CN108712903A - 用于治疗氧化应急障碍的氟烷基、氟代烷氧基、苯氧基、杂芳氧基、烷氧基和胺1,4-苯醌衍生物 - Google Patents

用于治疗氧化应急障碍的氟烷基、氟代烷氧基、苯氧基、杂芳氧基、烷氧基和胺1,4-苯醌衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了化合物和使用此类化合物治疗或抑制包括线粒体疾病、能量加工障碍受损、神经退行性疾病和衰老疾病的氧化应激障碍，或调节一种或多种能量生物标志物，使一种或多种能量生物标志物正常化，或增强一种或多种能量生物标志物的方法，其中所述化合物是生育酚醌衍生物。本发明进一步公开了用于治疗或预防辐射暴露的化合物、组合物和方法。

Description

用于治疗氧化应急障碍的氟烷基、氟代烷氧基、苯氧基、杂芳 氧基、烷氧基和胺1,4-苯醌衍生物
本申请要求并享有2015年12月17日提交的、题为FLOUROALKYL,FLOUROALKOXY,ANDMETHOXY 1,4-BENZOQUINONE DERIVATIVES FOR TREATMENT OF OXIDATIVE STRESSDISORDERS的美国临时专利申请号62/269,016的优先权。所述临时专利申请的内容通过引用其整体并入本申请，用于所有目的。
发明领域
本发明申请公开了用于治疗或抑制与氧化应激障碍有关的疾病、发育迟缓和症状的组合物和方法。此类疾病/病症的实例包括线粒体疾病、能量加工障碍受损、神经变性疾病和衰老疾病。本申请进一步公开了用于预防性地保护生物体免受和/或治疗生物体因暴露于辐射而引起的损害的组合物和方法。
发明背景
氧化应激是由细胞内正常氧化还原状态的紊乱引起的。活性氧类物质如过氧化物和自由基的常规生成与解毒之间的不平衡，可导致细胞结构和机能的氧化损伤。正常条件下，好氧生物体中活性氧物种的最重要来源可能是正常氧化呼吸作用中线粒体活化氧的泄漏。怀疑与这一过程有关的损伤会导致线粒体疾病、神经退行性疾病和衰老疾病。
线粒体是真核细胞中的细胞器，通常被称为细胞的“发电站”。它们主要功能之一是氧化磷酸化。三磷酸腺苷(ATP)分子担负着细胞能量“货币”或能量载体的作用，真核细胞从线粒体进行的生物化学过程中获得大部分ATP。这些生物化学过程包括柠檬酸循环(三羧酸循环或Krebs循环)，其从氧化态的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)产生还原态的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH+H+)，和氧化磷酸化，在此过程中NADH+H+被氧化为NAD+。(柠檬酸循环也将黄素腺嘌呤二核苷酸或FAD还原成FADH2，FADH2也参与氧化磷酸化。)
通过NADH+H+氧化释放的电子穿过称为线粒体呼吸链的一系列蛋白质复合体(复合体I、复合体II、复合体III和复合体IV)。这些复合体嵌入线粒体的内膜中。在链末端的复合体IV将电子转移给氧，进而被还原成水。当这些电子穿过复合体时释放的能量用于产生穿越线粒体内膜的质子梯度，其产生穿过内膜的电化学势。另一种蛋白质复合体，复合体V(与复合体I、II、III和IV不直接相关)，使用通过电化学梯度储存的能量将ADP转化为ATP。
当生物体中的细胞暂时缺氧时，利用无氧呼吸，直到氧气再次变得可用或细胞死亡。糖酵解过程中产生的丙酮酸在厌氧呼吸过程中转化为乳酸。当氧气不能供应给肌肉细胞时，乳酸的累积被认为是在剧烈活动期间引起肌肉疲劳的原因。当再次获得氧气时，乳酸盐会转化为丙酮酸盐，用于氧化磷酸化。
氧中毒或毒性是由高浓度氧引起的，其可能损害身体以及增加自由基和诸如一氧化氮、过氧亚硝酸盐和三氧化物的其他结构的形成。通常情况下，身体有许多防御系统可以抵抗这种损害，但是在游离氧浓度较高的情况下，这些系统最终会随着时间而崩溃，并且细胞膜的破坏速率超过了系统控制或修复的能力。结果导致细胞损伤和细胞死亡。
定性和/或定量中断向组织输送氧气会导致红细胞机能的能量中断，从而引发各种疾病，如血红蛋白病。血红蛋白病是一种导致血红蛋白分子中某一珠蛋白链的异常结构的遗传缺陷。常见的血红蛋白病包括地中海贫血和镰状细胞病。地中海贫血是一种遗传性常染色体隐性血液疾病。在地中海贫血中，遗传缺陷导致组成血红蛋白的某一珠蛋白链的合成速率降低。尽管地中海贫血是球蛋白合成过少的定量问题，但镰状细胞病是球蛋白错误机能合成的定性问题。镰状细胞病是一种血液疾病，其特征在于出现异常、僵硬、镰刀状红细胞。镰刀状红细胞会降低细胞的柔韧性，造成其通过血管的运动受限，从而使下游组织丧失氧气。
线粒体功能障碍造成各种疾病状态。一些线粒体疾病是由于线粒体基因组的突变或缺失引起的。如果细胞中线粒体的阈值比例出现缺陷，并且组织中此类细胞的阈值比例具有有缺陷的线粒体，则会导致组织或器官出现功能障碍的症状。实际上，任何组织都可能受到影响，以及多种症状可能显现，这取决于不同组织参与的程度。线粒体疾病的一些示例是：弗里德赖希共济失调(FRDA)，莱伯氏遗传性视神经病变(LHON)，线粒体肌病、脑病、脑肌病、乳酸中毒和中风(MELAS)，肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维综合征(MERRF)，Leigh综合症(亚急性坏死性脑病)，Leigh样综合征和呼吸链障碍。大多数线粒体疾病涉及儿童，其表现出加速老化迹象和病症，包括神经退行性疾病、中风、失明、听力障碍、视力障碍、糖尿病和心力衰竭。
弗里德里希氏共济失调是一种由共济蛋白质水平降低引发的常染色体隐性神经退性和心脏紊乱疾病。所述疾病导致自发运动协调(共济失调)和心脏并发症的进行性丧失。症状通常始于童年时期，随着患者年龄增长，疾病逐渐恶化；由于运动障碍，患者最终只能依赖轮椅。
莱伯氏遗传性视神经病变(LHON)是一种以失明为特征的疾病，其平均发生在27至34岁之间。其他症状也可能发生，如心脏异常和神经系统并发症。
线粒体肌病、脑病、乳酸中毒和中风(MELAS)可表现在婴儿、儿童或年轻人身上。中风，伴有呕吐和癫痫发作，是最严重的症状之一；有一种假说认为，大脑某些区域的线粒体代谢受损是导致细胞死亡和神经损伤的原因，而不是像缺血性卒中发生的血流损伤。
肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维综合征(MERRF)是被称为线粒体脑肌病的一组罕见肌肉疾病之一。线粒体脑肌病是一种疾病，其中遗传物质的缺陷来自释放能量(线粒体)的细胞结构的一部分。这可能导致大脑和肌肉功能障碍(脑肌病)。线粒体缺陷以及“破碎红色纤维”(在显微镜下观察时组织异常)总是存在。MERRF综合征的最典型症状是肌阵挛性癫痫发作，通常是突然的、短暂的抽搐，可能影响肢体或整个身体的痉挛、说话困难(构音障碍)、视神经萎缩、身材矮小、听力损失/丧失、痴呆和眼睛的无意识抽搐(眼球震颤)也可能发生。
Leigh病或Leigh综合症是罕见的遗传性神经代谢障碍，其特征在于中枢神经系统变性，其中症状通常在3个月至2岁之间开始并且进展迅速。在大多数儿童中，最初的迹象可能是吸吮能力差，以及头部控制和运动技能丧失。这些症状可能伴随着食欲不振、呕吐、烦躁不安、连续哭闹和癫痫发作。随着疾病的进展，症状还可能包括全身无力、肌肉张力缺乏和乳酸酸中毒，这些可能会导致呼吸和肾功能受损。心脏问题也可能发生。
辅酶Q10缺乏症是一种呼吸链疾病，伴有诸如运动不耐受的肌病和尿中复发的肌红蛋白之类的综合征，表现为共济失调、癫痫发作或智力低下，以及导致肾功能衰竭(DiMauro et al.,(2005)Neuromusc.Disord.,15:311-315)，儿童期小脑性共济失调和小脑萎缩(Masumeci et al.,(2001)Neurology 56:849-855和Lamperti et al.,(2003)60:1206:1208)；以及与肾病相关的婴儿性脑肌病。患有辅酶Q10缺乏的患者，其肌肉匀浆的生化测定显示呼吸链复合体I和II+III的活性严重降低，但复合体IV(COX)的活性适度降低(Gempelet al.,(2007)Brain,130(8):2037-2044)。
复合体I缺乏症或NADH脱氢酶NADH-CoQ还原酶缺乏症是一种呼吸链疾病，其症状分为三种主要形式：(1)致死性婴儿多系统障碍，其特征在于发育迟缓，肌无力，心脏病，先天性乳酸酸中毒和呼吸失败；(2)从童年期或成年期开始的肌病，表现为运动不耐或无力；和(3)线粒体脑肌病(包括MELAS)，其可能从童年期或成年期开始以及由症状和体征的不同组合组成，包括眼肌麻痹、癫痫发作、痴呆、共济失调、听力损失/丧失、色素性视网膜病、感觉神经病和动作不可控。
复合体II缺乏症或琥珀酸脱氢酶缺乏症是一种呼吸链疾病，其症状包括脑肌病和各种表现，包括发育不良、发育迟缓、张力减退、嗜睡、呼吸衰竭、共济失调、肌阵挛和乳酸酸中毒。
复合体III缺陷或泛醌-细胞色素C氧化还原酶缺乏症是一种呼吸链疾病，其症状分为四种主要形式：(1)致死性婴儿性脑肌病、先天性乳酸酸中毒、张力减退、营养不良、癫痫发作和昏迷；(2)迟发性(儿童期至成年期)脑肌病：软弱无力、身材矮小、共济失调、痴呆、听力损失/丧失、感觉神经病、色素性视网膜病和锥体束征的各种组合；(3)肌病，伴有运动不耐受演变成软弱无力；和(4)婴儿组织细胞样心肌病。
复合体IV缺乏症或细胞色素C氧化酶缺陷症是一种呼吸链疾病，其症状分为两种主要形式：(1)脑肌病，患者通常在生命的最初6-12个月是正常的，然后显示发育退化、共济失调、乳酸中毒、视神经萎缩、眼肌麻痹、眼球震颤、肌张力障碍、锥体束征、呼吸系统问题和频繁发作癫痫；(2)有两种主要变异的肌病：(a)致命性婴儿肌病-可能在出生后不久开始并伴有肌张力减退、肌无力、乳酸性酸中毒、红纤维碎裂、呼吸衰竭和肾脏问题；和(b)良性婴儿肌病-可能在出生后不久就会开始并伴有肌张力减退、肌无力、乳酸酸中毒、红纤维碎裂、呼吸系统问题，但(如果儿童能够生存下去)随后自发改善。
复合V缺乏症或ATP合酶缺陷是一种呼吸链疾病，包括诸如慢性、进行性肌病等症状。
CPEO或慢性进行性眼外肌麻痹综合征是一种呼吸链疾病，包括诸如视觉肌病、视网膜色素变性或中枢神经系统功能失调的症状。
卡恩斯-塞尔(Kearns-Sayre)综合征(KSS)是一种线粒体疾病，其特征在于包括三项病症：(1)年龄小于20岁的人典型发病；(2)慢性进行性外眼肌麻痹；以及(3)视网膜色素变性。此外，KSS可包括心脏传导缺陷、小脑共济失调和脑脊液(CSF)蛋白水平上升(例如>100mg/dL)。与KSS相关的其他特征，可包括肌病、肌张力障碍、内分泌异常(例如糖尿病、生长迟缓或身材矮小、和甲状旁腺功能减退)、双侧感觉神经性耳聋、痴呆、白内障和近端肾小管酸中毒。
母系遗传性糖尿病和耳聋(MIDD)是一种线粒体疾病，其特征在于，母体传播的糖尿病和感觉神经性耳聋。在大多数情况下，MIDD在线粒体基因MT-TL1中引起点突变，编码亮氨酸的线粒体tRNA，以及极少数情况下在MT-TE和MT-TK基因中引起点突变，分别编码谷氨酸和赖氨酸的线粒体tRNA。
除了线粒体遗传型缺陷引发的先天性疾病之外，获得型线粒体功能障碍还会引发疾病，特别是与衰老相关的神经退行性疾病，如帕金森氏症、阿尔茨海默病和亨廷顿氏病。线粒体DNA中体细胞突变的发生率随着年龄增长而呈指数上升；在老年人群体中，通常会发现呼吸链活性降低。线粒体功能障碍也包含兴奋性神经元损伤，例如与脑血管意外、癫痫和缺血相关的损伤。
本发明公开的一些疾病，包括上述疾病，似乎由呼吸链复合体I的缺陷引起的。电子由复合体I转移到呼吸链剩余部分，通过复合辅酶Q化合物(也称为泛醌)进行调节。氧化型辅酶Q(CoQ氧化或泛醌)被复合体I还原为还原型辅酶Q(CoQ还原或泛醌)。然后还原型辅酶Q将其电子转移至呼吸链的复合体III，再在其中被氧化成CoQ氧化(泛醌)。然后CoQ氧化进一步参与电子转移循环。
对于患有这些线粒体疾病的患者来说，极少治疗会有疗效。最近，化合物艾地苯醌已被推荐用于治疗弗里德里希氏共济失调。虽然艾地苯醌的临床疗效不太如意，但线粒体疾病的并发症如此严重，以至于最不具疗效的治疗方法都要优于不对疾病进行治疗。另一种化合物，MitoQ，已被推荐用于治疗线粒体疾病(参见美国专利7,179,928)；MitoQ的临床结果尚未报道。辅酶Q10(CoQ10)和维生素补充剂的施用对个别KSS病例中显示仅有短暂的有益效果。辅酶Q10补充剂也被用于治疗辅酶Q10缺乏症，治疗结果好坏参半。
氧化应激被质疑在诸如运动神经元病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、Creutzfeldt-Jakob病、Machado-Joseph病、脊髓小脑共济失调、多发性硬化症(MS)、帕金森病、阿尔茨海默氏病、和亨廷顿病等神经退行性疾病中的重要性。氧化应激被认为与某些心血管疾病有关，并且由于缺氧后的氧再灌注损伤也在缺血级联反应中起作用。这个级联反应包括中风和心脏病发作。
损伤累积理论，也称为衰老的自由基理论，引发有氧代谢过程中产生的自由基的随机效应，其引起DNA、脂质和蛋白质的损伤并随着时间积累。自由基在衰老过程中发挥作用的概念首先由Himan D(1956)提出，衰老-一种基于自由基和辐射化学的理论J.Gerontol.11,298-300。
根据衰老的自由基理论，衰老过程始于氧代谢(Valko et al,(2004)Role ofoxygen radicals in DNA damage and cancer incidence,Mol.Cell.Biochem.,266,37-56)。即使在理想条件下，一些电子从电子传输链“泄漏”。这些泄漏的电子与氧相互作用产生超氧自由基，因此在生理条件下，线粒体中约1-3％的氧分子转化为超氧化物。来自超氧自由基对自由基氧损伤的主要部位是线粒体DNA(mtDNA)(Cadenas et al.,(2000)Mitochondrial free radical generation,oxidative stress and aging,FreeRadic.Res,28,601-609)。细胞修复对核DNA(nDNA)造成的大部分损伤，但mtDNA修复似乎效率较低。因此，随着时间的推移，广泛的线粒体DNA损伤会累积并关闭线粒体，导致细胞死亡并使有机体衰老。
与年龄增长有关的一些疾病是癌症、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、缺血/再灌注损伤、类风湿性关节炎、神经退行性疾病如痴呆、阿尔茨海默氏病和帕金森病。衰老作为生理衰退的过程导致的疾病包括肌力、心肺功能、视力和听力下降以及皮肤皱纹和头发变白。
调节生物能量生成的能力具有超出本发明所述疾病的应用。各种其他疾病可导致次最佳水平的能量生物标志物(有时也称为高能功能指标)，例如ATP水平。为了调节一种或多种能量生物标志物以改善患者的健康，还需要治疗这些疾病。在其他应用中，可能需要调节某些能量生物标志物远离其正常值而不患有疾病的个体。在一些实施方案中，如果个体正在经历极其艰苦的事业，则可能需要提高此个体中的ATP水平。
辐射暴露是众所周知的细胞、组织和生物体损害的原因。电离辐射如高频紫外辐射、X射线、γ射线、α辐射和β辐射，可破坏化学键，导致细胞中生物分子的损伤。对DNA的损伤是特别有害的，已知其会导致癌症和其他病症。这些效果的进一步讨论可以在例如国际公开专利WO2010/045220中找到。
在医疗过程中可能会发生电离辐射，例如放射线照相术、荧光镜检查、牙科X射线和CT扫描。常规使用放射性或放射性材料的人员，例如X射线技术人员或核医学专家，也可能无意中暴露在辐射中。由于放射性物质意外泄漏到环境中，例如2011年福岛事故或1979年三里岛事故、或蓄意释放诸如“脏弹”之类的放射性物质，辐射也可能出现。
因此需要能够减轻暴露于辐射的不利影响的辐射防护剂。
发明内容
一方面，本发明提供了式I所示化合物：
或其氢醌形式；其中：R1和R2独立地为C1-C10烷基；R3为C1-C6烷基；R4为C6-C12烷基，和R5为-CF3，其中R5在所述C6-C12烷基基团上的任何化学可能位置与R4连接；或者R4为C1-C12正烷基，和R5为-OCH3、-OCF3、或-OCH2CF3，其中R5在所述C1-C12正烷基基团上的任何化学可能位置与R4连接；或其盐、立体异构体、或立体异构体的混合物；条件是所述化合物不为在一些实施方案中，所述化合物为醌。在一些实施方案中，所述化合物为氢醌。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R1和R2独立地为C1-C6烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R1和R2独立地为C1-C4烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R1和R2独立地为C1-C2烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R1和R2均为甲基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R1和R2中的一个为正烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R1和R2均为正烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R1和R2中的一个为支链烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R1和R2均为支链烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R1和R2中的一个包含环烷基基团。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R1和R2各自包含环烷基基团。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R3为C1-C4烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R3为C1-C3烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R3为C1-C2烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R3为甲基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R3为异丙基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R3为正烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R3为支链烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R3包含环烷基基团。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R5为-CF3。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R5为–OCH3。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R5为–OCF3。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R5为–OCH2CF3。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，对于R5的所有集合，R4为C6-C12烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，对于R5的所有集合，R4为C6-C10烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，对于R5的所有集合，R4为C8-C10烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，对于R5的所有集合，R4为正烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R4为支链烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R4包含环烷基基团。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R4为C6烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R4为C7烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R4为C8烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R4为C9烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R4为C10烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R4为C11烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R4为C12烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R4为C6正烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R4为C7正烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R4为C8正烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R4为C9正烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R4为C10正烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R4为C11正烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R4为C12正烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，当R4为C1-C12正烷基时，R4为C1烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，当R4为C1-C12正烷基时，R4为C2烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，当R4为C1-C12正烷基时，R4为C3烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，当R4为C1-C12正烷基时，R4为C4烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，当R4为C1-C12正烷基时，R4为C5烷基。在一些实施方案中，所述化合物为：
或其氢醌形式。在一些实施方案中，所述化合物为：
在一些实施方案中，所述化合物为：
或其氢醌形式。在一些实施方案中，所述化合物为：
在一些实施方案中，所述化合物为：
或其氢醌形式。在一些实施方案中，所述化合物为：
在一些实施方案中，所述化合物为：
或其氢醌形式。在一些实施方案中，所述化合物为：
在一些实施方案中，所述化合物为：
或其氢醌形式。在一些实施方案中，所述化合物为：
在一些实施方案中，所述化合物为：
或其氢醌形式。在一些实施方案中，所述化合物为：
在一些实施方案中，所述化合物为：
或其氢醌形式。在一些实施方案中，所述化合物为：
在一些实施方案中，所述化合物为：
在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R1和R2独立地为C1-C4烷基；和R3为C1-C4烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R1、R2和R3均为甲基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R1和R2均为甲基，和R3为C1-C4烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R1和R2均为甲基，和R3为异丙基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R1和R2独立地为C1-C4烷基，R3为C1-C4烷基，R4为C8-C10烷基，和R5为-CF3，其中R5在所述C8-C10烷基基团上的任何化学可能位置与R4连接；或R4为C8-C10正烷基，和R5为-OCH3、-OCF3、或-OCH2CF3，其中R5在所述C8-C10正烷基基团上的任何化学可能位置与R4连接；或其盐、立体异构体、或立体异构体的混合物。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R1和R2独立地为C1-C4烷基；R3为C1-C4烷基；R4为C8-C10烷基，和R5为–CF3，其中R5在离所述醌或氢醌环最远的所述R4碳上与R4连接；或R4为C8-C10正烷基，和R5为-OCH3、-OCF3、或–OCH2CF3，其中R5在离所述醌或氢醌环最远的所述R4碳上与R4连接；或其盐、立体异构体、或立体异构体的混合物。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R4为C6-C12烷基，和R5为–CF3，其中R5在离所述醌或氢醌环最远的所述R4碳上与R4连接；或R4为C1-C12正烷基，和R5为-OCH3、-OCF3、或–OCH2CF3，其中R5在离所述醌或氢醌环最远的所述R4碳上与R4连接。一些实施方案，包括任何前述实施方案，所述化合物不为在一些实施方案，包括任何前述实施方案，所述化合物不为盐。一些实施方案，包括任何前述实施方案，所述化合物是盐。一些实施方案，包括任何前述实施方案，所述化合物是药学上可接受的盐。还考虑了包含本发明公开的化合物组合的组合物。
另一方面，本发明提供了式II所述化合物：
或其氢醌形式；其中：R1和R2独立地为C1-C10烷基；R3为C1-C6烷基或–NHS(O)2CH3；R4为C8-C12正烷基，和R5为C1卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-O-苯基、-O-杂芳基、或-NR6R7，其中R5在所述C8-C12正烷基基团上的任何化学可能位置与R4连接；或R4为C8-C12烷基，和R5为C1卤代烷基、-O-C2-C6烷基、-O-C3-C6卤代烷基、-O-苯基、-O-杂芳基、或-NR6R7，其中R5在所述C8-C12烷基基团上的任何化学可能位置与R4连接；R6和R7独立地选自由H和C1-C6烷基组成的组；或R6和R7同与它们连接的所述氮原子一起形成3-7个原子组成的饱和杂环；和苯基和杂芳基任选独立地被1-4个C1-C4烷基取代基取代；其盐、立体异构体、或立体异构体的混合物；其中，当R4为C8正烷基，则R5不为CF3；当R4为C9正烷基，则R5不为CH2Br；当R4为C10正烷基，则R5不为O-CH3或O-CH2-CF3。在一些实施方案中，所述化合物为醌。在一些实施方案中，所述化合物为氢醌。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R1和R2独立地为C1-C6烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R1和R2独立地为C1-C4烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R1和R2独立地为C1-C2烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R1和R2均为甲基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R1和R2中的一个为正烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R1和R2均为正烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R1和R2中的一个为支链烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R1和R2均为支链烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R1和R2中的一个包含环烷基基团。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R1和R2中各自包含环烷基基团。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R3为-NHS(O)2CH3。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R3为C1-C4烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R3为C1-C3烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R3为C1-C2烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R3为甲基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R3为异丙基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R3为正烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R3为支链烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R3包含环烷基基团。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R5为-CF3。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R5为-OCF3。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R5为-OCH2CF3。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R5为-O-CH(CH3)2。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R5为-OCH2CH3。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R5为-OCH2CH2CH3。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R5为-O-CH2CH(CH3)2。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R5为-O-苯基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R5为-O-杂芳基，和杂芳基为2-甲基吡啶。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R5为-NR6R7。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R6和R7独立地选自由H和C1-C6烷基组成的组。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R6和R7独立地选自由甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基组成的组。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R6和R7选自甲基和异丁基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R6和R7同与它们连接的所述氮原子一起形成3-7个原子组成的饱和杂环。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R6和R7同与它们连接的所述氮原子一起形成吡咯烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R5为C1卤代烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R5为-O-C2-C6烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R5为-O-C3-C6卤代烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R5为-O-苯基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R5为被1-4个选自C1-C4烷基的取代基取代的-O-苯基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R5为-O-杂芳基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R5为-O-苯基，所述-O-苯基被1-4个选自C1-C4烷基的取代基取代。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R5为-O-C1-C6烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R5为-O-C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，对于R5的所有集合，R4为C8-C10烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，对于R5的所有集合，R4为正烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R4为支链烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R4包含环烷基基团。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R4为C8烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R4为C9烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R4为C10烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R4为C11烷基。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，R4为C12烷基。在一些实施方案中，所述化合物为：
或其氢醌形式。在一些实施方案中，所述化合物为：在一些实施方案中，所述化合物为或其氢醌形式，或其盐。在一些实施方案中，所述化合物为：或其盐。在一些实施方案中，所述化合物为或其氢醌形式。在一些实施方案中，所述化合物为在一些实施方案中，所述化合物为或其氢醌形式。在一些实施方案中，所述化合物为在一些实施方案中，所述化合物为或其氢醌形式。在一些实施方案中，所述化合物为在一些实施方案中，所述化合物为或其氢醌形式。在一些实施方案中，所述化合物为在一些实施方案中，所述化合物为或其氢醌形式，或其盐。在一些实施方案中，所述化合物为或其盐。在一些实施方案中，所述化合物为或其氢醌形式，或其盐。在一些实施方案中，所述化合物为或其盐。在一些实施方案中，所述化合物为或其氢醌形式，或其盐。在一些实施方案中，所述化合物为或其盐。在一些实施方案中，所述化合物为或其氢醌形式。在一些实施方案中，所述化合物为在一些实施方案中，所述化合物为或其氢醌形式。在一些实施方案中，所述化合物为在一些实施方案中，所述化合物为或其氢醌形式。在一些实施方案中，所述化合物为在一些实施方案中，所述化合物为或其氢醌形式，或其盐。在一些实施方案中，所述化合物为或其盐。
另一方面是药物组合物，其包含如本发明所述化合物(包括但不限于上述段落中所述的化合物)和药学上可接受的载体。另一方面是药物组合物，其包含活性剂和药学上可接受的载体，其中上述活性剂由本发明所述的化合物(包括但不限于上述段落中所述的化合物)组成或基本上由本发明所述的化合物(包括但不限于上述段落中所述的化合物)组成。本发明所述的任何一种或多种化合物，包括所有上述化合物，可以配制成单位剂量制剂。
另一方面，本发明涉及治疗或抑制氧化应激障碍、调节一种或多种能量生物标志物、使一种或多种能量生物标志物正常化、或增强一种或多种能量生物标志物的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量或有效量的本发明所述化合物或药物组合物(包括但不限于上述段落中所述的化合物)。在一些实施方案中，治疗或抑制氧化应激障碍、调节一种或多种能量生物标志物、使一种或多种能量生物标志物正常化、或增强一种或多种能量生物标志物的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量或有效量的式I的化合物：
或其氢醌形式；其中：R1和R2独立地为C1-C10烷基；R3为C1-C6烷基；R4为C6-C12烷基；和R5为-CF3，其中R5在所述C1-C12正烷基基团上的任何化学可能位置与R4连接；或R4为C1-C12正烷基，和R5为-OCH3、-OCF3、或–OCH2CF3，其中R5在所述C1-C12正烷基基团上的任何化学可能位置与R4连接；或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物。在一些实施方案中，治疗或抑制氧化应激障碍、调节一种或多种能量生物标志物、使一种或多种能量生物标志物正常化、或增强一种或多种能量生物标志物的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量或有效量的式II的化合物：
或其氢醌形式；其中：R1和R2独立地为C1-C10烷基，R3为C1-C6烷基或–NHS(O)2CH3；R4为C8-C12烷基，和R5为C1卤代烷基、-O-C2-C6烷基、-O-C3-C6卤代烷基、-O-苯基、-O-杂芳基、或-NR6R7，其中R5在所述C8-C12烷基基团上的任何化学可能位置与R4连接；或者R4为C8-C12正烷基，和R5为C1卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-O-苯基、-O-杂芳基、或-NR6R7，其中R5在所述C8-C12正烷基基团上的任何化学可能位置与R4连接；R6和R7独立地选自由H和C1-C6烷基组成的组；或R6和R7同与它们连接的所述氮原子一起形成3-7个原子组成的饱和杂环；和苯基和杂芳基任选独立地被1-4个C1-C4烷基取代基取代；或其药学上可接受的盐、立体异构体、或立体异构体的混合物；其中当R4为C8正烷基时，则R5不为CF3；和当R4为C10正烷基时，则R5不为O-CH3或O-CH2-CF3。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，所述化合物不为盐。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，所述化合物是药学上可接受的盐。所述方法可以使用本发明所述的任何单个的化合物或化合物的组合。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，所述化合物可以以包含所述化合物和药学上可接受载体的药物组合物进行施用。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，所述药物组合物包含主要由所述化合物组成的活性剂和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，所述方法是一种治疗或抑制氧化应激障碍的方法，所述氧化应激障碍选自由以下组成的组：线粒体疾病；遗传性线粒体疾病；阿尔珀斯(Alpers)病；巴斯综合征；β-氧化缺陷；肉碱-酰基-肉碱缺乏症；肉碱缺乏症；肌酸缺乏综合征；辅酶Q10缺乏症；复合体I缺乏症；复合体II缺乏症；复合体III缺乏症；复合体IV缺乏症；复合体V缺乏症；COX缺乏症；慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)；CPT I缺乏症；CPT II缺乏症；弗里德里希氏共济失调(FA)；戊二醛尿症II型；卡恩斯-塞尔(Kearns-Sayre)综合征(KSS)；乳酸性酸中毒；长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(LCAD)；LCHAD；Leigh综合症(亚急性坏死性脑病)；Leigh样综合征；莱伯氏遗传性视神经病变(LHON)；致死性婴儿型心肌病(LIC)；拉夫特病(LuftDisease)；多重酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MAD)；中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MCAD)；线粒体肌病，脑病，乳酸中毒，中风(MELAS)；肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维综合征(MERRF)；线粒体隐性共济失调综合征(MIRAS)；线粒体细胞病；线粒体DNA耗竭；线粒体脑病；线粒体肌病；线粒体神经胃肠型脑肌病(MNGIE)；神经病变-共济失调-色素性视网膜炎综合征(NARP)；皮尔逊(Pearson)综合征；丙酮酸羧化酶缺乏症；丙酮酸脱氢酶缺乏症；POLG突变；呼吸链障碍；短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(SCAD)；SCHAD；极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCAD)；肌病；心肌病；脑肌病；神经退行性疾病；帕金森病；阿尔茨海默氏病；肌萎缩侧索硬化症(ALS)；运动神经元疾病；神经系统疾病；癫痫；年龄相关性疾病；黄斑变性；糖尿病；代谢综合征；癌症；脑癌；遗传性疾病；亨廷顿氏病；情绪障碍；精神分裂症；双相情感障碍；广泛性发育障碍；自闭症；阿斯伯格综合症；儿童期崩解症(CDD)；雷特氏(Rett's)病；未分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS)；脑血管意外；中风；视力障碍；视神经病变；显性遗传性青少年视神经萎缩；中毒性视神经病变；青光眼；斯特格氏(Stargardt’s)黄斑营养不良；糖尿病性视网膜病变；糖尿病性黄斑病变；早产儿视网膜病变；缺血再灌注相关性视网膜损伤；氧中毒；血红蛋白病(haemoglobionopathy)；地中海贫血；镰状细胞贫血；癫痫发作；局部缺血；肾小管酸中毒；注意力缺陷/多动症(ADHD)；神经退行性病症导致听力或平衡障碍；显性视神经萎缩(DOA)；母系遗传性糖尿病和耳聋(MIDD)；慢性疲劳；造影剂引起的肾损伤；造影剂引起的视网膜病变损伤；无β脂蛋白血症；色素性视网膜炎；沃尔夫拉姆氏(Wolfram's)病；杜尔雷斯(Tourette)综合征；钴胺素c缺陷；甲基丙二酸尿症；胶质母细胞瘤；唐氏综合症；急性肾小管坏死；肌营养不良症；脑白质营养不良；进行性核上性麻痹；脊髓性肌萎缩；听力损失；噪音诱发的听力损失；创伤性脑损伤；青少年亨廷顿氏病；多发性硬化症；NGLY1；多系统萎缩；肾上腺脑白质营养不良；和肾上腺髓神经病。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，氧化应激障碍是一种线粒体疾病。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，氧化应激障碍是一种遗传性线粒体疾病。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，氧化应激障碍为弗里德里希氏共济失调(FA)。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，氧化应激障碍为卡恩斯-塞尔(Kearns-Sayre)综合征(KSS)。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，氧化应激障碍为Leigh综合症(亚急性坏死性脑病)；Leigh样综合征。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，氧化应激障碍为莱伯氏遗传性视神经病变(LHON)。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，氧化应激障碍为线粒体肌病、脑病、乳酸中毒、中风(MELAS)。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，氧化应激障碍为肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维综合征(MERRF)。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，氧化应激障碍为帕金森病。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，氧化应激障碍为阿尔茨海默氏病。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，氧化应激障碍为肌萎缩侧索硬化症(ALS)。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，氧化应激障碍为癫痫。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，氧化应激障碍为黄斑变性。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，氧化应激障碍为脑癌。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，氧化应激障碍为亨廷顿氏病。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，氧化应激障碍为自闭症。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，氧化应激障碍为雷特氏(Rett's)病。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，氧化应激障碍为中风。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，氧化应激障碍为母系遗传性糖尿病和耳聋(MIDD)。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，氧化应激障碍为慢性疲劳。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，氧化应激障碍为造影剂引起的肾损伤。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，氧化应激障碍为造影剂引起的视网膜病变损伤。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，氧化应激障碍为钴胺素c缺陷。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，氧化应激障碍不是年龄相关性疾病。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，氧化应激障碍不是脑血管意外、中风或缺血。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，氧化应激障碍不是脑血管意外或中风。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，氧化应激障碍不是局部缺血。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，所述方法用于治疗氧化应激障碍。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，所述方法用于抑制氧化应激障碍。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，所述方法用于调节一种或多种能量生物标志物、使一种或多种能量生物标志物正常化、或增强一种或多种能量生物标志物的方法，其中一种或多种能量生物标志物选自由以下组成的组：全血、血浆、脑脊液或脑室液中的乳酸(乳酸根)水平；全血、血浆、脑脊液或脑室液中的丙酮酸(丙酮酸根)水平；全血、血浆、脑脊液或大脑脑室液中的乳酸/丙酮酸比率；全血、血浆、淋巴细胞、脑脊髓液或脑室液中的总体、还原或氧化的谷胱甘肽水平、或还原/氧化的谷胱甘肽比率；全血、血浆、淋巴细胞、脑脊液或脑室液中总体、还原或氧化的半胱氨酸水平、或还原/氧化的半胱氨酸比率；磷酸肌酸水平、NADH(NADH+H+)水平；NADPH(NADPH+H+)水平；NAD水平；NADP水平；ATP水平；还原型辅酶Q(CoQ还原)水平；氧化型辅酶Q(CoQ氧化)水平；总体辅酶Q(CoQ总体)水平；氧化型细胞色素C水平；还原型细胞色素C水平；氧化型细胞色素C/还原型细胞色素C比率；乙酰乙酸水平、β-羟基丁酸水平、乙酰乙酸/β-羟基丁酸比率、8-羟基-2'-脱氧鸟苷(8-OHdG)水平；活性氧类物质水平；耗氧量(VO2)水平；二氧化碳排放量水平(VCO2)；呼吸商(VCO2/VO2)；运动耐量；和无氧阈。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，将所述水平调节为健康受试者参数值约2个标准差内的值。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，将所述水平调节为健康受试者参数值约1个标准差内的值。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，在调节之前，水平改变至高于或低于至少约10％的受试者水平值。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，在调节之前，水平改变至高于或低于至少约20％的受试者水平值。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，在调节之前，水平改变至高于或低于至少约30％的受试者水平值。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，在调节之前，水平改变至高于或低于至少约40％的受试者水平值。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，在调节之前，水平改变至高于或低于至少约50％的受试者水平值。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，在调节之前，水平改变至高于或低于至少约75％的受试者水平值。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，在调节之前，水平改变至高于至少约100％或低于至少约90％的受试者水平值。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，其中应用治疗或抑制氧化应激紊乱、调节一种或多种能量生物标志物、使一种或多种能量生物标志物正常化、或增强一种或多种能量生物标志物的方法进行治疗的受试者选自由以下受试者组成的组：经历剧烈或长时间身体活动的受试者，有慢性能量问题的受试者，有慢性呼吸问题的受试者，怀孕的女性，怀孕中的劳动女性，新生儿，早产新生儿，暴露于极端环境的受试者，暴露于热环境中的受试者，暴露于寒冷环境的受试者，暴露于氧含量低于平均水平环境中的受试者，暴露于二氧化碳含量高于平均水平环境中的受试者，暴露于高于平均水平空气污染环境的受试者，航空旅客，乘务员，高海拔地区的受试者，居住在空气质量低于平均水平的城市的受试者，工作于空气质量下降封闭环境中工作的受试者，肺部疾病患者，肺容量低于平均水平的受试者，结核病患者，肺癌患者，肺气肿患者，囊性纤维化患者，从手术中恢复的受试者，从疾病中恢复的受试者，老年受试者，体能下降的老年受试者，患有慢性疲劳的受试者，患有慢性疲劳综合症的受试者，受到急性创伤的受试者，受惊吓的受试者，需要急性给氧的受试者，需要慢性给氧的受试者，通过造影溶液器官可视化的受试者，或受益于能量生物标志物改善、具有急性、慢性或持续性能量需求的其他受试者。
另一方面，本发明涉及治疗或预防性防止辐射暴露的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗或预防有效量的如本发明所述的化合物或药物组合物(包括但不限于本发明所述的化合物)。在一些实施方案中，治疗或预防性防护辐射暴露的方法包括向有需要的受试者施用具有治疗或预防功效的式I的化合物：
(I)或其氢醌形式；其中R1和R2独立地为C1-C10烷基；R3为C1-C6烷基；R4为C6-C12烷基，和R5为–CF3，其中R5在所述C6-C12烷基基团上的任何化学可能位置与R4连接；或者R4为C1-C12正烷基，和R5为-OCH3、-OCF3、或–OCH2CF3，其中R5在所述C1-C12正烷基基团上的任何化学可能位置与R4连接；或其药学上可接受的盐、立体异构体、或立体异构体的混合物。在一些实施方案中，治疗或预防性防止辐射暴露的方法包括向有需要的受试者施用具治疗或预防功效的式II的化合物：
或其氢醌形式；其中R1和R2独立地为C1-C10烷基；R3为C1-C6烷基或–NHS(O)2CH3；R4为C8-C12烷基，和R5为C1卤代烷基、-O-C2-C6烷基、-O-C3-C6卤代烷基、-O-苯基、-O-杂芳基、或-NR6R7，其中R5在所述C8-C12烷基基团上的任何化学可能位置与R4连接；或R4为C8-C12正烷基，和R5为C1卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-O-苯基、-O-杂芳基、或-NR6R7，其中R5在所述C8-C12正烷基基团上的任何化学可能位置与R4连接；R6和R7独立地选自由H和C1-C6烷基组成的组；或R6和R7同与它们连接的所述氮原子一起形成3-7个原子组成的饱和杂环；和苯基和杂芳基任选独立地被1-4个C1-C4烷基取代基取代；或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物；其中：当R4为C8正烷基，则R5不为CF3；当R4为C9正烷基，则R5不为CH2Br；当R4为C10正烷基，则R5不为O-CH3或O-CH2-CF3。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，所述方法用于治疗辐射暴露。在涉及治疗辐射暴露的方法的在一些实施方案中，所述方法包含在暴露于辐射后施用所述化合物。涉及治疗辐射暴露的方法的在一些实施方案中，所述方法包含在暴露于辐射期间施用所述化合物。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，所述方法包括用于预防性地防止辐射暴露。在一些实施方案中，所述方法是预防性地防止辐射暴露的方法，其中所述化合物在暴露于辐射之前施用。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，所述化合物不为盐。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，所述化合物是药学上可接受的盐。所述方法可以使用本发明所述的任何单个化合物，或化合物的组合。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，所述化合物是作为包含所述化合物和药学上可接受载体的药物组合物进行施用。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，所述药物组合物包含主要由所述化合物组成的活性剂和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，所述化合物经口服施用。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，所述化合物通过注射施用。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，所述化合物是局部给药的。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，所述辐射选自如下所述辐射暴露的组合：诊断X射线、牙科X射线、癌症治疗的放射疗法、CT扫描(CAT扫描)、荧光检查、乳房X线照射、放射性核素扫描、摄入受污染食物或水的辐射、吸入受污染空气或气体的辐射，以及不受控制地暴露于核武器的电离辐射、放射性泄漏和/或宇宙辐射。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，所述辐射是紫外辐射、X射线、γ射线、α辐射或β辐射。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，所述辐射是紫外辐射。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，所述辐射是X射线。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，所述辐射是γ射线。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，所述辐射是α辐射。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，所述辐射是β辐射。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，所述受试者选自以下组成的组：正经历诊断性辐射暴露的患者、正进行治疗性放射治疗的患者、正进行放射线照相的患者、正进行透视的患者、正接受牙科治疗X光检查的患者、正接受CT扫描的患者、经常在高海拔地区工作的人员、飞机机组人员、长时间在高海拔地区工作的人员、登山者、进入外层空间的人员、宇航员、太空游客、在放射性废物污染场所工作的人员、在放射性物质含量高的废物场地工作的人员、在被煤灰污染的场所工作的人员、以及在放射性升高的场所工作的矿工。在一些实施方案中，包括任何前述实施方案，所述受试者选自由以下组成的组：经常与放射性物质或邻近放射性物质或放射性物质一起工作的人员、X射线技师、核医学专家、核电站工作人员、以及住在核电站附近的人。在一些实施方案中，本发明所公开方法的用途，包括但不限于：减少电离辐射对暴露于或有风险暴露于电离辐射的受试者中的正常细胞的影响；减少意外或有意暴露于放射性物质释放的受试者的辐射效应；防止辐射破坏或辐射损伤的非癌细胞导致的死亡；以及用于治疗癌症的改进放射治疗方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗或预防有效量的所述化合物以及有效量的辐射，从而减少或消除对正常细胞的辐射损伤。
另一方面，本发明涉及将本发明所述化合物，包括但不限于任何前述实施方案，应用于治疗或抑制氧化应激障碍。另一方面，本发明涉及将本发明所述的化合物，包括但不限于任何前述实施方案，应用于治疗或抑制氧化应激障碍的药剂制备。
另一方面，本发明涉及本发明所述的化合物(包括但不限于任何前述实施方案)用于治疗或预防性防止辐射暴露的用途。另一方面，本发明涉及本发明所述化合物(包括但不限于任何前述实施方案)在制备用于治疗或预防辐射暴露的药物中的用途。
对于本发明所述的所有化合物、组合物、制剂和方法，任何醌形式的化合物在需要时也可以用其还原形式(氢醌)使用。也就是说，本发明所述的环己二烯二酮化合物(氧化醌)形式的化合物也可以根据需要以其苯二酚(还原氢醌)形式使用。
应该理解的是，本发明所述的化合物、组合物、制剂和治疗方法的描述包括“包含”，“由...组成”和“基本上由…组成”的实施方案。在一些实施方案中，对于本发明所述的所有组合物和本发明所述组合物的所有使用方法，所述组合物可以包含所列的组分或步骤，或者可以“基本上由…组成”所列的组分或步骤。当组合物被描述为“基本上由…组成”所列组分时，所述组合物包含列出的组分，可以包含其他基本上不影响所治疗的病症组分，但不含任何实质上影响所治疗的病症的其他组分，除了明确列出的组分以外；或者如果组合物确实含有除了那些实质上影响所治疗病症的列出的组分之外的额外组分，组合物不包含实质上影响所治疗病症足够的浓度或量的额外组分。当所述方法被描述为“基本上由…组成”所列步骤时，所述方法包含列出的步骤，且可以包含实质上不影响所治疗病症的其他步骤，但是所述方法不包含任何实质上影响除了明确列出的那些步骤以外的其他步骤。作为非限制性的具体实施例，当所述组合物被描述为“基本上由…组成”时，组合物可另外含有任何量的药学上可接受的辅剂、载体或稀释剂和其它此类组分，而实质上不影响所治疗的病症。
发明详述
本发明提供了用于治疗或抑制与氧化应激相关的疾病、发育迟缓和症状的化合物，例如线粒体疾病、能量加工障碍受损、神经退行性疾病和衰老疾病，以及使用所述化合物治疗或抑制氧化应激障碍的方法，或用于调节、正常化或增强一种或多种(例如，一种、两种、三种或更多种)能量生物标志物的方法。本发明进一步提供了用于预防性地防护和/或治疗辐射暴露的化合物和组合物，以及使用所述化合物和组合物预防性防护和/或治疗辐射暴露的方法。
除非另外指明，本发明所用的缩写具有其在化学和生物领域内的常规含义。
本发明所用“约”值或参数包括(和描述)针对所述值或参数本身的变量。例如，关于“约X”的描述包括“X”的描述。
如本发明所用，并且除非另有所指，当与组合物或剂型的成分的温度、剂量、量或重量百分比一起使用时，术语“约”和“近似”意指剂量、量或本领域普通技术人员认可所提供与从指定剂量、量或重量百分比获得的药效等效的药理作用的重量百分比。具体而言，当在本发明中使用时，术语“约”和“大约”是指在在指定剂量、数量或重量百分比的15％内、10％内、5％内、4％内、3％内、2％内、1％内、或0.5％内的指定剂量、数量或重量百分比。
除非上下文另有明确规定，本发明中使用的术语“一”或“1”意指一个或多个。
“受试者”，“个体”或“患者”是指个体生物体，优选脊椎动物，更优选哺乳动物，最优选人。
本发明所讨论的使用所述化合物和所述方法“治疗”所述病症，是指施用一种或多种本发明所讨论的化合物，伴随或不伴随其他的治疗剂，以减少或消除混乱疾病或一种或多种混乱病症，或延缓病症或一种或多种病症症状的恶化，或降低病症或一种或多种病症症状的严重程度。用本发明所讨论的所述化合物和所述方法“抑制”病症，是指施用本发明所讨论的一种或多种化合物，伴随或不伴随其他的治疗剂，以抑制病症的临床表现，或抑制这种疾病的不良症状。治疗和抑制之间的区别在于，治疗发生在受试者中出现疾病的不良症状之后，而抑制发生在受试者中出现疾病的不良症状之前。抑制可能是部分的，基本上是全部的或总的。在一些实施方案中，基因筛查可用来鉴定处于患病风险中的患者。本发明公开的化合物和方法可用于对出现所述疾病风险的无症状患者进行施用，以抑制任何不良症状的出现。
本发明所讨论的化合物的“治疗用途”是指使用本发明所讨论的一种或多种化合物对本发明所定义的病症进行治疗或抑制。所述化合物的“有效量”是指足以调节、正常化或增强一种或多种能量生物标志物(其中调节，正常化和增强定义如下)的所述化合物的量。所述化合物的“治疗有效量”是指化合物的量，当其施用于受试者时，其量足以减少或消除障碍或障碍的一种或多种症状，或延缓障碍或一种或多种病症的症状的恶化，或降低病症或一种或多种病症症状的严重程度，或抑制病症的临床表现，或抑制病症的不良症状的表现。治疗有效量能在一次或多次施用中得出。所述化合物的“有效量”既包括治疗有效量，也包含有效调节、正常化或增强受试者中的一种或多种能量生物标志物的有效量。
“调制”或去“调节”能量生物标志物，意味着将能量生物标志物的水平朝期望的值改变，或者沿期望的方向(例如增加或减少)改变能量生物标志物的水平。调制可以包括但不限于如下定义的正常化和增强。
能量生物标志物的“正常化”或去“使之正常化”是指将能量生物标志物的水平从病理值调整为变为正常值，其中能量生物标志物的正常值可以是：1)健康人或受试者的能量生物标志物的水平，或2)缓解人或受试者中一种或多种不良症状的能量生物标志物的水平。也就是说，将在疾病状态下受抑制的能量生物标志物调节为正常化，意味着将能量生物标志物的水平增加至正常(健康)值或使不良症状减轻的值；使疾病状态中升高的能量生物标志物正常化，意味着将能量生物标志物的水平降低至正常(健康)值或趋向缓解不良症状的值。
“增强”或“使…增强”能量生物标志物意味着有意将一种或多种能量生物标志物的水平从正常值或增强前的值改变为远离正常值，以实现有益或预期的效果。在一些实施方案中，在对受试者施加显著的能量需求情况下，可能需要将此受试者中的ATP水平提高至高于所述受试者的正常ATP水平的水平。增强也可以对受试者所患的疾病或病理有益，例如，线粒体疾病，使能量生物标志物正常化可能无法达到受试者的最佳结果；在这种情况下，增强一种或多种能量生物标志物可能是有益的，在一些实施方案中，高于正常水平的ATP或低于正常水平的乳酸(乳酸盐)可能对这样的受试者是有益的。
通过调节、正常化或增强能量生物标志物辅酶Q意味着调节、正常化或增强目标物种中占优势的辅酶Q的变体或变体类。在一些实施方案中，人体里占优势的辅酶Q的变体是辅酶Q10。如果物种或受试者具有一种以上占显著量的辅酶Q的变体(即当调节、正常化或增强时，存在的数量可对物种或受试者带来有益效果)，调节、正常化或增强型辅酶Q是指调节、正常化或增强物种或受试者中存在的辅酶Q的任何或所有变体。
如本发明所用，“辐射”是指能够引起分子或细胞损伤的放射，包括电离辐射。在一些实施方案中，这种辐射形式包括紫外辐射、α辐射、β辐射、x射线和γ射线。在一些实施方案中，辐射源包括放射性同位素，其可以是天然存在的或人造的，以及宇宙射线。由于放射性同位素的逐渐衰变，或由于核裂变或聚变事件(如在原子弹或核反应堆中)，可以放射辐射。在一些实施方案中，辐射是X射线辐射。在一些实施方案中，辐射是γ辐射。在一些实施方案中，辐射是β辐射。在一些实施方案中，辐射是α辐射。在一些实施方案中，辐射是紫外辐射。在一些实施方案中，辐射是由于放射疗法引起的辐射。在一些实施方案中，辐射是由于阳光照射引起的辐射。在一些实施方案中，辐射是由于放射性沉降或污染引起的辐射。
在辐射的情况下，用本发明讨论的化合物、组合物和方法“治疗”辐射暴露(或辐射损伤或辐射伤害)是指施用本发明讨论的一种或多种化合物或组合物，用或不用另外的治疗剂，以减少或消除辐射暴露的有害影响或辐射暴露的一种或多种症状，或延缓辐射暴露有害作用的恶化或辐射暴露的一种或多种症状的恶化，或降低辐射暴露的严重程度或辐射暴露一种或多种症状的有害作用严重程度，或抑制辐射暴露的临床表现，或抑制辐射暴露的一种或多种不良症状的表现。在一些实施方案中，与辐射暴露前未施用一种或多种所述化合物或组合物的受试者(或细胞或组织)相比，治疗受试者(或细胞或组织)的辐射暴露(或辐射损伤或伤害)，涉及对施用一种或多种所述化合物或组合物的受试者，会减少其体内的一种或多种核酸分子的损伤(或细胞或组织)，其中所述化合物或组合物的浓度为至少约10％，20％，30％，40％，50％，80％，90％或95％。
在辐射的情况下，本发明所讨论的化合物的“治疗用途”是指使用本发明所讨论的一种或多种化合物或组合物来治疗辐射暴露(或辐射损伤或伤害)。
在放射的情况下，所述化合物的“治疗有效量”是指化合物的量，其在施用于受试者时足以减少或消除辐射暴露的有害作用或辐射暴露的一种或多种辐射症状，或延缓辐射暴露有害作用的恶化或辐射暴露的一种或多种症状的恶化，或降低辐射暴露有害作用的严重性或辐射暴露一种或多种症状的严重性，或抑制辐射暴露的临床表现，或抑制辐射暴露的一种或多种不良症状的表现。治疗有效量可在一次或多次施用中给予。
在辐射的情况下，用本发明讨论的化合物、组合物和方法“预防性地保护受试者(或细胞或组织)免于辐射暴露(或辐射损伤或伤害)”是指施用一种或多种本发明讨论的化合物或组合物，在暴露于辐射之前，用或不用另外的治疗剂，以减少或消除辐射暴露的有害作用或辐射暴露的一种或多种症状，或延缓辐射暴露有害作用或一种或多种症状的恶化，或降低辐射暴露或辐射暴露一种或多种症状有害作用的严重程度，或抑制辐射暴露的临床表现，或抑制辐射暴露一种或多种不良症状的表现。在一些实施方案中，本发明公开的化合物、组合物和方法的预防性使用包括将本发明所述的一种或多种化合物或组合物施用于进行辐射损伤或伤害风险放射治疗的患者，其中化合物或组合物施用于放射治疗之前，或者在原子能工厂工作人员到达存在过量辐射暴露的地点之前，施用给予处于辐射暴露风险的工作人员。在一些实施方案中，与辐射暴露前未施用一种或多种所述化合物或组合物的受试者(或细胞或组织)相比，治疗受试者(或细胞或组织)的辐射暴露(或辐射损伤或伤害)，涉及对施用一种或多种所述化合物或组合物的受试者，会减少其体内的一种或多种核酸分子的损伤(或细胞或组织)，其所述化合物或组合物的浓度为至少约10％，20％，30％，40％，50％，80％，90％或95％。
在辐射的情况下，本发明所讨论化合物或组合物的“预防性使用”是指使用本发明讨论的一种或多种化合物或组合物，对辐射暴露(或损伤或伤害)进行预防性防护。
在放射的情况下，化合物的“预防有效量”是化合物的量，其在辐射暴露前施用于受试者时足以减少或消除辐射暴露的有害作用或辐射暴露的一种或多种症状，或延缓辐射暴露的有害作用或辐射暴露的一种或多种症状的恶化，或降低辐射暴露或辐射暴露的一种或多种症状的有害作用的严重性，或抑制辐射暴露的临床表现，或抑制辐射暴露的一种或多种不良症状的表现。预防有效量可以在一次或多次施用中给予。
在放射的情况下，对本发明公开的化合物或组合物具有“潜在需要”或本发明所公开方法的受试者是指可能暴露于过度辐射的受试者，在一些实施方案中，其暴露机率约为0.001％，机率约为0.01％，机率约为1％，机率约为5％，机率为10％，机率为25％，或者暴露过度辐射的机率约为50％，机率约为至少0.001％，机率约为至少0.01％，机率约为至少0.1％，机率约为至少1％，机率约为至少5％，机率约为至少10％，机率约为至少10％，机率约为至少25％，或机率约为至少50％暴露过度辐射。在一些实施方案中，一年中过度辐射可超过约1mSv，一年中超过约2mSv，一年中超过约5mSv，一年中超过约10mSv，一年中超过约20mSv，或在一年超过约50mSv。在一些实施方案中，一年中过度辐射可超过约1mGy，在一年中超过约2mGy，在一年中超过约5mGy，在一年中超过约10mGy，在一年中超过约20mGy，或在一年内超过约50mGy。需要或潜在需要本发明公开的化合物或组合物或本发明公开的方法的受试者，也可以是希望防止暴露于日常辐射的受试者，例如自然背景辐射(例如紫外光)，以便使常规或背景辐射暴露的影响最小化。
虽然本发明所述的化合物可以发生并用作中性(非盐)化合物，但是本说明书描述旨在涵盖本发明所述化合物的所有盐，以及使用这些化合物的盐的方法。在一些实施方案中，所述化合物盐包含药学上可接受的盐。所述药学上可接受的盐是指那些可以制成施用于人和/或动物的药物或药剂，并且在给药时保留游离化合物(中性化合物或非盐化合物)的至少一些生物学活性的盐。所需碱性化合物的盐可以使用本领域技术人员公知的方法，通过用酸处理化合物来制得。在一些实施方案中，无机酸包括，但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。在一些实施方案中，有机酸包括，但不限于甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、磺酸和水杨酸。带氨基酸的碱性化合物的盐，例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐，也可以制得。所需的酸性化合物盐可以使用本领域技术人员公知的方法，通过用碱处理化合物来制备。在一些实施方案中，酸化合物的无机盐包括，但不限于碱金属盐和碱土金属盐，如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐；铵盐；和铝盐。在一些实施方案中，酸性化合物的有机盐包括但不限于普鲁卡因、二苄胺、N-乙基哌啶、N,N-二苄基乙二胺和三乙胺盐。带氨基酸的酸性化合物盐，例如赖氨酸盐，也可以制得。
如果化学上可能的话，本发明包括化合物的所有立体异构体，包括非对映异构体和对映异构体。还包括任何比例的可能立体异构体混合物，包括但不限于外消旋混合物。除非在结构中明确指出立体化学，所述结构旨在涵盖所述化合物的所有可能的立体异构体。如果分子的一部分或多个部分明确地指出为立体化学，而对分子的另一部分或多个部分不明确，则所述结构旨在涵盖立体化学未明确指出的部分或多个部分的所有可能的立体异构体。
本发明所述的化合物还包括所有同位素异构体，在一些实施方案中，本发明所有化合物的部分氘化或全氘化类似物。
“对苯二酚形式”是指当进行醌环的双电子还原时化合物的形式，提供两个氧代基团向两个羟基基团的净转化率。例如，本发明所述化合物的氢醌形式是指：
其中R1、R2、R3、R4、和R5如本发明所定义的。
术语“烷基”是指包含饱和的直链、支链、或环状烃，或其任何组合。所述烷基与分子其余部分的连接点可以在烷基上的任何化学可能的位置。在一些实施方案中，烷基具有从1至12个碳原子(“C1-C12烷基”)，从6至12个碳原子(“C6-C12烷基”)，从1至10个碳原子(“C1-C10烷基”)，从1至8个碳原子(“C1-C8烷基”)，从1至6个碳原子(“C1-C6烷基”)，从1至4个碳原子(“C1-C4烷基”)，从1至3个碳原子(“C1-C3烷基”)，或从1至2个碳原子(“C1-C2烷基”)。在一些实施方案中，“C1-C6烷基”的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、环丙基-甲基、甲基-环丙基、戊基、环戊基、己基和环己基。“环烷基”是指本发明所定义的环状烷基。
如本发明所用，“卤代烷基”是指如上所定义的烷基，其中所述烷基包括至少一个选自卤素的取代基，例如F、Cl、Br或I。在一些实施方案中，卤代烷基包括但不限于，-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、或-CH2-CH2F。当卤代烷基为C1卤代烷基时，则C1卤代烷基选自-CX3、-CHX2、和-CH2X，其中X各自独立地选自F、Cl、Br和I。
如本发明所用，“杂环”是指其中一个或多个碳原子被至少一个氮原子，至多两个独立选自N、O和S的杂原子替代的环烷基。杂环的实例包括，但不限于，吗啉基、哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基。
如本发明所用，“杂芳基”是指芳族化合物的基团的单价部分，其中环原子含有碳原子和至少一个氧、硫或氮原子。杂芳基部分的实例包括但不限于那些具有5至12个环原子的基团。当存在多于一个环时，这些环是稠合的。
“呼吸链障碍”是指由于线粒体呼吸链中包含的蛋白质或其他组分的缺陷或紊乱，而导致线粒体、细胞、组织或个体对氧的利用减少的疾病。“包含在线粒体呼吸链中的蛋白质或其他组分”是指包含线粒体复合体I、II、III、IV和/或V的组分(包括但不限于蛋白质、四吡咯和细胞色素)。“呼吸链蛋白质”是指那些复合体的蛋白质组分，“呼吸链蛋白质紊乱”是指由于线粒体呼吸链中包含的蛋白质的缺陷或紊乱，而导致线粒体、细胞、组织或个体对氧的利用减少的疾病。
术语“帕金森病”(也称为“帕金森症”和“帕金森病综合征”)(“PD”)是指不仅包括帕金森病，还包括药物诱发的帕金森症和脑炎后帕金森综合症。帕金森病也被称为瘫痪麻痹或颤抖麻痹。它的特点是震颤、肌肉僵硬和丧失姿势反射。在病症引发无行为能力之前，疾病通常以10到20年的间隔缓慢恶化。由于它们类似帕金森病发病特征，用甲基苯丙胺或MPTP治疗动物已被用于产生帕金森病治疗模型。这些动物模型已被用于评估各种治疗帕金森氏病的疗效。
术语“弗里德里希共济失调”是指包含其他相关的共济失调，并且有时也被称为遗传性共济失调，家族性共济失调或弗里德里希氏症。
术语“共济失调”是一种特定的临床表现，是指协调运动的神经系统部分功能障碍，如小脑。患有共济失调的人在协调方面存在问题，因为控制运动和平衡的神经系统部分受到影响。共济失调可能会影响手指、手、手臂、腿、身体、言语和眼球运动。共济失调这个词经常被用来描述可能与感染、损伤、其他疾病或中枢神经系统退行性改变相关的不协调症状。共济失调也被用来表示称为遗传性和散发性共济失调的一组神经系统特定的退行性疾病。共济失调还经常与听力障碍有关。
共济失调有三种类型：小脑性共济失调，包括前庭-小脑功能障碍，脊髓-小脑功能障碍和脑-小脑功能障碍；感觉性共济失调；和前庭共济失调。在一些实施方案中，可分类为脊髓-小脑共济失调或多系统萎缩的疾病是遗传性橄榄-小脑-小脑萎缩，遗传性小脑皮质萎缩，弗里德里希氏共济失调，马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph diseases)，拉姆齐亨特综合征(RamsayHunt syndrome)，遗传性齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩，遗传性痉挛性截瘫，Shy-Drager综合症(特发性体位性低血压)，皮质小脑萎缩，纹状体黑质变性，马里内斯科-舍格伦综合症征(Marinesco-Sjogren syndrome)，酒精性皮质小脑萎缩，与恶性肿瘤相关的副肿瘤性小脑萎缩，由有毒物质引发的中毒性小脑萎缩，由于生育酚转运蛋白(aTTP)或脂质吸收障碍突变引发的维生素E缺乏，例如无β脂蛋白血症，与内分泌紊乱相关的小脑萎缩等。
在一些实施方案中，共济失调症状是运动失调、躯干共济失调、肢体共济失调等，自主神经障碍如直立性低血压、排尿困难、少汗症、睡眠呼吸暂停、直立性晕厥等，下肢僵硬，眼球震颤，动眼神经障碍，锥体束功能障碍，锥体外系症状(姿势调整功能障碍，肌肉僵硬，运动不能，震颤)，吞咽困难，舌萎缩，后部索状症，肌肉萎缩，肌无力，深度反射亢进，感觉障碍，脊柱侧弯，后凸畸形，足畸形，构音障碍，痴呆，狂躁症，康复动机减少等等。
如本发明所用，当用于描述自由基部分，例如苯基和杂芳基任选独立地被1-4个选自C1-C4烷基的取代基取代时，“任选取代的”是指所述部分任选地与一个，两个，三个或四个C1-C4烷基取代基连接。某些实施方案中，当基团部分被任选的取代基任选取代时，除非另有说明，否则任选的取代基不被进一步取代。
本发明公开化合物和方法用于治疗或抑制的疾病
多种紊乱/疾病被认为是由影响细胞中正常电子流动的氧化应激引发或加剧的，例如线粒体病症、能量加工障碍、神经退行性疾病和衰老疾病，并可使用本发明公开的化合物和方法进行治疗或抑制。
在一些实施方案中，包括前述实施方案，氧化应激障碍，在一些实施方案中，包括线粒体疾病(包括遗传性线粒体疾病)，例如阿尔珀斯(Alpers)病；巴斯综合征；β-氧化缺陷；肉碱-酰基-肉碱缺乏症；肉碱缺乏症；肌酸缺乏综合征；辅酶Q10缺乏症；复合体I缺乏症；复合体II缺乏症；复合体III缺乏症；复合体IV缺乏症；复合体V缺乏症；COX缺乏症；慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)；CPT I缺乏症；CPT II缺乏症；弗里德里希氏共济失调(FA)；戊二醛尿症II型；卡恩斯-塞尔(Kearns-Sayre)综合征(KSS)；乳酸性酸中毒；长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(LCAD)；LCHAD；Leigh综合症(亚急性坏死性脑病)；Leigh样综合征；莱伯氏遗传性视神经病变(LHON)；致死性婴儿型心肌病(LIC)；拉夫特病(LuftDisease)；多重酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MAD)；中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MCAD)；线粒体肌病，脑病，乳酸中毒，中风(MELAS)；肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维综合征(MERRF)；线粒体隐性共济失调综合征(MIRAS)；线粒体细胞病；线粒体DNA耗竭；线粒体脑病；线粒体肌病；线粒体神经胃肠型脑肌病(MNGIE)；神经病变-共济失调-色素性视网膜炎综合征(NARP)；皮尔逊(Pearson)综合征；丙酮酸羧化酶缺乏症；丙酮酸脱氢酶缺乏症；POLG突变；呼吸链障碍；短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(SCAD)；SCHAD；极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCAD)；肌病如心肌病和脑肌病；神经退行性疾病如帕金森病、阿尔茨海默氏病和肌萎缩侧索硬化症(ALS，也称为葛雷克氏症)；运动神经元疾病；神经系统疾病如癫痫；年龄相关性疾病；辅酶Q10用于治疗的特别疾病，例如黄斑变性、糖尿病(例如2型糖尿病)、代谢综合征和癌症(如脑癌)；遗传性疾病如亨廷顿氏病(也是一种神经疾病)；情绪障碍如精神分裂症和双相情感障碍；广泛性发育障碍如自闭症、阿斯伯格综合征、儿童崩解症(CDD)、雷特氏(Rett's)病和未分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS)；脑血管意外，如中风；视力障碍如由眼神经退行性疾病引发的疾病，如视神经病变、莱伯氏遗传性视神经病变、显性遗传性青少年视神经萎缩、中毒性视神经病变、青光眼、年龄相关性黄斑变性(包括“干”或非“渗出性黄斑变性和“潮湿”或渗出性黄斑变性)、斯特格氏(Stargardt’s)黄斑营养不良、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑病变、早产儿视网膜病变或缺血性再灌注相关性视网膜损伤；由能量损伤引起的疾病包括由于氧剥夺、氧中毒或毒性引发的疾病以及氧运输中的定性或定量中断，例如血红蛋白病，在一些实施方案中，地中海贫血或镰状细胞性贫血；与线粒体功能障碍有关的其他疾病如兴奋性毒性，神经元损伤，例如与癫痫发作，中风和局部缺血相关的疾病；和其他病症，包括肾小管酸中毒；注意力缺陷/多动症(ADHD)；神经退行性疾病诱发的听力或平衡障碍；显性视神经萎缩(DOA)；母系遗传的糖尿病和耳聋(MIDD)；慢性疲劳；造影剂引起的肾损伤；造影剂引起的视网膜病变损伤；无β脂蛋白血症；色素性视网膜炎；沃尔夫拉姆氏(Wolfram's)病；杜尔雷斯(Tourette)综合征；钴胺素c缺陷；甲基丙二酸尿症；胶质母细胞瘤；唐氏综合症；急性肾小管坏死；肌营养不良症；脑白质营养不良；进行性核上性麻痹；脊髓性肌萎缩；听力损失(例如噪音诱发的听力损失)；创伤性脑损伤；青少年亨廷顿氏病；多发性硬化症；NGLY1；多系统萎缩；肾上腺脑白质营养不良；和肾上腺髓神经病。应该理解，某些特定的疾病或病症可能属于一个以上的类别；在一些实施方案中，亨廷顿氏病是遗传疾病以及神经疾病。此外，某些氧化应激障碍和病症也可能被认为是线粒体疾病。
对于适合于用本发明公开的化合物和方法治疗的一些病症，所述病症的主要原因是由于呼吸链缺陷或其他缺陷阻碍了线粒体、细胞或组织中正常利用能量。在一些实施方案中，属于此类别的病症包括遗传性线粒体疾病，例如肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维综合征(MERRF)，线粒体肌病、脑病、乳酸中毒和中风(MELAS)，莱伯氏遗传性视神经病变(LHON，也称为莱伯氏病)，莱伯氏视神经萎缩(LOA)，或莱伯氏视神经病(LON))，Leigh综合症(亚急性坏死性脑病)，Leigh样综合征，卡恩斯-塞尔(Kearns-Sayre)综合征(KSS)和弗里德里希氏共济失调(FA)。对于适合用本发明公开的化合物和方法进行治疗的一些病症，所述病症的主要原因不是由于呼吸链缺陷或其他缺陷妨碍线粒体、细胞或组织中能量的正常利用。在一些实施方案中，属于此类别的疾病包括中风、癌症和糖尿病。然而，后面的这些病症由于能量损伤而极端恶化，且特别适合用本发明公开的化合物治疗以改善病症。在一些实施方案中，所述病症包括缺血性中风和出血性中风，其中所述病症的主要原因是由于脑部血液供应受损。尽管由血栓形成或栓塞引起的缺血性事件或由血管破裂引起的出血性事件，主要不是由呼吸链缺陷或其它阻碍能量的正常利用代谢缺陷引起的，但氧化应激在由于低氧后氧再灌注损伤引起的缺血级联(此级联发生于心脏病发作以及中风)中起作用。因此，用本发明公开的化合物和方法治疗将减轻疾病，紊乱或病症的影响。调节一种或多种能量生物标志物，使一种或多种能量生物标志物正常化或增强一种或多种能量生物标志物作为治疗措施和预防措施，也可证明对所述疾病有效性。在一些实施例中，对于准备接受动脉瘤的非紧急修复的患者，如果动脉瘤在成功修复之前破裂，则在术前和术中期间增强能量生物标志可以改善患者的预后。
术语“氧化应激障碍”或“氧化应激疾病”包括由氧化应激引起的疾病和由氧化应激加重的疾病。术语“氧化应激障碍”或“氧化应激疾病”包括疾病和病症，其中疾病的主要原因是由于呼吸链缺陷或另一缺陷阻止线粒体、细胞或组织中能量的正常利用，所述疾病和病症，其中疾病的主要原因不是由于呼吸链缺陷或另一缺陷阻止了线粒体、细胞或组织中正常利用能量。前一组疾病可以称为“原发性氧化应激障碍”，而后者可以称为“继发性氧化应激障碍”。应当注意，“由氧化应激引起的疾病”和“由氧化应激加剧的疾病“之间的区别并不是绝对的；一种疾病既可能是由氧化应激引起的疾病又可能是由氧化应激加重的疾病。“原发性氧化应激障碍”与“继发性氧化应激障碍”之间的界限更加明显，前提是只有一种疾病或病症的主要原因，并且其主要原因已知。
考虑到由氧化应激引起的疾病和由氧化应激加重的疾病之间的某种程度上的流动边界，线粒体疾病或障碍以及受损的能量加工疾病和障碍受损往往属于由氧化应激引起的疾病的范畴，而神经退行性疾病和衰老倾向于属于由氧化应激加重的疾病范畴。线粒体疾病或障碍以及受损的能量加工疾病和障碍通常是原发性氧化应激障碍，而神经退行性障碍和衰老疾病可能是原发性或继发性氧化应激障碍。
氧化应激和疗效的临床评估
使用几种易测定的临床标记物来评估患有氧化应激障碍的患者的代谢状态。当标记物的水平从病理学值转变为健康值，这些标记物也可以作为给定疗法功效的指标。这些临床标志物包括但不限于全血、血浆、脑脊液或脑室液的能量生物标志物，例如乳酸(乳酸根)水平；全血、血浆、脑脊液或脑室液丙酮酸(丙酮酸根)水平；全血、血浆、脑脊液或脑室液的乳酸/丙酮酸比率；在全血、血浆、淋巴细胞、脑脊髓液或脑室液中总谷胱甘肽，还原或氧化谷胱甘肽水平，或还原/氧化谷胱甘肽比率；在全血、血浆、淋巴细胞、脑脊液或脑室液中总半胱氨酸、半胱氨酸水平降低或氧化半胱氨酸水平降低或氧化半胱氨酸比率降低；磷酸肌酸水平，NADH(NADH+H+)或NADPH(NADPH+H+)水平；NAD或NADP水平；ATP水平；无氧阈；降低辅酶Q(CoQ还原)水平；氧化型辅酶Q(CoQ氧化)水平；总辅酶Q(CoQ总)水平；氧化型细胞色素C水平；还原型细胞色素C水平；氧化型细胞色素C/还原型细胞色素C比率；乙酰乙酸酯水平，羟基丁酸酯水平，乙酰乙酸酯/β-羟基丁酸酯比率，8-羟基-2'-脱氧鸟苷(8-OHdG)水平；活性氧物种的水平；和氧气消耗水平(VO2)，二氧化碳输出水平(VCO2)和呼吸商(VCO2/VO2)。在运动生理学实验室中常规测定这些临床标志物中的一些，并提供对受试者代谢状态的便利评估。在一个实施方案中，患有氧化应激障碍例如弗里德赖希共济失调、勒伯氏遗传性视神经病、MELAS、KSS或辅酶Q10缺乏症的患者中一种或多种能量生物标志物的水平，被改善至健康受试者平均水平的两个标准偏差内。在另一个实施方案中，患有氧化应激障碍例如弗里德里希氏共济失调、莱伯氏遗传性视神经病、MELAS、KSS或辅酶Q10缺陷的患者的这些能量生物标志物中的一种或多种的水平，被改善至健康受试者平均值的一个标准偏差内。运动耐力不良也可以用作给定疗法功效的指标，其中运动耐力的改善(即运动耐受力降低)表明给定疗法的功效。
若干代谢生物标志物已被用于评估辅酶Q10的功效，并且这些代谢生物标志物可用作本发明公开方法的能量生物标志物进行监测。作为葡萄糖无氧代谢产物的乳酸盐，通过在有氧环境中或通过氧化代谢还原为丙酮酸来消除，这有赖于功能性线粒体呼吸链。呼吸链的功能障碍会造成循环中乳酸和丙酮酸去除不完全，并且在线粒体细胞病中可观察到乳酸/丙酮酸比升高(参考Scriver CR,The metabolic and molecular bases ofinherited disease,7th ed.,NewYork:McGraw-Hill,Health Professions Division,1995；和Munnich et al.,J.Inherit.Metab.Dis.15(4):448-55(1992))。因此，血乳酸/丙酮酸比率(Chariot et al.,Arch.Pathol.Lab.Med.118(7)：695-7(1994))广泛用于检测线粒体细胞病变(参考Scriver CR,The metabolic and molecular bases of inheriteddisease,7th ed.,New York:McGraw-Hill,Health Professions Division,1995；和Munnich et al.,J.Inherit.Metab.Dis.15(4):448-55(1992))和毒性线粒体肌病(Chariot et al.,Arthritis Rheum.37(4):583-6(1994))的无创检测。肝线粒体氧化还原状态的变化可以通过测定动脉酮体比率(乙酰乙酸/3-羟基丁酸：AKBR)(Ueda et al.,J.Cardiol.29(2):95-102(1997))进行研究。8-羟基-2'-脱氧鸟苷(8-OHdG)的尿排泄常用作生物标志物，以评估临床和职业环境中ROS诱导的DNA损伤的修复程度(Erhola et al.,FEBS Lett.409(2):287-91(1997)；Honda et al.,Leuk.Res.24(6):461-8(2000)；Pilgeret al.,Free Radic.Res.35(3):273-80(2001)；Kimet al.Environ Health Perspect 112(6):666-71(2004))。
通过使用质子MRS(1H-MRS)证实脑脊液(CSF)和皮质白质乳酸盐升高，磁共振波谱(MRS)可用于线粒体细胞病的诊断(Kaufmann et al.,Neurology 62(8):1297-302(2004))。磷MRS(31P-MRS)已用于证明皮质磷酸肌酸(PCr)的低水平(Matthews et al.,Ann.Neurol.29(4):435-8(1991))和骨骼肌训练后PCr回收动力学的延迟(Matthews etal.,Ann.Neurol.29(4):435-8(1991)；Barbiroli etal.,J.Neurol.242(7):472-7(1995)；Fabrizi et al.,J.Neurol.Sci.137(1):20-7(1996))。通过直接生化测定，也可以证实线粒体细胞病患者的骨骼肌PCr较低。
作为线粒体肌病的评估和筛选工具，运动测试特别有用。线粒体肌病的标志特征之一是减少最大全身耗氧量(VO2max)(Taivassalo et al.,Brain 126(Pt2):413-23(2003))。考虑到VO2max由心输出量(Qc)和外周氧提取量(动脉-静脉总氧含量)的差异决定，一些线粒体细胞病变影响可以改变输送的心脏功能；然而，大多数线粒体肌病表现出外周氧提取(A-VO2差异)和增强型氧输送(超动力循环)((Taivassalo et al.,Brain 126(Pt2):413-23(2003))的特征性缺陷。通过直接AV平衡测定(Taivassalo et al.,Ann.Neurol.51(1):38-44(2002))和近红外光谱非损伤检测(Lynch et al.,Muscle Nerve25(5):664-73(2002)；van Beekvelt et al.,Ann.Neurol.46(4):667-70(1999))，可验证运动缺乏诱发型静脉血的脱氧作用。
下面将更详细地讨论这些能量生物标志物中的几种。应该强调的是，虽然本发明讨论和列举了某些能量生物标志物，但本发明不限于仅对所列能量生物标志物进行调节，正常化或增强。
乳酸(乳酸根)水平：线粒体功能障碍通常会造成乳酸水平异常，因为丙酮酸水平升高，丙酮酸转化为乳酸以维持糖酵解能力。线粒体功能障碍也会造成NADH+H+，NADPH+H+，NAD或NADP的水平异常，因为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的减少，不能被呼吸链有效处理。通过采取合适的全血、血浆或脑脊液等体液，可测定乳酸水平。使用磁共振，在所需人体的任何体积，例如大脑，可以测定乳酸水平。
在Kaufmann et al.,Neurology 62(8):1297(2004)中，描述了通过磁共振对MELAS患者中脑乳酸中毒进行测定。对于导致MELAS的A3243G和A8344G的两个突变通过测定大脑侧脑室中的乳酸水平值查明。全血、血浆和脑脊液乳酸水平，可以通过市售设备如YSI2300 STAT Plus葡萄糖和乳酸分析仪(YSI Life Sciences，Ohio)，进行测定。
NAD、NADP、NADH和NADPH水平：可以通过一系列荧光、酶或电化学技术对NAD、NADP、NADH(NADH+H+)或NADPH(NADPH+H+)，例如，US 2005/0067303公开的电化学分析方法，进行测定。
GSH、GSSG、Cys和CySS水平：简而言之，GSH、GSSG、Cys和CySS的血浆水平可用于计算体内Eh值。根据Jones等人(2009Free Radical Biology&Medicine 47(10)pp.1329-1338)的程序收集样品，溴苯乙烷用于对烷基化自由基硫醇、HPLC以及电化学或MSMS分子进行分离、检测和定量。根据2012年9月7日提交的美国临时专利申请61/698,431和2013年3月15日提交的美国临时专利申请526303005501，我们已经开发出一种方法，利用不同实验参数，对人血浆中的最常见的一硫醇和二硫化物(胱氨酸，半胱氨酸，还原型(GSH)和氧化型谷胱甘肽(GSSG))进行分析，使用巴弗洛啉二磺酸作为内部标准(IS)。使用0.2％TFA:乙腈作为流动相，流速为0.6ml/min，色谱柱为C18RP柱(250mm×4.6mm，3微米)，35℃，检测器电位为1475mV，电化学检测器为DC模式，对所有目标分析物和IS进行完全分离。
耗氧量(vO2或VO2)、二氧化碳输出量(vCO2或VCO2)和呼吸熵(VCO2/VO2)：vO2通常在静息时(静息时vO2)或最大运动强度(vO2最大)时进行测定。最理想的是，这两个值都将测定。但是，对于严重残疾的患者，vO2最大的测定可能不切实际。两种vO2形式的测定容易完成，所用标准设备来自多个供应商，例如，Korr Medical Technologies,Inc.(Salt LakeCity,Utah)。VCO2也可以很容易地测得，并且在相同的条件下(VCO2/VO2，无论是静息还是最大运动强度)，VCO2与VO2之比提供呼吸商(RQ)。
氧化型细胞色素C、还原型细胞色素C和氧化型细胞色素C与还原型细胞色素C的比率：细胞色素C参数，如氧化型细胞色素C水平(Cyt C氧化)、还原型细胞色素C水平(Cyt C还原)、氧化型细胞色素C/还原型细胞色素C之比(Cyt C氧化)/(Cyt C还原)，可以通过体内近红外光谱测定。参考如Rolfe，P.，“In vivo near-infrared spectroscopy”，Annu.Rev.Immunol。Rev.Biomed.Eng.2：715-54(2000)和Strangman等人的“Non-invasiveneuroimaging using near-infrared light”Biol.Psychiatry 52:679-93(2002)。
运动耐受/运动不耐受：运动不耐受是指“由于呼吸困难或疲劳的症状，导致大型骨骼肌的动态运动的活动能力下降”(et al.,Circulation 107:1210(2003))。由于肌肉组织的破坏以及尿液中肌肉肌红蛋白的排泄，运动不耐受常伴有肌红蛋白尿症。各种运动不耐受的措施可以利用，例如在疲劳之前在跑步机上跑步或跑步的时间，在疲劳之前在健身自行车(固定式自行车)上花费的时间等。用本发明公开的化合物或方法进行治疗，可以使运动耐受(在一些实施方案中，约为10％或以上，在一些实施方案中，耗竭时间从10分钟增加到11分钟)改善达到大约10％或以上，运动耐受改善约20％以上，运动耐受改善约30％以上，运动耐受改善约40％以上，运动耐受改善约50％以上，运动耐受改善约75％以上，或运动耐受改善100％或更多。对于本发明所公开的目的，虽然严格地说，运动耐受不是能量生物标志物，但能量生物标志物的调节、正常化或增强包括运动耐受的调节、正常化或增强。
同样，对丙酮酸(丙酮酸根)水平，乳酸/丙酮酸比率，ATP水平，无氧阈值，还原型辅酶Q(CoQ还原)水平，氧化型辅酶Q(CoQ氧化)水平，总辅酶Q(CoQ总体)水平，氧化型细胞色素C水平，还原型细胞色素C水平，氧化型细胞色素C/还原型细胞色素C比率，GSH和半胱氨酸的还原型、氧化、总水平及其比率，乙酰乙酸水平，β-羟基丁酸水平，乙酰乙酸/β-羟基丁酸比率，8-羟基-2'-脱氧鸟苷(8-OHdG)水平和活性氧水平正常值和异常值的测试，是本领域公知的，且可用于评估本发明公开的化合物和方法的功效。(为了本发明公开的目的，能量生物标记的调节、正常化或增强包括无氧阈的调节、正常化或增强。)
下面表1说明了各种功能障碍对生物化学和能量生物标志物的影响。它还表示通常与给定的功能障碍有关的典型生理效应(例如疾病症状或功能障碍的其他效应)。应该注意的是，除了在他处所列的能量生物标志物之外，表中所列的任何能量生物标志物也可通过本发明公开的化合物和方法进行调节、增强或正常化。RQ＝呼吸商；BMR＝基础代谢率；HR(CO)＝心率(心输出量)；T＝体温(优选作为核心温度测定)；AT＝无氧阈；pH＝血液pH值(静脉和/或动脉)。
表1
根据本发明公开的方法治疗患有氧化应激障碍的受试者，可以导致受试者的症状减轻或缓和，例如，以阻止病症的进一步恶化。
部分或完全抑制氧化应激障碍会导致受试者其他经历的一种或多种症状的严重程度的减轻。在一些实施方案中，MELAS的部分抑制可导致所遭受的类卒中或癫痫发作次数的减少。
本发明所述的任何一种或任何组合的能量生物标志物方便地提供可测定的基准，通过所述基准评估治疗或抑制疗法的有效性。另外，其他能量生物标志物是本领域技术人员公知的，且可用于监控，以评估治疗或抑制疗法的功效。
化合物用于调节能量生物标志物的用途
除了监测能量生物标志物以评估治疗或抑制氧化应激障碍的状态之外，本发明公开的化合物还可用于受试者或患者以调节一种或多种能量生物标志物。能量生物标志物的调节作用可以使受试者的能量生物标志物正常化，或者增强受试者的能量生物标志物。
一种或多种能量生物标志物的正常化是指将受试者的一种或多种这种能量生物标志物水平恢复至正常水平或接近正常水平，其中受试者一种或多种能量生物标志物的水平显示与正常水平(即，健康的受试者水平)的病理差异，或改变一种或多种能量生物标志物水平，以缓解受试者的病理症状。根据能量生物标志物的性质，这些水平可能表示高于或低于正常值的测定值。在一些实施方案中，病理乳酸水平通常高于正常(即，健康)人的乳酸水平，并且水平的降低可能是合乎需要的。病理性ATP水平通常低于正常(即健康)人中的ATP水平，并且ATP水平的提高可能是期望的。因此，能量生物标志物的正常化可涉及将能量生物标志物的水平恢复至受试者正常水平的至少两个标准偏差内，更优选地，在受试者正常水平至少一个标准偏差内，或正常水平至少约半标准偏差，或正常水平至少约四分之一标准偏差内。
一种或多种能量生物标志物水平的增加是指将受试者一种或多种能量生物标志物的现存水平改变为能给受试者提供有益或所期望效果的水平。在一些实施方案中，经历剧烈努力或长时间剧烈体力活动的人，如登山，可以受益于ATP水平增加或乳酸水平降低。如本发明所述，能量生物标志物的正常化可能不会使患有氧化应激障碍的受试者达到最佳状态，并且这样的受试者还可以受益于能量生物标志物的增强。在一些实施方案中，可受益于一种或多种能量生物标志物水平增加的受试者包括但不限于经历剧烈或长时间的身体活动的受试者，患有慢性能量问题的受试者或患有慢性呼吸问题的受试者。这些受试者包括但不限于怀孕的女性，特别是怀孕的劳动女性；新生儿，特别是早产新生儿；暴露于极端环境中的受试者，如炎热环境(温度通常超过约85-86华氏度或约30摄氏度，每天工作约4小时或更长时间)，寒冷环境(温度通常低于约32华氏度或约0摄氏度每天工作约4小时或更长时间)，或氧含量低于平均水平，二氧化碳含量高于平均水平，或空气污染水平高于平均水平的环境(航空旅客，乘务员，高海拔地区的受试者，生活在空气质量低于平均水平城市的受试者，在空气质量下降的封闭环境中工作的受试者)；患有肺病或低于平均肺容量的受试者，如结核病患者，肺癌患者，肺气肿患者和囊性纤维化患者；处于手术或疾病恢复阶段的受试者；老年受试者，包括经历能量降低的老年受试者；患有慢性疲劳的受试者，包括慢性疲劳综合症；受到急性创伤的受试者；处于惊吓状态的受试者；需要紧急给氧的受试者；需要长时间给氧的受试者；或其他具有急性、慢性或持续性、可受益于能量生物标志物的增强能量需求的受试者。
因此，当一种或多种能量生物标志物的水平升高对受试者有益时，一种或多种能量生物标志物的增强可涉及将相应能量生物标志物或能量生物标志物的水平增加高于正常值约至少四分之一标准偏差，高于正常值至少二分之一标准偏差，高于正常值至少一个标准偏差，或高于正常值至少两个标准偏差。或者，一种或多种能量生物标志物的水平可比增强前相应的一种或多种能量生物标志物的受试者水平增加至少约10％，比增强前相应的一种或多种能量生物标志物的受试者水平增加至少约20％，或者比增强前相应的一种或多种能量生物标志物的受试者水平增加至少约30％，比增强前相应的一种或多种能量生物标志物的受试者水平增加至少约40％，比增强前相应的一种或多种能量生物标志物的受试者水平增加至少约50％，比增强前相应的一种或多种能量生物标志物的受试者水平增加至少约75％，或比增强前相应的一种或多种能量生物标志物的受试者水平增加至少约100％。
当期望降低一种或多种能量生物标志物的水平以增强一种或多种能量生物标志物时，一种或多种能量生物标志物的水平可以降低受试者正常水平大约至少四分之一标准偏差的量，降低受试者正常水平大约至少二分之一标准偏差的量，降低受试者正常水平大约至少一个标准偏差的量，或降低受试者正常水平大约至少两个标准偏差的量。或者，一种或多种能量生物标志物的水平可比增强前受试者相应的一种或多种能量生物标志物的水平减少至少约10％，比增强前受试者相应的一种或多种能量生物标志物的水平减少至少约20％，比增强前受试者相应的一种或多种能量生物标志物的水平减少至少约30％，比增强前受试者相应的一种或多种能量生物标志物的水平减少至少约40％，比增强前受试者相应的一种或多种能量生物标志物的水平减少至少约50％，比增强前受试者相应的一种或多种能量生物标志物的水平减少至少约75％，或比增强前受试者相应的一种或多种能量生物标志物的水平减少至少约90％。
化合物在研究应用、实验系统和测定中的使用
本发明公开的化合物也可以用于研究应用。它们可以用于体外、体内或离体实验，以调节实验系统中的一种或多种能量生物标志物。这样的实验系统可以是细胞样品、组织样品、细胞组分或细胞组分的混合物、部分器官、整个器官或生物体。如本发明所述的任何一种或多种化合物可以用于实验系统或研究应用。此类研究应用可以包括但不限于，在存在/不存在一种或多种本发明公开化合物的情况下，用作测试试剂，阐明生物化学途径或评估其他试剂对实验系统代谢状态的影响。
另外，本发明公开的化合物可以用于生物化学测试或测定。这样的测试可以包括将本发明公开的一种或多种化合物与来自受试者的组织或细胞样品进行温育，以评估受试者对施用所述一种或多种化合物的潜在应答(或受试者的特定子集的应答)，或者判定本发明公开的化合物对特定受试者或受试者亚组产生最佳效果。一种这样的测试或测定将涉及：1)从受试者获得细胞样品或组织样品，其中可以测定受试者一种或多种能量生物标志物的调节作用；2)将一种或多种本发明公开的化合物施用于细胞样品或组织样品；和3)与施用所述一种或多种化合物之前的能量生物标志物的状态相比，对施用一种或多种化合物后一种或多种能量生物标志物的调节量进行确定。另一种此类测试或测定将涉及：1)从受试者获得细胞样品或组织样品，其中可以测定受试者一种或多种能量生物标志物调节作用；2)将本发明公开的至少两种化合物施用至细胞样品或组织样品；3)与施用所述至少两种化合物之前的能量生物标志物的状态相比，对施用至少两化合物后一种或多种能量生物标志物的调节量进行确定；和4)选择一种或多种化合物，用于步骤3中所确定的调节量进行治疗、抑制或调节。
药物组合物
术语“药物制剂”和“药物组合物”在本发明中可互换使用。
本发明所述的化合物可以通过与添加剂例如药学上可接受的辅料、药学上可接受的辅剂和药学上可接受的载体一起配制，形成药物组合物。术语“药学上可接受的辅料”，“药学上可接受的辅剂”和“药学上可接受的载体”在本发明中可互换使用。适用的药学上可接受的辅料，载体和媒介包括加工试剂、药物递送改性剂和增强剂，例如在一些实施方案中，磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂等，以及其中任何两种或多种的组合。其他适用的药学上可接受的辅料公开于“Remington's PharmaceuticalSciences”，Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)以及“Remington：The Science andPractice of Pharmacy”，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，20th edition(2003)and 21st edition(2005)，其通过引用并入本申请。
药物组合物可以包含单位剂量制剂，其中单位剂量是足以具有治疗性、预防性或抑制性作用的剂量，或有效调节、正常化或增强能量生物标志物的量的剂量。单位剂量可以是具有治疗性、预防性或抑制性作用，或有效调节、正常化或增强能量生物标志物的量的单剂量。或者，单位剂量可以是在治疗、预防或抑制病症，或调节、正常化或增强能量生物标志物过程中，周期性施用的剂量。
含有本发明公开化合物的药物组合物，可以是预期给药方法的任何适用形式，包括，在一些实施方案中，溶液、悬浮液或乳液。液体载体通常用于制备溶液、悬浮液和乳液。在一些实施方案中，实践过程中预期使用的液体载体包括水、盐水、药学上可接受的有机溶剂、药学上可接受的油或脂肪等，以及其中两种或更多种的混合物。液体载体可以含有其他适用的药学上可接受的添加剂，例如增溶剂、乳化剂、营养物质、缓冲剂、防腐剂、悬浮剂、增稠剂、粘度调节剂、稳定剂等。在一些实施方案中，适用的有机溶剂包括一元醇，如乙醇，和多元醇，如乙二醇。在一些实施方案中，适用的油包括大豆油、椰子油、橄榄油、红花油、棉籽油等。对于胃肠外给药，载体也可以是油性酯，如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯等。本发明公开的组合物还可以是微粒，微胶囊，脂质体包封物等的形式，及其任何两种或多种的组合。
可以使用时间释放或控释递送系统，例如扩散控制的基质系统或可侵蚀的系统，如下示例所述，例如：Lee,“Diffusion-Controlled Matrix Systems”,pp.155-198和Ron，Langer,“Erodible Systems”,pp.199-224,在“Treatise on Controlled Drug Delivery”中，A.Kydonieus Ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York 1992。在一些实施方案中，基质可以是在原位和体内自发降解的生物可降解材料，在一些实施方案中，通过水解或酶裂解，例如通过蛋白酶进行降解。在一些实施方案中，递送系统可以是天然存在的或合成的聚合物或共聚物，在一些实施方案中，可以是水凝胶形式。具有可裂解键的示例性聚合物包括聚酯、聚原酸酯、聚酸酐、多糖、聚(磷酸酯)、聚酰胺、聚氨酯、聚(亚氨碳酸酯)和聚(磷腈)。
本发明公开的化合物根据需要可以在肠内、口服、肠胃外、舌下，通过吸入(例如雾化或喷雾)，直肠或局部给药，剂量单位制剂含有常规无毒的药学上可接受的辅料、佐剂和载体。在一些实施方案中，合适的施用方式包括口服、皮下、透皮、经粘膜、离子电渗、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、鼻内(例如通过鼻粘膜)、硬膜下、直肠、胃肠等，直接递送给特定的或受影响的器官或组织。为了输送到中枢神经系统，可以使用脊髓和硬膜外给药，或脑室给药。局部给药也可以包括使用透皮给药，例如使用透皮贴剂或离子电渗疗法装置。本发明使用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。将化合物与药学上可接受的载体，佐剂和适合于所需给药途径的载体进行混合。口服给药是优选的给药途径，适于口服给药的制剂是优选的制剂。本发明所用的化合物可以以固体形式、液体形式、气溶胶形式或片剂、丸剂、粉末混合物、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、乳膏剂、溶液、栓剂、灌肠剂、结肠灌洗剂、乳剂、分散体、食物预混物、以及其他合适的形式进行给药。化合物也可以以脂质体制剂进行给药。所述化合物还可以作为前药施用，其中所述前药在所治疗的受试者中进行转化为治疗或预防有效的形式。其他给药方法在本领域中是公知的。
在一些实施方案中，特别是那些制剂用于注射或其他肠胃外给药的实施方案，包括本发明所列的途径，但也包括用于口服、胃、胃肠或肠溶给药的实施方案，本发明公开方法所用的制剂和药剂是无菌的。根据本领域的技术人员公知的药物级灭菌标准(UnitedStates Pharmacopeia Chapters 797,1072,and 1211；California Business&Professions Code 4127.7；16 California Code of Regulations 1751,21 Code ofFederal Regulations 211)，配制或制造无菌药物组合物。
在一些实施方案中，注射制剂、无菌可注射水性或油性混悬剂，可根据公知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外壳接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或悬浮液，在一些实施方案中，所述溶液为丙二醇溶液。在可接受的载体和溶剂中，可以使用水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。
用于口服给药的固体剂型可以包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉进行混合。此类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如润滑剂，例如硬脂酸镁。在使用胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。另外，片剂和丸剂可以用肠溶包衣进行制备。
用于口服给药的液体剂型可包括药学上可接受乳剂、溶液、混悬剂、糖浆和酏剂，以及含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水。这样的组合物还包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂，环糊精以及甜味剂，调味剂和芳香剂。
本发明公开的化合物也可以以脂质体的形式给药。如本领域所知，脂质体通常衍生自磷脂或其他脂质物质。脂质体由分散在水性介质中的单层或多层水合液晶形成。能够形成脂质体的无毒的、生理上可接受的和可代谢的任何脂质均可使用。除了本发明公开的化合物之外，脂质体形式的本发明公开的组合物可以含有稳定剂、防腐剂、辅料等。优选的脂质是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法是本领域公知的。参考，例如，Prescott,Ed.,Methods in Cell Biology,Volume XIV,Academic Press,NewYork,N.W.,p.33 et seq(1976)。
还提供了含有用于治疗或抑制氧化应激障碍的材料的制品和试剂盒。还提供了包含本发明所述的任何一种或多种化合物的试剂盒。在一些实施方案中，本发明公开的试剂盒包含本发明所述的容器。
在其他方面，试剂盒可用于本发明所述的任何方法，包括治疗患有线粒体病症的个体，或抑制个体中的线粒体病症。
可与载体材料进行组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据施用活性成分的宿主和特定的给药模式发生变化。然而，应该理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性，年龄，体重，体表面积，体重指数(BMI)，一般健康状况，性别，饮食，给药时间，给药途径，排泄率，药物组合，以及正在治疗的特定疾病的类型，进展和严重性。通常将所选择的药物单位剂量进行制备和给药，以在血液、组织、器官或身体的其他目标区域中提供确定的药物最终浓度。对于给定情况下的治疗有效量或预防有效量或有效量可以容易地通过常规实验进行确定，且在普通临床医师的技能和判断的范围内。
在一些实施方案中，所用的剂量是治疗有效量或预防有效量或有效量，其剂量范围是在约0.1mg/kg至约300mg/kg体重范围内，或在约1.0mg/kg至约100mg/kg体重范围内，或在约1.0mg/kg至约50mg/kg体重范围内，或在约1.0mg/kg至约30mg/kg体重范围内，或在约1.0mg/kg至约10mg/kg体重范围内，或在约10mg/kg至约100mg/kg体重范围内，或在约50mg/kg至约150mg/kg体重范围内，或在约100mg/kg至约200mg/kg体内体重范围内，或在约150mg/kg至约250mg/kg体重范围内，或在约200mg/kg至约300mg/kg体重范围内，或在约250mg/kg至约300mg/kg体重范围内。本发明公开的化合物可以以单日剂量给药，或者总日剂量可以以每天两次，三次或四次的分剂量方式给药。
尽管本发明公开的化合物可以作为单一的活性药剂进行给药，但它们也可以与一种或多种用于治疗或抑制病症的其他药剂组合使用。与本发明公开的化合物组合用于治疗或抑制氧化应激障碍的代表性试剂包括但不限于辅酶Q，维生素E，艾地苯醌，MitoQ，维生素，NAC和抗氧化剂化合物。
当其它的活性剂与本发明公开的化合物组合使用时，其它的活性剂通常可以以《医师桌面参考》(the Physicians’Desk Reference)(PDR)第53版(1999)中所示的治疗量使用，或者这样的治疗或预防有用量对于本领域的普通技术人员而言是公知的。
本发明公开的化合物和其他临床活性剂可以以推荐的最大临床剂量或以较低剂量给药。根据给药途径，疾病的严重程度和患者的反应，本发明公开的组合物中活性化合物的剂量水平可以变更，以获得满意的治疗反应。当与其他治疗剂组合给药时，治疗剂可配制成在相同的时间或不同的时间给药的单独组合物，或者治疗剂可作为单一组合物给药。
辐射源
本发明公开的化合物、组合物和方法可以用于需要预防性防护或治疗辐射暴露的任何情况下，所述辐射暴露是否已知确定会发生的(在一些实施方案中，处于CT扫描中的患者)或暴露于辐射是可能发生的(在一些实施例中，核电站的工作人员)。本发明公开的化合物，组合物和方法可用于预防性地防止或治疗辐射暴露，在一些实施方案中，诊断性X射线，牙科X射线，癌症治疗的放射疗法，CT扫描(CAT扫描)，荧光透视，乳房X射线检查，放射性核素扫描，摄入受污染食物或水的辐射，吸入受污染空气或气体的辐射，以及不受控制地接触核武器的电离辐射，放射性泄漏和/或宇宙辐射。本发明公开的化合物、组合物和方法可以用于预防性地防止或治疗来自紫外线的辐射照射，例如长时间暴露于阳光下或暴露于强烈的阳光下。
在一些实施方案中，暴露于辐射的受试者包括接受辐射暴露诊断或治疗的患者，例如在医疗或牙科手术期间发生的，例如放射线照相、荧光透视、牙科X射线和CT扫描以及治疗性放射治疗。暴露于辐射的受试者还包括那些经常在高海拔地区工作的人员，如飞机机组人员，或长时间在高海拔地区(海拔约1英里或约1.6公里)长时间工作的人员，如山登山者或进入外太空的人员，如宇航员和太空游客。暴露于辐射的受试者还包括必须净化被放射性废物污染的场所或含有大量放射性的废物(如煤灰)的人员，或在放射性活度较高的场所工作的矿工。有暴露于辐射风险的受试者包括那些经常使用或接近辐射或放射性物质的人，如X射线技术人员，核医学专家，核电厂工作人员以及居住在核电站附近的人员。
在本发明公开的在一些实施方案中，所述化合物，组合物和方法用于预防性地防止或治疗过量的辐射；也就是说，辐射超过自然背景的辐射。国际放射防护委员会(ICRP)2007年关于公众接触辐射的建议是每年1毫西弗特(1mSv)的限值(Wrixon,AD,J.Radiol.Prote.28：161-168(2008))。因此，在一些实施方案中，化合物，组合物和方法可以用于一年内超过约1mSv的预期或实际辐射剂量的受试者的治疗或预防应用。ICRP建议的职业接触量为每年20mSv，平均为五年，每年不超过50mSv，因此，化合物，组合物和方法可用于受试者预期或实际辐射剂量超过水平的治疗或预防用药。在进一步的实施方案中，所述化合物，组合物和方法可用于受试者治疗或预防性应用，其预期或实际辐射剂量超过一年内约2mSv，一年内约5mSv，一年内约10mSv，一年内约20mSv，或一年内约50mSv。在进一步的实施方案中，所述化合物，组合物和方法可以用于对受试者治疗或预防应用，所述受试者预期或实际的辐射剂量超过一年内约2mGy，一年内约5mGy，一年内约10mGy，一年内约20mGy，一年内约50mGy。在进一步的实施方案中，化合物、组合物和方法可以用于希望使暴露于常规或背景辐射的影响最小化的受试者的治疗或预防用途，例如在一些实施方案中，常规或每日暴露于紫外线下。
在一些实施方案中，使用化合物，组合物和方法来预防性地防护或治疗暴露于极端的辐射，在一些实施方案中，辐射等于或高于生物体的约LD10，LD20，LD50或LD80的剂量。在一些实施方案中，如此高剂量的辐射暴露的可能发生，是由于核电站事故或极端放射性物质处理事故，例如浓缩铀-235或钚，或者靠近核爆炸或旨在传播致命剂量放射性的炸弹。
在一些实施方案中，所述化合物、组合物和方法用于预防性地防护或治疗暴露于损害皮肤的辐射。在一些实施方案中，这种辐射包括紫外辐射。如本发明公开的化合物和组合物的局部给药可以用于这种预防性保护或治疗(在一些实施方案中，在洗剂，乳膏，油膏或喷雾剂中)，以及下述的其他给药途径。
在一些实施方案中，所述化合物、组合物和方法用于预防性地防止或治疗暴露于损害眼睛的辐射。在一些实施例中，这种辐射包括紫外辐射。如本发明公开的化合物和组合物的局部给药，可以用于这种预防性保护或治疗(在一些实施方案中，在滴眼剂中)，以及下述的其它给药途径。
在辐射暴露的背景下治疗的评估和功效
本发明公开的化合物、组合物和方法可以在体外和体内证明用于辐射暴露的治疗性或预防性用途的效用。通常，为了评估预防/保护用途，化合物或组合物在辐射暴露之前施用，并且为了评估治疗用途，化合物或组合物在辐射暴露期间或之后施用。
在一些实施方案中，培养细胞形成克隆(集落)的能力，可以作为辐射暴露的函数进行评估，例如X射线。例如，细胞在暴露之前的特定时间(在一些实施方案中，30分钟)未被处理或用本发明公开的化合物或组合物处理。与未处理的细胞相比，暴露后形成克隆的能力的保留程度直接与药物的保护作用有关。这种类型的典型试验可基本上如SnyderandLachmann Radiation Res.(1989)120:121-128所述进行。为了评估治疗用途的功效，可以进行类似的实验，其中在辐射暴露期间或之后施用本发明公开的化合物或组合物。
在另一个实施方案中，本发明公开的用于辐射暴露的治疗或预防用途的化合物、组合物和方法的效用可以通过测定暴露于辐射时，例如X射线，DNA链断裂的产生来评估。例如，细胞在暴露之前的特定时间(在一些实施方案中，30分钟)未被处理或用本发明公开的化合物或组合物处理。与未处理的细胞相比，暴露后DNA链断裂的程度与药物的保护作用呈负相关。这种类型的典型实验可基本上如Snyder Int.J.Radiat.Biol.(1989)55:773所述进行。为了评估治疗应用的功效，可以进行类似的实验，其中在辐射暴露期间或之后施用本发明公开的化合物或组合物。
在体内，本发明公开的化合物、组合物和方法应用于辐射暴露的治疗或预防用途，其效用可以通过暴露于全身照射的小鼠的存活率来评估。在一些实施方案中，预先施用本发明公开的化合物或组合物或未给药(即对照动物)的动物暴露于全身照射(例如，在一些实施方案中，1500rads)。预计对照动物可存活约12-15天。与对照相比，给药动物的存活程度与给药的化合物或组合物的保护作用直接相关。这种类型的典型实验可以基本上如Carroll et al.J.Med.Chem.(1990)33:2501所述进行。为了评估治疗应用的功效，可以进行类似的实验，其中在辐射暴露期间或之后施用本发明公开的化合物或组合物。
另外，与未经处理的对照动物相比，取全身暴露照射的处理动物中的淋巴细胞，将淋巴细胞中DNA链打断，进行评估。或者，按照Pike andRobinson J.Cell Physiol.(1970)76:77-84报道，将从全身暴露照射处理的动物上抽取的骨髓细胞与从未经处理的对照动物抽取的细胞进行对比，评估细胞的存活率和克隆形成率。
通过以下非限制性实施例将进一步理解本发明。
化合物的制备
本发明公开的化合物可以由容易获得的起始材料制备；实施例中所描述的是非限制性示例性方法。应当理解，在给出典型或优选的工艺条件(即反应温度、反应时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，否则也可使用其它工艺条件。最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化，但这些条件可由本领域技术人员通过常规优化程序确定。
合成反应参数
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在与其结合描述的反应条件下呈惰性的溶剂。本发明公开的化合物合成所用溶剂包括，在一些实施方案中，甲醇(“MeOH”)、丙酮、水、乙腈、1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺(DMF)、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃(“THF”)、氯仿、二氯甲烷(或二氯甲烷，(“DCM”))、二乙醚、吡啶等，及其混合物。除非另有规定，本发明所公开的反应中所用溶剂是惰性有机溶剂。
术语“q.s”是指加入足以实现所述功能的量，例如，将溶液稀释达到所需的体积(即100％)。
术语“eq”表示一种试剂相对于另一种试剂的相等数量。
术语“o/n”表示过夜。
本发明所述的化合物是通过对常规已知的合成方法进行适当组合合成得来的。根据本发明所述，用于合成化合物有用的技术对相关领域的技术人员来说，都是显而易见的且易于获得的。尽管实施例阐述了适用于组装本发明化合物的某些不同方法，但它们并不意在限定用于制备化合物的反应范围或反应顺序。对于本领域技术人员来说，参考示范实施例，本发明所公开的其它化合物的合成方法是显而易见的。
对于本发明所述的所有化合物和方法，当需要时，醌形式也可以其还原(氢醌)形式使用。同样，当需要时，氢醌形式也可以其氧化(醌)形式使用。还原(羟基)形式可以容易地使用本领域已知的方法转化为氧化(醌)形式。参考，例如，空气，二氧化硅，2006年12月公开的Miller等人的PCT国际申请20061307757。氧化(醌)形式可以容易地通过本领域已知的方法转化为还原羟基形式。参考，例如，Zn，AcOH，Fuchs et al EJOC 6(2009)833-40。
用于制备本发明公开的化合物的示例性合成方案
式I或II的化合物通常可按方案A所述制备。通过Kochi-Anderson/Minisci反应，合适的羧酸(A)与三取代的醌(B)发生偶联反应(Commandeur,C.；Chalumeau,C.；Dessolin,J.；Laguerre,M.European Journal of Organic Chemistry,2007,3045-3052)，以得到式I化合物。
方案A
某些羧酸(A)和三取代的醌(B)可商业购买，其他可以由本领域的技术人员制备。
式I或II的某些化合物也可以按照方案B所述制备。合适的羧酸酯(A)使用Tongi试剂进行处理(Eisenberger,P；Gischig,S.；Togni,A.Chemistry A European Journal,2006,12,2579-2586)，进行三氟甲基化，产生酯B。后续通过对烯烃进行加氢，得到酯C。酯C在标准条件下水解，得到酸D。所述酸通过Kochi-Anderson/Minisci反应(Commandeur,C.；Chalumeau,C.；Dessolin,J.；Laguerre,M.European Journal of Organic Chemistry,2007,3045-3052.))与2,3,5-三甲基醌偶联，生成E。
方案B
实施例
实施例1 2,3,5-三甲基-6-(8-(2,2,2-三氟乙氧基)辛基)环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮
步骤1 9-羟基壬酸(2)
向9-甲氧基-9-氧代壬酸(2.0g，9.89mmol，1.0当量)二氧六环/水溶液(v/v，25mL/25mL)中分批加入NaBH4(2.6g，70.27mmol，7.0当量)。在25℃下，将反应混合物搅拌一夜。然后在0℃下，加入1N盐酸水溶液，淬灭混合物，并用二氯甲烷(3x 30mL)进行萃取。用无水Na2SO4对有机层进行干燥，浓缩后即得9-羟基壬酸(2)(2.0g，99％)，其不经纯化，可直接用于下一步骤。
步骤2 9-羟基壬酸甲酯(3)
向9-羟基壬酸(2)(1.0g，5.74mmol，1.0当量)甲醇(30mL)溶液加入硫酸(1mL)。加热反应混合物，回流5h。然后减压浓缩混合物，向残余物加入水(15mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释。向水层加入乙酸乙酯(2x 10mL)，进行反萃取。合并有机层，再用盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂，粗产物用柱层析(PE/EA(石油醚/乙酸乙酯)＝10:1)纯化，即得9-羟基壬酸甲酯(3)(500mg，46％)。
步骤3 9-(2,2,2-三氟乙氧基)壬酸甲酯(4)
向9-羟基壬酸甲酯(3)(4.0g，21.24mmol，1.0当量)的THF(四氢呋喃)溶液(100ml)中，加入CF3CH2OH(3.19g，31.89mmol，1.5当量)、DIAD(二异丙基偶氮二甲酸酯)(6.45g，31.89mmol，1.5当量)和PPh3(8.37g，31.91mmol，1.5当量)。氮气保护下，室温搅拌混合物64小时，然后低压浓缩混合物，再经柱层析(PE/EA(石油醚/乙酸乙酯)＝20:1)纯化残余物，即得9-(2,2,2-三氟乙氧基)壬酸甲酯(4)(1.0g，17％)。
步骤4 9-(2,2,2-三氟乙氧基)壬酸(5)
室温下，向9-(2,2,2-三氟乙氧基)壬酸甲酯(4)(1.0g，3.70mmol，1.0当量)的甲醇/THF(v/v，20mL/20mL)溶液，加入10％氢氧化钠水溶液(7.4g，18.5mmol，5.0当量)。室温下，搅拌反应混合物，过夜。浓缩混合物，用1N盐酸水溶液将pH调整至3。随后，使用二氯甲烷(2x 10mL)萃取混合物。用无水Na2SO4干燥有机层，浓缩后即得粗9-(2,2,2-三氟乙氧基)壬酸(5)(626mg，66％)，其不经提纯，直接用于下一步骤。
步骤5 2,3,5-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(7)
23℃下，向搅拌的2,3,5-三甲基苯-1,4-二醇(6)(10g，65.71mmol，1.0当量)乙醚(100ml)溶液，加入氯化铁(23.4g，144.27mmol，2.2当量)水溶液(150mL)，混合。将反应混合物搅拌约2小时。分离有机相，水相用乙醚(3x 50mL)萃取。合并有机相，用Na2SO4进行干燥，浓缩，即得2,3,5-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(7)(9.6g，97％)。
步骤6 2,3,5-三甲基-6-(8-(2,2,2-三氟乙氧基)辛基)环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(实施例1)
向2,3,5-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(7)(184mg，1.22mmol，1.0当量)和9-(2,2,2-三氟乙氧基)壬酸(5)(313mg，1.22mmol，1.0当量)乙腈(30mL)溶液，加入硝酸银(212mg，1.25mmol，1.02当量)。在75℃下，向此混合物缓慢加入K2S2O8(362mg，1.34mmol，1.1当量)水(60mL)溶液，加入时间为2h以上。加完后，混合物搅拌反应3小时。将混合物倒入水(15ml)中。水层用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，合并有机相，用Na2SO4干燥，浓缩，残余物用制备型-HPLC进行纯化，得到2,3,5-三甲基-6-(8-(2,2,2-三氟乙氧基)辛基)环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(实施例1)油状物(62.4mg，14％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.82-3.74(m,2H),3.57(t,J＝6.8Hz,2H),2.44(t,J＝7.2Hz,2H),2.00(s,3H),1.99(s,6H),1.60-1.58(m,2H),1.34-1.30(m,10H)。
实施例2 2,3,5-三甲基-6-(9,9,9-三氟壬基)环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮
步骤1 8-壬-烯酸(9)
向装有镁(2.76g，0.114mol，1.1当量)和一粒碘的三颈烧瓶充入氮气，排出空气。然后向混合物中加入25％体积百分比的8-溴辛-1-烯(8)(20g，0.105mol，1.0当量)的THF(250mL)溶液，搅拌混合物，并加热至70℃，直至黄褐色消失。然后将余下的溶液逐滴加入混合物中，在此温度搅拌4h。再将溶液冷却至室温，加入CO2(s)(46.2g，1.05mol，10.0当量)的THF溶液。加完后，将混合物温热至室温，加入NH4Cl饱和溶液，淬灭反应。然后用乙酸乙酯萃取混合物，分液，用Na2SO4干燥有机相，减压浓缩。用柱层析(PE/EA＝100:1至50:1)对残余物进行纯化，得到8-壬-烯酸(9)(8.9g，54％)。
步骤2 8-壬基烯酸甲酯(10)
0℃下，向8-壬-烯酸(9)(3.0g，0.019mol，1.0当量)的二氯甲烷(30mL)溶液，逐滴加入草酰氯(2.68g，0.021mol，1.1当量)。将混合物升温至室温，并搅拌1h。然后减压浓缩，用甲烷(30mL)溶解残余物，室温下搅拌过夜。浓缩混合物，使用柱层析(PE/EA＝100:1)纯化粗产物，得到8-壬烯酸甲酯(10)(2.83g，86％)。
步骤3(E)-10,10,10-三氟癸基-8-烯酸甲酯(11)
向装有磁力搅拌棒的火焰干燥小瓶中加入Togni试剂II(1.70g，5.14mmol，1.75当量)和氯化亚铜(29.1mg，0.294mmol，0.1当量)，用隔膜密封，经三次真空充氮循环后，使用注射器，加入8-壬烯酸甲酯(10)(500mg，2.94mmol，1.0当量)的甲醇(5mL)溶液。将小瓶在70℃保温10分钟。将反应混合物在真空浓缩，残余物用柱层析(PE/EA＝100:1)纯化，得到无色油状物(E)-10,10,10-三氟癸基-8-烯酸甲酯(11)(945mg，99％)。
步骤4 10,10,10-三氟癸酸甲酯(12)
将(E)-10,10,10-三氟癸基-8-烯酸甲酯(11)(0.95g，3.99mmol，1.0当量)和Pd/C(100mg)的甲醇(10mL)混合溶液加入到圆底烧瓶中。将烧瓶吹扫并在氢气气氛下保持。然后在室温下搅拌混合物，过夜。使用硅藻土盘过滤混合物，浓缩滤液，得到10,10,10-三氟癸酸甲酯(12)(839mg，87％)，将其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤5 10,10,10-三氟癸酸(13)
室温下，向10,10,10-三氟癸酸甲酯(12)(839mg，3.49mmol，1.0当量)的甲醇/THF(v/v，10mL/10mL)溶液中加入10％氢氧化钠(6.98g，17.45mmol，5.0当量)的水溶液。室温下，混合物搅拌反应过夜。浓缩混合物，并用1N盐酸水溶液调整pH至3。使用二氯甲烷(2x20mL)萃取混合物。用无水Na2SO4干燥有机层，浓缩后得到10,10,10-三氟癸酸(13)(789mg，99％)，将其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤6 2,3,5-三甲基-6-(9,9,9-三氟壬基)环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(实施例2)
向2,3,5-三甲基环己基-2,5-二烯-1,4-二酮(7)(261.3mg，1.74mmol，1.0当量)和10,10,10-三氟癸酸(13)(394mg，1.74mmol，1.0当量)的乙腈(30mL)溶液，加入硝酸银(302.3mg，1.79mmol，1.02当量)。在75℃下，缓慢将K2S2O8(516.3mg，1.91mmol，1.1当量)的水(60mL)溶液加入混合物中，添加时间超过2h。添加后，将反应混合物再搅拌3h。将混合物倒入水(15mL)中。用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取水层，合并有机相，用Na2SO4干燥，浓缩后，残余物用制备型-HPLC进行纯化，得到油状物2,3,5-三甲基-6-(9,9,9-三氟壬基)环己基-2,5-二烯-1,4-二酮(实施例2)(136.2mg，24％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.44(t,J＝6.8Hz,2H),2.05-2.01(m,1H),2.00(s,3H),1.99(s,6H),1.54-1.50(m,2H),1.33-1.30(m,10H)。
实施例3 2-(8-甲氧基壬基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮
步骤1 9-甲氧基壬酸甲酯(14)
在0℃，向9-羟基壬酸甲酯(3)(1.15g，6.11mmol，1.0当量)的DMF(二甲基甲酰胺)(20mL)溶液，加入NaH(60％，337mg，9.17mmol，1.5当量)。室温搅拌2h后，向混合物加入碘甲烷(1.3g，9.16mmol，1.5当量)，并在室温下搅拌2h。向混合物加入饱和NH4Cl水溶液(20mL)，淬灭反应，用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。用Na2SO4干燥有机层，浓缩。用柱层析(PE/EA＝20:1)纯化所得残余物，得到9-甲氧基壬酸甲酯(14)(1.1g，89％)。
步骤2 9-甲氧基壬酸(15)
室温下，向9-甲氧基壬酸甲酯(14)(1.1g，5.44mmol，1.0当量)的甲醇/THF(v/v，20mL/20mL)溶液中，加入10％氢氧化钠(11mL，27.2mmol，5.0当量)的水溶液。搅拌反应混合物，室温过夜。浓缩混合物后，用1N盐酸水溶液将pH调整至3。用二氯甲烷(2x 10mL)对混合物进行萃取。然后，用无水Na2SO4干燥有机层，浓缩，得到粗9-甲氧基壬酸(15)(1.11g)，将其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤3 2-(8-甲氧基辛基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(实施例3)
向2,3,5-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(7)(0.44g，2.93mmol，1.0当量)和9-甲氧基壬酸(15)(0.55g，2.92mmol，1.0当量)的乙腈(30mL)溶液，加入硝酸银(0.51g，2.98mmol，1.02当量)。在75℃，向混合物缓慢加入K2S2O8(0.87g，3.21mmol，1.1当量)的水(60mL)溶液超过2h。加完后，反应混合物搅拌3h。再将混合物倒入水(15mL)中。用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取水层，用Na2SO4干燥合并后的有机相，浓缩，用制备型-HPLC纯化残余物，得到2-(8-甲氧基辛基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(实施例3)油状物(119.9mg，14％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.35(t,J＝6.4Hz,2H),3.31(s,3H),2.44(t,J＝7.2Hz,2H),2.03-2.01(M,1H),2.00(s,3H),1.99(s,6H),1.97-1.94(m,1H),1.63-1.52(m,2H),1.33-1.27(m,8H)。
实施例4 2,3,5-三甲基-6-(11,11,11-三氟十一烷基)环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮
步骤1 10-十一烯酸甲酯(17)
将10-十一烯酸(16)(20g，108.53mmol，1.0当量)和硫酸(5mL)在甲醇(200mL)中搅拌所得混合物加热回流一夜。浓缩所得混合物，用乙酸乙酯(200mL)和NaHCO3水溶液(100mL)稀释残余物。水层用乙酸乙酯(2x 100mL)进行萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。减压去除溶剂，得到10-十一烯酸甲酯(17)(21g，97％)，此化合物无需进一步纯化，即可使用。
步骤2(E)-12,12,12-三氟十二烷基-9-烯酸甲酯(18)
向装有磁力搅拌棒的火焰干燥小瓶加入Togni试剂II(1.456g，4.41mmol，1.75当量)和氯化亚铜(25mg，252.53mmol，0.1当量)，然后用隔膜密封，经三次真空充氮循环后，用注射器加入10-十一烯酸甲酯(17)(500mg，2.52mmol，1.0当量)的甲醇(5mL)溶液。将小瓶在70℃保温10分钟。反应混合物真空浓缩，残余物用柱层析(PE/EA＝100:1)纯化，得到(E)-12,12,12-三氟十二烷基-9-烯酸甲酯(18)(945mg，99％)无色油状物。
步骤3 12,12,12-三氟十二酸甲酯(19)
将(E)-12,12,12-三氟十二烷基-9-烯酸甲酯(18)(1.2g，4.51mmol，1.0当量)和Pd/C(200mg)的甲醇(10mL)混合物，加入到圆底烧瓶中。将烧瓶吹扫并在氢气气氛下保持。然后室温搅拌混合物，过夜。用硅藻土过滤混合物，浓缩滤液，得到12,12,12-三氟十二酸甲酯(19)(1.1g，91％)，将其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤4 12,12,12-三氟十二酸(20)
室温下，向12,12,12-三氟十二酸甲酯(19)(1.1g，4.1mmol，1.0当量)的甲醇(10mL)和THF(10mL)溶液，加入10％氢氧化钠水溶液(3.28g，8.2mmol，2.0当量)。混合物室温搅拌反应，过夜。浓缩混合物，用1N盐酸水溶液调整pH至3。用二氯甲烷(2x 10mL)对混合物进行萃取。然后用无水Na2SO4干燥有机层，浓缩，得到12,12,12-三氟十二酸(20)(1.09g，99％)，将其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤5 2,3,5-三甲基-6-(11,11,11-三氟十一烷基)环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(实施例4)
向2,3,5-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(7)(0.275g，1.83mmol，1.0当量)和12,12,12-三氟十二酸(20)(0.466g，1.83mmol，1.0当量)的乙腈(30mL)溶液，加入硝酸银(0.317g，1.87mmol，1.02当量)。在75℃，向混合物缓慢加入K2S2O8(0.545g，2.02mmol，1.1当量)的水(60mL)溶液超过2h。加完后，反应混合物搅拌3h。将混合物倒入水(15mL)中。水层用乙酸乙酯(3x 20mL)行萃取，合并有机相，用Na2SO4进行干燥，浓缩，所得残余物使用制备TLC(PE/EA＝10:1)进行纯化，得到2,3,5-三甲基-6-(11,11,11-三氟十一烷基)环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(实施例4)(280mg，43％)油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.45(t,J＝7.2Hz,2H),2.08-2.02(m,2H),2.01(s,3H),2.00(s,6H),1.58-1.51(m,2H),1.34-1.27(m,14H)。C20H29F3O2的MS(m/z):实测值358.05(M-H)。
实施例5 2,3,5-三甲基-6-(10-(2,2,2-三氟乙氧基)癸基)环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮
步骤1 11-(2,2,2-三氟乙氧基)十一酸(22)
向11-溴十一酸(21)(2.0g，7.54mmol，1.0当量)的2,2,2-三氟乙醇(30mL)溶液中，加入2,2,2-三氟乙醇钠(10.58g，86.71mmol，11.5当量)。室温下搅拌混合物，过夜。浓缩混合物，用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释残余物。向水层加入乙酸乙酯(2x 20mL)，进行萃取。合并有机层，用无水Na2SO4进行干燥，浓缩后，得到11-(2,2,2-三氟乙氧基)十一酸(22)(2.04g，95％)，将其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤2 2,3,5-三甲基-6-(10-(2,2,2-三氟乙氧基)癸基)环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(实施例5)
向2,3,5-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(7)(0.528g，3.52mmol，1.0当量)和11-(2,2,2-三氟乙氧基)十一酸(22)(1.0g，3.52mmol，1.0当量)的乙腈(30mL)溶液，加入硝酸银(0.610g，3.60mmol，1.02当量)。在75℃，向混合物中缓慢加入K2S2O8(1.046g，3.87mmol，1.1当量)的水(60mL)溶液超过2h。加完后，反应混合物搅拌3h。将混合物倒入水(15mL)中。用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取水层。合并有机相，用Na2SO4干燥，浓缩，用制备TLC(PE/EA＝10:1)对残余物进行纯化，得到2,3,5-三甲基-6-(10-(2,2,2-三氟乙氧基)癸基)环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(实施例5)(105.7mg，8％)油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.81-3.74(m,2H),3.57(t,J＝6.8Hz,2H),2.43(t,J＝7.2Hz,2H),2.00(s,3H),1.99(s,6H),1.60-1.55(m,2H),1.32-1.22(m,14H)。C21H31F3O3的MS(m/z):实测值388.15(M-H)。
实施例6 2-(10-甲氧基癸基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮
步骤1 11-甲氧基十一酸(23)
向11-溴十一酸(21)(2.0g，7.54mmol，1.0当量)的甲醇(30mL)溶液，加入甲醇钠(4.68g，86.67mmol，11.5当量)。混合物室温下搅拌，过夜。浓缩混合物，用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释残余物。加入乙酸乙酯(2x 20mL)萃取水层。合并有机相，用无水Na2SO4进行干燥，浓缩后，得到11-甲氧基十一酸(23)(1.8g，99％)。此化合物无需进一步纯化即可使用。
步骤2 2-(10-甲氧基癸基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(实施例6)
向2,3,5-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(7)(500mg，3.33mmol，1.0当量)和11-甲氧基十一酸(23)(720mg，3.33mmol，1.0当量)的乙腈(30mL)溶液，加入硝酸银(576.8mg，3.39mmol，1.02当量)。在75℃，向混合物缓慢加入K2S2O8(990mg，3.66mmol，1.1当量)水(60mL)溶液超过2h。加完后，将反应混合物搅拌3h。将混合物倒入水(10mL)中。用乙酸乙酯(3x 15mL)对水层进行萃取。合并有机相，用Na2SO4进行干燥，浓缩后，用制备型TLC(PE/EA＝10:1)对残余物进行纯化，得到2-(10-甲氧基癸基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(实施例6)(144.6mg，14％)油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.35(t,J＝6.4Hz,2H),3.32(s,3H),2.44(t,J＝6.8Hz,2H),2.00(s,3H),1.99(S,6H),1.56-1.52(m,2H),1.35-1.26(m,14H)。C20H32O3的MS(m/z):实测值321.2(M+H)。
实施例7 2-异丙基-5,6-二甲基-3-(11,11,11-三氟十一烷基)环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮
步骤1 2,3-二甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(25)
0℃下，向2,3-二甲基苯基-1,4-二醇(24)(3.0g，21.7mmol，1.0当量)的乙腈(ACN)(30mL)溶液，加入硝酸铈铵(CAN)(25.0g，45.7mmol，2.1当量)的水溶液超过2h。使用TLC对反应进行监测。反应完成后，加水(30mL)对混合物进行稀释，用乙酸乙酯(EA)(2x 30mL)进行萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)。除去溶剂，残余物使用硅胶快速色谱法进行纯化(洗脱液:石油醚:乙酸乙酯(PE/EA)＝50:1)，得到2,3-二甲基环己基-2,5-二烯-1,4-二酮(25)(2.59g，87％)油状物。
步骤2 5-异丙基-2,3-二甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(26)
向2,3-二甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(25)(2.59g，19mmol，1.0当量)/2-甲基丙酸(1.67g，19mmol，1.0当量)和AgNO3(17.8mg，105mmol，5.5当量)的乙腈(60mL)和水(15mL)的混合溶液，充入氮气并进行脱气。在80℃，将混合物搅拌3分钟，然后缓慢加入(NH4)2S2O8(3.47g，15.2mmol，0.8当量)的水(10mL)溶液，在80℃搅拌4h。使用TLC监测反应。反应完成后，用水(30mL)稀释混合物，用EA(2x 60mL)进行萃取，用浓盐水清洗，用Na2SO4干燥，得到5-异丙基-2,3-二甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(26)黄色油状物(1.3g，38％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3 2-异丙基-5,6-二甲基-3-(11,11,11-三氟十一烷基)环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(实施例7)
向5-异丙基-2,3-二甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(26)(500mg，2.8mmol，1.25当量)、10,10,10-三氟癸酸(13)(525mg，2.25mmol，1.0当量)和AgNO3(2.1g，12.4mmol，5.5当量)的乙腈(24mL)和水(8mL)混合物中充入氮气并脱气。在80℃将混合物搅拌3分钟，然后缓慢加入(NH4)2S2O8(409mg，1.79mmol，0.8当量)的水(3mL)溶液，在80℃搅拌4h。使用TLC监测反应。反应完成后，用水(20mL)稀释混合物，用EA(2x 30mL)萃取，浓盐水清洗，Na2SO4干燥。去除溶剂，得到残余物，使用硅胶快速色谱法(PE/EA＝300:1)和制备型-HPLC对残余物进行提纯，得到2-异丙基-5,6-二甲基-3-(11,11,11-三氟十一烷基)环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(实施例7)黄色油状物(162mg，15％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.02-2.97(m,1H),2.48(t,J＝6.8Hz,2H),2.09-2.01(m,2H),1.98-1.96(m,6H),1.58-1.51(m,2H),1.41-1.26(m,20H)。
实施例8 N-(4,5-二甲基-3,6-二氧代-2-(11,11,11-三氟十一烷基)环己基-1,4-二烯基-1-基)甲基磺酰胺
步骤1 2-溴-5,6-二甲基-3-(11,11,11-三氟十一烷基)环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(28)
向5-溴-2,3-二甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(27)(400mg，1.86mmol，1.0当量)和12,12,12-三氟十二酸(11)(708.7mg，2.79mmol，1.5当量)的MeCN(30mL)溶液，加入AgNO3(94.8mg，0.558mmol，0.3当量)。在氮气气氛，80℃下搅拌反应30分钟。加入(NH4)2S2O8(1.1g，4.84mmol，2.6当量)的水(20mL)溶液，在80℃将混合物搅拌3h。使用TLC监测反应。将所得混合物冷却到室温，使用EA(3x 20mL)萃取，减压浓缩。使用硅胶快速色谱法(PE/EA＝50:1-20:1)对残余物进行提纯，得到黄色2-溴-5,6-二甲基-3-(11,11,11-三氟十一烷基)环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(28)(515mg，65％)黄色固体。
步骤2 N-(4,5-二甲基-3,6-二氧代-2-(11,11,11-三氟十一烷基)环己基-1,4-二烯基-1-基)甲基磺酰胺
2-溴-5,6-二甲基-3-(11,11,11-三氟十一烷基)环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(28)(315mg，0.745mmol，1.0当量)、甲基磺酰胺(29)(78mg，0.82mmol，1.1当量)和Cs2CO3(365.8mg，1.12mmol，5当量)溶于DMF(6mL)，形成混合物，在80℃，搅拌2h。通过TLC监测反应。向所得混合物加入HCl以调节pH<7，用EA(3x 10mL)进行萃取。用水、浓盐水清洗有机层，用Na2SO4干燥，浓缩。所得残余物使用硅胶快速色谱法(PE:EA＝5:1)进行纯化，得到N-(4,5-二甲基-3,6-二氧代-2-(11,11,11-三氟十一烷基)环己基-1,4-二烯基-1-基)甲基磺酰胺(实施例8)黄色固体(100mg，31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.25(s,1H),3.19(s,3H),2.47-2.42(m,2H),2.21-2.14(m,2H),1.95(s,6H),1.45-1.40(m,2H),1.35-1.21(m,14H)。C20H30F3NO4S的MS(m/z):实测值436(M-H)。
实施例9 2-(10-异丙氧基癸基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮
步骤1 11-异丙氧基十一烷酸(31)
将11-溴代癸酸(21)(2.65g，10.0mmol，1.0当量)加入到溶于异丙醇(100mL)的异丙醇钠(8.2g，100.0mmol，10.0当量)(由Na和异丙醇形成)溶液中。在80℃，混合物搅拌16h。浓缩混合物，用水(20mL)溶解残余物，用DCM(20mL)进行萃取。用6M HCl将水层酸化至～pH3，然后用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到11-异丙氧基十一烷酸(31)(1.0g，42％)，其不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤2 2-(10-异丙氧基癸基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮
向2,3,5-三甲基环己-2,5-二烯基-1,4-二酮(7)(184mg，1.23mmol，1.0当量)和11-异丙氧基十一烷酸(31)(300mg，1.23mmol，1.0当量)的乙腈(5mL)溶液中加入硝酸银(230mg，1.35mmol，1.1当量)。向80℃的混合物中缓慢加入K2S2O8(342mg，1.60mmol，1.3当量)的水(10mL)溶液。加完后，将反应混合物再搅拌2小时。将混合物倒入水(15mL)中。水层用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并的有机相用Na2SO4干燥，浓缩并通过柱色谱法(PE/EA＝40:1)纯化残余物，得到2-(10-异丙氧基癸基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(实施例9)(125mg，29％)，黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.49-3.43(m,1H),3.29(t,J＝6.8Hz,2H),2.38(t,J＝7.0Hz,2H),1.93(s,3H),1.92(s,6H),1.43-1.39(m,2H),1.26-1.22(m,14H),1.03(d,J＝6.0Hz,6H)。C22H36O3的MS(m/z)：实测值349(M+H)。
实施例10 2-(8-乙氧基辛基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮
制备2-(8-乙氧基辛基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(实施例10)与制备2-(10-异丙氧基癸基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(实施例9)的方法相似。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.48-3.43(q,J＝5.3Hz,2H),3.39(t,J＝6.6Hz,2H),2.45(t,J＝7.4Hz,2H),2.01-2.00(m,9H),1.59-1.52(m,2H),1.41-1.27(m,14H),1.19(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例11 2-(10-异丁氧基癸基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮
制备2-(10-异丁氧基癸基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(实施例11)与制备2-(10-异丙氧基癸基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(实施例9)的方法相似。1HNMR(400MHz,CDCL3)δ3.40-3.37(t,J＝6.8Hz,2H),3.17-3.15(d,J＝6.8Hz,2H),2.47-2.44(m,2H),2.01-2.00(d,J＝4.0Hz,9H),1.86-1.81(m,1H),1.56(s,2H),1.41-1.27(m,14H),0.90-0.89(d,J＝6.8Hz,6H)。C23H38O3的MS(m/z)：实测值363(M+H)。
实施例12 2,3,5-三甲基-6-(10-丙氧基癸基)环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮
制备2,3,5-三甲基-6-(10-丙氧基癸基)环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(实施例12)与制备2-(10-异丙氧基癸基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(实施例9)的方法相似。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.41-3.34(m,4H),2.45(t,J＝7.2Hz,2H),2.02-2.01(m,9H),1.61-1.54(m,4H),1.34-1.27(m,14H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。C22H36O3的MS(m/z):实测值349.35(M+H)。
实施例13 2,3,5-三甲基-6-(10-苯氧基癸基)环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮
制备2,3,5-三甲基-6-(10-苯氧基癸基)环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(实施例13)与制备2-(10-异丙氧基癸基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(实施例9)的方法相似。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.25(m,2H),6.94-6.88(m,3H),3.95(t,J＝6.6Hz,2H),2.46(t,J＝7.0Hz,2H),2.02-2.01(m,9H),1.79-1.74(m,2H),1.46-1.41(m,2H),1.35-1.30(m,12H)。
实施例14 2-(8-异丙氧基辛基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮
制备2-(8-异丙氧基辛基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(实施例14)与制备2-(10-异丙氧基癸基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(实施例9)的方法相似。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.48-3.42(m,1H),3.28(t,J＝6.0Hz,2H),2.38(t,J＝7.2Hz,2H),1.93(s,3H),1.91(s,6H),1.41-1.39(m,2H),1.23(m,14H),1.02(d,J＝6.0Hz,6H)。C20H32O3的MS(m/z):实测值321.3(M+H)。
实施例15 2-(6-甲氧基己基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮
制备2-(6-甲氧基己基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(实施例15)与制备2-(10-异丙氧基癸基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(实施例9)的方法相似。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.6(t,J＝6.4Hz,2H),3.18(s,3H),2.38(t,J＝7.2Hz,2H),1.93(s,3H),1.91(s,6H),1.46-1.43(m,2H),1.27(m,6H)。
实施例16 2-(10-乙氧基癸基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮
制备2-(10-乙氧基癸基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(实施例16)与制备2-(10-异丙氧基癸基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(实施例9)的方法相似。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.48-3.43(q,J＝5.3Hz,2H),3.39(t,J＝6.6Hz,2H),2.45(t,J＝7.4Hz,2H),2.01-2.00(m,9H),1.59-1.52(m,2H),1.41-1.27(m,14H),1.19(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例17 2,3,5-三甲基-6-(8-丙氧基辛基)环己基-2,5-二烯-1,4-二酮
制备2,3,5-三甲基-6-(8-丙氧基辛基)环己基-2,5-二烯-1,4-二酮(实施例17)与制备2-(10-异丙氧基癸基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(实施例9)的方法相似。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.40-3.34(m,4H),2.45(t,J＝6.8Hz,2H),2.00(s,9H),1.61-1.54(m,4H),1.34-1.30(m,10H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例18 2-(8-异丁氧基辛基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮
制备2-(8-异丁氧基辛基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯-1,4-二酮(实施例18)与制备2-(10-异丙氧基癸基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(实施例9)的方法相似。1HNMR(400MHz,CDCL3)δ3.39-3.36(t,J＝6.4Hz,2H),3.16-3.14(d,J＝6.8Hz,2H),2.44-2.43(m,2H),2.00(s,9H),1.85-1.82(m,1H),1.59-1.53(m,2H),1.34-1.30(m,10H),0.89-0.88(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例19 2,3,5-三甲基-6-(8-((2-甲基吡啶-3-基)氧代)环己-2,5-二烯-1,4-二酮
制备2,3,5-三甲基-6-(8-((2-甲基吡啶-3-基)氧代)环己基-2,5-二烯-1,4-二酮(实施例19)与制备2-(10-异丙氧基癸基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯基-1,4-二酮(实施例9)的方法相似。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.04(s,2H),3.93(t,J＝5.6Hz,2H),2.45(s,5H),1.99(s,9H),1.79(t,J＝6.4Hz,2H),1.46(m,2H),1.35(m,8H)。C23H31NO3的MS(m/z):实测值370.3(M+H)。
实施例20 2-(10-(异丁基(甲基)氨基)癸基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯-1,4-二酮
步骤1 2-(10-溴癸基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯-1,4-二酮(32)
向2,3,5-三甲基环己基-2,5-二烯-1,4-二酮(7)(570mg，3.8mmol，1.0当量)和11-溴十一酸(21)(1.0g，3.8mmol，1.0当量)的乙腈(10mL)溶液，加入硝酸银(714mg，4.2mmol，1.1当量)。将反应溶液温热至80℃。向此溶液缓慢加入K2S2O8(1.3g，5.0mmol，1.3当量)的水(20mL)溶液。加完后，将反应混合物搅拌2h。将混合物倒入水(20mL)中。用乙酸乙酯(3x20mL)萃取水层，合并的有机相用Na2SO4干燥，浓缩，用柱层析(PE/EA＝40:1)纯化残余物，得到2-(10-溴癸基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯-1,4-二酮(32)(400mg，29％)黄色油状物。
步骤2 2-(10-(异丁基(甲基)氨基)癸基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(实施例20)
室温下，将2-(10-溴癸基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯-1,4-二酮(32)(1.0g，2.7mmol，1.0当量)，1-丙胺(472mg，5.4mmol，2.0当量)，和三甲基胺(818mg，8.1mmol，3.0当量)的MeCN(10mL)溶液搅拌10h。去除溶剂，得到残余物，用制备型-HPLC进行提纯，得到2-(10-(异丁基(甲基)氨基)癸基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯-1,4-二酮(实施例20)黄色油状物(94mg，9.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.38(t,J＝7.0Hz,2H),2.19(t,J＝7.2Hz,2H),2.05(s,3H),1.96-1.92(m,11H),1.69-1.61(m,1H),1.34-1.22(m,16H),0.80(d,J＝6.8Hz,6H)。C24H41NO2MS的(m/z):实测值376.4(M+H)。
实施例21 2,3,5-三甲基-6-(10-(吡咯-1-基)癸基)环己-2,5-二烯-1,4-二酮
制备2,3,5-三甲基-6-(10-(吡咯-1-基)癸基)环己基-2,5-二烯-1,4-二酮(实施例21)与制备2-(10-(异丁基(甲基)氨基)癸基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯-1,4-二酮(实施例20)的方法相似。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ2.55(m,4H),2.48-2.26(m,4H),2.00(s,3H),1.99(s,6H),1.80(m,4H),1.53(m,2H),1.35-1.32(m,14H)。C23H37NO2MS的(m/z):实测值360.4(M+H)。
实施例22 2-(10-异丁基氨基)癸基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯-1,4-二酮
制备2-(10-异丁基氨基)癸基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯-1,4-二酮(实施例22)与制备制备2-(10-(异丁基(甲基)氨基)癸基)-3,5,6-三甲基环己基-2,5-二烯-1,4-二酮(实施例20)的方法相似。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.84(t,J＝8.0Hz,2H),2.71(d,J＝6.8Hz,2H),2.38(m,2H),1.93-1.92(m,10H),1.56(m,2H),1.24(m,14H),0.91(d,J＝6.8Hz,6H)。C23H39NO2的MS(m/z):实测值362.3(M+H)。
实施例23生物活性
在神经元细胞中，过量的胞外谷氨酸抑制胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白，导致细胞内半胱氨酸耗竭、GSH耗竭、ROS产生和细胞死亡，这种现象被称为氧化谷氨酸毒性或氧化作用。用无胱氨酸培养基培养的Q7细胞(ST-HDH Q7/7；永生化小鼠纹状体细胞)重现了这种表型。进行初步筛选以鉴定有效拯救Q7细胞免于胱氨酸剥夺导致的死亡的化合物。此方法进一步描述在Yonezawa et al.,J.Neurochem 67,566-573(1996)和Li et al.,JNeurosci.,23,5816-5826(2003)中。
DMEM(目录号11995～040)、不含胱氨酸的DMEM(目录号21013-024)、青霉素-链霉素混合物、L-谷氨酰胺和丙酮酸购自Gibco。胎儿牛血清购自Mediatech,Inc。小鼠纹状体衍生的ST HDH Q7/7(Q7)细胞购自M.MacDonald博士(Massachusetts General Hospital)。蛋氨酸和维生素K2购自Sigma Aldrich。钙黄绿素AM购自Anaspec。遗传霉素(G418)硫酸盐购自Santa Cruz Biotechnology。细胞培养基(生长培养基)是由50mL胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素和400μg/mL遗传霉素(G418)硫酸盐组成；加入DMEM使体积达到500mL。测定培养基(不含胱氨酸)是由50mL胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素、4mM L-谷氨酰胺、1mM丙酮酸盐和30mg/L甲硫氨酸组成；加入不含胱氨酸的DMEM，使体积达到500mL。实验过程中，这些溶液储存在4℃，细胞在直径10厘米的组织培养皿中培殖。每隔四天，通过胰蛋白酶消化将细胞传代培养，并以每皿500000个细胞的细胞密度重新接种。
将测试样品供给在1.5mL玻璃小瓶中。用适当体积的DMSO稀释化合物，得到1mM储备溶液。样品溶解后，将它们储存在-20℃。
根据以下方案筛选测试样品：
如本发明所述，常规培养Q7细胞。通过在生长培养基中以100000细胞/mL的细胞密度重悬细胞悬浮液，然后使用电子多通道移液管，按每孔100μL细胞悬浮液进行分液，相当于每孔10,000细胞，将细胞接种在透明的96孔组织培养物处理的聚苯乙烯板中，以测定细胞存活率。在33℃下，将接种有细胞的培养板培养5小时，空气湿度为95％，CO2为5％，以确保细胞附着于培养板上。
将测试化合物解冻，往含有98μL 10％DMSO水溶液的微量滴定板孔中，加入2μL 1mM的原液，得到20μM母液。使用10％DMSO对母液进行逐级稀释。单级稀释步骤间隔时间应尽可能短(通常小于30秒)。细胞接种于96孔测定板5小时后，通过翻转培养板除去细胞培养基并轻轻拍打在纸巾上。用100μL的含Ca++和Mg++的PBS洗涤对培养板清洗一次。通过翻转培养板，将含Ca++和Mg++的PBS除去，并轻轻拍打在纸巾上。清洗完孔后，将100μL不含胱氨酸的测定培养基分配到各孔，然后用10μL各种化合物的稀释液一式三份处理。各孔中DMSO最终浓度为1％。
将培养基更换为不含胱氨酸的培养基，和添加化合物后，在33℃、CO2为5％、湿度为95％的环境中对细胞板进行孵育。18小时后，翻转培养板并轻轻将培养板轻敲到纸巾上，除去所有培养板中的培养基。用含Ca++和Mg++的100μL的PBS洗涤培养板一次，并通过翻转培养板并轻轻拍打到纸巾上。然后将100μL含有1μM钙黄绿素AM的PBS(含有Ca++和Mg++)加入到每个孔中。在33℃下，将培养板孵育30分钟。通过SpectraMax M2荧光读取器，读取荧光(激发/发射波长分别为488nm和525nm)。将数据导入到微软Excel表格中。然后使用棱镜和/或XLFiT使用标准四参数曲线拟合算法计算每个化合物的EC50值。
相对于平均胱氨酸去除的、DMSO处理的细胞活力(定义为0％相对存活率)和平均胱氨酸去除的、维生素K2(1μM)处理的细胞活力(定义为100％相对存活率)，计算测试化合物处理的细胞的相对存活率。EC50是对应于50％相对稳定性的浓度。维生素K2常规治疗完全挽救了因胱氨酸去除诱导导致的细胞存活力降低，如在含200μM胱氨酸的标准生长培养基存在下，培养平行细胞孔所测得的细胞活力所定义的。通过Z-prime计算，判定每个测定板测定性能，观察到Z-prime值>0.5。表2代表化合物在氧化应激模型中的活性
*+++为<0.5μM；++为0.5–1.0μM；+为1.0–2.0μM。
实施例24生物活性-384孔细胞滴度Glo(Cell Titer Glo,CTG)Q7胱氨酸剥夺存活率测定方案
在神经元细胞中，过量的胞外谷氨酸抑制胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白，导致细胞内半胱氨酸耗竭、GSH耗竭、ROS产生和细胞死亡，这种现象被称为氧化谷氨酸毒性或氧化作用。用无胱氨酸培养基培养的Q7细胞(ST-HDH Q7/7；永生化小鼠纹状体细胞)重现了这种表型。进行初步筛选以鉴定有效拯救Q7细胞免于胱氨酸剥夺导致的死亡的化合物。此方法进一步描述在Yonezawa et al.,J.Neurochem 67,566-573(1996)，和Li et al.,JNeurosci.,23,5816-5826(2003)中。
DMEM(目录号11995～040)、不含胱氨酸的DMEM(目录号21013-024)、PBS(磷酸盐缓冲盐水)、青霉素-链霉素混合物、L-谷氨酰胺和丙酮酸购自Gibco。胎儿牛血清购自Mediatech公司。小鼠纹状体衍生的ST HDH Q7/7(Q7)细胞购自Dr.M.MacDonald(Massachusetts General Hospital)。蛋氨酸和维生素K2购自Sigma Aldrich。Cell TiterGlo 2.0购自Promega。遗传霉素(G418)硫酸盐购自Santa Cruz Biotechnology。细胞培养基(生长培养基)是由50mL胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素和400μg/mL遗传霉素(G418)硫酸盐组成；加入DMEM使体积达到500mL。测定培养基(不含胱氨酸)是由50mL胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素、4mM L-谷氨酰胺、1mM丙酮酸盐和30mg/L甲硫氨酸组成；加入不含胱氨酸的DMEM，使体积达到500mL。实验过程中，这些溶液储存在4℃，细胞在直径10厘米的组织培养皿中培殖。每隔四天，通过胰蛋白酶消化将细胞传代培养，并以每皿500000个细胞的细胞密度重新接种。
将测试样品供给在1.5mL玻璃小瓶中。用适当体积的DMSO稀释化合物，得到1mM储备溶液。样品溶解后，将它们储存在-20℃。
根据以下方案筛选测试样品：
如本发明所述，常规培养Q7细胞。通过在生长培养基中以50000细胞/mL的细胞密度重悬细胞悬浮液，然后通过电子多通道移液管，或MultidropTM Combi试剂分液器(ThermoFisher Scientific)按每孔60μL细胞悬浮液进行分液，相当于每孔3,000细胞，将细胞接种在透明底部、黑壁384孔组织培养物处理的聚苯乙烯板中，以测定384孔细胞存活率。在33℃，空气湿度为95％，CO2为5％下，将接种有细胞的培养板培养5小时，以确保细胞附着于培养板上。
细胞接种到384孔测定板5小时后，用BioTekELx405洗板机用70微升/孔PBS(不含Ca++和Mg++)洗涤2次，更换细胞培养基。在最终抽吸后，使用MultidropTM Combi试剂分液器添加60微升/孔的测定培养基(不含胱氨酸)。在45分钟内，然后使用Tecan D300e数字分配器将测试化合物添加至不同的最终浓度，随后用DMSO稀释剂回填至最终浓度为0.3％(v/v)。
将培养基更换为不含胱氨酸的培养基，和添加化合物后，在33℃、CO2为5％、湿度为95％的环境中对细胞板进行孵育。18小时后，将培养板平衡至室温15分钟。然后，使用MultidropTM Combi试剂分液器加入10微升/孔的室温Cell Titer Glo 2.0试剂。在室温下孵育15分钟后，使用BioTek Synergy读板仪测定每孔的发光(100ms积分时间)。将数据导入到微软Excel表格中。然后运用ACAS曲线监控仪(Curve Curator)(John McNeil andCompany)使用标准四参数曲线拟合算法计算每种化合物的EC50值。
相对于平均胱氨酸去除的、DMSO处理的细胞活力(定义为0％相对存活率)和平均胱氨酸去除的、维生素K2(1μM)处理的细胞活力(定义为100％相对存活率)，计算测试化合物处理的细胞的相对存活率。EC50是对应于50％相对存活率的浓度。通过Z-prime计算，判定每个测定板测定性能，观察到Z-prime值>0.5。
表3代表性化合物在氧化应激模型中的活性
*++++为<0.1μM；+++为0.1–0.5μM；++为0.5–1.0μM；+为1.0–2.0μM。
实施例25针对暴露于全身照射(TBI)的放射防护的评估
测试本发明所述的化合物以确定其在全身照射(TBI)后对存活率的影响。
实验设计：将6-8周龄的雄性CD2F1小鼠(Charles River Laboratories)随机并前瞻性地进行分配，接受仅用测试化合物或媒介物进行治疗。在第0天，将动物置于饼笼中，并以8.75Gy或9.75Gy的剂量暴露于全身照射(TBI)，以分别达到近似LD50或LD80存活结果。照射前24小时和4小时，施用并处理。每天两次监测动物存活30天，将体重减少大于其总起始体重的30％的动物执行安乐死，并计入为当天死亡数。
动物房屋和环境：动物被安置在一次性笼子里，笼中配有无菌木屑床上用品，食物和水。使小鼠适应至少3天并随意施用食物和自来水。研究开始前，检查动物，以确保动物足够的健康和适宜性。如发现患病或不适合的动物，将不被进行研究。
在研究过程中，维持12小时光照/12小时黑暗循环。保持标称温度范围为20-23℃，相对湿度在30％至70％之间。随意提供经由LabDiet 5053认证的PicoLab啮齿动物饮食和无菌水。给药前动物不禁食。
全身照射(TBI)：将9-11个小鼠为组一次性放入一个饼笼中。在距离25厘米的焦距上，使用160千伏电位(18-ma)辐射源产生辐射，并使用0.35毫米铝过滤系统进行强化。动物以<100cGy的速度接受TBI。每种辐射配置剂量计(带农民型0.6厘米离子室探头的Fluke3504剂量计)，以确保所有动物接受正确的剂量。
动物重量：在整个研究中，每天称重所有动物并记录它们的存活率，以评估治疗组中动物体重的可能差异，作为辐射诱导毒性的指示。组重量变化表示为曲线下的平均重量百分比变化和平均重量变化百分比面积。将失去超过其总起始体重的30％的动物安乐死。
死亡或濒死的动物的发现：此模型中的动物死亡通常看作因辐射毒性而发生的。每天监测动物，表现出体重减轻大于30％的那些动物，无法走动，无法获得食物和水，和/或看起来垂死的动物，会对之进行安乐死。在研究过程中，动物不能被替换。
统计分析：使用适当的统计技术确定治疗组之间的统计学差异。单向ANOVA或阶梯ANOVA，用于评估体重增加曲线下的面积。使用Kaplan-Meier生存曲线，评估治疗组之间存活率的统计差异。
测试制品的制备：将测试化合物溶于PEG-400/2％吐温80中，混合直至视觉均匀，浓度为90mg/mL。所有化合物溶液都储存于室温下，避光，并在24小时内制备使用。
测试物品给药：按本发明所述，以测试化合物制剂或仅以媒介物制剂，对每只动物以单次或多次皮下(SC)的剂量进行给药。所有动物在给药日(±1小时)几乎同时给药。在每只动物背部的肩胛区域的皮肤和组织下层之间，通过推注来施用皮下剂量。在给药前，头发没有从注射部位剪除。监测注射部位皮肤和毛发的坏死和其他变化情况。
与仅施用媒介物的动物相比，服用本发明公开化合物的动物，显示存活率和体重得到了改善。
实施例26对暴露于γ辐射的辐射保护的评估
测试本发明所述的化合物以确定其在暴露于γ-辐射后对存活率和辐射损伤的其他症状的影响。
将小鼠随机并前瞻性地进行分配，接受仅用测试化合物或媒介物进行治疗。在第0天，将动物暴露于γ-辐射，其剂量足以实现LD20或LD80之间的存活结果。照射前48小时至1小时的设定时间点进行治疗。每天两次监测动物，将体重减少大于其总起始体重的30％的动物执行安乐死，并计入为当天死亡数。同时监测动物辐射损伤的各种症状。
统计分析：使用适当的统计技术确定治疗组之间的统计学差异。单向ANOVA或阶梯ANOVA，用于评估体重增加曲线下的面积。使用Kaplan-Meier生存曲线，评估治疗组之间存活率的统计差异。
将测试化合物溶于PEG-400/2％吐温80中，混合直至视觉均匀，浓度为90mg/mL。所有化合物溶液都储存于室温下，避光，并在24小时内制备使用。
按本发明所述，以测试化合物制剂或仅以媒介物制剂，对每只动物以单次或多次皮下(SC)的剂量进行给药。所有动物在给药日(±1小时)几乎同时给药。在每只动物背部的肩胛区域的皮肤和组织下层之间，通过推注来施用皮下剂量。在给药前，头发没有从注射部位剪除。监测注射部位皮肤和毛发的坏死和其他变化情况。
评估化合物提高存活率和/或减少或预防辐射损伤症状的能力。与仅施用媒介物的动物相比，接受本发明公开的化合物的动物显示出改善的存活率和/或辐射损伤的其他症状(例如体重)。
实施例27对暴露于紫外线辐射的放射防护的评估
测试本发明所述的化合物，以确定其在如下暴露于紫外线辐射后对存活率和辐射损伤的其他症状的影响。
将小鼠随机并前瞻性地进行分配，接受仅用测试化合物或媒介物进行治疗。在第0天，将动物暴露于紫外线辐射(UVA和/或UVB)，其剂量足以实现LD20或LD80之间的存活结果。照射前48小时至1小时的设定时间点进行治疗。每天两次监测动物，将体重减少大于其总起始体重的30％的动物执行安乐死，并计入为当天死亡数。同时监测动物辐射损伤的各种症状。
使用适当的统计技术确定治疗组之间的统计学差异。单向ANOVA或阶梯ANOVA，用于评估体重增加曲线下的面积。使用Kaplan-Meier生存曲线，评估治疗组之间存活率的统计差异。
将测试化合物溶于PEG-400/2％吐温80中，混合直至视觉均匀，浓度为90mg/mL。所有化合物溶液都储存于室温下，避光，并在24小时内制备使用。
按本发明所述，以测试化合物制剂或仅以媒介物制剂，对每只动物以单次或多次皮下(SC)的剂量进行给药。所有动物在给药日(±1小时)几乎同时给药。在每只动物背部的肩胛区域的皮肤和组织下层之间，通过推注来施用皮下剂量。在给药前，头发没有从注射部位剪除。监测注射部位皮肤和毛发的坏死和其他变化情况。
评估化合物提高存活率和/或减少或预防辐射损伤症状的能力。与仅施用媒介物的动物相比，接受本发明公开的化合物的动物显示出改善的存活率和/或辐射损伤的其他症状(例如体重)。
实施例28施用本发明公开的化合物
将本发明公开的化合物填充在可装300mg化合物的药学上可接受的载体的胶囊中。胶囊口服，每日一次，优选在早餐或午餐时服用。在非常小的孩子的情况下，可将胶囊破开，把内容物与食物混合服用。
本发明所提及的所有出版物，专利，专利申请和公开的专利申请的公开内容通过引用其整体并入本申请作为参考。
尽管为了清楚理解的目的，通过说明和实施例已经相当详细地描述了前述发明，但是实施某些微小的改变和修改，对于本领域技术人员是显而易见的。因此，所述描述和实施例不应解释为限制本发明的范围。

Claims (150)

1.式I所示化合物：
或其氢醌形式；
其中：
R1和R2独立地为C1-C10烷基；
R3为C1-C6烷基；
R4为C1-C12正烷基，和R5为-OCH3、-OCF3、或–OCH2CF3，其中R5在所述C1-C12正烷基基团上的任何化学可能位置与R4连接；或
R4为C6-C12烷基，和R5为–CF3，其中R5在所述C6-C12烷基基团上的任何化学可能位置与R4连接；
或其盐、立体异构体、或立体异构体的混合物；
条件是所述化合物不为
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为醌。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为氢醌。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中R1和R2独立地为C1-C6烷基。
5.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中R1和R2独立地为C1-C4烷基。
6.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中R1和R2独立地为C1-C2烷基。
7.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中R1和R2均为甲基。
8.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其中R1和R2中的一个为正烷基。
9.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其中R1和R2均为正烷基。
10.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其中R1和R2中的一个为支链烷基。
11.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其中R1和R2均为支链烷基。
12.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其中R1和R2中的一个包含环烷基基团。
13.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其中R1和R2各自包含环烷基基团。
14.根据权利要求1-13任一项所述的化合物，其中R3为C1-C4烷基。
15.根据权利要求1-13任一项所述的化合物，其中R3为C1-C3烷基。
16.根据权利要求1-13任一项所述的化合物，其中R3为C1-C2烷基。
17.根据权利要求1-13任一项所述的化合物，其中R3为甲基。
18.根据权利要求1-13任一项所述的化合物，其中R3为异丙基。
19.根据权利要求1-15任一项所述的化合物，其中R3为正烷基。
20.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R3为支链烷基。
21.根据权利要求1-15任一项所述的化合物，其中R3包含环烷基基团。
22.根据权利要求1-21任一项所述的化合物，其中R5为–CF3。
23.根据权利要求1-21任一项所述的化合物，其中R5为–OCH3。
24.根据权利要求1-21任一项所述的化合物，其中R5为–OCF3。
25.根据权利要求1-21任一项所述的化合物，其中R5为–OCH2CF3。
26.根据权利要求1-25任一项所述的化合物，其中对于R5的所有集合，R4为C6-C12烷基。
27.根据权利要求1-26任一项所述的化合物，其中对于R5的所有集合，R4为正烷基。
28.根据权利要求22所述的化合物，其中R4为支链烷基。
29.根据权利要求22所述的化合物，其中R4包含环烷基基团。
30.根据权利要求1-29任一项所述的化合物，其中R4为C6烷基。
31.根据权利要求1-29任一项所述的化合物，其中R4为C7烷基。
32.根据权利要求1-29任一项所述的化合物，其中R4为C8烷基。
33.根据权利要求1-29任一项所述的化合物，其中R4为C9烷基。
34.根据权利要求1-29任一项所述的化合物，其中R4为C10烷基。
35.根据权利要求1-29任一项所述的化合物，其中R4为C11烷基。
36.根据权利要求1-29任一项所述的化合物，其中R4为C12烷基。
37.根据权利要求23-25任一项所述的化合物，其中R4为C1烷基。
38.根据权利要求23-25任一项所述的化合物，其中R4为C2烷基。
39.根据权利要求23-25任一项所述的化合物，其中R4为C3烷基。
40.根据权利要求23-25任一项所述的化合物，其中R4为C4烷基。
41.根据权利要求23-25任一项所述的化合物，其中R4为C5烷基。
42.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
或其氢醌形式。
43.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
44.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
或其氢醌形式。
45.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
46.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
或其氢醌形式。
47.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
48.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
或其氢醌形式。
49.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
50.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
或其氢醌形式。
51.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
52.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
或其氢醌形式。
53.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
54.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
或其氢醌形式。
55.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
56.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
或其氢醌形式。
57.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
58.式II所示化合物：
或其氢醌形式；
其中：
R1和R2独立地为C1-C10烷基；
R3为C1-C6烷基或–NHS(O)2CH3；
R4为C8-C12正烷基，和R5为C1卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-O-苯基、-O-杂芳基、或-NR6R7，其中R5在所述C8-C12正烷基基团上的任何化学可能位置与R4连接；或
R4为C8-C12烷基，和R5为C1卤代烷基、-O-C2-C6烷基、-O-C3-C6卤代烷基、-O-苯基、-O-杂芳基、或-NR6R7，其中R5在所述C8-C12烷基基团上的任何化学可能位置与R4连接；
R6和R7独立地选自由H和C1-C6烷基组成的组；或R6和R7同与它们连接的所述氮原子一起形成3-7个原子组成的饱和杂环；和
苯基和杂芳基任选独立地被1-4个取代基取代，所述1-4个取代基各自独立地选自由C1-C4烷基组成的组；或
其盐、立体异构体、或立体异构体的混合物；
其中：
当R4为C8正烷基，则R5不为CF3；
当R4为C9正烷基，则R5不为CH2Br；和
当R4为C10正烷基，则R5不为O-CH3或O-CH2-CF3。
59.根据权利要求58所述的化合物，其中所述化合物是醌。
60.根据权利要求58所述的化合物，其中所述化合物是氢醌。
61.根据权利要求58-60任一项所述的化合物，其中R1和R2独立地为C1-C6烷基。
62.根据权利要求58-60任一项所述的化合物，其中R1和R2独立地为C1-C4烷基。
63.根据权利要求58-60任一项所述的化合物，其中R1和R2独立地为C1-C2烷基。
64.根据权利要求58-60任一项所述的化合物，其中R1和R2均为甲基。
65.根据权利要求58-64任一项所述的化合物，其中R1和R2中的一个为正烷基。
66.根据权利要求58-64任一项所述的化合物，其中R1和R2均为正烷基。
67.根据权利要求58-64任一项所述的化合物，其中R1和R2中的一个为支链烷基。
68.根据权利要求58-64任一项所述的化合物，其中R1和R2均为支链烷基。
69.根据权利要求58-64任一项所述的化合物，其中R1和R2中的一个包含环烷基基团。
70.根据权利要求58-64任一项所述的化合物，其中R1和R2各自包含环烷基基团。
71.根据权利要求58-70任一项所述的化合物，其中R3为–NHS(O)2CH3。
72.根据权利要求58-70任一项所述的化合物，其中R3为C1-C4烷基。
73.根据权利要求58-70任一项所述的化合物，其中R3为C1-C3烷基。
74.根据权利要求58-70任一项所述的化合物，其中R3为C1-C2烷基。
75.根据权利要求58-70任一项所述的化合物，其中R3为甲基。
76.根据权利要求58-70任一项所述的化合物，其中R3为异丙基。
77.根据权利要求58-70任一项所述的化合物，其中R3为正烷基。
78.根据权利要求58-70任一项所述的化合物，其中R3为支链烷基。
79.根据权利要求58-70任一项所述的化合物，其中R3包含环烷基基团。
80.根据权利要求58-79任一项所述的化合物，其中R5为–CF3。
81.根据权利要求58-79任一项所述的化合物，其中R5为–OCH3。
82.根据权利要求58-79任一项所述的化合物，其中R5为–OCF3。
83.根据权利要求58-79任一项所述的化合物，其中R5为–OCH2CF3。
84.根据权利要求58-79任一项所述的化合物，其中R5为–O-CH(CH3)2。
85.根据权利要求58-79任一项所述的化合物，其中R5为–OCH2CH3。
86.根据权利要求58-79任一项所述的化合物，其中R5为–OCH2CH2CH3。
87.根据权利要求58-79任一项所述的化合物，其中R5为–O-CH2CH(CH3)2。
88.根据权利要求58-79任一项所述的化合物，其中R5为-O-苯基。
89.根据权利要求58-79任一项所述的化合物，其中R5为-O-杂芳基，和杂芳基为2-甲基吡啶基。
90.根据权利要求58-79任一项所述的化合物，其中R5为-NR6R7。
91.根据权利要求90所述的化合物，其中R6和R7独立地选自由H和C1-C6烷基组成的组。
92.根据权利要求90所述的化合物，其中R6和R7独立地选自由甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基组成的组。
93.根据权利要求92所述的化合物，其中R6和R7选自甲基和异丁基。
94.根据权利要求90所述的化合物，其中R6和R7同与它们连接的所述氮原子一起形成3-7个原子组成的饱和杂环。
95.根据权利要求94所述的化合物，其中R6和R7同与它们连接的所述氮原子一起形成吡咯烷基。
96.根据权利要求58-79任一项所述的化合物，其中R5为C1卤代烷基。
97.根据权利要求58-79任一项所述的化合物，其中R5为-O-C2-C6烷基。
98.根据权利要求58-79任一项所述的化合物，其中R5为-O-C3-C6卤代烷基。
99.根据权利要求58-79任一项所述的化合物，其中R5为-O-苯基。
100.根据权利要求58-79任一项所述的化合物，其中R5为-O-苯基，所述-O-苯基被1-4个选自C1-C4烷基的取代基取代。
101.根据权利要求58-79任一项所述的化合物，其中R5为-O-杂芳基。
102.根据权利要求58-79任一项所述的化合物，其中R5为-O-杂芳基，所述-O-杂芳基被1-4个选自C1-C4烷基的取代基取代。
103.根据权利要求58-79任一项所述的化合物，其中R5为-O-C1-C6烷基。
104.根据权利要求58-79任一项所述的化合物，其中R5为-O-C1-C6卤代烷基。
105.根据权利要求58-104任一项所述的化合物，其中对于R5的所有集合，R4为C8-C10烷基。
106.根据权利要求58-104任一项所述的化合物，其中对于R5的所有集合，R4为正烷基。
107.根据权利要求58-80或84-104任一项所述的化合物，其中R4为支链烷基。
108.根据权利要求58-80或84-104任一项所述的化合物，其中R4包含环烷基基团。
109.根据权利要求58-104任一项所述的化合物，其中R4为C8烷基。
110.根据权利要求58-104任一项所述的化合物，其中R4为C9烷基。
111.根据权利要求58-104任一项所述的化合物，其中R4为C10烷基。
112.根据权利要求58-104任一项所述的化合物，其中R4为C11烷基。
113.根据权利要求58-104任一项所述的化合物，其中R4为C12烷基。
114.根据权利要求58所述的化合物，其中所述化合物为：
或其氢醌形式。
115.根据权利要求58所述的化合物，其中所述化合物为：
116.根据权利要求58所述的化合物，其中所述化合物为：
或其氢醌形式；
或其盐。
117.根据权利要求58所述的化合物，其中所述化合物为：
或其盐。
118.根据权利要求58所述的化合物，其中所述化合物为：
或其氢醌形式。
119.根据权利要求58所述的化合物，其中所述化合物为：
120.根据权利要求58所述的化合物，其中所述化合物为：
或其氢醌形式。
121.根据权利要求58所述的化合物，其中所述化合物为：
122.根据权利要求58所述的化合物，其中所述化合物为：
或其氢醌形式。
123.根据权利要求58所述的化合物，其中所述化合物为：
124.根据权利要求58所述的化合物，其中所述化合物为：
或其氢醌形式。
125.根据权利要求58所述的化合物，其中所述化合物为：
126.根据权利要求58所述的化合物，其中所述化合物为：
或其氢醌形式；
或其盐。
127.根据权利要求58所述的化合物，其中所述化合物为：
或其盐。
128.根据权利要求58所述的化合物，其中所述化合物为：
或其氢醌形式；
或其盐。
129.根据权利要求58所述的化合物，其中所述化合物为：
或其盐。
130.根据权利要求58所述的化合物，其中所述化合物为：
或其氢醌形式；
或其盐。
131.根据权利要求58所述的化合物，其中所述化合物为：
或其盐。
132.根据权利要求58所述的化合物，其中所述化合物为：
或其氢醌形式。
133.根据权利要求58所述的化合物，其中所述化合物为：
134.根据权利要求58所述的化合物，其中所述化合物为：
或其氢醌形式。
135.根据权利要求58所述的化合物，其中所述化合物为：
136.根据权利要求58所述的化合物，其中所述化合物为：
或其氢醌形式。
137.根据权利要求58所述的化合物，其中所述化合物为：
138.根据权利要求58所述的化合物，其中所述化合物为：
或其氢醌形式；或其盐。
139.根据权利要求58所述的化合物，其中所述化合物为：
或其盐。
140.药物组合物，其包含权利要求1-139任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
141.治疗或抑制氧化应激障碍、调节一种或多种能量生物标志物、使一种或多种能量生物标志物正常化、或增强一种或多种能量生物标志物的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量或有效量的权利要求1-140任一项所述的化合物或权利要求140所述的药物组合物，其中当所述化合物为盐时，所述盐是药学上可接受的盐。
142.治疗或抑制氧化应激障碍、调节一种或多种能量生物标志物、使一种或多种能量生物标志物正常化、或增强一种或多种能量生物标志物的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量或有效量的式I的化合物：
或其氢醌形式；
其中：
R1和R2独立地为C1-C10烷基；
R3为C1-C6烷基；
R4为C1-C12正烷基，和R5为-OCH3、-OCF3、或–OCH2CF3，其中R5在所述C1-C12正烷基基团上的任何化学可能位置与R4连接；或
R4为C6-C12烷基，和R5为-CF3，其中R5在所述C6-C12烷基基团上的任何化学可能位置与R4连接；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、或立体异构体的混合物。
143.治疗或抑制氧化应激障碍、调节一种或多种能量生物标志物、使一种或多种能量生物标志物正常化、或增强一种或多种能量生物标志物的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量或有效量的式II的化合物：
或其氢醌形式；
其中：
R1和R2独立地为C1-C10烷基；
R3为C1-C6烷基或–NHS(O)2CH3；
R4为C8-C12正烷基，和R5为C1卤代烷基、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-O-苯基、-O-杂芳基、或-NR6R7，其中R5在所述C8-C12正烷基基团上的任何化学可能位置与R4连接；或
R4为C8-C12烷基，和R5为C1卤代烷基、-O-C2-C6烷基、-O-C3-C6卤代烷基、-O-苯基、-O-杂芳基、或-NR6R7，其中R5在所述C8-C12烷基基团上的任何化学可能位置与R4连接；或
R6和R7独立地选自由H和C1-C6烷基组成的组；或R6和R7同与它们连接的所述氮原子一起形成3-7个原子组成的饱和杂环；和
苯基和杂芳基任选独立地被1-4个取代基取代，所述1-4个取代基各自独立地选自由C1-C4烷基组成的组；或
其药学上可接受的盐、立体异构体、或立体异构体的混合物；
其中：
当R4为C8正烷基，则R5不为CF3；
当R4为C10正烷基，则R5不为O-CH3或O-CH2-CF3。
144.根据权利要求141-143任一项所述的方法，其中所述方法是治疗或抑制氧化应激障碍的方法，所述氧化应激障碍选自由以下组成的组：线粒体疾病；遗传性线粒体疾病；阿尔珀斯(Alpers)病；巴斯综合征；β-氧化缺陷；肉碱-酰基-肉碱缺乏症；肉碱缺乏症；肌酸缺乏综合征；辅酶Q10缺乏症；复合体I缺乏症；复合体II缺乏症；复合体III缺乏症；复合体IV缺乏症；复合体V缺乏症；COX缺乏症；慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)；CPT I缺乏症；CPT II缺乏症；弗里德里希氏共济失调(FA)；戊二醛尿症II型；卡恩斯-塞尔(Kearns-Sayre)综合征(KSS)；乳酸性酸中毒；长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(LCAD)；LCHAD；Leigh综合症(亚急性坏死性脑病)；Leigh样综合征；莱伯氏遗传性视神经病变(LHON)；致死性婴儿型心肌病(LIC)；拉夫特病(LuftDisease)；多重酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MAD)；中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MCAD)；线粒体肌病，脑病，乳酸中毒，中风(MELAS)；肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维综合征(MERRF)；线粒体隐性共济失调综合征(MIRAS)；线粒体细胞病；线粒体DNA耗竭；线粒体脑病；线粒体肌病；线粒体神经胃肠型脑肌病(MNGIE)；神经病变-共济失调-色素性视网膜炎综合征(NARP)；皮尔逊(Pearson)综合征；丙酮酸羧化酶缺乏症；丙酮酸脱氢酶缺乏症；POLG突变；呼吸链障碍；短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(SCAD)；SCHAD；极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCAD)；肌病；心肌病；脑肌病；神经退行性疾病；帕金森病；阿尔茨海默氏病；肌萎缩侧索硬化症(ALS)；运动神经元疾病；神经系统疾病；癫痫；年龄相关性疾病；黄斑变性；糖尿病；代谢综合征；癌症；脑癌；遗传性疾病；亨廷顿氏病；情绪障碍；精神分裂症；双相情感障碍；广泛性发育障碍；自闭症；阿斯伯格综合症；儿童期崩解症(CDD)；雷特氏(Rett's)病；未分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS)；脑血管意外；中风；视力障碍；视神经病变；显性遗传性青少年视神经萎缩；中毒性视神经病变；青光眼；斯特格氏(Stargardt’s)黄斑营养不良；糖尿病性视网膜病变；糖尿病性黄斑病变；早产儿视网膜病变；缺血再灌注相关性视网膜损伤；氧中毒；血红蛋白病(haemoglobionopathy)；地中海贫血；镰状细胞贫血；癫痫发作；局部缺血；肾小管酸中毒；注意力缺陷/多动症(ADHD)；神经退行性病症导致听力或平衡障碍；显性视神经萎缩(DOA)；母系遗传性糖尿病和耳聋(MIDD)；慢性疲劳；造影剂引起的肾损伤；造影剂引起的视网膜病变损伤；无β脂蛋白血症；色素性视网膜炎；沃尔夫拉姆氏(Wolfram's)病；杜尔雷斯(Tourette)综合征；钴胺素c缺陷；甲基丙二酸尿症；胶质母细胞瘤；唐氏综合症；急性肾小管坏死；肌营养不良症；脑白质营养不良；进行性核上性麻痹；脊髓性肌萎缩；听力损失；噪音诱发的听力损失；创伤性脑损伤；青少年亨廷顿氏病；多发性硬化症；NGLY1；多系统萎缩；肾上腺脑白质营养不良；和肾上腺髓神经病。
145.根据权利要求144所述的方法，其中所述方法是用于治疗所述氧化应激障碍。
146.根据权利要求144所述的方法，其中所述方法是用于抑制所述氧化应激障碍。
147.根据权利要求141-143任一项所述的方法，其中所述方法是调节一种或多种能量生物标志物、使一种或多种能量生物标志物正常化、或增强一种或多种能量生物标志物的方法，其中所述一种或多种能量生物标志物选自由以下组成的组：全血、血浆、脑脊液或脑室液中的乳酸(乳酸根)水平；全血、血浆、脑脊液或脑室液中的丙酮酸(丙酮酸根)水平；全血、血浆、脑脊液或大脑脑室液中的乳酸/丙酮酸比率；全血、血浆、淋巴细胞、脑脊髓液或脑室液中的总体、还原或氧化的谷胱甘肽水平、或还原/氧化的谷胱甘肽比率；全血、血浆、淋巴细胞、脑脊液或脑室液中总体、还原或氧化的半胱氨酸水平、或还原/氧化的半胱氨酸比率；磷酸肌酸水平、NADH(NADH+H+)水平；NADPH(NADPH+H+)水平；NAD水平；NADP水平；ATP水平；还原型辅酶Q(CoQ还原)水平；氧化型辅酶Q(CoQ氧化)水平；总体辅酶Q(CoQ总体)水平；氧化型细胞色素C水平；还原型细胞色素C水平；氧化型细胞色素C/还原型细胞色素C比率；乙酰乙酸水平、β-羟基丁酸水平、乙酰乙酸/β-羟基丁酸比率、8-羟基-2'-脱氧鸟苷(8-OHdG)水平；活性氧类物质水平；耗氧量(VO2)水平；二氧化碳排放量水平(VCO2)；呼吸商(VCO2/VO2)；运动耐量；和无氧阈。
148.治疗或预防性防止辐射暴露的方法，其包括向有需要或潜在需要的受试者施用治疗或预防有效量的权利要求1-139任一项所述的化合物或权利要求140所述的药物组合物，其中当所述化合物是盐时，所述盐是药学上可接受的盐。
149.根据权利要求148所述的方法，其中所述方法是用于治疗辐射暴露。
150.根据权利要求148所述的方法，其中所述方法是用于预防性地防止辐射暴露。
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