DE69622569T2 - Quinoneverbindung, seine herstellung und anwendung. - Google Patents

Quinoneverbindung, seine herstellung und anwendung.

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DE69622569T2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Chinonverbindung, ein Verfahren zu ihrem Herstellen und eine sie als aktiven Bestandteil enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung. Die neue Chinonverbindung ist als Mittel zum Verhüten oder Behandeln verschiedener Krankheiten wie etwa Arteriosklerose, Lebererkrankungen, zerebrovaskuläre Störungen und Schädigungen des Zentralnervensystems brauchbar.
  • Da es offensichtlich geworden ist, daß die Lipoperoxidbildung (Peroxylipid) im Körper und gleichzeitige Radikalreaktionen durch Membranstörungen, enzymatische Störungen usw. verschiedene schädliche Wirkungen auf den lebenden Körper ausübt, sind verschiedene Versuche zum Verwenden von Antioxidantien und Inhibitoren der Lipoperoxidbildung als Arzneimittel unternommen worden. Derzeit sind die auf dem Arzneimittelgebiet verwendeten hauptsächlichen Inhibitoren der Lipoperoxidbildung Derivate natürlicher Antioxidantien wie etwa Vitamin C, Vitamin E usw. und Phenolderivate (Kenji Fukuzawa, The Japanese Journal of Clinical Medicine, 46, 2269-2276, 1988). Diese Verbindungen sind zur praktischen Verbindung jedoch nicht notwendigerweise zufriedenstellend.
  • Es wird angenommen, daß das Eindringen von Natriumionen durch Natriumkanäle in Zellen zum Zelltod oder einer Gewebeschädigung führt. Es wird berichtet, daß Tetrodotoxin, ein Natriumkanalblocker, eine derartige Schädigung lindert. Tetrodotoxin kann jedoch nicht zur Therapie verwendet werden, da es äußerst toxisch ist (Neurosci. Lett., Bd. 121, S. 251-254 (1991)).
  • Das US-Patent Nr. 5 059 627 offenbart eine Chinon- oder Hydrochinonverbindung mit einer die Ausscheidung des Nervenwachstumsfaktors auslösenden Aktivität. Diese Literaturstelle offenbart jedoch speziell keine Chinon- oder Hydrochinonverbindung, die am Chinonkern 2- oder 3- (gegebenenfalls substituiertes Hydroxy)alkyl oder (gegebenenfalls substituiertes Amino)alkyl enthält, oder ihre Hemmwirkung auf die Lipoperoxidbildung.
  • Free Radical Biology & Medicine, Bd. 19, Nr. 2, S. 197-207 (1995), offenbart 2- (3-Hydroxy-3-methylbutyl)-3,5,6-trimethyl-1,4-benzochinon oder sein Hydrochinonderivat. Diese Literaturstelle offenbart jedoch speziell keine Chinon- oder Hydrochinonverbindung, die am Chinonkern (gegebenenfalls substituiertes Amino)alkyl enthält, oder ihre Hemmwirkung auf die Lipoperoxidbildung.
  • Im Hinblick auf das Vorstehende ist der Hauptgegenstand der vorliegenden Erfindung das Bereitstellen einer neuen Chinon- oder Hydrochinonverbindung mit ausgezeichneter Hemmwirkung auf die Lipoperoxidbildung und Natriumkanal- Blockierwirkung, eines industriell vorteilhaften Verfahrens zu ihrem Herstellen und einer sie als aktiven Bestandteil enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfinder haben viele neue Verbindungen synthetisiert und untersuchten ihre Hemmwirkung auf die Lipoperoxidbildung, Bindungsaffinität für Natriumkanäle usw. Als Ergebnis ist gefunden worden, daß eine bestimmte Art neuer Chinonverbindung vorteilhafte pharmazeutische Eigenschaften wie etwa eine starke Hemmwirkung auf die Lipoperoxidbildung, hohe Affinität für Natriumkanäle usw. aufweist. Nach weiteren Untersuchungen auf der Grundlage dieser Befunde ist die vorliegende Erfindung fertiggestellt worden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt (1) eine Verbindung der Formel (I)
  • worin R¹, R² und R³ unabhängig Wasserstoff, eine gegebenenfalls acylierte Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ist oder
  • R² und R³ mit den beiden benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffring bilden können;
  • R&sup4; eine Alkylgruppe darstellt;
  • R&sup5; eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe darstellt;
  • R&sup6; und R&sup7; unabhängig eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe darstellen oder
  • R&sup6; und R&sup7; mit dem benachbarten Stickstoffatom zusammengenommen einen gegebenenfalls substituierten Ring bilden;
  • m 1 oder 2 darstellt und
  • n eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt (hierin nachstehend kurz als Verbindung (I) bezeichnet),
  • oder ihr Hydrochinonderivat oder ein Salz davon bereit.
  • Vorzugsweise ist die Verbindung des vorstehenden Punkts (1)
  • (2) eine Verbindung des vorstehenden Gegenstands (1), wobei R² und R³ unabhängig eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe sind, wenn R&sup6; und R&sup7; unabhängig eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe sind;
  • (3) eine Verbindung des vorstehenden Gegenstands (1), wobei R&sup6; und R&sup7; mit dem benachbarten Stickstoffatom zusammengenommen einen gegebenenfalls substituierten Ring bilden;
  • (4) eine Verbindung des vorstehenden Gegenstands (1), wobei R¹, R² und R³ unabhängig i) Wasserstoff,
  • ii) eine gegebenenfalls durch eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyl oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylsulfonyl substituierte Hydroxygruppe,
  • iii) eine Aminogruppe, die durch 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus
  • a) einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, wovon jede durch 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy, 5- bis 10gliedrigem Heteroaryloxy, Mercapto, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfinyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylthio, 5- bis 10gliedrigem Heteroarylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyl, 5- bis 10gliedrigem Heteroarylsulfonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfinyl, 5- bis 10gliedrigem Heteroarylsulfinyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkanoyl, C&sub2;&submin;&sub3;- Alkanoyloxy, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkanoylamido, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylamino, 3- bis 6gliedrigem, cyclischem Amino, Carboxy, Carbamoyl und gegebenenfalls durch 1 oder 2 aus der aus C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl und 5- bis 10gliedrigem Heteroaryl bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiertem Amino, und
  • b) einer 5- bis 10gliedrigen, heterocyclischen Gruppe besteht, die außer (einem) Kohlenstoffatom(en) 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält, wobei die Gruppe durch 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylamino, Halogen, Nitro, Sulfo, Cyan, Hydroxy, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl und C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylmercapto besteht,
  • iv) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, die gegebenenfalls durch 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub3;- alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylamino, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylmercapto besteht, oder
  • v) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe sind, wovon jede durch 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Hydroxy, C&sub1;&submin; &sub3;-Alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy, 5- bis 10gliedrigem Heteroaryloxy, Mercapto, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkinylsulfinyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylthio, 5- bis 10gliedrigem Heteroarylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyl, 5- bis 10gliedrigem Heteroarylsulfonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfinyl, 5- bis 10gliedrigem Heteroarylsulfinyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkanoyl, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkanoyloxy, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkanoylamido, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylamino, 3- bis 6gliedrigem, cyclischem Amino, Carboxy, Carbamoyl und gegebenenfalls durch 1 oder 2 aus der aus C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl und 5- bis 10gliedrigem Heteroaryl bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiertem Amino besteht, oder
  • R² und R³ mit den beiden benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen einen aromatischen C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Kohlenwasserstoff- oder C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkenring bilden können, der durch 1 bis 3 aus der aus C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen und Amino bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
  • R&sup4; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist;
  • R&sup5; eine Hydroxygruppe ist, die gegebenenfalls durch i) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Aryl-, C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aralkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonyl-, C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aralkylcarbonyl-, Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylgruppe, wovon jede durch 1 bis 3 aus der aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aralkyl und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, ii) eine Formyl- oder Silylgruppe substituiert sein kann, wovon jede durch 1 bis 3 aus der C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl und C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aralkyl bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
  • R&sup6; und R&sup7; unabhängig eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe sind, wovon jede durch 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy, 5- bis 10gliedrigem Heteroaryloxy, Mercapto, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsufinyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfinyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Arylthio, 5- bis 10gliedrigem Heteroarylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyl, 5- bis 10gliedrigem Heteroarylsulfonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfinyl, 5-10gliedrigem Heteroarylsulfinyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkanoyl, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkanoyloxy, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkanoylamido, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylamino, 3- bis 6gliedrigem cyclischem Amino, Carboxy, Carbamoyl und gegebenenfalls durch 1 oder 2 aus der aus C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl und 5- bis 10gliedrigem Heteroaryl bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiertem Amino besteht,
  • oder
  • R&sup6; und R&sup7; mit dem benachbarten Stickstoffatom zusammengenommen einen 3- bis 7gliedrigen, N-haltigen, heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls außer (einem) Kohlenstoffatom(en) und einem Stickstoffatom 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthalten kann, wobei der Ring durch 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylamino, Halogen, Nitro, Sulfo, Cyan, Hydroxy, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl und C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylmercapto besteht;
  • (5) eine Verbindung des vorstehenden Gegenstands (1), wobei R¹, R² und R³ unabhängig C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy sind;
  • (6) eine Verbindung des vorstehenden Gegenstands (1), wobei R&sup4; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist;
  • (7) eine Verbindung des vorstehenden Gegenstands (1), wobei R&sup5; Hydroxy ist;
  • (8) eine Verbindung des vorstehenden Gegenstands (1), wobei R&sup6; und R&sup7; mit dem benachbarten Stickstoffatom zusammengenommen einen 3- bis 7gliedrigen, gesättigten, N-haltigen, heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls außer (einem) Kohlenstoffatom(en) und einem Stickstoffatom 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält, wobei der Ring durch 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub3;alkylamino, Halogen, Nitro, Sulfo, Cyan, Hydroxy, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyfund C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylmercapto besteht;
  • (9) eine Verbindung des vorstehenden Gegenstands (1), wobei R&sup6; und R&sup7; mit dem benachbarten Stickstoffatom zusammengenommen einen 6gliedrigen, N- haltigen, heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls außer (einem) Kohlenstoffatom(en) und einem Stickstoffatom 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält, wobei der Ring durch C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl substituiert sein kann;
  • (10) eine Verbindung des vorstehenden Gegenstands (1), wobei R¹ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, R² und R³ unabhängig C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy sind, R&sup4; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, R&sup5; Hydroxy ist, R&sup6; und R&sup7; mit dem benachbarten Stickstoffatom zusammengenommen einen 6gliedrigen, N-haltigen, heterocyclischen Ring bilden; der gegebenenfalls außer (einem) Kohlenstoffatom(en) und einem Stickstoffatom 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom und Sauerstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, wobei der Ring durch C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl substituiert sein kann, m 1 ist und n 1 oder 5 ist;
  • (11) eine Verbindung des vorstehenden Gegenstands (1), wobei das Hydrochinon eine Verbindung der Formel (I') ist
  • worin X¹ und X² unabhängig Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe oder eine Acylgruppe sind und die anderen Symbole wie im vorstehenden Gegenstand (1) definiert sind (hierin nachstehend kurz als Verbindung (I') bezeichnet) oder ein Salz davon;
  • (12) eine Verbindung des vorstehenden Gegenstands (1), die 2-[2-Hydroxy-2- methyl-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propyl]-3,5,6-trimethyl-1,4-benzochinon oder ein Salz davon ist, oder
  • (13) eine Verbindung des vorstehenden Gegenstands (1), die (S)-2-[2- Hydroxy-2-methyl-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propyl]-3,5,6-trimethyl-1,4- benzochinon oder ein Salz davon ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner (14) ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung des vorstehenden Gegenstands (1) bereit, das das Unterziehen einer Verbindung der Formel (II)
  • worin Y -NR&sup8;R&sup9; oder -OR¹&sup0; darstellt, worin R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Acylgruppe darstellen und die anderen Symbole wie im vorstehenden Gegenstand (1) definiert sind, oder eines Salzes davon der Oxidation und nötigenfalls Unterziehen der sich daraus ergebenden Verbindung einem aus Schützen, Reduktion, Acylierung, Alkylierung, Oxidation, Hydrierung, Kohlenstoffkettenverlängerung, Substitution und Entschützen umfaßt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner (15) eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung des vorstehenden Gegenstands (1), nötigenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
  • Vorzugsweise ist die Zusammensetzung des vorstehenden Gegenstandes (15) (16) eine Zusammensetzung des vorstehenden Gegenstandes (15), die zur Hemmung der Lipoperoxidbildung bestimmt ist;
  • (17) eine Zusammensetzung des vorstehenden Gegenstandes (15), die zum Behandeln neurologischer Störungen, die durch eine Schädigung des Zentralnervensystems hervorgerufen wurden, bestimmt ist;
  • (18) eine Zusammensetzung des vorstehenden Gegenstands (17), wobei die Schädigung des Zentralnervensystems eine Schädelverletzung oder eine Rückenmarkverletzung ist;
  • (19) eine Zusammensetzung des vorstehenden Gegenstands (15), die zum Behandeln von Dysmnesie oder einer Affektstörung bestimmt ist;
  • (20) eine Zusammensetzung des vorstehenden Gegenstands (19), wobei die Dysmnesie oder Affektstörung von einer Nervenzellennekrose begleitet wird, die durch eine Hirnläsion, Hirnblutung oder Hirninfarkt verursacht wurde;
  • (21) eine Zusammensetzung des vorstehenden Gegenstands (15), die zum Verbessern des Herz- oder Hirnkreislaufsystems bestimmt ist; oder
  • (22) eine Zusammensetzung des vorstehenden Gegenstandes (15), die zum Behandeln von Gehirnödem bestimmt ist.
    • GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Wenn die in den vorstehenden Formeln durch R¹, R² oder R³ dargestellte Hydroxygruppe acyliert ist, schließen die Acylgruppen zum Beispiel von organischen Carbon- oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen ein. Bevorzugte Beispiele der Acylgruppen schließen eine durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl (z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl), C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonyl (z. B. Benzoyl, Naphthoyl), C&sub6;&submin; &sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbonyl (z. B. Benzylcarbonyl, Phenethylcarbonyl, Naphthylmethylcarbonyl), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl (z. B. Mesyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl), C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyl (z. B. Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl, Tosyl) oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfonyl (z. B. Benzylsulfonyl, Phenethylsulfonyl, Naphthylmethylsulfonyl) substituierte Hydroxygruppe ein.
  • Wenn die durch R¹, R² oder R³ dargestellte, gegebenenfalls substituierte Aminogruppe substituiert ist, sind Beispiele der Substituenten die hierin nachstehend beschriebenen, durch R¹, R² oder R³ dargestellten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppen und die gegebenenfalls substituierten, aromatischen Gruppen, vorzugsweise aromatischen heterocyclischen Gruppen.
  • Die aromatischen Gruppen der gegebenenfalls substituierten aromatischen Gruppen schließen zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffgruppen und aromatische, heterocyclische Gruppen ein.
  • Die aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen schließen zum Beispiel monocyclische oder kondensierte, polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen ein. Beispiele der aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen schließen C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppen wie etwa Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Biphenylyl, Indenyl und Anthryl ein. Bevorzugte Beispiele davon sind Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl. Insbesondere ist Phenyl bevorzugt.
  • Die aromatischen heterocyclischen Gruppen schließen zum Beispiel 5- bis 11gliedrige (vorzugsweise 5- bis 10gliedrige) monocyclische Gruppen, die außer Kohlenstoffatomen wenigstens ein aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen ausgewähltes Heteroatom (zum Beispiel 1 bis 4 Heteroatome) enthalten, und ihre kondensierten, aromatischen, heterocyclischen Gruppen ein. Beispiele der aromatischen, heterocyclischen Gruppen schließen durch Entfernen irgendeines Wasserstoffatoms aus aromatischen, heterocyclischen Ringen wie etwa Thiophen, Benzo[b]thiophen, Benzo[b]furan, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Furan, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indol, 1H-Indazol, Isochinolin und Chinolin gebildete, einwertige Gruppen und durch diese heterocyclischen Ringe und einen oder mehr (vorzugsweise eins oder zwei) aromatische Ringe (z. B. Benzolring) gebildete kondensierte Ringe ein.
  • Die Substituenten der gegebenenfalls substituierten aromatischen Gruppen schließen zum Beispiel Amino, Mono- oder Dialkylaminogruppen (deren Alkyl Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, wie etwa Methyl, Ethyl und Propyl), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), Nitro, Sulfo, Cyan, Hydroxy, Carboxy, Niederalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl), Arylgruppen mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen (z. B. Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Anthryl), Niederalkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy), Acylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (z. B. C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl wie etwa Acetyl, Propionyl und Butyryl) und Niederalkylmercaptogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (z. B. Methylmercapto, Ethylmercapto) ein. Die Zahl des (der) Substituenten ist nicht besonders begrenzt und ist 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3. Wenn die Zahl der Substituenten zwei oder mehr ist, kann jeder Substituent gleich oder voneinander verschieden sein.
  • Die Alkoxygruppen der durch R¹, R² oder R³ dargestellten, gegebenenfalls substituierten Alkoxygruppen schließen zum Beispiel Alkoxygruppen (z. B. C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppen) ein, die geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppen enthalten. Die Substituenten, die die Alkoxygruppen aufweisen können, schließen zum Beispiel Amino, Mono- oder Dialkylaminogruppen (deren Alkyl Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), Hydroxy, Niederalkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy) und Niederalkylmercaptogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methylmercapto, Ethylmercapto, Propylmercapto) ein. Die Anzahl des (der) Substituenten ist 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3. Wenn die Zahl der Substituenten zwei oder mehr ist, kann jeder Substituent gleich oder voneinander verschieden sein.
  • Die Kohlenwasserstoffgruppen der durch R¹, R² oder R³ dargestellten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppen können gesättigt oder ungesättigt sein. Beispiele der Kohlenwasserstoffgruppen schließen Alkylgruppen, Alkenylgruppen, Alkinylgruppen, Cycloalkylgruppen, Arylgruppen und Aralkylgruppen ein. Insbesondere sind Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Die Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugte Beispiele der Alkylgruppen schließen Niederalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl ein. Bevorzugte Beispiele der Alkenylgruppen schließen Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie etwa Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, 2-Butenyl, 1,3-Butadienyl und 2-Pentenyl ein. Bevorzugte Beispiele der Alkinylgruppen schließen Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie etwa Ethinyl und 2-Propinyl ein. Die Cycloalkylgruppen sind vorzugsweise Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Bevorzugte Beispiele der Arylgruppen schließen Arylgruppen mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen wie etwa Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Biphenyfyl, 2-Indenyl und 2-Anthryl ein. Bevorzugte Beispiele der Aralkylgruppen schließen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, die durch die vorstehend angeführten Arylgruppen (z. B. C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl) wie etwa C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppen (z. B. Benzyl, Phenethyl, Naphthylmethyl) substituiert sind.
  • Die Substituenten, die diese Kohlenwasserstoffgruppen aufweisen können, sind nicht besonders begrenzt, solange der Gegenstand der vorliegenden Erfindung erreicht werden kann, und alle Substituenten, die gemeinhin in Arzneimitteln verwendet werden können, können verwendet werden. Beispiele der Substituenten schließen Hydroxy; C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy); Aralkyloxy (z. B. C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyloxy wie etwa Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyloxy, Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyloxy, zum Beispiel Benzyloxy, Phenethyloxy); Aryloxy (z. B. C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy wie etwa Phenyloxy, Naphthyloxy); Heteroaryloxy (z. B. 5- bis 10gliedriges Heteroaryloxy wie etwa Pyridyloxy, Imidazolyloxy); Mercapto; C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio (z. B. Methylthio, Ethylthio); C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonyl (z. B. Mesyl, Ethylsulfonyl); C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl (z. B. Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl); Aralkylthio (z. B. C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylthio wie etwa Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylthio, Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylthio, zum Beispiel Benzylthio, Phenethylthio); Aralkylsulfonyl (z. B. C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylsulfonyl wie etwa Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfonyl, Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfonyl, zum Beispiel Benzylsulfonyl, Phenethylsulfonyl); Aralkylsulfinyl (z. B. C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylsulfinyl wie etwa Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfinyl, Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfinyl, zum Beispiel Benzylsulfinyl, Phenethylsulfinyl); Arylthio (z. B. C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylthio wie etwa Phenylthio, Naphthylthio); Heteroarylthio (z. B. 5- bis 10gliedriges Heteroarylthio wie etwa Pyridylthio, Imidazolylthio); Arylsulfonyl (z. B. C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyl wie etwa Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl); Heteroarylsulfonyl (z. B. 5- bis 10gliedriges Heteroarylsulfonyl wie etwa Pyridylsulfonyl, Imidazolylsulfonyl); Arylsulfinyl (z. B. C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfinyl wie etwa Phenylsulfinyl, Naphthylsulfinyl); Heteroarylsulfinyl (z. B. 5- bis 10gliedriges Heteroarylsulfinyl wie etwa Pyridylsulfinyl, Imidazolylsulfinyl); Amino; mono- oder disubstituiertes Amino, das durch eine oder zwei Gruppen substituiert ist, die aus C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Aralkyl (z. B. C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl wie etwa Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl), Aryl (z. B. C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl wie etwa Phenyl, Naphthyl) und Heteroaryl (z. B. 5- bis 10gliedriges Heteroaryl wie etwa Pyridyl, Imidazolyl) (z. B. Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Benzylamino, Phenylamino, Pyridylamino); Halogen (z. B. Chlor, Fluor, Brom); verestertes Carboxy (z. B. C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl); C&sub2;&submin;&sub3;-Acyl (z. B. C&sub2;&submin;&sub3;-Alkanoyl wie etwa Acetyl, Propionyl); C&sub2;&submin;&sub3;-Acyloxy (z. B. C&sub2;&submin;&sub3;-Alkanoyloxy wie etwa Acetoxy, Propionyloxy); C&sub2;&submin;&sub3;-Acylamido (z. B. C&sub2;&submin;&sub3;-Alkanoylamido wie etwa Acetamido); C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxycarbonylamino (z. B. Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino); cyclische Aminogruppen (z. B. 3- bis 6gliedriges, cyclisches Amino wie etwa Pyrrolidino, Morpholino, Piperazino); Carboxy und Carbamoyl ein. Die Anzahl dieses (dieser) Substituenten ist 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 2. Wenn die Zahl der Substituenten zwei oder mehr ist, kann jeder Substituent gleich oder von einander verschieden sein.
  • Der Kohlenwasserstoffring des durch R² und R³ dargestellten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffringes schließt zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffringe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen (z. B. Benzolring, Naphthalinring, Anthracenring, Phenanthrenring, Azulenring) und Cycloalken mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Cyclopenten, Cyclopentadien, Cyclohexen, Cyclohexadien) ein. Darunter ist ein 5- oder 6gliedriger Kohlenwasserstoffring bevorzugt. Insbesondere ist ein Benzolring bevorzugt. Beispiele der Substituenten, die der Kohlenwasserstoffring aufweisen kann, schließen Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl), Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy), Hydroxy, Halogen und Amino ein. Die Anzahl des (der) Substituenten ist vorzugsweise 1 bis 3. Wenn die Zahl der Substituenten zwei oder mehr ist, kann jeder Substituent gleich oder von einander verschieden sein.
  • R¹ ist vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, bevorzugter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, insbesondere Methyl.
  • Vorzugsweise sind R² und R³ unabhängig C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, bevorzugter Methyl oder Methoxy.
  • Die durch R&sup4; dargestellten Alkylgruppen schließen zum Beispiel geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl ein.
  • R&sup4; ist vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, bevorzugter C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, insbesondere Methyl.
  • Die Substituenten, die die durch R&sup5; dargestellte, gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe aufweisen kann, kann Gruppen einschließen, die gemeinhin als Schutzgruppen einer Hydroxygruppe verwendet werden. Beispiele der Substituenten schließen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl), C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl- (z. B. Phenyl), C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aralkyl- (z. B. Benzyl), C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbonyl- (z. B. Acetyl, Propionyl), C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonyl- (z. B. Benzoyl), C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;- Aralkylcarbonyl- (z. B. Benzylcarbonyl), Tetrahydropyranyl- und Tetrahydrofuranylgruppen ein. Vorstehendes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aralkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonyl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aralkylcarbonyl, Tetrahydropyranyl und Tetrahydrofuranyl kann durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogenatomen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl), C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl (z. B. Phenyl), C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;- Aralkyl (z. B. Benzyl) und Nitro besteht. Vorstehendes Formyl und Silyl kann durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl und C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aralkyl besteht.
  • R&sup5; ist vorzugsweise Hydroxy.
  • Die Kohlenwasserstoffgruppen der durch R&sup6; oder R&sup7; dargestellten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppen schließen zum Beispiel die durch R¹, R² und R³ dargestellten Kohlenwasserstoffgruppen ein. Die Kohlenwasserstoffgruppen sind vorzugsweise Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Substituenten, die die durch R&sup6; oder R&sup7; dargestellten Kohlenwasserstoffgruppen aufweisen können, schließen zum Beispiel Substituenten, die die durch R¹, R² und R³ dargestellten Kohlenwasserstoffgruppen aufweisen können, und gegebenenfalls substituierte, aromatische Gruppen ein. Die gegebenenfalls substituierten, aromatischen Gruppen schließen zum Beispiel die vorstehend als Substituenten der durch R¹, R² und R³ dargestellten, gegebenenfalls substituierten Aminogruppe beschriebenen, gegebenenfalls substituierten aromatischen Gruppen ein.
  • Mit dem benachbarten Stickstoffatom zusammengenommenes R&sup6; und R&sup7; kann einen gegebenenfalls substituierten Ring bilden. Die Ringe der gegebenenfalls substituierten Ringe schließen zum Beispiel 3- bis 7gliedrige, N-haltige, heterocyclische Ringe, vorzugsweise gesättigte, 3- bis 7gliedrige, stickstoffhaltige, heterocyclische Ringe ein, die außer Kohlenstoffatomen und einem Stickstoffatom 1 bis 3 aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählte Heteroatome enthalten können. Beispiele der heterocyclischen Ringe schließen Aziridin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, Piperazin, Azetidin, 2-Oxoazetidin, 2-Oxopyrrolidin und 2-Oxopiperidin ein. Insbesondere sind 6gliedrige, stickstoffhaltige, heterocyclische Ringe bevorzugt und Piperidin ist besonders bevorzugt.
  • Die Substituenten der gegebenenfalls substituierten Ringe schließen zum Beispiel die Substituenten der vorstehend beschriebenen, gegebenenfalls substituierten aromatischen Gruppen ein. Die Zahl des (der) Substituenten ist nicht besonders begrenzt und ist 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3. Bevorzugte Beispiele der Substituenten schließen C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppen, insbesondere Phenyl ein.
  • Wenn R&sup6; und R&sup7; unabhängig eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe darstellen, stellen R² und R³ vorzugsweise unabhängig eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe dar.
  • m ist vorzugsweise 1.
  • n ist vorzugsweise 1 oder 5, bevorzugter 1.
  • Die Hydrochinonderivate der Verbindung der Formel (I) schließen zum Beispiel eine Verbindung der Formel (I')
  • worin X¹ und X² unabhängig Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe oder eine Acylgruppe darstellen und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, oder ein Salz davon ein.
  • Die gegebenenfalls substituierten, durch X¹ und X² dargestellten Kohlenwasserstoffgruppen schließen die durch R¹, R² oder R³ dargestellten ein. Bevorzugte Beispiele der Kohlenwasserstoffgruppen schließen Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Aralkyl ein. Die gegebenenfalls substituierten, durch X¹ und X² dargestellten aromatischen Gruppen schließen die vorstehend als die Substituenten, die die durch R¹, R² oder R³ dargestellte Aminogruppe aufweisen kann, beschriebenen, gegebenenfalls substituierten aromatischen Gruppen (z. B. Phenyl) ein.
  • Die durch X¹ und X² dargestellten Acylgruppen schließen Acylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyl, vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylcarbonyl wie etwa Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl und Valeryl, eine D-Glucuronylgruppe und eine Sulfonylgruppe ein. Unter diesen ist C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylcarbonyl bevorzugt.
  • Vorzugsweise sind X¹ und X² unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylcarbonyl. Insbesondere ist Wasserstoff bevorzugt.
  • Bevorzugte Beispiele jedes Symbols in der vorstehenden Formel (I') sind dieselben wie die für Formel (I).
  • Die Verbindung (I) und ihr Hydrochinonderivat können leicht durch zum Beispiel chemische oder biochemische Oxidation oder Reduktion des Chinon- und Hydrochinonkerns ineinander umgewandelt werden. Da das Hydrochinonderivat im allgemeinen leicht mit Sauerstoff, Luft usw. oxidiert, wird es üblicherweise als stabile entsprechende Chinonverbindung gehandhabt. Da die Chinonverbindung und ihr Hydrochinonderivat durch chemische oder biochemische Oxidation oder Reduktion leicht ineinander überführt werden können, können die Chinonverbindung und ihr Hydrochinonderivat als äquivalente Eigenschaften aufweisend angesehen werden, wenn sie unter physiologischen Bedingungen eine pharmakologische Aktivität zeigen.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise die Verbindung (I) oder (I'), worin
  • R¹, R² und R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind;
  • R&sup4; eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist;
  • R&sup5; eine Hydroxygruppe ist;
  • R&sup6; und R&sup7; miteinander unter Bilden eines 6gliedrigen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Rings (insbesondere Piperidin), der gegebenenfalls durch eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;- Arylgruppe substituiert ist, verbunden sind und
  • m und n 1 sind.
  • Ferner ist eine Verbindung (I) oder (I') bevorzugt, bei der R¹ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, R² und R³ unabhängig C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy sind, R&sup4; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, R&sup5; Hydroxy ist, R&sup6; und R&sup7; mit dem benachbarten Stickstoffatom zusammengenommen einen 6gliedrigen, N-haltigen, heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls außer Kohlenstoffatomen und einem Stickstoffatom 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom und Sauerstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, wobei der Ring durch ein C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl substituiert sein kann, m 1 ist und n 1 oder 5 ist.
  • Bevorzugte Beispiele der Verbindung (I) schließen 2-[2-Hydroxy-2-methyl-3-(4- phenylpiperidin-1-yl)propyl]-3,5,6-trimethyl-1,4-benzochinon, 2-[2-Hydroxy-2- methyl-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propyl]-5,6-dimethoxy-3-methyl-1,4- benzochinon, 2-(2-Hydroxy-2-methyl-7-morpholinoheptyl)-5,6-dimethoxy-3- methyl-1,4-benzochinon und Salze davon ein. Bevorzugtere Beispiele davon schließen (S)-2-[2-Hydroxy-2-methyl-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propyl]-3,5,6- trimethyl-1,4-benzochinon der Formel (A) ein
  • Die Salze der Verbindung (I) oder(I') schließen als Synthesezwischenprodukte und pharmazeutisch annehmbare Salze verwendete Salze ein. Beispiele der Salze schließen Salze mit anorganischen Basen, Salze mit organischen Basen, Salze mit anorganischen Säuren, Salze mit organischen Säuren und Salze mit basischen oder sauren Aminosäuren ein. Bevorzugte Beispiele der Salze mit anorganischen Basen schließen Salze mit Alkalimetallen wie etwa Natrium und Kalium, Salze mit Erdalkalimetallen wie etwa Calcium und Magnesium, Aluminiumsalze und Ammoniumsalze ein. Bevorzugte Beispiele der Salze mit organischen Basen schließen Salze mit Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, 2,6-Lutidin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin und N,N-Dibenzylethylendiamin ein. Bevorzugte Beispiele der Salze mit anorganischen Säuren schließen Salze mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure ein. Bevorzugte Beispiele der Salze mit organischen Säuren schließen Salze mit Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p- Toluolsulfonsäure ein. Bevorzugte Beispiele der Salze mit basischen Aminosäuren schließen Salze mit Arginin, Lysin und Ornithin ein. Bevorzugte Beispiele der Salze mit sauren Aminosäuren schließen Salze mit Asparaginsäure und Glutaminsäure ein.
  • Insbesondere sind pharmazeutisch annehmbare Salze bevorzugt. Wenn die Verbindung (I) oder (I') eine basische funktionelle Gruppe im Molekül aufweist, kann sie mit anorganischen Säuren wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und mit organischen Säuren wie etwa Essigsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure Salze bilden. Wenn die Verbindung (I) oder (I') eine saure funktionelle Gruppe im Molekül aufweist, kann sie Salze mit Alkalimetallen wie etwa Natrium und Kalium, Salze mit Erdalkalimetallen wie etwa Calcium und Magnesium, ein Salz mit Ammonium usw. bilden.
  • Die Verbindung (I), (I') oder ein Salz davon kann ein Anhydrat (d. h. wasserfreie Form) oder ein Hydrat davon sein.
  • Die Verbindung (I), (I') oder ein Salz davon (hierin nachstehend als Verbindung (I) oder (I') abgekürzt) kann wie folgt hergestellt werden.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann durch ein an sich bekanntes Verfahren, zum Beispiel durch das im folgenden Reaktionsschema dargestellte Verfahren oder abgeänderte Verfahren davon hergestellt werden. Im folgenden Schema ist Z eine Alkylgruppe (z. B. C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe) oder Wasserstoff und sind die anderen Symbole wie vorstehend definiert.
  • Die Verbindung (II), worin Y -NR&sup8;R&sup9; oder -OR¹&sup0; darstellt, worin R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Acylgruppe darstellen und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, im vorstehenden Schema schließt ihre Salze ein. Die Salze schließen zum Beispiel die Salze der Verbindung (I) ein. Die Verbindung (II) kann durch an sich bekannte Verfahren, zum Beispiel die in der JP-A-5 140 142, JP-A-6 411 123, JP-A-6 228 136 usw. beschriebenen Verfahren oder abgeänderte Verfahren davon hergestellt werden,
  • Die durch R&sup8;, R&sup9; oder R¹&sup0; dargestellten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppen und Acylgruppen schließen zum Beispiel die durch X¹ beziehungsweise X² dargestellten, vorstehend beschriebenen, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppen und Acylgruppen ein.
  • Die Verbindung (I) kann durch Unterziehen der Verbindung (II) einer an sich bekannten Oxidation hergestellt werden. Die in dieser Reaktion zu verwendenden Oxidationsmittel schließen Radikale wie etwa Fremysches Salz ((KSO&sub3;)&sub2;NO), Galvinoxyl und 2,2-Di(4-tert-octylphenyl)-1-picrylhydrazyl (DPPH), Chromsäuren wie etwa Chromsäureanhydrid (CrO&sub3;), Natriumdichromat (Na&sub2;Cr&sub2;O&sub7;) und Kaliumdichromat (K&sub2;Cr&sub2;O&sub7;), Periodate wie etwa Paraperiodsäure (H&sub5;IO&sub6;), Metaperiodsäure (HIO&sub4;) und Natriummetaperiodat (NaIO&sub4;), Metalloxide wie etwa Mangandioxid (MnO&sub2;), Silberoxid (Ag&sub2;O), Bleidioxid (PbO&sub2;) und Divanadiumpentaoxid (V&sub2;O&sub5;), Peroxide wie etwa Wasserstoffperoxid (H&sub2;O&sub2;) und tert-Butylhydroperoxid (tBuOOH), Gase wie etwa Sauerstoff (einschließlich Photooxidation) und Luft (einschließlich Photooxidation), Mineralsäuren wie etwa Salpetersäure und Schwefelsäure und Metallsalze wie etwa Bleitetraacetat (Pb(OAc)&sub4;) und Eisen(III)-chlorid (FeCl&sub3;) ein. Die zu verwendende Menge des Oxidationsmittels ist etwa 2 bis 30 Mol, vorzugsweise etwa 2 bis 10 Mol je Mol Verbindung (II).
  • Diese Reaktionen können in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Beispiele der Basen schließen anorganische Basen wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat, Metallalkoholate wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-tertbutoxid und organische Basen wie etwa Triethylamin, Imidazol und Formamidin ein. Die zu verwendende Basenmenge ist etwa 0,5 bis 30 Mol, vorzugsweise etwa 0,5 bis 10 Mol je Mol Verbindung (II).
  • Jedes Lösungsmittel kann verwendet werden, solange die Reaktion ablaufen kann. Bevorzugte Beispiele der Lösungsmittel schließen Verbindungen der Formel ZOH ein, worin Z eine Alkylgruppe oder Wasserstoff ist, wie etwa Alkohole (ZOH, worin Z eine Alkylgruppe ist) (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol), Wasser (ZOH, worin Z Wasserstoff ist) und Gemische daraus oder Gemische daraus mit Ethern wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Cyclohexan und Hexan, Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan, Nitrile wie etwa Acetonitril und Propionitril, Ketone wie etwa Aceton und Methylethylketon und Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid.
  • Die Reaktionszeit ist normalerweise 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist normalerweise -20 bis 200ºC, vorzugsweise -10 bis 150ºC.
  • Die auf diese Weise hergestellte Verbindung (I) kann durch herkömmliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden und leicht durch herkömmliche Trenntechniken wie etwa Umkristallisation, Destillation und Chromatographie gereinigt werden. Die Verbindung (I) besitzt Stereoisomere. Nicht nur jedes Stereoisomer, sondern auch Gemische davon sind im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Nötigenfalls kann das Reaktionszwischenprodukt isoliert werden.
  • Nötigenfalls kann das sich daraus ergebende Oxidationsprodukt einem oder mehr aus Schützen, Reduktion, Acylierung, Alkylierung, Oxidation, Hydrierung, Kohlenstoffkettenverlängerung, Substitution und Entschützen unterzogen werden. Diese Reaktionen können durch die an sich bekannte Verfahren, zum Beispiel die in zum Beispiel Shin Jikken Kagaku Koza, Bd. 14, 15, durch The Chemical Society of Japan zusammengestellt, 1977, 1978 usw. veröffentlicht, beschriebenen Verfahren oder abgeänderte Verfahren davon durchgeführt werden.
  • Die Verbindung (I) kann durch wahlfreies Reduzieren der Chinonstruktureinheit, gefolgt von der Acylierung oder Alkylierung in die Verbindung (I') umgewandelt werden. Die bei der Reduktion zu verwendenden Reduktionsmittel schließen zum Beispiel Metalle oder Metallsalze wie etwa Zink - Natriumhydroxid, Zink - Essigsäure und Zinn(II)-chlorid - Salzsäure, Metallhydride wie etwa Diisobutylaluminiumhydrid und Hydrosilan, Metallhydridkomplexe wie etwa Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid, Natriumdithionit und Diboran ein. Anstelle von Reduktionsmitteln können Metallkatalysatoren wie etwa Palladium- Kohle, Platinoxid, Raney-Nickel und Raney-Kobalt zum Ausführen einer katalytischen Reduktion verwendet werden. Die zu verwendende Menge des Reduktionsmittels ist etwa 0,5 bis 30 Mol, vorzugsweise etwa 0,5 bis 10 Mol je Mol Verbindung (I). Die bei der katalytischen Reduktion zu verwendende Katalysatormenge ist etwa 5 bis 300 Gew.-% bezogen auf die Verbindung (I).
  • Die Reaktion kann vorteilhafterweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Jedes Lösungsmittel kann verwendet werden, solange die Reaktion ablaufen kann. Beispiele der Lösungsmittel schließen Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol und Propanol, Ether wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Cyclohexan und Hexan, Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan, Nitrile wie etwa Acetonitril und Propionitril, Ketone wie etwa Aceton und Methylethylketon, Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid und Wasser und Lösungsmittelgemische aus diesen beiden oder mehr Lösungsmitteln ein.
  • Die Reaktionszeit ist normalerweise 30 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist normalerweise -20 bis 150ºC, vorzugsweise -10 bis 100ºC.
  • Wenn eine Acylierung nach der Reduktion durchgeführt wird, wird das auf diese Weise erhaltene Hydrochinon (Hydrochinonverbindung) der Verbindung (I) oder sein Salz mit einer Carbonsäure [z. B. der Verbindung der Formel X¹-OH oder X²-OH (im Falle, daß X¹ und X² unabhängig Acyl sind)], einem Salz davon oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umgesetzt. Die reaktionsfähigen Derivate der Carbonsäuren schließen zum Beispiel Säurehalogenide (z. B. Säurechlorid, Säurebromid), Säureamide (z. B. Säureamide mit Pyrazol, Imidazol, Benzotriazol) und Säureanhydride (z. B. aliphatische C&sub1;&submin;&sub6;-Säureanhydride wie etwa Acetanhydrid, Propionanhydrid, Butyranhydrid) ein. Die zu verwendende Menge der Carbonsäure, des Salzes davon oder des reaktionsfähigen Derivats davon ist normalerweise etwa 1 bis 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 3 Mol je Mol vorstehender Hydrochinonverbindung.
  • Diese Reaktion kann vorteilhafterweise unter Verwenden eines gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Jedes Lösungsmittel kann verwendet werden, solange die Reaktion ablaufen kann. Beispiele der Lösungsmittel schließen Ether wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Cyclohexan, Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan, Nitrile wie etwa Acetonitril und Propionitril und Lösungsmittelgemische aus diesen beiden oder mehr Lösungsmitteln ein.
  • Wenn ein Säurehalogenid als reaktionsfähiges Derivat einer Carbonsäure verwendet wird, kann die Reaktion in Gegenwart eines Säureentfernungsmittels zum Entfernen des freigesetzten Halogenwasserstoffs aus dem Reaktionssystem durchgeführt werden. Bevorzugte Beispiele der Säureentfernungsmittel schließen anorganische Basen wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumbicarbonat und tertiäre Amine wie etwa Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Lutidin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin und N-Methylmorpholin ein.
  • Die Reaktionszeit schwankt mit dem zu verwendenden Reagenz oder Lösungsmittel, ist aber normalerweise 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 4 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist normalerweise 0 bis 100ºC, vorzugsweise 0 bis 70ºC.
  • Wenn nach der Reduktion eine Alkylierung durchgeführt wird, wird die Hydrochinonverbindung mit einem Alkylierungsmittel, wie etwa ein Alkylhalogenid, ein Sulfonsäureester eines Alkohols (z. B. Methansulfonsäureester, p-Toluolsulfonsäureester) oder einem Alkohol selbst umgesetzt. Die zu verwendende Menge des Alkylierungsmittels ist etwa 1 bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 3 Mol je Mol Hydrochinonverbindung. Wenn ein Alkylhalogenid oder ein Sulfonsäureester eines Alkohols verwendet wird, wird die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt. Beispiele der Basen schließen Metallhydride wie etwa Natriumhydrid und Kaliumhydrid, Metallalkoholate wie etwa Natriummethylat, Natriumethylat und Kalium-tertbutoxid, Metallamide wie etwa Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid und Lithiumhexamethyldisilazid und anorganische Basen wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid ein. Die zu verwendende Basenmenge ist etwa 1 bis 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 3 Mol je Mol Hydrochinonverbindung.
  • Diese Reaktion kann vorteilhafterweise unter Verwenden eines gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Jedes Lösungsmittel kann verwendet werden, solange die Reaktion ablaufen kann. Bevorzugte Beispiele der Lösungsmittel schließen Benzol, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxid, 1,2-Dimethoxyethan und Lösungsmittelgemische daraus ein.
  • Die Reaktionszeit ist normalerweise 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 6 Stunden. Die Reaktionszeit ist normalerweise 0 bis 150ºC, vorzugsweise 0 bis 100ºC.
  • Wenn ein Alkohol als Alkylierungsmittel verwendet wird, wird eine Säure als Katalysator verwendet. Beispiele der Säuren schließen Lewis-Säuren wie etwa Bortrifluoridetherat und Aluminiumchlorid ein. Die zu verwendende Säuremenge ist 1 bis 10 Mol, vorzugsweise 1 bis 5 Mol je Mol Hydrochinonverbindung.
  • Die Reaktionszeit ist normalerweise 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist normalerweise 0 bis 150ºC, vorzugsweise 0 bis 100ºC.
  • Jedes Lösungsmittel kann zu der Reaktion verwendet werden, solange die Reaktion ablaufen kann. Bevorzugte Beispiele der Lösungsmittel schließen Alkohole wie etwa Methanol und Ethanol, Ether wie etwa Ether und Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol und Toluol, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Hexan und Cyclohexan und Lösungsmittelgemische daraus ein.
  • Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (I') kann aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren isoliert werden und leicht durch herkömmliche Trennungstechniken wie etwa Umkristallisation, Destillation und Chromatographie gereinigt werden.
  • Die Verbindung (I') besitzt Stereoisomere. Nicht nur jedes Stereoisomer, sondern auch Gemische davon sind im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Nötigenfalls können die vorstehenden Reaktionen mit einem oder mehr aus bekanntem Schützen, Reduktion, Acylierung, Alkylierung, Oxidation, Hydrierung, Kohlenstoffkettenverlängerung, Substitution und Entschützen unter Herstellen von Verbindung (I') kombiniert werden. Diese Reaktionen können durch die zum Beispiel in Shin Jikken Kagaku Koza, Bd. 14, 15, von The Chemical Society of Japan zusammengestellt, veröffentlicht 1977, 1978, usw., oder abgeänderte Verfahren davon durchgeführt werden.
  • Bei jedem Verfahren der vorliegenden Erfindung und jeder Reaktion zum Synthetisieren der vorstehend beschriebenen Ausgangsverbindung können, wenn die Ausgangsverbindung eine Amino-, Carboxy- oder Hydroxygruppe als Substituent aufweist, diese Gruppen mit einer bei der Peptidsynthese gewöhnlich verwendeten Schutzgruppe geschützt werden, die nach den Reaktionen unter Erhalten der gewünschten Verbindung entfernt werden kann.
  • Die Schutzgruppen für eine Aminogruppe schließen zum Beispiel Formyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbonylgruppen (z. B. Acetyl, Propionyl), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonylgruppen (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl), Benzoyl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aralkylcarbonylgruppen (z. B. Benzylcarbonyl), Trityl, Phthaloyl und N,N-Dimethylaminomethylen ein. Diese Gruppen können durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die aus Halogenatomen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod) und Nitro ausgewählt sind.
  • Die Schutzgruppen für eine Carboxygruppe schließen zum Beispiel C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl), Phenyl, Trityl und Silyl ein. Diese Gruppen können durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die aus Halogenatomen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), Formyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppen (z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl) und Nitro ausgewählt sind.
  • Die Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe schließen zum Beispiel C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl), Phenyl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aralkylgruppen (z. B. Benzyl), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppen (z. B. Acetyl, Propionyl), Benzoyl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aralkylcarbonylgruppen (z. B. Benzylcarbonyl), Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl und Silyl ein. Diese Gruppen können durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die aus Halogenatomen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl), Phenyl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aralkylgruppen (z. B. Benzyl) und Nitro ausgewählt sind.
  • Diese Schutzgruppen können durch an sich bekannte Verfahren oder abgeänderte Verfahren davon, zum Beispiel durch Reduktion oder Verfahren unter Verwenden von Säuren, Basen, ultraviolettem Licht, Hydrazin, Phenylhydrazin, Natrium-N-methyldithiocarbamat, Tetrabutylammoniumfluorid, Palladiumacetat usw. entfernt werden.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann durch bekannte Techniken wie etwa Lösungsmittelextraktion, Flüssigumwandlung, Rückverteilung, Kristallisation, Umkristallisation und Chromatographie isoliert und gereinigt werden. Die Ausgangsverbindung der Verbindung (I) oder ihr davon kann durch bekannte, vorstehend beschriebene Techniken isoliert oder gereinigt werden. Wahlweise kann das Reaktionsgemisch ohne Isolieren als Ausgangsmaterial für den nächsten Schritt verwendet werden.
  • Wenn das gewünschte Produkt bei dem vorstehenden Verfahren in freier Form erhalten wird, kann es durch herkömmliche Verfahren in sein Salz umgewandelt werden. Wenn das gewünschte Produkt als Salz erhalten wird, kann es durch herkömmliche Verfahren in seine freie Form oder andere Salze umgewandelt werden. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (I) oder (I') kann aus dem Reaktionsgemisch isoliert und durch herkömmliche Techniken wie etwa Rückverteilung, Einengen, Lösungsmittelextraktion, fraktionierende Destillation, Kristallisation, Umkristallisation und Chromatographie isoliert werden.
  • Wenn die Verbindung (I) oder (I') als Konfigurationsisomeren, Diastereomeren, Konformeren usw. vorliegt, können diese durch die vorstehenden Trenn- und Reinigungstechniken voneinander getrennt werden. Wenn die Verbindung (I) oder (I') optisch aktiv ist, können die d- und I-Isomeren durch herkömmliche optische Trennung voneinander getrennt werden.
  • Die Verbindung (I) oder (I') der vorliegenden Erfindung weist eine Besserungswirkung auf den Metabolismus mehrfach ungesättigter Fettsäuren (z. B. Linolsäure, γ-Linolensäure, α-Linolensäure, Arachidonsäure, Dihomo-γ- linolensäure, Eicosapentaensäure), insbesondere eine Hemmwirkung auf die Lipoperoxidbildung (antioxidative Wirkung), Hemmwirkung auf die Bildung von 5- Lipoxygenasemetaboliten [z. B. Leukotriene, 5-Hydroxyperoxyeicosatetraensäure (HPETE), 5-Hydroxyeicosatetraensäure (HETE), Lipoxine, Leukotoxine], Hemmwirkung auf Thromboxan-A&sub2;-Synthetase, Erhaltungs- und Verstärkungswirkung auf Prostaglandin-I&sub2;-Synthetase, LTD&sub4;- Rezeptorantagonismus, Einfangwirkung auf aktive Sauerstoffspezies, Natriumkanalblockierwirkung, Besserungswirkung auf Störungen des Zentralnervensystems auf der Grundlage einer Hemmwirkung auf die abnormale Dopaminfreisetzung, Besserungswirkung auf das Kreislaufsystem, antiallergische Wirkung und so weiter auf.
  • Insbesondere zeigt die Verbindung (I) oder (I') der vorliegenden Erfindung eine bedeutende Hemmwirkung auf die Lipoperoxidbildung (Antioxidationswirkung) und bedeutende Natriumkanalblockierwirkung.
  • Die Verbindung (I) oder (I') ist von geringerer Toxizität und weist eine geringe Nebenwirkung auf.
  • Deshalb weist die Verbindung (I) oder (I') der vorliegenden Erfindung therapeutische und prophylaktische Wirkungen auf verschiedene Erkrankungen bei Säugern (z. B. Mäuse, Ratten, Kaninchen, Hunde, Affen, Menschen) wie etwa durch Blutplättchenaggregation verursachte Thrombose; durch Verengung arterieller Gefäßglattmuskeln oder Gefäßkrämpfe in Herz, Lunge, Hirn und Niere (z. B. Herzinfarkt, Hirninfarkt, Gehirnapoplexie) verursachte ischämische Krankheiten; Neuropathie (z. B. Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Lou- Gehring-Krankheit, Muskeldystrophie); durch Schädigung des Zentralnervensystems wie etwa Schädelverletzung und Rückgratverletzung verursachte neurologische Störungen; Dysmnesie oder Affektstörungen (von Nervenzellennekrose begleitete, durch Hypoxie, Hirnläsion, Hirnapoplexie, Hirnblutung, Hirninfarkt, Hirnthrombose verursachte Störungen); nach Hirnapoplexie, Hirninfarkt, Hirnoperation oder Schädeloperation verursachte Konvulsionen und Epilepsie; Nephritis; Lungeninsuffizienz; Bronchialasthma; Entzündung; arterielle Sklerose; Atherosklerose; Hepatitis; akute Hepatitis; Zirrhose; überempfindliche Hepatitis; Immunschwächesyndrom; durch Schäden an Enzymen, Gewebe, Zellen usw. des lebenden Körpers aufgrund aktiver Sauerstoffspezies (z. B. Superoxid, Hydroxyradikale) verursachte Kreislauferkrankungen (z. B. Herzinfarkt, Hirninfarkt, Hirnapoplexie, Hirnödem, Nephritis); Gewebefibroplastenphänomen; Karzinogenese usw. auf. Zum Beispiel ist die Verbindung (I) oder (I') der vorliegenden Erfindung als Arzneimittel wie etwa antithrombotische Mittel, Antivasokonstriktoren, Antiasthmatika, Antiallergika, Mittel zum Verbessern der Funktion des Kreislaufsystems wie etwa des Herzens und des Gehirns, Mittel zum Behandeln von Nephritis, Mittel zum Behandeln von Hepatitis, Mittel zum Hemmen von Gewebefibrose, Mittel zum Einfangen aktiver Sauerstoffspezies, Mittel zum Regulieren und Verbessern von Substanzen der Arachidonatkaskadesubstanzen, Mittel für Alzheimer-Krankheit und Nootropika brauchbar.
  • Die Verbindung (I) oder (I') kann oral oder parenteral so wie sie ist oder in der Form pharmazeutischer Zusammensetzungen (z. B. Tabletten, Kapseln, Lösungen, Injektionen, Suppositorien), die durch Mischen der Verbindung (I) oder (I') mit an sich bekannten, pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Arzneimittelträgern usw. hergestellt wurden, sicher verabreicht werden. Der Gehalt der Verbindung (I) oder (I') an der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung hängt zum Beispiel vom Typ der Zubereitungen, dem Verabreichungsverfahren und Trägern ab. Er reicht üblicherweise von etwa 0,01 bis nahezu 100 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Die Dosierung schwankt mit der Person, dem Verabreichungsweg, den Symptomen usw. Zum Beispiel ist es im Falle der intravenösen Verabreichung an einen erwachsenen Patienten mit Hirnapoplexie vorteilhaft, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung in einer Dosis von etwa 0,1 mg/kg bis 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,5 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht etwa 1 bis 3 Mal täglich verabreicht wird.
  • Der pharmazeutisch annehmbare Träger, der zum Herstellen der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, schließt verschiedene organische oder anorganische Trägermaterialien ein, die gemeinhin in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, wie etwa Arzneimittelträger, Gleitmittel, Bindemittel und Zerfallhilfsmittel für feste Zubereitungen und Lösungsmittel, Lösungsmittelhilfsstoffe, Suspendiermittel, Tonusmittel, Puffermittel und schmerzlindernde Mittel für flüssige Zubereitungen. Nötigenfalls können Additive wie etwa Antiseptika, Antioxidantien, Farbmittel, Süßstoffe, Adsorbentien und Feuchthaltemittel verwendet werden.
  • Beispiele der Arzneimittelträger schließen Lactose, Sucrose, D-Mannit, Stärke, Maisstärke, kristalline Cellulose und leichte, wasserfreie Kieselsäure ein.
  • Beispiele der Gleitmittel schließen Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talkum und kolloidales Siliziumoxid ein.
  • Beispiele der Bindemittel schließen kristalline Cellulose, Sucrose, D-Mannit, Dextrin, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Stärke, Sucrose, Gelatine, Methylcellulose und Carboxymethylcellulosenatrium ein.
  • Beispiele der Zerfallhilfsmittel schließen Stärke, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulosecalcium, Croscarmellosenatrium, Carboxymethylstärkenatrium und L-Hydroxypropylcellulose ein.
  • Beispiele der Lösungsmittel schließen Wasser zur Injektion, Alkohole, Propylenglykol, Macrogol, Sesamöl und Maisöl ein.
  • Beispiele der Lösungsvermittler schließen Polyethylenglykol, Propylenglykol, D- Mannit, Benzylbenzoat, Ethanol, Trisaminomethan, Cholesterin, Triethanolamin, Natriumcarbonat und Natriumcitrat ein.
  • Beispiele der Suspendiermittel schließen Tenside wie etwa Stearyltriethanolamin, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionsäure, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid und Glycerylmonostearat und hydrophile Polymere wie etwa Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulosenatrium, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose ein.
  • Beispiele der Isotoniemittel schließen Glucose, D-Sorbit, Natriumchlorid, Glycerin und D-Mannit ein.
  • Beispiele der Puffermittel schließen Puffer wie etwa Phosphate, Acetate, Carbonate und Citrate ein.
  • Beispiele der schmerzlindernden Mittel schließen Benzylalkohol ein.
  • Beispiele der Antiseptika schließen p-Hydroxybenzoesäureester, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Dehydroacetsäure und Sorbinsäure ein.
  • Beispiele der Antioxidantien schließen Sulfite, Ascorbinsäure und α-Tocopherol ein.
    • BEISPIELE
  • Die folgenden Versuche, Bezugsbeispiele, Beispiele und Zubereitungen veranschaulichen die vorliegende Erfindung weiter im einzelnen, sollten aber nicht als deren Umfang begrenzend aufgefaßt werden.
  • In den folgenden Bezugsbeispielen und Beispielen bedeutet "%" solange nicht anders angegeben Gew.-%. Der Ausdruck "Raumtemperatur" bedeutet 10 bis 30ºC.
  • Andere in der Beschreibung eingesetzte Abkürzungen weisen die folgenden Bedeutungen auf.
  • s: Singulett
  • d: Dublett
  • t: Triplett
  • q: Quartett
  • m: Multiplett
  • br: breit
  • J: Kopplungskonstante
  • Hz: Hertz
  • CDCl&sub3;: Deuterochloroform
  • DMSO-d&sub6;: (Dimethylsulfoxid)-d&sub6;
  • ¹H-NMR: kernmagnetische Protonenresonanz
    • Versuch 1 Hemmwirkung auf die Lipoperoxidbildung Verfahren:
  • Das im Hirnhomogenisat gebildete Lipoperoxid wurde durch das Thiobarbitursäureverfahren (TBA) von Stocks et al. (Cli. Sci. Mol.. Med. 47, 215 (1974)) mengenmäßig bestimmt. Der Hirncortex wurde männlichen Wistar- Ratten (10 Wochen alt) entfernt und in eisgekühltem Puffer aus Phosphat und physiologischer Kochsalzlösung (40 mM KH&sub2;PO&sub4;/K&sub2;HPO&sub4;, 0,142 M NaCl, pH 7,4) homogenisiert. Das Homogenisat wurde 10 Minuten bei 1000 · g zentrifugiert und der Überstand des Homogenisats wurde für den Versuch verwendet. Eine Lösung der Testverbindung in Ethanol (10 ul) wurde dem Überstand (1 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 37ºC inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zufügen von 35%iger Perchlorsäurelösung (200 ul) angehalten. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 13000 · g zentrifugiert und dem Überstand (1,0 ml) wurde 1%ige Thiobarbitursäurelösung (250 ul) zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten auf 100ºC erhitzt und anschließend wurde die durch Zersetzung des Lipoperoxids gebildete Malondialdehydmenge durch Kolorimetrie (532 nm) bestimmt.
    • Ergebnisse:
  • Die IC&sub5;&sub0; der Verbindung der vorstehenden Formel (A) (hierin nachstehend als Verbindung (A) bezeichnet) war 3,5 ± 0,56 uM und die IC&sub5;&sub0; von Vitamin E war 203 ± 43 uM.
  • Die Resultate zeigen klar, daß die Verbindung (A) der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete Hemmwirkung auf die Lipoperoxidbildung aufweist.
    • Versuch 2 Bindungsaffinität auf den Na&spplus;-Kanal (Stelle 1 und 2) Verfahren:
  • Das Vorhirn männlicher SD-Ratten (7 bis 8 Wochen alt) wurde verwendet. Das Gewebe wurde in der 10fachen (Vol./Gew.) Menge an 50 mM HEPES-Puffer (Cholinchlorid 130, Glucose 5,5, MgSO&sub4; 0,8, KCl 5,5 mM, pH 7,4) homogenisiert. Das Homogenisat wurde 15 Minuten bei 1000 · g zentrifugiert. Der Überstand des Homogenisats wurde zu dem Versuch verwendet. Der Bindungstest an Stelle 1 wurde durch Zufügen des Testwirkstoffs (jeweils 25 ul), [³H]-Saxitoxin (Endkonzentration: 2 nM) und des Gewebehomogenisats (200 ul) und 30 Minuten Inkubieren des Gemisches bei 37ºC durchgeführt. Der Bindungstest an Stelle 2 wurde durch Zufügen des Testwirkstoffs (jeweils 25 ul), [³H]-Batrachotoxin (Endkonzentration: 2 nM) und des Gewebehomogenisats (200 ul) und 45 Minuten Inkubieren des Gemisches bei 37ºC durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Anhalten der Reaktion durch ein Whatman GF/C-Filter saugfiltriert. Das Filter wurde mit 5 mM HEPES-Puffer (Cholinchlorid 163, CaCl&sub2; 1,8, MgSO&sub4; 0,8 mM, pH 7,4) (10 ml) gewaschen. Das nichtspezifische Binden an Stelle 1 wurde in Gegenwart von 1,0 uM Tetrodotoxin bestimmt und das nichtspezifische Binden an Stelle 2 wurde in Gegenwart von 200 uM Aconitin bestimmt. Die Radioaktivität wurde mit einem Flüssigszintillationszähler (Beckman, LS3801) gemessen.
    • Ergebnisse:
  • Die Verbindung (A) wies keine Wirkung auf Stelle 1 der Na&spplus;-Kanäle auf und wies eine IC&sub5;&sub0; von 0,9 uM auf. Die Ergebnisse zeigen klar, daß die Verbindung (A) der vorliegenden Erfindung eine Natriumkanalblocker eines vom Toxin Tetrodotoxin stark verschiedenen Typs ist.
    • Bezugsbeispiel 1 1,4-Diacetoxy-5,6-dimethoxy-2-methylbenzol
  • Zink (11 g) wurde einer Lösung (120 ml) von Coenzym Q&sub0; (25 g) und Acetanhydrid (39 ml) in Pyridin zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch filtriert worden war, wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde 1 N Salzsäure zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan: Ethylacetat = 1 : 1) unter Erhalten der Titelverbindung (31 g, 95%) als Öl gereinigt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2.11(3H, s), 2.32(3H, s), 2.35(3H, s), 3.84(3H, s), 3.86(3H, s), 6.67(1H, s).
    • Bezugsbeispiel 2 4-Acetoxy-2,3-dimethoxy-5-methylphenol
  • Eine wäßrige Lösung (150 ml) von Kaliumcarbonat (9,8 g) wurde einer Lösung von 1,4-Diacetoxy-5,6-dimethoxy-2-methylbenzol (31 g) in Methanol (200 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eisgekühlt, durch Zugabe von Salzsäure (11 ml) angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck unter Erhalten der Titelverbindung (26 g, 90%) als Öl eingeengt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2.08(3H, s), 2.33(3H, s), 3.85(3H, s), 3.91(3H, s), 5.58(1H, br s), 6.56(1H, s).
    • Bezugsbeispiel 3 1-Acetoxy-2,3-dimethoxy-6-methyl-4-(2-methyl-2-propenyl)benzol
  • Eine Suspension (200 ml) von 4-Acetoxy-2,3-dimethoxy-5-methylphenol (26 g), Methallylchlorid (13 ml) und Kaliumcarbonat (18 g) in N,N-Dimethylformamid wurde 15 Stunden bei 65ºC unter einer Argonatmosphäre gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) unter Erhalten der Titelverbindung (27 g, 84%) als Öl gereinigt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.85(3H, s), 2.11(3H, s), 2.34(3H, s), 3.87(3H, s), 3.88(3H, s), 4.44(2H, s), 5.00(1H, s), 5.12(1H, s), 6.50(1H, s).
    • Bezugsbeispiel 4 4-Acetoxy-2,3-dimethoxy-5-methyl-6-(2-methyl-2-propenyl)phenol
  • Ein Gemisch von 1-Acetoxy-2,3-dimethoxy-6-methyl-4-(2-methyl-2-propenyl)- benzol (27 g) und N,N-Diethylanilin (200 ml) wurde 6 Stunden bei 200ºC unter einer Argonatmosphäre gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch abgekühlt war, wurde das N,N-Diethylanilin unter verringertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan : Ethylacetat = 85 : 15 bis 75 : 25) unter Erhalten der Titelverbindung (24 g, 87%) in amorpher Form gereinigt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.80(3H, s), 1.99(3H, s), 2.34(3H, s), 3.33(2H, s), 3.84(3H, s), 3.91(3H, s), 4.43(1H, s), 4.74(1H, s), 5.71(1H, s).
    • Bezugsbeispiel 5 5-Acetoxy-2-brommethyl-2,3-dihydro-6,7-dimethoxy-2,4-dimethylbenzofuran
  • Brom (1,9 g) wurde einer Lösung (40 ml) von 4-Acetoxy-2,3-dimethoxy-5- methyl-6-(2-methyl-2-propenyl)phenol (3,0 g) und Natriumacetat (1,0 g) in Essigsäure zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan : Ethylacetat = 85 : 15 bis 4 : 1) unter Erhalten der Titelverbindung (2,5 g, 65%) als Öl gereinigt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.66(3H, s), 1.99(3H, s), 2.33(3H, s), 2.92(1H, d, J = 15.8 Hz), 3.27(1H, d, J = 15.8 Hz), 3.56(2H, s), 3.83(3H, s), 3.91(3H, s).
    • Bezugsbeispiel 6 2-Brommethyl-2,3-dihydro-6,7-dimethoxy-2,4-dimethylbenzofuran-5-ol
  • Einer 2,5 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung (20 ml) wurde eine Lösung (20 ml) von 5-Acetoxy-2-brommethyl-2,3-dihydro-6,7-dimethoxy-2,4-dimethylbenzofuran (2,5 g) in Methanol (20 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 3 N Salzsäure angesäuert und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan : Ethylacetat = 85 : 15) unter Erhalten der Titelverbindung (1,9 g, 87%) als Öl gereinigt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.63(3H, s), 2.09(3H, s), 2.90(1H, d, J = 15.6 Hz), 3.24(1H, d, J = 15.6 Hz), 3.54(2H, s), 3.90(3H, s), 3.92(3H, s), 5.42(1H, s).
    • Bezugsbeispiel 7 2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-2,4-dimethyl-2-[(4-phenylpiperidin-1-yl)methyl]- benzofuran-5-ol
  • Ein Gemisch von 2-Brommethyl-2,3-dihydro-6,7-dimethoxy-2,4-dimethylbenzofuran-5-ol (1,2 g), 4-Phenylpiperidin (1,2 g) und Triethylamin (1,1 ml) wurde 16 Stunden bei 180ºC unter einer Argonatmosphäre im verschlossenen Rohr erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch abgekühlt war, wurden Wasser, Triethylamin und Ethylacetat zugesetzt und das Gemisch wurde geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) unter Erhalten der Titelverbindung (0,6 g, 40%) gereinigt.
  • Schmp.: 112-113ºC (aus Isopropylether - Hexan umkristallisiert)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.45(3H, s), 1.67-1.83(4H, m), 2.11(3H, s), 2.20-2.53(3H, m), 2.62(2H, s), 2.75(1H, d, J = 15.2 Hz), 2.99-3.20(2H, m), 3.18(1H, d, J = 15.2 Hz), 3.90(6H, s), 5.38(1H, s), 7.20-7.32(5H, m).
    • Bezugsbeispiel 8 5-Acetoxy-2,3-dihydro-6,7-dimethoxy-2,4-dimethyl-2-benzofuranmethanol
  • m-Chlorperbenzoesäure (32 g) wurde einer Lösung (150 ml) von 4-Acetoxy-2,3- dimethoxy-5-methyl-6-(2-methyl-2-propenyl)phenol (30 g) in Dichlormethan unter Eiskühlen zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Triethylamin (60 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine wäßrige Lösung (200 ml) von Natriumhydrosulfit (4 g) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan : Ethylacetat = 7 : 3 bis 65 : 35) unter Erhalten der Titelverbindung (25 g, 79%) als Öl gereinigt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.46(3H, s), 1.98(3H, m), 2.33(3H, s), 2.79(1H, d, J = 15.2 Hz), 3.18(1H, d, J = 15.2 Hz), 3.58-3.78(2H, m), 3.83(3H, s), 3.91(3H, s).
    • Bezugsbeispiel 9 5-Acetoxy-2,3-dihydro-6,7-dimethoxy-2,4-dimethyl-2-benzofurancarbaldehyd
  • Dimethylsulfoxid (2,7 ml) wurde einer Lösung (100 ml) von Oxalylchlorid (1,5 ml) in Dichlormethan unter einer Argonatmosphäre bei -78ºC zugefügt und das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt. Eine Lösung von 5-Acetoxy-2,3-dihydro-6,7- dimethoxy-2,4-dimethyl-2-benzofuranmethanol (4,6 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Triethylamin (11 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt, dessen Temperatur anschließend auf Raumtemperatur erhöht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser, 1 N Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan : Ethylacetat = 3 : 2) unter Erhalten der Titelverbindung (3,9 g, 86%) gereinigt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.59(3H, s), 1.98(3H, s), 2.33(3H, s), 2.93(1H, d, J = 15.8 Hz), 3.41(1H, d, J = 15.8 Hz), 3.84(3H, s), 3.96(3H, s), 9.77(1H, s).
    • Bezugsbeispiel 10 Ethyl-5-(5-acetoxy-2,3-dihydro-6,7-dimethoxy-2,4-dimethylbenzofuran-2- yl)pentadienoat
  • 65%iges Natriumhydrid (0,7 g) wurde einer Lösung (40 ml) von Triethyl-4- phosphonocrotonat (4,3 g) in Tetrahydrofuran unter Eiskühlung zugesetzt und das Gemisch wurde 20 Minuten gerührt. Eine Lösung (15 ml) von 5-Acetoxy-2,3- dihydro-6,7-dimethoxy-2,4-dimethyl-2-benzofurancarbaldehyd (4,0 g) in Tetrahydrofuran wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) unter Erhalten der Titelverbindung (3,1 g, 57%) als Öl gereinigt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.29(3H, t, J = 7.0 Hz), 1.60(3H, s), 1.97(3H, s), 2.33(3H, s), 3.00(1H, d, J = 15.4 Hz), 3.11(1H, d, J = 15.4 Hz), 3.84(3H, s), 3.94(3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.85- 5.95(1H, m), 6.07-6.49(2H, m), 7.20-7.33(1H, m).
    • Bezugsbeispiel 11 Ethyl-5-(5-acetoxy-2,3-dihydro-6,7-dimethoxy-2,4-dimethylbenzofuran-2- yl)valerat
  • 5% Palladium-Kohle (0,1 g) wurde einer Lösung von Ethyl-5-(5-acetoxy-2,3-dihydro-6,7-dimethoxy-2,4-dimethylbenzofuran-2-yl)pentadienoat (1,3 g) in Ethanol (30 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 5 Stunden bei 50ºC unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan : Ethylacetat = 7 : 3) unter Erhalten der Titelverbindung (1,1 g, 86%) als Öl gereinigt.
  • ¹H-HMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.25 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.38- 1.53(2H, m), 1.43(3H, s), 1.60-1.82(4H, m), 1.96(3H, s), 2.28- 2.35(2H, m), 2.32(3H, s), 2.79(1H, d, J = 15.2 Hz), 2.95 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.82(3H, s), 3.89(3H, s), 4.12(2H, q, J = 6.8 Hz).
    • Bezugsbeispiel 12 5-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-6,7-dimethoxy-2,4-dimethylbenzofuran-2-yl)- valeriansäure
  • Eine wäßrige 1 N Natriumhydroxidlösung (30 ml) wurde einer Lösung von Ethyl- 5-(5-acetoxy-2,3-dihydro-6,7-dimethoxy-2,4-dimethylbenzofuran-2-yl)valerat (2,3 g) in Methanol (20 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1 N Salzsäure zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Erhalten der Titelverbindung (2,0 g, 96%) als Öl eingeengt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.39-1.58(2H, m), 1.42(3H, s), 1.62- 1.80(4H, m), 2.08(3H, s), 2.37(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.78 (1H, d, J = 15.2 Hz), 2.94(1H, d, J = 15.2 Hz), 3.90(6H, s), 5.40(1H, br s).
    • Bezugsbeispiel 13 4-[5-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-6,7-dimethoxy-2,4-dimethylbenzofuran-2-yl)- pentanoyl]morpholin
  • Eine Lösung (25 ml) von 5-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-6,7-dimethoxy-2,4-dimethylbenzofuran-2-yl)valeriansäure (2,0 g), Morpholin (0,81 ml) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (1,4 g) in N,N-Dimethylformamid wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zufügen von 1 N Salzsäure zu dem Gemisch angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat) unter Erhalten der Titelverbindung (2,1 g, 85%) als Öl gereinigt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.39-1.55(2H, m), 1.60-1.80(4H, m), 2.07(3H, s), 2.32(2H, t, J = 7.2 Hz), 2.78(1H, d, J = 15.0 Hz), 2.95(1H, d, J = 15.0 Hz), 3.40-3.48(2H, m), 3.57-3.68(6H, m), 3.90(6H, s), 5.37(1H, s).
    • Bezugsbeispiel 14 4-[5-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-6,7-dimethoxy-2,4-dimethylbenzofuran-2-yl)- pentyl]morpholin
  • Lithiumaluminiumhydrid (0,50 g) wurde einer Lösung (30 ml) von 4-[5-(2,3- Dihydro-5-hydroxy-6,7-dimethoxy-2,4-dimethylbenzofuran-2-yl)pentanoyl]- morpholin (2,6 g) in Tetrahydrofuran zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in wäßrige Natriumhydrosulfitlösung gegossen und das unlösliche Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat : Methanol = 95 : 5) unter Erhalten der Titelverbindung (2,2 g, 88%) als Öl gereinigt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.20-1.60(6H, m), 1.41(3H, s), 1.68- 1.79(2H, m), 2.08(3H, s), 2.26-2.36(2H, m), 2.42(4H, t, J = 4.8 Hz), 2.78(1H, d, J = 15.2 Hz), 2.94(1H, d, J = 15.2 Hz), 3.71(4H, t, J = 4.8 Hz), 3.90(6H, s), 5.35(1H, br s). Beispiel 1 (S)-2-[2-Hydroxy-2-methyl-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propyl]-3,5,6-trimethyl- 1,4-benzochinon
  • Eine Suspension von Fremyschem Salz (1,3 g) in destilliertem Wasser (10 ml) wurde einer Lösung von (S)-2,3-Dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(4-phenylpiperidin-1-yl)methyl]-5-benzofuran-5-amin (0,4 g) in Ethanol (20 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1 N Salzsäure zurückextrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst und eine Salzsäure-Ethanol-Lösung wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde eingeengt. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt wurde unter Erhalten der Titelverbindung (50 mg, 11%) aus Ethanol umkristallisiert;
  • Schmp.: 180-190ºC.
  • Elementaranalyse:
  • Ber. für: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;NO&sub3;Cl·0.2H&sub2;O:
  • C,68.38; H,7.75; N,3.32
  • Gef.: C,68.39; H,7.51; N,3.57
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) der freien Base, δ ppm: 1.19(3H, s), 1.60- 1.90(4H, m), 2.04(6H, s), 2.11(3H, s), 2.30-2.60(3H, m), 2.41(2H, s), 2.64(1H, d, J = 13.4 Hz), 2.88(1H, d, J = 13.4 Hz), 2.90- 3.15(2H, m), 3.44(1H, br s), 7.10-7.40(5H, m).
  • [α]D = -36.4º (c = 0.25, MeOH)
  • MS-Spektrum (FAB)(M: Masse der freien Base) 420 ([M + K]&spplus;), 382 ([M + H]&spplus;), 174 (Basepeak). Beispiel 2 2-[2-Hydroxy-2-methyl-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propyl]-5,6-dimethoxy-3- methyl-1,4-benzochinonhydrochlorid
  • In derselben Weise wie der in Beispiel 1 beschriebenen wurde die Titelverbindung aus 2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-2,4-dimethyl-2-[(4-phenylpiperidin-1-yl)methyl]- benzofuran-5-ol erhalten.
  • Ausbeute: 24%. Amorph.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ ppm: 1.59(3H, s), 1.80-2.10(2H, m), 1.99(3H, s), 2.23-2.49(3H, m), 2.70-3.70(6H, m), 3.78(6H, br s), 3.80-4.00(2H, m), 7.15-7.40(5H, m), 10.22(1H, br s). Beispiel 3 2-(2-Hydroxy-2-methyl-7-morpholinoheptyl)-5,6-dimethoxy-3-methyl-1,4- benzochinonhydrochlorid
  • In derselben Weise wie der in Beispiel 1 beschriebenen wurde die Titelverbindung aus 4-[5-(2,3-Dihydro-S-hydroxy-6,7-dimethoxy-2,4-dimethylbenzofuran-2-yl)- pentyl]morpholin erhalten.
  • Ausbeute: 22%. Amorph.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ ppm: 1.10-1.89(8H, m), 1.49(3H, s), 1.99(3H, s), 2.38-2.55(2H, m), 3.00(4H, br s), 3.35-3.90(6H, m), 3.79(6H, br s), 11.00(1H, br s).
    • Zubereitung 1
  • Die Verbindung (A) wurde in 30% (Gew./Vol.) Polyethylenglykol 400 enthaltender physiologischer Kochsalzlösung unter Herstellen einer 0,05%igen Lösung der Verbindung (A) gelöst. Nach der Sterilfiltration wurde die Lösung in Gläschen (10 ml Lösung je Gläschen) gefüllt. Auf diese Weise wurden intravenös injizierbare Zubereitungen hergestellt, die 5 mg der Verbindung je Gläschen enthielten.
  • Wie vorstehend beschrieben weist die Verbindung (I) oder (I') der vorliegenden Erfindung eine Hemmwirkung auf die Lipoperoxidbildung und eine niedrige Toxizität auf. Sie ist daher als Arzneimittel zum Behandeln oder zur Prophylaxe von Störungen des Zentralnervensystems, Erkrankungen des Kreislaufsystems, Entzündung, allergischer Krankheiten usw. brauchbar.

Claims (22)

1. Verbindung der Formel (I):
worin R¹, R² und R³ unabhängig
i) Wasserstoff,
ii) eine Hydroxygruppe, die gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Arylcarbonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyl oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfonyl substituiert ist,
iii) eine Aminogruppe, die durch 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus
a) einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, wovon jede durch 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin; &sub6;-alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy, 5- bis 10gliedrigem Heteroaryloxy, Mercapto, C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfinyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylthio, 5- bis 10gliedrigem Heteroarylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyl, 5- bis 10gliedrigem Heteroarylsulfonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfinyl, 5- bis 10gliedrigem Heteroarylsulfinyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkanoyl, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkanoyloxy, C&sub2;&submin;&sub3;- Alkanoylamido, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylamino, 3- bis 6gliedrigem, cyclischem Amino, Carboxy, Carbamoyl und gegebenenfalls durch 1 oder 2 aus der aus C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl und 5- bis 10gliedrigem Heteroaryl bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiertem Amino, und
b) einer 5- bis 10gliedrigen, heterocyclischen Gruppe besteht, die außer (einem) Kohlenstoffatom(en) 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält, wobei die Gruppe durch 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub3;- alkylamino, Halogen, Nitro, Sulfo, Cyan, Hydroxy, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, C&sub6;&submin; &sub1;&sub4;-Aryl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl und C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylmercapto besteht,
iv) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, die gegebenenfalls durch 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Amino, Mono- C&sub1;&submin;&sub3;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylamino, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylmercapto besteht, oder
v) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe sind, wovon jede durch 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Aryloxy, 5- bis 10gliedrigem Heteroaryloxy, Mercapto, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylsulfonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkinylsulfinyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylthio, 5- bis 10gliedrigem Heteroarylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyl, 5- bis 10gliedrigem Heteroarylsulfonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfinyl, 5- bis 10gliedrigem Heteroarylsulfinyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkanoyl, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkanoyloxy, C&sub2;&submin;&sub3;- Alkanoylamido, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylamino, 3- bis 6gliedrigem, cyclischem Amino, Carboxy, Carbamoyl und gegebenenfalls durch 1 oder 2 aus der aus C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl und 5- bis 10gliedrigem Heteroaryl bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiertem Amino besteht, oder
R² und R³ mit den beiden benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen einen aromatischen C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Kohlenwasserstoff- oder C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkenring bilden können, der durch 1 bis 3 aus der aus C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen und Amino bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
R&sup4; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist;
R&sup5; eine Hydroxygruppe ist, die gegebenenfalls durch i) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Aryl-, C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aralkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonyl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aralkylcarbonyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranylgruppe, wovon jede durch 1 bis 3 aus der aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aralkyl und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, ii) eine Formyl- oder Silylgruppe substituiert sein kann, wovon jede durch 1 bis 3 aus der C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl und C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aralkyl bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
R&sup6; und R&sup7; unabhängig eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe sind, wovon jede durch 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy, 5- bis 10gliedrigem Heteroaryloxy, Mercapto, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsufinyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfinyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylthio, 5- bis 10gliedrigem Heteroarylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyl, 5- bis 10gliedrigem Heteroarylsulfonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfinyl, 5-10gliedrigem Heteroarylsulfinyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkanoyl, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkanoyloxy, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkanoylamido, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylamino, 3- bis 6gliedrigem cyclischem Amino, Carboxy, Carbamoyl und gegebenenfalls durch 1 oder 2 aus der aus C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl und 5- bis 10gliedrigem Heteroaryl bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiertem Amino besteht, oder
R&sup6; und R&sup7; mit dem benachbarten Stickstoffatom zusammengenommen einen 3- bis 7gliedrigen, N-haltigen, heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls außer (einem) Kohlenstoffatom(en) und einem Stickstoffatom 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthalten kann, wobei der Ring durch 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylamino, Halogen, Nitro, Sulfo, Cyan, Hydroxy, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl, C&sub1;&submin;&sub3;- Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl und C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylmercapto besteht;
m 1 oder 2 darstellt und
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt,
oder ihr Hydrochinonderivat oder ein Salz davon.
2. Verbindung des Anspruchs 1, wobei R² und R³ unabhängig eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe sind, die gegebenenfalls durch 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylamino, Di- C&sub1;&submin;&sub3;-alkylamino, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylmercapto besteht, wenn R&sup6; und R&sup7; unabhängig eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe sind, wovon jede durch 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy, 5- bis 10gliedrigem Heteroaryloxy, Mercapto, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfinyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylthio, 5- bis 10gliedrigem Heteroarylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyl, 5- bis 10- gliedrigem Heteroarylsulfonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfinyl, 5- bis 10gliedrigem Heteroarylsulfinyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkanoyl, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkanoyloxy, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkanoylamido, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylamino, 3- bis 6gliedrigem cyclischem Amino, Carboxy, Carbamoyl und gegebenenfalls durch 1 oder 2 aus der aus C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl und 5- bis 10gliedrigem Heteroaryl bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiertem Amino besteht.
3. Verbindung des Anspruchs 1, wobei R&sup6; und R&sup7; mit dem benachbarten Stickstoffatom zusammengenommen einen 3- bis 7gliedrigen, N-haltigen, heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls außer (einem) Kohlenstoffatom(en) und einem Stickstoffatom 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält, wobei der Ring durch 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylamino, Halogen, Nitro, Sulfo, Cyan, Hydroxy, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl und C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylmercapto besteht.
4. Verbindung des Anspruchs 1, wobei R¹, R² und R³ unabhängig C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy sind.
5. Verbindung des Anspruchs 1, wobei R&sup4; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist.
6. Verbindung des Anspruchs 1, wobei R&sup5; Hydroxy ist.
7. Verbindung des Anspruchs 1, wobei R&sup6; und R&sup7; mit dem benachbarten Stickstoffatom zusammengenommen einen 3- bis 7gliedrigen, gesättigten, N-haltigen, heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls außer (einem) Kohlenstoffatom(en) und einem Stickstoffatom 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält, wobei der Ring durch 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Amino, Mono-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylamino, Halogen, Nitro, Sulfo, Cyan, Hydroxy, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl und C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylmercapto besteht.
8. Verbindung des Anspruchs 1, wobei R&sup6; und R&sup7; mit dem benachbarten Stickstoffatom zusammengenommen einen 6gliedrigen, N-haltigen, heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls außer (einem) Kohlenstoffatom(en) und einem Stickstoffatom 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält, wobei der Ring durch C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl substituiert sein kann.
9. Verbindung des Anspruchs 1, wobei R¹ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, R² und R³ unabhängig C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy sind, R&sup4; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, R&sup5; Hydroxy ist, R&sup6; und R&sup7; mit dem benachbarten Stickstoffatom zusammengenommen einen 6gliedrigen, N- haltigen, heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls außer (einem) Kohlenstoffatom(en) und einem Stickstoffatom 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom und Sauerstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, wobei der Ring durch C&sub6;&submin; &sub1;&sub4;-Aryl substituiert sein kann, m 1 ist und n 1 oder 5 ist.
10. Verbindung des Anspruchs 1, wobei das Hydrochinonderivat eine Verbindung der Formel (I') ist:
worin X¹ und X² unabhängig Wasserstoff; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;- Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe darstellen, wovon jede durch 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, C&sub6;&submin; &sub1;&sub0;-Aryloxy, 5- bis 10gliedrigem Heteroaryloxy, Mercapto, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkinylsulfinyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylthio, 5- bis 10gliedrigem Heteroarylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyl, 5- bis 10gliedrigem Heteroarylsulfonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfinyl, 5- bis 10gliedrigem Heteroarylsulfinyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkanoyl, C&sub2;&submin;&sub3;- Alkanoyloxy, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkanoylamido, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylamino, 3- bis 6gliedrigem cyclischem Amino, Carboxy, Carbamoyl und gegebenenfalls durch 1 oder 2 aus der aus C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl und 5- bis 10gliedrigem Heteroaryl bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiertem Amino besteht; eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppe, die gegebenenfalls durch 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy, 5- bis 10gliedrigem Heteroaryloxy, Mercapto, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfinyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylthio, 5- bis 10gliedrigem Heteroarylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyl, 5- bis 10gliedrigem Heteroarylsulfonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfinyl, 5- bis 10gliedrigem Heteroarylsulfinyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkanoyl, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkanoyloxy, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkanoylamido, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylamino, 3- bis 6gliedrigem cyclischem Amino, Carboxy, Carbamoyl und gegebenenfalls durch 1 oder 2 aus der aus C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl und 5- bis 10gliedrigem Heteroaryl bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiertem Amino besteht; oder eine Acylgruppe darstellen und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein Salz davon.
11. Verbindung des Anspruchs 1, die 2-[2-Hydroxy-2-methyl-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propyl]-3,5,6-trimethyl-1,4-benzochinon oder ein Salz davon ist.
12. Verbindung des Anspruchs 1, die (S)-2-[2-Hydroxy-2-methyl-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propyl]-3,5,6-trimethyl-1,4-benzochinon oder ein Salz davon ist.
13. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung des Anspruchs 1, das das Unterziehen einer Verbindung der Formel (II)
worin Y -NR&sup8;R&sup9; oder -OR¹&sup0; darstellt, worin R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig Wasserstoff; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;- Aryl- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, wovon jede durch 1 bis 5 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Hydroxy, C&sub1;&submin; &sub3;-Alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy, 5- bis 10gliedrigem Heteroaryloxy, Mercapto, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylsulfinyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkinylsulfinyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylthio, 5- bis 10gliedrigem Heteroarylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyl, 5- bis 10gliedrigem Heteroarylsulfonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfinyl, 5- bis 10gliedrigem Heteroarylsulfinyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkanoyl, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkanoyloxy, C&sub2;&submin;&sub3;- Alkanoylamido, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylamino, 3- bis 6gliedrigem cyclischem Amino, Carboxy, Carbamoyl und gegebenenfalls durch 1 oder 2 aus der aus C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl und 5- bis 10gliedrigem Heteroaryl bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiertem Amino besteht; oder eine Acylgruppe darstellen und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines Salzes davon der Oxidation und nötigenfalls das Unterziehen der sich daraus ergebenden Verbindung einem oder mehr aus Schützen, Reduktion, Acylierung, Alkylierung, Oxidation, Hydrierung, Kohlenstoffkettenverlängerung, Substitution und Entschützen umfaßt.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung des Anspruchs 1, nötigenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
15. Zusammensetzung des Anspruchs 14, die zur Hemmung der Lipoperoxidbildung bestimmt ist.
16. Zusammensetzung des Anspruchs 14, die zum Behandeln neurologischer Störungen, die durch eine Schädigung des Zentralnervensystems hervorgerufen wurden, bestimmt ist.
17. Zusammensetzung des Anspruchs 16, wobei die Schädigung des Zentralnervensystems eine Schädelverletzung oder eine Rückenmarkverletzung ist.
18. Zusammensetzung des Anspruchs 14, die zum Behandeln von Dysmnesie oder einer Affektstörung bestimmt ist.
19. Zusammensetzung des Anspruchs 18, wobei die Dysmnesie oder Affektstörung von einer Nervenzellennekrose begleitet wird, die durch eine Hirnläsion, Hirnblutung oder Hirninfarkt verursacht wurde.
20. Zusammensetzung des Anspruchs 14, die zum Verbessern des Herz- oder Hirnkreislaufsystems bestimmt ist.
21. Zusammensetzung des Anspruchs 14, die zum Behandeln von Gehirnödem bestimmt ist.
22. Verwendung einer Verbindung des Anspruchs 1 zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Hemmen der Lipoperoxidbildung.
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