2-((6Е,10Е)-3К-гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадека-6,10,14триенил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион, полученный с помощью этого способа, включает по меньшей мере примерно 80, по меньшей мере примерно 90, по меньшей мере примерно 95, по меньшей мере примерно 96, по меньшей мере примерно 97, по меньшей мере примерно 98, по меньшей мере примерно 99, по меньшей мере примерно 99,5% или по меньшей мере присутствует примерно 99,9% вещества, представляющего собой 2-(3-гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадека-6,10,14-триенил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион.

В любом из перечисленных выше воплощений окисление α-токотриенола до α-токотриенол хинона может быть выполнено с применением церий (1У)-аммоний нитрата.

В другом воплощении раствор α-токотриенол хинона в растворителе, таком как изопропилацетат, н-гептан или смесь изопропилацетата и н-гептана, помещают в хроматографическую колонку, заполненную селикагелем. Силикагель может содержать от примерно 0,1-5 мас.% гидрокарбоната натрия, например примерно 0,5-2 мас.% или примерно 1 мас.% гидрокарбоната натрия. α-Токотриенол хинон может быть элюирован с силикагеля/ЫаНСО₃ с помощью растворителей, таких как н-гептан, изопропилацетат или смеси н-гептан:изопропилацетат в отношении, равном примерно 100:1, примерно 100:5, примерно 100:10 или примерно 100:15. Извлеченный раствор α-токотриенол хинона может быть сконцентрирован с получением α-токотриенол хинона высокой чистоты.

В другом воплощении вышеперечисленные количества α-токотриенола или α-токотриенол хинона могут быть получены с помощью однократного применения способа, то есть с помощью однократного повторения стадий способа.

Одно из воплощений изобретения, как показано на фиг. 2, включает получение, обогащение и/или выделение природного ά-α-токотриенола из экстракта пальмового масла, полученного из природных растительных источников, в котором указанный экстракт включает по меньшей мере один токотриенол, не представляющий собой α-токотриенол, включающее следующие стадии:

2а) взаимодействие смеси экстракта пальмового масла с аминоалкилирующими агентами, которые будут реагировать с одним или несколькими токолами, не представляющими собой α-токолы, для введения функциональной группы в свободное 5 и/или 7 положение одного или нескольких токотриенолов, не представляющих собой α-токотриенолы, и превращение продуктов в кислые соли,

2Ь) отделение одной или нескольких кислых солей токотриенола, не представляющего собой αтокотриенол, продуктов со стадии (2а), от α-токотриенола, необязательного α-токоферола и других не представляющих собой токол соединений, которые могут присутствовать; и

2с) восстановление функционализированных гомологов токотриенола, не представляющего собой α-токотриенол, с помощью восстановителя с получением α-токотриенола высокой чистоты.

В этом особом воплощении α-токотриенол, отделенный от одного или нескольких гомологов аминоалкил-токотриенола на стадии (2Ь), не извлекают, что дает возможность получать с помощью этого способа чистый α-токотриенол, не прибегая к трудоемкой и/или дорогостоящей хроматографии.

В другом воплощении способ не включает дополнительную стадию, на которой извлекают αтокотриенол со стадии (2Ь), что делает этот коммерческий способ более рентабельным.

В другом воплощении за стадией (2Ь) следует необязательная стадия (2Ь1) фильтрования раствора одного или нескольких токолов, не представляющих собой гомологов α-токолов, которые были функционализированы. Фильтрование может быть выполнено с применением диатомовой земли, такой как

- 7 026417

СеШе®, или любого другого способа фильтрования, известного специалистам в этой области техники.

В другом воплощении за стадией (2с) следует необязательная стадия (2с1), в ходе которой раствор α-токотриенола (в растворителе, таком как толуол), полученный с помощью восстановления, смешивают с силикагелем. Силикагель удаляют фильтрованием и оставшийся фильтрат концентрируют с получением α-токотриенола высокой чистоты.

В другом воплощении выполняют обе стадии (2Ы) и (2с1).

В одном из воплощений экстракт пальмового масла представляет собой коммерчески доступный ТосошШ®. В другом воплощении экстракт пальмового масла представляет собой коммерчески доступный Тосот1и®-50.

В одном из воплощений введение аминоалкильной группы в свободное 5 и/или 7 положение гомологов токола, не представляющего собой α-токол, обеспечивает повышенную дифференциальную растворимость функционализированных гомологов токола, не представляющего собой α-токол, по сравнению с нефункционализированными соединениями в исходном сырье, исходном материале или экстракте. Повышенная дифференциальная растворимость может представлять собой дифференциальную растворимость в единственном растворителе или повышенную дифференциальную растворимость между двумя или несколькими растворителями в смешанной системе растворителей. В одном из воплощений введение аминоалкильной группы в свободное 5 и/или 7 положение гомологов токола, не представляющего собой α-токол, завершают, не проводя восстановление двойных связей, присутствующих в соединениях токотриенола, и/или не вызывая изомеризацию двойных связей, присутствующих в соединениях токотриенола. В одном из воплощений стадию взаимодействия функционализированных гомологов токола, не представляющего собой α-токол, для получения α-токотриенола завершают, не проводя восстановление двойных связей, присутствующих в соединениях токотриенола, и/или не вызывая изомеризацию двойных связей, присутствующих в соединениях токотриенола.

В другом воплощении аминоалкилирование проводят с эквивалентом формальдегида, таким как параформальдегид, и с амином, таким как вторичный амин, такой как циклический амин, который выбирают из 1-метилпиперазина, пиперидина или морфолина. В еще одном воплощении аминоалкилирование проводят с параформальдегидом и 1-метилпиперазином. В еще одном воплощении аминоалкилирование проводят с параформальдегидом и морфолином.

В другом воплощении восстановление проводят с гидридным реагентом, таким как алюмогидрид лития, борогидрид лития, борогидрид цинка, тетраалкиламмония гидрид, борогидрид натрия или цианоборогидрид натрия.

В другом воплощении восстановление проводят в присутствии борана, диборана или комплекса борана, такого как комплекс трет-бутиламин-боран.

В другом воплощении восстановление проводят электрохимическим способом или с применением донора электронов, такого как натрий, литий, калий, магний, цинк или никель или их амальгамы в присутствии подходящего источника протонов, такого как протонный растворитель, такой как органический спирт или жидкий аммиак, или такого как соли аммония или карбоновые кислоты.

В любом из перечисленных выше воплощений с помощью способов изобретения может быть получен α-токотриенол высокой чистоты. В некоторых воплощениях чистота находится в интервале от 80 до 99,9%, или в интервале от 85 до 99,9%, или в интервале от 90 до 99,9%, или в интервале от 95 до 99,9%. В некоторых воплощениях чистота находится в интервале от примерно 80 до примерно 99,9%, или в интервале от примерно 85 до примерно 99,9%, или в интервале от примерно 90 до примерно 99,9%, или в интервале от примерно 95 до примерно 99,9%. В некоторых воплощениях чистота равна более чем 80, или более чем 85, или более чем 90, или более чем 91, или более чем 92, или более чем 93, или более чем 94, или более чем 95, или более чем 96, или более чем 97, или более чем 98, или более чем 99, или более чем 99,5, или более чем 99,9%. В некоторых воплощениях чистота равна более чем примерно 80, или более чем примерно 85, или более чем примерно 90, или более чем примерно 91, или более чем примерно 92, или более чем примерно 93, или более чем примерно 94, или более чем примерно 95, или более чем примерно 96, или более чем примерно 97, или более чем примерно 98, или более чем примерно 99, или более чем примерно 99,5, или более чем примерно 99,9%. В других воплощениях примеси в конечном продукте составляют менее чем 20, или менее чем 15, или менее чем 10, или менее чем 5, или менее чем 4, или менее чем 3, или менее чем 2, или менее чем 1, или менее чем 0,5, или менее чем 0,1%. В других воплощениях примеси в конечном продукте составляют менее чем примерно 20, или менее чем примерно 15, или менее чем примерно 10, или менее чем примерно 5, или менее чем примерно 4, или менее чем примерно 3, или менее чем примерно 2, или менее чем примерно 1, или менее чем примерно 0,5, или менее чем примерно 0,1%. В других воплощениях примеси, состоящие из токолов или производных токола, в конечном продукте составляют менее чем 5, менее чем 4, менее чем 3, менее чем 2, менее чем 1, менее чем 0,5 или менее чем 0,1%. В других воплощениях примеси, состоящие из токолов или производных токола, в конечном продукте составляют менее чем примерно 5, менее чем примерно 4, менее чем примерно 3, менее чем примерно 2, менее чем примерно 1, менее чем примерно 0,5 или менее чем примерно 0,1%. В одном из воплощений изобретение обеспечивает способ крупномасштабного получения, обога- 8 026417 щения и/или выделения α-токотриенола, такой, что количество вещества, содержащего α-токотриенол, равно по меньшей мере 50 г, по меньшей мере 100 г, по меньшей мере 250 г, по меньшей мере 500 г, по меньшей мере 1 кг, по меньшей мере 2 кг, по меньшей мере 5 кг или по меньшей мере 10 кг или по меньшей мере примерно 50 г, по меньшей мере примерно 100 г, по меньшей мере примерно 250 г, по меньшей мере примерно 500 г, по меньшей мере примерно 1 кг, по меньшей мере примерно 2 кг, по меньшей мере примерно 5 кг или по меньшей мере примерно 10 кг. Это количество вещества, содержащего α-токотриенол, может иметь любую из перечисленных в этом документе степень чистоты.

В некоторых из перечисленных выше воплощений способ включает дополнительную необязательную стадию, в ходе которой α-токотриенол высокой чистоты окисляют с получением α-токотриенол хинона высокой чистоты. В одном из воплощений превращение α-токотриенола в α-токотриенол хинон проводят в присутствии буфера. В одном из воплощений буфер и/или основание, применяемое в процессе превращения α-токотриенола в α-токотриенол хинон, представляет собой карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат калия, фосфатный буфер или любую смесь в любых пропорциях двух или нескольких вышеперечисленных буферов.

В любом из перечисленных выше воплощений с помощью способов изобретения может быть получен α-токотриенол хинон высокой чистоты. В некоторых воплощениях чистота находится в интервале от 80 до 99,9%, или в интервале от 85 до 99,9%, или в интервале от 90 до 99,9%, или в интервале от 95 до 99,9%. В некоторых воплощениях чистота находится в интервале от примерно 80 до примерно 99,9%, или в интервале от примерно 85 до примерно 99,9%, или в интервале от примерно 90 до примерно 99,9%, или в интервале от примерно 95 до примерно 99,9%. В некоторых воплощениях чистота равна более чем 80, или более чем 85, или более чем 90, или более чем 91, или более чем 92, или более чем 93, или более чем 94, или более чем 95, или более чем 96, или более чем 97, или более чем 98, или более чем 99, или более чем 99,5, или более чем 99,9%. В некоторых воплощениях чистота равна более чем примерно 80, или более чем примерно 85, или более чем примерно 90, или более чем примерно 91, или более чем примерно 92, или более чем примерно 93, или более чем примерно 94, или более чем примерно 95, или более чем примерно 96, или более чем примерно 97, или более чем примерно 98, или более чем примерно 99, или более чем примерно 99,5, или более чем примерно 99,9%. В других воплощениях примеси в конечном продукте составляют менее чем 20, или менее чем 15, или менее чем 10, или менее чем 5, или менее чем 4, или менее чем 3, или менее чем 2, или менее чем 1, или менее чем 0,5, или менее чем 0,1%. В других воплощениях примеси в конечном продукте составляют менее чем примерно 20, или менее чем примерно 15, или менее чем примерно 10, или менее чем примерно 5, или менее чем примерно 4, или менее чем примерно 3, или менее чем примерно 2, или менее чем примерно 1, или менее чем примерно 0,5, или менее чем примерно 0,1%. В других воплощениях примеси, состоящие из токолов или производных токола, в конечном продукте составляют менее чем 5, менее чем 4, менее чем 3, менее чем 2, менее чем 1, менее чем 0,5 или менее чем 0,1%. В других воплощениях примеси, состоящие из токолов или производных токола, в конечном продукте составляют менее чем примерно 5, менее чем примерно 4, менее чем примерно 3, менее чем примерно 2, менее чем примерно 1, менее чем примерно 0,5 или менее чем примерно 0,1%. В одном из воплощений изобретение обеспечивает способ крупномасштабного получения, обогащения и/или выделения α-токотриенол хинона, такой, что количество материала, содержащего αтокотриенол хинон, равно по меньшей мере 50 г, по меньшей мере 100 г, по меньшей мере 250 г, по меньшей мере 500 г, по меньшей мере 1 кг, по меньшей мере 2 кг, по меньшей мере 5 кг или по меньшей мере 10 кг или по меньшей мере примерно 50 г, по меньшей мере примерно 100 г, по меньшей мере примерно 250 г, по меньшей мере примерно 500 г, по меньшей мере примерно 1 кг, по меньшей мере примерно 2 кг, по меньшей мере примерно 5 кг или по меньшей мере примерно 10 кг. Это количество вещества, содержащего α-токотриенол хинон, может иметь любую из перечисленных в этом документе степень чистоты.

В другом воплощении изобретение включает способ окисления α-токотриенола в α-токотриенол хинон с минимальной изомеризацией двойных связей триеновой части молекулы. В некоторых воплощениях α-токотриенол хинон, 2-((6Е,10Е)-3К-гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадека-6,10,14-триенил)3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион, полученный с помощью этого способа, включает по меньшей мере примерно 80, по меньшей мере примерно 90, по меньшей мере примерно 95, по меньшей мере примерно 96, по меньшей мере примерно 97, по меньшей мере примерно 98, по меньшей мере примерно 99%, по меньшей мере примерно 99,5 или по меньшей мере примерно 99,9% вещества, представляющего собой 2-(3-гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадека-6,10,14-триенил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен1,4-дион.

В любом из перечисленных выше воплощений окисление α-токотриенола в α-токотриенол хинон может быть проведено с применением цезий (1У)-аммоний нитрата.

В другом воплощении раствор α-токотриенол хинона в растворителе, таком как изопропилацетат, н-гептан или смесь изопропилацетата и н-гептана, помещают в хроматографическую колонку, заполненную селикагелем. Силикагель может содержать примерно 0,1-5 мас.% гидрокарбоната натрия, например примерно 0,5-2 мас.% или примерно 1 мас.% гидрокарбоната натрия. α-Токотриенол хинон может быть

- 9 026417 элюирован с силикагеля/ИаНСО₃ растворителями, такими как н-гептан, изопропилацетат или нгептан:изопропилацетат в отношении, равном примерно 100:1, примерно 100:5, примерно 100:10 или примерно 100:15. Извлеченный раствор α-токотриенол хинона может быть сконцентрирован с получением α-токотриенол хинона высокой чистоты.

В некоторых воплощениях, как показано на фиг. 3, способ включает следующие стадии:

3а) взаимодействие смеси растительного экстракта, включающей по меньшей мере один токотриенол, не представляющий собой α-токотриенол, с подходящими реагентами, которые будут вступать в реакцию с одним или несколькими токолами, не представляющими собой α-токолы, для введения функциональной группы в свободное 5 и/или 7 положение одного или нескольких токолов, не представляющих собой α-токолы;

3Ь) отделение одного или нескольких гомологов токола, не представляющего собой α-токол, которые были функционализированы, от α-токотриенола, необязательного α-токоферола и других не представляющих собой токол соединений, которые могут присутствовать;

3с) необязательное дополнительное отделение α-токотриенола в смеси, отделенной на стадии (ЗЬ), от необязательного α-токоферола и других не представляющих собой токол соединений;

3й) химическое взаимодействие одного или нескольких функционализированных гомологов токола, не представляющего собой α-токол, с получением α-токотриенол;

3е) необязательное объединение α-токотриенола со стадии (3 с) с вновь полученным αтокотриенолом со стадии (3й) с получением α-токотриенола высокой чистоты; и

3ί) окисление α-токотриенола со стадии (3е) с получением α-токотриенол хинона высокой чистоты.

В другом воплощении за стадией (3Ь) следует необязательная стадия (3Ь1) фильтрования раствора гомологов одного или нескольких токолов, не представляющих собой а α-токолы, которые были функционализированы. Фильтрование может быть выполнено с применением диатомовой земли, такой как Се1йс®, или любого другого способа фильтрования, известного специалистам в этой области техники.

В другом воплощении за стадией (3й) следует необязательная стадия (3й1), и/или за стадией (3е) следует необязательная стадия (3е1), в ходе которых раствор α-токотриенола (в растворителе, таком как толуол), полученного с помощью восстановления, смешивают с силикагелем. Силикагель удаляют фильтрованием и оставшийся фильтрат концентрируют с получением α-токотриенол высокой чистоты.

В другом воплощении выполняют обе стадии (3Ь1) и (3й1), обе стадии (3Ь1) и (3е1) или все три стадии (3Ь1), (3й1) и (3е1).

В одном из воплощений введение функциональной группы в свободное 5 и/или 7 положение гомологов токола, не представляющего собой α-токол, включает введение группы, которая обеспечивает повышенную дифференциальную растворимость функционализированных гомологов токола, не представляющего собой α-токол, по сравнению с нефункционализированными соединениями в исходном сырье, исходном материале или экстракте. Повышенная дифференциальная растворимость может представлять собой дифференциальную растворимость в единственном растворителе или повышенную дифференциальную растворимость между двумя или несколькими растворителями в системе смешанных растворителей. В одном из воплощений введение функциональной группы в свободное 5 и/или 7 положение гомологов токола, не представляющего собой α-токол, завершают, не проводя восстановление двойных связей, присутствующих в соединениях токотриенола и/или не вызывая изомеризацию двойных связей, присутствующих в соединениях токотриенола. В одном из воплощений стадию химического взаимодействия функционализированных гомологов токола, не представляющего собой α-токол, для получения αтокотриенола завершают не проводя восстановление двойных связей, присутствующих в соединениях токотриенола и/или не вызывая изомеризацию двойных связей, присутствующих в соединениях токотриенола.

В одном из воплощений функциональные группы вводят с помощью аминоалкилирования с последующим закислением, превращая, таким образом, токотриенол, не представляющий собой αтокотриенол, в соответствующий аминоалкилированный продукт и превращая указанные продукты в кислые соли. В некоторых воплощениях функциональные группы вводят с помощью аминоалкилирования с эквивалентом формальдегида, таким как параформальдегид, и с амином, таким как вторичный амин, такого как циклический амин, такого как 1-метилпиперазин, пиперидин или морфолин. В некоторых воплощениях функциональные группы вводят с помощью аминоалкилирования с параформальдегидом и 1-метилпиперазином. В некоторых воплощениях функциональные группы вводят с помощью аминоалкилирования с параформальдегидом и морфолином.

В любом из перечисленных выше воплощений с помощью способов изобретения может быть получен α-токотриенол высокой чистоты. В некоторых воплощениях чистота находится в интервале от 80 до 99,9%, или в интервале от 85 до 99,9%, или в интервале от 90 до 99,9%, или в интервале от 95 до 99,9%.

- 10 026417

В некоторых воплощениях чистота находится в интервале от примерно 80 до примерно 99,9%, или в интервале от примерно 85 до примерно 99,9%, или в интервале от примерно 90 до примерно 99,9%, или в интервале от примерно 95 до примерно 99,9%>. В некоторых воплощениях чистота равна более чем 80, или более чем 85, или более чем 90, или более чем 91, или более чем 92, или более чем 93, или более чем 94, или более чем 95, или более чем 96, или более чем 97, или более чем 98, или более чем 99, или более чем 99,5, или более чем 99,9%>. В некоторых воплощениях чистота равна более чем примерно 80, или более чем примерно 85, или более чем примерно 90, или более чем примерно 91, или более чем примерно 92, или более чем примерно 93, или более чем примерно 94, или более чем примерно 95, или более чем примерно 96, или более чем примерно 97, или более чем примерно 98, или более чем примерно 99, или более чем примерно 99,5, или более чем примерно 99,9%. В других воплощениях примеси в конечном продукте составляют менее чем 20, или менее чем 15, или менее чем 10, или менее чем 5, или менее чем 4, или менее чем 3, или менее чем 2, или менее чем 1, или менее чем 0,5, или менее чем 0,1%. В других воплощениях примеси в конечном продукте составляют менее чем примерно 20, или менее чем примерно 15, или менее чем примерно 10, или менее чем примерно 5, или менее чем примерно 4, или менее чем примерно 3, или менее чем примерно 2, или менее чем примерно 1, или менее чем примерно 0,5, или менее чем примерно 0,1%. В других воплощениях примеси, состоящие из токолов или производных токола, в конечном продукте составляют менее чем 5, менее чем 4, менее чем 3, менее чем 2, менее чем 1, менее чем 0,5 или менее чем 0,1%. В других воплощениях примеси, состоящие из токолов или производных токола, в конечном продукте составляют менее чем примерно 5, менее чем примерно 4, менее чем примерно 3, менее чем примерно 2, менее чем примерно 1, менее чем примерно 0,5 или менее чем примерно 0,1%. В одном из воплощений изобретение обеспечивает способ крупномасштабного получения, обогащения и/или выделения α-токотриенола, такой, что количество вещества, содержащего α-токотриенол, равно по меньшей мере 50 г, по меньшей мере 100 г, по меньшей мере 250 г, по меньшей мере 500 г, по меньшей мере 1 кг, по меньшей мере 2 кг, по меньшей мере 5 кг или по меньшей мере 10 кг или по меньшей мере примерно 50 г, по меньшей мере примерно 100 г, по меньшей мере примерно 250 г, по меньшей мере примерно 500 г, по меньшей мере примерно 1 кг, по меньшей мере примерно 2 кг, по меньшей мере примерно 5 кг или по меньшей мере примерно 10 кг. Это количество вещества, содержащего α-токотриенол, может иметь любую из перечисленных в этом документе степень чистоты.

В любом из перечисленных выше воплощений с помощью способов изобретения может быть получен α-токотриенол хинон высокой чистоты. В некоторых воплощениях чистота находится в интервале от 80 до 99,9%, или в интервале от 85 до 99,9%, или в интервале от 90 до 99,9%, или в интервале от 95 до 99,9%. В некоторых воплощениях чистота находится в интервале от примерно 80 до примерно 99,9%, или в интервале от примерно 85 до примерно 99,9%, или в интервале от примерно 90 до примерно 99,9%, или в интервале от примерно 95 до примерно 99,9%. В некоторых воплощениях чистота равна более чем 80, или более чем 85, или более чем 90, или более чем 91, или более чем 92, или более чем 93, или более чем 94, или более чем 95, или более чем 96, или более чем 97, или более чем 98, или более чем 99, или более чем 99,5, или более чем 99,9%. В некоторых воплощениях чистота равна более чем примерно 80, или более чем примерно 85, или более чем примерно 90, или более чем примерно 91, или более чем примерно 92, или более чем примерно 93, или более чем примерно 94, или более чем примерно 95, или более чем примерно 96, или более чем примерно 97, или более чем примерно 98, или более чем примерно 99, или более чем примерно 99,5, или более чем примерно 99,9%. В других воплощениях примеси в конечном продукте составляют менее чем 20, или менее чем 15, или менее чем 10, или менее чем 5, или менее чем 4, или менее чем 3, или менее чем 2, или менее чем 1, или менее чем 0,5, или менее чем 0,1%. В других воплощениях примеси в конечном продукте составляют менее чем примерно 20, или менее чем примерно 15, или менее чем примерно 10, или менее чем примерно 5, или менее чем примерно 4, или менее чем примерно 3, или менее чем примерно 2, или менее чем примерно 1, или менее чем примерно 0,5, или менее чем примерно 0,1%. В других воплощениях примеси, состоящие из токолов или производных токола, в конечном продукте составляют менее чем 5, менее чем 4, менее чем 3, менее чем 2, менее чем 1, менее чем 0,5 или менее чем 0,1%. В других воплощениях примеси, состоящие из токолов или производных токола, в конечном продукте составляют менее чем примерно 5, менее чем примерно 4, менее чем примерно 3, менее чем примерно 2, менее чем примерно 1, менее чем примерно 0,5 или менее чем примерно 0,1%. В одном из воплощений изобретение обеспечивает способ крупномасштабного получения, обогащения и/или выделения α-токотриенол хинона, такой, что количество материала, содержащего αтокотриенол хинон равно по меньшей мере 50 г, по меньшей мере 100 г, по меньшей мере 250 г, по меньшей мере 500 г, по меньшей мере 1 кг, по меньшей мере 2 кг, по меньшей мере 5 кг или по меньшей мере 10 кг или по меньшей мере примерно 50 г, по меньшей мере примерно 100 г, по меньшей мере примерно 250 г, по меньшей мере примерно 500 г, по меньшей мере примерно 1 кг, по меньшей мере примерно 2 кг, по меньшей мере примерно 5 кг или по меньшей мере примерно 10 кг. Это количество вещества, содержащего α-токотриенол хинон, может иметь любую из перечисленных в этом документе степень чистоты.

В одном из воплощений превращение α-токотриенола в α-токотриенол хинон стадии (3ί) проводят

- 11 026417 в присутствии буфера. В одном из воплощений буфер и/или основание, применяемое в процессе превращения α-токотриенола в α-токотриенол хинон стадии (31), представляет собой карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат калия, фосфатный буфер или любую смесь в любых пропорциях двух или нескольких вышеперечисленных буферов.

В другом воплощении изобретение включает способ окисления α-токотриенола в α-токотриенол хинон с минимальной изомеризацией двойных связей триеновой группировки. В некоторых воплощениях α-токотриенол хинон, 2-((6Е,10Е)-3К-гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадека-6,10,14-триенил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион, полученный с помощью этого способа, включает по меньшей мере примерно 80, по меньшей мере примерно 90, по меньшей мере примерно 95, по меньшей мере примерно 96, по меньшей мере примерно 97, по меньшей мере примерно 98, по меньшей мере примерно 99, по меньшей мере примерно 99,5 или по меньшей мере примерно 99,9% вещества, представляющего собой 2-(3-гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадека-6,10,14-триенил)-3,5,6- триметилциклогекса-2,5-диен1,4-дион.

В любом из перечисленных выше воплощений окисление α-токотриенола в α-токотриенол хинон может быть выполнено с применением церий (1У)-аммония нитрата.

В другом воплощении раствор α-токотриенол хинона в растворителе, таком как изопропилацетат, н-гептан или смесь изопропилацетата и н-гептана, помещают в хроматографическую колонку, заполненную селикагелем. Силикагель может содержать примерно 0,1-5 мас.% гидрокарбоната натрия, например примерно 0,5-2 или примерно 1 мас.% гидрокарбоната натрия. α-Токотриенол хинон может быть элюирован с силикагеля/ЫаНСОз растворителями, такими как н-гептан, изопропилацетат или смесью нгептан:изопропилацетат в отношении, равном примерно 100:1, примерно 100:5, примерно 100:10 или примерно 100:15. Извлеченный раствор α-токотриенол хинона может быть сконцентрирован с получением α-токотриенол хинона высокой чистоты.

В некоторых воплощениях, как показано на фиг. 4, способ включает следующие стадии:

4а) взаимодействие смеси экстракта пальмового масла, включающего по меньшей мере один токотриенол, не представляющий собой α-токотриенол, с аминоалкилирующими агентами, которые будут вступать в реакцию с одним или несколькими токолами, не представляющими собой α-токолы, для введения функциональной группы в свободное 5 и/или 7 положение одного или нескольких токотриенолов, не представляющих собой α-токотриенолы, и превращение продуктов в кислые соли;

4Ь) отделение одного или нескольких продуктов, кислых солей токотриенолов, не представляющих собой α-токотриенол (со стадии 4а), от α-токотриенола, необязательного α-токоферола и других, не представляющих собой токол соединений, которые могут присутствовать;

4с) восстановление одного или нескольких функционализированных гомологов токотриенола, не представляющего собой α-токотриенол (со стадии 4Ь), с помощью восстановителя с получением αтокотриенола высокой чистоты; и

4й) окисление α-токотриенола со стадии (4с) с получением α-токотриенол хинона высокой чистоты.

В другом воплощении за стадией (4Ь) следует необязательная стадия (4Ь1) фильтрования раствора одного или нескольких гомологов токолов, не представляющих собой α-токолы, которые были функционализированы. Фильтрование может быть выполнено с применением диатомовой земли, такой как Се1йс®, или любых других способов фильтрования, известных специалистам в этой области техники.

В другом воплощении за стадией (4с) следует необязательная стадия (4с1), на которой раствор αтокотриенола (в растворителе, таком как толуол), полученного с помощью восстановления, смешивают с силикагелем. Силикагель удаляют фильтрованием и оставшийся фильтрат концентрируют с получением α-токотриенол высокой чистоты.

В другом воплощении выполняют обе стадии (4Ь1) и (4с1).

В одном из воплощений превращение α-токотриенола в α-токотриенол хинон стадии (4й) проводят в присутствии буфера. В одном из воплощений буфер и/или основание, применяемое в процессе превращения α-токотриенола в α-токотриенол хинон стадии (4й), представляет собой карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат калия, фосфатный буфер или любую смесь в любых пропорциях двух или нескольких вышеперечисленных буферов.

В одном из воплощений введение аминоалкильной группы в свободное 5 и/или 7 положение гомологов токола, не представляющего собой α-токол, обеспечивает повышенную дифференциальную растворимость функционализированных гомологов токола, не представляющего собой α-токол, по сравнению с нефункционализированными соединениями в исходном сырье, исходном материале или экстракте. Повышенная дифференциальная растворимость может представлять собой дифференциальную растворимость в единственном растворителе или повышенную дифференциальную растворимость между двумя или несколькими растворителями в смешанной системе растворителей. В одном из воплощений вве- 12 026417 дение аминоалкильной группы в свободное 5 и/или 7 положение гомологов токола, не представляющего собой α-токол, завершают, не проводя восстановление двойных связей, присутствующих в соединениях токотриенола, и/или не вызывая изомеризацию двойных связей, присутствующих в соединениях токотриенола. В одном из воплощений стадию восстановления функционализированных гомологов токола, не представляющего собой α-токол, для получения α-токотриенола завершают, не проводя восстановление двойных связей, присутствующих в соединениях токотриенола, и/или не вызывая изомеризацию двойных связей, присутствующих в соединениях токотриенола.

В другом воплощении аминоалкилирование проводят с эквивалентом формальдегида, таким как параформальдегид, и с амином, таким как вторичный амин, таким как циклический амин, который выбирают из 1-метилпиперазина, пиперидина или морфолина. В еще одном воплощении аминоалкилирование проводят с параформальдегидом и 1-метилпиперазином. В еще одном воплощении аминоалкилирование проводят с параформальдегидом и морфолином.

В другом воплощении раствор α-токотриенол хинона в растворителе, таком как изопропилацетат, н-гептан или смесь изопропилацетата и н-гептана, помещают в хроматографическую колонку, заполненную селикагелем. Силикагель может содержать примерно 0,1-5 мас.% гидрокарбоната натрия, например примерно 0,5-2 или примерно 1 мас.% гидрокарбоната натрия. α-Токотриенол хинон может быть элюирован с силикагеля/ИаНСО₃ растворителями, такими как н-гептан, изопропилацетат или смесь нгептан:изопропилацетат в отношении, равном примерно 100:1, примерно 100:5, примерно 100:10 или примерно 100:15. Извлеченный раствор α-токотриенол хинона может быть сконцентрирован с получением α-токотриенол хинон высокой чистоты.

В любом из перечисленных выше воплощений с помощью способов изобретения может быть получен α-токотриенол высокой чистоты. В некоторых воплощениях чистота находится в интервале от 80 до 99,9%, или в интервале от 85 до 99,9%, или в интервале от 90 до 99,9%, или в интервале от 95 до 99,9%. В некоторых воплощениях чистота находится в интервале от примерно 80 до примерно 99,9%, или в интервале от примерно 85 до примерно 99,9%, или в интервале от примерно 90 до примерно 99,9%, или в интервале от примерно 95 до примерно 99,9%. В некоторых воплощениях чистота равна более чем 80, или более чем 85, или более чем 90, или более чем 91, или более чем 92, или более чем 93, или более чем 94, или более чем 95, или более чем 96, или более чем 97, или более чем 98, или более чем 99, или более чем 99,5, или более чем 99,9%. В некоторых воплощениях чистота равна более чем примерно 80, или более чем примерно 85, или более чем примерно 90, или более чем примерно 91, или более чем примерно 92, или более чем примерно 93, или более чем примерно 94, или более чем примерно 95, или более чем примерно 96, или более чем примерно 97, или более чем примерно 98, или более чем примерно 99, или более чем примерно 99,5, или более чем примерно 99,9%. В других воплощениях примеси в конечном продукте составляют менее чем 20, или менее чем 15, или менее чем 10, или менее чем 5, или менее чем 4, или менее чем 3, или менее чем 2, или менее чем 1, или менее чем 0,5, или менее чем 0,1%. В других воплощениях примеси в конечном продукте составляют менее чем примерно 20, или менее чем примерно 15, или менее чем примерно 10, или менее чем примерно 5, или менее чем примерно 4, или менее чем примерно 3, или менее чем примерно 2, или менее чем примерно 1, или менее чем примерно 0,5, или менее чем примерно 0,1%. В других воплощениях примеси, состоящие из токолов или производных токола, в конечном продукте составляют менее чем 5, менее чем 4, менее чем 3, менее чем 2, менее чем 1, менее чем 0,5 или менее чем 0,1%. В других воплощениях примеси, состоящие из токолов или производных токола, в конечном продукте составляют менее чем примерно 5, менее чем примерно 4, менее чем примерно 3, менее чем примерно 2, менее чем примерно 1, менее чем примерно 0,5 или менее чем примерно 0,1%. В одном из воплощений изобретение обеспечивает способ крупномасштабного получения, обогащения и/или выделения α-токотриенола, такого, что количество вещества, содержащего α-токотриенол, равно по меньшей мере 50 г, по меньшей мере 100 г, по меньшей мере 250 г, по меньшей мере 500 г, по меньшей мере 1 кг, по меньшей мере 2 кг, по меньшей мере 5 кг или по меньшей мере 10 кг или по меньшей мере примерно 50 г, по меньшей мере примерно 100 г, по меньшей мере примерно 250 г, по меньшей мере примерно 500 г, по меньшей мере примерно 1 кг, по меньшей мере примерно 2 кг, по меньшей мере примерно 5 кг или по меньшей мере примерно 10 кг. Это количество вещества, содержащего α-токотриенол, может иметь любую из перечисленных в этом документе степень чистоты.

В любом из описанных выше способов получения α-токотриенол хинона, α-токотриенол хинон обладает высокой чистотой. В некоторых способах чистота находится в интервале от 80 до 99%, или в интервале от 85 до 99% или в интервале от 90 до 99%, или в интервале от 95 до 99%. В некоторых способах чистота равна более чем 80, или более чем 85, более чем 90, или более чем 91, или более чем 92, или более чем 93, или более чем 94, или более чем 95, или более чем 96, или более чем 97, или более чем 98, или более чем 99, или более чем 99,5, или более чем 99,9%. В других воплощениях примеси в конечном продукте составляют менее чем 20, или менее чем 15, или менее чем 10, или менее чем 5, или менее чем 4, или менее чем 3, или менее чем 2, или менее чем 1, или менее чем 0,5, или менее чем 0,1%. В некоторых воплощениях примеси, состоящие из токолов или производных токола, в конечном продукте составляют менее чем 5, или менее чем 4, или менее чем 3, или менее чем 2, или менее чем 1, или менее чем

- 13 026417

0,5, или менее чем 0,1%. В некоторых способах чистота находится в интервале от примерно 80 до примерно 99%, или в интервале от примерно 85 до примерно 99% или в интервале от примерно 90 до примерно 99%, или в интервале от примерно 95 до примерно 99%. В некоторых способах чистота равна более чем примерно 80, или более чем примерно 85, более чем примерно 90, или более чем примерно 91, или более чем примерно 92, или более чем примерно 93, или более чем примерно 94, или более чем примерно 95, или более чем примерно 96, или более чем примерно 97, или более чем примерно 98, или более чем примерно 99, или более чем примерно 99,5, или более чем примерно 99,9%. В других воплощениях примеси в конечном продукте составляют менее чем примерно 20, или менее чем примерно 15, или менее чем примерно 10, или менее чем примерно 5, или менее чем примерно 4, или менее чем примерно 3, или менее чем примерно 2, или менее чем примерно 1, или менее чем примерно 0,5, или менее чем примерно 0,1%. В некоторых воплощениях примеси, состоящие из токолов или производных токола, в конечном продукте составляют менее чем примерно 5, или менее чем примерно 4, или менее чем примерно 3, или менее чем примерно 2, или менее чем примерно 1, или менее чем примерно 0,5, или менее чем примерно 0,1%.

В другом воплощении изобретение включает способ окисления α-токотриенола в α-токотриенол хинон с минимальной изомеризацией двойных связей триеновой группировки. В некоторых воплощениях α-токотриенол хинон, 2-((6Е,10Е)-3К-гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадека-6,10,14-триенил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион, полученный с помощью этого способа, включает по меньшей мере примерно 80, по меньшей мере примерно 90, по меньшей мере примерно 95, по меньшей мере примерно 96, по меньшей мере примерно 97, по меньшей мере примерно 98, по меньшей мере примерно 99, по меньшей мере примерно 99,5 или по меньшей мере примерно 99,9% вещества, представляющего собой 2-(3-гидрокси-3,7,11,15-тетраметилгексадека-6,10,14-триенил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен1,4-дион.

В любом из перечисленных выше воплощений токол, не представляющий собой α-токол, может вступать в реакцию с эквивалентом формальдегида и по меньшей мере с одним соединением амина, имеющим формулу Η-Ν(Κιι)(Κι₂), в которой Кп и К₃₂ независимо выбирают из группы, состоящей из Н и СпС₈-алкил, или в которой Кп и К₃₂ объединены вместе с азотом, к которому они присоединены, с образованием от пяти- до восьмичленного гетероциклического кольца, указанное гетероциклическое кольцо имеет ноль, один или два дополнительных гетероатома в дополнении к азоту, с которым связаны Кп и ^К12.

В другом воплощении α-токотриенол или α-токотриенол хинон в таком количестве, как описано в этом документе, на таком уровне чистоты, как описано в этом документе, могут быть получены с помощью однократного применения способа, изложенного в этом документе, то есть с помощью однократного повторения стадий способа.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет собой блок-схему, на которой изображены некоторые способы изобретения; фиг. 2 - блок-схему, на которой изображены дополнительные способы изобретения; фиг. 3 - блок-схему, на которой изображены дополнительные способы изобретения; фиг. 4 - блок-схему, на которой изображены дополнительные способы изобретения.

Осуществление изобретения

Изобретение охватывает способ получения, обогащения и/или выделения чистого α-токотриенола из природных экстрактов, которые включают смешанные токотриенолы.

Термин токолы имеет отношение к таким токоферолам и токотриенолам, как описаны в этом документе.

Термин соединения, не представляющие собой токолы имеет отношение к фитонутриентам или органическим веществам, которые могут присутствовать в экстракте, но которые не представляют собой токоферолы или токотриенолы.

Термин аминоалкилирование, также известное как реакция Манниха, представляет собой реакцию, в которой происходит присоединение аминоалкила. Реакция может быть проведена при температуре, равной от примерно комнатной температуры вплоть до примерно 140°С в течение достаточно продолжительного времени для осуществления аминоалкилирования. Необходимые реагенты представляют собой источник формальдегида (эквивалент формальдегида) и амин. Может быть применен любой первичный или вторичный амин, включая такие амины, как циклические и ароматические амины, алкиламины и полиамины, а также аммиак. Особые примеры подходящих аминов представляют собой дибутиламин, диизопропиламин, диметиламин, диэтиламин, дипропиламин, 1-метилпиперазин, Ν,Ν,Ν'триметилэтилендиамин, пиперидин, пирролидин и морфолин. Источники формальдегида (т.е. эквиваленты формальдегида) включают, но не ограничиваются, параформальдегид, формалин, газообразный формальдегид, триоксан и гексаметилентетрамин. Относительную молярную концентрацию эквивалента формальдегида и амина поддерживают в эквимолярных количествах, но относительные концентрации

- 14 026417 могут изменяться при условии, что существует по меньшей мере 1 моль амина и по меньшей мере 1 моль формальдегида для каждого 1 моль свободного ароматического положения на токотриенолах, и если присутствуют, то на любых других соединениях, которые вступают в реакцию с формальдегидными и аминореагентами. Как амино, так и формальдегидный компонент может присутствовать в количестве, равном от примерно 1 до примерно 20 моль на 1 моль свободного положения в ароматической части токотриенола, и, если присутствуют, любого другого соединения, которое вступает в реакцию с формальдегидными и аминореагентами, в особенности, в молярном количестве, по меньшей мере примерно в четыре раза большем, чем свободных положений в ароматической части молекулы, присутствующих на токотриеноле, и, если присутствуют, на любых других соединениях, которые вступают в реакцию с формальдегидными и аминореагентами. Этот способ также может быть завершен, например, с помощью формилирования с последующим восстановительным аминированием или с помощью предварительного образования реагента Маниха - алкилиминия или интермедиата функционального эквивалента.

Исходное сырьё представляет собой экстракт смеси токотриенолов, который также необязательно может включать α-токоферол в количестве, которое может варьировать в зависимости от источника экстракта. Образующийся в природе α-токотриенол и необязательный α-токоферол отделяют от гомологов α-токотриенола, β-, γ- и δ-токотриенола, путем взаимодействия смеси токотриенолов и необязательного α-токоферола с подходящим реагентом или регентами для введения функциональной группы в свободное 5 и/или 7 положение токотриенолов, не представляющих собой α-токотриенол. Например, может быть проведено аминоалкилирование исходного сырья для введения аминоалкильных групп в β-, γ- и δтокотриенолы. Поскольку α-токотриенол не имеет свободного положения в кольце, любой αтокотриенол, присутствующий в смеси, не будет аминоалкилирован. Аминоалкилированные группы позволяют отделить аминоалкилированные β-, γ- и δ-токотриенолы от α-токотриенола, α-токоферола и других, не представляющих собой токол, фитонутриентов, которые могут присутствовать. Разделение завершают путем распределения между двумя органическими растворителями. Для извлечения αтокоферола, α-токотриенола и других фитонутриентов или углеводородных примесей могут быть применены любые неполярные органические растворители, такие как гексаны, гептаны, пентаны, петролейный эфир или их смеси. Аминоалкилированные продукты, необязательно переведенные в кислые соли, могут распределиться в кислом органическом слое, таком как ацетонитрил, включающий муравьиную кислоту. В другом воплощении изобретения распределение может быть проведено между органическим слоем и водным слоем. Альтернативно, продукты аминоалкилирования могут быть удалены с помощью исходного перметилирования до солей тетраалкиламмония, с последующим восстановительным дезаминированием в щелочных условиях (см., например, Маеба, Υ. е! а1., ГОС (1994) 59, 7897-7901 и Тауата, Е. е! а1., СЬет Ьейегк (2006) 35, 478-479).

Под термином восстановитель понимают гидриды, такие как алюмогидрид лития, борогидрид натрия и цианоборогидрид натрия, комплексы борана, и доноры электронов, такие как натрий, литий, магний, калий, цинк, никель или их амальгамы в присутствии подходящего источника протонов, такого как соли аммония или карбоновые кислоты.

Фраза примеси в конечном продукте, состоящие из токолов или производных токола имеет отношение к β-токотриенолу, γ-токотриенолу, δ-токотриенолу, α-токоферолу, β-токоферолу, γ-токоферолу или δ-токоферолу. Отсылка к термину примеси в конечном продукте без дополнительного уточнения может иметь отношение к β-токотриенолу, γ-токотриенолу, δ-токотриенолу, α-токоферолу, βтокоферолу, γ-токоферолу, δ-токоферолу и/или другим не представляющим собой токол примесям. В одном из воплощений растворители, которые легко могут быть удалены путем испарения, не рассматривают в качестве примесей, если приведено установленное содержание примесей.

Хинонная (циклогексадиендионовая) форма и дигидрохинонная (бензолдиоловая) форма соединения, раскрытого в этом документе, легко взаимно превращаются друг в друга в присутствии соответствующих реагентов. Хинон может быть обработан в бифазной смеси эфирного растворителя с основным водным раствором Иа₂8₂О₄ (Уоде1, Α.Ι. е! а1. УодеГк ТеХЪоок оГ Ргасйса1 Огдатс СЬет1к1гу, 5'¹' ЕбЬюи, Ргеийсе На11: Иете ΥογΕ 1996; §ес1юи 9.6.14 Ситоне^ Кебисйои !о !Ье Нубгосципопе). Стандартная обработка в отсутствии кислорода приводит к образованию требуемого гидрохинона. Г идрохинонная форма может окислена до хинонной формы с помощью окислителей, таких как церий аммоний нитрат (САИ) или хлорид железа. Хинонная и гидрохинонная формы также легко взаимно превращаются электрохимическим способом, как хорошо известно в этой области техники. См., например, 8ес0оп 33.4 оГ ХгеЦсуейег & Неа!Ьсоск, 1п1гобисйои !о Огдатс СЬет1к1гу, Ие\у Υο^к: МастШаи, 1976.

Поскольку реакция α-токоферола с церий (1У)-аммоний нитратом приводит к образованию азотной кислоты, окисление может быть проведено в присутствии буфера. Это может быть завершено путем включения карбоната натрия, гидрокарбоната натрия, других карбонатов, таких как карбонат калия или гидрокарбонат калия, фосфатных буферов, других буферов или смеси любых двух или нескольких вышеперечисленных буферов в любом соотношении, в процессе окисления. Удаление кислоты в процессе окисления снижает изомеризация двойных связей в триеновой части молекулы токотриенола и токотриенол хинона. Условия, в которых применяют буфер, можно также применять при обработке α- 15 026417 токотриенол хинона, например, путем внесения при перемешивании части буфера, такого как гидрокарбонат натрия с силикагелем, в виде твердого вещества, перед помещением α-токотриенола на силикагель для элюции.

Если при обработке применяют силикагель, то качество применяемого силикагеля может быть таким же, как для применения в стандартной препаративной флэш-хроматографии. Например, может быть применен силикагель с размером пор, равным примерно 60 А, с распределением частиц, равным примерно от 40 до 63 мкм. Он может быть применен в той форме, в которой получают от поставщика, без дополнительной активации или может быть активирован нагреванием на воздухе или в атмосфере, содержащей кислород.

Это изобретение дополнительно проиллюстрировано следующим примером его предпочтительного воплощения. Этот пример включили только с целью иллюстрации, и он не предназначен для ограничения объема изобретения.

Пример

Общие методики.

Все растворители и реагенты применяют в том виде, в котором их получают от соответствующих поставщиков за исключением оговоренных случаев. ¹Н и ¹³С ΝΜΚ получали на магните иЬтакЫеМей компании Уапап при 400 и 100 МГц соответственно, в дейтерированных растворителях, как отмечено. Все спектры были отнесены в ррт к каждому их пику остаточного растворителя, как определено в работе ОойИеЬ, Η.Ε. е1 а1.; Е Огд. СЬет. 1997, 62, 7512-7515, или к ΤΜδ при 0,00 ррт.

Эксперименты

Κι, К₂ = Ног 4-Ме-Р1рега/1пе.

К Тосотт™-50 (1,0 по мас.) добавляют параформальдегид (0,08 по мас., 95%) и 1-метилпиперазин (0,3 по об.). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем при 75°С в течение 2-3 ч. Раствор нагревают при 125°С и контролируют превращение компонентов исходного материала в компоненты продуктов. Смесь охлаждают до 30-40°С, разводят ацетонитрилом (3,5 мл/г) и гептаном (3,5 мл/г) и затем охлаждают до 5°С и обрабатывают путем добавления по каплям муравьиной кислоты (1,0 об.). Нижний слой ацетонитрила отделяют и экстрагируют гептаном (2x3,5 мл/г). Слой ацетонитрила разводят трет-бутилметиловым эфиром (3 мл/г) и охлаждают до 0°С. Водный раствор 45%ного (мас./мас.) трехосновного фосфата калия (7 мл/г) добавляют по каплям (экзотермическая реакция) так, чтобы поддерживать температуру ниже 20°С. Органический слой отделяют при комнатной температуре, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (23,1% (мас./мас.); 3 мл/г) и растворители удаляют путем перегонки при температуре вплоть до 50°С при пониженном давлении. К сконцентрированному раствору добавляют толуол (5 мл/г). Растворитель (5 мл/г) удаляют путем перегонки при температуре вплоть до 50°С при пониженном давлении. К раствору добавляют дополнительный толуол (5 мл/г). Растворитель (5 мл/г) удаляют путем перегонки при температуре вплоть до 50°С при пониженном давлении. Остаток разводят толуолом (1,5 мл/г) и фильтруют через слой СеШе™. сформированный из суспензии в толуоле. Се1йе™ лепешку промывают толуолом (1 мл/г). Все фильтраты объединяют. Выход реакции по массе определяют с помощью анализа потери массы при высушивании аликвоты реакционной смеси. Растворители удаляют путем перегонки при температуре вплоть до 50°С при пониженном

- 16 026417 давлении. Концентрированный раствор продукта, аминометилированных токолов, применяют на стадии в том виде, в котором они были получены.

Стадия 2. Восстановление

Примечание: если не указано иначе, все эквиваленты относительной массы (мас.) и объема (мл/г) на стадии 2 представляют собой величины с учетом потери при высушивании, определенные в конце стадии 1.

К остатку, полученному на стадии 1, добавляют толуол (8 об.). Затем проводят замену растворителя на раствор в 3-метилбутаноле (3,0 об.) путем перегонки при температуре вплоть до 50°С при пониженном давлении, с добавлением 3-метилбутанола.

К цианоборогидриду натрия (0,43 по мас.) добавляют 3-метилбутанол (2 об.) при комнатной температуре. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем нагревают до 125°С. К этой предварительно нагретой смеси добавляют в течение 1,5 ч предварительно приготовленный раствор аминометилированных токолов в 3-метилбутаноле (3,0 об.), затем дополнительно промывают 3-метилбутанолом (0,5 об.). Смесь нагревают при 125°С и контролируют превращение компонентов исходного материала в компоненты продуктов.

Смесь охлаждают до 50°С, разбавляют гептаном (5 об.), затем охлаждают до 0°С и обрабатывают водным раствором 45%-ного (мас./мас.) трехосновного фосфата калия (5,0 об.) (экзотермическая реакция, выделение газа) так, чтобы поддерживать температуру ниже 25°С. Двухфазную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, органический слой отделяют, промывают водным раствором 45%-ного (мас./мас.) трехосновного фосфата калия (3 об.) и концентрируют путем перегонки при температуре вплоть до 50°С при пониженном давлении. К остатку добавляют толуол (7 об.). Полученный раствор добавляют к смеси силикагеля (2 мас.ч.) и толуола (5,5 об.) с дополнительным промыванием толуолом (2 об.). Суспензию силикагеля перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Силикагель удаляют фильтрованием и промывают толуолом (2x5 об.). Объединенные фильтраты концентрируют путем перегонки при температуре вплоть до 50°С при пониженном давлении. Остаток раствора охлаждают до 30°С и переносят в роторный испаритель с толуолом (2x1,4 об.) и дополнительно выпаривают досуха путем перегонки при температуре вплоть до 60°С при пониженном давлении с получением αтокотриенола.

' Н-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ1₃) 5,17-5,05 (т, 3Н), 4,16 (к, 1Н), 2,61 (1, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,16-2,01 (т, 6Н), 2,16 (к, 3Н), 2,12 (к, 3Н), 2,11 (к, 3Н), 2,01-1,93 (т, 4Н), 1,87-1,73 (т, 2Н), 1,68-1,49 (т, 2Н), 1,68 (к, 3Н), 1,60 (к, 6Н), 1,58 (к, 3Н), 1,25 (к, 3Н).

Стадия 3. Окисление хромана в хинон

Примечание: если не указано иначе, все эквиваленты относительной массы (мас.) и объема (мл/г) на стадии 3 представляют собой величины с учетом массы исходного материала этой стадии, продукта стадии 2 α-токотриенола.

Остаток со стадии 2 растворяют в изопропилацетате (10 об.), добавляют воду (0,5 об.) и смесь охлаждают до 0°С. Раствор церий (1У)-аммоний нитрата (2,74 по мас.) в воде (3 об.) готовят при комнатной температуре и забуферивают путем добавления насыщенного водного раствора карбоната натрия (17,4%ного (мас./мас.); 0,75 об.). Содержащий буфер раствор церий (1У)-аммоний нитрата добавляют в течение 30 мин для получения смеси α-токотриенола со стадии 2 в изопропилацетате и воде, поддерживая при этом температуру, равной 0°С. Смесь перемешивают при 0°С и контролируют превращение компонентов исходного материала в компоненты продуктов. Органический слой отделяют и обрабатывают в течение 2 ч в присутствии твердого гидрокарбоната натрия (2 по мас.) и твердого сульфата натрия (2 по мас.) в изопропилацетате (5 об.), внесенных в виде кашицы. Суспензию фильтруют, твердые вещества промывают изопропилацетатом (1,5 об.) и объединенные фильтраты обрабатывают гидрокарбонатом натрия (2x0,05 мас.ч.). Суспензию концентрируют до максимально возможной степени путем перегонки при температуре вплоть до 45°С при пониженном давлении, перемешивая при этом смесь. Остаток охлаждают до 30°С и разбавляют н-гептаном (10 об.). Подготавливают хроматографическую колонку, заполненную селикагелем (5 по мас.) и гидрокарбонатом натрия (0,05 по мас.) в виде кашицы в н-гептане. Смесь элюируют с хроматографической колонки и дополнительно проводят элюцию смесью нгептана/изопропилацетата в относительном соотношении (по об.), равном 100:5, а затем 100:10. Фракции собирают, обрабатывают твердым гидрокарбонатом натрия (са. от 0,1 до 1 г/л элюента) и анализируют на содержание продукта и его чистоту. Подходящие фракции объединяют, дополнительно обрабатывают

- 17 026417 твердым гидрокарбонатом натрия (0,05 по мас.) и концентрируют до максимально возможной степени путем перегонки растворителя при температуре вплоть до 45°С при пониженном давлении, перемешивая при этом смесь. Добавляют изопропилацетат (1-3 об.) и смесь пропускают через фильтр с размером пор, равным 0,45-1 мкм. Фильтрат упаривают досуха путем перегонки растворителя при температуре вплоть до 40°С при пониженном давлении с получением продукта, α-токотриенол хинона.

Ή-ЯМР (400 МГц, СА) 5,37-5,28 (ΐ Ьг т, 1=7 Гц, 2Н), 5,28-5,20 (1 Ьг т, 1=6 Гц, 1Н), 2,53-2,46 (т, 2Н), 2,25-2,15 (т, 6Н), 2,15-2,07 (т, 4Н), 1,91 (5, 3Н), 1,73-1,71 (Ьг а, 1=1 Гц, 3Н), 1,71-1,70 (Ьг а, 1=1 Гц, 3Н, 1,68 (5, 6Н), 1,62 (5, 3Н), 1,57 (5, 3Н), 1,54-1,47 (т, 2Н), 1,47-1,40 (ааа, 1=8,6, 1 Гц, 2Н), 1,10 (5, 3Н), 1,00 (5, 1Н).

Раскрытие всех публикаций, патентов, патентных заявок и опубликованных патентных заявок, на которые ссылаются в этом документе, таким образом, включены путем отожествляющего цитирования в настоящий документ путем отсылки во всей своей полноте.

Несмотря на то, что вышеприведенное изобретение было детально описано с помощью иллюстраций и примера, чтобы сделать материал более ясным для понимания, специалистами в этой области техники ясно, что на практике могут быть осуществлены некоторые незначительные изменения и модификации. Следовательно, описание и примеры не должны быть истолкованы, как ограничивающие объем изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения α-токотриенола из экстракта природного исходного материала, который содержит по меньшей мере один токотриенол, не представляющий собой α-токотриенол, включающий стадии:

la) взаимодействие экстракта природного исходного материала с аминоалкилирующим реагентом, который вступает в реакцию по меньшей мере с одним токотриенолом, не представляющим собой αтокотриенол, для введения аминоалкильной группы в свободное 5 и/или 7 положение по меньшей мере одного токотриенола, не представляющего собой α-токотриенол;

lb) отделение по меньшей мере одного аминоалкилированного на стадии (1а) токотриенола, не представляющего собой α-токотриенол, по меньшей мере от одного другого соединения;

lc) химическая реакция по меньшей мере одного аминоалкилированного на стадии (1Ь) токотриенола, не представляющего собой α-токотриенол, с восстановителем с получением в результате αтокотриенола.
2. Способ по п.1, в котором экстракт природного исходного материала дополнительно включает один или несколько α-токотриенолов, α-токоферолов, другие токолы, соединения, не представляющие собой токолы, и органические примеси.
3. Способ по п.2, в котором по меньшей мере одно другое соединение на стадии (1Ь) включает αтокотриенол, α-токоферол и/или не представляющие собой токолы соединения.
4. Способ по п.3, в котором по меньшей мере одно другое соединение на стадии (1Ь) включает αтокотриенол и в котором способ дополнительно включает стадию (1Ь2) после стадии (1Ь), где αтокотриенол в смеси на стадии (1Ь) дополнительно отделяют от α-токоферола или от соединений, не представляющих собой токолы, которые могут присутствовать.
5. Способ по п.4, дополнительно включающий стадию (1а) после стадии (1с), в котором αтокотриенол со стадии (1Ь2) объединяют с α-токотриенолом со стадии (1с) с получением αтокотриенола.
6. Способ по любому из пп.1-5, в котором экстракт природного исходного материала представляет собой экстракт, который выбирают из группы, состоящей из экстракта пальмового масла, экстракта плодов пальмового дерева, рисового экстракта, экстракта из рисовых отрубей, ячменного экстракта, экстракта аннатто и их смеси.
7. Способ по п.6, в котором экстракт природного исходного материала представляет собой экстракт пальмового масла.
8. Способ по п.6, в котором экстракт природного исходного материала представляет собой коммерческий концентрат пальмового масла Тосотш®.
9. Способ по любому из пп.1-8, в котором аминоалкилирование на стадии (1а) сопровождается последующим закислением.
10. Способ по п.9, в котором аминоалкилирование проводят с параформальдегидом и циклическим амином, который выбирают из группы, состоящей из 1-метилпиперазина, пиперидина и морфолина.
11. Способ по п.9, в котором аминоалкилирование проводят с параформальдегидом и 1метилпиперазином.
12. Способ по любому из пп.1-11, в котором восстановитель в стадии 1с) выбирают из группы, состоящей из гидридного реагента, комплекса борана и донора электронов в присутствии подходящего источника протонов.

- 18 026417
13. Способ по п.12, в котором восстановитель представляет собой цианоборгидрид натрия.
14. Способ по любому из пп.1-8, в котором стадию (1а), включающую аминоалкилирование, проводят с эквивалентом параформальдегида и 1 -метилпиперазином с последующим закислением; и в котором стадию (1с), включающую восстановление, проводят с цианоборогидридом натрия.
15. Способ по любому из пп.1-14, в котором стадию (1с) проводят в присутствии растворителя 3метилбутанола.
16. Способ по любому из пп.1-15, включающий дополнительную стадию, на которой α-токотриенол со стадии (1с) окисляют в α-токотриенол хинон.
17. Способ по любому из пп.1-16, дополнительно включающий стадию (1Ь1) после стадии (1Ь), на которой фильтруют раствор, содержащий по меньшей мере один аминоалкилированный токотриенол, не представляющий собой α-токотриенол.
18. Способ по любому из пп.1-17, дополнительно включающий стадию (1с1) после стадии (1с), на которой раствор, содержащий α-токотриенол, полученный на стадии (1с), смешивают с силикагелем с последующим удалением силикагеля фильтрованием.
19. Способ по п.16, дополнительно включающий пропускание α-токотриенол хинона через колонку с силикагелем и элюирование α-токотриенол хинона из колонки.
20. Способ по п.9, в котором аминоалкилирование проводят, используя эквивалент формальдегида и вторичный амин.
21. Способ по любому из пп.1-20, в котором полученный α-токотриенол имеет чистоту более чем примерно 80, 90 или 95%.