CH651302A5

CH651302A5 - In 6-stellung substituierte 6h-dibenzo-(b,d)-pyranderivate und verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: CH651302A5
Application number: CH6665/81A
Authority: CH
Inventors: Pierro Melloni; Paolo Salvadori; Pier Paolo Lovisolo
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1980-10-20
Filing date: 1981-10-19
Publication date: 1985-09-13
Also published as: SE452009B; FI813144L; NL191562B; AT380245B; DE3141387A1; IL64008A0; AU7616181A; DE3141387C2; IT8124552A0; AU542121B2; DK154974B; CA1235703A; DK154974C; IL64008A; FI84824B; FI84824C; NL191562C; MY8600398A; NL8104749A; SE8106167L

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue, in 6-Stel-lung substituierte 6H-Dibenzo-[b,d]-pyranderivate, auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung und auf pharmazeutische und Veterinäre Präparate, die diese Derivate enthalten. Die erfin-dungsgemässen Verbindungen entsprechen der Formel:

(I)

20 worin Ra und Rb wie oben definiert sind, substituiert ist, bedeuten oder Rc und Rd zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres, aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel gewähltes Heteroatom enthält und gegebenenfalls 25 durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiert ist;

e) einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der an die Alkylgruppe oder das Ben-zopyransystem durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung 30 gebunden ist und mindestens ein Stickstoffatom sowie gegebenenfalls ein weiteres, aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff gewähltes Heteroatom enthält, wobei der Ring unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiert ist; steht;

35 R Wasserstoff, Hydroxyl oder Amino bedeutet;

n für 0,1,2 oder 3 steht;

R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Hydroxyl oder eine -OCO-Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest substituiert ist, to oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet; und

R3, R4, R5, R6, R7 und R8, die gleich oder verschieden sind, jeweils für a") Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-45 atomen, das gegebenenfalls durch Amino substituiert ist; b") Amino, Nitro oder eine Gruppe der Formel:

-NHCON

50

Ra

Rb

R2 (fH)n-Rl worin Ri für a) Cyano;

b) eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe;

c) eine Gruppe der Formel:

-N

Ra

Rb worin Ra und Rb, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlen-

worin Ra und Rb die obigen Bedeutungen haben; oder c") eine Gruppe der Formel -OR9, worin R9 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlen-55 stoffatomen bedeutet; stehen; die Erfindung bezieht sich auch auf die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.

Die Erfindung umfasst auch alle möglichen Isomeren, Stereoisomeren und optischen Isomeren und deren Mischun-60 gen der Verbindungen der Formel I.

Die Alkyl- und Alkenylgruppen können vezweigte oder unverzweigte Gruppen sein.

Ein Halogenatom ist vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom.

65 Eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, insbesondere Methyl oder Äthyl.

Eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen

651 302

6

ist vorzugsweise eine Trihalogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Trifluormethyl.

Eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Vinyl oder Allyl, insbesondere Allyl.

Wenn Ra und Rb und/oder R« und Rd zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, kann dies beispielsweise ein ungesättigter, 5- oder 6-gliedriger monocyclischer heterocyclischer Ring, z.B. Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Dihydropyridin, Dihydropy-razin, 1,4-Oxazin oder 1,4-Thiazin, oder ein gesättigter, 5-oder 6-gliedriger monocyclischer heterocyclischer Ring, z.B. Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin oder Thiomor-pholin, sein.

Wenn n von 0 verschieden ist, kann die Gruppe der Formel:

-<CH)n-R

z.B. eine Gruppe der Formel:

-CH2-, -CH-, -CH2-CH-, -CH2-CH2-CH2-,

I I

OH OH

-CH2-CH-CH2- oder -CH2-CH2-CH-

OH

I

OH

-N;

.Ra

"Rb worin Ra und Rb die obigen Bedeutungen haben, (b'") eine Gruppe der Formel:

(c'") eine Gruppe der Formel:

-oco

-o oder (d'") eine Gruppe der Formel:

der Phenylring substituiert sein, vorzugsweise durch einen oder mehrere Fluor-, Chlor-, Hydroxyl- und/oder Methoxy-substituenten.

Die pharmazeutisch und Veterinär unbedenklichen Salze 5 der Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, die mit einer anorganischen Säure, z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, oder mit einer organischen Säure, z.B. Zitronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure oder Methansulfonsäure, oder mit einer anorganischen io Base, z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Aluminiumhydroxyd oder einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-car-bonat oder -bicarbonat, oder mit einer organischen Base, im typischen Falle einem organischen Amin, z.B. Lysin, Triäth-ylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenyläthyl-15 amin, N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, Dehydroabietylamin, N-Äthyl-piperidin, Diäthanolamin, N-Methyl-glucamin oder Tris-hydroxymethyl-aminomethan, gebildet sind.

Bevorzugte erflndungsgemässe Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin 20 R Wasserstoff, Hydroxyl oder Amino bedeutet;

Ri eine freie Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe der Formel-COORio' bedeutet, worin Rio' (aIV) Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder durch eine Gruppe der Formel:

25

-N

Ra

Rb sein; vorzugsweise ist sie eine Gruppe der Formel: -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- oder-CH-CH2

OH

Wenn R, eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist es vorzugsweise eine Gruppe der Formel -COORI0, worin R10 eine Gruppe der Formel:

bedeutet, wobei Rn Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, oder worin R10 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch (a'") eine Gruppe der Formel:

30 worin Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder durch eine Gruppe der Formel -(OCO)x-Py, worin X für 0 oder 1 steht und Py eine Pyridylgruppe bedeutet, substituiert ist; oder (bIV) eine unsubstituierte oder methyl- bzw. äthyl-substituierte Piperidylgruppe bedeutet; oder Ri eine 35 Gruppe der Formel:

-N;

.Ra

"Rb

40

worin Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eine Gruppe der Formel:

-CON:

^/Rc

Rd worin Rc und Rj die oben angegebenen Bedeutungen haben, so darstellt;

R2 Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl oder unsubstituiertes Phenyl bedeutet;

R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 4 55 Kohlenstoffatomen, Nitro, Amino oder eine Gruppe der Formel -OR9', worin R9' Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, darstellen;

Rg, R7 und R8, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, eine Gruppe der 60 Formel:

-NHCON

r,

Rh

-NHCO

substituiert ist.

Wenn R2 eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, kann

65

worin Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eine Gruppe der Formel -OR9', worin R9' die obige Bedeutung hat, darstellen; und

651 302

n für 0,1 oder 2 steht; und die pharmazeutisch oder veteri- sind die Verbindungen der Formel I, worin när unbedenklichen Salze davon. R Wasserstoff, Hydroxyl oder Amino bedeutet;

Besonders bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen R, eine Gruppe der Formel:

-COOH, -COOC2H5, -COOCH(CH3)2, -COO-^ V-CH3,

~COO(CH2)2-OCO-^J ,-COOCH2-^~y

/ Rc oder-CON ^

Rd worin Rc und Rd die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eine Gruppe der Formel:

^«•Ra ^^Ra

-COO(CH,)p-N<" oder-NQ

Rb ^Rb worin p für 2 oder 3 steht und Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen haben, darstellt;

R2 Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl oder unsubstituiertes Phenyl bedeutet;

R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino oder Nitro bedeuten;

R6, R7 und R8, die gleich oder verschieden sind, jeweils Fluor, Chlor, Brom, Wasserstoff Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Amino oder eine Gruppe der Formel:

/Ra

-NHCON

^Rb worin Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen haben, darstellen; und n für 0,1 oder 2 steht; und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.

Spezifische Beispiele von erfindungsgemässen Verbindungen sind die folgenden:

6H,6-Cyano-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Cyano-1 -methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-Cyano-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-Cyano-2-f]uor-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-Cyano-2-nitro-dibenzo-[b,dj-pyran; 6H,6-Cyano-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-Cyano-l,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-Cyano-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-Cyano-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-Cyano-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-Cyano-6-methyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-Cyano-6-methyl-1,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-Cyano-6-methyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-( 1 -Piperazinyl)-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(1 -Piperazinyl)-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(l-Piperazinyl)-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(l-Piperazinyl)-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(l-Piperazinyl)-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(1-Piperazinyl)-1,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(l-Piperazinyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Äthoxycarbonyl-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Äthoxycarbonyl-1 -methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Äthoxycarbonyl-2-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Äthoxycarbonyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran;

i5 6H,6-Äthoxycarbonyl-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-Äthoxycarbonyl-2-amino-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-Äthoxycarbonyl-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran; 2o6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-amino-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

25 6H,6-Àthoxycarbonylmethyl-2-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-1,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-3o [b,d]-pyran;

6H,6-Athoxycarbonylmethyl-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-chlor-dibenzo-

[b,d]-pyran;

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-fluor-dibenzo-35 [b,d]-pyran; 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Athoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-amino-dibenzo-[b,d]-pyran;

4o 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran:

6H,6-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-dibenzo-[b,d]-pyran; 45 6H,6-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-6-methyl-dibenzo-50 [b,d]-pyran; 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran;

55 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-methoxy-diben-6ozo-[b,d]-pyran; 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-hydroxy-diben-zo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-amino-dibenzo-[b,d]-pyran;

es 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-1,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

651302

8

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-6-äthyl-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-6-methyl-2-hydr-oxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-6-methyl-2-ami-no-dibenzo-fb,d]-pyran;

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonylmethyl)-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(3-Pyridylmethylenoxy-carbonylmethyl)-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(3-Pyridylmethylenoxy-carbonylmethyl)-6-methyl-di-benzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxy-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxy-6-methyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxy-6-methyl-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxy-6-methyl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxy-6-methyl-2-trifluormethyl-dibenzo-

[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxy-6-methyl-1,1O-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxy-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxymethyl-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxymethyl-l-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxymethyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxymethyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxymethyl-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxymethyl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxymethyl-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxymethyl-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxymethyl-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxymethyl-8-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxymethyl-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxymethyl-l,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxymethyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-

[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxymethyl-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Carboxyäthyl)-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Carboxyäthyl)-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Carboxyäthyl)-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Carboxyäthyl)-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Carboxyäthyl)-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Carboxyäthyl)-l,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Carboxyäthyl)-8,9,1O-trimethoxy-dibenzo-

[b,d]-pyran;

6H,6-Aminomethyl-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Aminomethyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Auiinomethyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Aminomethyl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Aminomethyl-2-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Aminomethyl-l,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Aminomethyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Methylamino-äthyl)-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(3-Methylamino-propyl)-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(3-Methylamino-propyl)-l-methoxy-dibenzo-

[b,d]-pyran;

6H,6-(4-Piperidinyl)-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-( 1 -Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-dibenzo-

[b,d]-pyran;

6H,6-(l-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-2-chlor-dibenzo-[b)d]-pyran;

6H,6-(l-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-2-methoxy-di-benzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(1 -Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-1,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(l-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-8,9,10-trimeth-oxy-dibenzo-[b,d]-pyran und die phannazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden mittels eines Verfahrens hergestellt, bei dem man eine Verbindung der 5 Formel:

(II)

worin Ri2 ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, R2' Wasserstoff, unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet und R3, R4, R5, Rg, R7 und R8 die 2o oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkalime-tallcyanid oder mit einem Alkylsilylcyanid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder mit einem Amin der Formel:

25

HN

Ra

Rh worin Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen haben, so umsetzt, so dass man eine Verbindung der Formel I erhält, worin n für 0 steht; R] Cyano oder eine Gruppe der Formel:

-N

35

Ra

Rb worin Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen haben, darstellt; R2 Wasserstoff, unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte 40 Phenylgruppe bedeutet; und R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben.

a) Man kann auch so vorgehen, dass man eine Verbindung der Formel:

45

(III)

(-)

55 worin Y ein Halogenatom bedeutet; R2' Wasserstoff, unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet; und R3, R4, R5, R6, R7 und Rg die oben angegebenen Bedeutungen haben; mit einem Alkalimetallcyanid umsetzt, so dass man eine Verso bindung der Formel I erhält, worin n für 0 steht; R2 Wasserstoff, unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet; R] Cyano bedeutet; und R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben; oder 65 b) eine Verbindung der Formel II, worin R, 2 Hydroxyl bedeutet, R2' Wasserstoff, unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet und R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die

oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Wittig-Reagens der Formel:

(")

E-CH-(ÇH)ni-R, (IV)

R'

worin R! die oben angegebenen Bedeutungen hat; n! für 0,1 oder 2 steht; E für (C6H5)3P- oder eine Gruppe der Formel:

O

(ReO)2P-

steht, wobei die Symbole R<., die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten; und R' Wasserstoff oder Amino bedeutet; umsetzt, so dass man eine Verbindung der Formel I erhält, worin n für 1,2 oder 3 steht; R Wasserstoff oder Amino bedeutet, wobei R, wenn es Amino darstellt, niemals an das a-Kohlenstoffatom gebunden ist, das in der 6-Stellung des Benzopyransystems vorliegt; R2 Wasserstoff, unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet; und Ri, R3, R4, R5, Rg, R7 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben; oder c) eine Verbindung der Formel:

(V)

worin A für Rb das wie oben definiert ist, oder für eine geschützte Carboxylgruppe steht; und n, R, R2, R3, R4, R5, Rö, R7 und Rg die oben angegebenen Bedeutungen haben; cycli-siert und die Schutzgruppe(n), falls vorhanden, entfernt, so dass man eine Verbindung der Formel I erhält, worin n, R, Rb R2, R3, R4j R5, R6, R7 und Rg die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder d) eine Verbindung der Formel:

0-C^ bis Cg-Alkyl

(VI)

Rf2 N(CH2)n-R13

worin R2' Wasserstoff, unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet; RI3 die für R, beim erfindungsgemässen Verfahren oder unter a) oder d) angegebenen Bedeutungen hat; und n, R3, R4, R5, R6, R7 und Rg die oben angegebenen Bedeutungen haben; cyclisiert, so dass man eine Verbindung der Formel I erhält, worin R Wasserstoff bedeutet; Rt eine freie Carboxylgruppe bedeutet, falls R13 die für R] beim erfindungsgemässen Verfahren oder unter a) angegebenen Bedeutungen hat, oder Rj ebenfalls die oben unter d) angegebenen Bedeutungen hat, falls R!3 die für R] oben unter d) angegebe9 651302

nen Bedeutungen hat; R2 Wasserstoff unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet; und n, R3, R4, R5, Rg, R7 und Rg die oben angegebenen Bedeutungen haben; worauf 5 man gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in ein Salz überführt oder eine freie Verbindung der Formel I aus einem Salz davon erhält und/oder gewünschtenfalls ein Isomerengemisch loin die einzelnen Isomeren auftrennt.

Wenn in den Verbindungen der Formeln II, III, IV, V und VI freie Amino-, Carboxyl- oder Hydroxylgruppen vorhanden sind, können die Amino-, Carboxyl- und Hydroxylgruppen erforderlichenfalls in herkömmlicher Weise geschützt 15 werden, ehe die Reaktion stattfindet.

Die Amino- und Carboxylschutzgruppen können z.B. die gewöhnlich in der Peptidchemie verwendeten Schutzgruppen sein. Beispiele von Aminoschutzgruppen sind Formyl, gegebenenfalls halogensubstituiertes aliphatisches Acyl mit 2 bis 6 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Chloracetyl oder Dichlor-acetyl, tert.-Butoxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl oder Trityl.

Beispiele von Carboxylschutzgruppen sind tert.-Butyl, Benzhydryl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Trityl oder 25 eine Trialkylsilylgruppe, oder eine Carboxylgruppe kann in Form einer Oxazolinylgruppe geschützt werden.

Die Hydroxylgruppen können z.B. geschützt werden durch Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Dichloracetyl, Trifluor-acetyl, Tetrahydropyranyl, Trityl oder Silyl, vorzugsweise 30 Trimethylsilyl oder Dimethyl-tert.-butylsilyl.

Die Amino-, Carboxyl- und Hydroxylschutzgruppen werden dann man Ende der Reaktion entfernt, gewöhnlich in bekannter Weise. Wenn die Aminoschutzgruppe z.B. die Mo-nochloracetylgruppe ist, kann sie durch Behandlung mit 35 Thioharnstoff entfernt werden; die Formyl- und die Trifluor-acetylgruppen können durch Behandlung mit Kaliumcarbo-nat in wässrigem Methanol entfernt werden und die Trityl-gruppe durch Behandlung mit Ameisen- oder Trifluoressig-säure.

•»o Die Carboxylschutzgruppen können z.B. durch milde saure Hydrolyse oder durch katalytische Hydrierung, z.B. mit Palladium auf Kohle bei Raumdruck, entfernt werden.

Die Hydroxylschutzgruppen können beispielsweise unter milden Reaktionsbedingungen, z.B. durch saure Hydrolyse, « entfernt werden.

Wenn in den Verbindungen der Formel II R12 Halogen bedeutet, kann das Halogen Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Chlor, sein, und die Reaktion kann mit einem Alkali-so metallcyanid, z.B. Natrium- oder Kaliumcyanid, insbesondere Kaliumcyanid, ausgeführt werden. Wenn in den Verbindungen der Formel II R12 Hydroxyl bedeutet, wird die Reaktion vorzugsweise mit einem Alkylsilylcyanid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, vorzugsweise Trimethylsilyl-55 cyanid, und in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. Zinkjodid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, ausgeführt.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel II, worin R12 Halogen bedeutet, mit einem Alkalimetallcyanid kann in ei-60 nem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethyl-formamid, Dimethylacetamid oder Dioxan, oder vorzugsweise in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. einem Gemisch aus Dimethylformamid oder Dimethylacetamid und Wasser, bei Temperaturen im Bereich von ca. 0 "C bis zur Rückflusses temperato des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur, ausgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel II, worin R12 Hydroxyl bedeutet, sind vorzugsweise Ausgangsmaterialien zur Herstel-

651 302

10

lung von Verbindungen der Formel I, worin R.! eine Gruppe der Formel:

-Ni

'Ra

"Rb bedeutet, wobei Ra und Rb die obigen Bedeutungen haben, und zwar nach dem erfindungsgemässen Verfahren. Die Reaktion einer Verbindung der Formel II, worin R12 Hydroxyl bedeutet, mit einem Amin derFormel:

HN

•Ra

"Rh worin Ra und Rb die obigen Bedeutungen haben, wird vorzugsweise in einem Überschuss des Amins oder in einem Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Benzol, Toluol oder Mischungen davon, bei Temperaturen im Bereich von ca. 50 bis ca. 150 °C ausgeführt.

Wenn in der Verbindung der Formel III Y ein Halogenatom bedeutet, kann das Halogen Brom, Jod oder Chlor, vorzugsweise Chlor, sein.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel III mit einem Alkalimetallcyanid, z.B. Natrium- oder Kaliumcyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Xylol oder Dioxan, vorzugsweise Benzol, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. eines Kronenäthers, vorzugsweise eines 18-Kronen-6-äthers, bei Temperaturen im Bereich von ca. 0 "C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur, ausgeführt werden.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel IV kann in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Benzol, Toluol, Xylol oder n-Hexan, entweder unter Kühlung oder bei Temperaturen im Bereich von ca. 0 °C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur, ausgeführt werden.

Wenn in der Verbindung der Formel V A eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, wird diese z.B. durch eine der oben angegebenen Schutzgruppen, d.h. tert.-Butyl, Benzhydryl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Trityl oder Trialkylsilyl, oder als Oxazolinylgruppe geschützt. Im letzteren Falle bedeutet A vorzugsweise eine Gruppe der Formel:

\

N-

13 *13

0-

worin die Symbole RJ3, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, bedeuten und m für 1 oder 2 steht.

Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel V kann mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel, z.B. Cu(N03)2 •3H20/Cu20 in einem wässrigen oder alkoholischen, z.B. äthanolischen, Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von ca. 0 bis ca. 50 °C, vorzugsweise von 5 bis 30 °C, ausgeführt werden.

Die nachfolgende Entfernung der Schutzgruppen, die gegebenenfalls vorhanden sind, kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden, z.B. wie oben angegeben. Insbesondere wenn in einer Verbindung der Formel V A eine geschützte Carboxylgruppe der Formel:

\

N-

13 *13

0-

darstellt, worin R]3 und m die obigen Bedeutungen haben, kann die Schutzgruppe in Gegenwart einer geeigneten Säure, z.B. einer anorganischen Säure, d.h. Salzsäure oder Schwefel-lo säure, oder einer organischen Säure, d.h. Oxalsäure, in wäss-rigem Medium bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches während Reaktionszeiten im Bereich von 1 bis 12 Stunden entfernt werden, wodurch eine Verbindung der Formel I er-15 halten wird, worin R, eine freie Carboxylgruppe bedeutet. Wenn das gleiche Verfahren unter Verwendung eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Lösungsmittel, z.B. unter Verwendung einer 5- bis 7-%igen Lösung von Schwefelsäure in einem entsprechenden aliphati-20 sehen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ausgeführt wird, liefert es eine Verbindung der Formel I, worin R, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel VI kann 25 z.B. ausgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel VI in einer gesättigten wässrigen Lösung einer Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise Bromwasserstoffsäure, löst und die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen ca. 60 °C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches hält. 30 Die fakultative Überführung einer Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I kann mittels bekannter Verfahren ausgeführt werden, und freie Amino-, Carboxyl- oder Hydroxylgruppen können, wenn sie vorhanden sind, erforderlichenfalls in herkömmlicher Weise wie 35 oben angegeben geschützt werden, ehe die Reaktion stattfindet, und dann am Ende der Reaktion in bekannter Weise wie oben angegeben entfernt werden.

a') Z.B. kann eine Verbindung der Formel I, worin Rj Cyano bedeutet und R, R2, R3, R4, R5, Rg, R7, Rs und n die obi-40 gen Bedeutungen haben, in herkömmlicher Weise in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin Rj für -COOH steht, übergeführt werden, beispielsweise durch alkalische Hydrolyse, z.B. mit Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd in einer wässrig-alkoholischen Lösung, vorzugsweise mit Ka-45 liumhydroxyd inwässriger Äthanollösung, bei Temperaturen im Bereich von ca. 30 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, und anschliessendes Ansäuern.

b') Eine Verbindung der Formel I, worin R, eine freie Carboxylgruppe bedeutet, kann mittels eines herkömmlichen 50 Verfahrens in eine Verbindung der Formel I, worin Rj eine Gruppe der Formel -COOR10 bedeutet, worin RI0 die obigen Bedeutungen hat, übergeführt werden, z.B. durch Umsetzung des Alkalimetallsalzes der Säure mit einem Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Dioxan, Di-55 methylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei einer Temperatur im Bereich von ca. 0 bis ca. 100 °C oder durch Umsetzung der Säure mit einem Alkohol der Formel R10-OH, worin R10 die obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines geeigneten sauren Katalysators, z.B. Salzsäure. Die Verso esterung einer Verbindung der Formel I kann aber auch ausgeführt werden, indem man a) die Verbindung der Formel I, worin R] eine Carboxylgruppe bedeutet, in das entsprechende Halogencarbonylderivat, vorzugsweise Chlorcarbonylderi-vat, überführt, z.B. durch Umsetzung mit einem gewünschten 65 Säurehalogenid, beispielsweise Oxalylchlorid, Thionylchlo-rid, PC13, PCI5 oder POCl3, entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichloräthan,

11

651 302

Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von vorzugsweise ca. 0 bis ca. 120 °C; und dann b) das erhaltene Halogencarbonylderivat mit einem geeigneten Alkohol der Formel R]0-OH, worin R10 die obige Bedeutung hat, in einem Lösungsmittel, das der gleiche Alkohol sein kann, oder in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichloräthan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von vorzugsweise ca. 0 bis ca. 60 °C, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. Triäthyl-amin, umsetzt.

c') Eine Verbindung der Formel I, worin R, eine Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, kann nach herkömmlichem Verfahren in eine Verbindung der Formel I, worin R, eine Gruppe der Formel:

CON;

'Rc "Rd bedeutet, worin Rc und Rd die obigen Bedeutung haben, übergeführt werden, z.B. durch Umsetzung der Säure oder eines reaktionsfähigen Derivates davon, z.B. eines Acylhalogenids, vorzugsweise des Acylchlorides, oder eines gemischten Anhydrides oder eines aliphatischen Esters davon mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem aliphatischen Rest, mit einem Amin der Formel:

HN^

R,

-Rh worin Rc und Rd die obigen Bedeutungen haben, oder einem Derivat davon, z.B. einem Aminsalz. Die Reaktion kann entweder bei Raumtemperatur oder unter Kühlung, vorzugsweise bei ca. — 50 0 C bis ca. + 40 ° C, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceto-nitril, Methylenchlorid, Benzol oder Toluol oder in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, und erforderlichenfalls in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, oder in Gegenwart eines Säureakzeptors, z.B. Propylenoxyd, ausgeführt werden. Insbesondere wenn eine freie Säure oder ein Salz davon mit Ammoniak oder dem entsprechenden Amin umgesetzt wird, erfolgt die Reaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid.

d') Eine Verbindung der Formel I, worin R] eine Gruppe der Formel:

-CON

Rc

Rd oder eine Gruppe der Formel-COOR10 bedeutet, wobei R„ Rd bzw. R10 die obigen Bedeutungen haben, kann durch Hydrolyse in eine Verbindung der Formel I, worin Rj für -COOH steht, übergeführt werden, z.B. durch basische Hydrolyse unter Verwendung von beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder einem niederen aliphatischen Alkohol, wobei man bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis ca. 150 °C arbeitet und dann ansäuert, oder durch saure Hydrolyse, z.B. in einem Lösungsmittel wie Wasser oder Gemischen von einem aliphatischen Alkohol oder Dioxan mit Wasser, wobei man bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur arbeitet; die gleiche Reaktion kann z.B. auch ausgeführt werden durch Behandlung mit einem Lithiumhalogenid, vorzugsweise Lithiumbromid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dimethylsulfoxyd, Hexa-

methylenphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid, vorzugsweise in Dimethylformamid bei einer Temperatur von mehr als 50 °C.

Insbesondere kann eine Verbindung der Formel I, worin s die Gruppe der Formel -COOR10 eine tert.-Butoxycarbonyl-gruppe ist, in eine Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin R, eine freie Carboxylgruppe bedeutet, z.B. durch Behandlung mit Trifluoressigsäure entweder in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Gegenwart eines inerten organi-io sehen Lösungsmittels, das z.B. aus Benzol, Toluol und Dioxan gewählt ist, bei einer Temperatur im Bereich von ca. 0 bis ca. 50 °C, oder auch durch Behandlung z.B. mit Trimeth-ylsilyljodid in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrachlormethan, nach dem in J.Am. Chem. Soc. i5 1977,99,968 beschriebenen Verfahren.

e') Eine Verbindung der Formel I, worin R] eine Cyano-gruppe bedeutet, R die obige Bedeutung hat und n für 0,1 oder 2 steht, kann in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin R] eine Aminogruppe bedeutet, n 2o für 1 steht und R Wasserstoff bedeutet oder n für 2 oder 3 steht und R die obige Bedeutung hat, indem man die Cyano-gruppe in herkömmlicher Weise reduziert, beispielsweise mittels einer der Methoden, die in «Catalytic Hydrogénation in Organic Synthesis» von P.N. Rylander, Academic Press 1979, 25 Seite 138, beschrieben sind.

f ) Alternativ kann 1) eine Verbindung der Formel I, worin R, eine Cyanogruppe bedeutet, R die obige Bedeutung hat und n für 0,1 oder 2 steht, in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin Rj eine Aminogruppe be-30 deutet, n für 1 steht und R Wasserstoff ist oder n für 2 oder 3 steht und R die obige Bedeutung hat, oder 2) eine Verbindung der Formel I, worin Rj eine Gruppe der Formel:

35

-CON

•Rc Rd bedeutet worin Rc und Rd wie Ra und Rb definiert sind, wobei Ra und Rb die obigen Bedeutungen haben, n für 0,1 oder 2 40 steht und R die obige Bedeutung hat,in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin Rj eine Gruppe der Formel:

45

-N

Ra

Rb bedeutet, worin Ra und Rb die obigen Bedeutungen haben, n für 1 steht und R Wasserstoff ist oder n für 2 oder 3 steht und 50 R die obigen Bedeutungen hat. Sowohl die Cyanogruppen als auch die Amidgruppen können mittels eines geeigneten Reduktionsmittels, wie LiAlH4, BH3 oder Natrium-dimethoxy-äthoxy-aluminiumhydrid (RED-AL), in organischen Lösungsmitteln, z.B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Diglyme, 55 Benzol oder Toluol, und bei Reaktionstemperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis zu der Rückflusstemperatur der Lösungsmittel, reduziert werden.

g') Eine Verbindung der Formel I, worin R] ein ungesättigter heterocyclischer Ring, wie oben unter e) definiert ist, 60 kann in eine andere Verbindung der Formel I, worin R] der entsprechende gesättigte heterocyclische Ring, wie oben unter e) definiert, ist, übergeführt werden durch Reduktion nach bekannten Verfahren, z.B. denjenigen, die in «Catalytic Hydrogénation in Organic Synthesis» von P.N. Rylander, Aca-65 demie Press 1979, Seite 213, angegeben sind.

h') Eine Verbindung der Formel I, worin Rj für -COOH oder eine veresterte Carboxylgruppe steht, n für 0,1 oder 2 steht und R Wasserstoff bedeutet, kann in eine andere Ver-

651 302 12

bindung der Formel I, worin R! für -CN oder -COOH steht, n für 1,2 oder 3 steht und R Hydroxylbedeutet, übergeführt werden, d.h., z.B. kann eine Verbindung der Formel I, worin die Gruppierung der Formel:

-(CH)n-R,

R

für -CH2-COOH steht, in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin die gleiche Gruppierung für -CH2-CHOH-COOH steht. Diese Überführimg kann z.B. ausgeführt werden, indem man die Carboxylgruppe oder die veresterte Carboxylgruppe nach herkömmlichen Methoden, die aus der Literatur, z.B. J.O.C. 1976,41,3512; Chem.

Comm. 1974,45; Chem.Ber. 1970,103.2984; Chem. Comm. 1978,354; und J.Chem.Soc. Perkin Trans. I (1980), (1), 27; gut bekannt sind, zu einer Aldehydgruppe reduziert und die so erhaltenen Aldehydderivate erst in die entsprechenden Cy-anhydrine, das sind Verbindungen der Formel I, worin R[

Cyano bedeutet und R Hydroxyl bedeutet, überführt und die letzteren dann in die entsprechenden Hydroxysäurederivate überführt. Diese Reaktionen können ebenfalls nach herkömmlichen Verfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind, ausgeführt werden.

i') Eine Verbindung der Formel I, worin Ri eine Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, n für 0, 1 oder 2 steht und R Wasserstoff bedeutet, kann in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin R!

eine Gruppe der Formel:

-CON

•Rc

Rd bedeutet, worin R« und Rd die obigen Bedeutungen haben, n für 1,2 oder 3 steht und R Hydroxyl bedeutet, übergeführt werden, d.h., z.B. kann eine Verbindung der Formel I, worin die Gruppierung:

-(CH)n-R,

R

für-CH2-COOH steht, in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin die gleiche Gruppierung für eine Gruppe der Formel:

-CH2-CHOH-CON

Rc

Rd für -CH2-COOH steht, in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin die gleiche Gruppierung für:

-CH2-CH-CH2-NH2

I

5 OH

steht. Diese Überführung kann z.B. ausgeführt werden, indem man die Cyanhydrinzwischenprodukte, die nach dem vorhergehenden Verfahren h') erhalten werden, nach bekann-10 ten Methoden in die entsprechenden Amine überführt.

k') Eine Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, n für 0 steht, Ri die oben unter a), b), d) oder e) angegebenen Bedeutungen hat und R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die obigen Bedeutungen haben, kann nach bekannten Verfah-15 ren in die entsprechende Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin R2 gegebenenfalls durch Hydroxyl substituiertes Methyl oder Äthyl bedeutet. Z.B. kann eine Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, durch Reaktion mit einem Methyl- oder Äthylhalogenid, vorzugs-20 weise Methyl- oder Äthyljodid, in Gegenwart von Natriumhydrid oder einer ähnlichen starken Base und in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, d.h. Dimethylformamid, Dioxan, Toluol, Xylol oder Dimethylsulfoxyd, vorzugsweise Dimethylformamid, in eine Verbindung der Formel I überge-25 führt werden, worin R2 Methyl oder Äthyl bedeutet.

1') Alternativ kann eine Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, n für 0 steht, R! die oben unter a), b), d) oder e) angegebenen Bedeutungen hat und R3, R4, R5, Re, R7 und R8 die obigen Bedeutungen haben, in die entspre-30 chende Verbindung der Formel I, worinR2 durch eine Hydroxylgruppe substituiertes Methyl oder Äthyl bedeutet, übergeführt werden, und zwar durch Reaktion z.B. mit Formaldehyd oder mit einem cyclischen oder linearen Polymer davon, z.B. Trioxymethylen, oder mit Acetaldehyd in einem geeigne-35 ten Lösungsmittel, z.B. Dimethylsulfoxyd, bei einer Temperatur im Bereich von annähernd Raumtemperatur bis ca. 100 °C während Reaktionszeiten von ca. 2 bis 12 Stunden und in Gegenwart einer Base, wie Natriummethylat oder Kalium-tert.-butylat.

40 m') Eine Verbindung der Formel I, worin n für 0,1 oder 2 steht, R Wasserstoff ist, R] eine Carboxylgruppe bedeutet und R2, R3, R,, R5, R6, R7 und R8 die obigen Bedeutungen haben, kann in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin n für 1,2 oder 3 steht, R Wasserstoff be-45 deutet, R! eine freie oder veresterte Carboxylgruppe oder eine Gruppe der Formel:

-CON

steht, wobei Rc und Rj die obigen Bedeutungen haben. Diese Überführung kann z.B. ausgeführt werden, indem man die nach dem vorhergehenden Verfahren h') erhaltenen Hydroxy-säuren nach herkömmlichen Methoden in die entsprechenden Amide überführt. Einige der nach diesem Verfahren erhaltenen Amide können als Ausgangsverbindungen für das unter f ) beschriebene Verfahren, bei dem Amide in Amine übergeführt werden, verwendet werden.

j') Eine Verbindung der Formel I, worin Rj eine Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, n für 0 oder 1 steht und R Wasserstoff bedeutet, kann in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin R( für -NH2 steht, n für 2 oder 3 steht und R Hydroxyl bedeutet, d.h., z.B. kann eine Verbindung der Formel I, worin die Gruppierung:

-(CH)n-R,

R

Rc Rd bedeutet, worin Rc und Rd die obigen Bedeutungen haben, und R2, R3, R(, R5, R6, R7 und R8 die obigen Bedeutungen haben. Auch diese Überführung kann nach bekannten Ver-55 fahren ausgeführt werden, z.B. durch eine Arndt-Eistert-Synthese.

n') Eine Verbindung der Formel I, worin eines oder mehrere der Symbole R3, R4, R5, R6, R7 und Rg Wasserstoff bedeutet bzw. bedeuten, kann durch Halogenierung in die ent-60 sprechende Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin eines oder mehrere der Symbole R3, R,, R5, R6, R7 und Rg Halogen bedeutet oder bedeuten. Insbesondere kann z.B. eine Verbindung der Formel I, worin eines oder mehrere der Symbole R3, R4, R5, R6, R7 und R8 Wasserstoff bedeuten, in «s eine Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin eines oder mehrere der Symbole R3, R4, R5, R6, R7 und R8 Chlor bedeuten, und zwar durch Ümsetzung mit einem geeigneten Chlorierungsmittel, z.B. mit S02C12 in einem anorgani-

13 651302

sehen Lösungsmittel, z.B. CH2C12 oder CHC13, oder nach an- ten, kann nach bekannten Verfahren in eine andere Verbinderen wohlbekannten Verfahren, z.B. denjenigen, die in dung der Formel I übergeführt werden, worin eines oder meh-J.O.C., 1970,35,719 oder Synthesis 1979,417, beschrieben rere der Symbole R3, R4, R5, Rg, R7 und R8 eine Hydroxyl-sind. grappe bedeutet oder bedeuten, z.B. entweder durch Behand-o') Eine Verbindung der Formel I, worin eines oder meh- 5 lung mit BBr3 in wasserfreiem CH2C12 oder anderen geeigne-rere der Symbole R3, R4, R5, R6, R7 und Rg Wasserstoff be- ten Lösungsmitteln bei Temperaturen im Bereich von ca. deutet oder bedeuten, kann nach herkömmlichen Verfahren — 30 ° C bis Raumtemperatur oder durch Behandlung mit in eine andere Verbindung der Formel I, worin eines oder konzentriertem Bromwasserstoff in Wasser bei Temperaturen mehrere der Symbole R3, R4, R5, R6, R7 und R8 für -N02 im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstem-steht oder stehen, übergeführt werden, z.B. durch Behand- i0peratur.

lung mit salpetriger Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, Auch die fakultative Überführung einer Verbindung der das z.B. Essigsäure, Essigsäureanhydrid oder konzentrierte Formel I in ein Salz sowie die Überführung eines Salzes in die

Schwefelsäure sein kann, bei Temperaturen im Bereich von freie Verbindung und die Auftrennung eines Isomerengemi-

Raumtemperatur bis ca. 70 ° C. sches in die einzelnen Isomeren können nach herkömmlichen p') Eine Verbindung der Formel I, worin eines oder meh- 15 Methoden ausgeführt werden. Z.B. kann die Trennung von rere der Symbole R3, R4, R5, R6, R7 und R8 für -N02 steht optischen Isomeren ausgeführt werden, indem man sie mit ei-oder stehen und die anderen Wasserstoff bedeuten, kann nach ner optisch aktiven Base oder Säure in ein Salz überführt und herkömmlichen Verfahren in eine Verbindung der Formel I anschliessend die diastereomeren Salze fraktioniert kristalli-

übergeführt werden, worin eines oder mehrere der Symbole siert, worauf man die optisch aktiven isomeren Säuren bzw.

R3, R4, R5, R6, R7 und Rs für -NH2 steht oder stehen und die 20 Basen gewinnt.

anderen Wasserstoff bedeuten, z.B. durch Hydrierung in Ge- Die Trennung eines Gemisches von geometrischen cis-genwart eines geeigneten Katalysators, beispielsweise Pd/C und trans-Isomeren kann z.B. durch fraktionierte Kristallisaoder Pt02/C, und in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem ali- tion oder durch Chromatographie erfolgen.

phatischen Alkohol, Essigsäure, Tetrahydrofuran oder Di- Eine Verbindung der Formel II, worin R3, R4, R5, R6, R7

methylformamid, oder durch Behandlung mit SnCl2, wie in 25 undR8 die obigen Bedeutungen haben, R2' Wasserstoff bedeu-

J.Med. Chem. 1978,21,621 beschrieben, oder durch Behand- tet und R]2 Hydroxyl bedeutet, kann durch Reduktion einer lung mit TiClj in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Ben- Verbindung der Formel:

zol, Wasser, Athylacetat oder einem Gemisch davon, oder durch Behandlung mit NaBH4 oder KBH4 in Gegenwart von Rg Metallkatalysatoren, wie z.B. in Tetr.Lett. 1969,4555 be- 30 schrieben. Die gleichzeitige Reduktion anderer reduzierbarer Gruppen, die gegebenenfalls vorhanden sind, kann, falls sie unerwünscht ist, durch Anwendung selektiver Reaktionsbedingungen vermieden werden. R4"

q') Eine Verbindung der Formel I, worin eines oder meh- 35 rere der Symbole R3, R4, R5, R6, R7 und R8 eine Aminogruppe bedeutet oder bedeuten, kann nach bekannten Verfahren in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin eines oder mehrere der Symbole R3, R4, R5, worin R3, R4, R5, R6, R7 und Rg die obigen Bedeutungen ha-

R6, R7 und R8 eine Hydroxylgruppe bedeutet oder bedeuten, to ben, nach den bekannten Methoden der organischen Chemie z.B. durch Behandlung mit einem Alkalimetallnitrit, d.h. erhalten werden, z.B. durch Behandlung mit Diisobutylalu-

Natriumnitrit, und einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure oder miniumhydrid (DIBAH), wie in Synth., 1975,10,617 bzw.

Schwefelsäure, bei Temperaturen im Bereich von Raumtem- Tetr. Lett., 1976,3279; angegeben, oder mit Natrium-dimeth-

peratur bis 70 0 C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis oxy-äthoxy-aluminiumhydrid (RED-AL), wie in Synthesis,

50 °C. 45 1976,8,526, angegeben, oder mit LiALH4, wie in Helv.

r') Eine Verbindung der Formel I, worin R2 durch Hy- Chim. Acta, 1957,40,1034, beschrieben. Eine Verbindung droxyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen be- der Formel II, worin R3, R4, R5, R6, R7 und Rg die obigen Bedeutet, kann durch Acylierung in die entsprechende Verbin- deutungen haben, R2' Methyl, Äthyl oder eine gegebenenfalls dung übergeführt werden, worin R2 durch eine Gruppe der substituierte Phenylgruppe bedeutet und R12 Hydroxyl be-Formel -O-CO-Q- bis C6-Alkyl substituiertes Alkyl mit 1 so deutet, kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Ver-bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, z.B. durch Behandlung bindung der Formel VII, worin R3, R4, R5, Rg, R7 und R8 die mit dem entsprechenden Acylhalogenid oder dem entspre- obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel chenden Anhydrid, wobei man in einem Lösungsmittel, wie Q- oder C2-Alkyl-M oder Ph-M, worin Ph eine gegebenen-beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrahy- falls substituierte Phenylgruppe bedeutet und M Lithium drofuran, bei einer Temperatur von ca. - 10°C bis Raumtem- ss oder den Rest -MgX bedeutet, wobei X Halogen, vorzugs-peratur arbeitet. weise Brom, ist, vorausgesetzt, dass eine umgekehrte Addi-

s') Umgekehrt kann eine Verbindung der Formel I, worin tion erfolgt und die Temperatur so niedrig gehalten wird, dass

R2 durch eine Gruppe der Formel -O-CO-C,- bis C6-Alkyl anschliessend unerwünschte Reaktionen vermieden werden,

substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, Eine Verbindung der Formel II, worin R12 Halogen be-

durch Hydrolyse in die entsprechende Verbindung überge- so deutet, kann aus einer Verbindung der Formel II, worin RI2

führt werden, worin R2 durch Hydroxyl substituiertes Alkyl Hydroxyl bedeutet, durch Behandlung mit einem entspre-

mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, insbesondere durch chenden Halogenierangsmittel, z.B. durch Behandlung mit basische Hydrolyse mit wässrig-alkoholischen Lösungen von SOCl2 oder PBr3 bei Temperaturen im Bereich von 0 bis

Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd bei der Rückfluss- 60 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, erhalten werden,

temperatur des verwendeten Alkohols. 65 Die Verbindungen der Formel III sind bekannt oder kön-

t') Eine Verbindung der Formel I, worin eines oder meh- nen mittels bekannter Verfahren hergestellt werden, wie in rere der Symbole R3, R4, R5, R6, R7 und R8 eine Alkoxy- Chemical Comm. 1970,850, angegeben.

grappe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder bedeu- Die Verbindungen der Formel IV, worin E für (ReO)2P ->

651 302

14

(O)- steht, wobei Rg die obige Bedeutung hat, werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel:

ReO ReO

O t

P-CH2-(CH)„rRi R'

(VIII)

worin Rg, n] und R] die obigen Bedeutungen haben und R' Wasserstoff oder Amino darstellt, mit mindestens einem molaren Aequivalent einer der folgenden Basen umsetzt: ein Al-kalimetall- oder Erdalkalimetallhydrid, wie Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Calciumhydrid, ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoholat, wie Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, eine Alkalimetall- oder Erdalkalimetallamid, wie Natriumamid, oder ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz eines Carboxamids, wie N-Natriumacetamid und N-Na-triumsuccinimid.

Verbindungen der Formel IV, worin E für (C6H5)3P-steht, werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel:

Hal-CH2(CH)ni-R, R'

(IX)

worin R2', n und R,3 die obigen Bedeutungen haben, umsetzt.

Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel XI und einer Verbindung der Formel XII kann nach bekannten Methoden für Reaktionen dieser Art ausgeführt werden, z.B. 5 in aprotischen Lösungsmitteln, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Toluol, und bei Temperaturen von ca. — 78 °C bis Raumtemperatur.

Die Verbindungen der Formel VII sind bekannt oder können aus bekannten Verbindungen nach bekannten Methoden io hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel VIII werden unter Anwendung von Standardverfahren hergestellt, z.B. mit Hilfe der von Corey et al. in J. Amer. Chem. Soc., 1968,90,3247 und 1966,88,5654, beschriebenen Verfahren.

Die Verbindungen der Formel IX werden ebenfalls nach Standardverfahren hergestellt.

Die Verbindungen der Formel X, worin A für R, steht, wobei R] die obigen Bedeutungen hat, sind bekannt oder können mittels bekannter Methoden hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel X, worin A eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet, können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel:

15

20

worin n]s R' und Rj die obigen Bedeutungen haben und Hai für Halogen steht, in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Acetonitril oder Diäthyläther, mit 1,1 bis 1,3 molaren Aequivalenten Triphenylphosphin umsetzt und das erzeugte Phosphoniumsalz dann mit einer äquivalenten Menge einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat, behandelt.

Eine Verbindung der Formel V kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel:

25

30

(XIII)

.3 > R,

worin R14 eine Carboxylgruppe oder ein reaktionsfähiges 35 Derivat davon bedeutet und R2, R3, R4, R5, Rg, R7, R8, R und n die obigen Bedeutungen haben, mit einem geeigneten Car-oxylgruppenschutzmittel umsetzt. Insbesondere kann eine Verbindung der Formel X, worin A eine Gruppe der Formel:

(X)

worin R, R2, R3, R4, R5, Rg, R7, R8, A und n die obigen Bedeutungen haben, in herkömmlicher Weise diazotiert, z.B. mit Natriumnitrit und Salzsäure oder Schwefelsäure bei Temperaturen im Bereich von ca. 0 bis ca. 10 °C.

Eine Verbindung der Formel VI kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel:

(XI)

C - bis Cg-Alkyl worin R3, R4, R5, R6, R7, R8 und M die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:

O

R,2-ä-<CVn-R13

(XII)

40

45 bedeutet, worin m und R13 die obigen Bedeutungen haben, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIII mit einem geeigneten Aminoalkohol, vorzugsweise 2-Aminoätha-nol oder 2-Amino-2-methylpropanol, gemäss CanJ.Chem., 1970,48,983, und Cyclisierung des erhaltenen Amides in Ge-50 genwart von SOCl2 nach J. Org. Chem., 1975,40,1430, erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel XI sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise wie in Chem.Ber., 1972,105.217, be-55 schrieben.

Auch die Verbindungen der Formel XII und XIII sind bekannte Verbindungen, die nach bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen erhalten werden können.

Die erfindungsgemässen Verbindungen wirken auf den 60 Verdauungstrakt ein; insbesondere haben sie Antiulcuswir-kung, Hemmwirkung auf die Magensaftsekretion und eine fast vernachlässigbare anticholinergische Wirkung. Daher sind sie brauchbar für die Therapie, z.B. bei der Vorbeugung gegen und der Behandlung von peptischen Geschwüren, z.B. 65 Ulcus duodeni, Ulcus ventriculi und Exophagusulcus, und zur Hemmung der Magensäuresekretion.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auch brauchbar zur Verringerung der unerwünschten Nebenwirkungen

15

651 302

auf den Verdauungstrakt, die von der systematischen Verabreichung von antiphlogistischen Hemmstoffen der Prosta-glandinsynthetase herrühren, und können daher für diesen Zweck in Kombination mit denselben verwendet werden.

Die Antiulcuswirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wird z.B. durch die Tatsache aufgezeigt, dass sie in dem Test auf die Hemmung der bei Ratten durch räumliche Einengung erfolgenden Geschwürbildung nach der Methode von Bonfils et al., (Thérapie, 1960,5,1096; Jap.J. Pharmac. 1945,43, 5) wirksam sind.

Nach dieser Methode wurden die zu testenden Verbindungen per os (p.o.) 1 Stunde vor der Immobilisierung verabreicht. Sechs männliche Sprague-Dawley-Ratten (100 bis 120 g), die 24 Stunden lang gehungert hatten, wurden für den Versuch verwendet. Ein quadratisches flexibles kleinmaschiges Drahtnetz wurde für die Immobilisierung verwendet. 4 Stunden nach der Immobilisierung wurden die Ratten getötet. Ihre Mägen wurden entfernt und die krankhaften Veränderungen unter einem Sektionsmikroskop gezählt.

Tabelle 1 zeigt z.B. den angenäherten ED50-Wert der Antiulcuswirkung bei der Ratte, der für zwei der erfindungsgemässen Verbindungen nach der oralen Verabreichung erhalten wurde:

G.P. und Tardos L. (Europ. J. Pharmac. 1971,15,310) be.-schriebenen Verfahren.

Nach dieser Methode wurden 5 männliche Mäuse mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g für jede Gruppe ver-5 wendet.

Tabelle 3 zeigt z.B. den angenäherten ED50-Wert der anti-cholinergischen Wirkung, der nach dem obigen Verfahren für die in den Tabellen 1 und 2 angegebenen Verbindungen erhalten wurde.

10

Tabelle 3 Verbindung

15 FCE 20524 FCE 20618

Anticholinergische Wirkung ED50p.o.

>100 mg/kg >100 mg/kg

Tabelle 1 Verbindung

FCE 20524 FCE 20618

Antiulcuswirkung ED50 p.o.

4,8 mg/kg 7,0 mg/kg

Wie bereits oben angegeben, haben die erfindungsgemässen Verbindungen auch Hemmwirkung auf die Magensekretion, wie z.B. die Tatsache zeigt, dass sie sich nach der intraduodenalen Verabreichung bei der Hemmung der Magensaftsekretion von Ratten nach dem Verfahren von H. Shay et al. (Gastroenter., 1945,43,5) als wirksam erwiesen.

Nach diesem Verfahren wurden die zu testenden Verbindungen im Zeitpunkt der Ligatur in das Duodenum (i.d.) verabreicht. 6 männliche Sprague-Dawley-Ratten (110 bis 130 g) wurden für jede Gruppe verwendet. 24 Stunden vor dem Test erhielten die Ratten kein Futter, aber die Wasserzufuhr wurde aufrechterhalten. Am Tage der Operation wurde der Pylorus unter leichter Ätheranästhesie unterbunden. 4 Stunden nach der Ligatur wurden die Ratten getötet. Die Magensaftsekretion wurde gesammelt und bei 3500 Umdrehungen pro Minute 10 Minuten lang zentrifugiert, worauf das Volumen ohne das Sediment bestimmt wurde.

Die Menge der freien Salzsäure in dem Magensaft wurde durch Titration gegen 0,01-normales Natriumhydroxyd bis zu einem pH-Endwert von 7 bestimmt.

Tabelle 2 zeigt z.B. den annähernden ED50-Wert der se-kretionshemmenden Wirkung bei der Ratte, der für die oben in Tabelle 1 angegebenen Verbindungen erhalten wurde:

Tabelle 2 Verbindung

FCE 20524 FCE 20618

Sekretionshemmende Wirkung ED50 i.d.

6 mg/kg 1,5 mg/kg

Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass viele Anti-ulcusmittel wie Atropin eine bemerkenswerte, aber unerwünschte anticholinergische Wirkung zeigen, wurden die erfindungsgemässen Verbindungen auch auf ihren Antagonismus gegen das durch Oxotremorin herbeigeführte Syndrom bei Mäusen getestet, und zwar nach dem von Leszkovszky

Als ulcushemmende und sekretionshemmende Mittel werden die erfindungsgemässen Verbindungen auf den üblichen 20 Wegen verabreicht, z.B. oral, parenteral oder in Form von Suppositorien. Für die orale Verabreichung an erwachsene Menschen werden 1- bis 5mal täglich Mengen von ca. 50 bis ca. 200 mg pro Dosis verwendet. Die Verbindung FCE 20618 wird z.B. vorzugsweise an erwachsene Menschen oral 1- bis 25 5mal täglich in Dosierungen von 100 bis 150 mg pro Dosis verabreicht.

Die erfindungsgemässen Verbindungen haben auch immunsteuernde Wirkung und insbesondere antivirale Wirkung.

30 Ihre immunsteuernde Wirkung wird z.B. bewiesen durch ihre Fähigkeit, die Antikörperbildung bei der Maus als Reaktion auf eine intraperitoneal (i.p.) verabreichte suboptimale Dosis von roten Blutkörperchen des Schafes (SRBC) zu modifizieren.

35 Gruppen von 10 weiblichen CD-l-Mäusen wurden 2 x 106 SRBC als Antigen intraperitoneal injiziert. Die zu testenden Verbindungen wurden intraperitoneal bei zwei Dosierungen verabreicht: 50 und 5 mg pro kg Körpergewicht, 2 Stunden vor der Verabreichung des Antigens. Eine Vergleichsgruppe 40 von Mäusen erhielt SRBC und physiologische Kochsalzlösung anstelle der Testverbindungen. 6 Tage später wurden die Mäuse getötet und in ihren Seren die Antikörpertiter gegen SRBC bestimmt, und zwar nach Williams C.A.: Methods in Immunology and Immunochemistry, C.A. Wilhams and 45 M.W. Chase, Eds. Academic Press, New York, Bd. 11, Seite 152,1977.

Z.B. zeigten die Verbindungen FCE 20696 und FCE 21849 eine Erhöhung der Erzeugung von hämolytischen Antikörpern. Diese beiden Verbindungen erhöhten die Antikör-50 pertiter mehrfach, verglichen mit der Vergleichsgruppe.

Die antivirale Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde z.B. bei der Maus durch experimentelle Infektion mit dem Influenzavirus und dem Herpes simplex-Virus bewiesen.

55 Gruppen von CD-l-Mäusen wurden intranasal mit dem Stamm APR 8 Influenzavirus infiziert, und andere Gruppen wurden intraperitoneal mit dem Stamm IRC von Herpes sim-plex-Virus infiziert. Die zu testenden Verbindungen wurden auf verschiedenen Wegen verabreicht, z.B. intraperitoneal, 60 subkutan bzw. oral.

Die Wirkung der getesteten Verbindungen gegen das In-fluenzarvirus wurde auf Basis der Läsionen in der Lunge bewertet, während bei der Herpesinfektion der Schutz gegen den Tod als Parameter berücksichtigt wurde, da bekanntlich Her-65 pes simplex-Infektionen bei der Maus tödlich verlaufen.

Die getesteten Verbindungen erwiesen sich als wirksam zum Schutz der Mäuse gegen beide Virusinfektionen. Wenn z.B. die Verbindung FCE 20696 in einer einzigen Dosis ent

651302

weder einen oder zwei Tage nach der Infektion verabreicht wurde, zeigte sie eine bemerkenswerte pharmakologische Wirkung, indem sie die Anzahl der Lungenläsionen bei der Influenzainfektion wesentlich herabgesetzte und bei der Herpes simplex-Infektion bis zu 45% der Tiere vor dem Tode schützte.

Die Verbindungen der Formel I sind daher brauchbar bei der Therapie von Abstossungsreaktionen, z.B. bei Nieren-, Herz-, Knochenmark- und Hauttransplantationen und bei Transplantationen von endokrinen Drüsen. Andere Gebiete der Pathologie, in denen die immunsteuernden Eigenschaften dieser Verbindungen von therapeutischem Vorteil sind: die Therapie von neoplastischen Erkrankungen und akuten sowie chronischen Infektionen von sowohl bakteriellem als auch viralem Ursprung und von Krankheiten, die durch immunologische Störungen gekennzeichnet sind, wie primäre oder erworbene Immundefekte und Autoimmunkrankheiten. Diese letzte Kategorie umfasst rheumatoide Arthritis, systemischen Lupus erythematodes, Glomerulonephritis, Vasculi-tis und Dyskrasie. Die Posologie für die verschiedenen klinischen Syndrome muss der Natur der Krankheit angepasst werden.

Bei Transplantations- und Infektionskrankheiten sind der Beginn und der klinische Verlauf in der Regel bekannt; umgekehrt ist der Beginn von immunologischen Störungen unbekannt, und ihr klinischer Verlauf ist im allgemeinen lang und kompliziert. Daher muss die therapeutische Dosis für jeden einzelnen klinischen Fall bestimmt werden, wobei man auch die Tatsache berücksichtigen muss, dass sie auch von der Art der Verabreichung abhängt. Die orale Verabreichung wird im allgemeinen für alle Krankheiten, die solche Verbindungen benötigen, angewandt. Bevorzugt wird die parenterale Verabreichimg, z.B. die intravenöse Injektion oder Infusion, für die Verhinderung der Abstossung und die Behandlung von akuten Infektionen. In letzterem Falle kann auch die lokale Anwendung angewandt werden.

Für die Dauerbehandlung wird die orale oder parenterale, z.B. intramuskuläre oder subkutane, Verabreichung bevorzugt. Für diese Zwecke können die erfindungsgemässen Verbindungen, z.B. die Verbindung FCE 20696, oral in Dosen im Bereich von z.B. ca. 5 bis ca. 100 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag verabreicht werden; z.B. kann eine Gesamtmenge von ca. 0,35 bis ca. 7,00 g des Wirkstoffes für einen Patienten von 70 kg Körpergewicht im Verlauf eines Zeitraums von 24 Stunden verabreicht werden.

Dosierungen der Wirkstoffe im Bereich von z.B. ca. 5 bis ca. 100 mg pro kg Körpergewicht können auch für die parenterale Verabreichung angewandt werden. Natürlich können diese Dosierungsvorschriften so eingestellt werden, dass sie die optimale therapeutische Reaktion hervorrufen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen haben auch eine erhöhte lipidspiegelsenkende und antiatherosklerotische Wirkung. Insbesondere bewirken sie eine Senkung des Gesamt-

16

Cholesterinspiegels und des Triglyceridspiegels im Serum und eine Erhöhung des Gesamt-HDL-Cholesteringehaltes im Serum.

Bekanntlich sind Arzneimittel, die die HDL-Cholesterin-5 konzentration im Blut und/oder das Verhältnis zwischen a-und ß-Lipoproteincholesterin selektiv erhöhen, brauchbar für die Prophylaxe und Therapie von Atherosklerose: Glueck C.J., Artery, 2:196 (1976); Day C.E. in Frank-H-Clarke (Ed.) Annual Reports in Médicinal Chemistry, 13:184, Kapitel 20 io-Academic Press, N.Y. 1978.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen wurde bewertet: 1) mit Gruppen von männlichen Icem:CER (SPF Caw)-Ratten, die 6 Tage lang mit hypercholesterinämi-i5 scher Diät nach C.E. Day: Shurr P.E., Shultz H.R., Day C.E. (Ed.) Atherosclerosis and drag discovery Plenum Pub. Corp., 217 (1976): Experiment 1, gefüttert wurden; oder 2) bei Gruppen von männlichen Iva-SIV (SPF)-Ratten, die mit Standard-MS/K-AltrominR-Diät gefüttert wurden: Experiment 2. 2o MS/K Altromin ist ein Markenprodukt. Die zu testenden Verbindungen wurden in Methocel (Methylcellulose, 0,5%ige Lösung in Wasser) suspendiert und mittels einer Magensonde in einer Dosierung von 50 mg/kg in beiden Experimenten 4 Tage lang verabreicht.

25 Gruppen der Tiere wurden nur mit dem Suspensionsmedium behandelt (Vergleichsgrappen).

Das Gesamtserumcholesterin wurde nach der Methode von Allain, Clin.Chem., 1974,20,470, bestimmt.

Die Serumtriglyceride wurden nach der Methode von 30 Mendez, J.Clin.Chem., 1975,21,768, bestimmt.

Das Gesamtserum-HDL-Cholesterin wurde nach der Methode von Demacker P.N.H., Clin.Chem., 1977,23,1238, bestimmt.

Das Gesamt-ß-Lipoproteincholesterin wurde aus dem 35 Unterschied zwischen dem Gesamtserumcholesterin und dem HDL-Cholesterin bestimmt. Die statistische Analyse wurde in den Versuchen 1 und 2 mittels des Studenttests (t-Test) für unabhängige Proben oder nach dem Cochran-Test, wenn die Varianzen bei dem F-Prüfzahltest nicht homogen waren, aus-4o geführt [Bliss C.I., Statistics in Biology, Bd. 1, Seite 213 McGraw Hill Book Company, New York 1967; Cochran W.G., Cox G.H., Expérimental designs - J. Willey and Sons Inc., New York, II Ed. (1968), Seite 100].

Tabelle 4 zeigt, dass gefunden wurde, dass die zu testen-45 den Verbindungen, z.B. FCE 20881, bei den mit hyperchole-sterinämischer Diät behandelten Tieren (Experiment 1) das Gesamtserumcholesterin herabsetzten und das Gesamt-HDL-Cholesterin erhöhten.

Tabelle 5 zeigt, dass die zu testenden Verbindungen, z.B. so FCE 20881, bei den mit Standard-MS/K-Altromin-Diät gefütterten Tieren (Experiment 2) das Gesamtserumcholesterin, insbesondere das ß-Lipoproteincholesterin, und die Serumtriglyceride herabsetzten.

Tabelle 4 (Experiment 1) Behandlung Dosis Anzahl mg/kg/os Tiere

Vergleich FCE 20881

50

Gesamtserumcholesterin mg/100 ml Mittelwert ± Standardabweichung

459,6 ±51,7 240,0 ±20,7

Ergebnis des

Studenttests p = 3,94 HS

Gesamtserum-HDL-cholesterin mg/100 ml Mittelwert ± Standardabweichung

13,2± 1,8 23,2 ±0,5

Ergebnis des

Studenttests p=5,28 HS

*Methocel (0,5%ig in destilliertem Wasser): 5 ml/kg/os HS=hochsignifikant (p < 0,07)

17

651 302

Tabelle 5 (Experiment 2)

Behand

Dosis

An

Gesamt

Ergebnis

ß-Lipo-

Ergebnis

Serum-tri-

Ergebnis lung mg/kg/os zahl serum des protein-

des glyceride des

Tiere cholesterin

Student cholesterin

Student mg/100 ml

Student

mg/100 ml tests mg/100 ml tests

Mittelwert tests

Mittelwert

± Standard

abweichung

Vergleich

+

10

66,3 ±1,7

p=3,84

27,1 ±1,1

p=4,70

228,7 ±18,9

p = 2,61

FCE 20881

50

10

57,7 ±1,5

HS

20,5 ±0,8

HS

168,3 ±13,4

S

+ Methocel(0,5%ig in destilliertem Wasser): 5 ml/kg/os S = signifikant (p < 0,05)

HS = hochsignifikant (p <0,01)

Im Hinblick auf ihre hohe lipidspiegelsenkende Wirkung werden diese neuen Verbindungen bei der Therapie von Hy-perlipidämie verwendet. Sie können in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, mit Zucker oder mit einem Film beschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen, reaktal in Form von Suppositorien und parenteral, z.B. subkutan, intramuskulär oder durch intravenöse Injektion oder Infusion.

Die Dosierung dieser Verbindungen hängt von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten und von der Art der Verabreichung ab; beispielsweise liegt die für die orale Verabreichung an Erwachsene gewählte Dosierung der Verbindung FCE 20881 im Bereich von ca. 50 bis ca. 200 mg pro Dosis, 1- bis 2mal täglich, vorzugsweise 100 bis 200 mg pro Dosis einmal täglich.

Die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen ist vernachlässigbar. 9 Stunden ohne Futter gelassene Mäuse wurden oral mit einer einzigen Verabreichung von zunehmenden Dosierungen behandelt, dann in Käfigen gehalten und normal gefüttert. Die orientierende akute Toxizität (LD50) wurde am siebten Tag nach der Behandlung bestimmt, wobei beispielsweise die folgenden Daten erhalten wurden:

FCE 20770: FCE 20493: FCE 20519: FCE 20562: FCE 20518: FCE 20561: FCE 20881: FCE 20521: FCE 20524: FCE 20618: FCE 20696: FCE 21849:

ld50 ld50

LD5o ld50 ld50 ld50 ld50 ld50 ld50 ld50 ld50

LDso

>400 >400

>400

>400 >400 >400 >400

< 800 mg/kg

> 800 mg/kg

< 800 mg/kg

> 800 mg/kg

< 800 mg/kg

> 800 mg/kg

< 800 mg/kg

Die obigen internen Codes beziehen sich auf die folgenden Verbindungen:

FCE 20770 = 6H,6-Carboxy-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran;

FCE 20493 = 6H,6-Cyano-dibenzo-[b,d]-pyran;

FCE 20519 = 6H,6-Cyano-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran; FCE 20562 = 6H,6-Carboxy-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran; FCE 20518 = 6H,6-Cyano-6-hydroxymethyl-dibenzo-[b,d]-pyran;

FCE 20561 = 6H,6-Carboxy-6-hydroxymethyl-dibenzo-[b,d]-pyran;

FCE 20881 = 6H,6-Carboxymethyl-dibenzo-[b,d]-pyran; FCE 20521 = 6H,6-Äthoxycarbonyl-dibenzo-[b,d]-pyran; FCE 20524 = 6H,6-Aminomethyl-dibenzo-[b,d]-pyran; FCE 20618 = 6H,6-(l-Piperazinyl)-dibenzo-[b,d]-pyran;

FCE 20696 = 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxycarbonyl)-di-benzo-[b,d]-pyran;

FCE 21849 = 6H,6-(2-Diäthylaminoäthoxycarbonyl)-diben-20zo-[b,d]-pyran.

Die Erfindung bezieht sich auch auf ein pharmazeutisches Präparat,das eine erfindungsgemässe Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Excipiens (das ein Träger oder Verdünnungsmittel sein kann) enthält. 25 Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate werden gewöhnlich nach herkömmlichen Verfahren hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.

Z.B. können die festen oralen Formen zusammen mit dem 3o Wirkstoff Verdünnungsmittel, z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke und Kartoffelstärke, Gleitmittel, z.B. Siliciumdioxyd, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumoder Calciumstearat und/oder Polyäthylenglycole, Bindemittel, z.B. Stärken, Gummiarabicum, Gelatine, Methylcellu-35 lose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon, Auflockerungsmittel, z.B. eine Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natrium stärkeglycolat, aufschäumende Mischungen, Farbstoffe, Süssungsmittel, Netzmittel, z.B. Lecithin, Polysorbate und Laurylsulfate, und ganz allgemein nichttoxische und 40 pharmakologisch unwirksame Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise hergestellt werden, z.B. durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Überziehen mit Zucker oder Beschichten mit Filmen. Die 45 flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können z.B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.

Die Sirupe können als Träger z.B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten; speziell kann ein Sirup, der an Diabetespatienten verso abreicht wird, als Träger nur Produkte enthalten, die im Stoffwechsel nicht oder nur in sehr geringer Menge in Glucose übergeführt werden, wie Sorbit.

Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger z.B. ein natürliches Gummi, Agar, Natriumalginat, Pektin, 55 Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylal-kohol, enthalten.

Die Suspension oder Lösungen für die intramuskuläre Injektion können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. steriles Wasser, Oliven-6o öl, Äthyloleat, Glycole, wie Propylenglycol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge Lidocainhydrochlorid enthalten.

Die Lösungen für die intravenöse Injektion oder Infusion können als Träger z.B. steriles Wasser enthalten oder vor-65 zugsweise in Form von sterilen wässrigen isotonischen Kochsalzlösungen vorüegen.

Die Suppositorien können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. Kakao-

651 302

18

butter, Polyäthylenglycol, einen oberflächenaktiven Polyoxy-äthylensorbitanfettsäureester oder Lecithin enthalten.

Andere pharmazeutische Formen können für die lokale Anwendung verwendet werden, z.B. als Cremes, Lotionen oder Pasten für die Verwendung bei dermatologischen Behandlungen. Für diese Präparate kann der Wirkstoff mit herkömmlichen öligen oder emulgierenden Excipientien gemischt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, sollen sie aber nicht beschränken.

Beispiel 1

10 g (0,05 Mol) 6H,6-Hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran wurden bei Raumtemperatur 20 Stunden lang mit 50 ml SOCl2 behandelt. Das Thionylchlorid wurde verdampft, der organische Rückstand mit Toluol aufgenommen und das Gemisch dann zur Trockne eingedampft. Der rohe Rückstand wurde mit 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid aufgenommen, worauf eine gesättigte wässrige Kaliumcyanidlösung (0,05 Mol) bei 0 °C zugesetzt wurde. Man liess die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und hielt das Gemisch 20 Stunden lang auf dieser Temperatur. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei ein klares Öl erhalten wurde, das erstarrte. Durch Kristallisation aus Methylalkohol erhielt man 4,2 g (0,021 Mol; Ausbeute 40%) 6H,6-Cyano-dibenzo-[b,d]-pyran als weisse Festsubstanz vom Schmelzpunkt 98 bis 100 °C.

Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

6H,6-Cyano-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 114-116 °C 6H,6-Cyano-6-äthyl-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-phenyl-dibenzo-[b,d]-pyran,Smp. 120-123 °C 6H,6-Cyano-l-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 128-131 °C 6H,6-Cyano-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 118-121 °C 6H,6-Cyano-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 185-196 °C 6H,6-Cyano-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp.

122-126 °C

6H,6-Cyano-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp.

110-113°C

6H,6-Cyano-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 117-120 °C 6H,6-Cyano-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 113-117 °C 6H,6-Cyano-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp.

102-105 °C

6H,6-Cyano-1,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 102-105 °C

6H,6-Cyano-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 114-115 °C

6H,6-Cyano-6-methyl-1 -methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp.

111-116°C

6H,6-Cyano-6-methyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 67-71°C

6H,6-Cyano-6-methyl-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-methyl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 94-99 °C

6H,6-Cyano-6-methyl-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Cyano-6-methyl-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Cyano-6-methyl-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Cyano-6-methyl-8-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Cyano-6-methyl-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Cyano-6-methyl-l, 10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran,

Smp. 115-118 °C

6H,6-Cyano-6-methyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-py-ran, Smp. 108-111 °C

Beispiel 2

4 g (0,02 Mol) 6H,6-Hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran wurden in 50 ml wasserfreiem Benzol gelöst. 1,98 g (0,02 Mol) Trimethylsilylcyanid und eine katalytische Menge Zinkjodid 5 wurden zu der Lösung gegeben, worauf das Reaktionsgemisch 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Lösungsmittel und der Überschuss an Trimethylsilylcyanid wurden verdampft, worauf der organische Rückstand zweimal mit Toluol aufgenommen wurde. Das Toluol wurde io verdampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Kieselgel als Träger und Chloroform als beweglicher Phase getrennt, wobei 2,5 g (0,012 Mol) 6H,6-Cyano-dibenzo-[b,d]-pyran als weisse Festsubstanz vom Schmelzpunkt 98 bis 100 °C erhalten wurden.

15 Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

6H,6-Cyano-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 114-116 °C 6H,6-Cyano-6-äthyl-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-phenyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 120-123 °C 2o6H,6-Cyano-l-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 128-131 °C 6H,6-Cyano-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 118-121 °C 6H,6-Cyano-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 185-196 °C 6H,6-Cyano-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 25 122-126 °C

6H,6-Cyano-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp.

110-113°C

6H,6-Cyano-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 117-120 °C 6H,6-Cyano-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 113-117 °C 30 6H,6-Cyano-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp.

102-105 °C

6H,6-Cyano-l, 10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 102-105 °C

6H,6-Cyano-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 35 114-115 °C 6H,6-Cyano-6-methyl-l-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp.

111-116°C

6H,6-Cyano-6-methyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 40 67-71 °C

6H,6-Cyano-6-methyl-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-methyl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran,Smp. 94-99 °C

6H,6-Cyano-6-methyl-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran 45 6H,6-Cyano-6-methyl-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-methyl-8-fluor-dibenzo-[ib,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-methyl-8-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-methyl-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-methyl-1,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, so Smp. 115-118 °C 6H,6-Cyano-6-methyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-py-ran, Smp. 108-111 °C

55 Beispiel 3

4 g (0,02 Mol) 6H,6-Hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran wurden in wasserfreiem Benzol gelöst, und eine Lösung von 35 g (0,4 Mol) Piperazin in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde auf einmal zugegeben. Das Gemisch wurde 3 60 Tage lang zum Rückfluss erhitzt und dann in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand auf einer Kieselgelsäule (bewegliche Phase CHCl3:MEOH: 6532%NH4OH = 190:10:1) getrennt, wobei 6H,6-(1-Pipera-zinyl)-dibenzo-[b,d,]-pyran als ölige Substanz erhalten wurde, die in Diäthyläther mit der stöchiometrischen Menge einer 14%igen äthanolischen Salzsäurelösung in das Hyd-

19

651 302

rochlorid (3 g; 50%) vom Schmelzpunkt 240 bis 243 °C übergeführt wurde.

Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

6H,6-[l-(4-Methyl-piperazinyl)]-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 118-121°C

6H,6-[l-(4-Phenyl-piperazinyl)]-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 148-150°C

6H,6-Diisopropylamino-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Di-tert.-butylamino-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-( 1 -Piperazinyl)-1 -methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(l-Piperazinyl)-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 178-181 °C

6H,6-( 1 -Piperazinyl)-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-( 1 -Piperazinyl)-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-( 1 -Piperazinyl)-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-( 1 -Piperazinyl)-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(l-Piperazinyl)-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(l-Piperazinyl)-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-( 1 -Piperazinyl)-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-( 1 -Piperazinyl)-1,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H-6-( l-Piperazinyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 131-134 °C

6H,6-(l-Piperazinyl)-6-methyl-l-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-( 1 -Piperazinyl)-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-( 1 -Piperazinyl)-6-methyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-( 1 -PiperazinyI)-6-methyl-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran 6H ,6-( 1 -Piperazinyl)-6-methyl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(l-Piperazinyl)-6-methyl-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-( 1 -Piperazinyl)-6-methyl-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(l-Piperazinyl)-6-methyl-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-( 1 -Piperazinyl)-6-methyl-8-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-( 1 -Piperazinyl)-6-methyl-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(1 -Piperazinyl)-6-methyl-1,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(l-Piperazinyl)-6-methyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

Beispiel 4

28 g (0,1 Mol) Dibenzo-[b,d]-pyriliumperchlorat wurden in 200 ml wasserfreiem Benzol suspendiert. Dann wurden 1 Mol Kaliumcyanid und eine katalytische Menge eines 18-Krone-6-äthers zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Festsubstanz wurde abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das erstarrte. Durch Kristallisation aus Methylalkohol erhielt man 10 g (Ausbeute 48%) 6H, 6-Cyano-dibenzo-[b,d]-pyran als weisse Festsubstanz vom Schmelzpunkt 98 bis 100 °C.

Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen erhalten.

6H,6-Cyano-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 114—116 °C 6H,6-Cyano-6-äthyl-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-phenyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 120-123 °C 6H,6-Cyano-1 -methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 128-131 °C 6H,6-Cyano-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 118-121 "C 6H,6-Cyano-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 185-196 °C 6H,6-Cyano-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran,

Smp.122-126 °C

6H,6-Cyano-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 110-113 °C

6H,6-Cyano-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 117-120 °C 6H,6-Cyano-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 113-117 °C

6H,6-Cyano-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp.

102-105 °C

6H,6-Cyano-1,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 102-105"C

5 6H,6-Cyano-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 114-115°C

6H,6-Cyano-6-methyI-1 -methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 111—116 °C

io 6H,6-Cyano-6-methyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 67-71 °C

15 6H,6-Cyano-6-methyl-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-methyl-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-methyl-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-methyl-8-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-methyl-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 20 6H,6-Cyano-6-methyl-1,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 115-118 °C

6H,6-Cyano-6-methyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-py-ran, Smp. 108-111 °C

25 Beispiel 5

Eine Lösung von 7,2 g (0,036 Mol) 6H,6-Hydroxy;diben-zo-[b,d]-pyran und 19,3 g (0,054 Mol) des Ylides aus Äthoxy-carbonylmethyl-triphenyl-phosphoniumbromid in 200 ml Benzol wurde 3 Tage lang zum Rückfluss erhitzt. Das Lobo sungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand mit Diäthyläther aufgenommen. Die Festsubstanz wurde abfiltriert und der Ähter zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule (bewegliche Phase CHC13:C2H50H = 300:10) getrennt, wobei 35 7 g (72%) des 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-dibenzo-[b,d]-py-rans vom Schmelzpunkt 45 bis 47 °C erhalten wurden.

Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen erhalten: 40 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 56-59 °C

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-äthyl-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-phenyl-dibenzo-[b,d]-pyran,

Smp. 71-73 °C

45 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-l-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 61—64 °C

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 49-52 °C

50 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 75-78 °C

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-py-ran, Smp. 39-42 °C

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-trifluormethyl-dibenzo-55 [b,d]-pyran

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-l,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-6o pyran, Smp. 44-47 C 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 58-61 °C

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-l-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

65 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 67-70 °C

6H,6-Àthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 56-59 °C

651302

6H,6-Äthoxycarbonyhnethyl-6-methyl-2-nitro-dibenzo-[b,dl-pyran,_Smp. 71-74 °C

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 53-57 °C

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-trifluormethyl-di-benzo-[b,d]-pyran

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-8-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran

6H, 6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-1,10-dimethoxy-di-benzo-[b,d]-pyran, Smp. 49-52 °C

6H,6-Âthoxycarbonylmethyl-6-methyl-8,9,10-trimethoxy-di-benzo-[b,d]-pyran, Smp. 54-57 °C

Beispiel 6

4,5 g (0,02 Mol) a-(2-Amino-phenoxy)-phenylacetonitril wurden in 60 ml destilliertem Wasser gelöst. 18 ml (0,08 Mol) Schwefelsäure wurden bei 0 °C zu der obigen Lösung gegeben, worauf eineLösung von 1,7 g (0,025 Mol) Natriumnitrit in destilliertem Wasser tropfenweise zugesetzt wurde. Der nicht umgestzte Überschuss an Natriumnitrit wurde durch Zugabe einer geeigneten Menge Harnstoff zerstört. Eine Lösung von 75 g (0,31 Mol) Cu(N03)2-3H20 in 250 ml destilliertem Wasser und 2,6 g (0,018 Mol) Cu20 wurden unter kräftigem Rühren zu dem Gemisch gegeben, wobei die Temperatur auf 0 °C gehalten wurde. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, entfärbt und schliesslich zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, der mit einem Gemisch aus Penten und Isopropyläther im Verhältnis von 9:1 aufgenommen wurde, ergab 2,5 g (Ausbeute 60%) 6H,6-Cyano-dibenzo-[b,d]-pyran als klare braune Festsubstanz vom Schmelzpunkt 98 bis 100 °C.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

6H,6-Cyano-l-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 128-131 °C 6H,6-Cyano-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 118-121 °C 6H,6-Cyano-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 185-196 °C 6H,6-Cyano-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp.

122-126 °C

6H,6-Cyano-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 110-113°C

102-105 °C

6H,6-Cyano-l,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 102-105 °C

6H,6-Cyano-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 114-115 °C

6H,6-Äthoxycarbonyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 43-45 °C 6H,6-Äthoxycarbonyl-1 -methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Äthoxycarbonyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 49-52°C

6H,6-Äthoxycarbonyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Äthoxycarbonyl-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Äthoxycarbonyl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 39-42_°C

6H,6-Äthoxycarbonyl-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Äthoxycarbonyl-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Äthoxycarbonyl-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Äthoxycarbonyl-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

20

6H,6-Äthoxycarbonyl-l,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Äthoxycarbonyl-8,9,lQ-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-py-ran, Smp. 61-63 °C

6H,6-[2-(4',4'-Dimethyl-oxazolinyl)]-dibenzo-[b,d]-pyran

5

Beispiel 7

Eine Lösung von 17,7 g (0,061 Mol) a-(4-Pyridyl)-2-(2-methoxyphenyl)-benzylalkohol in 120 ml 48%igem Bromwasserstoff wurde 3 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt, io Beim Abkühlen schieden sich gelbe Kristalle von 6H,6-(4-Py-ridyl)-dibenzo-[b,d]-pyran-hydrobromid aus, die mit Eiswasser gewaschen wurden und 11,2 g (Ausbeute 70%) des Produktes vom Schmelzpunkt 204 °C (Zersetzung) ergaben.

15 Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

6H,6-(3-Pyridyl)-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrobromid, Smp. 207-211°C

6H,6-(2-Pyridyl)-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 20 153-157 °C 6H,6-(2-Pyrazinyl)-dibenzo-[b,d]-pyran

Beispiel 8

Eine Dispersion von 4,2 g (0,015 Mol) 6H,6-(4,4-Dimeth-25 yl)-oxazolin-2-yl-dibenzo-[b,d]-pyranin 100 ml 3-normaler Salzsäure wurde 10 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne verdampft und der Rückstand mit 100 ml einer 20%igen Lösung vonNatriumhy-droxyd in Methanol/Wasser (1/1) aufgenommen und dann 30 so Minuten lang zum Rückfluss erhitzt. Der Methylalkohol wurde verdampft und der Rückstand mit Wasser aufgenommen und angesäuert. Das feste Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, worauf es im Vakuum in einem Ölbad 24 Stunden lang getrocknet wurde; auf diese Weise wurden 35 3,2 g (Ausbeute 95%) 6H,6-Carboxy-dibenzo-[b,d]-pyran vom Schmelzpunkt 184 bis 186 °C erhalten.

Beispiel 9

4.2 g (0,015 Mol) 6H,6-(4,4-Dimethyl)-oxazolin-2-yl-di-40 benzo- [b,d]-pyran wurden in 120 ml 7%iger äthanolischer

Schwefelsäure gelöst und 15 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit Diäthyläther aufgenommen, worauf er mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen 45 wurde. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand entfärbt und das restliche Lösungsmittel abgedampft, wobei 6H,6-Äthoxycarbonyl-dibenzo-[b,d]-pyran als oranges Öl erhalten wurde, das durch Behandlung mit Pentan unter Kühlen erstarrte. Man erhielt 3,4 g (Ausbeute 90%) des Produktes 50 vom Schmelzpunkt 44 bis 46 °C.

Beispiel 10

6.3 g (0,025 Mol) 6H,6-Cyano-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran und 6,3 g (0,16 Mol) Natriumhydroxyd wurden

55 in 100 ml 80%igem Äthanol gelöst, worauf die Lösung 16 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt wurde. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung mit Diäthyläther gewaschen. Die wässrige Lösung wurde dann mit 23%iger Salzsäure angesäuert und 60 mit Äthylacetat extrahiert. 5,4 g (80%) 6H,6-Carboxy-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d,]-pyran wurden durch Eindampfen der Lösung zur Trockne als Produkt vom Schmelzpunkt 174 bis 177°C erhalten.

Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden 65 Verbindungen erhalten:

6H,6-Carboxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 184-186 °C 6H,6-Carboxy-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 147-151°C

21

651 302

6H,6-Carboxy-6-hydroxymethyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 180-182 °C

6H,6-Carboxy-6-äthyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp.

157-158 °C

6H,6-Carboxy-6-phenyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp.

161-163 °C

6H,6-Carboxy-l-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Carboxy-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp.

164-167 °C

6H,6-Carboxy-2-fluor- dibenzo-[b,d]-pyran, Smp.

148-152 °C

6H,6-Carboxy-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 196-199 °C 6H,6-Carboxy-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp.

137-140 °C

6H,6-Carboxy-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Carboxy-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Carboxy-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Carboxy-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Carboxy-l,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Carboxy-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp.

135-138 °C

6H,6-Carboxy-6-methyl-l-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Carboxy-6-methyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 142-145 °C

6H,6-Carboxy-6-methyl-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 187-190 °C

6H,6-Carboxy-6-methyl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 133-136 °C

6H,6-Carboxy-6-methyl-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Carboxy-6-methyl-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Carboxy-6-methyl-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Carboxy-6-methyl-8-nitro-dibenzo-[b,dj-pyran 6H,6-Carboxy-6-methyl-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Carboxy-6-methyl-1, 10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-py-ran, Smp. 139-142 °C

6H,6-Carboxy-6-methyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,dl-py-ran, Smp. 149-152 °C

6H,6-(Carboxy-aminomethyl)-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp.

128-145 °C

6H,6-(Carboxy-aminomethyl)-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(Carboxy-aminomethyl)-1 -methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(Carboxy-aminomethyl)-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(Carboxy-aminomethyl)-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 137-152 °C

6H,6-(Carboxy-aminomethyl)-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(Carboxy-aminomethyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

Beispiel 11

Eine Lösung von 24 g (0,1 Mol) 6H,6-Cyano-hydroxy-methyl)-dibenzo-[b,d]-pyran in 100 ml Dioxan und 200 ml 37%iger Salzsäure wurde 3 Tage lang zum Rückfluss erhitzt. Das Dioxan wurde abdestilliert; die Lösung wurde mit 35%iger Natronlauge basisch gemacht und zweimal mit Diäthyläther gewaschen. Nach dem Ansäuern in 8%iger Salzsäure wurde der Niederschlag mit Äthylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Lösung wurde gründlich mit Wasser gewaschen, mit Kohle behandelt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch von Isopropyläther und Penten im Verhältnis 1:1 gemahlen, wobei 16,4 g (Ausbeute 64%) 6H,6-(Carboxy-hydroxy-methyl)-dibenzo-[b,d]-pyran als ein Gemisch von Diastereomeren im Verhältnis von annähernd 1:1 und mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 147 °C erhalten wurden.

Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

6H,6-(Carboxy-hydroxy-methyl)-6-methyl-dibenzo-[b,d]-py-ran, Smp. 134-147 °C

6H,6-(Carboxy-hydroxy-methyl)-1 -methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 116-130 °C

5 6H,6-(Carboxy-hydroxy-methyl)-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(Carboxy-hydroxy-methyl)-2-fluor-dibenzo-[b,d]-py-ran, Smp. 119-135 °C

6H,6-(Carboxy-hydroxy-methyl)-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran io6H,6-(Carboxy-hydroxy-methyl)-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 120-140 °C

6H,6-(Carboxy-hydroxy-methyl)-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 97-123 °C 6H,6-(Carboxy-hydroxy-methyl)-8-chlor-dibenzo-i5 [b,d]-pyran

6H,6-(Carboxy-hydroxy-methyl)-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(Carboxy-hydroxy-methyl)-8-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(Carboxy-hydroxy-methyl)-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

2o6H,6-(Carboxy-hydroxy-methyl)-l,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 126-137 °C

6H,6-(Carboxy-hydroxy-methyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 131-147 °C

25 Beispiel 12

4,1 g (0,015 Mol) 6H,6-Carboxy-6-methy_l-2-chlor-diben-zo-[b,d]-pyran wurden in 100 ml absolutem Äthanol gelöst, worauf die Lösung 16 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt wurde, während man gasförmigen Chlorwasserstoff hinein-3o perlen liess. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne verdampft, der Rückstand wieder in Diäthyläther aufgelöst und die organische Lösung mit 0,1-normaler Natronlauge gewaschen und dann mit Wasser neutral gewaschen. Das 6H,6-Äthoxycarbonyl-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran 35 wurde nach Verdampfen des Äthers als dickes Öl erhalten und wurde mit Pentan zum Erstarren gebracht, wobei 4,3 g (95%) des Produktes als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 62 bis 65 °C erhalten wurden.

Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden 40 Verbindungen erhalten: 6H,6-Äthoxycarbonyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 43-45 °C 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 45-47°C

6H,6-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. « 29-32 °C

6H,6-(3-Äthoxycarbonylpropyl)-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Äthoxycarbonyl-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran N.M.R. (CC14) 5:1,03 (t, 3H, CH-.CH,)

1,9 (s, 3H, CH3)

50 3,95 (q, 2H, CH2)

6,75-7,7 (m, 8H)

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 56-59 °C

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-hydroxymethyl-dibenzo-55 [b,d]-pyran

6H,6-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(3-Äthoxycarbonylpropyl)-6-methyl-dibenzo-

[b,d]-pyran

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-dibenzo-[b,d]-py-60 ran, Hydrochlorid Smp. 158-160 °C 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran,Hydrochlorid Smp. 165-167 °C 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-6-äthyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 147-150 °C 65 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-6-propyl-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-l-methoxy-diben-zo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 139-142 °C

651302

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 183-186 °C 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 163-166 °C 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 187-190 °C 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-methoxy-diben-zo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 146-149 °C 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 174-177 °C 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-8-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 178-181 °C 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-8-methoxy-diben-zo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-1, 10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 147-150 °C 6H,6-(2-Diäthylaminoäthoxy-carbonyl)-dibenzo-[b,d]-py-

ran, Öln^ =1,5841

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-8,9,10-trimeth-oxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 162-165 °C 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonylmethyl)-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 136-139 "C 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyläthyl)-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Äthoxycarbonyl-1 -methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Äthoxycarbonyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 49-52 °C

6H,6-Äthoxycarbonyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp.43-46 °C

6H,6-Äthoxycarbonyl-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Äthoxycarbonyl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 39-42 °C

6H,6-Äthoxycarbonyl-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Äthoxycarbonyl-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Äthoxycarbonyl-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Äthoxycarbonyl-8-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Äthoxycarbonyl-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Äthoxycarbonyl-l,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Äthoxycarbonyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-py-

ran, Smp. 61-63 °C

6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-l-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Athoxycarbonyl-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 61-64 °C

6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 49-52 °C

6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-2-nitro-dibenzo-[b,d]-py-ran,Smp. 75-78 °C

6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-py-ran, Smp. 39-42 °C

6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-8-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-8-methoxy-dibenzo-

[b,d]-pyran

6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-1,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 44-47 °C

6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-8,9,10-trimethoxy-diben-zo-[b,d]-pyran, Smp. 58-61 °C 6H,6-(2-Athoxycarbonyl-äthyl)-l-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

22

6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 63-^66 °C

6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 48-52 °C

56H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran

106H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-8-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran i56H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-l,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 62-65 °C

6H,6-(Äthoxycarbonyl-hydroxy-methyl)-dibenzo-[b,d]-pyran zoN.M.R. (CC14) 5:1 (t, 3H, CH3)

2,77 (bs, IH, OH)

3,95 (q, 2H, CH2)

6,65-7,7 (m, 8H)

6H,6-(Äthoxycarbonyl-hydroxy-methyl)-6-methyl-dibenzo-25 [b,d]-pyran

6H,6-(Äthoxycarbonyl-hydroxy-methyl)-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(Äthoxycarbonyl-hydroxy-methyl)-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran

3o6H,6-(Äthoxycarbonyl-hydroxy-methyl)-2-methoxy-diben-zo-[b,d]-pyran

6H,6-(Äthoxycarbonyl-hydroxy-methyl)-2-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(Äthoxycarbonyl-hydroxy-methyl)-8,9,10-trimethoxy-35 dibenzo-[b,d]-pyran

Beispiel 13

4 g (0,018 Mol) 6H,6-Carboxy-dibenzo-[b,d]-pyran wur-40 den in 40 ml (0,55 Mol) Thionylchlorid suspendiert und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Die klare Lösung wurde mit Toluol aufgenommen und das Lösungsmittel im Vakuum zur Trockne verdampft. Der rohe Rückstand wurde in 100 ml Diäthyläther gelöst und die erhaltene Lö-45 sung bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Lösung von 53 ml (0,053 Mol) 2-Dimethylamino-äthanol in 100 ml Diäthyläther gegeben. Nach einer halben Stunde wurde die Lösung mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das erhaltene 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-50 dibenzo-[b,d]-pyran wurde mit 14%iger alkoholischer Chlorwasserstofflösung als Hydrochlorid ausgefällt; man erhielt 4,4 g (Ausbeute 75%) des Produktes vom Schmelzpunkt 158 bis 160 °C.

Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden 55 Verbindungen erhalten: 6H,6-Äthoxycarbonyl-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 62-65 °C

6H,6-Äthoxycarbonyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 43-45 °C 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 60 45-47 "C

6H,6-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 29-32 °C

6H,6-(3-Äthoxycarbonylpropyl)-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Äthoxycarbonyl-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyranN.M.R. 65 (CCI4) 8:1,03 (t, 3H, CHoCH,)

1,9 (s, 3H, CH3)

3,95 (q, 2H, CH2)

6,75-7,7 (m,8H)

23

651 302

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 56-59 °C

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-hydroxymethyl-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(3-Äthoxycarbonylpropyl)-6-methyl-dibenzo-

[b,d]-pyran

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 165-167 °C 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-6-äthyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 147-150 °C 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-6-propyl-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-l-methoxy-diben-zo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 139-142 °C 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 183-186 °C 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 163-166 °C 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 187-189 °C 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-methoxy-diben-zo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 146-149 °C 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-8-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran Hydrochlorid Smp. 178-181 °C 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-8-methoxy-diben-zo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-1,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 147-150 °C 6H,6-(2-Diäthylaminoäthoxy-carbonyl)-dibenzo-[b,d]-py-

ran,Ölnp = 1,5841

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d] -pyran, Hydrochlorid Smp. 162-165 °C 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonylmethyl)-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 136-139 °C 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyläthyl)-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Äthoxycarbonyl-l-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Äthoxycarbonyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp.

49-52 °C

6H,6-Äthoxycarbonyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 43^6.;C

6H,6-Äthoxycarbonyl-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Äthoxycarbonyl-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Äthoxycarbonyl-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Äthoxycarbonyl-8-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Äthoxycarbonyl-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Äthoxycarbonyl-l,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Äthoxycarbonyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-py-

ran, Smp. 61-63 °C

6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-1 -methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Àthoxycarbonyl-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 61—64 °C

6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 49-52 °C

6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 75-78 °C

6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-py-ran, Smp. 39-42 °C

6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran

5 6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-8-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran io6H,6-Athoxycarbonyl-methyl-l,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 44-47 °C

6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 58-61 °C

6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-1 -methoxy-dibenzo-15 [b,d]-pyran

6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran,

Smp. 63-66 °C

6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 48-52 °C

2o6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran

25 6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-8-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-8-methoxy-dibenzo-

[b,d]-pyran

30 6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-1,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(Äthoxycarbonyl-hydroxy-methyl)-dibenzo-[b,d]-pyran 35 N.M.R. (CC14) 5:1 (t, 3H, CH3)

2,77 (bs, IH, OH)

3,95 (q, 2H, CH2)

6,65-7,7 (m, 8H)

6H,6-(Äthoxycarbonyl-hydroxy-methyl)-6-methyl-dibenzo-40 [b,d]-pyran

6H,6-(Äthoxycarbonyl-hydroxy-methyl)-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(Äthoxycarbonyl-hydroxy-methyl)-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran

45 6H,6-(Àthoxycarbonyl-hydroxy-methyl)-2-methoxy-diben-zo-[b,d]-pyran

6H,6-(Äthoxycarbonyl-hydroxy-methyl)-2-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(Äthoxycarbonyl-hydroxy-methyl)-8,9,10-trimethoxy-50 dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(N-Methyl-4-piperidyloxycarbonyl)-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(N-Methyl-4-piperidyloxycarbonyl)-methyl-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran 55 6H,6-(3-Pyridylmethylenoxycarbonyl)-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(3-Pyridylmethylenoxycarbonyl)-methyl-6-methyl-di-benzo-[b,d]-pyran

Beispiel 14

Eine Lösung von 5 g (0,02 Mol) 6H,6-Äthoxycarbonyl-dibenzo-[b,d]-pyran in 100 ml 32%igem Ammoniak und 50 ml Methanol wurde in einem mit einem Stopfen dicht ver-65 schlossenen Kolben bei Raumtemperatur 10 Stunden lang gerührt. Das feste 6H,6-Aminocarbonyl-dibenzo-[b,d]-pyran wurde abfiltriert und ergab 2,9 g (Ausbeute 64%) des Produktes vom Schmelzpunkt 193 bis 194 °C.

651302

Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

6H,6-(tert.-Butylaminocarbonyl-hydroxy-methyl)-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 223-235 °C

6H,6-(tert.-Butylaminocarbonyl-hydroxy-methyl)-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(tert.-Butylaminocarbonyl-hydroxy-methyl)-2-chlor-di-

benzo-[b,d]-pyran, Smp. 207-219 °C

6H,6-(tert.-Butylaminocarbonyl-hydroxy-methyl)-2-nitro-di-

benzo-[b,d]-pyran, Smp. 238-246 °C

6H,6-(tert.-Butylaminocarbonyl-hydroxy-methyl)-2-meth-

oxy-dibenzo-fb,d]-pyran, Smp. 195-215 °C

6H,6-(tert.-Butylaminocarbonyl-hydroxy-methyl)-2-hydr-

oxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 227-241 °C

6H,6-(tert.-Butylaminocarbonyl-hydroxy-methyl)-8,9,10-tri-

methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 226-242 "C

6H,6-Aminocarbonyl-1 -methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Aminocarbonyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Aminocarbonyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Aminocarbonyl-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Aminocarbonyl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Aminocarbonyl-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Aminocarbonyl-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Aminocarbonyl-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Aminocarbonyl-8-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Aminocarbonyl-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Aminocarbonyl-l, 10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Aminocarbonyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Aminocarbonyl-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran,

Smp.167-170 °C

6H,6-Aminocarbonyl-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 148-150 °C

6H,6-Methylaminocarbonyl-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 130-131 °C

6H,6-Dimethylaminocarbonyl-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 87-89 °C

6H,6-Piperazinocarbonyl-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 224-229 °C

6H,6-(4-Methyl-piperazinocarbonyl-methyl)-dibenzo-[b,d]-pyran,Hydrochlorid Smp. 259-262 °C 6H,6-(4-Phenyl-piperazinocarbonyl-methyl)-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 182-186 °C

Beispiel 15

Eine Lösung von 15,6 ml (0,14 Mol) 1-Methyl-piperazin in 200 ml Diäthyläther wurde tropfenweise mit 6,8 g (28 Mol) 6H,6-Chlorcarbonyl-dibenzo-[b,d]-pyran versetzt. Nach 8-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser gewaschen und die organische Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal mit Diisopropyläther behandelt und ergab 5,5 g (Ausbeute 61,4%) 6H,6-[(4-Methylpiperazino)-carbonyl]-dibenzo-[b,d]-pyran vom Schmelzpunkt 122 bis 124 °C.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

6H,6-(tert.-Butylaminocarbonyl-hydroxy-methyl)-6-meth-yl-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(tert.-Butylaminocarbonyl-hydroxy-methyl)-2-chlor-di-benzo-[b,d]-pyran, Smp. 207-219 °C 6H,6-(tert.-Butylaminocarbonyl-hydroxy-methyl)-2-nitro-di-benzo-[b,d]-pyran, Smp. 238-246 °C 6H,6-(tert.-Butylaminocarbonyl-hydroxy-methyl)-2-meth-oxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 195-215 °C 6H,6-(tert.-Butylaminocarbonyl-hydroxy-methyl)-2-hydr-oxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 227-241 °C

24

6H,6-(tert.-Butylaminocarbonyl-hydroxy-methyl)-8,9,10-tri-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 226-242 °C 6H,6-Aminocarbonyl-1 -methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Aminocarbonyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran 5 6H,6-Aminocarbonyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Aminocarbonyl-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Aminocarbonyl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Aminocarbonyl-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Aminocarbonyl-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran io6H,6-Aminocarbonyl-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Aminocarbonyl-8-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Aminocarbonyl-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Aminocarbonyl-l,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Aminocarbonyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran i5 6H,6-Aminocarbonyl-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 167-170 °C

6H,6-Aminocarbonyl-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 148-150 °C

6H,6-Methylaminocarbonyl-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran, zo Smp. 130-131 °C 6H,6-Dimethylaminocarbonyl-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 87-89 °C

25 6H,6-(4-Methyl-piperazinocarbonyl-methyl)-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 259-262 °C 6H,6-(4-Phenyl-piperazinocarbonyl-methyl)-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 182-186 "C

30 Beispiel 16

Eine Lösung von 3 g (0,011 Mol) 6H,6-Äthoxycarbonyl-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran in 30 ml 23%iger Salzsäure und 15 ml Dioxan wurde 10 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach Verdünnen mit Wasser wurde das Gemisch mit Äthyl-35 acetat extrahiert und das organische Lösungsmittel zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther zum Erstarren gebracht und ergab 2 g (74%) 6H,6-Carboxymethyl-dibenzo-[b,d]-pyran vom Schmelzpunkt 110 bis 111 °C.

to Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

6H,6-Carboxymethyl-l-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 87-90 C

6H,6-Carboxymethyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 45 140-144 °C

6H,6-Carboxymethyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 128-131°C

6H,6-Carboxymethyl-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Carboxymethyl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 50 92-95 °C

6H,6-Carboxymethyl-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 84-87 °C

6H,6-Carboxymethyl-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 131-134°C

55 6H,6-Carboxymethyl-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Carboxymethyl-8-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 168-172 °C

6H,6-Carboxymethyl-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 85-88 °C

6o 6H,6-Carboxymethyl-1,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran-Smp. 116-119 °C

6H,6-Carboxymethyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-py-ran, Smp. 144-147 °C

6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. es 104-107 °C

6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-1 -methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 152-155"C

6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp.

132-135 °C

6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 91-94 °C

6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-py-ran, Smp. 79-82 °C

6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 158-161 °C

6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-8-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 163-166 °C

6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 90-93 °C

6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-1,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-py-ran, Smp. 101-104 °C

6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-py-ran, Smp. 128-131 °C

Beispiel 17

Eine Lösung von 4 g (0,02 Mol) 6H,6-Cyano-dibenzo-[b,d]-pyran in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther wurde unter Rühren bei Raumtemperatur langsam zu 1,5 g (0,04 Mol) LiAlH4 in 70 ml wasserfreien Diäthyläther gegeben. Nach 20 Stunden wurde der Überschuss an LiAlH4 mit Wasser und Natriumhydroxyd zersetzt. Die Suspension wurde filtriert, die Festsubstanz gründlich mit Diäthyläther gewaschen und das Lösungsmittel zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit 8%iger Salzsäure aufgenommen. Die erhaltene Lösung wurde mit Diäthyläther gewaschen und dann mit 35%iger Natronlauge basisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das 6H,6-Amino-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran wurde mit 14%iger alkoholischer Chlorwasserstofflösung als Hydrochlorid ausgefällt und aus absolutem Äthanol kristallisiert; dabei wurden 3,5 g (Ausbeute 73%) des Produktes vom Schmelzpunkt 250 °C erhalten.

Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

6H, 6- Aminomethyl-l-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 196-199 °C

6H,6-Aminomethyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 212-217 °C

6H,6-Aminomethyl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 215-218 °C

6H,6-Aminomethyl-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 206-209 °C 6H,6-Aminomethyl-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Aminomethyl-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Aminomethyl-1,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 206-209 °C

6H,6-Aminomethyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 222-224 °C

Beispiel 18

Eine Lösung von 15 g (0,051 Mol) 6H,6-Cyano-8,9,10-tri-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran in 100 ml Tetrahydrofuran wurde bei 10 °C langsam mit einer molaren Lösung von BH3 in Tetrahydrofuran versetzt. Das reagierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Dann wurden 10 ml Wasser und 1 ml 37%ige Salzsäure zugesetzt, worauf das Gemisch 2 Stunden lang auf 45 °C erwärmt wurde. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne verdampft; der Rückstand wurde mit 2-normaler Salzsäure aufgenommen und die erhaltene Lösung mehrere Male mit Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Lösung wurde dann mit 35%iger Natronlauge ba25 651302

sisch gemacht, mit Diäthyläther extrahiert und die Ätherlösung getrocknet. Das 6H,6-Aminomethyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d] -pyran wurde mit einer 14%igen alkoholischen ' Chlorwasserstofflösung als Hydrochlorid ausgefällt; es wur-5 den 12,0 g (Ausbeute 71 %) des Produktes vom Schmelzpunkt 222 bis 224 °C erhalten.

Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6H,6-Aminomethyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 10 250 °C

6H,6-Aminomethyl-l-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 196-199 °C

6H,6-Aminomethyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 248-251 °C 15 6H,6-Aminomethyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 212-217 °C

6H,6-Aminomethyl-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Aminomethyl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 215-218 °C 20 6H,6-Aminomethyl-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 206-209 °C 6H,6-Aminomethyl-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Aminomethyl-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Aminomethyl-8-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran 25 6H,6-Aminomethyl-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Aminomethyl-l,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 206-209 °C

Beispiel 19

30 Eine Lösung von 4,2 g (0,0186 Mol) 6H,6-Amino-car-bonyl-dibenzo-[b,d,]-pyran in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde tropfenweisemit 100 ml einer molaren Lösung von BH3 in Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach einem 35 ähnlichen Erwärmen wie in Beispiel 18 wurde 6H,6-Amino-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran als Hydrochlorid erhalten, das durch Mahlen in Aceton verbessert wurde; es wurden 3,0 g (65%) des Produktesvom Schmelzpunkt 250°C erhalten. Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden 40 Verbindungen erhalten: 6H,6-Aminomethyl-l-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 196-199 °C

6H,6-Aminomethyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 248-251 °C 45 6H,6-Aminomethyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 212-217 °C

6H,6-Aminomethyl-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Aminomethyl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Hy- ' drochlorid Smp. 215-218 °C so 6H,6-Aminomethyl-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 206-209 °C 6H,6-Aminomethyl-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Aminomethyl-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Aminomethyl-8-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran 55 6H,6-Aminomethyl-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Aminomethyl-l,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 206-209 °C

6H,6-Aminomethyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 222-224 °C 60 6H,6-(2-Methylamino-äthyl)-dibenzo-[b,dl-pyran, Hydrochlorid Smp. 181-182 °C

6H,6-(3-Methylamino-propyl)-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 143-146 °C 6H,6-(3-Methylamino-propyl)-l-methoxy-dibenzo-65 [b,d]-pyran

6H,6-(3-Methylamino-propyl)-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(3-Methylamino-propyl)-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(3-Methylamino-propyl)-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran

651 302

6H,6-(3-Methylamino-propyl)-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(3-Methylamino-propyl)-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(3-Methylamino-propyl)-8-chIor-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(3-Methylamino-propyl)-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(3-Methylamino-propyl)-8-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(3-Methylamino-propyl)-8-methoxy-dibenzo-

[b,d]-pyran

6H,6-(3-Methylamino-propyl)-l,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(3-Methylamino-propyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(l-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 101-111 °C

6H,6-(l-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-l-methoxy-di-benzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 174-186 °C 6H,6-(l-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 183-201 °C 6H,6-(l-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran Hydrochlorid Smp. 165-178 °C 6H,6-(l-Hydroxy-2-tèrt.-butylamino-âthyl)-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(l-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-2-methoxy-di-benzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 176-189 °C 6H,6-(l-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 181-194 °C 6H,6-(l-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(l-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(l-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-8-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(l-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-8-methoxy-di-benzo-[b,d]-pyran

6H,6-(l-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-l,10-dimeth-oxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 187-206 °C 6H,6-(l-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-8,9,10-trimeth-oxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 201-218 °C

Beispiel 20

2,8 g (0,011 Mol)6H,6-(2-Pyridyl)-dibenzo-[b,d]-pyran wurden in 60 ml Essigsäure in einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 4 Atmosphären unter Verwendung von 0,5 g Pt02 als Katalysator reduziert. Nach 4 Stunden wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung aufgenommen und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das 6H,6-(2-Piperidinyl)-dibenzo-[b,d]-pyran mit einem kleinen Überschuss an 14%iger alkoholischer Chlorwasserstofflösung als Hydrochlorid ausgefällt. Das Hydrochlorid wurde mehrere Male mit absolutem Äthanol aufgenommen, und jedesmal wurde das Lösungsmittel im Vakuum zur Trockne verdampft. Am Ende wurde der Rückstand mit Diäthyläther aufgenommen und filtriert; dabei wurden 2,5 g (Ausbeute 76%) des Produktes vom Schmelzpunkt 130 "C unter Zersetzung (Diastereomerenge-misch) erhalten.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

6H,6-(3-Piperidinyl)-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 165 °C (Zers.)

6H,6-(4-Piperidinyl)-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 197-225 °C(Zers.) 6H,6-(2-Piperazinyl)-dibenzo-[b,d]-pyran

26

Beispiel 21

46 g (0,2 Mol) 6H,6-Carboxy-dibenzo-[b,d]-pyran wurden in 300 ml SOCl2 suspendiert und unter Rühren 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Nach sorgfältiger Be-5seitigung des Überschusses von SOCl2 wurde das rohe Säurechlorid in 300 ml wasserfreiem Diglyme gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Suspension von 53,5 g (0,21 Mol) Lithi-um-tri-tert.-butoxyahiminiumhydrid in 300 ml Diglyme zu-gétropft, und zwar bei einer Temperatur von — 60 °C unter xo Stickstoff und unter Rühren. Nach der Zugabe wurde die Temperatur auf — 40 °C erhöht und eine Lösung von 53,5 g Ammoniumsulfat in 85 ml Wasser zugesetzt. Bei — 20 °C wurden Diäthyläther und Decalite zugesetzt, um die Suspension leichter rührbar zu machen. Nach einer halben Stunde 15 kräftigen Rührens wurde die Suspension filtriert und der Filterkuchen mit Diäthyläther gewaschen. Der Äther wurde unter Vakuum abgedampft, wobei man die Aussentemperatur nicht höher als 30 °C hielt. 54 g (0,258 Mol) Natriummetabisulfit in 100 ml 80%igem Äthanol wurden zu der erhaltenen 2o Lösung von Aldehyd in Diglyme zugesetzt, und das Ganze wurde 16 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperaturabgekühlt, worauf 13,7 g (0,21 Mol) Kaliumcyanid auf einmal zugegeben wurden. Nach 7 Stunden bei Rückflusstemperatur wurde die Lösung unter Vakuum zur 25 Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther aufgenommen und die erhaltene Lösung filtriert und gründlich mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel zur Trockne verdampft, wobei 32,5 g (Ausbeute 70%) rohes 6H,6-(Cyano-hydroxy-30 methyl)-dibenzo-[b,d]-pyran als öliger, hellbrauner Sirup erhalten wurden.

Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

6H,6-(Cyano-hydroxy-methyl)-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran 35 6H,6-(Cyano-hydroxy-methyl)-l-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(Cyano-hydroxy-methyl)-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(Cyano-hydroxy-methyl)-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(Cyano-hydroxy-methyl)-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran 40 6H,6-(Cyano-hydroxy-methyl)-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(Cyano-hydroxy-methyl)-2-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(Cyano-hydroxy-methyl)-2-trifluormethyl-dibenzo-45 [b,d]-pyran

6H,6-(Cyano-hydroxy-methyl)-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(Cyano-hydroxy-methyl)-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(Cyano-hydroxy-methyl)-8-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(Cyano-hydroxy-methyl)-8-methoxy-dibenzo-50 [b,d]-pyran

6H,6-(Cyano-hydroxy-methyl)-1,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(Cyano-hydroxy-methyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

55

Beispiel 22

11 ml (0,125 Mol) Oxalylchlorid wurden tropfenweise zu einer Lösung von 15 g (0,06 Mol) 6H,6-Carboxymethyl-di-benzo-[b,d]-pyran in 300 ml wasserfreiem Benzol und 0,5 ml 60 wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 200 ml Diäthyläther gelöst. Diese Lösung wurde bei 0 bis 5 °C zu einer ätherischen Lösung von 11g Diazomethan gegeben, und das Ganze wurde 6516 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Nach weiteren 2 Stunden bei 40 °C liess man Stickstoff hineinperlen um das überschüssige Diazomethan zu entfernen, worauf die Lösung zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde

in 80 ml Dioxan gelöst, worauf die erhaltene Lösung bei 60 °C mit einem Gemisch aus 4,4 g (0,019 Mol) Ag20,10,5 g (0,042 Mol) Na2S203-5H20 und 14 g (0,049 Mol) Na2C03 • 10H2O in 300 ml destilliertem Wasser versetzt wurde. Die Temperatur wurde auf 90 ° C erhöht und 24 Stunden lang auf diesem Wert gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser gegossen, das Gemisch filtriert und die wässrige Lösung mehrere Male mit Diäthyläther extrahiert. Nach Ansäuern mit 8%iger Salzsäure wurde der Niederschlag mit Äthylacetat extrahiert und die organische Lösung zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit Diisopropyläther aufgenommen und ergab 8,3 g (Ausbeute 52%) 6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-dibenzo-[b,d]-pyran vom Schmelzpunkt 105 bis 107 °C erhalten wurden.

Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-6-äthyl-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-6-phenyl-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-1 -methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 152-155°C

6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 132-135 °C

6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-py-ran, Smp. 79-82 °C

6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 158-161 °C

6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 90-93 °C

6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-1,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyranSmp. 101-104 °C

6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-6-methyl-1 -methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-6-methyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-6-methyl-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-6-methyl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-6-methyl-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-6-methyl-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-6-methyl-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-6-methyl-8-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-6-methyl-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-6-methyl-1,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-6-methyl-8,9,10-trimethoxy-diben-zo-[b,d]-pyran

Beispiel 23

Eine Lösung von 4,2 g (0,02 Mol) 6H,6-Cyano-dibenzo-[b,d]-pyran und 28,4 g (0,2 Mol) Methyljodid in 100 ml Dimethylformamid wurden unter Rühren in kleinen Portionen mit 1,5 g (0,03 Mol) 50%igem Natriumhydrid versetzt. Nach

27 651302

16 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhielt 5man 3,1 g (0,014 Mol; Ausbeute 70%) 6H,6-Cyano-6-meth-yl-dibenzo-[b,d]-pyran als weisse Festsubstanz vom Schmelzpunkt 114 bis 116 °C.

Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen erhalten: io6H,6-Cyano-6-methyl-l-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 112-115 °C

6H,6-Cyano-6-methyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 98-102 °C

i5 6H,6-Cyano-6-methyl-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-methyl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-methyl-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-methyl-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-methyl-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 2o6H,6-Cyano-6-methyl-8-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-methyl-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-methyl-1,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-methyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-py-ran, Smp. 121-124 °C 25 6H,6-Cyano-6-äthyl-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 75-77 °C 6H,6-Cyano-6-äthyl-l-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-äthyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-äthyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-äthyl-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran 30 6H,6-Cyano-6-äthyl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-äthyl-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-äthyl-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-äthyl-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-äthyl-8-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran 35 6H,6-Cyano-6-äthyl-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-äthyl-1,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-äthyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

40 Beispiel 24

31 g (0,15 Mol) 6H,6-Cyano-dibenzo-[b,d]-pyranund 6 g (0,2 Mol) Paraformaldehyd in 300 ml Dimethylsulfoxyd wurden mit einer Suspension von 3,8 g (0,07 Mol) Natriumme-thylat in 100 ml Dimethylsulfoxyd behandelt. Das Gemisch 45 wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsuflat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 26,7 g (0,11 Mol; Ausbeute 75%) 6H,6-Cyano-6-hydroxy-methyl-50 dibenzo-[b,d]-pyran als weisse Festsubstanz vom Schmelzpunkt 106 bis 108 °C erhalten wurden.

Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

6H,6-Cyano-6-hydroxymethyl-1 -methoxy-dibenzo-55 [b,d]-pyran

6H,6-Cyano-6-hydroxymethyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 107-110 °C

6H,6-Cyano-6-hydroxymethyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-hydroxymethyl-2-nitro-dibenzo-[b,dj-pyran 60 6H,6-Cyano-6-hydroxymethyl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Cyano-6-hydroxymethyl-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Cyano-6-hydroxymethyl-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran 656H,6-Cyano-6-hydroxymethyl-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-hydroxymethyl-8-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Cyano-6-hydroxymethyl-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

651302

6H,6-Cyano-6-hydroxymethyl-1,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Cyano-6-hydroxymethyl-8,9,1O-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 111-114 °C

Beispiel 25

Eine Lösung von 11,3 g (0,05 Mol) 6H,6-Cyano-6-meth-yl-dibenzo-[b,d]-pyran und 25 ml (0,3 Mol) Sulfurylcblorid in 120 ml Chloroform wurde 4 Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach gründlichem Waschen mit 0,1-norma-ler Natriumhydroxydlösung und Neutralwaschen mit Wasser wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand mit Isopropyläther behandelt. Die Festsubstanz wurde abfiltriert, wobei 7,5 g (60%) 6H,6-Cyano-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran vom Schmelzpunkt 110-112 °C erhalten wurden.

Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran

Beispiel 26

4,25 g (0,015 Mol)6H,6-Äthoxycarbonyl-2-nitro-diben-zo-[b,d]-pyran wurden in 150 ml Äthanol gelöst und in einer Parr-Apparatur unter Verwendung von 10%igem Palladium auf Kohle als Katalysator bei Raumtemperatur unter einem Druck von 2 Atmosphären reduziert. Nach 3 Stunden war die Reaktion beendet. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel zurTrockne verdampft. Der ölige Rückstand wurde mit 100 ml Diäthyläther aufgenommen und das Produkt mit 8%iger Salzsäure extrahiert. Die saure Lösung wurde mit 35%iger Natronlauge basisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurden 3,0 g (Ausbeute 78%) 6H,6-Äthoxycarbonyl-2-ami-no-dibenzo-[b,d]-pyran erhalten; das Hydrochlorid hat den Schmelzpunkt 215 bis 220 °C.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-amino-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 187-191 °C

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-amino-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 178-182 °C 6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-2-amino-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-6-methyl-2-amino-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Aminomethyl-2-amino-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 280 °C

6H,6-(2-Methylamino-äthyl)-2-amino-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(3-Methylamino-propyl)-2-amino-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-2-amino-dibenzo-

[b,d]-pyran, Dihydrochlorid Smp. 147-150 °C

6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-6-methyl-2-ami-

no-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonylmethyl)-2-amino-

dibenzo-[b,d]-pyran, Dihydrochlorid Smp. 136-139 °C

6H,6-Äthoxycarbonyl-8-amino-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-8-amino-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-8-amino-dibenzo-

[b,d]-pyran

6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-8-amino-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-methyl-8-amino-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Methylamino-8-amino-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(2-Methylamino-äthyl)-8-amino-dibenzo-[b,d]-pyran

28

6H,6-(3-Methylamino-propyl)-8-amino-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-8-amino-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-6-methyl-8-ami-5 no-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonylmethyl)-8-amino-dibenzo-[b,d]-pyran

Beispiel 27

io Eine Lösung von 1,4 g (0,02 Mol) Natriumnitrit in 30 ml destilliertem Wasser wurde unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 4,5 g (0,02 Mol) 6H,6-Cyano-2-amino-di-benzo-[b,d]-pyran in 8,4 ml 23%iger Salzsäure gegeben, wobei die Temperatur auf — 5 bis 0 °C gehalten wurde. Dann 15 liess man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf ca. 20 °C ansteigen. Nach 24-stündigem Rühren wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt, durch Zugabe von Natronlauge auf pH 9 bis 10 gebracht und dann mit Diäthyläther gewaschen. Das rohe Produkt wurde angesäuert, mit Äthylacetat 20 extrahiert, wieder gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und entfärbt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne verdampft, wobei 3,6 g (0,016 Mol; Ausbeute 80%) 6H,6-Cyano-2-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran als weissliche Festsubstanz vom Schmelzpunkt 146 bis 148 °C erhalten 25 wurden.

Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

6H,6-Äthoxycarbonyl-2-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 79-82X

30 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-hydroxy-dibenzo-[b,d]-py-ran, Smp. 75-79 °C

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Smp. 74-77 °C 6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-2-hydroxy-dibenzo-35 [b,d]-pyran

6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-6-methyl-2-hydroxy-diben-zo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-2-hydroxy-diben-zo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 179-182 "C 40 6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-6-methyl-2-hydr-oxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 168-171 C 6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonylmethyl)-2-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 152-155 °C 6H,6-Äthoxycarbonyl-8-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran « 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-8-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-8-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-8-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran so 6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-6-methyl-8-hydroxy-diben-zo-jb,d]-pyran

6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-8-hydroxy-diben-zo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-6-methyl-8-hydro-55 xy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonylmethyl)-8-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran

Beispiel 28

60 Zu einer Lösung von 2,4 g (0,01 Mol) 6H,6-Amino-meth-yl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran in 50 ml wasserfreiem CH2CI2 wurde bei einer Temperatur von - 20 °C tropfenweise eine Lösung von 5,6 g (0,0225 Mol) BBr3 in 100 ml wasserfreiem CH2C12 zugegeben. Nach 2 Stunden liess man 65 die Temperatur spontan auf 0 °C steigen und setzte vorsichtig 150 ml Wasser zu. Nach 1-stündigem Rühren wurde die wässrige Schicht abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und dann mit Natriumbicarbonat gesättigt. Die Lösung wurde mit Äth-

29

651302

ylacetat extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurden durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum 1,2 g (Ausbeute 53%) 6H,6-Aminomethyl-2-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran erhalten; das Hydrochlorid hatte den Schmelzpunkt 279 bis 282 °C.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

6H,6-Cyano-1 -hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Äthoxycarbonyl-1 -hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-l-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-1 -hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-l-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-6-methyl-l-hydroxy-diben-zo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Methylamino-äthyl)-l-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(3-Methylamino-propyl)-l-hydroxy-dibenzo-

[b,d]-pyran

6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-l-hydroxy-diben-zo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-6-methyl-1 -hydr-oxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonylmethyl)-l-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Cyano-2-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Äthoxycarbonyl-2-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-ÄthoxycarbonyImethyI-6-methyl-2-hydroxy-dibenzo-

[b,d]-pyran

6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-2-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-6-methyl-2-hydroxy-diben-zo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-2-hydroxy-diben-zo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-6-methyl-2-hydr-oxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonylmethyl)-2-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Cyano-8-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Äthoxycarbonyl-8-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-8-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-8-hydroxy-dibenzo-

[b,d]-pyran

6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-8-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Äthoxycarbonyl-äthyl)-6-methyl-8-hydroxy-diben-zo-[b,d]-pyran

6H,6-Methylamino-8-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(2-Methylamino-äthyl)-8-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(3-Methylamino-propyl)-8-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-8-hydroxy-diben-zo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-6-methyl-8-hydr-oxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(2-Dimethylamino-äthoxycarbonylmethyl)-8-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran

Beispiel 29

46 g (0,2 Mol) 6H,6-Carboxy-dibenzo-[b,d]-pyran wurden in 300 ml SOCl2 suspendiert und unter Rühren 16 Stunden lang auf Raumtemperatur gehalten. Nach sorgfältiger Entfernung des Überschusses von SOCl2 wurde das rohe Säurechlorid in 300 ml wasserfreiem Diglyme gelöst. Diese Lösung wurde bei einer Temperatur von — 60 °C und unter Stickstoff und unter Rühren tropfenweise mit einer Suspension von 53,5 g (0,21 Mol) Lithium-tri-tert.-butoxyalumi-niumhydrid in 300 ml Diglyme versetzt. Nach der Zugabe wurde die Temperatur auf—40 °C erhöht und eine Lösung von 53,5 g Ammoniumsulfat in 85 ml Wasser zugesetzt. Bei j 5 — 20 °C wurden Diäthyläther und Decalite zugegeben, um die Suspension leichter rührbar zu machen. Nach halbstündigem kräftigem Rühren wurde die Suspension filtriert und der Filterkuchen mit Diäthyläther gewaschen. Der Äther wurde unter Vakuum abgedampft, wobei die Aussentemperatur nicht io höher als 30 °C gehalten wurde.

Eine Lösung von 13 g (0,24 Mol) Ammoniumchlorid in 30 ml Wasser wurde unter Rühren zu der erhaltenen Lösung des Aldehydes in Diglyme zugesetzt. Eine Lösung von 8,6 g (0,22 Mol) Natriumcyanid in 20 ml Wasser wurde zugegeben, 15 wobei die Temperatur unter 15 °C gehalten wurde. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Methanol gelöst und bei 0 °C mit Ammoniakgas gesättigt. Man liess das Gemisch 2 Tage lang in einem mit einem Stopfen verschlosse-2o nen Kolben stehen. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther aufgenommen und die erhaltene Lösung filtriert und gründlich mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel zur Trockne verdampft. Das rohe Produkt wurde mit äthanolischem Chlorwasserstoff be-25 handelt und aus Diäthyläther ausgefallt, wobei 10,2 g (Ausbeute 21 %)6H,6-(Cyano-aminomethyl)-dibenzo-[b,d]-pyran-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 96 bis 109 °C erhalten wurden.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen 3o erhalten:

6H,6-(Cyano-aminomethyl)-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(Cyano-aminomethyl)-l-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(Cyano-aminomethyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 102-120 °C 35 6H,6-(Cyano-aminomethyl)-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(Cyano-aminomethyl)-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran, Hydrochlorid Smp. 87-111 °C

6H,6-(Cyano-aminomethyl)-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(Cyano-aminomethyl)-2-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran 40 6H,6-(Cyano-aminomethyl)-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(Cyano-aminomethyl)-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(Cyano-aminomethyl)-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(Cyano-aminomethyl)-8-nitro-dibenzö-[b,d]-pyran 45 6H,6-(Cyano-aminomethyl)-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-(Cyano-aminomethyl)-l,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-(Cyano-aminomethyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

50

Beispiel 30

Eine Lösung von 0,8 g (0,02 MOI) Natriumhydroxyd in 10 ml Methylalkohol wurde zu einer Lösung von 5,5 g (0,02 Mol) 6H,6-Carboxy-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,dj-55 pyran in 100 ml Methylalkohol gegeben. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit 99%igem Äthylalkohol aufgenommen. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand mit 99%igem Äthylalkohol aufgenommen und das Lösungsmittel wieder verdampft, wodurch 5,9 g «o (0,02 Mol; Ausbeute 100%) des Natriumsalzes von 6H,6-Carboxy-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyranvom Schmelzpunkt über 250 °C erhalten wurden.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen 65 erhalten:

Natriumsalz von 6H,6-Carboxymethyl-dibenzo-[b,d]-pyran Natriumsalz von 6H,6-Carboxymethyl-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran

651 302 30

Natriumsalz von 6H,6-(2-Carboxy-äthyl)-dibenzo-[b,d]-pyran

Beispiel 31

In einer wasserfreien Reaktionsapparatur wurden 30 g (0,15 Mol) 6H-Dibenzo-[b,d]-pyran-6-on unter einer Stickstoffatmosphäre in 100 ml wasserfreiem Toluol gelöst. Das Gemisch wurde auf — 60 °C gekühlt und mit einer 1,2-mola-ren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH) in 150 ml Toluol versetzt. Die Temperatur wurde 2 Stunden lang auf - 60 °C gehalten; dann wurden 150 ml Wasser und 3 g Decalite zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert und der Rückstand mit Toluol gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schliesslich zur Trockne eingedampft, wobei eiahalbfestes Produkt erhalten wurde. Dieses wurde aus n-Hexan kristallisiert; 21g (0,106 Mol; Ausbeute 70%) 6H,6-Hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran wurden als weisse Festsubstanz vom Schmelzpunkt 89 bis 91 °C erhalten.

Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

6H,6-Hydroxy-1 -methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Hydroxy-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Hydroxy-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Hydroxy-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran . 6H,6-Hydroxy-2-methoxy-dibenzo-[b,d]'-pyran 6H,6-Hydroxy-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Hydroxy-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Hydroxy-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Hydroxy-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Hydroxy-l,10-dimethoxy"dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Hydroxy-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

Beispiel32

Eine Lösung von 30 g (0,153 Mol) 6H-Dibenzo-[b,d]-py-ran-6-on in einem Gemisch aus 250 ml wasserfreiem Diäthyläther und 250 ml wasserfreiem Benzol wurde bei 0 °C tropfenweise mit einer äthanolischen Lösung eines Grignard-Re-agenzes, das aus 23 ml (0,23 Mol) Brombenzol hergestellt war, versetzt. Man liess die Temperatur auf Raumtemperatur steigen und rührte die Lösung weitere 2 Stunden lang. Nach Waschen mit 1-normaler Salzsäure und Neutralwaschen mit Wasser erhielt man durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum 39,3 g (Ausbeute 94%) 6H,6-Hydroxy-6-phenyl-di-benzo-[b,d]-pyran als hellgelbes Öl.

Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

6H,6-Hydroxy-6-phenyl-l-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Hydroxy-6-phenyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Hydroxy-6-phenyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Hydroxy-6-phenyl-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Hydroxy-6-phenyl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Hydroxy-6-phenyl-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Hydroxy-6-phenyl-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Hydroxy-6-phenyl-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Hydroxy-6-phenyl-8-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Hydroxy-6-phenyl-8-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran 6H,6-Hydroxy-6-phenyl-1,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

6H,6-Hydroxy-6-phenyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran

Formulierungsbeispiele

Formulierung 1: Tablette (50 mg)

Tabletten, die jeweils 150 mg wogen und 50 mg des Wirkstoffes enthielten, wurden folgendermassen hergestellt:

Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten) 6H,6-Carboxy-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran

Lactose s Maisstärke

Talkumpulver Magnesiumstearat

500 g 710 g 237,5 g 37,5 g 15 g

Das6H,6-Carboxy-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-py-xo ran, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke wurden gemischt. Das Gemisch wurde dann durch ein Sieb mit 0,5 mm grossen Öffnungen gepresst. 18g Maisstärke wurden in 180 ml warmem Wasser suspendiert. Die resultierende Paste wurde verwendet, um das Pulver zu granulieren. Das Granu-15 lat wurde getrocknet und auf einem Sieb der Siebgrösse 1,4 mm zerkleinert; dann wurden die restliche Menge der Stärke, das Talkum und das Magnesiumstearat zugesetzt, sorgfältig gemischt und unter Verwendung von Stempeln mit 8 mm Durchmesser zu Tabletten verarbeitet.

20

Formulierung 2: Intramuskuläre Injektion

Eine injizierbare pharmazeutische Zubereitung wurde hergestellt, indem ma 150 bis 500 mg des Natriumsalzes von 6H,6-Carboxy-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran in 1 bis 25 2 ml sterilem Wasser oder steriler normaler Kochsalzlösung löste.

In analoger Weise wurden injizierbare pharmazeutische Präparate hergestellt, die die in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verbindungen enthielten.

30

Formulierung 3: Kapseln (50 mg) 6H,6-Äthoxycarbonyl-6-methyl-2-

chlor-dibenzo-[b,d]-pyran 50 mg

Lactose 298 mg

35 Maisstärke 50 mg

Mangesiumstearat 2 mg

Summe 400 mg

40 Die obigen Bestandteile wurden in zweiteiligen harten Gelatinekapseln eingekapselt.

Formulierung 4:

Suppositorien (50 mg) g/g

45 6H,6-Carboxy-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran 0,05

Lecithin 0,07

Kakaobutter 0,88

Summe 1,00 g

50

Formulierung 5:

Creme mg/g

6H,6-Carboxy-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran 50,0

Weisses Petrolatum 100,0

ss Cetylstearylalkohol 72,0

Mineralöl 60,0

Polypropylenglycol 22,5

4-Chlor-m-cresol 1,0

Gereinigtes Wasser zum Auffüllen auf 1,0 g

60

Formulierung 6:

Salbe mg/g

65 6H,6-Carboxy-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran 50,0

Mineralöl 50,0

Propylenglycol 50,0 Petrolatum zum Einstellen auf 1,0 g

Formulierung 7:

Sirup

Natriumsalz von 6H,6-Carboxy-6-methyl-2-chlor-

dibenzo-[b,d]-pyran

Tragantgummi

Methyl-p-hydroxybenzoat

31 651302

Propyl-p-hydroxybenzoat 0,015 g

Polyoxymethylensorbitanmonolaurat 5 g

Glycerin 30 Bé 5 g

0,5 g Saccharose 50 g

1,0 g s Natürliches Aroma q.s.

0,135 g Gereinigtes Wasser zum Auffüllen auf 100 ml

C

Claims

651 302

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel:

R_

R3, R4, R5, R6, R6 und R7, die gleich oder verschieden sind, jeweils für a") Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Amino substituiert ist; b") 5 Amino, Nitro oder eine Gruppe der Formel:

(I)

-NHCON

■R„

Rh

10

"2

worin R] für a) Cyano;

b) eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe;

c) eine Gruppe der Formel:

-N'

Rh worin Ra und Rb die obigen Bedeutungen haben; oder c") eine Gruppe der Formel -OR9, worin R9 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; stehen; und die pharmazeutisch oder 15 Veterinär unbedenklichen Salze davon.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

R Wasserstoff, Hydroxyl oder Amino bedeutet;

Ri eine freie Carboxylgruppe oder eine veresterte Carb-20 oxylgruppe der Formel -COOR'10 bedeutet, worin R'10 (aIV) Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder durch eine Gruppe der Formel:

worin Ra und Rb, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres, aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff gewähltes Heteroatom enthält und gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiert ist;

d) eine Gruppe der Formel:

25

"N<C

^Rh

-CON

•Re Rd worin Rc und Rd, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder durch eine Gruppe der Formel:

worin Ra und Rb die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder durch eine Gruppe der Formel -(OCO)x-Py, 30 worin X für 0 oder 1 steht und Py eine Pyridylgruppe bedeutet, substituiert ist; oder (bIV) eine unsubstituierte oder meth-yl- bzw. äthyl-substituierte Piperidylgruppe bedeutet; oder Rj eine Gruppe der Formel:

35

_N:

•Rb worin Ra und Rb die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutun-40 gen haben, oder eine Gruppe der Formel:

N<

Ra

Rh

-CON.

worin Ra und Rb wie oben definiert sind, substituiert ist, bedeuten oder Rc und Rd zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres, aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel gewähltes Heteroatom enthält und gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiert ist;

e) einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der an die Alkylgruppe oder das Ben-zopyransystem durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung gebunden ist und mindestens ein Stickstoffatom sowie gegebenenfalls ein weiteres, aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff gewähltes Heteroatom enthält, wobei der Ring unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiert ist; steht;

45

•Rc

■Rd

50

55

worin Rc und Rj die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, darstellt;

R2 Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl oder unsubstituiertes Phenyl bedeutet;

R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Amino oder eine Gruppe der Formel -OR'9, worin R'9 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, darstellen;

Rö, R7 und Rg, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, eine Gruppe der Formel:

60

-NHCON

R Wasserstoff, Hydroxyl oder Amino bedeutet;

n für 0,1,2 oder 3 steht;

R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Hydroxyl oder eine -OCO-Alkylgruppe es mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest substituiert ist,

oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet; und

R*

Rh worin Ra und Rb die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder eine Gruppe der Formel -OR9', worin R9' die obige Bedeutung hat, darstellen; und n für 0,1 oder 2 steht; und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.

3

651 302
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

R Wasserstoff, Hydroxyl oder Amino bedeutet; Ri eine Gruppe der Formel:

-COOH, -COOC2H5, -COOCH(CH3)2, -COO-^ k-ch

3'

-COO(CH2)2-OCO

-COOCH.

N

^ oder -CON;

worin Rc und Rd die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder eine Gruppe der Formel:

-COO(CH2)P-N
-R.

Rh oder -N

'Ra

Rh worin p für 2 oder 3 steht und Ra und Rb die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, darstellt;

R2 Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl oder unsubsti-tuiertes Phenyl bedeutet;

R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino oder Nitro bedeuten;

R6, Rt und R8, die gleich oder verschieden sind, jeweils Fluor, Chlor, Brom, Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Amino oder eine Gruppe der Formel:

-NHCON

Ra

Rb worin Ra und Rb die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, darstellen; und n für 0,1 oder 2 steht; und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, die aus 6H,6-Cyano-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Cyano-1 -methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-Cyano-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-Cyano-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-Cyano-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-Cyano-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-Cyano-1,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-Cyano-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-Cyano-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-Cyano-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-Cyano-6-methyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-Cyano-6-methyl-1,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-Cyano-6-methyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(l-Piperazinyl)-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-( 1 -Piperazinyl)-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(1 -Piperazinyl)-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(l-Piperazinyl)-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(1 -Piperazinyl)-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(1-Piperazinyl)-1,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(l-Piperazinyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Àthoxycarbonyl-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Äthoxycarbonyl-1 -methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Äthoxycarbonyl-2-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Äthoxycarbonyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Äthoxycarbonyl-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Äthoxycarbonyl-2-amino-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Äthoxycarbonyl-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran; 15 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-amino-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Athoxycarbonylmethyl-2-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

2o 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-1,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Athoxycarbonylmethyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran; 25 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-nitro-dibenzo-30 [b,d]-pyran;

6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-amino-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Âthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

35 6H,6-Äthoxycarbonylmethyl-6-methyl-2-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran; 40 6H,6-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-dibenzo-45 [b,d]-pyran;

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran;

50 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-methoxy-diben-zo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-hydroxy-diben-55 zo-[b,d]-pyran; 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-2-amino-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-1,10-dimethoxy-60 dibenzo-[b,d]-pyran; 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran;

656H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-6-äthyl-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-6-methyl-2-hydr-oxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

651302

4

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-6-methyl-2-ami-no-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonylmethyl)-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(3-Pyridylmethylenoxy-carbonylmethyl)-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(3-Pyridylmethylenoxy-carbonylmethyl)-6-methyl-di-benzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxy-6-methyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxy-6-methyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxy-6-methyl-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxy-6-methyl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxy-6-methyl-2-trifluormethyl-dibenzo-

[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxy-6-methyl-l, 10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxy-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxymethyl-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxymethyl-l-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxymethyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxymethyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxymethyl-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxymethyl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxymethyl-2-trifluormethyl-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxymethyl-8-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxymethyl-8-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxymethyl-8-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxymethyl-8-methoxy-dibenzo-[b,d3-pyran;

6H,6-Carboxymethyl-1,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxymethyl-8,9,1O-trimethoxy-dibenzo-

[b,d]-pyran;

6H,6-Carboxymethyl-6-methyl-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Carboxyäthyl)-dibenzo-fb,d]-pyran;

6H,6-(2-Carboxyäthyl)-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Carboxyäthyl)-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Carboxyäthyl)-2-nitro-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Carboxyäthyl)-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Carboxyäthyl)-1,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Carboxyäthyl)-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-

[b,d]-pyran;

6H,6-Aminomethyl-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Aminomethyl-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Aminomethyl-2-fluor-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Aminomethyl-2-methoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Aminomethyl-2-hydroxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Aminomethyl-1,1 0-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-Aminomethyl-8,9,10-trimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(2-Methylamino-äthyl)-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(3-Methylamino-propyl)-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(3-Methylamino-propyl)-l-methoxy-dibenzo-

[b,d]-pyran;

6H,6-(4-Piperidinyl)-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(l-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-dibenzo-

[b,d]-pyran;

6H,6-(l-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-2-chlor-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(l-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-2-methoxy-di-benzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(1 -Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-1,10-dimethoxy-dibenzo-[b,d]-pyran;

6H,6-(l-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-8,9,10-trimeth-oxy-dibenzo-[b,d]-pyran und den pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salzen davon gewählt sind.

(II)

worin Ri2 ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, R2' Wasserstoff, unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet und R3, R4, R5, R<j, R7 und R8 die im 15 Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Al-kalimetallcyanid oder mit einem Alkylsilylcyanid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder mit einem Amin der Formel:

20

HN

Ra ■Rb worin Ra und Rb die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, so dass man eine Verbindung der Formel 2s I erhält, worin n für 0 steht; Ri Cyano oder eine Gruppe der Formel:

^"Ra

-N<^

'Rb

30

worin Ra und Rb die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, darstellt; R2 Wasserstoff, unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet; und R3, R4, R5, R6, R7 und 35 Rg die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben; worauf man gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in ein Salz überführt oder eine freie Verbindung der Formel I aus einem Salz davon erhält.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im 40 Anspruch 1 angegebenen Formel I, worin R] für-COOH

steht und R, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rg und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R] für Cyano steht, hydrolysiert, worauf man gegebenenfalls 45 eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz überführt oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung überführt.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, worin Ri für-COOR|0 steht, wobei RI0 eine Gruppe der Formel:

50

N-R.

11

bedeutet, worin R! ] für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl steht, 55 oder worin R10 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch (a'") eine Gruppe der Formel:

-N<

60

■Ra

Rb worin Ra und Rb die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, (b'") eine Gruppe der Formel:

65
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

(c'") eine Gruppe der Formel:

-oco-Q

oder (d'") eine Grappe der Formel:

-NHCO

5 651302

Stoffatomen bedeuten oder Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres, aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff gewähltes Heteroatom enthält 5 und gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiert ist;

d) eine Gruppe der Formel:

-CON

substituiert ist, und R, R2, R3, R4, R5, R^, R7, Rg und n die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin Rt eine freie Carboxylgruppe bedeutet, ver-estert, worauf man gegebenenfalls eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz überführt oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung überführt.
8. Pharmazeutisches Präparat, das einen geeigneten Träger und/oder ein geeignetes Verdünnungsmittel und als wirksames Prinzip eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon erhält.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon als Mittel zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Chirurgie oder Therapie oder einem Diagnoseverfahren, das am menschlichen oder tierischen Körper angewendet wird.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon als Mittel zur Verwendung bei der Verabreichung an menschliche Patienten oder Tiere zur Behandlung oder Verhinderung der Bildung von Magen-Darm-Geschwüren, zur Behandlung von Abstos-sungsreaktionen, Autoimmunkrankheiten oder bakteriellen und viralen Infektionen, zur Senkung des Gesamtcholesterin-spiegels und Gesamttriglyceridspiegels im Serum und zur Erhöhung des Gesamt-HDL-Cholesterrinspiegels im Serum.

10

Rc Rd worin Rc und Rd, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder durch eine Gruppe der Formel:

15

-N

R,

Rh