JP7181708B2 - α-トコトリエノールおよび誘導体の産生のためのプロセス - Google Patents
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Description
本出願は、2008年10月28日出願の米国仮特許出願第61/197,585号の利益を主張する。この出願の内容は、その全体にわたって本明細書中で参照として援用される。
本発明は、一般的に、混合トコールを含有する天然の抽出物からの純粋なα-トコトリエノールの産生、富化、および/または単離のためのプロセスに関する。具体的には、本発明は、商業的規模で経済的に実行可能である、植物抽出物(例えば、Tocomin(登録商標)のようなパーム油抽出物)からの高純度のα-トコトリエノールの産生、富化、および/または単離のため新規の効率的なプロセスに関する。本発明はまた、高純度のα-トコトリエノールキノンの合成のためのプロセスに関する。本発明はまた、上記プロセスにより産生されたα-トコトリエノールを含有する生成物に関する。
本発明は、天然に存在している抽出物からの、純粋なα-トコトリエノールについて富化されたトコトリエノール組成物の産生、富化、および/または単離のためのプロセス、ならびに、上記プロセスによって産生されたα-トコトリエノールを含有する生成物を提供する。このプロセスは、クロマトグラフィーを用いることなく、またはクロマトグラフィーの使用を最小限にして行うことができ、商業的規模で経済的に実行可能である。
トコトリエノールは、食品として使用される多くの植物の油、種子、および他の部分の中に存在する(食品中のトコトリエノールの存在(occurrence)の議論については、L.Machlin編,「Vitamin E:A Comprehensive Treatise」のpp.99-165を参照のこと)。トコトリエノールを含有する濃縮物は、米糠油またはパーム油蒸留物のような、特定の植物油および植物油副生成物から調製することができる。そのような単離プロセスの例については、例えば、A.G.Topら、特許文献1(1993)またはTanaka,Y.ら、日本国特許第JP2003-171376号(2003)を参照のこと。
本発明の目的にしたがい、1つの態様において、本発明は、α-トコトリエノールではない少なくとも1種類のトコトリエノールを含有する原料ソース(source material)からのα-トコトリエノールの産生、富化、および/または単離のための新規のプロセスに関する。いくつかの実施形態においては、α-トコトリエノールではない少なくとも1種類のトコトリエノールには、β-トコトリエノール、γ-トコトリエノール、もしくはδ-トコトリエノール;またはβ-トコトリエノール、γ-トコトリエノール、もしくはδ-トコトリエノールのうちの任意の2種類;またはβ-トコトリエノール、γ-トコトリエノール、およびδ-トコトリエノールの3種類全てが含まれる。上記実施形態のいずれにおいても、原料ソースは、場合により、α-トコフェロールも含有し得る。1つの実施形態において、本発明は、天然に存在している混合トコトリエノールを含有する植物抽出物からの純粋なα-トコトリエノールの産生、富化、および/または単離のための新規のプロセスに関する。1つの実施形態において、本発明は、天然に存在している混合トコトリエノールに富む植物抽出物からの純粋なα-トコトリエノールの産生、富化、および/または単離のための新規のプロセスに関する。1つの実施形態においては、本発明ではクロマトグラフィーを使用する必要はなく、α-トコトリエノールの大規模な商業的産生に適している。別の実施形態においては、本発明には、最小限のクロマトグラフィーの使用が必要であり、α-トコトリエノールの大規模な商業的産生に適している。
上記原料を、ホルムアルデヒド等価物および式H-N(R11)(R12)の少なくとも1種類のアミン化合物(式中、R11とR12は、独立して、HおよびC1~C8アルキルからなる群より選択されるか、または、式中、R11とR12が、これらが結合した窒素とともに互いに結合して5員~8員の複素環(上記複素環は、R11とR12が結合する窒素に加えて、0個、1個、または2個のさらなるヘテロ原子を有している)を形成する)と反応させて、以下から選択される少なくとも1種類のアミノメチル化化合物を生じさせ:
1a.)植物抽出物混合物を、1種類以上の非α-トコールと反応する適切な試薬と反応させて、1種類以上の非α-トコールの自由な(free)5位および/または7位に官能基を導入する工程;
1b.)官能化した1種類以上の非α-トコールホモログを、α-トコトリエノール、任意選択のα-トコフェロール、および存在し得る他の非トコール化合物から分離する工程;
1c.)場合により、工程(1b)で分離した混合物中のα-トコトリエノールを、任意選択のα-トコフェロールおよび他の非トコール化合物からさらに分離する工程;
1d.)工程(1b)による1種類以上の非α-トコール官能化ホモログを化学反応させて、α-トコトリエノールを得る工程;ならびに、
1e.)場合により、工程(1c)によるα-トコトリエノールを、工程(1d)により新しく産生されたα-トコトリエノールと混合して、高純度のα-トコトリエノールを得る工程。
2a.)パーム油抽出物混合物を、1種類以上の非α-トコールと反応するアミノアルキル化剤と反応させて、1種類以上の非α-トコトリエノールの自由な5位および/または7位に官能基を導入し、生成物を酸塩に転換する工程、
2b.)工程(2a)による生成物の1種類以上の非α-トコトリエノール酸塩を、α-トコトリエノール、任意選択のα-トコフェロール、および存在し得る他の非トコール化合物から分離する工程;ならびに
2c.)非α-トコトリエノール官能化ホモログを還元剤で還元して、高純度のα-トコトリエノールを得る工程。
3a.)少なくとも1種類の非α-トコトリエノールを含有する植物抽出物混合物を、1種類以上の非α-トコールと反応する適切な試薬と反応させて、1種類以上の非α-トコールの自由な5位および/または7位に官能基を導入する工程;
3b.)α-トコトリエノール由来の官能化した1種類以上の非α-トコールホモログを、α-トコトリエノール、任意選択のα-トコフェロール、および存在し得る他の非トコール化合物から分離する工程;
3c.)場合により、工程(3b)で分離した混合物中のα-トコトリエノールを、任意選択のα-トコフェロールおよび他の非トコール化合物からさらに分離する工程;
3d.)1種類以上の非α-トコール官能化ホモログを化学反応させてα-トコトリエノールを得る工程;
3e.)場合により、工程(3c)によるα-トコトリエノールを、工程(3d)により新しく産生されたα-トコトリエノールと混合して、高純度のα-トコトリエノールを得る工程;ならびに
3f.)工程(3e)によるα-トコトリエノールを酸化して、高純度のα-トコトリエノールキノンを得る工程。
4a.)少なくとも1種類の非α-トコトリエノールを含有するパーム油抽出物混合物を、1種類以上の非α-トコールと反応するアミノアルキル化剤と反応させて、1種類以上の非α-トコトリエノールの自由な5位および/または7位に官能基を導入し、上記生成物を酸塩に転換する工程;
4b.)(工程4aによる)生成物の1種類以上の非α-トコトリエノール酸塩を、α-トコトリエノール、任意選択のα-トコフェロール、および存在し得る他の非トコール化合物から分離する工程;
4c.)(工程4bによる)1種類以上の非α-トコトリエノール官能化ホモログを還元剤で還元して、高純度のα-トコトリエノールを得る工程;ならびに
4d.)工程(4c)によるα-トコトリエノールを酸化して、高純度のα-トコトリエノールキノンを得る工程。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
植物抽出物からのd-α-トコトリエノールの産生、富化、および/または単離のためのプロセスであって、該植物抽出物は、少なくとも1種類の非α-トコトリエノールを含有し、場合により、α-トコフェロールを含有し、場合により、他のトコール、非トコール、および/または有機不純物を含有し、該プロセスは:
1a.)該植物抽出物を、1種類以上の非α-トコールと反応する適切な試薬と反応させて、該1種類以上の非α-トコールの自由な5位および/または7位に官能基を導入する工程;
1b.)工程(1a)で官能化した該1種類以上の非α-トコールを、該α-トコトリエノール、および任意選択のα-トコフェロール、および存在し得る他の非トコール化合物から分離する工程;
1c.)場合により、工程(1b)で分離した混合物中の該α-トコトリエノールを、該任意選択のα-トコフェロールから、および任意選択の他の非トコールからさらに分離する工程;
1d.)工程(1b)により分離した、官能化した1種類以上の非α-トコールを化学反応させて、α-トコトリエノールを得る工程;ならびに、
1e.)場合により、工程(1c)による該α-トコトリエノールを、工程(1d)による該α-トコトリエノールと混合して、α-トコトリエノールを得る工程、
を含む、プロセス。
(項目2)
前記植物抽出物が、パーム油抽出物、パーム果実抽出物、米抽出物、米糠抽出物、大麦抽出物、アナトー抽出物、またはそれらの混合物から選択される、項目1に記載のプロセス。
(項目3)
前記植物抽出物がパーム油抽出物である、項目2に記載のプロセス。
(項目4)
前記植物抽出物がTocomin(登録商標)である、項目2に記載のプロセス。
(項目5)
工程(1a)の反応が、アミノアルキル化と、それに続く酸性化である、項目1に記載のプロセス。
(項目6)
前記アミノアルキル化が、パラホルムアルデヒドと、1-メチルピペラジン、ピペリジン、またはモルホリンから選択される環状アミンとを用いて行われる、項目5に記載のプロセス。
(項目7)
前記アミノアルキル化が、パラホルムアルデヒドと1-メチルピペラジンを用いて行われる、項目5に記載のプロセス。
(項目8)
還元剤が、水素化試薬、ボラン錯体、または適切な陽子源の存在下の電子供与体である、項目1に記載のプロセス。
(項目9)
前記還元剤がシアノ水素化ホウ素ナトリウムである、項目8に記載のプロセス。
(項目10)
パーム油の抽出物からのd-α-トコトリエノールの産生、富化、および/または単離のためのプロセスであって、該抽出物は、少なくとも非α-トコトリエノールを含有し、場合により、α-トコフェロールを含有し、場合により、他のトコール、非トコール、および/または有機不純物を含有し、該プロセスは:
2a.)該抽出物を、1種類以上の非α-トコールと反応するアミノアルキル化剤と反応させて、該1種類以上の非α-トコトリエノールの自由な5位および/または7位に官能基を導入し、該生成物を酸塩に転換する工程、
2b.)工程(2a)の該生成物の該1種類以上の非α-トコトリエノール酸塩を、該α-トコトリエノール、該任意選択のα-トコフェロール、および存在し得る他の任意選択の非トコール化合物から分離する工程;ならびに
2c.)1種類以上の非α-トコトリエノール官能化ホモログを還元剤で還元して、α-トコトリエノールを得る工程、
を含む、プロセス。
(項目11)
前記パーム油由来の抽出物がTocomin(登録商標)である、項目10に記載のプロセス。
(項目12)
前記アミノアルキル化が、パラホルムアルデヒドと、1-メチルピペラジン、ピペリジン、またはモルホリンから選択される環状アミンとを用いて行われる、項目10に記載のプロセス。
(項目13)
前記アミノアルキル化が、パラホルムアルデヒドと1-メチルピペラジンを用いて行われる、項目10に記載のプロセス。
(項目14)
前記還元剤が、水素化試薬、ボラン錯体、または適切な陽子源の存在下の電子供与体である、項目10に記載のプロセス。
(項目15)
前記還元剤がシアノ水素化ホウ素ナトリウムである、項目14に記載のプロセス。
(項目16)
工程(2b)から前記α-トコトリエノールを回収するさらなる工程を含む、項目10に記載のプロセス。
(項目17)
前記α-トコトリエノール(工程1dおよび/または工程1eによる)を酸化してα-トコトリエノールキノンにする、さらなる最終工程をさらに含む、項目1に記載のプロセス。
(項目18)
前記α-トコトリエノール(工程2cによる)を酸化してα-トコトリエノールキノンにする、さらなる最終工程をさらに含む、項目10に記載のプロセス。(項目19)
官能化した前記非α-トコールホモログの溶液を濾過する、工程1b)後の工程1b1)をさらに含む、項目1に記載のプロセス。
(項目20)
官能化した非α-トコールホモログの溶液を濾過する、工程2b)後の工程2b1)をさらに含む、項目10に記載のプロセス。
(項目21)
官能化した前記非α-トコールホモログの溶液を濾過する、工程1b)後の工程1b1)をさらに含む、項目17に記載のプロセス。
(項目22)
官能化した前記非α-トコールホモログの溶液を濾過する、工程2b)後の工程2b1)をさらに含む、項目18に記載のプロセス。
(項目23)
還元により産生された前記α-トコトリエノールの溶液をシリカゲルと混合し、続いて、濾過により該シリカゲルを除去する、工程1d)後の工程1d1)をさらに含む、項目1に記載のプロセス。
(項目24)
前記還元により産生された前記α-トコトリエノールの溶液をシリカゲルと混合し、続いて、濾過により該シリカゲルを除去する、工程2d)後の工程2d1)をさらに含む、項目10に記載のプロセス。
(項目25)
前記還元により産生された前記α-トコトリエノールの溶液をシリカゲルと混合し、続いて、濾過により該シリカゲルを除去する、工程1d)後の工程1d1)をさらに含む、項目17に記載のプロセス。
(項目26)
前記還元により産生された前記α-トコトリエノールの溶液をシリカゲルと混合し、続いて、濾過により該シリカゲルを除去する、工程2d)後の工程2d1)をさらに含む、項目18に記載のプロセス。
(項目27)
シリカゲルカラム上に前記α-トコトリエノールキノンをのせ、該α-トコトリエノールキノンを該カラムから溶出させる工程をさらに含む、項目17に記載のプロセス。
(項目28)
シリカゲルカラム上に前記α-トコトリエノールキノンをのせ、該α-トコトリエノールキノンを該カラムから溶出させる工程をさらに含む、項目18に記載のプロセス。
本発明は、混合トコトリエノールを含有する天然の抽出物からの純粋なα-トコトリエノールの産生、富化、および/または単離のための方法を含む。
(一般的手順)
全ての溶媒と試薬は、記載する場合を除き、それらのそれぞれの供給業者から得られるとおりに使用した。1H NMRと13C NMRは、記載するように、重水素化溶媒中で、それぞれ400MHzおよび100MHzで、Varian Ultrashieldedマグネット上で取得した。全てのスペクトルは、Gottlieb,H.E.ら;J.Org.Chem.1997,62,7512-7515において定義されたように、それらの残留溶媒ピークに対するppmを基準としたか、または0.00ppmでのTMSを基準としたかのいずれかである。
工程1-アミノメチル化
Tocomin(商標)-50(1.0wt)に対して、パラホルムアルデヒド(0.08wt、95%)と1-メチルピペラジン(0.3容量(vol))を添加した。この懸濁液を室温で30分間撹拌し、その後、75℃で2~3時間撹拌した。この溶液を125℃で加熱し、出発原料成分の生成物成分への転換をモニターした。この混合物を30~40℃に冷却し、アセトニトリル(3.5mL/g)およびヘプタン(3.5mL/g)で希釈し、その後、5℃に冷却し、ギ酸(1.0容量)で滴下して(dropwise)処理した。底のアセトニトリル層を分離し、ヘプタン(2×3.5mL/g)で抽出した。このアセトニトリル層をtert-ブチルメチルエーテル(3mL/g)で希釈し、0℃に冷却した。温度が20℃以下に維持されるように、45%w/wのリン酸三カリウム水溶液(7mL/g)を滴下添加(発熱)した。有機層を室温で分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液(23.1%w/w;3mL/g)で洗浄し、そして溶媒を、減圧下、50℃までの温度において、蒸留により除去した。この濃縮溶液にトルエン(5mL/g)を添加した。溶媒(5mL/g)を、減圧下、50℃までの温度において、蒸留により除去した。この溶液にさらにトルエン(5mL/g)を添加した。溶媒(5mL/g)を、減圧下、50℃までの温度において、蒸留により除去した。残留物をトルエン(1.5mL/g)で希釈し、Celite(商標)を充填したパッドを通してトルエン中の懸濁液から濾過した。このCelite(商標)ケーキをトルエン(1mL/g)で洗浄した。全ての濾液を合わせた。この反応物の総収量(mass yield)を、反応混合物のアリコートの乾燥減量分析(loss-on-drying)により決定した。溶媒を、減圧下、50℃までの温度において、蒸留により除去した。生成物であるアミノメチル化トコールの濃縮溶液を工程2のように使用した。
Claims (7)
- 高純度の2-((6E,10E)-3R-ヒドロキシ-3,7,11,15-テトラメチルヘキサデカ-6,10,14-トリエニル)-3,5,6-トリメチルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオンを少なくとも250グラム含む組成物を得るためのプロセスであって、ここで、該高純度の2-((6E,10E)-3R-ヒドロキシ-3,7,11,15-テトラメチルヘキサデカ-6,10,14-トリエニル)-3,5,6-トリメチルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオンは、α-トコトリエノールから調製され、該プロセスは、
非α-トコトリエノールの置換されていない5位または7位での官能基の導入により官能化した非α-トコトリエノールを調製することであって、該官能基がアミノアルキルであることと、
非官能化化合物から該官能化した非α-トコトリエノールを分離することと、
分離した該官能化した非α-トコトリエノールから、該αトコトリエノールを調製することと
を含み、
該プロセスは、該α-トコトリエノールのクロマトグラフィーを含まず、
ここで、該高純度の2-((6E,10E)-3R-ヒドロキシ-3,7,11,15-テトラメチルヘキサデカ-6,10,14-トリエニル)-3,5,6-トリメチルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオンは、90%を上回る純度を有し、蒸発により該2-((6E,10E)-3R-ヒドロキシ-3,7,11,15-テトラメチルヘキサデカ-6,10,14-トリエニル)-3,5,6-トリメチルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオンから容易に除去され得る任意の溶媒は、不純物と見なされず、該2-((6E,10E)-3R-ヒドロキシ-3,7,11,15-テトラメチルヘキサデカ-6,10,14-トリエニル)-3,5,6-トリメチルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオンは、該組成物中に存在する2-(3-ヒドロキシ-3,7,11,15-テトラメチルヘキサデカ-6,10,14-トリエニル)-3,5,6-トリメチルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオンの少なくとも90%を構成する、プロセス。 - 前記α-トコトリエノールの産生、富化、および単離の1回の実施を含む、請求項1に記載のプロセス。
- 前記α-トコトリエノールをシリカゲルと混合し、濾過して該シリカゲルを除去し、そして濃縮する、請求項1または2に記載のプロセス。
- 高純度の2-((6E,10E)-3R-ヒドロキシ-3,7,11,15-テトラメチルヘキサデカ-6,10,14-トリエニル)-3,5,6-トリメチルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオンを含む組成物を産出するためのプロセスであって、
(a)1種類以上の非α-トコトリエノールを含み、場合により、α-トコトリエノールを含み、場合により、α-トコフェロールを含み、場合により、他のトコール、非トコール、および/または有機不純物を含む植物抽出物を提供する工程;
(b)該植物抽出物を、1種類以上の非α-トコトリエノールと反応する適切な試薬と反応させて、該1種類以上の非α-トコトリエノールの非置換の5位および/または7位に官能基を導入する工程であって、該官能基がアミノアルキルである、工程;
(c)工程(b)で官能化した該1種類以上の非α-トコトリエノールを、任意選択のα-トコトリエノール、任意選択のα-トコフェロール、ならびに存在し得る他の任意選択のトコール化合物および非トコール化合物から分離する工程;
(d)工程(c)により分離した、官能化した該1種類以上の非α-トコトリエノールを化学反応させて、α-トコトリエノールを得る工程;
(e)工程(d)由来の該α-トコトリエノールを酸化して該高純度の2-((6E,10E)-3R-ヒドロキシ-3,7,11,15-テトラメチルヘキサデカ-6,10,14-トリエニル)-3,5,6-トリメチルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオンを産出する工程
を含み、
ここで、該高純度の2-((6E,10E)-3R-ヒドロキシ-3,7,11,15-テトラメチルヘキサデカ-6,10,14-トリエニル)-3,5,6-トリメチルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオンは、90%を上回る純度を有し、蒸発により該2-((6E,10E)-3R-ヒドロキシ-3,7,11,15-テトラメチルヘキサデカ-6,10,14-トリエニル)-3,5,6-トリメチルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオンから容易に除去され得る任意の溶媒は、不純物と見なされず、該2-((6E,10E)-3R-ヒドロキシ-3,7,11,15-テトラメチルヘキサデカ-6,10,14-トリエニル)-3,5,6-トリメチルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオンは、該組成物中に存在する2-(3-ヒドロキシ-3,7,11,15-テトラメチルヘキサデカ-6,10,14-トリエニル)-3,5,6-トリメチルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオンの少なくとも90%を構成し、該プロセスは、工程(a)~(e)のいずれにおいても、該α-トコトリエノールのクロマトグラフィーを含まない、プロセス。 - 工程(a)~(e)の1回の実施から、高純度の2-((6E,10E)-3R-ヒドロキシ-3,7,11,15-テトラメチルヘキサデカ-6,10,14-トリエニル)-3,5,6-トリメチルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオンを産出する、請求項4に記載のプロセス。
- 工程(d)由来の前記α-トコトリエノールをシリカゲルと混合し、濾過して該シリカゲルを除去し、そして濃縮する工程(d1)をさらに含む、請求項4または5に記載のプロセス。
- 少なくとも250グラムの高純度の2-((6E,10E)-3R-ヒドロキシ-3,7,11,15-テトラメチルヘキサデカ-6,10,14-トリエニル)-3,5,6-トリメチルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオンを産出する、請求項4~6のいずれか一項に記載のプロセス。
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