DE3141387A1 - 6-substituierte 6h-dibenzo(b,d)pyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

6-substituierte 6h-dibenzo(b,d)pyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number
DE3141387A1
DE3141387A1 DE19813141387 DE3141387A DE3141387A1 DE 3141387 A1 DE3141387 A1 DE 3141387A1 DE 19813141387 DE19813141387 DE 19813141387 DE 3141387 A DE3141387 A DE 3141387A DE 3141387 A1 DE3141387 A1 DE 3141387A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
deep
pyran
dibenzo
methyl
cyano
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19813141387
Other languages
English (en)
Other versions
DE3141387C2 (de
Inventor
Pier Paolo Milan Lovisolo
Piero Bresso Milan Melloni
Paolo Salvadori
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba SpA 20159 Milano
Farmitalia Carlo Erba SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmitalia Carlo Erba SpA 20159 Milano, Farmitalia Carlo Erba SRL filed Critical Farmitalia Carlo Erba SpA 20159 Milano
Publication of DE3141387A1 publication Critical patent/DE3141387A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3141387C2 publication Critical patent/DE3141387C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1 6-substituierte 6H-Dibenzo[b,d]pyran-Derivate der allgemeinen Formel (I) sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Salze davon, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische veterinärmedizinische Zusammensetzungen.

Description

Die Erfindung betrifft neue 6-substituierte 6H-Dibenzo[b,d]pyran-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische und veterinärmedizinische Mittel.
Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel
I
worin bedeuten:
R[tief]1 (a) Cyano; (b) eine Carboxy- oder veresterte Carboxygruppe; (c) worin jeder der Reste R[tief]a und R[tief]b, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder unsubstituiertes C[tief]1-C[tief]6-Alkyl steht oder worin R[tief]a und R[tief]b gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom ent- hält, das ausgewählt wird aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und der gegebenenfalls substituiert ist durch C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder Phenyl; (d) worin jeder der Reste R[tief]c und R[tief]d, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder C[tief]1-C[tief]6-Alkyl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist durch worin R[tief]a und R[tief]b die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder worin R[tief]c und R[tief]d gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, das ausgewählt wird aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und der gegebenenfalls substituiert ist durch C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder Phenyl; (e) einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Brückenbindung an die Alkylgruppe oder das Benzopyransystem gebunden ist und mindestens ein Stickstoffatom sowie gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält und der unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert ist durch C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder Phenyl;
R Wasserstoff, Hydroxy oder Amino;
n die Zahl 0, 1, 2 oder 3;
R[tief]2 Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy oder durch eine -OCO-C[tief]1-C[tief]6-Al- kylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe;
jeder der Reste R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ausgewählt wird aus (a") Wasserstoff, Halogen, Halogen-C[tief]1-C[tief]6-alkyl oder C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Amino substituiert ist; (b") Amino, Nitro oder worin R[tief]a und R[tief]b die oben angegebenen Bedeutungen haben; (c") -OR[tief]9, worin R[tief]9 für Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder C[tief]2-C[tief]6-Alkenyl steht,
sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Salze davon.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch alle möglichen Isomeren, Stereoisomeren und optischen Isomeren sowie ihre Mischungen und die Metabolite und Stoffwechselvorläufer oder biologischen Vorläufer der Verbindungen der Formel (I).
Die Alkyl- und Alkenylgruppen können verzweigtkettig oder geradkettig (unverzweigt) sein.
Bei einem Halogenatom handelt es sich vorzugsweise um Fluor, Chlor oder Brom.
Eine C[tief]1-C[tief]6-Alkylgruppe ist vorzugsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl oder tert-Butyl, insbesondere Methyl oder Äthyl.
Eine Halogen-C[tief]1-C[tief]6-alkylgruppe ist vorzugsweise eine Trihalogen-C[tief]1-C[tief]6-alkylgruppe, insbesondere Trifluormethyl.
Eine C[tief]2-C[tief]6-Alkenylgruppe ist vorzugsweise Vinyl oder Allyl, insbesondere Allyl.
Wenn R[tief]a und R[tief]b und/oder R[tief]c und R[tief]d gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, kann dieser beispielsweise ein ungesättigter 5- oder 6-gliedriger heteromonocyclischer Ring wie z.B. Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Dihydropyridin, Dihydropyrazin, 1,4-Oxazin oder 1,4-Thiazin, oder ein gesättigter 5- oder 6-gliedriger heteromonocyclischer Ring, wie z.B. Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin oder Thiomorpholin, sein.
Wenn n eine andere Zahl als 0 bedeutet, kann die Gruppe beispielsweise eine Gruppe sein, die ausgewählt wird aus -CH[tief]2-,
-CH[tief]2-CH[tief]2-CH[tief]2-,
vorzugsweise wird sie ausgewählt aus -CH[tief]2-, -CH[tief]2-CH[tief]2-, -CH[tief]2-CH[tief]2-CH[tief]2-,
Wenn R[tief]1 eine veresterte Carboxygruppe darstellt, handelt es sich dabei vorzugsweise um die Gruppe -COOR[tief]10, worin R[tief]10 worin R[tief]11 für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl steht, oder C[tief]1-C[tief]6-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls sub- stituiert ist durch (a''') worin R[tief]a und R[tief]b die oben angegebenen Bedeutungen haben, (b''')
(c''') oder (d''')
Wenn R[tief]2 eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, kann der Phenylring vorzugsweise substituiert sein durch ein oder mehr Fluor-, Chloratome, Hydroxy- und Methoxygruppen.
Die Salze, insbesondere die pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) umfassen diejenigen, die mit einer anorganischen Säure, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit einer organischen Säure, wie z.B. Citronensäure, Weinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure oder Methansulfonsäure, oder mit einer anorganischen Base, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Aluminiumhydroxid, oder mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -bicarbonat oder mit einer organischen Base, vorzugsweise einem organischen Amin, wie Lysin, Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-kleines Beta-phenäthylamin, N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, Dehydroabiäthylamin, N-Äthylpiperidin, Diäthanolamin, N-Methyl-glucamin oder tris-Hydroxymethylaminomethan gebildet werden.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin bedeuten:
R Wasserstoff, Hydroxy oder Amino;
R[tief]1 eine freie Carboxygruppe oder eine veresterte Carboxygruppe der Formel -COOR'[tief]10, worin R'[tief]10 steht für (a[hoch]IV) C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch eine Gruppe worin R[tief]a und R[tief]b die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder durch eine Gruppe -(OCO)[tief]X-Py, worin X die Zahl 0 oder 1 bedeutet und Py eine Pyrydylgruppe darstellt; oder (b[hoch]IV) eine unsubstituierte oder Methyl- oder Äthyl-substituierte Piperidylgruppe; oder worin R[tief]1 worin R[tief]a und R[tief]b die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder worin R[tief]c und R[tief]d die oben angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet;
R[tief]2 Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl und unsubstituiertes Phenyl;
jeder der Reste R[tief]3, R[tief]4 und R[tief]5 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, Nitro, Amino oder eine Gruppe -OR'[tief]9, worin R'[tief]9 für Wasserstoff oder C[tief]1-C[tief]4-Alkyl steht;
jeder der Reste R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, worin R[tief]a und R[tief]b die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eine Gruppe -OR'[tief]9, worin R'[tief]9 die oben angegebenen Bedeutungen hat; und
n die Zahl 0, 1 oder 2, sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Salze davon.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin bedeuten:
R Wasserstoff, Hydroxy oder Amino;
R[tief]1 -COOH, -COOC[tief]2H[tief]5, -COOCH(CH[tief]3)[tief]2,
worin R[tief]c und R[tief]d die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder worin p die Zahl 2 oder 3 bedeutet und R[tief]a und R[tief]b die oben angegebenen Bedeutungen haben;
R[tief]2 Wasserstoff, -CH[tief]3, -CH[tief]2OH oder unsubstituiertes Phenyl;
jeder der Reste R[tief]3, R[tief]4 und R[tief]5 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl, Hydroxy, C[tief]1-C[tief]4-Alkoxy, Amino oder Nitro;
jeder der Reste R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 unabhängig voneinander jeweils Fluor, Chlor, Brom, Wasserstoff, Hydroxy, C[tief]1-C[tief]4-Alkoxy, Nitro, Amino oder worin R[tief]a und R[tief]b die oben angegebenen Bedeutungen haben; und
n die Zahl 0, 1 oder 2,
sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch oder ve- terinärmedizinisch verträglichen Salze davon.
Ganz besonders bevorzugte Beispiele für Verbindungen der Erfindung sind folgende:
6H,6-Cyano-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-6-methyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-2-amino-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-amino-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-amino-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-amino-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-6-äthyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-6-methyl-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-6-methyl-2-amino-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonylmethyl)-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(3-Pyridylmethylenoxy-carbonylmethyl)-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(3-Pyridylmethylenoxy-carbonylmethyl)-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxy-6-methyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxy-6-methyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxy-6-methyl-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxy-6-methyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxy-6-methyl-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxy-6-methyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxy-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxymethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxymethyl-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxymethyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxymethyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxymethyl-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxymethyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxymethyl-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxymethyl-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxymethyl-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxymethyl-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxymethyl-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxymethyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxymethyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxymethyl-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Amino-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Amino-methyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminomethyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminomethyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminomethyl-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminomethyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminomethyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Methylamino-äthyl)-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(3-Methylamino-propyl)-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(3-Methylamino-propyl)-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(4-Piperidinyl)-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Hydroxy-2-tert-butylamino-äthyl)-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Hydroxy-2-tert-butylamino-äthyl)-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Hydroxy-2-tert-butylamino-äthyl)-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Hydroxy-2-tert-butylamino-äthyl)-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Hydroxy-2-tert-butylamino-äthyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran,
sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Salze davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
II
worin R[tief]12 ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe, R'[tief]2 Wasserstoff, unsubstituiertes C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten und R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem Alkalimetallcyanid oder mit einem C[tief]1-C[tief]6-Alkylsilylcyanid oder mit einem Amin der Formel worin R[tief]a und R[tief]b die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin n die Zahl 0, R[tief]1 -CN oder worin R[tief]a und R[tief]b die oben angegebenen Bedeutungen haben, R[tief]2 Wasserstoff, unsubstituiertes C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten und R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 die oben angegebenen Bedeutungen haben; oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
III worin Y ein Halogenatom, R'[tief]2 Wasserstoff, unsubstituiertes C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten und R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem Alkalimetallcyanid umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin n die Zahl 0, R[tief]2 Wasserstoff, unsubstituiertes C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, R[tief]1 -CN bedeuten und R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 die oben angegebenen Bedeutungen haben; oder
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R[tief]12 Hydroxy, R'[tief]2 Wasserstoff, unsubstituiertes C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem Wittig-Reagens der allgemeinen Formel
IV
worin R[tief]1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, n[tief]1 die Zahl 0, 1 oder 2 und E (C[tief]6H[tief]5)[tief]3P- oder eine
-Gruppe bedeuten, worin jeder der Reste R[tief]e unabhängig voneinander für C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder Phenyl stehen kann, und R' Wasserstoff oder Amino bedeutet,
umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen For- mel (I), worin n die Zahl 1, 2 oder 3, R Wasserstoff oder Amino, wobei dann, wenn R für Amino steht, dieses niemals an das in der 6-Position des Benzopyransystems gebundene kleines Alpha-Kohlenstoffatom gebunden ist, R[tief]2 Wasserstoff, unsubstituiertes C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten und R[tief]1, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 die oben angegebenen Bedeutungen haben; oder
(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
V
worin A die für R[tief]1 angegebenen Bedeutungen hat, wobei R[tief]1 wie oben definiert ist, oder eine geschützte Carboxygruppe bedeutet und n, R, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
cyclisiert und die Schutzgruppe(n), falls vorhanden, entfernt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin n, R, R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 die oben angegebenen Bedeutungen haben; oder
(e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
VI
worin R'[tief]2 Wasserstoff, unsubstituiertes C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet, R[tief]13 die für R[tief]1 unter (a), (b) oder (e) oben angegebenen Bedeutungen hat und n, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
cyclisiert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet und dann, wenn R[tief]13 wie R[tief]1 oben unter (a) oder (b) definiert ist, R[tief]1 eine freie Carboxygruppe bedeutet oder dann, wenn R[tief]13 wie oben R[tief]1 unter (e) angegeben, definiert ist, R[tief]1 auch die oben unter (e) angegebenen Bedeutungen hat, R[tief]2 Wasserstoff, unsubstituiertes C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet und n, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt und/oder
gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein Salz überführt oder eine freie Verbindung der Formel (I) aus einem Salz derselben herstellt und/oder gewünschtenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
Wenn in den Verbindungen der Formeln (II), (III), (IV), (V) und (VI) freie Amino-, Carboxy- oder Hydroxygruppen vorhanden sind, können die Amino-, Carboxy- und Hydroxygruppen erforderlichenfalls auf konventionelle Weise geschützt werden, bevor die Reaktionen durchgeführt werden.
Amino- und Carboxyschutzgruppen können beispielsweise die üblicherweise in der Peptidchemie angewendeten Schutzgruppen sein. Beispiele für Aminoschutzgruppen sind Formyl, gegebenenfalls halogensubstituiertes aliphatisches C[tief]2-C[tief]6-Acyl, vorzugsweise Chloracetyl oder Dichloracetyl, tert-Butoxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl oder Trityl.
Beispiele für Carboxyschutzgruppen sind eine tert-Butyl-, Benzhydryl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Trityl-, Trialkylsilylgruppe oder eine Carboxygruppe kann in Form einer Oxazolinylgruppe geschützt sein.
Die Hydroxygruppen können beispielsweise durch eine Formyl-, Acetyl-, Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Trifluoracetyl-, Tetrahydropyranyl-, Trityl- oder Silylgruppe, vorzugsweise eine Trimethylsilyl- oder Dimethyl-tert-butylsilylgruppe, geschützt werden.
Die Amino-, Carboxy- und Hydroxyschutzgruppen können dann am Ende der Reaktion in der Regel auf bekannte Weise entfernt werden. Wenn beispielsweise die Aminoschutzgruppe die Monochloracetylgruppe ist, kann sie durch Behandlung mit Thioharnstoff entfernt werden; die Formyl- und Trifluoracetylgruppen können durch Behandlung mit Kaliumcarbonat in wässrigem Methanol entfernt werden und die Tritylgruppe kann durch Behandlung mit Ameisensäure oder Trifluoressigsäure entfernt werden.
Die Carboxyschutzgruppen können beispielsweise durch milde Säurehydrolyse oder durch katalytische Hydrierung, beispielsweise mit Pd/C bei Raumdruck, entfernt werden.
Die Hydroxyschutzgruppen können beispielsweise durch milde Reaktionsbedingungen, beispielsweise durch Säurehydrolyse, entfernt werden.
Wenn in den Verbindungen der Formel (II) R[tief]12 Halogen bedeutet, kann es sich bei dem Halogen um Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise um Chlor, handeln und die Reaktion kann mit einem Alkalicyanid, beispielsweise mit Natrium- oder Kaliumcyanid, vorzugsweise mit Kaliumcyanid, durchgeführt werden. Wenn in den Verbindungen der Formel (II) R[tief]12 Hydroxy bedeutet, kann die Reaktion vorzugsweise mit einem C[tief]1-C[tief]6-Alkylsilylcyanid, vorzugsweise mit Trimethylsilylcyanid, und in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z.B. ZnJ[tief]2, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Benzol oder Toluol, durchgeführt werden.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), worin R[tief]12 Halogen bedeutet, mit einem Alkalimetallcyanid, kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. in Dimethyl- formamid, Dimethylacetamid, Dioxan oder vorzugsweise in einem wässrigen Lösungsmittel, beispielsweise in einer Mischung aus Dimethylformamid oder Dimethylacetamid und Wasser, bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 0°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (II), worin R[tief]12 Hydroxy bedeutet, sind vorzugsweise die Ausgangsmaterialien zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin R[tief]1 bedeutet, worin R[tief]a und R[tief]b die oben angegebenen Bedeutungen haben, nach dem Verfahren (a). Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), worin R[tief]12 Hydroxy bedeutet, mit einem Amin der Formel worin R[tief]a und R[tief]b die oben angegebenen Bedeutungen haben, wird vorzugsweise in einem Überschuß des Amins oder in einem Lösungsmittel, z.B. in Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Benzol, Toluol oder Mischungen davon, bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 50 bis etwa 150°C durchgeführt.
Wenn in der Verbindung der Formel (III) Y ein Halogenatom bedeutet, kann es sich bei dem Halogen handeln um Brom, Jod oder Chlor, vorzugsweise um Chlor. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einem Alkalimetallcyanid, beispielsweise mit Natrium- oder Kaliumcyanid, vorzugsweise mit Kaliumcyanid, kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, vorzugsweise in Benzol, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. eines Kronenäthers, vorzugsweise eines 18-
Kronen-6-äthers, bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 0°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (IV) kann in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, z.B. in Diäthyläther, Benzol, Toluol, Xylol oder n-Hexan, entweder unter Kühlen oder bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 0°C bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Wenn in der Verbindung der Formel (V) A eine geschützte Carboxygruppe bedeutet, ist diese beispielsweise durch eine der oben angegebenen Schutzgruppen geschützt, wie z.B. durch eine tert-Butyl-, Benzhydryl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Trityl-, Trialkylsilyl- oder Oxazolinylgruppe. Im letzteren Falle steht A vorzugsweise für eine Gruppe der Formel worin jede der R[tief]13-Gruppen unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, vorzugsweise Methyl und m die Zahl 1 oder 2 bedeuten.
Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (V) kann mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel, z.B. mit Cu(NO[tief]3)[tief]2 . 3H[tief]2O/Cu[tief]2O in einem wässrigen oder alkoholischen, beispielsweise äthanolischen, Lösungsmittel bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 50°C, vorzugsweise von 5 bis 30°C, durchgeführt werden.
Die anschließende Entfernung der Schutzgruppen, die möglicherweise vorhanden sind, kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden, beispielsweise wie oben angegeben. Insbesondere dann, wenn in einer Verbindung der Formel (V) A eine geschützte Carboxygruppe der Formel bedeutet worin R[tief]13 und m die oben angegebenen Bedeutungen haben, kann die Schutzgruppe in Gegenwart einer geeigneten Säure, beispielsweise einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie Oxalsäure, in einem wässrigen Medium bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, unter Anwendung von Reaktionszeiten innerhalb des Bereiches von 1 bis 12 Stunden, entfernt werden unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R[tief]1 eine freie Carboxygruppe bedeutet.
Das gleiche Verfahren führt, wenn es unter Verwendung eines aliphatischen C[tief]1-C[tief]6-Alkohols als Lösungsmittel, beispielsweise unter Verwendung einer 5-7%-igen Lösung von Schwefelsäure in dem geeigneten aliphatischen C[tief]1-C[tief]6-Alkohol durchgeführt wird, zu einer Verbindung der Formel (I), worin R[tief]1 eine C[tief]2-C[tief]7-Alkoxycarbonylgruppe bedeutet.
Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (VI) kann beispielsweise durchgeführt werden durch Auflösen einer Verbindung der Formel (VI) in einer gesättigten wässrigen Lösung einer Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise Bromwasserstoffsäure, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen etwa 60°C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung hält.
Die gegebenenfalls durchgeführte Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) kann unter Anwendung bekannter Verfahren durchgeführt werden und freie Amino-, Carboxy- oder Hydroxygruppen, können, wenn sie vorhanden sind, erforderlichenfalls auf konventionelle Weise, wie oben angegeben, geschützt werden, bevor die Reaktion durchgeführt wird, und dann können sie am Ende der Reaktion auf bekannte Weise, wie oben angegeben, entfernt werden.
(a') So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), worin R[tief]1 Cyano bedeutet und R, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7, R[tief]8 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, in die entsprechende Verbindung der Formel (I) überführt werden, worin R[tief]1 -COOH bedeutet, auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch alkalische Hydrolyse, beispielsweise mit KOH oder NaOH, in einer alkoholisch-wäßrigen Lösung, vorzugsweise mit KOH in einer wäßrigen Äthanollösung, bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 30°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, woran sich ein Ansäuern anschließt.
(b') Eine Verbindung der Formel (I), worin R[tief]1 eine freie Carboxygruppe bedeutet, kann in eine Verbindung der Formel (I) überführt werden, worin R[tief]1 die Gruppe -COOR[tief]10 darstellt, worin R[tief]10 die oben angegebenen Bedeutungen hat, unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispiels- weise durch Umsetzung des Alkalimetallsalzes der Säure mit einem Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Dioxan, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa 0°C bis etwa 100°C, oder durch Umsetzung der Säure mit einem Alkohol der Formel R[tief]10-OH, worin R[tief]10 die oben angegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysators, wie z.B. HCl. Alternativ kann die Veresterung einer Verbindung der Formel (I) durchgeführt werden (a) durch Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin R[tief]1 eine Carboxygruppe bedeutet, in das entsprechende Halogencarbonyl-, vorzugsweise Chlorcarbonyl-Derivat durch Umsetzung beispielsweise mit dem gewünschten Säurehalogenid, beispielsweise Oxalylchlorid, Thionylchlorid, PCl[tief]3, PCl[tief]5 oder POCl[tief]3, entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichloräthan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur vorzugsweise von etwa 0°C bis etwa 120°C; und anschließende (b) Umsetzung des dabei erhaltenen Halogencarbonylderivats mit dem geeigneten Alkohol der Formel R[tief]10-OH, worin R[tief]10 die oben angegebenen Bedeutungen hat, in einem Lösungsmittel, bei dem es sich um den gleichen Alkohol handeln kann, oder in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichloräthan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur vorzugsweise von etwa 0°C bis etwa 60°C, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin.
(c') Eine Verbindung der Formel (I), worin R[tief]1 eine Carboxy- gruppe oder eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, kann in eine Verbindung der Formel (I) überführt werden, worin R[tief]1 bedeutet, worin R[tief]c und R[tief]d die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Umsetzung der Säure oder eines reaktionsfähigen Derivats davon, beispielsweise eines Acylhalogenids, vorzugsweise eines Acylchlorids, oder eines gemischten Anhydrids, oder eines aliphatischen C[tief]1-C[tief]6-Esters davon mit einem Amin der Formel worin R[tief]c und R[tief]d die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eines Derivats davon, beispielsweise eines Aminsalzes. Die Umsetzung kann entweder bei Raumtemperatur oder unter Kühlen, vorzugsweise bei etwa -50°C bis etwa 40°C in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Methylenchlorid, Benzol, Toluol, oder in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, und erforderlichenfalls in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, oder in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z.B. Propylenoxid, durchgeführt werden. Insbesondere dann, wenn eine freie Säure oder ein Salz davon mit Ammoniak oder dem geeigneten Amin umgesetzt wird, wird die Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt.
(d') Eine Verbindung der Formel (I), worin R[tief]1 eine
-Gruppe oder eine Gruppe -COOR[tief]10 bedeutet, worin R[tief]c, R[tief]d und R[tief]10 die oben angegebenen Bedeutungen haben, kann in eine
Verbindung der Formel (I) überführt werden, worin R[tief]1 -COOH bedeutet, durch Hydrolyse, beispielsweise durch basische Hydrolyse unter Verwendung beispielsweise von Natrium- oder Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser oder einem niederen aliphatischen Alkohol, wobei man bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis etwa 150°C arbeitet, und anschließendes Ansäuern oder durch Säurehydrolyse, beispielsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in Wasser oder Mischungen aus einem aliphatischen Alkohol oder Dioxan mit Wasser, wobei man bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur arbeitet; die gleiche Reaktion kann auch durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einem Lithiumhalogenid, vorzugsweise Lithiumbromid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Dimethylsulfoxid, Hexamethylenphosphortriamid oder Dimethylformamid, vorzugsweise in Dimethylformamid, bei einer Temperatur über 50°C.
Insbesondere kann eine Verbindung der Formel (I), worin -COOR[tief]10 eine p-Butoxycarbonylgruppe darstellt, in eine Verbindung der Formel (I) überführt werden, worin R[tief]1 eine freie Carboxygruppe bedeutet, beispielsweise durch Behandlung mit Trifluoressigsäure entweder in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, das ausgewählt wird beispielsweise aus der Gruppe Benzol, Toluol, Dioxan, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 50°C, oder auch durch Behandlung beispielsweise mit Trimethylsilyljodid in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Te- trachlormethan, nach dem in "J. Am. Chem. Soc.", 1977, 99, 968, beschriebenen Verfahren.
(e') Eine Verbindung der Formel (I), worin R[tief]1 eine Cyanogruppe bedeutet, R die oben angegebenen Bedeutungen hat und n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, kann in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt werden, worin R[tief]1 eine Aminogruppe, n die Zahl 1 und R Wasserstoff bedeuten oder worin n die Zahl 2 oder 3 bedeutet und R die oben angegebenen Bedeutungen hat, durch Reduzieren der Cyanogruppe auf konventionelle Weise, beispielsweise nach einem der in "Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis" von P.N. Rylander, Academic Press 1979, Seite 138, beschriebenen Verfahren.
(f') Alternativ können (1) eine Verbindung der Formel (I), worin R[tief]1 eine Cyanogruppe bedeutet, R die oben angegebenen Bedeutungen hat und n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt werden, worin R[tief]1 eine Aminogruppe, n die Zahl 1 und R Wasserstoff bedeuten oder worin n die Zahl 2 oder 3 bedeutet und R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder (2) eine Verbindung der Formel (I), worin R[tief]1 eine Gruppe worin R[tief]c und R[tief]d die gleichen Bedeutungen wie R[tief]a und R[tief]b haben, wobei R[tief]a und R[tief]b die oben angegebenen Bedeutungen haben, n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und R die oben angegebenen Bedeutungen hat, in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt werden, worin R eine Gruppe bedeutet, worin R[tief]a und R[tief]b die oben angegebenen Bedeutungen haben, n die Zahl 1 und R[tief]b Wasserstoff bedeuten oder worin n die Zahl 2 oder 3 bedeutet und R die oben angegebenen Bedeutungen hat. Sowohl die Cyano- als auch die Amidgruppen können mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z.B. LiAlH[tief]4, BH[tief]3, Natriumdimethoxyäthoxyaluminiumhydrid (RED-AL) in organischen Lösungsmitteln, z.B. in Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Diglyme, Benzol, Toluol, bei Reaktionstemperaturen innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Lösungsmittel reduziert werden.
(g') Eine Verbindung der Formel (I), worin R[tief]1 einen wie oben unter (e) definierten ungesättigten heterocyclischen Ring bedeutet, kann in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt werden, worin R[tief]1 den oben unter (e) definierten jeweiligen gesättigten heterocyclischen Ring bedeutet, durch eine Reduktion unter Anwendung bekannter Verfahren, beispielsweise solcher, wie sie in "Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis" von P.N. Rylander, Academic Press 1979, Seite 213, angegeben sind.
(h') Eine Verbindung der Formel (I), worin R[tief]1 -COOH oder eine veresterte Carboxygruppe, n die Zahl 0, 1 oder 2 und R Wasserstoff bedeuten, kann in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt werden, worin R[tief]1 -CN oder -COOH, n die Zahl 1, 2 oder 3 und R Hydroxy bedeuten, d.h. beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), worin die Gruppe
-CH[tief]2-COOH darstellt, kann in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt werden, in der die gleiche Gruppe -CH[tief]2-CHOH-COOH bedeutet. Diese Umwandlung kann beispielsweise durchgeführt werden durch Reduzieren der Carboxygruppe oder der veresterten Carboxygruppe zu einer Alde- hydgruppe unter Anwendung konventioneller Verfahren, wie sie aus der Literatur bekannt sind, beispielsweise aus "J.O.C.", 1976, 41, 3512; "Chem. Comm." 1974, 45; "Chem. Ber.", 1970, 103, 2984; "Chem. Comm." 1978, 354; und "J. Chem. Soc. Perkin Trans." I (1980), (1), 27; und Umwandlung der dabei erhaltenen Aldehydderivate zuerst in die jeweiligen Cyanohydrine, d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin R[tief]1 -CN und R Hydroxy bedeuten, und anschließende Überführung der letzteren in die jeweiligen Hydroxysäurederivate. Auch diese Reaktionen können unter Anwendung an sich bekannter konventioneller Verfahren durchgeführt werden.
(i') Eine Verbindung der Formel (I), worin R[tief]1 eine Carboxy- oder veresterte Carboxygruppe, n die Zahl 0, 1 oder 2 und R Wasserstoff bedeuten, kann in eine andere Verbindung der Formel (I), worin R[tief]1 bedeutet, worin R[tief]c und R[tief]d die oben angegebenen Bedeutungen haben, n die Zahl 1, 2 oder 3 und R Hydroxy bedeuten, d.h. es kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), worin die Gruppe
-CH[tief]2-COOH bedeutet, in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt werden, in der die gleiche Gruppe -CH[tief]2-CHOH- bedeutet, worin R[tief]c und R[tief]d die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Diese Umwandlung kann beispielsweise durchgeführt werden durch Umwandlung der nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren (h') erhaltenen Hydroxysäuren unter Anwendung kon- ventioneller Verfahren in die jeweiligen Amide. Einige der nach diesem Verfahren erhaltenen Amide können als Ausgangsverbindungen für die unter (f') beschriebene Umwandlung verwendet werden, in der Amide in Amine umgewandelt werden.
(j') Eine Verbindung der Formel (I), worin R[tief]1 eine Carboxy- oder veresterte Carboxygruppe, n die Zahl 0 oder 1 und R Wasserstoff bedeuten, kann in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt werden, worin R[tief]1 -NH[tief]2, n die Zahl 2 oder 3 und R Hydroxy bedeuten, d.h. es kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), worin die Gruppe
-CH[tief]2-COOH bedeutet, in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt werden, worin die gleiche Gruppe bedeutet. Diese Umwandlung kann beispielsweise durchgeführt werden durch Umwandlung der nach dem vorstehend beschriebenen Umwandlungsverfahren (h') erhaltenen Cyanhydrinzwischenprodukte in die jeweiligen Amine unter Anwendung bekannter Verfahren.
(k') eine Verbindung der Formel (I), worin R[tief]2 Wasserstoff, n die Zahl 0 bedeutet, R[tief]1 die oben unter (a), (b), (d) oder (e) angegebenen Bedeutungen hat und R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 die oben angegebenen Bedeutungen haben, kann in die entsprechende Verbindung der Formel (I) überführt werden, worin R[tief]2 Methyl oder Äthyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, bedeutet, unter Anwendung bekannter Verfahren. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), worin R[tief]2 Wasserstoff bedeutet, in eine Verbindung der Formel (I) überführt werden, worin R[tief]2 Methyl oder Äthyl bedeutet, durch Umsetzung mit einem Methyl- oder Äthylhalogenid, vorzugsweise -jodid, in Gegenwart von NaOH oder einer ähnlichen starken Base und in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dioxan, Toluol, Xylol oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise Dimethylformamid.
(l') Alternativ kann eine Verbindung der Formel (I), worin R[tief]2 Wasserstoff, n die Zahl 0 bedeutet, R[tief]1 die oben unter (a), (b), (d) oder (e) angegebenen Bedeutungen hat und R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in die entsprechende Verbindung der Formel (I) überführt werden, in der R[tief]2 Methyl oder Äthyl, substituiert durch eine Hydroxygruppe, bedeutet, durch Umsetzung beispielsweise mit Formaldehyd oder mit einem cyclischen oder linearen Polymeren davon, beispielsweise Trioxymethylen, oder mit Acetaldehyd, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa Raumtemperatur bis etwa 100°C für Reaktionszeiten von etwa 2 bis etwa 12 Stunden und in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriummethylat oder Kalium-tert-butylat.
(m') Eine Verbindung der Formel (I), worin n die Zahl 0, 1 oder 2, R Wasserstoff und R[tief]1 eine Carboxygruppe bedeuten und R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 die oben angegebenen Bedeutungen haben, kann in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt werden, worin n jeweils die Zahl 1, 2 oder 3, R Wasserstoff, R[tief]1 eine freie oder veresterte Carb- oxygruppe oder bedeuten, worin R[tief]c und R[tief]d die oben angegebenen Bedeutungen haben, und R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 die oben angegebenen Bedeutungen haben. Auch diese Umwandlung kann unter Anwendung bekannter Verfahren, beispielsweise eine Arndt-Eisert-Synthese, durchgeführt werden.
(n') Eine Verbindung der Formel (I), worin einer oder mehrere der Reste R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 Wasserstoff bedeuten, kann in die entsprechende Verbindung der Formel (I) überführt werden, in der einer oder mehrere der Reste R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 Halogen bedeuten, durch Halogenierung. Insbesondere kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), worin einer oder mehrere der Reste R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 Wasserstoff bedeuten, in eine Verbindung der Formel (I) überführt werden, in der einer oder mehrere der Reste R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 Chlor bedeuten, durch Umsetzung mit einem geeigneten Chlorierungsmittel, beispielsweise mit SO[tief]2Cl[tief]2 in einem anorganischen Lösungsmittel, wie z.B. CH[tief]2Cl[tief]2 oder CHCl[tief]3, oder unter Anwendung anderer bekannter Verfahren, beispielsweise solcher, wie sie in "J.O.C.", 1970, 35, 719, oder in "Synthesis" 1979, 417, beschrieben sind.
(o') Eine Verbindung der Formel (I), worin einer oder mehrere der Reste R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 Wasserstoff bedeuten, kann in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt werden, in der einer oder mehrere der Reste R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 -NO[tief]2 bedeuten, unter Anwendung konventioneller Verfahren, beispielsweise durch Behandlung mit Salpetersäure in einem geeigneten Lösungsmittel, bei dem es sich beispielsweise um Essigsäure, Essigsäureanhydrid oder konzentrierte Schwefelsäure handeln kann, bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis etwa 70°C.
(p') Eine Verbindung der Formel (I), worin einer oder mehrere der Reste R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 -NO[tief]2 bedeuten, und die übrigen Wasserstoff darstellen, kann in eine Verbindung der Formel (I) überführt werden, in der einer oder mehrere der Reste R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 -NH[tief]2 bedeuten und die übrigen Wasserstoff darstellen, unter Anwendung konventioneller Verfahren, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z.B. Pd/C oder Pt/C, und in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem aliphatischen Alkohol, Essigsäure, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, oder durch Behandlung mit SnCl[tief]2, wie in "J. Med. Chem." 1978, 21, 621, angegeben, oder durch Behandlung mit TiCl[tief]3 in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Benzol, Wasser, Äthylacetat, oder einer Mischung davon, oder durch Behandlung mit NaBH[tief]4 oder KBH[tief]4 in Gegenwart von Metallkatalysatoren, wie beispielsweise in "Tetr. Lett.", 1969, 4555, beschrieben. Eine gleichzeitige Reduktion von anderen reduzierbaren Gruppen, die möglicherweise vorhanden sind, kann, falls dies unerwünscht ist, durch Verwendung von selektiven Reaktionsbedingungen vermieden werden.
(q') Eine Verbindung der Formel (I), worin einer oder mehrere der Reste R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 eine Aminogruppe bedeuten, kann in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt werden, worin einer oder mehrere der Reste R[tief]3,
R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 eine Hydroxygruppe bedeuten, unter Anwendung bekannter Verfahren, beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetallnitrit, wie NaNO[tief]2, und einer Mineralsäure, wie HCl oder H[tief]2SO[tief]4, bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis etwa 70°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 50°C.
(r') Eine Verbindung der Formel (I), worin R[tief]2 C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, bedeutet, kann in die entsprechende Verbindung überführt werden, in der R[tief]2 C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, substituiert durch eine Gruppe -O-CO-C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, bedeutet, durch Acylierung, beispielsweise durch Behandlung mit dem geeigneten Acylhalogenid oder dem geeigneten Anhydrid, wobei man in einem Lösungsmittel, z.B. in Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur, die von etwa -10 bis etwa Raumtemperatur variiert, arbeitet.
(s') Umgekehrt kann eine Verbindung der Formel (I), worin R[tief]2 C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, substituiert durch eine Gruppe -O-CO-C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, bedeutet, in die entsprechende Verbindung überführt werden, in der R[tief]2 C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, bedeutet, durch Hydrolyse, insbesondere durch basische Hydrolyse mit wässrig-alkoholischen Lösungen von NaOH oder KOH bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Alkohols.
(t') Eine Verbindung der Formel (I), worin einer oder mehrere der Reste R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 eine C[tief]1-C[tief]6-Alkoxygruppe bedeuten, kann in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt werden, in der einer oder mehrere der Reste R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 eine Hydroxygruppe darstellen, unter Anwendung bekannter Verfahren, beispielsweise durch Behandlung mit BBr[tief]3 in wasserfreiem CH[tief]2Cl[tief]2 oder anderen geeigneten Lösungsmitteln bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa -30°C bis Raumtemperatur oder durch Behandlung mit konzentriertem HBr in Wasser bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur.
Auch die gegebenenfalls durchgeführte Überführung einer Verbindung der Formel (I) in ein Salz sowie die Umwandlung eines Salzes in die freien Verbindungen und die Auftrennung eines Isomerengemisches in die einzelnen Isomeren können unter Anwendung konventioneller Verfahren durchgeführt werden. So kann beispielsweise die Auftrennung von optischen Isomeren durchgeführt werden durch Überführung in ein Salz mit einer optisch aktiven Base oder Säure und anschließende fraktionierte Kristallisation der diastereoisomeren Salze, woran sich die Abtrennung der optisch aktiven isomeren Säuren bzw. Basen anschließt.
Die Auftrennung eines Gemisches von geometrischen cis- und trans-Isomeren kann beispielsweise durch fraktionelle Kristallisation oder durch Chromatographie erfolgen.
Eine Verbindung der Formel (II), worin R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 die oben angegebenen Bedeutungen haben, R'[tief]2 Wasserstoff und R[tief]12 Hydroxy bedeuten, kann hergestellt werden durch Reduzieren einer Verbindung der allgemeinen Formel
VII
worin R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Anwendung von in der organischen Chemie bekannten Verfahren, beispielsweise durch Behandlung mit Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH), wie in "Synth.", 1975, 10, 617, in "Tetr. Lett." 1976, 3279, angegeben, oder mit Natriumdimethoxyäthoxyaluminiumhydrid (RED-AL), wie in "Synthesis", 1976, 8, 526, angegeben, oder mit LiAlH[tief]4, wie in "Helv. Chim. Acta" 1957, 40, 1034, angegeben. Eine Verbindung der Formel (II), worin R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 die oben angegebenen Bedeutungen haben, R'[tief]2 Methyl, Äthyl oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und R[tief]12 Hydroxy bedeuten, kann herstellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII), worin R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel C[tief]1-C[tief]2-Alkyl-M oder Ph-M, worin Ph eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und M Lithium oder den Rest -MgX bedeuten, worin X Halogen, vorzugsweise Brom, darstellt, mit der Maßgabe, dass eine Umkehraddition erfolgt und die Temperatur niedrig genug gehalten wird, um die nachfolgenden unerwünschten Reaktionen zu vermeiden.
Eine Verbindung der Formel (II), worin R[tief]12 Halogen bedeutet, kann hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (II), worin R[tief]12 Hydroxy bedeutet, durch Behandlung mit einem ge- eigneten Halogenierungsmittel, beispielsweise durch Behandlung mit SOCl[tief]2 oder PBr[tief]3 bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von 0 bis 60°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wie in "Chemical Comm." 1970, 850, angegeben.
Die Verbindungen der Formel (IV), worin E (R[tief]eO)[tief]2P --> (O)- bedeutet (R[tief]e hat die oben angegebenen Bedeutungen) werden hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
VIII
worin R[tief]e, n[tief]1 und R[tief]1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R' Wasserstoff oder Amino bedeutet, mit mindestens einem Moläquivalent einer der folgenden Basen: einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydrid, wie Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Calciumhydrid, einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkylat, wie Natrium- oder Kalium-tert-butylat, einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallamid, wie Natriumamid, oder einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz eines Carboxamids, wie N-Natriumacetamid und N-Natriumsuccinimid.
Verbindungen der Formel (IV), worin E (C[tief]6H[tief]5)[tief]3P- bedeuten, werden hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
IX
worin n[tief]1, R' und R[tief]1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hal für Halogen steht, mit 1,1 bis 1,3 Mol-Äquivalenten Triphenylphosphin in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Acetonitril oder Diäthyläther, und anschließende Behandlung des erhaltenen Phosphoniumsalzes mit einer äquivalenten Menge einer anorganischen Base, wie NaOH, KOH, Na[tief]2CO[tief]3 oder NaHCO[tief]3.
Eine Verbindung der Formel (V) kann hergestellt werden durch Diazotieren einer Verbindung der allgemeinen Formel
X
worin R, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7, R[tief]8, A und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, auf konventionelle Weise, beispielsweise mit NaNO[tief]2 und HCl oder H[tief]2SO[tief]4, bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 10°C.
Eine Verbindung der Formel (VI) kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
XI
worin R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7, R[tief]8 und M die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
XII
worin R'[tief]2, n und R[tief]13 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (XI) und einer Verbindung der Formel (XII) kann unter Anwendung von für diese Art der Reaktion bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise in aprotischen Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran oder Toluol, und bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa -78°C bis Raumtemperatur.
Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (VIII) werden hergestellt un- ter Anwendung von Standard-Verfahren, beispielsweise solche, wie sie von Corey et al in "J. Amer. Chem. Soc.", 1968, 90, 3247, und 1966, 88, 5654, beschrieben werden.
Verbindungen der Formel (IX) werden ebenfalls nach Standardverfahren hergestellt.
Verbindungen der Formel (X), worin A R[tief]1 bedeutet, wobei R[tief]1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (X), worin A eine geschützte Carboxygruppe bedeutet, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
XIII
worin R[tief]14 eine Carboxygruppe oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7, R[tief]8, R und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem geeigneten Carboxyschutzagens.
Insbesondere kann eine Verbindung der Formel (X), worin A die Gruppe bedeutet, worin m und R[tief]13 die oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIII) mit einem geeigneten Aminoalkohol, vorzugsweise 2-Aminoäthanol oder 2-Amino-2-methyl-propanol, nach "Can. J. Chem.", 1970, 48, 983, und Cyclisieren des dabei erhaltenen Amids in Gegenwart von SOCl[tief]2 nach "J. Org. Chem.", 1975, 40, 1430.
Verbindungen der Formel (XI) sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wie beispielsweise in "Chem. Ber.", 1972, 105, 217, beschrieben. Auch Verbindungen der Formel (XII) und (XIII) sind bekannte Verbindungen und sie können nach bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam (aktiv) auf das gastroenterische System, insbesondere weisen sie eine antigeschwürbildende, gastroantisecretorische und eine vernachlässigbar geringe anticholinergische Aktivität auf und eignen sich daher für die Therapie, beispielsweise für die Verhinderung und Behandlung von peptischen, wie z.B. Duodenal-, Magen- und Exophageal-Geschwüren, und zur Hemmung der Magensäuresekretion.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Herabsetzung der unerwünschten gastrointestinalen Nebenwirkungen, die aus der systemischen Verabreichung von antiinflammatorischen Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren resultieren und sie können daher für diesen Zweck in Assoziation damit verwendet werden.
Die antigeschwürbildende Aktivität der erfindungsgemäßen
Verbindungen zeigt sich beispielsweise darin, dass sie in dem Test zur Inhibierung von Streßgeschwüren bei Ratten nach den Verfahren von Bonfils et al in "Thérapie", 1960, 5, 1906 und in "Jap. J. Pharmac.", 1945, 43, 5, aktiv (wirksam) sind.
Nach diesem Verfahren wurden die getesteten Verbindungen peroral (p.o.) eine Stunde vor der Immobilisierung verabreicht. Sechs männliche Sprague-Dawley-Ratten (Gewicht 100 bis 120 g), die 24 Stunden lang gefastet hatten, wurden für den Versuch verwendet: Zum Immobilisieren wurde ein quadratisches, flexibles Maschennetz mit kleinen Maschen verwendet und vier Stunden nach der Immobilisierung wurden die Ratten getötet, ihre Mägen wurden entnommen und die Verletzungen wurden unter einem Seziermikroskop gezählt.
Die folgende Tabelle I zeigt beispielsweise die ungefähren ED[tief]50-Werte der antigeschwürbildenden Aktivität bei der Ratte, die mit zwei erfindungsgemäßen Verbindungen nach der oralen Verabreichung erzielt wurde:
Tabelle I
Untersuchte Antigeschwürbildende
Verbindung Aktivität ED[tief]50 p.o.
___________ ___________________________
FCE 20524 4,8 mg/kg
FCE 20618 7,0 mg/kg
___________________________________________________________________
Wie bereits oben angegeben, weisen die erfindungsgemäßen
Verbindungen auch eine antisekretorische Aktivität im Magen auf, was beispielsweise daraus hervorgeht, dass sie sich nach der intraduodenalen Verabreichung zur Inhibierung der Magensekretion bei Ratten nach dem Verfahren von H. Shay et al ("Gastroenter.", 1945, 43, 5) als aktiv (wirksam) erwiesen haben.
Nach diesem Verfahren wurden die getesteten Verbindungen intraduodenal (i.d.) zum Zeitpunkt der Ligatur (des Abbindens) injiziert.
Für jede Gruppe wurden sechs männliche Sprague-Dawley-Ratten (Gewicht 110 bis 130 g) verwendet. 24 Stunden vor der Behandlung wurden die Ratten auf Diät gesetzt, die Wasserzufuhr wurde jedoch aufrechterhalten. Am Tage der Operation wurde der Pylorus in einer leichten Ätheranästhesie abgebunden. Vier Stunden nach der Ligatur wurden die Ratten getötet, die Magensekretion wurde gesammelt und bei 3500 UpM 10 Minuten lang zentrifugiert und das Volumen, weniger das Sediment, wurde bestimmt.
Die Menge an freier Chlorwasserstoffsäure in dem Magensaft wurde bestimmt durch Titration gegen 0,01 n Natriumhydroxid bis zu einem Endpunkt von pH 7.
Die folgende Tabelle II zeigt beispielsweise den ungefähren ED[tief]50-Wert der antisekretorischen Aktivität bei der Ratte, bestimmt bei den in der obigen Tabelle I angegebenen Verbindungen.
Tabelle II
Getestete Antisekretorische
Verbindung Aktivität ED[tief]50, i.d.
____________ ___________________________
FCE 20524 6 mg/kg
FCE 20618 1,5 mg/kg
___________________________________________________________________
Wenn man berücksichtigt, dass viele Antigeschwüragentien ebenso wie Atropin eine bemerkenswerte, jedoch unerwünschte anticholinergische Aktivität aufweisen, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch ihren Antagonismus gegenüber dem durch Oxotremorin bei Mäusen induzierten Syndrom gemäß dem von G.P. Leszkovsky und L. Tardos in "Europ.J.Pharmac.", 1971, 15, 310, beschriebenen Verfahren aus. Bei diesem Verfahren wurden für jede Gruppe 5 männliche Mäuse mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g verwendet.
Die folgende Tabelle III zeigt beispielsweise den ungefähren ED[tief]50-Wert der anticholinergischen Aktivität, der erhalten wurde nach dem vorstehend für die in den Tabellen I und II angegebenen Verbindungen beschriebenen Verfahren.
Tabelle III
Getestete Anticholinergische Aktivität
Verbindung ED[tief]50 p.o.
___________ _____________________________
FCE 20524 > 100 mg/kg
FCE 20618 > 100 mg/kg
_____________________________________________________________________
Als antigeschwürbildende und antisekretorische Agentien werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auf den üblichen Verabreichungswegen, beispielsweise oral, parenteral oder in Form von Suppositorien, verabreicht. Es wird eine Menge von etwa 50 bis etwa 200 mg pro Dosis 1- bis 5-mal am Tage für die orale Verabreichung bei erwachsenen Menschen angewendet. Die Verbindung FCE 20 618 wird beispielsweise vorzugsweise oral an erwaschene Menschen verabreicht in Dosen von 100 bis 150 mg pro Dosis 1- bis 5-mal täglich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen auch eine immunomodulierende Aktivität und insbesondere eine Antivirenaktivität auf.
Ihre immunomodulierende Aktivität zeigt sich beispielsweise in ihrer Fähigkeit, die bei Mäusen durch eine suboptimale Dosis von roten Schafsblutzellen (SRBC), die auf intraperitonealem Wege (i.p.) injiziert worden waren, induzierte Antikörperempfindlichkeit zu modifizieren.
Gruppen zu 10 weiblichen CD-1-Mäusen wurden i.p. 2 x 10[hoch]6 SRBC als Antigen injiziert. Die getesteten Verbindungen wurden i.p. in zwei Dosiswerten von 50 bzw. 5 mg/kg Körpergewicht 2 Stunden vor der Verabreichung des Antigens verabreicht. Einer Kontrollgruppe von Mäusen wurden SRBC und eine Kochsalzlösung anstelle der Verbindungen verabreicht. Sechs Tage später wurden die Mäuse getötet und die Antikörper-Titer gegenüber SRBC wurden in ihren Seren nach C.A. Williams, "Methods in Immunology and Immunochemistry", C.A. Williams und M.W. Chase, Eds. Academic Press, New
York, Band 11, Seite 152, 1977, bestimmt.
Eine Erhöhung der hämolytischen Antikörperproduktion zeigte sich beispielsweise mit den Verbindungen FCE-20 696 und FCE 21849. Diese beiden Verbindungen erhöhten die Antikörpertiter auf das Mehrfache, verglichen mit der Kontrollgruppe.
Die Antivirenaktivität der erfindungsgemäßen Verbindung wurde beispielsweise gegenüber bei Mäusen experimentell hervorgerufenen Infektionen mit Influenza- und Herpes simplex-Viren bestimmt.
Gruppen von DC-1-Mäusen wurden intranasal mit dem Stamm APR 8 des Influenzavirus infiziert und andere Gruppen wurden intraperitoneal mit dem Stamm 1 RC des Herpes simplex-Virus infiziert. Die getesteten Verbindungen wurden auf verschiedenen Wegen verabreicht, beispielsweise intraperitoneal, subcutan, oral.
Der Effekt der getesteten Verbindungen gegenüber dem Influenzavirus wurde auf der Basis der Anzahl der Lungenverletzungen bestimmt und gegenüber der Herpesinfektion war der betrachtete Parameter der Schutz gegen Mortalität, da bekanntlich eine Herpes simplex-Infektion bei Mäusen tödlich ist.
Die getesteten Verbindungen waren, wie gefunden wurde, wirksam beim Schützen der Mäuse gegenüber beiden Vireninfektionen. So zeigte beispielsweise die Verbindung FCE 20 696 bei Verabreichung in einer Einzeldosis 1 oder 2 Tage nach der Infektion eine bemerkenswerte pharmakologische Aktivität durch beträchtliche Herabsetzung der Anzahl der Lungenverletzungen bei der Influenza-Infektion und das Schützen von bis zu 45 % der Tiere gegen den Tod bei der Herpes simplex-Infektion.
Die Verbindungen der Formel (I) sind daher verwendbar in der Therapie von Transplantationsreaktionen, beispielsweise bei Nieren-, Herz-, Knochenmarks-, Haut- und endocrinen Drüsentransplantationen. Andere Gebiete der Pathologie, auf denen die immunomodulierenden Eigenschaften dieser Verbindungen von therapeutischem Vorteil sind, sind folgende: Die Therapie der neoplastischen Erkrankungen, der akuten und chronischen Infektionen, hervorgerufen sowohl durch Bakterien als auch durch Viren, und der Erkrankungen, die durch ein immunologisches Ungleichgewicht charakterisiert sind, wie primäre oder erworbene Abwehrschwächen und Autoimmunstörungen. Die zuletztgenannte Kategorie umfasst rheumatoide Arthritis, systemische Lupus erythematosis, Glomerulonephritis, Vasculitis und Blutdyscrasie. Die therapeutische Behandlung der verschiedenen klinischen Syndrome muß an den Typ der Pathologie angepasst werden.
Bei den Transplantations- und Infektionserkrankungen sind der Zeitpunkt des Beginns und der klinische Verlauf im allgemeinen bekannt; umgekehrt ist der Beginn von immunologischen Störungen unbekannt und ihr klinischer Verlauf ist im allgemeinen lang und kompliziert. Daher muß die therapeutische Dosis für jeden einzelnen klinischen Fall festgelegt werden unter Berücksichtigung auch der Tatsache, dass sie auch von der Art der Verabreichung abhängt. Im allgemeinen wird für alle Zustände, zu deren Behandlung diese Verbindungen erforderlich sind, die orale Verabreichung angewendet. Bevorzugt ist die parenterale Verabreichung, beispielsweise die intravenöse Injektion oder Infusion, zur Verhinderung der Abstoßung und zur Behandlung von akuten Infektionen. Im letzteren Falle kann auch eine topische Anwendung angewendet werden.
Für die Aufrechterhaltung von stabilen Zuständen ist die orale oder parenterale, beispielsweise die intramuskuläre oder subcutane, Verabreichung bevorzugt. Für diese Zwecke können die erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise die Verbindung FCE 20696, oral in Dosen innerhalb des Bereiches von etwa 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden; so kann beispielsweise eine Gesamtmenge von etwa 0,35 bis etwa 7,00 g der aktiven Verbindung einem Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg innerhalb eines 24 Stunden-Zeitraumes verabreicht werden.
Für die parenterale Verabreichung können auch Dosen von aktiven Verbindungen innerhalb des Bereiches von beispielsweise etwa 5 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht angewendet werden. Natürlich können diese Dosierungsmengen so eingestellt werden, dass die optimale therapeutische Ansprechempfindlichkeit erzielt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen auch eine erhöhte lipidsenkende und antisklerotische Aktivität (Wirksamkeit) auf. Insbesondere sind sie wirksam bei der Senkung des Gesamtserumcholesterins und -triglyceride, wobei sie das Gesamtserum-HDL-Cholesterin erhöhen.
Bekanntlich sind Arzneimittel, welche die HDL-Cholesterin-Konzentration im Blut und/oder das Verhältnis zwischen kleines Alpha- und kleines Beta-Lipoprotein-Cholesterin erhöhen, vorteilhaft zur Verhinderung und Therapie der Arteriosclerosis (vgl. C.J. Glueck, "Artery", 2:196 (1976); C.E. Day in "Frank-H-Clarke (Ed.) Annual Reports in Medicinal Chemistry", 13:184, Kapitel 20, Academic Press, N.Y. 1978).
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde bestimmt:
(1) Bei einer Gruppe von männlichen Icem:CER (SPF Caw)-Ratten, die 6 Tage lang mit einer hypercholesterinämischen Diät gemäß C.E. Day, P.E. Shurr, H.R. Shultz, "C.E. Day (Ed.) Artherosclerosis and drug discovery Plenum Pub. Corp.", 217 (1976), Versuch 1, gefüttert worden waren; oder
(2) mit einer Gruppe von männlichen Iva-SIV (SPF)-Ratten, die mit einer Standard MS/K Altromin®-Diät, Versuch 2, gefüttert worden waren. Bei MS/K Altromin handelt es sich um ein Warenzeichen.
Die getesteten Verbindungen wurden in Methocel (einer 0,5 %-igen Lösung von Methylcellulose in Wasser) suspendiert und bei beiden Versuchen 4 Tage lang mittels einer Magensonde in einer Dosis von 50 mg/kg verabreicht. Gruppen von Tieren wurden nur mit dem Suspendiermittel behandelt (Kon- trollgruppen).
Das Gesamtserumcholesterin wurde nach dem Verfahren von Allain, "Clin. Chem.", 1974, 20, 470, bestimmt. Die Serumtriglyceride wurden nach dem Verfahren von Mendez, "J. Clin. Chem.", 1975, 21, 768, bestimmt. Das Gesamtserum-HDL-Cholesterin wurde nach P.N.H. Demacker, "Clin.Chem.", 1977, 23, 1238, bestimmt; das Gesamt-kleines Beta-Lipoprotein-Cholesterin wurde bestimmt durch die Differenz zwischen dem Gesamtserumcholesterin und dem HDL-Cholesterin.
Die statistische Analyse in den Versuchen 1 und 2 wurde nach dem Studenten-Test für voneinander unabhängige Proben oder nach dem Cochran-Test, wenn die Schwankungen bei dem ersten F-Verhältnis-Test nicht homogen waren, durchgeführt (vgl. C.I. Bliss, "Statistics in Biology", Band 1, Seite 213, McGraw Hill Book Company, New York, 1967; W.G. Cochran, G.H. Cox, "Experimental designs", J. Willey and Sons Inc., New York, II Ed. (1968), Seite 100).
Die nachstehende Tabelle IV zeigt, dass bei den mit einer Hypercholesterin-Diät behandelten Tieren (Versuch 1) die getesteten Verbindungen, beispielsweise FCE 20 881, das Gesamtserumcholesterin sowie das Gesamt-HDL-Cholesterin erhöhten.
Die folgende Tabelle V zeigt, dass beim Füttern der Tiere mit der Standard MS/K Altromin-Diät (Versuch 2) die getesteten Verbindungen, beispielsweise FCE-20 881, das Gesamtserumcholesterin, insbesondere kleines Beta-Lipoproteincholesterin, und die Serumtriglyceride senkten.
Tabelle IV (Versuch Nr. 1)
+) Methocel (0,5 % in destilliertem Wasser): 5 ml/kg/o.s.
HS = hochsignifikant (p<0,07)
Tabelle V (Versuch Nr. 2)
+) Methocel (0,5 % in destilliertem Wasser): 5 ml/kg/o.s.
S = signifikant (p<0,05)
HS = hochsignifikant (p<0,01)
Im Hinblick auf ihre hohe lipidsenkende Aktivität (Wirkung) werden die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen bei der Therapie der Hyperlipidämie verwendet. Sie können in verschiedenen Dosierungsformen, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln, mit Zucker oder mit einem Film überzogenen Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen; rektal in Form von Suppositorien; parenteral beispielsweise subcutan, intramuskulär oder intravenös, durch Injektion oder Infusion verabreicht werden.
Die Dosierung dieser Verbindungen hängt von dem Alter, dem Gewicht, dem Zustand des Patienten und von dem Weg der Verabreichung ab; so liegt beispielsweise für die Verbindung FCE 20 881 die Dosierung bei der oralen Verabreichung beim Erwachsenen innerhalb des Bereiches von etwa 50 bis etwa 200 mg pro Dosis 1- bis 2-mal am Tage, vorzugsweise bei 100 bis 200 mg pro Dosis einmal am Tage.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist vernachlässigbar gering. Mäuse, die neun Stunden lang nicht gefüttert worden waren, wurden oral mit einer einzigen Verabreichung von zunehmenden Dosen behandelt, dann eingesperrt und normal gefüttert. Die orientierende akute Toxizität (LD[tief]50) wurde am siebten Tage nach der Behandlung bestimmt und dabei wurden beispielsweise die folgenden Daten erhalten:
FCE 20770 : LD[tief]50 > 400 < 800 mg/kg
FCE 20493 : LD[tief]50 > 400 < 800 mg/kg
FCE 20519 : LD[tief]50 > 800 mg/kg
FCE 20562 : LD[tief]50 > 400 < 800 mg/kg
FCE 20518 : LD[tief]50 > 800 mg/kg
FCE 20561 : LD[tief]50 > 800 mg/kg
FCE 20881 : LD[tief]50 > 400 < 800 mg/kg
FCE 20521 : LD[tief]50 > 800 mg/kg
FCE 20524 : LD[tief]50 > 400 < 800 mg/kg
FCE 20618 : LD[tief]50 > 400 < 800 mg/kg
FCE 20696 : LD[tief]50 > 400 < 800 mg/kg
FCE 21849 : LD[tief]50 > 400 < 800 mg/kg
Die obengenannten internen Codes beziehen sich auf die folgenden Verbindungen:
FCE 20770 = 6H,6-Carboxy-6-methyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
FCE 20493 = 6H,6-Cyano-dibenzo[b,d]pyran;
FCE 20519 = 6H,6-Cyano-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
FCE 20562 = 6H,6-Carboxy-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
FCE 20518 = 6H,6-Cyano-6-hydroxymethyl-dibenzo[b,d]pyran;
FCE 20561 = 6H,6-Carboxy-6-hydroxymethyl-dibenzo[b,d]pyran;
FCE 20881 = 6H,6-Carboxymethyl-dibenzo[b,d]pyran;
FCE 20521 = 6H,6-Äthoxycarbonyl-dibenzo[b,d]pyran;
FCE 20524 = 6H,6-Aminomethyl-dibenzo[b,d]pyran;
FCE 20618 = 6H,6-(1-Piperazinyl)-dibenzo[b,d]pyran;
FCE 20696 = 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxycarbonyl)-dibenzo[b,d]pyran;
FCE 21849 = 6H,6-(2-Diäthylaminoäthoxycarbonyl)-dibenzo[b,d]pyran.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bzw. Zubereitung, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung in Association mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff (der ein Träger oder ein Verdünnungsmittel sein kann) enthält.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel werden in der Regel nach konventionellen Verfahren hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht. So können die festen oralen Formen beispielsweise zusammen mit der aktiven Verbindung Verdünnungsmittel, wie Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke und Kartoffelstärke; Gleitmittel (Schmiermittel), wie z.B. Siliciumdioxid, Talg, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyäthylenglykole; Bindemittel, wie z.B. Stärken, Gummiarabicum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon; Disaggregationsmittel, wie z.B. eine Stärke, Alginsäure, Alginate, Natriumstärkeglycolat; Brausemischungen; Farbstoffe; Süßungsmittel; Netzmittel, wie z.B. Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und allgemein nicht-toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, wie sie in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate können auf bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise unter Anwendung von Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungsverfahren.
Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können beispielsweise Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
Die Sirupe können als Träger beispielsweise Saccharose oder
Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten; insbesondere kann ein an diabetische Patienten zu verabreichender Sirup als Träger nur Produkte enthalten, die nicht zu Glucose abgebaut werden oder in sehr geringer Menge zu Glucose abgebaut werden können, wie z.B. Sorbit.
Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger beispielsweise ein Naturgummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol, enthalten.
Die Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit der aktiven Verbindung (dem Wirkstoff) einen pharmazeutisch verträglichen Träger, beispielsweise steriles Wasser, Olivenöl, Äthyloleat, Glykole, wie Propylenglykol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge Lidocainhydrochlorid, enthalten.
Die Lösungen für die intravenösen Injektionen oder Infusionen können als Träger beispielsweise steriles Wasser enthalten oder vorzugsweise können sie in Form von sterilen wässrigen isotonischen Kochsalzlösungen vorliegen.
Die Suppositorien können zusammen mit der aktiven Verbindung (dem Wirkstoff) einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wie z.B. Kakaobutter, Polyäthylenglykol, einen oberflächenaktiven Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester oder Lecithin, enthalten.
Andere pharmazeutische Formen können für den topischen Auf- trag verwendet werden, wie z.B. Cremes, Lotionen oder Pasten für die Verwendung bei dermatologischen Behandlungen. In diesen Zubereitungen kann der aktive Bestandteil (der Wirkstoff) mit konventionellen ölartigen oder emulgierenden Hilfsstoffen gemischt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1
10 g (0,05 Mol) 6H,6-Hydroxy-dibenzo[b,d]pyran wurden 20 Stunden lang bei Raumtemperatur mit 50 ml SOCl[tief]2 behandelt. Das Thionylchlorid wurde eingedampft, der organische Rückstand wurde mit Toluol aufgenommen und dann wurde die Mischung zur Trockne eingedampft. Der rohe Rückstand wurde in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid aufgenommen, dann wurde bei 0°C eine gesättigte wässrige Lösung von KCN (0,05 Mol) zugegeben. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur ansteigen gelassen und die Mischung wurde 20 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man ein klares Öl erhielt, das sich verfestigte. Nach der Kristallisation in Methylalkohol erhielt man 4,2 g (0,021 Mol) 6H,6-Cyano-dibenzo[b,d]pyran in Form eines weißen Feststoffes (Ausbeute 40 %), F. 98 bis 100°C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-Cyano-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 114-116°C
6H,6-Cyano-6-äthyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-phenyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 120-123°C
6H,6-Cyano-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 128-131°C
6H,6-Cyano-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; F. 118-121°C
6H,6-Cyano-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran; F. 185-196°C
6H,6-Cyano-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 122-126°C
6H,6-Cyano-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 110-113°C
6H,6-Cyano-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 117-120°C
6H,6-Cyano-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; F. 113-117°C
6H,6-Cyano-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 102-105°C
6H,6-Cyano-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 102-105°C
6H,6-Cyano-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 114-115°C
6H,6-Cyano-6-methyl-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 111-116°C
6H,6-Cyano-6-methyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; F. 67-71°C
6H,6-Cyano-6-methyl-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 94-99°C
6H,6-Cyano-6-methyl-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 115-
<NichtLesbar>
6H,6-Cyano-6-methyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 108-111°C.
Beispiel 2
4 g (0,02 Mol) 6H,6-Hydroxy-dibenzo[b,d]pyran wurden in 50 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Zu der Lösung wurden 1,98 g (0,02 Mol) Trimethylsilylcyanid und eine katalytische Menge ZnJ[tief]2 zugegeben, dann wurde die Reaktionsmischung 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Trimethylsilylcyanid wurden eingedampft und der organische Rückstand wurde 2 mal mit Toluol aufgenommen. Das Toluol wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel als Träger und Chloroform als mobiler Phase getrennt, wobei man 2,5 g (0,012 Mol) 6H,6-Cyano-dibenzo[b,d]pyran in Form eines weißen Feststoffes erhielt, F. 98 bis 100°C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-Cyano-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 114-116°C
6H,6-Cyano-6-äthyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-phenyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 120-123°C
6H,6-Cyano-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 128-131°C
6H,6-Cyano-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; F. 118-121°C
6H,6-Cyano-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran; F. 185-196°C
6H,6-Cyano-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 122-126°C
6H,6-Cyano-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 110-113°C
6H,6-Cyano-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 117-120°C
6H,6-Cyano-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; F. 113-117°C
6H,6-Cyano-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 102-105°C
6H,6-Cyano-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 102-105°C
6H,6-Cyano-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 114-115°C
6H,6-Cyano-6-methyl-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 111-116°C
6H,6-Cyano-6-methyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; F. 67-71°C
6H,6-Cyano-6-methyl-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 94-99°C
6H,6-Cyano-6-methyl-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 115-
<NichtLesbar>
6H,6-Cyano-6-methyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 108-111°C.
Beispiel 3
4 g (0,02 Mol) 6H,6-Hydroxy-dibenzo[b,d]pyran wurden in wasserfreiem Benzol gelöst und es wurden auf einmal 35 g (0,4 Mol) Piperazin, gelöst in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid, zugegeben. Die Mischung wurde 3 Tage lang unter Rückfluß erhitzt und dann in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde an einer Silicagelkolonne (mobile Phase CHCl[tief]3:MEOH: 32 %
NH[tief]4OH = 190 : 10 : 1) abgetrennt, wobei man 6H,6-(1-Piperazinyl)-dibenzo[b,d]pyran in Form einer öligen Substanz erhielt, die mit der stöchiometrischen Menge einer 14 %igen äthanolischen HCl-Lösung in Diäthyläther in das Hydrochlorid umgewandelt wurde (3 g, 50 %), F. 240 bis 243°C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-[1-(4-Methyl-piperazinyl)]-dibenzo[b,d]pyran; F. 118-121°C;
6H,6-[1-(4-Phenyl-piperazinyl)]-dibenzo[b,d]pyran; F. 148-150°C;
6H,6-Diisopropylamino-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Ditert.butylamino-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 178-181°C;
6H,6-(1-Piperazinyl)-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 131-
<NichtLesbar>
6H,6-(1-Piperazinyl)-6-methyl-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-6-methyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-6-methyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-6-methyl-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-6-methyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-6-methyl-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-6-methyl-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-6-methyl-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-6-methyl-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-6-methyl-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-6-methyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-6-methyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran.
Beispiel 4
28 g (0,1 Mol) Dibenzo[b,d]pyryliumperchlorat wurden in 200 ml wasserfreiem Benzol suspendiert, dann wurden 1 Mol KCN und eine katalytische Menge eines 18-Kronen-6-äthers zugegeben. Die Mischung wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei man ein Öl erhielt, das fest wurde. Nach der Kristallisation in Methanol erhielt man 10 g (Ausbeute 48 %) 6H,6-Cyano-dibenzo[b,d]pyran in Form eines weißen Feststoffes, F. 98 bis 100°C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-Cyano-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 114-116°C
6H,6-Cyano-6-äthyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-phenyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 120-123°C
6H,6-Cyano-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 128-131°C
6H,6-Cyano-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; F. 118-121°C
6H,6-Cyano-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran; F. 185-196°C
6H,6-Cyano-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 122-126°C
6H,6-Cyano-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 110-113°C
6H,6-Cyano-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 117-120°C
6H,6-Cyano-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; F. 113-117°C
6H,6-Cyano-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 102-105°C
6H,6-Cyano-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 102-105°C
6H,6-Cyano-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 114-115°C
6H,6-Cyano-6-methyl-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 111-116°C
6H,6-Cyano-6-methyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; F. 67-71°C
6H,6-Cyano-6-methyl-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 94-99°C
6H,6-Cyano-6-methyl-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 115-118°C
6H,6-Cyano-6-methyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 108-111°C.
Beispiel 5
Eine Lösung von 19,3 g (0,054 Mol) 6H,6-Hydroxy-dibenzo[b,d]pyran und des Ylids von Äthoxycarbonylmethyl-triphenylphosphoniumbromid in 200 ml Benzol wurde 3 Tage lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde in Diäthyläther aufgenommen. Der Feststoff wurde abfiltriert und der Äther wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Silicagelkolonne getrennt (mobile Phase CHCl[tief]3 : C[tief]2H[tief]5 = 300 : 10), wobei man 7 g (72 %) 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-dibenzo[b,d]pyran, F. 45 bis 47°C, erhielt.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 56-59°C
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-ethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-phenyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 71-73°C
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 61-64°C
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; F. 49-52°C
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran; F. 75-78°C
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 39-42°C
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 44-
<NichtLesbar>
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 58-61°C
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 67-70°C
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; F. 56-59°C
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran; F. 71-74°C
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 53-57°C
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 49-52°C
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 54-57°C.
Beispiel 6
4,5 g (0,02 Mol) kleines Alpha-(2-Aminophenoxy)phenylacetonitril wurden in 60 ml destilliertem Wasser gelöst. Zu der obigen Lösung wurden bei 0°C 18 ml (0,08 Mol) H[tief]2SO[tief]4 und dann 1,7 g (0,025 Mol) NaNO[tief]2, gelöst in destilliertem Wasser, zugetropft. Der nicht-umgesetzte NaNO[tief]2-Überschuß wurde durch Zugabe einer geeigneten Menge Harnstoff zerstört. Zu der Mischung wurden unter starkem Rühren 75 g (0,31 Mol) Cu(NO[tief]3)[tief]2.3H[tief]2O, gelöst in 250 ml destilliertem Wasser, und 2,6 g (0,018 Mol) Cu[tief]2O zugegeben, wobei die Temperatur bei 0°C gehalten wurde. Die dabei erhaltenen Rohprodukte wurden mit Äthylacetat ex- trahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet, entfärbt und schließlich zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Penten : Isopropyläther = 9 : 1 aufgenommen, wobei man 2,5 g (Ausbeute 60 %) 6H,6-Cyano-dibenzo[b,d]pyran in Form eines klaren braunen Feststoffes erhielt, F. 98 bis 100°C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-Cyano-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 128-131°C
6H,6-Cyano-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; F. 118-121°C
6H,6-Cyano-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran; F. 185-196°C
6H,6-Cyano-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 122-126°C
6H,6-Cyano-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 110-
<NichtLesbar>
6H,6-Cyano-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 117-120°C
6H,6-Cyano-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; F. 113-117°C
6H,6-Cyano-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 102-105°C
6H,6-Cyano-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 102-105°C
6H,6-Cyano-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 114-115°C
6H,6-Äthoxycarbonyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 43-45°C;
6H,6-Äthoxycarbonyl-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 49-52°C
6H,6-Äthoxycarbonyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 39-42°C
6H,6-Äthoxycarbonyl-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 61-63°C
6H,6-[2-(4,4'-Dimethyl-oxazolinyl)]-dibenzo[b,d]pyran.
Beispiel 7
Eine Lösung von 17,7 g (0,061 Mol) kleines Alpha-(4-Pyridyl)-2-(2-methoxyphenyl)benzylalkohol in 120 ml 48 %igem HBr wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen schieden sich gelbe Kristalle von 6H,6-(4-Pyridyl)dibenzo[b,d]pyranhydrobromid ab, die mit Eiswasser gewaschen wurden (11,2 g, Ausbeute 70 %), F. 240°C (Zers.).
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-(3-Pyridyl)-dibenzo[b,d]pyran; mal HBr F. 207-211°C;
6H,6-(2-Pyridyl)-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl F. 153-157°C;
6H,6-(2-Pyrazinyl)-dibenzo[b,d]pyran.
Beispiel 8
4,2 g (0,015 Mol) 6H,6-(4,4-Dimethyl)oxazolin-2-yl-dibenzo[b,d]pyran, dispergiert in 100 ml 3 n HCl, wurden 10 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde nach dem Aufnehmen in 100 ml einer 20 %igen Lösung von NaOH in CH[tief]3OH/H[tief]2O (1/1) 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Der Methylalkohol wurde eingedampft und der Rückstand wurde nach dem Aufnehmen in Wasser angesäuert. Das feste Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, dann im Vakuum in einem Ölbad 24 Stunden lang getrocknet, wobei man 3,2 g (Ausbeute 95 %) 6H,6-Carboxy-dibenzo[b,d]pyran, F. 184 bis 186°C, erhielt.
Beispiel 9
4,2 g (0,015 Mol) 6H-6-(4,4-Dimethyl)oxazolin-2-yl-dibenzo[b,d]pyran wurden in 120 ml einer 7 %igen äthanolischen Schwefelsäurelösung gelöst und 15 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde nach dem Aufnehmen in Diäthyläther mit einer 10 %igen NaHCO[tief]3-Lösung und dann mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, der Rückstand wurde entfärbt und das zurückbleibende Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei man 3,4 g (Ausbeute 90 %) 6H,6-Äthoxycarbonyl-dibenzo[b,d]pyran in Form eines orangeroten Öls erhielt, das bei der Behandlung mit Pentan unter Kühlen fest wurde, F. 44 bis 46°C.
Beispiel 10
6,3 g (0,025 Mol) 6H,6-Cyano-6-methyl-2-chlor-dibenzo[b,d]pyran und 6,3 g (0,16 Mol) NaOH wurden in 100 ml 80 %igem C[tief]2H[tief]5OH gelöst und die Lösung wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Wasser aufgelöst und die Lösung wurde mit Diäthyläther gewaschen. Die wässrige Lösung wurde dann mit 23%iger HCl angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Das 6H,6-Carboxy-6-methyl-2-chlor-dibenzo[b,d]pyran wurde durch Eindampfen der Lösung bis zur Trockne erhalten in einer Menge von 5,4 g (80 %), F. 174 bis 177°C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-Carboxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 184-186°C
6H,6-Carboxy-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 147-151°C
6H,6-Carboxy-6-hydroxymethyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 180-182°C
6H,6-Carboxy-6-äthyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 157-158°C
6H,6-Carboxy-6-phenyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 161-163°C
6H,6-Carboxy-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxy-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 164-167°C
6H,6-Carboxy-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; F. 148-152°C
6H,6-Carboxy-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran; F. 196-199°C
6H,6-Carboxy-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 137-140°C
6H,6-Carboxy-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxy-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxy-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxy-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxy-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxy-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 135-138°C
6H,6-Carboxy-6-methyl-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxy-6-methyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; F. 142-145°C
6H,6-Carboxy-6-methyl-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran; F. 187-190°C
6H,6-Carboxy-6-methyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 133-136°C
6H,6-Carboxy-6-methyl-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxy-6-methyl-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxy-6-methyl-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxy-6-methyl-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxy-6-methyl-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxy-6-methyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 139-
<NichtLesbar>
6H,6-Carboxy-6-methyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 149-
<NichtLesbar>
6H,6-(Carboxy-aminomethyl)-dibenzo[b,d]pyran; F. 128-145°C
6H,6-(Carboxy-aminomethyl)-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Carboxy-aminomethyl)-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Carboxy-aminomethyl)-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Carboxy-aminomethyl)-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 137-152°C
6H,6-(Carboxy-aminomethyl)-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Carboxy-aminomethyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran.
Beispiel 11
Eine Lösung von 24 g (0,1 Mol) 6H,6-(Cyano-hydroxymethyl)dibenzo[b,d]pyran in 100 ml Dioxan und 200 ml 37 %iger HCl wurde 3 Tage lang unter Rückfluß erhitzt. Das Dioxan wurde abdestilliert, die Lösung wurde mit 35 %iger NaOH basisch gemacht und 2 mal mit Diäthyläther gewaschen. Nach dem Ansäuern mit 8 %iger HCl wurde der Niederschlag mit Äthylacetat extrahiert. Die dabei erhaltene organische
Lösung wurde gründlich mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Diisopropyläther und Pentan (1 : 1) gemahlen, wobei man 16,4 g (Ausbeute 64 %) 6H,6-(Carboxy-hydroxymethyl)dibenzo[b,d]pyran in Form eines Gemisches der Diastereoisomeren in einem Verhältnis von etwa 1 : 1 erhielt, F. 137 bis 147°C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-(Carboxy-hydroxy-methyl)-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 134-147°C
6H,6-(Carboxy-hydroxy-methyl)-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 116-130°C
6H,6-(Carboxy-hydroxy-methyl)-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Carboxy-hydroxy-methyl)-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; F. 119-135°C
6H,6-(Carboxy-hydroxy-methyl)-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Carboxy-hydroxy-methyl)-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 120-140°C
6H,6-(Carboxy-hydroxy-methyl)-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 97-123°C
6H,6-(Carboxy-hydroxy-methyl)-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Carboxy-hydroxy-methyl)-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Carboxy-hydroxy-methyl)-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Carboxy-hydroxy-methyl)-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Carboxy-hydroxy-methyl)-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 126-137°C
6H,6-(Carboxy-hydroxy-methyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 131-147°C.
Beispiel 12
4,1 g (0,015 Mol) 6H,6-Carboxy-6-methyl-2-chlordibenzo[b,d]pyran wurden in 100 ml absolutem Äthanol gelöst und die Lösung wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, während gasförmige HCl eingeleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde in Diäthyläther wieder aufgelöst und die organische Lösung wurde mit n/10 NaOH und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Dabei wurde das 6H,6-Äthoxycarbonyl-6-methyl-2-chlordibenzo[b,d]pyran in Form eines dicken Öls erhalten nach dem Eindampfen des Äthers und dieses wurde mit Pentan verfestigt, wobei man 4,3 g (95 %) Produkt in Form von weißen Kristallen erhielt, F. 62 bis 65°C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-Äthoxycarbonyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 43-45°C;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 45-47°C;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-dibenzo[b,d]pyran; F. 29-32°C;
6H,6-(3-Äthoxycarbonylpropyl)-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
N.M.R. (CCl[tief]4 kleines Delta 1.03 (t, 3H,CH[tief]2CH[tief]3)
1.9 (s,3H,CH[tief]3)
3.95 (q, 2H,CH[tief]2)
6.75-7.7 (m,8H)
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 56-59°C;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-hydroxymethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(3-Äthoxycarbonylpropyl)-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl F. 165-167°C;
6H,6-(2-Dimethylaminoethoxy-carbonyl)-6-äthyl-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 147-150°C;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-6-propyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 139-142°C;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 183-186°C;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 163-166°C;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 187-190°C;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 146-149°C;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 174-177°C;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 178-181°C;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-1,10-dimethoxy-[b,d]-pyran; mal HCl, F. 147-150°C;
6H,6-(2-Diäthylaminoäthoxy-carbonyl)-dibenzo[b,d]pyran; Öl n[hoch]25[tief]D = 1.5841;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 162-165°C;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonylmethyl)-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 136-139°C;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyläthyl)-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 49-52°C;
6H,6-Äthoxycarbonyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; F. 43-46°C;
6H,6-Äthoxycarbonyl-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 39-42°C;
6H,6-Äthoxycarbonyl-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 61-63°C;
6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 61-64°C;
6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; F. 49-52°C;
6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran; F. 75-78°C;
6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 39-42°C;
6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 44-47°C;
6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 58-61°C;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 63-66°C
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; F. 48-52°C
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 62-65°C;
6H,6-(Äthoxycarbonyl-hydroxy-methyl)-dibenzo[b,d]pyran,
N.M.R. CCl[tief]4: kleines Delta 1 (t,3H,CH[tief]3), 2.77 (bs,1H,OH), 3.95 (q,2H,CH[tief]2), 6.65-7.7 (m,8H);
6H,6-(Äthoxycarbonyl-hydroxy-methyl)-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Äthoxycarbonyl-hydroxy-methyl)-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Äthoxycarbonyl-hydroxy-methyl)-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Äthoxycarbonyl-hydroxy-methyl)-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Äthoxycarbonyl-hydroxy-methyl)-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Äthoxycarbonyl-hydroxy-methyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran.
Beispiel 13
4 g (0,018 Mol) 6H,6-Carboxy-dibenzo[b,d]pyran wurden in 40 ml (0,55 Mol) Thionylchlorid suspendiert und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Die klare Lösung wurde in Toluol aufgenommen und das Lösungsmittel wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der rohe Rückstand wurde in 100 ml Diäthyläther gelöst und die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 53 ml (0,053 Mol) 2-Dimethylaminoäthanol in 100 ml Diäthyläther zugetropft. Nach einer halben Stunde wurde die Lösung mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat wasserfrei gemacht. Das dabei erhaltene 6H,6-(Dimethylaminoäthoxycarbonyl)dibenzo[b,d]pyran wurde mit einer 14 %igen alkoholischen HCl-Lösung in Form des Hydrochlorids ausgefällt (4,4 g, Ausbeute 75 %), F. 158 bis 160°C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-Äthoxycarbonyl-6-methyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 62-65°C;
6H,6-Äthoxycarbonyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 43-45°C;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 45-47°C;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-dibenzo[b,d]pyran; F. 29-32°C;
6H,6-(3-Äthoxycarbonylpropyl)-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
N.M.R. (CCl[tief]4) kleines Delta 1.03 (t, 3H,CH[tief]2CH[tief]3)
1.9 (s,3H,CH[tief]3)
3.95 (q, 2H,CH[tief]2)
6.75-7.7 (m,8H)
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 56-59°C;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-hydroxymethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(3-Äthoxycarbonylpropyl)-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran, mal HCl, F. 165-167°C;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-6-äthyl-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 147-150°C;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-6-propyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 139-142°C;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 183-186°C;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 163-166°C;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 187 - 189°C;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 146-149°C;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 174-177°C;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 178-181°C;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-1,10-dimethoxy-[b,d]pyran; mal HCl, F. 147-150°C;
6H,6-(2-Diäthylaminoäthoxy-carbonyl)-dibenzo[b,d]pyran; Öl n[hoch]25[tief]D = 1.5841;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 162-165°C;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonylmethyl)-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 136-139°C;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyläthyl)-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 49-52°C;
6H,6-Äthoxycarbonyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; F. 43-46°C;
6H,6-Äthoxycarbonyl-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 39-42°C;
6H,6-Äthoxycarbonyl-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 61-63°C;
6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 61-64°C;
6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; F. 49-52°C;
6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran; F. 75-78°C;
6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 39-42°C;
6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 44-47°C;
6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 58-61°C;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 63-66°C;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; F. 48-52°C;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 62-65°C;
6H,6-(Äthoxycarbonyl-hydroxy-methyl)-dibenzo[b,d]pyran,
N.M.R. CCl[tief]4: kleines Delta 1 (t,3H,CH[tief]3), 2.77 (bs,1H,OH), 3.95 (q,2H,CH[tief]2), 6.65-7.7 (m,8H);
6H,6-(Äthoxycarbonyl-hydroxy-methyl)-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Äthoxycarbonyl-hydroxy-methyl)-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Äthoxycarbonyl-hydroxy-methyl)-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Äthoxycarbonyl-hydroxy-methyl)-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Äthoxycarbonyl-hydroxy-methyl)-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Äthoxycarbonyl-hydroxy-methyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(N-Methyl-4-piperidyloxycarbonyl)-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(N-Methyl-4-piperidyloxycarbonyl)-methyl-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(3-Pyridylmethylenoxycarbonyl)-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(3-Pyridylmethylenoxycarbonyl)-methyl-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran
Beispiel 14
Eine Lösung von 5 g (0,02 Mol) 6H,6-Äthoxycarbonyl-dibenzo[b,d]pyran in 100 ml 32 %igem NH[tief]4OH und 50 ml Methanol wurde 10 Stunden lang bei Raumtemperatur in einem dicht verschlossenen Kolben gerührt. Das feste 6H,6-Aminocarbonyl-dibenzo[b,d]pyran wurde abfiltriert (2,9 g, Ausbeute 64 %), F. 193 bis 194°C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-(tert.-Butylaminocarbonyl-hydroxy-methyl)-dibenzo[b,d]pyran, F. 223-235°C;
6H,6-(tert.-Butylaminocarbonyl-hydroxy-methyl)-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(tert.-Butylaminocarbonyl-hydroxy-methyl)-2-chlor-dibenzo[b,d]pyran, F. 207-219°C;
6H,6-(tert.-Butylaminocarbonyl-hydroxy-methyl)-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran, F. 238-246°C;
6H,6-(tert.-Butylaminocarbonyl-hydroxy-methyl)-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran, F. 195-215°C;
6H,6-(tert.-Butylaminocarbonyl-hydroxy-methyl)-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran, F. 227-241°C;
6H,6-(tert.-Butylaminocarbonyl-hydroxy-methyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran, F. 226-242°C;
6H,6-Aminocarbonyl-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminocarbonyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminocarbonyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminocarbonyl-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminocarbonyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminocarbonyl-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminocarbonyl-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminocarbonyl-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminocarbonyl-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminocarbonyl-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminocarbonyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminocarbonyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminocarbonyl-6-methyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 167-
<NichtLesbar>
6H,6-Aminocarbonyl-methyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 148-150°C;
6H,6-Methylaminocarbonyl-methyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 130-131°C;
6H,6-Dimethylaminocarbonyl-methyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 87-89°C;
6H,6-Piperazinocarbonyl-methyl-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 224-229°C;
6H,6-(4-Methyl-piperazinocarbonyl-methyl)-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 259-262°C;
6H,6-(4-Phenyl-piperazinocarbonyl-methyl)-dibenzo[b,d]pyran, F. 182-186°C.
Beispiel 15
Zu einer Lösung von 15,6 ml (0,14 Mol) 1-Methylpiperazin in 200 ml Diäthyläther wurden 6,8 g (28 Mol) 6H,6-Chlorcarbonyl-dibenzo[b,d]pyran zugetropft. Nach 8-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser gewaschen und die organische Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde 2 mal mit Diisopropyläther behandelt, wobei man 5,5 g (Ausbeute 61,4 %) 6H,6-[(4-Methylpiperazino)-carbonyl]dibenzo[b,d]pyran erhielt, F. 122 bis 124°C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-(tert.-Butylaminocarbonyl-hydroxy-methyl)-dibenzo[b,d]pyran, F. 223-235°C;
6H,6-(tert.-Butylaminocarbonyl-hydroxy-methyl)-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran, F. 207-219°C;
6H,6-(tert.-Butylaminocarbonyl-hydroxy-methyl)-2-chlor-dibenzo[b,d]pyran, F. 207-219°C;
6H,6-(tert.-Butylaminocarbonyl-hydroxy-methyl)-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran, F. 238-246°C;
6H,6-(tert.-Butylaminocarbonyl-hydroxy-methyl)-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran, F. 195-215°C;
6H,6-(tert.-Butylaminocarbonyl-hydroxy-methyl)-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran, F. 227-241°C;
6H,6-(tert.-Butylaminocarbonyl-hydroxy-methyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran, F. 226-242°C;
6H,6-Aminocarbonyl-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminocarbonyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminocarbonyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminocarbonyl-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminocarbonyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminocarbonyl-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminocarbonyl-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminocarbonyl-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminocarbonyl-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminocarbonyl-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminocarbonyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminocarbonyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminocarbonyl-6-methyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 167-170°;
6H,6-Aminocarbonyl-methyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 148-150°C;
6H,6-Methylaminocarbonyl-methyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 130-131°C;
6H,6-Dimethylaminocarbonyl-methyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 87-89°C;
6H,6-Piperazinocarbonyl-methyl-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 224-229°C;
6H,6-(4-Methyl-piperazinocarbonyl-methyl)-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 259-262°C
6H,6-(4-Phenyl-piperazinocarbonyl-methyl)-dibenzo[b,d]pyran, F. 182-186°C.
Beispiel 16
Eine Lösung von 3 g (0,011 Mol) 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-dibenzo[b,d]pyran in 30 ml 23 %iger HCl und 15 ml Dioxan wurde 10 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wurde die Mischung mit Äthylacetat extrahiert und das organische Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Diisopropyläther verfestigt, wobei man 2 g (74 %) 6H,6-Carboxymethyl-dibenzo[b,d]pyran erhielt, F. 110 bis 111°C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-Carboxymethyl-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 87-90°C;
6H,6-Carboxymethyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 140-144°C;
6H,6-Carboxymethyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; F. 128-131°C;
6H,6-Carboxymethyl-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxymethyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 92-95°C;
6H,6-Carboxymethyl-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 84-87°C;
6H,6-Carboxymethyl-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 131-134°C;
6H,6-Carboxymethyl-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxymethyl-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran; F. 168-172°C;
6H,6-Carboxymethyl-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 85-88°C;
6H,6-Carboxymethyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 116-119°C;
6H,6-Carboxymethyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 144-147°C;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-dibenzo[b,d]pyran; F. 104-107°C;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 152-155°C;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; F. 132-135°C;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 91-94°C;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 79-82°C;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 158-161°C;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran; F. 163-166°C;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 90-93°C;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 101-104°C;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 128-131°C.
Beispiel 17
Eine Lösung von 4 g (0,02 Mol) 6H,6-Cyano-dibenzo[b,d]pyran in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther wurde langsam unter Rühren bei Raumtemperatur zu 15 g (0,04 Mol) LiAlH[tief]4 in 70 ml wasserfreiem Diäthyläther zugegeben. Nach 20 Stunden wurde der LiAlH[tief]4-Überschuß mit Wasser und Natriumhydroxid zersetzt. Die Suspension wurde filtriert, der Feststoff wurde mit Diäthyläther gründlich gewaschen und das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 8 %iger HCl aufgenommen. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit Diäthyläther gewaschen und dann mit 35 %iger NaOH basisch gemacht. Die Mischung wurde mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Sulfat getrocknet, das 6H,6-Amino-methyl-dibenzo[b,d]pyran wurde mit einer alkoholischen Lösung von 14 %iger HCl als Hydrochlorid ausgefällt und in absolutem Äthanol kristallisiert (3,5 g, Ausbeute 73 %), F. 250°C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-Aminomethyl-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 196-199°C;
6H,6-Aminomethyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 212-217°C;
6H,6-Aminomethyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 215-218°C;
6H,6-Aminomethyl-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 206-
<NichtLesbar>
6H,6-Aminomethyl-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminomethyl-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminomethyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 206-
<NichtLesbar>
6H,6-Aminomethyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 222-224°C.
Beispiel 18
Zu einer Lösung von 6H,6-Cyano-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran in 100 ml Tetrahydrofuran wurden bei 10°C 100 ml einer molaren Lösung von BH[tief]3 in Tetrahydrofuran langsam zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten, es wurden 10 ml Wasser und 1 ml 37 %ige HCl zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang auf 45°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde in 2 n HCl aufgenommen und die erhaltene Lösung wurde mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Lösung wurde dann mit 35 %iger NaOH basisch gemacht, mit Diäthyläther extrahiert und die Ätherlösung wurde wasserfrei gemacht. Mit einer 14 %igen alkoholischen HCl-Lösung wurde 6H,6-Aminomethyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran in Form des Hydrochlorids ausgefällt (12,0 g, Ausbeute 71 %), F. 222 bis 224°C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-Aminomethyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 250°C;
6H,6-Aminomethyl-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 196-199°C;
6H,6-Aminomethyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 248-251°C;
6H,6-Aminomethyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 212-217°C;
6H,6-Aminomethyl-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminomethyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 215-218°C;
6H,6-Aminomethyl-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 206-209°C;
6H,6-Aminomethyl-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminomethyl-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminomethyl-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminomethyl-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminomethyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; HCl, F. 206-209°C.
Beispiel 19
Zu einer Lösung von 4,2 g (0,0186 Mol) 6H,6-Aminocarbonyl-dibenzo[b,d]pyran in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 100 ml einer molaren Lösung von BH[tief]3 in Tetrahydrofuran zugetropft. Die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erwärmen ähnlich wie in Beispiel 18 erhielt man 6H,6-Aminomethyl-dibenzo[b,d]pyran in Form des Hydrochlorids, das durch Mahlen in Aceton verbessert wurde (3,0 g, 65 %), F. 250°C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-Aminomethyl-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 196-199°C;
6H,6-Aminomethyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 248-251°C;
6H,6-Aminomethyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 212-217°C;
6H,6-Aminomethyl-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminomethyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 215-218°C;
6H,6-Aminomethyl-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 206-209°C;
6H,6-Aminomethyl-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminomethyl-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminomethyl-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminomethyl-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminomethyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 206-209°C;
6H,6-Aminomethyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 222-224°C;
6H,6-(2-Methylamino-äthyl)-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 181-182°C;
6H,6-(3-Methylamino-propyl)-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 143-146°C;
6H,6-(3-Methylamino-propyl)-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(3-Methylamino-propyl)-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(3-Methylamino-propyl)-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(3-Methylamino-propyl)-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(3-Methylamino-propyl)-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(3-Methylamino-propyl)-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(3-Methylamino-propyl)-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(3-Methylamino-propyl)-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(3-Methylamino-propyl)-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(3-Methylamino-propyl)-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(3-Methylamino-propyl)-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(3-Methylamino-propyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-dibenzo[b,d]pyran; F. 101-111°C;
6H,6-(1-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 174-186°C;
6H,6-(1-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 183-201°C;
6H,6-(1-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 165-178°C;
6H,6-(1-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 176-189°C;
6H,6-(1-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 181-194°C;
6H,6-(1-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 187-206°C;
6H,6-(1-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 201-218°C.
Beispiel 20
2,8 g (0,011 Mol) 6H,6-(2-Pyridyl)dibenzo[b,d]pyran in 60 ml Essigsäure wurden bei Raumtemperatur in einer Parr-Apparatur bei 4 at unter Verwendung von 0,5 g PtO[tief]2 als Katalysator mit Wasserstoff reduziert. Nach 4 Stunden wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einer gesättigten wässrigen NaHCO[tief]3-Lösung aufgenommen und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, wasserfrei gemacht und das 6H,6-(2-Piperidinyl)dibenzo[b,d]pyran wurde mit einem geringen Überschuß einer 14 %igen alkoholischen HCl-Lösung als Hydrochlorid ausgefällt. Das Hydrochlorid wurde mehrmals in absolutem Äthanol aufgenommen und jedes Mal wurde das Lösungsmittel unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Am Ende wurde der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen und filtriert (2,5 g, Ausbeute 76 %),
F. 130°C (Zers.) (Diastereoisomerengemisch).
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-(3-Piperidinyl)-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 165°C (Zers.)
6H,6-(4-Piperidinyl)-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 197-225°C (Zers.)
6H,6-(2-Piperazinyl)-dibenzo[b,d]pyran.
Beispiel 21
46 g (0,2 Mol) 6H,6-Carboxy-dibenzo[b,d]pyran wurden in 300 ml SOCl[tief]2 suspendiert und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem vorsichtigen Entfernen des überschüssigen SOCl[tief]2 wurde das rohe Säurechlorid in 300 ml wasserfreiem Diglyme gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Suspension von 53,5 g (0,21 Mol) Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid in 300 ml Diglyme bei einer Temperatur von -60°C und unter Stickstoff und unter Rühren zugetropft. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Temperatur auf -40°C erhöht und es wurde eine Lösung von 53,5 g Ammoniumsulfat und 85 ml Wasser zugegeben. Bei -20°C wurden Diäthyläther und Decalit zugegeben, um die Suspension leichter rührbar zu machen. Nachdem ½ Stunde lang stark gerührt worden war, wurde die Suspension filtriert und der Filterkuchen wurde mit Diäthyläther gewaschen. Der Äther wurde unter Vakuum eingedampft, wobei man die äußere Temperatur bei nicht über 30°C hielt. Zu der dabei erhaltenen Lösung des Aldehyds in Diglyme wurden 54 g (0,258 Mol) Natriummetabisulfit in 100 ml 80 %igem Äthanol zugesetzt und das Ganze wurde 16 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und es wurden auf einmal 13,7 g (0,21 Mol) KCN zugegeben. Nach 7-stündigem Erhitzen auf die Rückflußtemperatur wurde die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Diäthyläther aufgenommen und die dabei erhaltene Lösung wurde filtriert und mit Wasser gründlich gewaschen. Nach dem Wasserfreimachen mit Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel zur Trockne eingedampft, wobei man 32,5 g (Ausbeute 70 %) rohes 6H,6-(Cyano-hydroxymethyl)dibenzo[b,d]pyran in Form eines öligen hellbraunen Sirups erhielt.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-(Cyano-hydroxy-methyl)-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Cyano-hydroxy-methyl)-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Cyano-hydroxy-methyl)-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Cyano-hydroxy-methyl)-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Cyano-hydroxy-methyl)-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Cyano-hydroxy-methyl)-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Cyano-hydroxy-methyl)-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Cyano-hydroxy-methyl)-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Cyano-hydroxy-methyl)-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Cyano-hydroxy-methyl)-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Cyano-hydroxy-methyl)-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Cyano-hydroxy-methyl)-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Cyano-hydroxy-methyl)-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Cyano-hydroxy-methyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
Beispiel 22
11 ml (0,125 Mol) Oxalylchlorid wurden zu einer Lösung von 15 g (0,06 Mol) 6H,6-Carboxymethyl-dibenzo[b,d]pyran in 300 ml wasserfreiem Benzol und 0,5 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugetropft. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in 200 ml Diäthyläther gelöst. Diese Lösung wurde bei 0 bis 5°C zu einer ätherischen Lösung von 11 g Diazomethan zugegeben und das Ganze wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Nach weiteren 2 Stunden bei 40°C wurde Stickstoff eingeleitet, um das überschüssige Diazomethan zu entfernen, und die Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 80 ml Dioxan gelöst und zu der dabei erhaltenen Lösung wurde eine Mischung aus 4,4 g (0,019 Mol) Ag[tief]2O, 10,5 g (0,042 Mol) Na[tief]2S[tief]2O[tief]3.5H[tief]2O und 14 g (0,049 Mol) Na[tief]2CO[tief]3.10H[tief]2O in 300 ml destilliertem Wasser bei 60°C zugegeben. Die Temperatur wurde auf 90°C erhöht und 24 Stunden lang bei diesem Wert gehalten. Die Reaktionsmischung wurde dann in Eiswasser gegossen, filtriert und die wässrige Lösung wurde mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Ansäuern mit 8 %iger HCl wurde der Niederschlag mit Äthylacetat extrahiert und die organische Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Diisopropyläther aufgenommen, wobei man 8,3 g (Ausbeute 52 %) 6H,6-(2-Carboxyäthyl)dibenzo[b,d]pyran erhielt, F. 105 bis 107°C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-6-äthyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-6-phenyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 152-155°C;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; F. 132-135°C;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 91-94°C;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 79-82°C;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 158-161°C;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 90-93°C;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 101-104°C;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 128-131°C;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-6-methyl-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-6-methyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-6-methyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-6-methyl-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-6-methyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-6-methyl-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-6-methyl-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-6-methyl-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-6-methyl-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-6-methyl-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-6-methyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-6-methyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran.
Beispiel 23
Zu einer gerührten Lösung von 4,2 g (0,02 Mol) 6H-6-Cyano-dibenzo[b,d]pyran und 28,4 g (0,2 Mol) CH[tief]3J in 100 ml Dimethylformamid wurden 1,5 g (0,023 Mol) 50 %iges NaH in kleinen Portionen zugegeben. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung in Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man 3,1 g (0,014 Mol) 6H,6-Cyano-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran in Form eines weißen Feststoffes in einer Ausbeute von 70 %, F. 114 bis 116°C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-Cyano-6-methyl-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 112-115°C;
6H,6-Cyano-6-methyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran; F. 98-102°C;
6H,6-Cyano-6-methyl-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 121-124°C;
6H,6-Cyano-6-äthyl-dibenzo[b,d]pyran; F. 75-77°C;
6H,6-Cyano-6-äthyl-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-äthyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-äthyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-äthyl-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-äthyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-äthyl-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-äthyl-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-äthyl-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-äthyl-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-äthyl-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-äthyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-äthyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran.
Beispiel 24
31 g (0,15 Mol) 6H,6-Cyano-dibenzo[b,d]pyran und 6 g (0,2 Mol) Paraformaldehyd in 300 ml Dimethylsulfoxid wurden mit einer Suspension von 3,8 g (0,07 Mol) Natriummethylat in 100 ml Dimethylsulfoxid behandelt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde sie in Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 26,7 g (0,11 Mol) 6H,6-Cyano-6-hydroxymethyl-dibenzo[b,d]pyran in Form eines weißen Feststoffes in einer Ausbeute von 75 % erhielt, F. 106 bis 108°C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-Cyano-6-hydroxymethyl-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-hydroxymethyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; F. 107-110°C;
6H,6-Cyano-6-hydroxymethyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-hydroxymethyl-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-hydroxymethyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-hydroxymethyl-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-hydroxymethyl-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-hydroxymethyl-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-hydroxymethyl-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-hydroxymethyl-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-hydroxymethyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-hydroxymethyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 111-114°C.
Beispiel 25
Eine Lösung von 11,3 g (0,05 Mol) 6H,6-Cyano-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran und 25 ml (0,3 Mol) Sulfurylchlorid in 120 ml CHCl[tief]3 wurde 4 Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach dem gründlichen Waschen mit einer n/10 NaOH-Lösung und Wasser bis zur Neutralität wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde mit Diisopropyläther behandelt. Der Feststoff wurde abfiltriert, wobei man 7,5 g (60 %) 6H,6-Cyano-6-methyl-2-chlor-dibenzo[b,d]pyran, F. 110 bis 112°C, erhielt.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-6-methyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran.
Beispiel 26
4,25 g (0,015 Mol) 6H,6-Äthoxycarbonyl-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran wurden in 150 ml Äthanol gelöst und in einer Parr-Apparatur unter Verwendung von 10 % Pd/C als Katalysator bei Raumtemperatur und bei einem Druck von 2 at reduziert. Nach 3 Stunden war die Reaktion beendet. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 100 ml Diäthyläther aufgenommen und das Produkt wurde mit 8 %iger HCl extrahiert. Die Säurelösung wurde mit 35 %igem NaOH basisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man 3,0 g (Ausbeute 78 %) 6H,6-Äthoxycarbonyl-2-amino-dibenzo[b,d]pyran in Form des Hydrochlorids, F. 215 bis 220°C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-amino-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 187-191°C;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-amino-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 178-182°C;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-2-amino-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-6-methyl-2-amino-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminomethyl-2-amino-dibenzo[b,d]pyran; F. 280°C;
6H,6-(2-Methylamino-äthyl)-2-amino-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(3-Methylamino-propyl)-2-amino-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-2-amino-dibenzo[b,d]pyran, mal 2HCl, F. 147-150°C;
6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-6-methyl-2-amino-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonylmethyl)-2-amino-dibenzo[b,d]pyran; mal 2HCl, F. 136-139°C;
6H,6-Äthoxycarbonyl-8-amino-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-8-amino-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-8-amino-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-8-amino-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-6-methyl-8-amino-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Methylamino-8-amino-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Methylamino-äthyl)-8-amino-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(3-Methylamino-propyl)-8-amino-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-8-amino-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-6-methyl-8-amino-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonylmethyl)-8-amino-dibenzo[b,d]pyran.
Beispiel 27
Zu einer Lösung von 4,5 g (0,02 Mol) 6H,6-Cyano-2-aminodibenzo[b,d]pyran in 8,4 ml 23 %iger HCl wurden unter Rühren 1,4 g (0,02 Mol) NaNO[tief]2, gelöst in 30 ml destilliertem Wasser, zugetropft, wobei die Temperatur bei -5 bis 0°C gehalten wurde. Dann wurde die Temperatur der Reaktionsmischung auf etwa 20°C ansteigen gelassen. Nach 24-stündigem Rühren wurde die Mischung mit Wasser verdünnt, durch Zugabe von NaOH bis auf pH 9 bis 10 basisch gemacht und dann mit Diäthyläther gewaschen. Das Rohprodukt wurde angesäuert, mit Äthylacetat extrahiert, erneut gewaschen, über wasserfreiem Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und entfärbt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft, wobei man 3,6 g (0,016 Mol) 6H,6-Cyano-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran in Form eines grauweißen Feststoffes in einer Ausbeute von 80 % erhielt, F. 146 bis 148°C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-Äthoxycarbonyl-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 79-82°C;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 75-79°C;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 74-77°C;
6H,6-(2-Äthoxycarboxy-äthyl)-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-6-methyl-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 179-182°C;
6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-6-methyl-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 168-171°C;
6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonylmethyl)-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl, F. 152-155°C;
6H,6-Äthoxycarbonyl-8-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-8-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-8-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-8-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-6-methyl-8-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-8-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-6-methyl-8-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonylmethyl)-8-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran.
Beispiel 28
Zu einer Lösung von 2,4 g (0,01 Mol) 6H,6-Aminomethyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran in 50 ml wasserfreiem CH[tief]2Cl[tief]2 wurde eine Lösung von 5,6 g (0,0225 Mol) BBr[tief]3 in 100 ml wasserfreiem CH[tief]2Cl[tief]2 bei einer Temperatur von -20°C zugetropft. Nach 2 Stunden wurde die Temperatur spontan auf 0°C ansteigen gelassen und es wurden vorsichtig 150 ml Wasser zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde die wässrige Schicht abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und dann mit Natriumbicarbonat gesättigt. Die Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert.
Nach dem Wasserfreimachen über Natriumsulfat erhielt man durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum 1,2 g (Ausbeute 53 %) 6H,6-Aminomethyl-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran in Form des Hydrochlorids, F. 279 bis 282°C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-Cyano-1-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-1-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-1-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-1-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-1-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-6-methyl-1-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Methylamino-äthyl)-1-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(3-Methylamino-propyl)-1-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-1-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-6-methyl-1-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonylmethyl)-1-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-6-methyl-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-6-methyl-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonylmethyl)-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-8-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-8-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-8-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-8-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-8-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-6-methyl-8-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Methylamino-8-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Methylamino-äthyl)-8-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(3-Methylamino-propyl)-8-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-8-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-6-methyl-8-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonylmethyl)-8-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran.
Beispiel 29
46 g (0,2 Mol) 6H,6-Carboxy-dibenzo[b,d]pyran wurden in 300 ml SOCl[tief]2 suspendiert und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem vorsichtigen Eliminieren des überschüssigen SOCl[tief]2 wurde das rohe Säurechlorid in 300 ml wasserfreiem Diglyme gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Suspension von 53,5 g (0,21 Mol) Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid in 300 ml Diglyme bei einer Temperatur von -60°C und unter Stickstoff und unter Rühren zugetropft. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Temperatur auf -40°C erhöht und es wurde eine Lösung von 53,5 g Ammoniumsulfat in 85 ml Wasser zugegeben. Bei -20°C wurden Diäthyläther und Decalit zugegeben, um die Suspension leichter rührbar zu machen. Nachdem eine halbe Stunde lang stark gerührt worden war, wurde die Suspension filtriert und der Filterkuchen wurde mit Diäthyläther gewaschen. Der Äther wurde unter Vakuum eingedampft, wobei man die äußere Temperatur auf einem Wert von nicht über 30°C hielt.
Eine Lösung von 13 g (0,24 Mol) Ammoniumchlorid in 30 ml Wasser wurde unter Rühren zu der oben erhaltenen Lösung des Al- dehyds in Diglyme zugegeben. Außerdem wurde eine Lösung von 8,6 g (0,22 Mol) Natriumcyanid in 20 ml Wasser zugegeben, wobei die Temperatur unter 15°C gehalten wurde. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Methanol gelöst und mit Ammoniakgas bei 0°C gesättigt. Die Mischung wurde 2 Tage lang in einer verschlossenen Flasche stehen gelassen. Der Rückstand wurde in Diäthyläther aufgenommen und die dabei erhaltene Lösung wurde filtriert und mit Wasser gründlich gewaschen. Nach dem Wasserfreimachen mit Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure behandelt und aus Diäthyläther ausgefällt, wobei man 10,2 g (Ausbeute 21 %) 6H,6-(Cyanoaminomethyl)-dibenzo[b,d]pyranhydrochlorid erhielt, F. 96 bis 109°C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-(Cyano-aminomethyl)-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Cyano-aminomethyl)-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Cyano-aminomethyl)-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl; F. 102-120°C;
6H,6-(Cyano-aminomethyl)-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Cyano-aminomethyl)-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran; mal HCl; F. 87-111°C;
6H,6-(Cyano-aminomethyl)-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Cyano-aminomethyl)-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Cyano-aminomethyl)-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Cyano-aminomethyl)-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Cyano-aminomethyl)-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Cyano-aminomethyl)-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Cyano-aminomethyl)-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Cyano-aminomethyl)-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(Cyano-aminomethyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran.
Beispiel 30
Eine Lösung von 0,8 g (0,02 Mol) NaOH-Tropfen in 10 ml Methylalkohol wurde zu einer Lösung von 5,5 g (0,02 Mol) 6H,6-Carboxy-6-methyl-2-chlordibenzo[b,d]pyran in 100 ml Methylalkohol zugegeben. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde in 99 %igem Äthylalkohol aufgenommen. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, der Rückstand wurde in 99 %igem Äthylalkohol aufgenommen und das Lösungsmittel wurde erneut eingedampft, wobei man 5,9 g (0,02 Mol) 6H,6-Carboxy-6-methyl-2-chlor-dibenzo[b,d]pyran-natriumsalz in einer Ausbeute von 100 % erhielt, F. > 250°C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-Carboxymethyl-dibenzo[b,d]pyran-natriumsalz;
6H,6-Carboxymethyl-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran-natriumsalz;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-dibenzo[b,d]pyran-natriumsalz.
Beispiel 31
In einer wasserfreien Reaktionsapparatur wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 30 g (0,15 Mol) 6H-Dibenzo[b,d]pyran-6-on in 100 ml wasserfreiem Toluol gelöst. Die Mischung wurde auf -60°C abgekühlt und es wurde eine 1,2 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH) in 150 ml Toluol zugegeben. Die Temperatur wurde 2 Stunden lang bei -60°C gehalten, dann wurden 150 ml Wasser und 3 g Decalit zugegeben; die Mischung wurde filtriert und der Rückstand wurde mit Toluol gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und schließlich zur Trockne eingedampft, wobei man ein halbfestes Produkt erhielt, das in n-Hexan kristallisiert wurde; auf diese Weise erhielt man 21 g (0,106 Mol) 6H,6-Hydroxy-dibenzo[b,d]pyran in einer Ausbeute von 70 % in Form eines weißen Feststoffes, F. 89 bis 91°C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-Hydroxy-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Hydroxy-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Hydroxy-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Hydroxy-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Hydroxy-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Hydroxy-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Hydroxy-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Hydroxy-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Hydroxy-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Hydroxy-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Hydroxy-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran.
Beispiel 32
Zu einer Lösung von 30 g (0,153 Mol) 6H-Dibenzo[b,d]pyran-6-on in einer Mischung aus 250 ml wasserfreiem Diäthyläther und 250 ml wasserfreiem Benzol wurde eine Äthanollösung eines Grignard-Reagens, hergestellt aus Brombenzol (23 ml, 0,23 Mol), bei 0°C zugetropft. Die Temperatur wurde Raumtemperatur erreichengelassen und die Lösung wurde weitere 2 Stunden lang gerührt. Nach dem Waschen mit 1 n HCl und mit Wasser bis zur Neutralität und nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man 39,3 g (Ausbeute 94 %) 6H,6-Hydroxy-6-phenyl-dibenzo[b,d]pyran in Form eines hellgelben Öls.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-Hydroxy-6-phenyl-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Hydroxy-6-phenyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Hydroxy-6-phenyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Hydroxy-6-phenyl-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Hydroxy-6-phenyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Hydroxy-6-phenyl-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Hydroxy-6-phenyl-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Hydroxy-6-phenyl-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Hydroxy-6-phenyl-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Hydroxy-6-phenyl-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Hydroxy-6-phenyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Hydroxy-6-phenyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran.
Formulierungsbeispiele
Formulierung 1: Tablette (50 mg)
Es wurden Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 mg, die 50 mg des Wirkstoffes (der aktiven Substanz) enthielten, wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten)
6H,6-Carboxy-6-methyl-2-chlor-dibenzo[b,d]pyran 500 g
Lactose 710 g
Maisstärke 237,5 g
Talkpulver 37,5 g
Magnesiumstearat 15 g
Das 6H,6-Carboxy-6-methyl-2-chlor-dibenzo[b,d]pyran, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke wurden miteinander gemischt; die Mischung wurde dann durch ein Sieb mit 0,5 mm-Sieböffnungen hindurchgedrückt. 18 g Maisstärke wurden in 180 ml warmem Wasser suspendiert. Die dabei erhaltene Paste wurde zum Granulieren des Pulvers verwendet. Die Körnchen wurden getrocknet, auf einem Sieb mit einer Sieböffnung von 1,4 mm zerkleinert, dann wurde die restliche Menge an Stärke, Talk und Magnesiumstearat zugegeben, vorsichtig gemischt und unter Verwendung von Stanzen mit einem Durchmesser von 8 mm zu Tabletten verarbeitet.
Formulierung 2: intramuskuläre Injektion
Eine injizierbare pharmazeutische Zubereitung wurde hergestellt durch Auflösen von 150 bis 500 mg 6H,6-Carboxy-6-methyl-2-chlordibenzo[b,d]pyran-natriumsalz in sterilem Wasser oder in einer normalen sterilen Kochsalzlösung (1 bis 2 ml).
Auf analoge Weise wurden injizierbare pharmazeutische Zubereitungen, welche die in den vorausgegangenen Beispielen beschriebenen Verbindungen enthielten, hergestellt.
Formulierung 3: Kapseln (50 mg)
6H,6-Äthoxycarbonyl-6-methyl-2-chlor-dibenzo[b,d]pyran 50 mg
Lactose 298 mg
Maisstärke 50 mg
Magnesiumstearat 2 mg
_______
Gesamtmenge 400 mg
Diese Mischung wurde in aus zwei Teilen bestehende harte Gelatinekapseln eingefüllt.
Formulierung 4: Suppositorien (50 mg)
6H,6-Carboxy-6-methyl-2-chlor-dibenzo[b,d]pyran 0,05 g
Lecithin 0,07 g
Kakaobutter 0,88 g
_______
Gesamtmenge 1,00 g
Formulierung 5: Creme
6H,6-Carboxy-6-methyl-2-chlor-dibenzo[b,d]pyran 50,0 mg
weißes Petrolatum 100,0 mg
Cetylstearylalkohol 72,0 mg
Mineralöl 60,0 mg
Polypropylenglykol 22,5 mg
4-Chlor-m-kresol 1,0 mg
gereinigtes Wasser ad 1,0 g
Formulierung 6: Salbe
6H,6-Carboxy-6-methyl-2-chlor-dibenzo[b,d]pyran 50,0 mg
Mineralöl 50,0 mg
Propylenglykol 50,0 mg
Petrolatum ad 1,0 g
Formulierung 7: Sirup
6H,6-Carboxy-6-methyl-2-chlor-dibenzo[b,d]pyran-
natriumsalz 0,5 g
Traganthgummi 1,0 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,135 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,015 g
Polyoxymethylensorbitanmonolaurat 5 g
Glycerin (30° Bé) 5 g
Saccharose 50 g
natürlicher Aromastoff q.s.
gereinigtes Wasser ad 100 ml

Claims (8)

1. 6-substituierte 6H-Dibenzo[b,d]pyran-Derivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
(I)
worin bedeuten:
R[tief]1 (a) Cyano; (b) eine Carboxy- oder veresterte Carboxygruppe; (c) worin jeder der Reste R[tief]a und R[tief]b, die gleich oder voneinander verschieden sind, für Wasserstoff oder unsubstituiertes C[tief]1-C[tief]6-Alkyl steht oder worin R[tief]a und R[tief]b gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, das ausgewählt wird aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und der gegebenenfalls substi- tuiert ist durch C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder Phenyl; (d) worin jeder der Reste R[tief]c und R[tief]d, die gleich oder voneinander verschieden sind, für Wasserstoff oder C[tief]1-C[tief]6-Alkyl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist durch worin R[tief]a und R[tief]b die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder worin R[tief]c und R[tief]d gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, das ausgewählt wird aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und der gegebenenfalls substituiert ist durch C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder Phenyl; (e) einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Brückenbindung an die Alkylgruppe oder das Benzopyransystem gebunden ist und mindestens ein Stickstoffatom sowie gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, das ausgewählt wird aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, der unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert ist durch C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder Phenyl;
R Wasserstoff, Hydroxy oder Amino;
n die Zahl 0, 1, 2 oder 3;
R[tief]2 Wasserstoff; C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy oder durch eine -OCO-C[tief]1-C[tief]6-Alkylgruppe; oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe; und
jeder der Reste R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ausgewählt wird aus
(a") Wasserstoff, Halogen, Halogen-C[tief]1-C[tief]6-alkyl oder C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Amino substituiert ist, (b") Amino, Nitro oder worin R[tief]a und R[tief]b die oben angegebenen Bedeutungen haben, (c") -OR[tief]9, worin R[tief]9 für Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder C[tief]2-C[tief]6-Alkenyl steht,
sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (1) bedeuten:
R Wasserstoff, Hydroxy oder Amino;
R[tief]1 eine freie Carboxygruppe oder eine veresterte Carboxygruppe der Formel -COOR'[tief]10, worin R'[tief]10 darstellt (a[hoch]IV) C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch eine Gruppe worin R[tief]a und R[tief]b die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder durch eine Gruppe -(OCO)[tief]X-Py, worin X die Zahl 0 oder 1 und Py eine Pyridylgruppe bedeuten; oder (b[hoch]IV) eine unsubstituierte oder Methyl- oder Äthyl-substituierte Piperidylgruppe darstellt; oder worin R[tief]1 worin R[tief]a und R[tief]b die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder worin R[tief]c und R[tief]d die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet;
R[tief]2 Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl oder unsubstituiertes Phenyl; jeder der Reste R[tief]3, R[tief]4 und R[tief]5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, Nitro, Amino oder eine Gruppe -OR'[tief]9 worin R'[tief]9 für Wasserstoff oder C[tief]1-C[tief]4-Alkyl steht;
jeder der Reste R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, worin R[tief]a und R[tief]b die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder eine Gruppe -OR'[tief]9, worin R'[tief]9 die oben angegebenen Bedeutungen hat; und
n die Zahl 0, 1 oder 2,
sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Salze davon.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) bedeuten:
R Wasserstoff, Hydroxy oder Amino;
R[tief]1 -COOH, -COOC[tief]2H[tief]5, -COOCH(CH[tief]3)[tief]2,
worin R[tief]c und R[tief]d die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder worin p die Zahl 2 oder 3 darstellt und R[tief]a und R[tief]b die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben;
R[tief]2 Wasserstoff, -CH[tief]3, -CH[tief]2OH oder unsubstituiertes Phenyl; jeder der Reste R[tief]3, R[tief]4 und R[tief]5 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl, Hydroxy, C[tief]1-C[tief]4-Alkoxy, Amino oder Nitro;
jeder der Reste R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 unabhängig voneinander jeweils Fluor, Chlor, Brom, Wasserstoff, Hydroxy, C[tief]1-C[tief]4-Alkoxy, Nitro, Amino oder worin R[tief]a und R[tief]b die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben; und
n die Zahl 0, 1 oder 2,
sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Salze davon.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt wird aus der Gruppe:
6H,6-Cyano-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Cyano-6-methyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Piperazinyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-6-methyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-2-amino-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonyl-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-amino-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-amino-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-amino-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-6-äthyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-6-methyl-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-6-methyl-2-amino-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonylmethyl)-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(3-Pyridylmethylenoxy-carbonylmethyl)-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(3-Pyridylmethylenoxy-carbonylmethyl)-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxy-6-methyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxy-6-methyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxy-6-methyl-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxy-6-methyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxy-6-methyl-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxy-6-methyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxy-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxymethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxymethyl-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxymethyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxymethyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxymethyl-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxymethyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxymethyl-2-trifluoromethyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxymethyl-8-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxymethyl-8-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxymethyl-8-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxymethyl-8-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxymethyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxymethyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Carboxymethyl-6-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-2-nitro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Amino-methyl-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Amino-methyl-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminomethyl-2-fluoro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminomethyl-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminomethyl-2-hydroxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminomethyl-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-Aminomethyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(2-Methylamino-äthyl)-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(3-Methylamino-propyl)-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(3-Methylamino-propyl)-1-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(4-Piperidinyl)-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Hydroxy-2-tert-butylamino-äthyl)-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Hydroxy-2-tert-butylamino-äthyl)-2-chloro-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Hydroxy-2-tert-butylamino-äthyl)-2-methoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Hydroxy-2-tert-butylamino-äthyl)-1,10-dimethoxy-dibenzo[b,d]pyran;
6H,6-(1-Hydroxy-2-tert-butylamino-äthyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo[b,d]pyran,
sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Salze davon.
5. Verfahren zur Herstellung eines 6-substituierten 6H-Dibenzo[b,d]pyran-Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(II)
worin R[tief]12 ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe, R'[tief]2 Wasserstoff, unsubstituiertes C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten, und R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem Alkalimetallcyanid oder mit einem C[tief]1-C[tief]6-Alkylsilylcyanid oder mit einem Amin der Formel worin R[tief]a und R[tief]b die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin n die Zahl 0, R[tief]1 -CN oder worin R[tief]a und R[tief]b die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R[tief]2 Wasserstoff, unsubstituiertes C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten und R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben; oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(III)
worin Y ein Halogenatom, R'[tief]2 Wasserstoff, unsubstituiertes C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten und R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einem Alkalimetallcyanid umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin n die Zahl 0, R[tief]2 Wasserstoff, unsubstituiertes C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, R[tief]1 -CN bedeuten und R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben; oder
(c) eine Verbindung der Formel (II), worin R[tief]12 Hydroxy, R'[tief]2 Wasserstoff, unsubstituiertes C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem Wittig-Reagens der allgemeinen Formel
(IV)
worin R[tief]1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, n[tief]1 die Zahl 0, 1 oder 2, E (C[tief]6H[tief]5)[tief]3P- oder eine
-Gruppe, worin jeder der Reste R[tief]e unabhängig voneinander für C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder Phenyl stehen kann und R' Wasserstoff oder Amino bedeutet,
umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin n die Zahl 1, 2 oder 3, R Wasserstoff oder Amino, wobei dann, wenn R für Amino steht, dieses niemals an das in der 6-Position des Benzopyransystems gebundene kleines Alpha-Kohlenstoffatom gebunden ist, R[tief]2 Wasserstoff, unsubstituiertes C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten und R[tief]1, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben; oder
(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(V)
worin A R[tief]1, wobei R[tief]1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, oder eine geschützte Carboxygruppe bedeutet, und n, R, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert und die Schutzgruppe(n), falls vorhanden, entfernt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin n, R, R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben; oder
(e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(VI)
worin R'[tief]2 Wasserstoff, unsubstituiertes C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet, R[tief]13 wie R[tief]1 unter (a), (b) oder (e) in Anspruch 1 definiert ist und n, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
cyclisiert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet und dann, wenn R[tief]13 wie R[tief]1 unter (a) oder (b) in Anspruch 1 definiert ist, R[tief]1 eine freie Carboxygruppe bedeutet oder dann, wenn R[tief]13 wie R[tief]1 unter (e) in Anspruch 1 definiert ist, auch R[tief]1 wie in Anspruch 1 unter (e) angegeben definiert ist, R[tief]2 Wasserstoff, unsubstituiertes C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet und n, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5,
R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und
gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) überführt und/oder
gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Salz überführt oder eine freie Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus einem Salz davon herstellt und/oder
gewünschtenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
6. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es einen geeigneten Träger und/oder Verdünnungsmittel sowie als Wirkstoff (aktives Prinzip) mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und/oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält.
7. Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die chirurgische oder therapeutische oder diagnostische Behandlung von Menschen oder Tieren.
8. Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Behandlung oder Verhinderung der Bildung von Gastrointestinalgeschwüren, zur Behandlung von Transplantationsreaktionen, Autoimmunstörungen, Bakterien- und Vireninfek- tionen, zur Senkung des Gesamtserumcholesterins und der Triglyceride und zur Erhöhung des Gesamtserum-HDL-Cholesterins, insbesondere in Form eines pharmazeutischen Mittels nach Anspruch 6, bei Menschen und Tieren.
DE19813141387 1980-10-20 1981-10-17 6-substituierte 6h-dibenzo(b,d)pyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel Granted DE3141387A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8033774 1980-10-20
GB8127718 1981-09-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3141387A1 true DE3141387A1 (de) 1982-08-12
DE3141387C2 DE3141387C2 (de) 1991-05-02

Family

ID=26277272

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19813141387 Granted DE3141387A1 (de) 1980-10-20 1981-10-17 6-substituierte 6h-dibenzo(b,d)pyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4463001A (de)
AT (1) AT380245B (de)
AU (1) AU542121B2 (de)
CA (1) CA1235703A (de)
CH (1) CH651302A5 (de)
DE (1) DE3141387A1 (de)
DK (1) DK154974C (de)
FI (1) FI84824C (de)
FR (1) FR2492378B1 (de)
HK (1) HK9186A (de)
IL (1) IL64008A (de)
IT (1) IT1168040B (de)
MY (1) MY8600398A (de)
NL (1) NL191562C (de)
SE (1) SE452009B (de)
SU (1) SU1318163A3 (de)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2512024A1 (fr) * 1981-08-27 1983-03-04 Adir Ethers tricycliques, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
GB8505756D0 (en) * 1985-03-06 1985-04-11 Erba Farmitalia Tricyclic dibenzo condensed derivatives
US5100909A (en) * 1988-07-25 1992-03-31 The Upjohn Company Acetylenic imidazoles having central nervous system activity
US5180736A (en) * 1989-03-23 1993-01-19 Warner-Lambert Company Polycyclic amines useful as cerebrovascular agents
US5202446A (en) * 1990-05-23 1993-04-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fluoridated monomers based on 9-phenyl-9-perfluoroalkylxanthene
CA2189068A1 (en) * 1994-04-27 1995-11-02 Nobuo Mochizuki Imidazole derivative and process for producing the same
ES2131020B1 (es) * 1997-10-13 2000-03-01 Lacer Sa Derivados de benzofurano, dihidrobenzofunaro, dihidrobenzopirano y benzopirano como agentes antidepresivos.
CN110092769B (zh) * 2018-01-30 2022-09-20 华东师范大学 一种色烯衍生物及其合成方法和应用
CN117015530A (zh) 2021-01-27 2023-11-07 范徳利亚股份公司 尿石素衍生物及其使用方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3799946A (en) * 1972-03-13 1974-03-26 Smithkline Corp Dibenzo(b,d)pyran compounds
US3856822A (en) * 1973-07-18 1974-12-24 Smithkline Corp 3-alkenyl dibenzo (b,d)pyrans
GB1464695A (en) * 1974-06-24 1977-02-16 Smithkline Corp Dibenzo-b,c-pyrans and pharmaceutical compositions thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3799946A (en) * 1972-03-13 1974-03-26 Smithkline Corp Dibenzo(b,d)pyran compounds
US3856822A (en) * 1973-07-18 1974-12-24 Smithkline Corp 3-alkenyl dibenzo (b,d)pyrans
GB1464695A (en) * 1974-06-24 1977-02-16 Smithkline Corp Dibenzo-b,c-pyrans and pharmaceutical compositions thereof

Non-Patent Citations (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Can. J. Chem.", 1970, 48, 983
"Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis" von P.N. Rylander, Academic Press 1979, Seite 213
"Chem. Ber.", 1970, 103, 2984
"Chem. Ber.", 1972, 105, 217
"Chem. Comm." 1974, 45
"Chem. Comm." 1978, 354
"Chemical Comm." 1970, 850
"Helv. Chim. Acta" 1957, 40, 1034
"J. Chem. Soc. Perkin Trans." I (1980), (1), 27
"J. Med. Chem." 1978, 21, 621
"J. Org. Chem.", 1975, 40, 1430
"J.O.C.", 1976, 41, 3512
"Jap. J. Pharmac.", 1945, 43, 5
"Synth.", 1975, 10, 617, in "Tetr. Lett." 1976, 3279
"Synthesis" 1979, 417
"Synthesis", 1976, 8, 526
"Tetr. Lett.", 1969, 4555
Allain, "Clin. Chem.", 1974, 20, 470
Bonfils et al in "Thérapie", 1960, 5, 1906
C.A. Williams, "Methods in Immunology and Immunochemistry", C.A. Williams und M.W. Chase, Eds. Academic Press, New York, Band 11, Seite 152, 1977
C.E. Day in "Frank-H-Clarke (Ed.) Annual Reports in Medicinal Chemistry", 13:184, Kapitel 20, Academic Press, N.Y. 1978
C.E. Day, P.E. Shurr, H.R. Shultz, "C.E. Day (Ed.) Artherosclerosis and drug discovery Plenum Pub. Corp.", 217 (1976)
C.I. Bliss, "Statistics in Biology", Band 1, Seite 213, McGraw Hill Book Company, New York, 1967
C.J. Glueck, "Artery", 2:196 (1976)
Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis von P.N. Rylander, Academic Press 1979, Seite 138
Corey et al in "J. Amer. Chem. Soc.", 1968, 90, 3247, und 1966, 88, 5654
G.P. Leszkovsky und L. Tardos in "Europ.J.Pharmac.", 1971, 15, 310
H. Shay et al ("Gastroenter.", 1945, 43, 5)
J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 968
Mendez, "J. Clin. Chem.", 1975, 21, 768
P.N.H. Demacker, "Clin.Chem.", 1977, 23, 1238
W.G. Cochran, G.H. Cox, "Experimental designs", J. Willey and Sons Inc., New York, II Ed. (1968), Seite 100

Also Published As

Publication number Publication date
CA1235703A (en) 1988-04-26
HK9186A (en) 1986-02-14
FI84824B (fi) 1991-10-15
FI813144L (fi) 1982-04-21
IL64008A0 (en) 1982-01-31
SU1318163A3 (ru) 1987-06-15
NL191562B (nl) 1995-05-16
FI84824C (fi) 1992-01-27
DK154974C (da) 1989-06-12
NL8104749A (nl) 1982-05-17
CH651302A5 (de) 1985-09-13
IT8124552A0 (it) 1981-10-19
FR2492378B1 (fr) 1985-06-28
DE3141387C2 (de) 1991-05-02
AU7616181A (en) 1982-09-09
IT1168040B (it) 1987-05-20
NL191562C (nl) 1995-09-19
DK461381A (da) 1982-04-21
ATA448781A (de) 1985-09-15
AT380245B (de) 1986-04-25
SE8106167L (sv) 1982-06-02
DK154974B (da) 1989-01-16
FR2492378A1 (fr) 1982-04-23
IL64008A (en) 1986-07-31
MY8600398A (en) 1986-12-31
SE452009B (sv) 1987-11-09
US4463001A (en) 1984-07-31
AU542121B2 (en) 1985-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69031649T2 (de) Oxoindolderivate
EP0222191B1 (de) 4-Benzyl-1-(2H)-phthalazinon-Derivate
DE10046029A1 (de) Indazole
DE68906200T2 (de) Kondensierte pyrazol-3-oxo-propannitril-derivate und verfahren zu deren herstellung.
DD213925A5 (de) Verfahren zur herstellung von acylderivaten von 1,4:3,6-dianhydro-hexiten
DE69012650T2 (de) Piperidinderivat, Verfahren zur Herstellung davon und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung.
DE3141387A1 (de) 6-substituierte 6h-dibenzo(b,d)pyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
DE3633977A1 (de) Tetrahydrochinolinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0819688A1 (de) 4-substituierte Benzofurane
DE3813531A1 (de) Neue 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate
DE2834114A1 (de) Polyalkoxyphenylpyrrolidone iii, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0072960B1 (de) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3532279A1 (de) 1,4-benzoxathiin-derivate
DE2737407A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate
EP0233483B1 (de) Pyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepine, Verfahren zur ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie therapeutische Verwendung
DE3423429A1 (de) Substituierte phenoxyalkylaminopropanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
AT390952B (de) Verfahren zur herstellung von neuen furan- oder thiophenderivaten
GB2091721A (en) 6-Substituted 6H- Dihydro[b,d]Pyran Derivatives and Process for their Preparation
EP0266711A1 (de) Neue 2,6-Diamono-3-halogenobenzyl-pyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Pharmazeutika
EP0160256B1 (de) Annellierte Furanone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP0289881A2 (de) Neue 2-Aminoalkyl-4-bennzyl-1-(2H)-phthalazinon-Derivate
DE3601226A1 (de) Dihydropyridinlactole, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3726633A1 (de) Neue 1,2-diamino-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE3705149A1 (de) 9,10-dihydro-phenanthrenderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
DE3343884C2 (de)

Legal Events

Date Code Title Description
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: REDIES, B., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANW., 40

8110 Request for examination paragraph 44
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L., MAILAND/MILANO, IT

8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: COHAUSZ, W., DIPL.-ING. KNAUF, R., DIPL.-ING. COHA

8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: EITLE, W., DIPL.-ING. HOFFMANN, K., DIPL.-ING. DR.

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A., MAILAND/MILANO, IT

8339 Ceased/non-payment of the annual fee